SK279739B6 - Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a - Google Patents
Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a Download PDFInfo
- Publication number
- SK279739B6 SK279739B6 SK543-98A SK54398A SK279739B6 SK 279739 B6 SK279739 B6 SK 279739B6 SK 54398 A SK54398 A SK 54398A SK 279739 B6 SK279739 B6 SK 279739B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- weight
- ifosfamide
- tablets
- preparations
- percent
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 16
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 5
- -1 flow regulator Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 abstract 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 5
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L calcium;icosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka pevných ifosfamidových prípravkov na orálnu aplikáciu a spôsobu ich výroby. Pevné ifosfamidové prípravky podľa vynálezu majú podobu tabliet
Doterajší stav techniky
Ifosfamid je INN označenie pre 3-(2-chlóretyl)-2-(chlóretylamino)tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforín-2-oxid. Ifosfamid je biely, kryštalický prášok s teplotou topenia od 48 do 51 °C a je veľmi hydroskopický. S ohľadom na to, že sa speká už pri teplotách nižších ako 48 °C, skladuje sa pokiaľ možno v chladnejšom prostredí, kde je zároveň potrebné zabrániť jeho kontaktu so vzdušnou vlhkosťou. Ifosfamid tvorí vodné roztoky s maximálne 10 % koncentráciou, je v nich však iba obmedzene stály.
Dosiaľ sa pripúšťala príprava ifosfamdu len na parenterálnu aplikáciu. Ponúka sa v podobe sterilných kryštálov, ktorými sú v dávkach od 200 do 2000 mg plnené injekčné fľaštičky. Pred použitím sa sterilné kryštály musia rozpustiť vo vode tak, aby koncentrácia roztoku neprekročila 4 %. Tento roztok je vhodný na intravenóznu injekčnú aplikáciu. Na intravenóznu krátkodobú infúziu sa roztok ifosfamidu rozpusti v 500 ml Ringerovho roztoku alebo podobnej infúznej kvapaline. Infúzia trvá asi 30 minút, prípadne 1 až 2 hodiny. Pri 24 hodinovej infúzii sa roztok ifosfamidu rozpustí napríklad v 3 litroch 5 % roztoku dextróza-kuchynská soľ.
Pri výrobe a spracovaní ifosfamid spôsobuje najrôznejšie problémy. Pri jeho kryštalizácii, za sterilných podmienok, vzniká produkt premenlivej fyzikálnej povahy. Jeho rozdielna sypkosť spôsobuje pri plnení vo veľkom meradle najmä presnosť dávkovania.
Spracovanie ifosfamidu je ďalej sťažené jeho hygroskopickosťou a nízkou teplotou topenia. Pri dlhom skladovaní sa sterilné kryštály spekajú a rýchlosť ich rozpúšťania sa znižuje. S procesom spekania sa znižuje čírosť a pH roztoku, pri jeho súčasnom zožltnutí, potom sa už nedá všeobecne použiť na terapeutické účely.
Ťažkosti pri výrobe sterilných kryštálov však prekonávajú ťažkosti pri podávaní. Parenterálnu aplikáciu môže vykonávať len odborný lekársky personál. Pacient musí byť prijatý na nemocničné oddelenie alebo sa musí najmenej raz denne dostaviť na ošetrenie. To všetko predstavuje pre pacientov i personál veľké časové straty.
Výroba sterilného injekčného roztoku zo suchej substancie, ktorej niektoré vlastnosti sú rizikové, vyžaduje od personálu uplatnenie bezpečnostných opatrení. Pre pacientov je parenterálna liečba nepríjemná, pretože musia znášať bolestivý vpich a tiež z ohľadom na dĺžku trvania infúzie, počas ktorej musia zotrvať na infúznom oddelení.
S ohľadom na tieto nevýhody je už dlhý čas pociťovaná potreba orálneho spôsobu podávania, ktorý tieto negatíva nebude mať. Pri orálnom podávaní by sa liečba mohla vykonávať ambulantne. Orálne užívanie ifosfamidu by bolo pre pacientov príjemné a pre lekársky personál by jeho podávanie nepredstavovalo žiadne riziko.
Všetky pokusy vo vývoji pevnej orálnej formy však až doteraz stroskotali na opísaných fyzikálno-chemických vlastnostiach ifosfamidu. Mäkké želatínové kapsuly boh ako lieková forma nerealizovateľná. Očividne tu totiž účinná látka reagovala s obalom kapsuly (došlo ku koagulácii želatíny) a kapsuly už neboli rozpustné v žalúdočných šťavách. Rovnako tak sa dosiaľ nevydarili mnohé pokusy vyvinúť tablety. Substancia sa lepila na razidlá tabletovacieho stroja, tablety boli príliš mäkké a čiastočne skvapalnená účinná látka pri komprimácii stekala z matrice.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapivo podarilo vyrobiť tablety, ktoré ako účinnú látku obsahujú ifosfamid, v ktorých má osobitný význam kombinácia fosforečnanu vápenatého a polyetylénglykolu. Toto opatrenie teraz po prvýkrát umožnilo lisovanie tabliet v obvyklom tabletovacom lise.
Predmetom vynálezu sú pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu, ktorých podstata spočíva v tom, že ide o tablety, ktoré obsahujú na jeden hmotnostný diel ifosfamidu 0,1 až 1,0 hmotnostného dielu fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostného dielu polyetylénglykolu a navyše z hmotnosti tabliet tvoria 5 až 60 % hmotnostných plnivá a regulátory tekutosti, 1 až 10 % hmotnostných napúčacie látky, 0,1 až 10 % hmotnostných prostriedky proti lepivosti a 0,1 až 80 % hmotnostných spojiva.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby týchto pevných ifostamidových prípravkov na orálnu aplikáciu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa za teploty 15 až 30 °C premieša v pomeroch uvedených v nároku 1 ifosfamid, fosforečnan vápenatý, polyetylénglykol, ako tiež plnidlo, regulátor tekutosti, napúčacia látka, prostriedok proti lepivosti a spojivo na homogénnu zmes, z ktorej sa lisujú tablety, ktoré sa pripadne potiahnu vhodným povlakom.
Samotný ifosfamid sa vzhľadom na jeho fyzikálne vlastnosti nedá tvárniť obvyklým spôsobom priamo v tabletovacom lise. Všetky pokusy lisovať účinnú látku pri použití známych pomocných látok, ako mikrokryštalickej celulózy, laktózy, škrobu, mastenca, vysoko disperzného oxidu kremičitého a hydrogenfosforečnanu vápenatého, zlyhali. Ani pokusy získať dobre spracovateľmi tabletovaciu hmotu, nech už prostredníctvom konvenčných spôsobov granulácie alebo vo fluidnom granulátore, neviedli k úspechu. Vo všetkých prípadoch sa zistilo, že hmota v priebehu lisovania silne prilipne na razidlo alebo matricu lisu
Pri tabletách získaných podľa vynálezu pripadá na jeden hmotnostný diel ifosfamidu 0,1 a 1 hmotnostný diel fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostného dielu polyetylénglykolu (napríklad smolámou hmotnosťou 4000 až 6000) a navyše z celkovej hmotnosti tabliet môžu robiť 5,0 až 60 % (hmotn.) plniva a regulátory tekutosti, 1,0 až 10 % (hmotn.) napúčacie látky, 0,1 až 10 % (hmotn.) látky proti lepivosti a
0,1 až 80 % (hmont.) spojivá.
Na jeden hmotnostný diel ifosfamidu získaného podľa vynálezu sa napríklad pridáva:
0,2 až 1,0, výhodne 0,2 až 0,5, najvýhodnejšie 0,25 až 0,30 hmotnostného dielu fosforečnanu vápenatého; vztiahnuté na tabletovaciu zmes predstavuje množstvo fosforečnanu vápenatého napríklad 3,5 až 35 % hmotnostných, výhodne 7 až 17,8, najvhodnejšie 9 až 11 % hmotnostných.
Na jeden hmotnostný diel ifostamidu sa pridáva napríklad 0,04 až 0,4 hmotnostného dielu, výhodne 0,1 až 0,2, najvýhodnejšie 0,13 až 0,15 hmotnostného dielu polyetylénglykolu. Do úvahy prichádza najmä polyetylénglykol s molámou hmotnosťou od 4000 do 6000, výhodne 6000. V tabletovacej zmesi pripadá na polyetylénglykol 1 až 14, výhodne 3,5 až 7,5, najvýhodnejšie 4,5 až 7, alebo tiež 4,5 až 6 % hmotnostných. Hmotnostný pomer fosforečnanu vápenatého a polyetylénglykolu je napríklad 1 : 0,5.
Tablety' podľa vynálezu obsahujú navyše rôzne prídavné látky: plnivá a regulátory tekutosti sú prítomné v množstve 5 až 60 % hmotnostných. Ako plnivá sa môžu použiť škroby, rôzne druhy celulózy, laktóza, sacharóza, fruktóza, sorbit, manit, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan alebo oxid horečnatý.
Ako regulátory tekutosti prichádzajú do úvahy mikrokryštalická celulóza, laktóza, polyglykoly, škroby, rôzne druhy celulózy, mastenec, silikonizovaný mastenec, arachidan vápenatá, stearan vápenatý, cetylalkohol, myristylalkohol, kyselina stearová alebo kyselina laurová. V prípade, že regulátory tekutosti nemôžu slúžiť zároveň ako plnivá, robí ich podiel v tabletovacej zmesi 0,5 až 10 % hmotnostných.
Ako napúčacie látky sa môžu použiť napríklad alginát, škrob (kukuričný škrob), pektín, rôzne druhy karboxymetylcelulózy, polyvinylpyroldónu, ultraamylopektín, bentonit.
K tabletovacej zmesi sa pridávajú v množstve 1 až 10 % hmotnostných.
Prostriedky proti lepivosti sú napríklad glykoly, mastenec, silikonizovaný mastenec, stearinizovný mastenec, stearan vápenatý, stearan hlinitý a kyselina stearová. K tabletovacej zmesi sa pridávajú v množstve 0,1 až 10 % hmotnostných.
Vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet môže 0,1 až 80 % hmotnostných predstavovať spojivá, ako sú želatína, étery celulózy, amylóza, pektíny, celulóza, dextróza, polyglykoly a tragant.
Tablety podľa vynálezu obsahujú okrem ifosfamidu, fosforečnanu vápenatého a polyetylénglykolu najmä tieto látky:
0,2 až 1,2; výhodne 0,4 až 1,0, najvýhodnejšie 0,7 až 0,9 hmotnostného dielu mikrokryštalickej celulózy na jeden hmotnostný diel ifosfamidu; jej hmotnostný podiel v tabletovacej zmesi robí 7 až 43, výhodne 15 až 35 % hmotnostných;
0,15 až 1,0; výhodne 0,24 až 0,68, najvýhodnejšie 0,30 až 0,40 hmotnostného dielu laktózy na jeden hmotnostný diel ifosfamidu; jej podiel, vztiahnutý na hmotnosť tabletovacej zmesi, robí 5,0 až 36, výhodne 8,5 až 25 % hmotnostných;
0,02 až 0,24, výhodne 0,05 až 0,20, osobitne výhodne 0,1 až 0,15 hmotnostného dielu ku kuričného škrobu; vztiahnuté na hmotnosť tabletovacej zmesi robí jeho podiel 0,7 až 8,5, výhodne 2,0 až 6,5 % hmotnostných;
0,02 až 0,30, výhodne 0,06 až 0,20, najvýhodnejšie 0,07 až 0,09 hmotnostného dielu mastenca; vztiahnuté na hmotnosť tabletovacej zmesi robí jeho podiel 0,70 až 10, výhodne 2 až 6,5 % hmotnostných;
0,004 až 0,2, výhodne 0,02 až 0,12, najvýhodnejšie 0,035 až 0,05 hmotnostného dielu stearanu horečnatého, vztiahnuté na hmotnosť tabletovacej zmesi robí jeho podiel 0,1 až 7,2, výhodne 0,7 až 4,5 % hmotnostných.
Tablety sa môžu poťahovať známymi spôsobmi. Môže pritom ísť o povlaky rozpustné vo vode, napúčavé, nerozpustné vo vode alebo odolné proti pôsobeniu žalúdočných štiav, ktoré sa na tablety nanášajú z vodnej disperzie alebo vodného roztoku alebo roztoku alebo disperzie v organic kom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, izopropanol, acetón, éter, dichlórmetán alebo metanol.
Výroba tabliet sa napríklad uskutočňuje za teploty 15 až 26 ’C, výhodne 18 až 22 ’C. Relatívna vlhkosť vzduchu vo výrobných priestoroch by nemala prekročiť 40 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Ifosfamidové tablety
Jedna tableta s hmotnosťou látky má napríklad toto zlo-
| ženie: | |
| ifosfamid | 250 mg |
| jemný fosforečnan vápenatý | 70 mg |
| mikrokryštalická celulóza | 200 mg |
| laktóza | 85 mg |
| polyglykol 6000 | 35 mg |
| kukuričný škrob | 30 mg |
| mastenec | 20 mg |
| stearan horečnatý | 10 mg |
Pri výrobe tabletovacej hmoty potrebnej na 1500 tabliet, sa cez 0,8 mm sito preseje 375 g ifosfamidu, 105 g jemného fosforečnanu vápenatého, 300 g mikrokryštalickej celulózy, 127,5 g laktózy, 52,5 gpolyglykolu 6000, 45 g kukuričného škrobu a 30 g mastenca. Zmes sa mieša 15 minút vo vhodnom miešači. Potom sa pridá 15 g rovnako cez 0,8 mm sito presiateho stearanu horečnatého a táto zmes sa mieša ešte 2 minúty. Hotová tabletovacia hmota sa lisuje vo vhodnom tabletovacom lise.
Pri výrobe poťahovaných tabliet odolných proti pôsobeniu žalúdočných štiav sa napríklad na 1050 g tabliet nanesie 500 g vodnej disperzie tohto zloženia:
100 g vodnej disperzie obsahuje:
polyglykol 6000 1,600g oxid titaničitý 1,100 g oxid železitý - žltý 0,15 6 g mastenec 4,000g dimetylpolysiloxán 0,100g
EudragitLŔf) 55,000g voda 38,044g
100,000 g
Eudragit 30 D je vodná disperzia kopolyméru iónového charakteru na báze metakrylovej kyseliny a etylakrylátu. Pomer voľných karboxylových a esterových skupín je približne 1:1. Stredná molekulárna hmotnosť je asi 250 000.
Nastrekanie filmotvomého roztoku sa urobí v obvyklom prístroji, v ktorom sa sušením kontinuálne odstraňujú rozpúšťadlá alebo dispergačné prostriedky.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevné ifosťamidové prípravky na orálnu aplikáciu, vyznačujúce sa tým, že obsahujú na jeden hmotnostný diel ifosfamidu 0,1 až 1,0 hmotnostného dielu fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostného dielu polyetylénglykolu a navyše z hmotnosti tabliet tvoria 5 až 60 % hmotnostných plniva a regulátory tekutosti, 1 až 10 % hmotnostných napúčacie látky, 0,1 až 10 % hmotnostných prostriedky proti lepivosti a 0,1 až 80 % hmotnosntých spojiva.SK 279739 Β6
- 2. Spôsob výroby pevných ifosfamidových prípravkov na orálnu aplikáciu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa za teploty 15 až 30 °C premieša v pomeroch uvedených v nároku 1 ifosfamid, fosforečnan vápenatý, polyetylénglykol, ako tiež plnivo, regulátor tekutosti, napúčacia látka, prostriedok proti lepivosti a spojivo na homogénnu zmes, z ktorej sa lisujú tablety, ktoré sa prípadne potiahnu vhodným povlakom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024683 | 1990-08-03 | ||
| SG181694A SG181694G (en) | 1990-08-03 | 1994-12-30 | Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279739B6 true SK279739B6 (sk) | 1999-03-12 |
Family
ID=25895607
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2409-91A SK279740B6 (sk) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Spôsob výroby |
| SK543-98A SK279739B6 (sk) | 1990-08-03 | 1998-04-27 | Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2409-91A SK279740B6 (sk) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Spôsob výroby |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158776A (sk) |
| EP (1) | EP0469440B1 (sk) |
| JP (2) | JP3061898B2 (sk) |
| KR (1) | KR0177170B1 (sk) |
| CN (1) | CN1046851C (sk) |
| AR (1) | AR247484A1 (sk) |
| AT (1) | ATE110261T1 (sk) |
| AU (2) | AU643309B2 (sk) |
| BG (1) | BG60900B1 (sk) |
| CA (1) | CA2048367C (sk) |
| CZ (1) | CZ280475B6 (sk) |
| DE (2) | DE59102620D1 (sk) |
| DK (1) | DK0469440T3 (sk) |
| EG (1) | EG19690A (sk) |
| ES (1) | ES2058999T3 (sk) |
| FI (1) | FI97951C (sk) |
| HK (1) | HK15695A (sk) |
| HR (1) | HRP920575B1 (sk) |
| HU (1) | HU206268B (sk) |
| IE (1) | IE66378B1 (sk) |
| IL (1) | IL99031A (sk) |
| LT (1) | LT3528B (sk) |
| LV (1) | LV10043B (sk) |
| MC (1) | MC2274A1 (sk) |
| MX (1) | MX9100441A (sk) |
| NO (1) | NO178252C (sk) |
| NZ (1) | NZ239222A (sk) |
| PT (1) | PT98532B (sk) |
| RO (1) | RO113611B1 (sk) |
| SG (1) | SG181694G (sk) |
| SI (1) | SI9111342B (sk) |
| SK (2) | SK279740B6 (sk) |
| ZA (1) | ZA916124B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7966694A (en) * | 1993-07-21 | 1996-05-02 | University Of Kentucky Research Foundation, The | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| ITFI970184A1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-01-30 | Menarini Farma Ind | Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| US6103297A (en) * | 1998-01-14 | 2000-08-15 | Matsushita Electronics Corporation | Method of manufacturing cathode-ray tube |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP3091974B1 (en) | 2014-01-06 | 2020-04-01 | Shield TX (UK) Limited | Dosage regimen of ferric trimaltol |
| GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987204A (en) | 1972-09-15 | 1976-10-19 | Sucrest Corporation | Direct compression vehicle |
| JPS5646807A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Japan Atom Energy Res Inst | Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
| US5019385A (en) * | 1984-11-09 | 1991-05-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same |
| DE3722043A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Asta Werke Ag Chem Fab | Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
-
1991
- 1991-07-15 RO RO148008A patent/RO113611B1/ro unknown
- 1991-07-24 DE DE59102620T patent/DE59102620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-24 MC MC912206A patent/MC2274A1/fr unknown
- 1991-07-24 EP EP91112368A patent/EP0469440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DK DK91112368.5T patent/DK0469440T3/da active
- 1991-07-24 ES ES91112368T patent/ES2058999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 US US07/733,756 patent/US5158776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE4124481A patent/DE4124481A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-24 AT AT91112368T patent/ATE110261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 MX MX9100441A patent/MX9100441A/es unknown
- 1991-07-31 JP JP3191414A patent/JP3061898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 PT PT98532A patent/PT98532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 IL IL9903191A patent/IL99031A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 NZ NZ239222A patent/NZ239222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 SI SI9111342A patent/SI9111342B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 BG BG94934A patent/BG60900B1/bg unknown
- 1991-08-01 EG EG46991A patent/EG19690A/xx active
- 1991-08-02 HU HU912594A patent/HU206268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CN CN91105271A patent/CN1046851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 AU AU81589/91A patent/AU643309B2/en not_active Ceased
- 1991-08-02 CZ CS912409A patent/CZ280475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE277491A patent/IE66378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 ZA ZA916124A patent/ZA916124B/xx unknown
- 1991-08-02 CA CA002048367A patent/CA2048367C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 AR AR91320329A patent/AR247484A1/es active
- 1991-08-02 NO NO913019A patent/NO178252C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 SK SK2409-91A patent/SK279740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 FI FI913710A patent/FI97951C/fi active
- 1991-08-02 KR KR1019910013365A patent/KR0177170B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-29 HR HRP-1342/91A patent/HRP920575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-172A patent/LV10043B/lv unknown
-
1993
- 1993-08-23 AU AU44836/93A patent/AU649184B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 LT LTIP921A patent/LT3528B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-30 SG SG181694A patent/SG181694G/en unknown
-
1995
- 1995-02-06 HK HK15695A patent/HK15695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 SK SK543-98A patent/SK279739B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006836A patent/JP3545300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0879049B1 (en) | Process to prepare soluble delivery systems using volatile salts | |
| SK279684B6 (sk) | Tableta a spôsob jej výroby | |
| JP4316013B2 (ja) | エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 | |
| HUP0203334A2 (hu) | Közvetlen kompresszióval előállított polimer tabletta magok | |
| KR20100020480A (ko) | Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제를 위한 안정한 약제학적 제제 | |
| US20120219626A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Sevelamer | |
| US6646007B1 (en) | Process for preparing a pharmaceutical formulation containing levothyroxine sodium | |
| KR101136655B1 (ko) | 레보타이록신 나트륨을 포함하는 제약 제제 | |
| SK279739B6 (sk) | Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a | |
| CS247190B2 (en) | Method of agent with porous matrix production on polycaprolactam base | |
| US6752997B2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| DE69733752T2 (de) | Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz | |
| FI116039B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi | |
| CA2165190C (en) | Dispenser containing hydrophobic agent | |
| SK18582000A3 (sk) | Obalené cyklofosfamidové tablety | |
| US20080081069A1 (en) | Novel controlled release formulations of divalproex sodium | |
| RU2039553C1 (ru) | Твердая лекарственная форма ифосфамида | |
| EP4527378A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| WO2025018960A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| TR2023001202A1 (tr) | Fi̇lm kapli empagliflozin ve metformin hi̇droklorür tabletleri̇ | |
| EP1300140B1 (en) | Long release matricial formulations of pirlindol hydrochloride | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| TR2023011827A1 (tr) | Bri̇varasetamin bi̇r fi̇lm kapli tableti̇ | |
| HK1022831A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates | |
| HK1022831B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100802 |