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ES2431368T3 - Derivado de isoquinolina substituido en posición 8 y su utilización - Google Patents

Derivado de isoquinolina substituido en posición 8 y su utilización Download PDF

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ES2431368T3
ES2431368T3 ES09817505T ES09817505T ES2431368T3 ES 2431368 T3 ES2431368 T3 ES 2431368T3 ES 09817505 T ES09817505 T ES 09817505T ES 09817505 T ES09817505 T ES 09817505T ES 2431368 T3 ES2431368 T3 ES 2431368T3
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ES09817505T
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Shunsuke Kaneko
Kenichiro Sato
Daisuke Shikanai
Rintaro Yamada
Katsuhiko Sakurada
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Asahi Kasei Pharma Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corp
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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo: en el que D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en el que R11 representa un átomo de hidrógenoo un grupo alquilo que puede estar sustituido; A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos divalentesseleccionados entre las siguientes fórmulas (1a-1) a (1a-6): en los que n1 es un número entero entre 0, 1 ó 2; n2 es un número entero entre 2 ó 3; n3 es un número entero entre 1 ó 2; R12 y R13 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo dehidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo que puede estar sustituido; X1 representa -N(R14)-, -O- o -S-, en el que R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puedeestar sustituido; v representa un enlace con D1; y w representa un enlace con D2; D2 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)-N(R15)-,-C(S)-N(R15)- o -E-C(O)-, en los que E representa un alquileno que puede estar sustituido y R15 representa un átomode hidrógeno o un grupo alquilo; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estarsustituido, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, ungrupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo carbamimidoílo o cualquiera de los grupos seleccionados entrelas siguientes fórmulas (1b-1) a (1b-4).

Description

Derivado de isoquinolina substituido en posicion 8 y su utilización
Sector técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de isoquinolina que tiene una sustitución en la posición 8 y a una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo de la misma.
Técnica anterior
El factor nuclear κB (NF-κB) es un factor de transcripción que regula la expresión de genes responsables de las reacciones implicadas en la supervivencia de un organismo. Entre los ejemplos de genes conocidos cuya expresión está regulada por este NF-κB se incluyen genes de muchos factores inflamatorios que incluyen citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleuquina (IL)-1, e IL-6, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la NO sintetasa inducible (iNOS), y moléculas de adhesión celular, tales como ICAM y VCAM.
Al mismo tiempo, también son conocidos muchos estímulos que inducen la activación de NF-κB y entre los ejemplos de los mismos se incluyen estímulos, tales como citoquinas inflamatorias, tales como IL-1 y TNF-α, productos de células bacterianas, tales como lipopolisacáridos bacterianos (LPS), virus, varios agentes de estrés, tales como luz ultravioleta y radiación de rayos γ y mitógenos de células T.
Se cree que el NF-κB está implicado en muchas afecciones asociadas con la inflamación, que incluyen la artritis reumatoide (documento que no es de patente 1), angiogénesis (documento que no es de patente 2), arteriosclerosis (documento que no es de patente 3), choque por endotoxinas y sepsis (documento que no es de patente 4), enfermedad inflamatoria intestinal (documento que no es de patente 5), lesión por reperfusión isquémica (documento que no es de patente 6) y neumonía (documento que no es de patente 7). Además, estudios previos han demostrado que el NF-κB juega un papel importante en la etiología y el desarrollo del cáncer (documento que no es de patente 8).
En una célula sin estímulo, el NF-κB se une a IκB, una proteína inhibidora, para formar un complejo y existe en el citoplasma. Esta formación del complejo confina el NF-κB al citoplasma, inhibiendo la transferencia del mismo al núcleo. Cuando se estimula la célula, se fosforilan los residuos de aminoácido específicos de IκB (residuos de serina 32 y 36 en el caso de IκBα), posteriormente se poliubiquitinan y se degradan por los proteasomas (documento que no es de patente 9). El NF-κB liberado de IκB se transfiere rápidamente al núcleo y activa la transcripción de un gen diana.
La IκB es fosforilada por la IκB quinasa (IKK). La IKK es un complejo de quinasas que tienen subunidades catalíticas conocidas como IKKα (también referidas como IKK1) e IKKβ (también referidas como IKK2) (documentos que no son de patentes 10 y 11). La IKK es activada mediante fosforilación y MEKK1, MEKK3, quinasa inductora de NF-κB (NIK), y similares, son conocidas como fosforiladas de la misma.
Esta visión se apoya en que la inhibición de la activación del NF-κB al permitir que exista IκB de manera estable es una medida eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. Por ejemplo, cuando la IκB se sobreexpresa en células de membrana sinovial recogidas de un paciente con artritis reumatoide, la expresión de TNF-α, IL-6 e IL-8 disminuye (documento que no es de patente 12). Además, un ratón transgénico que expresa IκB resistentes a proteólisis en células T mostró resistencia a artritis inducida por colágeno (documento que no es de patente 13).
Se ha dado a conocer que la inhibición de la fosforilación de IκB por IKK es eficaz para la estabilización de la IκB (documento que no es de patente 14). El NF-κB es activado por citoquinas inflamatorias en células de la membrana sinovial derivadas de una paciente con artritis reumatoide. Sin embargo, cuando el NF-κB se expresa en células de membrana sinovial deficientes en la actividad de la IKKβ quinasa, la IκB existe de manera estable incluso con estímulos de citoquinas inflamatorias y, a continuación, se suprime la activación del NF-κB. Esto sugiere que la actividad quinasa de IKKβ juega un papel central en la activación del NF-κB (documento que no es de patente 14).
Por lo tanto, la supresión de la activación del NF-κB mediante la inhibición de la actividad de IKK puede ser eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
Como ejemplos de compuestos que inhiben la actividad de IKK se dan a conocer los derivados de β-carbolina (documento de patente 1), derivados de aminotiofeno (documento de patente 2), derivados de imidazol (documento de patente 3), derivados de indol (documento de patente 4), derivados de aminopiridina (documento de patente 5), derivados de anilinofenilpirimidina (documento de patente 6), derivados de pirazolaquinazolina (documento de
patente 7) y derivados de indazol (documento de patente 8).
Lista de documentos citados
Documento de patente
Documento de patente 1: WO 2004/092167 Documento de patente 2: WO 2003/010158 Documento de patente 3: WO 2002/030423 Documento de patente 4: WO 2001/030774 Documento de patente 5: WO 2002/044153 Documento de patente 6: WO 2002/046171 Documento de patente 7: WO 2002/060386 Documento de patente 8: WO 2006/002434
Documento que no es de patente
Documento que no es de patente 1: Nature Immunol., 2001, 2, págs. 771-773 Documento que no es de patente 2: Nature, 1995, 376, págs. 517-519 Documento que no es de patente 3: J. Clin. Inv., 1996, 97, págs. 1715-1722 Documento que no es de patente 4: J. Clin. Inv., 1997, 100, págs. 972-985 Documento que no es de patente 5: Gut, 2007, 56, págs. 524-533 Documento que no es de patente 6: Nature Medicine, 1998, 4, págs. 698-704 Documento que no es de patente 7: Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, págs. 46-50 Documento que no es de patente 8: Nature Rev. Cancer, 2002, 2, págs. 301-310 Documento que no es de patente 9: Genes & Development, 1995, 9(22), págs. 2723-2735 Documento que no es de patente 10: Nature, 1997, 388, págs. 548-554 Documento que no es de patente 11: Cell, 1997, 90(2), págs. 373-383 Documento que no es de patente 12: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96, págs. 5668-5673 Documento que no es de patente 13: J. Immunol., 1999, 163, págs. 1577-1583 Documento que no es de patente 14: J. Immunol., 2001, 166, págs. 2705-2711
JD White y DS Straus (J. ORG. CHEM. 32, págs. 2689-2692 (1967)) dan a conocer una síntesis de 3-halo-6,8-dimetoxiisoquinolinas mediante la reacción de Gattermann de 3,5-dimetoxifenilacetonitrilo, así como la síntesis de 6,8-dimetoxiisoquinolina mediante la ciclación de Pomeranz-Fritsch.
El documento US2002/161004 da a conocer ciertos compuestos que contienen anillos carbocíclicos o heterocíclicos fusionados, composiciones y métodos que son útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades inflamatorias, inmunorreguladoras, metabólicas y proliferativas celulares.
Características de la invención
Problemas a resolver por la presente invención
Un objetivo de la presente invención es dar a conocer un compuesto que presenta un efecto inhibidor excelente de la actividad de IKK, en particular un efecto inhibidor excelente de la actividad de IKK y es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades o síntomas asociados con NF-κB. Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer una composición farmacéutica que comprende el compuesto.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores realizaron varias investigaciones para conseguir los objetivos anteriores. Como resultado, descubrieron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) presenta una actividad de inhibición de IKKβ excelente y, de este modo, se lleva a cabo la presente invención.
De manera específica, la presente invención se refiere a lo siguiente.
<1> Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:
en el que D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en el que R11 representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo que puede estar sustituido; A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos divalentes seleccionados entre las siguientes fórmulas (1a-1) a (1a-6):
10 en los que n1 es un número entero entre 0, 1 ó 2; n2 es un número entero entre 2 ó 3; n3 es un número entero entre 1 ó 2;
15 R12 y R13 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo que puede estar sustituido; X1 representa -N(R14)-, -O- o -S-, en el que R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; v representa un enlace con D1; y
20 w representa un enlace con D2; D2 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, -C(S)-N(R15)- o -E-C(O)-, en los que E representa un alquileno que puede estar sustituido y
25 R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo carbamimidoílo o cualquiera de los grupos seleccionados entre las siguientes fórmulas (1b-1) a (1b-4):
en los que m1 es un número entero entre 0, 1 ó 2; m2 es un número entero entre 1 ó 2; m3 es un número entero entre 0, 1 ó 2; X2 representa -N(R14)-, -O- o -S-, en el que R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; D11 representa un alquileno que puede estar sustituido; D12 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R15) -, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R16, R18 y R19 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y x representa un enlace con D2; con la condición de que, cuando R17 representa un átomo de hidrógeno, D12 representa un enlace sencillo; con la condición de que, cuando D1 representa un enlace sencillo, A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas mencionadas anteriormente (1a-5) o (1a-6); cuando D1 representa -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-4), en los que, cuando A1 representa un enlace sencillo, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-; cuando R1 representa un grupo amino que puede estar sustituido, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-; y D3 representa un enlace sencillo, -N(R21)-, -O-, -N(R21)-C(O)- o -S-, en los que R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; y R2 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido o la siguiente fórmula (2a-1):
en la que Q representa un grupo arilo que puede estar sustituido; y representa un enlace con D3; y R23, R24 y R25 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, o la siguiente fórmula (2b-1):
en la que D21 representa un enlace sencillo o un alquileno que puede estar sustituido; D22 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R28)-; R26, R27 y R28 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; y z representa un enlace con Q; con la condición de que, cuando D22 representa un enlace sencillo, R27 representa un átomo de hidrógeno;
<2> El compuesto, según el punto <1> anterior, o una sal del mismo, en el que D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O- o -S-, en el que R11 tiene el mismo significado definido anteriormente;
<2-2> El compuesto, según el punto <1> anterior, o una sal del mismo, en el que D1 representa -N(R11)-, en el que R11 tiene el mismo significado definido anteriormente;
<3> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa un alquileno que puede estar sustituido o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-5), en los que n1, n2, X1, R12, R13, R14, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<4> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-3) y (1a-5), en los que n1, n2, R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
5 <4-2> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la fórmula (1a-1), en el que n1, R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<4-3> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la fórmula 10 (1a-2), en el que n1, R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<4-4> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la fórmula (1a-5), en el que n2, R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
15 <4-5> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la siguiente fórmula (1a-1-1):
20 en el que R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<4-6> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la siguiente fórmula (1a-2-1):
en el que R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<4-7> El compuesto, según los puntos <1> o <2> anteriores, o una sal del mismo, en el que A1 representa la 30 siguiente fórmula (1a-5-1):
en el que R12, R13, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente; 35
<5> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <4-3> anteriores, o una sal del mismo, en el que n1 es un número entero entre 0 ó 1;
(Debe indicarse que cuando se da a conocer un intervalo de números referidos como "los puntos <1> a <4-3>
40 anteriores" o "los puntos <1> a <5> anteriores" y dicho intervalo incluye un número que tiene un número en ramificación, el intervalo significa que se refiere también al número que tiene un número en ramificación, tal como <4-2>. Es lo mismo en el siguiente punto.)
<6> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal del mismo, en el que D2 45 representa un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)- o -S(O)2-;
<7> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal del mismo, en el que D2 representa -C(O)- o -S(O)2-;
<8> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <7> anteriores, o una sal del mismo, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido;
5 <8-2> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <7> anteriores, o una sal del mismo, en el que R1 representa un grupo arilo que puede estar sustituido;
<8-3> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <7> anteriores, o una sal del mismo, en el que R1 10 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido;
<9> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <7> anteriores, o una sal del mismo, en el que R1 representa cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1b-1) a (1b-4), en el que m1, m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y x tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<10> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <9> anteriores, o una sal del mismo, en el que D3 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R21)-C(O)-, en el que R21 tiene el mismo significado definido anteriormente;
<11> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <10> anteriores, o una sal del mismo, en el que D3 20 representa un enlace sencillo;
<12> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <11> anteriores, o una sal del mismo, en el que R2 representa la fórmula (2a-1), en el que Q, y R23, R24, R25, D21, D22, R26, R27, R28 y z tienen los mismos significados definidos anteriormente;
<13> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <12> anteriores, o una sal del mismo, en el que Q en la fórmula (2a-1) representa un grupo aromático monocíclico;
<13-2> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <12> anteriores, o una sal del mismo, en el que Q en la 30 fórmula (2a-1) representa un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo piridilo que puede estar sustituido o un grupo tiofenilo que puede estar sustituido;
<13-3> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <12> anteriores, o una sal del mismo, en el que Q en la fórmula (2a-1) representa un grupo fenilo que puede estar sustituido;
35 <13-4> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <12> anteriores, o una sal del mismo, en el que Q en la fórmula (2a-1) representa un grupo piridilo que puede estar sustituido;
<14> Un compuesto seleccionado entre los siguientes grupos o una sal del mismo: 40
<15> Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo;
5 <16> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con NF-κB;
<16-2> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con NF-κB mediante la inhibición del mecanismo de activación de NF-κB; 10
<17> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKKβ;
<17-2> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una 15 enfermedad o síntoma asociados con IKKβ mediante la inhibición de IKKβ;
<17-3> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKK;
20 <17-4> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKK mediante la inhibición de IKK;
<18> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con TNF-α;
25 <18-2> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con TNF-α mediante la supresión de la producción de TNF-α;
<19> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de la artritis 30 reumatoide en un mamífero;
<20> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero;
35 <21> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero;
<22> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, utilizada para el tratamiento profiláctico y/o
terapéutico de una enfermedad cardiovascular en un mamífero: 40
<23> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento del cáncer en un mamífero;
<24> La composición farmacéutica, según el punto <15> anterior, para la prevención y/o el tratamiento de una 45 enfermedad o síntoma asociados con una reacción inflamatoria aguda o crónica en mamíferos;
<25> Un inhibidor de IKKβ, que comprende un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal del mismo, como principio activo;
5 <25-2> Un inhibidor del mecanismo de activación de NF-κB, que comprende un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal del mismo, como principio activo;
<25-3> Un inhibidor de IKK, que comprende un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal del mismo, como principio activo;
10 <25-4> Un inhibidor de la producción de TNF-α, que comprende un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal del mismo, como principio activo;
<26> Un método para inhibir IKKβ, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según 15 cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<26-2> Un método para inhibir un mecanismo de activación de NF-κB, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
20 <26-3> Un método para inhibir IKK, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<26-4> Un método para inhibir la producción de TNF-α, que comprende administrar una cantidad eficaz de un 25 compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<27> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con NF-κB, que
comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<28> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKKβ, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
35 <28-2> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKK, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
40 <28-3> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con TNF-α, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<29> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con una reacción
45 inflamatoria aguda o crónica en mamíferos, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<29-2> Un método para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal 50 farmacéuticamente aceptable del mismo;
<29-3> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
55 <29-4> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
60 <29-5> Un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
<29-6> Un método para la prevención y/o el tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende administrar una 65 cantidad eficaz de un compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
<30> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con NF-κB;
<30-2> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con IKKβ;
<30-3> El compuesto, según cualquiera de los puntos <1> a <14> anteriores, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con TNF-α;
<31> Un compuesto representado por la siguiente fórmula (2a) o una sal del mismo:
15 en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y
20 R5 representa un átomo de halógeno;
<31-2> El compuesto, según el punto <31> anterior, o una sal del mismo, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno;
25 <31-3> El compuesto, según los puntos <31> o <31-2> anteriores, o una sal del mismo, en el que R4 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido;
<31-4> El compuesto, según los puntos <31> o <31-2> anteriores, o una sal del mismo, en el que R4 representa un grupo metilo que puede estar sustituido;
30 <31-5> El compuesto, según cualquiera de los puntos <31> a <31-4> anteriores, o una sal del mismo, en el que R3 representa un átomo de bromo;
<32> Un compuesto representado por la siguiente fórmula (2b) o una sal del mismo: 35
en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede 40 estar sustituido; y R5 representa un átomo de halógeno.
<32-2> El compuesto, según el punto <32> anterior, o una sal del mismo, en el que R4 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido;
45 <32-3> El compuesto, según los puntos <32> o <32-2> anteriores, o una sal del mismo, en el que R4 representa un grupo metilo;
<32-4> El compuesto, según cualquiera de los puntos <32> a <32-3> anteriores, o una sal del mismo, en el que R5 50 representa un átomo de bromo;
Ventajas de la presente invención
El “compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo” (que en lo sucesivo se puede referir simplemente como "el compuesto de la presente invención") presenta actividad de inhibición de IKKβ excelente. Además, el compuesto de la presente invención presenta actividad supresora de la producción de TNF-α. Además, el compuesto de la presente invención presenta un efecto antiinflamatorio. Como resultado, el compuesto de la presente invención presenta un efecto de inhibición de la activación de NF-κB y características de ser útil en la prevención y/o el tratamiento de enfermedad y síntomas asociados con NF-κB, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y el cáncer cuando se administra a humanos y animales y es muy seguro.
Descripción breve de los dibujos
La figura 1 ilustra los efectos del compuesto del ejemplo 1-N-6 mediante el método A en un modelo de artritis inducida por colágeno de ratón en el ejemplo de prueba 5. En la figura, el eje horizontal representa los días de experimentación y el eje vertical representa las valoraciones clínicas;
la figura 2 ilustra los efectos del compuesto del ejemplo 2-N-100 mediante el método B en un modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (sólo se muestran los resultados a dosis de 10 y 30 mg/kg) en el ejemplo de prueba
5. En la figura, el eje horizontal representa los días de experimentación y el eje vertical representa las valoraciones clínicas; y
la figura 3 ilustra los efectos del compuesto del ejemplo 3-NP-24 en un modelo de artritis inducida por la pared de celular de estreptococo (SCW) de rata en el ejemplo de prueba 6. En la figura, el eje horizontal representa los días de experimentación y el eje vertical representa el grosor de la articulación del tobillo.
Modo para llevar a cabo la invención
A continuación, se describirá la presente invención de manera específica.
En el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, un "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Entre los ejemplos preferentes de átomos de halógeno se incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. En una realización de la presente invención, como átomo de halógeno son más preferentes un átomo de cloro o un átomo de bromo y un átomo de cloro es particularmente preferente. En otra realización de la presente invención, puede ser más preferente un átomo de flúor.
En el presente documento, un "grupo alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico
o una combinación de los mismos. Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo se incluyen grupos alquilo inferior.
En el presente documento, "inferior" significa que un determinado grupo funcional tiene 1 a 6 átomos de carbono. Entre los grupos alquilo inferior, son particularmente preferentes los grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. En otros sustituyentes que tienen un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alcoxi), un grupo alquilo inferior de manera similar es preferente como grupo alquilo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono es particularmente preferente como grupo alquilo inferior.
Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo y un grupo ciclopropilo.
Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo que tienen de 4 a 6 átomos de carbono se incluyen un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclopropiletilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo n-hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilpropilo, un grupo ciclobutiletilo y un grupo ciclopentilmetilo. Entre los ejemplos particularmente preferentes de dichos grupos alquilo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo y un grupo ciclopropilo.
En el presente documento, un "grupo alcoxi" se refiere a una estructura en la que el grupo alquilo mencionado anteriormente se une a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos del mismo se incluyen grupos alcoxi saturados lineales, ramificados o cíclicos y combinaciones de los mismos y son preferentes los grupos alcoxi inferiores. Entre los grupos alcoxi inferiores, los grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono son particularmente preferentes.
Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono se incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo ciclobutoxi y un grupo ciclopropilmetoxi. Entre los ejemplos
preferentes de grupos alcoxi que tienen 5 ó 6 átomos de carbono se incluyen un grupo n-pentiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclopropiletiloxi, un grupo ciclobutilmetiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo ciclopropilpropiloxi, un grupo ciclobutiletiloxi y un grupo ciclopentilmetiloxi.
En el presente documento, un "alquileno" se refiere a un grupo divalente que comprende un hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico o una combinación de los mismos y entre los ejemplos del mismo se incluyen grupos divalentes que comprenden un hidrocarburo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización, son preferentes los alquilenos que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. En otra realización, pueden ser preferentes los alquilenos que tienen de 4 a 6 átomos de carbono. Son preferentes alquilenos lineales o ramificados y los alquilenos lineales son particularmente preferentes.
Entre los ejemplos preferentes de alquilenos se incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Entre los ejemplos particularmente preferentes de grupos alquilo se incluyen metileno, etileno y trimetileno.
En el presente documento, un "grupo arilo" se refiere a un sustituyente derivado de un hidrocarburo aromático y entre los ejemplos del mismo se incluyen grupos aromáticos monocíclicos y grupos aromáticos policíclicos fusionados. Entre los ejemplos del mismo se incluyen sustituyentes monovalentes derivados de los siguientes anillos arilo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario.
Entre los ejemplos de anillos de arilo se incluyen anillos aromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos fusionados.
En el presente documento, los anillos de carbono monocíclicos parcialmente insaturados o bicíclicos fusionados y los anillos heterocíclicos y similares, también se incluyen en los anillos aromáticos monocíclicos y los anillos aromáticos policíclicos fusionados. Un anillo arilo puede ser un anillo de hidrocarburo aromático y puede contener uno o más, por ejemplo, de 1 a 3 heteroátomos de uno o más tipos seleccionados del grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno como átomos constituyentes del anillo diferentes de los átomos de carbono.
Entre los ejemplos de anillos aromáticos monocíclicos se incluyen anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos y anillos heterocíclicos aromáticos monocíclicos que contienen uno o más heteroátomos y entre los ejemplos de los mismos se incluyen un anillo de benceno y anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos. De manera específica, entre los ejemplos preferentes de anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros se incluyen tiofeno, piridina, furano, tiazol, oxazol, pirazol, pirazina, pirimidina, pirrol, imidazol, piridazina, isotiazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y furazano.
Entre los ejemplos de los anillos aromáticos policíclicos fusionados se incluyen anillos de hidrocarburos aromáticos policíclicos y anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos fusionados que contienen uno o más heteroátomos. Entre los ejemplos de anillos de hidrocarburos aromáticos policíclicos fusionados se incluyen anillos de hidrocarburos aromáticos bicíclicos o tricíclicos que tienen de 9 a 14 átomos de carbono y ejemplos preferentes específicos de los mismos se incluyen naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indeno, 2,3-dihidroindeno (indano), fluoreno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno y antraceno.
Entre los ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos fusionados se incluyen anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos fusionados de 9 a 14 miembros, de manera preferente de 9 ó 10 miembros, que contienen uno o más, por ejemplo, 1 a 4 heteroátomos y entre los ejemplos preferentes específicos de los mismos se incluyen benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, quinolina, isoquinolina, 1,2-dihidroisoquinolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 1,2-dihidroquinolina, 3,4-dihidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, indol, indolina, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida y tioxanteno.
En el presente documento, entre los ejemplos de grupos aromáticos monocíclicos como grupos arilo se incluyen grupos monovalentes derivados de los anillos aromáticos monocíclicos mencionados anteriormente mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario y entre los ejemplos preferentes específicos de los mismos se incluyen un grupo fenilo, un grupo tienilo (un grupo 2 ó 3-tienilo), un grupo piridilo (un grupo 2, 3, ó 4-piridilo), un grupo furilo (un grupo 2 ó 3-furilo), un grupo tiazolilo (un grupo 2, 4, ó 5-tiazolilo), un grupo oxazolilo (un grupo 2, 4, ó 5-oxazolilo), un grupo pirazolilo (un grupo 1, 3, ó 4-pirazolilo), un grupo 2-pirazinilo, un grupo pirimidinilo (un grupo 2, 4, ó 5-pirimidinilo), un grupo pirrolilo (un grupo 1, 2, ó 3-pirrolilo), un grupo imidazolilo (un grupo 1, 2, ó 4-imidazolilo), un grupo piridazinilo (un grupo 3 ó 4-piridazinilo), un grupo 3-isotiazolilo, un grupo 3-isooxazolilo, un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilo y un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
En el presente documento, entre los ejemplos de grupos aromáticos policíclicos fusionados como grupos arilo se incluyen grupos monovalentes derivados del anillo aromático policíclico fusionado mencionado anteriormente que comprende de 2 a 4 anillos, de manera preferente 2 ó 3, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario
y entre los ejemplos preferentes de los mismos se incluyen un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo 1-indenilo, un grupo 2-indenilo, un grupo 2,3-dihidroinden-1-ilo, un grupo 2,3-dihidroinden-2-ilo, un grupo 2-antrilo, un grupo indazolilo (un grupo 3, 4, 5, 6, ó 7-indazolilo), un grupo quinolilo (un grupo 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8-quinolilo), un grupo isoquinolilo (un grupo 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8-isoquinolilo), un grupo 1,2-dihidroisoquinolilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (sustituidos en la misma posición que en un grupo isoquinolilo), un grupo indolilo (un grupo 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7-indolilo), un grupo isoindolilo (un grupo 1, 2, 4, ó 5-isoindolilo), un grupo ftalazinilo (un grupo 1, 5, ó 6-ftalazinilo), un grupo quinoxalinilo (un grupo 2, 3, ó 5-quinoxalinilo), un grupo benzofuranilo (un grupo 2, 3, 4, 5, ó 6-benzofuranilo), un grupo 2,3-dihidrobenzofuran-1-ilo, un grupo 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, un grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-1-ilo, un grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-2-ilo, un grupo benzotiazolilo (un grupo 2, 4, 5 ó 6-benzotiazolilo), un grupo benzimidazolilo (un grupo 1, 2, 4, 5 ó 6-benzimidazolilo), un grupo fluorenilo (un grupo 1, 2, 3, ó 4-fluorenilo), y un grupo tioxantenilo.
En el presente documento, un "grupo ariloxi" se refiere a un grupo al que se une el grupo arilo mencionado anteriormente a través de un átomo de oxígeno. El grupo arilo de un grupo ariloxi es, de manera preferente, un grupo aromático monocíclico y entre los ejemplos de grupos ariloxi se incluyen un grupo fenoxi, un grupo 2-tieniloxi, un grupo 3-tieniloxi, un grupo 2-piridiloxi, un grupo 3-piridiloxi, un grupo 4-piridiloxi, un grupo 2-furiloxi, un grupo 3-furiloxi, un grupo 2-tiazoliloxi, un grupo 4-tiazoliloxi, un grupo 5-tiazoliloxi, un grupo 2-oxazoliloxi, un grupo 4-oxazoliloxi, un grupo 5-oxazoliloxi, un grupo 1-pirazoliloxi, un grupo 3-pirazoliloxi, un grupo 4-pirazoliloxi, un grupo 2-piraziniloxi, un grupo 2-pirimidiniloxi, un grupo 4-pirimidiniloxi, un grupo 5-pirimidiniloxi, un grupo 1-pirroliloxi, un grupo 2-pirroliloxi, un grupo 3-pirroliloxi, un grupo 1-imidazoliloxi, un grupo 2-imidazoliloxi, un grupo 4-imidazoliloxi, un grupo 3-piridaziniloxi, un grupo 4-piridaziniloxi, un grupo 3-isotiazoliloxi, un grupo 3-isooxazoliloxi, un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-iloxi y un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-iloxi. Son particularmente preferentes un grupo fenoxi, un grupo 2-tieniloxi, un grupo 3-tieniloxi, un grupo 2-furiloxi, un grupo 3-furiloxi, un grupo 2-piridiloxi, un grupo 3-piridiloxi, un grupo 4-piridiloxi, y similares.
En el presente documento, un "grupo aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (grupo arilalquilo). En el presente documento, un grupo alquilo de un grupo aralquilo es el mismo que el grupo alquilo mencionado anteriormente, y un grupo arilo es el mismo que el grupo arilo mencionado anteriormente. Un grupo arilo de un grupo aralquilo es, de manera preferente, un grupo aromático monocíclico.
Entre los ejemplos de grupos aralquilo se incluyen un grupo bencilo, un grupo 2-tienilmetilo, un grupo 3-tienilmetilo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4-piridilmetilo, un grupo 2-furilmetilo, un grupo 3-furilmetilo, un grupo 2-tiazolilmetilo, un grupo 4-tiazolilmetilo, un grupo 5-tiazolilmetilo, un grupo 2-oxazolilmetilo, un grupo 4-oxazolilmetilo, un grupo 5-oxazolilmetilo, un grupo 1-pirazolilmetilo, un grupo 3-pirazolilmetilo, un grupo 4-pirazolilmetilo, un grupo 2-pirazinilmetilo, un grupo 2-pirimidinilmetilo, un grupo 4-pirimidinilmetilo, un grupo 5-pirimidinilmetilo, un grupo 1-pirrolilmetilo, un grupo 2-pirrolilmetilo, un grupo 3-pirrolilmetilo, un grupo 1-imidazolilmetilo, un grupo 2-imidazolilmetilo, un grupo 4-imidazolilmetilo, un grupo 3-piridazinilmetilo, un grupo 4-piridazinilmetilo, un grupo 3-isotiazolilmetilo, un grupo 3-isooxazolilmetilo, un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilo y un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo. En una realización, son particularmente preferentes un grupo bencilo, un grupo 2-tienilmetilo, un grupo 3-tienilmetilo, un grupo 2-furilmetilo, un grupo 3-furilmetilo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4-piridilmetilo, y similares.
Además, entre los ejemplos de grupos aralquilo se incluyen un grupo 2-feniletilo, un grupo 2-(2-tienil)etilo, un grupo 2-(3-tienil)etilo, un grupo 2-(2-piridil)etilo, un grupo 2-(3-piridil)etilo, un grupo 2-(4-piridil)etilo, un grupo 2-(2-furil)etilo, un grupo 2-(3-furil)etilo, un grupo 2-(2-tiazolil)etilo, un grupo 2-(4-tiazolil)etilo, un grupo 2-(5-tiazolil)etilo, un grupo 2-(2-oxazolil)etilo, un grupo 2-(4-oxazolil)etilo, un grupo 2-(5-oxazolil)etilo, un grupo 2-(1-pirazolil)etilo, un grupo 2-(3-pirazolil)etilo, un grupo 2-(4-pirazolil)etilo, un grupo 2-(2-pirazinil)etilo, un grupo 2-(2-pirimidinil)etilo, un grupo 2-(4-pirimidinil)etilo, un grupo 2-(5-pirimidinil)etilo, un grupo 2-(1-pirrolil)etilo, un grupo 2-(2-pirrolil)etilo, un grupo 2-(3-pirrolil)etilo, un grupo 2-(1-imidazolil)etilo, un grupo 2-(2-imidazolil)etilo, un grupo 2-(4-imidazolil)etilo, un grupo 2-(3-piridazinil)etilo, un grupo 2-(4-piridazinil)etilo, un grupo 2-(3-isotiazolil)etilo, un grupo 2-(3-isooxazolil)etilo, un grupo 2-(1,2,4-oxadiazol-5-il)etilo y un grupo 2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)etilo. En una realización, son particularmente preferentes un grupo 2-feniletilo, un grupo 2-(2-tienil)etilo, un grupo 2-(3-tienil)etilo, un grupo 2-(2-furil)etilo, un grupo 2-(3-furil)etilo, un grupo 2-(2-piridil)etilo, un grupo 2-(3-piridil)etilo y un grupo 2-(4-piridil)etilo.
Además, entre los ejemplos de grupos aralquilo también se incluyen un grupo 1-feniletilo, un grupo 1-(2-tienil)etilo, un grupo 1-(3-tienil)etilo, un grupo 1-(2-piridil)etilo, un grupo 1-(3-piridil)etilo, un grupo 1-(4-piridil)etilo, un grupo 1-(2-furil)etilo, un grupo 1-(3-furil)etilo, un grupo 1-(2-tiazolil)etilo, un grupo 1-(4-tiazolil)etilo, un grupo 1-(5-tiazolil)etilo, un grupo 1-(2-oxazolil)etilo, un grupo 1-(4-oxazolil)etilo, un grupo 1-(5-oxazolil)etilo, un grupo 1-(1-pirazolil)etilo, un grupo 1-(3-pirazolil)etilo, un grupo 1-(4-pirazolil)etilo, un grupo 1-(2-pirazinil)etilo, un grupo 1-(2-pirimidinil)etilo, un grupo 1-(4-pirimidinil)etilo, un grupo 1-(5-pirimidinil)etilo, un grupo 1-(1-pirrolil)etilo, un grupo 1-(2-pirrolil)etilo, a 1-(3-pirrolil)etilo, un grupo 1-(1-imidazolil)etilo, un grupo 1-(2-imidazolil)etilo, un grupo 1-(4-imidazolil)etilo, un grupo 1-(3-piridazinil)etilo, un grupo 1-(4-piridazinil)etilo, un grupo 1-(3-isotiazolil)etilo, un grupo 1-(3-isooxazolil)etilo, un grupo 1-(1,2,4-oxadiazol-5-il)etilo y un grupo 1-(1,2,4-oxadiazol-3-il)etilo. En una realización, son particularmente preferentes un grupo 1-feniletilo, un grupo 1-(2-tienil)etilo, un grupo 1-(3-tienil)etilo, un grupo 1-(2-furil)etilo, un grupo 1-(3-furil)etilo, un grupo 1-(2-piridil)etilo, un grupo 1-(3-piridil)etilo y un grupo 1-(4-piridil)etilo.
En el presente documento, un "grupo heterocíclico saturado" se refiere a un grupo anular saturado que contiene un heteroátomo como constituyente del anillo y entre los ejemplos del mismo se incluyen grupos heterocíclicos saturados monocíclicos. El anillo contiene, de manera preferente, 1 ó 2 heteroátomos, de manera más preferente un heteroátomo. Además, el grupo heterocíclico saturado monocíclico es, por ejemplo, un grupo anular de 3 a 7 miembros, particularmente de manera preferente un grupo anular de 5 ó 6 miembros. Entre los ejemplos preferentes específicos de grupos heterocíclicos saturados se incluyen un grupo tetrahidropiranilo (un grupo 3 ó 4-tetrahidropiranilo), un grupo 3-tetrahidrofurilo, un grupo piperidilo (un grupo 3 ó 4-piperidilo), un grupo 3-pirrolidilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo (un grupo 3 ó 4-tetrahidrotiopiranilo), un grupo 3-tetrahidrotiofurilo y un grupo morfolino (un grupo 2 ó 3-morfolino). Un ejemplo particularmente preferente es un grupo morfolino.
En el presente documento, un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2.
En el presente documento, entre los ejemplos de un sustituyente en un grupo alquilo que puede estar sustituido se incluyen un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo heterocíclico saturado, un grupo alquilsulfonilamino y un grupo aminocarbonilamino. Son más preferentes un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno.
Un grupo alquilo que puede estar sustituido es, de manera preferente, un grupo seleccionado entre el grupo que comprende un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo, además de los ejemplos preferentes de grupos alquilo mencionados anteriormente. Son más preferentes un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo, y es particularmente preferente un grupo metilo.
En el presente documento, entre los ejemplos de un sustituyente en un grupo alcoxi que puede estar sustituido se incluyen los mismos sustituyentes que los sustituyentes en los grupos alquilo mencionados anteriormente que pueden estar sustituidos, y son particularmente preferentes uno o más átomos de halógeno.
Un grupo alcoxi sustituido es, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alcoxi sustituido de manera arbitraria con uno o más átomos de halógeno, de manera más preferente un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos arbitrariamente por uno o más átomos de halógeno. Cuando un grupo alcoxi está sustituido con 2 o más átomos de halógeno, el átomo de halógeno puede ser idéntico o diferente entre sí. Un grupo alcoxi que puede estar sustituido es, de manera preferente, un grupo seleccionado del grupo que comprende un grupo monofluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, además de los ejemplos preferentes de grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono mencionados anteriormente. Es particularmente preferente un grupo seleccionado del grupo que comprende en un grupo trifluorometoxi y un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, además de los ejemplos preferentes de grupos alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono mencionados anteriormente.
En el presente documento, un sustituyente en un alquileno que puede estar sustituido es, de manera preferente, un grupo seleccionado entre el grupo que comprende un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo, además de los mismos grupos que los sustituyentes en un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente, de manera más preferente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo, particularmente, de manera preferente, un grupo metilo.
En el presente documento, los sustituyentes en un grupo arilo que puede estar sustituido y un grupo ariloxi que puede estar sustituido son los mismos que los sustituyentes en un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente.
En el presente documento, los sustituyentes en un grupo aralquilo que puede estar sustituido son los mismos que, por ejemplo, los sustituyentes en un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente.
En el presente documento, entre los ejemplos preferentes de grupos aralquilo que pueden estar sustituidos en una realización se incluyen los ejemplos preferentes de grupos aralquilo mencionados anteriormente. Además, en otra realización, un grupo aralquilo, de manera preferente, puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno en un átomo de carbono entre los constituyentes que forman un anillo arilo del grupo aralquilo mencionado anteriormente. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen un grupo 4-metilfenilmetilo, un grupo 4-metoxifenilmetilo, un grupo 4-aminofenilmetilo, un grupo 4-hidroxifenilmetilo, un grupo 4-fluorofenilmetilo, un grupo 5-metil-2-furilmetilo, un grupo 4-metil-2-furilmetilo, un grupo 5-metil-3-furilmetilo, un grupo 5-metil-2-pirrolilmetilo, un grupo 4-metil-2-pirrolilmetilo, un grupo 5-metil-3-pirrolilmetilo, un grupo 5-metil-2-tienilmetilo, un grupo 4-metil-2-tienilmetilo y un grupo 5-metil-3-tienilmetilo. Además, en otra realización, un grupo aralquilo de manera preferente, puede estar sustituido con un grupo alquilo o un grupo alcoxi en un átomo de nitrógeno entre los constituyentes que forman un anillo arilo de un grupo aralquilo. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen un grupo 1-metil-2-pirrolilmetilo, un grupo 1-etil-2-pirrolilmetilo y un grupo 1-metil-3-pirrolilmetilo.
En el presente documento, los sustituyentes en un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido son los mismos que, por ejemplo, los sustituyentes de un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente.
5 En el presente documento, los grupos heterocíclicos saturados que pueden estar sustituidos son, de manera preferente, los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados preferentes mencionados anteriormente.
En el presente documento, entre los ejemplos de grupos amino que pueden estar sustituidos se incluyen un grupo -NH2, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo acilamino, un grupo alquilcarbonilamino y un grupo
10 alquilsulfonilamino. Además, entre los ejemplos de grupos amino que pueden estar sustituidos también se incluyen un grupo amino sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo que pueden estar sustituidos, un grupo amino sustituido con 1 ó 2 grupos arilo que pueden estar sustituidos y un grupo amino sustituido con un grupo arilo que puede estar sustituido y un grupo alquilo que puede estar sustituido.
15 Entre los ejemplos de grupos amino que pueden estar sustituidos se incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo dimetilamino, un grupo etil(metil)amino, un grupo dietilamino, un grupo metil(n-propil)amino, un grupo acetilamino, un grupo propanoilamino, un grupo metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino, un grupo n-propilsulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino y un grupo ciclopropilsulfonilamino.
20 En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la estructura del compuesto representada por la fórmula (1) (también referido simplemente como “el compuesto de fórmula (1)"). En el compuesto de fórmula (1), D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, de manera preferente un enlace sencillo, -N(R11)-, -O- y -S-, de manera más preferente un enlace sencillo, -N(R11)- y -O-. En una realización, pueden ser
25 particularmente preferente -N(R11)- y en otra realización puede ser particularmente preferente -O-. En aún otra realización, pueden ser preferentes -S(O)- y -S(O)2-.
R11
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido, y en una realización, es preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, es preferente un grupo alquilo inferior, es más preferente un 30 grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferentes un grupo metilo y un grupo etilo, y es
particularmente preferente un grupo metilo.
A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las siguientes fórmulas (1a-1) a (1a-6):
de manera preferente, un alquileno que puede estar sustituido o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-6). En una realización, son más preferentes las fórmulas (1a-1), (1a-2) y (1a-5), son
40 aún más preferentes las fórmulas (1a-1) y (1a-2), y es particularmente preferente la fórmula (1a-1). En otra realización, puede ser preferente la fórmula (1a-2). En aún otra realización, pueden ser más preferentes las fórmulas (1a-3), (1a-4) y (1a-6), pueden ser aún más preferentes las fórmulas (1a-3) y (1a-4), y puede ser particularmente preferente la fórmula (1a-3). En aún otra realización, puede ser preferente la fórmula (1a-4).
45 Entre los ejemplos preferentes de A1 se incluyen las siguientes fórmulas (1a-1-1), (1a-2-1) y (1a-5-1):
en las que R12, R13, v y w tienen el mismo significado definido anteriormente, y en una realización, es más preferente la fórmula (1a-1-1). En otra realización, puede ser más preferente la fórmula (1a-2-1). En aún otra realización, puede 5 ser más preferente la fórmula (1a-5-1).
Cuando D1 representa un enlace sencillo, A1 representa la fórmula (1a-5) o (1a-6), de manera preferente la fórmula (1a-5).
10 Cuando D1 representa -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas mencionadas anteriormente (1a-1) a (1a-4).
Cuando A1 representa un enlace sencillo, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-.
15 Cuando R1 representa un grupo amino que puede estar sustituido, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-.
n1 es un número entero entre 0, 1 ó 2, y es preferente 0 ó 1. En una realización, 0 es particularmente preferente. En 20 otra realización, el 1 puede ser preferente.
n2 es un número entero entre 2 ó 3. En una realización, el 2 es preferente. En otra realización, el 3 puede ser preferente.
25 n3 es un número entero entre 1 ó 2. En una realización, el 1 es preferente. En otra realización, el 2 puede ser preferente.
R12 y R13 representan cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo que puede estar sustituido, de manera preferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar
30 sustituido. En una realización, es más preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo que pueden estar sustituidos se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo y un grupo trifluorometilo, y es más preferente un grupo metilo.
35 X1 representa -N(R14)-, -O- o -S-, y es preferente -N(R14)- u -O-. En una realización, es más preferente -O- o -S-, y -O- es particularmente preferente. En otra realización, puede ser preferente -N(R14)-.
R14
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido, y en una realización, es preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar 40 sustituido. Entre los ejemplos de un grupo alquilo que puede estar sustituido en R14 se incluyen grupos alquilo que
tienen de 1 a 3 átomos de carbono.
v representa un enlace con D1, y w representa un enlace con D2.
45 D2 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, -C(S)-N(R15)- o -E-C(O)-, de manera preferente un enlace sencillo o un alquileno que puede estar sustituido. En una realización, es más preferente un alquileno que puede estar sustituido. Un alquileno que puede estar sustituido es, de manera preferente, un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen metileno, etileno y trimetileno, y metileno y etileno son preferentes. En otra realización, puede ser
50 preferente un enlace sencillo. En aún otra realización, puede ser preferente -C(O)-, -S(O)2- o -E-C(O)- y -C(O)puede ser más preferente. En aún otra realización, puede ser preferente -S(O)2-.
R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, de manera preferente un átomo de hidrógeno.
55 E representa un alquileno que puede estar sustituido. El alquileno es, de manera preferente, un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferente un alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquileno se incluyen metileno, etileno y trimetileno, y el metileno y el etileno son preferentes.
60 R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido,
un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo carbamimidoílo, o cualquiera de los grupos seleccionados entre las siguientes fórmulas (1b-1) a (1b-4):
de manera preferente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos seleccionados entre las fórmulas (1b-1) a (1b-4), de manera más preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos seleccionados entre las fórmulas (1b-1) a (1b-4). En una realización, son más preferentes un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, y es particularmente preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. En otra realización, puede ser preferente un grupo aralquilo que puede estar sustituido. En aún otra realización, puede ser preferente un grupo arilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un grupo alquilo que puede estar sustituido se incluyen los ejemplos preferentes de un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente. Es preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de un grupo alquilo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo ciclopropilo y un grupo trifluorometilo. Entre los ejemplos de un grupo aralquilo que puede estar sustituido se incluyen los ejemplos preferentes de un grupo aralquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono que está sustituido con un grupo arilo. Entre los ejemplos de un grupo aralquilo se incluyen un grupo bencilo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo y un grupo 4-piridilmetilo. Entre los ejemplos de un grupo arilo que puede estar sustituido se incluyen los ejemplos preferentes de un grupo arilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo tienilo (un grupo 2 ó 3-tienilo), un grupo piridilo (un grupo 2, 3, ó 4-piridilo), un grupo furilo (un grupo 2 ó 3-furilo), un grupo naftilo (un grupo 1 ó 2-naftilo), un grupo quinolilo (un grupo 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolilo), y productos de sustitución de los mismos, y son preferentes un grupo fenilo o un grupo piridilo (un grupo 2, 3, ó 4-piridilo). En una realización, es particularmente preferente un grupo fenilo. En otra realización, puede ser preferente un grupo piridilo.
En otra realización, R1 de manera preferente representa un átomo de hidrógeno, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos seleccionados entre las fórmulas (1b-1) a (1b-4). En una realización, es preferente un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido o las fórmulas (1b-1) o (1b-3). En otra realización, pueden ser preferentes las fórmulas (1b-2) o (1b-4). Entre los ejemplos de un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido se incluyen un grupo morfolino (un grupo 2 ó 3-morfolino), un grupo azetidilo (un grupo 2 ó 3-azetidilo), un grupo piperidilo (un grupo 2, 3, ó 4-piperidilo) y un grupo pirrolidilo (un grupo 2 ó 3-pirrolidilo). En otra realización, puede ser preferente un átomo de hidrógeno.
m1 es un número entero entre 0, 1 ó 2. En una realización, son preferentes 0 ó 1 y 1 es más preferente. En otra realización, puede ser preferente 2.
m2 es un número entero entre 1 ó 2 y 1 es preferente.
m3 es un número entero entre 0, 1 ó 2 y 0 ó 1 son preferentes.
X2 representa -N(R14)-, -O-, o -S-, son preferentes -O- o -S-, y -O- es particularmente preferente.
D11 representa un alquileno que puede estar sustituido. El alquileno es, de manera preferente, un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferente un alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquileno se incluyen metileno, etileno y trimetileno, y el metileno y el etileno son preferentes.
D12 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R15)-. En una realización, es preferente un enlace sencillo o un alquileno que puede estar sustituido. En otra realización, son preferentes -C(O)- o -S(O)2- y -C(O)- es particularmente preferente. En otra realización, -S(O)2- puede ser preferente.
R16, R18 y R19 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido. En una realización, es preferente un átomo de
hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un grupo alquilo que puede estar sustituido se incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Es preferente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, y es más preferente un grupo metilo.
R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido. Son preferentes un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, y son más preferentes un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido. Un grupo alquilo que puede estar sustituido es, de manera preferente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de un grupo alquilo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo ciclopropilo y un grupo trifluorometilo. Entre los ejemplos de un grupo arilo que puede estar sustituido se incluyen un grupo fenilo, un grupo tienilo (un grupo 2 ó 3-tienilo), un grupo piridilo (un grupo 2, 3 ó 4-piridilo), un grupo furilo (un grupo 2 ó 3-furilo), un grupo naftilo (un grupo 1 ó 2-naftilo) y un grupo quinolilo (un grupo 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolilo) y productos de sustitución de los mismos. Son preferentes un grupo fenilo y un grupo piridilo (un grupo 2, 3 ó 4-piridilo).
x representa un enlace con D2.
Cuando R17 representa un átomo de hidrógeno, D12 representa un enlace sencillo.
D3 representa un enlace sencillo, -N(R21)-, -O-, -N(R21)-C(O)- o -S-, de manera preferente un enlace sencillo, -O- o -N(R21)-C(O)-, de manera más preferente un enlace sencillo o -N(R21)-C(O)-. En una realización, es particularmente preferente un enlace sencillo. En otra realización, puede ser preferente -N(R21)-C(O)-.
R21
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido. En una realización, es preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un grupo alquilo que puede estar sustituido se incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Son preferentes un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo n-propilo y es más preferente un grupo metilo.
R2 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo representado por la siguiente fórmula (2a-1):
En una realización, es preferente un grupo representado por la fórmula (2a-1). En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un grupo alquilo que puede estar sustituido se incluyen los ejemplos preferentes de un grupo alquilo que puede estar sustituido mencionados anteriormente. Es preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es más preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Q representa un grupo arilo que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un grupo arilo se incluyen los ejemplos preferentes de grupo arilo mencionados anteriormente. En una realización, es preferente un grupo aromático monocíclico. En otra realización, puede ser preferente un grupo aromático policíclico fusionado o similar. Entre los ejemplos de grupos aromáticos monocíclicos se incluyen un grupo fenilo, un grupo tienilo (un grupo 2 ó 3-tienilo), un grupo piridilo (un grupo 2, 3, ó 4-piridilo) y un grupo furilo (un grupo 2 ó 3-furilo). En una realización, es particularmente preferente un grupo fenilo. En otra realización, puede ser preferente un grupo piridilo En aún otra realización, puede ser preferente un grupo tienilo.
Entre los ejemplos de grupos aromáticos policíclicos fusionados se incluyen un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo quinolilo (un grupo 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8-quinolilo), un grupo isoquinolilo (un grupo 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8-isoquinolilo), un grupo indazolilo (un grupo 3, 4, 5, 6, ó 7-indazolilo) y un grupo indolilo (un grupo 2, 3, 4, 5, 6, ó 7-indolilo). En aún otra realización, entre los ejemplos se incluyen un grupo pirrolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo quinazolinilo y un grupo quinolilo. En una realización, es preferente un grupo pirrolilo. En aún otra realización, puede ser preferente un grupo pirazolilo.
y representa un enlace con D3.
R23, R24 y R25 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo representado por
la siguiente fórmula (2b-1):
1 ó 2 de R23, R24 y R25 representan, de manera preferente, un átomo de hidrógeno. En una realización, es particularmente preferente que cualquiera de dos de R23 , R24 y R25 representa un átomo de hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente que cualquiera de R23, R24 y R25 representa un átomo de hidrógeno. En aún otra realización, es posible que ninguno de R23, R24 y R25 represente un átomo de hidrógeno. R23, R24 y R25, de manera preferente, representan un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo representado por la fórmula (2b-1). En una realización, son particularmente preferentes un átomo de halógeno o un grupo ciano. En otra realización, pueden ser preferentes un grupo alcoxi que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido. En aún otra realización, puede ser preferente un grupo representado por la fórmula (2b-1).
Entre los ejemplos de Q sustituido con R23, R24 y R25 se incluyen un grupo fenilo, un grupo 2, 3, ó 4-metilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-trifluorometilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-metanosulfonilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-cianofenilo, un grupo 2, 3, ó 4-fluorofenilo, un grupo 2, 3, ó 4-clorofenilo, un grupo 2, 3, ó 4-metoxifenilo, un grupo 2, 3, ó 4-aminofenilo, un grupo 2, 3, ó 4-hidroxifenilo, un grupo 2, 3, ó 4-hidroximetilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-aminometilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-cianometilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-(2-cianoetil)fenilo, un grupo 2, 3, ó 4-acetilfenilo, un grupo 2, 3, ó 4-piridilo, un grupo 2 ó 3-tienilo, un grupo 2 ó 3-furilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-ciano-3-metilfenilo, un grupo 3-ciano-4-fluorofenilo, un grupo 4-amino-3-cianofenilo, un grupo 3-ciano-5-fluorofenilo, un grupo 3-fluoro-4-cianofenilo, un grupo 5-cianotiofen-2-ilo, un grupo 4-metiltiofen-3-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-3-ilo y un grupo 6-fluoropiridin-3-ilo. Entre los ejemplos de los mismos también se incluyen un grupo 2-cianopiridin-3-ilo, un grupo 4-cianopiridin-3-ilo, un grupo 5-cianopiridin-3-ilo, un grupo 6-cianopiridin-3-ilo, un grupo 2-cianopiridin-4-ilo, un grupo 3-cianopiridin-4-ilo, un grupo 2-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 4-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 5-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 2-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 3-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2-metilpiridin-3-ilo, un grupo 4-metilpiridin-3-ilo, un grupo 5-metilpiridin-3-ilo, un grupo 6-metilpiridin-3-ilo, un grupo 2-metilpiridin-4-ilo, un grupo 3-metilpiridin-4-ilo, un grupo 2-difluorometilpiridin-3-ilo, un grupo 4-difluorometilpiridin-3-ilo, un grupo 5-difluorometilpiridin-3-ilo, un grupo 6-difluorometilpiridin-3-ilo, un grupo 2-difluorometilpiridin-4-ilo, un grupo 3-difluorometilpiridin-4-ilo, un grupo 2-etilpiridin-3-ilo, un grupo 4-etilpiridin-3-ilo, un grupo 5-etilpiridin-3-ilo, un grupo 6-etilpiridin-3-ilo, un grupo 2-etilpiridin-4-ilo, un grupo 3-etilpiridin-4-ilo, un grupo 4, 5, 6, ó 7-indazolilo y un grupo 3, 4, ó 5-pirazolilo.
D21 representa un enlace sencillo o un alquileno que puede estar sustituido. En una realización, es preferente un enlace sencillo. En otra realización, puede ser preferente un alquileno que puede estar sustituido. Entre los ejemplos de un alquileno que puede estar sustituido se incluyen alquilenos que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquileno se incluyen metileno, etileno y trimetileno.
D22
representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R28)-, de manera preferente un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)- o -S(O)2-. En una realización, es más preferente -C(O)- o -S(O)2. En otra realización, puede ser preferente un enlace sencillo.
R26, R27 y R28 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido. En una realización, es preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, puede ser preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. Un grupo alquilo que puede estar sustituido es, de manera preferente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo ciclopropilo.
z representa un enlace con Q.
Cuando D22 representa un enlace sencillo, R27 representa un átomo de hidrógeno.
Las combinaciones de sustituyentes en el compuesto de la presente invención no están particularmente limitadas, siempre que el compuesto de la presente invención presente la actividad de inhibición de IKKβ pretendida y entre los ejemplos preferentes de los mismos se incluyen compuestos que tienen las siguientes combinaciones de sustituyentes o sales de los mismos:
[1] el compuesto de fórmula (1), en el que R2 representa un grupo fenilo sustituido o un grupo piridilo sustituido, o una sal del mismo;
[2] el compuesto de fórmula (1), en el que D3 representa un enlace sencillo y R2 representa un grupo fenilo sustituido
o un grupo piridilo sustituido, o una sal del mismo;
[3] el compuesto de fórmula (1), en el que D3 representa un enlace sencillo y R2 representa un grupo fenilo
sustituido, o una sal del mismo; 5
[4] el compuesto de fórmula (1), en el que D3 representa un enlace sencillo y R2 representa un grupo piridilo sustituido, o una sal del mismo;
[5] el compuesto de fórmula (1), en el que D1 representa -N(R11)-, -O- o -S-, o una sal del mismo; 10
[6] el compuesto de fórmula (1), en el que D1 representa -N(R11)-, o una sal del mismo;
[7] el compuesto de fórmula (1), en el que D1 representa -O-, o una sal del mismo; 15 [8] el compuesto de fórmula (1), en el que D1 representa -S-, o una sal del mismo;
[9] el compuesto de fórmula (1), en el que A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas (1a-1), (1a-2) o (1a-5), o una sal del mismo;
20 [10] el compuesto de fórmula (1), en el que A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas (1a-1) o (1a-2), o una sal del mismo;
[11] el compuesto de fórmula (1), en el que D2 representa -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R15)-, o una sal del mismo;
25 [12] el compuesto de fórmula (1), en el que A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas (1a-1), (1a-2) o (1a-5) y D2 representa -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R15)-, o una sal del mismo;
[13] el compuesto de fórmula (1), en el que R2 representa un grupo fenilo sustituido o un grupo piridilo sustituido y D1
representa -N(R11)-, -O- o -S-, o una sal del mismo; y 30
[14] el compuesto de fórmula (1), en el que R2 representa un grupo fenilo sustituido o un grupo piridilo sustituido, D1 representa -N(R11)-, -O- o -S-, y A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas (1a-1), (1a-2) o (1a-5), o una sal del mismo.
35 Entre los ejemplos del compuesto de la presente invención se incluyen los siguientes ejemplos, pero el compuesto de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
El compuesto de la presente invención puede tener uno o más centros asimétricos y puede existir un estereoisómero, tal como un enantiómero óptico o un diastereómero en base a dicho centro asimétrico. Los estereoisómeros en forma pura y las mezclas arbitrarias o racematos de estereoisómeros se encuentran todos dentro del alcance de la presente invención. En una realización, pueden ser preferentes mezclas de racematos y similares debido a la facilidad de producción. Además, cuando el compuesto de la presente invención presenta un doble enlace olefínico o una estructura cíclica, pueden existir dos o más estereoisómeros y los estereoisómeros arbitrarios en forma pura o las mezclas arbitrarias de estereoisómeros se encuentran todos dentro del alcance de la presente invención. Además, el compuesto de la presente invención puede existir como un tautómero. La existencia de tautómeros es evidente para los expertos en la materia y todos los tautómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En el presente documento, “el compuesto representado por la fórmula (1)” se entiende, en general, como un compuesto, en una forma libre, representado por la fórmula (1).
El compuesto representado por la fórmula (1) puede existir como una sal y dicha sal también se encuentra dentro del alcance de la presente invención. La forma de la sal no está particularmente limitada y se forma, en general, una sal de adición de ácido. Se puede formar una sal de adición de base dependiendo del tipo de sustituyente.
Las sales son, de manera preferente, sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y las bases que forman sales farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica y entre los ejemplos de los mismos se incluyen las sales descritas por Berge y otros en J. Pharm. Sci., 1977, págs. 1-19.
Entre los ejemplos de sales de adición de ácido se incluyen sales de ácidos minerales, tales como clorhidratos, borohidratos, yodhidratos, nitratos, sulfatos, hidrogenosulfatos, fosfatos e hidrogenofosfatos y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, trifluoroacetatos, gluconatos, lactatos, salicilatos, citratos, tartratos, ascorbatos, succinatos, maleatos, fumaratos, formiatos, benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos y p-toluenosulfonatos.
Por ejemplo, cuando uno o más sustituyentes incluyen un grupo ácido, entre los ejemplos de sales de adición de base se incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio y sales de calcio, sales de aminas orgánicas, tales como sales de trietilamina, sales de piridina, sales de procaína, sales de picolina, sales de diciclohexilamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de tris(hidroximetil)aminometano y sales de adición de aminoácido, tales como sales de arginina, sales de lisina, sales de ornitina, sales de serina, sales de glicina, sales de ácido aspártico y sales de ácido glutámico.
El compuesto de la presente invención puede ser un no hidrato. Además, en una realización, el compuesto de la presente invención es, de manera preferente, un hidrato.
En una realización, el compuesto de la presente invención es, de manera preferente, un solvato. En otra realización, puede ser preferente un no solvato.
El compuesto de la presente invención puede ser cristalino o amorfo. El compuesto cristalino puede ser un cristal único o una mezcla de múltiples formas cristalinas. De manera alternativa, el compuesto de la presente invención puede ser una mezcla arbitraria de formas cristalinas y amorfas.
En una realización, es preferente que “el compuesto representado por la fórmula (1)” no sea ni un hidrato ni un solvato (a este compuesto se puede hacer referencia como un “compuesto libre”). En otra realización, puede ser preferente que “el compuesto representado por la fórmula (1)” sea un hidrato o un solvato.
En una realización, es preferente que “una sal del compuesto representado por la fórmula (1)” no sea ni un hidrato ni un solvato. En otra realización, puede ser preferente que “una sal del compuesto representado por la fórmula (1)” sea un hidrato o un solvato.
Además, entre los ejemplos preferentes se incluyen cristales de estas sustancias.
En una realización, el compuesto de la presente invención mencionado anteriormente es, de manera preferente, cristalino.
Se puede producir un profármaco a partir del compuesto de la presente invención mediante, por ejemplo, la introducción adecuada de un grupo que constituye un profármaco en uno o más grupos arbitrarios seleccionados entre grupos hidroxilo y grupos amino en el compuesto de la presente invención, según un método habitual utilizando un reactivo que forma un profármaco, tal como un compuesto halogenado correspondiente y, a continuación, el aislamiento y la purificación de forma adecuada según un método habitual según se pretenda. Además, también se puede producir un profármaco del compuesto de la presente invención mediante la introducción adecuada de un grupo que constituye un profármaco en un grupo carboxilo en el compuesto de la presente invención según un método habitual utilizando un reactivo que forma un profármaco, tal como un alcohol o una
amina correspondientes. Cuando se produce el profármaco de la presente invención, se puede utilizar un grupo protector existente en un compuesto representado por la fórmula (2) dado a conocer posteriormente.
El profármaco no está particularmente limitado siempre que un metabolito del mismo muestre un efecto farmacológico pretendido y entre los ejemplos de los mismos se incluyen compuestos en los que se introduce un grupo que constituye un profármaco en uno o más grupos arbitrarios seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos amino y grupos carboxilo en el compuesto de la presente invención. Entre los ejemplos del grupo que puede constituir un profármaco cuando se introduce en un grupo hidroxilo o un grupo amino se incluyen un grupo acilo y un grupo alcoxicarbonilo y entre los ejemplos preferentes se incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo. En una realización, es preferente de forma particular un grupo etoxicarbonilo. En otra realización, pueden ser preferentes un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo metoxicarbonilo. Entre los ejemplos del grupo que puede constituir un profármaco cuando se introduce en un grupo carboxilo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino y entre los ejemplos preferentes se incluyen un grupo etilo, un grupo n-propilo y un grupo isopropilo. En una realización, es preferente de forma particular un grupo etilo. En otra realización, pueden ser preferentes un grupo n-propilo o un grupo isopropilo.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la estructura del compuesto representado por la fórmula (2a) (al que también se puede hacer referencia simplemente como “el compuesto de fórmula (2a)”).
En el compuesto de fórmula (2a), R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido, de manera preferente un átomo de hidrógeno. En otra realización, es preferente un grupo alquilo inferior, es más preferente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es incluso más preferente un grupo metilo
o un grupo etilo y es preferente de manera particular un grupo metilo.
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido. Son preferentes un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido y es más preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. En otra realización, puede ser preferente un grupo aralquilo que puede estar sustituido. En aún otra realización, puede ser preferente un átomo de hidrógeno.
R5 representa un átomo de halógeno, de manera preferente un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de flúor, de manera más preferente un átomo de bromo o un átomo de cloro, de manera aún más preferente un átomo de bromo. En otra realización, puede ser preferente un átomo de cloro.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la estructura del compuesto representado por la fórmula (2b) (al que también se puede hacer referencia simplemente como “el compuesto de fórmula (2b)”).
En el compuesto de fórmula (2b), R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido
o un grupo aralquilo que puede estar sustituido, de manera preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido, de manera más preferente un grupo alquilo que puede estar sustituido. En otra realización, puede ser preferente un grupo aralquilo que puede estar sustituido. En aún otra realización, puede ser preferente un átomo de hidrógeno.
R5 representa un átomo de halógeno, de manera preferente un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de flúor, de manera más preferente un átomo de bromo o un átomo de cloro, de manera aún más preferente un átomo de bromo. En otra realización, puede ser preferente un átomo de cloro.
El compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) es, en general, un compuesto libre representado por las fórmulas (2a) o (2b), respectivamente. Además, el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) puede existir como una sal del mismo, y dicha sal del mismo también se encuentra dentro del alcance de la presente invención. La forma de la sal puede ser la misma que la del compuesto representado por la fórmula (1).
El compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b), o una sal del mismo, puede ser no hidratado. Además, en una realización, el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b), o una sal del mismo, es, de manera preferente, un hidrato.
En una realización, el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b), o una sal del mismo, es, de manera preferente, un solvato. En otra realización, puede ser preferente que el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) sea un no solvato.
El compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) puede ser cristalino o amorfo. El compuesto cristalino puede ser un cristal único o una mezcla de múltiples formas cristalinas. De manera alternativa, el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) puede ser una mezcla arbitraria de formas cristalina y amorfa.
En una realización, es preferente que "el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b)" no sea ni un hidrato
ni un solvato (a este compuesto se puede hacer referencia como "compuesto libre"). En otra realización, puede ser preferente que “el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b)" sea un hidrato o un solvato.
En una realización, es preferente que una "sal del compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b)" no sea ni un hidrato ni un solvato. En otra realización, puede ser preferente que una "sal del compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b)" sea un hidrato o un solvato. Además, los ejemplos preferentes incluyen cristales de estas sustancias.
En una realización, el compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b) mencionado anteriormente, o una sal del mismo, es, de manera preferente, cristalino.
Un profármaco del compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b), o una sal del mismo; la forma y el método de producción del profármaco del compuesto representado por las fórmulas (2a) o (2b), o una sal del mismo, pueden ser los mismos que los del compuesto representado por las fórmulas (1) o una sal del mismo.
Métodos de producción
El compuesto de la presente invención se puede producir mediante, por ejemplo, los siguientes métodos, pero los métodos de producción del mismo no se limitan a los siguientes métodos de producción.
En los siguientes métodos de producción, el tiempo de reacción de cada reacción no está particularmente limitado y es suficiente detener la reacción en cada reacción cuando se obtiene un rendimiento pretendido. La progresión de la reacción se puede seguir fácilmente mediante medición analítica descrita posteriormente.
Cada reacción en los siguientes métodos de producción se puede llevar a cabo en una atmósfera de gas inerte, tal como, por ejemplo, un flujo de nitrógeno o argón, si es necesario.
Además, si es necesario, la protección mediante un grupo protector y la posterior desprotección en cada reacción en los siguientes métodos de producción se pueden realizar de manera adecuada con referencia a los métodos dados a conocer posteriormente.
Entre los ejemplos del grupo protector utilizado en los siguientes métodos de protección se incluyen un grupo protector para un grupo carboxilo (-COOH), un grupo protector para un grupo hidroxilo (-OH), un grupo protector para un grupo formilo (-CHO) y un grupo protector para un grupo amino (-NH2).
Entre los ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo se incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y entre los ejemplos específicos se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo alilo, un grupo metoxietilo y un grupo tricloroetilo.
Entre los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxilo se incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo sililo sustituido con 3 grupos alquilo idénticos o diferentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o grupos fenilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo propargilo y un grupo trimetilsililetilo y entre los ejemplos específicos se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo alilo, un grupo metoximetilo (MOM), un grupo metoxietilo (MEM), un grupo tricloroetilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo clorofenilo, un grupo bencilo, un grupo metilbencilo, un grupo clorobencilo, un grupo diclorobencilo, un grupo fluorobencilo, un grupo trifluorometilbencilo, un grupo nitrobencilo, un grupo metoxibencilo, un grupo N-metilaminobencilo, un grupo N,N-dimetilaminobencilo, un grupo fenacilo, un grupo tritilo, un grupo 1-etoxietilo (EE), un grupo tetrahidropiranilo (THP), un grupo tetrahidrofurilo, un grupo propargilo, un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo trietilsililo (TES), un grupo t-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo t-butildifenilsililo (TBDPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).
Entre los ejemplos del grupo protector para un grupo formilo se incluyen un grupo acetal y entre los ejemplos específicos se incluyen dimetil acetal.
Entre los ejemplos del grupo protector para un grupo amino se incluyen un grupo bencilo, un grupo metilbencilo, un grupo clorobencilo, un grupo diclorobencilo, un grupo fluorobencilo, un grupo trifluorometilbencilo, un grupo nitrobencilo, un grupo metoxifenilo, un grupo N-metilaminobencilo, un grupo N,N-dimetilaminobencilo, un grupo fenacilo, un grupo acetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo (Cbz), un grupo t-butoxicarbonilo (Boc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo benciloximetilo (BOM) y un
grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).
Durante la etapa de producción o en la fase final en los siguientes métodos de producción, el compuesto se puede convertir en un compuesto objetivo mediante la desprotección de un grupo protector introducido a la vez o posteriormente a la etapa de producción. Las reacciones de protección y desprotección se pueden realizar mediante un método conocido, por ejemplo, el método dado a conocer en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007), y la desprotección se puede realizar, por ejemplo, mediante los siguientes métodos (1) a (6), y similares.
(1)
Reacción de desprotección en condiciones ácidas. Esta reacción se realiza, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, metanol, anisol, etc.) en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.), un ácido de Lewis (tribromuro de boro, trifluoruro de boro, bromuro de aluminio, cloruro de aluminio, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (ácido bromhídrico/ácido acético, etc.) a una temperatura de -10 a 100ºC. En algunos métodos, se pueden añadir como aditivo etanotiol, 1,2-etanoditiol, o similares. La cantidad de un ácido utilizado es, de manera preferente, de 1 a 100 equivalentes molares en base al compuesto de partida. El tiempo de reacción es habitualmente de 0,1 horas o superior, de manera preferente, por ejemplo, de 0,5 a 48 horas. Dado que la progresión de la reacción se puede seguir mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), o similares, la reacción se puede detener de manera adecuada cuando se obtiene un rendimiento pretendido de un compuesto objetivo.
(2)
Reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina. Esta reacción se realiza mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto con una base en un disolvente de reacción, tal como un disolvente polar. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio y t-butóxido de potasio y bases orgánicas, tales como trietilamina. La cantidad de una base de metal alcalino utilizada es habitualmente de 1 a 20 equivalentes molares por mol de reactivo, de manera preferente, por ejemplo, de 1 a 10 equivalentes molares, y la de una base orgánica es, por ejemplo, de 1 equivalente molar a un exceso amplio. El disolvente de reacción es normalmente un medio inactivo que no interfiere con una reacción, de manera preferente un disolvente polar. Entre los ejemplos del disolvente polar se incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y dioxano. Si es necesario, se pueden mezclar estos disolventes. En cuanto a la temperatura de reacción, por ejemplo, se selecciona una temperatura adecuada de -10ºC a la temperatura de reflujo de un disolvente. El tiempo de reacción es habitualmente de 0,5 a 72 horas o superior, de manera preferente, por ejemplo, de 1 a 48 horas. Cuando se utiliza una base orgánica, el tiempo de reacción es, por ejemplo, de 5 horas a 14 días.
(3)
Reacción de desprotección mediante hidrogenólisis. Esta reacción se realiza, por ejemplo, en un disolvente [un disolvente de éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietil éter, etc.), un disolvente de alcohol (metanol, etanol, etc.), un disolvente de benceno (benceno, tolueno, etc.), un disolvente de cetona (acetona, metil etil cetona, etc.), un disolvente de nitrilo (acetonitrilo, etc.), un disolvente de amida (dimetilformamida, etc.), un disolvente de éster (acetato de etilo, etc.), agua, ácido acético, un disolvente con una mezcla de dos o más de estos disolventes, etc.] en presencia de un catalizador (paladio sobre carbono en polvo, óxido de platino (PtO2), níquel activado, etc.) y una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, formiato de amonio o hidrato de hidrazina bajo una presión normal
o incrementada a una temperatura de -10 a 100ºC.
(4)
Reacción de desprotección de un grupo sililo. Esta reacción se realiza mediante, por ejemplo, la utilización de fluoruro de tetra-n-butilamonio o similares en un disolvente orgánico que se pueda mezclar con agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) a una temperatura de -10 a 60ºC.
(5)
Reacción de desprotección utilizando un metal. Esta reacción se realiza, por ejemplo, en un disolvente ácido (ácido acético, un tampón de pH 4,2 a 7,2, o una mezcla de estas soluciones y un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano) en presencia de polvo de zinc a una temperatura de -10 a 60ºC con o sin la aplicación de ondas de ultrasonido.
(6)
Reacción de desprotección utilizando un complejo metálico. Esta reacción se realiza, por ejemplo, mediante la utilización de un complejo metálico [tetrakistrifenilfosfina paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (I), etc.] en un disolvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua, un disolvente con una mezcla de los mismos en presencia de un reactivo secuestrante (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico, etc.) y/o una sal de ácido orgánico (2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio, etc.) y en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.) a una temperatura de -10 a 60ºC.
Los métodos de producción 1 y 2 se describirán como ejemplos de métodos de producción del compuesto de la presente invención.
(Método de producción 1)
El compuesto de fórmula (1) se puede producir a lo largo del mecanismo de reacción mostrado en el esquema 1. En el siguiente esquema, “Etapa” significa una etapa. Por ejemplo, "Etapa 1-1" es etapa 1-1.
Etapa 1-1
El compuesto de la presente invención se puede producir mediante la realización de una reacción de desprotección en el compuesto de fórmula (2), en el que D1a, A1a, D2a, R1a, D3a, y R2a tienen cada uno el mismo significado que D1, A1, D2, R1, D3 y R2, respectivamente, en el esquema 1 (etapa 1-1).
Cuando D1a, A1a, D2a, R1a, D3a y R2a en el compuesto de fórmula (2) son los mismos grupos que D1, A1, D2, R1, D3 y R2, respectivamente, en el compuesto de fórmula (1), la etapa 1-1 es innecesaria.
Tal como se ha descrito anteriormente, esta reacción de desprotección se puede realizar según un método conocido, por ejemplo, el método dado a conocer en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007), o similares.
Se puede realizar una reacción de desprotección utilizando un ácido con referencia a las condiciones en la “reacción de desprotección en condiciones ácidas” mencionada anteriormente. Por ejemplo, cuando se desprotege el compuesto de fórmula (2) que tiene un grupo Boc para producir el compuesto de fórmula (1), entre los ejemplos de un disolvente utilizado para la reacción se incluyen no disolventes, agua, alcohol, acetonitrilo y disolventes de éter, tales como 1,4-dioxano o un disolvente con una mezcla de los mismos. Además, entre los ejemplos del ácido se incluyen ácidos minerales y ácidos orgánicos y entre los ejemplos específicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido metanosulfónico y ácido fosfórico. Es preferente el ácido clorhídrico. La cantidad del ácido utilizado es, de manera preferente, de 1 a 100 equivalentes molares por mol de compuesto de fórmula (2). La reacción se realiza, de manera preferente, en el intervalo desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, de manera más preferente desde temperatura ambiente hasta 80ºC. El compuesto de fórmula (1) también se puede producir mediante la desprotección del compuesto de fórmula (2) que tiene un grupo Boc utilizando ácido fluoroacético. En este caso, el ácido trifluoroacético se puede utilizar solo o como un disolvente mezclado con agua o diclorometano. La reacción se puede realizar en el intervalo de temperaturas de 0 a 100ºC, de manera preferente en el intervalo desde temperatura ambiente hasta 50ºC. Es preferente utilizar de 1 a 100 equivalentes molares de ácido trifluoroacético por mol de compuesto de fórmula (2).
Cuando se forma una sal con el ácido utilizado por el compuesto de fórmula (1) como un sólido después de la reacción, se puede obtener una sal del compuesto de fórmula (1) mediante el aislamiento y la purificación de este sólido mediante un método habitual. Además, cuando el compuesto de fórmula (1) forma un aducto con el ácido después de la reacción, se puede obtener una base libre (compuesto libre) mediante la neutralización de este aducto con el ácido mediante un método habitual y, a continuación, también se puede obtener el aducto con ácido pretendido.
Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D1a representa -S(O)- o -S(O)2-, mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (2), en el que D1a representa -S- (compuesto 1-1U) según, por ejemplo, el siguiente método (1-1-i) o (1-1-ii).
(1-1-i) Se puede obtener un compuesto de fórmula (2), en el que D1a representa -S(O)-, mediante la oxidación del compuesto 1-1U utilizando un agente de oxidación en un disolvente inerte. Entre los ejemplos de disolvente inerte se incluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, terc-butanol, ácido acético, ácido trifluoroacético y agua y un disolvente con una mezcla de los mismos. Entre los ejemplos de agente oxidante se incluyen metaperyodato de sodio, ácido 3-cloroperbenzoico y peróxido de hidrógeno. Es preferente utilizar de 0,3 a 2 equivalentes molares del agente oxidante por mol del compuesto de partida. De manera preferente, el tiempo de reacción es de 0,1 a 48 horas.
(1-1-ii) Se puede obtener un compuesto de fórmula (2), en el que D1a representa -S(O)2-, mediante la oxidación del compuesto 1-1U utilizando un agente de oxidación en un disolvente inerte. Se pueden utilizar los mismos disolventes inertes y agentes oxidantes que en (1-1i) mencionado anteriormente. Sin embargo, es preferente utilizar 2 o más equivalentes molares del agente oxidante por mol del compuesto de partida.
Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquiera de los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4), a partir de un compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas (1b-5) a (1b-8), respectivamente:
en las que D11, R16, R18, R19, X2, m1, m2 y m3 tienen el mismo significado definido anteriormente y x representa un enlace con D2a (compuesto 1-2U), mediante cualquiera de los siguientes métodos (1-2-i) a (1-2-iv).
En el presente documento, se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa un grupo de las fórmulas (1b-1), (1b-2), (1b-3) o (1b-4), a partir de un compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa un gripo de las fórmulas (1b-5), (1b-6), (1b-7) o (1b-8), respectivamente.
(1-2-i) Se puede obtener un compuesto de fórmula (2), en el que D12 en los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4) representa un alquileno que puede estar sustituido, mediante, por ejemplo, la utilización de un haluro de alquilo, un cloruro, un bromuro, un yoduro, etc.). La reacción se puede realizar habitualmente en presencia de una base. Entre los ejemplos preferentes de la base se incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio y es preferente de forma particular el carbonato de potasio. De manera preferente, se utilizan uno o más equivalentes molares del haluro por mol de compuesto 1-2U y, de manera más preferente, se utilizan de 2 a 10 equivalentes molares o más. Entre los ejemplos del disolvente de reacción utilizado se incluyen, agua, disolventes de alcohol, tales como metanol y etanol, disolventes inertes, tales como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, dimetilsulfóxido y acetonitrilo y un disolvente con una mezcla de los mismos. Son preferentes el agua, la N,N-dimetilformamida y la acetona. La temperatura de reacción es, por ejemplo, -10ºC o superior, de manera preferente de 0 a 200ºC. El tiempo de reacción es habitualmente de 0,5 horas o superior, de manera preferente de 2 a 36 horas.
También se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquier grupo de las fórmulas (1b-1) a (1b-4), mediante el acoplamiento de un aldehído o una cetona correspondientes a un sustituyente a introducir y el compuesto 1-2U mediante una reacción de aminación reductora. Entre los ejemplos del método de aminación reductora se incluyen el método descrito en The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 20, págs. 300-302, "Reductive Amination Reaction" (“Reacción de aminación reductora”) o los métodos según las referencias incluidas en esta publicación. De manera preferente, el acoplamiento se lleva a cabo permitiendo que un agente reductor actúe sobre el compuesto de partida en un disolvente. Entre los ejemplos del agente reductor se incluyen agentes reductores de hidruro metálico, tales como borohidruro de sodio, borohidruro de zinc, borohidruro triacetato de sodio, un complejo de borano y sulfuro de dimetilo, un complejo de borano y piridina, un complejo de borano y trietilamina, un complejo de borano y tetrahidrofurano y litio trietilboro y son preferentes el borohidruro de sodio y el borohidruro triacetato de sodio. Por ejemplo, se utilizan habitualmente 0,1 o más equivalentes molares de un agente reductor por mol del compuesto 1-2U y es preferente utilizar de 1 a 20 equivalentes molares. Se utilizan 1 o más equivalentes molares del correspondiente aldehído o cetona y es preferente utilizar de 2 a 10 equivalentes molares. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano y N,N-dimetilformamida y son preferentes el metanol, el tetrahidrofurano y el 1,2-dicloroetano. La temperatura de reacción es 0ºC o superior, de manera preferente de 10ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
El tiempo de reacción es 0,1 horas o superior, de manera preferente de 0,5 a 30 horas.
(1-2-ii) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D12 en los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4) representa -C(O)-, mediante la amidación de un compuesto que tiene un grupo carboxilo (-COOH) y el compuesto 1-2U mediante los métodos descritos en The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”). The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 22, págs. 137-151, "Acid Amides and Acid Imides" (“Amidas ácidas e imidas ácidas”) o según las referencias incluidas en esta publicación. De manera específica, se puede hacer reaccionar un ácido carboxílico correspondiente a R17 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4), es decir, un R17-COOH disponible comercialmente o preparable, con el compuesto 1-2U en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación adecuado utilizado ampliamente para formar un enlace con ácido carboxílico mediante un método conocido. Entre los ejemplos del agente de condensación se incluyen diciclohexilcarbodiimida, diisopropil carbodiamida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. En algunos casos, se pueden utilizar el 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, y similares como aditivos. Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano y N,N-dimetilformamida. Se pueden mezclar dos o más tipos de disolventes orgánicos. Habitualmente se pueden utilizar uno o más equivalentes molares del ácido carboxílico y el agente de condensación por mol de compuesto 1-2U y de manera preferente se utiliza de 1 a 10 equivalentes molares. La temperatura de reacción es 0ºC o superior, de manera preferente, por ejemplo, de 0 a 100ºC. El tiempo de reacción es 0,1 horas o superior, de manera preferente, por ejemplo, de 0,1 a 48 horas.
De manera alternativa, el compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquiera de los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4), también se puede producir mediante el acoplamiento de un cloruro de ácido carboxílico a un anhídrido de ácido mixto correspondiente a R17 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4) y el compuesto 1-2U en un disolvente inerte en presencia de una base. Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, y 1,2-dicloroetano y acetonitrilo. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Habitualmente se pueden utilizar de 1 a 6 equivalentes molares de una base, un cloruro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido mixto por mol de compuesto 1-2U, y, de manera preferente, se utilizan de 1,1 a 3,3 equivalentes molares. La temperatura de reacción es de -10ºC a 100ºC, de manera preferente, aproximadamente, de 0 a 50ºC. El tiempo de reacción es, de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
(1-2-iii)
Cuando D12 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4) representa -S(O)2- en el compuesto de fórmula (2), el compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquiera de los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4), se puede producir mediante el acoplamiento del compuesto 1-2U y un cloruro de ácido sulfónico o un anhídrido de ácido sulfónico correspondiente a R17 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4) en un disolvente inerte en presencia de una base mediante los métodos descritos en The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 22, págs. 137-151, "Acid Amides and Acid Imides" (“Amidas ácidas e imidas ácidas”) o los métodos según las referencias incluidas en esta publicación. Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, y 1,2-dicloroetano y acetonitrilo. De manera particular, es preferente el diclorometano. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Son preferentes la trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina. Habitualmente, se pueden utilizar de 1 a 10 equivalentes molares de una base y un cloruro de ácido sulfónico por mol del compuesto 1-2U y, de manera preferente, se utilizan de 1,1 a 5 equivalentes molares. La temperatura de reacción es de -10ºC a 40ºC, de manera preferente, aproximadamente, de 0 a 30ºC. El tiempo de reacción es, de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
(1-2-iv) Cuando D12 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4) representa -C(O)-N(R15)- en el compuesto de fórmula (2), el compuesto de fórmula (2), en el que R1a representa cualquiera de los grupos de las fórmulas (1b-1) a (1b-4), se puede producir mediante el acoplamiento del compuesto 1-2U y un isocianato correspondiente a R17 en las fórmulas (1b-1) a (1b-4) en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base mediante el método descrito en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 1628-1644, "Ureas" (“Ureas”) o The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 20, págs. 360-361, "Ureas" (“Ureas”) o los métodos según las referencias incluidas en estas publicaciones. Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloroformo y acetonitrilo. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Habitualmente, se pueden utilizar de 1 a 10 equivalentes molares de una base y un isocianato por mol de compuesto 1-2U, y, de manera preferente, se utilizan de 1,1 a 3,3 equivalentes molares. La temperatura de reacción es de -10ºC a 40ºC, de manera preferente, aproximadamente, de 0 a 30ºC. El tiempo de reacción es, de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que R2a representa la fórmula mencionada anteriormente
(2a-1) y uno o más de R23, R24 y R25 representan la fórmula mencionada anteriormente (2b-1) (compuesto 1-3T), a partir de un compuesto de fórmula (2), en el que R2a representa la fórmula (2a-1) y uno o más de R23, R24 y R25 representan la siguiente fórmula (2b-2):
en la que D21, R26 y z tienen el mismo significado definido anteriormente (compuesto 1-3U) mediante los siguientes métodos (1-3-i) a (1-3-iv).
10 (1-3-i) El compuesto 1-3T, en el que D22 representa un alquileno que puede estar sustituido, se puede producir a partir del compuesto 1-3U según el mismo método mencionado anteriormente (1-2-i).
(1-3-ii) El compuesto 1-3T, en el que D22 representa -C(O)-, se puede producir a partir del compuesto 1-3U según el mismo método anterior (1-2-ii).
15 (1-3-iii) El compuesto 1-3T, en el que D22 representa -S(O)2-, se puede producir a partir del compuesto 1-3U según el mismo método anterior (1-2-iii).
(1-3-iv) El compuesto 1-3T, en el que D22 representa -C(O)-N(R28)-, se puede producir a partir del compuesto 1-3U 20 según el mismo método anterior (1-2-iv).
Etapa 1-2
Cuando en el compuesto de fórmula (2) D1a representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1a
25 representa cualquiera de los grupos divalentes de las fórmulas mencionadas anteriormente (1a-1) a (1a-5), y D2a representa un enlace sencillo, -S(O)2-, -C(O)-N(R15)- o -E-C(O)-, (siempre que, cuando D1a represente un enlace sencillo, A1a represente un grupo divalente de fórmula (1a-5), y, cuando D1a represente -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1a represente cualquiera de los grupos divalentes de las fórmulas (1a-1) a (1a-4)), el compuesto de fórmula
(2) se puede producir a partir de un compuesto de fórmula (3), en el que A1b representa cualquiera de los grupos de 30 las siguientes fórmulas (1a-7) a (1a-11):
en las que D1a, D3a, R2a, R12, R13, X1, n1 y n2 tienen el mismo significado definido anteriormente, y v representa un 35 enlace con D1a.
En el presente documento, se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que A1a representa un grupo de las fórmulas (1a-1), (1a-2), (1a-3), (1a-4), o (1a-5) a partir de un compuesto de fórmula (3) en el que A1b representa un grupo de las fórmulas (1a-7), (1a-8), (1a-9), (1a-10) o (1a-11), respectivamente.
40 Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -C(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -C(O)-N(R15)-,
-
C(S)-N(R15)- o -E-C(O)- a partir de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto comercialmente disponible o preparable de la siguiente fórmula (1-2a):
Y1-D2c-R1a (1-2a)
en el que Y1 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, D2c representa -C(O)-, -S(O)2-, -C(S)- o -E-C(O)- y R1a tiene el mismo significado definido anteriormente, siempre que, cuando D2c representa alquileno, -E-C(O)-, o -S(O)2-, Y1 representa un átomo de halógeno, según cualquiera de los siguientes métodos (1-4-i) a (1-4-v).
(1-4-i) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a, representa un alquileno o -EC(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto de fórmula (1-2a) o un compuesto disponible comercialmente o preparable de la siguiente fórmula (1-2b):
Y2-C(O)-D2d-R1a (1-2b)
en el que Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, D2d es un alquileno o -E-C(O)-, y R1a tiene el mismo significado definido anteriormente, según el mismo método que anteriormente (1-2-i).
(1-4-ii) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -C(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto de fórmula (1-2a) disponible comercialmente o preparable según el mismo método que anteriormente (1-2-ii). Cuando Y1 representa un grupo hidroxilo y D2c representa -C(O)- en un compuesto de fórmula (1-2a), el compuesto de fórmula (1-2a) es ácido carboxílico, y este ácido carboxílico se puede utilizar como tal en una reacción según el método (1-2-ii) o se puede convertir en el anhídrido correspondiente y, a continuación, utilizarse en una reacción según el método (1-2-ii).
(1-4-iii) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -S(O)2-, a partir de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto de fórmula (1-2a) disponible comercialmente o preparable según el mismo método que anteriormente (1-2-iii).
(1-4-iv) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -C(O)-N(R15)- o -C(S)-N(R15)- y R15 representa un átomo de hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto disponible comercialmente o preparable (por ejemplo, preparable según los métodos descritos en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 1490-1508, "Isocyanates" (“Isocianatos”) y "Thioisocyanates" (“Tioisocianatos”) o los métodos según las referencias incluidas en esta publicación) de las siguientes fórmulas (1-2c) o (1-2d):
O=C-N-(R1a) (1-2c) S=C-N-(R1a) (1-2d)
según el mismo método mencionado anteriormente (1-2-iv).
(1-4-v) Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -C(S)-, a partir de un compuesto de fórmula (3) mediante, por ejemplo, el método descrito en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 1827-1828, "Synthesis of Thiocarboxilic Acid Amide" (“Síntesis de amida de ácidos tiocarboxílicos”) o los métodos descritos en las referencias incluidas en esta publicación. Entre los ejemplos del método se incluyen métodos que comprenden la reacción de un compuesto de fórmula (3) y el éster de ácido tiocarboxílico correspondiente en un disolvente en presencia de una base. Entre los ejemplos también se incluyen métodos que comprenden la producción a partir de un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -C(O)- mediante el método descrito en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14., págs. 1817-1821, "Thiocarbonil Compounds" (“Compuestos de tiocarbonilo”) o los métodos descritos en las referencias incluidas en esta publicación.
Cuando D2a representa un enlace sencillo y R1a representa un átomo de hidrógeno en el compuesto de fórmula (2), la etapa 1-2 es innecesaria.
Etapa 1-2-1
Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D2a representa -E-C(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (3-1) en el que D1a tiene el mismo significado definido anteriormente, A1d representa cualquiera de los grupos divalentes de las fórmulas mencionadas anteriormente (1a-1) a (1a-5), siempre que, cuando D1a representa un enlace sencillo, A1d representa un grupo divalente de fórmula (1a-5), y, cuando D1a representa -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1d representa cualquiera de los grupos divalentes de las fórmulas (1a-1) a (1a-4), y D2b representa -E-C(O)-OH, mediante una reacción de amidación con un reactivo de aminación disponible comercialmente o preparable según, por ejemplo, el método descrito en The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 22, págs. 137-151, "Acid
Amides and Acid Imides" (“Amidas ácidas e imidas ácidas”) y los métodos según las referencias incluidas en esta publicación. Entre los ejemplos del reactivo de aminación se incluyen aminas primarias, tales como metilamina y aminas secundarias, tales como dimetilamina y pirrolidina.
5 Etapa 1-2-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (3-1) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto disponible comercialmente o preparable de la siguiente fórmula (1-2-2a):
10 Y3-E-C(O)-O-G1 (1-2-2a)
en el que Y3 representa un átomo de halógeno y G1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo) o un compuesto disponible comercialmente o preparable de la siguiente fórmula (1-2-2b):
15 H-C(O)-E-C(O)-O-G1 (1-2-2b)
en el que G1 tiene el mismo significado definido anteriormente, mediante un método según (1-2-i) anterior y, a continuación, la desprotección de G1. Sin embargo, cuando G1 representa hidrógeno, la desprotección es innecesaria.
20 Etapa 1-3
Se puede producir un compuesto de fórmula (3) mediante la desprotección del grupo G2 en un compuesto de formula (4), en el que A1c representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas (1a-12) a (1a-16):
D1a, D3a, R2a, R12, R13, X1, n1, n2 y v tienen cada uno el mismo significado definido anteriormente y G2 representa un grupo protector de un grupo amino, siempre que, cuando D1a representa un enlace sencillo, A1c representa un grupo 30 divalente de fórmula (1a-16), D1a representa -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, A1c representa cualquiera de los grupos divalentes de fórmulas (1a-12) a (1a-15).
En el presente documento, se puede producir el compuesto de fórmula (3), en el que A1b representa un grupo de fórmulas (1a-7), (1a-8), (1a-9), (1a-10) o (1a-11), a partir de un compuesto de fórmula (4), en el que A1c representa 35 un grupo de (1a-12), (1a-13), (1a-14), (1a-15) o (1a-16), respectivamente.
Por ejemplo, cuando G2 representa un grupo Boc, la "Reacción de desprotección en condiciones ácidas” mencionada anteriormente se puede realizar como un método para producir un compuesto de fórmula (3) mediante la desprotección del grupo Boc en el compuesto de fórmula (4).
40 Etapa 1-4
Se puede producir un compuesto de fórmula (4) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (5), en el que D3a y R2a tienen cada uno el mismo significado definido anteriormente, y cualquier compuesto disponible 45 comercialmente o preparable de las siguientes fórmulas (1a-17) a (1a-21):
en el que Y4 representa HN(R11)-, HO- o HS- y R12, R13, X1, n1, n2 y G2 tienen cada uno el mismo significado definido anteriormente.
De manera específica, se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -N(R11)-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (5) y cualquiera de los compuestos de fórmulas (1a-17) a (1a-20), en los que Y4 representa HN(R11)-, o un compuesto de fórmula (1a-21) en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, un compuesto de fósforo y una base (por ejemplo, según Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, págs. 1158 y Buchwald, S.L., Organic Letters, 2000, págs. 1101). Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, tolueno y N,N-dimetilformamida. Son preferentes el 1,4-dioxano y el tolueno. Entre los ejemplos del catalizador de paladio se incluyen catalizadores disponibles comercialmente, tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(metildifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio, diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio, diclorobis(trietilfosfina)paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, cloruro de bis(acetonitrilo)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio. Estos catalizadores se pueden añadir a un sistema de reacción como tales o como catalizadores preparados y aislados por separado a partir de acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, o similares y se puede añadir un ligando arbitrario. Además, se puede preparar en un sistema de reacción un catalizador que parece estar realmente implicado en la reacción mediante la mezcla de acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio o similares y un ligando arbitrario. El número de valencias en el paladio puede ser 0 o +2. En particular, entre los ejemplos preferentes se incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) y acetato de paladio (II). Entre los ejemplos del compuesto de fósforo se incluyen ligandos de fosfina, tales como trifurilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, tri(t-butil)fosfina, diciclohexilfenilfosfina, 1,1’-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2’-dimetilamino-1,1’-bifenilo, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, xantphos y tri(terc-butil)fosfina. Entre los ejemplos alternativos también se incluyen 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo, 2-diciclohexil-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo y 1,2,3,4,5-pentametil-1’-(di-t-butilfosfino)ferroceno). Son preferentes el 2-(di-terc-butilofosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, xantphos, tri(terc-butil)fosfina, y similares. Entre los ejemplos preferentes de una combinación de un catalizador de paladio y un compuesto de fósforo se incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo. La cantidad equivalente de un catalizador de paladio puede ser una cantidad igual o una cantidad catalítica, pero es preferente un 0,01% molar o superior en base a los compuestos de partida, y es particularmente preferente del 0,10 al 50,0% molar. Entre los ejemplos de la base se incluyen terc-butóxido de sodio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Por ejemplo, habitualmente, son preferentes 1 o más equivalentes molares de un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas (1a-17) a (1a-21) por mol de un compuesto de fórmula (5), y son más preferentes de 1 a 5 equivalentes molares. Como temperatura de reacción, se selecciona una temperatura adecuada desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de un disolvente y es preferente el intervalo desde temperatura ambiente hasta 200ºC. El tiempo de reacción es 0,1 horas o superior, de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
Se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -O-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (5) y cualquiera de los compuestos de fórmulas (1a-17) a (1a-20), en los que Y4 representa HO- en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, un compuesto de fósforo y una base (por ejemplo, según Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, págs. 1158 y Buchwald, S.L., Organic Letters, 2000, págs. 1101). Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano y tolueno. Entre los ejemplos del catalizador de paladio se incluyen los catalizadores
de paladio mencionados anteriormente, por ejemplo, acetato de paladio (II) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Entre los ejemplos del compuesto de fósforo se incluyen 2-(di-terc-butilofosfino)bifenilo, rac-2-(di-terc-butilofosfino)-1,1’-binaftilo y 2-(di-terc-butilofosfino)-2’-dimetilamino-1,1’-binaftilo. Además, entre los ejemplos de la base se incluyen el terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Entre los ejemplos preferentes de una combinación de un catalizador de paladio y un compuesto de fósforo se incluyen acetato de paladio y rac-2-(di-terc-butilfosfino)-1,1’-binaftilo. Habitualmente, es preferente utilizar 1 o más equivalentes molares de un compuesto representado por las fórmulas (1a-17) a (1a-20) por mol de un compuesto de fórmula (5) y es más preferente utilizar de 1 a 5 equivalentes molares. Como temperatura de reacción, se selecciona una temperatura adecuada desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de un disolvente. El tiempo de reacción es, de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
Se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -S-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (5) y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-17) a (1a-20), en los que Y4 representa HS- en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, un compuesto de fósforo y una base (por ejemplo, según Hartwing y otros, J. Am. Chem. Soc., 2000, págs. 2180). Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen disolventes de hidrocarburos, tales como tolueno, xileno y hexano, disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dimetoxietano y cloroformo, y disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano y diglima. Entre los ejemplos del catalizador de paladio se incluyen los catalizadores de paladio mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, acetato de paladio y bis(dibencilidenacetona)paladio (0). Entre los ejemplos del compuesto de fósforo se incluyen compuestos de fósforo mencionados anteriormente y entre los ejemplos preferentes se incluyen ligandos Josiphos. La cantidad de un catalizador de paladio utilizado puede ser igual a la cantidad del compuesto de partida o una cantidad catalítica, pero es preferente un 0,01% molar
o superior en base al compuesto de partida, y es particularmente preferente del 0,10 al 50,0% molar. Además, entre los ejemplos de la base se incluyen el terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y carbonato de cesio. Por ejemplo, habitualmente, es preferente utilizar 1 o más equivalentes molares de un compuesto representado por las fórmulas (1a-17) a (1a-20) por mol de un compuesto de fórmula (5) y es más preferente utilizar de 1 a 5 equivalentes molares. Como temperatura de reacción, se selecciona una temperatura adecuada desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de un disolvente. El tiempo de reacción es de manera preferente, de 0,1 a 48 horas.
Se puede obtener un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -S(O)- o -S(O)2-, mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -S- según el método mencionado anteriormente (1-1-i) o (1-1-ii).
Etapa 1-4-1
Como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -N(R11)- o -O-, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (5-1) en el que D1b representa -N(R11)H o -OH, D3a y R2a tienen el mismo significado definido anteriormente, y cualquiera de los compuestos de las siguientes fórmulas (1a-22) a (1a-25):
en los que Y5 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metanosulfoniloxi (OMs), un grupo p-toluenosulfoniloxi (OTs), un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o Ra-C(O)-, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R12, R13, X1, G2 y n1 tienen el mismo significado definido anteriormente.
De manera específica, se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -N(R11)-, a partir de un compuesto de fórmula (5-1), en el que D1b representa -N(R11)H, y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), en los que Y5 representa un átomo de halógeno, un grupo OMs, un grupo OTs o Ra-C(O)- según el mismo método que el (1-2-i) anterior. En el presente documento, cuando Y5 representa un átomo de halógeno, OMs, u OTs, Y5 en un estado separado se une a D1a en cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), y, cuando Y5 representa Ra-C(O)-, el grupo carbonilo en Y5 se convierte en metileno y se une a D1a en cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25).
Además, como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -N(R11)-, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (5-1), en el que D1b representa -N(R11)H, y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), en los que Y5 representa un grupo alquenilo o un
grupo alquinilo en presencia de un catalizador de metal adecuado y un ligando (por ejemplo, según Thomas, E.M. & Mattias, B., Chem. Rev., 1998, págs. 673). Cuando el compuesto obtenido después de este acoplamiento presenta un enlace insaturado, se puede realizar una reacción de reducción habitual (por ejemplo, según los métodos descritos en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 15-II, págs. 333-448, "Addition of Catalytic hydrogen" (“Adición de hidrógeno catalítico”) o The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 26, págs. 159-266, "Reduction in General" (“Reducción en general”).
Se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -O-, a partir de un compuesto de fórmula (5-1), en el que D1b representa –OH, y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), en los que Y5 representa un grupo hidroxilo, mediante la utilización de una reacción de Mitsunobu (por ejemplo, según Mitsunobu, O., SYNTHESIS, 1981, págs. 1). De manera específica, dicho compuesto se puede producir mediante la reacción de un compuesto de fórmula (5-1) y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), en los que Y5 representa un grupo hidroxilo en un disolvente orgánico en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina o tributilfosfina y un compuesto azo, tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida, 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina o N,N,N’,N’-tetraisopropil carboxamida. Entre los ejemplos del disolvente orgánico se incluyen éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano y dimetoxietano, disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno, y bencenos, tales como benceno, tolueno y xileno y estos disolventes se pueden mezclar si es necesario. La cantidad de fosfina utilizada es habitualmente de 1 a 10 equivalentes molares por mol de compuesto de fórmula (5-1), de manera preferente de 1,5 a 5 equivalentes molares. La cantidad de compuesto azo utilizado es habitualmente de 1 a 10 equivalentes molares por mol de compuesto de fórmula (5-1), de manera preferente de 1,5 a 5 equivalentes molares. Por ejemplo, la cantidad de un compuesto de las fórmulas (1a-22) a (1a-25) es de 1 a 10 veces la de un compuesto de fórmula (5-1) en moles, de manera preferente de 1,5 a 5 veces en moles. La temperatura de reacción está habitualmente en el intervalo de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, de manera preferente de 0 a -60ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 1 hora a 3 días, de manera preferente, de 3 a 24 horas.
Como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (4), en el que D1a representa -O-, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (5-1), en el que D1b representa –OH, y cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25), en los que Y5 representa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, en presencia de un catalizador de metal adecuado y un ligando (por ejemplo, según Francisco, A. y otros, Chem. Rev., 2004, págs. 3079, o Ian C.S. y otros, J. Am. Chem. Soc., 2003, págs. 8696). Cuando el compuesto obtenido después de este acoplamiento presenta un enlace insaturado, se puede realizar una reacción de reducción habitual (por ejemplo, según los métodos descritos en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 15-II, págs. 333-448, "Addition of Catalytic Hydrogen" (“Adición de hidrógeno catalítico”) y The Fourth Series of Experimental Chemistry (“La cuarta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 26, págs. 159-266, "Reduction in General" (“Reducción en general”).
Etapa 1-2-3
También se puede producir un compuesto de fórmula (2) a partir de un compuesto de fórmula (5-1) y un compuesto disponible comercialmente o preparable por separado de la siguiente fórmula (1-2-3a):
Y5-A1d-D2a-R1a (1-2-3a)
en el que A1d representa un alquileno que puede estar sustituido o cualquier grupo divalente seleccionado entre las siguientes fórmulas (1a-1a) a (1a-4a):
en las que R12, R13, X1 y n1 tienen cada uno el mismo significado definido anteriormente, v representa un enlace con Y5 y w representa un enlace con D2a, e Y5, D2a y R1a tienen el mismo significado definido anteriormente, según el mismo método que en la etapa 1-4-1.
Entre los ejemplos del método para preparar un compuesto de fórmula (1-2-3a) se incluyen un método que comprende introducir un grupo que corresponde a -D2a-R1a mediante alquilación, amidación o sulfonamidación de
cualquiera de los compuestos de las fórmulas (1a-22) a (1a-25) o la formación de urea en el mismo o similares, según el método de la etapa 1-2. En este punto, se puede introducir un grupo protector y, si es necesario, se puede realizar la desprotección.
5 Etapa 1-4-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (5-1) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (5) y un compuesto disponible comercialmente o preparable de la siguiente fórmula (1-4-2a) o (1-4-2b):
10 H-N(R11)-G3a (1-4-2a)
en el que R11 tiene el mismo significado definido anteriormente y G3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino;
15 H-O-G3b (1-4-2b)
en el que G3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un átomo de oxígeno, según el método de la etapa 1-4 y, a continuación, la desprotección de G3a o G3b. Sin embargo, cuando G3a o G3b representan un átomo de hidrógeno, la etapa de desprotección es innecesaria.
20 Etapa 1-2-4
También se puede producir un compuesto de fórmula (2) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (5) y un compuesto disponible comercialmente o preparable por separado de la siguiente fórmula (1-2-4a): 25 Y5-A1e-D2a-R1a (1-2-4a)
en el que Y6 representa un átomo de hidrógeno, HN(R11), HO- o HS-, A1e representa un alquileno que puede estar sustituido o cualquier grupo divalente seleccionado entre las fórmulas (1a-1b) a (1a-6b);
30 en las que v representa un enlace con Y6, w representa un enlace con D2a, y R12, R13, X1, n1 y n2 tienen el mismo significado definido anteriormente, D2a y R1a tienen el mismo significado definido anteriormente, siempre que, cuando
35 Y6 representa un átomo de hidrógeno, A1e representa un grupo divalente de fórmula (1a-5b) o (1a-6b), y, cuando Y6 representa HN(R11)-, HO- o HS-, A1e representa cualquier grupo seleccionado entre las fórmulas (1a-1b) a (1a-4b), según el método de la etapa 1-4.
Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de fórmula (1-2-4a) mediante la introducción de un grupo
40 correspondiente a -D2a-R1a mediante alquilación, amidación, sulfonamidación, conversión en urea, o similares, de cualquiera de los compuestos de la siguiente fórmulas (1a-26) a (1a-30):
en los que Y6, R12, R13, X1, n1 y n2 tienen cada uno el mismo significado definido anteriormente, según el método de la etapa 1-2. En este punto, se puede introducir un grupo protector y, si es necesario, se puede realizar la desprotección.
Etapa 1-5
Se puede producir un compuesto de fórmula (5) a partir de un compuesto de fórmula (6), en el que E1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo p-toluenosulfonilo (Ts), un grupo metanosulfonilo (Ms), o un grupo trifluorometanosulfonilo (Tf).
Se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa un enlace sencillo, mediante la realización de la reacción de Suzuki de un compuesto de fórmula (6) y un compuesto de ácido borónico orgánico o éster de ácido borónico orgánico disponibles comercialmente o preparables (por ejemplo, según Miyaura y otros, Journal Of Organometallic Chemistry, 2000, 611, págs. 392). Entre los ejemplos del catalizador de paladio utilizado en la reacción de Suzuki se incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(metildifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio, diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio, diclorobis(trietilfosfina)paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, cloruro de bis(acetonitrilo)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio. Además, se puede utilizar un catalizador preparado a partir de acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio o similares, y un ligando arbitrario. El número de valencias en el paladio es, por ejemplo, 0 ó +2. Entre los ejemplos del ligando en el paladio se incluyen ligandos de fosfina, tales como trifurilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, tri(t-butil)fosfina, diciclohexilfenilfosfina, 1,1’-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2’-dimetilamino-1,1’-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,7’-triisopropilbifenilo y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo y ligandos que no son de fosfina, tales como imidazol-2-iliden carbenos.
La cantidad del catalizador de paladio utilizado en la reacción de Suzuki es, de manera preferente, del 0,01% molar
o superior en base al compuesto de partida (un compuesto de fórmula [6]), de manera más preferente, del 0,1 al 50% molar. Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción de Suzuki se incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio y metóxido de litio.
Entre los ejemplos del disolvente inerte utilizado en la reacción de Suzuki se incluyen disolventes de hidrocarburos, tales como tolueno, xileno y hexano, disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloroformo, disolventes de sulfóxido, tales como dimetil sulfóxido, disolventes de amida, tales como dimetilformamida, disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano y diglima, disolventes de alcohol, tales como metanol, etanol y terc-butanol, disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo, disolventes de cetona, tales como acetona y ciclohexanona, disolventes de éster, tales como acetato de etilo, y disolventes con anillo heterocíclico, tales como piridina. Además, se pueden mezclar 2 ó más disolventes orgánicos. Además, el sistema de disolventes puede ser un sistema bifásico de agua y un disolvente orgánico o un sistema homogéneo de disolventes orgánicos hidratados o disolventes orgánicos.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, el catalizador, la base, el tipo de disolvente, y similares, y es, por ejemplo, de 0 a 150ºC, de manera preferente, desde temperatura ambiente hasta 120ºC.
Además, como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa un enlace sencillo, mediante la reacción de Stille de un compuesto de fórmula (6) y un compuesto de estaño orgánico disponible comercialmente o preparable (por ejemplo, según Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, págs. 508).
Se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa -N(R21)-, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (6) y un reactivo de aminación disponible comercialmente o preparable según el método de la etapa 1-4. Entre los ejemplos de reactivo de aminación se incluyen alquilaminas y arilaminas primarias o secundarias.
Se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa -O-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (6), en el que E1 representa un átomo de hidrógeno y un haluro de arilo o triflato de arilo disponible comercialmente o preparable o un compuesto de fórmula (6), en el que E1 representa Ts, Ms o Tf, y un agente eterificante que tiene un grupo hidroxilo en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, un compuesto de fósforo y una base (por ejemplo, según Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, págs. 1158 y Buchwald, S.L., Organic Letters, 2000, págs. 1101). Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano y tolueno. Entre los ejemplos del catalizador de paladio se incluyen acetato de paladio y tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Entre los ejemplos del compuesto de fósforo se incluyen 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1’-binaftilo y 2-(di-terc-butilfosfino)-2’-dimetilamino- 1,1’-binaftilo. Además, entre los ejemplos de la base se incluyen terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Entre los ejemplos del agente eterificante se incluyen alcoholes, tales como metanol y etanol y fenoles.
Se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa -S-, a partir de un compuesto de fórmula (6), en el que E1 representa Ts, Ms o Tf, y un compuesto pretendido que tiene un grupo tiol según el mismo método que en la etapa 1-4. Entre los ejemplos del compuesto que tiene un grupo tiol se incluyen alquiltioles, tales como etanotiol y tiofenoles.
Etapa 1-5-1
Se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa -N(R21)-C(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (7), en el que D3b representa -N(R21)-H, en el que R21 tiene el mismo significado definido anteriormente. De manera específica, un compuesto de fórmula (7) y un compuesto pretendido disponible comercialmente o preparable que tiene un grupo carboxilo (-COOH), cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido mixto según el mismo método que anteriormente (1-2-ii).
Como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (5), en el que D3a representa -N(R21)-, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (7) y un haluro de arilo o triflato de arilo pretendido disponible comercialmente o preparable según el método de la etapa 1-4 anterior.
Etapa 1-5-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (7) a partir de un compuesto de fórmula (6). De manera específica, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (6) y un compuesto disponible comercialmente o preparable de la siguiente fórmula (1-5-2a):
H-N(R21)-G4 (1-5-2a)
en el que R21 tiene el mismo significado definido anteriormente y G4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino según el método de la etapa 1-4 y, a continuación, la desprotección de G4.
Etapa 1-6
Se puede producir un compuesto de fórmula (6) a partir de un compuesto de fórmula (8). De manera específica, entre los ejemplos preferentes se incluyen métodos conocidos que comprenden hacer reaccionar cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, anhídrido de ácido metanosulfónico, anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen diversos disolventes orgánicos y son preferentes el cloroformo, el diclorometano, y similares. Como temperatura reacción, se selecciona una temperatura adecuada, habitualmente, de -20 a -100ºC, de manera preferente de -10 a 80ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 1 hora a 3 días, de manera preferente de 3 a 24 horas.
Se puede producir un compuesto de fórmula (8) según, por ejemplo, los ejemplos de referencia 1-1 a 1-5 dados a conocer posteriormente.
(Método de producción 2)
Se puede producir un compuesto de la fórmula (2) mencionada anteriormente, en el que D1a, A1a, D2a, R1a, D3a y R2a tienen el mismo significado definido anteriormente, a lo largo de un mecanismo de reacción mostrado en el esquema
2.
Se puede producir un compuesto de fórmula (2) de manera adecuada mediante la utilización del mismo método que en (1-1-i) a (1-1-ii), (1-2-i) a (1-2-iv), (1-3-i) a (1-3-iv) y (1-4-i) a (1-4-v) en el método de producción 1.
Además, se puede producir un compuesto de fórmula (1) a partir de un compuesto de fórmula (2) según el método de la etapa 1-1 en el método de producción 1.
Etapa 2-1
Se puede producir un compuesto de fórmula (2) a partir de un compuesto de fórmula (9), en el que D1a, A1a, D2a, R1a y E1 tienen el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-5 en el método de producción 1.
Etapa 2-1-1
Se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D3a representa -N(R21)-C(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (10-1), en el que D3b representa -N(R21)-H y D1a, A1a, D2a, R1a y R21 tienen el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-5-1 en el método de producción 1.
Como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (2), en el que D3a representa -N(R21)-, a partir de un compuesto de fórmula (10-1) según el mismo método que en la etapa 1-5-1 en el método de producción 1.
Etapa 2-1-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (10-1) a partir de un compuesto de fórmula (9) según el mismo método que en la etapa 1-5-2 en el método de producción 1.
Etapa 2-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (9) a partir de un compuesto de fórmula (10), en el que D1a, A1a, D2a y R1a tienen el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-6 en el método de producción 1.
Etapa 2-3
Se puede producir un compuesto de fórmula (10) mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (11), en el que D1a, A1a, D2a y R1a tienen el mismo significado definido anteriormente y E2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo hidroxilo.
Por ejemplo, cuando E2 representa un grupo bencilo y el compuesto de fórmula (10) se produce mediante desbencilación, se puede realizar la “Reacción de desprotección mediante hidrogenólisis” descrita anteriormente.
Entre los ejemplos se incluyen métodos que comprenden realizar la reacción en un alcohol, un disolvente de éter, tal como acetato de etilo o 1,4-dioxano o una mezcla de disolventes de los mismos. Entre los ejemplos de catalizador se incluyen paladio sobre carbono en polvo. La reacción se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100ºC, de manera preferente de 10 a 80ºC. Sin embargo, cuando E2 representa un átomo de hidrógeno, la etapa 2-3 es innecesaria.
Etapa 2-4
Se puede producir un compuesto de fórmula (11) a partir de un compuesto de fórmula (12), en el que D1a, A1b y E2 tienen el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-2 en el método de producción 1.
Etapa 2-4-1
Se puede producir un compuesto de fórmula (11), en el que D2a representa -E-C(O)-, a partir de un compuesto de fórmula (12-1), en el que D1a, A1b, D2b y E2 tienen el mismo significado definido anteriormente según el método de la etapa 1-2-1 en el método de producción 1.
Etapa 2-4-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (12-1) a partir de un compuesto de fórmula (12) según el mismo método que en la etapa 1-2-2 en el método de producción 1.
Etapa 2-5
Se puede producir un compuesto de fórmula (12) a partir de un compuesto de fórmula (13), en el que D1a, A1c, y E2 tienen el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-3 en el método de producción 1.
Etapa 2-6
Se puede producir un compuesto de fórmula (13) a partir de un compuesto de fórmula (14), en el que E2 tiene el mismo significado definido anteriormente según el método de la etapa 1-4 en el método de producción 1.
Etapa 2-6-1
Como método alternativo, se puede producir un compuesto de fórmula (13), en el que D1a representa -N(R11)- u O-, a partir de un compuesto de fórmula (14-1), en el que D1b representa -N(R11)H u -OH y E2 tiene el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-4-1 en el método de producción 1.
Etapa 2-4-3
Además, como método alternativo, también se puede producir un compuesto de fórmula (11) mediante la utilización de un compuesto de fórmula (14-1) en el método de la etapa 1-2-3 en el método de producción 1.
Etapa 2-6-2
Se puede producir un compuesto de fórmula (14-1) a partir de un compuesto de fórmula (14), en el que E2 tiene el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en la etapa 1-4-2 en el método de producción
1.
Etapa 2-4-4
Además, como método alternativo, también se puede producir un compuesto de fórmula (11) mediante la utilización de un compuesto de fórmula (14) según el método de la etapa 1-2-4 en el método de producción 1.
Etapa 2-7
Se puede producir un compuesto de fórmula (14) mediante la protección de un grupo hidroxilo en un compuesto de fórmula (8). La reacción de protección de un grupo hidroxilo se puede realizar según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (“Grupos protectores en síntesis orgánica”), John Wiley and Sons (2007). Entre los ejemplos del grupo protector de un grupo hidroxilo se incluyen los grupos protectores de un grupo hidroxilo mencionados anteriormente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo terc-butilo, un grupo MOM, un grupo MEM, un grupo THP, un grupo bencilo y un grupo TBDMS. En particular, se puede producir un compuesto de fórmula (14), en el que E2 representa un grupo metilo, mediante el método descrito en los ejemplos de referencia 1-1 a 1-4.
(Método de producción 3)
Los compuestos representados por las fórmulas (2a) y (2b) se pueden producir a lo largo del mecanismo de reacción 5 mostrado en el esquema 3. En el siguiente esquema, "Etapa" significa una etapa, por ejemplo, "Etapa 3-1-1" es etapa 3-1-1.
Los métodos de producción mostrados en el siguiente esquema 3 son métodos de producción particularmente preferentes cuando R5 representa un átomo de bromo o un átomo de cloro en las fórmulas (2a) y (2b).
Etapa 3-1-1
15 En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (2a) a partir de un compuesto de fórmula (IM2), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente y un compuesto disponible comercialmente o preparable de las siguientes fórmulas (3-1a) o (3-1b) :
Y7-R3 (3-1a) 20 en el que Y7 representa un átomo de halógeno y R3 tiene el mismo significado definido anteriormente
H-C(O)-R3 (3-1b)
25 en el que R3 tiene el mismo significado definido anteriormente según el mismo método que en (1-2-i) en el método de producción 1. Cuando R3 en el compuesto de fórmula (2a) representa un átomo de hidrógeno, la etapa 3-1-1 es innecesaria.
Por ejemplo, se puede utilizar yodometano (TCI) disponible comercialmente como compuesto de fórmula (3-1a). 30 Además, se puede utilizar acetaldehído (TCI) disponible comercialmente como compuesto de fórmula (3-1b).
Etapa 3-1-2
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (2b) a partir de un compuesto de fórmula (IM2), en el
35 que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente según, por ejemplo, el método descrito en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 17, págs. 425-427, "Catalytic Dehydrogenation Reaction" (“Reacción de deshidrogenación catalítica”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
40 Etapa 3-2
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM2) mediante el calentamiento de un compuesto de fórmula (IM3), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, y formamida en un disolvente ácido adecuado (por ejemplo, según Whaley, W.M. & Govindachari, T.R., Org. React., 1951, 6, págs. 74). Entre los
45 ejemplos del disolvente ácido se incluyen ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido fórmico.
Etapa 3-3
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM3) a partir de un compuesto de fórmula (IM4), en el 50 que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente según los métodos descritos, por ejemplo, en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 352-357, "Reduction Reaction of Nitriles" (“Reacción de reducción de nitrilos”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
Etapa 3-4
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM4) a partir de un compuesto de fórmula (IM5), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, mediante la realización de una reacción de sustitución con un agente de cianuración adecuado según los métodos descritos, por ejemplo, en The First Series of Experimental Chemistry (“La primera serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 1433-1439, "Substitution with Metal Cyanides or Hydrogen Cyanides" (“Sustitución con cianuros metálicos o cianuros de hidrógeno”) o los métodos descritos en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 517-519, "Synthesis of Nitriles" (“Síntesis de nitrilos”) y el método descritos en las referencias de estas publicaciones. Entre los ejemplos del agente de cianuración se incluyen cianuro de sodio y cianuro de potasio.
Etapa 3-5
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM5) a partir de un compuesto de fórmula (IM6), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, según los métodos descritos, por ejemplo, en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 13, págs. 393-406, "Generation of C-Cl and C-Br Bonds from C-O Bond” (“Generación de enlaces C-Cl y C-Br a partir de enlaces C-O”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
Etapa 3-6
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM6) a partir de un compuesto de fórmula (IM7), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, según los métodos descritos, por ejemplo, en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 1-18, "Synthesis by Reduction Reaction" (“Síntesis mediante reacción de reducción”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
Etapa 3-7
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM7) a partir de un compuesto de fórmula (IM8), en el que R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, según los métodos descritos, por ejemplo, en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 15, págs. 78-87, "Synthesis by Formilation and Carbonilation" (“Síntesis mediante formilación y carbonilación”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
Etapa 3-8
En el esquema 3, se puede producir un compuesto de fórmula (IM8) a partir de un compuesto de fórmula (IM9), en el que R6 representa un átomo de halógeno y R4 y R5 tienen el mismo significado definido anteriormente, y un compuesto de la siguiente fórmula (3-8a) disponible comercialmente o preparable:
R4-O-M4 (3-8a)
en el que M4 representa un átomo metálico orgánico y R4 tiene el mismo significado definido anteriormente según los métodos descritos, por ejemplo, en The Fifth Series of Experimental Chemistry (“La quinta serie de química experimental”), The Chemical Society of Japan ed., Maruzen Co., Ltd., vol. 14, págs. 241-249, "Synthesis from Aril Halides" (“Síntesis a partir de haluros de arilo”) y los métodos descritos en las referencias de esta publicación.
Por ejemplo, como compuesto de fórmula (3-8a), se puede utilizar metóxido de sodio (WAKO) disponible comercialmente.
También se puede utilizar un compuesto de fórmula (IM9) disponible comercialmente. Por ejemplo, se pueden utilizar 1,3,5-tribromobenceno (TCI), 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (TCI), 1,3-dibromo-5-clorobenceno (TCI) y 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (TCI).
El compuesto de la presente invención tiene actividad de inhibición de IKKβ.
El compuesto de la presente invención puede inhibir la expresión de un gen cuya expresión está regulada por NF-κB mediante la supresión de la activación de NF-κB a través de la inhibición de la actividad de IKK. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede inhibir la producción de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1, etc.), dando lugar a la supresión de reacciones inflamatorias de estas citoquinas contra varias células. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención presenta una actividad de inhibición de IKKβ, una actividad de inhibición de IKK, una actividad de inhibición del mecanismo de activación de NF-κB, una actividad de supresión de la producción de TNF-α, y similares, y es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades o síntomas asociados con IKKβ, IKK, NF-κB, TNF-α, y similares. Además, el compuesto de la presente invención también es útil como un inhibidor de IKKβ, un inhibidor de IKK, un inhibidor del mecanismo de activación de NF-κB, un agente supresor de la producción de TNF-α, y similares.
Éstas y otras actividades farmacológicas del compuesto de la presente invención se pueden medir mediante métodos de análisis estándar, por ejemplo, los métodos descritos a continuación.
Entre los ejemplos de IKKβ que se pueden utilizar para la medición de una actividad de IKKβ se incluyen una IKKβ humana conocida (Nº de acceso NP_001547) y mutantes de IKKβ que presentan una secuencia de la secuencia de aminoácidos de la IKKβ humana en que uno o más aminoácidos están sustituidos, eliminados o añadidos y presentan una actividad de IKKβ. En una realización, es más preferente la IKKβ humana (Nº de acceso NP_001547). En otra realización, pueden ser preferentes los mutantes de IKKβ que tienen una secuencia de la secuencia de aminoácidos de la IKKβ humana en que uno o más aminoácidos están sustituidos, eliminados o añadidos y presentan una actividad de IKKβ. Además, la actividad de IKKβ también se puede medir según un método dado a conocer anteriormente por Kishore y otros (J. B. C., 2003, 278, págs. 32861-32871) utilizando una IKKβ disponible comercialmente (por ejemplo, Carna Biosciences, Japón). Un ejemplo preferente de IKKβ utilizada en la medición de la capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ descrita en el ejemplo de prueba 1 descrito posteriormente es una proteína de fusión marcada con una etiqueta de histidina en el extremo N terminal del residuo de aminoácido de IKKβ humana obtenida en un sistema de expresión que utiliza baculovirus.
La capacidad inhibidora de la actividad de IKKβ (actividad de inhibición de IKKβ) y la capacidad inhibidora de IKK (actividad de inhibición de IKK) del compuesto de la presente invención se pueden determinar mediante la adición de un compuesto de prueba antes del inicio de la reacción enzimática como en el método descrito en el ejemplo de prueba 1 descrito posteriormente y la medición de la cantidad de sustrato fosforilado.
Cuando la IKK se activa, la IκB se fosforila, y la IκB fosforilada se ubiquitina y, a continuación, se degrada en el proteasoma. La degradación dependiente de estímulo de IκB se puede medir mediante el método dado a conocer, por ejemplo, en el documento WO2004/089913. La actividad supresora de la degradación de IκBα del compuesto de la presente invención se puede determinar mediante la adición de un compuesto de prueba antes de aplicar un estímulo a las células y la medición de la IκBα degradada.
Cuando una célula recibe un estímulo inflamatorio, tal como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), una endotoxina, la célula produce citoquinas inflamatorias, tales como TNF-α, y se sabe que la IKK está implicada en la misma. La producción de una citoquina inflamatoria se puede medir mediante métodos dados a conocer previamente en el documento WO 2004/089913. Las células a utilizar pueden ser células humanas o animales de cultivos primarios o cepas de células cultivadas, tales como células THP-1, como en el método descrito en el ejemplo de prueba 2 del presente documento. Además, también se puede utilizar la sangre para la medición tal como en el método descrito en el ejemplo de prueba 3 en el presente documento. La capacidad inhibidora de la producción de citoquinas inflamatorias del compuesto de la presente invención se puede determinar mediante la adición de un compuesto de prueba antes de aplicar un estímulo inflamatorio a las células o la sangre y la medición de la cantidad de citoquinas inflamatorias producidas.
La administración de LPS a animales induce la producción rápida de TNF-α. Este modelo se utiliza para la evaluación in vivo de un fármaco que se espera que tenga capacidad de supresión de la producción de TNF-α. De manera específica, la capacidad de supresión de la producción de TNF-α se puede evaluar según, por ejemplo, el método descrito en el ejemplo de prueba 4 en el presente documento y el método dado a conocer anteriormente por Kishore y otros (J. B. C., 2003, 278, págs. 32861-32871). Los animales utilizados no se limitan a ratones y ratas. La capacidad de inhibición de la producción de TNF-α in vivo del compuesto de la presente invención se puede determinar mediante la administración de un compuesto de prueba a animales antes de la administración de LPS y la medición de la cantidad de citoquinas inflamatorias producidas.
Entre los ejemplos de enfermedades asociadas con TNF-α se incluyen la artritis reumatoide, espondiloartriris anquilosante, enfermedad de Crohn, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, dermatitis liquenoide purpúrica pigmentada, sarcoidosis, granuloma de Wegener, pioderma, síndrome de Behcet, síndrome periódico asociado a receptores de TNF, síndrome de SAPHO, enfermedad de Takayasu, miositis, enfermedad de Still, periarteritis nodosa, policondritis recidivante y escleroderma (C. Lacoin y otros, European League Against Rheumatism (EULAR) 2008, THU0470.
El compuesto de la presente invención presenta la capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ y es útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con IKKβ o NF-κB. Entre los ejemplos de dichas enfermedades y síntomas se incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, colitis inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de trasplante (prevención), cáncer, lesión por isquemia-reperfusión, diabetes, infecciones por virus y enfermedades cardiacas dadas a conocer por Burke y otros (Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2003, 6, págs. 720-728), pero no están limitadas a estos ejemplos.
Entre los ejemplos de dichas enfermedades y síntomas se incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades asociadas con reacciones inflamatorias agudas o crónicas y entre los ejemplos más específicos se incluyen la anafilaxis sistémica, reacción de hipersensibilidad, alergia a medicamentos, alergia a las picaduras de insectos, alergias a los alimentos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis, enteritis, vaginitis, psoriasis, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis liquenoide purpúrica pigmentada, erupción de urticaria, vasculitis, espondiloartrosis (incluyendo espondiloartritis anquilosante), esclerodermia, pioderma, síndrome de SAPHO, asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, artritis reumatoide, enfermedad de Still, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, glomerulonefritis, rechazo de trasplante (incluyendo rechazo de aloinjertos y enfermedad de injerto contra huésped), aterosclerosis, miositis, lesión por isquemia-reperfusión, daño cerebral traumático, trastorno circulatorio cerebral, traumatismo craneal cerrado, enfermedad de Parkinson, secrosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, meningitis, osteoporosis, gota, hepatitis, nefritis, enfermedad de la vesícula biliar, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet, cáncer en la mama, la piel, la próstata, el cuello, el útero, los ovarios, los testículos, la vejiga, los pulmones, el hígado, la laringe, la cavidad bucal, el colon, el tracto gastrointestinal (por ejemplo, el esófago, el estómago y el páncreas), el cerebro, la glándula tiroides, sangre, y el sistema linfático, granuloma de Wegener, enfermedades en las que la vasculogénesis o la neovascularización juegan un papel, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinismo, caquexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, anorexia nerviosa, bulimia, bacteriemia, choque séptico, insuficiencia cardíaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, reestenosis y angioestenosis, periarteritis nodosa, enfermedad de Takayasu, síndrome periódico asociado a receptores de TNF, policondritis recidivante, enfermedades inmunológicas y síntomas asociados con estas enfermedades.
La utilidad del compuesto de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide se puede confirmar mediante, por ejemplo, la administración de un compuesto de prueba a un modelo de ratón con artritis inducida por colágeno (véase el ejemplo de prueba 5). El modelo de ratón con artritis inducida por colágeno muestra las mismas características bioquímicas y patológicas que la artritis reumatoide crónica humana y se utiliza ampliamente para estudiar el mecanismo de la enfermedad y las potenciales terapias de la artritis reumatoide crónica humana (Staines y otros, Br. J. Rheumatol., 1994, 33, págs. 798-807 y Feldmann y otros, Annu. Rev. Immunol., 1996, 14, págs. 397-440). La utilidad se puede confirmar mediante la administración oral, intravenosa o intraperitoneal de un compuesto de prueba en dosis de 0,01 a 1000 mg/kg, de manera preferente de 0,1 a 100 mg/kg al modelo de ratón con artritis inducida por colágeno y la evaluación del hinchamiento y la histología de las cuatro extremidades.
La utilidad del compuesto de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis en pacientes (incluyendo la prevención y el tratamiento de defectos óseos y la regeneración ósea) puede confirmarse, por ejemplo, mediante la administración de un compuesto de prueba a un modelo de osteoporosis. La osteoporosis es un término que se utiliza ampliamente para muchas enfermedades y síntomas asociados con la disminución de masa ósea e incluye la osteoporosis primaria (por ejemplo, osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis senil y osteoporosis juvenil) y osteoporosis secundaria. Entre los ejemplos de osteoporosis secundaria se incluyen enfermedades crónicas (por ejemplo, enfermedad renal crónica, insuficiencia hepática, mala absorción gastrointestinal, falta crónica de ejercicio y enfermedades inflamatorias crónicas, que incluyen artritis reumatoide crónica, osteoartritis, enfermedad periodontal y la relajación abacteriana de las articulaciones), enfermedades asociadas con la disfunción endocrina (por ejemplo, diabetes, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, disfunción sexual, y disfunción de la pituitaria), síntomas asociados con fármacos y sustancias (por ejemplo, corticosteroides, heparinas, anticonvulsivos, alcoholes y agentes inmunosupresores), y alteraciones hematológicas (por ejemplo, enfermedades metastásicas, mieloma, leucemia, enfermedad de Gaucher y anemia). Se ha dado a conocer que, como mínimo, la inhibición directa de IκB o la inhibición indirecta del mecanismo de NF-κB son útiles para el tratamiento de la osteoporosis y la osteoartritis (documentos WO 2003/104219, WO2003/103658, WO2003/029242, WO2003/065972 y WO99/65495). Además, se ha dado a conocer que se observa la destrucción de los cartílagos y los huesos en el modelo de artritis inducida por colágeno en ratón mencionado anteriormente y el factor de inhibición de IKK inhibe los defectos de los cartílagos y los huesos en este modelo (McIntyre y otros, Arthritis & Rheumatism, 2003, 48 (9), págs. 2652-2659). La utilidad puede confirmarse mediante la administración por vía oral, por vía intravenosa o por vía intraperitoneal de un compuesto de prueba al modelo animal en dosis de 0,01 a 1.000 mg / kg, de manera preferente de 0,1 a 100 mg/ g y la medición de la densidad ósea, la fuerza del hueso, el marcador del metabolismo de los huesos, y similares.
La utilidad del compuesto de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral se puede confirmar mediante, por ejemplo, la administración de un compuesto de prueba a un modelo de ratón con isquemia cerebral (Herrmann y otros, Nature Medicine, 2005, 11, págs. 1322-1329). La utilidad se puede confirmar mediante la administración oral, intravenosa o intraperitoneal de un compuesto de prueba al animal modelo en dosis de 0,01 a 1000 mg/kg, de manera preferente de 0,1 a 100 mg/kg y la medición del volumen del infarto y similares.
La utilidad del compuesto de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes tipo II se puede confirmar mediante, por ejemplo, la administración de un compuesto de prueba a un modelo de ratón de diabetes resistente a insulina (Arkan y otros, Nature Medicine, 2005, 11, págs. 191-198). La utilidad se puede confirmar mediante la administración oral, intravenosa o intraperitoneal de un compuesto de prueba al animal modelo en dosis de 0,01 a 1000 mg/kg, de manera preferente de 0,1 a 100 mg/kg y la medición de las concentraciones de glucosa en sangre y las concentraciones de insulina en plasma.
La utilidad del compuesto de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento del cáncer se puede confirmar mediante, por ejemplo, la administración de un compuesto de prueba a un modelo de ratón con cáncer de piel inducido por radiación de rayos ultravioletas, un modelo de ratón con inmunodeficiencia trasplantada con células cancerosas (Orengo, I.F. y otros; Arch. Dermatol., 2002, 138(6), págs. 823-824, y Clin. Cancer Res., 2006 (12), págs. 5887-5894), o similares. La eficacia se puede confirmar mediante la administración oral, intravenosa o intraperitoneal de un compuesto de prueba al animal modelo en dosis de 0,01 a 1000 mg/kg, de manera preferente de 0,1 a 100 mg/kg y la observación del crecimiento y la desaparición de los tejidos cancerosos.
La utilidad del compuesto de la presente invención como principio activo de un agente farmacéutico se puede confirmar mediante, por ejemplo, la realización de una prueba del metabolismo. Entre los ejemplos de la prueba del metabolismo se incluyen la prueba de la estabilidad en sangre (un método de predicción de la depuración metabólica in vivo a partir de la tasa metabólica de un compuesto en los microsomas hepáticos o la fracción S9 humana u otra especie animal [en referencia a Shou, W.Z. y otros, J. Mass Spectrom., 40(10), págs. 1347-1356, 2005, Li, C. y otros, Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006, o similares]), la prueba de especies moleculares como metabolitos y la prueba del metabolito reactivo. La utilidad como principio activo de un agente farmacéutico se puede confirmar mediante la depuración de perfiles metabólicos del compuesto utilizando uno o más de estos métodos.
La selectividad de la inhibición de enzimas del compuesto de la presente invención se puede evaluar mediante la medición del efecto inhibidor del compuesto utilizando varias quinasas disponibles comercialmente en condiciones de reacción adecuadas para cada enzima. Por ejemplo, el efecto inhibidor del compuesto sobre ROCK I se puede evaluar mediante la medición de la actividad de la enzima utilizando ROCK I disponible comercialmente (Carna Biosciences, Japón) y el kit HTRF® KinEASE™-STK S2 (Cisbio Bioassays U.S.) en presencia del compuesto según los métodos en las instrucciones incluidas con los productos. De manera similar, el efecto inhibidor sobre JAK2 y PKCθ también se puede evaluar mediante el mismo método que para ROCK I utilizando una combinación de JAK2 (Carna Biosciences, Japón) y el kit HTRF® KinEASE™-TK (Cisbio Bioassays U.S.) y una combinación de PKCθ (Carna Biosciences, Japón) y el kit HTRF® KinEASE™-STK S1 (Cisbio Bioassays U.S.) disponibles comercialmente. La selectividad de la inhibición de enzimas del compuesto se puede evaluar mediante la comparación del efecto inhibidor sobre varias quinasas medido de esta manera y el efecto inhibidor sobre IKKβ.
La presente invención también da a conocer métodos de prevención y/o tratamiento para las enfermedades y síntomas mencionados anteriormente y los métodos incluyen la administración de una cantidad segura y eficaz del compuesto representado mediante la fórmula (1) mencionada anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que requiere la prevención y/o el tratamiento. Además, las composiciones farmacéuticas o compuestos eficaces en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y síntomas mencionados anteriormente se pueden utilizan combinados. Además, entre los ejemplos preferentes de mamíferos diana de los métodos de prevención y/o tratamiento mencionados anteriormente se incluyen humanos, animales domésticos o de compañía, tales como perros y gatos y animales de granja.
En el presente documento, "tratar" una enfermedad o un síntoma incluye la prevención del empeoramiento, el retraso de la progresión, la mejora, la cura, la superación o el alivio de uno o más signos biológicos de la enfermedad o el síntoma y prevenir una o más cascadas biológicas que pueden provocar la enfermedad o el síntoma. Además, en el presente documento, “prevenir” una enfermedad o un síntoma es disminuir de manera sustantiva la posibilidad y/o la gravedad de uno o más signos biológicos de la enfermedad o el síntoma y retrasar la aparición de los mismos.
La presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un principio activo. Esta composición farmacéutica se puede utilizar contra la enfermedad o el síntoma mencionado anteriormente en mamíferos, de manera preferente humanos, animales domésticos o de compañía, tales como perros y gatos, y animales granja, de forma aislada o combinada con uno o más de otros agentes de prevención o tratamiento.
Entre los ejemplos de compuestos farmacéuticos que se pueden utilizar combinados con la composición farmacéutica de la presente invención se incluyen inmunosupresores, tales como, de manera específica, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina y micofenolato mofetilo y formulaciones que comprenden estos fármacos; fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y antimetabolitos utilizados como agentes de tratamiento para la artritis reumatoide crónica, tales como, de manera específica, formulaciones de oro, bucilamina, lobenzarit, hidroxicloroquina, D-penicilamina, salazosulfa piridina, metotrexato, azatiopurina, mizoribina y leflunomida y formulaciones que comprenden estos fármacos; antagonistas de receptores contra citoquinas, tales como interleuquina (IL)-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, formulaciones de anticuerpos anti-citoquina, formulaciones de anticuerpos anti-receptores de citoquinas y formulaciones de receptores solubles contra estas citoquinas, cuyos antagonistas o formulaciones son agentes biológicos, tales como, de manera específica, anakinra, infliximab, tocilizumab y etanercept y formulaciones que comprenden estos fármacos; formulaciones de esteroides, tales como, de manera específica, dexametasona, betametasona, prednisolona, fluticasona y beclometasona y formulaciones que comprenden estos fármacos, broncodilatadores utilizados como agente de tratamiento para el asma bronquial crónica, tales como, de manera específica, salmeterol y salbutamol, estimulantes β2 adrenérgicos e ipratropium, un fármaco anticolinérgico y formulaciones que comprenden estos fármacos; agentes de tratamientos para enfermedades alérgicas, tales como, por ejemplo, teofilina, un fármaco relacionado con xantina y formulaciones que comprenden estos fármacos, fármacos antialérgicos, tales como fexofenadina, epinastina, cetirizina, ketotifeno, cromoglicato disódico y pemirolast y formulaciones que comprenden estos fármacos, antagonistas de leucotrienos, tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast y pobilukast y formulaciones que comprenden estos fármacos, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, tales como zileuton y formulaciones que comprenden estos fármacos; fármacos antiinflamatorios no estereoideos (NSAID), tales como, de manera específica, derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) y formulaciones que comprenden estos fármacos, derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) y formulaciones que comprenden estos fármacos, derivados de fenamato (por ejemplo, flufenamato, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) y formulaciones que comprenden estos fármacos, derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal) y formulaciones que comprenden estos fármacos, oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) y formulaciones que comprenden estos fármacos, salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfaslazina) y formulaciones que comprenden estos fármacos, pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) y formulaciones que comprenden estos fármacos, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (por ejemplo, celecoxib y rofecoxib) y formulaciones que comprenden estos fármacos; inhibidores de la fosfolipasa citoplasmática A2α (cPLA2α) y formulaciones que comprenden estos fármacos; otros inhibidores de IKK y formulaciones que comprenden estos fármacos; fármacos antitumorales, tales como, de manera específica, bortezomib, capecitabina, gemcitabina, irinotecán, fludarabina, 5-fluorouracilo o 5-fluorouracilo/leucovorina, taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), formulaciones de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina e idarrubicina), mitoxantrona, dexametasona, vincristina, etopósido, prednisona, talidomida, trastuzumab, temozolomida, agentes alquilantes, tales como melfalán, clorambucilo y ciclofosfamida, y formulaciones que comprenden estos fármacos; fármacos antidiabéticos, tales como, de manera específica, insulina o pseudoinsulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida, tolbutamida y glipizida) y formulaciones que comprenden estos fármacos, biguanidas (por ejemplo, metformina) y formulaciones que comprenden estos fármacos, inhibidores de α-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) y formulaciones que comprenden estos fármacos, compuestos de tiazolidinona (por ejemplo, rosiglitazona, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona y englitazona) y formulaciones que comprenden estos fármacos. Además, también se puede utilizar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un principio activo combinada con terapia de radiación.
Se puede utilizar una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como tal o mezclada con un portador farmacéuticamente aceptable para producir una composición farmacéutica utilizando una técnica conocida por los expertos en la materia. Dicho portador puede ser, por ejemplo, un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa, agua purificada, solución salina fisiológica, o similares, en algunos casos, y también se pueden utilizar otros portadores conocidos. Como ejemplo, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden suspender o disolver en agua purificada que contiene carboximetilcelulosa al 0,5% y utilizarse como una composición farmacéutica.
Entre los ejemplos de la forma de dosificación de la composición farmacéutica se incluyen comprimido, polvo, gránulo, jarabe, suspensión, cápsula e inyección, y estas formulaciones se pueden producir utilizando varios portadores dependiendo de la forma de dosificación mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, entre los ejemplos de un portador para un agente oral se incluyen, un excipiente, aglutinante, lubricante, inductor de la fluidez y material colorante.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es un agente parenteral, tal como una inyección, se pueden utilizar, en general, como diluyente, agua destilada para la inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, aceite vegetal para inyección, propilenglicol, polietilenglicol, o similares. Además, si es necesario, también se pueden añadir un desinfectante, un conservante, un estabilizante, un agente isotonizante, un agente relajante, o similar.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se administra a un mamífero, por ejemplo, un humano, se puede administrar por vía oral en forma de comprimido, polvo, gránulo, suspensión o cápsula, o se puede administrar por vía parenteral en forma de inyección, incluyendo una infusión por goteo, supositorio, gel, loción, pomada, crema o pulverizador. La dosis varía dependiendo de la indicación, la forma de dosificación, la edad del paciente, el peso corporal, la gravedad de los síntomas o similares, y la dosis diaria general para un adulto es, por ejemplo, de 0,001 a 2000 mg, que se divide en 1 a 5 veces. La composición farmacéutica de la presente invención se administra, en general, cada día durante varios días hasta 2 meses y tanto la dosis diaria como el periodo de tratamiento se pueden ajustar dependiendo de los síntomas del paciente.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá de manera específica con referencia a los ejemplos y los ejemplos de prueba (en lo sucesivo referidos como “ejemplos, etc.”). Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a los siguientes ejemplos, etc.
En los ejemplos, etc., se utilizó gel de sílice prerecubierto 60 F254 (Merck, producto Nº 5715-1M) para la cromatografía en capa fina (TLC). Después de revelar con cloroformo:metanol (1:0 a 1:1), acetonitrilo:ácido acético:agua (200:1:1 a 100:4:4) o acetato de etilo:hexano (1:0 a 0:1), el producto se confirmó mediante radiación UV (254 ó 365 nm), colores producidos mediante una solución de yodo, una solución acuosa de permanganato de potasio, ácido fosfomolíbdico (solución en etanol), ninhidrina, solución de clorhidrato de dinitrofenilhidrazina, o similares.
Se utilizaron sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro para secar un disolvente orgánico.
Entre los procedimientos de cromatografía en columna, se utilizó el sistema de purificación Quad 1 (Biotage) para los indicados con "Quad" y se utilizaron una o varias de cualquiera de las columnas con cartucho entre KP-Sil-12M, 40S ó 40M fabricadas por la compañía, dependiendo de la cantidad de la muestra. Además, se utilizó Multi Prep YFLC (Yamazen Corporation) para las etapas indicadas con "Yamazen" y se utilizó como columna cualquiera entre Ultra Pack Si-40A, 40B ó 40D fabricadas por la compañía. Además, se utilizó el aparato de purificación paralela MORITEX 2-ch "Purif-α2 (50F)" para las etapas indicadas con "MORITEX" y se utilizó como columna la serie PurifPack-Si fabricada por la compañía.
Se utilizó gel de sílice 60N (esférico, neutro, de 40 a 100 μm, Kanto Chemical Co., Inc.) para la cromatografía en columna “flash”.
Se utilizaron una o varias placas de gel de sílice PLC 60 F254, 20 x 20 cm, grosor de la capa, 2 mm, con zona de concentración (4 cm) (Merck, producto Nº 13793-1M) para cromatografía en capa fina preparativa (en lo sucesivo referida como "PTLC") dependiendo de la cantidad de la muestra.
Para la purificación mediante HPLC, se utilizó el sistema de purificación preparativa de Japan Waters. Como columna se utilizó Develosil C-30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.) o similar. Como eluato se utilizó un disolvente de agua-acetonitrilo que contenía ácido acético al 0,1%.
Se utilizó el sistema Shimadzu LC6A (Shimadzu Corporation) como aparato de HPLC en “la separación de compuestos quirales”. Como columna para la separación se utilizó Chiralcel OJ-RH (20 mm diámetro interno x 250 mm) (Daicel CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.). La elución se realizó a una velocidad de flujo de 10 ml/min utilizando como disolventes, agua como solución A y acetonitrilo como solución B, con una proporción del 70% de solución B. En la purificación mediante HPLC, el disolvente se extrajo mediante liofilización para producir el compuesto objetivo, a menos que se especifique lo contrario. Para medir el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN), se utilizó Gemini-300 (FT-RMN, Varian, Inc.) o AL-300 (FT-RMN, JEOL Ltd.). A menos que se especifique lo contrario, se utilizó cloroformo deuterado como disolvente, el desplazamiento químico se midió utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno y se expresó con δ (ppm) y la constante de unión se expresó con J (Hz).
Para "LCMS," se midió el espectro de masas mediante espectrometría de masas con cromatografía líquida (LCMS). Se utilizaron los siguientes aparatos (A), (B) y (C) dependiendo del objetivo de los análisis.
(A)
Se utilizó un espectrómetro de masas de con un cuadrupolo, UPLC/SQD System (Waters), como espectrómetro de masas y la medición se realizó mediante el método de electrospray (ESI). Se utilizó el sistema Acquity Ultra Performance LC como aparato de cromatografía líquida. Se utilizó ACQUITY UPLC BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 μm (Waters) como la columna de separación. En general, la elución se realizó a una velocidad de flujo de 0,6 ml/min, utilizando agua (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución A y acetonitrilo (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución B, en condiciones de un gradiente lineal del 5 al 90% (v/v) de solución B de 0 minutos a 2,0 minutos y un gradiente lineal del 90 al 98% (v/v) de solución B de 2,0 minutos a 2,5 minutos.
(B)
Se utilizó el espectrómetro de masas con LC Platform (Micromass) como espectrómetro de masas para la medición mediante el método de electrospray (ESI). Se utilizó un aparato de GILSON como aparato de cromatografía líquida. Se utilizó Develosil C30-UG-5 (50 x 4,6 mm) (Nomura Chemical Co., Ltd.) como columna de
separación. En general. la elución se realizó a una velocidad de flujo de 2 ml/min, utilizando agua (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución A y acetonitrilo (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución B, en condiciones de un gradiente lineal del 5 al 98% (v/v) de solución B de 0 minutos a 4 minutos y 98% (v/v) de solución B hasta 6 minutos.
(C)
Se utilizó el espectrómetro de masas Micromass ZMD (Waters) como espectrómetro de masas para la medición mediante el método de electrospray (ESI). Se utilizó un aparato de Waters como aparato de cromatografía líquida. Se utilizó Develosil C30-UG-5 (50 x 4,6 mm) (Nomura Chemical Co., Ltd.) como columna de separación. En general. la elución se realizó a una velocidad de flujo de 2 ml/min, utilizando agua (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución A y acetonitrilo (que contenía ácido acético al 0,1% [v/v]) como solución B, en condiciones de un gradiente lineal del 5 al 98% (v/v) de solución B de 0 minutos a 4 minutos, seguido del 98% de solución B mantenido hasta 5 minutos, un gradiente lineal del 98% al 5% (v/v) de solución B de 5 minutos a 5,01 minutos y 5% de solución B mantenido hasta 7,3 minutos.
En los siguientes ejemplos, por ejemplo, "compuesto de ejemplo 1-N-1" indica el producto final en el "ejemplo 1-N-1" 3-(8-(piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo.
Los símbolos en las tablas se definen de la siguiente manera.
"EXP.": Número de ejemplo
"exp.": Número de ejemplo de referencia
"SM1" y "SM2": Material de partida. "EXP. Número de ejemplo" se utiliza para un material de partida que es un compuesto de ejemplo e "IM. Número de intermedio" se utiliza para un material de partida que es un compuesto intermedio (por ejemplo, "IM. Br-1" indica el intermedio Br-1). Las abreviaturas utilizadas en "SM2" se refieren a compuestos correspondientes a las abreviaturas representadas en las tablas dadas a conocer posteriormente. Por ejemplo, los materiales de partida mostrados en "SM1" y "SM2" en EXP1-N-3 de "tabla 1-N" corresponden a "intermedio Br-1" y "sa3", respectivamente. Cuando existe un material de partida, sólo se muestra el material de partida relevante.
"ST": Estructura representada por cualquiera de las fórmulas generales Qn1 a Qn26, Qn1-1, Qn1-2, Qn8-1, Qn1P a Qn10P, Qo1 a Qo14, Qo1-1 a Qo1-10, Qo2-1 a Qo2-6, Qo9-1 y Qs1 a Qs2. En cada una de las siguientes fórmulas generales, J representa una estructura correspondiente a una abreviatura, tal como "col" en la "tabla co" y Ar representa una estructura correspondiente a una abreviatura, tal como "Ar1" en la "tabla Ar".
"LCMS": Datos del espectro de espectrometría de masas con cromatografía líquida (m/z). De manera específica, se incluyen los siguientes "método", "tiempo de retención" y "masa".
5 "método": condiciones de LCMS. "A" indica la condición de que se utilizó el aparato (A) de “LCMS” mencionado anteriormente. "B" indica la condición de que se utilizó el aparato (B) de “LCMS” mencionado anteriormente. "C" indica la condición de que se utilizó el aparato (C) de “LCMS” mencionado anteriormente. Además, "D" mostrado en la columna de las condiciones indica los datos del espectro de masas medidos mediante espectrometría de masas
10 con bombardeo con átomos rápidos (FAB-MS) utilizando JEOL-JMS-SX102 (JEOL Ltd.).
"tiempo de retención": Tiempo de retención (min) en LCMS.
"masa": Datos del espectro de masas (MH+ o MH-) (sin embargo, "N.D." indica que no se pudo detectar el pico del 15 ion molecular). El valor m/z en las entradas de "masa" indica el valor de un ion molecular con un protón añadido (MH+), a menos que se especifique lo contrario.
"Ref.": Ejemplo al que se hace referencia para un método de producción. Por ejemplo, "EXP. 1-N-2" en la columna de referencias indica que se puede sintetizar un compuesto según el método de producción descrito en los ejemplos 20 1-N-2. Además, "EXP. 1-N-1(a)" indica que se puede sintetizar un compuesto según el método de producción descrito en la etapa a del ejemplo 1-N-1. Si aparece una barra en la columna de referencias, el correspondiente
ejemplo se describe en el texto principal.
"Spl.": Fabricante de un reactivo utilizado. Puede hacer referencia a las siguientes abreviaturas:
5 Tokyo Chemical Industry, TCI; Aldrich, Ald; Sigma-Aldrich, sAld; Kanto Chemical, KANTO; Wako Pure Chemical Industries, WAKO; Lancaster, LANC; Maybridge, MAYB; Acros, Acros; Nacalai Tesque, nakalai; Alfa Aesar, AAesar; Avocado, Avocado; Fluoro Chem, Fchem; Argonaut, Argonaut; ABCR, ABCR; Matrix, Matrix; Array BioPharma, Array; Oakwood, Oak; AstaTech, Ast; Enamin, Ena; Apollo, Apollo; CNH Technologies, CNH; AMRI, AMRI; Tyger, Tyger; Watanabe, Wata; Fluka, Fluka; NEOSYSTEM, NEO; Novabiochem, Nova; BACHEM, BACHEM; FRONTIER,
10 FRON; Combi-Blocks, Combi; Strem, Strem; Life Chemicals, Life; J&W Pharmalab, J&W; Princeton Bio, Princeton; Bionet, Bionet; Otava, Otava; Synchem, Synchem; Asymchem, Asym; Varian, Varian; NeoMPS, NeoMPS; Tront, Tront; ChemBridge, Chemb; Synthonix, Syn; ACB Blocks, ACBB; Labotest, Labo; Focus, Focus; Hande Sciences, Hande; ASDI, ASDI; Bolon Molecular, Boron.
15 Además, las abreviaturas en el texto principal y las tablas se definen de la siguiente manera:
n, normal; i, iso; s, secundario; t, terciario; c, ciclo; Me, metilo; Et, etilo; Pr, propilo; Bu, butilo; Pen, pentilo; Hex, hexilo; Hep, heptilo; Ph, fenilo; Bn, bencilo; Py, piridilo; Indan, indanilo; Ac, acetilo; CHO, formilo; COOH, carboxilo; NO2, nitro; DMA, dimetilamino; NH2, amino; CF3, trifluorometilo; F, fluoro; Cl, Cloro; Br, bromo; CF3, trifluorometilo;
20 OMe, metoxi; OH, hidroxilo; TFA, trifluoroacetilo; SO2, sulfonilo; CO, carbonilo; THF, tetrahidrofurano; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetil sulfóxido; TsOH, ácido p-toluenosulfónico; Tf2O, ácido trifluorometanosulfónico anhidro.
El número indicado antes de un sustituyente indica la posición de la sustitución. El número con guión antes de una
25 abreviatura de un anillo aromático indica la posición de la sustitución del anillo aromático. (S) incluido en el nombre o la fórmula de un compuesto indica que el carbono asimétrico está en configuración S y (R) indica la configuración R. Además, un compuesto que tiene átomos de carbono asimétricos que no incluyen (R) o (S) indica una mezcla que comprende compuestos (R) y compuestos (S) en una proporción arbitraria. dicho compuesto puede ser una mezcla racémica de compuesto (R) y compuesto (S).
30 En el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, como es evidente para los expertos en la materia,
un símbolo
representa la unión hacia la cara alejada de la página (es decir, orientación α), un símbolo
representa la unión hacia la cara próxima de la página (es decir, orientación β), un símbolo
45 representa orientación α u orientación β, o una mezcla de ambos, y un símbolo
representa una mezcla de orientación α y orientación β
Cuando la desprotección era necesaria en la síntesis de la etapa de un compuesto de ejemplo en la tabla, la desprotección se realizó mediante un método conocido, tal como, por ejemplo, los métodos dados a conocer en
Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007).
Ejemplo de referencia 1-1 (3-bromo-5-metoxifenil)metanol (intermedio 1)
Se añadió NaBH4 (3,85 g; WAKO) a una solución en una mezcla de etanol (80 ml) y THF (20 ml) de 3-bromo-5-metoxibenzaldehído (22 g) con enfriamiento en hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo (300 ml) y se añadió acetato de etilo (300 ml) a la misma para extraer la mezcla con el mismo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y, a continuación, se secó. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (22,05 g).
(Intermedio 1 Rf (TLC) = 0,6 (Hex: EtOAc = 1:1))
El 3-bromo-5-metoxibenzaldehído se puede producir a partir de 1,3,5-tribromobenceno según los métodos dados a conocer en J. Org. Chem., 2004, 69, págs. 8982 y la patente de Estados Unidos No. 2004/198736.
Ejemplo de referencia 1-2 1-bromo-3-(bromometil)-5-metoxibenceno (intermedio 2)
Se añadió trifenilfosfina (28 g; KANTO) a una solución en diclorometano (150 ml) del intermedio 1 (22,05 g) con enfriamiento en hielo, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, seguido de la adición de N-bromosuccinimida (20 g; TCI), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (23,94 g).
(Intermedio 2 Rf (TLC) = 0,8 (Hex: EtOAc = 3:1))
Ejemplo de referencia 1-3 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acetonitrilo (intermedio 3)
Se añadió cianuro de sodio (3,4 g; WAKO) a una solución en DMSO (100 ml) del intermedio 2 (16,3 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 1 hora y 40 minutos. Se añadieron acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml), y agua (150 ml) para extraer la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se lavó son una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (11,37 g).
(Intermedio 3 Rf (TLC) = 0,4 (Hex: EtOAc = 3:1))
Ejemplo de referencia 1-4 8-bromo-6-metoxiisoquinolina (intermedio 6)
[Etapa a] 2-(3-bromo-5-metoxifenil)etanamina (intermedio 4)
Se añadió un complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 73,6 ml) a una solución en THF (36,8 ml) del intermedio 3 a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a reflujo a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron metanol (26 ml) y ácido clorhídrico 1 N (26 ml) a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, seguido de la adición de acetato de etilo (100 ml) para extraer la mezcla de reacción, se secó la capa orgánica, y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (8,76 g).
(Intermedio 4 Rf (TLC) = 0,1 (CH3Cl : MeOH = 10:1))
[Etapa b] 8-bromo-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 5)
Se añadió paraformaldehído (660 mg; WAKO) a una solución en ácido fórmico (50 ml) del intermedio 4 (4,33 g) a 50ºC y la mezcla resultante se agitó tal cual durante 13 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, seguido de la adición de diclorometano (100 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (100 ml) para extraer la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano. La capa orgánica se combinó y se secó y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4,49 g).
(Intermedio 5 LCMS: 242,1 (MH+); tiempo de retención: 0,66 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] 8-Bromo-6-metoxi-isoquinolina (intermedio 6)
Se añadieron sulfato de sodio (2,8 g) y dióxido de manganeso (7,1 g; Ald) a una solución en tolueno (60 ml) del intermedio 5 (1,99 g) y la mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, seguido de la adición de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla resultante se lavó con éter. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y, a continuación, se extrajo con diclorometano para producir el compuesto del título (698 mg).
(Intermedio 6 LCMS: 238,0 (MH+); tiempo de retención: 3,64 min; LCMS; condición A)
1H-RMN (DMSO); δ (ppm) 3,94 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, 5,9 Hz), 8,53 (1H, d, 5,9 Hz), 9,29 (1H, s)
Ejemplo de referencia 1-5 8-Bromoisoquinolin-6-ol (intermedio 7)
Se agitó a 130ºC durante 38 horas una solución acuosa en ácido bromhídrico (180 ml) del intermedio 6 (30 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, seguido de la adición de agua (300 ml) y se recogió el precipitado mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (21 g).
(Intermedio 7 LCMS: 224,0 (MH+); tiempo de retención: 0,63 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia 1-6-1 trifluorometanosulfonato de 8-bromoisoquinolin-6-ilo (intermedio 8)
Se añadieron trietilamina (18 ml; WAKO) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (14 g; TCI) a una solución en cloroformo (130 ml) del intermedio 7 (10 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 12 horas y 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (10,2 g).
(Intermedio 8 LCMS: 356,0 (MH+); tiempo de retención: 4,62 min; LCMS; condición B)
Ejemplo de referencia 1-6-2 6-(benciloxi)-8-bromoisoquinolina (intermedio 9)
Se añadieron alcohol bencílico (0,25 ml; Ald) , trifenilfosfina (1,29 g) y TMAD (850 mg; Ald) a una solución en tolueno (30 ml) del intermedio 7 (500 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (186 mg) .
(Intermedio 9 LCMS: 314,1 (MH+); tiempo de retención: 1,71 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia 1-6-3 4-metilbencenosulfonato de 8-bromoisoquinolin-6-ilo (intermedio 10)
Se añadió trietilamina (0,137 ml) a una solución en diclorometano (5 ml) del intermedio 7 (100 mg) y el cloruro del ácido p-toluenosulfónico (66 mg; WAKO) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó tal cual durante 15 horas. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó la capa orgánica, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (92,9 mg).
(Intermedio 10 LCMS: 377,8 8 (MH+); tiempo de retención: 1,81 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia Br-1 3-(8-bromoisoquinolin-6-il)benzonitrilo (intermedio Br-1)
Se añadió una solución acuosa (50 ml) de carbonato de sodio (3,5 g) a una solución en THF (200 ml) del intermedio 8 (3,9 g), ácido 3-cianofenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo1; 1,6 g; WAKO), PdCl2dppf·CH2Cl2 (1,78 g; TCI) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó tal cual durante 6 horas y media. Se añadieron acetato de etilo (300 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y agua para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (2,1 g).
(Intermedio Br-1 LCMS: 309,0 (MH+); tiempo de retención: 1,71 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencias Br-2 a Br-7
Según el método del ejemplo de referencia Br-1, se realizaron las síntesis de los ejemplos de referencia Br-2 a Br-7 utilizando el intermedio 8 como material de partida para sintetizar los intermedios Br-2 a Br-7 (tabla Br). En la tabla Br, la columna de Ar representa "Ar" en la fórmula general QBr mostrada a continuación, y las estructuras correspondientes a cada abreviatura se muestran en la tabla Ar dada a conocer posteriormente. Además, en la tabla Br, la columna de SM1 representa compuestos utilizados en cada ejemplo de referencia correspondientes al ácido 3-cianofenilboróico (al que se puede hacer referencia como sbo1) utilizado en el ejemplo de referencia Br-1. Además, el número del ejemplo de referencia de un compuesto producido en cada ejemplo de referencia se utiliza como el número del intermedio del mismo. Por ejemplo, el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia Br-2 es el intermedio Br-2. En la tabla Br, "exp." y "LCMS" se definen tal como se ha descrito anteriormente y las abreviaturas, tales como "sbo1" y "Ar1" representan los compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas sbo y Ar.
10 [Tabla Br]
Ejemplo
SM1 Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
Br-1
sbo1 Ar1 A 1,17 309,0
Br-2
sbo2 Ar2 A 2,10 318,2
Br-3
sbo3 Ar3 A 1,16 285,1
Br-4
sbo4 Ar4 A 1,73 326,9
Br-5
sbo5 Ar7 A 2,21 370,0
Br-6
sbo6 Ar8 A 1,81 413,2
Br-7
sbo41 Ar41 A 1,79 327,2
Br-8
sbo192 Ar192 A 1,18 299,1
Br-9
sbo186 Ar186 A 1,02 299,1
Br-10
sbo161 Ar161 A 0,94 313,3
Ejemplo de referencia N-2 1-(etilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-2)
15 Se añadió trietilamina (10 ml) a una solución en diclorometano (90 ml) de piperidin-4-il-carbamato de 1-bencilo (5,09 g) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de sulfonilcloruro de etano (al que se puede hacer referencia como sso10; 3,2 ml; TCI) y la mezcla resultante se agitó durante la noche aumentando lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (90 ml; WAKO) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con
20 cloroformo, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). Se añadió hidróxido de paladio (20% en peso, tipo Wet, 5 g; NECHEM) a una solución en metanol (90 ml) de este producto bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera en el recipiente de reacción se sustituyó por hidrógeno a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante la noche, la atmósfera en el recipiente de reacción volvió a ser una atmósfera de
25 nitrógeno, el residuo se extrajo mediante filtración, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se secó para producir el compuesto del título (3,32 g).
(Intermedio N-2 LCMS: 193,1 (MH+); tiempo de retención: 0,28 min; LCMS; condición A)
30 Ejemplo de referencia N-1 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-1)
Ejemplo de referencia N-3 1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-3)
Los intermedios N-1 y N-3 se sintetizaron utilizando cloruro de mesilo (al que se puede hacer referencia como sso1)
35 y cloruro de ciclopropilsulfonilo (al que se puede hacer referencia como sso4), respectivamente, en lugar del cloruro de etanosulfonilo descrito en la etapa del ejemplo de referencia N-2.
Ejemplo de referencia N-4 (4-aminopiperidin-1-il)(6-metilpiridin-3-il)metanona (intermedio N-4)
40 Se añadió trietilamina (14 ml; WAKO) a una solución en diclorometano (98 ml) de piperidin-4-ilcarbamato de 1-bencilo (5,33 g), ácido 6-metilnicotínico (al que se puede hacer referencia como sco100; 4,0 g; Ald), HOAt (4,0 g; Wata) y WSC·HCl (5,7 g; Wata) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, tipo Pe, 3,45 g; NECHEM) a una solución en metanol (90 ml) de este producto bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera en el recipiente de reacción se sustituyó por hidrógeno a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante la noche, la atmósfera en el recipiente de reacción volvió a ser una atmósfera de nitrógeno, el residuo se extrajo mediante filtración, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó para producir el compuesto del título (4,05 g).
(intermedio N-4 LCMS: 220,5 (MH+); tiempo de retención: 0,28 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-5 (4-aminopiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona (intermedio N-5)
Ejemplo de referencia N-6 5-(4-aminopiperidin-1-carbonil)picolinonitrilo (intermedio N-6)
Ejemplo de referencia N-7 (4-aminopiperidin-1-il)(piridin-3-il)metanona (intermedio N-7)
Ejemplo de referencia N-8 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-metoxietanona (intermedio N-8)
Se sintetizaron los intermedios N-5, N-6, N-7 y N-8 utilizando ácido ciclopropancarboxílico (al que se puede hacer referencia como sco2), ácido 6-cianonicotínico (al que se puede hacer referencia como sco6), ácido nicotínico (al que se puede hacer referencia como sco28) y ácido metoxiacético (al que se puede hacer referencia como sco96), respectivamente, en lugar del ácido 6-metilnicotínico descrito en la etapa del ejemplo de referencia N-4.
Ejemplo de referencia N-9 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (intermedio N-9)
Ejemplo de referencia N-10 1-(4-aminopiperidin-1-il)propan-1-one (intermedio N-10)
Se sintetizaron los intermedios N-9 y N-10 utilizando anhídrido acético (al que se puede hacer referencia como sco1) y cloruro de propionilo (TCI), respectivamente, en lugar del cloruro de etanosulfonilo descrito en la etapa del ejemplo de referencia N-2.
Ejemplo de referencia N-11 1-(ciclobutilmetilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-11)
Se añadieron sulfito de sodio (1,3 g; WAKO), etanol (3,9 ml) y agua (5,8 ml) a (bromometil)ciclobutano (0,8 ml; Ald), la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 2 horas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se añadieron de manera sucesiva tolueno (10 ml), DMF (20 μl) y cloruro de tionilo (1,9 ml; TCI) al residuo, la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 5 horas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Este residuo se utilizó en lugar del cloruro de etanosulfonilo descrito en la etapa del ejemplo de referencia N-2 para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia N-12 1-(ciclopropilmetilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-12)
Ejemplo de referencia N-13 1-((tetrahidrofuran-2-il)metilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-12)
Se sintetizaron los intermedios N-12 y N-13 utilizando (bromometil)ciclopropano y bromuro de tetrahidrofurfurilo, respectivamente, en lugar del (bromometil)ciclobutano descrito en la etapa del ejemplo de referencia N-11.
Ejemplo de referencia N-14 acetato de 3-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)propilo (intermedio N-14)
[Etapa a] 1-(3-yodopropilsulfonil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo (intermedio N-14-1)
Se añadió trietilamina (3 ml) a una solución en diclorometano (200 ml) de piperidin-4-ilcarbamato de 1-bencilo (1,2 g) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de sulfonilcloruro 3-cloropropano (4,3 ml; TCI) y la mezcla resultante se agitó lentamente durante la noche aumentando la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (90 ml; WAKO) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). Se disolvieron 100 mg de este compuesto purificado en acetona (10 ml) seguido de la adición de yoduro de sodio (KANTO; 44 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió adicionalmente yoduro de sodio (KANTO; 44 mg), la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 24 horas, seguido de la adición de yoduro de sodio (KANTO; 132 mg) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución de la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el residuo se recogió mediante filtración utilizando un embudo de Kiriyama para producir el compuesto del título (64 mg).
(LCMS: 467,2 (MH+); tiempo de retención: 1,68 min; LCMS; condición A)
[Etapa b] 1-(3-morfolinopropilsulfonil)piperidin-4-ilcarbamato de bencilo (intermedio N-14-2)
Se añadieron morfolina (22 μl) y carbonato de sodio (27 mg) a una solución en acetonitrilo (0,5 ml) del intermedio N-14-1 (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (13 mg).
(LCMS: 426,3 (MH+); tiempo de retención: 1,03 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] acetato de 3-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)propilo
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, tipo Wet, 6 mg; NECHEM) a una solución en metanol (150 μl) del intermedio N-14-2 (13 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera en el recipiente de reacción se sustituyó por hidrógeno a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante la noche, la atmósfera en el recipiente de reacción volvió a ser una atmósfera de nitrógeno, el residuo se extrajo mediante filtración, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó para producir el compuesto del título (8,1 mg).
(LCMS: 292,3 (MH+); tiempo de retención: 0,25 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-18 1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-18)
Ejemplo de referencia N-25 1-(3-(dimetilamino)propilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-25)
Se sintetizaron los intermedios N-18 y N-25 utilizando 1-metilpiperazina y dimetilamina, respectivamente, en lugar de la morfolina descrita en la etapa del ejemplo de referencia N-14.
Ejemplo de referencia N-15
Acetato de 3-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)propilo (intermedio N-15)
Se añadió acetato de potasio (12 mg) a una solución en DMF (1 ml) del intermedio N-14-1 (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo a partir de este producto según el método descrito en la etapa c del ejemplo de referencia N-14.
(LCMS: 265,2 (MH+); tiempo de retención: 0,27 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-16
4-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)butanonitrilo (intermedio N-16)
Se añadió cianuro de sodio (6 mg) a una solución en DMSO (1 ml) del intermedio N-14-1 (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto del título (2,3 mg) se obtuvo a partir de este producto según el método descrito en la etapa c del ejemplo de referencia N-14.
(LCMS: 232,2 (MH+); tiempo de retención: 0,27 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-17
1-(fluorometilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-17)
Se añadió trietilamina (10 ml) a una solución en diclorometano (90 ml) de piperidin-4-ilcarbamato de 1-bencilo (5,09 g) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (al que se puede hacer referencia como sbo1; 3 ml; TCI) y la mezcla resultante se agitó lentamente durante la noche aumentando la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (90 ml; WAKO) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, se secó la capa orgánica, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). Se disolvieron 200 mg de este compuesto purificado en THF (4 ml) y la mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución en THF (5 ml) de LDA preparada a partir de diisopropilamina (0,2 ml; WAKO) y butillitio normal (1,6 M, 1 ml; KANTO) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición gota a gota de una solución en THF (3 ml) de N-fluorobencenosulfonimida (320 mg) y la mezcla resultante se agitó lentamente durante la noche aumentando la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). El compuesto del título (10 mg) se obtuvo a partir de este producto purificado según el método descrito en la etapa c del ejemplo de referencia N-14.
(LCMS: 197,2 (MH+); tiempo de retención: 0,27 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-19
1-(2-(dimetilamino)etilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-19)
Se añadió trietilamina (3,4 ml) a una solución en diclorometano (300 ml) de piperidin-4-ilcarbamato de 1-bencilo (2,2 g) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (2,6 ml; TCI) y la mezcla resultante se agitó lentamente durante la noche aumentando la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (90 ml; WAKO) a la solución de la mezcla de reacción, a continuación, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol). Se disolvieron 30 mg de este compuesto purificado en metanol (1 ml), seguido de la adición de dimetilamina (2 M, 0,2 ml; Ald), la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 2 horas con radiación de microondas, y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo a partir de este residuo según el método descrito en la etapa c del ejemplo de referencia N-14.
(LCMS: 236,2 (MH+); tiempo de retención: 0,27 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-20 1-(2-morfolinoetilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-20)
Ejemplo de referencia N-21 1-(2-(dietilamino)etilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-21)
Ejemplo de referencia N-22 1-(2-(pirrolidin-1-il)etilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-22)
Ejemplo de referencia N-23 1-(2-(piperidin-1-il)etilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-23)
Los intermedios N-20, N-21, N-22 y N-23 se sintetizaron utilizando morfolina, dietilamina, pirrolidona y piperidina, respectivamente, en lugar de dimetilamina descrita en la etapa del ejemplo de referencia N-19.
Ejemplo de referencia N-24
4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamida (intermedio N-24)
Se añadió trietilamina (1,5 ml) a una solución en diclorometano (30 ml) de piperidin-4-ilcarbamato de 1-bencilo (580 mg) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de ácido clorosulfónico (290 μl; TCI), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se añadieron benceno (32 ml) y pentacloruro de fósforo (0,7 g; WAKO) a este residuo y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1,5 horas. La solución de la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente seguido de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml), la mezcla resultante se extrajo con diclorometano, se secó la capa orgánica, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; hexano/acetato de etilo). Se disolvieron 30 mg de este compuesto purificado en diclorometano (0,4 ml) seguido de la adición de 3,5-lutidina (0,4 ml; WAKO) y metilamina (2 M, 70 μl; Ald) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (2 ml; WAKO) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se secó la capa orgánica y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo a partir de este residuo según el método descrito en la etapa c del ejemplo de referencia N-14.
(LCMS: 194,1 (MH+); tiempo de retención: 0,27 min; LCMS; condición A)
Ejemplo de referencia N-26 1-(morfolinosulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-26)
Ejemplo de referencia N-27 4-amino-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamida (intermedio N-27)
Ejemplo de referencia N-28 4-amino-N-etilpiperidin-1-sulfonamida (intermedio N-28)
Ejemplo de referencia N-29 4-amino-N-isopropilpiperidin-1-sulfonamida (intermedio N-29)
Ejemplo de referencia N-30 1-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-30)
Ejemplo de referencia N-31 1-(piperidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-amina (intermedio N-31) Ejemplo de referencia N-32 4-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio N-32) Los intermedios N-26, N-27, N-28, N-29, N-30, N-31 y N-32 se sintetizaron utilizando morfolina, dimetilamina,
etilamina, isopropilamina, 1-metil piperazina, piperidina y 1-(terc-butoxicarbonil) piperazina, respectivamente, en
lugar de la metilamina descrita en la etapa del ejemplo de referencia N-24. Ejemplo de referencia Tf-1 8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il trifluorometanosulfonato (intermedio Tf-1)
[Etapa a] 6-metoxi-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio Tf-1-1)
El compuesto del título (1,09 g) se obtuvo a partir del intermedio 6 (2 g) y el intermedio N-1 mediante un método similar al de la etapa a del ejemplo 1-N-1. (Intermedio Tf-1-1 LCMS: 336,4 (MH+); tiempo de retención: 0,84 min; LCMS; condición A) [Etapa b] 8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-ol (intermedio Tf-1-2) Se añadió una solución en diclorometano de tribromuro de boro (1 M, 44,7 ml; TCI) a una solución en diclorometano
del intermedio Tf-1-1 (1,0 g) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y, a continuación, se agitó durante la noche a 50ºC. Se añadió metanol y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1,8 g).
(Intermedio Tf-1-2 LCMS: 322,2 (MH+); tiempo de retención: 0,79 min; LCMS; condición A) [Etapa c] 6-metoxi-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina El compuesto del título (0,62 g) se obtuvo a partir del intermedio Tf-1-2 (1,8 g) mediante un método similar al del
ejemplo de referencia 1-6-1. (Intermedio Tf-1 LCMS: 454,3 (MH+); tiempo de retención: 1,50 min; LCMS; condición A) Ejemplo de referencia Tf-2 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-metoxiisoquinolin-8-amina (intermedio Tf-2) Ejemplo de referencia Tf-3 N-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-6-metoxiisoquinolin-8-amina (intermedio Tf-3) Los intermedios Tf-2 y Tf-3 se sintetizaron utilizando los intermedios N-2 y N-3, respectivamente, en lugar del
intermedio N-1 descrito en la etapa del ejemplo de referencia Tf-1. Ejemplo 1-N-1 3-(8-(piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo [Etapa a] 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-calboxilato de terc-butilo (intermedio 1-N-1) Se añadió t-butóxido de sodio (1,58 g; TCI) a una solución en tolueno del intermedio Br-1 (1,7 g),
4-amino-1-NBoc-piperidina (al que se puede hacer referencia como sa1; 2,2 g; WAKO), Pd2(dba)3 (1,0 g; Ald), y BINAP (1,36 g; Ald) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la solución de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1,2 g).
(Intermedio 1-N-1 LCMS: 429,4 (MH+); tiempo de retención: 1,48 min; LCMS; condición A) [Etapa b] 3-(8-(piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo Se agitó a 50ºC durante 2 horas y media una solución en clorhidrato de metanol (10%, 20 ml; TCI) del intermedio
1-N-1 (1,2 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos seguido de la adición de éter y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (997 mg).
(LCMS: 329,3 (MH+); tiempo de retención: 0,77 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 1-N-22 3-(8-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadió t-butóxido de sodio (23,1 mg) a una solución en tolueno del intermedio Br-1 (24,7 mg), N-(3-aminopropil)imidazol (al que se puede hacer referencia como sa22; 40,1 mg; TCI), Pd2(dba)3 (14,7 mg), y BINAP (19,9 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la solución de la mezcla de reacción se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (6,0 mg).
(LCMS: 354,2 (MH+); tiempo de retención: 2,29 min; LCMS; condición B)
Ejemplo 1-o-1 3-(8-(piperidin-4-iloxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-iloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 1-o-1)
Se añadió carbonato de cesio (958 mg; Ald) a una solución en tolueno del intermedio Br-1 (300 mg), 4-hidroxi-1-N-Boc-piperidina (al que se puede hacer referencia como soh1; 604 mg; Ald), Pd(OAc)2 (44,9 mg; WAKO), y 1,1’-binaftil-2-ildi-terc-butilfosfina (94,6 mg; Strem) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 70ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se filtró la solución de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (256 mg).
(Intermedio 1-o-1 LCMS: 430,5 (MH+); tiempo de retención: 1,70 min; LCMS; condición A)
[Etapa b] 3-(8-(piperidin-4-iloxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (186 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1-o-1 (256 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 330,0 (MH+); tiempo de retención: 0,85 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 1-o-39 3-(8-(ciclopropilmetoxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadió carbonato de cesio (52,7 mg) a una solución en 1,4-dioxano del intermedio Br-1 (24,7 mg), ciclopropilmetanol (al que se puede hacer referencia como soh39; 29,4 mg; Ald), Pd(OAc)2 (11,1 mg), 1,1’-binaftil-2-ildi-terc-butilofosfina (26,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 21 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano (250 μl), la mezcla de reacción se añadió a resina SCX (300 mg; Varian) y se mezcló mediante agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, a continuación, se lavó la resina SCX con diclorometano y metanol seguido de la adición de una solución de metanol y amoniaco 2 M para la elución, y se evaporó el disolvente para producir el compuesto del título (11,0 mg).
(LCMS: 301,3 (MH+); tiempo de retención: 1,50 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 1-s-1 3-(8-(piperidin-4-iltio)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-iltio)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 1-s-1)
Se añadió diisopropiletilamina (211 μl; TCI) a una solución en 1,4-dioxano del intermedio Br-1 (187 mg), 4-mercapto-1-N-Boc-piperidina (al que se puede hacer referencia como ssh1; 132 mg; Intermedio 1-s-1), Pd2(dba)3 (55,5 mg), y Xanthphos (70,1 mg; Ald) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 80˚C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la solución de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (1,36 mg).
(Intermedio 1-s-1 LCMS: 446,4 (MH+); tiempo de retención: 5,28 min; LCMS; condición B)
[Etapa b] 3-(8-(piperidin-4-iltio)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (90,5 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1-s-1 (136 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 346,2 (MH+); tiempo de retención: 1,01 min; LCMS; condición A) Ejemplos 1-N-3 a 1-N-62, 1-o-2 a 1-o-56, 1-s-2
Los compuestos de los ejemplos 1-N-3 a 1-N-62, 1-o-2 a 1-o-56, y 1-s-2 se sintetizaron según el método en los ejemplos 1-N-1, 1-N-22, 1-o-1, 1-o-39, o 1-s-1 (tablas 1-N, 1-o, y 1-s). En este punto, por ejemplo, se utilizó el
5 método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si era necesaria la desprotección. Las columnas de X y Ar en las tablas 1-N, 1-o, y 1-s representan "X" y "Ar," respectivamente, en la siguiente fórmula general Q1. "SM1," "SM2," "LCMS," y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente. Las abreviaturas, tales como "a1," "Ar1," "sa1," "oh1," "soh1," "sh1," y "ssh1" representan compuestos o grupos que corresponden con las abreviaturas en las tablas a, Ar, sa, oh, soh, sh, y ssh, respectivamente.
Los compuestos de ejemplo1-o-24, -31, -41 a -44, y -49 a -51 en la tabla 1 se purificaron finalmente mediante HPLC preparativa.
[Tabla 1–N] [Tabla 1–o] [Tabla 1–s]
Ejemplo
SM1 SM2 X Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
1-N-1
Intermedio Br-1 sa1 a1 Ar1 A 0,77 329,3
1-N-2
Intermedio Br-1 sa2 a2 Ar1 C 2,98 329,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-3
Intermedio Br-1 sa3 a3 Ar1 C 2,96 314,9 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-4
Intermedio Br-1 sa4 a4 Ar1 A 0,74 301,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-5
Intermedio Br-1 sa5 a5 Ar1 B 2,01 303,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-6
Intermedio Br-1 sa6 a6 Ar1 C 3,03 315,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-7
Intermedio Br-1 sa7 a7 Ar1 B 2,27 329,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-8
Intermedio Br-1 sa8 a8 Ar1 A 0,84 329,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-9
Intermedio Br-1 sa9 a9 Ar1 A 0,84 329,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-10
Intermedio Br-1 sa10 a10 Ar1 A 0,76 315,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-11
Intermedio Br-1 sa11 a11 Ar1 A 0,84 343,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-12
Intermedio Br-1 sa12 a12 Ar1 A 0,80 343,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-13
Intermedio Br-1 sa13 a13 Ar1 A 0,84 343,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-14
Intermedio Br-1 sa14 a14 Ar1 A 0,82 343,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-15
Intermedio Br-1 sa15 a15 Ar1 A 0,78 329,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-16
Intermedio Br-1 sa16 a16 Ar1 A 0,79 329,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-17
Intermedio Br-1 sa17 a17 Ar1 A 0,76 315,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-18
Intermedio Br-1 sa18 a18 Ar1 B 3,72 328,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-19
Intermedio Br-1 sa19 a19 Ar1 B 2,74 337,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-20
Intermedio Br-1 sa20 a20 Ar1 B 2,42 343,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-21
Intermedio Br-1 sa21 a21 Ar1 B 2,34 359,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-22
Intermedio Br-1 sa22 a22 Ar1 B 2,29 354,2
1-N-23
Intermedio Br-1 sa23 a23 Ar1 A 0,91 290,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-24
Intermedio Br-1 sa24 a24 Ar1 A 0,95 304,3 Ejemplo 1-N-22
1-N-25
Intermedio Br-1 sa25 a25 Ar1 A 0,81 320,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-26
Intermedio Br-1 sa26 a26 Ar1 B 2,34 343,2 Ejemplo 1-N-22
1-N-27
Intermedio Br-1 sa27 a27 Ar1 A 0,76 315,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-28
Intermedio Br-1 sa28 a28 Ar1 A 0,76 315,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-29
Intermedio Br-1 sa29 a29 Ar1 A 0,81 329,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-30
Intermedio Br-1 sa30 a30 Ar1 A 0,90 343,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-31
Intermedio Br-1 sa31 a31 Ar1 A 1,14 493,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-32
Intermedio Br-1 sa32 a32 Ar1 A 1,06 419,5 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-34
Intermedio Br-3 sa1 a1 Ar3 B 2,71 305,1 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-36
Intermedio Br-5 sa1 a1 Ar7 B 1,80 334,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-37
Intermedio Br-6 sa1 a1 Ar8 B 0,42 333,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-38
Intermedio Br-3 sa5 a5 Ar3 A 0,28 279,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-39
Intermedio Br-3 sa4 a4 Ar3 A 0,55 277,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-40
Intermedio Br-3 sa12 a12 Ar3 A 0,60 319,1 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-41
Intermedio Br-3 sa27 a27 Ar3 A 0,56 291,0 Ejemplo 1-N-1(a)
Ejemplo
SM1 SM2 X Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
1-N-42
Intermedio Br-3 sa28 a28 Ar3 A 0,56 291,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-43
Intermedio Br-3 sa2 a2 Ar3 A 0,57 305,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-44
Intermedio Br-4 sa4 a4 Ar4 A 0,84 319,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-45
Intermedio Br-5 sa3 a3 Ar7 B 2,52 320,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-46
Intermedio Br-5 sa5 a5 Ar7 B 2,06 308,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-47
Intermedio Br-3 sa6 a6 Ar3 C 2,64 291,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-48
Intermedio Br-6 sa6 a6 Ar8 B 0,43 319,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-49
Intermedio Br-2 sa1 a1 Ar2 A 0,91 338,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-50
Intermedio Br-2 sa4 a4 Ar2 A 0,89 310,0 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-51
Intermedio Br-4 sa1 a1 Ar4 A 0,83 347,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-52
Intermedio Br-4 sa3 a3 Ar4 A 0,81 333,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-53
Intermedio Br-4 sa15 a15 Ar4 A 0,83 347,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-54
Intermedio Br-4 sa17 a17 Ar4 A 0,79 333,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-55
Intermedio Br-4 sa13 a13 Ar4 A 0,89 361,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-56
Intermedio Br-4 sa33 a33 Ar4 A 0,87 361,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-57
Intermedio Br-4 sa34 a34 Ar4 A 0,94 361,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-58
Intermedio Br-4 sa5 a5 Ar4 A 0,83 321,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-59
Intermedio Br-4 sa35 a35 Ar4 A 0,89 335,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-60
Intermedio Br-4 sa36 a36 Ar4 A 0,90 335,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-61
Intermedio Br-7 sa1 a1 Ar41 A 0,87 347,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-62
Intermedio Br-7 sa4 a4 Ar41 A 0,87 319,4 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-63
Intermedio Br-8 sa1 a1 Ar192 A 0,25 319,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-64
Intermedio Br-9 sa1 a1 Ar186 A 0,25 319,3 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-65
Intermedio Br-10 sa1 a1 Ar161 A 0,24 333,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-66
Intermedio Br-8 sa4 a4 Ar192 A 0,50 291,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-67
Intermedio Br-9 sa4 a4 Ar186 A 0,50 291,2 Ejemplo 1-N-1(a)
1-N-68
Intermedio Br-10 sa4 a4 Ar161 A 0,49 305,2 Ejemplo 1-N-1(a)
Ejemplo
SM1 SM2 X Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
1-o-1
Intermedio Br-1 soh1 oh1 Ar1 A 0,85 330,0
1-o-2
Intermedio Br-1 soh2 oh2 Ar1 A 0,87 330,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-3
Intermedio Br-1 soh3 oh3 Ar1 A 0,81 316,1 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-4
Intermedio Br-1 soh4 oh4 Ar1 B 2,14 316,2 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-5
Intermedio Br-1 soh5 oh5 Ar1 B 2,10 316,2 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-6
Intermedio Br-1 soh6 oh6 Ar1 A 0,82 302,1 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-7
Intermedio Br-1 soh7 oh7 Ar1 A 0,89 344,1 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-8
Intermedio Br-1 soh8 oh8 Ar1 A 0,88 344,1 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-10
Intermedio Br-1 soh10 oh10 Ar1 A 0,79 304,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-11
Intermedio Br-1 soh11 oh11 Ar1 A 0,87 344,2 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-12
Intermedio Br-1 soh12 oh12 Ar1 A 0,92 344,4 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-13
Intermedio Br-1 soh13 oh13 Ar1 A 0,82 330,2 Ejemplo 1-o-39
1-o-15
Intermedio Br-1 soh15 oh15 Ar1 A 0,87 316,0 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-16
Intermedio Br-1 soh16 oh16 Ar1 A 0,81 316,2 Ejemplo 1-o-39
1-o-18
Intermedio Br-1 soh18 oh18 Ar1 A 0,86 346,0 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-19
Intermedio Br-1 soh19 oh19 Ar1 A 0,81 332,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-20
Intermedio Br-1 soh20 oh20 Ar1 A 0,95 372,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-21
Intermedio Br-1 soh21 oh21 Ar1 A 0,89 358,5 Ejemplo 1-o-39
1-o-23
Intermedio Br-1 soh23 oh23 Ar1 A 1,51 354,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-24
Intermedio Br-1 soh24 oh24 Ar1 A 0,97 343,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-25
Intermedio Br-1 soh25 oh25 Ar1 A 0,91 332,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-26
Intermedio Br-1 soh26 oh26 Ar1 A 0,81 330,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-27
Intermedio Br-1 soh27 oh27 Ar1 A 0,83 344,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-28
Intermedio Br-1 soh28 oh28 Ar1 A 0,83 332,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-33
Intermedio Br-1 soh33 oh33 Ar1 A 0,98 291,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-34
Intermedio Br-1 soh34 oh34 Ar1 A 1,04 305,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-35
Intermedio Br-1 soh35 oh35 Ar1 A 1,21 261,3 Ejemplo 1-o-39
Ejemplo
SM1 SM2 X Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
1-o-36
Intermedio Br-1 soh36 oh36 Ar1 A 1,46 289,5 Ejemplo 1-o-39
1-o-37
Intermedio Br-1 soh37 oh37 Ar1 A 1,64 303,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-38
Intermedio Br-1 soh38 oh38 Ar1 A 1,33 285,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-39
Intermedio Br-1 soh39 oh39 Ar1 A 1,50 301,3
1-o-40
Intermedio Br-1 soh40 oh40 Ar1 A 1,64 315,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-41
Intermedio Br-1 soh41 oh41 Ar1 A 0,97 343,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-42
Intermedio Br-1 soh42 oh42 Ar1 A 1,59 343,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-43
Intermedio Br-1 soh43 oh43 Ar1 A 1,17 317,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-44
Intermedio Br-1 soh44 oh44 Ar1 A 1,29 331,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-45
Intermedio Br-1 soh45 oh45 Ar1 A 1,48 327,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-47
Intermedio Br-1 soh47 oh47 Ar1 A 1,18 305,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-49
Intermedio Br-1 soh49 oh49 Ar1 A 1,54 362,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-50
Intermedio Br-1 soh50 oh50 Ar1 A 1,56 362,4 Ejemplo 1-o-39
1-o-51
Intermedio Br-1 soh51 oh51 Ar1 A 0,82 360,0 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-52
Intermedio Br-1 soh52 oh52 Ar1 A 1,25 373,2 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-54
Intermedio Br-1 soh54 oh54 Ar1 A 1,21 338,3 Ejemplo 1-o-39
1-o-55
Intermedio Br-3 soh1 oh1 Ar3 A 0,62 306,1 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-56
Intermedio Br-4 soh6 oh6 Ar4 A 0,90 320,3 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-57
Intermedio Br-4 soh1 oh1 Ar4 A 0,95 348,4 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-58
Intermedio Br-41 soh1 oh1 Ar41 A 0,98 348,4 Ejemplo 1-o-1(a)
1-o-59
Intermedio Br-4 soh55 oh55 Ar4 A 1,01 362,4 Ejemplo 1-o-1(a)
Ejemplo
SM1 SM2 X Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
1-s-1
Intermedio Br-1 ssh1 sh1 Ar1 A 1,01 346,2
1-s-2
Intermedio Br-1 ssh2 sh2 Ar1 A 0,89 306,0 Ejemplo 1-s-1
5 Ejemplo 2-N-1 3-(8-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron trietilamina (103 μl) y anhídrido acético (al que se puede hacer referencia como sco1; 28 μl; WAKO) a una solución en diclorometano (6 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (60 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 11 horas. Se añadió metanol a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla
10 resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (69,1 mg).
(LCMS: 371,4 (MH+); tiempo de retención: 1,09 min; LCMS; condición A)
15 Ejemplo 2-N-2 3-(8-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron trietilamina (35 μl) y ácido ciclopropanocarboxílico (al que se puede hacer referencia como sco2; 12,8 mg; TCI) a una solución en DMF (2 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (20 mg), HOAt (14 mg; TCI), WSC (29 mg; TCI) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas y media a temperatura ambiente. Se
20 añadieron acetato de etilo, una solución saturada de cloruro de sodio y agua para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (17,5 mg).
(LCMS: 397,4 (MH+); tiempo de retención: 1,15 min; LCMS; condición A)
25 Ejemplo 2-N-3 3-(8-(1-(2-metilbenzoil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron resina de PS-DCC (N-ciclohexilcarbodiimida-N’-propiloximetil poliestireno; 35,0 mg; Nova), HOAt (6,2 mg), trietilamina (15,4 μl), y ácido 2-metilbenzoico (al que se puede hacer referencia como sco3; 4,6 mg; TCI) a una 30 solución en DMF (0,6 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (10,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con DMF (0,25 ml x 2). El filtrado y el lavado se mezclaron, seguido de la adición de resina de carbonato de MP (carbonato de trietilaminio y metilpoliestireno macroporoso; 50 mg; Argonaut), la mezcla resultante se agitó durante 1 hora seguido de la adición de resina de carbonato de MP (50 mg), la mezcla resultante se agitó durante 1 hora, se 35 añadió adicionalmente resina de carbonato de MP (50 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. La
mezcla resultante se filtró, seguido de la adición de SCX (300 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (3 ml) y metanol (4 ml). A continuación, la mezcla se lavó con solución de amoniaco y metanol 4 N (4 ml; Ald) y este lavado resultante se concentró. La mezcla resultante se secó utilizando una bomba de vacío para producir el compuesto del título (9,5 mg).
(LCMS: 447,1 (MH+); tiempo de retención: 1,30 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 2-N-4 N-(2-(4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-carbonil)fenil)metanosulfonamida
Se añadieron resina de PS-DCC (N-Ciclohexilcarbodiimida-N’-propiloximetilpoliestireno; 35,0 mg; Nova), HOAt (6,2 mg), trietilamina (15,4 μl), y ácido 2-(metilsulfonamido)benzoico (al que se puede hacer referencia como sco4; 9,0 mg; Matrix) a una solución en DMF (0,6 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (10,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró, seguido de la adición de SCX (300 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (3 ml) y metanol (4 ml). A continuación, la mezcla se lavó con una solución de amoniaco y metanol 4 N (4 ml; Ald) y este lavado resultante se concentró. La mezcla resultante se secó utilizando una bomba de vacío para producir el compuesto del título (3,5 mg) .
(LCMS: 526,2 (MH+); tiempo de retención: 1,24 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 2-N-5 3-(8-(1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron resina de PS-DCC (35,0 mg), HOAt (6,2 mg), trietilamina (15,4 μl), y ácido 3-hidroxipropiónico (al que se puede hacer referencia como sco5; 4,0 mg; TCI) a una solución en DMF (0,6 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (10,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con DMF (0,25 ml x 2). El filtrado y el lavado se mezclaron, seguido de la adición de resina de carbonato de MP (50 mg), la mezcla resultante se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de resina de carbonato de MP (50 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadieron adicionalmente resina de carbonato de MP (50 mg) y resina de isocianato de PS (metilisocianato de poliestireno; 50 mg; Ald), y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. La mezcla resultante se filtró seguido de la adición de SCX (300 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (3 ml) y metanol (4 ml). A continuación, la mezcla se lavó con solución de amoniaco y metanol 4 N (4 ml) y este lavado resultante se concentró. La mezcla resultante se secó utilizando una bomba de vacío para producir el compuesto del título (5,3 mg).
(LCMS: 401,2 (MH+); tiempo de retención: 1,02 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 2-N-6 a 2-N-113, 2-N-201 a 2-N-293, 2-N-301 a 2-N-320, 2-N-401 a 2-N-402, 2-N-501 a 2-N-511, 2-N-601 a 2-N-620, 2-N-701 a 2-N-713, 2-N-801 a 2-N-804 y 2-N-901 a 2-N-990, 2-o-1 a 2-o-257, 2-s-1 a 2-s-6
Los compuestos de los ejemplos 2-N-6 a 2-N-113, 2-N-201 a 2-N-293, 2-N-301 a 2-N-320, 2-N-401 a 2-N-402, 2-N-501 a 2-N-511, 2-N-601 a 2-N-620, 2-N-701 a 2-N-713, 2-N-801 a 2-N-804 y 2-N-901 a 2-N-990, 2-o-1 a 2-o-257 y 2-s-1 a 2-s-6 se sintetizaron según los métodos en los ejemplos 2-N-1 a 2-N-5 (tablas 2-N, 2-o, y 2-s).
En las tablas 2-N, 2-o y 2-s, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar," respectivamente, en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST, "ST," "SM1," "SM2," "LCMS," y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente, y las abreviaturas, tales como "co1," "Ar1," y "sco1" representan compuestos o grupos correspondientes con las abreviaturas en las tablas co, Ar, y sco, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente.
Las tablas 2-N, 2-o y 2-s también incluyen compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa, tales como los de los ejemplos 2-o-33, 2-o-34, 2-o-52, 2-o-76, 2-o-88, 2-o-89, 2-o-99, 2-o-100, 2-o-120, 2-o-128 a 2-o-132, 2-o-158, 2-o-160, 2-o-170 a 2-o-172, 2-o-181, 2-o-189, 2-o-191 a 2-o-193, 2-o-210, 2-o-211, 2-o-221, 2-o-222, por ejemplo.
Los Ejemplos 4-N-3, 4-N-4, 4-N-5, y 4-N-7 representan los compuestos de ejemplo 4-N-3, 4-N-4, 4-N-5, y 4-N-7, respectivamente, descritos posteriormente.
Ejemplos 4-NP-419, 4-NP-420, 4-NP-435 a 4-NP-458, 4-NP-469 a 4-NP-471, 4-NP-497 a 4-NP-507, 4-NP-511, 4-NP-517
Los compuestos de los ejemplos 4-NP-419, 4-NP-420, 4-NP-435 a 4-NP-458, 4-NP-469 a 4-NP-471, 4-NP-497 a 4-NP-507, 4-NP-511 y 4-NP-517 se sintetizaron según los métodos en los ejemplos 2-N-1 a 2-N-5 (tabla 2-N2). En la tabla 2-N2, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar," en la fórmula general representada en la columna de ST, "ST," "SM1," "SM2," "LCMS," y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como "co1," "Ar1," y "sco1", representan compuestos o grupos correspondientes con las abreviaturas en las tablas co, Ar, y sco, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente. Los compuestos en las tablas también incluyen compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa.
[Tabla 2-N]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-1
Ejemplo 1-N-1 sco1 Qn1 co1 Ar1 A 1,09 371,4
2-N-2
Ejemplo 1-N-1 sco2 Qn1 co2 Ar1 A 1,15 397,4
2-N-3
Ejemplo 1-N-1 sco3 Qn1 co3 Ar1 A 1,30 447,1
2-N-4
Ejemplo 1-N-1 sco4 Qn1 co4 Ar1 A 1,24 526,2
2-N-5
Ejemplo 1-N-1 sco5 Qn1 co5 Ar1 A 1,02 401,2
2-N-6
Ejemplo 1-N-1 sco6 Qn1 co6 Ar1 A 1,17 459,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-7
Ejemplo 1-N-1 sco7 Qn1 co7 Ar1 A 1,11 385,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-8
Ejemplo 1-N-1 sco8 Qn1 co8 Ar1 A 1,33 447,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-9
Ejemplo 1-N-1 sco9 Qn1 co9 Ar1 A 1,33 447,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-10
Ejemplo 1-N-1 sco10 Qn1 co10 Ar1 A 1,27 451,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-11
Ejemplo 1-N-1 sco11 Qn1 co11 Ar1 A 1,29 451,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-12
Ejemplo 1-N-1 sco12 Qn1 co12 Ar1 A 1,28 451,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-13
Ejemplo 1-N-1 sco13 Qn1 co13 Ar1 A 1,31 467,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-14
Ejemplo 1-N-1 sco14 Qn1 co14 Ar1 A 1,36 467,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-15
Ejemplo 1-N-1 sco15 Qn1 co15 Ar1 A 1,36 467,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-16
Ejemplo 1-N-1 sco16 Qn1 co16 Ar1 A 1,23 458,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-17
Ejemplo 1-N-1 sco17 Qn1 co17 Ar1 A 1,23 458,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-18
Ejemplo 1-N-1 sco18 Qn1 co18 Ar1 A 1,23 458,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-19
Ejemplo 1-N-1 sco19 Qn1 co19 Ar1 A 1,24 491,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-20
Ejemplo 1-N-1 sco20 Qn1 co20 Ar1 A 1,28 491,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-21
Ejemplo 1-N-1 sco21 Qn1 co21 Ar1 A 1,28 491,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-22
Ejemplo 1-N-1 sco22 Qn1 co22 Ar1 A 1,25 463,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-23
Ejemplo 1-N-1 sco23 Qn1 co23 Ar1 A 1,28 463,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-24
Ejemplo 1-N-1 sco24 Qn1 co24 Ar1 A 1,26 463,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-25
Ejemplo 1-N-1 sco25 Qn1 co25 Ar1 A 1,33 476,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-26
Ejemplo 1-N-1 sco26 Qn1 co26 Ar1 A 1,32 476,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-27
Ejemplo 1-N-1 sco27 Qn1 co27 Ar1 A 1,32 476,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-28
Ejemplo 1-N-1 sco28 Qn1 co28 Ar1 A 1,06 434,2 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-29
Ejemplo 1-N-1 sco29 Qn1 co29 Ar1 A 1,19 526,2 Ejemplo 2-N-4
2-N-30
Ejemplo 1-N-1 sco30 Qn1 co30 Ar1 A 1,17 526,2 Ejemplo 2-N-4
2-N-31
Ejemplo 1-N-1 sco31 Qn1 co31 Ar1 A 1,27 433,5 Ejemplo 2-N-2
2-N-32
Ejemplo 1-N-1 sco32 Qn1 co32 Ar1 A 1,12 463,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-33
Ejemplo 1-N-1 sco33 Qn1 co33 Ar1 A 1,31 476,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-34
Ejemplo 1-N-1 sco34 Qn1 co34 Ar1 A 1,32 463,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-35
Ejemplo 1-N-1 sco35 Qn1 co35 Ar1 A 1,40 479,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-36
Ejemplo 1-N-1 sco36 Qn1 co36 Ar1 A 1,43 477,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-37
Ejemplo 1-N-1 sco37 Qn1 co37 Ar1 A 1,09 434,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-38
Ejemplo 1-N-1 sco38 Qn1 co38 Ar1 A 1,05 434,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-39
Ejemplo 1-N-1 sco39 Qn1 co39 Ar1 A 1,04 435,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-40
Ejemplo 1-N-1 sco40 Qn1 co40 Ar1 A 1,05 435,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-41
Ejemplo 1-N-1 sco41 Qn1 co41 Ar1 A 1,08 435,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-42
Ejemplo 1-N-1 sco42 Qn1 co42 Ar1 B 2,29 473,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-43
Ejemplo 1-N-1 sco43 Qn1 co43 Ar1 A 0,98 437,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-44
Ejemplo 1-N-1 sco44 Qn1 co44 Ar1 A 0,93 437,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-45
Ejemplo 1-N-1 sco45 Qn1 co45 Ar1 A 1,12 440,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-46
Ejemplo 1-N-1 sco46 Qn1 co46 Ar1 A 1,25 439,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-47
Ejemplo 1-N-1 sco47 Qn1 co47 Ar1 A 1,28 439,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-48
Ejemplo 1-N-1 sco48 Qn1 co48 Ar1 A 1,19 423,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-49
Ejemplo 1-N-1 sco49 Qn1 co49 Ar1 A 1,21 423,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-50
Ejemplo 1-N-1 sco50 Qn1 co50 Ar1 A 1,13 459,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-51
Ejemplo 1-N-1 sco51 Qn1 co51 Ar1 A 1,19 468,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-52
Ejemplo 1-N-1 sco52 Qn1 co52 Ar1 A 1,05 448,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-53
Ejemplo 1-N-1 sco53 Qn1 co53 Ar1 A 1,17 452,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-54
Ejemplo 1-N-1 sco54 Qn1 co54 Ar1 A 0,95 449,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-55
Ejemplo 1-N-1 sco55 Qn1 co55 Ar1 A 1,15 468,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-56
Ejemplo 1-N-1 sco56 Qn1 co56 Ar1 A 1,17 464,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-57
Ejemplo 1-N-1 sco57 Qn1 co57 Ar1 A 1,07 448,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-58
Ejemplo 1-N-1 sco58 Qn1 co58 Ar1 A 0,92 449,1 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-59
Ejemplo 1-N-1 sco59 Qn1 co59 Ar1 A 1,09 452,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-60
Ejemplo 1-N-1 sco60 Qn1 co60 Ar1 A 1,15 468,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-61
Ejemplo 1-N-1 sco61 Qn1 co61 Ar1 A 1,24 502,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-62
Ejemplo 1-N-1 sco62 Qn1 co62 Ar1 A 1,21 501,9 Ejemplo 2-N-2
2-N-63
Ejemplo 1-N-1 sco63 Qn1 co63 Ar1 B 2,24 449,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-64
Ejemplo 1-N-1 sco64 Qn1 co64 Ar1 A 0,10 450,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-65
Ejemplo 1-N-1 sco65 Qn1 co65 Ar1 A 1,13 448,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-66
Ejemplo 1-N-1 sco66 Qn1 co66 Ar1 A 1,20 452,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-67
Ejemplo 1-N-1 sco67 Qn1 co67 Ar1 A 1,10 448,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-68
Ejemplo 1-N-1 sco68 Qn1 co68 Ar1 A 1,15 452,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-69
Ejemplo 1-N-1 sco69 Qn1 co69 Ar1 A 1,18 468,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-70
Ejemplo 1-N-1 sco70 Qn1 co70 Ar1 A 0,98 450,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-71
Ejemplo 1-N-1 sco71 Qn1 co71 Ar1 A 0,92 449,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-72
Ejemplo 1-N-1 sco72 Qn1 co72 Ar1 A 1,16 446,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-73
Ejemplo 1-N-1 sco73 Qn1 co73 Ar1 A 1,00 462,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-74
Ejemplo 1-N-1 sco74 Qn1 co74 Ar1 A 1,19 468,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-75
Ejemplo 1-N-1 sco75 Qn1 co75 Ar1 A 0,90 449,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-76
Ejemplo 1-N-1 sco76 Qn1 co76 Ar1 A 1,31 502,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-77
Ejemplo 1-N-1 sco77 Qn1 co77 Ar1 A 1,18 464,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-78
Ejemplo 1-N-1 sco78 Qn1 co78 Ar1 A 0,99 450,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-79
Ejemplo 1-N-1 sco79 Qn1 co79 Ar1 A 1,16 492,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-80
Ejemplo 1-N-1 sco80 Qn1 co80 Ar1 A 1,34 502,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-81
Ejemplo 1-N-1 sco81 Qn1 co81 Ar1 A 1,39 502,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-82
Ejemplo 1-N-1 sco82 Qn1 co82 Ar1 A 1,34 502,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-83
Ejemplo 1-N-1 sco83 Qn1 co83 Ar1 A 1,27 502,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-84
Ejemplo 1-N-1 sco84 Qn1 co84 Ar1 A 1,38 502,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-85
Ejemplo 1-N-1 sco85 Qn1 co85 Ar1 A 1,32 502,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-86
Ejemplo 1-N-1 sco86 Qn1 co86 Ar1 A 1,34 502,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-87
Ejemplo 1-N-1 sco87 Qn1 co87 Ar1 A 1,39 510,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-88
Ejemplo 1-N-1 sco88 Qn1 co88 Ar1 A 1,05 462,2 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-89
Ejemplo 1-N-1 sco89 Qn1 co89 Ar1 A 1,09 462,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-90
Ejemplo 1-N-1 sco90 Qn1 co90 Ar1 A 1,24 462,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-91
Ejemplo 1-N-1 sco91 Qn1 co91 Ar1 A 1,19 411,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-92
Ejemplo 1-N-1 sco92 Qn1 co92 Ar1 A 0,96 448,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-93
Ejemplo 1-N-1 sco93 Qn1 co93 Ar1 A 1,25 263,6 Ejemplo 2-N-2
2-N-94
Ejemplo 1-N-1 sco94 Qn1 co94 Ar1 A 1,20 466,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-95
Ejemplo 1-N-1 sco95 Qn1 co95 Ar1 A 1,16 466,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-96
Ejemplo 1-N-1 sco96 Qn1 co96 Ar1 A 1,07 401,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-97
Ejemplo 1-N-1 sco97 Qn1 co97 Ar1 A 0,98 387,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-98
Ejemplo 1-N-1 sco98 Qn1 co98 Ar1 A 1,14 429,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-99
Ejemplo 1-N-1 sco99 Qn1 co99 Ar1 A 1,12 429,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-100
Ejemplo 1-N-1 sco100 Qn1 co100 Ar1 A 1,09 448,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-101
Ejemplo 1-N-1 sco170 Qn1 co170 Ar1 A 1,29 470,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-102
Ejemplo 1-N-1 sco229 Qn1 co229 Ar1 A 0,88 440,5 Ejemplo 2-N-2
2-N-103
Ejemplo 1-N-1 sco231 Qn1 co231 Ar1 A 0,87 412,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-104
Ejemplo 1-N-1 sco235 Qn1 co235 Ar1 A 0,82 442,5 Ejemplo 2-N-2
2-N-105
Ejemplo 1-N-1 sco210 Qn1 co210 Ar1 A 0,87 442,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-106
Ejemplo 1-N-1 sco218 Qn1 co218 Ar1 A 0,82 386,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-107
Ejemplo 1-N-1 sco177 Qn1 co177 Ar1 A 0,90 400,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-108
Ejemplo 2-N-107 sco1 Qn1-2 co1 Ar1 A 1,02 442,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-109
Ejemplo 1-N-1 sco211 Qn1 co211 Ar1 A 0,83 442,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-110
Ejemplo 1-N-1 sco178 Qn1 co177 Ar1 A 0,85 442,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-111
Ejemplo 1-N-1 sco212 Qn1 co212 Ar1 A 0,99 470,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-112
Ejemplo 1-N-1 sco179 Qn1 co178 Ar1 A 0,93 440,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-113
Ejemplo 1-N-1 sco252 Qn1 co252 Ar1 A 0,91 426,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-201
Ejemplo 1-N-51 sco1 Qn1 co1 Ar4 A 1,12 389,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-204
Ejemplo 1-N-51 sco100 Qn1 co100 Ar4 A 1,17 466,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-205
Ejemplo 1-N-51 sco6 Qn1 co6 Ar4 A 1,30 477,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-206
Ejemplo 1-N-51 sco44 Qn1 co44 Ar4 A 1,06 455,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-207
Ejemplo 1-N-51 sco101 Qn1 co101 Ar4 A 1,63 527,2 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-208
Ejemplo 1-N-51 sco102 Qn1 co102 Ar4 A 1,62 527,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-209
Ejemplo 1-N-51 sco103 Qn1 co103 Ar4 A 1,54 527,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-210
Ejemplo 1-N-51 sco104 Qn1 co104 Ar4 A 1,49 479,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-211
Ejemplo 1-N-51 sco105 Qn1 co105 Ar4 A 1,47 479,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-212
Ejemplo 1-N-51 sco106 Qn1 co106 Ar4 A 1,43 479,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-213
Ejemplo 1-N-51 sco107 Qn1 co107 Ar4 A 1,62 493,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-214
Ejemplo 1-N-51 sco108 Qn1 co108 Ar4 A 1,94 563,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-215
Ejemplo 1-N-51 sco109 Qn1 co109 Ar4 A 1,48 547,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-216
Ejemplo 1-N-51 sco110 Qn1 co110 Ar4 A 1,51 499,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-217
Ejemplo 1-N-51 sco111 Qn1 co111 Ar4 A 1,42 499,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-218
Ejemplo 1-N-51 sco112 Qn1 co112 Ar4 A 1,46 501,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-219
Ejemplo 1-N-51 sco113 Qn1 co113 Ar4 A 1,43 483,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-220
Ejemplo 1-N-51 sco114 Qn1 co114 Ar4 A 1,57 533,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-221
Ejemplo 1-N-51 sco115 Qn1 co115 Ar4 A 1,51 533,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-222
Ejemplo 1-N-51 sco116 Qn1 co116 Ar4 A 1,53 533,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-223
Ejemplo 1-N-51 sco117 Qn1 co117 Ar4 A 1,66 587,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-224
Ejemplo 1-N-51 sco118 Qn1 co118 Ar4 A 1,39 487,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-225
Ejemplo 1-N-51 sco119 Qn1 co119 Ar4 A 1,41 505,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-226
Ejemplo 1-N-51 sco120 Qn1 co120 Ar4 A 1,39 487,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-227
Ejemplo 1-N-51 sco121 Qn1 co121 Ar4 A 1,51 537,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-228
Ejemplo 1-N-51 sco122 Qn1 co122 Ar4 A 1,46 503,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-229
Ejemplo 1-N-51 sco123 Qn1 co123 Ar4 A 1,48 547,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-230
Ejemplo 1-N-51 sco124 Qn1 co124 Ar4 A 1,53 537,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-231
Ejemplo 1-N-51 sco125 Qn1 co125 Ar4 A 1,45 505,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-232
Ejemplo 1-N-51 sco126 Qn1 co126 Ar4 A 1,59 553,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-233
Ejemplo 1-N-51 sco127 Qn1 co127 Ar4 A 1,49 547,1 Ejemplo 2-N-5
2-N-234
Ejemplo 1-N-51 sco128 Qn1 co128 Ar4 A 1,46 501,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-235
Ejemplo 1-N-51 sco129 Qn1 co129 Ar4 A 1,49 501,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-236
Ejemplo 1-N-51 sco130 Qn1 co130 Ar4 A 1,42 527,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-237
Ejemplo 1-N-51 sco131 Qn1 co131 Ar4 A 1,27 541,2 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-238
Ejemplo 1-N-51 sco132 Qn1 co132 Ar4 A 1,34 511,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-239
Ejemplo 1-N-51 sco133 Qn1 co133 Ar4 A 1,33 511,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-240
Ejemplo 1-N-51 sco134 Qn1 co134 Ar4 A 1,38 511,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-241
Ejemplo 1-N-51 sco135 Qn1 co135 Ar4 A 1,27 511,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-242
Ejemplo 1-N-51 sco136 Qn1 co136 Ar4 A 1,32 541,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-243
Ejemplo 1-N-51 sco137 Qn1 co137 Ar4 A 1,30 541,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-244
Ejemplo 1-N-51 sco138 Qn1 co138 Ar4 A 1,51 525,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-245
Ejemplo 1-N-51 sco139 Qn1 co139 Ar4 A 1,36 499,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-246
Ejemplo 1-N-51 sco140 Qn1 co140 Ar4 A 1,46 509,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-247
Ejemplo 1-N-51 sco141 Qn1 co141 Ar4 A 1,47 495,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-248
Ejemplo 1-N-51 sco142 Qn1 co142 Ar4 A 1,38 495,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-249
Ejemplo 1-N-51 sco143 Qn1 co143 Ar4 A 1,37 495,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-250
Ejemplo 1-N-51 sco144 Qn1 co144 Ar4 A 1,35 545,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-251
Ejemplo 1-N-51 sco145 Qn1 co145 Ar4 A 1,40 517,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-252
Ejemplo 1-N-51 sco146 Qn1 co146 Ar4 A 1,34 526,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-253
Ejemplo 1-N-51 sco147 Qn1 co147 Ar4 A 1,39 526,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-254
Ejemplo 1-N-51 sco148 Qn1 co148 Ar4 A 1,64 552,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-255
Ejemplo 1-N-51 sco149 Qn1 co149 Ar4 A 1,35 526,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-256
Ejemplo 1-N-51 sco150 Qn1 co150 Ar4 A 1,33 539,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-257
Ejemplo 1-N-51 sco151 Qn1 co151 Ar4 A 1,76 579,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-258
Ejemplo 1-N-51 sco152 Qn1 co152 Ar4 A 1,32 501,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-259
Ejemplo 1-N-51 sco153 Qn1 co153 Ar4 A 1,27 503,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-260
Ejemplo 1-N-51 sco154 Qn1 co154 Ar4 A 1,25 485,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-261
Ejemplo 1-N-51 sco155 Qn1 co155 Ar4 A 1,24 485,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-262
Ejemplo 1-N-51 sco156 Qn1 co156 Ar4 A 1,49 617,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-263
Ejemplo 1-N-51 sco157 Qn1 co157 Ar4 A 1,19 522,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-264
Ejemplo 1-N-51 sco158 Qn1 co158 Ar4 A 1,19 527,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-265
Ejemplo 1-N-51 sco159 Qn1 co159 Ar4 A 1,14 512,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-266
Ejemplo 1-N-51 sco160 Qn1 co160 Ar4 A 1,19 522,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-267
Ejemplo 1-N-51 sco161 Qn1 co161 Ar4 A 1,33 528,2 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-268
Ejemplo 1-N-51 sco162 Qn1 co162 Ar4 A 1,51 534,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-269
Ejemplo 1-N-51 sco163 Qn1 co163 Ar4 A 1,47 516,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-270
Ejemplo 1-N-51 sco164 Qn1 co164 Ar4 A 1,4 539,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-271
Ejemplo 1-N-51 sco165 Qn1 co165 Ar4 A 1,48 531,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-272
Ejemplo 1-N-51 sco166 Qn1 co166 Ar4 A 1,64 579,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-273
Ejemplo 1-N-51 sco167 Qn1 co167 Ar4 A 1,54 549,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-274
Ejemplo 1-N-51 sco168 Qn1 co168 Ar4 A 1,58 541,2 Ejemplo 2-N-5
2-N-275
Ejemplo 1-N-51 sco169 Qn1 co169 Ar4 A 1,21 503,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-276
Ejemplo 1-N-51 sco171 Qn1 co171 Ar4 A 1,64 527,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-277
Ejemplo 1-N-51 sco172 Qn1 co172 Ar4 A 1,31 500,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-278
Ejemplo 1-N-51 sco173 Qn1 co173 Ar4 A 1,27 477,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-279
Ejemplo 1-N-51 sco174 Qn1 co174 Ar4 A 1,43 475,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-280
Ejemplo 1-N-51 sco175 Qn1 co175 Ar4 A 1,40 533,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-281
Ejemplo 1-N-49 sco1 Qn1 co1 Ar2 A 1,24 380,0 Ejemplo 2-N-1
2-N-282
Ejemplo 1-N-49 sco2 Qn1 co2 Ar2 A 1,35 405,8 Ejemplo 2-N-2
2-N-283
Ejemplo 1-N-49 sco100 Qn1 co100 Ar2 A 1,26 457,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-284
Ejemplo 1-N-34 sco1 Qn1 co1 Ar3 A 0,74 347,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-285
Ejemplo 1-N-34 sco38 Qn1 co38 Ar3 A 0,85 410,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-286
Ejemplo 1-N-34 sco53 Qn1 co53 Ar3 A 0,96 428,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-287
Ejemplo 1-N-34 sco43 Qn1 co43 Ar3 A 0,82 413,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-288
Ejemplo 1-N-34 sco92 Qn1 co92 Ar3 A 0,74 424,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-289
Ejemplo 1-N-34 sco235 Qn1 co235 Ar3 A 0,68 418,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-290
Ejemplo 1-N-34 sco28 Qn1 co28 Ar3 A 0,80 410,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-291
Ejemplo 1-N-34 sco2 Qn1 co2 Ar3 A 0,93 373,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-292
Ejemplo 1-N-51 sco231 Qn1 co231 Ar4 A 0,90 373,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-293
Ejemplo 1-N-51 sco100 Qn1 co100 Ar4 A 1,30 477,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-301
Ejemplo 1-N-41 sco1 Qn2 co1 Ar1 A 0,98 343,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-302
Ejemplo 1-N-4 sco2 Qn2 co2 Ar1 A 1,11 369,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-303
Ejemplo 1-N-4 sco28 Qn2 co28 Ar1 A 1,04 406,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-304
Ejemplo 1-N-4 sco100 Qn2 co100 Ar1 A 1,10 420,2 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-305
Ejemplo 1-N-4 sco74 Qn2 co74 Ar1 A 1,24 440,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-306
Ejemplo 1-N-4 sco76 Qn2 co76 Ar1 A 1,35 474,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-307
Ejemplo 1-N-4 sco52 Qn2 co52 Ar1 A 1,04 420,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-308
Ejemplo 1-N-4 sco53 Qn2 co53 Ar1 A 1,14 424,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-309
Ejemplo 1-N-4 sco69 Qn2 co69 Ar1 A 1,22 440,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-310
Ejemplo 1-N-4 sco68 Qn2 co68 Ar1 A 1,17 424,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-311
Ejemplo 1-N-4 sco72 Qn2 co72 Ar1 A 1,24 420,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-312
Ejemplo 1-N-4 sco66 Qn2 co66 Ar1 A 1,25 424,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-313
Ejemplo 1-N-4 sco17 Qn2 co17 Ar1 A 1,24 430,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-314
Ejemplo 1-N-4 sco18 Qn2 co18 Ar1 A 1,25 430,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-315
Ejemplo 1-N-4 sco97 Qn2 co97 Ar1 A 0,94 359,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-316
Ejemplo 1-N-4 sco6 Qn2 co6 Ar1 A 1,19 431,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-317
Ejemplo 1-N-4 sco16 Qn2 co16 Ar1 A 1,22 430,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-318
Ejemplo 1-N-50 sco2 Qn2 co2 Ar2 A 1,00 378,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-319
Ejemplo 1-N-50 sco1 Qn2 co1 Ar2 A 1,16 352,0 Ejemplo 2-N-1
2-N-320
Ejemplo 1-N-39 sco1 Qn2 co1 Ar3 A 0,71 319,0 Ejemplo 2-N-1
2-N-401
Ejemplo 1-N-44 sco100 Qn2 co100 Ar4 A 1,14 438,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-402
Ejemplo 1-N-44 sco6 Qn2 co6 Ar4 A 1,24 449,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-501
Ejemplo 1-N-27 sco1 Qn3 co1 Ar1 A 1,01 357,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-502
Ejemplo 1-N-28 sco1 Qn4 co1 Ar1 A 1,00 357,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-503
Ejemplo 1-N-2 sco1 Qn5 co1 Ar1 A 1,04 371,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-504
Ejemplo 1-N-12 sco1 Qn6 co1 Ar1 A 1,07 385,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-505
Ejemplo 1-N-12 sco2 Qn6 co2 Ar1 A 1,20 411,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-506
Ejemplo 1-N-12 sco28 Qn6 co28 Ar1 A 1,10 448,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-507
Ejemplo 1-N-12 sco229 Qn6 co229 Ar1 A 1,42 554,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-508
Ejemplo1-N-5 sco1 Qn7 co1 Ar1 A 0,99 345,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-509
Ejemplo1-N-6 sco1 Qn8 co1 Ar1 A 1,07 357,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-510
Ejemplo1-N-6 sco218 Qn8 co218 Ar1 A 0,83 372,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-511
Ejemplo 1-N-40 sco1 Qn6 co1 Ar3 A 0,82 361,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-601
Ejemplo 2-N-102 sco1 Qn9 co1 Ar1 A 1,05 482,3 Ejemplo 2-N-1
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-602
Ejemplo 2-N-102 sco28 Qn9 co28 Ar1 A 1,13 545,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-603
Ejemplo 2-N-102 sco2 Qn9 co2 Ar1 A 1,16 508,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-604
Ejemplo 2-N-102 sco38 Qn9 co38 Ar1 A 1,09 545,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-605
Ejemplo 2-N-102 sco52 Qn9 co52 Ar1 A 1,08 559,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-606
Ejemplo 2-N-102 sco40 Qn9 co40 Ar1 A 1,08 546,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-607
Ejemplo 2-N-102 sco43 Qn9 co43 Ar1 A 1,04 548,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-608
Ejemplo 2-N-102 sco92 Qn9 co92 Ar1 A 0,99 559,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-609
Ejemplo 2-N-102 sco235 Qn9 co235 Ar1 A 0,93 553,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-610
Ejemplo 2-N-103 sco1 Qn10 co1 Ar1 A 1,03 454,2 Ejemplo 2-N-1
2-N-611
Ejemplo 2-N-103 sco28 Qn10 co28 Ar1 A 1,08 517,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-612
Ejemplo 2-N-103 sco2 Qn10 co2 Ar1 A 1,19 480,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-613
Ejemplo 2-N-103 sco38 Qn10 co38 Ar1 A 1,07 517,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-614
Ejemplo 2-N-103 sco52 Qn10 co52 Ar1 A 1,04 531,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-615
Ejemplo 2-N-103 sco40 Qn10 co40 Ar1 A 1,09 518,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-616
Ejemplo 2-N-103 sco43 Qn10 co43 Ar1 A 1,02 520,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-617
Ejemplo 2-N-103 sco92 Qn10 co92 Ar1 A 0,98 531,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-618
Ejemplo 2-N-103 sco235 Qn10 co235 Ar1 A 0,91 525,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-619
Ejemplo 1-N-49 sco231 Qn1 co231 Ar2 A 0,97 421,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-620
Ejemplo 2-N-619 sco2 Qn10 co2 Ar2 A 1,26 489,0 Ejemplo 2-N-2
2-N-701
Ejemplo 2-N-104 sco1 Qn11 co1 Ar1 A 1,07 484,2 Ejemplo 2-N-1
2-N-702
Ejemplo 2-N-104 sco28 Qn11 co28 Ar1 A 1,09 547,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-703
Ejemplo 2-N-104 sco40 Qn11 co40 Ar1 A 1,07 548,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-704
Ejemplo 2-N-104 sco92 Qn12 co92 Ar1 A 0,99 561,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-705
Ejemplo 2-N-111 sco1 Qn12 co1 Ar1 A 1,15 512,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-706
Ejemplo 2-N-111 sco100 Qn12 co100 Ar1 B 2,94 589,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-707
Ejemplo 2-N-111 sco2 Qn12 co2 Ar1 A 1,23 538,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-708
Ejemplo 2-N-111 sco44 Qn12 co44 Ar1 A 1,09 578,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-709
Ejemplo 2-N-111 sco216 Qn12 co216 Ar1 A 0,96 578,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-710
Ejemplo 2-N-111 sco92 Qn12 co92 Ar1 A 1,10 589,1 Ejemplo 2-N-2
2-N-711
Ejemplo 2-N-111 sco172 Qn12 co172 Ar1 A 1,31 623,1 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-712
Ejemplo 2-N-111 sco97 Qn12 co97 Ar1 A 1,08 528,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-713
Ejemplo 2-N-111 sco176 Qn12 co176 Ar1 A 0,95 610,2 Ejemplo 2-N-2
2-N-801
Ejemplo 4-N-4 sco1 Qn15 co1 Ar1 A 0,85 440,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-802
Ejemplo 4-N-3 sco1 Qn16 co1 Ar1 A 0,84 470,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-803
Ejemplo 4-N-5 sco1 Qn17 co1 Ar1 A 0,83 470,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-804
Ejemplo 4-N-7 sco1 Qn18 co1 Ar1 A 0,88 426,1 Ejemplo 2-N-1
2-N-901
Ejemplo 1-N-51 sco94 Qn1 co94 Ar4 A 1,33 484,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-902
Ejemplo 1-N-51 sco95 Qn1 co95 Ar4 A 1,30 484,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-903
Ejemplo 1-N-51 sco181 Qn1 co181 Ar4 A 1,42 494,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-904
Ejemplo 1-N-51 sco182 Qn1 co182 Ar4 A 1,42 494,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-905
Ejemplo 1-N-51 sco183 Qn1 co183 Ar4 A 1,96 577,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-906
Ejemplo 1-N-51 sco184 Qn1 co184 Ar4 A 1,47 564,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-907
Ejemplo 1-N-51 sco185 Qn1 co185 Ar4 A 1,35 501,1 Ejemplo 2-N-3
2-N-908
Ejemplo 1-N-51 sco186 Qn1 co186 Ar4 A 1,50 523,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-909
Ejemplo 1-N-51 sco187 Qn1 co187 Ar4 A 1,27 503,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-910
Ejemplo 1-N-51 sco188 Qn1 co188 Ar4 A 1,22 497,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-911
Ejemplo 1-N-51 sco189 Qn1 co189 Ar4 A 1,20 511,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-912
Ejemplo 1-N-51 sco190 Qn1 co190 Ar4 A 1,29 497,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-913
Ejemplo 1-N-51 sco191 Qn1 co191 Ar4 A 1,25 485,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-914
Ejemplo 1-N-51 sco192 Qn1 co192 Ar4 A 1,22 485,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-915
Ejemplo 1-N-51 sco193 Qn1 co193 Ar4 A 1,29 536,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-916
Ejemplo 1-N-51 sco194 Qn1 co194 Ar4 A 1,48 555,2 Ejemplo 2-N-3
2-N-917
Ejemplo 1-N-44 sco53 Qn2 co53 Ar4 A 1,25 442,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-918
Ejemplo 1-N-44 sco52 Qn2 co52 Ar4 A 1,14 438,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-919
Ejemplo 1-N-44 sco50 Qn2 co50 Ar4 A 1,23 449,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-920
Ejemplo 1-N-44 sco68 Qn2 co68 Ar4 A 1,29 442,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-921
Ejemplo 1-N-44 sco66 Qn2 co66 Ar4 A 1,36 442,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-922
Ejemplo 1-N-44 sco6 Qn2 sco6 Ar4 A 1,34 458,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-923
Ejemplo 1-N-44 sco76 Qn2 sco76 Ar4 A 1,45 492,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-924
Ejemplo 1-N-44 sco89 Qn2 sco89 Ar4 A 1,16 452,4 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-925
Ejemplo 1-N-44 sco94 Qn2 co94 Ar4 A 1,28 456,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-926
Ejemplo 1-N-44 sco95 Qn2 co95 Ar4 A 1,26 456,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-927
Ejemplo 1-N-44 sco93 Qn2 co93 Ar4 A 1,33 516,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-928
Ejemplo 1-N-44 sco17 Qn2 co17 Ar4 A 1,35 448,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-929
Ejemplo 1-N-44 sco18 Qn2 co18 Ar4 A 1,35 448,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-930
Ejemplo 1-N-51 sco97 Qn1 co97 Ar4 A 1,12 405,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-931
Ejemplo 1-N-51 sco5 Qn1 co5 Ar4 A 1,10 419,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-932
Ejemplo 1-N-44 sco195 Qn2 co195 Ar4 A 1,41 466,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-933
Ejemplo 1-N-44 sco1 Qn2 co1 Ar4 A 1,10 361,3 Ejemplo 2-N-1
2-N-934
Ejemplo 1-N-44 sco96 Qn2 co96 Ar4 A 1,13 391,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-935
Ejemplo 1-N-44 sco196 Qn2 co196 Ar4 A 1,15 405,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-936
Ejemplo 1-N-44 sco197 Qn2 co197 Ar4 A 1,20 405,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-937
Ejemplo 1-N-44 sco198 Qn2 co198 Ar4 A 1,11 403,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-938
Ejemplo 1-N-44 sco98 Qn2 co98 Ar4 A 1,17 419,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-939
Ejemplo 1-N-44 sco99 Qn2 co99 Ar4 A 1,15 419,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-940
Ejemplo 1-N-44 sco199 Qn2 co199 Ar4 A 1,11 405,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-941
Ejemplo 1-N-51 sco96 Qn1 co96 Ar4 A 1,18 419,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-942
Ejemplo 1-N-51 sco98 Qn1 co98 Ar4 A 1,26 447,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-943
Ejemplo 1-N-51 sco99 Qn1 co99 Ar4 A 1,22 447,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-944
Ejemplo 1-N-44 sco97 Qn2 co97 Ar4 A 1,04 377,3 Ejemplo 2-N-2
2-N-945
Ejemplo 1-N-62 sco1 Qn2 co1 Ar41 A 1,08 361,4 Ejemplo 2-N-1
2-N-946
Ejemplo 1-N-62 sco68 Qn2 co68 Ar41 A 1,28 442,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-947
Ejemplo 1-N-62 sco53 Qn2 co53 Ar41 A 1,23 442,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-948
Ejemplo 1-N-62 sco66 Qn2 co66 Ar41 A 1,35 442,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-949
Ejemplo 1-N-62 sco56 Qn2 co56 Ar41 A 1,25 454,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-950
Ejemplo 1-N-62 sco93 Qn2 co93 Ar41 A 1,31 518,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-951
Ejemplo 1-N-62 sco94 Qn2 co94 Ar41 A 1,26 456,3 Ejemplo 2-N-3
2-N-952
Ejemplo 1-N-62 sco95 Qn2 co95 Ar41 A 1,24 456,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-953
Ejemplo 1-N-62 sco89 Qn2 co89 Ar41 A 1,15 452,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-954
Ejemplo 1-N-62 sco2 Qn2 co2 Ar41 A 1,17 375,4 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-955
Ejemplo 1-N-61 sco253 Qn1 co253 Ar41 A 1,17 449,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-956
Ejemplo 1-N-61 sco254 Qn1 co254 Ar41 A 1,42 498,4 Ejemplo 2-N-2
2-N-957
Ejemplo 1-N-62 sco96 Qn2 co96 Ar41 A 1,15 391,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-958
Ejemplo 1-N-62 sco98 Qn2 co98 Ar41 A 1,18 419,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-959
Ejemplo 1-N-62 sco99 Qn2 co99 Ar41 A 1,17 419,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-960
Ejemplo 1-N-62 sco201 Qn2 co201 Ar41 A 1,31 389,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-961
Ejemplo 1-N-62 sco97 Qn2 co97 Ar41 A 1,05 377,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-962
Ejemplo 1-N-61 sco53 Qn1 co53 Ar41 A 1,33 470,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-963
Ejemplo 1-N-61 sco66 Qn1 co66 Ar41 A 1,37 470,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-964
Ejemplo 1-N-61 sco56 Qn1 co56 Ar41 A 1,36 482,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-965
Ejemplo 1-N-61 sco94 Qn1 co94 Ar41 A 1,37 484,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-966
Ejemplo 1-N-61 sco201 Qn1 co201 Ar41 A 1,37 417,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-967
Ejemplo 1-N-61 sco97 Qn1 co97 Ar41 A 1,15 405,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-968
Ejemplo 1-N-61 sco98 Qn1 co98 Ar41 A 1,29 447,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-969
Ejemplo 1-N-61 sco99 Qn1 co99 Ar41 A 1,26 447,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-970
Ejemplo 1-N-61 sco96 Qn1 co96 Ar41 A 1,21 419,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-971
Ejemplo 1-N-61 sco255 Qn1 co255 Ar41 A 1,26 433,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-972
Ejemplo 1-N-61 sco256 Qn1 co256 Ar41 A 1,26 433,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-973
Ejemplo 1-N-61 sco257 Qn1 co257 Ar41 A 1,43 429,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-974
Ejemplo 1-N-61 sco258 Qn1 co258 Ar41 A 1,24 461,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-975
Ejemplo 1-N-61 sco259 Qn1 co259 Ar41 A 1,26 445,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-976
Ejemplo 1-N-61 sco53 Qn1 co53 Ar18 A 1,25 452,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-977
Ejemplo 1-N-61 sco66 Qn1 co66 Ar18 A 1,30 452,4 Ejemplo 2-N-3
2-N-978
Ejemplo 1-N-61 sco56 Qn1 co56 Ar18 A 1,29 464,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-979
Ejemplo 1-N-61 sco94 Qn1 co94 Ar18 A 1,30 466,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-980
Ejemplo 1-N-61 sco201 Qn1 co201 Ar18 A 1,29 399,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-981
Ejemplo 1-N-61 sco97 Qn1 co97 Ar18 A 1,08 387,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-982
Ejemplo 1-N-61 sco98 Qn1 co98 Ar18 A 1,21 429,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-983
Ejemplo 1-N-61 sco99 Qn1 co99 Ar18 A 1,19 429,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-984
Ejemplo 1-N-61 sco96 Qn1 co96 Ar18 A 1,14 401,5 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-N-985
Ejemplo 1-N-61 sco255 Qn1 co255 Ar18 A 1,18 415,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-986
Ejemplo 1-N-61 sco256 Qn1 co256 Ar18 A 1,18 415,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-987
Ejemplo 1-N-61 sco257 Qn1 co257 Ar18 A 1,35 411,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-988
Ejemplo 1-N-61 sco258 Qn1 co258 Ar18 A 1,17 443,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-989
Ejemplo 1-N-61 sco259 Qn1 co259 Ar18 A 1,19 427,5 Ejemplo 2-N-3
2-N-990
Ejemplo 1-N-62 sco50 Qn2 co50 Ar41 A 1,26 449,4 Ejemplo 2-N-3
[Tabla 2-o]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-1
Ejemplo 1-o-1 sco1 Qo1 co1 Ar1 A 1,14 372,4 Ejemplo 2-N-1
2-o-2
Ejemplo 1-o-1 sco201 Qo1 co201 Ar1 A 1,33 400,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-3
Ejemplo 1-o-1 sco2 Qo1 co2 Ar1 A 1,29 398,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-4
Ejemplo 1-o-1 sco202 Qo1 co202 Ar1 A 1,06 441,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-5
Ejemplo 1-o-1 sco203 Qo1 co203 Ar1 A 1,18 442,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-6
Ejemplo 1-o-1 sco204 Qo1 co204 Ar1 A 1,2 428,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-7
Ejemplo 1-o-1 sco49 Qo1 co49 Ar1 A 1,36 424,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-8
Ejemplo 1-o-1 sco205 Qo1 co205 Ar1 A 0,95 441,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-9
Ejemplo 1-o-1 sco206 Qo1 co206 Ar1 A 1,44 437,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-10
Ejemplo 1-o-1 sco47 Qo1 co47 Ar1 A 1,43 440,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-11
Ejemplo 1-o-1 sco39 Qo1 co39 Ar1 A 1,11 436,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-12
Ejemplo 1-o-1 sco41 Qo1 co41 Ar1 A 1,18 436,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-13
Ejemplo 1-o-1 sco37 Qo1 co37 Ar1 A 1,24 435,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-14
Ejemplo 1-o-1 sco44 Qo1 co44 Ar1 A 1,03 438,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-15
Ejemplo 1-o-1 sco207 Qo1 co207 Ar1 A 1,37 438,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-16
Ejemplo 1-o-1 sco208 Qo1 co208 Ar1 A 1,21 438,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-17
Ejemplo 1-o-1 sco45 Qo1 co45 Ar1 A 1,23 441,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-18
Ejemplo 1-o-1 sco209 Qo1 co209 Ar1 A 1,03 453,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-19
Ejemplo 1-o-1 sco210 Qo1 co210 Ar1 A 1,00 443,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-20
Ejemplo 1-o-1 sco211 Qo1 co211 Ar1 A 0,92 443,1 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-21
Ejemplo 1-o-1 sco212 Qo1 co212 Ar1 A 0,99 471,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-22
Ejemplo 1-o-1 sco213 Qo1 co213 Ar1 A 0,96 485,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-23
Ejemplo 1-o-1 sco28 Qo1 co28 Ar1 A 1,17 435,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-24
Ejemplo 1-o-1 sco37 Qo1 co37 Ar1 A 1,24 435,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-25
Ejemplo 1-o-1 sco76 Qo1 co76 Ar1 A 1,63 503,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-26
Ejemplo 1-o-1 sco100 Qo1 co100 Ar1 A 1,17 449,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-27
Ejemplo 1-o-1 sco74 Qo1 co74 Ar1 A 1,35 469,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-28
Ejemplo 1-o-1 sco75 Qo1 co75 Ar1 A 0,99 450,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-29
Ejemplo 1-o-1 sco6 Qo1 co6 Ar1 A 1,29 460,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-30
Ejemplo 1-o-1 sco53 Qo1 co53 Ar1 A 1,25 453,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-31
Ejemplo 1-o-1 sco38 Qo1 co38 Ar1 A 1,12 435,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-32
Ejemplo 1-o-1 sco68 Qo1 co68 Ar1 A 1,29 453,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-33
Ejemplo 1-o-1 sco214 Qo1 co214 Ar1 A 1,31 453,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-34
Ejemplo 1-o-1 sco77 Qo1 co77 Ar1 A 1,35 465,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-35
Ejemplo 1-o-1 sco215 Qo1 co215 Ar1 A 1,38 483,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-36
Ejemplo 1-o-1 sco249 Qo1 co249 Ar1 A 1,26 449,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-37
Ejemplo 1-o-1 sco31 Qo1 co31 Ar1 A 1,40 434,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-38
Ejemplo 1-o-1 sco8 Qo1 co8 Ar1 A 1,51 448,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-39
Ejemplo 1-o-1 sco11 Qo1 co11 Ar1 A 1,45 452,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-40
Ejemplo 1-o-1 sco23 Qo1 co23 Ar1 A 1,46 464,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-41
Ejemplo 1-o-1 sco17 Qo1 co17 Ar1 A 1,39 459,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-42
Ejemplo 1-o-1 sco26 Qo1 co26 Ar1 A 1,53 477,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-43
Ejemplo 1-o-1 sco92 Qo1 co92 Ar1 A 1,09 449,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-44
Ejemplo 1-o-1 sco216 Qo1 co216 Ar1 A 1,04 438,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-45
Ejemplo 1-o-1 sco97 Qo1 co97 Ar1 A 1,19 388,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-46
Ejemplo 1-o-1 sco96 Qo1 co96 Ar1 A 1,15 402,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-47
Ejemplo 1-o-1 sco217 Qo1 co217 Ar1 A 1,05 430,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-48
Ejemplo 1-o-1 sco218 Qo1 co218 Ar1 A 0,87 387,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-49
Ejemplo 1-o-1 sco219 Qo1 co219 Ar1 A 0,93 415,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-50
Ejemplo 1-o-1 sco220 Qo1 co220 Ar1 A 0,93 457,1 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-51
Ejemplo 1-o-1 sco221 Qo1 co221 Ar1 A 0,90 441,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-52
Ejemplo 1-o-1 sco222 Qo1 co222 Ar1 B 2,37 457,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-53
Ejemplo 1-o-1 sco223 Qo1 co223 Ar1 A 1,13 416,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-54
Ejemplo 1-o-1 sco224 Qo1 co224 Ar1 A 1,29 456,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-55
Ejemplo 1-o-1 sco225 Qo1 co225 Ar1 A 1,32 470,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-56
Ejemplo 1-o-1 sco98 Qo1 co98 Ar1 A 1,18 430,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-57
Ejemplo 1-o-1 sco99 Qo1 co99 Ar1 A 1,15 430,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-58
Ejemplo 1-o-1 sco226 Qo1 co226 Ar1 A 1,70 538,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-59
Ejemplo 1-o-1 sco227 Qo1 co227 Ar1 A 1,39 484,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-60
Ejemplo 1-o-1 sco228 Qo1 co228 Ar1 A 1,06 416,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-61
Ejemplo 1-o-1 sco229 Qo1 co229 Ar1 A 0,96 441,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-62
Ejemplo 1-o-1 sco230 Qo1 co230 Ar1 A 0,91 455,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-63
Ejemplo 1-o-1 sco231 Qo1 co231 Ar1 A 0,93 413,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-64
Ejemplo 1-o-1 sco232 Qo1 co232 Ar1 A 0,94 427,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-65
Ejemplo 1-o-1 sco252 Qo1 co252 Ar1 A 0,93 427,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-66
Ejemplo 1-o-6 sco1 Qo2 co1 Ar1 A 1,07 344,1 Ejemplo 2-N-1
2-o-67
Ejemplo 1-o-6 sco39 Qo2 co39 Ar1 A 1,01 408,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-68
Ejemplo 1-o-6 sco41 Qo2 co41 Ar1 A 1,20 408,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-69
Ejemplo 1-o-6 sco40 Qo2 co40 Ar1 A 1,10 408,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-70
Ejemplo 1-o-6 sco44 Qo2 co44 Ar1 A 0,97 410,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-71
Ejemplo 1-o-6 sco43 Qo2 co43 Ar1 A 1,04 410,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-72
Ejemplo 1-o-6 sco233 Qo2 co233 Ar1 A 1,22 395,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-73
Ejemplo 1-o-6 sco207 Qo2 co207 Ar1 A 1,23 410,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-74
Ejemplo 1-o-6 sco234 Qo2 co234 Ar1 A 1,20 410,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-75
Ejemplo 1-o-6 sco235 Qo2 co235 Ar1 A 0,89 415,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-76
Ejemplo 1-o-6 sco210 Qo2 co210 Ar1 A 0,95 415,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-77
Ejemplo 1-o-6 sco28 Qo2 co28 Ar1 A 1,08 407,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-78
Ejemplo 1-o-6 sco76 Qo2 co76 Ar1 A 1,49 475,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-79
Ejemplo 1-o-6 sco53 Qo2 co53 Ar1 A 1,24 425,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-80
Ejemplo 1-o-6 sco100 Qo2 co100 Ar1 A 1,13 421,1 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-81
Ejemplo 1-o-6 sco74 Qo2 co74 Ar1 A 1,33 441,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-82
Ejemplo 1-o-6 sco75 Qo2 co75 Ar1 A 0,94 422,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-83
Ejemplo 1-o-6 sco6 Qo2 co6 Ar1 A 1,25 432,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-84
Ejemplo 1-o-6 sco38 Qo2 co38 Ar1 A 1,09 407,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-85
Ejemplo 1-o-6 sco68 Qo2 co68 Ar1 A 1,25 425,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-86
Ejemplo 1-o-6 sco236 Qo2 co236 Ar1 A 1,28 455,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-87
Ejemplo 1-o-6 sco215 Qo2 co215 Ar1 A 1,34 455,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-88
Ejemplo 1-o-6 sco214 Qo2 co214 Ar1 A 1,27 425,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-89
Ejemplo 1-o-6 sco77 Qo2 co77 Ar1 A 1,32 437,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-90
Ejemplo 1-o-6 sco31 Qo2 co31 Ar1 A 1,36 406,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-91
Ejemplo 1-o-6 sco8 Qo2 co8 Ar1 A 1,46 420,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-92
Ejemplo 1-o-6 sco11 Qo2 co11 Ar1 A 1,40 424,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-93
Ejemplo 1-o-6 sco23 Qo2 co23 Ar1 A 1,39 436,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-94
Ejemplo 1-o-6 sco17 Qo2 co17 Ar1 A 1,33 431,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-95
Ejemplo 1-o-6 sco26 Qo2 co26 Ar1 A 1,46 449,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-96
Ejemplo 1-o-6 sco237 Qo2 co237 Ar1 A 1,26 457,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-97
Ejemplo 1-o-6 sco92 Qo2 co92 Ar1 A 0,97 421,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-98
Ejemplo 1-o-6 sco238 Qo2 co238 Ar1 A 0,97 421,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-99
Ejemplo 1-o-6 sco239 Qo2 co239 Ar1 A 0,99 435,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-100
Ejemplo 1-o-6 sco216 Qo2 co216 Ar1 A 0,91 410,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-101
Ejemplo 1-o-6 sco240 Qo2 co240 Ar1 A 0,97 411,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-102
Ejemplo 1-o-6 sco241 Qo2 co241 Ar1 A 0,95 412,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-103
Ejemplo 1-o-6 sco242 Qo2 co242 Ar1 A 0,88 424,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-104
Ejemplo 1-o-6 sco243 Qo2 co243 Ar1 A 0,89 427,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-105
Ejemplo 1-o-6 sco97 Qo2 co97 Ar1 A 1,10 359,8 Ejemplo 2-N-2
2-o-106
Ejemplo 1-o-6 sco244 Qo2 co244 Ar1 A 1,00 374,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-107
Ejemplo 1-o-6 sco245 Qo2 co245 Ar1 A 1,48 496,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-108
Ejemplo 1-o-6 sco223 Qo2 co223 Ar1 A 1,01 388,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-109
Ejemplo 1-o-6 sco224 Qo2 co224 Ar1 A 1,20 428,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-110
Ejemplo 1-o-6 sco227 Qo2 co227 Ar1 A 1,22 442,1 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-111
Ejemplo 1-o-6 sco98 Qo2 co98 Ar1 A 1,05 402,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-112
Ejemplo 1-o-6 sco99 Qo2 co99 Ar1 A 1,04 402,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-113
Ejemplo 1-o-6 sco226 Qo2 co226 Ar1 A 1,61 510,2 Ejemplo 2-N-3
2-o-114
Ejemplo 1-o-6 sco227 Qo2 co227 Ar1 A 1,28 456,3 Ejemplo 2-N-3
2-o-115
Ejemplo 1-o-6 sco228 Qo2 co228 Ar1 A 0,97 388,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-116
Ejemplo 1-o-6 sco218 Qo2 co218 Ar1 A 0,82 359,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-117
Ejemplo 1-o-6 sco246 Qo2 co246 Ar1 A 0,82 373,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-118
Ejemplo 1-o-6 sco219 Qo2 co219 Ar1 A 0,94 387,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-119
Ejemplo 1-o-6 sco229 Qo2 co229 Ar1 A 1,46 413,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-120
Ejemplo 1-o-6 sco230 Qo2 co230 Ar1 A 0,87 427,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-121
Ejemplo 1-o-6 sco230 Qo2 co230 Ar1 A 0,81 385,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-122
Ejemplo 1-o-3 sco1 Qo3 co1 Ar1 A 1,08 358,4 Ejemplo 2-N-2
2-o-123
Ejemplo 1-o-3 sco215 Qo3 co215 Ar1 A 1,29 469,0 Ejemplo 2-N-3
2-o-124
Ejemplo 1-o-3 sco44 Qo3 co44 Ar1 A 0,91 424,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-125
Ejemplo 1-o-3 sco39 Qo3 co39 Ar1 A 0,99 422,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-126
Ejemplo 1-o-3 sco97 Qo3 co97 Ar1 A 0,94 374,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-128
Ejemplo 1-o-76 sco1 Qo5 co1 Ar1 A 0,98 402,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-129
Ejemplo 1-o-76 sco28 Qo5 co28 Ar1 A 0,99 465,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-130
Ejemplo 1-o-76 sco44 Qo5 co44 Ar1 A 0,89 468,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-131
Ejemplo 1-o-76 sco219 Qo5 co219 Ar1 A 0,8 445,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-132
Ejemplo 1-o-76 sco97 Qo5 co97 Ar1 A 0,92 418,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-133
Ejemplo 1-o-13 sco1 Qo6 co1 Ar1 A 1,08 372,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-134
Ejemplo 1-o-13 sco247 Qo6 co247 Ar1 A 1,28 453,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-135
Ejemplo 1-o-13 sco249 Qo6 co249 Ar1 A 1,35 423,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-136
Ejemplo 1-o-13 sco250 Qo6 co250 Ar1 A 1,02 424,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-137
Ejemplo 1-o-13 sco240 Qo6 co240 Ar1 A 1,08 439,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-138
Ejemplo 1-o-11 sco1 Qo7 co1 Ar1 A 1,16 386,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-139
Ejemplo 1-o-12 sco1 Qo8 co1 Ar1 A 1,32 386,4 Ejemplo 2-N-1
2-o-140
Ejemplo 1-o-15 sco1 Qo9 co1 Ar1 A 1,08 358,0 Ejemplo 2-N-1
2-o-141
Ejemplo 1-o-15 sco44 Qo9 co44 Ar1 A 1,09 424,1 Ejemplo 2-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-142
Ejemplo 1-o-15 sco210 Qo9 co210 Ar1 B 2,32 429,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-143
Ejemplo 1-o-15 sco216 Qo9 co216 Ar1 B 2,28 424,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-144
Ejemplo 1-o-15 sco219 Qo9 co219 Ar1 A 0,91 401,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-145
Ejemplo 1-o-18 sco1 Qo10 co1 Ar1 B 2,91 388,3 Ejemplo 2-N-1
2-o-146
Ejemplo 1-o-18 sco44 Qo10 co44 Ar1 B 2,55 454,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-147
Ejemplo 1-o-10 sco1 Qo11 co1 Ar1 A 0,98 346,1 Ejemplo 2-N-1
2-o-148
Ejemplo 1-o-7 sco44 Qo12 co44 Ar1 A 1,07 452,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-149
Ejemplo 1-o-7 sco97 Qo12 co97 Ar1 A 1,05 402,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-150
Ejemplo 1-o-8 sco1 Qo13 co1 Ar1 A 1,13 386,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-151
Ejemplo 1-o-8 sco44 Qo13 co44 Ar1 A 1,03 452,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-152
Ejemplo 2-o-19 sco1 Qo1-1 co1 Ar1 A 1,23 485,3 Ejemplo 2-N-1
2-o-153
Ejemplo 2-o-19 sco44 Qo1-1 co44 Ar1 A 1,13 551,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-154
Ejemplo 2-o-20 sco1 Qo1-2 co1 Ar1 A 1,12 485,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-155
Ejemplo 2-o-20 sco44 Qo1-2 co44 Ar1 A 1,05 551,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-156
Ejemplo 2-o-21 sco1 Qo1-3 co1 Ar1 B 3,16 513,3 Ejemplo 2-N-1
2-o-157
Ejemplo 2-o-21 sco44 Qo1-3 co44 Ar1 B 2,84 579,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-158
Ejemplo 2-o-22 sco219 Qo1-4 co219 Ar1 A 1,15 570,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-159
Ejemplo 2-o-22 sco44 Qo1-4 co44 Ar1 A 1,13 593,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-160
Ejemplo 2-o-22 sco97 Qo1-4 co97 Ar1 A 1,25 543,2 Ejemplo 2-N-5
2-o-161
Ejemplo 2-o-22 sco2 Qo1-4 co2 Ar1 A 1,34 553,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-162
Ejemplo 2-o-36 sco1 Qo1-5 co1 Ar1 A 1,25 491,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-163
Ejemplo 2-o-36 sco44 Qo1-5 co44 Ar1 A 1,26 557,7 Ejemplo 2-N-2
2-o-164
Ejemplo 2-o-48 sco44 Qo1-6 co44 Ar1 A 1,03 495,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-165
Ejemplo 2-o-48 sco219 Qo1-6 co219 Ar1 A 0,96 472,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-166
Ejemplo 2-o-48 sco39 Qo1-6 co39 Ar1 A 1,09 493,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-167
Ejemplo 2-o-48 sco207 Qo1-6 co207 Ar1 A 1,17 495,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-168
Ejemplo 2-o-48 sco216 Qo1-6 co216 Ar1 A 0,98 495,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-169
Ejemplo 2-o-48 sco217 Qo1-6 co217 Ar1 A 1,02 486,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-170
Ejemplo 2-o-48 sco97 Qo1-6 co97 Ar1 A 1,04 445,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-171
Ejemplo 2-o-48 sco2 Qo1-6 co2 Ar1 A 1,17 455,1 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-172
Ejemplo 2-o-48 sco49 Qo1-6 co49 Ar1 A 1,23 481,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-173
Ejemplo 2-o-61 sco1 Qo1-7 co1 Ar1 A 1,14 483,3 Ejemplo 2-N-1
2-o-174
Ejemplo 2-o-61 sco28 Qo1-7 co28 Ar1 A 1,17 546,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-175
Ejemplo 2-o-61 sco39 Qo1-7 co39 Ar1 A 1,07 547,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-176
Ejemplo 2-o-61 sco44 Qo1-7 co44 Ar1 A 1,01 549,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-177
Ejemplo 2-o-61 sco2 Qo1-7 co2 Ar1 A 1,2 509,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-178
Ejemplo 2-o-61 sco219 Qo1-7 co219 Ar1 A 0,96 526,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-179
Ejemplo 2-o-61 sco97 Qo1-7 co97 Ar1 A 1,06 499,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-180
Ejemplo 2-o-63 sco44 Qo1-8 co44 Ar1 A 1,02 521,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-181
Ejemplo 2-o-63 sco28 Qo1-8 co28 Ar1 A 1,25 518,00 Ejemplo 2-N-2
2-o-182
Ejemplo 2-o-63 sco1 Qo1-8 co1 Ar1 B 2,79 455,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-183
Ejemplo 2-o-64 sco44 Qo1-9 co44 Ar1 A 1,03 535,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-184
Ejemplo 2-o-65 sco44 Qo1-10 co44 Ar1 A 0,97 535,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-185
Ejemplo 2-o-65 sco39 Qo1-10 co39 Ar1 A 1,05 533,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-186
Ejemplo 2-o-65 sco97 Qo1-10 co97 Ar1 A 1,00 485,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-187
Ejemplo 2-o-65 sco4 Qo1-10 co4 Ar1 A 1,09 532,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-188
Ejemplo 2-o-75 sco1 Qo2-1 co1 Ar1 A 1,06 457,1 Ejemplo 2-N-1
2-o-189
Ejemplo 2-o-75 sco44 Qo2-1 co44 Ar1 A 1,01 523,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-190
Ejemplo 2-o-76 sco1 Qo2-2 co1 Ar1 A 1,07 457,1 Ejemplo 2-N-1
2-o-191
Ejemplo 2-o-76 sco44 Qo2-2 co44 Ar1 A 1,03 523,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-192
Ejemplo 2-o-76 sco219 Qo2-2 co219 Ar1 A 0,98 500,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-193
Ejemplo 2-o-76 sco97 Qo2-2 co97 Ar1 A 1,05 473,1 Ejemplo 2-N-3
2-o-194
Ejemplo 2-o-116 sco44 Qo2-3 co44 Ar1 A 0,91 467,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-195
Ejemplo 2-o-116 sco219 Qo2-3 co219 Ar1 A 0,83 444,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-196
Ejemplo 2-o-116 sco97 Qo2-3 co97 Ar1 A 0,9 417,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-197
Ejemplo 2-o-116 sco2 Qo2-3 co2 Ar1 A 1,02 427,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-198
Ejemplo 2-o-116 sco39 Qo2-3 co39 Ar1 A 0,95 465,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-199
Ejemplo 2-o-116 sco28 Qo2-3 co28 Ar1 A 0,98 464,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-200
Ejemplo 2-o-116 sco207 Qo2-3 co207 Ar1 A 1,04 467,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-201
Ejemplo 2-o-116 sco216 Qo2-3 co216 Ar1 A 0,85 467,1 Ejemplo 2-N-5
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-202
Ejemplo 2-o-116 sco49 Qo2-3 co49 Ar1 A 1,07 453,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-203
Ejemplo 2-o-116 sco217 Qo2-3 co217 Ar1 A 0,89 458,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-204
Ejemplo 2-o-117 sco44 Qo2-4 co44 Ar1 A 0,92 481,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-205
Ejemplo 2-o-117 sco219 Qo2-4 co219 Ar1 A 0,86 458,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-206
Ejemplo 2-o-117 sco2 Qo2-4 co2 Ar1 A 1,09 441,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-207
Ejemplo 2-o-117 sco39 Qo2-4 co39 Ar1 A 0,96 479,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-208
Ejemplo 2-o-117 sco28 Qo2-4 co28 Ar1 A 1,02 478,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-209
Ejemplo 2-o-117 sco49 Qo2-4 co49 Ar1 A 1,12 467,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-210
Ejemplo 2-o-117 sco97 Qo2-4 co97 Ar1 A 1,00 431,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-211
Ejemplo 2-o-117 sco216 Qo2-4 co216 Ar1 A 0,95 481,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-212
Ejemplo 2-o-119 sco1 Qo2-5 co1 Ar1 A 1,05 455,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-213
Ejemplo 2-o-121 sco1 Qo2-6 co1 Ar1 A 0,97 427,2 Ejemplo 2-N-1
2-o-214
Ejemplo 2-o-121 sco28 Qo2-6 co28 Ar1 A 1,02 490,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-215
Ejemplo 2-o-121 sco44 Qo2-6 co44 Ar1 A 0,93 493,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-216
Ejemplo 2-o-121 sco92 Qo2-6 co92 Ar1 A 0,94 504,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-217
Ejemplo 2-o-121 sco240 Qo2-6 co240 Ar1 A 0,95 494,2 Ejemplo 2-N-4
2-o-218
Ejemplo 2-o-142 sco1 Qo9-1 co1 Ar1 A 1,14 471,1 Ejemplo 2-N-1
2-o-219
Ejemplo 2-o-142 sco44 Qo9-1 co44 Ar1 A 1,00 537,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-220
Ejemplo 2-o-142 sco219 Qo9-1 co219 Ar1 A 0,89 514,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-221
Ejemplo 1-o-55 sco1 Qo1 co1 Ar3 A 0,86 348,0 Ejemplo 2-N-1
2-o-222
Ejemplo 1-o-55 sco44 Qo1 co44 Ar3 A 0,81 414,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-223
Ejemplo 1-o-55 sco37 Qo1 co37 Ar3 A 0,90 411,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-224
Ejemplo 1-o-55 sco5 Qo1 co5 Ar3 A 0,90 425,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-225
Ejemplo 1-o-55 sco76 Qo1 co76 Ar3 A 1,17 479,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-226
Ejemplo 1-o-55 sco74 Qo1 co74 Ar3 A 1,06 445,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-227
Ejemplo 1-o-55 sco40 Qo1 co40 Ar3 A 0,84 412,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-228
Ejemplo 1-o-55 sco41 Qo1 co41 Ar3 A 0,87 412,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-229
Ejemplo 1-o-55 sco207 Qo1 co207 Ar3 A 0,93 414,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-230
Ejemplo 1-o-55 sco3 Qo1 co3 Ar3 A 0,96 374,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-231
Ejemplo 1-o-55 sco4 Qo1 co4 Ar3 A 0,87 411,0 Ejemplo 2-N-4
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-o-232
Ejemplo 1-o-55 sco39 Qo1 co39 Ar3 A 0,82 412,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-233
Ejemplo 1-o-55 sco43 Qo1 co43 Ar3 A 0,81 414,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-234
Ejemplo 1-o-55 sco216 Qo1 co216 Ar3 A 0,72 414,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-235
Ejemplo 1-o-55 sco92 Qo1 co92 Ar3 A 0,82 425,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-236
Ejemplo 1-o-55 sco219 Qo1 co219 Ar3 A 0,70 391,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-237
Ejemplo 1-o-55 sco97 Qo1 co97 Ar3 A 0,78 364,0 Ejemplo 2-N-4
2-o-238
Ejemplo 1-o-55 sco210 Qo1 co210 Ar3 A 0,69 419,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-239
Ejemplo 1-o-55 sco235 Qo1 co235 Ar3 A 0,68 419,1 Ejemplo 2-N-4
2-o-240
Ejemplo 1-o-55 sco235 Qo1 co235 Ar3 A 0,68 389,1 Ejemplo 2-N-2
2-o-241
Ejemplo 2-o-239 sco44 Qo1-11 co44 Ar3 A 0,74 527,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-242
Ejemplo 2-o-239 sco219 Qo1-11 co219 Ar3 A 0,66 504,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-243
Ejemplo 2-o-238 sco44 Qo1-1 co44 Ar3 A 0,75 527,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-244
Ejemplo 2-o-238 sco219 Qo1-1 co219 Ar3 A 0,69 504,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-245
Ejemplo 2-o-238 sco97 Qo1-1 co97 Ar3 A 0,72 477,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-246
Ejemplo 2-o-238 sco2 Qo1-1 co2 Ar3 A 0,88 487,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-247
Ejemplo 2-o-240 sco44 Qo1-8 co44 Ar3 A 0,87 497,0 Ejemplo 2-N-5
2-o-248
Ejemplo 2-o-240 sco219 Qo1-8 co219 Ar3 A 0,66 474,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-249
Ejemplo 2-o-240 sco97 Qo1-8 co97 Ar3 A 0,71 447,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-250
Ejemplo 2-o-240 sco2 Qo1-8 co2 Ar3 A 0,85 457,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-251
Ejemplo 2-o-240 sco39 Qo1-8 co39 Ar3 A 0,76 495,1 Ejemplo 2-N-5
2-o-252
Ejemplo 1-o-56 sco3 Qo2 co3 Ar4 A 1,30 388,3 Ejemplo 2-N-2
2-o-253
Ejemplo 1-o-56 sco39 Qo2 co39 Ar4 A 1,14 426,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-254
Ejemplo 1-o-56 sco214 Qo2 co214 Ar4 A 1,37 443,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-255
Ejemplo 1-o-56 sco5 Qo2 co5 Ar4 A 1,26 439,0 Ejemplo 2-N-2
2-o-256
Ejemplo 1-o-56 sco76 Qo2 co76 Ar4 A 1,56 493,2 Ejemplo 2-N-2
2-o-257
Ejemplo 1-o-2 sco1 Qo14 co1 Ar1 A 1,16 372,4 Ejemplo 2-N-1
[Tabla 2-s]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
2-s-1
Ejemplo 1-s-1 sco100 Qs1 co100 Ar1 A 1,46 465,3 Ejemplo 2-N-2
2-s-2
Ejemplo 1-s-1 sco6 Qs1 co6 Ar1 A 4,60 476,3 Ejemplo 2-N-2
2-s-3
Ejemplo 1-s-1 sco94 Qs1 co94 Ar1 A 1,60 483,4 Ejemplo 2-N-2
2-s-4
Ejemplo 1-s-2 sco1 Qs2 co1 Ar1 A 1,16 347,9 Ejemplo 2-N-1
2-s-5
Ejemplo 1-s-2 sco44 Qs2 co44 Ar1 A 1,08 414,1 Ejemplo 2-N-2
2-s-6
Ejemplo 1-s-2 sco97 Qs2 co97 Ar1 A 1,09 364,0 Ejemplo 2-N-2
[Tabla 2-N2]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-419
Ejemplo 1-N-66 sco1 Qn2 co1 Ar192 A 0,65 333,3 Ejemplo 2-N-1
4-NP-420
Ejemplo 1-N-66 sco2 Qn2 co2 Ar192 A 0,73 347,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-435
Ejemplo 1-N-63 sco260 Qn1 co260 Ar192 A 0,87 389,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-436
Ejemplo 1-N-64 sco260 Qn1 co260 Ar186 A 0,77 389,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-437
Ejemplo 1-N-65 sco260 Qn1 co260 Ar161 A 0,73 403,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-438
Ejemplo 1-N-63 sco261 Qn1 co261 Ar192 A 0,96 403,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-439
Ejemplo 1-N-64 sco261 Qn1 co261 Ar186 A 0,87 403,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-440
Ejemplo 1-N-65 sco261 Qn1 co261 Ar161 A 0,82 417,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-441
Ejemplo 1-N-63 sco201 Qn1 co201 Ar192 A 0,86 389,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-442
Ejemplo 1-N-64 sco201 Qn1 co201 Ar186 A 0,77 389,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-443
Ejemplo 1-N-65 sco201 Qn1 co201 Ar161 A 0,73 403,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-444
Ejemplo 1-N-63 sco257 Qn1 co257 Ar192 A 0,92 401,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-445
Ejemplo 1-N-64 sco257 Qn1 co257 Ar186 A 0,82 401,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-446
Ejemplo 1-N-65 sco257 Qn1 co257 Ar161 A 0,78 415,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-447
Ejemplo 1-N-63 sco262 Qn1 co262 Ar192 A 0,99 415,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-448
Ejemplo 1-N-64 sco262 Qn1 co262 Ar186 A 0,9 415,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-449
Ejemplo 1-N-65 sco262 Qn1 co262 Ar161 A 0,85 429,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-450
Ejemplo 1-N-63 sco263 Qn1 co263 Ar192 A 1,05 429,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-451
Ejemplo 1-N-64 sco263 Qn1 co263 Ar186 A 0,97 429,4 Ejemplo 2-N-3
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-452
Ejemplo 1-N-65 sco263 Qn1 co263 Ar161 A 0,91 443,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-453
Ejemplo 1-N-63 sco2 Qn1 co2 Ar192 A 0,83 387,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-454
Ejemplo 1-N-64 sco2 Qn1 co2 Ar186 A 0,73 387,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-455
Ejemplo 1-N-65 sco2 Qn1 co2 Ar161 A 0,69 401,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-456
Ejemplo 1-N-63 sco7 Qn1 co7 Ar192 A 0,79 375,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-457
Ejemplo 1-N-64 sco7 Qn1 co7 Ar186 A 0,69 375,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-458
Ejemplo 1-N-65 sco7 Qn1 co7 Ar161 A 0,65 389,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-469
Ejemplo 1-N-63 sco1 Qn1 co1 Ar192 A 0,71 361,4 Ejemplo 2-N-1
4-NP-470
Ejemplo 1-N-64 sco1 Qn1 co1 Ar186 A 0,61 361,4 Ejemplo 2-N-1
4-NP-471
Ejemplo 1-N-65 sco1 Qn1 co1 Ar161 A 0,58 375,4 Ejemplo 2-N-1
4-NP-497
Ejemplo 1-N-66 sco260 Qn2 co260 Ar192 A 0,84 361,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-498
Ejemplo 1-N-66 sco2 Qn2 co2 Ar192 A 0,78 359,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-499
Ejemplo 1-N-66 sco257 Qn2 co257 Ar192 A 0,87 373,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-500
Ejemplo 1-N-67 sco7 Qn2 co7 Ar186 A 0,66 347,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-501
Ejemplo 1-N-67 sco260 Qn2 co260 Ar186 A 0,74 361,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-502
Ejemplo 1-N-67 sco2 Qn2 co2 Ar186 A 0,69 359,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-503
Ejemplo 1-N-67 sco257 Qn2 co257 Ar186 A 0,78 373,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-504
Ejemplo 1-N-68 sco7 Qn2 co7 Ar161 A 0,65 361,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-505
Ejemplo 1-N-68 sco260 Qn2 co260 Ar161 A 0,72 375,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-506
Ejemplo 1-N-68 sco2 Qn2 co2 Ar161 A 0,68 373,3 Ejemplo 2-N-3
4-NP-507
Ejemplo 1-N-68 sco257 Qn2 co257 Ar161 A 0,76 387,4 Ejemplo 2-N-3
4-NP-511
Ejemplo 1-N-67 sco1 Qn2 co1 Ar186 A 0,57 333,3 Ejemplo 2-N-1
4-NP-517
Ejemplo 1-N-68 sco1 Qn2 co1 Ar161 A 0,56 347,3 Ejemplo 2-N-1
Ejemplo 3-N-1 3-(8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron trietilamina (52 μl) y cloruro de metanosulfonilo (al que se puede hacer referencia como sso1; 12 μl;
5 TCI) a una solución en diclorometano (3 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 23 horas y media a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron trietilamina (52 μl) y cloruro de metanosulfonilo (24 μl) a la solución resultante a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas y media. Se añadieron cloroformo y agua para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó
10 mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (8,3 mg).
(LCMS: 329,3 (MH+); tiempo de retención: 0,77 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 3-N-2 3-(8-(1-(2,6-dicloropiridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron trietilamina (15,4 μl) y cloruro de 2,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (al que se puede hacer referencia como sso2; 7.0; J&W) a una solución en DCM (1,8 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (10,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró seguido de la adición de SCX (300 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (3 ml) y metanol (4 ml). A continuación, la mezcla se lavó con una solución amoniaco y metanol 4 N (4 ml) y este lavado resultante se concentró. La mezcla resultante se secó utilizando una bomba de vacío para producir el compuesto del título (6,9 mg).
(LCMS: 538,1 (MH+); tiempo de retención: 1,54 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 3-N-3 a 3-N-24, 3-N-103 a 3-N-114, 3-N-201 a 3-N-209, 3-N-301 a 3-N-302, 3-N-401 a 3-N-411, 3-N-501 a 3-N-520 y 3-N-601 a 3-N-674, 3-o-1 a 3-o-42, 3-s-1 a 3-s-3
Los compuestos de los ejemplos 3-N-3 a 3-N-24, 3-N-103 a 3-N-114, 3-N-201 a 3-N-209, 3-N-301 a 3-N-302, 3-N-401 a 3-N-411, 3-N-501 a 3-N-520 y 3-N-601 a 3-N-674, 3-o-1 a 3-o-42 y 3-s-1 a 3-s-3 se sintetizaron según el método en los ejemplos 3-N-1 o 3-N-2 (tablas 3-N, 3-o, y 3-s). En las tablas 3-N, 3-o, y 3-s, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar," respectivamente, en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST, "ST," "SM1," "SM2," "LCMS," y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente y las abreviaturas, tales como "so1," "Ar1," y "sso1", representan compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas so, Ar, y sso, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente.
Las tablas 3-N, 3-o y 3-s también incluyen compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa, tales como los compuestos de ejemplo 3-o-11, 3-o-13, 3-o-19, 3-o-22, 3-o-28, 3-o-37 y 3-o-39, por ejemplo.
Los Ejemplos 4-N-4, 4-N-5, y 4-N-7 representan los compuestos de ejemplo 4-N-4, 4-N-5, y 4-N-7, respectivamente, descritos posteriormente.
Ejemplos 4-NP-1 a 4-NP-24, 4-NP-27 a 4-NP-30, 4-NP-33 a 4-NP-35, 4-NP-37 a 4-NP-50, 4-NP-73, 4-NP-421 a 4-NP-422, 4-NP-459 a 4-NP-468, 4-NP-474 a 4-NP-484, 4-NP-508 a 4-NP-510, 4-NP-512 a 4-NP-516, 4-NP-518 a 4-NP-522 y 4-NP-526 a 4-NP-531
Los compuestos de los ejemplos 4-NP-1 a 4-NP-24, 4-NP-27 a 4-NP-30, 4-NP-33 a 4-NP-35, 4-NP-37 a 4-NP-50, 4-NP-73, 4-NP-421 a 4-NP-422, 4-NP-459 a 4-NP-468, 4-NP-474 a 4-NP-484, 4-NP-508 a 4-NP-510, 4-NP-512 a 4-NP-516, 4-NP-518 a 4-NP-522 y 4-NP-526 a 4-NP-531 se sintetizaron según el método en los ejemplos 3-N-1 ó 3-N-2 (tabla 3-N2). En la tabla 3-N2, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar" en las fórmulas generales representadas en la columna de ST, "ST", "SM1", "SM2", "LCMS" y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como "so1", "Ar1" y "sso1" representan compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas so, Ar, y sso, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente. Los compuestos en las tablas también incluyen compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa.
[Tabla 3-N]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-1
Ejemplo 1-N-1 sso1 Qn1 so1 Ar1 A 1,12 407,4
3-N-2
Ejemplo 1-N-1 sso10 Qn1 so10 Ar1 A 1,54 538,1
3-N-3
Ejemplo 1-N-1 sso3 Qn1 so3 Ar1 A 1,34 435,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-4
Ejemplo 1-N-1 sso4 Qn1 so4 Ar1 A 1,25 433,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-5
Ejemplo 1-N-1 sso5 Qn1 so5 Ar1 A 1,43 469,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-6
Ejemplo 1-N-1 sso6 Qn1 so6 Ar1 A 1,24 470,5 Ejemplo 3-N-1
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-7
Ejemplo 1-N-1 sso7 Qn1 so7 Ar1 A 1,23 470,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-8
Ejemplo 1-N-1 sso8 Qn1 so8 Ar1 A 1,41 483,5 Ejemplo 3-N-1
3-N-9
Ejemplo 1-N-1 sso9 Qn1 so9 Ar1 A 1,12 473,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-10
Ejemplo 1-N-1 sso2 Qn1 so2 Ar1 A 1,20 421,5 Ejemplo 3-N-1
3-N-11
Ejemplo 1-N-1 sso11 Qn1 so11 Ar1 A 1,34 562,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-12
Ejemplo 1-N-1 sso12 Qn1 so12 Ar1 A 1,44 512,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-13
Ejemplo 1-N-1 sso13 Qn1 so13 Ar1 A 1,38 494,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-14
Ejemplo 1-N-1 sso14 Qn1 so14 Ar1 A 1,40 494,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-15
Ejemplo 1-N-1 sso15 Qn1 so15 Ar1 A 1,41 494,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-16
Ejemplo 1-N-1 sso16 Qn1 so16 Ar1 A 1,50 483,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-17
Ejemplo 1-N-1 sso17 Qn1 so17 Ar1 A 1,47 487,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-18
Ejemplo 1-N-1 sso18 Qn1 so18 Ar1 A 1,46 499,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-19
Ejemplo 1-N-1 sso19 Qn1 so19 Ar1 A 1,59 537,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-20
Ejemplo 1-N-1 sso20 Qn1 so20 Ar1 A 1,51 535,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-21
Ejemplo 1-N-1 sso21 Qn1 so21 Ar1 A 1,62 553,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-22
Ejemplo 1-N-1 sso22 Qn1 so22 Ar1 A 1,42 500,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-23
Ejemplo 2-N-75 sso1 Qn1 so1 Ar1 A 1,22 605,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-24
Ejemplo 2-N-107 sso1 Qn1-2 so1 Ar1 A 1,10 478,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-103
Ejemplo 1-N-3 sso1 Qn1 so1 Ar4 A 1,24 425,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-104
Ejemplo 1-N-3 sso23 Qn1 so23 Ar4 A 1,39 567,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-105
Ejemplo 1-N-3 sso24 Qn1 so24 Ar4 A 1,58 595,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-106
Ejemplo 1-N-3 sso25 Qn1 so25 Ar4 A 1,78 623,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-107
Ejemplo 1-N-3 sso26 Qn1 so26 Ar4 A 1,62 539,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-108
Ejemplo 1-N-3 sso27 Qn1 so27 Ar4 A 1,45 547,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-109
Ejemplo 1-N-3 sso28 Qn1 so28 Ar4 A 1,43 547,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-110
Ejemplo 1-N-3 sso29 Qn1 so29 Ar4 A 1,72 589,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-111
Ejemplo 1-N-619 sso1 Qn10 so1 Ar2 A 1,28 499,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-112
Ejemplo 1-N-34 sso7 Qn1 so7 Ar3 A 1,02 446,0 Ejemplo 3-N-1
3-N-113
Ejemplo 1-N-34 sso1 Qn1 so1 Ar3 A 0,83 383,0 Ejemplo 3-N-1
3-N-114
Ejemplo 1-N-51 sso1 Qn1 so1 Ar4 A 1,24 425,1 Ejemplo 3-N-1
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-201
Ejemplo 1-N-4 sso1 Qn2 so1 Ar1 A 1,10 379,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-202
Ejemplo 1-N-4 sso2 Qn2 so2 Ar1 A 1,19 393,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-203
Ejemplo 1-N-4 sso3 Qn2 so3 Ar1 A 1,26 407,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-204
Ejemplo 1-N-4 sso8 Qn2 so8 Ar1 A 1,42 455,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-205
Ejemplo 1-N-4 sso6 Qn2 so6 Ar1 A 1,23 442,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-206
Ejemplo 1-N-4 sso4 Qn2 so4 Ar1 A 1,21 405,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-207
Ejemplo 1-N-4 sso5 Qn2 so5 Ar1 A 1,36 441,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-208
Ejemplo 1-N-50 sso1 Qn2 so1 Ar2 B 3,23 388,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-209
Ejemplo 1-N-39 sso1 Qn2 so1 Ar3 B 2,10 35,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-301
Ejemplo 1-N-44 sso1 Qn2 so1 Ar4 A 1,18 397,0 Ejemplo 3-N-1
3-N-302
Ejemplo 1-N-44 sso4 Qn2 so4 Ar4 A 1,29 423,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-401
Ejemplo 1-N-27 sso1 Qn3 so1 Ar1 A 1,01 393,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-402
Ejemplo 1-N-28 sso1 Qn4 so1 Ar1 A 1,08 393,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-403
Ejemplo 1-N-2 sso1 Qn5 so1 Ar1 A 1,15 407,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-404
Ejemplo 1-N-12 sso1 Qn6 so1 Ar1 A 1,18 421,5 Ejemplo 3-N-1
3-N-405
Ejemplo 1-N-12 sso2 Qn6 so2 Ar1 A 1,22 435,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-406
Ejemplo 1-N-12 sso3 Qn6 so3 Ar1 A 1,31 449,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-407
Ejemplo 1-N-12 sso8 Qn6 so8 Ar1 A 1,42 497,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-408
Ejemplo 1-N-12 sso6 Qn6 so6 Ar1 A 1,29 484,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-409
Ejemplo 1-N-40 sso1 Qn6 so1 Ar3 A 0,90 397,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-410
Ejemplo 1-N-5 sso1 Qn7 so1 Ar1 A 1,04 381,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-411
Ejemplo 1-N-6 sso1 Qn8 so1 Ar1 A 1,22 393,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-501
Ejemplo 2-N-102 sso1 Qn9 so1 Ar1 A 1,14 518,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-502
Ejemplo 2-N-102 sso3 Qn9 so3 Ar1 A 1,26 546,2 Ejemplo 3-N-2 Ejemplo 3-N-2 Ejemplo 3-N-2
3-N-503
Ejemplo 2-N-102 sso6 Qn9 so6 Ar1 A 1,26 581,2
3-N-504
Ejemplo 2-N-102 sso9 Qn9 so9 Ar1 A 1,17 584,2
3-N-505
Ejemplo 2-N-103 sso1 Qn10 so1 Ar1 A 1,09 490,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-506
Ejemplo 2-N-103 sso3 Qn10 so3 Ar1 A 1,24 518,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-507
Ejemplo 2-N-103 sso6 Qn10 so6 Ar1 A 1,23 553,1 Ejemplo 3-N-2
3-N-508
Ejemplo 2-N-103 sso9 Qn10 so9 Ar1 A 1,13 556,2 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-509
Ejemplo 2-N-292 sso1 Qn10 so1 Ar4 B 2,94 508,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-510
Ejemplo 2-N-104 sso1 Qn11 so1 Ar1 A 1,13 520,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-511
Ejemplo 2-N-104 sso6 Qn11 so6 Ar1 A 1,15 583,2 Ejemplo 3-N-1
3-N-512
Ejemplo 2-N-104 sso9 Qn11 so9 Ar1 A 1,16 586,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-513
Ejemplo 2-N-111 sso1 Qn12 so1 Ar1 A 1,33 548,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-514
Ejemplo 2-N-111 sso6 Qn12 so6 Ar1 A 1,35 611,1 Ejemplo 3-N-2 Ejemplo 3-N-2
3-N-515
Ejemplo 2-N-111 sso9 Qn12 so9 Ar1 A 1,20 614,1
3-N-516
Ejemplo 2-N-112 sso1 Qn13 so1 Ar1 B 2,91 518,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-517
Ejemplo 2-N-113 sso1 Qn14 so1 Ar1 B 2,77 504,3 Ejemplo 3-N-1
3-N-518
Ejemplo 4-N-4 sso1 Qn15 so1 Ar1 A 0,89 476,1 Ejemplo 3-N-1
3-N-519
Ejemplo 4-N-5 sso1 Qn17 so1 Ar1 A 0,92 506,0 Ejemplo 3-N-1
3-N-520
Ejemplo 4-N-7 sso1 Qn18 so1 Ar1 A 0,97 462,0 Ejemplo 3-N-1
3-N-601
Ejemplo 1-N-3 sso37 Qn1 so37 Ar4 A 2,11 613,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-602
Ejemplo 1-N-44 sso38 Qn2 so38 Ar4 A 1,55 502,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-603
Ejemplo 1-N-44 sso13 Qn2 so13 Ar4 A 1,48 484,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-604
Ejemplo 1-N-44 sso14 Qn2 so14 Ar4 A 1,50 484,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-605
Ejemplo 1-N-44 sso15 Qn2 so15 Ar4 A 1,51 484,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-606
Ejemplo 1-N-44 sso16 Qn2 so16 Ar4 A 1,57 473,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-607
Ejemplo 1-N-44 sso17 Qn2 so17 Ar4 A 1,55 473,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-608
Ejemplo 1-N-44 sso18 Qn2 so18 Ar4 A 1,53 489,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-609
Ejemplo 1-N-44 sso20 Qn2 so20 Ar4 A 1,59 525,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-610
Ejemplo 1-N-44 sso39 Qn2 so39 Ar4 A 1,67 528,2 Ejemplo 3-N-2
3-N-611
Ejemplo 1-N-44 sso40 Qn2 so40 Ar4 A 1,55 498,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-612
Ejemplo 1-N-44 sso41 Qn2 so41 Ar4 A 1,60 518,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-613
Ejemplo 1-N-44 sso2 Qn2 so2 Ar4 A 1,30 411,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-614
Ejemplo 1-N-3 sso38 Qn1 so38 Ar4 A 1,55 530,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-615
Ejemplo 1-N-3 sso13 Qn1 so13 Ar4 A 1,48 512,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-616
Ejemplo 1-N-3 sso14 Qn1 so14 Ar4 A 1,50 512,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-617
Ejemplo 1-N-3 sso15 Qn1 so15 Ar4 A 1,50 512,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-618
Ejemplo 1-N-3 sso16 Qn1 so16 Ar4 A 1,61 501,3 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-619
Ejemplo 1-N-3 sso17 Qn1 so17 Ar1 A 1,57 505,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-620
Ejemplo 1-N-3 sso18 Qn1 so18 Ar4 A 1,56 517,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-621
Ejemplo 1-N-62 sso20 Qn1 so20 Ar4 A 1,60 553,3 Ejemplo 3-N-2
3-N-622
Ejemplo 1-N-52 sso46 Qn1 so46 Ar41 A 1,57 531,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-623
Ejemplo 1-N-52 sso1 Qn19 so1 Ar4 A 1,20 411,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-624
Ejemplo 1-N-52 sso2 Qn19 so2 Ar4 A 1,25 425,5 Ejemplo 3-N-2
3-N-625
Ejemplo 1-N-52 sso42 Qn19 so42 Ar4 A 1,35 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-626
Ejemplo 1-N-52 sso4 Qn19 so4 Ar4 A 1,29 437,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-627
Ejemplo 1-N-52 sso3 Qn19 so3 Ar4 A 1,33 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-628
Ejemplo 1-N-60 sso1 Qn20 so1 Ar4 A 1,17 413,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-629
Ejemplo 1-N-60 sso2 Qn20 so2 Ar4 A 1,23 427,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-630
Ejemplo 1-N-60 sso4 Qn20 so4 Ar4 A 1,29 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-631
Ejemplo 1-N-53 sso1 Qn21 so1 Ar4 A 1,22 425,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-632
Ejemplo 1-N-53 sso2 Qn21 so2 Ar4 A 1,27 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-633
Ejemplo 1-N-53 sso42 Qn21 so42 Ar4 A 1,37 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-634
Ejemplo 1-N-53 sso4 Qn21 so4 Ar4 A 1,31 451,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-635
Ejemplo 1-N-55 sso1 Qn22 so1 Ar4 A 1,29 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-636
Ejemplo 1-N-55 sso2 Qn22 so2 Ar4 A 1,34 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-637
Ejemplo 1-N-55 sso42 Qn22 so42 Ar4 A 1,44 467,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-638
Ejemplo 1-N-59 sso2 Qn23 so2 Ar4 A 1,28 427,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-639
Ejemplo 1-N-58 sso1 Qn7 so1 Ar4 A 1,12 399,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-640
Ejemplo 1-N-58 sso4 Qn7 so4 Ar4 A 1,23 425,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-641
Ejemplo 1-N-57 sso1 Qn24 so1 Ar4 A 1,25 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-642
Ejemplo 1-N-54 sso4 Qn25 so4 Ar4 A 1,31 437,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-643
Ejemplo 1-N-54 sso3 Qn25 so3 Ar4 A 1,36 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-644
Ejemplo 1-N-59 sso1 Qn23 so1 Ar4 A 1,22 413,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-645
Ejemplo 1-N-55 sso4 Qn22 so4 Ar4 A 1,38 465,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-646
Ejemplo 1-N-59 sso4 Qn23 so4 Ar4 A 1,33 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-647
Ejemplo 1-N-56 sso1 Qn26 so1 Ar4 A 1,20 439,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-648
Ejemplo 1-N-56 sso4 Qn26 so4 Ar4 A 1,31 465,4 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-N-649
Ejemplo 1-N-51 sso42 Qn1 so42 Ar4 A 1,40 456,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-650
Ejemplo 1-N-51 sso43 Qn1 so43 Ar4 A 1,60 479,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-651
Ejemplo 1-N-51 sso44 Qn1 so44 Ar4 A 1,47 493,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-652
Ejemplo 1-N-51 sso45 Qn1 so45 Ar4 A 1,46 487,4 Ejemplo 3-N-1
3-N-653
Ejemplo 1-N-60 sso42 Qn20 so42 Ar4 A 1,28 441,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-654
Ejemplo 1-N-60 sso3 Qn20 so3 Ar4 A 1,26 441,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-655
Ejemplo 1-N-53 sso3 Qn21 so3 Ar4 A 1,34 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-656
Ejemplo 1-N-55 sso3 Qn22 so3 Ar4 A 1,40 467,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-657
Ejemplo 1-N-58 sso10 Qn7 so10 Ar4 A 1,18 413,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-658
Ejemplo 1-N-58 sso42 Qn7 so42 Ar4 A 1,23 427,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-659
Ejemplo 1-N-57 sso10 Qn24 so10 Ar4 A 1,28 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-660
Ejemplo 1-N-57 sso42 Qn24 so42 Ar4 A 1,37 467,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-661
Ejemplo 1-N-57 sso4 Qn24 so4 Ar4 A 1,32 465,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-662
Ejemplo 1-N-54 sso47 Qn25 so47 Ar4 A 1,43 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-663
Ejemplo 1-N-59 sso42 Qn23 so42 Ar4 A 1,34 441,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-664
Ejemplo 1-N-59 sso47 Qn23 so47 Ar4 A 1,42 455,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-665
Ejemplo 1-N-56 sso10 Qn26 so10 Ar4 A 1,21 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-666
Ejemplo 1-N-51 sso3 Qn1 so3 Ar4 A 1,35 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-667
Ejemplo 1-N-62 sso2 Qn2 so2 Ar41 A 1,29 411,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-668
Ejemplo 1-N-62 sso4 Qn2 so4 Ar41 A 1,31 423,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-669
Ejemplo 1-N-61 sso3 Qn1 so3 Ar41 A 1,40 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-670
Ejemplo 1-N-61 sso47 Qn1 so47 Ar41 A 1,51 467,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-671
Ejemplo 1-N-61 sso42 Qn1 so42 Ar41 A 1,42 453,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-672
Ejemplo 1-N-61 sso48 Qn1 so48 Ar41 A 1,51 467,4 Ejemplo 3-N-2
3-N-673
Ejemplo 1-N-61 sso49 Qn1 so49 Ar41 A 1,49 502,4 Ejemplo 3-N-2
[Tabla 3-o] [Tabla 3-s]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-o-1
Ejemplo 1-o-1 sso1 Qo1 so1 Ar1 A 1,29 408,4 Ejemplo 3-N-1
3-o-2
Ejemplo 1-o-1 sso3 Qo1 so3 Ar1 A 1,44 436,3 Ejemplo 3-N-1
3-o-3
Ejemplo 1-o-1 sso6 Qo1 so6 Ar1 A 1,34 471,2 Ejemplo 3-N-2
3-o-4
Ejemplo 1-o-1 sso32 Qo1 so32 Ar1 A 1,35 527,2 Ejemplo 3-N-2
3-o-5
Ejemplo 1-o-1 sso36 Qo1 so36 Ar1 A 1,42 437,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-6
Ejemplo 1-o-1 sso9 Qo1 so9 Ar1 A 1,27 474,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-7
Ejemplo 1-o-1 sso33 Qo1 so33 Ar1 A 1,62 476,1 Ejemplo 3-N-1
3-o-8
Ejemplo 1-o-6 sso31 Qo2 so31 Ar1 A 1,22 380,1 Ejemplo 3-N-1
3-o-9
Ejemplo 1-o-6 sso6 Qo2 so6 Ar1 A 1,29 443,1 Ejemplo 3-N-2
3-o-10
Ejemplo 1-o-6 sso9 Qo2 so9 Ar1 A 1,15 446,1 Ejemplo 3-N-2
3-o-11
Ejemplo 1-o-6 sso34 Qo2 so34 Ar1 A 1,26 457,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-12
Ejemplo 1-o-5 sso1 Qo4 so1 Ar1 A 1,21 394,3 Ejemplo 3-N-1
3-o-13
Ejemplo 1-o-76 sso1 Qo5 so1 Ar1 A 1,04 438,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-14
Ejemplo 1-o-13 sso1 Qo6 so1 Ar1 A 1,21 408,2 Ejemplo 3-N-2
3-o-15
Ejemplo 1-o-13 sso9 Qo6 so9 Ar1 A 1,24 474,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-16
Ejemplo 1-o-13 sso35 Qo6 so35 Ar1 A 1,09 475,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-17
Ejemplo 1-o-11 sso1 Qo7 so1 Ar1 A 1,35 422,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-18
Ejemplo 1-o-12 sso1 Qo8 so1 Ar1 A 1,37 422,4 Ejemplo 3-N-1
3-o-19
Ejemplo 1-o-15 sso1 Qo9 so1 Ar1 A 1,30 394,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-20
Ejemplo 1-o-15 sso4 Qo9 so4 Ar1 A 1,33 420,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-21
Ejemplo 1-o-18 sso1 Qo10 so1 Ar1 B 3,33 424,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-22
Ejemplo 1-o-10 sso1 Qo11 so1 Ar1 A 1,13 382,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-23
Ejemplo 1-o-2 sso1 Qo14 so1 Ar1 A 1,25 408,4 Ejemplo 3-N-1
3-o-24
Ejemplo 1-o-7 sso1 Qo12 so1 Ar1 A 1,19 422,1 Ejemplo 3-N-2
3-o-25
Ejemplo 1-o-8 sso1 Qo13 so1 Ar1 A 1,23 422,1 Ejemplo 3-N-1
3-o-26
Ejemplo 2-o-19 sso1 Qo1-1 so1 Ar1 A 1,35 521,3 Ejemplo 3-N-1
3-o-27
Ejemplo 2-o-20 sso1 Qo1-2 so1 Ar1 A 1,26 521,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-28
Ejemplo 2-o-22 sso1 Qo1-4 so1 Ar1 A 1,37 563,1 Ejemplo 3-N-2
3-o-29
Ejemplo 2-o-36 sso1 Qo1-5 so1 Ar1 A 1,30 527,2 Ejemplo 3-N-1
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-o-30
Ejemplo 2-o-61 sso1 Qo1-7 so1 Ar1 A 1,23 519,3 Ejemplo 3-N-1
3-o-31
Ejemplo 2-o-63 sso9 Qo1-8 so9 Ar1 A 1,16 557,1 Ejemplo 3-N-1
3-o-32
Ejemplo 2-o-75 sso1 Qo2-1 so1 Ar1 A 1,18 493,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-33
Ejemplo 2-o-76 sso1 Qo2-2 so1 Ar1 A 1,29 493,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-34
Ejemplo 2-o-117 sso1 Qo2-4 so1 Ar1 A 1,09 451,0 Ejemplo 3-N-2
3-o-35
Ejemplo 2-o-119 sso1 Qo2-5 so1 Ar1 A 1,13 491,2 Ejemplo 3-N-2
3-o-36
Ejemplo 2-o-121 sso34 Qo2-6 so34 Ar1 A 1,18 526,1 Ejemplo 3-N-2
3-o-37
Ejemplo 2-o-121 sso9 Qo2-6 so9 Ar1 A 1,11 529,2 Ejemplo 3-N-2
3-o-38
Ejemplo 2-o-142 sso1 Qo9-1 so1 Ar1 A 1,24 507,2 Ejemplo 3-N-1
3-o-39
Ejemplo 1-o-55 sso1 Qo1 so1 Ar3 A 0,97 384,0 Ejemplo 3-N-1
3-o-40
Ejemplo 2-o-239 sso1 Qo1-11 so1 Ar3 A 0,86 497,0 Ejemplo 3-N-2
3-o-41
Ejemplo 2-o-238 sso1 Qo1-1 so1 Ar3 A 0,87 497,0 Ejemplo 3-N-2
3-o-42
Ejemplo 1-o-56 sso4 Qo2 so4 Ar4 A 1,43 424,2 Ejemplo 3-N-1
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
3-s-1
Ejemplo 1-s-1 sso1 Qs1 so1 Ar1 A 1,59 424,3 Ejemplo 3-N-1
3-s-2
Ejemplo 1-s-1 sso3 Qs1 so3 Ar1 A 1,68 450,3 Ejemplo 3-N-1
3-s-3
Ejemplo 1-s-2 sso1 Qs2 so1 Ar1 A 1,16 347,9 Ejemplo 3-N-1
[Tabla 3-N2]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-1
Ejemplo 1-N-61 sso50 Qn1 so50 Ar41 A 1,29 469,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-2
Ejemplo 1-N-4 sso51 Qn2 so51 Ar1 A 1,20 421,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-3
Ejemplo 1-N-61 sso52 Qn1 so52 Ar41 A 1,41 522,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-4
Ejemplo 1-N-61 sso9 Qn1 so9 Ar41 A 1,16 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-5
Ejemplo 1-N-61 sso53 Qn1 so53 Ar41 A 1,26 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-6
Ejemplo 1-N-61 sso35 Qn1 so35 Ar41 A 1,13 492,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-7
Ejemplo 1-N-61 sso54 Qn1 so54 Ar41 A 1,36 491,4 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-8
Ejemplo 1-N-62 sso55 Qn2 so55 Ar41 A 1,57 465,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-9
Ejemplo 1-N-62 sso56 Qn2 so56 Ar41 A 1,48 540,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-10
Ejemplo 1-N-62 sso57 Qn2 so57 Ar41 A 1,49 494,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-11
Ejemplo 1-N-62 sso52 Qn2 so52 Ar41 A 1,42 494,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-12
Ejemplo 1-N-62 sso58 Qn2 so58 Ar41 A 1,40 531,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-13
Ejemplo 1-N-62 sso9 Qn2 so9 Ar41 A 1,16 463,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-14
Ejemplo 1-N-62 sso53 Qn2 so53 Ar41 A 1,24 463,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-15
Ejemplo 1-N-62 sso59 Qn2 so59 Ar41 A 1,44 494,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-16
Ejemplo 1-N-62 sso35 Qn2 so35 Ar41 A 1,10 464,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-17
Ejemplo 1-N-62 sso60 Qn2 so60 Ar41 A 1,11 463,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-18
Ejemplo 1-N-51 sso56 Qn1 so56 Ar4 A 1,48 568,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-19
Ejemplo 1-N-51 sso57 Qn1 so57 Ar4 A 1,47 522,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-20
Ejemplo 1-N-51 sso58 Qn1 so58 Ar4 A 1,38 559,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-21
Ejemplo 1-N-51 sso9 Qn1 so9 Ar4 A 1,13 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-22
Ejemplo 1-N-51 sso53 Qn1 so53 Ar4 A 1,22 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-23
Ejemplo 1-N-51 sso35 Qn1 so35 Ar4 A 1,15 492,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-24
Ejemplo 1-N-51 sso54 Qn1 so54 Ar4 A 1,34 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-27
Ejemplo 1-o-57 sso2 Qo1 so2 Ar4 A 1,48 440,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-28
Ejemplo 1-o-57 sso3 Qo1 so3 Ar4 A 1,55 452,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-29
Ejemplo 1-o-58 sso2 Qo1 so2 Ar41 A 1,54 440,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-30
Ejemplo 1-o-58 sso3 Qo1 so3 Ar41 A 1,58 452,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-33
Ejemplo 1-o-59 sso1 Qn15 so1 Ar4 A 1,49 440,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-34
Ejemplo 1-o-59 sso2 Qn15 so2 Ar4 A 1,58 454,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-35
Ejemplo 1-o-59 sso3 Qn15 so3 Ar4 A 1,62 466,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-37
Ejemplo 1-N-61 sso55 Qn1 so55 Ar41 A 1,56 493,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-38
Ejemplo 1-N-61 sso56 Qn1 so56 Ar41 A 1,51 568,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-39
Ejemplo 1-N-61 sso57 Qn1 so57 Ar41 A 1,51 522,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-40
Ejemplo 1-N-61 sso61 Qn1 so61 Ar41 A 1,34 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-41
Ejemplo 1-N-61 sso58 Qn1 so58 Ar41 A 1,43 559,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-42
Ejemplo 1-N-61 sso59 Qn1 so59 Ar41 A 1,43 522,4 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-43
Ejemplo 1-N-61 sso60 Qn1 so60 Ar41 A 1,10 491,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-44
Ejemplo 1-N-62 sso62 Qn2 so62 Ar41 A 1,45 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-45
Ejemplo 1-N-62 sso61 Qn2 so61 Ar41 A 1,33 423,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-46
Ejemplo 1-N-62 sso54 Qn2 so54 Ar41 A 1,38 463,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-47
Ejemplo 1-N-51 sso55 Qn1 so55 Ar4 A 1,54 493,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-48
Ejemplo 1-N-51 sso41 Qn1 so41 Ar4 A 1,34 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-49
Ejemplo 1-N-51 sso52 Qn1 so52 Ar4 A 1,39 522,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-50
Ejemplo 1-N-51 sso59 Qn1 so59 Ar4 A 1,41 522,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-73
Ejemplo 1-N-51 sso63 Qn1 so63 Ar4 A 1,55 467,4 Ejemplo 3-N-1
4-NP-421
Ejemplo 1-N-66 sso1 Qn2 so1 Ar192 A 0,73 369,2 Ejemplo 3-N-2
4-NP-422
Ejemplo 1-N-66 sso2 Qn2 so2 Ar192 A 0,83 383,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-459
Ejemplo 1-N-63 sso42 Qn1 so42 Ar192 A 0,96 425,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-460
Ejemplo 1-N-64 sso42 Qn1 so42 Ar186 A 0,86 425,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-461
Ejemplo 1-N-65 sso42 Qn1 so42 Ar161 A 0,81 439,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-462
Ejemplo 1-N-63 sso63 Qn1 so63 Ar192 A 1,07 439,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-463
Ejemplo 1-N-64 sso63 Qn1 so63 Ar186 A 0,97 439,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-464
Ejemplo 1-N-65 sso63 Qn1 so63 Ar161 A 0,9 453,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-465
Ejemplo 1-N-63 sso64 Qn1 so64 Ar192 A 0,98 437,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-466
Ejemplo 1-N-64 sso64 Qn1 so64 Ar186 A 0,87 437,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-467
Ejemplo 1-N-65 sso64 Qn1 so64 Ar161 A 0,82 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-468
Ejemplo 1-N-65 sso44 Qn1 so44 Ar161 A 0,87 479,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-474
Ejemplo 1-N-63 sso64 Qn1 so65 Ar192 A 1,06 533,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-475
Ejemplo 1-N-64 sso64 Qn1 so65 Ar186 A 0,98 533,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-476
Ejemplo 1-N-65 sso64 Qn1 so65 Ar161 A 0,92 547,5 Ejemplo 3-N-2
4-NP-477
Ejemplo 1-N-64 sso3 Qn1 so3 Ar186 A 0,84 425,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-478
Ejemplo 1-N-65 sso3 Qn1 so3 Ar161 A 0,8 439,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-479
Ejemplo 1-N-63 sso62 Qn1 so62 Ar192 A 1,08 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-480
Ejemplo 1-N-64 sso62 Qn1 so62 Ar186 A 0,97 451,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-481
Ejemplo 1-N-64 sso55 Qn1 so55 Ar186 A 1,08 465,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-482
Ejemplo 1-N-63 sso66 Qn1 so66 Ar192 A 1,02 433,3 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-483
Ejemplo 1-N-64 sso66 Qn1 so66 Ar186 A 0,91 433,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-484
Ejemplo 1-N-65 sso66 Qn1 so66 Ar161 A 0,85 447,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-508
Ejemplo 1-N-66 sso7 Qn2 so7 Ar192 A 0,93 397,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-509
Ejemplo 1-N-66 sso4 Qn2 so4 Ar192 A 0,85 395,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-510
Ejemplo 1-N-66 sso64 Qn2 so64 Ar192 A 0,95 409,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-512
Ejemplo 1-N-67 sso1 Qn2 so1 Ar186 A 0,64 369,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-513
Ejemplo 1-N-67 sso2 Qn2 so2 Ar186 A 0,72 383,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-514
Ejemplo 1-N-67 sso42 Qn2 so42 Ar186 A 0,82 397,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-515
Ejemplo 1-N-67 sso4 Qn2 so4 Ar186 A 0,75 395,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-516
Ejemplo 1-N-67 sso64 Qn2 so64 Ar186 A 0,84 409,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-518
Ejemplo 1-N-68 sso1 Qn2 so1 Ar161 A 0,66 383,2 Ejemplo 3-N-2
4-NP-519
Ejemplo 1-N-68 sso2 Qn2 so2 Ar161 A 0,7 397,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-520
Ejemplo 1-N-68 sso42 Qn2 so42 Ar161 A 0,83 411,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-521
Ejemplo 1-N-68 sso4 Qn2 so4 Ar161 A 0,73 409,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-522
Ejemplo 1-N-68 sso64 Qn2 so64 Ar161 A 0,82 423,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-526
Ejemplo 1-N-63 sso3 Qn1 so3 Ar192 A 0,95 425,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-527
Ejemplo 1-N-65 sso62 Qn1 so62 Ar161 A 0,9 465,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-528
Ejemplo 1-N-63 sso62 Qn1 so62 Ar192 A 1,17 465,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-529
Ejemplo 1-N-65 sso55 Qn1 so55 Ar161 A 0,99 479,4 Ejemplo 3-N-2
4-NP-530
Ejemplo 1-N-63 sso44 Qn1 so44 Ar192 A 1,04 465,3 Ejemplo 3-N-2
4-NP-531
Ejemplo 1-N-64 sso44 Qn1 so44 Ar186 A 0,93 465,3 Ejemplo 3-N-2
Ejemplo 4-N-1 3-(8-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 2-(4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butilo (intermedio 4-N-1)
5 Se añadieron trietilamina (52 μl) y triacetoxihidroborato de sodio (32 mg; Ald) a una solución en 1,2-dicloroetano (3 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30 mg) y n-(2-oxoetil)carbamato de t-butilo (24 mg; Ald) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la
10 capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (40,3 mg).
[Etapa b] 3-(8-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
15 El compuesto del título (28,5 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-1 (40,3 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 372,4 (MH+); tiempo de retención: 0,70 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-2 3-(8-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (8,8 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-N-1 (20 mg) y 3-piridin carbaldehído (10 μl; WAKO) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 4-N-1.
(LCMS: 420,5 (MH+); tiempo de retención: 0,87 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-3 3-(8-(1-(morfolin-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-3-1)
Se añadió clorocarbonato de etilo (149 μl; TCI) a una solución en THF (8 ml) del éster 4-terc-butílico del ácido morfolin-3,4-dicarboxílico (300 mg; Ast) y diisopropiletilamina (560 μl; WAKO) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y media. Se añadió tetrahidroborato de sodio (197 mg; WAKO) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos seguido de la adición de metanol (1,2 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título (209 mg).
(Intermedio 4-N-3-1 Rf (TLC) = 0,4 (CH3Cl:MeOH = 10:1))
[Etapa b] 3-formilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-3-2)
Se añadió dicloruro de oxalilo (60 μl; WAKO) a DMSO (82 μl) y diclorometano (5 ml) a -78ºC, la mezcla resultante se agitó tal cual durante 15 minutos seguido de la adición de una solución en diclorometano (2 ml) del intermedio 4-N-3-1 (100 mg), y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió diisopropiletilamina (320 μl), la mezcla resultante se llevó de forma gradual hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y media. La solución de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida seguido de la adición de acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, a continuación, se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título (101 mg).
(Intermedio 4-N-3-2 Rf (TLC) = 0,5 (CH3Cl:MeOH = 10:1))
[Etapa c] 3-((4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-il)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-3-3)
El compuesto del título (31 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30 mg) y el intermedio 4-N-3-2 (40 mg) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 4-N-1.
(Intermedio 4-N-3-3 LCMS: 528,1 (MH+); tiempo de retención: 1,06 min; LCMS; condición A)
[Etapa d] 3-(8-(1-(morfolin-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (22 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-3-3 (31 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 428,1 (MH+); tiempo de retención: 0,83 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-4 3-(8-(1-(azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-4-1)
Se añadió una solución de clorhidrato de metanol (10%, 0,5 ml) a una solución en metanol (7 ml) de 1-(difenilmetil)-3-(hidroximetil)azetidina (500 mg; Oak), seguido de la adición de carbono activado con hidróxido de paladio al 20% (15 mg; WAKO) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y media bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un disolvente mezclado de cloroformo y metanol, la mezcla resultante se pasó a través de una columna de bicarbonato de sodio y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml), seguido de la adición de una solución en acetonitrilo (3 ml) de bicarbonato de di-t-butilo (520 mg; WAKO) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió más bicarbonato de di-t-butilo (100 mg), la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, a continuación, se añadieron cloroformo (20 ml x 3) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a la solución de la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa
orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (237 mg). (Intermedio 4-N-4-1 Rf (TLC) = 0,4 (CH3Cl:MeOH = 10:1))
[Etapa b] 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-4-2) El compuesto del título (118 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-4-1 (118 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 4-N-3.
(Intermedio 4-N-4-2 Rf (TLC) = 0,5 (CH3Cl:MeOH = 10:1))
[Etapa c] 3-((4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-4-3) El compuesto del título (45 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-N-1 (50 mg) y el intermedio 4-N-4-2
(50 mg) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 4-N-1. (Intermedio 4-N-4-3 LCMS: 498,1 (MH+); tiempo de retención: 1,04 min; LCMS; condición A) [Etapa d] 3-(8-(1-(azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo El compuesto del título (34 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-4-3 (45 mg) según el método descrito en la
etapa b del ejemplo 1-N-1. (LCMS: 398,1 (MH+); tiempo de retención: 0,68 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-N-5 3-(8-(1-(morfolin-2-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo [Etapa a] 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-5-1) El compuesto del título (199.6 mg) se obtuvo a partir del ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico (300 mg;
NeoMPS) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 4-N-3. (Intermedio 4-N-5-1 Rf (TLC) = 0,4 (CH3Cl:MeOH = 10:1)) [Etapa b] 2-formilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-5-2) El compuesto del título (229 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-5-1 (199 mg) según el método descrito en la
etapa b del ejemplo 4-N-3. (Intermedio 4-N-5-2 Rf (TLC) = 0,5 (CH3Cl:MeOH = 10:1)) [Etapa c] 2-((4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-il)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
(intermedio 4-N-5-3)
El compuesto del título (68 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-N-1 (50 mg) y el intermedio 4-N-5-2 (89 mg) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 4-N-1. (Intermedio 4-N-5-3 LCMS: 528,1 (MH+); tiempo de retención: 1,06 min; LCMS; condición A) [Etapa d] 3-(8-(1-(morfolin-2-ilmetil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo El compuesto del título (54 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-5-3 (68 mg) según el método descrito en la
etapa b del ejemplo 1-N-1. (LCMS: 428,1 (MH+); tiempo de retención: 0,71 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-N-6 3-(8-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo Se añadió carbonato de potasio (52 mg; WAKO) a una solución en DMF (2 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30
mg) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (64 μl; Ald) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 12 horas y media. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se diluyó con acetato de etilo (6 ml), y se lavó de manera sucesiva con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación, se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo y la material insoluble se filtró para producir el compuesto del título (18,6 mg).
(LCMS: 373,4 (MH+); tiempo de retención: 0,79 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-7 3-(8-(1-(azetidin-3-il)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-7-1)
Se añadió una solución en DMSO (10 ml) de un complejo de trióxido de azufre-piridina (2,2 g; Ald) a una solución en trietilamina (4 ml) de 1-Boc-3-(hidroxi)azetidina (500 mg; CNH) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas y media. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente, a continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml), se secó la capa orgánica y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (305 mg).
[Etapa b] 3-(4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-7-2)
Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio el compuesto del ejemplo 1-N-1 para extraer el compuesto, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el residuo resultante (17 mg). Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (33 mg) a una solución en diclorometano (5 ml) del residuo resultante, intermedio 4-N-7-1 (25 mg), y ácido acético (30 μl) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (12,9 mg).
(Intermedio 4-N-7-2 LCMS: 484,1 (MH+); tiempo de retención: 1,06 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] 3-(8-(1-(azetidin-3-il)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (8,9 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-7-2 (12,9 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 384,1 (MH+); tiempo de retención: 0,81 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-8 3-(8-(1,4’-bipiperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
[Etapa a] 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)-1,4’-bipiperidin-1’-carboxilato de terc-butilo (intermedio 4-N-8-1)
El compuesto del título (3,8 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-N-1 (15 mg) y 1-BOC-4-piperidona (18 mg; WAKO) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 4-N-7.
(Intermedio 4-N-7-2 LCMS: 512,1 (MH+); tiempo de retención: 1,34 min; LCMS; condición A)
[Etapa b] 3-(8-(1,4’-bipiperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se disolvió el intermedio 4-N-8-1 (3,8 mg) en una solución acuosa de TFA al 95% y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (5,2 mg).
(LCMS: 412,1 (MH+); tiempo de retención: 0,65 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-9 3-(8-(1-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron una solución acuosa de formaldehído (37% en peso; 45 μl; Ald) y trietilamina (8 μl) a una solución en acetonitrilo (2 ml) del compuesto del ejemplo 4-N-7 (10 mg) y triacetoxi hidroborato de sodio (13 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (3,3 mg).
(LCMS: 398,1 (MH+); tiempo de retención: 0,88 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-10 3-(8-(1-((4-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (6,3 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 4-N-5 (10 mg) según el método descrito en el ejemplo 4-N-9. 5 (LCMS: 442,2 (MH+); tiempo de retención: 0,79 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-11 3-(8-(1-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
10 [Etapa a] Ácido 2-(4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-il)acético (intermedio 4-N-11-1)
Se añadió cianotrihidroborato de sodio (15 mg; TCI) a una solución en metanol (3 ml) del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30 mg), ácido glioxílico (6,9 M en agua; 21 μl; TCI) y trietilamina (52 μl) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (0,2 ml) a la solución de la mezcla de
15 reacción y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron metanol y dietil éter al residuo y el precipitado se filtró y se secó para producir el compuesto del título (43 mg).
(Intermedio 4-N-11-1 LCMS: 387,1 (MH+); tiempo de retención: 0.83 min; LCMS; condición A)
20 [Etapa b] 3-(8-(1-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (4,7 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-11-1 (20 mg) y pirrolidina (7,3 mg; TCI) según el método descrito en el ejemplo 2-N-2.
25 (LCMS: 440,1 (MH+); tiempo de retención: 0,89 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-N-12 3-(8-(1-(2-morfolino-2-oxoetil)piperidin-4-ilamino)Isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (8,4 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-N-11-1 (20 mg) y morfolina (9,0 mg; Ald) según el 30 método descrito en el ejemplo 2-N-2.
(LCMS: 456,1 (MH+); tiempo de retención: 0,87 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 4-o-1 a 4-o-13
35 Los compuestos de los ejemplos 4-o-1 a 4-o-13 se sintetizaron según el método en la etapa a del ejemplo 4-N-1 (tabla 4-o). En la tabla 4-o, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar", respectivamente, en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST, "ST", "SM1", "SM2", "LCMS" y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente, las
40 abreviaturas, tales como "ch202" "Ar1" y "sch202" representan compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas ch, Ar, y sch, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente. La tabla 4-o también incluye compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa, tales como los de los ejemplos 4-o-1, 4-o-3, 4-o-8 y 4-o-13, por ejemplo.
45 [Tabla 4-o] Ejemplo 5-N-1 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)piperidin-1-carboxamida
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-o-1
Ejemplo 1-o-1 sch202 QO1 ch202 Ar1 B 2,34 421,2 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-2
Ejemplo 1-o-1 sch203 QO1 ch203 Ar1 A 0,84 424,1 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-3
Ejemplo 1-o-1 sch204 QO1 ch204 Ar1 B 2,41 388,2 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-4
Ejemplo 1-o-6 sch201 QO2 ch201 Ar1 A 0,81 316,1 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-5
Ejemplo 1-o-6 sch202 QO2 ch202 Ar1 A 0,89 393,2 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-6
Ejemplo 1-o-6 sch205 QO2 ch205 Ar1 A 1,06 392,1 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-7
Ejemplo 1-o-6 sch206 QO2 ch206 Ar1 A 0,88 386,0 Ejemplo 4-N-1(a)
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
4-o-8
Ejemplo 1-o-76 sch201 QO5 ch201 Ar1 A 0,84 374,0 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-9
Ejemplo 1-o-15 sch201 QO9 ch201 Ar1 A 0,88 330,0 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-10
Ejemplo 1-o-18 sch201 QO10 ch201 Ar1 B 2,28 360,2 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-11
Ejemplo 2-o-19 sch201 QO1-1 ch201 Ar1 A 0,96 457,0 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-12
Ejemplo 2-o-63 sch201 QO1-8 ch201 Ar1 B 2,35 427,2 Ejemplo 4-N-1(a)
4-o-13
Ejemplo 2-o-76 sch201 QO2-2 ch201 Ar1 A 0,95 429,1 Ejemplo 4-N-1(a)
Se añadieron trietilamina (52 μl), 4-dimetilaminopiridina (1 mg) e isocianato de trimetilsililo (al que se puede hacer
5 referencia como son1; 99 μl; TCI) a una solución en diclorometano del compuesto del ejemplo 1-N-1 (30 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y media. Se añadió dietil éter a la solución de la mezcla de reacción, se filtró la materia insoluble y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (2,2 mg).
10 (LCMS: 372,4 (MH+); tiempo de retención: 0,98 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 5-N-2 4-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-ilamino)-N-etilpiperidin-1-carboxamida
Se añadieron trietilamina (35 μl) e isocianato de etilo (al que se puede hacer referencia como son2; 10 mg; TCI) a
15 una solución en diclorometano del compuesto del ejemplo 1-N-1 (20 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y media. Se añadieron diclorometano y agua para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (15,9 mg).
20 (LCMS: 400,5 (MH+); tiempo de retención: 1,07 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 5-N-15
25 4-(6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-8-ilamino)-N-propilpiperidin-1-carboxamida
Se añadieron trietilamina (48 μl) e isocianato de propilo (al que se puede hacer referencia como son7; 8,9 mg; TCI) a una solución en DMF del compuesto del ejemplo 1-N-63 (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y media. Se evaporó el disolvente de la solución de la mezcla de reacción, el residuo se
30 disolvió en cloroformo (0,7 ml) y metanol (0,3 ml) y se añadió SCX (500 mg) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó with cloroformo (3,5 ml) y metanol (4 ml). A continuación, la mezcla se lavó con una solución de amoniaco y metanol 2 N (4 ml) y este lavado resultante se concentró. La mezcla resultante se secó utilizando una bomba de vacío para producir el compuesto del título (12,8 mg).
35 (LCMS: 404,3 (MH+); tiempo de retención: 0,86 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 5-N-3 a 5-N-32 y 5-o-1 a 5-o-10
Los compuestos de los ejemplos 5-N-3 a 5-N-32 y 5-o-1 a 5-o-10 se sintetizaron según los métodos en los ejemplos
40 5-N-1, 5-N-2 y 5-N-15 (tablas 5-N y 5-o). En las tablas 5-N y 5-o, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores, las columnas de J y Ar representan "J" y "Ar", respectivamente, en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST, "ST", "SM1", "SM2", "LCMS" y "Ref" se definen tal como se ha descrito anteriormente, y las abreviaturas, tales como "on1" "Ar1" y "son1" representan compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas on, Ar, y son, respectivamente, dadas a conocer posteriormente.
45 Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos mostrados en las figuras mostradas anterior o posteriormente.
[Tabla 5-N]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
5-N-1
Ejemplo 1-N-1 son1 Qn1 on1 Ar1 A 0,98 372,4
5-N-2
Ejemplo 1-N-1 son2 Qn1 on2 Ar1 A 1,07 400,5
5-N-3
Ejemplo 1-N-1 son3 Qn1 on3 Ar1 A 1,32 454,5 Ejemplo 5-N-2
5-N-4
Ejemplo 1-N-1 son4 Qn1 on4 Ar1 A 1,26 448,5 Ejemplo 5-N-2
5-N-5
Ejemplo 1-N-1 son5 Qn1 on5 Ar1 A 1,29 476,6 Ejemplo 5-N-2
5-N-6
Ejemplo 1-N-1 son6 Qn1 on6 Ar1 A 0,98 449,5 Ejemplo 5-N-2
5-N-7
Ejemplo 1-N-27 son1 Qn3 on1 Ar1 A 0,94 358,4 Ejemplo 5-N-2
5-N-8
Ejemplo 1-N-5 son1 Qn7 on1 Ar1 A 0,98 345,4 Ejemplo 5-N-2
5-N-9
Ejemplo 1-N-2 son1 Qn5 on1 Ar1 A 0,99 372,3 Ejemplo 5-N-2
5-N-10
Ejemplo 1-N-12 son1 Qn6 on1 Ar1 A 1,01 386,4 Ejemplo 5-N-2
5-N-11
Ejemplo 1-N-28 son1 Qn4 on1 Ar1 A 0,94 358,4 Ejemplo 5-N-2
5-N-12
Ejemplo 1-N-4 son1 Qn2 on1 Ar1 A 0,94 344,4 Ejemplo 5-N-2
5-N-13
Ejemplo 1-N-12 son2 Qn6 on2 Ar1 A 1,12 414,3 Ejemplo 5-N-2
5-N-14
Ejemplo 1-N-4 son2 Qn2 on2 Ar1 A 1,03 372,3 Ejemplo 5-N-2
5-N-16
Ejemplo 1-N-64 son7 Qn1 on7 Ar186 A 0,75 404,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-17
Ejemplo 1-N-65 son7 Qn1 on7 Ar161 A 0,72 418,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-18
Ejemplo 1-N-63 son8 Qn1 on8 Ar192 A 0,96 418,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-19
Ejemplo 1-N-64 son8 Qn1 on8 Ar186 A 0,86 418,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-20
Ejemplo 1-N-65 son8 Qn1 on8 Ar161 A 0,82 432,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-21
Ejemplo 1-N-63 son9 Qn1 on9 Ar192 A 0,85 404,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-22
Ejemplo 1-N-64 son9 Qn1 on9 Ar186 A 0,76 404,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-23
Ejemplo 1-N-65 son9 Qn1 on9 Ar161 A 0,72 418,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-24
Ejemplo 1-N-63 son10 Qn1 on10 Ar192 A 0,98 430,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-25
Ejemplo 1-N-64 son10 Qn1 on10 Ar186 A 0,88 430,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-26
Ejemplo 1-N-65 son10 Qn1 on10 Ar161 A 0,83 444,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-27
Ejemplo 1-N-63 son3 Qn1 on3 Ar192 A 1,05 444,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-28
Ejemplo 1-N-64 son3 Qn1 on3 Ar186 A 0,96 444,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-29
Ejemplo 1-N-65 son3 Qn1 on3 Ar161 A 0,91 458,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-30
Ejemplo 1-N-63 son2 Qn1 on2 Ar192 A 0,78 390,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-31
Ejemplo 1-N-64 son2 Qn1 on2 Ar186 A 0,69 390,3 Ejemplo 5-N-15
5-N-32
Ejemplo 1-N-65 son2 Qn1 on2 Ar161 A 0,66 404,3 Ejemplo 5-N-15
[Tabla 5-o]
Ejemplo
SM1 SM2 ST J Ar LCMS Referencia
Método
Tiempo de retención MH+
5-o-1
Ejemplo 1-o-1 son1 Qo1 on1 Ar1 A 1,02 373,4 Ejemplo 5-N-2
5-o-2
Ejemplo 1-o-1 son2 Qo1 on2 Ar1 A 1,18 401,3 Ejemplo 5-N-2
5-o-3
Ejemplo 1-o-1 son3 Qo1 on3 Ar1 A 1,42 455,3 Ejemplo 5-N-2
5-o-4
Ejemplo 1-o-1 son4 Qo1 on4 Ar1 A 1,42 449,3 Ejemplo 5-N-2
5-o-5
Ejemplo 1-o-2 son1 QO14 on1 Ar1 A 1,03 373,4 Ejemplo 5-N-2
5-o-6
Ejemplo 1-o-6 son1 QO2 on1 Ar1 A 0,98 345,1 Ejemplo 5-N-2
5-o-7
Ejemplo 1-o-13 son1 QO6 on1 Ar1 A 1,05 373,2 Ejemplo 5-N-2
5-o-8
Ejemplo 1-o-10 son1 QO11 on1 Ar1 A 0,96 347,1 Ejemplo 5-N-2
5-o-9
Ejemplo 1-o-12 son1 Qo8 on1 Ar1 A 1,13 387,4 Ejemplo 5-N-2
5-o-10
Ejemplo 1-o-11 son1 Qo7 on1 Ar1 A 1,11 387,2 Ejemplo 5-N-2
Ejemplo 6-o-1 3-(8-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-iloxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadió t-butóxido de sodio (10,7 mg) a una solución en tolueno del compuesto del ejemplo 1-o-1 (15 mg),
10 3-yodopiridina (22,8 mg; TCI), Pd2(dba)3 (55,5 mg) y BINAP (9,2 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 70ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se filtró la solución de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (0,8 mg).
(LCMS: 407,0 (MH+); tiempo de retención: 1,12 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 6-o-2 3-(8-(1-(pirimidin-5-il)piperidin-4-iloxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadió t-butóxido de sodio (10,7 mg) a una solución en tolueno del compuesto del ejemplo 1-o-1 (15 mg), 5-bromopirimidina (17,6 mg; Ald), Pd2(dba)3 (55,5 mg) y BINAP (9,2 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 70ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se filtró la solución de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol), seguido de la adición de una cantidad adecuada de una solución de clorhidrato de metanol (10%; TCI), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, seguido de la adición de éter y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (7,0 mg).
(LCMS: 408,3 (MH+); tiempo de retención: 1,23 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 6-o-3 3-(8-(1-(piridin-3-il)azetidin-3-iloxi)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título (3,6 mg) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 1-o-6 (15 mg) y 3-yodopiridina (24,6 mg; TCI) según el método descrito en el ejemplo 6-o-1.
(LCMS: 379,0 (MH+); tiempo de retención: 1,09 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 7-o-1 3-(6-(3-cianofenil)isoquinolin-8-iloxi)azetidin-1-carboximidamida
Se añadieron el compuesto de ejemplo 1-o-6 (15 mg), (1H-pirazol-1-il)metanodiiliden dicarbamato de 5-terc-butilo (14,9 mg; ADVANCE CHEMTECH), y trietilamina (11,2 μl; WAKO) a una solución de acetonitrilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron cloroformo y agua a la solución de la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol), seguido de la adición de una cantidad adecuada de una solución de clorhidrato de metanol (10%; TCI) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos seguido de la adición de éter y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (14,3 mg).
(LCMS: 344,1 (MH+); tiempo de retención: 0,85 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 1-NP-1 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-isopropilfenil)isoquinolin-8-amina
[Etapa a] 6-(benciloxi)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio 1-NP-1-1)
El compuesto del título (759 mg) se obtuvo a partir del intermedio 9 (700 mg) y el intermedio N-2 (846 mg) según el método descrito en la etapa a del ejemplo 1-N-1.
(Intermedio 1-NP-1-1 LCMS: 426,3 (MH+); tiempo de retención: 1,11 min; LCMS; condición A)
[Etapa b] 8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-iltrifluorometanosulfonato (intermedio 1-NP-1-2)
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, tipo PE, 230 mg; NECHEM) a una solución en metanol (10 ml) y THF (5 ml) del intermedio 1-NP-1-1 (750 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y media bajo una atmósfera de gas hidrógeno. La atmósfera se sustituyó por gas nitrógeno, a continuación, se extrajo la materia insoluble mediante filtración a través de celite, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se añadieron al residuo diclorometano (30 ml), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (691 mg), y trietilamina (2,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 13 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (260 mg).
(Intermedio 1-NP-1-2 LCMS: 468,2 (MH+); tiempo de retención: 1,51 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-isopropilfenil)isoquinolin-8-amina
Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (0,6 M, 0,18 ml) a una solución en THF (0,72 ml) del intermedio 1-NP-1-2 (16,4 mg), ácido 3-isopropilfenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo9; 23 mg), y PdCl2dppf·CH2Cl2 (94,3 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 17 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml), seguido de la adición de resina SCX (150 mg) y la mezcla resultante se mezcló mediante agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, a continuación, se lavó la resina SCX con diclorometano (1 ml x 4) y metanol (1 ml x 4), seguido de la adición de una solución de amoniaco y metanol 2 M (0,5 ml x 3) para la elución y se evaporó el disolvente para producir el 5 compuesto del título (10,2 mg).
(LCMS: 438,2 (MH+); tiempo de retención: 1,59 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 1-NP-2 a 1-NP-43
10 Los compuestos de los ejemplos 1-NP-2 a 1-NP-43 se sintetizaron según el método en el ejemplo 1-NP-1 (tabla 1-NP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si era necesaria la desprotección. En la tabla 1-NP, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores y la columna de Ar representa “Ar” en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST.
15 En la tabla 1-NP, la columna de SM1 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al intermedio N-2 utilizado en la etapa a del ejemplo 1-NP-1 y la columna de SM2 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes a ácido 3-isopropilfenil borónico (al que se puede hacer referencia como sbo9) utilizado en la etapa c del ejemplo 1-NP-1. Por ejemplo, en el ejemplo 1-NP-15, se utilizó el intermedio N-7 como "SM1" en relación al intermedio 9 para realizar la etapa a del ejemplo 1-NP-1 y se
20 utilizó ácido 3-metilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo19) como "SM2" para realizar la etapa c del ejemplo 1-NP-1. En la tabla 1-NP, se definió "LCMS" tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como "Ar9" y "sbo9" representan compuestos o grupos correspondientes a las abreviaturas en las tablas Ar y sbo, respectivamente, dadas a conocer posteriormente.
25 Los compuestos de ejemplo en la tabla 1-NP también incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna.
[Tabla 1 -NP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
1-NP-1
Intermedio N-2 sbo9 Qn2P Ar9 A 1,59 438,2
1-NP-2
Intermedio N-2 sbo10 Qn2P Ar10 A 1,47 464,1
1-NP-3
Intermedio N-2 sbo11 Qn2P AR11 A 1,19 438,2
1-NP-4
Intermedio N-2 sbo12 Qn2P AR12 A 1,05 411,2
1-NP-5
Intermedio N-2 sbo13 Qn2P AR13 A 1,34 414,2
1-NP-6
Intermedio N-2 sbo2 Qn2P Ar2 A 1,43 430,1
1-NP-7
Intermedio N-2 sbo14 Qn2P Ar14 A 0,79 425,2
1-NP-8
Intermedio N-2 sbo15 Qn2P Ar15 A 1,32 414,2
1-NP-9
Intermedio N-2 sbo16 Qn2P Ar16 A 1,25 402,1
1-NP-10
Intermedio N-2 sbo4 Qn2P Ar4 A 1,29 439,1
1-NP-11
Intermedio N-2 sbo25 Qn2P Ar25 A 1,29 396,2
1-NP-12
Intermedio N-2 sbo17 Qn2P Ar17 A 1,29 426,1
1-NP-13
Intermedio N-2 sbo18 Qn2P Ar18 A 1,21 421,2
1-NP-14
Intermedio N-2 sbo3 Qn2P Ar3 A 0,94 397,2
1-NP-15
Intermedio N-7 sbo19 Qn7P Ar19 A 1,24 423,1
1-NP-16
Intermedio N-7 sbo13 Qn7P AR13 A 1,18 427,1
1-NP-17
Intermedio N-7 sbo11 Qn7P AR11 A 1,04 451,1
1-NP-18
Intermedio N-7 sbo4 Qn7P Ar4 A 1,14 452,1
1-NP-19
Intermedio N-7 sbo20 Qn7P Ar20 A 1,10 452,1
1-NP-20
Intermedio N-7 sbo21 Qn7P Ar21 A 1,04 451,1
1-NP-21
Intermedio N-7 sbo16 Qn7P Ar16 A 1,08 415,1
1-NP-22
Intermedio N-7 sbo22 Qn7P Ar22 A 0,82 413,1
1-NP-23
Intermedio N-7 sbo23 Qn7P Ar23 A 0,93 439,1
1-NP-24
Intermedio N-7 sbo14 Qn7P Ar14 A 0,69 438,1
1-NP-25
Intermedio N-7 sbo5 Qn7P Ar7 A 0,88 439,1
1-NP-26
Intermedio N-7 sbo25 Qn7P Ar25 A 1,13 409,1
1-NP-27
Intermedio N-7 sbo18 Qn7P Ar18 A 1,09 434,1
1-NP-28
Intermedio N-7 sbo2 Qn7P Ar2 A 1,26 443,1
1-NP-29
sa1 sbo25 Qn1-1 Ar25 A 0,81 304,3
1-NP-30
sa1 sbo19 Qn1-1 Ar19 A 0,90 318,3
1-NP-31
sa1 sbo17 Qn1-1 Ar17 A 0,84 334,3
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
1-NP-32
sa1 sbo11 Qn1-1 AR11 A 0,77 346,4
1-NP-33
sa1 sbo2 Qn1-1 Ar2 A 0,93 338,3
1-NP-34
sa1 sbo74 Qn1-1 Ar74 A 0,93 338,3
1-NP-36
sa6 sbo18 Qn1-1 Ar18 A 0,77 329,3
1-NP-37
sa6 sbo16 Qn1-1 Ar16 A 0,74 310,2
1-NP-38
sa6 sbo25 Qn8-1 Ar25 A 0,79 290,3
1-NP-39
sa6 sbo18 Qn8-1 Ar18 A 0,79 315,3
1-NP-40
sa6 sbo16 Qn8-1 Ar16 A 0,71 296,2
1-NP-41
sa6 sbo19 Qn8-1 Ar19 A 0,89 304,3
1-NP-42
sa6 sbo17 Qn8-1 Ar17 A 0,83 320,3
1-NP-43
sa6 sbo2 Qn8-1 Ar2 A 0,94 324,3
Ejemplo 1-oP-2 (1-metil-1H-imidazol-5-il)(4-(6-fenilisoquinolin-8-iloxi)piperidin-1-il)metanona
[Etapa a] 6-(benciloxi)-8-(piperidin-4-iloxi)isoquinolina (intermedio 1-oP-2-1)
5 El compuesto del título (443 mg) se obtuvo a partir del intermedio 9 (700 mg) y 1-BOC-4-hidroxipiperidina (soh1; 1,35 g; Ald) según el método descrito en las etapas a y b del ejemplo 1-o-1.
(intermedio 1-oP-2-1 LCMS: 335,0 (MH+); tiempo de retención: 0,86 min; LCMS; condición A) 10 [Etapa b] (4-(6-(benciloxi)isoquinolin-8-iloxi)piperidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (intermedio 1-oP-2-2)
El compuesto del título (400 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1-oP-1-1 (443 mg) y el ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico (al que se puede hacer referencia como sco44; 275 mg; MAYB) según el método 15 descrito en el ejemplo 2-N-2.
(Intermedio 1-oP-2-2 LCMS: 443,1 (MH+); tiempo de retención: 1,00 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] Trifluorometanosulfonato 8-(1-(1-metil-1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-iloxi)isoquinolin-6-ilo (intermedio 20 1-oP-2-3)
El compuesto del título (150 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1-oP-2-2 (400 mg) según el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-NP-1.
25 (Intermedio 1-oP-2-3 LCMS: 485,0 (MH+); tiempo de retención: 1,31 min; LCMS; condición A)
[Etapa d] (1-metil-1H-imidazol-5-il)(4-(6-fenilisoquinolin-8-iloxi)piperidin-1-il)metanona
El compuesto del título (5,7 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1-oP-2-3 (10 mg) y ácido fenilborónico (al que se 30 puede hacer referencia como sbo25; TCI) según el método descrito en la etapa c del ejemplo 1-NP-1.
(LCMS: 413,1 (MH+); tiempo de retención: 1,02 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 1-oP-1 a 1-oP-43
35 Los compuestos de los ejemplos 1-oP-1 a 1-oP-43 se sintetizaron según el método en el ejemplo 1-oP-2 (tabla 1-oP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si la desprotección era necesaria. En la tabla 1-oP, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores y la columna de Ar representa "Ar" en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST.
40 La columna de SM1 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes a 1-BOC-4-hidroxipiperidina (al que se puede hacer referencia como soh1) utilizado en la etapa a del ejemplo 1-oP-2 y la columna de SM2 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al ácido fenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo25) utilizado en la etapa d del ejemplo 1-oP-2. Por ejemplo, en el ejemplo 1-oP-17, se utilizó 1-BOC-3-hidroxi azetidina (al que se puede hacer referencia como soh6) como
45 "SM1" hacia el intermedio 9 para realizar la etapa a del ejemplo 1-oP-2. Posteriormente, después de realizar las etapas b y c del ejemplo 1-oP-2, se utilizó a continuación, ácido 3-metilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo19) como "SM2" para realizar la etapa d del ejemplo 1-oP-2. En la tabla 1-oP, se definió "LCMS" tal como se ha descrito anteriormente. Las abreviaturas en las tablas representan compuestos o grupos de abreviaturas en las figuras dadas a conocer posteriormente.
50 En la tabla 1-oP, se purificó el compuesto del ejemplo 1-oP-14 mediante cromatografía en columna y los compuestos de los ejemplos 1-oP-12, 1-oP-13, 1-oP-35 a 1-oP-37, y 1-oP-41 se purificaron finalmente mediante HPLC preparativa.
[Tabla 1-oP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
1-oP-1
soh1 sbo18 QoP1 Ar18 A 1,02 438,2
1-oP-2
soh1 sbo25 QoP1 Ar25 A 0,98 413,1
1-oP-3
soh1 sbo19 QoP1 Ar19 A 1,09 427,1
1-oP-4
soh1 sbo13 QoP1 AR13 A 1,05 431,0
1-oP-5
soh1 sbo2 QoP1 Ar2 A 1,16 447,0
1-oP-6
soh1 sbo16 QoP1 Ar16 A 0,91 419,0
1-oP-7
soh1 sbo4 QoP1 Ar4 A 1,03 456,0
1-oP-8
soh1 sbo20 QoP1 Ar20 A 1,01 456,0
1-oP-9
soh1 sbo14 QoP1 Ar14 A 0,57 442,1
1-oP-10
soh1 sbo26 QoP1 Ar26 A 1,15 402,1
1-oP-11
soh1 sbo23 QoP1 Ar23 A 1,25 443,1
1-oP-12
soh1 sbo12 QoP1 AR12 A 0,80 428,1
1-oP-13
soh1 sbo24 QoP1 Ar24 A 0,87 432,0
1-oP-14
soh6 sbo12 QoP2 AR12 A 0,87 400,1
1-oP-15
soh6 sbo35 QoP2 Ar35 A 1,43 491,1
1-oP-16
soh6 sbo17 QoP2 Ar17 A 1,08 415,1
1-oP-17
soh6 sbo19 QoP2 Ar19 A 1,16 399,1
1-oP-18
soh6 sbo27 QoP2 Ar27 A 1,42 461,1
1-oP-19
soh6 sbo25 QoP2 Ar25 A 1,05 385,0
1-oP-20
soh6 sbo28 QoP2 Ar28 A 0,87 375,0
1-oP-21
soh6 sbo13 QoP2 AR13 A 1,12 403,0
1-oP-22
soh6 sbo2 QoP2 Ar2 A 1,23 419,0
1-oP-23
soh6 sbo10 QoP2 Ar10 A 1,31 453,0
1-oP-24
soh6 sbo29 QoP2 Ar29 A 0,88 463,0
1-oP-25
soh6 sbo11 QoP2 AR11 A 0,99 427,1
1-oP-26
soh6 sbo30 QoP2 Ar30 A 0,76 428,1
1-oP-27
soh6 sbo31 QoP2 Ar31 A 0,84 442,0
1-oP-28
soh6 sbo18 QoP2 Ar18 A 1,04 410,0
1-oP-31
soh6 sbo22 QoP2 Ar22 A 0,69 389,0
1-oP-32
soh6 sbo16 QoP2 Ar16 A 0,96 391,0
1-oP-33
soh6 sbo4 QoP2 Ar4 A 1,11 428,0
1-oP-34
soh6 sbo32 QoP2 Ar32 A 0,70 387,0
1-oP-35
soh6 sbo33 QoP2 Ar33 A 1,24 464,9
1-oP-36
soh6 sbo34 QoP2 Ar34 A 0,99 410,0
1-oP-37
soh6 sbo35 QoP2 Ar35 A 0,85 401,0
1-oP-38
soh6 sbo36 QoP2 Ar36 A 0,94 391,0
1-oP-39
soh6 sbo37 QoP2 Ar37 A 0,99 416,0
1-oP-40
soh6 sbo38 QoP2 Ar38 A 1,14 424,9
1-oP-41
soh6 sbo39 QoP2 Ar39 B 2,52 428,1
1-oP-42
soh6 sbo23 QoP2 Ar23 B 2,12 415,2
1-oP-43
soh6 sbo40 QoP2 Ar40 A 0,84 429,0
Ejemplo 2-NP-1 4-(8-(1-(ciclopropancarbonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
10 [Etapa a] 4-metilbencenosulfonato de 8-(1-(ciclopropancarbonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-ilo (intermedio 2-NP-1-1)
Se añadió carbonato de cesio (1,5 g) a una solución en dioxano del intermedio 10 (576 mg), intermedio N-5 (308 mg), Pd2(dba)3 (280 mg), y Xanthphos (354 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la
15 mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y, a continuación, se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (785 mg).
(Intermedio 2-NP-1-1 LCMS: 466,2 (MH+); tiempo de retención: 3,22 min; LCMS; condición B) [Etapa b] 4-(8-(1-(ciclopropancarbonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzonitrilo
Se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (20 mg), fosfato de potasio (34 mg) y ácido
5 4-cianofenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo18; 25 mg; WAKO) a una solución en t-butanol (3 ml) del intermedio 2-NP-1-1 (20 mg) y acetato de paladio (10 mg; Ald) y se añadió adicionalmente t-butanol (3 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 20 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, el disolvente se evaporó, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (5,4 ml) y metanol (0.6 ml), la mezcla resultante se filtró,
10 y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y metanol (2 ml), seguido de la adición de resina SCX (150 mg) y la mezcla resultante se mezcló mediante agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó la resina SCX con diclorometano (3 ml x 2) y metanol (3 ml x 2), seguido de la adición de una solución de amoniaco y metanol 2 M (0,5 ml x 3) para la elución, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1,3 mg).
15 (LCMS: 397,2 (MH+); tiempo de retención: 1,18 min; LCMS; condición A)
Ejemplos 2-NP-2 a 2-NP-58
20 Los compuestos de los ejemplos 2-NP-2 a 2-NP-58 se sintetizaron según el método en el ejemplo 2-NP-1 (tabla 2-NP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si la desprotección era necesaria. En la tabla 2-NP, la columna de ST representa las estructuras representadas por las fórmulas generales anteriores y la columna de Ar representa "Ar" en las fórmulas generales mostradas en la columna de ST. La columna de SM1 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al intermedio
25 N-5 utilizado en la etapa a del ejemplo 2-NP-1 y la columna de SM2 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al ácido 4-cianofenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo18) utilizado en la etapa b del ejemplo 2-NP-1. Por ejemplo, en el ejemplo 2-NP-24, se utilizó el intermedio N-4 como "SM1" en relación al intermedio 10 para realizar la etapa a del ejemplo 2-NP-1 y, a continuación, se utilizó ácido fenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo25) como “SM2” para realizar la etapa b of Ejemplo 2-NP-1.
30 En la tabla 2-NP, se definió "LCMS" tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como “Ar16” y “sbo16” representan compuestos o grupos correspondientes a abreviaturas en las tablas Ar y sbo, respectivamente, dadas a conocer posteriormente.
Los compuestos de ejemplo en la tabla 2-NP incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna y 35 aquellos purificados finalmente mediante HPLC preparativa.
[Tabla 2 -NP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
2-NP-1
Intermedio N-5 sbo16 Qn5P Ar16 A 1,12 378,3
2-NP-2
Intermedio N-5 sbo64 Qn5P Ar64 A 1,20 392,3
2-NP-3
Intermedio N-5 sbo28 Qn5P Ar28 A 1,09 362,0
2-NP-4
Intermedio N-5 sbo24 Qn5P Ar24 A 1,01 391,0
2-NP-5
Intermedio N-5 sbo65 Qn5P Ar65 A 1,06 403,3
2-NP-6
Intermedio N-5 sbo66 Qn5P Ar66 A 1,07 403,3
2-NP-7
Intermedio N-5 sbo67 Qn5P Ar67 A 0,92 409,1
2-NP-8
Intermedio N-5 sbo14 Qn5P Ar14 A 0,76 401,0
2-NP-9
Intermedio N-5 sbo25 Qn5P Ar25 A 1,19 372,3
2-NP-10
Intermedio N-5 sbo19 Qn5P Ar19 A 1,29 386,1
2-NP-11
Intermedio N-5 sbo9 Qn5P Ar9 A 1,45 414,3
2-NP-12
Intermedio N-5 sbo68 Qn5P Ar68 A 1,10 411,3
2-NP-13
Intermedio N-5 sbo12 Qn5P AR12 A 0,98 387,1
2-NP-14
Intermedio N-5 sbo21 Qn5P Ar21 A 1,10 414,3
2-NP-15
Intermedio N-5 sbo69 Qn5P Ar69 A 1,06 411,3
2-NP-16
Intermedio N-5 sbo70 Qn5P Ar70 A 1,28 408,3
2-NP-17
Intermedio N-5 sbo71 Qn5P Ar71 A 1,39 424,0
2-NP-18
Intermedio N-5 sbo20 Qn5P Ar20 A 1,16 415,1
2-NP-19
Intermedio N-5 sbo17 Qn5P Ar17 B 2,90 466,2
2-NP-20
Intermedio N-5 sbo18 Qn5P Ar18 A 1,19 397,2
2-NP-21
Intermedio N-5 sbo13 Qn5P Ar13 A 1,28 390,1
2-NP-22
Intermedio N-5 sbo5 Qn5P Ar5 A 1,50 458,1
2-NP-23
Intermedio N-5 sbo4 Qn5P Ar4 B 2,99 415,2
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
2-NP-24
Intermedio N-4 sbo25 Qn4P Ar25 A 1,14 423,1
2-NP-25
Intermedio N-4 sbo19 Qn4P Ar19 A 1,23 437,1
2-NP-26
Intermedio N-4 sbo9 Qn4P Ar9 A 1,39 465,1
2-NP-27
Intermedio N-4 sbo68 Qn4P Ar68 A 1,06 462,0
2-NP-28
Intermedio N-4 sbo12 Qn4P Ar12 A 0,93 438,1
2-NP-29
Intermedio N-4 sbo21 Qn4P Ar21 A 1,04 465,1
2-NP-30
Intermedio N-4 sbo69 Qn4P Ar69 A 1,02 462,1
2-NP-31
Intermedio N-4 sbo70 Qn4P Ar70 A 1,21 459,0
2-NP-32
Intermedio N-4 sbo71 Qn4P Ar71 A 1,31 475,0
2-NP-33
Intermedio N-4 sbo20 Qn4P Ar20 A 1,10 466,0
2-NP-34
Intermedio N-4 sbo24 Qn4P Ar24 A 0,99 442,0
2-NP-35
Intermedio N-4 sbo65 Qn4P Ar65 A 1,07 454,1
2-NP-36
Intermedio N-4 sbo23 Qn4P Ar23 B 2,54 453,3
2-NP-37
Intermedio N-4 sbo14 Qn4P Ar14 A 0,74 452,1
2-NP-38
Intermedio N-4 sbo5 Qn4P Ar7 B 2,34 453,3
2-NP-42
Intermedio N-1 sbo19 Qn1P Ar19 A 1,31 396,0
2-NP-43
Intermedio N-1 sbo68 Qn1P Ar68 A 1,12 421,0
2-NP-44
Intermedio N-1 sbo12 Qn1P Ar12 A 0,96 397,0
2-NP-45
Intermedio N-1 sbo21 Qn1P Ar21 A 1,10 424,0
2-NP-46
Intermedio N-1 sbo69 Qn1P Ar69 A 1,09 421,0
2-NP-47
Intermedio N-1 sbo70 Qn1P Ar70 A 1,29 418,0
2-NP-48
Intermedio N-1 sbo71 Qn1P Ar71 A 1,37 433,9
2-NP-49
Intermedio N-1 sbo16 Qn1P Ar16 A 1,14 388,0
2-NP-50
Intermedio N-1 sbo64 Qn1P Ar64 A 1,23 401,9
2-NP-51
Intermedio N-1 sbo24 Qn1P Ar24 A 0,99 401,0
2-NP-52
Intermedio N-1 sbo65 Qn1P Ar65 A 1,07 413,0
2-NP-53
Intermedio N-1 sbo66 Qn1P Ar66 A 1,10 413,0
2-NP-54
Intermedio N-1 sbo67 Qn1P Ar67 A 0,78 383,0
2-NP-55
Intermedio N-1 sbo23 Qn1P Ar23 B 2,43 412,2
2-NP-56
Intermedio N-1 sbo14 Qn1P Ar14 A 0,82 411,2
2-NP-57
Intermedio N-1 sbo5 Qn1P Ar7 B 2,42 412,2
2-NP-58
Intermedio N-1 sbo25 Qn1P Ar25 A 1,19 382,0
Ejemplo 3-NP-1 N-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-6-m-tolilisoquinolin-8-amina
Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (0,6 M, 0,7 ml) a una solución en THF (2,8 ml) del intermedio
5 8 (50 mg), ácido 3-metilfenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo19; 20,9 mg; Ald), y PdCl2dppf·CH2Cl2 (22,9 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó tal cual durante 6 horas y media. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml), seguido de la adición de resina SCX (700 mg) y la mezcla resultante se mezcló mediante agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró,
10 a continuación, se lavó la resina SCX con diclorometano y metanol, seguido de la adición de una solución de amoniaco y metanol 2 M para la elución, y se evaporó el disolvente. Se añadió t-butóxido de sodio (28,8 mg) a una solución en dioxano del residuo, intermedio N-3 (40,9 mg), Pd2(dba)3 (18,3 mg) y BINAP (24,9 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se filtró la solución de la mezcla de reacción, el
15 disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Quad. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml), seguido de la adición de resina SCX (300 mg) y la mezcla resultante se mezcló mediante agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó la resina SCX con diclorometano y metanol, seguido de la adición de una solución de amoniaco y metanol 2M para la elución, se evaporó el disolvente para producir el compuesto del título (28,4 mg).
20 Ejemplos 3-NP-2 a 3-NP-149
Los compuestos de los ejemplos 3-NP-2 a 3-NP-149 se sintetizaron según el método en el ejemplo 3-NP-1 (tabla 3-NP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si la desprotección 25 era necesaria. En la tabla 3-NP, la columna de SM1 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al intermedio N-3 utilizado en el ejemplo 3-NP-1 y la columna de SM2 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes al ácido 3-metilfenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo19) utilizado en el ejemplo 3-NP-1. Por ejemplo, en el ejemplo 3-NP-24, hacia el intermedio 9, se
utilizó el intermedio N-2 como "SM1" y se utilizó ácido 4-ciano-3-fluoroborónico (al que se puede hacer referencia como sbo41) como “SM2” para realizar la etapa del ejemplo 3-NP-1. En la tabla 3-NP, se definió "LCMS" tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como “Ar19” y “sbo19” representan compuestos o grupos correspondientes a abreviaturas en las tablas Ar y sbo, respectivamente, dadas a conocer posteriormente. 5 Los compuestos de ejemplo en la tabla 3-NP incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna y/o compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa.
Ejemplos 4-NP-25, 4-NP-26, 4-NP-31, 4-NP-32, 4-NP-36, 4-NP-51 a 4-NP-72, 4-NP-74 a 4-NP-82, 4-NP-86, 10 4-NP-87, 4-NP-95 a 4-NP-97, 4-NP-99, 4-NP-100, 4-NP-109, 4-NP-128, 4-NP-130 a 4-NP-134, 4-NP-145, 4-NP-162 a 4-NP-167, 4-NP-186, 4-NP-187, 4-NP-216, 4-NP-408 y 4-NP-409
Los compuestos de los ejemplos 4-NP-25, 4-NP-26, 4-NP-31, 4-NP-32, 4-NP-36, 4-NP-51 a 4-NP-72, 4-NP-74 a 4-NP-82, 4-NP-86, 4-NP-87, 4-NP-95 a 4-NP-97, 4-NP-99, 4-NP-100, 4-NP-109, 4-NP-128, 4-NP-130 a 4-NP-134, 15 4-NP-145, 4-NP-162 a 4-NP-167, 4-NP-186, 4-NP-187, 4-NP-216, 4-NP-408 y 4-NP-409 se sintetizaron según el método en el ejemplo 3-NP-1 (tabla 3-NP2). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si la desprotección era necesaria. En la tabla 3-NP2, las columnas de SM1, SM2, ST, Ar y LCMS son similares en la tabla 3-NP, respectivamente. Los compuestos de ejemplo en la tabla 3-NP2 incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna y/o compuestos purificados finalmente mediante HPLC preparativa. 20 [Tabla 3-NP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
3-NP-1
Intermedio N-3 sbo19 Qn3P Ar19 A 1,40 422,1
3-NP-2
Intermedio N-3 sbo13 Qn3P Ar13 A 1,42 426,1
3-NP-3
Intermedio N-3 sbo12 Qn3P Ar12 A 1,15 423,1
3-NP-4
Intermedio N-3 sbo21 Qn3P Ar21 A 1,23 450,1
3-NP-5
Intermedio N-3 sbo69 Qn3P Ar69 A 1,27 447,1
3-NP-6
Intermedio N-3 sbo70 Qn3P Ar70 A 1,43 444,1
3-NP-7
Intermedio N-3 sbo71 Qn3P Ar71 A 1,56 460,0
3-NP-8
Intermedio N-3 sbo20 Qn3P Ar20 A 1,32 451,1
3-NP-9
Intermedio N-3 sbo16 Qn3P Ar16 A 1,31 414,1
3-NP-10
Intermedio N-3 sbo64 Qn3P Ar64 A 1,37 428,1
3-NP-11
Intermedio N-3 sbo28 Qn3P Ar28 A 1,24 398,1
3-NP-12
Intermedio N-3 sbo72 Qn3P Ar72 A 1,19 427,1
3-NP-13
Intermedio N-3 sbo65 Qn3P Ar65 A 1,20 439,1
3-NP-14
Intermedio N-3 sbo66 Qn3P Ar66 A 1,24 439,1
3-NP-15
Intermedio N-3 sbo67 Qn3P Ar67 A 0,91 409,1
3-NP-16
Intermedio N-3 sbo73 Qn3P Ar73 A 1,23 427,1
3-NP-17
Intermedio N-3 sbo23 Qn3P Ar23 A 1,10 438,1
3-NP-18
Intermedio N-3 sbo14 Qn3P Ar14 A 0,80 437,1
3-NP-19
Intermedio N-3 sbo37 Qn3P Ar37 A 1,30 439,0
3-NP-20
Intermedio N-3 sbo18 Qn3P Ar18 A 1,24 433,1
3-NP-21
Intermedio N-3 sbo2 Qn3P Ar2 A 1,45 442,0
3-NP-22
Intermedio N-3 sbo25 Qn3P Ar25 A 1,26 408,3
3-NP-23
Intermedio N-3 sbo4 Qn3P Ar4 A 1,34 451,2
3-NP-24
Intermedio N-2 sbo41 Qn2P Ar41 A 1,28 439,1
3-NP-25
Intermedio N-4 sbo41 Qn4P Ar41 A 1,16 466,2
3-NP-26
Intermedio N-3 sbo41 Qn3P Ar41 A 1,31 451,3
3-NP-27
Intermedio N-5 sbo41 Qn5P Ar41 A 1,24 415,2
3-NP-28
Intermedio N-4 sbo42 Qn4P Ar42 A 1,10 476,2
3-NP-29
Intermedio N-2 sbo42 Qn2P Ar42 A 1,20 449,2
3-NP-30
Intermedio N-3 sbo42 Qn3P Ar42 A 1,22 461,2
3-NP-31
Intermedio N-5 sbo42 Qn5P Ar42 A 1,16 425,2
3-NP-32
Intermedio N-4 sbo43 Qn4P Ar43 A 1,17 462,2
3-NP-33
Intermedio N-2 sbo43 Qn2P Ar43 A 1,27 435,2
3-NP-34
Intermedio N-3 sbo43 Qn3P Ar43 A 1,31 447,2
3-NP-35
Intermedio N-5 sbo43 Qn5P Ar43 A 1,24 411,2
3-NP-36
Intermedio N-4 sbo44 Qn4P Ar44 A 1,18 466,2
3-NP-37
Intermedio N-2 sbo44 Qn2P Ar44 A 1,30 439,1
3-NP-38
Intermedio N-3 sbo44 Qn3P Ar44 A 1,34 451,1
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
3-NP-39
Intermedio N-5 sbo44 Qn5P Ar44 A 1,25 415,2
3-NP-40
Intermedio N-6 sbo44 Qn6P Ar44 A 1,28 477,1
3-NP-41
Intermedio N-4 sbo45 Qn4P Ar45 A 0,96 463,2
3-NP-42
Intermedio N-2 sbo45 Qn2P Ar45 A 1,07 436,1
3-NP-43
Intermedio N-3 sbo45 Qn3P Ar45 A 1,09 448,1
3-NP-44
Intermedio N-3 sbo46 Qn3P Ar46 A 1,47 469,3
3-NP-45
Intermedio N-2 sbo46 Qn2P Ar46 A 1,42 457,3
3-NP-46
Intermedio N-4 sbo47 Qn4P Ar47 A 1,22 493,4
3-NP-47
Intermedio N-3 sbo47 Qn3P Ar47 A 1,39 478,3
3-NP-48
Intermedio N-4 sbo48 Qn4P Ar48 A 1,39 508,4
3-NP-49
Intermedio N-3 sbo48 Qn3P Ar48 A 1,54 493,3
3-NP-50
Intermedio N-2 sbo48 Qn2P Ar48 A 1,50 481,3
3-NP-51
Intermedio N-4 sbo49 Qn4P Ar49 A 1,30 456,4
3-NP-52
Intermedio N-3 sbo49 Qn3P Ar49 A 1,44 441,4
3-NP-53
Intermedio N-2 sbo49 Qn2P Ar49 A 1,41 429,4
3-NP-54
Intermedio N-5 sbo49 Qn5P Ar49 A 1,37 404,4
3-NP-55
Intermedio N-4 sbo50 Qn4P Ar50 A 1,16 472,4
3-NP-56
Intermedio N-3 sbo50 Qn3P Ar50 A 1,31 457,3
3-NP-57
Intermedio N-2 sbo50 Qn2P Ar50 A 1,28 445,4
3-NP-58
Intermedio N-5 sbo50 Qn5P Ar50 A 1,24 420,4
3-NP-59
Intermedio N-2 sbo63 Qn2P Ar63 A 1,43 457,4
3-NP-60
Intermedio N-3 sbo63 Qn3P Ar63 A 1,48 469,4
3-NP-61
Intermedio N-2 sbo52 Qn2P Ar52 A 1,27 435,4
3-NP-62
Intermedio N-2 sbo53 Qn2P Ar53 A 1,44 489,4
3-NP-63
Intermedio N-2 sbo54 Qn2P Ar54 A 1,41 489,4
3-NP-64
Intermedio N-2 sbo55 Qn2P Ar55 A 1,46 489,4
3-NP-65
Intermedio N-2 sbo56 Qn2P Ar56 A 1,14 449,4
3-NP-66
Intermedio N-2 sbo57 Qn2P Ar57 A 1,46 482,4
3-NP-67
Intermedio N-2 sbo58 Qn2P Ar58 A 1,39 424,4
3-NP-68
Intermedio N-2 sbo59 Qn2P Ar59 A 1,34 442,4
3-NP-69
Intermedio N-2 sbo60 Qn2P Ar60 A 1,13 456,4
3-NP-70
Intermedio N-2 sbo61 Qn2P Ar61 A 1,18 440,4
3-NP-71
Intermedio N-2 sbo62 Qn2P Ar62 A 1,30 460,4
3-NP-72
Intermedio N-3 sbo52 Qn3P Ar52 A 1,30 447,4
3-NP-73
Intermedio N-3 sbo53 Qn3P Ar53 A 1,48 501,4
3-NP-74
Intermedio N-3 sbo54 Qn3P Ar54 A 1,45 501,4
3-NP-75
Intermedio N-3 sbo55 Qn3P Ar55 A 1,49 501,4
3-NP-76
Intermedio N-3 sbo56 Qn3P Ar56 A 1,18 461,4
3-NP-77
Intermedio N-3 sbo57 Qn3P Ar57 A 1,49 494,4
3-NP-78
Intermedio N-3 sbo58 Qn3P Ar58 A 1,44 436,4
3-NP-79
Intermedio N-3 sbo59 Qn3P Ar59 A 1,40 454,4
3-NP-80
Intermedio N-3 sbo60 Qn3P Ar60 A 1,16 468,4
3-NP-81
Intermedio N-3 sbo61 Qn3P Ar61 A 1,24 452,4
3-NP-82
Intermedio N-3 sbo62 Qn3P Ar62 A 1,35 472,4
3-NP-83
Intermedio N-2 sbo75 Qn2P Ar75 A 1,42 440,5
3-NP-84
Intermedio N-2 sbo76 Qn2P Ar76 A 1,32 456,5
3-NP-85
Intermedio N-2 sbo77 Qn2P Ar77 A 1,26 456,4
3-NP-86
Intermedio N-2 sbo78 Qn2P Ar78 A 1,29 456,4
3-NP-87
Intermedio N-2 sbo79 Qn2P Ar79 A 1,40 458,4
3-NP-88
Intermedio N-2 sbo81 Qn2P Ar81 A 1,26 451,4
3-NP-89
Intermedio N-3 sbo80 Qn3P Ar80 A 1,35 456,4
3-NP-90
Intermedio N-3 sbo81 Qn3P Ar81 A 1,29 463,4
3-NP-91
Intermedio N-1 sbo50 Qn1P Ar50 A 1,22 430,4
3-NP-92
Intermedio N-1 sbo62 Qn1P Ar62 A 1,31 446,4
3-NP-93
Intermedio N-1 sbo44 Qn1P Ar44 A 1,28 425,4
3-NP-94
Intermedio N-1 sbo56 Qn1P Ar56 A 1,13 435,4
3-NP-95
Intermedio N-1 sbo53 Qn1P Ar53 A 1,41 475,4
3-NP-96
Intermedio N-1 sbo42 Qn1P Ar42 A 1,15 435,5
3-NP-97
Intermedio N-8 sbo50 Qn8P Ar50 A 1,13 424,5
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
3-NP-98
Intermedio N-8 sbo62 Qn8P Ar62 A 1,23 440,4
3-NP-99
Intermedio N-8 sbo81 Qn8P Ar81 A 1,09 431,5
3-NP-100
Intermedio N-8 sbo56 Qn8P Ar56 A 1,04 429,5
3-NP-101
Intermedio N-8 sbo53 Qn8P Ar53 A 1,32 469,4
3-NP-102
Intermedio N-8 sbo42 Qn8P Ar42 A 1,09 429,5
3-NP-103
Intermedio N-2 sbo82 Qn2P Ar82 A 1,26 444,4
3-NP-104
Intermedio N-2 sbo83 Qn2P Ar83 A 1,43 474,4
3-NP-105
Intermedio N-2 sbo84 Qn2P Ar84 A 1,36 455,4
3-NP-106
Intermedio N-3 sbo83 Qn3P Ar83 A 1,50 486,4
3-NP-107
Intermedio N-3 sbo84 Qn3P Ar84 A 1,39 467,3
3-NP-108
Intermedio N-3 sbo85 Qn3P Ar85 A 1,43 470,4
3-NP-109
Intermedio N-1 sbo84 Qn1P Ar84 A 1,26 441,3
3-NP-110
Intermedio N-1 sbo41 Qn1P Ar41 A 1,26 425,4
3-NP-111
Intermedio N-8 sbo44 Qn8P Ar44 A 1,18 419,4
3-NP-112
Intermedio N-8 sbo52 Qn8P Ar52 A 1,21 415,5
3-NP-113
Intermedio N-8 sbo41 Qn8P Ar41 A 1,17 419,4
3-NP-114
Intermedio N-1 sbo18 Qn1P Ar18 A 1,60 479,4
3-NP-115
Intermedio N-2 sbo86 Qn2P Ar86 A 1,47 493,4
3-NP-116
Intermedio N-1 sbo87 Qn1P Ar87 A 1,32 441,3
3-NP-117
Intermedio N-2 sbo87 Qn2P Ar87 A 1,38 455,3
3-NP-118
Intermedio N-3 sbo87 Qn3P Ar87 A 1,43 467,3
3-NP-119
Intermedio N-1 sbo20 Qn1P Ar20 A 1,19 425,4
3-NP-120
Intermedio N-2 sbo20 Qn2P Ar20 A 1,25 439,4
3-NP-121
Intermedio N-1 sbo60 Qn1P Ar60 A 1,10 442,4
3-NP-122
Intermedio N-2 sbo88 Qn2P Ar88 A 1,35 455,4
3-NP-123
Intermedio N-2 sbo89 Qn2P Ar89 A 1,19 454,4
3-NP-124
Intermedio N-2 sbo47 Qn2P Ar47 A 1,33 465,4
3-NP-125
Intermedio N-1 sbo81 Qn1P Ar81 A 1,15 437,4
3-NP-126
Intermedio N-9 sbo41 Qn9P Ar41 A 1,17 389,4
3-NP-127
Intermedio N-9 sbo18 Qn9P Ar18 A 1,00 371,4
3-NP-128
Intermedio N-9 sbo42 Qn9P Ar42 A 0,99 399,4
3-NP-129
Intermedio N-9 sbo56 Qn9P Ar56 A 0,96 399,4
3-NP-130
Intermedio N-9 sbo20 Qn9P Ar20 A 1,05 389,4
3-NP-131
Intermedio N-9 sbo81 Qn9P Ar81 A 1,03 401,4
3-NP-132
Intermedio N-9 sbo50 Qn9P Ar50 A 1,04 394,4
3-NP-133
Intermedio N-9 sbo60 Qn9P Ar60 A 0,94 406,4
3-NP-134
Intermedio N-9 sbo43 Qn9P Ar43 A 1,09 385,4
3-NP-135
Intermedio N-9 sbo53 Qn9P Ar53 A 1,28 439,4
3-NP-136
Intermedio N-9 sbo44 Qn9P Ar44 A 1,13 389,4
3-NP-137
Intermedio N-9 sbo46 Qn9P Ar46 A 1,25 405,4
3-NP-138
Intermedio N-10 sbo41 Qn10P Ar41 A 1,25 403,4
3-NP-139
Intermedio N-10 sbo18 Qn10P Ar18 A 1,10 385,4
3-NP-140
Intermedio N-10 sbo42 Qn10P Ar42 A 1,07 413,4
3-NP-141
Intermedio N-10 sbo56 Qn10P Ar56 A 1,02 413,4
3-NP-142
Intermedio N-10 sbo20 Qn10P Ar20 A 1,14 403,4
3-NP-143
Intermedio N-10 sbo81 Qn10P Ar81 A 1,14 415,4
3-NP-144
Intermedio N-10 sbo50 Qn10P Ar50 A 1,15 408,4
3-NP-145
Intermedio N-10 sbo60 Qn10P Ar60 A 1,04 420,4
3-NP-146
Intermedio N-10 sbo43 Qn10P Ar43 A 1,21 399,4
3-NP-147
Intermedio N-10 sbo90 Qn10P Ar90 A 1,03 386,4
3-NP-148
Intermedio N-10 sbo53 Qn10P Ar53 A 1,39 453,4
3-NP-149
Intermedio N-10 sbo44 Qn10P Ar44 A 1,21 403,4
[Tabla 3-NP2] 5
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-25
Intermedio N-2 sbo34 Qn2P Ar34 A 1,20 421,4
4-NP-26
Intermedio N-3 sbo34 Qn3P Ar34 A 1,24 433,4
4-NP-31
Intermedio N-1 sbo88 Qn1P Ar88 A 1,29 441,4
4-NP-32
Intermedio N-3 sbo88 Qn3P Ar88 A 1,42 467,3
4-NP-36
Intermedio N-2 sbo91 Qn2P Ar91 A 1,24 470,4
4-NP-51
Intermedio N-1 sbo92 Qn1P Ar92 A 1,21 430,4
4-NP-52
Intermedio N-1 sbo15 Qn1P Ar15 A 1,2 400,4
4-NP-53
Intermedio N-1 sbo17 Qn1P Ar17 A 1,19 412,4
4-NP-54
Intermedio N-1 sbo93 Qn1P Ar93 A 1,13 426,4
4-NP-55
Intermedio N-1 sbo86 Qn1P Ar86 A 1,25 430,4
4-NP-56
Intermedio N-1 sbo82 Qn1P Ar82 A 1,16 430,4
4-NP-57
Intermedio N-1 sbo89 Qn1P Ar89 A 1,11 440,4
4-NP-58
Intermedio N-1 sbo13 Qn1P Ar13 A 1,19 400,4
4-NP-59
Intermedio N-1 sbo2 Qn1P Ar2 A 1,31 416,4
4-NP-60
Intermedio N-1 sbo94 Qn1P Ar94 A 1,18 421,4
4-NP-61
Intermedio N-1 sbo52 Qn1P Ar52 A 1,22 421,4
4-NP-62
Intermedio N-1 sbo54 Qn1P Ar54 A 1,35 475,4
4-NP-63
Intermedio N-1 sbo55 Qn1P Ar55 A 1,37 475,3
4-NP-64
Intermedio N-3 sbo92 Qn3P Ar92 A 1,32 456,4
4-NP-65
Intermedio N-3 sbo15 Qn3P Ar15 A 1,3 426,4
4-NP-66
Intermedio N-3 sbo17 Qn3P Ar17 A 1,27 438,4
4-NP-67
Intermedio N-3 sbo93 Qn3P Ar93 A 1,24 452,5
4-NP-68
Intermedio N-3 sbo86 Qn3P Ar86 A 1,36 456,4
4-NP-69
Intermedio N-3 sbo82 Qn3P Ar82 A 1,28 456,4
4-NP-70
Intermedio N-3 sbo89 Qn3P Ar89 A 1,23 466,4
4-NP-71
Intermedio N-3 sbo70 Qn3P Ar70 A 1,36 444,4
4-NP-72
Intermedio N-2 sbo92 Qn2P Ar92 A 1,26 444,4
4-NP-74
Intermedio N-11 sbo4 Qn11P Ar4 A 1,56 479,4
4-NP-75
Intermedio N-11 sbo41 Qn11P Ar41 A 1,57 479,4
4-NP-76
Intermedio N-1 sbo95 Qn1P Ar95 A 1,17 425,3
4-NP-77
Intermedio N-2 sbo95 Qn2P Ar95 A 1,24 439,4
4-NP-78
Intermedio N-3 sbo95 Qn3P Ar95 A 1,27 451,4
4-NP-79
Intermedio N-12 sbo4 Qn12P Ar4 A 1,43 465,3
4-NP-80
Intermedio N-17 sbo4 Qn17P Ar4 A 1,34 443,3
4-NP-81
Intermedio N-13 sbo4 Qn13P Ar4 A 1,38 495,3
4-NP-82
Intermedio N-13 sbo18 Qn13P Ar18 A 1,30 477,3
4-NP-86
Intermedio N-1 sbo98 Qn1P Ar98 A 1,17 425,3
4-NP-87
Intermedio N-2 sbo98 Qn2P Ar98 A 1,28 439,3
4-NP-95
Intermedio N-15 sbo4 Qn15P Ar4 A 1,19 469,5
4-NP-96
Intermedio N-16 sbo4 Qn16P Ar4 A 1,35 478,4
4-NP-97
Intermedio N-14 sbo4 Qn14P Ar4 A 1,05 538,5
4-NP-99
Intermedio N-2 sbo106 Qn2P Ar106 A 1,24 465,2
4-NP-109
Intermedio N-1 sbo96 Qn1P Ar97 A 0,96 408,3
4-NP-100
Intermedio N-2 sbo107 Qn2P Ar107 A 1,35 444,2
4-NP-128
Intermedio-18 sbo4 Qn18P Ar4 A 1,03 551,3
4-NP-130
Intermedio-19 sbo4 Qn19P Ar4 A 1,00 482,3
4-NP-131
Intermedio-20 sbo4 Qn20P Ar4 A 1,11 524,3
4-NP-132
Intermedio-21 sbo4 Qn21P Ar4 A 1,15 510,3
4-NP-133
Intermedio-22 sbo4 Qn22P Ar4 A 1,10 508,3
4-NP-134
Intermedio-23 sbo4 Qn23P Ar4 A 1,15 522,3
4-NP-145
Intermedio-24 sbo4 Qn24P Ar4 A 1,31 440,2
4-NP-162
Intermedio-25 sbo4 Qn25P Ar4 A 1,10 496,2
4-NP-163
Intermedio-26 sbo4 Qn26P Ar4 A 1,34 469,2
4-NP-164
Intermedio-27 sbo4 Qn27P Ar4 A 1,39 454,4
4-NP-165
Intermedio-28 sbo4 Qn28P Ar4 A 1,40 454,2
4-NP-166
Intermedio-29 sbo4 Qn29P Ar4 A 1,48 468,2
4-NP-167
Intermedio-30 sbo4 Qn30P Ar4 A 1,07 509,2
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-186
Intermedio N-31 sbo4 Qn31P Ar4 A 1,61 494,0
4-NP-187
Intermedio N-32 sbo4 Qn32P Ar4 A 1,04 495,2
4-NP-216
Intermedio N-2 sbo175 Qn2P Ar175 A 1,35 456,4
4-NP-408
Intermedio N-9 sbo186 Qn9P Ar186 A 0,64 361,3
4-NP-409
Intermedio N-4 Sbo 186 Qn4P Ar 186 A 0,73 438,3
Ejemplo 4-NP-8
5-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)nicotinonitrilo
Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (0,1 M, 0,5 ml) a una solución en THF (2,0 ml) del intermedio Tf-2 (20 mg), éster pinacólico del ácido 3-cianopiridin-5-borónico (al que se puede hacer referencia como sbo96; 29,0 mg; FRON) y PdCl2dppf-CH2Cl2 (4,0 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 15 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (18,3 mg).
(LCMS: 422,3 (MH+); tiempo de retención: 1,09 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-113
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)isoquinolin-8-amina
Se añadió agua (0,5 ml) a una solución en THF (2,0 ml) intermedio Tf-2 (20 mg), ácido 1-metil-1H-indazol-5-borónico (al que se puede hacer referencia como sbo118; 15,1 mg; Syn), PdCl2dppf-CH2Cl2 (7,0 mg) y carbonato de sodio (13,6 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 17 horas y media. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml), seguido de la adición de resina SCX (200 mg) y la mezcla resultante se mezcló mediante agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, a continuación, se lavó la resina SCX con diclorometano y metanol, seguido de la adición de una solución de amoniaco y metanol 2M para la elución y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (19,5 mg).
(LCMS: 450,3 (MH+); tiempo de retención: 1,13 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-83 a 4-NP-85, 4-NP-92 a 4-NP-94, 4-NP-101 a 4-NP-127, 4-NP-135, 4-NP-136, 4-NP-138 a 4-NP-144, 4-NP-146, 4-NP-147, 4-NP-149 a 4-NP-156, 4-NP-160, 4-NP-161, 4-NP-169 a 4-NP-180, 4-NP-182, 4-NP-185, 4-NP-188 a 4-NP-202, 4-NP-204 a 4-NP-214, 4-NP-217 a 4-NP-227, 4-NP-231 a 4-NP-244, 4-NP-248 a 4-NP-260,4-NP-264 a 4-NP-275, 4-NP-278 a 4-NP-297, 4-NP-301 a 4-NP-303, 4-NP-307, 4-NP-309 a 4-NP-311, 4-NP-313 a 4-NP-330, 4-NP-332 a 4-NP-347, 4-NP-349 a 4-NP-357, 4-NP-359, 4-NP-361 a 4-NP-394, 4-NP-404, 4-NP-406, 4-NP-407, 4-NP-410 a 4-NP-418, 4-NP-430 a 4-NP-434, 4-NP-472 y 4-NP-473.
Los compuestos de ejemplo 4-NP-83 a 4-NP-85, 4-NP-92 a 4-NP-94, 4-NP-101 a 4-NP-127, 4-NP-135, 4-NP-136, 4-NP-138 a 4-NP-144, 4-NP-146, 4-NP-147, 4-NP-149 a 4-NP-156, 4-NP-160, 4-NP-161, 4-NP-169 a 4-NP-180, 4-NP-182, 4-NP-185, 4-NP-188 a 4-NP-202, 4-NP-204 a 4-NP-214, 4-NP-217 a 4-NP-227, 4-NP-231 a 4-NP-244, 4-NP-248 a 4-NP-260, 4-NP-264 a 4-NP-275, 4-NP-278 a 4-NP-297, 4-NP-301 a 4-NP-303, 4-NP-307, 4-NP-309 a 4-NP-311, 4-NP-313 a 4-NP-330, 4-NP-332 a 4-NP-347, 4-NP-349 a 4-NP-357, 4-NP-359, 4-NP-361 a 4-NP-394, 4-NP-404, 4-NP-406, 4-NP-407, 4-NP-410 a 4-NP-418, 4-NP-430 a 4-NP-434, 4-NP-472 and 4-NP-473 se sintetizaron según el método en el ejemplo 4-NP-113 (tabla 4-NP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si era necesaria la desprotección. En la tabla 4-NP, la columna de SM1 representa los compuestos utilizados en los ejemplos respectivos correspondientes al intermedio Tf-2 utilizado en el ejemplo 4-NP-113 y la columna de SM2 representa los compuestos utilizados en los ejemplos respectivos correspondientes al ácido 1-metil-1H-indazol-5-borónico (al que se puede hacer referencia como sbo118) utilizado en el ejemplo 4-NP-113. Por ejemplo, en el ejemplo 4-NP-83, se utilizó el intermedio Tf-2 como "SM1" y se utilizó el 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (al que se puede hacer referencia como sbo96) como "SM2" para realizar las etapas del ejemplo 4-NP-113. En la tabla 4-NP, "LCMS" se definió tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como "Ar19" y "sbo9" representan compuestos o grupos correspondientes a abreviaturas en las tablas Ar y sbo, respectivamente, proporcionadas posteriormente.
Los compuestos de los ejemplos en la tabla 4-NP también incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna y/o compuestos finalmente purificados mediante HPLC preparativa.
Además, los compuestos de ejemplo en la tabla 4-NP también incluyen compuestos sintetizados mediante la reacción a una temperatura de 80 a 90ºC utilizando 1,4-dioxano en lugar de THF en el método en el ejemplo 4-NP-113, tal como los siguientes compuestos de ejemplo 4-NP-355, 4-NP-356, 4-NP-365, 4-NP-366, 4-NP-367 y 4-NP-368.
[Tabla 4-NP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-83
Tf-2 sbo96 Qn2P Ar96 A 1,09 422,3
4-NP-84
Tf-2 sbo90 Qn2P Ar90 A 1,14 422,3
4-NP-85
Tf-2 sbo97 Qn2P Ar97 A 0,96 432,1
4-NP-92
Tf-2 sbo103 Qn2P Ar103 A 0,94 457,3
4-NP-93
Tf-2 sbo104 Qn2P Ar104 A 1,47 436,3
4-NP-94
Tf-2 sbo105 Qn2P Ar105 A 1,17 435,3
4-NP-101
Tf-2 sbo108 Qn2P Ar108 B 3,15 439,0
4-NP-102
Tf-2 sbo109 Qn2P Ar109 B 3,16 449,3
4-NP-103
Tf-2 sbo110 Qn2P Ar110 B 2,97 481,5
4-NP-104
Tf-2 sbo111 Qn2P Ar111 A 1,36 451,3
4-NP-105
Tf-2 sbo112 Qn2P Ar112 A 1,17 444,3
4-NP-106
Tf-2 sbo113 Qn2P Ar113 A 1,23 440,3
4-NP-107
Tf-2 sbo114 Qn2P Ar114 A 1,26 451,3
4-NP-108
Tf-2 sbo115 Qn2P Ar115 A 1,29 446,3
4-NP-110
Tf-2 sbo73 Qn2P Ar73 A 1,13 415,2
4-NP-111
Tf-2 sbo116 Qn2P Ar116 A 1,29 449,2
4-NP-112
Tf-2 sbo117 Qn2P Ar117 A 1,35 433,2
4-NP-113
Tf-2 sbo118 Qn2P Ar118 A 1,13 450,3
4-NP-114
Tf-2 sbo119 Qn2P Ar119 A 1,19 447,3
4-NP-115
Tf-2 sbo120 Qn2P Ar120 A 0,91 439,3
4-NP-116
Tf-2 sbo121 Qn2P Ar121 A 1,01 453,3
4-NP-117
Tf-2 sbo122 Qn2P Ar122 A 0,86 439,3
4-NP-118
Tf-2 sbo123 Qn2P Ar123 A 0,98 453,3
4-NP-119
Tf-2 sbo124 Qn2P Ar124 A 0,95 457,3
4-NP-120
Tf-2 sbo125 Qn2P Ar125 A 1,09 454,3
4-NP-121
Tf-2 sbo126 Qn2P Ar126 A 0,83 386,3
4-NP-122
Tf-2 sbo127 Qn2P Ar127 A 0,76 494,4
4-NP-123
Tf-2 sbo128 Qn2P Ar128 A 0,91 400,3
4-NP-124
Tf-2 sbo129 Qn2P Ar129 A 1,1 437,2
4-NP-125
Tf-2 sbo130 Qn2P Ar130 A 1,04 430,4
4-NP-126
Tf-2 sbo131 Qn2P Ar131 A 1,29 494,4
4-NP-127
Tf-2 sbo132 Qn2P Ar132 A 1,14 466,5
4-NP-135
Tf-2 sbo134 Qn2P Ar134 A 1,13 425,3
4-NP-136
Tf-2 sbo135 Qn2P Ar135 A 1,12 429,3
4-NP-138
Tf-2 sbo136 Qn2P Ar136 A 0,92 451,1
4-NP-139
Tf-2 sbo137 Qn2P Ar137 A 1,33 466,3
4-NP-140
Tf-1 sbo90 Qn1P Ar90 B 2,78 407,8
4-NP-141
Tf-1 sbo123 Qn1P Ar123 B 2,57 439,3
4-NP-142
Tf-1 sbo130 Qn1P Ar130 B 2,74 416,1
4-NP-143
Tf-1 sbo73 Qn1P Ar73 A 1,10 401,2
4-NP-144
Tf-1 sbo118 Qn1P Ar118 A 1,15 436,3
4-NP-146
Tf-1 sbo192 Qn1P Ar192 A 0,87 397,2
4-NP-147
Tf-2 sbo192 Qn2P Ar192 A 0,94 411,2
4-NP-149
Tf-1 sbo22 Qn1P Ar22 A 0,89 386,0
4-NP-150
Tf-1 sbo194 Qn1P Ar194 A 1,26 428,3
4-NP-151
Tf-1 sbo195 Qn1P Ar195 A 1,30 462,2
4-NP-152
Tf-1 sbo186 Qn1P Ar186 A 0,76 397,2
4-NP-153
Tf-1 sbo157 Qn1P Ar157 A 1,16 411,2
4-NP-154
Tf-1 sbo158 Qn1P Ar158 A 1,14 411,2
4-NP-155
Tf-1 sbo147 Qn1P Ar147 A 1,15 417,2
4-NP-156
Tf-1 sbo196 Qn1P Ar196 A 0,68 481,2
4-NP-160
Tf-1 sbo148 Qn1P Ar148 A 0,69 398,2
4-NP-161
Tf-1 sbo300 Qn1P Ar300 A 0,74 399,2
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-169
Tf-1 sbo111 Qn1P Ar111 A 1,27 437,4
4-NP-170
Tf-1 sbo139 Qn1P Ar139 A 0,94 397,2
4-NP-171
Tf-1 sbo140 Qn1P Ar140 A 1,09 409,4
4-NP-172
Tf-1 sbo141 Qn1P Ar141 A 1,07 434,4
4-NP-173
Tf-1 sbo142 Qn1P Ar142 A 1,13 415,5
4-NP-174
Tf-1 sbo143 Qn1P Ar143 A 1,17 434,4
4-NP-175
Tf-1 sbo144 Qn1P Ar144 A 1,13 415,4
4-NP-176
Tf-1 sbo47 Qn1P Ar47 A 1,28 451,4
4-NP-177
Tf-1 sbo145 Qn1P Ar145 A 1,02 413,2
4-NP-178
Tf-1 sbo146 Qn1P Ar146 A 0,69 398,2
4-NP-179
Tf-2 sbo147 Qn2P Ar147 A 1,22 431,0
4-NP-180
Tf-2 sbo148 Qn2P Ar148 A 0,69 412,3
4-NP-182
Tf-2 sbo150 Qn2P Ar150 A 1,19 422,2
4-NP-185
Tf-2 sbo153 Qn1P Ar153 A 1,10 413,2
4-NP-188
Tf-2 sbo153 Qn2P Ar153 A 1,21 427,3
4-NP-189
Tf-2 sbo154 Qn2P Ar154 A 1,09 412,2
4-NP-190
Tf-2 sbo155 Qn2P Ar155 A 1,15 431,2
4-NP-191
Tf-2 sbo139 Qn2P Ar139 A 1,02 411,2
4-NP-192
Tf-2 sbo144 Qn2P Ar144 A 1,21 429,5
4-NP-193
Tf-2 sbo142 Qn2P Ar142 A 1,28 429,4
4-NP-194
Tf-2 sbo156 Qn2P Ar156 A 1,37 445,2
4-NP-195
Tf-2 sbo157 Qn2P Ar157 A 1,32 425,2
4-NP-196
Tf-2 sbo158 Qn2P Ar158 A 1,29 425,2
4-NP-197
Tf-2 sbo159 Qn2P Ar159 A 0,93 411,2
4-NP-198
Tf-1 sbo160 Qn1P Ar160 A 1,18 439,4
4-NP-199
Tf-1 Ar161 Qn1P Ar161 A 0,77 411,2
4-NP-200
Tf-1 sbo162 Qn1P Ar162 A 1,35 447,2
4-NP-201
Tf-1 sbo163 Qn1P Ar163 A 0,99 422,4
4-NP-202
Tf-1 sbo150 Qn1P Ar150 A 1,09 408,4
4-NP-204
Tf-1 sbo165 Qn1P Ar165 A 1,01 401,5
4-NP-205
Tf-1 sbo166 Qn1P Ar166 A 1,23 431,5
4-NP-206
Tf-1 sbo156 Qn1P Ar156 A 1,20 431,4
4-NP-207
Tf-1 sbo167 Qn1P Ar167 A 1,06 414,5
4-NP-208
Tf-1 sbo168 Qn1P Ar168 A 0,89 439,5
4-NP-209
Tf-1 sbo169 Qn1P Ar169 A 1,00 465,0
4-NP-210
Tf-1 sbo170 Qn1P Ar170 A 0,95 401,5
4-NP-211
Tf-1 sbo171 Qn1P Ar171 A 1,22 431,5
4-NP-212
Tf-1 sbo172 Qn1P Ar172 A 0,93 478,5
4-NP-213
Tf-1 sbo173 Qn1P Ar173 A 1,25 421,5
4-NP-214
Tf-1 sbo174 Qn1P Ar174 A 1,19 439,0
4-NP-217
Tf-2 sbo176 Qn2P Ar176 A 1,12 431,2
4-NP-218
Tf-2 sbo177 Qn2P Ar177 A 0,93 387,2
4-NP-219
Tf-2 sbo178 Qn2P Ar178 A 0,839 411,2
4-NP-220
Tf-2 sbo179 Qn2P Ar179 A 1,07 455,2
4-NP-221
Tf-2 sbo180 Qn2P Ar180 A 0,88 411,2
4-NP-222
Tf-2 sbo181 Qn2P Ar181 A 1,24 445,2
4-NP-223
Tf-2 sbo182 Qn2P Ar182 A 1,31 461,5
4-NP-224
Tf-2 sbo161 Qn2P Ar161 A 0,81 425,2
4-NP-225
Tf-2 sbo163 Qn2P Ar163 A 1,01 436,0
4-NP-226
Tf-2 sbo165 Qn2P Ar165 A 1,05 415,5
4-NP-227
Tf-2 sbo167 Qn2P Ar167 A 1,15 428,1
4-NP-231
Tf-1 sbo186 Qn1P Ar186 A 0,74 397,3
4-NP-232
Tf-1 sbo145 Qn1P Ar145 A 0,98 413,2
4-NP-233
Tf-1 sbo187 Qn1P Ar187 A 1,30 466,5
4-NP-234
Tf-1 sbo188 Qn1P Ar188 A 0,91 386,3
4-NP-235
Tf-1 sbo189 Qn1P Ar189 A 1,12 482,3
4-NP-236
Tf-1 sbo190 Qn1P Ar190 A 0,95 414,3
4-NP-237
Tf-1 sbo191 Qn1P Ar191 A 1,01 454,3
4-NP-238
Tf-1 sbo154 Qn1P Ar154 A 0,64 398,2
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-239
Tf-2 sbo191 Qn2P Ar191 A 1,09 468,3
4-NP-240
Tf-3 sbo192 Qn3P Ar192 A 1,02 423,2
4-NP-241
Tf-3 sbo139 Qn3P Ar139 A 1,03 423,2
4-NP-242
Tf-3 sbo186 Qn3P Ar186 A 0,88 423,2
4-NP-243
Tf-2 sbo170 Qn2P Ar170 A 1,05 415,0
4-NP-244
Tf-2 sbo188 Qn2P Ar188 A 0,98 400,2
4-NP-248
Tf-2 sbo202 Qn2P Ar202 A 1,37 449,1
4-NP-249
Tf-2 sbo203 Qn2P Ar203 A 0,98 454,2
4-NP-250
Tf-2 sbo204 Qn2P Ar204 A 1,25 400,5
4-NP-251
Tf-2 sbo205 Qn2P Ar205 A 1,34 416,4
4-NP-252
Tf-2 sbo206 Qn2P Ar206 A 1,35 416,2
4-NP-253
Tf-1 sbo207 Qn1P Ar207 A 0,71 412,2
4-NP-254
Tf-2 sbo207 Qn2P Ar207 A 0,76 426,2
4-NP-255
Tf-1 sbo208 Qn1P Ar208 A 0,72 412,2
4-NP-256
Tf-1 sbo209 Qn1P Ar209 A 0,74 426,3
4-NP-257
Tf-2 sbo208 Qn2P Ar208 A 0,72 426,3
4-NP-258
Tf-2 sbo209 Qn2P Ar209 A 0,80 440,3
4-NP-259
Tf-1 sbo210 Qn1P Ar210 A 1,18 451,5
4-NP-260
Tf-1 sbo211 Qn1P Ar211 A 1,06 415,0
4-NP-264
Tf-1 sbo215 Qn1P Ar215 A 1,08 417,4
4-NP-265
Tf-1 sbo216 Qn1P Ar216 A 0,88 460,9
4-NP-266
Tf-1 sbo217 Qn1P Ar217 A 0,62 422,2
4-NP-267
Tf-1 sbo218 Qn1P Ar218 A 0,74 436,2
4-NP-268
Tf-1 sbo219 Qn1P Ar219 A 0,91 400,5
4-NP-269
Tf-1 sbo220 Qn1P Ar220 A 0,82 400,0
4-NP-270
Tf-1 sbo221 Qn1P Ar221 A 1.06 385,0
4-NP-271
Tf-1 sbo222 Qn1P Ar222 A 1,28 435,6
4-NP-272
Tf-1 sbo223 Qn1P Ar223 A 0,94 417,4
4-NP-273
Tf-1 sbo224 Qn1P Ar224 A 1,11 448,0
4-NP-274
Tf-1 sbo225 Qn1P Ar225 A 0,84 400,3
4-NP-275
Tf-1 sbo226 Qn1P Ar226 A 1,03 401,4
4-NP-278
Tf-1 sbo229 Qn1P Ar229 A 0,56 412,2
4-NP-279
Tf-1 sbo230 Qn1P Ar230 A 0,53 412,2
4-NP-280
Tf-2 sbo230 Qn2P Ar230 A 0,58 426,3
4-NP-281
Tf-1 sbo231 Qn1P Ar231 A 0,90 454,3
4-NP-282
Tf-1 sbo232 Qn1P Ar232 A 0,77 440,2
4-NP-283
Tf-3 sbo219 Qn3P Ar219 A 1,01 426,5
4-NP-284
Tf-3 sbo167 Qn3P Ar167 A 1,07 440,5
4-NP-285
Tf-3 sbo233 Qn3P Ar233 A 1,12 462,3
4-NP-286
Tf-3 Sbo157 Qn3P Ar157 A 1,20 437,3
4-NP-287
Tf-3 sbo148 Qn3P Ar148 A 0,63 424,2
4-NP-288
Tf-3 sbo90 Qn3P Ar90 A 1,09 435,2
4-NP-289
Tf-3 sbo165 Qn3P Ar165 A 1,04 428,2
4-NP-290
Tf-3 sbo171 Qn3P Ar171 A 1,23 458,2
4-NP-291
Tf-3 sbo117 Qn3P Ar117 A 1,32 446,2
4-NP-292
Tf-3 sbo128 Qn3P Ar128 A 0,89 413,2
4-NP-293
Tf-3 sbo161 Qn3P Ar161 A 0,73 437,2
4-NP-294
Tf-2 sbo234 Qn2P Ar234 A 1,24 456,4
4-NP-295
Tf-2 sbo235 Qn2P Ar235 A 1,16 452,5
4-NP-296
Tf-2 sbo210 Qn2P Ar210 A 1,22 465,5
4-NP-297
Tf-2 sbo236 Qn2P Ar236 A 1,27 461,4
4-NP-301
Tf-2 sbo240 Qn2P Ar240 A 1,07 467,1
4-NP-302
Tf-2 sbo241 Qn2P Ar241 A 1,09 481,3
4-NP-303
Tf-2 sbo242 Qn2P Ar242 A 1,14 483,3
4-NP-307
Tf-1 sbo246 Qn1P Ar246 A 0,97 436,5
4-NP-309
Tf-2 sbo248 Qn2P Ar248 A 0,92 475,2
4-NP-310
Tf-2 sbo249 Qn2P Ar249 A 1,14 503,2
4-NP-311
Tf-2 sbo186 Qn2P Ar186 A 0,74 411,2
4-NP-313
Tf-3 sbo96 Qn3P Ar96 A 1,04 435,2
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-314
Tf-3 sbo150 Qn3P Ar150 A 1,12 435,2
4-NP-315
Tf-3 sbo158 Qn3P Ar158 A 1,14 437,3
4-NP-316
Tf-3 sbo156 Qn3P Ar156 A 1,27 457,1
4-NP-317
Tf-3 sbo231 Qn3P Ar231 A 1,08 480,3
4-NP-318
Tf-3 sbo232 Qn3P Ar232 A 0,95 466,3
4-NP-319
Tf-3 sbo232 Qn3P Ar232 A 0,99 448,2
4-NP-320
Tf-1 sbo251 Qn1P Ar251 A 1,13 450,4
4-NP-321
Tf-1 sbo233 Qn1P Ar233 A 1,11 450,4
4-NP-322
Tf-1 sbo252 Qn1P Ar252 A 1,13 450,4
4-NP-323
Tf-1 sbo253 Qn1P Ar253 A 0,97 423,3
4-NP-324
Tf-2 sbo253 Qn2P Ar253 A 1,04 437,4
4-NP-325
Tf-1 sbo254 Qn1P Ar254 A 0,90 411,3
4-NP-326
Tf-1 sbo255 Qn1P Ar255 A 0,94 411,3
4-NP-327
Tf-2 sbo254 Qn2P Ar254 A 0,97 425,4
4-NP-328
Tf-2 sbo255 Qn2P Ar255 A 1,00 425,2
4-NP-329
Tf-2 sbo173 Qn2P Ar173 A 1,25 435,5
4-NP-330
Tf-2 sbo256 Qn2P Ar256 A 1,19 445,3
4-NP-332
Tf-2 sbo258 Qn2P Ar258 A 1,12 431,3
4-NP-333
Tf-2 sbo246 Qn2P Ar246 A 1,08 450,4
4-NP-334
Tf-2 sbo219 Qn2P Ar219 A 0,97 414,3
4-NP-335
Tf-2 sbo259 Qn2P Ar259 A 0,92 465,3
4-NP-336
Tf-2 sbo260 Qn2P Ar260 A 0,98 479,3
4-NP-337
Tf-2 sbo261 Qn2P Ar261 A 1,06 437,2
4-NP-338
Tf-2 sbo266 Qn2P Ar266 A 1,29 449,3
4-NP-339
Tf-2 sbo263 Qn2P Ar263 A 1,32 463,4
4-NP-340
Tf-2 sbo265 Qn2P Ar265 A 0,81 427,3
4-NP-341
Tf-2 sbo265 Qn2P Ar265 A 1,21 441,3
4-NP-342
Tf-3 sbo233 Qn3P Ar233 A 1,13 463,4
4-NP-343
Tf-3 sbo252 Qn3P Ar252 A 1,19 462,3
4-NP-344
Tf-2 sbo233 Qn2P Ar233 A 1,1 450,4
4-NP-345
Tf-2 sbo252 Qn2P Ar252 A 1,15 450,4
4-NP-346
Tf-1 sbo262 Qn1P Ar262 A 1,01 427,3
4-NP-347
Tf-2 sbo262 Qn2P Ar262 A 1,08 441,3
4-NP-349
Tf-2 sbo267 Qn2P Ar267 A 0,94 439,3
4-NP-350
Tf-3 sbo254 Qn3P Ar254 A 1,02 437,1
4-NP-351
Tf-3 sbo255 Qn3P Ar255 A 1,04 437,4
4-NP-352
Tf-1 sbo268 Qn1P Ar268 A 0,96 433,1
4-NP-353
Tf-2 sbo268 Qn2P Ar268 A 1,03 447,1
4-NP-354
Tf-1 sbo269 Qn1P Ar269 A 0,91 415,5
4-NP-355
Tf-1 sbo270 Qn1P Ar270 A 0,88 451,4
4-NP-356
Tf-2 sbo270 Qn2P Ar270 A 0,93 465,4
4-NP-357
Tf-2 sbo274 Qn2P Ar274 A 0,87 454,2
4-NP-359
Tf-2 sbo276 Qn2P Ar276 A 0,98 465,3
4-NP-361
Tf-2 sbo269 Qn2P Ar269 A 0,96 429,0
4-NP-362
Tf-1 sbo236 Qn1P Ar236 A 1,06 438,5
4-NP-363
Tf-1 sbo271 Qn1P Ar271 A 0,79 411,1
4-NP-364
Tf-2 sbo271 Qn2P Ar271 A 0,85 425,3
4-NP-365
Tf-1 sbo272 Qn1P Ar272 A 1,09 450,3
4-NP-366
Tf-1 sbo273 Qn1P Ar273 A 1,05 450,3
4-NP-367
Tf-2 sbo272 Qn2P Ar272 A 1,15 464,5
4-NP-368
Tf-2 sbo273 Qn2P Ar273 A 1,11 464,5
4-NP-369
Tf-1 sbo278 Qn1P Ar278 A 0,99 433,0
4-NP-370
Tf-1 sbo279 Qn1P Ar279 A 0,98 433,0
4-NP-371
Tf-1 sbo280 Qn1P Ar280 A 0,88 415,3
4-NP-372
Tf-2 sbo278 Qn2P Ar278 A 1,06 447,0
4-NP-373
Tf-2 sbo279 Qn2P Ar279 A 1,06 447,1
4-NP-374
Tf-2 sbo280 Qn2P Ar280 A 0,96 429,3
4-NP-375
Tf-3 sbo278 Qn3P Ar278 A 1,13 459,3
4-NP-376
Tf-3 sbo279 Qn3P Ar279 A 1,1 459,1
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
4-NP-377
Tf-3 sbo280 Qn3P Ar280 A 0,99 441,1
4-NP-378
Tf-3 sbo269 Qn3P Ar269 A 1,01 441,1
4-NP-379
Tf-3 sbo271 Qn3P Ar271 A 0,88 437,3
4-NP-380
Tf-3 sbo161 Qn3P Ar161 A 0,73 437,3
4-NP-381
Tf-1 sbo281 Qn1P Ar281 A 1,27 447,1
4-NP-382
Tf-1 sbo282 Qn1P Ar282 A 1,23 447,3
4-NP-383
Tf-1 sbo283 Qn1P Ar283 A 1,26 435,1
4-NP-384
Tf-1 sbo284 Qn1P Ar284 A 0,84 415,5
4-NP-385
Tf-2 sbo281 Qn2P Ar281 A 1,32 461,1
4-NP-386
Tf-2 sbo282 Qn2P Ar282 A 1,29 461,1
4-NP-387
Tf-2 sbo283 Qn2P Ar283 A 1,31 449,6
4-NP-388
Tf-2 sbo284 Qn2P Ar284 A 0,91 429,5
4-NP-389
Tf-1 sbo285 Qn1P Ar285 A 0,76 411,3
4-NP-390
Tf-2 sbo285 Qn2P Ar285 A 0,83 425,3
4-NP-391
Tf-3 sbo285 Qn3P Ar285 A 0,87 437,3
4-NP-392
Tf-1 sbo286 Qn1P Ar286 A 1,18 457,1
4-NP-393
Tf-2 sbo286 Qn2P Ar286 A 1,24 471,1
4-NP-394
Tf-3 sbo286 Qn3P Ar286 A 1,28 483,1
4-NP-404
Tf-2 sbo288 Qn2P Ar288 A 1,01 429,3
4-NP-406
Tf-2 sbo289 Qn2P Ar289 A 1,06 429,5
4-NP-407
Tf-1 sbo289 Qn1P Ar289 A 1,00 415,3
4-NP-410
Tf-1 sbo290 Qn1P Ar290 A 1,17 443,6
4-NP-411
Tf-2 sbo290 Qn2P Ar290 A 1,11 429,5
4-NP-412
Tf-1 sbo291 Qn1P Ar291 A 1,14 440,5
4-NP-413
Tf-1 sbo292 Qn1P Ar292 A 0,87 461,2
4-NP-414
Tf-1 sbo293 Qn1P Ar293 A 1,12 454,3
4-NP-415
Tf-1 sbo294 Qn1P Ar294 A 1,17 468,6
4-NP-416
Tf-1 sbo295 Qn1P Ar295 A 1,18 468,4
4-NP-417
Tf-1 sbo296 Qn1P Ar296 A 1,45 454,5
4-NP-418
Tf-1 sbo297 Qn1P Ar297 A 1,08 455,3
4-NP-430
Tf-1 sbo304 Qn1P Ar304 A 0,73 399,3
4-NP-431
Tf-1 sbo305 Qn1P Ar305 A 0,94 426,1
4-NP-432
Tf-1 sbo306 Qn1P Ar306 A 0,89 441,3
4-NP-433
Tf-1 sbo307 Qn1P Ar307 A 0,83 461,5
4-NP-434
Tf-1 sbo308 Qn1P Ar308 A 0,91 460,5
4-NP-472
Tf-1 sbo309 Qn1P Ar309 A 1,11 489,5
4-NP-473
Tf-1 sbo310 Qn1P Ar310 A 1,04 474,5
Ejemplo 4-NP-88
N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)bencil)-6-metilnicotinamida 5 [Etapa a]
4-(8-bromoisoquinolin-6-il)bencilcarbamato de terc-butilo (intermedio 4-NP-88-1)
10 El compuesto del título se obtuvo como un producto crudo (166 mg) mediante un método similar al método descrito
en el ejemplo 4-NP-8 utilizando el intermedio 6 (120 mg) y el ácido 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborónico
(76,1 mg; Combi).
(Intermedio 4-NP-88-1 LCMS: 415,3 (MH+); tiempo de retención: 1,89 min; LCMS; condición A) 15
[Etapa b]
6-(4-(aminometil)fenil)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio 4-NP-88-2)
20 El compuesto del título (49,2 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-88-1 (166 mg) y el intermedio N-2 (81,6 mg) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1-N-1.
(Intermedio 4-NP-88-2 LCMS: 425,4 (MH+); tiempo de retención: 0,69 min; LCMS; condición A)
[Etapa c] N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)bencil)-6-metilnicotinamida (ejemplo 4-NP-88) El compuesto del título (1,3 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-88-2 (19,4 mg) y el ácido 6-metilnicotínico
(al que se puede hacer referencia como sco100; 8,0 mg; Ald) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 2-N-2. (Ejemplo 4-NP-88 LCMS: 544,3 (MH+); tiempo de retención: 1,02 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-89
N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)bencil)-2-hidroxiacetamida El compuesto del título (6,4 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-88-2 (19,4 mg) y el ácido 2-hidroxiacético (al que se puede hacer referencia como sco97; 3,3 mg; WAKO) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 2-N-2.
(Ejemplo 4-NP-89 LCMS: 483,3 (MH+); tiempo de retención: 0,92 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-90 N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)fenetil)-6-metilnicotinamida [Etapa a] 4-(8-bromoisoquinolin-6-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (intermedio 4-NP-90-1) El compuesto del título se obtuvo como un producto crudo (162 mg) utilizando el intermedio 6 (100 mg) y el
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (al que se puede hacer referencia como sbo400; 135 mg) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 4-NP-8. (Intermedio 4-NP-90-1 LCMS: 427,2 (MH+); tiempo de retención: 5,36 min; LCMS; condición B) [Etapa b]
6-(4-(2-aminoetil)fenil)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio 4-NP-90-2) El compuesto del título (39,6 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-90-1 (162 mg) y el intermedio N-2 (58,4 mg) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 1-N-1.
(Intermedio 4-NP-90-2 LCMS: 439,4 (MH+); tiempo de retención: 0,81 min; LCMS; condición A) [Etapa c] N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)fenetil)-6-metilnicotinamida (ejemplo 4-NP-90) El compuesto del título (8,4 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-90-2 (20 mg) y el ácido 6-metilnicotínico (al
que se puede hacer referencia como sco100; 8,0 mg; Ald) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 2-N-2. (Ejemplo 4-NP-90 LCMS: 558,4 (MH+); tiempo de retención: 1,09 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-91
N-(4-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)fenetil)-2-hidroxiacetamida El compuesto del título (0,9 mg) se obtuvo utilizando el intermedio 4-NP-90-2 (20 mg) y el ácido 2-hidroxiacético (al que se puede hacer referencia como sco97; 3,3 mg; WAKO) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 2-N-2.
(Ejemplo 4-NP-91 LCMS: 497,4 (MH+); tiempo de retención: 0,96 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-98 4-(6-(3-ciano-4-fluorofenil)isoquinolin-8-ilamino)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la reacción en la etapa del ejemplo 4-NP-79. (LCMS: 418,5 (MH+); tiempo de retención: 1,19 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-148 2-hidroxi-N-(3-(8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)fenil)acetamida [Etapa a] 6-(3-aminofenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio 4-NP-148-1) El compuesto del título (32,1 mg) se obtuvo utilizando el intermedio Tf-1 (40 mg) y el ácido 3-aminofenilborónico
(24,1 mg; TCI) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 4-NP-8. (Intermedio 4-NP-148-1 LCMS: 397,2 (MH+); tiempo de retención: 0,94 min; LCMS; condición A) [Etapa b] 2-hidroxi-N-(3-(8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)fenil)acetamida (ejemplo 4-NP-148) El compuesto del título se sintetizó según las siguientes publicaciones utilizando el intermedio 4-NP-148-1 (16 mg) y
el ácido 2-hidroxiacético (al que se puede hacer referencia como sco97; 3,7 mg; WAKO) para producir el compuesto
del título (4,5 mg).
(Documento: US 5366987)
(Ejemplo 4-NP-148 LCMS: 455,2 (MH+); tiempo de retención: 0,95 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-157
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)isoquinolin-8-amina
[Etapa a] 3-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzaldehído (intermedio 4-NP-157-1) Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (0,1 M, 0,5 ml) a una solución en THF (2,0 ml) del intermedio Tf-2 (80 mg), ácido 3-formilfenilborónico (51,0 mg; Ald) y PdCl2dppf·CH2Cl2 (14,0 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 11 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (81,0 mg).
(LCMS: 424,4 (MH+); tiempo de retención: 1,16 min; LCMS; condición A)
[Etapa b]
4-(3-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio
4-NP-157-2) Se añadió cianoborohidruro de sodio (5 mg; WAKO) a una solución en metanol de intermedio 4-NP-157-1 (25 mg), 1-BOC-PIPERAZINA (110 mg; Ald), ácido acético (7 μl) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (19,6 mg). (LCMS: 594,3 (MH+); tiempo de retención: 1,16 min; LCMS; condición A)
[Etapa c]
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)isoquinolin-8-amina Se agitó una solución en clorhidrato de metanol (10%, 2 ml) del intermedio 4-NP-157-2 (19,6 mg) a 50ºC durante 2
horas. La solución de la reacción se evaporó bajo presión reducida, se añadieron etanol y éter al residuo y el residuo se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (13,9 mg). (LCMS: 494,3 (MH+); tiempo de retención: 0,82 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-159 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-(morfolinometil)fenil)isoquinolin-8-amina El compuesto del título (2,2 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-NP-157-1 (25 mg) y morfolina (10 μl; Ald)
mediante un método similar al de la etapa b del ejemplo 4-NP-157. (LCMS: 495,2 (MH+); tiempo de retención: 0,83 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-184 6-(3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenil)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina El compuesto del título (9,6 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-NP-157-1 (25 mg) y la
4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (118 mg; TCI) utilizando un método similar a las etapas b y c del ejemplo 4-NP-157 de manera secuencial. (LCMS: 508,3 (MH+); tiempo de retención: 0,69 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-181 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il)isoquinolin-8-amina
[Etapa a] 5-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)nicotinaldehído (intermedio 4-NP-181-1) El compuesto del título (34,0 mg) se obtuvo a partir del intermedio Tf-2 (60,0 mg) y el éster pinacólico del ácido 5-formil piridin-3-borónico (55,0 mg) mediante un método similar al de la etapa a del ejemplo 4-NP-157.
(LCMS: 425,3 (MH+); tiempo de retención: 0,99 min; LCMS; condición A)
[Etapa b]
4-((5-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)piridin-3-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
(intermedio 4-NP-181-2)
El compuesto del título (54,7 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-NP-181-1 (34,0 mg) mediante un método similar
al de la etapa b del ejemplo 4-NP-157.
(LCMS: 595,3 (MH+); tiempo de retención: 1,06 min; LCMS; condición A)
[Etapa c]
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il)isoquinolin-8-amina
El compuesto del título (15,8 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4-NP-181-2 (22,4 mg) mediante un método similar
al de la etapa c del ejemplo 4-NP-157. (LCMS: 495,3 (MH+); tiempo de retención: 0,71 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-183 (5-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanol El compuesto del título (30,6 mg) se obtuvo como un subproducto en la reacción en la etapa b del ejemplo 4-NP-181. (LCMS: 427,2 (MH+); tiempo de retención: 0,83 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-228 6-(3-(ciclopropilmetilamino)-4-fluorofenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina [Etapa a] 6-(3-amino-4-fluorofenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (intermedio 4-NP-228-1) El compuesto del título (164 mg) se obtuvo utilizando el intermedio Tf-1 (200 mg) y el ácido
3-amino-4-fluorofenilborónico (137 mg; Asymchem) mediante un método similar al método descrito en el ejemplo 4-NP-8. (Intermedio 4-NP-228-1 LCMS: 415,2 (MH+); tiempo de retención: 1,11 min; LCMS; condición A) [Etapa b]
6-(3-(ciclopropilmetilamino)-4-fluorofenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina (Ejemplo 4-NP-228) El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en la etapa a del ejemplo 1-N-1 utilizando el intermedio 4-NP-228-1 (20 mg) y ciclopropancarbaldehído (9,6 μl; Ald) y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (4,9 mg).
(Ejemplo 4-NP-228 LCMS: 469,3 (MH+); tiempo de retención: 1,49 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-229 4-(8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)piridin-2-ol Se añadieron ácido clorhídrico 2 M y dioxano (2 M; KOKUSAN) al producto obtenido mediante un método similar al
el método descrito en el ejemplo 4-NP-8 utilizando el intermedio Tf-1 (20 mg) y el ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico (20,2 mg; Combi) y se concentró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1,3 mg).
(Intermedio 4-NP-229 LCMS: 399,2 (MH+); tiempo de retención: 0,72 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-348 N8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-N6-m-tolilisoquinolin-6,8-diamina Se añadió t-butóxido de sodio (1,28 mg; TCI) a una solución en 1,4-dioxano del intermedio Tf-2 (20,0 mg),
3-metilanilina (17,9 mg; WAKO), Pd2(dba)3 (3,1 mg; Ald) y BINAP (4,2 mg; Ald) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, la solución de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (2,4 mg).
(LCMS: 425,4 (MH+); tiempo de retención: 1,23 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-400 3-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-ilamino)benzonitrilo (LCMS: 436,3 (MH+); tiempo de retención: 1,07 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-401 N8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-N6-(3-fluorofenil)isoquinolin-6,8-diamina (LCMS: 429,3 (MH+); tiempo de retención: 1,16 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-402 N8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-N6-p-tolilisoquinolin-6,8-diamina (LCMS: 425,3 (MH+); tiempo de retención: 1,21 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-403 N8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-N6-(4-fluorofenil)isoquinolin-6,8-diamina (LCMS: 429,3 (MH+); tiempo de retención: 1,13 min; LCMS; condición A) Los compuestos de los ejemplos 4-NP-400, 4-NP-401, 4-NP-402 y 4-NP-403 se sintetizaron utilizando
3-aminobenzonitrilo, 3-fluoroanilina, 4-metilanilina y 4-fluoroanilina, respectivamente, en lugar de la 3-metilanilina descrita en la etapa del ejemplo 4-NP-348. Ejemplo 4-NP-423 6-(3-((metilamino)metil)fenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
[Etapa a] 3-(8-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzaldehído (intermedio 4-NP-423-1) El compuesto del título (21 mg) se obtuvo a partir del intermedio Tf-1 (30 mg) y el ácido 3-formilfenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo298; 32 mg; Ald) mediante un método similar al de la etapa a del ejemplo 1-N-1.
(LCMS: 410,5 (MH+); tiempo de retención: 0,99 min; LCMS; condición A)
[Etapa b]
6-(3-((metilamino)metil)fenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
Se añadieron de manera sucesiva metilamina (2 M, 110 μl; Ald) y cianoborohidruro de sodio (1 M, 77 μl; Ald) a una
solución en metanol (900 μl) del intermedio 4-NP-423-1 (21 mg), la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del
título (3,3 mg).
(LCMS: 425,3 (MH+); tiempo de retención: 0,64 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-424
6-(3-((etilamino)metil)fenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
(LCMS: 439,3 (MH+); tiempo de retención: 0,68 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-427
6-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
(LCMS: 439,4 (MH+); tiempo de retención: 0,67 min; LCMS; condición A)
Los compuestos de los ejemplos 4-NP-424 y 4-NP-427 se sintetizaron utilizando etilamina y dimetilamina,
respectivamente, en lugar de la metilamina descrita en la etapa b del ejemplo 4-NP-423. Ejemplo 4-NP-245 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(6-fluoropiridin-2-il)isoquinolin-8-amina Se agitó a 100ºC durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno una solución en DMF del intermedio Tf-1 (10
mg), 2-fluoro-6-(tri-n-butilestannil)piridina (19,3 μl), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,6 mg) y cloruro de litio (1,8 mg).
El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (3,6 mg).
(LCMS: 415,2 (MH+); tiempo de retención: 1,26 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-425
6-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
Se añadieron de manera sucesiva metanol (900 μl), dimetilamina (2 M, 110 μl; Ald) y cianoborohidruro de sodio (1 M, 77 μl; Ald) al residuo obtenido a partir del intermedio Tf-2 (30 mg) y el ácido 3-formilfenilborónico (al que se puede hacer referencia como sbo298; 32 mg; Ald) mediante un método similar al de la etapa a del ejemplo 1-N-1, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (7,6 mg).
(LCMS: 453,4 (MH+); tiempo de retención: 0,72 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-485
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-((metilamino)metil)fenil)isoquinolin-8-amina
(LCMS: 439,3 (MH+); tiempo de retención: 0,75 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-486
N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-((isopropilamino)metil)fenil)isoquinolin-8-amina
(LCMS: 467,3 (MH+); tiempo de retención: 0,74 min; LCMS; condición A)
Los compuestos de los ejemplos 4-NP-485 y 4-NP-486 se sintetizaron utilizando metilamina e isopropilamina,
respectivamente, en lugar de la dimetilamina descrita en los ejemplos 4-NP-425. Ejemplo 4-NP-426 6-(5-((dimetilamino)metil)tiofen-3-il)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina El compuesto se sintetizó utilizando ácido 4-formiltiofen-2-ilborónico en lugar del ácido 3-formilfenilborónico descrito
en los ejemplos 4-NP-425. (LCMS: 459,3 (MH+); tiempo de retención: 0,63 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-487 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-(1-(metilamino)etil)fenil)isoquinolin-8-amina El compuesto se sintetizó utilizando ácido 3-acetilfenilborónico y metilamina, respectivamente, en lugar de ácido
3-formilfenilborónico y dimetilamina descritos en los ejemplos 4-NP-425. (LCMS: 453,3 (MH+); tiempo de retención: 0,75 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-488 N-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(3-(1-(metilamino)etil)fenil)isoquinolin-8-amina El compuesto se sintetizó utilizando ácido 3-acetilfenilborónico y etilamina, respectivamente, en lugar de ácido
3-formilfenilborónico y dimetilamina descritos en los ejemplos 4-NP-425. (LCMS: 467,4 (MH+); tiempo de retención: 0,77 min; LCMS; condición A) Ejemplo 4-NP-496 (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)bencil(metil)carbamato Se añadieron sucesivamente carbonato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 4-nitrofenilo (4,5 mg) y trietilamina (5
μl) a una solución en DMF (400 μl) del compuesto del ejemplo 4-NP-485 (6,2 mg), la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el
compuesto del título.
(LCMS: 595,4 (MH+); tiempo de retención: 1,26 min; LCMS; condición A) El carbonato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 4-nitrofenilo se preparó mediante el método dado a conocer en el Journal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), 3994-4000.
Ejemplo 4-NP-532
N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(feniltio)isoquinolin-8-amina
5 Se añadió disopropiletilamina (11,4 mg) a una solución en 1,4-dioxano del intermedio Tf-1 (20 mg), tiofenol (8 mg; Ald), Pd2(dba)3 (1,0 mg) y Xantphos (1,28 mg) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 10 horas. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio para extraer la mezcla de reacción, a continuación, se secó la capa orgánica, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (7,8 mg).
10 (LCMS: 414,2 (MH+); tiempo de retención: 1,31 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 4-NP-543
15 6-(3-clorofeniltio)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-8-amina
El compuesto del título se sintetizó utilizando 3-clorotiofenol en lugar del tiofenol descrito en el ejemplo 5-NP-532.
(LCMS: 449,2 (MH+); tiempo de retención: 1,38 min; LCMS; condición A)
20 Ejemplo 5-NP-1
N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(piridin-2-il)isoquinolin-8-amina
25 Se agitó a 100ºC durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno una solución en DMF del intermedio Tf-1 (20 mg), tri-n-butil(2-piridil)estaño (21,1 μl) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,1 mg). El disolvente de la solución de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (4,3 mg).
30 (LCMS: 383,4 (MH+); tiempo de retención: 0,96 minutos; LCMS condición: A)
Ejemplos 5-NP-2 a 5-NP-18
Los compuestos de los ejemplos 5-NP-2 a 5-NP-18 se sintetizaron según el método en el ejemplo 5-NP-1 (tabla
35 5-NP). En este punto, por ejemplo, se utilizó el método descrito en la etapa b del ejemplo 1-N-1 si la desprotección era necesaria. En la tabla 5-NP, la columna de SM1 representa compuestos utilizados en los respectivos ejemplos correspondientes a tri-n-butil(2-piridil)estaño (al que se puede hacer referencia como sbo138) utilizado en el ejemplo 5-NP-1. Por ejemplo, en el ejemplo 5-NP-2, en relación al intermedio, se utilizó el intermedio Tf-1 como “SM1” y se utilizó 6-(tributilestannil)nicotinonitrilo (al que se puede hacer referencia como sbo164) como "SM2” para realizar la
40 etapa del ejemplo 5-NP-1. En 5-NP, se definió "LCMS" tal como se ha descrito anteriormente, las abreviaturas, tales como “Ar19” y “sbo19” representan compuestos o grupos correspondientes a abreviaturas en las tablas Ar y sbo, respectivamente, dadas a conocer posteriormente.
Los compuestos de ejemplo en la tabla 5-NP incluyen compuestos purificados mediante cromatografía en columna 45 y/o compuestos finalmente purificados mediante HPLC preparativa.
[Tabla 5-NP]
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
5-NP-2
Tf-1 sbo164 Qn1P Ar164 A 1,11 408,2
5-NP-3
Tf-1 sbo185 Qn1P Ar185 A 0,76 384,0
5-NP-4
Tf-2 sbo199 Qn2P Ar199 A 1,26 415,2
5-NP-5
Tf-2 sbo200 Qn2P Ar200 A 1,36 427,2
5-NP-6
Tf-2 sbo201 Qn2P Ar201 A 1,18 411,2
5-NP-7
Tf-2 sbo237 Qn2P Ar237 A 1.16 411,3
5-NP-8
Tf-2 sbo238 Qn2P Ar238 A 1,16 411,3
5-NP-9
Tf-2 sbo239 Qn2P Ar239 A 1,20 417,4
5-NP-10
Tf-2 sbo247 Qn2P Ar247 A 1,10 417,5
5-NP-11
Tf-2 sbo257 Qn2P Ar257 A 0,94 433,3
5-NP-12
Tf-2 sbo275 Qn2P Ar275 A 1,10 417,2
5-NP-13
Tf-2 sbo277 Qn2P Ar277 A 1,01 429,2
5-NP-14
Tf-1 sbo277 Qn1P Ar277 A 0,93 415,3
Ejemplo
SM1 SM2 ST Ar LCMS
Método
Tiempo de retención MH+
5-NP-15
Tf-1 sbo287 Qn1P Ar287 A 1,15 435,0
5-NP-16
Tf-1 sbo237 Qn1P Ar237 A 0,96 397,3
5-NP-17
Tf-1 sbo199 Qn1P Ar199 A 1,00 401,5
5-NP-18
Tf-2 sbo287 Qn2P Ar287 A 1,23 449,2
Ejemplo 6-NP-1
N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-3-fluorobenzamida 5 [Etapa a] N8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)isoquinolin-6,8-diamina (intermedio 6-NP-1-1)
Se añadieron el intermedio Tf-2 (600,0 mg) y benzofenona imina (258 μl; TCI) a una solución en tolueno (5,1 ml) de Pd2(dba)3 (58,8 mg; Ald), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (106,7 mg; TCI) y t-butóxido de sodio (246,7 mg; TCI) bajo 10 una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, a continuación, se añadió diclorometano (2 ml) a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadieron de manera sucesiva al residuo metanol (77 ml), cloruro de hidroxilamonio (178,4 mg; KANTO) y acetato de sodio (273,3 mg; WAKO), a continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 1 hora, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el compuesto del título (391,1 mg).
(LCMS: 335,3 (MH+); tiempo de retención: 0,77 min; LCMS; condición A) 20 [Etapa b]
N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-3-fluorobenzamida
25 Se añadieron ácido 3-fluorobenzoico (16,8 mg; TCI), HOAt (16,3 mg; Wata), WSC (34,4 mg; TCI) y trietilamina (42 μl) a una solución en DMF (2 ml) del intermedio 6-NP-1-1 (20 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y media. El disolvente se evaporó, a continuación, se añadieron diclorometano y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N para extraer la mezcla de reacción, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; cloroformo/metanol) para producir el
30 compuesto del título (9,8 mg).
(LCMS: 457,5 (MH+); tiempo de retención: 1,11 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 6-NP-2 35 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-4-(1H-imidazol-1-il)benzamida
(LCMS: 505,4 (MH+); tiempo de retención: 0,75 min; LCMS; condición A)
40 Ejemplo 6-NP-3
N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-2-metilisonicotinamida
(LCMS: 454,3 (MH+); tiempo de retención: 0,86 min; LCMS; condición A) 45 Ejemplo 6-NP-4
3-ciano-N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzamida
50 (LCMS: 464,3 (MH+); tiempo de retención: 1,05 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 6-NP-5
4-ciano-N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzamida 55 (LCMS: 464,5 (MH+); tiempo de retención: 1,01 min; LCMS; condición A)
Ejemplo 6-NP-6 4-ciano-N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-3-fluorobenzamida (LCMS: 482,3 (MH+); tiempo de retención: 1,12 min; LCMS; condición A) Ejemplo 6-NP-7 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-6-metilnicotinamida (LCMS: 454,3 (MH+); tiempo de retención: 0,89 min; LCMS; condición A) Ejemplo 6-NP-8 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)-2-metilbenzamida (LCMS: 453,5 (MH+); tiempo de retención: 1,13 min; LCMS; condición A) Ejemplo 6-NP-9 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)benzamida (LCMS: 439,3 (MH+); tiempo de retención: 1,12 min; LCMS; condición A) Ejemplo 6-NP-10 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)isonicotinamida (LCMS: 440,2 (MH+); tiempo de retención: 0,85 min; LCMS; condición A) Ejemplo 6-NP-11 N-(8-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-ilamino)isoquinolin-6-il)nicotinamida (LCMS: 440,3 (MH+); tiempo de retención: 0,85 min; LCMS; condición A) Los compuestos de los ejemplos 6-NP-2, 6-NP-3, 6-NP-4, 6-NP-5, 6-NP-6, 6-NP-7, 6-NP-8, 6-NP-9, 6-NP-10 y
6-NP-11 se sintetizaron mediante la utilización del ácido 4-(1H-imidazol-1-il)benzoico, ácido
2-metilpiridin-4-carboxílico, ácido 3-cianobenzoico, ácido 4-cianobenzoico, ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico, ácido
6-metilnicotínico, ácido 2-toluílico, ácido benzoico, ácido isonicotínico, ácido nicotínico, respectivamente, en lugar del
ácido 3-fluorobenzoico descrito en la etapa b del ejemplo 6-NP-1.
Las tablas Ar, a, oh, sh, co, so, ch, on, sbo, sa, sch, ssh, sco, sso, sch y son se muestran a continuación.
En la tabla sbo, los compuestos sin entrada en la columna Sp1. se sintetizaron según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, 9813-9816 utilizando un haluro de arilo comercialmente disponible como material de partida.
5 De manera alternativa, los compuestos se sintetizaron mediante los métodos descritos en los siguientes ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia sbo 91
10 2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (sbo 91)
Se añadió hidruro de sodio (462 mg; WAKO) a una solución en DMF (5 ml) de 3-bromofenol (1 g; TCI) con enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agitó durante un cierto periodo de tiempo, seguido de la adición de
15 2-bromometil etil éter (1,0 ml; TCI), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El compuesto del título (1,5 g) se sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando el residuo.
Ejemplo de referencia sbo 114 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetonitrilo (sbo 114) Se añadieron carbonato de potasio (7 g) y bromoacetonitrilo (2,3 ml; TCI) a una solución en acetona (40 ml) de 3
bromofenol (3 g; TCI) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 12 horas. La solución de la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) y, a continuación, el compuesto del título se sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 164 6-(tributilestannil)nicotinonitrilo (sbo 164) El compuesto del título se sintetizó según el método dado a conocer en WO 2006/097691. Ejemplo de referencia sbo 208 N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (sbo 208) Se añadió yoduro de metilo (170 μl) a una solución en DMF de 2-amino-5-bromopiridina (500 mg; TCI) e hidruro de
sodio (123 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio para extraer la mezcla de reacción, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) y, a continuación, el compuesto del título sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 209 N-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (sbo 209) El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al ejemplo de referencia sbo208 utilizando yoduro de
etilo en lugar de yoduro de metilo. Ejemplo de referencia sbo 262 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 262) El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al ejemplo de referencia sbo208 utilizando
3-bromo-5-hidroxipiridina (FRON) en lugar de 2-amino-5-bromopiridina y yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. Ejemplo de referencia sbo 212
N-ciclobutil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (sbo 212) Se introdujo un grupo amino en un anillo aromático según el método dado a conocer en el documento WO2008/156831A2 utilizando 1-bromo-3-clorobenceno (TCI) y ciclobutanamina (TCI) y el compuesto del título se obtuvo según el método similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 213 2-fluoro-N-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 21) Ejemplo de referencia sbo 214 N-isobutil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 214) Ejemplo de referencia sbo 227 N-etil-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 227) Ejemplo de referencia sbo 228 N-ciclopropil-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 228) Ejemplo de referencia sbo 243 N-etil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 243) Ejemplo de referencia sbo 244 N-etil-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 244) Ejemplo de referencia sbo 245 N-etil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (sbo 245) Los compuestos de los ejemplos de referencia sbo213, sbo214, sbo227, sbo228, sbo243, sbo244 y sbo245 se
sintetizaron según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo212 utilizando 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (Ald), 1-bromo-4-cloro-2-metilbenceno (TCI), 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (Ald), 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (Ald), 2-bromo-4-cloro-1-metilbenceno (WAKO), 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (WAKO), 1-bromo-4-cloro-2-metilbenceno (TCI) disponibles comercialmente y los correspondientes compuestos de amina disponibles comercialmente en lugar del 1-bromo-3-clorobenceno (TCI) descrito en el ejemplo de referencia sbo212.
Ejemplo de referencia sbo 231 N-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (sbo 231) Se añadió ácido acético (97 μl) a una solución en 1,2-dicloroetano de 2-amino-5-bromopiridina (300 mg; TCI),
aldehído isobutílico (232 μl; TCI) y triacetoxiborohidruro de sodio (504 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. Se añadió agua a la solución de la mezcla de reacción, a continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) y, a continuación, el compuesto del título se sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 232 N-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al ejemplo de referencia sbo231 utilizando acetona
en lugar de aldehído isobutílico. Ejemplo de referencia sbo 240 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (sbo 240) Se añadió hidruro de sodio (67 mg; WAKO) a una solución en THF (3 ml) de 5-bromo-2-benzoxazolinona (222 mg;
Ald) con enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agitó durante un cierto periodo de tiempo, seguido de la adición de yoduro de metilo (83 μl; TCI), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Utilizando el residuo, el compuesto del título se sintetizó a partir del residuo según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 241 4-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (sbo 241) Ejemplo de referencia sbo 242 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (sbo 243) Ejemplo de referencia sbo 246 metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (sbo 246) Ejemplo de referencia sbo 263
1,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (sbo 263) Ejemplo de referencia sbo 266 metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (sbo 266) Ejemplo de referencia sbo 276 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (sbo 276) Los compuestos de los ejemplos de referencia sbo241, sbo242, sbo246, sbo263, sbo266 y sbo276 se sintetizaron
según el método descrito en el ejemplo de referencia 240 utilizando 6-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, 6-bromo-2-benzotiazolinona, 5-bromo-7-azaindol, 5-bromo-2-metilindol, 6-bromoindol y 5-bromooxiindol, respectivamente, en lugar de 5-bromo-2-benzoxazolinona descrita en la etapa del ejemplo de referencia sbo240.
Ejemplo de referencia sbo 259 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (sbo 259) Ejemplo de referencia sbo 260 2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (sbo 260) Los ejemplos de referencia sbo259 y sbo260 se sintetizaron utilizando 5-bromoisoindolin-1-ona en lugar de
5-bromo-2-benzoxazolinona descrita en el ejemplo de referencia sbo240 y se separaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; hexano/acetato de etilo). Ejemplo de referencia sbo 253
3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 253) Se obtuvo 3-bromo-5-ciclopropilpiridina, un compuesto conocido, mediante un método similar al método dado a conocer en el documento WO2008/091681 utilizando 3,5-dibromopiridina (TCI) y ácido ciclopropilborónico (Ald). El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando el producto del mismo.
Ejemplo de referencia sbo 281 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sbo 281) Ejemplo de referencia sbo 282 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sbo 282) Se sintetizaron los ejemplos de referencia sbo281 y sbo282 según el método descrito en el ejemplo de referencia
sbo253 utilizando 3-bromo-5-clorobenzonitrilo (WAKO) y 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (Apollo) en lugar de 3,5-dibromopiridina (TCI) descrita en el ejemplo de referencia sbo253 y utilizando ciclopropiltrifluoroborato de potasio (Ald) como sustituto del ácido ciclopropilborónico (Ald) mediante un método similar al método dado a conocer en Organic Letter, 2004, 6, págs. 357-360.
Ejemplo de referencia sbo 254 2-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 254) Se introdujo un grupo alquilo en un derivado de piridina mediante un método similar al método descrito en el
documento US5436344A1 utilizando 2-bromo-5-cloropiridina (TCI) y bromuro de etilmagnesio (KANTO), un reactivo de Grignard disponible comercialmente, en presencia de un catalizador de níquel y el compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando el producto del mismo.
Ejemplo de referencia sbo 255 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 255) Ejemplo de referencia sbo 271
2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 271)
Los ejemplos de referencia sbo 255 y sbo 271 se sintetizaron según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo254 utilizando 3,5-dibromopiridina (TCI) y 2-bromo-4-cloropiridina (Oak) en lugar de 2-bromo-5-cloropiridina (TCI) descrita en el ejemplo de referencia sbo254.
Ejemplo de referencia sbo 285
2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 285)
El ejemplo de referencia sbo285 se sintetizó según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo254 utilizando 2-bromo-5-cloro-3-metilpiridina (Asym) en lugar de 2-bromo-5-cloropiridina (TCI) descrita en el ejemplo de referencia sbo254 y bromuro de metilmagnesio (KANTO) en lugar de bromuro de etilmagnesio (KANTO).
Ejemplo de referencia sbo 257
2-metoxi-5-(tributilestannil)tiazol (sbo 257)
Se enfrió hasta -78ºC una solución en dietil éter (1,8 ml) de 5-bromo-2-metoxitiazol (200 mg), seguido de la adición gota a gota de butillitio normal (1,6 M, 0,7 ml; KANTO). La mezcla resultante se agitó tal cual durante 1 hora, seguido de la adición de cloruro de tri-n-butilestaño (0,35 ml; TCI), y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y, a continuación, se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia sbo 275
3-metil-5-(tributilestannil)isotiazol (sbo 275)
Se sintetizó 5-bromo-3-metilisotiazol a partir de 5-amino-3-metilisotiazol (Ald) mediante el método dado a conocer en el documento US2004/2545. El compuesto del título se obtuvo mediante el método descrito en el ejemplo de referencia sbo257 utilizando este producto.
Ejemplo de referencia sbo 272
1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (sbo 272)
Se añadió hidruro de sodio (44 mg) a una solución en THF de 5-bromoindazol (200 mg; Ast) a 0ºC, la mezcla resultante se agitó durante un cierto periodo de tiempo seguido de la adición de yoduro de etilo (156 μl), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) y, a continuación, el compuesto del título se sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
Ejemplo de referencia sbo 273
1,3-dimetil-5-(4,4,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (sbo 273)
El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar utilizando 5-bromo-3-metilindazol (J&W) en lugar de 5-bromoindazol en el ejemplo de referencia sbo272 y yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo.
Ejemplo de referencia sbo 277
4-fluoro-3-metil-5-(tributilestannil)piridin (sbo 277)
Se enfrió hasta -78ºC una solución en THF (1 ml) de diisopropilamina (160 μl; WAKO) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de butillitio normal (2,6 M, 430 μl; KANTO). La mezcla resultante se agitó tal cual durante 30 minutos, seguido de la adición gota a gota de una solución en THF (1 ml) 4-fluoro-3-metilpiridina (111 mg) y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 1 hora. A continuación, se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (330 μl; TCI) y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y, a continuación, se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia sbo 287 3-cloro-4-fluoro-5-(tributilestannil)piridina (sbo 287) El compuesto del título se sintetizó según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo277 utilizando
3-cloro-4-fluoropiridina en lugar de 4-fluoro-3-metilpiridina descrita en la etapa del ejemplo de referencia sbo277. Ejemplo de referencia sbo 278 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 278) Se obtuvo 5-bromo-2-(difluorometil)piridina, un compuesto conocido, mediante un método similar al método dado a
conocer en el documento WO2006/109729 utilizando 5-bromopicolin aldehído (May) y DEOXO-FLUOR (Ald). El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando el producto.
Ejemplo de referencia sbo 268 3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 268) Ejemplo de referencia sbo 279 2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 279) Los compuestos de los ejemplos de referencia sbo268 y 279 se sintetizaron según el método descrito en el ejemplo
de referencia sbo278 utilizando 5-bromonicotin aldehído (Ald) y 4-cloropicolin aldehído (Bionet), respectivamente, en lugar de 5-bromopicolin aldehído (May) descrito en el ejemplo de referencia sbo278. Ejemplo de referencia sbo 286
3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sbo 2286) Se introdujo un grupo formilo en un anillo aromático mediante un método similar al método dado a conocer en el documento WO 2004/20414A1 utilizando 3-bromo-5-clorobenzonitrilo (WAKO) y el compuesto del título se obtuvo utilizando el producto del mismo de una manera similar a la del ejemplo de referencia sbo278.
Ejemplo de referencia sbo 269 2-(fluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 269) El compuesto del título se obtuvo según el método dado a conocer en la patente de Estados Unidos No.
2007/254892, el documento WO 2005/123703, el ejemplo de referencia sbo278, o similares, utilizando (5-bromopiridin-2-il)metanol (May) y DEOXO-FLUOR (Ald). Ejemplo de referencia sbo 280 2-(fluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 280) Ejemplo de referencia sbo 284
3-(fluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 284) Los compuestos de los ejemplos de referencia sbo 280 y sbo 284 se sintetizaron según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo269 utilizando (4-cloropiridin-2-il)metanol (Combi) y (5-bromopiridin-3-il)metanol (Apollo), respectivamente, en lugar de (5-bromopiridin-2-il)metanol (May) descrito en el ejemplo de referencia sbo269.
Ejemplo de referencia sbo 283 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo Se obtuvo un derivado de vinilbenceno mediante un método similar al método dado a conocer en Journal of Organic
Chemistry, 2006, 71, págs. 9681-9686 utilizando 3-bromo-5-clorobenzonitrilo (WAKO) y viniltrifluoroborato de potasio (Ald). Además, se redujo un grupo vinilo mediante un método similar al método dado a conocer en la patente de Estados Unidos No. 5863947 y el compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando el producto resultante.
Ejemplo de referencia sbo 288
3-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 288)
Se añadió tetrakis trifenilfosfina paladio (0,15 g; Ald) a una solución en DMF (3,6 ml) de 2,5-dicloro-3-fluoropiridina (0,2 g; Combi) y, a continuación, se añadió gota a gota lentamente trimetil aluminio (2 M, 660 μl; Ald). A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 70ºC y se agitó durante 3 horas. La solución de la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (3 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen; hexano/acetato de etilo). El compuesto del título se sintetizó según el método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816 utilizando este producto purificado.
Ejemplo de referencia sbo 289
2-etil-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (sbo 289)
El ejemplo de referencia sbo289 se sintetizó según el método descrito en el ejemplo de referencia sbo288 utilizando trietil aluminio en lugar de trimetil aluminio descrito en el ejemplo de referencia sbo288.
Ejemplo de referencia sbo 400
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butilo
Se unió un grupo protector Boc a un grupo amino de 2-(4-clorofenil)etanamina (Ald) mediante un método habitual y el compuesto del título se sintetizó de manera similar al método dado a conocer en Tetrahedron, 2001, 57, págs. 9813-9816.
En la tabla sa, los compuestos representados por sa23 a 25 se protegieron con un alcohol mediante un método habitual utilizando un aminoalcohol disponible comercialmente como material de partida.
5 Además, se preparó un compuesto representado por sa11 como un racemato mediante la mezcla de los compuestos representados por sa33 y sa34, que son compuestos quirales, en cantidades iguales.
Ejemplo de referencia sa 30 4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (sa 30) 10 [Etapa a] 4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio sa 30-1)
Se añadieron ácido trifluoroacético anhidro (1,4 ml) y trietilamina (1,4 ml) a una solución en diclorometano (10 ml) de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 15 horas y media. Se añadieron diclorometano y agua a la solución de la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del
título (1,7 g).
(Intermedio sa 30-1 Rf (TLC) = 0,4 (Hex:EtOAc = 3:1))
[Etapa b] 4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio sa 30-2)
Se añadieron yoduro de metilo (1,25 ml; Ald) y carbonato de potasio (3,5 g) a una solución en DMF (10 ml) del intermedio sa30-1 (1,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua para extraer la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1,14 g).
(Intermedio sa 30-2 Rf (TLC) = 0,5 (Hex:EtOAc = 3:1))
[Etapa c] 4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,6 ml) a una solución en metanol (4 ml) del intermedio sa30-2 (370 mg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, a continuación, se añadió adicionalmente solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La solución de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadieron cloroformo y agua al residuo para extraer la mezcla de reacción. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título (249 mg).
(LCMS: 215,2 (MH+); tiempo de retención: 1,37 min; LCMS; condición A)
Los compuestos representados por soh3, 25 y 43 en la tabla soh se prepararon como un racemato mediante la mezcla de compuestos quirales de configuración R y S disponibles comercialmente. Los compuestos representados por son19 y 20 se protegieron con aminas mediante un método habitual utilizando un aminoalcohol disponible comercialmente como material de partida. Se sintetizó un compuesto representado por soh15 según la etapa a del ejemplo 4-N-4.
10
Se preparó un compuesto representado por ssh1 en la tabla ssh con referencia a Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10,
págs. 805-809 y la patente de Estados Unidos No. 5317025.
15
Se preparó un compuesto representado por sco50 en la tabla sco mediante el método dado a conocer en Tetrahedron Lett., 2005, 46, págs. 135-137. Se preparó un compuesto representado por sco79 a partir del ácido 5 3,5-piridindicarboxílico mediante un método habitual. Se preparó un compuesto representado por sco94 mediante el método dado a conocer en Synlett, 2000, págs. 1488-1490. Se preparó un compuesto representado por sco95 mediante el método dado a conocer en Chem. Pharm. Bull., 1984, págs. 4866-4872. Se preparó un compuesto representado por sco173 mediante el método dado a conocer en Tetrahedron Lett., 2005, 46, págs. 135-137. Se preparó un compuesto representado por sco176 a partir del ácido 3-yodobenzoico mediante un método habitual. Se 10 preparó un compuesto representado por sco212 mediante el método dado a conocer en el documento WO 2004/092167. Se preparó un compuesto representado por sco213 a partir de un derivado de morfolina disponible comercialmente mediante un método habitual mediante la protección de un grupo amino. Se preparó un compuesto representado por sco253 mediante el método dado a conocer en la patente de Estados Unidos No. 5348978. Se preparó un compuesto representado por sco254 a partir de propionitrilo y 2,6-difluoro-piridina mediante el método
15 dado a conocer en Synlett, 2000, págs. 1488-1490.
En la tabla sso, se preparó un compuesto representado por sso46 a partir de cloruro de sulfurilo y cloruro de 3-metoxifenilmetilmagnesio mediante el método dado a conocer en la patente de Estados Unidos No. 2007/99825.
5 Se preparó un compuesto representado por sso49 a partir de cloruro de sulfurilo y bromuro de 6-metil-2-piridilmagnesio (Rieke Metals) mediante el método dado a conocer en la patente de Estados Unidos No. 2007/99825.
Ejemplo de referencia sso 51
10 Cloruro de propin-1-sulfonilo (sso 51)
Se enfrió hasta -78ºC una solución en THF de bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5 N, 140 μl; Ald), seguido de la adición de cloruro de sulfurilo (10 l; TCI) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó
15 a temperatura ambiente durante 2 horas y la solución de la mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título.
Ejemplo IM 1-1 1,3-dibromo-5-metoxibenceno
Se añadió metóxido de sodio (25 g; WAKO) a una solución en DMF (250 ml) de 1,3,5-tribromobenceno (75 g; TCI) y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio (400 ml) y acetato de etilo (400 ml) para extraer la mezcla de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml x 2) y se secó la capa orgánica. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (n-hexano) para producir el compuesto del título (39,2 g).
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 3,97 (3H, s), 6,98 (2H, m), 7,25 (1H, m)
Ejemplo IM 1-2 3-bromo-5-metoxibenzaldehído
Se enfrió hasta -10ºC cloruro de butilmagnesio (2,0 M, THF; Ald) (31 ml), seguido de la adición de butillitio (1,6 M, Hex; Ald) (79 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió adicionalmente una solución en tolueno (220 ml) del compuesto de ejemplo IM1-1 (45 g) y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se añadió una solución en tolueno (50 ml) de DMF (18 ml; WAKO) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) para extraer la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml) y se secó. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (25,8 g).
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 3,87 (3H, s), 7,32 (2H, m), 7,58 (1H, t, 1,5 Hz) 9,91 (1H, s)
Ejemplo IM 1-3 (3-bromo-5-metoxifenil)metanol
Se añadió NaBH4 (3,85 g; WAKO) a una solución en una mezcla de etanol (80 ml) y THF (20 ml) del compuesto de ejemplo IM1-2 (22 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo (300 ml), a continuación, se añadió acetato de etilo (300 ml) para extraer la mezcla de reacción, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y, a continuación, se secó. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (22,05 g).
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 1,86 (1H, s), 3,79 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,84 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,09 (1H, m)
Ejemplo IM 1-4 1-bromo-3-(bromometil)-5-metoxibenceno
Se añadió trifenilfosfina (28 g; KANTO) a una solución en diclorometano (150 ml) del compuesto del ejemplo IM1-3 (22,05 g) con enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos seguido de la adición de N-bromosuccinimida (20 g; TCI), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (23,94 g).
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 3,80 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,85 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,13 (1H, m)
Ejemplo IM 1-5 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acetonitrilo
Se añadió cianuro de sodio (3,4 g; WAKO) a una solución en DMSO (100 ml) del compuesto del ejemplo IM1-4 (16,3 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 1 hora y 40 minutos. Se añadieron acetato de etilo (300 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml) y agua (150 ml) a la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml) y, a continuación, se secó y, a continuación, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen; n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (11,37 g).
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 3,69 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,81 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,06 (1H, m)
Ejemplo IM 1-6 8-bromo-6-metoxiisoquinolina
[Etapa a] 2-(3-bromo-5-metoxifenil)etanamina (intermedio IM 1-6-1)
Se añadió un complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 73,6 ml) a una solución en THF (36,8 ml) del compuesto del ejemplo IM1-5 a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó hasta reflujo a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron metanol (26 ml) y ácido clorhídrico 1 N (26 ml) a la solución de la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, a continuación, se añadió acetato de etilo (100 ml) para extraer la mezcla de reacción, se secó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título (8,76 g).
(Intermedio IM 1-6-1 Rf (TLC) = 0,1 (CH3Cl:MeOH = 10:1))
[Etapa b] 8-bromo-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio IM 1-6-2)
Se añadió paraformaldehído (660 mg; WAKO) a una solución en ácido fórmico (50 ml) del intermedio IM1-6-1 (4,33 g) obtenido mediante método mencionado anteriormente a 50ºC y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se añadieron diclorometano (100 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (100 ml) para extraer la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano. La capa orgánica se combinó y se secó y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4,49 g).
(Intermedio IM 1-6-2 LCMS: 242,1 (MH+); tiempo de retención: 0,66 min; LCMS; condición A)
1H-RMN (CDCl3); δ (ppm) 1,90 (1H, s), 2,75 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,6 Hz)
[Etapa c] 8-bromo-6-metoxi-isoquinolina
Se añadieron sulfato de sodio (2,8 g) y dióxido de manganeso (7,1 g; Ald) a una solución en tolueno (60 ml) del intermedio IM1-6-2 (1,99 g) obtenido mediante el método descrito anteriormente y la mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 24 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celite seguido de la adición de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla resultante se lavó con éter. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y se extrajo con diclorometano para producir el compuesto del título (698 mg).
(LCMS: 238,0 (MH+); tiempo de retención: 3,64 min; LCMS; condición A)
1H-RMN (DMSO); δ (ppm) 3,94 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,53 (1H, d, 5,9 Hz), 9,29 (1H, s)
Ejemplo de prueba 1 Medición de la capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ
La capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ del compuesto de la presente invención se evaluó mediante un análisis por transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La IKKβ, que se utilizó en este análisis, se obtuvo de células Sf9 como un huésped utilizando el sistema Bac-to-Bac de Invitrogen (Estados Unidos) según las instrucciones del fabricante.
De manera específica, se añadieron 6 μl de una solución mezclada de un tampón de análisis (HEPES 50 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Briji al 0,01%, BSA al 0,01%) y un sustrato biotinilado (GST-IκBα (residuos de aminoácidos 1 a 54]-biotina; concentración final 0,25 μM)/ATP (concentración final 25 μM) a un pocillo que contenía 2 μl de un compuesto de prueba a varias concentraciones o DMSO (concentración final del 0,1%). A continuación, se añadieron 2 μl de IKKβ (concentración final 1 nM) diluida con el tampón de análisis mencionado anteriormente para iniciar la reacción y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de 2 μl de EDTA 500 mM para detener la reacción. Se añadió un reactivo de detección (3 μl) que comprendía un tampón (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, KF 600 mM, BSA al 0,1%) que contenía un reactivo de avidina (Cisbio, Francia) marcado con APC y anticuerpo monoclonal anti-fosfoserina-IκBα 9A7K marcado con criptato de europio (Cisbio, Francia), que reconoce la IκBα fosforilada y no reconoce la IκBα no fosforilada, y el reactivo se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante 60 minutos. El grado de fosforilación de los péptidos sustrato biotinilados se midió como la proporción de la señal específica de transferencia de energía a 665 nm con respecto a la señal de referencia del europio a 615 nm utilizando Perkin-Elmer Envision (Perkin Elmer, Estados Unidos). A efectos de obtener el anticuerpo monoclonal 9A7K, un péptido parcial de IκBα (residuos de aminoácidos 28 a 39), fosforilado en los residuos de serina correspondientes a los residuos de aminoácido 32º y 36º en la proteína de IκBα, se conjugó a hemocianina de lapa californiana, se mezcló con un adyuvante y se utilizó para inmunizar un ratón C3H/He. A continuación, se obtuvo 9A7K a partir del ratón utilizando un método convencional.
Resultados de la medición
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de prueba, los compuestos de los ejemplos 1-N-1 a 1-N-17, 1-N-19 a 1-N-30, 1-N-32, 1-N-34, 1-N-36 a 1-N-43, 1-N-45 a 1-N-51, 2-N-301, 2-N-2 a 2-N-113, 2-N-201 a 2-N-213, 2-N-215 a 2-N-291, 2-N-1, 2-N-302 a 2-N-320, 2-N-401, 2-N-402, 2-N-501 a 2-N-511, 2-N-601 a 2-N-619, 2-N-701 a 2-N-713, 2-N-801 a 2-N-804, 3-N-1 a 3-N-24, 3-N-101 a 3-N-114, 3-N-201 a 3-N-209, 3-N-301, 3-N-302, 3-N-401 a 3-N-411, 3-N-501 a 3-N-520, 1-o-1 a 1-o-6, 1-o-10 a 1-o-13, 1-o-15, 1-o-16, 1-o-18, 1-o-20, 1-o-21, 1-o-24, 1-o-26 a 1-o-28, 1-o-33 a 1-o-35, 1-o-38, 1-o-43, 1-o-44, 1-o-47, 1-o-51, 1-o-52, 1-s-1, 1-s-2, 2-o-1 a 2-o-21, 2-o-23 a 2-o-35, 2-o-37 a 2-o-50, 2-o-52 a 2-o-57, 2-o-59 a 2-o-64, 2-o-66 a 2-o-120, 2-o-123 a 2-o-134, 2-o-136 a 2-o-138, 2-o-140, 2-o-141, 2-o-143 a 2-o-147, 2-o-149 a 2-o-162, 2-o-164 a 2-o-203, 2-o-205 a 2-o-224, 2-o-226 a 2-o-228, 2-o-232, 2-o-234, 2-o-235, 2-o-237, 2-o-247 a 2-o-256, 2-s-1 a 2-s-6, 3-o-1 a 3-o-11, 3-o-14 a 3-o-22, 3-o-24 a 3-o-39, 3-o-42, 3-s-1 a 3-s-3, 4-o-1, 4-o-3 a 4-o-13, 5-o-1, 5-o-2, 5-o-5 a 5-o-8, 5-o-10, 1-oP-2 a 1-oP-12, 1-oP-14, 1-oP-16, 1-oP-17, 1-oP-19 a 1-oP-22, 1-oP-31 a 1-oP-33, 1-oP-35, 1-oP-37 a 1-oP-39, 1-oP-42, 1-NP-1 a 1-NP-34, 1-NP-36, 1-NP-38 a 1-NP-43, 6-o-1 a 6-o-3, 7-o-1, 3-NP-1 a 3-NP-84, 3-NP-87, 3-NP-88, 3-NP-90 a 3-NP-102, 5-N-1 a 5-N-14, 2-NP-1 a 2-NP-4, 2-NP-6 a 2-NP-10, 2-NP-12 a 2-NP-21, 2-NP-23 a 2-NP-34, 2-NP-36 a 2-NP-38, 2-NP-42 a 2-NP-51, 2-NP-53 a 2-NP-58, mostraron una capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ del 50% o superior a 1 μM o inferior.
Además, los compuestos de prueba, los compuestos de los ejemplos 4-NP-1 a 4-NP-11, 4-NP-13 a 4-NP-36, 4-NP-38 a 4-NP-40, 4-NP-42 a 4-NP-45, 4-NP-47 a 4-NP-157, 4-NP-159 a 4-NP-184, 4-NP-186 a 4-NP-201, 4-NP-203 a 4-NP-229, 4-NP-231 a 4-NP-244, 4-NP-248 a 4-NP-297, 4-NP-301 a 4-NP-320, 4-NP-322 a 4-NP-330, 4-NP-332 a 4-NP-338, 4-NP-340 a 4-NP-342, 4-NP-344, 4-NP-346 a 4-NP-347, 4-NP-349 a 4-NP-357, 4-NP-361 a 4-NP-394, 4-NP-399, 4-NP-404, 4-NP-406 a 4-NP-427, 4-NP-430 a 4-NP-473, 5-NP-2 a 5-NP-20, 6-NP-1 a 6-NP-11, también mostraron una capacidad de inhibición de la actividad de IKKβ del 50% o superior a 1 μM o inferior.
Estos resultados confirmaron que los compuestos de la presente invención presentaban una potente actividad de inhibición de la actividad de IKKβ.
Ejemplo de prueba 2 Medición de la capacidad supresora de la producción de TNF-α (in vitro)-1
Los efectos del compuesto de la presente invención sobre el TNF-α producido cuando una línea celular establecida de monocitos humanos THP-1 que tenía propiedades de un monocito se estimuló con endotoxina (LPS), se midieron de la siguiente manera.
Las células THP-1 que se cultivaron en RPMI1640 (Invitrogen Corporation, Estados Unidos) complementado con suero bovino fetal (FBS) desactivado al 10%, se añadieron a una placa de cultivo de 96 pocillos a 1 x 105 células/160 μl/pocillo, se añadieron adicionalmente 20 μl de un compuesto de prueba que estaba a varias concentraciones o DMSO (concentración final del 1%) y la mezcla resultante se preincubó a 37ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió LPS (Sigma, Estados Unidos) a cada pocillo a una concentración final de 2 μg/ml. La mezcla resultante se incubó a 37ºC durante 4 horas y, a continuación, se recogió el sobrenadante de cultivo. Se midieron las concentraciones de TNF-α en el sobrenadante de cultivo utilizando un kit de ELISA para TNF-α (R&D Systems, Estados Unidos) o un kit de HTRF para TNF-α (Cisbio, Francia). La tasa de supresión de TNF-α en el compuesto de prueba a cada concentración se obtuvo suponiendo la concentración de TNF-α en el sobrenadante de cultivo al que se añadió DMSO como una producción del 100% (tasa de supresión 0%). Además, la tasa de supervivencia celular
se midió utilizando el kit 8 de recuento celular (DOJINDO, Japón).
Resultados de la medición
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de prueba representativos, los compuestos de los ejemplos 1-N-1 a 1-N-6, 1-N-11 a 1-N-15, 1-N-17, 1-N-20 a 1-N-24, 1-N-26 a 1-N-28, 1-N-34, 1-N-38 a 1-N-43, 1-N-47, 1-N-49, 2-N-301, 2-N-1 a 2-N-34, 2-N-36 a 2-N-63, 2-N-65 a 2-N-70, 2-N-72 a 2-N-77, 2-N-79 a 2-N-113, 2-N-201, 2-N-203 a 2-N-207, 2-N-211, 2-N-215, 2-N-216, 2-N-219, 2-N-224 a 2-N-226, 2-N-228 a 2-N-231, 2-N-233, 2-N-234, 2-N-236 a 2-N-243, 2-N-245, 2-N-247 a 2-N-253, 2-N-255, 2-N-256, 2-N-258 a 2-N-261, 2-N-263, 2-N-264, 2-N-266 a 2-N-271, 2-N-273 a 2-N-275, 2-N-277 a 2-N-280, 2-N-284, 2-N-286 a 2-N-288, 2-N-290, 2-N-291, 2-N-302 a 2-N-319, 2-N-401, 2-N-402, 2-N-501 a 2-N-508, 2-N-601 a 2-N-619, 2-N-701 a 2-N-708, 2-N-710 a 2-N-713, 2-N-801 a 2-N-804, 3-N-1 a 3-N-24, 3-N-101 a 3-N-114, 3-N-201 a 3-N-209, 3-N-301, 3-N-302, 3-N-401, 3-N-402, 3-N-404, 3-N-405, 3-N-410, 3-N-501 a 3-N-518, 3-N-520, 1-o-4, 1-o-5, 1-o-10, 1-o-15, 1-o-16, 1-o-18, 1-o-26, 1-o-33, 1-o-43, 1-s-1, 1-s-2, 2-o-5, 2-o-6, 2-o-11 a 2-o-15, 2-o-19, 2-o-20, 2-o-23 a 2-o-26, 2-o-28, 2-o-29, 2-o-31, 2-o-32, 2-o-35, 2-o-43 a 2-o-45, 2-o-53, 2-o-56, 2-o-57, 2-o-63, 2-o-64, 2-o-66 a 2-o-71, 2-o-73 a 2-o-78, 2-o-80 a 2-o-85, 2-o-92, 2-o-93, 2-o-97 a 2-o-101, 2-o-103 a 2-o-106, 2-o-108 a 2-o-112, 2-o-114 a 2-o-118, 2-o-120, 2-o-124, 2-o-125, 2-o-134, 2-o-137, 2-o-138, 2-o-140, 2-o-141, 2-o-144, 2-o-152 a 2-o-154, 2-o-160, 2-o-162, 2-o-164 a 2-o-167, 2-o-172, 2-o-174, 2-o-179 a 2-o-185, 2-o-187 a 2-o-195, 2-o-197, 2-o-199, 2-o-200, 2-o-202, 2-o-205, 2-o-206, 2-o-208, 2-o-209, 2-o-214, 2-o-222, 2-o-253, 2-o-256, 2-s-1 a 2-s-3, 2-s-6, 3-o-1 a 3-o-3, 3-o-6, 3-o-8, 3-o-11, 3-o-15, 3-o-18, 3-o-19, 3-o-25, 3-o-26, 3-o-28 a 3-o-2835, 3-o-42, 3-s-1, 3-s-2, 4-o-4, 4-o-5, 4-o-7, 4-o-9, 4-o-11 a 4-o-14, 1-oP-17, 1-oP-21, 1-oP-22, 1-oP-32, 1-oP-33, 1-oP-35, 1-oP-43, 1-NP-2 a 1-NP-31, 1-NP-33, 1-NP-38, 1-NP-40, 6-o-3, 7-o-1, 3-NP-1 a 3-NP-9, 3-NP-11, 3-NP-12, 3-NP-14 a 3-NP-53, 3-NP-55 a 3-NP-62, 3-NP-64, 3-NP-65, 3-NP-68 a 3-NP-73, 3-NP-75, 3-NP-76, 3-NP-79 a 3-NP-81, 3-NP-83, 3-NP-87, 3-NP-88, 3-NP-90 a 3-NP-96, 3-NP-99, 3-NP-100, 3-NP-102, 5-N-1 a 5-N-4, 5-N-6 a 5-N-14, 2-NP-1 a 2-NP-3, 2-NP-6, 2-NP-8 a 2-NP-10, 2-NP-12, 2-NP-14, 2-NP-15, 2-NP-19 a 2-NP-21, 2-NP-24, 2-NP-25, 2-NP-27 a 2-NP-32, 2-NP-36 a 2-NP-38, 2-NP-42 a 2-NP-47, 2-NP-49, 2-NP-50, 2-NP-53 a 2-NP-58, mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a 5 μM o inferior.
Además, los compuestos de prueba, los compuestos de los ejemplos 4-NP-1 a 4-NP-7, 4-NP-10, 4-NP-19 a 4-NP-24, 4-NP-27, 4-NP-31 a 4-NP-32, 4-NP-36, 4-NP-43, 4-NP-47 a 4-NP-89, 4-NP-91 a 4-NP-99, 4-NP-101 a 4-NP-150, 4-NP-152 a 4-NP-157, 4-NP-159 a 4-NP-160, 4-NP-162 a 4-NP-164, 4-NP-167 a 4-NP-170, 4-NP-172 a 4-NP-182, 4-NP-186 a 4-NP-189, 4-NP-191 a 4-NP-196, 4-NP-198 a 4-NP-201, 4-NP-203 a 4-NP-216, 4-NP-224 a 4-NP-228, 4-NP-231 a 4-NP-235, 4-NP-237 a 4-NP-244, 4-NP-248 a 4-NP-261, 4-NP-263 a 4-NP-264, 4-NP-266 a 4-NP-268, 4-NP-270, 4-NP-273 a 4-NP-275, 4-NP-277, 4-NP-281 a 4-NP-296, 4-NP-301 a 4-NP-309, 4-NP-311 a 4-NP-315, 4-NP-318, 4-NP-320, 4-NP-322 a 4-NP-334, 4-NP-341, 4-NP-344, 4-NP-346, 4-NP-349 a 4-NP-356, 4-NP-361 a 4-NP-388, 4-NP-392 a 4-NP-394, 4-NP-399, 4-NP-404, 4-NP-406 a 4-NP-411, 4-NP-414, 4-NP-421, 4-NP-423 a 4-NP-427, 4-NP-430, 4-NP-433 a 4-NP-434, 4-NP-436 a 4-NP-437, 4-NP-439 a 4-NP-448, 4-NP-451, 4-NP-454 a 4-NP-455, 4-NP-457, 4-NP-459 a 4-NP-468, 4-NP-470 a 4-NP-473, 5-NP-2 a 5-NP-10, 5-NP-12 a 5-NP-17, 5-NP-19 a 5-NP-20, 6-NP-1, 6-NP-4, 6-NP-5, 6-NP-9, también mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a 5 μM o inferior.
Estos resultados confirmaron que los compuestos de la presente invención suprimían fuertemente la producción de TNF-α por un estímulo con LPS en células THP-1.
Ejemplo de prueba 3-1 Medición de la capacidad supresora de la producción de TNF-α (in vitro)-2
Los efectos del compuesto de la presente invención sobre el TNF-α producido cuando se añadió LPS a sangre de ratón se midieron de la siguiente manera.
Se añadió sangre recogida de un ratón BALB/c a cada pocillo de una placa de 96 pocillos a 85 μl/pocillo, se añadieron adicionalmente 10 μl de un compuesto de prueba que estaba a varias concentraciones o una solución de DMSO (concentración final del 0,1%) y la mezcla resultante se preincubó a 37ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió LPS (Sigma, Estados Unidos) a cada pocillo a una concentración final de 5 μg/ml. La mezcla resultante se incubó a 37ºC durante 4 horas y se centrifugó y se recogió una fracción del plasma. Se midieron las concentraciones de TNF-α en la fracción del plasma utilizando un kit de ELISA para TNF-α (R&D Systems, Estados Unidos). La tasa de supresión de TNF-α en el compuesto de prueba a cada concentración se obtuvo suponiendo la concentración de TNF-α en la fracción del plasma al que se añadió DMSO como una producción del 100% (tasa de supresión 0%).
Resultados de la medición
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de prueba representativos, los compuestos de los ejemplos 1-N-1, 1-N-3, 1-N-4, 1-N-6, 1-N-12, 1-N-13, 1-N-15, 1-N-17, 1-N-19, 1-N-20, 1-N-21, 1-N-24, 1-N-26 a 1-N-28, 1-N-36, 2-N-301, 2-N-2, 2-N-5 a 2-N-8, 2-N-11, 2-N-14, 2-N-16 a 2-N-18, 2-N-23, 2-N-26, 2-N-28, 2-N-31, 2-N-32, 2-N-34, 2-N-37, 2-N-38, 2-N-40, 2-N-45, 2-N-47, 2-N-49, 2-N-50, 2-N-60, 2-N-61, 2-N-65, 2-N-68, 2-N-69, 2-N-72, 2-N-74 a 2-N-76, 2-N-84, 2-N-86, 2-N-88, 2-N-89, 2-N-91 a 2-N-100, 2-N-106, 2-N-108, 2-N-203 a 2-N-206, 2-N-241, 2-N-260, 2-N-267, 2-N-277, 2-N-l, 2-N-302 a 2-N-304, 2-N-307, 2-N-310, 2-N-312, 2-N-314, 2-N-315, 2-N-401, 2-N-402, 2-N-501, 2-N-502, 2-N-504, 2-N-508, 2-N-509, 2-N-601, 2-N-612, 2-N-619, 2-N-801, 3-N-1, 3-N-3 a 3-N-6, 3-N-8 a 3-N-10, 3-N-12, 3-N-18, 3-N-23, 3-N-101 a 3-N-103, 3-N-111, 3-N-112, 3-N-201, 3-N-202, 3-N-206, 3-N-301, 3-N-401, 3-N-402, 3-N-404, 3-N-405, 3-N-410, 3-N-509, 3-N-513, 1-o-4 a 1-o-6, 1-o-43, 2-o-1, 2-o-11, 2-o-14, 2-o-15, 2-o-23, 2-o-25, 2-o-44, 2-o-45, 2-o-67, 2-o-70, 2-o-71, 2-o-73, 2-o-78, 2-o-105, 2-o-111, 2-o-117, 2-o-144, 2-o-167, 2-o-174, 2-o-195, 2-o-205, 3-o-1 a 3-o-3, 3-o-14, 3-o-18, 3-o-30, 3-o-34, 3-s-1, 3-s-2, 4-o-4, 4-o-9, 5-o-1, 1-oP-33, 1-oP-43, 1-NP-6, 1-NP-10, 1-NP-11, 1-NP-13, 1-NP-16, 1-NP-18, 1-NP-23, 1-NP-40, 3-NP-1 a 3-NP-3, 3-NP-5 a 3-NP-8, 3-NP-11, 3-NP-12, 3-NP-15 a 3-NP-26, 3-NP-28 a 3-NP-31, 3-NP-33, 3-NP-34, 3-NP-36 a 3-NP-40, 3-NP-42, 3-NP-43, 3-NP-45, 3-NP-56, 3-NP-57, 3-NP-59, 3-NP-64, 3-NP-65, 3-NP-69 a 3-NP-72, 3-NP-87, 3-NP-88, 3-NP-91 a 3-NP-96, 5-N-1 a 5-N-4, 5-N-6 a 5-N-8, 2-NP-9, 2-NP-12, 2-NP-15, 2-NP-24, 2-NP-25, 2-NP-27 a 2-NP-31, 2-NP-37, 2-NP-42, 2-NP-45 a 2-NP-47, 2-NP-49, 2-NP-54 a 2-NP-56, 2-NP-58, mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a 10 μM o inferior.
Además, los compuestos de prueba, los compuestos de los ejemplos 4-NP-1 a 4-NP-2, 4-NP-4 a 4-NP-5, 4-NP-19, 4-NP-21 a 4-NP-22, 4-NP-31 a 4-NP-32, 4-NP-48, 4-NP-51 a 4-NP-63, 4-NP-65, 4-NP-67 a 4-NP-68, 4-NP-71 a 4-NP-74, 4-NP-76 a 4-NP-78, 4-NP-96 a 4-NP-97, 4-NP-104 a 4-NP-112, 4-NP-116 a 4-NP-121, 4-NP-123, 4-NP-128 a 4-NP-136, 4-NP-138, 4-NP-140 a 4-NP-150, 4-NP-152 a 4-NP-155, 4-NP-159 a 4-NP-160, 4-NP-162 a 4-NP-164, 4-NP-167, 4-NP-169 a 4-NP-170, 4-NP-173, 4-NP-175 a 4-NP-180, 4-NP-182, mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a 10 μM o inferior. Estos resultados confirmaron que el compuesto de la presente invención suprimía fuertemente la producción de TNF-α cuando se añadía LPS a sangre de ratón.
Ejemplo de prueba 3-2 Medición de la capacidad supresora de la producción de TNF-α (in vitro)-3
Los efectos del compuesto de la presente invención sobre el TNF-α producido cuando se añadió LPS a sangre de rata se midieron de la siguiente manera.
Se añadió sangre recogida de una rata Lewis a cada pocillo de una placa de 96 pocillos a 85 μl/pocillo, se añadieron adicionalmente 10 μl de un compuesto de prueba que estaba a varias concentraciones o una solución de DMSO (concentración final del 0,1%) y la mezcla resultante se preincubó a 37ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió LPS (Sigma, Estados Unidos) a cada pocillo a una concentración final de 20 μg/ml. La mezcla resultante se incubó a 37ºC durante 4 horas y se centrifugó y se recogió una fracción del plasma. Se midieron las concentraciones de TNF-α en la fracción del plasma utilizando un kit de ELISA para TNF-α (R&D Systems, Estados Unidos). La tasa de supresión de TNF-α en el compuesto de prueba a cada concentración se obtuvo suponiendo la concentración de TNF-α en la fracción del plasma al que se añadió DMSO como una producción del 100% (tasa de supresión 0%).
Resultados de la medición
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de prueba representativos, los compuestos de los ejemplos 4-NP-53, 4-NP-61, 4-NP-144 a 4-NP-147, 4-NP-149 a 4-NP-150, 4-NP-152 a 4-NP-154, 4-NP-163 a 4-NP-164, 4-NP-167, 4-NP-169 a 4-NP-170, 4-NP-173, 4-NP-177, 4-NP-179, 4-NP-181 a 4-NP-182, 4-NP-189, 4-NP-191, 4-NP-195 a 4-NP-196, 4-NP-198 a 4-NP-199, 4-NP-201, 4-NP-204, 4-NP-207, 4-NP-210, 4-NP-213 a 4-NP-214, 4-NP-224 a 4-NP-227, 4-NP-232, 4-NP-235, 4-NP-240 a 4-NP-243, 4-NP-249 a 4-NP-252, 4-NP-256, 4-NP-259, 4-NP-261, 4-NP-264, 4-NP-266 a 4-NP-268, 4-NP-273, 4-NP-275, 4-NP-283 a 4-NP-286, 4-NP-288 a 4-NP-289, 4-NP-292 a 4-NP-296, 4-NP-301, 4-NP-306, 4-NP-311 a 4-NP-314, 4-NP-320, 4-NP-322, 4-NP-323 a 4-NP-329, 4-NP-332, 4-NP-334, 4-NP-344, 4-NP-349 a 4-NP-356, 4-NP-361 a 4-NP-388, 4-NP-392 a 4-NP-393, 4-NP-409 a 4-NP-410, 4-NP-423, 4-NP-425 a 4-NP-427, 4-NP-434, 5-NP-2, 5-NP-4, 5-NP-7, 5-NP-9, 5-NP-11 a 5-NP-14, 5-NP-16 a 5-NP-17, 5-NP-19 a 5-NP-20, 6-NP-1, 6-NP-3 a 6-NP-5, mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a 10 μM o inferior. Estos resultados confirmaron que el compuesto de la presente invención suprimía fuertemente la producción de TNF-α cuando se añadía LPS a sangre de ratón.
Ejemplo de prueba 4 Medición de la capacidad supresora de la producción de TNF-α (in vivo)
Los efectos del compuesto de la presente invención sobre el TNF-α producido cuando se administró LPS a un ratón se midieron de la siguiente manera.
Se administró por vía oral un compuesto de prueba a ratones BALB/c hembras de 6 a 10 semanas de vida y se administraron por vía intraperitoneal 5 μg de LPS (Sigma, Estados Unidos) 30 minutos más tarde. Para preparar una solución para la administración, se utilizó como disolvente una solución de metilcelulosa 400 al 0,5% p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A los 90 minutos después de la administración de LPS, se recogió sangre (50 a 100 μl) de la órbita. La sangre recogida se centrifugó a 5000 rpm durante 5 minutos y se midieron las concentraciones de TNF-α de la fracción del plasma obtenida utilizando un kit de ELISA para TNF-α (R&D Systems, Estados Unidos). La tasa de supresión de TNF-α en cada grupo de dosis del compuesto de prueba se obtuvo suponiendo la concentración de TNF-α en el grupo de tratamiento con disolvente como una producción del 100% (tasa de
supresión 0%).
Resultados de la medición
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de prueba representativos, los compuestos de los ejemplos 1-N-6, 1-N-19, 2-N-1, 3-N-1, 5-N-4, 2-N-100 y 3-N-202, mostraron tasas de supresión de la producción de TNF-α del 50% o superiores a una dosis de 30 mg/kg. Estos resultados confirmaron que el compuesto de la presente invención suprimía fuertemente la producción de TNF-α cuando se administraba LPS a un ratón.
Ejemplo de prueba 5 Efectos en un modelo de artritis inducida por colágeno de ratón
En los días 0 y 21, se inyectaron por vía subcutánea 100 μg de colágeno derivado de cartílago de pollo (Nippon Meat Packers, Inc., Japón) en 0,1 ml de adyuvante completo de Freund (Difco Laboratories, Inc., Estados Unidos) a ratones DBA/1J Jms Slc hembra (6 a 8 semanas de vida) (Japan SLC, Japón) para inmunizar a los ratones.
Entre los compuestos de la presente invención, se administró por vía oral un compuesto de prueba representativo (compuesto de los ejemplos 1-N-6 ó 2-N-100) dos veces diarias cada día desde el día 21 al día 34 a una dosis de 25 ó 50 mg/kg (método A) o desde el día 21 al día 29 a una dosis de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg (método B). La solución para la administración se preparó utilizando como disolvente una solución de metilcelulosa 400 al 0,5% p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Después de la administración de colágeno en el día 21, el grado de desarrollo de la artritis en las extremidades del ratón se valoraron de manera visual observando cada extremidad de manera periódica según las valoraciones clínicas indicadas en la tabla X-1.
Tabla X-1
Valoración
Condición
0
Normal
1
Hubo inflamación en 1 o más de las articulaciones de los dedos de las patas
2
Hubo inflamación en el talón o la superficie plantar
3
Hubo inflamación destacada en el tobillo, talón o superficie plantar
4
Anquilosis (movimiento del jarrete para la flexión y la extensión disminuido de forma significativa)
Las valoraciones clínicas para las cuatro extremidades se sumaron para cada ratón y se calculó la media ± error estándar (SE) de cada grupo de tratamiento. Los resultados del compuesto del ejemplo 1-N-6 se muestra en la figura 1 y los resultados del compuesto del ejemplo 2-N-100 se muestran en la figura 2. La evaluación se realizó hasta el día siguiente de la administración final.
Resultados de las mediciones
Tal como se muestra en la figura 1, el compuesto del ejemplo 1-N-6 suprimió la aparición de artritis en la prueba mediante el método A. En este punto, el compuesto del ejemplo 1-N-6 no mostró toxicidad.
Estos resultados confirmaron que el compuesto del ejemplo 1-N-6 presentaba un efecto antiinflamatorio excelente.
Además, tal como se muestra en la figura 2, el compuesto del ejemplo 2-N-100 suprimió la aparición de artritis en la prueba mediante el método B. En este punto, el compuesto del ejemplo 2-N-100 no mostró toxicidad.
Estos resultados confirmaron que el compuesto del ejemplo 2-N-100 presentaba un efecto antiinflamatorio excelente.
Se confirmó mediante la realización de pruebas similares que los siguientes compuestos de ejemplo también presentaban un efecto antiinflamatorio.
Compuestos de ejemplo: 1-NP-10, 1-NP-13, 2-N-2, 2-N-94, 3-N-10, 3-N-103, 3-N-202, 3-N-4, 3-NP-114, 3-NP-116, 3-NP-120, 3-NP-122, 3-NP-20, 3-NP-21, 3-NP-23, 3-NP-24, 3-NP-26, 3-NP-37, 3-NP-88, 3-NP-95, 4-NP-109, 4-NP-144, 4-NP-149, 4-NP-31, 4-NP-60, 4-NP-61, 4-NP-83, 4-NP-86.
Ejemplo de prueba 6 Efectos en el modelo de artritis inducida por la pared celular de estreptococo de rata
Se inyectaron 10 μl de una solución de PBS (Invitrogen Corporation, Estados Unidos) que contenía 10 μg de polímero de polisacárido de peptidoglicano (PG-PS 100P) (MD Biosciences, Estados Unido) en la cavidad de la articulación del tobillo de la pata trasera izquierda de ratas LEN/CrlCrlj hembra (6 a 8 semanas de vida) (Charles River Laboratories Japan, Inc., Japón) en el día 0 para inmunizar las ratas. A continuación, se añadieron 400 μl de la solución de PBS que contenía 100 μg de PG-PS 100P a la vena caudal en el día 14.
Entre los compuestos de la presente invención, el compuesto de prueba representativo, el compuesto del ejemplo 3-NP-24, se administró por vía oral una vez al día cada día desde el día 14 al día 16 (dosis: 1, 3 ó 10 mg/kg). Para preparar una solución para la administración, como disolvente se utilizó una solución de metilcelulosa 400 al 0,5% p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Para evaluar el hinchamiento debido a la artritis, se midió el grosor de la articulación del tobillo de la pata trasera izquierda de las ratas cada día desde el día 14 al día 17 y se calculó la media ± error estándar (SE) del grosor de la articulación del tobillo en cada grupo de tratamiento. Los resultados del compuesto del ejemplo 3-NP-24 se muestran en la figura 3.
Resultados de las mediciones
Tal como se muestra en la figura 3, el compuesto del ejemplo 3-NP-24 suprimió el hinchamiento y no mostró toxicidad. Estos resultados confirmaron que el compuesto del ejemplo 3-NP-24 presentaba un efecto antiinflamatorio excelente.
Se confirmó mediante la realización de pruebas similares que los siguientes compuestos de ejemplo también presentaban un efecto antiinflamatorio.
Compuestos de ejemplo: 1-NP-10, 1-NP-13, 3-NP-114, 4-NP-61, 4-NP-146, 4-NP-149, 4-NP-152, 4-NP-170, 4-NP-182, 4-NP-199, 4-NP-213, 4-NP-224, 4-NP-242, 4-NP-245, 4-NP-311, 4-NP-313, 4-NP-314, 4-NP-329, 4-NP-363, 4-NP-364, 4-NP-369, 4-NP-372, 4-NP-373, 4-NP-375, 4-NP-376, 4-NP-380.
Sin embargo, los compuestos de los ejemplos 4-NP-61, 4-NP-146, 4-NP-149, 4-NP-152, 4-NP-170, 4-NP-182, 4-NP-199, 4-NP-213, 4-NP-224, 4-NP-242, 4-NP-245, 4-NP-311, 4-NP-313, 4-NP-314, 4-NP-329, 4-NP-363, 4-NP-364, 4-NP-369, 4-NP-372, 4-NP-373, 4-NP-375, 4-NP-376, 4-NP-380 se analizaron mediante administración oral dos veces al día.
La presente solicitud se presentó en base a la solicitud provisional para la patente de Estados Unidos presentada el 2 de octubre del 2008 (61/102,086) y el contenido de la misma se incorpora por referencia en la presente solicitud.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo presenta actividad inhibidora de IKKβ. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, por ejemplo, de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y similares, y se puede utilizar en la industria médica y farmacéutica.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:
    en el que D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en el que R11 representa un átomo de hidrógeno
    o un grupo alquilo que puede estar sustituido;
    10 A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, o cualquiera de los grupos divalentes seleccionados entre las siguientes fórmulas (1a-1) a (1a-6):
    en los que
    15 n1 es un número entero entre 0, 1 ó 2; n2 es un número entero entre 2 ó 3; n3 es un número entero entre 1 ó 2; R12 y R13 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo que puede estar sustituido;
    20 X1 representa -N(R14)-, -O- o -S-, en el que R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; v representa un enlace con D1; y w representa un enlace con D2; D2 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)-N(R15)-,
    25 -C(S)-N(R15)- o -E-C(O)-, en los que E representa un alquileno que puede estar sustituido y R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico saturado que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo carbamimidoílo o cualquiera de los grupos seleccionados entre
    30 las siguientes fórmulas (1b-1) a (1b-4):
    en los que 35 m1 es un número entero entre 0, 1 ó 2;
    m2 es un número entero entre 1 ó 2; m3 es un número entero entre 0, 1 ó 2; X2 representa -N(R14)-, -O- o -S-, en el que R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; D11 representa un alquileno que puede estar sustituido; D12 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R15)-, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R16, R18 y R19 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y x representa un enlace con D2; con la condición de que, cuando R17 representa un átomo de hidrógeno, D12 representa un enlace sencillo; con la condición de que, cuando D1 representa un enlace sencillo, A1 representa un grupo divalente representado por las fórmulas mencionadas anteriormente (1a-5) o (1a-6); cuando D1 representa -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)- o - S(O)2-, A1 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-4), en los que, cuando A1 representa un enlace sencillo, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-; cuando R1 representa un grupo amino que puede estar sustituido, D2 representa un alquileno que puede estar sustituido o -E-C(O)-; y D3 representa un enlace sencillo, -N(R21)-, -O-, -N(R21)-C(O)- o -S-, en los que R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; y R2 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido o la siguiente fórmula (2a-1):
    en la que Q representa un grupo arilo que puede estar sustituido; y representa un enlace con D3; y R23, R24 y R25 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, o la siguiente fórmula (2b-1):
    en la que D21 representa un enlace sencillo or un alquileno que puede estar sustituido; D22 representa un enlace sencillo, un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)-N(R28)-; R26, R27 y R28 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; y z representa un enlace con Q;
    con la condición de que, cuando D22 representa un enlace sencillo, R27 representa un átomo de hidrógeno; y que se excluye la 6,8-dimetoxiisoquinolina.
  2. 2.
    Compuesto, según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que D1 representa un enlace sencillo, -N(R11)-, -O- o -S-, en el que R11 tiene el mismo significado definido anteriormente.
  3. 3.
    Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo, en el que A1 representa un alquileno que puede estar sustituido o cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-5), en los que n1, n2, X1, R12, R13, R14, v y w tienen los mismos significados definidos anteriormente.
  4. 4.
    Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo, en el que A1 representa cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1a-1) a (1a-3) y (1a-5), en los que n1, n2, R12, R13, v y w tienen los
    mismos significados definidos anteriormente.
  5. 5.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en el que n1 es un número entero entre 0 ó 1.
  6. 6.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en el que D2 representa un alquileno que puede estar sustituido, -C(O)- o -S(O)2-.
  7. 7.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en el que D2 representa -C(O)- o -S(O)2-.
  8. 8.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido.
  9. 9.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en el que R1 representa cualquiera de los grupos divalentes seleccionado entre las fórmulas (1b-1) a (1b-4), en el que m1, m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y x tienen los mismos significados definidos anteriormente.
  10. 10.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, en el que D3 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R21)-C(O)-, en el que R21 tiene el mismo significado definido anteriormente.
  11. 11.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, en el que D3 representa un enlace sencillo o -N(R21)-C(O)-, en el que R21 tiene el mismo significado definido anteriormente.
  12. 12.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, en el que D3 representa un enlace sencillo.
  13. 13.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, en el que R2 representa la fórmula (2a-1), en el que Q, y, R23, R24, R25, D21, D22, R26, R27, R28 y z tienen los mismos significados definidos anteriormente.
  14. 14.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo, en el que Q en la fórmula (2a-1) representa un grupo aromático monocíclico.
  15. 15.
    Compuesto, según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
  16. 16.
    Compuesto, según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
  17. 17.
    Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  18. 18. Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  19. 19.
    Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  20. 20.
    Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  21. 21.
    Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  22. 22. Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  23. 23. Compuesto o la sal del mismo, según la reivindicación 16, en el que el compuesto es:
  24. 24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una 10 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.
  25. 25. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad
    o síntoma asociados con NF-κB. 15 26. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad
    o síntoma asociados con IKKβ.
  26. 27. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad
    o síntoma asociados con TNF-α. 20
  27. 28. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de la artritis reumatoide en un mamífero.
  28. 29. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad 25 autoinmune en un mamífero.
  29. 30. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.
    30 31. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero.
  30. 32. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento del cáncer en un
    mamífero. 35
  31. 33. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad
    o síntoma asociados con una reacción inflamatoria aguda o crónica en mamíferos.
  32. 34. Inhibidor de IKKβ, que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del 40 mismo, como principio activo.
  33. 35. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la inhibición de IKKβ.
    45 36. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con el NF-κB.
  34. 37.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con el IKKβ.
  35. 38.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o síntoma asociados con una reacción inflamatoria aguda o crónica en mamíferos.
  36. 39.
    Compuesto representado por la siguiente fórmula (2a) o una sal del mismo:
    10 en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y R5 representa un átomo de halógeno.
  37. 40. Compuesto representado por la siguiente fórmula (2b) o una sal del mismo:
    20 en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y R5 representa un átomo de halógeno.
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