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TW200413330A - Compounds for the treatment of abnormal cell growth - Google Patents

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TW200413330A
TW200413330A TW092135856A TW92135856A TW200413330A TW 200413330 A TW200413330 A TW 200413330A TW 092135856 A TW092135856 A TW 092135856A TW 92135856 A TW92135856 A TW 92135856A TW 200413330 A TW200413330 A TW 200413330A
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TW
Taiwan
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pyridin
diamine
pyrimidine
pyrimidin
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Application number
TW092135856A
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English (en)
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John Charles Kath
Michael Joseph Luzzio
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Publication date
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Description

200413330 (1) 坎、發明說明 t胃明所屬之技術領域】 本發明係有關用於治療哺乳動物之不正常的細胞生長 (例如癌症）之新穎的嘧啶衍生物。本發明亦有關使用該 化合物以治療哺乳動物（特別是人類）之不正常的細胞生 胃β方法，及含有該化合物之藥學組成物。 【先前技術】 吾人均知，細胞可經由其部份的DNA轉形成致癌基 因（即’經活化後，導致惡性腫瘤細胞的形成之基因）而 轉變成癌細胞。許多致癌基因編碼有蛋白質，而其爲可引 發細胞轉形之畸形的酪胺酸激酶。或者，正常的原始致癌 基因的酪胺酸激酶的過度表現亦可能導致增殖性疾病，有 時導致惡性的表現型。 受體酪胺酸激酶是一種酵素，其跨越細胞膜且具有供 生長因子（例如表皮生長因子）用之細胞外結合區、穿透 膜區、和細胞內部份（作爲蛋白質中之磷酸專一性酪胺酸 基團及因而影響細胞增殖之激酶）。其他的受體酪胺酸激 酶包含 c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr、和 VEGFR。已知此類激酶通常畸形地表現於一般的人類癌 症，例如乳癌、胃腸道癌例如結腸癌、直腸癌或胃癌，白 血病、和卵巢癌、支氣管癌或胰臟癌。吾人亦知，具有酪 胺酸激酶活性之表皮生長因子受體（EGFR )於許多人類 癌症（例如大腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胸部、頭和 -4 · (2) (2)200413330 頸、食道、婦科和甲狀腺的癌症）中突變及/或過度表 現。 因此，吾人已知，受體酪胺酸激酶的抑制劑可用作爲 哺乳動物癌細胞的生長之選擇性抑制劑。例如， erbstatin，一種酪胺酸激酶抑制劑，選擇性地減弱無胸腺 的裸鼠之具有會表現表皮生長因子受體（EGFR )酪胺酸 激酶之移植的人類乳腺癌的生長，但不會影響不表現EGF 受體之其他癌的生長。因此，一些受體酪胺酸激酶的選擇 性抑制劑可用於治療哺乳動物之不正常的細胞生長，特別 是癌症。除了受體酪胺酸激酶之外，一些非受體的酪胺酸 激酶（例如FAK (局限性黏連激酶）、lck、src、abl或 絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如細胞週期素依賴性激酶））的 選擇性抑制劑亦可用於治療哺乳動物之不正常的細胞生 長，特別是癌症。FAK即是已知的蛋白質-酪胺酸激酶 2，PTK2。 有力的證據顯示FAK，一種細胞質的非受體酪胺酸 激酶，於細胞-基質訊息傳導途徑中扮演重要的角色 (Clark and Brugge 1995 ， Science 268 ： 233-239)，且 其畸形的活化與腫瘤之新陳代謝潛力的增加有關連性 (Owens et al. 1 995 ? Cancer Research 55 · 2 7 52- 2 7 5 5 ) 。FAK起先經鑑定爲一種125 kDa的蛋白質，在經 V-Src轉形的細胞內，被高度地酪胺酸-磷酸化。而後發現 FAK爲酪胺酸激酶，位於局限性黏連組織（爲培養的細胞 和其在下面的底物間的接觸點，及劇烈的酪胺酸磷酸化作 -5- (3) 200413330
用的位置）。FAK是磷酸化的，因此經由對細胞外基質 (E C Μ )與整合素的結合產生反應而被活化。最近，硏究 證明FAK mRNA含量的增加且伴隨著腫瘤的侵入性轉形 和FAK表現的減弱（利用反意寡核苷酸）會引發腫瘤細 胞的胞噬作用（Xu et al· 1 9 96，Cell Growth and Diff· 7 : 4 1 3 · 4 1 8 )。除了表現於大部份的組織類型外，亦發現 在大部份人類癌腫（特別是於高度侵入性轉移物）中之 FAK的含量會增加。 多種化合物，例如苯乙烯衍生物，亦已經顯示具有酪 胺酸激酶抑制性質。5個歐洲專利申請案’ β卩EP 0 5 66 2 6 6 A 1 (1993 年 1〇 月 20 日公開）、EP 0 602 851 A1 (1 994 年 6 月 22 日公開）、EP 0 6 3 5 507 A 1 ( 1 995 年 1 月 25 曰公開）、ΕΡ〇635498Α1 (1995 年 1 月 25 日
公開）和 EP 0 520 722 Al ( 1 9 9 2年 1 2月 3 0日公 開），係有關一些雙環衍生物，特別是_唑啉衍生物，其 因具有酪胺酸激酶抑制性質而具有抗癌性質。 此外，世界專利申請案 WO 92/2 0642 (1992年 11 月26日公開）係有關作爲酪胺酸激酶抑制劑之雙-單環和 雙環芳基和雜芳基化合物，其可用於抑制不正常的細胞增 殖。世界專利申請案WO 96/16960 (1996年6月6日公
開）、WO 96/09294 ( 1 996 年 3 月 6 曰公開）、WO 97/3 003 4 ( 1 997 年 8 月 2 1 日公開）、WO 98/02434 (1998 年 1 月 22 曰公開）、WO 98/02437 (1998 年 1 月22日公開）、和WO 9 8/0243 8 ( 1 998年1月22日公 -6 - 200413330 開）亦有關具有相同功用之作爲酪胺酸激酶抑制劑之經取 代的雜芳族衍生物。 因此，對於更多之可用於治療哺乳動物之不正常的細 胞生長（例如癌症）之一些受體和非受體的酪胺酸激酶之 選擇性抑制劑的需求仍然存在。本發明提供新穎的嘧啶衍 生物，作爲非受體的酪胺酸激酶（FAK )之選擇性抑制 劑，及用於治療不正常的細胞生長。 【發明內容】 〔發明總論〕 本發明係有關一種如下式1所示之化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前驅藥物 甘 rh
其中R 係如下式2所示： 卜?
-7- 1 (5) 200413330 其中各個D是分別選自CR8和N，其先決條件是R1 經由一環碳原子而鍵結至NH， 其中E和G分別選自N和C ; 其中 X、W和 Q分別選自 N、Ο、S、S02、CO、 NR3、CR2 和 CR2r3 ; 其中 Y和Z是各自獨立地存在或不存在，當存在 時，γ 和 Z 分別選自 N、0、S、S02、C0、NR3、CR2和 cr2r3 ; 其中A是存在或不存在，當存在時，A是選自0、S 和NH，及其中B是存在或不存在，當存在時，B是選自 CO、S02和NR6，其先決條件是當A是Ο或S時，B是 不存在； 其中η是1至3之整數； 其中各個R2分別選自 Η、烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、0Cl-C6烷基、〇c3-C7環烷基、〇C4-C7 雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、 S02NH2、 SO2R6、CO2R6、c〇NH2、CONHR6、CONR6R7 S02NHR6 S02NR6R7 、 NHCOR6 、 NR6CONR6 、 NHCONHR、NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、 NHS02K6、NR6S〇2R6，其先決條件是上述取代基之〇、N 或S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子，其中 上述基團之燒基、環烷基和雜環烷基可任意地經1至3個 分別进自下列的取代基所取代：Η、鹵基、Ci_C6烷基、 CN、NH2、NHR10、N ( R】0 ) 2、OR1G、C】-C6 烷基、C3-C7 (6) 200413330 環烷基、C4-C7 雜環烷基、COsR11、CONH2、CONHR11、 和 C Ο N R 1 1 R ] 2 ;
其中各個R3分別選自 H、C]-C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7 雜環烷基、C02R6、CONH2、CONHR6、 CONR6R7，或R2和R3與所連結之碳原子一起形成3至7 員環烷基環或4至7員雜環烷基環，其中該3至7員環烷 基環或4至7員雜環烷基環中之各個伸甲基可任意地爲 C = 0基所取代，其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、 鹵基、（^-ί：6 烷基、CN、NH2、NHR10、N ( R10 ) 2、 OR1G、焼基、C3-C7環院基、C4-C7雜環院基、 CO2R11、CONH2、CONHR11、和 CONRHR12 ;
其中R4是選自H、Crb烷基、C3-C7環烷基、C4-C7 雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至10員雜芳基，其中上述 基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可任意地 經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵基、 OH、N〇2、烷基、C(R6) =CR6R7、CeCR6、C3_C7 環烷基、C4-C7雜環烷基、OCrCs烷基、OC3-C7環烷基、 OC4-C7 雜環烷基、C = N-OH、C = N-0 ( 烷基）、 NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、S02R6、C02R6、 CONH2、CONHR6、CONR6R7、S02NH2、S02NHR6、 S02NR6R7 、 NHCOR6 、 NR6CONR6 、 NHCONHR6 、 NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、NHS02R6、 NR6S02R6，其先決條件是上述取代基之Ο、N或S原子可 -9- (7) 200413330 不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子； 其中 R5 是選自 Η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、 CHF2、S02CH3、CONH2、環丙基、環 丁基、C6H5、 CONHR6、CONR6R7、C02R6、C ( R9) =C ( R9) 2、和 C ξ CR9 ；
其中各個 R6分別選自 H、CrCs烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至10員雜芳基， 其中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、 鹵基、烷基、CN、NH2、NHR1。、N ( R10 ) 2、 OR1G、C广C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、 COsR11、CONH2、CONHR11、和 CONRHR12 ;
其中各個 R7分別選自 Η、C!-C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至10員雜芳基， 其中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、 鹵基、CrQ 烷基、CN、NH2、NHR1。、N(R】°) 2、 OR1G、CrQ烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、 C02rH、CONH2、CONHR11、和 CONRHR12 ; 其中各個R8分別選自Η、鹵基、氰基、C^C6烷基、 C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、OCrCe烷基、OC3-C7環 烷基、OC4-C7 雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、 SOR6、S02R6、C02R6、CONH2、CONHR6、CONR6R7、 S02NH2、SO2NHR6、S02NR6R7、NHCOR6、NR6CONR6、 -10- (8) 200413330 NHCONHR6、NR6CONHR6、NHCONR6R7、nR6C〇nW、 NHS〇2R6、NR6S〇2R6，其中上述基團之烷基、環院基和雜 環烷基可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取 代：Η、鹵基、烷基、CN、NH2、NHR3、 N ( R3 ) 2、OR3、Κ6 烷基、C3-C7 環烷基、c4-c7 雜瓌 烷基、C02R6、CONH2、CONHR6、和 CONR6R7 ;
其中各個R9分別選自Η、CF3、和C】-c6烷基，而該 C】-C6烷基任意地經1至6個鹵原子所取代；
其中各個R1G分別選自 Η、C^C6烷基、c3-c7環烷 基、C4-C7 雜環烷基、C02R11、CONH2、CONHR11、 CONRHr12、SOR1 1、SO2R11、S02NH2、S02NHRn、 sc^nrHr12，其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、烷基、CN、NH2、NHR13、N(R13) 2、〇R13、 <3广(：6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、c〇2R14、 CONH2、CONHR14、和 CONR14R15 ; 其中各個R11分別選自 Η、C^C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和C5-C1G雜芳基，其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、CrCs 烷基、CN、NH2、NHR13、N(R13) 2、OR13、 CrCs烷基、c3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C02R14、 CONH2、CONHR14、和 CONR14R】5 ; 其中各個R12分別選自Η、CrCs烷基、C3-C7環烷 -11 - (9) (9)200413330 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和C5-C1G雜芳基’其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、CrCs 烷基、CN、NH2、NHR13、N ( R】3 ) 2、〇R13、 烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C02R14、 CONH2、CONHR14、和 CONR】4R15 ; 其中各個R13分別選自 烷基、C3-C7環烷 基、c4-c7 雜環烷基、C02R14、CONH2、CONHR14、 CONR14R15、SOR14、S02R14、S02NH2、S02NHR14、 S02NR14R】5 ; 其中各個R14分別選自η、Crh烷基、c3_c7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和C5-C1G雜芳基，其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、鹵 基、c]-c6 烷基、CN、Nh2、NHCl-C6 烷基、N ( c】_c6 烷 基）2、〇 - C〗· c 6烷基；及 其中各個R15分別選自H、Cl-C6烷基、C”C7環烷 基 C4-C7雜環院基、C：6-Ci()芳基、和C5-C1G雜芳基，宜 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、Crc,烷基、CN、NH2、NHCi_C6 烷基、n ( kb 烷 基）2、o-c卜c6烷基。 式1所示之化合物之一較佳體系包含其中E和G分 別選自N和c ; χ、w和Q分別選自N、〇、⑶、職3、 -12- (10) (10)200413330 CR2和CR2R3 ;及Y和Z各自獨立地存在或不存在，當存 在時，Y和Z分別選自N、〇、CO、NR3、CR2和CR2R3 之化合物。 式1所示之化合物之另一較佳體系包含其中E和G 分別選自N和C ; X、W和Q分別選自N、CO、NR3、 CR2和CR2R3 ;及Y和Z各自獨立地存在或不存在，當存 在時，Y和Z分別選自N、CO、NR3、CR2和CR2R3之化 合物。 式1所示之化合物之一更佳體系包含其中E和G是 C ; X、W 和 Q 分別選自 N、CO、NR3、CR2 和 CR2R3 ;及 Y和Z各自獨立地存在或不存在，當存在時，γ和z分別 選自N、CO、NR3、CR2和CR2R3之化合物。 式1所示之化合物之一最佳體系包含其中E和G是 C ; X、W和Q分別選自N、NR3、CR2和CR2R3 ;及γ和 Z各自獨立地存在或不存在，當存在時，丫和2分別選自 N、NR3、CR2和CR2R3之化合物。 式1所示之化合物之一特殊體系包含其中R2係選自 下列基團之化合物： -13- (11)200413330
-14- (12)200413330 式1所示之化合物之另一特殊體系包含其中r2係選 自下列基團之化合物：
-15- (13) 200413330 式1所示之化合物之一特殊體系包含其中R2係選自 下列基團之化合物：
式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物··其中A是存在或不存在，當存在時，A是選自Ο 和NH，及其中B是存在或不存在，當存在時，B是選自 CO、S02和NR6，其先決條件是當A是0或S時，B是 -16- (14) (14)200413330 不存在。 式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中A是存在或不存在，當存在時，a是NH，及 其中B是存在或不存在，當存在時，b是選自C0、S02 和 NR6。 式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中A是存在或不存在，當存在時，a是NH，及 其中 B是存在或不存在，當存在時，b是選自 CO和 NR6。 式1所示之化合物之一較佳體系包含具下列定義之化 合物：其中A是存在或不存在，當存在時，A是NH，及 其中B是存在或不存在，當存在時，8是CO。 式1所示之化合物之一更佳體系包含具下列定義之化 合物··其中A是存在或不存在，當存在時，A是NH，及 其中B是不存在。 式1所示之化合物之一最佳體系包含其中A是NH及 B不存在之化合物。 式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中各個R2分別選自Η、C「C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、烷基、OC3-C7環烷基、OC4-C7 雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、 S02R6 、 C02R6 、 CONH2 、 CONHR6 、 CONR6R7 、 NHCOR6、NR6CONR6、NHCONHR6、NR6CONHR6、 NHCONR6R7、NR6CONR6R7、NHS02R6、NR6S02R6，其先 (15) (15)200413330 決條件是上述取代基之〇、N或S原子可不鍵結至與另一 雜原子相鍵結之碳原子，其中上述基團之院基、環院基和 雜環烷基可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取 代：Η、鹵基、CrCs 烷基、CN、NH2、NHR10、 N ( ) 2、〇R1G、C]-C6 烷基、c3-c7 環烷基、C4-C7 雜 環烷基、COaR11、CONH2、C0NHr]i、和 c〇nrur12 ;及 其中各個R3分別選自Η、C^C6烷基、C3-C7環烷基、C4-c7 雜環院基、C〇2R6、 C〇NH2、 CONHR6、 CONR6r7,或 R2和R3與所連結之碳原子一起形成3至7員環烷基環或 4至7員雜環烷基環，其中該3至7員環烷基環或4至7 員雜環烷基環中之各個伸甲基可任意地爲 C = 0基所取 代，其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基可任意地經 1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、鹵基、C ! - C 6 烷基、CN、NH2、NHR1G、N(R1()) 烷 基、C3-C7 環院基、C4-C7 雜環院基、CO2R11、CONHb、 CONHR1 1、和 CONR1 】R12。 式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中各個R2分別選自Η、Κ6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜ί哀院基、〇Ci-C6院基、OC3-C7環院基、OC4-c7雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7，其先決條件是上述取 代基之〇、N或S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之 碳原子，其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基可任意 地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵基、 烷基、CN、NH2、NHR】0、N(R10) 2、OR1。、CrC6 (16) (16)200413330 烷基、C3-C7環烷基、c4-c7雜環烷基、c〇2Ri】、 CONH2、CONHR11、和 CONRMR12 ;及其中各個 R3 分別 選自 H'CkCs烷基、〇：3-(：7環烷基、C4-C7雜環院基、 C〇2R6、 CONH2' CQNHR6、 CONR6R7，或 R2fQ r3 與所連 結之碳原子一起形成3至7員環烷基環或4至7員雜環院 基環’其中該3至7貝ί我丨兀基環或4至7貝雜環燒基環中 之各個伸甲基可任意地爲C = 0基所取代，其中上述基團 之烷基、環烷基和雜環烷基可任意地經1至3個分別選自 下列的取代基所取代：Η、鹵基、烷基、、 NH2、NHR1。、N(R10) 2、OR1。、烷基、c3>_c7 環院 基、C4-C7 雜環烷基、C02RH、CONH2、CONHR11、和 C Ο N R 】1 R 12。
式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中R是選自H、Ci-C6院基、C6-C1()芳基、和5 至10員雜芳基，其中上述基團之烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、鹵 基、ΟΗ、Ν02、烷基、c (R6) =CR6R7、CeCR6、 C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、oCrCs烷基、OC3-C7環 烷基、〇C4-C7 雜環烷基、c = N-OH、C = N-0 ( CrCs 烷 基）、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、S02R6、 C02R6、CONH2、CONHR6、CONR6R7、S02NH2、 SO2NHR6 、 S02NR6R7 、 NHCOR6 、 NR6CONR6 、 NHCONHR6、NR'CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6r7、 NHS02R6、NR6S02R6，其先決條件是上述取代基之0、N -19- (17) 200413330 或S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子。
式1所示之化合物之一特殊體系包含具下列定義之化 合物：其中R4是選自H、C】-C6院基、和C6-C1C)芳基， 其中上述基團之烷基和芳基可任意地經1至3個分別選自 下列的取代基所取代：Η、鹵基、〇H、N〇2、烷 基、C(R6) =CR6R7、C三 CR6、C3-C7 環院基、C4-C7 雜 環烷基、OCrCs烷基、OC3-C7環烷基、OC4-C7雜環烷 基、C = N-OH、C = N-0 ( C!-C6 烷基）、NH2、NHR6、 NR6r7、SR6、SOR6、S 02R6、C〇2R6、C0NH2、 CONHR6、CONW、S02NH2、S02NHR6、S02NR6R7 ' NHCOR6、NR6CONR6、NHCONHR6、NR6CONHR6、 nhc〇nr6r7、nr6conr6r7、nhso2r6、NR6S02R6，其先 決條件是上述取代基之0、N或s原子可不鍵結至與另一 雜原子相鍵結之碳原子。
式1所示之化合物之一特殊體系包含其中R5是選自 Η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、CHF2、S 02 CH3、C 0NH2、 C6H5、CONHR6、CONR6R7、C02R6、C ( R9)= c ( R9) 2、和CE CR9之化合物。 式1所示之化合物之一特殊體系包含其中R5是選自 Η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、CHF2、S02CH3、CONH2、 和c6H5之化合物。 式l所示之化合物之一特殊體系包含其中R5是選自 Η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、CHF2、S02CH3、和 conh2之化合物。 -20- (18) 200413330 式1所示之化合物之一其他特殊體系包含下列化合 物： 5-溴-N2-[ 3 - ( 1 5 253,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚- 5-基]-N4-對甲苯基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N4 -吼卩定-2 -基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-口比 Π疋-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5·基]-嘧啶-2,4-二胺； N4-苄基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 1R-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( lac-苯基-乙基）-N2-[3- ( 152,3,6-四氫-口比啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N4- ( 1S_苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-D比 卩定-4-基）-1H -卩弓丨噪-5-基]-赠'卩疋- 2,4 - —«胺， 4- ( {5 -溴-2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4 -基）-1H -吲 哚-5-基胺基]-嘧啶-4-基胺基卜甲基）-苯磺醯胺； 5- 溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5-基;I-N4- ( 4-三氟甲基-苄基）-嘧啶- 2,4-二胺； 5_溴—Ν' ( 4-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-毗 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 4-氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 ·基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺； -21 - (19) 200413330 5-溴-N4- ( 3-氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4-_ -卜基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-毗啶-4-基）-1 Η _ D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-1^4-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-]^2-[3-(152,356 -四氫-批啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-Ν4- ( 3-氟-5-三氟甲基-苄基）-Ν2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吼啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5一溴-Ν4- ( 4-苯氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-I]比 啶-4 -基）-1 Η -吲哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 3,4-二氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4 _基）-1 Η - 口引哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚- 5-基]-Ν4- ( 3-三氟甲氧基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺；
5一溴-Ν4- ( 4-氯-苄基）-Ν2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - 口弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-ΙΗ-卩弓丨哚-5-基]-Ν4-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4-呋喃-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η -卩弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 2 -甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-毗 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν、（ 3-甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶—4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； -22- (20) 200413330 5-溴-N4- ( 4 -甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡 啶-4-基）-111-〇弓|哚-5-基]-嘧啶-254-二胺； 5-溴-N4- ( 2-氟-苄基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-咄啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺； Ν4-聯苯-2-基甲基-5-溴-N2-[3- ( 1525 3 5 6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
Ν4-聯苯-3-基甲基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-毗 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 3-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 Π疋-4 -基）-1 Η - D弓丨D朵-5 -基]-赠Β疋-2，4 - 一月女， 3- ( {5-溴-2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1Η-吲 哚-·5-基胺基]-嘧啶-4-基胺基卜甲基）-Ν-甲基-苯甲醯胺；
5-溴-Ν4- ( 2-氯-苄基）-Ν2-[3· ( 1，2,3,6-四氫-吡啶- 4-基）-1Η-卩弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5_溴-Ν4-苯乙基-Ν2·[3- ( 1,2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-N4- ( 2 - D比啶-2 -基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四 氫-吼啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 2-口比啶-4-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 2-D比啶-3-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； -23- (21) 200413330 5-溴-N、[2- ( 3-氟-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4 -基）_ 1 Η - 口弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-苯基-環丙基）-Ν2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；（純鏡像異構 物）
5-溴-N4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；（純鏡像異構 物） 5-溴-N4-[2- ( 4-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-哦啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5-溴-N2-[3- ( 1，253,6_ 四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚- 5-基]-N4- ( 2 -嚷吩-2-基-乙基）-赠呢-2,4 - 一胺，
5-溴-N4-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1,2,3,6-四 氫-D比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N、[2- ( 2•氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5-漠-N4-[2- ( 2-甲氧基-本基）-乙基]-1^2-[3- (1 5 2 5 3 5 6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二 胺； N4- ( 2-苯並[1，3]二噁茂-5-基-乙基）-5-溴-N2-[3-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二 胺； -24- (22) 200413330 5—溴-N4_ ( 3_苯基-丙基）-n2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5_ ( 5_溴-4-苯乙基胺基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫- D引□朵-2 -嗣， 5-[5-溴-4- ( 2-氯-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-口弓丨哚-2-酮；
5 - ( 4 -苄基胺基-5 -溴-嘧啶-2 -基胺基）-1 5 3 -二氫-吲 哚-2-酮； 5-[5-溴-4-(1-苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氣-D弓丨哚-2 -酮； 5-[5-溴-4- ( 3-苯基-丙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口引哚-2-酮； 5-溴-N4-(2-甲磺醯基-乙基）-N2-[3-(1，25356-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-苄基-Ν2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比啶-4-基）-1H-卩引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N4-苄基-N4-甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-D比啶-4-基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺； Ν4 -甲基-Ν4- ( 2 - D比啶-2-基-乙基）-N、[3- ( 1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； [4 - ( 2 -本基-嗎琳-4 -基）-呢、卩疋-2 -基]-[3- ( 1，2,3,6 -四 氣-口比Π疋-4 -基）-1 Η - D弓丨卩朵-5 -基]-月女， 5-甲基-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2，[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； -25- (23) 200413330 5 _ 溴-N 2 -（ 3 -哌啶-4 -基-1 Η - □弓丨哚-5 -基）-N4 - ( 2 -吡 啶-2-基-乙基嘧啶-2,4-二胺； 5 一溴_N2-[1-甲磺醯基-3- ( 1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1 Η - D引哚-5 -基]-N 4 - ( 2 -吼啶-2 -基-乙基）-嘧啶-2 ; 4 -二胺； 5 一溴-NlN-甲磺醯基-3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η-D引哚—5-基]-N4-吼啶-2-基-嘧啶- 2,4-二胺；
5 -漠-Ν2 ~ ( 2 - 口比 ϋ疋-2 -基-乙基）-Ν4-[3- (1，2,3,6 -四 氫-口比啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 3-{4- ( 2-口比卩定-2 -基-乙基胺基）-2-[3- ( 1，2,3,6 -四 氨-卩比卩定-4 -基）-1 H ~ D引D朵-5 -基胺基]-1¾卩疋-5 -基}-円燒酸乙 酯； 5_{5_溴_4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基胺基；I-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-酬， 5-溴-N4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-N、[3- ( 1，2,3,6-四 氫-D比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
5_ 溴-N4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-{5-溴-4-[2- ( 4-甲氧基·苯基）-乙基胺基]-嘧啶- 2-基胺基} - 1 , 3 -二氫-口弓丨哚-2 -酮； 5-漠-N4-[2- ( 4-甲氧基·本基）-乙基]-N2-[3_ (1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二 胺； 5-{5 -漠- 4- [2- ( 3 -甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嚼卩定- 2-基胺基} - 1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； -26- (24) 200413330 5-溴-N4-[2- (3-甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- (1，2,356 -四氯-D比 B定-4-基）-1H -口弓丨 Π朵-5-基]-嚼 D定-2,4 - 一 胺； 5 - [ 5 -溴-4 - ( 2 -鄰甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2 -基胺 基]-1，3 - __•氣-口弓丨口朵-2-酬， 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-N4- ( 2-鄰甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺；
5-[5-溴-4- ( 2 -間甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口弓丨D朵-2-嗣， 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚- 5-基]-N4- ( 2-間甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺； 5-[5-溴-4- ( 2-對甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3- 一氣-D弓丨D朵-2-酬； 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-口弓丨哚-5-基]-N4- ( 2-對甲苯基-乙基）-嘧啶- 2〆-二胺；
[5-溴-2- ( 2-酮- 2,3-二氫- ΙΗ-口弓丨哚-5-基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-乙酸； 5-{5-溴-4-[2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[4- ( 2-聯苯-4-基乙基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[2-(3-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 -27- (25) 200413330 基} - 1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5 - { 5 -溴-4 - [ 2 - ( 2 -甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5-{5-溴-4-[2-(4-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基} - 1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5一 {5_溴_4_[2- ( 4_氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基} - 1 5 3 -二氫-D引哚-2 -酮；
5-{5-溴-4-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1 5 3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5 - [ 5 -溴-4 - ( 3 -苯基-烯丙基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- {5-溴-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基} - 1，3 -二氫-D引哚-2 -酮； 6- {5-溴-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3 -二氫-D引哚-2 -酮；
5 - [ 5 -溴-4 - ( 2，3 -二甲基-苄基胺基）-嘧啶~ 2 -基胺基]-1 5 3 - 一氣-口弓丨D朵-2-嗣， 6 - [ 5 -溴-4 - ( 2 5 3 -二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫- D弓丨哚-2 -酮； 5- [5-溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]· 1 , 3 -二氫-D弓丨哚· 2 -酮； 6- [5-溴-4-(2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6 - [ 5 -溴-4 ·( 2 ·氟-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二 -28- (26) 200413330 氫-D弓丨哚-2 -酮； 6-[5-溴-4- ( 2-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - _•氣-口弓丨U朵-2-酬， 5- [5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]_1，3_ _^氣-口弓丨口朵-2-酬， 6- [5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - —^氣-口弓丨〇朵-2-嗣；
5- [5-溴-4- ( 4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口弓丨晚-2-酬； 6- [5-溴-4- (4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6-[5-溴-4- ( 2 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口引哚-2-酮； 6-[5-溴-4- ( 3 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮；
6-[5-溴-4- ( 3-三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - _•氣-口弓丨口朵-2-醒， 5-{5-溴-4-[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1,3-二氫-口弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[ ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧 D定-2-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓Μ朵-2-酮| ; 5- [5-溴-4-(2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6- [5-溴-4- ( 2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]- -29- 200413330 (27) 1.3- —*氣-口弓 I 口朵-2-嗣， 5- [5-溴-4-(2,4-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6- [5-溴-4-(2,4-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6-[5-氯-4- ( 2-三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3_ 一氣-口弓丨D朵-2-酬，
5-氯-N2- ( 1-甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N2-(lH-D弓丨唑-5-基）-N4-(2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5- 氯-N2- ( 1-甲基-1H-口弓丨哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 6- {5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮；
5-氯-N2-(1H-D弓丨唑-6-基）-N4-(2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5- 氯-N2- ( ΙΗ-口弓丨唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2.4- 二胺； (5_{5_溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-卜基）-乙酸第三丁酯； (6·{5_溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-2-基）-乙酸第三丁酯； 6- {4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2- -30- (28) (28)200413330 基胺基}-l，3 - 一氣-D弓丨嗓-2-酮I， N2- ( 1·甲基-1H-D引哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5-三 氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； (6 _{ 5 _溴_ 4 -[(吡啶-2 -基甲基）-胺基]-嘧啶-2 -基胺 基卜吲哚-1-基）-乙酸第三丁酯； N4 - D(：h Oje - 2-基甲基奎琳-5-基-5-二氣甲基-赠卩疋_ 2，4 -二胺； 2- ( 6-{5 -漠-4-[(吼卩定-2-基甲基）-胺基]-嚼D定-2-基 胺基卜吲哚-1-基）-N- ( 2-甲氧基-乙基）-乙醯胺； 6-{5-氯-4-[ ( 3-甲基-吼啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶- 2-基胺基}-1，3 - 一氣-〇弓丨嗓-2-嗣； (6_{5-溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-卩引卩杂-1 -基）-乙酸； (6_{5_溴_4_[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧D定-2-基胺 基卜吲唑-卜基）-乙酸第三丁酯； N2- ( 1 Η-D引唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； (5-{5 -漠-4-[(吼D定-2-基甲基）-胺基]•嚼D定-2-基胺 基卜吲哚-1-基）-乙酸第三丁酯； (6-{5_溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-1-基）-乙酸； (5-{5_溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基} 卩引卩朵-1 -基）-乙酸； (5-{5 -漠- 4- [ ( D比π定-2-基甲基）-胺基]-嗦B定-2-基胺 -31 - (29) (29)200413330 基}-卩引卩坐-1 -基）-乙酸， 5-{5-氯-4-[(3_甲基-吼啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2 -酮1， 5- [5-氯-4- ( 3 -甲磺醯基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺 基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2«酮； 6- [5-氣-4-(3-甲基-=1?基胺基）-嚼卩定-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- [5-氯-4- ( 2-氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-口弓丨哚-2 -酮； 6- [5-氯-4-(2-氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D引哚-2 -酮； 5- [5-溴-4- ( 2 -甲氧基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5_[5_氯-4- ( 3-甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨D朵-2 -酮； 6- {5 -氯-4- [ ( 4 -甲基-〇比11 定-2-基甲基）-胺基]-喃Π定- 2-基胺基}-1，3 - 一氣弓丨D朵-2-酬， 5- ( 4-苄基胺基-5-氯-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲 D朵-2-酮； 5-溴-N2- ( 1H-D弓丨哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N2- ( 1H - 口引卩朵-5 -基）-N4- ( 2-D比 π定-2-基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N2- ( 1H-U引 D朵-4 -基）-N4- ( 2 -卩比 D疋-2 -基··乙 -32- (30) 200413330 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-N 2 - ( 1 Η -吲唑-5 -基）-N4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-Ν 2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基）-Ν 4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( ΙΗ-口引哚-4-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺；
5-溴-Ν2- ( 1Η-口弓丨唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； Ν2- ( 1 Η-口引哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二 胺； Ν2- ( 1 Η-D引唑-6-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二 胺； N2- ( 1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2 5 4 -二胺；
Ν2- ( 1Η-卩引唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二 胺； Ν2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-Ν4- ( 2-〇比啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2，4 -二胺； N2- ( 1H-D弓丨唑-6·基）-Ν4- ( 2-Dtt 啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2,4-二胺； 5-{5-漠-4-[ ( D比π定-2-基甲基）-胺基]-嚼卩定-2 -基胺 基}-153-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-[5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 -33- (31) 200413330 基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5 - [4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-溴-N2- ( 1H-口弓丨唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺；
5 - { 5 -溴-4 -[(吡啶-2 -基甲基）-胺基]-嘧啶-2 -基胺 基}-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-嗣； 5-[5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1^3 - —*氨-口弓Μ朵-2-酬， 5-[4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3- —^^氣-口引口朵-2 -嗣； 5 -溴-Ν2- ( 2 -甲基-1 Η - D弓丨哚-5-基）-Ν4- ( 2 -吼啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺；
Ν2- ( 2 -甲基-1Η-口引哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1Η-口弓丨哚-6-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二 胺； 5 -漠-Ν2- ( 2 -甲基-1Η -卩弓丨D朵-5-基）-N4-D比D疋-2·基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N2- ( 1H-D弓丨D朵-6-基）-N4-D比B疋-2-基甲基-赠D疋-2,4-二胺； 5 -漠-N2- ( 1H - 口引 D朵-6 -基）-N4- ( 2-D比 D疋·2·基-乙 -34- (32) 200413330 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； N2- ( 1H-苯並咪唑-5-基）-5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2，4 -二胺； N2- ( 1H-苯並咪唑-5-基）-5-溴：N4- ( 2-D比啶-2-基-乙 基）-嚼卩疋-2，4 -—胺， 3 - [ 5 -溴-4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙基胺基）-嘧啶-2 -基]-3 Η -苯並咪唑-5-基胺；
Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν2-(2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基 甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； Ν2-(2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4- ( 2-口比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基）-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶· 2，4 -二胺； 5 -漠-Ν2- ( 1-甲基-1Η -口弓丨D朵-5-基）-Ν4- ( 2-D比卩疋-2· 基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1-甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲 -35- (33) 200413330 基-嘧啶-2，4 -二胺； 5 -漠-N2- ( 1-甲基-1H -口引D朵-5-基）-N4-D比D疋-2-基甲 基-嘧啶-2 ; 4 -二胺； 5 -氟-N 4 -吡啶-2 -基甲基-N 2 -喹啉-6 -基-嘧啶-2，4 -二 胺； 5 -溴-N 4 -吼啶-2 -基甲基-N 2 - D奎啉-6 -基-嘧啶-2，4 -二 胺；
5 -溴-N2 - ( 1 Η -吲哚-7 -基）-N 4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H_D弓丨哚-7-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5- 溴-N2- ( 1H-口弓丨唑-4-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 6- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓丨D朵-2-嗣；
5 -溴-N2- ( 1 H -吲唑-4 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-D奎啉-6-基-嘧啶-2，4 -二胺； 5 -溴-N4 -吡啶-2 -基甲基-N2 - D奎啉-5 -基-嘧啶-2,4 -二 胺； 5 -漠-N 4 - ( 2 - 口比D疋-2 -基-乙基）-N 2 - 口奎琳-5 -基-赠〇疋-2，4 -二胺； 6 - [ 5 -溴-4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙基胺基）-嘧啶-2 -基胺 -36- (34) (34)200413330 基]-1，3 - 一氣-D弓丨口朵-2-酬， 5-溴-N4 - D比啶-2-基甲基-N2-口奎啉-8-基-嘧啶-2,4-二 胺； 5- 溴-N4- ( 2-口比啶-2-基-乙基）-N2-喹啉-8-基-嘧啶-2，4 -二胺； 5 - { 5 -溴-4 -[(吡啶-2 -基甲基）-胺基]•嘧啶-2 -基胺 基}-lH-D引哚-2-甲酸乙酯； 6- [5-溴-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口弓丨哚-2-酮； 5-溴-N2- ( ΙΗ-口引唑-5-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-N2- ( 1H-D弓丨唑-6-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 1-甲基-1H-D引哚-5-基）-N4 -（ 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5- 溴-N2- ( 1H-D弓丨唑-7-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5_溴_N2- ( 1H-D引唑-4-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2，4 -二胺； 6- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-3H-異苯並呋喃-卜酮； N2-苯並噻唑-6-基-5·溴-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4- 二胺； 5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 -37- (35) 200413330 基}-2 -甲基-1H-D引D朶-3-膳， 5 -漠-N4 -卩比卩疋-2-基甲基-N2- ( 1-吼卩疋-2-基甲基·1Η-〇引 唑-5 -基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； Ν2 -(卜苄基-1 Η - D弓丨哚-5 -基）-5 _溴-Ν 4 -吡啶-2 -基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-Ν 4 - 口比II疋-2 -基甲基-Ν2- ( 1-吼D疋-2-基甲基· 1 Η - D引 哚-5 -基）-嘧啶-2，4 -二胺；
Ν2- ( 1-苄基-1H-D弓丨唑-5-基）-5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-Ν2- ( 1-甲基-1 Η - 口弓丨口坐-5 -基）-Ν - 口比D疋-2 -基甲 基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-lH-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-Ν4-環己基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η -卩引哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 1-{5 -氯- 4- [ ( D比卩定-2-基甲基）-胺基]-喃Π定-2-基}-3_ (1 5 2,3 5 6 -四氫-吼啶-4-基）-1H-D引哚-5-基-胺； 1-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基}-3-(1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1H-卩引哚-5-基-胺； 5-氟-N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶· 2,4-二胺； (卩比卩定-2-基甲基）-胺基]-喃D定-2 -基胺 •38- (36) 200413330 基}-1，3 - 一氣-D弓丨嗓-2 -酮|， 5-氯-N2- ( 1H-D引唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 - 二胺； 5-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - _*氣弓丨D朵-2-酬， 5-氟-N4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氣-口比Π定-4 -基）_ 1 Η - 口弓丨噪-5 -基]-赠D疋-2，4 -—>胺，
5-氯-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-ΙΗ-卩弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5 -氟-N2- ( 1H - D引唑-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4_二胺； 5-[5-氟-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-D弓丨口朵-2-酬， 5 -氯-N2- ( 1 H -吲唑-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基·乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺；
5-[5-氯-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - _«氣-口弓丨口朵-2-酬； 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基}-1，3 - _^氣-口弓丨嗓-2-嗣， 5-{5-甲氧基-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨嗓-2-酬； 5-[5-甲氧基-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5 -甲氧基-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）·嘧啶-2-基胺 -39- (37) (37)200413330 基]-1，3 - __•氣-口弓丨口朵-2-酬， 5-{5 -漠- 4- [ ( ί哀己- l- 燃基甲基）-胺基]-嚼D定-2-基胺 基}-1，3 - 一氣弓Μ朵-2-嗣， 5 - [ 5 -溴-4 -(甲基-D比啶-2 -基甲基-胺基）-嘧啶-2 -基 胺基]-1，3 - —^氣-D弓丨D朵-2-嗣， 5 - [ 5 -溴-4 - ( 4 -甲基-環己基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5 - [ 5 -溴-4 - ( 4 -甲基-環己基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1 , 3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5-[5 -漠- 4-(環己基甲基-胺基）-嚼卩定-2-基胺基]-1，3_ 二氫-口弓丨哚-2 -酮； 5-[5-氯-4-(2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 2- ( 2 -嗣-2,3 - 一 氣-1H-D 引口朵-5-基胺基）-4-[ ( 口比0疋-2- 基甲基）-胺基;l·嘧啶-5-腈 5 - { 5 -甲基-4 -[(吡啶-2 -基甲基）-胺基]-嘧啶-2 -基胺 基}-1，3 - 一氣-口弓丨噪-2-嗣， N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-5_甲基-N4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2 5 4 -二胺； 5-^-N4-D比 D疋-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-卩比 D疋-4-基）-1H-口引哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5-氯-N4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1：«-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-4- ( 2-三氟 -40 - (38) (38)200413330 甲基-苄胺基）-嘧啶-5-腈； 5-{4-[甲基-(2 -卩比卩定-2-基-乙基）-胺基]-喃卩定-2 -基胺 基}-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-酬， 5-溴-N4-環己-1-烯基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N2- ( 1 H·卩弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5- [5-三氟甲基-4- (2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- {2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 4-基胺基}-1，3 - 一氯-D引卩朵-2 -嗣； 5-[5-溴-4-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- [4- ( 1-乙醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-D弓|口朵-2-酬； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D引哚-6-基胺基）-4-[(吡啶- 2-基甲基）-胺基]-喃卩定-5 -臆； 5_{4-[(3-甲基-口比啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- {4-[(3-甲基-吼啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃口定-2 -基胺基} -1，3 - 一氣-口弓丨D朵-2 -酬·， 4- [5-溴-2- ( 2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-卜甲酸第三丁酯； 5- [5-溴-4- ( 1-甲磺醯基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-2·基 -41 - (39) 200413330 胺基]-1，3 - —^氣-口弓Μ朵-2-酬， 5- [5 -漠-4-(喊D定-3-基胺基）-喃D定-2-基胺基]-1，3 - 一 氣-口弓I 口朵-2 -酮1 ; 4- [5-溴-2- ( 2-酮-2,3-二氫-1H_D弓丨哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-1-甲酸乙醯胺； 3-[5-溴-2-(2-酮-2,3-二氫-1}^口弓丨哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-卜甲酸乙醯胺；
5_[4_ ( 1-苯甲醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6- [4- ( 3-甲磺醯基-苄胺基）-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - __^氣-口弓丨口朵-2-酬； 6-[4- ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 - —•氣-口弓丨口朵-2 -嗣； 6-[4- ( 3-甲磺醯基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-D弓丨哚-2 -酮；
5_ [4- ( 1-苯磺醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 - 一氣弓丨口朵-2-酬， 5- [4-(3 -甲磺醯基-苄胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- {5-氯-4-[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - —^氣-〇弓丨口朵-2-酬； 6-{5-氯-4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧 口定-2-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-酮I ; 6-{5-溴-4-[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 -42- (40) (40)200413330 基}-1，3 - 一氣弓丨口朵-2-嗣， 6-{5-溴-4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）_胺基]4密 啶-2-基胺基卜1;3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5 - [ 5 -氟-4 - ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-嘧啶—2 -基胺基]_ 1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5-{5-溴- 4- [ ( 1-經基-環己基甲基）-胺基卜嚼陡_2 -基 胺基}-1，3-二氫_D弓丨哚-2-酮； 及其藥學上可接受之鹽、前驅藥物、水合物或溶劑化物。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之 不正常的細胞生長之方法，其包含予該哺乳動物投服以治 療不正常的細胞生長有效量之如上所述之式〗所示之化合 物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物。於此 方法之一體系中，不正常的細胞生長是癌症，包含（但不 限於此）肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、 皮膚和眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部 位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、 子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、 Hodgkin氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、 甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性組織肉瘤、尿道 癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性 淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌 瘤、中樞神經系統（CN S )的贅瘤、原發性CN S淋巴瘤、 脊椎腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、或上述一或多種癌 症之組合。於此方法之一體系中，包含予該哺乳動物投服 - 43 - (41) (41)200413330 以治療該癌症實性腫瘤有效量之式1所示之化合物。於一 較佳體系中，該實性腫瘤是乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、 前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌（黑色素 瘤）、內分泌系統的癌症、子宮癌、睪九癌、和膀胱癌。 於此方法之另一體系中，該不正常的細胞生長是惡性 增殖性疾病，包含（但不限於此）牛皮癬、惡性前列腺肥 大或再狹窄。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物之不正常的細胞 生長之方法，其包含予該哺乳動物投服以治療不正常的細 胞生長有效量之如上所述之式1所示之化合物，或其藥學 上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，以及選自下列的抗 腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入性抗 生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異 構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗體、細胞毒素、抗荷爾 蒙、和抗雄激素。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之 不正常的細胞生長之藥學組成物，其包含治療不正常的細 胞生長有效量之如上所述之式1所示之化合物，或其藥學 上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，以及藥學上可接受 之載體。該組成物之一體系中，該不正常的細胞生長是癌 症，包含（但不限於此）肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、 頭或頸的癌症、皮膚和眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、 直腸癌、肛門部位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮 癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌 -44- (42) (42)200413330 瘤、外陰癌瘤、Hodgkin氏疾病、食道癌、小腸癌、內分 泌系統的癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性 組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血 病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞 癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（CNS )的贅瘤、原發性 C N S淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、或上 述一或多種癌症之組合。於該藥學組成物方法之另一體系 中，該不正常的細胞生長是惡性增殖性疾病，包含（但不 限於此）牛皮癖、惡性前列腺肥大或再狹窄。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之 不正常的細胞生長之藥學組成物，其包含治療不正常的細 胞生長有效量之如上所述之式1所示之化合物，或其藥學 上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，以及選自下列的抗 腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入性抗 生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異 構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙、和抗雄激素。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之 與血管形成（angiogenesis)有關的疾病之方法，其包含 予該哺乳動物投服以治療該疾病有效量之如上所述之式1 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅 藥物。該疾病包含黑色素瘤；眼病例如與年齡有關的斑變 性、推定的眼睛組織胞漿菌病徵候群、和由增殖性糖尿病 性視網膜病變所導致的視網膜血管增生；類風濕性關節 炎；骨質流失疾病例如骨質疏鬆、Paget氏病、惡性體液 -45 - (43) (43)200413330 高鈣血症、由腫瘤轉移至骨的高鈣血症、和由糖皮質激素 治療所引發的骨質疏鬆；冠狀動脈再狹窄；及一些微生物 感染包含與選自下列微生物病原體相關的感染：腺病毒、 漢他病毒、伯氏疏螺旋菌hrg—r介r〇 、耶辛 尼氏菌W；；·)、百日咳桿菌 （5(9以 pertussis)、和 A 群鏈球菌（group A Streptococcus)。 本發明亦有關一種治療哺乳動物之不正常的細胞生長 的方法（及所用的藥學組成物），其包含一定量之式1所 示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥 物，及一定量之一或多種選自抗血管形成劑、訊號轉導抑 制劑、及抗增殖劑之物質，而其量是可一起有效治療該不 正常的細胞生長者。 抗血管形成劑，例如MMP-2 (基質··金屬蛋白酶2) 抑制劑、MMP-9 (基質-金屬蛋白酶 9 )抑制劑、C0X-II (環氧合酶11 )抑制劑，可與式1所示之化合物一起倂用 於本文所述之方法和藥學組成物。有用的C0X-II抑制劑 的例子包含 CELEBREXtm ( celecoxib ) ^ valdecoxib 和 rofecoxib。有用的基質-金屬蛋白酶抑制劑的例子揭示於 W0 96/3 3 1 72 ( 1 996 年 10 月 24 日公開）、W0 96/27 5 8 3 ( 1 9 9 6年3月7日公開）、歐洲專利申請案 97 3 0497 1.1 (1997年7月8日申請）、歐洲專利申請案 99 3 0 8 6 1 7.2 ( 1 999 年 10 月 29 日申請）、W0 98/0 7 697 (1998 年 2 月 26 曰公開）、W0 98/03516 (1998 年 1 月29日公開）、\v〇 98/34918 (1998年8月13日公 -46 - (44) (44)200413330 開）、WO 9 8/3 4 9 1 5 ( 1 9 9 8 年 8 月 13 日公開）、W 〇 9 8 /3 3 7 6 8 ( 1 9 9 8 年 8 月 6 日公開）、W 0 9 8 / 3 0 5 6 6 (1998 年 7 月 16 曰公開）、EP 606,046 (1994 年 7 月 13日公開）' EP 9 3 1,7 8 8 ( 1 9 9 9年7月2 8日公開）、 WO 90/05 7 1 9 (1990 年 5 月 31 日公開）、WO 99/52910 ( 1999 年 10 月 21 日公開）、WO 99/52889 ( 1999 年 10 月 21日公開）、WO 99/29667 (1999年6月17日公 開）、PCT 國際申請案 PCT/IB98/01113 (1998 年 7 月 2 1日申請）、歐洲專利申請案99302232.1 ( 1999年3 月25日申請）、英國專利申請案9912961.1 (1999年6 月3日申請）、美國專利臨時申請案60/ 1 4 8,464 ( 1 999 年8月12日申請）、美國專利案5,863,949 (1999年1 月26日公告）、美國專利案5,861,510 (1999年1月19 曰公告）及EP 780,386 (1997年6月25日公開）。所 有內容均倂入本文以爲參考。較佳的MMP-2和MMP-9抑 制劑係爲具有少許MMP-1抑制活性或完全不具MMPq抑 制活性者。而相對於其他的基質-金屬蛋白酶抑制劑（即 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、 MMP-8、MMP-10、MMP-1 1、MMP-12 和 MMP-13 )而 言，以選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者爲更佳。 可用於本發明之MMP抑制劑的一些特殊例子是八& 3340、RO-32-3555、RS-13-0830、及下歹丨J 化合物： 3_[[4- ( 4 -氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(羥基胺甲醯 基-環戊基）-胺基]-丙酸； -47 - (45) (45)200413330 3一外_[4- ( 4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙 環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺； (2R，3R) l-[4- ( 2-氯-4-氟-苄氧基）-苯磺醯基]-3- 羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 4-[4- ( 4_氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃-4-甲 酸羥基醯胺； 3- [[4- (I氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯 基-環丁基）-胺基]-丙酸； 4- [4- ( 4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃甲 酸羥基醯胺； 3-[4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃-3-甲 酸羥基醯胺； (2R?3R) l-[4- ( 4-氟-2-甲基-苄氧基）-苯磺醯基]- 3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 3-[[4- (4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯 基-卜甲基-乙基）-胺基]-丙酸； 3-[[4- ( 4-氟-苯氧基）-苯磺醯基：]-(4-羥基胺甲醯 基-四氣-吼喃-4-基）-胺基]-丙酸， 3-外- 3- [4- ( 4·氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8 -氧雜-雙 環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺； 3-內_3_ [4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙 環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；及 3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-甲 酸羥基醯胺； -48- (46) 200413330 及該化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑化物和前驅藥 物。
式1所示之化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑化 物和前驅藥物，亦可與訊號轉導抑制劑一起使用，例如可 抑制 EGFR (表皮生長因子受體）反應之試劑，例如 EGFR抗體、EGF抗體、和爲EGFR抑制劑的分子；VEGF (血管內皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體抑制劑，例 如與 erbB2 受體結合之有機分子或抗體，例如 HERCEPTIN™ ( Genentech ， Inc. of South San Francisco，California，USA) 。 EGFR抑制劑揭示於，例如，WO 95/ 1 9970 ( 1 995 年7月27日公開）、WO 98/14451 (1998年4月9日公
開）、WO 98/02434 (1998 年 1 月 22 曰公開）和 USP 5,747,498 (1998年5月5日公告）。如下文所述，該物
質可應用於本發明。EGFR抑制劑包含（但不限於此） CI- 1 03 3 ( Pfizer Inc.)、單株抗體 C22 5 和抗-EGFR 2 2 M ab ( ImClone Systems Incorporated of New York j New York，USA)、化合物 ZD-1839 ( AstraZeneca )、 BIBX-1382 ( B oehring Ingelheim ) 、 M D X - 4 4 7 (Medarex Inc. of Annandale，New Jersey，USA)和 0 L X -1 0 3 ( Merck & Co. of Whitehouse Station 5 New
Jersey，USA ) 、VRCTC-310 ( Ventech Research )和 EGF 融合毒素（Seragen Inc. of Hopkinton ， Massachusetts ) ° -49- (47) (47)200413330 VEGF 抑制劑，例如 CP - 54 7,63 2 和 AG- 1 3 7 3 6 (Pfizer Inc. ) 、S U - 5 4 1 6 和 S U - 6 6 6 8 (Sugen Inc. of
South San Francisco，California，USA)，亦可與式 1 所 示之化合物一起倂用。VEGF抑制劑揭示於，例如，WO 99/24440 ( 1 999年5月20曰公開）、PCT國際申請案 PCT/IB 9 9/0 0 7 9 7 ( 1 9 9 9 年 5 月 3 日申請）、w〇 9 5 /2 1 6 1 3 ( 1995 年 8 月 17 日公開）、WO 99/61422 (1 9 9 9 年 12 月 2 日公開）、USP 5,834,5〇4 (1998 年 11 月 10 曰公告）、WO 98/50356 (1998 年 11 月 12 曰 公開）、USP 5,883,113 (1999 年 3 月 16 日公告）、
USP 5,88 6,020 ( 1 9 9 9 年 3 月 2 3 日公告）、U S P 5,7 9 2,7 8 3 ( 1 9 9 8 年 8 月 1 1 日公告）、W Ο 9 9 / 1 0 3 4 9 (1999 年 3 月 4 日公開）、WO 97/32856 (1997 年 9 月 12 日公開）、WO 97/225 96 ( 1 99 7 年 6 月 26 日公 開）、WO 98/54093 ( 1 99 8 年 12 月 3 日公開）、WO 9 8 /024 3 8 ( 1 9 9 8 年 1 月 22 日公開）、WO 99/ 1 6 75 5 (1999 年 4 月 8 日公開）、和 WO 98/02437 (1998 年 1 月2 2日公開），其全部內容均倂入本文以爲參考。其他 特殊的 VEGF抑制劑的例子是IM8 62 ( Cytran Inc. of
Kirkland，Washington，USA );抗-VEGF 單株抗體 ( Genentech ， Inc. of South San Francisco ， California );及血管酶（angiozyme) ( 一 種由 R i b o z y m e ( Boulder ， Colorado ) 和 Chiron (Emeryville，California)所得之合成核酸酶）。 - 50- (48) 200413330 erbB2 受體抑制劑，例如 CP- 724,7 1 4 ( Pfizer，
Inc·) 、GW-282974 ( Glaxo Wellcome，pic)和單株抗 體 AR-209 ( Aronex Pharmaceuticals Inc. of The
Woodlands，Texas，USA)和 2B-1 ( Chiron) ’ 可與式 1所示之化合物一起倂用。此類erbB2抑制劑包含下列文 獻所揭示者：WO 98/02434 (1998年1月22日公開）、 WO 9 9/3 5 1 46 ( 1999 年 7 月 15 日公開）、WO 99/35132
(1999 年 7 月 15 曰公開）、WO 98/02437 (1998 年 1 月 22日公開）、WO 97/13760 (1997年 4月 17日公
開）、WO 95/19970 ( 1 9 9 5 年 7 月 27 曰公開）、USP 5,587,458 ( 1996 年 12 月 24 日公告）和 USP 5,877,305
(1999年3月2日公告），其全部內容均倂入本文以爲 參考。可用於本發明之erbB2受體抑制劑亦揭示於1999 年1月27日申請之美國專利臨時申請案60/ 1 1 7,3 4 1和 1 999年 1月 27曰申請之美國專利臨時申請案 60/117,346，其全部內容均倂入本文以爲參考。 可與本發明之化合物一起倂用之其他抗增殖劑，包含 HDI ( CI-994，Pfizer Inc· ) 、MEK ( Cl- 1 040，Pfizer
Inc·)、法呢基蛋白質轉形酶和受體酪胺酸激酶pDGFr之 抑制劑，包含下列美國專利申請案所揭示和請求專利之化 合物：09/22 1 946 ( 1 998年12月 28日申請）； 09/45405 8 ( 1 9 9 9 年 1 2 月 2 日申請）；〇 9/5 0 1 1 6 3 (2000 年 2 月 9 日申請）；09/539930 (2000 年 3 月 31 曰申請）；09/202796 (1997年5月22日申請）； -51 · (49) (49)200413330 0 9/3 8 4 3 3 9 ( 1 9 9 9 年 8 月 2 6 日申請）；和 〇 9 / 3 8 3 7 5 5 ( 1999年8月26日申請）；及下列美國臨時專利申請案 所揭示和請求專利之化合物：6 0 / 1 6 8 2 0 7 ( 1 9 9 9年1 1月 30日申請）；60/170119 (1999年12月1〇日申請）； 60/177718 (2000 年 1 月 21 日申請）；60/168217 (1999 年 11 月 30 日申請）；和 60/200834 (2000 年 5 月1日申請）。上述美國專利申請案和美國臨時專利申請 案之內容完全倂入本文以爲參考。 式1所示之化合物亦可與其他之可用於治療不正常的 細胞生長或癌之藥物一起倂用，該藥物包含（但不限於 此）可增進抗腫瘤免疫反應的藥物，例如CTLA4 (細胞 毒性淋巴細胞抗原4 )抗體和其他可阻斷CTLA4的藥 物；及抗增殖劑例如其他的法呢基蛋白質轉形酶抑制劑， 例如上文中之“先前技術”部份中所引用的文獻中所揭示之 法呢基蛋白質轉形酶抑制劑。可用於本發明之特定的 CTLA4抗體包含揭示於美國臨時專利申請案60/ 1 1 3,647 (1998年12月23日申請）所揭示者，其全部內容均倂 入本文以爲參考。 本文中之“不正常的細胞生長”乙辭，除非特別指明， 意指與正常調節機制無關之細胞生長（例如接觸抑制功能 的喪失），包含：（1 )腫瘤細胞（腫瘤）的不正常生 長，其係經由表現突變的酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶的 過度表現而增殖；（2 )其他發生畸形酪胺酸激酶的活化 之增殖性疾病之良性和惡性細胞的不正常生長；（4 )任 -52- (50) (50)200413330 何因受體酪胺酸激酶而增殖的腫瘤的不正常生長；（5 ) 任何因畸形絲胺酸/蘇胺酸激酶的活化而增殖的腫瘤的不 正常生長；及（6 )其他發生畸形絲胺酸/蘇胺酸激酶的活 化之增殖性疾病之良性和惡性細胞的不正常生長。 本文中“治療（treating ) ”乙辭，除非特別指明，包 含逆轉、減輕、抑制疾病或病症或其一或多種的症狀之發 展，或預防該疾病或病症或其一或多種的症狀。本文中 “治療（treatment ) ”乙辭意指治療行爲（the act of treating)，而其中之“治療（treating) ”係如上所定義。 本文中“鹵基”乙辭，除非特別指明，包含氟、氯、溴 或碘。較佳的是氟和氯。 本文中“烷基”乙辭，除非特別指明，包含具直鏈、環 狀（包含單或多環基團）或支鏈基團之飽和單價烴基。須 明白的是，當烷基包含有環狀基團時，該烷基必須含有至 少三個碳原子。 本文中“環烷基”乙辭，除非特別指明，包含具環狀 (包含單或多環基團）基團之飽和單價烴基。 本文中“烯基”乙辭，除非特別指明，包含具有至少一 個碳-碳雙鍵之如上所述之烷基。 本文中“炔基”乙辭’除非特別指明，包含具有至少一 個碳-碳參鍵之如上所述之烷基。 本文中“芳基”乙辭，除非特別指明，包含由芳族烴除 去一個氫原子所得之有機基團，例如苯基或萘基。 本文中“烷氧基”乙辭，除非特別指明，包含-〇-烷 -53- (51) 200413330 基，其中烷基係如上所定義。
本文中“4至1 0員雜環基”乙辭，除非特別指明，包 括含有一或多個選自〇、S和N之雜原子的芳族和非芳族 雜環基’其中各個雜環基之環系統中帶有4至1 0個原 子。非芳族雜環基包含環系統中只有4個原子者，但是芳 族雜環基之環系統中必須帶有至少5個原子。雜環基包含 苯並稠合環系統及經一或多個酮基取代的環系統。4員雜 環基的例子是氮雜環丁烷基（衍生自氮雜環丁烷）。5員 雜環基的例子是噻唑基，而1 0員雜環基的例子是D奎啉 基。非芳族雜環基的例子包含吡咯烷基、四氫呋喃基、四 氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧 雜環丁院基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、 硫雜環庚烷基、氧氮雜環庚三烯基、二氮雜環庚三烯基、 硫氮雜環庚三烯基、i，2，3，6 -四氫吡啶基、2 -吡咯啉基、
3 -吡咯啉基、吲哚啉基、2 Η -吡喃基、4 Η -吡喃基、二噁烷 基、二噁茂烷基、吡唑啉基、二噻烷基 (dithianyl )、二噻茂烷基（dithiolanyl )、二氫吡喃 基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪 唑烷基、3-氮雜雙環[310]己烷基、3_氮雜雙環[4.1.0]庚 院基、3 Η - D引喚基和D奎嗪基。芳族雜環基的例子是D比Π定 基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻 唑基、吡咯基、D|啉基、異D奎啉基、吲哚基、苯並咪唑 -54- (52) 200413330 基、本並咲喃基、卩曾η林基、卩引哗基、□ (ind〇llZlnyl )、酞嗪基、_嗪基、三嗪基、異口引 蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、 咱基、苯並噻吩基、苯並_ D坐基、苯並噁唑基、 基、_噁啉基、萘啶基、和呋喃並吡啶基。由上述 所衍生之Ji述基團可爲C ~或N _連結，視情況而 如’由吼略所衍生的基團可爲吡咯-丨_基（N _連結 咯-3-基（C-連結）。 “Me”乙辭意指甲基，“Et，，意指乙基，“Ac，，意 基。 上述χ1的定義中，如上所述之_ ( cF^R2 (C R 16 R17 ) k基團，和其他類似的基團，當下標（ k.等）大於1時，對於各個重覆的下標而言，其各 R2、H]6、和R17的定義可個別地變化。因 (CW) m-，當以是2時，可包含·CH2C(Me) 〇 本文中“藥學上可接受之鹽，，乙辭，除非特別指 含可存在於本發明之化合物中之酸性或鹼性基團的 性質上爲驗性之本發明的化合物可與多種無機酸和 形成許多種鹽類。可用於製備上述鹼性化合物之藥 接受之酸加成鹽的酸是可形成無毒性酸加成鹽者， 藥學上可接受之陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸 碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸 鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸 I丨嗪基 哚基、 苯並呋 CI奎唑啉 化合物 定。例 )或吡 指乙醯 )m -和-即m、 個R1、 此，-(Et )- 明，包 鹽。在 有機酸 學上可 即含有 鹽、氫 式磷酸 酸鹽、 -55- (53) (53)200413330 酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血 酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸 鹽、穀胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽和pamoate [即1，1，-伸甲基-雙（2 -羥基-3 -萘甲酸 鹽）]。除了上述的酸以外，含有鹼性基團（例如胺基） 之本發明的化合物可與多種胺基酸形成藥學上可接受之 鹽〇 性質爲酸性之本發明的化合物可形成具有多種藥學上 可接受之陽離子的驗鹽，此類鹽的例子包含本發明化合物 之鹼金屬和鹼土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽和鉀 鹽。 一些含在本發明之化合物中的官能基可被生物等排性 (bioisosteric )基團所取代，等排性基團即是具有與母體 基團相類似的空間或電子要求但展現不同或更佳的物理化 學或其他性質的基團。適合的例子已知於先前技藝，包含 (但不限於）Patini et al.，Chem. Rev. 1996，96， 3147-3176及其中所引用的文獻所揭示的基團。 本發明之化合物具有不對稱中心，因此存在有不同的 鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明亦有關利用本發明之 化合物之所有的光學異構物和立體異構物，及其混合物， 及所有使用或含有彼之藥學組成物和治療方法。式1所示 之化合物亦可以互變異構物的形式存在。本發明之化合物 亦有關所有上述的互變異構物及其混合物之使用。 -56- (54) 200413330 本發明亦包含同位素標記的化合物，及其藥學上$手妾 受之鹽、溶劑化物和前驅藥物，其與式i所示之化合物相 同’惟其中一或多個原子爲具有與天然發現的原子量或質 量數不同的原子量或質量數之原子所取代。可倂入本發明 化合物之同位素的例子包含氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯 的同位素，分別是例如2H、3H、】3C、】4c、、18〇、
17〇、35S、18F和36C1。含有上述同位素及/或其他原子的 其他同位素之本發明之化合物、其前驅物或該化合物或該 前驅物之藥學上可接受之鹽均在本發明的範圍內。一些本 發明之同位素標記的化合物（例如含有放射性同位素（例 如3H和14C )之化合物）可用於藥物及/或受體組織分佈 分析。気化的同位素（即3 Η )和碳-1 4同位素（即14 c ) 由於其容易製備及易偵測性因而特別適宜。此外，以較重 的同位素（例如氘，即2Η )取代由於其具有較大的代謝 安定性（例如較長的活體內半生期或較低的劑量需求）因 而可提供一些治療上的優點，並因此在某些情況較爲適 宜。本發明之式1所示之同位素標記的化合物及其前驅物 通常藉由下文中反應圖及/或實例中所揭示之步驟加以製 備’惟以立即可獲致之同位素標記劑取代非同位素標記 劑。 本發明亦涵蓋含有式1所示之化合物的前驅藥物之藥 學組成物及經由投服式1所示之化合物的前驅藥物以治療 細胞感染之方法。具有自由的胺基、醯胺基、羥基或羧基 之式1所示之化合物可轉換成前驅藥物。前驅藥物包含其 -57- (55) (55)200413330 中的胺基酸基團，或由二或多個（例如二、三或四個）胺 基酸基團所形成的多肽鏈，經由醯胺鍵或酯鍵而以共價鍵 連結至式1所示之化合物的自由的胺基、醯胺基、羥基或 羧基之化合物。胺基酸基團包含（但不限於）2 0個天然 生成的胺基酸（一般係以3個字母符號表示），亦包含 4-羥基脯胺酸、羥基賴胺酸、鎖鏈素（desm〇sine )、異 鎖鏈素（i s 〇 d e s m 〇 s i n e ) 、3 -控基組胺酸、正纈胺酸、β - 丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、 鳥胺酸和甲硫胺酸硕。其他類型的前驅藥物亦涵蓋在本發 明範圍內。例如，自由羧基可衍生爲醯胺或院酯。自由羥 基的衍生可利用包含（但不限於）例示於d心㈣Dr wg ，1 996，7夕，1 1 5之半琥珀酸酯、磷酸 酯、二甲胺基乙酸酯、和磷醯氧甲氧羰基的基團。羥基和 胺基之胺基甲酸酯前驅藥物亦涵蓋在本發明內，羥基的碳 酸酯前驅藥物、磺酸酯和硫酸酯同樣地涵蓋在本發明內。 本發明亦包含羥基衍生成（醯氧基）甲基和（醯氧基）乙 基醚，其中醯基可爲烷酯，任意地經包含（但不限於） 醚、胺和羧酸官能基之基團所取代，或其中醯基爲如上所 述之胺基酸酯。此類的前驅藥物已揭示於/. Md. Ch州. 19 96，39，10。自由的胺亦可衍生成醯胺、磺醯胺或膦醯 胺。所有上述的前驅藥物基團可帶有包含（但不限於） 醚、胺和羧酸官能基之基團。 〔發明之詳細說明〕 -58- (56) 200413330 式1所示之化合物可根據下列合成反應圖1而製備。 反應圖1中之取代基與式1所定義的取代基之定義範圍相 同。式2和4所示之化合物中之取代基Lg是離去基。離 去基係熟悉此項技術人士所習知者。申請人亦請讀者注意 實驗部份中有關製備本發明之化合物時所使用之離去基的 特殊例子。
反應圖1 必要的反應起始物可以是購買得到的並且直接使用， 或者反應起始物可利用由標準的化學參考文獻（例如 Organic Synthesis ( McGraw Hill ) Michael Smith)所 得之已知的步驟由熟悉此項技術人士製得。須明白的是， 反應起始物可任意地保護使之不會干擾所欲的化學反應 (參見 Protecting Groups in Organic Synthesis ( Wiley- -59- (57) (57)200413330
Interscience) ，Green and Wutts)。可能的干擾性官能 基之後續的去保護反應可在之後的適當時間進行以得到所 欲的物質。式1所示之嘧啶可購買得到或爲熟悉此項技術 人士由已知物質製得。Lg係定義爲離去基，包含鹵素和 磺醯基。 使用熟悉此項技術人士已知之文獻的方法，式2所示 之嘧啶可與式3所示之化合物任意地在適合的鹼的存在下 及任意地在適合的惰性溶劑的存在下及在〇 °C至1 5 0 °C之 溫度下一起反應。適合的鹼可包含下列（但不限於此）： (i )有機鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺，及（Π )無機 鹼，例如碳酸鉀或碳酸鉋。反應可在純質的情況下進行， 或在適合的惰性溶劑中進行。適合的惰性溶劑的例子是 (但不限於此）四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲醯胺、 正甲基毗咯烷-2-酮、乙醇、丁醇、二氯甲烷、或乙腈。 接著，式4所示之嘧啶可與式IV所示之胺化合物任意地 在適合的鹼的存在下及任意地在適合的惰性溶劑的存在下 及在〇 °C至1 5 0 °C之溫度下便利在回流或接近回流的情 況下一起反應以得式6所示之化合物。適合的惰性溶劑的 例子是（但不限於此）四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲 醯胺、正甲基吡咯烷-2-酮、乙醇、丁醇、二氯甲烷、二 甲亞碾、或乙腈。 如果式6所示之化合物中存在有任意的保護基時，該 保護基將利用熟悉此項技術人士所習知的技術而加以去 除，參見，例如，Protecting Groups in Organic Synthesis (58) (58)200413330 (Wiley-Interscience) ，Green and Wutts。上述方法已知 於先前技藝，包含a)除去保護基，利用 T. W· Greene and P. G. Μ· Wilts ， “Protective Groups in Organic Synthesis’’，Second Edition 5 John Wiley and Sons，New Y 0 rk，1 9 9 1所例示的方法；b )以一級或二級胺、硫醇或 醇置換離去基（鹵離子、甲磺酸根、對甲苯磺酸根等）以 分別形成二級或三級胺、硫醚或醚；c )以一級或二級胺 處理胺基甲酸苯酯（或經取代的苯酯）以形成對應的脲， 如 Thavonekham，B. et. al. Synthesis ( 1 9 9 7 ) ，10， P 1 1 8 9所揭示者；d )以雙（2-甲氧基乙氧基）氫鋁化鈉 (Red-Al)處理炔丙基或高炔丙基醇或經N-BOC保護的 一級胺而使之還原成對應的E-烯丙基或E-高烯丙基衍生 物，如 Denmark， S. E.; Jones， Τ· K· J. Org. Chem. (1982) 47， 4595-4597 或 van Benthem， R. Α· Τ· Μ·;
Mi che1s，J . J .; Speckamp，W. N· Syη1e11 ( 1 994 )， 3 6 8 - 3 7 0所揭示者；e )利用氫氣和P d觸媒的處理而使炔 還原成對應的Z-烯衍生物，如Tmoassy，B. et. al. Synth. Commun· ( 1 9 9 8 ) ，28，pl201 所揭示者；f)以異氫酸 酯、醯氯（或其他活化的羧酸衍生物）、氯甲酸烷酯/芳 酯或磺醯氯處理一級和二級胺以形成對應的脲、醯胺、胺 基甲酸酯或磺醯胺；g )利用R1 CH ( 0 )使一級或二級胺 進行還原性胺化反應；和h )以異氫酸酯、醯氯（或其他 活化的羧酸衍生物）、氯甲酸烷酯/芳酯或磺醯氯處理醚 以形成對應的胺基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。 -61 - (59) (59)200413330 本發明之化合物具有不對稱碳原子。非鏡像異構混合 物可根據其物化性質的差異性由熟悉此項技術人士所習知 的方法（例如層析及/或分步結晶）而分離成個別的非鏡 像異構物。鏡像異構物可經由與適當的光學活性化合物 (例如醇）反應而將鏡像異構混合物轉換成非鏡像異構混 合物、分離非鏡像異構物及將個別的非鏡像異構物轉換 (例如水解）成對應的純質鏡像異構物。所有上述異構 物’包含非鏡像異構物、鏡像異構物及其混合物，均爲本 發明的一部份。 鹼性之式1所示之化合物可與多種無機和有機酸形成 多種不同的鹽。雖然在投服於動物時其必須是藥學上可接 受之鹽，但是實際上常常要先以藥學上不接受之鹽的形式 由反應混合物中單離出式1所示之化合物，接著藉由鹼試 劑的處理而簡單地轉換成自由鹼，及之後將自由鹼轉換成 藥學上可接受之加成鹽。本發明之鹼化合物的酸加成鹽可 藉由於水性溶劑介質或適合的有機溶劑（例如甲醇或乙 醇）中以實質上等量之所擇的無機或有機酸處理鹼性化合 物而立即製得。小心地蒸發溶劑之後，可立即得到所欲的 固態鹽。所欲的酸加成鹽亦可藉由在由自由鹼於有機溶劑 所形成的溶液中加入適當的無機酸或有機酸而沉澱得到。 酸性之式1所示之化合物可形成具有各種藥理上可接 受之陽離子的鹼鹽，此類鹽的例子包含鹼金屬或鹼土金屬 鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。上述鹽類均可由習知的技術製 得。可用作爲製備本發明之藥學上可接受之鹼鹽的試劑之 -62- (60) (60)200413330 化學_是可與式1所示之酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。 此類無毒性鹼鹽包含由上述藥理上可接受之陽離子所衍生 者’例如鈉、鉀、鈣和鎂等。此類鹽可藉由以含有所欲的 藥S ±可接受的陽離子之水性溶液處理對應的酸性化合 物’及接著蒸發所得的溶液至乾燥，宜在低壓下進行，而 輕易製得。或者，其亦可藉由混合酸性化合物和所欲的鹼 t ®《完醇鹽之低級烷醇性溶液及接著根據前述方法蒸發所 得的溶液至乾燥而製得。上述的二種方法中，宜使用化學 計4 @試劑以確定反應的完成及得到最高產率之所欲的最 終產物。由於本發明之單一化合物可包含一種以上的酸性 或鹼性基團，因此本發明化合物之單一化合物中可包含有 單、二或三鹽。 本發明之化合物是有潛力之FAK蛋白質酪胺酸激酶 的抑制劑，因此適合於哺乳動物（特別是人類）之治療用 途’作爲抗增殖劑（例如抗癌劑）、抗腫瘤劑（例如有效 對抗實性腫瘤）、抗血管形成劑（例如停止或預防血管的 增殖）。特別的是，本發明之化合物可用於預防和治療多 種人類的過度增殖的疾病，例如肝臟、腎臟、膀胱、胸 部、胃、卵巢、結腸直腸、前列腺、胰臟、肺臟、外陰、 甲狀腺之惡性和良性腫瘤、肝癌瘤、肉癌、神經膠母細胞 瘤、頭和頸之惡性和良性腫瘤，和其他增殖的病症，例如 皮膚的良性增殖（例如牛皮癖）和前列腺的良性增殖（例 如BPH )。此外，預期本發明之化合物可能具有抗白血病 和淋巴樣惡性腫瘤之活性。 -63- (61) (61)200413330 於本發明之一較佳體系中，癌症是選自肺癌、骨癌、 胰臟癌、胃癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、皮膚和眼內黑色 素瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科的癌症、直腸癌、肛門部位 的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子 宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、 Hodgkin氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、 甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性組織肉瘤、尿道 癌、陰莖癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血 病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞 癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（CNS )的贅瘤、·原發性 CN S淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦癌、腦垂體腺瘤、或上述一或 多種癌症之組合。 於一較佳體系中，癌症是選自實性腫瘤，例如（但不 限於此）乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、 胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌（黑色素瘤）、內分泌系統的癌 症、子宮癌、睪九癌、和膀腕癌。 本發明之化合物亦可用於治療其他之與多種蛋白質酪 胺酸激酶之畸形表現配體/受體交互作用或活化作用或訊 息傳導相關的疾病。此類疾病可包含與erbB酪胺酸激酶 之畸形功能、表現、活化或訊息傳導相關之神經元、神經 膠質細胞、星形細胞、下丘腦、及其他腺性、巨噬細胞、 上皮、基質、和囊胚腔性質之疾病。此外，本發明之化合 物可用於與可爲本發明之化合物所抑制之經確認和尙未確 認的酪胺酸激酶相關之發炎、血管形成和免疫疾病之治療 -64- (62) 200413330 用途。 【實施方式】
式1所示之化合物的活體外活性可經由下列步驟而加 以測定。更特別的是，下列分析方法提供一種測定式1所 示之化合物是否抑制催化性構築體FAK(41 0-6 8 9)之酪胺 酸激酶活性。此分析方法是一種以ELISA爲基礎的形 式，測量FAK(4 1 0-68 9)抑制poly-glu-tyr-磷酸化的能力。 分析流程分爲三部份： I. His-FAK ( 4 1 0-6 89 )之純化和裂解。 II. FAK4 1 0-68 9 ( a · k · a · F A K c d )之活化。 III. FAKcd 激酶之 ELISA。 材料： -Ni-NTA 瓊膠（Qiagen) -XK-16 管柱（Amersham-Pharmacia) -3 00 mM咪唑
-Superdex 200 HiLoad 16/60 製備型梯度管柱（Amersham Biotech·) •抗體：抗磷酸酪胺酸HRP -共軛的Py20 (Transduction labs.) -FAKcd :實驗室中純化和活化 TMB微量盤過氧化酶基質（TMB Microwell Peroxidase Substrate ) ( Oncogene Research Product #CL07 ) -BSA : Sigma #A3294 -Tween-20 : Sigma #P1379 -65- (63) 200413330 -DMSO ： Sigma #D- 5 8 7 9 -D-PBS ： Gibco #14190-037 。 純化用試劑： -緩衝液 A : 5 0 m Μ Η E P E S ρ Η 7.0， 500 mMNaCl， 0. 1 mM TCEP，
CompleteTM蛋白酶抑制劑雞尾酒式錠劑（Roche)。
-緩衝液 B : 25 mM HEPES pH 7.0 ’ 4 00 mM NaCM， 0· 1 mM TCEP。 -緩衝液 C : 10 mM HEPES pH 7.5， 2 00 mM硫酸銨， 0. 1 mM TCEP。 活化用試劑： -FAK ( 4 1 0-6 8 9 ) : 3 個冷凍管（1 5 0 μ 1 / 管），總共 450
μΐ，1.48 mg/m 1 ( 660 μg ) -His-Src ( 249-524 )：〜0.74 mg/ml 1 0 mM HEPES、200 mM ( NH4 ) 2S04 -Src 反應緩衝液（Upstate Biotech ): 100 mM Tris-HCl pH 7.2， 125 mM MgCl2? 25 mMMnCl〕， 2 mM EDTA， 2 5 0 μΜ Na3V04， -66 - (64) 200413330 2 mM DTT。 -Μn2 + /ATP 雞尾酒式混合物（Upstate Biotech.) 75 mM MnCl2， 500 μΜ ATP ， 2 0 mM MOPS pH 7.2^ 1 mM Na3V〇4， 2 5 m Μ a -磷酸甘油酯，
5 mM EGTA， 1 mM D TT o -ATP : 1 50 mM 母液 -MgCl2 : 1 M 母液 -DTT: 1 M 母液 FAKcd激酶ELISA用試劑·· -磷酸化緩衝液= 50 mM HEPES，pH 7·5，
125 mM NaCl ^ 48 mM MgCh。 -沖洗緩衝液·· TBS + 0.1 % Tween-20。 -阻斷緩衝液：
Tris緩衝鹽水， 3% BSA， 0.0 5 % T w e e η - 2 0，過濾過的。 -滴定盤塗覆緩衝液= 50 mg/ml 之 Poly-Glu-Tyr ( Sigma #P0275)於磷酸鹽 -67 - (65) (65)200413330 緩衝鹽水（DPBS )所形成的溶液。 -ATP: 0.1 Μ 之 ATP 於 H20 或 HEPES (pH 7)所形成的 溶液。 註：ATP分析緩衝液： 配成75μΜ之ATP的PBS溶液，如此80 μΐ於 120μ1反應體積中的濃度=50 μΜ最終ΑΤΡ濃度。 I· His-FAKcd (410-689)之純化 1.將130 g之含有過度表現的His-FAKcd 410-689重組合 蛋白質的桿狀病毒細胞糊懸浮於3倍體積（400 ml ) 的緩衝液A， 2 ·使之通過菌體碎機而溶解細胞， 3·於 Sorval SLA-15000 轉子中在 4 °C 及 14000 rpm 下離 心3 5分鐘以除去細胞碎屑， 4·將上淸液移至乾淨的管子中及加入6.0 ml Ni-NTA瓊 膠（Qiagen)， 5 ·懸浮液在4 ° C下緩緩搖動培育1小時， 6.於旋翼式轉子中在700 xg下離心懸浮液， 7 ·去除上淸液並使瓊膠珠再懸浮於2 0.0 m 1緩衝液A 中， 8·將瓊膠球移至與FPLCTM相連結之 χΚ-16管柱 (Amersham-Pharmacia ) ， 9·以5倍體積的緩衝液A沖洗瓊膠珠，並以含有3 00 mM 咪唑之緩衝液A以階梯式梯度洗提管柱， 1 0 ·對洗提出的態份進行緩衝液交換使換成緩衝液B， -68- (66) 200413330 1 1 ·在交換緩衝液之後，合倂餾份及以1 : 3 0 0 ( w/w )的 比率添加凝血酶，在13 °C下培育一夜以除去端的 His-標籤（His-FAKcd 410-689 FAKcd 410-689 (a.k.a. FAKcd ))， 12·將反應混合物加回已經以緩衝液a平衡之Ni-NTA管 柱，及收集流通液， 1 3 .濃縮流通液至1 · 7 m 1，並直接加於已經以緩衝液c平
衡之Superdex 200 HiLoad 16/60製備型梯度管柱上， 所欲之蛋白質在85-95 ml洗提出， 14·將FAKcd蛋白質分成數個部份並在°C下冷凍乾 燥。 II. FAK之活化 1·於 45 0 μΐ 之 1.48 mg/ml ( 660 Mg) FAK (410-6 8 9 )中加入下列：
30 μΐ 之 0.03 7 mg/ml ( 1 μΜ ) His-Src (249-524 ) 30 μΐ 之 7.5 niM ATP 12 μΐ 之 20 mM MgCl2 10 μΐ之Mn2 + /ATP雞尾酒式混合物（Upstate
Biotech.)
4 μΐ 之 6.7 mM DTT 60 μΐ 之 Src 反應緩衝液（Upstate Biotech.) 2 · 反應混合物在室溫下培育至少3小時 在U時間，幾乎所有的FAK (410-689)被單磷酸 -69- (67) (67)200413330 化，第二個磷酸化反應是緩慢的。在t]2G時間（t = 120 分鐘），力口入 1〇μ1 之 150mMATP。 Τ 0 = (開始） 9 0 %單磷酸化的 FAK ( 4 1 0-68 9 ) (1 Ρ04) Τ 4 3 = (4 3分鐘） 65%單磷酸化 (1 Ρ 0 4 ) ，3 5 % 二 磷酸化（2 Ρ04 ) 丁9 0 = (90分鐘） 45% 1 Ρ 0 4，5 5% 2 Ρ04 丁] 5 0 = 15% 1 Ρ04 ， 85% 2 Ρ04 Τ 2 1 0 = <10% 1 Ρ04 ，>90% 2 Ρ04 ， 脫鹽樣品 3· 將180 μΐ所欲之脫鹽物質加至NiNTA旋轉管柱並於 旋轉管柱上培育 4. 在10k rpm下旋轉（微離心機）5分鐘以單離及收 集流通液（活化的 FAK ( 4 1 0-689 ))和除去 His-Src (滯留在管柱上）
III. FAKcd ί敷酶之 ELIS A 1·以10 pg/孔的量將poly-glu-tyr ( pGT)塗覆在96孔 Nunc MaxiSorp微量盤上：製備 10 pg/ml之 pGT的 PBS溶液，分成100 μΐ/孔。在37 °C下培育微量盤一 夜，吸出上淸液，以沖洗緩衝液沖洗微量盤3次，輕 彈至乾燥後貯存於4 °C下。 2. 以100% DMSO製備2.5 mM之化合物的母液。接著以 100% DMSO依序稀釋母液至60倍最終濃度，及以激 酶磷酸化緩衝液稀釋至1 : 5倍。 3. 以激酶磷酸化緩衝液製備75 μΜ之工作ATP溶液。於 (68) (68)200413330 每個孔中加入8 0 μ 1使最終A T P濃度爲5 0 μ Μ。 4. 於pGT分析盤之各個孔中加入1〇 μΐ稀釋的化合物 (0.51og連續稀釋），於同一微量盤中各個化合物重 覆三次。 5. 於冰上，以激酶磷酸化緩衝液稀釋FAKcd蛋白質至 1 : 1 000倍。於每個孔中分配30 μΐ。 6 .註：每個批次的蛋白質之線性和適當的稀釋必須是事 先決定的。所擇之酵素濃度必須使〇D4 5〇之分析訊號 爲約0 · 8 -1 . 0，且在反應速率的線性範圍內。 7. 同時製備無ATP的對照組（雜訊）和無化合物的對照 組（訊號）。 8. (雜訊）--排空白孔，含有1 〇 μΐ之1 : 5倍稀釋的化 合物的DMSO溶液、80 μΐ磷酸化緩衝液（-ΑΤΡ)、和 30 μΐ FAKcd 溶液。 9. (訊號）對照孔，含有1 〇 μ 1之1 : 5倍稀釋之D M S 0 於激酶磷酸化緩衝液中的溶液、8 0 μ 1之7 5 μ M A Τ Ρ、 及 30 μΐ 1 : 1 000 FAKcd 酶。 1 0.反應混合物於微量盤振盪器上在室溫下緩緩振盪培育 1 5分鐘。 1 1 ·藉由吸取反應混合物及以沖洗緩衝液沖洗3次以中止 反應。 1 2 .以阻斷緩衝液稀釋憐酸-酪胺酸 η R P -共軛 (pY20HRP)抗體至 0.250 pg/ml (母液之 1: 1〇〇〇 倍稀釋）。於每孔中分配1 〇 〇 μΐ，及在室溫下振盪培 -71 - (69) 200413330 育30分鐘。 1 3 .吸取上淸液及以沖洗緩衝液沖洗3次。 1 4.於每孔中加入1 〇 〇 μ 1室溫τ M B溶液以產生色彩。在約 15-30秒後藉由於各孔中添加100叫之〇.09 M H2S〇4 以中止色彩的產生。 15.於BioRad微量盤讀取器或可讀取〇D45G之微量盤讀取 器上測量在4 5 0 nm的吸收以定量訊號。
1 6 .抑制酪胺酸激酶活性將導致吸收訊號的降低。訊號通 常是0.8-1 ·0 OD單位。所得的數據係以IC 5G s ( μΜ ) 表示。 以F A Κ可誘導的細胞爲基礎的E LI S A :最終流程 材料：
Reacti-Bind Goat Anti-Rabbit Plates 96-well (P i e r c e - P r o d u c t # 1 5 1 3 5 Z Z @115.00 USD)
FAKpY3 97 兔子多株抗體（Biosource #44624 @315.00 USD )
ChromePure Rabbit I g G ，整個分子（Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25mg USD) UBI aFAK 選殖的 2 A7 鼠單株抗體（Upstate#05-1 82 @2 89.00 USD ) 過氧化酶-共軛的 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG (Jackson Lab # 1 1 5-03 5 - 1 46 @95/1.5 ml USD)
SuperBlock TBS ( Pierce Product#3 7 5 3 5 ZZ @99 USD ) -72- (70) 200413330 牛血淸白蛋白（Sigma #A-9647 @ 1 1 7.95/ 1 00 g USD ) TMB 過氧化酶受質（Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40.00 USD)
Na3 V〇4 原釩酸鈉（Sigma #S 6 5 0 8 @4 3.9 5/5 0 g USD ) MTT 受質（Sigma #M-2128 @25.95/5 00 mg USD)
生長介質：DMEM+10%FBS，P/S，Glu，75 0 pg/ml Zeocin 和 50 pg/ml 濕黴素（Zeocin InVitrogen #R250-05 @725 USD 和濕黴素 InVitrogen #R2 20-05 @150 USD)
Mifepristone InVitrogen #H110-01 @125 USD
CompleteTM無EDTA的蛋白酶抑制劑球粒Boehringei· Mannheim #1873580
用以選擇激酶依賴性的phosph〇FAKY3 9 7之以 FAK 細胞爲基礎的分析流程 步驟： 發展以可誘導的FAK細胞爲基礎之ELISA形式的分 析以篩選出用以鑑定酪胺酸激酶專一性抑制劑之化學物 質。以細胞爲基礎的分析利用 GeneSwitchTM系統 (inVitrogen )的機制以外源性地控制 FAK和在基團 Y3 9 7之激酶依賴性自磷酸化位點之表現和磷酸化反應。 抑制Y3 97之激酶依賴性自磷酸化反應導致OD45()之 吸收訊號的降低。訊號通常是0.9-1.5 OD4 5G單位，雜訊 的範圍係0.08-0· 1 OD45〇單位。所得的數據係以IC50s -73- (71) 200413330 (μΜ )表示。
第1天，於Τ175燒瓶內培養Α43 1 . F AKwt。在進行 以F A K細胞爲基礎的分析之前的同一天，於9 6孔U型底 微量盤上，將AMI . FAKwt細胞植入生長介質中。在誘 導F AK之前’使細胞在3 7 ◦ C和5 % C 0 2下置放6至8小 時。以100%乙醇製備10 μΜ之Mifepristone母液。於生 長介質中依序將母液稀釋至1 〇x最終濃度。將1 0 μΐ此稀 釋液移至各個孔中（最終濃度0 · 1 η Μ M i f e p r i s t ο n e )。使 細胞在37 °C和5% C02下置放一夜（12至16小時）。 同時亦製備無Mifepristone誘導之FAK表現和碟酸化反 應之對照孔。
第 2 天，在 Goat Anti-Rabbit Plates 上塗覆以 3.5 μ:β/ιη1之磷酸專一性的 FAKPY3 97兔子多株抗體（於 SuperBlock TBS緩衝液中），在微量盤振盪器上在室溫下 振盪微量盤 2小時。任意地，對照孔上可塗覆以 3 .5 pg/ml之對照的捕捉（Capture)抗體（整個兔子IgG分 子） （於SuperBlock TBS中）。使用緩衝液沖洗掉過量 的 FAKpY3 97 抗體三次。使每孔塗覆有 200 μΐ 3%BSA/0.5% Tween 阻斷緩衝液之 Anti-FAKpY3 97 微量盤 在微量盤振盪器上在室溫下振盪1小時以進行阻斷作用。 進行阻斷作用期間，以100% DMS0製備5 mM之化合物 母液。接著以100% DMSO將母液依序稀釋至ΙΟΟχ最終 濃度。將lOOx溶液於生長介質中稀釋成1 : 1〇稀釋液， 並於各個含有FAK誘導或無誘導之對照的A431細胞的孔 -74- (72) 200413330 中置入1 〇 μ 1適當的化合物稀釋液，在3 7 〇 C和5 % C〇2 下歷時 3 0分鐘 。製 備RIPA溶胞緩衝液 (50 mM Tris- HC1， pH 7·4、 1 % N P - 4 0、〇 . 2 5 % 脫 氧 膽酸鈉 (Na- deoxycholate ) 、15 0 m Μ N a C1、 1 m Μ EDTA、 1 mM Na3 VO, 伞、1 m Μ NaF 和每5 0 m 1溶液一 粒 C o m p 1 e t ( -™
E D T A的蛋白酶抑制劑球粒）。3 0分鐘之化合物處理後， 以TBS-T沖洗緩衝液沖洗掉化合物三次。以1〇〇 μ1/ηι1 RIPA緩衝液溶解細胞。
去除被塗覆的微量盤上之阻斷緩衝液，並以T B S - Τ 沖洗緩衝液沖洗三次。利用96-孔微量盤自動微量分配 器，將1 0 0 μ 1全細胞溶解產物（得自第6步驟）置於經 塗覆以 FAKpY3 9 7之 Goat Anti-Rabbit微量盤上以捕捉 phosphoFAKY397蛋白質。在室溫下振盪2小時。以TBS-T沖洗緩衝液沖洗掉未結合的蛋白質二次。製備 〇.5 pg/ml ( 1 : 2000倍稀釋）之 UBI aFAK檢測抗體於 3%BSA/0.5% Tween阻斷緩衝液之溶液。於每孔中分配 100 μΐ UBI aFAK溶液，並在室溫下振盪 30分鐘。以 TBS-T沖洗緩衝液沖洗掉過量的UBI aFAK抗體三次。製 備 0.8 pg/ml ( 1: 5000 倍稀釋）之二級 Anti-Mouse 過 氧化酶（A n t i - 2 Μ H R P )共軛抗體。於每孔中分配1 0 0 μ 1 Anti-2MHRP溶液，並在室溫下振盪30分鐘。以TBS-T 沖洗緩衝液沖洗掉過量的Anti-2MHRP抗體三次。在室溫 下於各孔中加入100 μΐ TMB受質溶液使產生色彩。於各 孔中加入100 μΐ ΤΜΒ中止溶液（0.09 M H2S04)以中止 -75- (73) (73)200413330 TMB反應’並於BioRad微量盤讀取器上測量在45〇 nm 的吸收以定量訊號。 其他的FAK細胞分桁法亦可參考pfizer代理人文件 編號 PC11699’ 標題爲 “INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY”。 本發明之化合物（以下稱爲“活性化合物”）的投服可 利用任何可將化合物輸送至作用位置之方法。這些方法包 含口服途徑、十二指腸內投服途徑、非經腸注射（包含靜 脈內、皮下、肌內、血管內或灌注）投服、局部投服、和 經直腸投服。 活性化合物之投服量決定於待治療患者、疾病或病症 的嚴重性、投服的頻率、化合物的性質、和診斷的醫師的 判斷。然而，有效劑量的範圍係每天每公斤體重約0 . 〇 〇 1 至約100 mg’宜約1至約35 mg/kg /天，單劑或多重劑。 對7〇公斤的人類而言，其量係約0.05至約7 g/天，宜約. 0.2至約2.5 g/天。在某些情況中，低於上述範圍之下限 的劑量可能是更爲適合的，然而在其他的情況，仍可使用 較高的劑量而不會造成任何有害的副作用，其先決條件是 此較高劑量是先分成數個小劑量而於一天內分次投服。 活性化合物可以單一治療劑的形式使用，或可與一或 多種其他的抗腫瘤物質倂用，該其他的抗腫瘤物質的例子 是選自，例如，有絲分裂抑制劑（例如vinblastine );烷 化劑（例如順銷（c i s - p 1 a t i η )、卡銷（c a r b ο p 1 a t i η )和環 憐醯胺（c y c 1 o p h o s p h a m i d e ));抗代謝劑（例如5 -氟尿 -76- (74) (74)200413330 赠B疋、阿拉伯糖胞普和經基脲，或，例如，歐洲專利案 23 93 62所揭示之較佳的抗代謝劑之一，例如N_ ( 5-[N-(3，4 -二氫-2-甲基-4-酮[3奎唑啉-6-基甲基）-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基）榖胺酸）；生長因子抑制劑；細胞週期 抑制劑；嵌入性抗生素（例如阿黴素（adriamycin )和博 萊黴素（bleomycin)):酵素（例如干擾素）；和抗荷 爾蒙（例如抗雌激素，例如，NolvadexTM ( tamoxifen) 或，例如，抗雄激素，例如CasodexTM (45 -氰基- 3-(4-氟苯磺醯基）-2-羥基-2-甲基- 3，-(三氟甲基）丙醯替苯 胺））。此種聯合治療可利用同時、先後或分別投服各別 治療用的成份之方法而達成。 藥學組成物可呈，例如，適合口服的型式（例如錠 劑、膠囊、九劑、粉末、持釋型調合物、溶液.、懸浮 液）、適合非經腸注射的型式（例如無菌溶液、懸浮液或 乳液）、局部投服的型式（例如軟膏或乳霜）、或經直腸 投服的型式（例如栓劑）。藥學組成物可呈適合單次投服 正確劑量之單劑型式。藥學組成物將包含習用的藥學載體 或賦形劑，以及作爲活性化合物之本發明的化合物。此 外，藥學組成物亦可包含其他的藥用的或藥學的試劑、載 體、助劑等。 非經腸投服的劑型的例子包含活性化合物於無菌水溶 液（例如水性丙二醇或葡萄糖溶液）中所形成的溶液或懸 浮液。此種劑型必要時可適當地添加緩衝液。 適合的藥學載體包含惰性稀釋劑或塡充劑、水和各種 -77- (75) (75)200413330 有機溶劑。必要時，藥學組成物可含有其他成份，例如調 味劑、結合劑、賦形劑等。因此，爲了經口投服的目的， 可使用含有下列成份之錠劑：各種賦形劑（例如檸檬酸） 以及各種崩散劑（例如澱粉、藻酸和一些複合型矽酸鹽） 與結合劑（例如蔗糖、明膠和金合歡膠）。此外，爲了製 錠的目的通常可使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂醯硫酸 鈉和滑石。亦可使用類似型態的固體組成物作爲軟和硬質 明膠膠囊的塡充物，此類物質較宜包含乳糖或奶糖和高分 子量聚乙二醇。當使用水性懸浮液或酏劑經口投服時，其 中之活性化合物可與多種增甜劑或調味劑、色料或染料、 及必要時乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑（例如水、乙醇、丙 二醇、甘油或其混合物）一起倂用。 具有特定量之活性化合物之各種藥學組成物的製法是 爲熟悉此項技術人士所習知或明白者，例如，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company 5 Easter，Pa.，15 th Edition ( 1 9 7 5 ) o 下列實例和製法將進一步說明和例示本發明之化合物 及其製法。須明白的是，本發明之範圍絕不受限於下列實 例和製法。下列實例中之具有單一對掌中心的分子，除非 特別指明，係以外消旋混合物的形式存在。而具有二或多 個對掌中心的分子，除非特別指明，係以非鏡像異構物之 外消旋混合物的形式存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構 物可利用熟悉此項技術人士所習知的方法獲得。 一般製法 -78- (76) 200413330
方法A 在C-4導入基團之一般製法 (5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-對甲苯基-胺
5 -溴- 2,4 -二氯嘧啶（5·00 §，22.0 mmol)、二異丙基 乙胺（3.9 1 mL，22.4 mmol )和對甲苯胺（2.40 g，22.4 mmol )於正丁醇（5〇· 〇 mL )所形成的混合物在氮氣和 1 0 5 t：下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，將所得 之混合物倒入乙酸乙酯中，並以1 N NaO Η萃取。除去水 層，以水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾及在低壓下蒸 發。於所得之油狀物中加入乙醚，接著冷卻混合物至0 °C。逐滴加入HC1 ( 4 · 0 Μ二噁烷溶液）。過濾及乾燥 所得之白色固體。將鹽懸浮於水和乙酸乙酯的混合物中， 接著以1 N NaOH調整水層的pH値至9，及萃取之。再 以乙酸乙酯萃取水層。合倂有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾 及在低壓下蒸發，得（5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-對甲苯基-胺（3.62 g，55% )，爲白色固體：CnH9BrClN3。 GC/MS ··遲滯時間=4.65 分鐘，m/z 296/298/3 00 ; g.l.c. 純度·· 1 00% ; TLC Rf ·· 0.5 8 ( 2 0 % 乙酸乙酯 / 己烷）；1Η -79- (77) 200413330 NMR ( d6-DMSO ) δ9·21 ( s，lH ) ;8.39 ( s;lH ) ，7.35 (d，J = 8.4Hz，2H ) ，7.16 ( d，J = 8_4Hz，2H ) ，2.27 (s 5 3 H ) ppm。
方法B 在C-4導入基團之一般製法 (2 -氣-5-氣-啼卩定-4-基）-D比卩疋-2-基甲基-胺
在 5 -氟-2,4 -二氯嘧啶（1.5 g，9 mmol )於 THF (25 mL )所形成的溶液中加入三乙胺（1 ·1 eq )，及繼 之逐滴加入2-(胺甲基）吡啶（0.9 73 g，1 eq)。攪拌1 小時後，濃縮反應混合物，及置於乙酸乙酯中，以飽和碳 酸氫鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥及除去溶劑。所得之固 體經乙酸乙酯和己烷再結晶，得白色固體（1 .74 g， 81%) ： NMR ( CDC13 ，4 00MHz ) δ4·84 ( d， J二4.7Hz，2H ) ，7.07 ( bs，1 H ) ，7.35 ( t，J = 5.1Hz，
1 H ) ，7.44 ( d ^ J = 7.8，1H ) ，7.82 ( t ^ J = 7.6，1 H )， 7.95 ( d ， J = 2.5Hz ， 1H ) ， 8.63 ( d ， J = 5.0Hz ， 1H ) ;HPLC ret. Time: 4.228min。LRMS (M+) ： 239.0，
24 1.0° 方法C 在C-4導入基團之一般製法 使用方法B，惟以1，4-二噁烷取代THF作爲溶劑。 -80- (78) 200413330
方法D 在C-4導入基團之一般製法 5-氟-N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶_2,4-二 胺
混合（2 -氯-5 -氟-嚼卩定-4 -基）-D比Π定-2 -基甲基-胺 (100 mg，0.4 mmol)和 5 -胺基 D引卩坐（56 mg，1 eq)並 在1 6 0 °C下加熱3 0分鐘。冷卻至室溫後，加入甲醇（i mL )，及攪拌1 5分鐘，繼之過濾得產物，爲棕色固體 (29 mg，21%) : 1H NMR(CD3〇D，400MHz)5 4.8〇(s， 2 Η)，7.3 4 (m，3 Η) ’ 7.4 3 (d ’ J = 7.8 Η z ’ 1H)，7.8(m，
2H)，7.87(s，1H)，7.9〇(s，1H) ’ 8.54(d，J = 5Hz，iH); HPLC 遲滯時間：3.916 分鐘。LRMS(M + ) : 3 3 6.1。 方法E 在C-2導入基團之一般製法
5-(5-溴-4_苯乙基胺基-喃卩定-2-基胺基）-1，3-二氫-卩引嗓_ 2-酮 1 53 mg ( 0.490 mmol ) ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4‘基）· 苯乙基-胺置於 0.5 mL 1,4-二噁烷及 0.14 mL ( 1.00 mmol)二異丙基乙胺和 80 mg ( 0.539 mmol) 5 -胺基· 1 5 3 -二氫-吲哚-2 -酮中。反應混合物在1 1 0 °C下加熱！ 6 小時。將所得之棕色玻璃狀物置於92.3 : 7 : 0.7 CHC13 : CH3〇H ： NH4OH中，並以1 N氫氧化鈉沖洗。有機層經 硫酸鎂乾燥並直接於矽膠上蒸發。被吸附的化合物於矽膠 -81 - (79) 200413330 上經管柱層析法純化（97.8 : 2 : 0·2 CHC13 : CH3OH : NH4OH)以單離出主要產物。單離出標題化合物之白色固 體。C20H18BrN5O : MS : 424.2/426.2(MH + ); ]H NMR(D6-DMSO)10.20(s ， 1H) ， 9.01(s ， 1H) ， 7.93(s ， 1H)， 7.52(s，1H)，7.44(d，J = 8.4Hz，1H)，7.28-7.16(m， 5H)，6.97(m，1H)，6.65(d，J = 8.3Hz，1H)，3.56(m， 2H)，3.31(s，2H)，2.8 2(t，J = 7.9Hz，2H)ppm。
方法F 同時導入C-2和C-4胺之一般製法（“一鍋法”） 4-{5-[5-溴-4- ( 4-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1 Η-吲哚-3 ·基} - 3，6 -二氫-2 Η -吡啶-卜甲酸第三丁酯
在於氮氣下攪拌的情況下，在由5-溴-2,4-二氯嘧啶 (0.222 g，0.98 mmol )於 THF (3 mL)所形成的溶液 中加入三乙胺（0.42 mL，3 mmol )，及繼之逐滴加入對 三氟甲基苄胺（0.175 g，1 mmol ) 。3小時後，在低壓下 除去THF。於所得之殘餘物中加入二噁烷（1 mL )，及繼 之加入4- ( 5-胺基-1H-吲哚-3-基）-3,6_二氫- 2H-卩比啶-1-甲酸第三丁酯（0.345 g，1 . 1 mmol )。混合物在氮氣下攪 拌，接著在1 1 〇 °C下加熱1 6小時。冷卻反應混合物，接 著使溶於5%甲醇-二氯甲烷溶液中，並以1 N NaOH萃 取。分離有機層和水層，再以額外的5 %甲醇-二氯甲烷溶 液萃取水層。合倂有機層，以鹽水沖洗之，以硫酸鎂乾 燥，過濾及在低壓下蒸發。所得之殘餘物經矽膠層析純化 -82 - (80) 200413330
(30%乙酸乙醋/己院），得4-{5-[5 -漠-4- ( 4 -二氯甲基_ 苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-lH-口引哚-3-基}-3,6-二氫- 2H-吡 啶-1-甲酸第三丁酯（150 mg，23% )。 方法G TFA之一般去保護的方法
5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-N4-(4-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2〆-二胺三氟醋酸鹽
在〇 °C和氮氣下攪拌由4-{5-[5·溴-4- ( 4·三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1H-D弓丨哚-3-基卜3,6-二氫- 2H-口比 啶-卜甲酸第三丁酯（〇 · 1 5 g )於二氯甲烷（2 mL )所形成 的溶液，於其中加入三氟醋酸（4 mL )。除去冷卻浴，攪 拌反應混合物4小時。在低壓下濃縮反應混合物。於所得 之殘餘物中加入乙酸乙酯（2 mL )，及繼之濃縮至油狀 物。重覆乙酸乙酯濃縮步驟三次。所得之殘餘物懸浮於乙 酸乙酯中，及繼之加入乙醚以沉澱5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-N4- ( 4-三氟甲基-苄 基）-嘧啶- 2,4-二胺三氟醋酸鹽（0.129 g，86% )，爲白 色固體：C25H22BrF3N6。MS ： 542·9/544·7(ΜΗ + )。1H NMR(D6-DMSO)(5 11.31(s，1H)，8.82(s，2H)，8.08(s， 1H)，7.88(s，1H)，7.53(s，3H)，7.36(s，2H)，7.28(d， J = 8.3Hz，1H)，7.16(d，J = 8.3Hz，1H)，6.05(bs，1H)， 4.58(s，2H)，3.7 5 - 3.6 5 (bs，2H)，3.3 5 - 3.2 5 (bs，2H)， 2.7 0-2.60(bs，2H)ppm o -83- (81) 200413330 方法Η HC1之一般去保護的方法 5 -溴-N2 - [ 3 - ( 1，2，3，6 -四氫-D比 口定-4 -基）-1 Η - 口弓丨 D朵-5 -基]-Ν4-對甲苯基-嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽
在〇 °C和氮氣下攪拌由4-[5- ( 5-溴-4-對甲苯基胺 基-嘧啶-2 -基胺基）-1 Η - D引哚-3 _基]_ 3 5 6 -二氫-2 Η -吡啶-1-甲酸第三丁酯（0.1 g，0.174 mmol )和甲醇（3 mL )所 形成的溶液，於其中加入鹽酸/二噁烷（〇. 2 m L之4 Μ溶 液）。除去冷卻浴，攪拌反應混合物6小時。在低壓下濃 縮反應混合物。所得之殘餘物以二氯甲烷碾製。過濾出固 體，以二氯甲烷沖洗及乾燥，得5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-Ν4-對甲苯基-嘧啶-2,4-二 胺鹽酸鹽（0.076g，85%)，爲白色固體：
C24H23BrN6。MS: 4 7 5.0/4 77.0(MH + ); ]H NMR(D6-DMSO) (5 1 0.9 8 (s，1 H)，9 · 〇 1 (s，1 H)，8 · 2 8 (s，1 H)，8 · 1 2 (s ’ 1H) ， 7.89(s ， 1H) ， 7.5 0 - 7.5 8 (m ， 3H) ， 7.41(d ， J = 8.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d ’ J = 8.7Hz ’ 1H) ’ 7.03(d，J = 8.3Hz，2H)，6.02(s，1H)，4.03(m，2H)， 2.47(m , 2H)，2.35(m，2H)，2.23(s，3H)ppm 0 實例1 5 ·溴-N2 ·[ 3 - ( 1 5 2，3，6 -四氫-哦卩定-4 -基）-1 H -卩引卩朵-5 -基]- N 4 -對甲苯基-嘧啶-2，4 -二胺 -84- (82) (82)200413330 A . ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-對甲苯基-胺
5·溴- 二氯嘧啶（5.00 g，22.0 mmol)、二異丙基 乙胺（3.91 mL，22.4 mmol)和對甲本月女（2.40 g’ 22.4
m m ο 1 )於正丁醇（5 0 · 0 m L )所形成的混合物在氮氣和 1 〇5 °C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，將所 得之混合物倒入乙酸乙酯中，並以1 N NaOH萃取。除去 水層，以水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾及在低壓下 蒸發。於所得之油狀物中加入乙醚，接著冷卻混合物至〇 °C。逐滴加入HC1 ( 4.0 Μ二噁烷溶液）。過濾及乾燥 所得之白色固體。將鹽懸浮於水和乙酸乙酯的混合物中， 接著以1 N N a Ο Η調整水層的ρ Η値至9，及萃取之。再 以乙酸乙酯萃取水層。合倂有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾 及在低壓下蒸發，得（5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-對甲苯基-胺（3.62 g，55% )，爲白色固體：CnHpBrClNs。 GC/MS··遲滯時間= 4.65 分鐘，m/z 296/298/300; g.l.c. 純度：100% ; TLC Rf : 0·5 8 ( 20%乙酸乙酯/己烷）；】H NMR(d6-DMSO)89,21(s，lH) ，8.39(s，lH) ，7·35 (d，J = 8.4Hz，2H) ，7.16(d，J = 8.4Hz，2H) ^ 2.27 (s，3 H ) ppmo - 85- (83) 200413330 1 -甲 B. ( 5-硝基-1H-D弓丨哚-3-基）-3,6-二氫-2H- D比啶 酸第三丁酯
在600 mL HPLC級甲醇中分批加入60·0 g ( mmol )甲醇鈉。攪拌所得之白色淤漿ι〇分鐘，接著 3〇.〇 g ( 185 mmol) 5 -硝基吲哚。再繼續攪拌1 0 後’加入 92.2 g ( 463 mmol) 4 -酮定-1-甲酸第. 酯。等1 〇分鐘後，將反應溫度升至8 5 t：，並維持 溫度達3 2小時。將黑色反應溶液冷卻至0 °C，在氮 利用等壓加液漏斗逐滴加入25 0 mL蒸餾水。在低壓 去甲醇。於水性殘餘物中加入1 · 5 0 L二氯甲烷。分 有機層。利用氫氧化鈉將水層的pH調整至9.00。加 氯甲烷，利用矽藻土過濾二層以減緩乳化現象。分離 層，並與原先的有機物合倂。以硫酸鎂乾燥合倂的 層。部份蒸發乾燥過的有機物得黃橙色淤漿。過濾 體，繼之以5 : 1乙醚：二氯甲烷沖洗，得49.9 8 g ( mmol，79% )標題化合物之黃色固體。MS 244.1
Boc.H+) ; TLC Rf: 0·31 (40% 乙酸乙酯 / 己烷） NMR ( D6-DMSO ) 51 1.90 ( s，1Η ) ，8·68 ( s，m 1.11 加入 分鐘 三丁 在此 氣下 下除 離出 入二 有機 有機 此固 :146 (ΜΙ JH )， (84) 200413330 7.99 ( d，J8.8Hz，1H ) 5 7.6 8 ( s 5 1H ) ’ 7.53 ( d， J = 8.8Hz，1H)，6.17 (s，1H)，4.04 (m’ 2H) ’ 3.54 (m，1H)，2.47 ( m，2H)，1 · 4 0 ( s，9 H ) p p m。 C. 4- ( 5-胺基-1H-吲哚-3-基）-3,6-二氫- 吡啶-1-甲 酸第三丁酯
在4 00 mL二噁烷、3 00 mL乙醇和200 mL蒸f留水之 溶液中加入1〇 g 4-(5 -硝基-1H-D引噪-3 -基）-3,6 - 一氣_ 2 Η -吡啶-1 -甲酸第三丁酯。於其中加入8 · 1 3 g (146 mmol )鐵粉（Fe ( 0 ))和 6.23 g ( 116 mmol )氯化 銨。反應混合物在氮氣下加熱至7 0 °C ’期間鐵粉慢慢地 在磁攪拌子周圍形成團塊。3小時後’移除反應之加熱 源，並使之冷卻至室溫及過濾之。在低壓下蒸發濾液。以 乙酸乙酯分配水性殘餘物，以硫酸鎂乾燥及過濾。蒸發濾 液，得標題化合物，爲褐色玻璃狀泡沬’曝露於空氣後顏 色變深。Ci8H23N3〇2 : 8.57 g (27.3 mmol J 94% ) ： MS 2 14.1 (M-Boc.H+) ； TLC Rf ·· 0.18 (40% 乙酸乙酯： 己院）；】3C NMR(D6-DMSO) δ154·6，142.5，131.3， 126.1 ， 123.4 ， 115.4 ， 114.9 ， 112.6 ， 112.5 ， 104.2 ， -87- (85) 200413330 (85)
79.3 ，44.0 ， 43 . 8，41 ·5， 28.8 ^ 28 .3 ρ p m ; 1 Η NMR ( D6 DMSO ) 510.71 ( s，1 Η ) ，7.24 (s ;，1Η )， 7.09 ( d ， J = 8.4Hz，1 H )， 7.04 ( s ，1 Η ) 6.53 ( d ， J 二 8·4Ηζ， 1H ) ，6.00 (s ，1 Η )， 4.54 ( s _ ，2Η )， 4.54 ( m 5 2H ) 5 4.05 (m ，2Η )， 3.56 ( m ，2Η )， 2。5 1 ( m， 2H ) 5 1.45( s , 9 Η ) ρ ρ m ο D. 4-[5- ( 5 -漠_ 4-對甲苯基胺基- 嘧 口定-2 -基胺 基）-1H-吲 哚-3 -基]_ 3，6 - 二氫 2 Η -吼啶· _ 1 -甲酸 第 三丁酯
2 * 3 2 S (7.77 mmol) (5 -溴-2-氯-嘧 D定-4-基）-對
甲苯基-胺置於21.0 mL二噁烷和2.92 g (2.92 mmol ) 4- ( 5-胺基-1H-D弓丨哚-3-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1_甲酸第 三丁酯和1 .30 mL ( 9 ·3 2 mmol )三乙胺中。反應混合物 在1 〇〇 °C下加熱1 6小時。使反應混合物冷卻至室溫，在 低壓下除去二噁烷。將棕色殘餘物置於乙酸乙酯和1 N氫 氧化鈉的混合物中。混合物經最後水性處理得約3 g棕色 焦油。純化此棕色焦油得2.4 3 g ( 4.2 1 mm ο 1，5 4 % )白 色固體。C29H3iBrN602 : MS : 5 7 5.0/5 7 7·0 ( MH+) JH NMR ( D6-DMSO ) δΐ 1 ·〇〇 ( s，1H ) ，9.01 ( s，1 H )， 8.28 ( s ^ 1H ) ，8.13(s，lH) ，7.93(s，]H) ，7·53 -88- (86) 200413330 (d，J = 8.3Hz，2H ) ，7.3 5 ( s，1H ) ，7.34 ( d， J = 8 .8Hz，1 H ) ，7.19 ( d，J = 8.8Hz，1H ) ，7.02 ( d， J = 8.3Hz，2H ) ，5.93 (s，1 H ) ，3.89 (m，2H ) ，3.50 (m，2H) ，3.14(m，2H) ，2.21(s，3H) ，1.39 (s，9H ) ppm;TLCRf0.32(40%乙酸乙酯：己烷）。
Ε· 5-溴-Ν2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚- 5-基]_N4-對甲苯基-嘧啶- 2,4-二胺
在氮氣和〇 °C下攪拌4-[5- ( 5-溴-4-對甲苯基胺基-喃D疋-2 -基胺基）-111-口弓丨[1朵-3-基]-3,6 - 一氣-2H-D[t 〇疋甲 酸第三.丁酯（〇·1 g，0.174 mmol )和甲醇（3 mL )之溶 液，並於其中加入 HC1/二噁烷（0.2 mL之 4.0 Μ溶 液）。除去冷卻浴，攪拌反應混合物6小時。在低壓下濃 縮反應混合物。所得之殘餘物於二氯甲烷中碾製。過濾固 體，以二氯甲烷沖洗及乾燥，得5-溴-Ν2-[3- ( 1,2,3,6-四 氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-N4-對甲苯基-嘧啶- 2,4-二 胺鹽酸鹽（0.076 g，85% )，爲白色固體。C24H23BrN6。 MS ： 4 7 5.0/4 7 7.0 ( MH+ ) NMR ( D6-DMSO) δΐθ.98 (s，lH) ，9.01(s，lH) ，8.28(s，lH) ，8.12(s， -89- (87) (87)200413330 1H ) ，7.89(s，lH) ，7.50-7.58 (m，3H) ，7.41(d， J = 8.7Hz，1 H ) ，7.29 ( s，1 H ) ，7.18 ( d，J = 8.7Hz， 1 H ) ，7.03 ( d，J8.3Hz，2H ) ，6.02 ( s，1H) ，4.03 (m，2H) ，2.47(m，2H) ，2.35(m，2H) ，2.23 (s，3 H ) ppm。 實例2 5-溴-N4-吡啶-2-基-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-吡啶-2-基-胺
根據實例1A之步驟，由2-胺基吡啶製備標題化合 物，產率10%，爲黃色固體。C9H6BrClN4。GC/MS :遲滯 時間=4.19 分鐘。m/z 2 84/2 8 6/28 8，205/2 07，169，78;】H NMR ( D6-DMSO ) δ9·06 ( bs，1H ) ，8.57 ( s，1H )， 8.38 ( d，J = 4.6Hz，1H ) ，7 · 9 3 - 7 · 8 6 ( m，2 H ) ，7.20 (dd，J-4.6，6.2Hz，1H ) ppm。 B . 5 -漠-N 4 - D比 0疋· 2 -基 _n2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-D比 π疋· 4 ~ 基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 -90- (88) (88)200413330
根據實例1 D和1 E之步驟製備標題化合物，得化合 物之鹽酸鹽，產率 29%，爲黃色固體。C22H26BrN7。 MS ： 462.1 /464.1 ( MH+) 。NMR ( CD3OD) 68.37 (s，1H) ，8.2-7.8 (m，4H) ，7·53 (m，2H) ，7.29 (m，2H) ，6·18 ( bs，1H) ，4.9 3 - 4 · 8 0 ( m，2 H )， 3.87-3.48 ( m，2H) ，3.00-2.80 ( m，2H) ppm。 實例3 5 -溴-N4 -吡啶-2 -基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A · ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-吡啶-2 -基-胺
製得標題化合物之黃色油狀物，產率82%，此油狀物 在置放後會固化。C1GH8BrClN4。GC/MS :遲滯時間= 4.67 分鐘，m/z 29 8/3 00/3 02 ’ 219/221 ’ 107 ° NMR (C D C L 3 ) 6 8.6 4 ( d，J = 4.7Hz，1 Η ) ，8·19 ( s，1 Η )， -91 - (89) (89)200413330 7.78 (t，J = 7.8Hz，1H) ，7.41-7.29 (m，3H) ，4.82 (d，J二4.7Hz，2H ) ppm。 B. 5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例1 D和1 E之步驟製備標題化合物，得化合 物之自由鹼白色固體，產率 14%。C23H22BrN7。MS : 447.0/449.0 ( MH+) 。NMR ( D6-DMSO) 510.85 ( s， 1H) ，8 .91 ( s 5 1 Η )» 8.50 (s， 1H) 8 • 01 •8 • 0 0 ( m， 2H ) ，7 .68 ( t， J = 6·4Ηζ， 1H ) ，7. 42 ( t ， J =5 · 7 H z， 1H) ，7. ,28-7. .20 ( m ，4H )， 7.09 (d ，J =8 • 3H [z ，1 H )， 6.07 (s ，1 Η )， 4_ .70 ( d， J = 5 . 7Hz ，2H ) 5 3.40-3.30 (m ? 2H )， 2.90 -2 .87 ( m， 2H ) ，2. 50 -2‘ .40 ( m，2H ) P p m 〇 實例4 N4-苄基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-批啶-4-基）-1H-D引哚· 5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A. 苄基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-胺 -92- (90) (90)200413330
根據實例1 A之步驟製備標題化合物，產率8 5 %，爲 黃色固體。CnHsBrClNs。MS296.1/298.0 ( MH+) 。1H NMR ( CDC13 ) δ8」9 ( s，1H ) ，7.4 5 - 7,3 0 ( m，5 Η )， 5.85 (bs，1Η ) ，4.74 (d，J = 5.6Hz，2H ) ppm。 B. 4-[5- ( 4-苄胺基-5-溴-嘧啶-2-基胺基）-1H-D弓丨哚- 3- 基]二氫- 2H-吡啶-卜甲酸第三丁酯
根據實例1 D之步驟製備標題化合物，在層析（3 0 % EtOAc/己烷）後得白色固體，產率65%。C29H31BrN6 02。 MS : 575.0/576.8 ( MH+) 。4 NMR ( D6-DMSO) 510.95 (s，lH) ，8.92(s，lH) ，8.14(s，lH) ，7.96(s， 1H ) ，7.48-7.14 (m，9H) ，6.02(s，lH) ，4.61(d， J6.2Hz，2H) ，4.01-3.98 (m，2H) ，3.51-3.48 (m， 2H ) ，2.47-2.45 (m，2H) ，1.38 (s，9H) ppm。 (91) 200413330 C. N4-苄基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺
標題化合物之製法係將4-[5- ( 4-苄胺基-5-溴-嘧啶-2-基胺基）-1H-吲哚·3-基]-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-甲酸第三 丁酯溶於5.00 mL二氯甲烷中並冷卻至0 °C，於其中加 入1 0.0 mL三氟醋酸，使紅色溶液緩緩升溫至室溫，並在 氮氣下攪拌2小時，加入5.00 mL乙酸乙酯，過濾所得之 沉澱物得標題化合物，爲白色固體。C24H23BrN6。MS : 4 7 5.0/476.8 ( MH+ ) 。 NMR ( CD3〇D ) 611.05 ( s ， 1H ) ，7.88(s，lH) ，7.81(s，lH) ，7.49(s，
1 H ) ，7.45 ( d，J = 8.7Hz，1 H ) ，7 · 3 6 - 7 · 1 3 ( m，8 H )， 6.15 ( bs，1H) ，4.64 ( bs，2H ) ，3.9 4 - 3.8 0 ( b s， 2H ) ，3.49-3.43 (bs，2H) ，2.85-2.83 (bs，2H) ppm。 實例5 5-溴-N4- ( 1R-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η -卩引嗓-5 -基]-1¾、卩疋-2，4 - —^胺 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(1R-苯基-乙基）-胺 -94- (92) 200413330
根據實例1 A之步驟製備標題化合物，得才 產率接近定量値。C12HHBrClN3。MS : 3 (MH+) 。]H NMR ( CDC13 ) δ8·1 1 ( s，1H ) (m，5H) ，5.71(d，J = 7.4Hz，lH) ，5 J = 7.4，6·7Ηζ，1 H ) ，1 .60 ( d，J = 6.7Hz，3H ) B. 5-溴-N4- ( 1R-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3 啶-4-基）_1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 登色固體， 112.1/314.1 ,7.37-7.14 .35 ( dt， ppm o ，6 -四氫-D比
Ν
Br
根據實例1 D之步驟製備標題化合物，並根 之步驟去保護，得所欲之化合物的 TFA鹽， (褐色固體）。C26H26BrN6。MS 489.0/4 91.1 ( NMR ( D6-DMSO ) δΐ 1 .37 ( s，1H ) ，8·91 ( s 8.11 (s，lH) ，7.94(s，lH) ，7.57(s，l (d，J = 8.8Hz，]H) ，7.30-7.22 (m，7H)， 據實例4 C 產率 1 8 % MH+) ;2H 丨，1H )， H ) ，7.40 6·12 ( s ， -95- (93) (93)200413330 1 Η ) ，4·06 ( bs，1Η) ，3 · 7 7 - 3 · 7 5 ( b s，2 Η ) ^ 3.38- 3·36 ( bs，2H ) ，2.76-2.75 ( bs，2H ) ，1.57 ( d， J = 6.8 H z 5 3 H ) ppm。 實例6 5-溴-N4- ( lrac-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-.嘧啶-2,4-二胺 A. ( 5-溴-2_氯-嘧啶-4-基）-(lrac-苯基-乙基）-胺
根據實例1 A之步驟製備標題化合物，得橙色固體， 產率接近定量値。C12HHBrClN3。MS : 312.1/314.1 (MH+ ) 。NMR(CDC13)58.1 1 ( s，1H ) ，7.37-7.14 (m，5H ) ，5.71 ( d，J = 7.4Hz，1H) ，5.3 5 ( dt， J=7.4，6·7Ηζ，1H) ，1.60(d，J = 6.7Hz，3H) ppm。 B. 5-溴-N4- ( lrac·苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺
(94) (94)200413330 根據實例1 D之步驟製備標題化合物，並根據實例4C 之步驟去保護，得所欲之化合物的 TFA鹽，產率 27% (褐色固體）。C25H25Bi-N6。MS 489.0/491.1 (MH+) NMR ( d6-DMSO ) δ 1 1 .3 7 ( s， 1 ·Η ) ，8.91 ( s，1H)， 8.11 (s，lH) ，7.94(s，lH) ，7.57(s，lH) ，7.40 (d，J = 8.8Hz，lH) ，7.30-7.22(m，7H) ，6.12(s， 1H ) ，4.06 (bs，1H) ，3.77-3.75 (bs，2H) ^ 3.38- 3.36(bs，2H) ，2.76-2.75(bs，2H) ，：1.57( d， J6.8Hz，3H ) ppm。 實例7 5-溴-N4- ( IS-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶- 4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A . ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-(1 S -苯基-乙基）-胺
根據實例1 A之步驟製備標題化合物，得橙色固體， 產率 84%。C]2HHBrClN3。MS: 312.1/314.1 (MH+) 。IH NMR ( CDC13 ) δ8·1 1 ( s，1H ) ，7.37-7.14 ( m，5H )， -97- (95) (95)200413330 5.7 1 ( d，J = 7.4Hz，1 H ) ，5.3 5 ( dt，J = 7.4，6.7Hz， 1 H ) ，1.60 (d，J = 6.7Hz，3H ) ppm〇 B. 5-溴-N4- ( IS-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2 5 3 5 6 -四氫-吡 啶-4-基）-1 H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺
根據實例1 D之步驟製備標題化合物，並根據實例4C 之步驟去保護，得所欲之化合物的 TF A鹽，產率1 5 % (褐色固體）。C25H25BrN 6。MS 489.0/491· 1(MH+) ;iH NMR ( d6-DMSO ) δΐ 1 ·37 ( s，1H ) ，8.91 ( s，1H)， 8.11 (s，lH) ，7.94(s，lH) ，7.57(s，lH) ^ 7.40 (d，J = 8.8Hz，1H ) ，7.3 0- 7.22 ( m，7H ) ，6.12 ( s， 1H ) ，4.06 ( bs，1H) ，3 · 7 7 - 3 · 7 5 ( b s，2 H ) ^ 3.38- 3.36 ( bs，2H ) ，2.76-2.7 5 ( bs，2H ) ，1.57 ( d， J6.8Hz，3 H ) ppm。 實例8 4 - ( { 5 -溴-2 - [ 3 - ( 1，2，3，6 -四氫-D比啶-4 -基）-1 H - D引哚-5 -基 胺基]-嘧啶-4-基胺基卜甲基）-苯磺醯胺 A. 4-[ ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基胺基甲基]-苯磺醯胺 -98- (96) (96)200413330
根據實例1 A之步驟製備標題化合物，在最後處理反 應時自溶液析出白色固體，產率 30% 。 C! jHioBrCli^ChS。MS 3 7 5 /3 7 7/3 7 8 ( MH+) 。]Η NMR (d6-DMSO ) δ8·26 ( s，1H ) ，7.74 ( d，J-8.6Hz， 2H ) ，7.42(d，J = 8.6Hz，2H) ，4.59(s，2H)ppm。 B · 4 - ( { 5 -溴-2 - [ 3 - ( 1 5 2，3，6 -四氫-吡啶-4 -基）-1 H -吲 哚-5-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-甲基）-苯磺醯胺
根據實例1 D之步驟製備標題化合物，並根據實例4C 之步驟去保護，在管柱層析純化（93 : 7 : 0.7 CHC13 : CH3OH: NH4OH)後，得化合物之自由鹼之棕色固體，產 率 2%。C24H24BrN702S。MS: 554·1/556·0 (MH+) 。]Η NMR ( CD3〇D ) δ ( CD3OD ) δ7·89 ( s，1Η ) ，7.68 ( d， -99 - (97) (97)200413330 J = 8.3Hz，2H ) ，7·3 1 ( d，J = 8_3Hz，2H ) , 7.26-7.22 (m’2H) 7.16-7.10 ( m » 2H) ，6.69(d，j = 8.7Hz， 1H) ’ 6.16(bs’ 1H) ’ 4.61 (bs，2H) ，359-357 (bs，2H ) ，3 .3 0-3.2 1 ( bs，2H ) ，2 · 5 5 ‘ 2.5 3 ( b s， 2 H ) p p m o 實例9 5 -溴-N2 - [ 3 - ( 1，2，3，6 -四氫-口比 b定-4 -基）-i h - D弓丨噪· 5 -基]-N4-(4-三氟甲基-苄基）-嘧啶_2,4-二胺
在於氮氣下攪拌的情況下，在由5-溴-2,4-二氯嘧啶 (0.222 g，0.98 mmol )於 THF (3 mL)所形成的溶液 中加入三乙胺（0.42 mL，3 mmol )，及繼之逐滴加入對 三氟甲基苄胺（0.175 g，1 mmol) 。3小時後，在低壓下 除去THF。於所得之殘餘物中加入二噁烷（1 mL )，及繼 之加入4- ( 5-胺基-1H-D引哚-3-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯（0.345 g，1.1 mmol)。混合物在氮氣下攪 拌，接著在1 1 〇 t下加熱1 6小時。冷卻反應混合物’接 著使溶於5%甲醇-二氯甲烷溶液中’並以IN NaOH萃 取。分離有機層和水層，再以額外的5%甲醇-二氯甲院溶 -100- (98) (98)200413330 液卒取水層。合倂有機層，以鹽水沖洗之，以硫酸鎂乾 燥’過濾及在低壓下蒸發。所得之殘餘物經矽膠層析純化 (3 0 °/。乙酸乙酯/己烷），得4 - { 5 - [ 5 -溴-4 - ( 4 -三氟甲基-爷胺基）-嘧啶-2_基胺基]-1H-D弓丨哚_3_基卜3,6_二氫_2Η·咄 D定-1-甲酸第三丁酯（150 mg，23% ) : ( MS : 642·9/644·73 MH+)。此化合物直接用於下一反應。在〇 °C和氮氣下攪拌由4 - { 5 - [ 5 -溴-4 - ( 4 -三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-ΙΗ-口弓丨哚-3-基}-3,6_二氫- 2H-D比啶-1-甲酸 第三丁酯（〇 . 1 5 g )於二氯甲烷（2 mL )所形成的溶液， 於其中加入三氟醋酸（4 mL )。除去冷卻浴，攪拌反應混 合物4小時。在低壓下濃縮反應混合物。於所得之殘餘物 中加入乙酸乙酯（2 mL )，及繼之濃縮至油狀物。重覆乙 酸乙酯濃縮步驟三次。所得之殘餘物懸浮於乙酸乙酯中， 及繼之加入乙醚以沉澱5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1H-D引嗓-5-基]-N4-(4-三氟甲基-爷基）-嚼D定- 254-二胺三氟醋酸鹽（0.129 g，86%)，爲白色固體： C25H22BrF3N6。MS : 542.9/544.7 ( MH+) qWnMRCD^ DMSO ) δΐ 1 .3 1 ( s，1H ) ，8·82 ( s，2Η) ，8.08 ( s， 1 H ) ，7.88(s，1H) ，7.53(s，3H) ，7.36(s， 2H ) ，7.28 ( d，J = 8.3Hz，1H ) ，7.16 ( d，J = 8.3Hz， 1 H ) ， ，6.05 ( bs，1H) ，4.58 ( s，2H) ，3.75-3.65 (bs，2H ) ，3.3 5 -3.25 ( bs，2H ) ，2.7 0 _ 2 · 6 0 ( b s， 2 H ) p p m o -101 - (99) (99)200413330 實例1 〇 5_溴，4_(4-甲氧基-苄基）-以-[3-(1，253,6 -四氫-口比啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據 實例 9 之步驟 製備標題化合 物，得 白色固態的 TFA 鹽， 產 率 2 1%。 C25H25BrN 6〇 ( )MS ： 5 05.0/5 0 6.8 (MH+ ) ;】H NMR ( D6- DMSO) δ 11.3 3 ( s， 1 Η ) > 8.84 (s， 2H ) 3 ί 106 (s，1 Η ) ，7.95 (s ，1 H ) ，7·53 (s， 1 Η ) ，7. 3 5 ( d， J = 7.9Hz，1 H ) ，7. 23 ( d ，J = 7.9Hz， 1Η ) ，7 • 10 (s ，2H ) ，6.74 ( s ， 1H )， 6.73 (s， 1Η ) ，6 • 06 (s ，1H ) ，4.26( s ， 2H )， 3.69 (s， 2Η ) ，3 . 66 ( S 5 3H )， 3.3 0 ( s， 2H : )，2.68 ( s ， 2H ) ppm 〇 實例 11 5 -溴 -N4 - (4- .氟- 苄基） -N2 - [3-( 1，2 5 3，6 -四 氫-吼 啶-4- 基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
-102- (100) 200413330
根據實例9之步驟製備標題化合物，得灰白色TFA 鹽，總產率 12%。C24H22BrFN6。MS ： 4 92.9/494.9 (MH+ );】HNMR ( D6-DMS〇）δ11.26 ( s ， 1Η ) ， 8·78 (s，2H) ，8.03(s，lH) ，7.95(s，lH) ，7.51(s， 1 H ) ^ 7.31-7.23 ( m ^ 3 H ) ，7.02(s，2H) ，6.05(s， 1H ) ，4.50 ( s，2H ) ，3.70 ( s，2H ) ，3.29 ( s， 2H ) ，2.68 ( s，2H ) ppm。
實例1 2 5 -溴-N4- ( 3 -氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1 Η - 口弓丨D朵-5 -基]-1¾、卩疋-2，4 - 一胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，得灰白色固態的 TFA 鹽，產率 20%。C24H22BrFN6。MS : 492.9/494.9 (MH+ ) ;]Η NMR ( D6_DMSO ) δΐ 1 .33 ( s，1H ) ，8·66 (s，2h) ，8.40-8.20 (bs，lH) ，8.11(s，lH) ，7·98 (s，lH) ，7.57(s，lH) ，7.33-7.30 (m，3H) ^ 7.10- 7.07 (m，3H) ，6，ll(s，lH) ，4.60(d，J = 5.6Hz， 2H ) ，3.77(s，2H) ，3.37(s，2H) ，2.73(s，2H) -103- (101) (101)200413330 ppm 〇 實例1 3 5-溴-N4-萘-1-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率1 6%，單離 得到的 TFA 鹽爲灰白色固體。C28H25BrN6。MS : 5 2 5.1 /5 27.1 ( MH+) ;]H NMR ( D6-DMSQ) 511.21 ( s ^ 1H ) ，8.76 ( s，2H ) ，8.15 ( d，J = 9.2Hz，1H ) ，8.06 (s，lH) ，7.93(d，J = 8.0Hz，lH) ，7.89(s，lH)， 7.79 ( d，J = 7.8Hz，1 H ) ，7 · 5 4 - 7.4 6 ( m，3 H ) ，7.34 (s，lH) ，7.28(s，lH) ，7.14(d，J = 8.4Hz，lH)， 6.98(bs，lH) ，6.02(s，lH) ，5.04(s，2H) > 3.67 (s，2H) ，3.28(s，2H) ，2.65 (s，2H) ppm。 實例1 4 5-溴->^4-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-以-[3-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 -104- (102) (102)200413330
根據實例9之步驟製備標題化合物，總產率1 2%，單 離得到的 TFA鹽爲灰白色固體。C25H2】BrF4N6。MS : 5 60.8/5 62.4 ( MH+);】H NMR ( D6-DMSO) δΐΐ.31 ( s， 1Η ) ，8.87 ( s，2H ) ，8.24 ( bs.lH) ，8.11 ( s， 1H ) ，8.01 ( s，1H) ，7.72 ( s，1H ) ，7.56 ( s， 2H ) ，7.36-7.29 (m，3H) ，6.18(s，lH) ，4.62(d， J = 5..6Hz，2H ) ，3.79 ( s，2H ) ，3.39 ( s，2H ) ，2.74 (s，2 H ) ppm。 實例1 5 5_溴 ( 3·氟-5·三氟甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫- 吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，總產率1 6%，單 -105- (103) 200413330 離得到 TFA鹽之灰白色固體。C25H2IBrF4N6。MS : 5 6 1.4/5 6 3.2 ( MH+) 。4 NMR ( D6-DMSO) δ11·26 ( s， 1 Η ) ，8·82 ( s，2H) ，8·21 ( bs，1Η) ，8.07 ( s， 1 H ) ，7.94(s，lH) ，7.46-7.35(m，3H) ，7.24(s， 1H ) ，7.20 ( s，2H ) ，6.06 ( s，1H ) ，4.61 ( d， J = 5.4Hz，2H ) ，3.74 ( s，2H ) ，3.30 ( s，2H ) ，2.68 (s 5 2 H ) ppm。
實例1 6 5-溴^4-(4-苯氧基-苄基）-1^2-[3-(1，2,3 5 6 -四氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，總產率9%，單 離得到TFA鹽之灰白色固體。C30H27BrN6O。5 67.0/5 6 8.6 (MH+) NMR ( CD3OD ) 6 7.8 9 ( s ， 1H ) ， 7·84 ( s ， 1Η ) ，7.48(s，lH) ，7.47(d，J = 7.5Hz，lH) ^ 7.31 (dd，J = 7.5，.3Hz，2H ) ，7.17 ( d，J = 8.7Hz，1H )， 7.15 ( bs，2H ) ，7.08 ( t，J = 7.5Hz，1H ) ，6.90 ( d， J = 8.3Hz，2H ) ，6.79 ( s，2H ) ，6.15 ( s，1H ) ，4.57 -106- (104) (104)200413330 (s，2H ) ，3.80 ( s，2H ) ，3.42 ( s，2H ) ，2，82 (s，2 H ) p p m o 實例1 7 5-溴-N4- ( 3,4-二氟-苄基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吼啶- 4-基）_1H-口引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，總產率1 9%，單 離得到TFA鹽之灰白色固體。C24H21B rF2N 6 : 510.9/513.0 (MH+ );】H NMR ( D6-DMSO ) δΐ 1 .26 ( s，1H ) ，8·87 (bs，2Η ) ，8·09 ( s，2Η ) ，8·00 ( s，1 Η ) ，7·56 (s，lH) ，7.33(m，3H) ，7.10(s，lH) ，6.11(s， 1H ) ，4.54 ( s，2H ) ，3.78 ( s，2H ) ，3.35 ( s， 2H ) ，2.74 ( s，2H ) ppm。 實例1 8 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-N4-(3-三氟甲氧基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺 -107- (105) (105)200413330
根據實例9之步驟製備標題化合物，總產率8 %，單 離得到 TFA 鹽之灰白色固體。C25H22BrF3N60。 5 5 9.0/5 6 1.0 ( MH+)NMR ( D6-DMSO) δ11·28 ( s， 1Η ) ，8.81 ( bs，2H) ，8·08 ( s，1H) ，8.01 ( s， 1H ) ，7.55 ( s，1H ) ，7.50 ( bs，1H ) ，7.40-7.21 (m，6H) ，6.10(s，lH) ，4.63(s，2H) ，3.77(s， 2H ) ，3.37(s，2H) ，2.73 (s，2H) ppm。 實例19 5 -溴-N4- ( 4·氯-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-毗啶-4-基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺
根據實例9之步驟，由4-氯苄胺製備標題化合物， 總產率 20%，單離得到 TFA 鹽之灰白色固體。 -108- (106) (106)200413330
C24H22BrClN6。MS : 5 0 8.9/5 1 0.9/5 1 3.0 ( MH+) NMR (D6-DMSO ) δ11·27 ( s，1 H ) ，8.85 ( bs，2H ) ，8.09 (s，1 H ) ，7.98 ( s，1 H ) ，7.56 ( s，1 H ) ，7.32-7.29 (m，6H) ，6.10(s，lH) ，4.55(s，2H) ，3.77(s， 2H ) ，3.36(s，2H) ，2.74 (s，2H) ppm。 實例2 0 5 -漠-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-口比 D疋-4 -基）-1H-D弓丨卩朵-5 -基]-N4-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺
根據實例9之步驟，由2-甲胺基噻吩製備標題化合 物，總產率 12%，單離得到 TFA鹽之灰白色固體。 C22H21BrN6S。MS : 4 8 1 .0/48 3 ·0 ( MH+ ) ;JH NMR ( D6-DMSO ) δΐ 1 .24 ( s，1 Η ) ，8.77 ( s，2Η ) ，8.04 ( s， 2H ) ，7·49 ( s，1H) ，7.32 ( s，3H) ，6.87 ( m， 2H ) ，6.05 ( s，1H ) ，4.71 ( s，2H ) ，3.69 ( s， 2H ) ，3.29(s，2H) ，2.67(s，2H)ppm。 實例2 5 -溴-N4 -呋喃-2 -基甲基-N2-[3-(〗，2,3,6 -四氫-吡啶-4- -109- (107) 200413330 基）-1H-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率1 %，單離
得到自由鹼之灰白色固體。C22H21BrN60 。MS 46 5.1 /4 6 7.1 ( MH+)。 實例22 5-溴-N4- ( 2 -甲基-苄基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶- 4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
C25H25BrN6。 實例2 3 5-溴-N4- ( 3·甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 -110- (108) 200413330
C25H：25BrN6 0
實例24 5_ 溴-N4_ ( 4_ 甲基-苄基）-n2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶- 4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
N
C25H25BrN6。
實例25 5-溴-N4- ( 2-氟·苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
-111 (109) 200413330 C24H22BrFN6。 實例2 6 N4-聯苯-2-基甲基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺
C3〇H27BrN6。 實例27 N4-聯苯-3-基甲基溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
實例2 8 5-溴->]4-(2-甲氧基-苄基）-以-[3-(1，2 5 3 5 6 -四氫-卩比啶-4- -112- (110) (110)200413330 基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
實例2 9 5-溴-N4 -（ 3-甲氧基-苄基）-N2-[3 - ( 1,2,3,6-四氫-吼啶- 4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
實例3 0 3- ( {5 -漠- 2- [3- ( 1，2,3,6 -四氣-吼口疋-4-基）- 1 Η - D弓 j D朵-5 -基 胺基l·嘧啶-4-基胺基卜甲基）-N-甲基-苯甲醯胺
-113- (111 ) 200413330 C26H26BrN7〇 0 實例31 5一溴-N4- ( 2 -氯-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺
C24H22BrClN6。 實例3 2 5_溴-N4-苯乙基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4·基）-1H-吲 哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A · ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-苯乙基-胺
5.00 g ( 22.0 mmol ) 5 ·溴-2 5 4 -二氯嘧啶置於 4 0.0 mL四氯咲喃及 7.80 mL ( 4 4.8 mmol) _•異丙基乙胺 (112) (112)200413330 中。逐滴加入3.53 g (22.4 mmol)苯乙胺’在添加的同 時觀察到有白色沉澱物生成’加完後’反應混合物在室溫 和氮氣下攪拌3小時。在低壓下除去揮發性物質，所得之 殘餘物於1 N氫氧化鈉和乙酸乙酯間分配。混合物經最後 水性處理得標題化合物5.93 g (19.0 mmol ^ 95% )，爲 淡黃色油狀固體。C^HuBrClNs : GC/MS :遲滯時間= 4.77 分鐘：m/z 311/313/315，220/222/224，104;^ NMR (CDC13 ) 6 8.0 9 ( s ^ 1 Η ) ，7.34-7.30 (m，2Η) ，7·28_ 7.18 (m，3H) ，5.53(bs，lH) ，3.75(t，J = 6.4Hz， 2H) ’ 2.92 ( t » J = 6.4 H z，2 H ) ppm 0 B· “[5- ( 5-溴-4-苯乙基胺基-嘧啶-2-基胺基）-1H-吲 哚-3 -基]-3，6 -二氫-2 Ή -吼啶-1 -甲酸第三丁酯
根據實例1D之步驟，由（5_溴-2_氯-吼啶-4-基）-苯 乙基-胺製備標題化合物，產率35%。C3GH33BrN602 : MS 5 8 9.1 /5 9 1.1 ( MH+) ;iH NMR ( D6_ DMSO)： 51 1 .00 ( s， 1H ) ，8·92 ( s，iH )，’ 7.94 ( s，1H )， 1 7.40 ( d， J 二 8.4Hz，1H ) ，7.34 ( s， 1H ) ，7.22 ( d ，J = 8.4Hz， 1H) ，7.18-7.07 ( m，6H) ，6.90 (m，1 H ) ，6.0 2 ( s， -115- (113) (113)200413330 1 Η ) ，3，98(m，2H) ，3.56( m，2H) ，3，45(m， 2H ) ，2.76(t，J = 7.6Hz，2H) ，2.42(m，2H) ^ 1.3 8 (s，9 H ) ppm。 C. 5-溴-N4-苯乙基-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5_基卜嘧啶-2,4-二胺
8 3 2 mg (1.70 mmol ) 4-[5- ( 5 -溴-4-苯乙基胺基- 嘧啶-2-基胺基）-1H-D弓丨哚-3-基]-3,6-二氫“2H-吼啶-1-·甲 酸第三丁酯置於2.00 mL二氯甲烷中並冷卻至0°C。緩緩 加入4.0 0 mL三氟醋酸。在氮氣下攪拌紅色反應混合物， 同時緩緩升溫至環溫，歷時3小時。在低壓下除去揮發性 物質。加入乙酸乙酯及蒸發，再重覆三次直到持續得到接 近澄淸的黃色油狀物。加入乙酸乙酯（約1 mL )及攪 拌。加入乙醚直到產生白色沉澱物。過濾沉澱物，得 716mg標題化合物之三氟醋酸鹽。C25H25BrN6 : MS : 489.1 /4 91.1 (MH+) ;]H NMR(D6-DMSO) ： 511.45 (s^ 1H ) ，10.32 ( s，1H) ，8.92 ( s，1H) ，8.31 ( s， 1H ) ，8.16 ( s， 1I-I ) ，7.91 ( s， 1H) ，7.57 ( s， -116- (114) 200413330 1 Η ) ，7.40(d，J = 8.3Hz，lH) ，7.27(d，J = 8.3Hz， 1 Η ) ，7. 1 卜 6.90 ( m，5H ) ，6.19 ( bs，1H) ，3.68 (m，2H ) ，3.46 ( m，2H) ，3.24 ( m，2H) ，2·71-2.66 ( m 5 4 H ) ppm。 實例33
5 -漠-N 4 - ( 2 - D比卩疋-2 -基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氣-D比 啶-4 -基）-1 Η - D引哚-5 -基]-嘧啶-2，4 _二胺 A . ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-(2 -吡啶-2 -基-乙基）-胺 根據實例3 2 A之步驟製備標題化合物，產率8 3 %， 單離得到褐色固體。CHHwBrClN* 。 MS 313.0/ 315.0/317.0 ( MH+);】Η NMR ( D6-DMSO) δ8·53 ( d， J = 4.9Hz，1H ) ，8.26 ( s，1 H ) ，7.92 ( t，J = 5.5Hz， 1 H ) ，7.73 (t，J = 7.6Hz，1H ) ，7.30-7.23 (m，2H)， 3.78-3.62 (m，2H) ，3.07-3.02 (m，2H) ppm。
B. 5·漠-N4- ( 2-D比 D疋-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四 氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺
-117- (115) 200413330
根據實例32B之步驟製備標題化合物並根據實例21 C 之步驟去保護，產率 40%，單離得到 TFA鹽之白色固 體。C24H24BrN7。MS : 49 0.0/4 9 1 .8 ( MH+ ) ;]H NMR (D6-DMS〇）δ11.41 (s，1H) ，8.89(s，2H) ，8.59 (s，1 H ) ，8.29-8.00 (m，2H ) ，7.91 (s，2H ) ，7.56- 7.50 (m，2H) ，7.38 (d，J = 8.3Hz，1H) ，7.35-7.20 (m，2H ) ，6.07 ( bs，1 H ) ，3.9 8 - 3 .7 2 ( b s，4H )， 3.3 7 - 3.3 0 ( bs，2H ) ，3.10-3.00 ( bs，2H ) ，2.67-2.46 (bs，2 H ) ppm。 實例34 5-溴-N4- ( 2-吼啶-4-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 D疋—4 -基）-1 Η - D 引 D朵-5 -基]-1¾、卩疋-2，4 - 一 胺
Br N
根據實例9之步驟，由4- ( 2-乙基胺基）吡啶製備標 題化合物，產率 30%，單離得到 TFA鹽之白色固體。 C24H24BrN7。MS : 490.0/492.0 ( MH+ ) ;]H NMR(D6· DMSO)611.37(s，.lH) ，8.85(s，lH) ，8.50(s， 2H ) ，8.10 ( s，1H) ，7.94 ( s，1H ) ，7.54 ( s， -118- (116) 200413330 1 Η )， 7.37 ( d ，J = 8 .7Hz， 1H) ，7.3 5 ( b s，1 H ) ，7.26 (d，J =9 · 1 H z， 1H) ，6 . 06 ( b s ，1 H ) ，3 .75-3.65 ( bs ^ 2H )， 3.60-3. 50 ( b s ， 2H ) > 3.35- 3.25 (bs，2H )， 3.00-2. .9 0 ( b s， 2H ) ，2. 70. -2 .60 (b s， 2H ) p p m o 實例35
5-溴-N、（ 2-吼啶-3-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-D比 啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺
根據實例9之步驟，由3- ( 2-乙基胺基）吡啶製備標 題化合物，總產率 23%，單離得到 TFA鹽之灰白色固 體。C24H24BrN7。MS : 490.2/492.2 (MH+);1NMR(D6- DMSO ) 511.37 ( s，1 H ) ，8.82 (s ，2H ) ，8.53 (s， 1H )， 8.49 ( s ，1H )， 8.09 ( S J 1H )， 8.00 ( b s ， 1 H )， 7.97 ( s ，1H )， 7.66 ( b s， -1 H ) ，7.54 (s， 1 H )， 7.39 ( bs ^ 1 H ) ，7 • 37 ( d ，J = = 8.8Hz， 1H ) > 7.26 (d，. 1 = 8.3Hz， 1H ) ，6 .07 ( bs ， 1H ) ，3.70 (s' 2H )， 3.55 ( s ，2H )， 3.28 ( s J 2H ) ，2.88 (s， 2H )， 2.70-2.60 (bs，2H ) ppm o -119- (117) (117)200413330 實例36 5-溴- N、[2- ( 3-氟-苯基）-乙基；|-Ν2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 口疋-4 -基）-1 Η - D弓丨卩朵-5 -基]-喂、D疋-2，4 - 一月女
根據實例9之步驟製備標題化合物，爲白色固體，產 率 4%，於矽膠上純化（93 : 7 : 0.7 CHC13 : CH3OH : NH4〇H )後得自由鹼。C25H24BrFN6。MS : 5 0 7.0/5 0 8.8
(MH+ ) NMR ( D6-DMSO ) 5-114.Oppm 〇 ]H NMR (D6-DMSO ) δ10.90 ( s，1H ) ，8.92 ( s，1 H ) ，8.08 (s，1H ) ，7.93 ( s，1 H ) ，7 · 4 1 ( d d，J = 1 · 6，8·7Ηζ， 1 H ) ，7.32(s，lH) ，7.27(s，lH) ，7.21-7.19 (m， 2H ) ，6.99-6.88 (m，4H) ，6.08(s，lH) ，3.59-3.53 (m，2H) ，3.31(s，2H) ，2.85-2.82 (m，4H) ^ 2.32 (s，2 H ) ppmo 實例3 7 5-溴-N、（ 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-批啶- 4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 -120- (118)200413330
c26h δ 1 1 .: 7.90 (d 1H ) 2H ) 1H) 實例 5-溴 基） 實例 5-溴 基）
根據實例1之步驟製備標題化合物，總產率1 3 %。 25BrN6。5 0 1.0/5 03.0 ( MH+) NMR ( D6-DMSO) 28(s，1H) ，8.90(bs，2H) ，8.11(s，lH)， (bs，lH) ，7.86(s，lH) ，7.55(s，lH) ^ 7.43 ，J = 8.1Hz，1 H ) ，7.21-7.09 ( m，6H ) ，6.08 ( s， ，3.77 ( s，2H ) ，3.34 ( m，3H ) ，2.73 ( s， ，2.25 ( m，1H) ，1.58 ( m，1H) ，：1.20 ( m， ppm o
-N4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-卩比啶- 4--1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4·二胺（均對掌性） 37Β -Ν4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶- 4--1Η-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺（均對掌性） 實例3 8 -121 - (119) 200413330 氫-毗 5-溴-N4-[2- ( 4-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例 9之步驟，由4-氯苯乙胺製備標題 物，總產率 1 〇%，單離得到 TFA鹽之灰白色固 C25H24BrClN6。MS : 5 22.9/5 24.9/5 27.0 ( MH+) (D6-DMSO ) 6 11.37 ( s，1 Η ) ，8.79 ( s，2H )， (s，lH) ，7.93(s，lH) ，7.56(s，lH) ^ 7.37 J = 8.8Hz，lH) ，7.30(s，lH) ，7.13(bs，2H)， (s，2H ) ，6·06 ( s，1H ) ，3.69 ( s，2H ) ，3.34 2H ) ，3.26(s，2H) ，2.67 (m，4H) ppm。 實例39 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5 N4- ( 2-噻吩-2-基-乙基）-嘧啶-2二胺 化合 體。 NMR 8.07 (d， 6.97 (s，
_基]-
-122- (120) (120)200413330 根據實例9之步驟，由2 -乙胺基噻吩製備標題化合 物，總產率 13%，單離得到 TFA鹽之灰白色固體。 C23H23BrN6S。MS : 49 5.1 /4 9 7. 1 ( MH+ ) ;]H NMR ( D6- DMSO ) 311.38(s，1 H ) ，8.86(s，2H ) ，8.11 (s， 1H ) .8.00 ( s ^ 1H ) ，7.57(s，lH) ，7.39(s，2H)， 7.35 ( d，J = 5.3Hz，1 H ) ，6.94 ( m，1H ) ，6.78 ( s， 1H ) ，6·11 ( s，1H) ，3.75 ( s，2H) ，3.62 ( s， 2H ) ，3.34(s，2H) ，3.09(s，2H) ，2.72(s，2H) p p m ° 實例40 5-溴-N4-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 D疋-4 -基）-1 Η - D弓丨Π朵-5 -基]· 1¾ 口疋-2，4 - 一月女
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率1 2%，單離 得到 HC1鹽之灰白色固體。C25H24BrFN6。MS : 5 07.0/5 0 8.9 ( MH+) ;]H NMR ( D6-DMSO) δ11·43 ( s， 1Η ) ，10.37 ( s，1H ) ，9.20 ( s，2H ) ，8·53 ( bs， 1 H ) ，8.20(bs，lH) ，7.90(s，lH) ，7.57(s， -123- (121) 200413330 89 46 1H ) ，7.41(s，lH) ，7.18-7.06( m，3H) ，6· (bs，1 H ) ，6.06 ( s，1H ) ，3.66 ( s，2H) ，3· (s，2H) ，3.23(s，2H) ，2.80(s，2H) ^ 2.67 ( s 2 H ) p p m o 實例4 1 吡 5-溴-N4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率20%，單 得到 HC1 鹽之灰白色固體。C25H24BrClN6。MS 5 23.1 /5 2 5.1 /5 2 7.1 ( MH+) NMR ( D6-DMSO) 511. (s，1H ) ，10.37 ( s，1H) ，9.17 ( bs，2H) ，8. (s，lH) ，8.28(s，lH) ，7.87(s，lH) ，7.57(s 1H ) ，7.42 ( d，J = 8.7Hz，1H ) ，7.33 ( d，J = 7.5Hz 1H ) ，7.22-7· 1 7 ( m，2H ) ，6.98 ( bs，1H) ，6. (s，lH) ，3.66(s，2H) ，3.52(s，2H) ^ 3.22 ( s 2H ) ，2.90(s，2H) ，2.67(s，2H)ppm。 離 4 5 54 9 ? -124- 06 (122) (122)200413330 實例42 5 -漠-N4-[2- ( 2-甲氧基-本基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四 氣-吼D定-4 -基）-1 Η - D弓丨D朵-5 -基]-赠D疋-2，4 - 一《胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率6%，單離 得到 HC1 鹽之灰白色固體。C26H27BrN60。MS : 5 1 9.0/5 20.9 ( MH+) ;]H NMR ( D6-DMSO) δΐΐ.47 ( s， 1 Η ) ，10.46 ( s，1Η ) ，9.28 ( bs，2H ) ，8.56 ( s， 1H ) ，7.90(s，lH) ，7.57(s，lH) ，7.41(d， J = 8.8Hz，1 H ) ，7.20 ( s，1 H ) ，7.17 ( s，1 H ) ，6.85 (d，J = 7.9 H z，1H ) ，6.65 ( bs，2 H ) ，6.05 ( s， 1H ) ，3.76 ( s，3H ) ，3.65 ( s，2H ) ，3.53 ( s， 2H ) ，3.20 ( s ^ 2H ) ，2.75 ( s，2H ) ，2.67 ( s，2H) ppm o 實例43 N4- ( 2-苯並[1，3]二噁茂-5 -基-乙基）-5 -溴-1^2-[3-(1，2,356 -四氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 -125- (123)200413330
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率4%，單離 得到 HC1鹽之灰白色 固 體 〇 C 26H25BrN6 0 2。 MS ： 5 3 3.6/5 3 5.6 ( MH+ ) ;JH NMR ( D 6 - D M S 0 ) δ 11.47 (s， 1H ) ，1 0.43 (s，1 Η ) ，9 .29 ( bs ;，2Η )， 8.53 (s， 1H ) ，8 1.34 (s，1H ) ，7 • 88 ( S ，1Η )， 7.67 (s， 1H ) ，7 .42 (s，1H ) ，7 · 22 ( S ，1 Η )， 6.60 (m， 2H ) ，ί κ05 (s，1H ) ，3 • 63 ( S ，2Η )， 3.52 (s， 2H ) ，3. 45 ( s，2H ) ，2 .69 (m > 4 H ) p p m 〇 實例 44 5-溴 -Ν4- (3- 苯基-丙基） -Ν 2-[3 - ( 1，2,3,6-四 氫-吡 啶，4 基） -1Η- 吲哚 -5 -基]-1¾ Π疋 •2,4 -二) 按 A. (5- 溴-2 -氯-嘧啶-4-基） -( 3- 苯 基-丙基） -胺
-126- (124) (124)200413330 根據實例1 A之步驟製備標題化合物，惟反應在環溫 下進行，單離得到黃色油狀物，在置放後會固化，產率 84%。MS: 3 24/3 2 6/3 2 8 ( MH+);】H NMR ( CDC13 ) 68.30 (s，1H) ，7.37-7.23 (m，5H) ，5.52(s，1H) ，3.57 (tt，J = 7.5，7·3Ηζ，2H ) ，2.77 ( t，J = 7.5Hz，2H )， 2.04 ( t，J = 7.3Hz，2H ) ppm。 B. 5-溴-N4- ( 3-苯基-丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-毗 啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
根據實例1D之步驟製備標題化合物並根據實例4C 之步驟去保護，單離得到 TFA鹽之白色固體，產率 34%。C26H27BrN6。MS : 5 03 · 2/5 0 5 · 1 ( MH+ ) ;1 H NMR (D6-DMSO ) δ11.32 ( s，1Η ) ，8.90 ( s，1H ) ，8.05 (s，lH) ，7.93(s，lH) ，7.53(s，lH) ，7.35(s， 2H ) ，7.2h7.05(m，7H) ，6.07(bs，lH) ，3.80-3.70 (bs，2H ) ，3.37-3.31 ( bs，4H ) ，2 · 7 0 - 2 · 6 0 ( b s， 2H ) ，2.47-2.46 (bs，2H) ，2.00-1.90 (bs，2H)。 -127- (125) (125)200413330 實例4 5 5 - ( 5 -溴-4 -苯乙基胺基-嘧啶-2 -基胺基）-1 5 3 -二氫-间哚-2-酮 A . 5 -硝基-1，3 - 一氣-D弓丨噪-2-酬
C8H6N203 : GC/MS 遲滯時間：4.12 分鐘。m/z 1 78， 148，1 04;]Η NMR ( D6-DMSO) dl0.50 ( s，1 H ) ，8.11 (d，J = 8.7Hz，1H ) ，8.05 ( s，1H ) ，6.94 ( d， J = 8.7 H z 5 1 H ) ，3.59 (s，2 H ) ppm。 B. 5-胺基-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮
於 2 5 0 mL 乙酸中力口入 7.00 g ( 39.3 mmol ) 5-硝 基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和 418 mg ( 0 · 3 9 3 m m ο 1 )披鈀 碳。將反應混合物於parr振盪器中曝露在40 psi H2下 1 . 5小時。以矽藻土過濾反應混合物，在低壓下除去乙 酸。冷卻反應混合物至，加入1〇.〇 mL 94.5 : 5 : 0.5 CHC13 : CH3OH : NH4OH溶液，將溶液置於矽膠柱上，利 用層析純化（97.8: 2.0: 0.2 CHC13: CH3OH: NH4OH) -128- (126) 200413330 得白色固體，再以洗提液作爲溶劑使之結晶得 4.06g (27 ·2 mmol，69% )標題化合物，爲晶狀白色針狀物。 C8H9N2O 。 C· 5- ( 5-溴-4-苯乙基胺基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮
153 mg ( 0.490 mmol ) (5 -溴-2-氯-嘧 D定-4-基）- 苯乙基-胺置於 5 00 pL 1，4-二噁烷及 140 μΐ^ ( 1.〇〇 mmol) 一異丙基乙胺和80 mg ( 0.539 mmol) 5-胺基-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮中。反應混合物在1 1 〇 °c下加熱1 6小 時。將所得之棕色玻璃狀物置於 9 2.3 : 7 : 0.7 C H C13 : CH3〇H ： NH4〇H中，並以1 N氫氧化鈉沖洗。有機層經 硫酸鎂乾燥並直接於矽膠上蒸發。被吸附的化合物於矽膠 上經管柱層析純化（97.8 : 2 : 0.2 CHC13 : CH3OH : NH4OH)以單離出主要產物。在蒸發主要產物的餾份時， 得到白色沉澱物。在蒸發之前過濾出此沉澱物，得標題化 合物之白色固體，產率 6%。C2〇H18BrN50: MS: 424.2/426.2 ( MH+);】H NMR ( D6-DMSO) 10.20 ( s， 1H ) ，9.01 ( s，1H ) ，7.93 ( s，1H ) ，7，52 ( s， -129- (127) (127)200413330 1 Η ) ，7.44(d，J = 8.4Hz，lH) ，7.28-7.16 (m，5H)， 6，97 (m，1 H ) ，6.65(d，J = 8.3Hz，1 H ) ，3.56(m， 2H ) ，3.31(s，2H) ，2.82 (t，J = 7.9Hz，2H) ppm。 實例4 6 5-[5-溴-4- ( 2-氯-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]二氫-吲 哚-2-酮
C19Hi5BrClN50。 實例4 7 5- ( 4-苄基胺基-5-溴-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮
C】9H]6BrN5〇 。 -130- (128) (128)200413330 實例4 8 5-[5-漠-4-(1-本基-乙基胺基）-¾、卩疋-2-基胺基]-1，3 - 一 氫-D引D朵-2 -酮
C2〇Hi8BrN5〇。 實例4 9 5-[5-漠-4- ( 3 -苯基-丙基胺基）-喃Π定-2-基胺基]-1，3 - 一 氣· .口弓丨D朵-2 -酬
C2lH2〇BrN5〇 0 實例50 5 -溴-N4- ( 2 -甲磺醯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 -131 - (129) (129)200413330
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率1 3 %，單離 得到 TFA 鹽之灰白色固體。C20H23BrN6O2S : MS : 49 1.1 /4 9 3.1 ( MH+);】H NMR ( D6-DMS〇） δΐΐ.28 ( s ， 1Η ) ，8·84 ( s，2H ) ，8·09 ( s，1H ) ，7.95 ( s， 1H ) ，7.83 ( s，1H ) ，7.52 ( s，1H ) ，7.38 ( s， 1H ) ，7.36 ( s，1H ) ，6.07 ( s，1H ) ，3.75 ( m， 4H ) ，3.34(m，4H) ，2.90(s，3H) ，2.69(m，2H) ppm 。 實例51 N4-苄基-N1-[3- ( 1，2,3，6-四氫-吡啶-4-基）-1 H-口引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺
1 5 0 mg ( 0.424 mmol ) N4 -苄基-5 -溴-N1 - [ 3- -132- (130) (130)200413330 (1 ,2,3,6-四氫-吼啶-4-基）_1 H-D引哚-5-基卜嘧啶- 2,4-二胺 三氟醋酸鹽懸浮於12.7 mL濃NH4OH中。於其中加入 0.63 6 g ( 9 ·73 mmol )鋅粉。所得之淤漿經回流加熱3 小時。以矽藻土過濾灰色混合物。濾液在低壓下蒸發得標 題化合物，產率 39%，爲白色固體。C24H24N6。MS : 3 9 7.2 ( MH+);】H NMR ( CD3OD) δ8·05 ( s，1H) ，7.66 (d，J = 5.8Hz，lH) ，7.30-7.17(m，7H) ，6.15(s， 1 H ) ，5.87 (d，J = 5.8Hz，1H ) ，4.55 (s，2H ) ，3.4 1 (s，2H) ，3.05(s，2H) ，2.53(s，2H)ppm。 實例5 2 N4-苄基-N4 -甲基-1^2-[3-( 15253,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺
根據實例9之步驟，使用2,4-二氯吡啶和N-甲基苄 胺製備標題化合物，總產率4%，單離得到自由鹼之灰白 色固體。C25H26N6。MS ·· 411.2 ( MH+)NMR ( D6-DMSO ) δ10·85 ( s，1H) ，8.23 ( s，1H ) ，7.88 ( d， J = 5.8Hz，lH) ，7.35-7.15 (m，9H) ，6.0 7(s，lH)， 6.04(d，J = 5.8Hz，lH) ，4.78(s，2H) ，3.32(s， -133- (131) (131)200413330 2H ) ，3.13(s，2H) ，2.93(m，2H) ，2.47(s，3H) p p m ° 實例5 3 N4-甲基-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2二胺
根據實例9之步驟製備標題化合物，產率1 %，在於 矽膠上純化 TFA 鹽（93 : 7 : 0.7 CHC13 : CH3OH : ΝΗ40Η )後，單離得到自由鹼之白色固體。C25H27N7。 MS ： 426.1 ( MH+) ;1 Η N M R ( C D 3 0 D ) δ8·37 ( s ， 1Η)， 8.00 ( s，1H ) ，7.76 ( t，J = 7.5Hz，1 H ) ，7.44 ( bs， 1H) ，7.33-7.15 (m，5H) ，6.14(s，lH) ，5.97(d， J = 5.8Hz，1 H ) ，5.94 ( d，J = 7.5Hz，1H ) ，3.87-3.78 (m，2H ) ，3.5 2 -3.5 0 ( m，2H ) ，3 . 1 1 - 3 · 0 6 ( m， 2H ) ，3.00(s，3H) ，2.97(s，2H)ppm。 實例54 [4- ( 2-苯基-嗎啉-4-基）-嘧啶-2-基]-[3- ( 1，2,3,6-四氫- -134- (132) (132)200413330 口比口疋_ 4 -基）-1 Η - D弓丨嗓-5 -基]-月女
根據實例9之步驟，使用2-苯基嗎啉和2,4-二氯吡 啶製備標題化合物，總產率9%，單離得到TFA鹽之灰白 色固體。 實例55 5-甲基-Ν4- ( 2-口比啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺
匚25^2 7”7。 實例5 6 5-溴-Ν2- ( 3-哌啶-4-基-1H-D引哚-5-基）-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 Α. 4- ( 5-胺基-1Η-吲哚-3-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (133) 200413330
5.00 g 4- ( 5 -硝基，1 Η - D引噪-3 -基）-3，6 - _^ 氣-2 Η - 口比 啶-1-甲酸第三丁酯（14.6 mmol)置於 40.0 mL THF和 160 niL乙酸乙酯和1.00 mL ( 5.74 mmol)二異丙基乙胺 中。加入1.56 g (1.46mmol) Pd/C。反應混合物在parr 振盪器上在3 atm H2下振盪90分鐘。除去反應容器的壓 力。以矽藻土墊過濾反應混合物，並以乙酸乙酯充份地沖 洗。澄淸無色的濾液在低壓下蒸發至得不純的白色固體。 將白色固體置於最少量的二氯甲烷中並以己烷硏製。過濾 後得標題化合物，爲白色固體，產率84%。C18H25N3 02。 MS : 315.3，216.1 ( MH+) NMR ( D6-DMSO) δ10·24 (s，1Η ) ，6.99 ( d，J = 8.3Hz，1H ) ，6.8 7 ( d， J = 2.1Hz，1H ) ，6.66 ( s，1H ) ，6.42 ( dd，J = 2.1Hz， 8·3Ηζ，1H ) ，4.38 ( s，2H ) ，4.00 ( m，2H ) ，2.75 (m，2H ) ，2.47 ( m，2H) ，1.86 ( m，2H) ，1.46 (m，2 H ) ppmo B · 5 -漠-Ν]- ( 3 -脈 Π疋-4 -基-1H-D弓 I D朵·5 -基）·Ν4- ( 2 -口比 啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 -136- (134) 200413330 根據實例1 D之步驟製備標題化合物，並根據實例1 E 之步驟去保護，產率38%，單離得到HC1鹽之灰白色固 體。
C24H26BrN7。MS : 492.1 /494.0 ( MH+ ) NMR ( D6- DMSO) δ11·11 (s，1 H ) ，10.57 ( s ^ 1H ) ，9.16(s， 1H ) ，9.08 ( s，1H ) ，8.69 ( s，. 1H ) ，8.61 ( s， 1H ) ，8.32 ( bs，1 H ) ，8.17 ( bs，1H ) ，7.74 ( s， 2H ) ，7.37(d，J = 8.7Hz，1H) ，7.15 (s，1H) » 7.11 (s，lH) ，3.73(s，2H) ，3.26(s，4H) ，2.02(s，
2H ) ，1 .88 ( s，2H ) ppm。 實例57 5-溴-甲磺醯基-3- ( 12,3,6-四氫-吡啶-4-基）·1Η-吲哚-5-基]-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 A. 4- ( 1-甲磺醯基-5-硝基-1Η-卩弓丨哚-3-基）-3,6-二氫-2H-Dtt啶-1-甲酸第三丁酯 2.00 g ( 5.82 mmol) 4- (5 -硝基-1H -卩引 D朵-3-基）- 3 5 6 -二氫- 2H-吡啶-卜甲酸第三丁酯懸浮於15.0 mL甲苯和 -137- (135) (135)200413330 1 5 .OmL 15%氫氧化鈉溶液，並冷卻至0 °C。於其中加入 3 49mg ( 0.8 74 mmol ) nBu4N ( S04 )(硫酸氫正丁銨 鹽）。緩緩逐滴加入67 6 pL ( 8.74mmol )甲磺醯氯，此時 固體立即溶解並且顏色變成紅色。使反應混合物緩緩升溫 至環溫，歷時1 6小時。定期以TLC監視反應，並加入數 份676 μL ( 8.74 mmol )甲磺醯氯直到以TLC觀察到反 應起始物完全消失爲止。加入乙酸乙酯，並分層。最後水 性處理得黃色固體，於矽膠上純化（20%— 50%乙酸乙酯/ 己烷），得標題化合物，爲黃色固體，產率 76%。]H NMR ( D6-DMS0 ) δ8·69 ( d，J = 2.3Hz，1H ) ，8.25 (dd，J-91，23Hz，1H ) ，8.05 ( d，J = 9.1Hz，1H )， 7.84 ( s，1H ) ，6.34 ( s，1H ) ，4.06 ( s，2H ) ，3.56 (s，3H) ，3.55-3.53 (m，2H) ，2.51(s，2H) ，1·41 (s，9 H ) ppmo B· 4· ( 5-胺基-1-甲磺醯基-1H-口弓丨哚-3·基）-3,6-二氫-2H-D(t啶-1-甲酸第三丁酯 根據實例1C之步驟，還原4- ( 1-甲磺醯基-5-硝基-HD引哚-3-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯，得橙 色泡沬，產率 89%。】H NMR ( D6-DMSO ) δ7·48 ( d， J==9.〇Hz，1H ) ，7.33 ( s，1H ) ，7.05 ( s，1H ) ，6.66 (d，J = 9.0Hz，1H ) ，6.16 ( s，1H ) ，4.98 ( s，2H )， 4·〇2-3·96 ( m，2H) ，3.5 3 - 3.5 0 ( m，2h) ，3.23 ( s， 3H) ，2.47-2.44(m，2H) ，1.40(s，9H) ppm。 -138- (136) (136)200413330 C. 5-溴-N2-[l-甲磺醯基-3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-11!-口引哚-5-基]-1^4-(2-口比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺
根據實例 1D和1E之步驟製備標題化合物，產率 3 0%，單離得到 HC1鹽之灰白色固體。C25H26BrN702 S。 MS ： 5 6 8.0/5 6 9.9 ( MH+) ;JH NMR ( D6-DMSO) 610.67 (bs，1H ) ，9.52 ( s，2H ) ，8.64 ( d，J = 5.4Hz， 1H ) ，8.44 ( s，1H ) ，8.27 ( s，1H ) ，8.18 ( s， 2H ) ，7.86(d，J = 9.0Hz，lH) ，7.75-7.67 (m，2H)， 7.52 ( d，J = 9.0Hz，1H ) ，6.29 ( s，1 H ) ，3.77 ( s， 2H ) ，3.48 ( s，3H ) ，3.28 ( s，4H ) ，2.73 ( s，2H ) p p m o 實例58 5-溴-N2·。-甲磺醯基_3_ ( 12,3,6-四氫-吡啶-4_基）-1H_ 吲哚-5-基]-N4-吡啶-2-基-嘧啶-2,4-二胺 -139- (137) 200413330
C23H22BrN7〇2S。
實例59 5-溴-N2- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-N4-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比 啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶- 4-基）-1H-D弓|π朵-5-基]•胺 根據實例1 Α之步驟製備得到定量產率之標題化合 物，無純化步驟得到油狀黃色固體。C17H15BrClN5。MS : 5 03.1 /5 05.1 ( MH+ ) NMR ( CD3OD ) δ8·23 ( s ，
1Η ) ，8.14(s，1Η ) ，7.35 (d，J = 8.5Hz，1H ) ，7.30 (s，lH) ，7.22(d，J = 8.5Hz，lH) ，6.14(s，lH)， 4.10 ( s，2H ) ，3.64 ( s，2H ) ，2.56 ( s，2H ) ，1.48 (s，9 H ) ppm。 B. 5-溴-N2- ( 2 - 口比啶-2·基-乙基）-N4-[3_ ( 1，2,3,6 -四 氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 -140- (138) (138)200413330
根據實例1D和1E之步驟製備標題化合物，產率 2 %，H C 1 鹽於矽膠上純化（9 3 : 7 : 0.7 C H C 13 : C Η 3 Ο Η : νη4〇η ) 後，單離得到自由鹼之灰白色固體。 C24H24BrN7。HPLC 遲滯時間：3.93 分鐘；MS : 490.0/492.1 ( ΜΗ+ ) ;]Η NMR ( CD3〇D ) 58.31 ( s ^ 1H ) ，7.94(bs，1H) ，7.87(s，1H) ，7.37-7.32 (m，4H ) ，7.26 ( dt，J = 9.0，2·9Ηζ，1 H ) ，7.12 ( s， 1H ) ，6.16 ( s，1H ) ，3.67 ( s，2H ) ，3.43 ( s， 2H ) ，3.25-3.24 (m，2H) ，2.84(s，2H) ，2.67(s， 2 H ) ppm。 實例60 3-{4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-吲哚-5-基胺基]-嘧啶-5-基卜丙烯酸乙酯
N -141 - (139) 200413330 C29H31N7O2 °
實例60A 5-{ 5-溴-4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1 5 3 -二氫-G弓丨哚-2 -酮 實例6 1
5-溴- Ν4-[2· ( 3-氯-苯基）-乙基]-Ν2·[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 Α. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-胺 (C12H10BrCl2N3 ) C!
利用方法B，單離得到標題化合物之白色固體，產率 7 9% (1.37 g，3.95 mmol) 。GC/MS:遲滯時間= 5.30 分鐘，m/z 3 4 5/347/3 49;^ NMR ( d6-DMSO) 5 8.20 ( s ^ 1 Η ) ，7.75(t，lH) ，7.29-7.12 (m，4H) ，3.56(q， 2H ) ，2. 84 ( t，2H ) ppm。 B. 5-{5-溴-4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 -142- (140) 200413330 基}-l，3-二氫-D引哚-2-酮（C20HI7BrClN5O )
單離得到標題化合物之棕色固體，產率 45 9.9/46 1.2 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S 0 (s，1Η ) ，9.02 ( s，1 H ) ，8.28 ( s，1H ) 1 H ) ， 7·41 (dd， 1H ) ，7.30-7.22 (m， 3H) (m，1H ) ，6.98 ( t，1 H ) ，6.65 ( d，1H ) 2H ) ，3.33 ( s，1H ) ，2.84 ( t，2H )。 實例62 5-溴-N4-[2- ( 3-氯-苯基）_ 乙基]-N2-[3- ( 啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 A . ( 5 -漠-2-氛·喃D定-4-基）-[2- ( 3 -氛-苯基 14%。MS : )δ ： 10.19 ，7.93 ( s ， ^ 7.13-7.11 ，3.56 ( q ， 3，6 -四氫-吡 )-乙基；l·胺
-143- (141) (141)200413330 根據方法B製備及單離得到標題化合物之白色固 體，產率 79%(1.37g，3.95mmol ) ： ( C ] 2 Η ι 〇 B r C 12N 3 ): GC/MS:遲滯時間二 5.30 分鐘，m/z 345/347/349^11 NMR (d6-DMSO ) δ8.20 ( s，1 H ) ，7.75 ( t，1H) ，7.29- 7.12 (m，4H) ，3.56(q，2H) ，2.84 (t，2H) ppm。 B. 4- ( 6-{5-溴- 4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶- 2-基胺基}-1Η-吲哚-3-基）-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-甲酸第三丁 酯
根據方法E製備標題化合物：（C3GH32BrClN602 ): MS ： 623.1 /62 5.1 ( MH+ ) ;]H NMR ( d6-DMSO) δ ： 10.99 (s，lH) ，8.92(s，lH) ，8.12(s，lH) ，7.94(s， 1H ) ，7.40- 7.3 3 ( m，2H ) ，7.2 4 - 7. 16 ( m，4 H )， 7.02-7.00 ( m ^ H ) ，6.92(t，lH) ，6.02(s，lH)， 3.94 (s，2H) ，3.56(q，2H) ，3.46(m，2H) ^ 3.28 (s，lH) ，2.81(t，2H) ，1.38(s，9H)ppm。 -144- (142) (142)200413330 C. 5-溴-N4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-Ν2·[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺 (C25H24BrClN6 )
根據方法G製備及單離得到標題化合物之TFA鹽， 產率 15°/。。 MS : 5 22.9/5 2 5. 1 ( MH+ ) 。 NMR (CDC13 ) δ ： 12.16 ( s，1Η) ，9.67 ( s，2H ) ，8.90 (s，1 H ) ，8.75(s，2H) ，8.34(s，1H ) ，8.19-8.13 (m，2H) ，8.03-7.94 (m，3H) ，7.72(s，lH) ^ 6.87 (s，lH) ，4.51(s，2H) ，4.32(s，2H) ，4.07(s， 2H ) ，3.59(s，2H) ，3.47(s，2H)ppm。 實例6 3 5_{5_溴_4_[2- ( 4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-卩弓丨哚·2-酮 Α. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4·基）-[2- ( 4-甲氧基-苯基）-乙 基]-胺 -145- (143) 200413330
Cl ΛΧ
〇Me 根據方法B製備及單離得到標題化合物之淡黃色黏 質油狀物’產率80% ( C13H】3BrClN30 ) 。GC/MS :遲滯 時間= 5.45 分鐘。MS: 342.1/344.1/364.1 (MH+) 。4 NMR ( d^DMSO ) δ : 8.18 ( s，1H )，7.70 ( t，1Η)， 7.〇9(d’2H)，6.81(d，2H)，3.67(s，3H)，3.50 (q ’ 2H )，2 75 ( t，2H ) ppm。 Β· 5_{5-漠( 4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基卜I3'二氫-〇引哚-2-酮（C2】H20BrN5O2 )
根據方法E製備及單離得到標題化合物之粉紅色固 體’產率 40%。MS: 454.1/456.0 (MH+) 。4 NMR(d6- -146 - (144) (144)200413330 DMSO)5:10.22(s，lH) ，9.01(s，lH) ，7.93(s， 1H ) ，7.51 ( s，1H) ，7.44 ( d，1H) ，7.07 ( d， 2H ) ，6.95(t，lH) ，6.81(d，2H) ，6.65(d， 2H) ，3.69(s，3H) ，3.52(q，2H) ，3.30(s， 2H ) ，2.74(t，2H)ppm。 實例64 5_ 溴-N4-[2- ( 4-甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫· 口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 A. (5-漠-2 -氯-唆D定-4 -基）-[2- (4 -甲氧基-苯基）-乙 基;μ胺（C13H13BrClN30 )
單離得到標題化合物之淡黃色黏質油狀物，產率 8 0% 。 GC/MS :遲滯時間=5.45 分鐘。MS : 3 42· 1 /3 44.1 /3 64.1 ( MH+) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 8 · 1 8 (s，lH) ，7.70(t，lH) ，7.09(d，2H) ，6.81(d， 2H ) ，3.67(s，3H) ，3.50(q，2H) ，2.75(t，2H) p p m ° - 147- (145) 200413330 Β· 5-溴-Ν4-[2- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-1^2-[3- (1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 (C26H27BrN6〇）
單離得到標題化合物之 TF A鹽，爲褐色固體，產率 6.6%。MS : 5 2 0.4/5 22.3 ( MH+ ) 。1H NMR ( d 6 - D M S Ο ) δ : 11.36 ( s , 1H ) ，8.80 (s， 2H ) » 8.07 (s 1Η ) ，7·94 (s， 1H ) ，7.56 (s ，1 H ) ，7.3 8-7.32 (m 2Η ) ，6·83 (s ，2H )，6 _ 65 (s， 2H ) ，6.06 (s 1Η) ，3.68- 3.25 (m， 1 OH ) ，2_ .6 6 ( s ，4H ) ppm 。
實例6 5 5- {5-溴-4-[2- ( 3-甲氧基-苯基）-乙基胺基嘧啶-2-基胺 基卜1，3_二氫-口弓丨哚-2-酮 Α. (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[2· (3-甲氧基-苯基）-乙 基]•胺（C13H]3BrClN30 ) -148- (146) 200413330
單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率84%。 GC/MS :遲滯時間=5.39 分鐘，m/z = 3 4 1 /3 43 /3 4 5。4 NMR ( d6-DMSO) δ ： 8.19 ( s > 1H) ，7.72(t，1H)， 7.16 (t，lH) ，6.76-6.72 (m，3H) ，3.70(s，3H)， 3.55 ( q，2H) ，2.79 ( t，2H ) ppm。 B. 5-{5-溴-4-[2- ( 3-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫-D引哚-2-酮（C21H20BrN5O2 )
HN NH
單離得到標題化合物之淡粉紅色固體，產率67%。 MS ： 4 5 4.1 /4 5 6.1 ( MH+ ) 〇 1Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 10.17(s，lH) ，9.01(s，lH) ，7.93(s，lH) ^ 7.54 (s，lH) ，7.41(1H) ，7.17(t，lH) ，6.95(t， 68 ( s， 1 H ) ，6.7 6-6.72 (m，3H) ，6.64(d，lH) ，3. -149- (147) (147)200413330 3H ) ，3.56(q，2H) ，3.31(s，2H) ，2.80(t，2H) p p m o 實例66 5-溴-N4-[2- ( 3 -甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2，4-二胺 A. (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[2-(3 -甲氧基-苯基）-乙 基]-胺（C13H]3BrClN30 )
單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率84%。 GC/MS :遲滯時間=5.39 分鐘，m/z = 3 4 1 /3 43 /3 4 5。]Η NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.19 ( s，1Η ) ，7·72 ( t，1Η)， 7.16 (t，lH) ，6.7 6- 6.72 (m，3H) ，3.70(s，3H)， 3.55 ( q，2H ) ，2.79 ( t，2H ) ppm。 B. 5-溴-N4-[2- (3-甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- (1，2,3,6-四氫-D比啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺 (C26H27BrN60 ) -150- (148) (148)200413330
單離得到標題化合物之TF A鹽，爲褐色固體，產率 1 6%。MS : 5 1 9.2/521 · 1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 1 . 4 5 ( s，1 Η ) ，8 . 8 2 ( s，2 Η ) ，8 · 0 8 ( s，1 Η )， 8.0 0(s，lH) ，7.56(s，lH) ，7.38(s，2H) ，7.10 (t，lH) ，6.77-6.63 (m，3H) ，6.10(s，lH) ，3.72- 3.28(m，10H) ，2.82-2.80 (m，2H) ，2.70(s，2H) ppm ° 實例6 7 5-[5-漠-4- (2 -鄰甲苯基-乙基胺基）-嚼卩定-2-基胺基]-1，3-二氫-吲口朵_ 2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2-鄰甲苯基-乙基）-胺 (C13H13BrClN3 )
151 - (149) 200413330 單離得到標題中間化合物之白色油狀物，產率79%。 MS : 3 24.2/3 2 6.0/3 2 8. 1 ( MH。。4 NMR ( d6-DMSO ) δ: 8.25(s，1H) ，7.91 (t，1H) ，7.18-7.10(m， 4H ) ，3.56-3.51 ( m，2H ) ，2.8 8-2.82 ( m，2H ) ，2.3 7 (s，1 H ) p p m o B. 5-[5-溴-4- ( 2-鄰甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 -二氫-D引口朵-2-酮（C2iH2〇BrN5〇)
ΗΝ |λί ΝΗ
單離得到標題化合物之灰色固體，產率28%。MS : 4 3 8.1 /440.0 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0.2 0 (s，lH) ，9.03(s，lH) ，7.97(s，lH) ，7.56(s， 1 H ) ，7.46 ( dd，1H) ，7. 1 3 - 7.0 4 ( m，5 H ) ，6.67 (d，lH) ，3.59-3.54 (m，2H) ，3.33(s，2H) ^ 2.84 (t，2H ) ，2.26 ( s，3H )。 實例6 8 5 -漠-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-口比 D疋-4 -基）-1H-D弓丨嗓-5 -基]- - 152- (150) (150)200413330 N4- ( 2-鄰甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺 A . (5 -漠-2-氣-嚼卩定-4-基）-(2 -鄰甲苯基-乙基）-胺 (C13H13BrClN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率79%。 MS ： 3 24.2/3 26.0/3 2 8.1 ( ΜΗ')。】Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ: 8.25(s，1H) ，7.91 (t，1H) ，7.18-7.1 0 (m， 4H ) ，3.56-3.51 (m，2H) ，2.88-2.82 (m，2H) ，2.37 (s，lH)ppmo B. 5-溴-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚- 5-基]-N4- ( 2-鄰甲苯基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 (C26H27BrN6 )
-153- (151) 200413330 單離得到標題化合物之TF A鹽，爲淡黃色固體，產 率 2 1 %。Η P L C :遲滯時間=5 · 5 3 分鐘。M S : 5 0 2.9 / 5 0 5 · 1 (ΜΗ+ )。NMR ( d6-DMSO ) δ : 11.36 ( s，1Η)， 8.82(s，2H) ，8.10(s，lH) ，7.98(s，lH) ^ 7.57 (d，lH) ，7.40-7.32 (m，2H) ，7.08(m，2H) ^ 6.95 (m，2H) ，6.09(s，lH) ，3.70-3.27 (m，7H)，
2.79-2.70 (m，4H) ，2.16 (s，3H) ppm。 實例69 5-[5-漠-4- ( 2-間甲苯基-乙基胺基）密D定-2-基胺基]-1，3- 二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2-間甲苯基-乙基）-胺 (C13H13BrClN3 )
Cl
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 77%。 MS ： 3 2 6.1 /3 2 8.1 /3 3 0.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ ： 8.25 ( s ^ 1Η ) ，7.79(t，lH) ，7.19(t，lH)， 7.05-7.00 (m，3H) ，3·6]-3·54 (m，2H) ，2.82 (t， -154- (152) (152)200413330 2H ) ，2·29 ( s，3H ) ppm。 B. 5-[5-溴-4- ( 2 -間甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-口引哚-2-酮（C21H20BrN5O )
單離得到標題化合物之淡粉紅色固體，產率 4 1 _%。 MS ： 43 8.1 /44 0.0 ( MH+ ) 〇 ]H NMR ( d6-DMSO ) δ : 10.2 4 (s，lH) ，9.06(s，lH) ，7.97(s，lH) ^ 7.56 (s，1H) ，7.50(d，1H) ，7.2 0-7.15 (m，1H)， 7.04-6.98 (m，3H) ，6.68(d，lH) ，3.58(q，2H)， 3.33 (s，2H) ，2.8 2(t，2H) ，2.27(s，3H)ppm。 實例70 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]- N4- ( 2-間甲苯基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2-間甲苯基-乙基）-胺 (C13H13BrClN3 ) -155- 20041330
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率77%。 MS : 3 2 6.1 /3 2 8.1 /3 3 0.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S 〇） δ： 8.25 (s^ 1Η) ，7.79(t，lH) ，7‘19(t，lH)， 7.05~7.00(m，3H) ，3.61-3.54(m，2H) ，2.82(t， 2 H ) ，2.29 (s，3 H ) ppm。 B . 5 -溴-N2 - [ 3 - ( 1，2，3 , 6 -四氫-吡啶-4 -基）-1 H - D弓丨哚-5 - 基]-N4- ( 2-間甲苯基-乙基）·.嘧啶-2,4-二胺 (C26H27BrN6 )
單離得到標題化合物之淡黃色固體，產率2 1 %。 HPLC :遲滯時間=5.61 分鐘。MS : 503.2/505.2 (MH+ )。NMR ( d6-DMSO ) δ ： 11.36 ( s，1 Η )， 8.83(s，2H) ，8.10(s，lH) ，7.99(s，lH) ^ 7.56 -156- (154) (154)200413330 (s，lH) ，7.39(s，2H) ，7.10-6.83 (m，4H) ^ 6.09 (s，lH) ，3.72(s，2H) ，3.53(s，2H) ，3.27(s， 3H ) ，2.79-2.69 (m，4H) ，2_19(s，3H)ppm。 實例71 5-[5-溴-4- ( 2-對甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯·嘧啶-4-基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺 (C13H13BrClN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率73 %。 MS ： 3 2 6.1 /3 2 8.0/3 3 0.0 ( ΜΗ+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ ： 8.2 3 ( s ^ 1 Η ) ，7.76(t，lH) ，7.10(s，4H)， 3·56 ( q，2Η ) ，2.82 ( t，2H ) ，2·27 ( s，3H) ppm。 Β· 5-[5-溴-4- ( 2-對甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氯-口引 D 朵-2-酮（C2】H2〇BrN5〇) -157- (155) (155)200413330
單離得到標題化合物之棕色固體，產率1 4%。MS : 43 8· 1 /440.0/ ( MH+ ) 。4 NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.22 (s，lH) ，9.05(s，lH) ，7.97(s，lH) ，7.55(s， 1H ) ，7.48 ( dd，1H ) ，7.09 ( s，1H ) ，6.99 ( t， 1H ) ，6.69 ( d，1H ) ，4.03 ( q，2H) ，3·33 ( s， 2H ) ，2.81(t，2H) ，2.23 (s，3H) ppm。 實例7 2 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η - D引哚-5 -基]-N4- ( 2-對甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺 (Ci3Hi3BrClN3 (156) 200413330 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率73%。 MS ： 3 2 6.1 /3 2 8.0/3 3 0.0 ( MH+ ) 。] Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ： 8.23 (s^ 1Η) ，7.76(t，lH) ，7.10(s，4H)， 3.56 (q，2H) ，2.82(t，2H) ，2.27(s，3H)ppm。
B. 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚- 5-基]-N4- ( 2-對甲苯基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 (C26H27BrN6 )
Br N
單離得到標題化合物之TFA鹽，爲黃色固體，產率 1 3%。MS : 5 0 3 · 1 /5 04· 1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ： 11.34 (s^ 1Η) ，8.77(s，2H) ，8.05(s，lH)， 7.95 ( s，1H ) ，7.54 ( s，1H) ，7.35 ( s，2H) ，6.94- 6.87 ( m，4H ) ，6.06 ( s，1H ) ，3.68 ( s，4H ) ，3.46 (m，2H) ，3.24(s，2H) ，2.66(s，3H) ，2.21(s， 3 H ) p p m o 實例73 [5 -溴-2- ( 2-酮-2 二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-嘧啶-4-基 -159- (157) 200413330 胺基]-乙酸 5 -基胺基）-嘧啶- 3 ) A. [5-溴-2-(2-酮-2,3-二氫-111-〇引哚 4-基胺基]-乙酸第三丁酯（CI8H2GBrN5〇
單離得到標題中間化合物之淡 3 . 5 %。M S : 4 3 4.1 / 4 3 6 · 1 ( Μ Η + ) 。1 Η δ : 1 0.1 8 ( s，1 Η ) ，9.0 5 ( s，1 Η )， 7.43-7.42 (m，2H) ，7.18(t，lH)， 3.95 (d，2H) ，3.39(s，2H) ^ 1.29 B . [ 5 -溴-2 - ( 2 -酮-2 5 3 -二氫-1 H - 口引哚· 4-基胺基]-乙酸（C14Hi2BrN 5 03 ) 黃色固·體，產率 NMR ( d6-DMSO ) 7.98 ( s，1H )， 6.65 ( d，1 Η )， (s，9 Η ) ppm ο -5 -基胺基）…嘧啶-
單離得到標題化合物之棕色固儀
MS ： 3 77.9/3 8 0.2 ( MH+ ) 。 NMR -160- ，無產率數據。 (d6-DMSO ) δ : (158) 200413330 10.21 (s，lH) ，9.10(s，lH) ，8.02(s，lH) ，7.59 (s，1H ) ，7.38 ( dd，1 H ) ，7.19 ( t，1H ) ，6.69 (d，lH) ，3.99(d，2H) ，3.42(s，2H)ppm。 實例74 5-{5-溴-4-[2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基 胺基卜1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮 A. (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[2- (3-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（C13H10BrClF3N3 )
F F 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率84%。 GC/MS :遲滯時間=4.65 分鐘，m/z = 3 7 9/3 8 1/3 8 3。 NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.25 ( s，1Η ) ，7·80 ( t，1Η)， 7.65-7.52 ( m， 4H ) ，3.65 ( q，2H ) ，2.98 ( t，2H ) ppm o B. 5-{5-溴-4-[2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-D引哚-2-酮（C21H17BrF3N50) -161 - (159) (159)200413330
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 37%。 MS: 492.2/493.5 ( MS+) 。iHNMRCcU-DMSO) δ: 10.18 (s，lH) ，9.00(s，lH) ，7.93(s，lH) ，7.54-7.47 (m，5H ) ，7.39 (dd，1 H ) ，6.96 ( t ^ 1H ) ，6.63 (d，lH) ，3.60(q，2H) ，3.35(s，2H) ，2.95(t， 2 H ) p p m o 實例7 5 5-[4- (2 -聯本-4-基乙基胺基）-5 -漠-¾、卩疋-2-基胺基]-1，3_ 二氫-D引哚-2-酮 A. (2 -聯本-4 -基乙基）-(5 -漠-2 -氣-¾、卩疋-4-基）-胺 (C18H15BrClN3 )
-162- (160) (160)200413330 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率74%。 GC/MS ：遲滯時間=4.94 分鐘；m/z = 3 8 7/3 8 9/3 9 1。]Η NMR ( d6-DMS〇）δ : 8.24 ( s，1 1 Η ) ，7·83 ( t，1Η)， 7.65-7.58 (m，4H) ，7.45(t，2H) ，7.33(m，3H)， 3.62(q，2H) ，2.90(t，2H)ppm。 B. 5 - [4- ( 2-聯苯-4-基乙基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D引 D朵-2·酮（C26H22BrN5〇)
單離得到標題化合物之灰色固體，產率11%。MS : 5 00.1 /5 02.3 ( MH+ ) 。4 NMR ( d6-DMSD ) δ ： 10.25 (s，1Η) ，9·07 ( s，1H) ，7.99 ( s，1H) ，7.68-7.29 (m，11H) ，7.07(t，1H) ，6.72 (d，1H) ，3.64 (q，2H) ，3.39(s，2H) ，2.91 (t，2H) ppm。 實例7 6 5-{5-溴-4-[2-(3-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基卜 1，3-二氣-D引 D朵-2-酮（C2〇Hi?BrFN5〇) -163- (161) 200413330
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 52%。 MS ： 442.2/444.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 10.22(s，lH) ，9.05(s，lH) ，7.98(s，lH) ^ 7.57 (s，1H) ，7·45 ( dd，1H) ，7.3 8 - 7 · 3 0 ( m，1 H )， 7.08-7.00 (m，4H) ，6.69 (d，lH) ，3.62 (q，2H)， 3 · 3 7 ( s，2H ) ，2.9 1 ( t，2H ) ppm。 實例7 7
5-{ 5-溴-4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-口弓丨哚-2-酮 A . ( 5-漠-2-氣-嚼Π定-4-基）-[2- ( 2 -氣-本基）-乙基]-胺 (C12H10BrCl2N3 )
-164- (162) (162)200413330 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率8 7%。 GC/MS :遲滯時間=5.22 分鐘；m/z : 3 4 5/3 47/3 49。4 NMR(d6-DMS〇）δ: 8.19(s，1H) ，7.80(t，1H)， 7.39-7.35 (m，1H) ，7.27-7.18 (m，3H) ，3.59(q， 2H)，2.96(t，2H)ppm。 B. 5-{5-溴-4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基二氫-D引哚·2-酮（C20H17BrClN5O )
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 47%。_ MS ： 45 8.1 /460.0/462.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 10.17 ( s，1H ) ，8·99 ( s，1H) ，7.93 ( s，1H)， 7.51 (s，lH) ，7.43-7.40( m，2H) ，7.40-7.20(m， 3H ) ，7.01 ( t，1H ) ，6.63 ( d，1H ) ，3.60 ( q， 2H ) ，3.30(s，2H) ，2.97 (t，2H) ppm。 實例7 8 5_{5·溴-4-[2- ( 2 -甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 -165- (163) 基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5 -漠-2 -氣-tfe'D疋-4 -基）-[2- ( 2 -甲氧基-本基）-乙 基；h 胺（C13H13BrClN30 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率77%。 GC/MS :遲滯時間=5.26 分鐘；m/z : 3 4 1 /3 4 3 /3 45。j NMR ( d6-DMS〇）δ : 8.17 ( s，1H ) ，7·63 ( t，1Η)， 7.17-7.13 ( m，1H ) ，7.07 ( dd，1H) ，6 · 9 3 - 6 · 9 0 ( m， 1 H ) ，6，83-6.79 (m，1H) ，3.75 (s，3H) ，3.53 (q，2H ) ，2.8 1 ( t，2H ) ppm。 B. 5-{5-溴-4-[2- ( 2-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-l，3-二氫-D引哚-2-酮（C21H20BrN5O2 )
單離得到標題化合物之淡粉紅色固體，產率44%。 -166- (164) (164)200413330 MS : 4 54.1 /4 5 6.0 ( MH+ ) 。4 NMR ( d6-DMSO ) δ : 10.16(s，lH) ，8.99(s，lH) ，7.92(s，lH) ^ 7.53 (s，1H) ，7.43 ( dd，1H) ，7 · 2 0 - 7 · 1 5 ( m，1H )， 7.09-7.07 (m，1H) ，6.94-6.92 (m，1H) ，6.87-6.81 (m，2H) ，6.62(d，lH) ，3.73(s，3H) ，3.54(q， 2H ) ，2.83(t，2H) ppm。
5-{5-溴-4-[2- ( 4-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-D 引哚-2-酮（CnHuBrFNsO)
單離 得 到標 題化 合 物 之 粉紅 色固 體 ， 產率 44%。 MS : ：442 .1/444.0 (MH + ) 〇 ]H NMR (d6_ DMSO )δ : 10.22 ( s [Η )， 9.04 ( S， 1 Η )， 7.98 (s， 1H ) ，7.5 (s ，1 Η ) ，7·49_7. 46 ( m ，1Η )， 7.26 1-7.21 (m ， 2H ) ，7. 14 -7.08 (m， 2H ) 5 7.00 (t， 1H) ，6.69 ( d ， 1H ) ，3 . 59 (q， 2H ) 5 3. 37 (s， 2H ) ，2. 86 ( t ，2H ) ppm 〇 - 167- (165) 200413330 實例8 0 5-{5-溴-4-[2- ( 4-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3 -二氣-D引D朵-2 -酮 A . ( 5 -漠-2-氣-畴卩疋-4-基）-[2- ( 4 -氣-本基）-乙基]-月女 (C12H10BrCl2N3 )
單離得到標題中間化合物之臼色固體，產率 86%。 ；m/z ： 3 4 5/3.4 7/3 4 9。[H ，1H) ，7.80-7.76 (t， 2 6-7.23 ( m，2H ) ，3.59
GC/MS :遲滯時間=5.36分鐘 NMR ( d6-DMSO ) δ ： 8.25 ( s 1 Η ) ，7.38-7.33 ( m，2Η ) ，7 (q，2Η ) ，2.87 ( t，2H ) ppm B. 5-{5-溴-4-[2- ( 4-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基二氫-口引 D朵-2-酮（C2〇H”BrClN5〇)
-168- (166) 200413330 單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 39%。 MS ： 4 5 8.1 /46 0.0/462.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ： 10.19 (s^ 1Η) ，9.00(s，lH) ，7.93(s，lH)， 7.50 (s，lH) ，7.46(dd，lH) ，7.31-7.29( m， 2H ) ，7.19-7.17 (m，2H) ，6.96(t，lH) ，6.65(d， 1 H ) ，3.54(q，2H) ，3.34(s，2H) ，2.82(t，2H) p p m o
實例8 1 5-{5-溴-4-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1 5 3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基]-胺 (C12H]0BrClFN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率84%。 GC/MS :遲滯時間=4.67 分鐘；m/z : 3 2 9/3 3 1 /3 3 3。iH NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.23 ( s，1H ) ，7.83 ( t，1Η)， 7.3 0- 7.2 3 ( m，2H) ，7.18-7.10 ( m，2H) ，3·62 ( q， 2H ) ，2.92 (t，2H) ppm。 -169- (167) (167)200413330 Β· 5-{5-溴-4-[2- ( 2-氟-苯基）-乙基胺基]·嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-口引哚-2-酮（C20H17BrFN5O )
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 19%。 MS ： 442.0/444.0 ( MH+ ) 。1Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 10.17 (s，lH) ，9.00 (s，lH) ，7.93(s，lH) ^ 7.52 (s，1H) ，7.42(dd，1H) ，7.25-7.20 (m，2Ή )， 7. 1 3-7.06 ( m，2H ) ，7.01 ( t，1H) ，6.64 ( d，1H)， 3.58 ( q，2H ) ，3.32 ( s，2H ) ，2.8 8 ( t，2 H ) p p m。 實例8 2 5-[5-溴-4- ( 3 ·苯基-烯丙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氣-口弓Μ朵-2 -嗣 Α. (3-苯基-烯丙基）-胺基甲酸二第三丁酯 (c19h27no4)
-170- (168) 200413330 單離得到標題中間化合物之淡黃色油狀物，產率 77%。GC/MS :遲滯時間=4.28 分鐘；m/z : 277 ( MH-t-Βυ ) ，2 3 4 ( MH-BOC ) ，22 1 ( ΜΗ- ( t-Bu ) 2 ) ，177
(MH-BOC-t-Bu) ，132( MH-BOC2 ) ，116 ( bp)。】H NMR ( d6-DMSO ) δ : 7.4 4 - 7 · 4 1 ( m ， 2 H ) ^ 7.36- 7.3 1 {m，2H}，7.2 8 - 7.23 ( m，1H ) ，6·50 ( d，1H)，
6.25 ( dt ^ 1 H ) ，4.26(d，2H) ，1.46(s，18H)。 B. 3-苯基-烯丙基胺（C^HhN)
N
單離得到標題中間化合物之粗質的 TFA 鹽。 GC/MS :遲滯時間=1 .54 分鐘；m/z : 133。4 NMR ( d6- DMSO ) δ: 7·98 (bs，2H) ，7.42-7.25 (m，5H) ，6.70 (d，1H ) ，6.23 (dt，1H) ，3.62-3.57 (m，2H ) ppm。 C. ( 5 -漠-2-氣-喃Π定-4-基）-(3-苯基-燒丙基）-胺 (C^HnBrClNs )
-171 - (169) 200413330 單離得到標題中間化合物之白色g GC/MS :遲滯時間=5.43分鐘；m/z : NMR (d6-DMS〇）5:8.29(s，lH)， 7.4 5- 7.22 ( m，5H) ，6.55-6.50 (m， 1 Η ) ，4· 1 9-4.1 5 ( in，2Η ) ppm。 D. 5-[5-溴-4- ( 3-苯基-烯丙基胺基） 1，3-二氫-D 引哚-2-酮（C2IH18BrN50) 體，產率 57%。 3 2 3 /3 2 5/3 2 7。4 8.05 ( t，1 Η )， Η ) ，6.34 ( dt， -嚼U定-2 -基胺基]-
單離得到標題化合物之粉紅色固
MS : 43 6.1 /4 3 8.0 ( MH+ ) 。4 NMR 10.20 ( s，1H ) ，9.07 ( s，1H ) ，8.01 (s，lH) ，7.48-7.20( m，7H) ，6 6.54-6.36 (m，2 H) ，4.18(t，2H) ρ ρ m ο 實例8 3 5 - { 5 -溴-4 -[(噻吩-2 -基甲基）-胺基]- 體，產率 42%。 (d6-DMSO ) δ : (s，1Η ) ，7.61 • 69 ( d，1 Η )， ，3·39 ( s，2Η ) 嘧啶-2-基胺基}- -172- (170) (170)200413330 1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-噻吩-2-基甲基-胺 (C9H7BrClN3S)
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率8 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.49 分鐘；m/z : 3 0 3 /3 05/3 0 7。]H NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.36 ( t，1H ) ，8·26 ( s，1H)， 7.35 ( dd，1H ) ，7 · 0 0 - 6 · 9 9 ( m，1H ) ，6.93 ( dd， lH)，4.67(d，2H)ppmo B · 5 - { 5 -溴-4 -[(噻吩-2 -基甲基）-胺基]-嘧啶-2 -基胺 基卜1,3-二氫-D引哚-2-酮（C17H14BrN5OS )
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 29%。 MS : 416.1/418.1 ( MH+ )。】Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ ·· -173- (171) (171)200413330 10.15 (s，lH) ，9.05(s，lH) ，7.97(s，lH) ，7.57 (t，lH) ，7.51(s，lH) ，7.39-7.30 (m，2H) ，6.97- 6.90 (m，2H) ，6.62(d，lH) ，4.71(d，2H) ^ 3.35 (s，2 H ) ppmo 實例84 6 - { 5 -溴-4 -[(噻吩-2 -基甲基）-胺基]-嘧啶-2 -基胺基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A · ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-噻吩-2 -基甲基-胺 (C9H7BrClN3S)
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 8 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.49 分鐘；m/z : 3 0 3 /3 05/3 07。]Η NMR(d6-DMSO) δ: 8.36(t，1Η) ，8.2 6(s，1H)， 7.35 ( dd，1H ) ，7 · 0 0 - 6 9 9 ( m，1H ) ，6·93 ( dd， 1H ) ，4·67 ( d，2H ) ppm。 B. 6-{5-溴-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-口引哚-2-酮（C17H14BrN5OS ) -174 - (172) (172)200413330
單離得到標題化合物之紫色固體，產率2 7 %。M S : 416.1/418.1 ( MH+ ) 〇 1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0.3 2 (s，lH) ，9.22(s，lH) ，8.00(s，lH) ，7.59(t， 1 H ) ，7.36 ( d ^ 1 H ) ，7.29 ( dd ^ 1 H ) ，7.19 ( dd ^ 1 H ) ，7.00-6.97 (m，2H) ，6.91-6.88 (m，1H) ，4.74 (d，2H ) ，3 ·34 ( s，2H ) ppm。 實例8 5 5-[5-溴-4- ( 2,3-二甲基··苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- 二氬-呼D朵-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2,3-二甲基-爷基）-胺 (C13H13BrClN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 72%。 -175- (173) 200413330 GC/MS :遲滯時間=5 . 1 6 分鐘；m/z : 3 2 5 /3 27/3 29。4 NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.25 ( s，1H ) ，8.13 ( t，1Η)， 7.03-6.95 (m，3H) ，4.52(d，2H) ，2.21(s，3H)， 2 . 1 8 ( s，3 H ) ppm。 B. 5-[5-溴-4- ( 2,3-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1 5 3 - 一 氣-D引 G朵-2-顕| (C：2iH2〇BrN5〇)
單離得到標題化合物之淡粉紅色固體，產率7.7%。 MS ： 43 8.1 /44 0.1 ( MH+ ) 1 0· 12 ( s，1H ) ，8·97 ( s， (s，2H ) ，7 · 1 6 ( d，1 H ) (d，1H ) ，4.54 ( d，2H ) 3H ) ，2.16(s，3H) ppm。 。4 NMR ( d6-DMSO ) δ : 1 H ) ，7.98 ( s，1H ) ，7.32 ，7.02-6.91 (m，3H) ^ 6.47 ，3.21 ( s，2H ) ，2.26 ( s，
實例86 6-[5-溴-4- ( 2二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D引13朵-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2,3-二甲基-苄基）-胺 (C13H13BrClN3 ) -176 ~ (174) 200413330
單離得到標題中間化合物之白色固 GC/MS :遲滯時間=5 . 1 6 分鐘；m/z : NMR ( d6 - DMSO ) δ ·· 8.25 ( s，1H )， 7.03-6.95 ( m，3Η) ，4·52 ( d，2Η)， 2.1 8 ( s 5 3 H ) ppmo B. 6-[5-溴-4- ( 2,3-二甲基-苄基胺基） 1 5 3 - _•氣-D引 D朵-2-嗣（C2iH2〇BrN5〇) 體，產率 72%。 3 2 5 /3 27/3 29。1 Η 8 · 1 3 ( t，1 Η )， 2.21 ( s，3H )， -嘧啶-2-基胺基]-
單離得到標題化合物之紫色固體，1
MS ： 43 8.0/440.2 ( MH+ ) 。4 NMR 10.24 ( s，1H ) ，9·12 ( s，1H ) ，8.01 (t，lH) ，7.18(s，lH) ，7.07 ( dd， (m，3H) ，6.84(d，lH) ，4.58(d， 【率2 1 %。 (d6-DMSO ) δ ： (s，1Η ) ，7·26 1H ) ，7.02-6.96 2 Η ) ，3 · 3 0 ( s， -177- (175) (175)200413330 2H ) ，2.23(s，3H) ，2.17(s，3H)ppm。 實例8 7 5 - [ 5 -溴-4 - ( 2,5 -二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1 5 3 -一氨-口弓Μ朵-2 -嗣 Α. (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）- (2,5-二甲基-苄基）-胺 (C13H13BrClN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 8 4 %。 GC/MS :遲滯時間=4.99 分鐘；m/z : 3 2 5/3 27/3 2 9。]H NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.24 ( s，1 Η ) ，8·16 ( t，1Η)， 7.02-6.91 (m，3H) ，4.47(d，2H) ，2.26(s，3H)， 2.18(s，3H) ppmo B. 5-[5-溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-二氫-D引口朵-2-酮（C2iH2〇BrN5〇)
-178- (176) 200413330 單離得到標題化合物之灰白色固體，產率9%。MS : 43 8.1 /440.1 (MH+) 。HPLC:遲滯時間= 6.48 分鐘。4 NMR(d6-DMS〇）δ: 10.12(s，1H) ，8.99(s，1H)， 7.9 8 (s，1H) ，7.35-7.32(m，2H) ，7.23-7.21 (m， 1 H ) ，7.04-7.02 (m，lH) ，6.91-6.87 (m，2H) ^ 6.52 (d，1H ) .4.50 ( d，2H) ，3.25 ( s，2H ) ，2.22 ( s -
3H ) ，2· 14 ( s，3H ) ppm。 實例8 8 6-[5-溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- 二氫-口弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2,5-二甲基-苄基）-胺 (C13Hi3BrClN3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率84%。 GC/MS :遲滯時間=4.99 分鐘；m/z : 3 2 5/3 2 7/3 29。4 NMR ( d6-DMSO) δ ： 8.24 ( s » 1H) ，8.16(t，lH)， 7.02-6.91 (m，3H) ，4.47(d，2H) ，2.26(s，3H)， 2.18 (s，3 H ) ppmo -179- (177) 200413330 胺基l· B. 6-[5·溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基 1，3-二氫-D引 D朵-2 -酮（C2iH2〇BrN5〇)
單離得到標題化合物之紫色固體，產率4%。 (d6-DMSO ) δ: 10.26 (s，1 Η ) ，9.13(s，lH) (s，1 H ) ，7.28 ( t ^ 1H ) ，7.20-7.18 (m，1H)， 7 · 0 9 (m，1H) ，7.03-7.01 (m，1H) ，6.9 5- 6.86 3H ) ，4.54 ( d，2H ) ，3.3 1 ( s，2H ) ，2.23 3H ) ，2.14 (s，3H) ppm。 實例89 6-[5-溴-4- ( 2-氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 吲哚-2 -酮 A. ( 5 -漠-2-氣-喃卩疋-4-基）-(2 -鼠-干：基 NMR ，8·01 7.12-(m， (s ， 二氫-)-胺 (C] jHgBrClFNs )
-180- (178) (178)200413330 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率6 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.75 分鐘；m/z : 3 1 5/3 1 7/3 1 9。4 NMR ( d6-DMS〇）δ : 8.28-8.25 ( m，2H) ^ 7.31-7.22 (m，2H) ，7.18-7.10 (m，2H) ，4.58(d，2H)ppm。 B . 6 - [ 5 -溴-4 - ( 2 -氟-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二 氫-D引哚-2-酮（C19H15BrFN50 )
單離得到標題化合物之紫色固體，產率 6.5%。MS : 42 8.1 /4 3 0.1 ( MH+ ) 。NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.26 (s，lH) ，9.15(s，lH) ，8.0 3(s，lH) ，7.48(t， 1H ) ，7.26-7.09 (m，6H) ，6.87(d，lH) ，4.6 5(d， 2 H ) ，3.31 ( s j 2 H ) ppmo 實例9 0 6-[5-溴-4-(2-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2-三氟甲氧基-苄基）-胺 -181 - (179) (179)200413330 (C12H8BrClF3N3〇 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 66%。 GC/MS ··遲滯時間=4.55 分鐘；m/z : 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。 NMR(d6-DMSO) δ: 8.28(m，2H) ，7.4 0 - 7.30 (m， 4H ) ，4.63 -4.62 ( d，2H ) ppm。 B. 6-[5-溴-4.· ( 2-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1二氫-D引哚-2-酮（C20H】5BrF3N5O2 )
單離得到標題化合物之深紫色固體，產率2%。MS : 494· 1 /496.0 ( MH+ )。】H NMR ( CD3OD) δ ： 8·00 ( s， 1Η ) ，7.4 卜 7.3 1 ( m，4H ) ，7 · 1 5 - 7 · 0 9 ( m，2 Η )， 7.02-6.99 (m，1H) ，4.81 (s，2M) ，3.46(s，2H) ppm o -182- (180) 200413330 實例9 1 5-[5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1 ? 3 - 一氣弓丨D朵-2-酬 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(3•三氟甲氧基-苄基）-胺 (C12H8BrClF3N30 )
單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率6 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.75 分鐘；m/z ·· 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。】H NMR ( d6-DMSO ) δ ： 8·35 ( t，1Η ) ，8.26 ( s，1H )， 7.45-7.41 (m，1H) ，7.31-7.20 (m，3H) ，4.56(d，
B. 5-[5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-D引哚-2-酮（C20H15BrF3N5O2)
N N N
Br
F -183- (181) (181)200413330 單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率38%。 MS ： 494.1 /496.1 ( MH+) 。4 NMR ( d6 - DMSO) δ ·· 10.16(s，lH) ，9.02(s，lH) ，7.98(s，lH) ，7.61 (t，1H) ，7.44-7.39 ( m，2H) ，7.32-7.17 ( m， 4H ) ，6.57(d，2H) ，4.59(d，2H) ，3.29(s，2H) p p m 〇 實例9 2 6-[5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(3-三氟甲氧基-苄基）-胺 (C12H8BrClF3N30 )
單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率6 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.75 分鐘；m/z : 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。4 NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.35 ( t，1H ) ，8.26 ( s，1H)， 7.45-7.41 ( m，1H) ，7·3 卜 7·20 ( m，3H) ，4.56 ( d， 2 H ) p p m o -184- (182) (182)200413330 B. 6-[5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-口引哚-2-酮（C20H15BrF3N5O2 )
單離得到標題化合物之紫色固體，產率 4%。MS : 494.2/496.2 ( MH+ )。NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.32 (s，1 Η ) ，9 . 1 7 ( s，1 Η ) ，8.0 1 ( s，1 Η ) ，7.6 5 ( t， 1 Η ) ，7.42-7.28 (m，4H) ，7.17-7.15 (m，lH) ，7.07 (dd，lH) ，6.92(d，lH) ，4.62(d，2H) ，3.31 (s，2H)ppmo 實例9 3 5 - [ 5 -溴-4 - ( 4 -三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5·.溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基-苄基）-胺 (C12H8BrClF3N30)
185- (183) (183)200413330 單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率76%。 GC/MS :遲滯時間=4.88 分鐘；m/z : 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。4 NMR ( d6-DMS〇）δ : 8.34 ( t，1 Η ) ，8，25 ( s，1 Η )， 7.4 1-7.37 (m，2H) ，7.30 - 7.27 (m，2H) ，4.56 (d， 2 Η ) ppm。 B. 5-[5-溴-4- ( 4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-D引哚」2-酮（C20H15BrF3N5O2 )
單離得到標題化合物之淡灰色固體，產率 23 %。 MS ： 494.0/496.0 ( MH+)。NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.14(s，lH) ，9.01(s，lH) ，7.98(s，lH) ^ 7.59 (t，lH) ，7.40-7.21 (m，6H) ，6.57(d，lH) ^ 4.58 (d，2H ) ，3.29 ( s，2H ) ppm。 實例94 6-[5-溴-4-(4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮 -186- (184) (184)200413330 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基-苄基）安 (C]2H8BrClF3N30 )
單離得到標題中間化合物之無色油狀物，產率76%。 GC/MS :遲滯時間=4.88 分鐘；m/z : 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。】H NMR(d6-DMSO) δ: 8.34(t，1H) ，8.25(s，lH)， 7.41-7.37 ( m，2H ) ，7.3 0 - 7.2 7 ( m，2 H ) ，4 · 5 6 ( d， 2 H ) p p m o B. 6-[5-溴-4- ( 4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-D引哚—2-酮（C20H15BrF3N5O2 )
單離得到標題化合物之紫色固體，產率25%。MS: 494.0/496.0 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0 · 3 1 (s，lH) ，9.16(s，lH) ，8.01(s，lH) ，7.61(t， -187- (185) (185)200413330 1H ) ，7.42(d，2H) ，7.28-7.25 (m，3H) ^ 7.09 (dd，1H) ，6.92 ( d，1H) ，4.61 ( d，2H) ，3.32 (s，2 H ) ppm。 實例95 6-[5-溴-4- ( 2-甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2-酮 A. (5 -溴-2 -氯-嘧啶-4-基）-(2 -甲氧基-苄基）-胺 (Ci2HMBrClN3〇 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 7 8 %。 GC/MS :遲滯時間=5.43 分鐘；m/ζ : 3 2 7/3 29/3 3 1。4 NMR ( d6_DMSO ) δ : 8.26 ( s，1H ) ，8.05 ( t，1Η)， 7.23-7.19 (m，1H) ，7.01-6.96 (m，2H) ，6.88-6.84 (m，1H ) ，4.52 (d，2 H ) ，3.80 (s，3 H ) ppmo B. 6-[5-溴-4- ( 2 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D引 D朵·2 -酮（C2〇Hi8BrN5〇2) -188- (186) (186)200413330
單離得到標題化合物之灰色固體，產率1 2%。MS : 440. 1 /442.1 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0.3 1 (s，lH) ，9.17(s，lH) ，8.00(s，lH) ，7.54(t， 1 H ) ，7.29(s，1H) ，7.20-7.11 (m，2H) ，6.95-6.89 (m，3H) ，6.75-6.73 (m，lH) ，4.56(d，2H) ，3.63 (s，3 H ) ，3.32 (s，2 H ) ppmo 實例9 6 6 - [ 5 -溴-4 - ( 3 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二 氫-D引哚-2-酮 A. ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-(3 -甲氧基-苄基）-胺 (C12Hi iBrClN3〇 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率8 3 %。 -189- (187) (187)200413330 GC/MS ：遲滯時間=5.56 分鐘；mz : 3 2 7/3 2 9/3 3 1。4 NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.28 ( t，1H ) ，8·25 ( s，1H)， 7.21 (t，lH) ，6.86-6.77 (m，3H) ，4.50(d，2H)， 3 . 7 0 ( s 5 3 H ) ppm。 B . 6 - [ 5 -溴-4 - ( 3 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]- 1，3-二氫-D 引哚-2-酮（C20H18BrN5O2)
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率5%。MS: 440.0/442.0 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0 · 2 3 (s，1 Η ) ，9.11 ( s，1 Η ) ，8.02 ( s，1Η ) ，7.2 1-6.82 (m，8H) ，4.57(d，2H) ，3.81(s，3H) ，3.30(s， 2 H ) ppm o 實例97 6-[5-溴-4- ( 3-三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-l，3-二氫-D弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(3-三氟甲基-苄基）-胺 (C12H8BiC1F3N3 ) -190- (188) 200413330
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 7 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.77 分鐘；m/z : 3 6 5/3 67/3 69。4 NMR ( d6-DMSO ) δ ： 8·38 ( t，1Η ) ，8.26 ( s，1H )， 7·67 ( s，1H) ，7.59-7.5 1 ( m，3H ) ，4.60 ( d，2H) p p m o B. 6]5-溴-4- ( 3 -三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2'基胺 基]-1,3-二氫 ^引哚-2-酮（C20H15BrF3N5O)
F
單離得到標題化合物之紫色固體，產率10°/。。MS : 4 7 8.0/4 8 0.0 ( MH+ ) 。1H NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.33 -191 - (189) 200413330 (s，lH) ，9.18(s，lH) ，8.01(s，lH) ，7.71-7.67 (m，2H ) ，7.62-6.6 0 ( m，1H ) ，7.5 4 - 7.4 8 ( m， 2H ) ，7.29 ( d ^ 1 H ) ，7.05 (dd，1 H ) ，6.91 (d， 1 H ) ，4.66(d，2H) ，3.31 (s，2H) ppm。 實例9 8 5-{5-溴-4-[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基}- 1，3-二氫-口弓丨哚-2-酮 A. 噻唑-2-甲醛肟（C4H4N2OS )
標題中間化合物係根據 Dondoni ( Dondoni，A.， F an t i η，G.，Fogagnolo，M.，Medici，A.，Pedrini，P.; 办1 9 8 7，9 9 8 - 1 00 1 )所揭示之步驟製備，單離得 到淡紫色固體，產率50%。GC/MS :遲滯時間=1 .55分鐘 和1 . 7 0分鐘（順式和反式異構物）；m / z : 1 2 8。 B. C-噻唑-2-基甲胺（C4H6N2S ) NH〇
-192- (190) 200413330 標題中間化合物係根據Dondoni ( D ο n d o ni，A .， Merchan，F. L.，Merino，Ρ·，Rojo，I.，Tejero，T.; 1 996，64 1 - 646 )所揭示之步驟製備，單離得到 粗質樣品，產率 21%。GC/MS :遲滯時間=0.99分鐘； m/z : 1 14。NMR ( d6-DMSO ) δ : 7.65 ( d，1H ) ，7·52 (d，1Η ) ，3.9 5 ( s ?2Η) ，3.30 (s，2 H ) ppm。 C. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-噻唑-2-基甲基-胺 (C8H6BrClN4S)
.單離得到標題中間化合物之黃色固體，產率45 %。 GC/MS :遲滯時間=4.91 分鐘；m/z ·· 3 04/3 06/3 08。】H NMR ( d6-DMSO ) δ ： 8·55 ( t，1Η ) ，8·33 ( s，1Η)， 7.7 1 ( d > 1Η ) ，7.60(d，lH) ，4.81 (d，2H) ppm。 D. 5-{5-溴-4-[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-D引哚-2-酮（C16H13BrN6OS ) -193- (191) 200413330
單離得到標題化合物之棕色固體，產率43%。MS : 417.0/418.9 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 1 0 · 1 5 (s，1Η ) ，9·10 ( s，1H ) ，8.02 ( s，1H ) ，7·82 (sb，1 H ) ，7.72 ( d，1 H ) ，7.54 ( d，1H) ，7.40 (s，lH) ，7_22(d，lH) ，6.56(d，lH) ，4.81(d， 2H ) ，3 .33 ( s，2H ) pam。 實例99 5-{5-溴-4-[ ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶- 2- 基胺基卜1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮 A. 5-甲磺醯基-噻吩-2-甲醛（C6H603 S2 )
Trans. II; 標題中間化合物係根據 Archer ( Archer，W · J .， Cook ， R. ， Taylor ， R.; J. Chem. S o c. Perkin -194- (192) 200413330 1 9 8 3，8 1 3 - 8 1 9 )所揭示之步驟製備，單離得到淡黃色固 體，產率 26%。GC/MS :遲滯時間=2.96分鐘；m/z : 190 〇 lU NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.01 ( s ^ 1H) ，8.08 (d，lH) ，7.94(d，lH) ，3.42(s，3H)ppm。 B. ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基）-甲醇（C6H8 03 S2 )
OH
〇 標題中間化合物係根據 Lee ( Lee， Y. and Silverman， R. B. ; Tetrahedron 5 2 0 0 1 ， 53 ， 5339-5352 ) 所揭示之步驟製備，單，離得到黃色油狀物，產率74%。 GC/MS :遲滯時間=3 .55 分鐘；m/z:192。1HNMR(d6-DMS〇）6:7.61(d， lH) ，7.04(d，lH) ，5.83(t， 1 Η ) ，4.67(d，2H) ，3.27 (s，3H) ppm。 C. 2-氯甲基-5-甲磺醯基-噻吩（C6H7C102S2 )
(193) (193)200413330 單離得到標題中間化合物之白色固體，產率52%。 GC/MS:遲滯時間= 3.31 分鐘；m/z: 210/212。4 NMR (d6-DMSO) δ: 7.65(d，1H) ，7.29(d，1H) ，5·08 (s，2 H ) ，3.32 (s，3 H ) ppm。 D. C- ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基）-甲胺（C6H9N02S2 )
單離得到標題中間化合物之TFA鹽，爲白色固體， 產率75%。GC/MS :遲滯時間=3.53分鐘；m/z : 191。】H NMR ( d6-DMSO) δ ： 8.36 ( s ^ 2H ) ，7.73(d，1 H )， 7.32 (d，lH) ，4.32(s，2H) ，3.32(s，3H)ppm。 E. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(5-甲磺醯基·噻吩-2-基甲 基）-胺（C1GH9BrClN3 02 S2 )
單離得到標題中間化合物之淡黃色固體，產率74%。 -196- (194) (194)200413330 GC/MS :遲滯時間=7.00 分鐘；m/z : 3 8 1 /3 8 3 /3 8 5。]H NMR ( d6-DMSO ) δ : 8·49 ( t，1H ) ，8.31 ( s，1H)， 7.62 ( d，1H) ，7.14 ( d，1 H ) ，4.72 ( d，2H) ，3,27 (s，3 H ) ppm。 F. 5-{5-溴-4-[ ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧 啶-2-基胺基}-1 ,3-二氫-卩引哚-2-酮（C18H16BrN5 03 S2 )
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 1 8 %。 MS ： 494.0/4 9 5.9 ( MH+ ) 。NMR ( d6-DMSO ) δ ： 10.18 (s，lH) ，9.11(s，lH) ，8.01(s，lH) ^ 7.74 (t，1 H ) ，7.61 ( d ^ 1 H ) ，7.47 ( s ^ 1H ) ，7.34-7.3 1 (m，1H ) ，7· 1 1 ( d，1H ) ，6.63 ( d，1H) ，4.74 (d，lH) ，3.37(s，2H) ，3.30(s，3H)ppm。 實例100 5-[5-溴-4-(2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴·2-氯-嘧啶-4-基）-(2,3-二氟-苄基）-胺 -197· (195) (195)200413330 (CnH7BrClF2N3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 7 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.77 分鐘；m/z : 3 3 3 /3 3 5 /3 3 7。4 NMR(d6-DMS〇）3:8.33(t，lH) ，8.28(s，lH)， 7.33-7.26 (m，1H) ，7.16-7.06 (m，2H) ，4.61 (d， 2 H ) p p m o B. 5-[5-溴-4- ( 2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D 引哚-2-酮（C19H14BrF2N50)
單離得到標題化合物之粉紅色固體，產率 33%。 MS : 446.1 /44 8.0 ( MH+ ) 。4 N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ : 10.16(s，lH) ，9.05(s，lH) ，8.00(s，lH) ^ 7.58 -198- (196) (196)200413330 (t，1H) ，7.32-7.21 (m，3H) ，7.13-7.11 (m， 1 H ) ，7.03-7.01 (m，lH) ，6.54(d，lH) ，4.65(d， 2H ) ，3.28(s，2H)ppm。 實例1 〇 1 6-[5-溴-4- ( 2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2 -酮 A. ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-(2,3 -二氟-苄基）-胺 (〇!iH7BrClF2N3 )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 7 8 %。 GC/MS :遲滯時間=4.77 分鐘；m/z : 3 3 3 /3 3 5 /3 3 7。】H NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.33 ( t，1 Η ) ，8·28 ( s，1Η)， 7.3 3 -7.2 6 ( m，1Η ) ，7. 1 6 - 7 · 0 6 ( m，2 H ) ，4.61 ( d， 2 H ) p p m o B. 6-[5-溴-4- ( 2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D引哚-2-酮（C19H14BrF2N50) -199- (197) (197)200413330
單離得到標題化合物之紫色固體，產率 8 %。MS : 446.0/447.9 ( MH+ ) 。1 Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ ·· 1 0.2 8 (s，lH) ，9.18(s，lH) ，8.04(s，lH) ，7.57(t， 1 H ) ，7.28-7.26 (m，1H) ，7.13-7.06 (m，4H) ，6.87 (d，lH) ，4.68(d，lH) ，3.32(s，2H)ppm。 實例1 〇 2 5-[5-溴-4- ( 2，4-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2-酮 A. ( 5 -溴-2 -氯-嘧啶-4 -基）-(2,4 -二氟-苄基）-胺 (C!jHyBrClFsNs )
單離得到標題中間化合物之白色固體，產率 78%。 GC/MS :遲滯時間=4.63 分鐘；m/z : 3 3 3 /3 3 5 /3 3 7。4 -200- (198) (198)200413330 NMR ( d6-DMSO ) δ _· 8.2 8 - 8.26 ( m，2H ) ，7.35-7.29 (m，1H) ，7.23-7.17 (m，11H) ，7.04-6.99 (m， 1 1 H ) ，4.54 ( d，2H ) ppm。 B · 5 - [ 5 -溴-4 - ( 2 5 4 -二氟-苄基胺基）-嘧啶-2 -基胺基]- 1,3-二氫-D引 D朵-2-酮（C!9Hi4BrF2N5〇)
單離得到標題化合物之深粉紅色固體，產率13%。 MS ： 446.1 /448.1 ( MH+ ) 。1Η N M R ( d 6 - D M S Ο ) δ ： 10.15 (s，lH) ，9.04(s，lH) ，8.00(s，lH) ，7·51 (t，lH) ，7.39(s，lH) ，7.25-7.20(m，3H) ，7_03- 6.98 (m，lH) ，6.56(d，lH) ，4.58(d，2H) ^ 3.30 (s，2 H ) ppmo 實例103 6-[5-溴-4-(2,4-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-口弓丨哚-2 -酮 A. ( 5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2,4-二氟-苄基）-胺 (C]1H7BrClF2N3) -201 - (199) (199)200413330
單離得到標題中間物之白色固體，產率 78%。 GC/MS :遲滯時間=4.63 分鐘；m/z : 3 3 3 /3 3 5 /3 3 7。 NMR ( d6-DMSO ) δ : 8.2 8 - 8.26 ( m，2H ) ，7.35-7.29 (m，1H ) ，7.23-7.17 ( m，1H ) ，7 · 0 4 - 6.9 9 ( m， 1 H ) ，4.54 ( d，2H ) ppm。 B. 6-[5-溴-4- ( 2,4-二氟·苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D引口朵-2-酮（Ci9H]4BrF2N5〇)
單離得到標題化合物之淡紫色固體，產率 Π %。 MS ·· 446.2/44 8.2。4 NMR ( d6-DMSO) δ : 10.28 ( s， 1Η ) ，9·18 ( s，1H) ，8·03 ( s，1H ) ，7·50 ( t， 1H ) ，7.32，7.12(m，4H) ，7.02-6.97(m，lH)， 6.90 (d，lH) ，4.61(d，2H) ，3.32 (s，2H) ppm。 -202 - (200) (200)200413330 下列化合物亦可由本案所揭示之方法製備： 6-[5-氯-4- ( 2-三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口引D朵-2-嗣， 5-氯-N2- ( 1-甲基-1H-口引哚-5-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5- 氯，2-(111-口引唑-5-基）-1^4-(2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -葉ΐ/ -N2- ( 1-甲基-1 Η -卩弓丨D朵-5 -基)-Ν - 口比Π疋-2 ·基甲 基-嘧啶- 254 -二胺； 6- {5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-〇弓丨口朵-2-酬； 5-氯-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-6-基）-Ν4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2，4 -二胺； 5- 氯-Ν2- ( 1Η-口弓丨唑-6-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； (5_{5_溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-卜基）-乙酸第三丁酯； (6-{5·溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}•吲唑-2-基）-乙酸第三丁酯； 6- {4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨卩朵-2 -酬， Ν2- ( 1-甲基-1Η-卩弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-5-三 氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； (6-{5-漠- 4- [ ( D比π定-2-基甲基）-胺基]-喃卩定-2-基胺 -203 - (201) (201)200413330 基卜吲哚-1-基）-乙酸第三丁酯； N4-吡啶-2-基甲基-N2-D奎啉-5-基-5-三氟甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 2- ( 6-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基}-卩引卩朵-1-基）-N-(2 -甲氧基-乙基）-乙釀胺； 6-{5·氯-4-[ ( 3-甲基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶- 2-基胺基二氫-D弓丨哚-2-酮； (6-{5_溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-吲哚-1-基）-乙酸； (6-{5 -漠- 4- [ ( D比π定-2-基甲基）-胺基]-1^密Π定-2 -基胺 基卜吲唑-1-基）-乙酸第三丁酯； N2- ( 1H-D引唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5·三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； (5-{5-漠- 4- [ ( D比D定-2-基甲基）-胺基]-嚼U定-2-基胺 基}-吲哚-卜基）-乙酸第三丁酯； (6-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-1-基）-乙酸； (5-{5 -漠-4-[(卩比Π疋-2-基甲基）-胺基]-喃Π定-2-基胺 基卜吲哚-1-基）-乙酸； (5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-吲唑-1-基）-乙酸； 5-{5·氯-4-[ ( 3-甲基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1，3 - 一氯-D弓丨嗓-2-酬； 5-[5-氯-4- ( 3·甲磺醯基-苄基胺基）·嘧啶-2-基胺 -204 - (202) (202)200413330 基]-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-嗣， 6-[5 -氣-4- ( 3 -甲基-卡基胺基）-&密D定-2-基胺基]-1，3-一氣-口弓丨口朵-2 -嗣， 5- [5-氯-4- ( 2-氟-苄基胺碁）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氣-〇弓丨D朵-2 -酬， 6- [5-氯-4-(2-氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氣-口弓丨口朵-2 -酬； 5-[5-溴-4- ( 2 -甲氧基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5- [5 -氣-4- ( 3 -甲基-卡基胺基）-喃卩定-2-基胺基]-1，3_ 二氫-口弓丨哚-2 -酮； 6- {5-氯-4-[(4-甲基-口比啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基} -1，3 - 一氯-D弓丨D朵-2 -酬； 5- ( 4-苄基胺基-5-氯-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲 哚-2 -酮； 5 -漠-N2- ( 1H -口弓丨卩朵-5-基）-N4-D比D疋-2-基甲基-赠H疋-2，4 -二胺； 5 -溴-N2- ( 1 H - D弓丨哚-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶- 254 -二胺； 5 -溴-N2- ( 1 H -吲哚-4 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-N2- ( 1 H -卩引唑-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-N2- ( 1 H -吲唑-6 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 -205- (203) (203)200413330 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 1H-D引哚-4-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； N2- ( 1H-D引哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二 胺； N2·(lH-D弓丨唑-6·基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二 胺； N2- ( 1H - D弓丨哚-5-基）-N4- ( 2 - 口比啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2，4 -二胺； N2- ( 1H-卩引唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二 胺； N2- ( 1H-卩引唑-5-基）-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2，4 -二胺； N 2 - ( 1 Η - 口引唑-6 -基）-Ν4 - ( 2 - D比啶-2 -基-乙基）·嘧 啶-2，4 -二胺； 5-{5-漠-4-[(D比D定-2-基甲基）-胺基]-嚼Π定-2 -基胺 基}-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-[5-溴-4-(2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）·胺基]-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-[4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- -206- (204) (204)200413330 二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-溴-N2- ( 1H-口弓丨唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓Μ朵-2-酬； 5-[5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口弓丨哚-2 -酮； 5-溴-Ν2- ( 2 -甲基-1Η - 口引哚-5-基）-Ν4- ( 2 - 口比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 2 -甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2 5 4 -二胺； N2·(lH-D引哚-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二 胺； 5-溴-Ν2- ( 2 -甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲 基·嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D引哚-6-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5 -漠-Ν2- ( 1H-D引卩朵-6 -基）·Ν4- ( 2-D比 D疋-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2 5 4 -二胺； Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-5-溴-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙 -207 - (205) (205)200413330 基）-嘧啶-2,4-二胺； 3-[5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基]-3 Η- 苯並咪唑-5-基胺； Ν 2 - ( 1 Η -苯並咪唑-5 -基）-Ν 4 -吡啶-2 -基甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 2 -甲基-1 Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基 甲基-嘧啶-2,4-二胺； Ν2-(2 -甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D弓[哚-5-基）-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2,4-二胺； 5 -溴-Ν2- ( 1 -甲基-1 Η· D引哚-5 -基）-Ν4- ( 2 -吡啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1-甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 2,3-二氫-1Η-口弓丨哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 - y臭-1^2- ( 1-甲基-1 Η - D引口朵-5 -基）-Ν · D比II疋-2 -基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5-氟-Ν4-吡啶-2-基甲基-Ν2-喹啉-6-基-嘧啶-2,4-二 -208- (206) (206)200413330 胺； 5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-N2-喹啉-6-基-嘧啶·2,4-二 胺； 5 -漠-Ν、（ 1Η - D引 D朵-7 -基）-Ν - ( 2 - D比 D疋-2 -基-乙 基）-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D弓丨哚-7-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5- 溴-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-4-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 6- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3· _«氣弓丨D朵-2-酬， 5 -溴-Ν2- ( 1Η - D引唑-4 -基）-Ν4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-口比啶-2-基-乙基）-Ν2-卩奎啉-6-基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲基-Ν2-D奎啉-5-基-嘧啶-2,4-二 胺； 5- 溴-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-Ν2·!]奎啉-5-基-嘧啶-2,4-二胺； 6- [5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-D引哚-2-酮； 5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲基-Ν2-D奎啉-8-基-嘧啶-2,4-二 胺； 5-溴-Ν4- ( 2-口比啶-2-基-乙基）-Ν2-喹啉-8-基-嘧啶- -209- (207) (207)200413330 2，4 -二胺； 5- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯； 6- [5-溴-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 - _•氣-口引口朵-2-嗣， 5-溴-N2-(lH-卩引唑-5-基）-N4-(2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴->^2-(111-〇引唑-6-基）44-(2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2-(卜甲基-1H-吲哚-5-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 1H-D弓丨唑-7-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4，-二胺； 5- 溴-N2- ( 1H-D引唑-4-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2，4 -二胺； 6- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2·基胺 基}-3H-異苯並呋喃-1-酮； N2-苯並噻唑-6-基-5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4· 二胺； 5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜2-甲基-1Η-吲哚-3-腈； 5 -漠-Ν4 -卩比卩定-2-基甲基-Ν2- ( 1-卩比Β疋·2-基甲基-1Η -口引 唑-5-基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1-苄基-1H-D弓丨哚-5-基）-5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲 -210- (208) (208)200413330 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N4 -口比卩定-2-基甲基-N2- ( 1-D比D疋-2-基甲基-1H-D引 哚-5-基）-嘧啶-2,4-二胺； N2- ( 1-苄基-1H-D引唑-5-基）-5-溴-N4-哦啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N2- ( 1-甲基-1 H ~ D引口坐-5 -基）-Ν 4 - D比卩疋-2 -基甲 基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 口定-4-基）-1Η -卩引卩朵-5-基]-喃卩疋-2,4 - 一胺， 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4 -基）-1 Η - 口引哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν4-環己基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1 Η -卩弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 1-{5-氟-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基}-3· (1，2,3,6-四氫-D比啶-4-基）-1Η-口引哚-5-基-胺； 1-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基}-3-(1,2,3,6 -四氯-口比〇定-4-基）-1Η -口弓丨卩朵-5-基-胺； 5-氟-N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5-{5 -氟-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓丨嗓-2-爾； 5-氯-N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶·2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 -211 - (209) 200413330 基}-1，3 - _•氣-D弓丨D朵-2-嗣； 5-氟-N4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-卩比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5 -氟-N2- ( 1 H - D弓丨唑-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2·基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺；
5 - [ 5 -氟-4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙基胺基）-嘧啶-2 -基胺 基]-1，3 -—氣弓丨D朵-2-酬； 5 -氯-N2- ( 1H - 口弓丨唑-5 -基）-N4- ( 2 - 口比啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-[5-氯-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-D弓丨D朵-2-酬； 5-{4-[(吡啶-2·基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基}-1，3 - 一氣-D弓丨噪-2-酬；
5-{5-甲氧基-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5 -甲氧基-4- ( 2-D比卩定-2-基·乙基胺基）-喃卩定-2-基 胺基]-1，3 - 一氣-口弓丨嗓-2-酬， 5-[5-甲氧基-4- (2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口弓Μ朵-2-酬； 5-{5 -漠-4-[(環己-1-嫌基甲基）-胺基]-赠卩疋-2-基月女 基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5·[5·漠-4-(甲基-吼卩定-2-基甲基-胺基）密D定-2-基 - 212- (210) (210)200413330 胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-溴-4- ( 4 -甲基-環己基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5 - [5-溴( 4 -甲基-環己基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1, 3 -二氫-D引哚-2 -酮； 5-[5-溴-4-(環己基甲基-胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- 二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-氯-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D引哚-2 -酮； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基胺基）-4·[(吡啶- 2- 基甲基）-胺基]-嘧啶-5 -腈 5-{5-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基} - 1，3 - _«氯-口弓丨噪-2 -酬； N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-5 -甲基-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2，4 -二胺； 5-氟-Ν4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； 5-氯-Ν4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-4- ( 2-三氟 甲基-苄胺基）-嘧啶-5-腈； 5-{·4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基）-胺基卜嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓丨口朵-2-嗣； 5-溴-Ν4-環己-1-烯基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡 -213- (211) (211)200413330 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N2- ( 1H-卩弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5- [5-三氟甲基-4- (2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 - _•氣-口弓丨口朵-2-嗣， 6- {2-[ ( D比D定-2-基甲基）-胺基]-5 -二翁甲基-喃Π定- 4-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨噪-2 -酮| ; 5-[5-漠-4-(嘛D定-4-基胺基）-嚼11 定-2-基胺基]-1，3 - 一 氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[4- ( 1-乙醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 2- ( 2 -酮[-2,3 -—氣-1H -口引 D朵·6-基胺基）-4-[ ( D比 Π疋- 2-基甲基）-胺基]-喃卩定-5 -睛； 5- {4-[(3-甲基-吼啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2 -基胺基卜1 5 3 -二氫-口弓丨哚-2 -酮； 6- {4-[(3 -甲基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶·2-基胺基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 4- [5-溴-2-(2-酮-2,3-二氫_111-卩弓丨哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 5- [5-溴-4- ( 1-甲磺醯基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-溴-4-(哌啶-3-基胺基）-嘧啶-2·基胺基]-1，3-二 氫-口弓丨哚-2 -酮； 4-[5-溴-2-(2-酮-2,3-二氫-111-口弓丨哚-5-基胺基）-嘧 -214- (212) (212)200413330 啶-4-基胺基]-哌啶-1-甲酸乙醯胺； 3_[5一溴-2- ( 2-酮-2,3-二氫-1H-口弓丨哚·5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]•哌啶-1-甲酸乙醯胺； 5 _ [4- ( 1-苯甲醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6-[4_ ( 3-甲磺醯基-苄胺基）-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-嗣； 6-[4- ( 3-甲磺醯基-苄胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-口弓丨哚-2-酮； 6-[4- ( 3 -甲礦釀基-卡胺基）-喃Β疋-2-基胺基]-1，3 - 一. 氣-口弓丨口朵-2 -酬； 5-[4-(卜苯磺醯基-喊啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5- [4- ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- {5-氯-4-[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓丨口朵-2-酬； 6-{5-氯-4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧 Π定-2-基胺基}-1，3 - 一氣弓丨D朵-2-酬； 6-{5-溴-4-[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氮-口弓Μ朵-2-酬； 6-{5 -漠- 4- [ ( 1-甲礦釀基-呢Β定-3-基甲基）-胺基]-喃 D定-2-基胺基}-1，3 - 一氣-口弓丨晚-2-嗣； 5-[5-氟-4- ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]- -215- (213) (213)200413330 1，3 -二氫-口弓丨哚-2 -酮； 5-{5-溴- 4-[ ( 1-羥基-環己基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基} - 1，3 -二氫-D弓丨D朵-2 **酮。 本發明之範圍並不受限於文中所揭示之特殊體系。事 實上，除了文中所揭示的內容，任何熟悉此項技術人士均 由上述本文之內容和附圖而明白本發明之各種變化。上述 變化亦涵蓋在本文之申請專利範圍內。 本文中所引用之所有的專利案、申請案、公開案、測 試方法、文獻和其他材料均全部倂入本文中以爲參考。 -216-

Claims (1)

  1. (1) 200413330 拾、申請專利範圍 1. 一種如下式1所示之化合物 NT 人 N人 A〆 B、?R2R3)n 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前驅藥物 其中R1係如下式2所示：
    其中各個D是分別選自CR8和N，其先決條件是R1 經由一環碳原子而鍵結至NH ; 其中E和G分別選自N和C ; 其中 X、W和 Q分別選自 N、0、S、S02、CO、 NR3、CR2 和 CR2R3 ; 其中 Y和z是各自獨立地存在或不存在，當存在 時，Y 和 Z 分別選自 N、Ο、S、S02、CO、NR3、CR2 和 cr2r3 ； -217- (2) (2)200413330 其中A是存在或不存在，當存在時，A是選自0、S 和NH，及其中B是存在或不存在，當存在時，B是選自 CO、S02和NR6，其先決條件是當A是0或S時，B是 不存在； 其中η是1至3之整數； 其中各個R2分別選自Η、烷基、C3-C7環烷 基、c4-c7雜環烷基、0Cl_C6烷基、〇c3-C7環烷基、OC4-C7 雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、 S02r6、C02R6、C0NH2、c〇NHR6、c〇NR6R7、s〇2Nh2、 S02NHR6、s〇2NR6R7、NHCOR6、NR6CONR6、 NHCONHR6、NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、 MHSC^K6、MK6S〇2R6 ’其先決條件是上述取代基之〇、n 或.S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子，其中 上述基團之院基、環烷基和雜環烷基可任意地經1至3個 分別进自下列的取代基所取代：Η、鹵基、C ! - C 6烷基、 CN、NH2、NHRl°、N (R1。）2、〇R】。、d-C6 院基、C3-C7 王尽丈兀基、C4-C7 雜環烷基、c〇2r]i、c〇NH2、CONHR11、 和 CONR] W 其中各個R3分別選自H、CrQ烷基、C3-C7環烷 基、C4_C7 雜環烷基 c〇2R6、c〇NH2 ' CONHR6、 CONR R ’或R2和R3與所連結之碳原子—起形成3至7 員環烷基環或4至7員雜環烷基環，其中該3S 7員環烷 4 g 7員雜環烷基環中之各個伸甲基可任意地爲 C-Ο基所取代’其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基 -218- (3) (3)200413330 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、 鹵基、C】-C6 院基、CN、NH2、NHR1。、n (R10) 2、 OR 、Cl_C6院基、C3-C7環垸基、C4-C7雜環院基、 C〇2R】】、C〇NH2、 CONHR11、和 C〇NRnR12 ; 其中R4是選自H、C]-C6烷基、c3-c7環烷基、c4-c7 雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至1〇員雜芳基，其中上述 基團之院基、環院基、雜環院基、芳基和雜芳基可任意地 經1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、幽基、 OH、N02、烷基、C ( R6) =cR6r7、CR0、C3_C7 環烷基、C4-C7雜環烷基、OCrCe烷基、〇c3-C7環烷基、 OC4-C7 雜環院基、C = N- 〇H、C = N_0 ( Ci-Cs 院基）、 Ν Η 2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、S〇2R6、C 0 2 R6 " CONH2、CONHR6、CONR6R7、S02NH2、S02NHR6、 S02NR6R7 、 NHCOR6 、 NR6CONR6 、 NHCONHR6 、 NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、NHS02R6、 NR6S〇2R6，其先決條件是上述取代基之0、N或S原子可 不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子； 其中 R5 是選自 Η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、 CHF2、SO2CH3、CONH2、環丙基、環 丁基、C6H5、 CONHR6、CONR6R7、CO2R6、C ( R9) =C ( R9) 2、和 c ξ CR9 ； 其中各個R6分別選自H、Ci-C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至l〇員雜芳基， 其中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基 -219- (4) (4)200413330 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、 鹵基、C]-C6 烷基、CN、NH2、NHR10、N ( R10 ) 2、 OR1G、CrCs烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、 C〇2R]1 、 C〇NH2、 CONHR1】、和 CONRuR12 ; 其中各個R7分別選自 Η、Crh烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和5至10員雜芳基， 其中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、 鹵基、CpCg 烷基、CN、NH2、NHR10、N ( R10 ) 2、 OR1G、烷基、0：3-(：7環烷基、0：4-(：7雜環烷基、 C02rH、CONH2、CONHR11、和 CONRHr12 ; 其中各個R8分別選自Η、鹵基、氰基、烷基、 C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、〇(^彳6烷基、OC3-C7環 烷基、〇C4-C7 雜環烷基、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、 SOR6、S02R6、C02R6、CONH2、CONHR6、CONR6R7、 S02NH2、S02NHR6、S02NR6R7、NHCOR6、NR6CONR6、 NHCONHR6、NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、 NHS02R6、NR6S02R6，其中上述基團之烷基、環院基和雜 環烷基可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取 代：H、鹵基、烷基、CN、NH2、NHR3、 N ( R3 ) 2、OR3、Crq 烷基、C3-C7 環烷基、C4-C7 雜環 烷基、C02R6、CONH2、CONHR6、和 CONR6R7 ;及 其中各個R9分別選自Η、CF3、和Κ6烷基，而該 C】-C6烷基任意地經1至6個鹵原子所取代； -220- (5) 200413330 c3-c7環烷 CONHR11 、 其中各個R1G分別選自Η、C^C：6院基 基、c4-c7 雜環烷基、co2R"、CQNH2 CONRnR12 、 SOR】 s〇2Rn ^ SO2NH2 SO2NHR1 1 、 S02NR1]R12，其中上述基團之院基、環丨元基和雜環丨元基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代·· H、齒 基、j：完基、CN、NH2、NHR13、N(Rl3) 2、OR13、 Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、c4-c7雜環烷基、co2r14、 CONH2、CONHR14、和 CONR14R】5 ; 其中各個R1 1分別選自Η、烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環烷基、C6-C1G芳基、和C5-C1G雜芳基’其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、C]-C6 烷基、CN、NH2、NHR13、N (R13) 2、OR13、 CrCs院基、C3，C7環烷基、C4-C7雜環院基、C02R14、 CONH2、CONHR14、和 CONR14R15 ; 其中各個R12分別選自 Η、烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雑環院基、C6_C】G方基、和C5-C1G雜方基’其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、CpCs 烷基、CN、NH2、NHR13、N(R13) 2、OR13、 CrG烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C02R14、 CONH2、CONHR14、和 CONR】4R15 ; 其中各個R13分別選自H'CrCe烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7 雜環烷基、C02R]4、CONH2、CONHR】4、 -221 - (6) (6)200413330 CONR14r15、s〇R]4、S〇2R^ ' SO2NH2 ' SO2NHR 、 so2nr14r15 ； 其中各個R14分別選自H、Ci-C6院基、C3-C7環院 基、C4-C7雜環烷基、c6-c1G芳基、和C5_ClG雜芳基，其 中上述基團之院基、環院基、雜環院基、芳基和雜芳基可 任意地經]至3個分別選自下列的取代基所取代：Ή、鹵 基、Ci-C6 院基、CN、NH2、NHCi-C6 院基、N (Ci-C6 院 基）2、O-C^Ce烷基；及 其中各個R15分別選自 H、Ci-C6烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7雜環院基、C^-C^o芳基、和C5eClG雜芳基，其 中上述基團之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可 任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵 基、C】-C6 烷基、CN、NH2、NHCrCe 烷基、Ν (烷 基）2、0-Cr-C6 烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中E和G 是C ; 其中X、W和Q分別選自N、NR3、CR2和CR2R3 ; 及 其中Y和Z各自獨立地存在或不存在，當存在時，γ 和Z分別選自N、NR3、CR2和CR2R3。 3 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選 自下列： -222 - 200413330
    4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選 自下列=
    -223 (8) 200413330 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選 自下列：
    6. 如申請專利範圍中第1項之化合物，其中R2是 -224- 200413330
    7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A是NH 且B是不存在。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各個R2 分別選自 Η、CrCs烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷 基、〇CrC6烷基、OC3-C7環烷基、OC4-C7雜環烷基、 -225- (10) (10)200413330 NH2、NHR6、NR6R7，其先決條件是上述取代基之〇、N 或S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子，其中 上述基團之院基、環烷基和雜環烷基可任意地經1至3個 分別選自下列的取代基所取代：Η、鹵基、C! - C 6烷基、 CN、NH2、NHR10、N ( R1。）2、ORi〇、Cl-C6 火完基、C”C7 環院基、C4-C7 雜環院基、CC^R11、CONH2' CONHR11、 和 CONR1 ]R12 ;及 其中各個R3分別選自烷基、C3-C7環烷 基、C4-C7 雜環院基、CO2R6、CONH2、CONHR6、 CONR6R7 ,或R2和R3與所連結之碳原子一起形成.3至7 員環烷基環或4至7員雜環烷基環，其中該3至7員環烷 基環或4至7員雜環烷基環中之各個伸甲基可任意地爲 C = 0基所取代，其中上述基團之烷基、環烷基和雜環烷基 可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取代：η、 鹵基、烷基、CN、NH2、NHR10、N ( R1G ) 2、 OR1G、烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、 C02RM、CONH2、CONHR]1、和 CONRnR12。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是選 自H、烷基、和C6-C1G芳基，其中上述基團之烷基 和芳基可任意地經1至3個分別選自下列的取代基所取 代：Η、鹵基、OH、Ν02、C]，C6 烷基、C ( R6 ) =CR6R7 ' C三CR6、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、OCVC6烷基、 Ο C 3 * C 7 環院基、OC4-C7 雑 兀基、C = N- OH、C = N- 0 (烷基）、NH2、NHR6、NR6R7、SR6、SOR6、 -226 - (11) 200413330 S02R6、C02R6、CONH2、CONHR6、CONR6r7、s〇2Nh2、 S02NHR6 、 S02NR6R7 、 NHCOR6 、 NR6CONR6 、 NHCONHR6、NR6CONHR6、NHCONR6R7、NR6CONR6R7、 nhso2r6、nr6so2r6，其先決條件是上述取代基之〇、N 或S原子可不鍵結至與另一雜原子相鍵結之碳原子。
    10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是選 自 η、Br、Cl、CN、CF3、CH2F、CHF2、S 02CH3、和 CONH2 0 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下 列： 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-卩引哚-5-基]-N4-對甲苯基-嘧啶·2,4-二胺； 溴-N4 -吡啶-2-基-N2-[3_ ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H·卩弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-卩弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N4-苄基-5-溴·Ν、[3，（ 1四氫·口比啶·4-基）-1H· 吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴·Ν4- ( 1R-苯基·乙基）-N2-[3_ ( 1，2,3,6-四氫-吡 Π定· 4 -基）-1 Η，D引D朵· 5 -基]-喻Π疋-2，4 - 一月女， 5-溴-Ν4- ( 1/^ 卜苯基·乙基）-Ν2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基；I-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 1S-苯基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶·心基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； -227- (12) (12)200413330 4- ( {5-溴-2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲 噪-5-基胺基]-嚼Π定-4-基胺基}-甲基）-苯擴酸胺； 5- 溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-卩弓丨哚-5-基]-以-(4-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5_溴-N4- ( 4-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5_ 溴-N、（ 4_ 氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 3-氟·苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4-萘-卜基甲基-Ν2-[3· ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）·1Η-口引哚-5-基]-嘧D定-2,4-二胺； 5-溴-N、（ 4-氟-3-三氟甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 3-氟-5-三氟甲基-苄基）-N2-[3- ( 152,3,6· 四氫-卩比啶-4·基）-1H-D弓丨哚·5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 4-苯氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 3,4-二氟-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 Π定-4 -基）-1 Η - D弓丨D朵-5 -基]-II·密Π疋-2，4 - 一胺； 5 -漠-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氣-卩比Π疋-4 -基）-1H -卩引卩朶-5-基]-N4- ( 3-三氟甲氧基-苄基）-嘧啶-2,心二胺； 5-溴-N4- ( 4-氯-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4·基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； -228 - (13) 200413330 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚- 5-基:l-N4-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4-呋喃-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - D引哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν4- ( 2 -甲基-苄基）-N2-[3- ( 1,2,3,6 -四氫-吡 啶-4-基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N4- ( 3 -甲基基）-N2-[3- ( 1,2,3,6 -四氫-吡 啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶·2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 4 -甲基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 Π定-4 -基）-1 Η - 口弓丨噪-5 -基]-嗦Β疋-2，4 - —•胺， 5-溴-Ν4- ( 2-氟-苄基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N4-聯苯-2-基甲基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1H -卩弓丨卩朵-5-基]-喷口疋- 2,4 - 一胺，
    N4-聯苯-3-基甲基-5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5·溴-N4- (.2-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-111-〇弓丨哚-5-基]-嘧啶-254 -二胺； 5-溴-N4- ( 3-甲氧基-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1H-卩弓丨哚-5·基]-嘧啶-2,4-二胺； 3- ( {5·溴-2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-吲 哚-5-基胺基]-嘧啶-4-基胺基卜甲基）-N-甲基-苯甲醯胺； 5-溴-N4- ( 2-氯-苄基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； -229- (14) 200413330 5-溴-N4-苯乙基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-卩引哚-5·基]-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N 4 - ( 2 - 口比 D疋-2 -基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四 氫-口比啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N4- ( 2-D比啶-4-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基]-嘧啶-2 5 4 ·二胺；
    5-溴-Ν4- ( 2-口比啶-3-基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-口比啶-4·基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4-[2- ( 3-氟-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-口比啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-苯基-環丙基）-Ν2·[3- ( 1，2,3,6·四氫·吡 啶-4-基）-1Η-卩引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-111-口引哚-5-基]-嘧啶-2 5 4 -二胺；（均對掌性）
    5-溴-Ν4- ( 2-苯基-環丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺；（均對掌性） 5-溴-Ν4·[2- ( 4-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴->^2-[3-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-11^卩弓丨哚-5- 基]-以-(2-噻吩-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴·Ν4-[2- ( 2-氟·苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-D比啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-D比啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]•嘧啶-2,4-二胺； -230- (15) 200413330 5-溴-N4-[2- (2-甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- (1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-口弓丨哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二 胺； N 4 - ( 2 -苯並[1，3 ]二噁茂-5 -基-乙基）-5 -溴->12-[3-(1，2,3，6 -四氫-吡啶-4 -基）-1 Η -卩引哚-5 -基]-嘧I]定-2，4 -二 胺；
    5-溴-Ν4- ( 3-苯基-丙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡 啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5- ( 5-溴-4-苯乙基胺基·嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-D引D朵-2 -酬； 5-[5-溴-4- ( 2-氯-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氣-口弓丨卩朵-2 -酮1 ; 5- ( 4-苄基胺基-5-溴-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲 哚-2-酮；
    5-[5-溴-4-(卜苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-一 S - 口弓丨卩朵-2 -酮| ; 5-[5-溴-4- ( 3-苯基-丙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-溴-N4-(2-甲磺醯基-乙基）-N2-[3-(l525 3 5 6 -四氫-吡啶-4-基）-ΙΗ-卩弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； Ν4-苄基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比啶-4-基）-1Η-卩引哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； Ν4-苄基-Ν4-甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-批啶-4·基）· 1 Η - D引哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二胺； -231 - (16) (16)200413330 N4 -甲基-N4- ( 2-吼啶-2·基-乙基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； [4- ( 2-苯基-嗎啉-4-基）-嘧啶-2-基]-[3- ( 1，2,3,6-四 氣-口比Π定-4 -基）-1 Η - D引D朵-5 -基]-胺， 5-甲基-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1,2,3,6-四 氫-吼啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5 - y臭-Ν 2 - ( 3 -喊Β疋-4 -基-1 Η -卩引卩朵-5 -基）-N#- ( 2 - D比 啶-2-基-乙基.）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2-[l-甲磺醯基-3- ( 1，2,3,6-四氫-D比啶-4-基）-111-卩引哚-5-基]-1^4-(2-卩比啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； 5_溴-Ν2_[卜甲磺醯基_3_ ( l52,3,6_四氫d比啶_4_基）· 1H-D引哚-5-基]-N4-吡啶-2-基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 2·吼啶-2-基-乙基）-N、[3- ( 1，2,3,6 -四 氫-吼啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 3-{4- ( 2 -卩比 Π定-2-基-乙基胺基）-2-[3- ( 152,3,6-四 氫-吡啶-4-基）-1H-吲哚-5-基胺基]-嘧啶-5-基卜丙烯酸乙 酯； 5· {5-溴-4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣弓丨D朵-2-爾， 5-溴-N4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氫-卩比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5·溴·Ν4-[2- ( 3-氯-苯基）-乙基]-N2-[3- ( 1，2,3,6-四 氣-D比π定-4 -基）-1 Η - D引卩朶· 5 -基]•喃Π定-2，4 - 一胺； 5-{5-溴-4-[2- ( 4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶- 2- -232- (17) (17)200413330 基胺基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-溴-N4-[2- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-N2-[3- (1，2,3,6-四氫-吡啶-4·基）-ΙΗ-口弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二 胺； 5-{ 5-溴-4-[2- ( 3-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶- 2-基胺基- 弓丨D朵-2-酬， 5-溴-N4-[2- (3-甲氧基-苯基）-乙基]-1^2-[3- (1，2，3，6 -四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - 口引哚-5 -基]-嘧啶-2，4 -二 胺； 5-[5-溴-4- ( 2-鄰甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氯-口引D朵_ 2 -酮| ; 5-溴-Ν2-[ 3 - ( 1 5 2,3 5 6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-Ν4- ( 2-鄰甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺； 5-[5-溴-4- ( 2 -間甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-口弓丨口朵-2-醒| ; 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1Η-卩引哚-5-基]-Ν4· ( 2-間甲苯基-乙基）-嘧啶- 2,4-二胺； 5-[5-溴-4- ( 2-對甲苯基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣引D朵-2-酬， 5-溴-N2-[3- ( 1，2,3,6 -四氫-吡啶-4-基）-1H-D引哚-5-基]-Ν4- ( 2-對甲苯基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； [5-溴-2-(2-酮-2,3-二氫-11吲哚-5-基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-乙酸； 5-{5-溴-4-[2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶- -233- (18) (18)200413330 2-基胺基}-l，3 - 一氣-D弓丨〇朵-2-嗣； 5-[4- ( 2-聯苯-4-基乙基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[2- ( 3-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-〇弓丨口朵-2-酬， 5-{5-溴-4-[2- ( 2-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氯-D弓丨口朵-2-酬； 5-{5-溴-4· [2- ( 2-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-嘧啶- 2-基胺基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[2- ( 4-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3·二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[2- ( 4-氯-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-153 - 一氯-D弓丨口朵-2-酬； 5-{5-溴-4-[2-(2-氟-苯基）-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3_二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-溴-4- ( 3-苯基-烯丙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1 ? 3 - 一氯-口弓丨口朵-2 -酬； 5- {5-溴-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氨-口弓丨口朵-2-酬； 6- {5-溴-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓丨口朵-2-酬， 5- [5-溴-4-(2,3-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚·2-酮； 6- [5-溴-4-(2,3-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]- -234- (19) (19)200413330 1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5- [5-溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- [5-溴-4- ( 2,5-二甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6-[5-溴-4- ( 2-氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氣-口弓丨口朵-2 -酿|， 6-[5-溴-4- ( 2-三氟甲氧基-苄基胺基嘧啶-2-基胺 基]- 一氣-D引D朵-2-酬； 5- [5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- [5-溴-4- ( 3-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]--1，3 - 一氣-口弓丨D朵-2 -酬； 5- [5-溴-4- ( 4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一 氯朵-2-酬； 6- [5-溴-4- ( 4-三氟甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1,3 - 一氣-口弓丨D朵-2 -酬； 6-[5-溴-4- ( 2 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-U弓丨哚-2-酮； 6-[5-溴-4- ( 3 -甲氧基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6-[5-溴-4- ( 3-三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣弓丨D朵-2-嗣； 5-{5-溴-4-[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 -235- (20) (20)200413330 基}-1，3 - 一氣-D弓丨D朵-2-嗣， 5-{5-溴-4-[ ( 5-甲磺醯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-嘧 啶-2 -基胺基卜1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- [5-溴-4- ( 2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-口弓丨哚-2-酮； 6- [5-溴-4-(2,3-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- [5-溴-4-(2,4-二氟-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1 ； 3 - _*氣-口弓丨U朵-2 -嗣， 6- [5-溴-4- ( 2,4-二氟-苄基胺基）·嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚· 2 -酮； 6-[5-氯-4- ( 2·三氟甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氯-口引口朵-2-酮 5-氯-N2- ( 1-甲基-1H-D弓丨哚-5-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N2- ( 1H-吲唑-5·基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5- 氯-N2- ( 1-甲基-1H-D引哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲 基·嘧啶-2,4-二胺； 6- {5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）·胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-口引口朵-2-酬； 5-氯-N2- ( 1H-D引唑-6-基）-N4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N2- ( 1H-D引唑·6·基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- -236 - (21) (21)200413330 2，4 -二胺； (5-{5-溴- 4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-卜基）-乙酸第三丁酯； (6_{5_溴_4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-2-基）-乙酸第三丁酯； 6-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基二氫-D弓丨哚-2-酮； Ν2- ( 1-甲基-1H-D引哚-5-基）-Ν4-吡D定-2-基甲基-5 -三 氟甲基-嘧啶·2,4-二胺； (6-{5-漠-4-[(批卩定-2-基甲基）-胺基]•嚼Π定-2-基胺 基卜吲哚-1-基）-乙酸第三丁酯； Ν4-吡啶-2-基甲基-Ν2-喹啉-5-基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺； 2- ( 6-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基}-〇引哚-1-基）-Ν- ( 2-甲氧基-乙基）-乙醯胺； 6-{5-氯”4-[(3-甲基-口比啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺基- 一氣-〇弓丨〇朵-2-酬； (6_{5_溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基} •卩引卩朵-1 -基）-乙酸； (6-{5-溴-4-[(吡卩定-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-1-基）-乙酸第三丁酯； Ν2- ( 1Η-卩弓丨唑-6-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2，4 -二胺； (5-{5-漠-4-[(卩比D定-2-基甲基）-胺基]密卩定-2-基胺 -237- (22) (22)200413330 基卜吲哚-1-基）-乙酸第三丁酯； (6-{5-溴- 4·[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-吲唑-1-基）-乙酸； (5_{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基卜嘧啶-2-基胺 基}-卩引卩朵-1 -基）-乙酸； (5-{5-溴-4-[(吡啶-2·基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜吲唑-1-基）-乙酸； 5·{5 -氣- 4- [(3 -甲基-口比口定-2-基甲基）-胺基]-嚼D定- 2-基胺基- 一氣弓丨噪-2-酮1 ; 5- [5-氯-4· ( 3_甲磺醯基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫-D引哚-2-酮； 6- [5-氯-4- ( 3-甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-一 Μ - 口弓丨口朵-2 -嗣； 5- [5-氯-4- ( 2 -截-卡基胺基）-喃D定-2-基胺基]-1，3 - 一 氫-D弓丨哚-2-酮； 6- [5-氣-4-(2_氣-卡基胺基）-嚼II定-2-基胺基]-1，3 - 一 氫-吲哚-2 -酮； 5-[5-漠-4-(2-甲氧基-乙基胺基）-嚼11疋-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5- [5-氯-4- ( 3-甲基-苄基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- 一氣-口弓丨口朵-2 -酬； 6- {5-氛-4- [ ( 4 -甲基-卩比〇定-2-基甲基）-胺基]-II·密D定- 2-基胺基}-1，3 - 一氣弓丨晚-2-嗣； 5- ( 4-苄基胺基-5-氯-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲 -238- (23) (23)200413330 哚-2 -酮； 5-溴-N2- ( ΙΗ-口弓丨哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5 -溴-N2- ( 1H - D弓丨哚-5 -基）-N4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-N 2 - ( 1 Η -卩引卩朵-4 -基）-Ν4- ( 2 -卩比D定-2 -基-乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5 -溴-Ν2- ( 1Η -吲唑-5 -基）-Ν4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -溴-Ν2- ( 1 Η -吲唑-6 -基）-Ν4- ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D弓丨哚-4-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； N2- ( 1H-D引哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二 胺； 1^2-(111-口引唑-6-基）-1^4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2 5 4 -二 胺； N2- ( 1H-D引哚-5·基）-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2,4-二胺； N2- ( 1H-D引唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二 胺； Ν2· ( 1 Η-D弓丨唑-5-基）-Ν4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-嘧 -239- (24) (24)200413330 啶-2,4-二胺； N2- ( 1H-口引唑-6-基）-N4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-嘧 啶-2,4-二胺； 5-{5 -漠( D比D疋-2-基甲基）-胺基]-喃卩定-2 -基胺 基}-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-[5-漠-4· ( 2 -卩比卩定-2 -基-乙基胺基）-&密卩定-2 -基胺 基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-{4-[ ( D比卩定-2-基甲基）-胺基]-赠11疋-2-基胺基}-1，3_ 二氫-苯並咪唑- 2_酮； 5-[4- ( 2-毗啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3- 二氫-苯並咪唑-2-酮； 5-溴-N2· ( 1H-D弓丨唑-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2·酮； 5-[5-溴-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3-二氫-卩弓丨哚-2-酮； 5-[4- ( 2-D比卩定-2-基-乙基胺基）-嚼卩定-2-基胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-溴-N2- ( 2 -甲基-1H - D弓丨哚-5-基）-N4- ( 2 - 口比啶-2-基-乙基）-嘧啶·2,4-二胺； Ν2 - ( 2 -甲基-1Η· 口弓丨D朵-5 -基）-Ν4-卩比D疋-2 -基甲基-赠 啶-2 5 4 -二胺； N2- ( 1H-D 弓丨 D 朵-6·基）-Ν4 -口比 Β疋-2-基甲基-1¾ D定-2,4 - 一. -240- (25) (25)200413330 胺； 5-溴-N2- ( 2 -甲基-1H-D引哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 1H-D弓丨哚-6-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4 -二胺； 5 -溴-N 2 - ( 1 Η -吲哚-6 -基）-N 4 - ( 2 -吡啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2，4 -二胺； Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2，4 -二胺； Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-5-溴-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 3-[5-溴-4- ( 2-哦啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基]-3 Η- 苯並咪唑-5 -基胺； Ν2- ( 1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 2 -甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基 甲基-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-Ν2- ( 2 -甲基-1 Η·本並味口坐-5 -基）-Ν4- ( 2 - 口比D疋_ 2-基-乙基）-嘧啶-2,4·二胺； 5-溴-Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基）-Ν4- ( 2-吡啶- 2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧 -241 - (26) (26)200413330 啶-2,4-二胺； 5 -溴-N2- ( 1 -甲基-1 H - D弓I 哚-5 -基）-N4- ( 2 -批啶-2-基-乙基）-嘧啶-2,4-二胺； N2- ( 1 -甲基-1H - 口引哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧 啶-2，4 -二胺； 5-溴-N2- ( 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基）-N4-毗啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-N2- ( 1-甲基-1H- D弓丨哚-5-基）-N4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2，4 ·二胺； 5-氟-N4-卩比啶-2-基甲基-N2-喹啉-6-基-嘧啶·2,4-二 胺； 5 - y臭-Ν 4 - D 比 D疋-2 -基甲基-N 2 - D 奎琳-6 -基-1¾ B疋-2，4 - ___ 胺； 5 -溴-N2- ( 1H - D引哚-7 -基）-N4- ( 2 - 口比啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠_N2· ( 1H_D弓丨卩朵-7-基）-N4-D比π疋-2-基甲基·喃D疋-2，4 -二胺； 5- 溴-N2- ( 1H-D引唑·4-基）-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 6- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-D弓Μ朵-2·酬； 5 - -Ν^- ( 1H-D引口坐-4 -基）-ΝΑ- ( 2•卩比 D疋-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-Ν2-喹啉-6-基-嘧啶- -242- (27) (27)200413330 2，4 -二胺； 5 -漠-N 4 - D比卩疋-2 -基甲基-N 2 - D奎琳-5 -基-赠D疋-2，4 - 一. 胺； 5- 溴-N4- ( 2-D比啶-2-基-乙基）-N2-喹啉-5-基-嘧啶-2，4 -二胺； 6- [5-溴-4- ( 2-咄啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-N2-喹啉-8-基-嘧啶-2,4-二 胺； 5-溴-N4- ( 2-卩比啶-2-基-乙基）-N2-喹啉-8-基-嘧啶-2，4 -二胺； 5- {5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}·1Η-吲哚-2-甲酸乙酯； 6- [5-溴-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-〇弓丨0朵-2-酮； 5-溴-Ν2- ( ΙΗ-卩弓丨唑·5·基）-Ν4- ( 2-三氟甲基·-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-6-基）-Ν4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 1-甲基-1Η-口引哚-5-基）-Ν4- ( 2-三氟甲基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-7-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5-溴-1^2-(11^-卩弓丨唑-4-基）-1^4-(2-三氟甲基-苄基）- -243- (28) (28)200413330 嘧啶-2,4-二胺； 6-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-3H-異苯並呋喃-1-酮； N2-苯並噻唑-6-基-5-溴-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶- 2,4-二胺； 5-{5-溴-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜2-甲基-1H-吲哚-3-腈； 5 ·漠-N 4 - D比Π疋-2 -基甲基· N 2 - ( 1 - D比卩疋-2 -基甲基-1 Η - D引 唑-5-基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2- ( 1-苄基-1Η-口弓丨哚-5-基）-5·溴-Ν4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5 -漠-Ν4 -口比D疋-2-基甲基-Ν2- ( 1-D比ο疋-2-基甲基-1H-D引 哚-5-基）_嘧啶·2,4-二胺； Ν2- ( 1-苄基-1Η-口引唑-5-基）-5-溴-Ν4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν2- ( 1-甲基-1H- D引唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲 基-嘧啶-2,4-二胺； 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比 口疋-4-基）-111-〇弓丨嗓-5-基]-嚼|]疋-2,4- 一·胺， 5-溴-Ν4- ( 4-甲基-環己基）-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-口比 口疋-4 -基）-1 Η - 口引D朵-5 -基]-赠H疋-2，4 - 一胺， 5-溴-N4-環己基甲基-N2-[ 3 - ( 1 5 2 5 3 5 6 -四氫-吡H定-4-基）-111-卩引嗓-5-基]-喃卩定-2,4 - 一·胺； 1-{5-氣-4-[(卩比11定-2-基甲基）-胺基]-喃陡-2-基}-3- -244- (29) (29)200413330 (1，2,3,6-四氫-吼啶-4-基）-ΙΗ-口引哚-5-基-胺； 1-{5-氯- 4- [ ( D比卩定-2-基甲基）-胺基]-喃Π定-2-基}-3_ (1，2,3,6-四氫-卩比啶-4-基）-1H-D引哚-5·基-胺； 5-氟-Ν2- ( 1 Η-D弓丨唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-{5-氟-4-[(吡啶-2-基甲基）·胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-D引哚-2-酮； 5-氯-Ν2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-Ν4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4 -二胺； 5-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - 一氣-卩弓丨噪-2-酬； 5-氟·Ν4- ( 2-吡啶-2-基-乙基）-Ν2-[3- ( 1,2,3,6-四 氫i舭啶-4-基）-1H-吲哚-5·基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N4- ( 2-吼啶-2-基-乙基）-N2-[3- ( 1525 3 5 6 -四 氫· 口比啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶- 2,4-二胺； 5 -氟-N2- ( 1H - G弓丨唑-5 -基）-N4- ( 2 - D比啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-[5-氟-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2·酮； 5 -氯-N2- ( 1H -吲唑-5 -基）-N4- ( 2 - 口比啶-2 -基-乙 基）-嘧啶-2,4-二胺； 5-[5-氯-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1,3 - 一氯-口弓丨口朵-2-酬； 5-{4-[(卩比啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2- -245- (30) (30)200413330 基胺基- 一氣-口弓Μ朵-2-酬， 5-{5-甲氧基-4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基 胺基}-1，3 - 一氣-D弓丨噪-2-酬； 5-[5-甲氧基-4- ( 2-吡啶-2-基-乙基胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5 -甲氧基-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣弓丨口朵-2-嗣， 5-{5-溴-4-[(環己-1-烯基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3 - _•氣-D弓Μ朵-2-酬； 5-[5-溴-4-(甲基H：啶-2-基甲基-胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 - 一氣-D引D朵-2-酬， 5-[5-漠-4〜（4-甲基-環己基胺基）-〇/密卩定-2-基胺基]_ 1，3-二氫-D引哚-2-酮； 5-[5-溴-4- ( 4-甲基-環己基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-漠-4-(環己基甲基-胺基）-喃D定-2-基胺基]-1，3- 二氫-D引哚-2-酮； 5-[5-氯-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-D弓丨D朵-2 -酮； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D引哚-5-基胺基）-4-[(吡啶- 2- 基甲基）-胺基]•嘧啶-5-腈 5-{5-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基）·胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-5-甲基-N4-吡啶-2-基甲基-嘧 -246- (31) (31)200413330 啶-2，4 -二胺； 5-氟-N4-吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4 -基）-1 Η - D弓丨哚-5 -基卜嘧啶-2，4 -二胺； 5-氯-Ν4·吡啶-2-基甲基-N2-[3- ( 1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-1H-D弓丨哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-4- ( 2-三氟 甲基-苄胺基）-嘧啶-5-腈； 5-{4-[甲基-(2-〇比11定-2-基-乙基）-胺基]-嚼11定一2-基胺 基}-1，3 - 一氣弓丨口朵-2-酬， 5-溴-Ν4-環己-卜烯基甲基-N2-[3- ( 1，2 5 3 5 6 -四氫-吡 啶-4-基）-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2,4-二胺； N2- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-N4-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2 5 4 -二胺； 5- [5-三氟甲基-4- ( 2-三氟甲基-苄胺基）-嘧啶-2-基 胺基；|-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6- {2-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-1，3 - 一氣弓丨噪-2 -酬； 5_[5-溴-4-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[4- ( 1-乙醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴-嘧啶-2-基胺 基]-1，3 - 一氣-D引卩朵-2-酬， 2- ( 2-酮- 2,3-二氫-1H-D弓丨哚-6-基胺基）-4-[(毗啶- 2-基甲基）-胺基]-嘧啶-5-腈； 5-{4-[ ( 3-甲基-吼啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基- 200413330 (32) 嘧啶-2 -基胺基卜1 ; 3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6-(4-1〔 3·甲基-¾啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 4 - [ 5 -溴-2 - ( 2 -酮-2，3 -二氫-1 Η - D弓丨哚-5 -基胺基）-啶-4-基胺基]-哌啶-卜甲酸第三丁酯； 5-[5-溴-4- ( 1-甲磺醯基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-口弓丨哚-2 -酮； 5-[5-溴-4-(哌啶-3-基胺基）-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二 氯-巧Μ朵-2 -酬， 4- [5-溴-2- ( 2-酮-2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-I-甲酸乙醯胺； 溴-2- ( 2-酮-2,3-二氫-1H-D弓！哚-5-基胺基）-嘧 啶-4-基胺基]-哌啶-1-甲酸乙醯胺； 5- [4- ( 1-本甲酸基-喊Π疋基胺基）_5-漠-喃卩定-2-基 胺基]-1 5 3 -二氫-D弓丨哚-2 -酮； 6- [4- ( 3_甲磺醯基-苄胺基）-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫引哚-2-酮； 6-[4- ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-口弓丨哚-2 -酮； 6-[4- ( 3-甲磺醯基-苄胺基嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-D弓丨哚-2 -酮； 5_[4- ( 1-苯磺醯基-哌啶-4-基胺基）-5-溴·嘧啶·2·基 胺基]·1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[4-(3 -甲磺醯基-苄胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-2-基： -248- (33) (33)200413330 胺基]-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6-{5-氯- 4-[(哌啶-3_基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 6-{5-氯-4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧 啶-2-基胺基}-1，3-二氫-卩弓丨哚-2-酮； 6-{5-溴-4-[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基胺 基卜1，3-二氫-U弓丨哚-2-酮； 6-{5_溴-4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）-胺基]-嘧 啶-2-基胺基}-1，3-二氫-D弓丨哚-2-酮； 5-[5-氟-4- ( 3 -甲磺醯基-苄胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-呵哚-2-酮； 5-{5-溴-4-[(1-羥基-環己基甲基）-胺基]_嘧啶-2-基 胺基}-1，3-二氫-D引哚-2-酮； 及其藥學上可接受之鹽、前驅藥物、水合物或溶劑化物。 1 2. —種用於治療哺乳動物之不正常的細胞生長的藥 學組成物，其包含治療不正常的細胞生長有效量之如申請 專利範圍第1項所請之化合物，其藥學上可接受之載體。 13. 如申請專利範圍第 1 2項之方法，其中該不正常 的細胞生長是癌症。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之方法’其中該癌症是 選自肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、皮膚 和眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌 '肛門部位的 癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮 內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、Hodgkin -249- (34) 200413330 氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌 癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性糸 莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血 瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細& 樞神經系統（CN S )的贅瘤、原發性 瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、或」 合0 系統的癌症、甲狀腺 ί織肉瘤、尿道癌、陰 病、淋巴細胞性淋巴 丨癌瘤、腎盂癌瘤、中 CNS淋巴瘤、脊椎腫 .述一或多種癌症之組 -250 200413330 柒 明 說 單 簡 號 符 :表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代 Z--N 定一二 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：第1化學式 R5 R NΗ is
    \(CR2R3)r R4 1
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