FI97951C - Menetelmä kiinteiden oraalisesti käytettävien ifosfamidivalmisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 97951

Menetelmä kiinteiden oraalisesti käytettävien ifosfamidi-valmisteiden valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kiinteiden oraali-5 sesti käytettävien ifosfamidivalmisteiden valmistamiseksi.

Ifosfamidi on INN-merkintä 3-(2-kloorietyyli)-2-(kloorietyyliamino)tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini- 2-oksidille. Ifosfamidi on merkittävä oksatsafosforiinien tyyppiä oleva sytostaattisesti vaikuttava lääkeaine. Ifos-10 famidi on valkoista, kiteistä jauhetta, jonka sulamispiste on 48 - 51 °C ja jolla on voimakkaasti hygroskooppiset ominaisuudet. Jo sulamispisteen alapuolella ifosfamidi alkaa sintrautua; sen vuoksi sitä täytyy varastoida mahdollisimman matalissa lämpötiloissa. Lisäksi kosketusta 15 ilmankosteuden kanssa on vältettävä mahdollisimman paljon.

Ifosfamidi liukenee veteen noin 10-prosenttiseksi liuokseksi, mutta vesiliuoksena sen säilyvyys on rajoitettu. Tähän asti ifosfamidia on ollut saatavissa vain parente-raaliseen käyttöön tarkoitettuina valmisteina. Ifosfamidia 20 on saatavissa steriilikiteinä, joita on pakattu annoksina 200 - 2 000 mg injektiopulloihin. Ennen käyttöä steriilit kiteet täytyy liuottaa injektiokäyttöön tarkoitettuun veteen, niin että ei ylitetä pitoisuutta 4 %. Tämä liuos sopii laskimonsisäiseen injektointiin. Laskimonsisäistä 25 lyhytinfuusiota varten ifosfamidiliuos liuotetaan 500 • · • ’·· ml:aan Ringer-liuosta tai jotain sen kaltaista infuusio- ;· : nestettä. Infuusion kesto on n. 30 min, mahdollisesti • « ·;··· 1-2 tuntia. 24 tuntia kestävässä infuusiossa ifosfamidi- .*j*. liuos liuotetaan esimerkiksi yhteensä 3 litraan 5-prosent- 30 tista dekstroosi-keittosuolaliuosta.

• Ifosfamidi aiheuttaa valmistuksen ja jatkokäsitte- • · # 'V. lyn yhteydessä monenlaisia ongelmia. Steriilisti kiteyte- ·. tyn ifosfamidin valmistuksen yhteydessä saadaan tuote, : j jolla on vaihtelevat fysikaaliset ominaisuudet. Vaihteleva 35 juoksevuus vaikuttaa hyvin haitallisesti erityisesti an- 97951 2 nostelutarkkuuteen täytön yhteydessä. Ifosfamidin jatkokäsittelyä vaikeuttaa lisäksi sen hygroskooppisuus ja matala sulamispiste. Pitkähkön varastoinnin yhteydessä steriili-kiteet sintrautuvat ja liukenemisnopeus pienenee. Ifosfa-5 midin alkavan sintrautumisen yhteydessä vähenee myös liukoisuus ja liuoksen pH-arvo sen värjäytyessä samalla keltaiseksi; terapeuttinen käyttö ei tavallisesti ole enää silloin mahdollista.

Steriilikiteiden valmistuksen yhteydessä esiinty-10 vien vaikeuksien lisäksi esiintyy merkittäviä haittoja ennen muuta käytön yhteydessä. Parenteraalinen käyttö on mahdollista vain lääkinnällisen ammattihenkilöstön avulla. Potilas täytyy ottaa sisään sairaalaan tai ainakin päivittäiseen hoitoon. Tämä merkitsee suurta ajankulutusta hen-15 kilökunnalle ja potilaalle. Steriilin injektioliuoksen valmistus kuiva-aineesta edellyttää aineen vaarallisuuden takia kalliita henkilökunnan suojatoimenpiteitä. Potilaalle parenteraalinen hoito on epämiellyttävää, koska hän joutuu kärsimään annon yhteydessä kivuliaasta pistosta ja 20 on kytkettynä infuusion keston ajan infuusiolaitteistoon.

Kaikkien näiden haittojen takia on jo kauan ollut olemassa tarve saada oraalinen antomuoto, jolla ei enää ole näitä lueteltuja haittoja. Oraalisen annon avulla voi- '··' täisiin toteuttaa liikkuva hoito. Ifosfamidin oraalinen ‘25 otto olisi potilaalle miellyttävää eikä aiheuttaisi lää-• · • *·· kintähenkilökunnalle enää vaaraa.

: * Kaikki yritykset kehittää oraalinen muoto ovat kui- ·;··; tenkin tähän asti kariutuneet ifosfamidin kuvattuihin fy- .*:*· sikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin. Pehmytgelatiinikap- 30 selit eivät olleet lääkemuotona toteutettavissa. Ilmeises- # ti tässä vaikuttava aine reagoi kapselin kuoren kanssa, • · · kuori karkaistui eikä kapseli liuennut enää mahanesteeseen. Myös monet yritykset tabletin kehittämiseksi rauke-sivat. Aine liimautui tabletointikoneen mäntiin, tabletit 97951 3 olivat liian pehmeitä, vaikuttava aine roiskui puristettaessa osittain pois muotista.

Nyt keksittiin yllättävästi, että ifosfamidi voidaan täyttää kovagelatiinikapseleihin sen mikrokiteisen 5 selluloosan kanssa muodostamana seoksena. Yllättävästi tällöin ei tapahdu haitallista vuorovaikutusta ifosfamidin ja kapselin kuoren välillä. Vaikka kapselin kuori sisältää 12 - 15 % (paino/paino) vettä ja vaikka ifosfamidi on sekä hygroskooppista että kosteudelle herkkää, täytetty kovage-10 latiinikapseli osoittautuu varastointikelpoiseksi useiden vuosien ajan. Kapselin täyte liukenee vielä useiden vuosien varastointiajän kuluttua muutamassa minuutissa maha-nesteeseen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kiinteiden oraa-15 lisesti käytettävien ifosfamidivalmisteiden valmistamisek si onkin tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.

Keksinnön mukaisten kiinteiden oraalisesti käytettävien ifosfamidivalmisteiden valmistus tapahtuu siten, 20 että lämpötilassa 15 - 30 °C joko sekoitetaan homogeeniseksi yksi paino-osa ifosfamidia 0,1-4 paino-osan, edullisesti 0,2 - 4, erityisesti 0,25 - 1 paino-osan kanssa mikrokiteistä selluloosaa sekä mahdollisesti pienten määrien kanssa tavallisia juoksevuudensäätö- ja muottiinlii- "· · 25 mautumisen estoaineita ja täytetään kapseleihin tai että • · • *·· sekoitetaan homogeeniseksi yksi paino-osa ifosfamidia • · : 0,1 - 1,0 paino-osan kanssa trikalsiumfosfaattia, ·:*··. 0,04 - 0,4 paino-osan kanssa polyetyleeniglykolia .”*· sekä • · · 30 0,15 - 2, edullisesti 0,5 - 1,5, erityisesti 1 - .·, 1,3 paino-osan kanssa täyte- ja juoksevuudensäätöainetta, » * * **' 0,03 - 0,5, edullisesti 0,05 - 0,4, erityisesti 0,08-0,2 paino-osan kanssa hajoamista edistävää ainetta, 97951 4 0,003 - 0,5, edullisesti 0,01 - 0,4, erityisesti 0,05 - 0,2 paino-osan kanssa muottiinliimautumisen esto-ainetta ja 0,003 - 3, edullisesti 0,01 - 2, erityisesti 0,1 -5 1 paino-osaa sideainetta ja sen jälkeen puristetaan tableteiksi ja saadut kapselit tai tabletit varustetaan mahdollisesti tavallisella päällysteellä.

Keksinnön mukaisesti saatavat ifosfamidikapselit 10 sisältävät esimerkiksi 100 - 800 mg, edullisesti 200 -500 mg ifosfamidia.

Kapselimassa koostuu oleellisesti ifosfamidista ja mikrokiteisestä selluloosasta; lisäksi kapselimassa sisältää mahdollisesti vielä pieniä määriä tavallisia juokse-15 vuudensäätöaineita ja muottiinliimautumisen estoaineita.

Näitä juoksevuudensäätöaineita ja muottiinliimautumisen estoaineita voidaan käyttää yksin tai seoksena. Sellaisten lisänä käytettävin juoksevuudensäätöaineiden ja muottiinliimautumisen estoaineiden kokonaismäärä yhtä paino-osaa 20 kohti ifosfamidia on esimerkiksi 0,001 - 0,1 paino-osaa, edullisesti 0,01 - 0,04 paino-osaa. Sellaisina juoksevuu-densäätöaineina ja muottiinliimautumisen estoaineina kyseeseen tulevat esimerkiksi sellaiset aineet, joita on esitetty esimerkiksi seuraavissa oppikirjoissa: 25 W.A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor Verlag, • *·· s. 125, 1. painos 1966, : Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technolo- ·;··· gie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, s. 334 - 336, 1. painos : 1978, 30 Munzel, Buchi, Schulz, Galenische Praktikum, Wis- senschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, s. 731, 1. painos 1959, R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technolo-gie, 4. painos, Verlag Chemie, Weinheim, s. 195, 1. painos 35 1982, ja 97951 5 P.H. List, Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, s. 86, 1. painos 1976.

Kyseeseen tulevat erityisesti magnesiumstearaatti sekä muut stearaatit, erittäin hienojakoinen piidioksidi, 5 steariinihappo, talkki ja polyglykolit (esimerkiksi moolimassan 4 000 - 6 000 omaavat).

Edullisesti juoksevuudensäätöainetta käytetään 0,002 - 0,02 paino-osaa, erityisesti 0,005 - 0,008 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia ja muottiinliimatu-10 misen estoainetta 0,004 - 0,08 paino-osaa, erityisesti 0,016 - 0,032 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia.

Lisäksi kapselit voivat sisältää vielä täyteaineita kuten tärkkelystä, selluloosaa, maitosokeria, fruktoosia, 15 sakkaroosia, manniittia, sorbiittia, kalsiumfosfaattia, sideaineita, kuten gelatiinia, selluloosaa, pektiinejä, alginaatteja, karboksimetyyliselluloosia, polyvinyylipyr-rolidonia, ultra-amylopektiiniä.

Juoksevuudensäätöaineena kyseeseen tulee erityises-20 ti erittäin hienojakoinen piidioksidia (esimerkiksi Aero-sil®, kuten Aerosil® V 200) sekä magnesiumstearaatti.

Mikrokiteisen selluloosan määrä keksinnön mukaises-. . ti saatavassa kapselissa on tavallisesti 0,2 - 4 paino- osaa, edullisesti 0,25 - 1 paino-osaa, erityisesti 0,3 -25 0,35 paino-osaa laskettuna yhtä paino-osaa kohti ifosfami- • · ! '* dia. Käytetyllä mikrokiteisellä selluloosalla tulee olla • » ; *.* kiteisyyteen nähden kiteisyysluku 0,5 - 0,9, esimerkiksi ·’“* 0,7, jolla kiteisyysluvulla tarkoitetaan kiteisen osuuden f 5*: suhdetta kiteisen ja amorfisen osuuden summaan. Hiukkas- 30 koon n. 50 pm omaavan kiteisen selluloosan arvo on esimer- . j*. kiksi 0,71. Mikrokiteisen selluloosan polymeroitumisaste ··♦ •; on edullisesti alueella 200 - 300. Lisäksi keksinnön mu kaisesti käytetyllä mikrokiteisellä selluloosalla tulee .,· olla hiukkaskoko esimerkiksi n. 50 pm tai alle 50 pm. Tämä f 35 arvo on esimerkiksi alle 40 pm, erityisesti 20 pm. Mikro 97951 6 kiteisenä selluloosana käytetään edullisesti Avicel -sei-luloosaa, esimerkiksi Avicel -selluloosaa, jonka hiukkas-kokojakauma on alle 38 pm (Avicel PH 105) (eli vähintään 5 90 prosentilla mikrokiteisestä seluloosasta keskimääräinen hiukkaskoko on alle 38 pm, erityisesti 20 pm).

Lisäksi nyt onnistuttiin yllättävästi valmistamaan myös tabletteja, joissa ifosfamidi on vaikuttavana aineena, jolloin erityistä merkitystä on trikalsiumfosfaatin ja 10 polyetyleeniglykolin yhdistelmällä. Näiden toimenpiteiden avulla on nyt ensimmäistä kertaa mahdollista käyttää puristamiseen tavallista tablettipuristinta.

Ifosfamidia ei voida sen fysikaalisten ominaisuuksien perusteella puristaa tavallisella tavalla tabletoin-15 tikoneessa tableteiksi. Kaikki yritykset puristaa vaikuttavaa ainetta käyttämällä tunnettuja apuaineita, kuten esimerkiksi mikrokiteistä selluloosaa, laktoosia, tärkkelystä, talkkia, erittäin hienojakoista piidioksidia, kal-siumvetyfosfaattia, kariutuivat. Mitkään yritykset käyt-20 tämällä tavallisella tavalla tai leijukerroksen avulla suoritettua granulointia eivät johtaneet tablettimassoi-hin, joita voitiin häiriöttä käsitellä edelleen. Kaikissa tapauksissa tapahtui massan voimakasta liimautumista puristuksen yhteydessä puristustyökaluun tai muottiin.

25 Keksinnön mukaisesti saatavat tabletit sisältävät • · j yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia 0,1 - 1,0 paino-osaa trikalsiumfosfaattia ja • · • j·.· 0,04 - 0,4 paino-osaa polyetyleeniglykolia (esimer- kiksi moolimassa 4 000 - 6 000) sekä lisäksi tabletin mas- • · · 30 sasta 5-60 paino-% täyte- ja juoksevuudensäätöainetta • · · Γ!! 1-10 paino-% hajottavaa apuainetta '·' 0,1-10 paino-% muottiinliimautumisen estoainetta ja . 35 0,1-80 paino-% sideainetta.

97951 7

Yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia käytetään keksinnön mukaisesti esimerkiksi: 0,1 - 1,0 paino-osaa, edullisesti 0,2 - 0,5, erityisesti 0,25 - 0,30 paino-osaa trikalsiumfosfaattia. Tab-5 lettiseokseen nähden trikalsiumfosfaatin määrä on esimerkiksi 3,5 - 35 paino-%, edullisesti 7 - 17,8 paino-%, erityisesti 9-11 paino-%.

Polyetyleeniglykolin määrä on esimerkiksi 0,04 -0,4 paino-osaa, edullisesti 0,1 - 0,2, erityisesti 0,13 -10 0,15 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia. Kysee seen tulee erityisesti polyetyleeniglykoli, jonka moolimassa on 4 000 - 6 000, erityisesti polyetyleeniglykoli 6 000. Tablettiseokseen nähden polyetyleeniglykolin määrä on esimerkiksi 1 - 14,0 paino-%, edullisesti 3,5 - 7,5 15 paino-%, erityisesti 4,5 - 7 tai myös 4,5 - 6 paino-%. Trikalsiumfosfaatin painosuhde polyetyleeniglykoliin on esimerkiksi 1:0,5.

Lisäksi keksinnön mukaisesti saatava tabletti sisältää vielä: 20 Täyte- ja juoksevuudensäätöaineita määrän 5-60 paino-% tabletin massasta. Täyteaineina kyseeseen tulevat erityisesti tärkkelykset, selluloosat, laktoosi, sakkaroosi, fruktoosi, sorbiitti, manniitti, kalsiumfosfaatti, '···' kalsiumkarbonaatti, kalsiumsulfaatti, magnesiumkarbonaat- ‘ ' 25 ti tai -oksidi. Sitä käytetään 5-60 paino-% tabletin • · : *·· massasta. Juoksevuudensäätöaineina kyseeseen tulevat esi- • ♦ • *.·' merkiksi mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, polyglykolit, *:·*: tärkkelykset, selluloosat, talkki, talcum siliconisatum, kalsiumarakinaatti tai -stearaatti, setyylialkoholi, 30 stearyylialkoholi, myristyylialkoholi, steariinihappo, , .·, lauriinihappo. Jos juoksevuudensäätäaine ei toimi samalla • · · **· myös täyteaineena, tätä käytetään 0,5 - 10 paino-% table tin massasta.

'·...· Hajottavaa apuainetta: esimerkiksi alginaatteja, 35 tärkkelyksiä (maissitärkkelys), pektiinejä, karboksime- 97951 8 tyyliselluoosia, polyvinyylipyrrolidonia, ultra-amylopek-tiiniä, bentoniittiä. Sitä käytetään 1-10 paino-% tabletin massasta.

Muottiinliimautumisen estoainetta: esimerkiksi gly-5 kölejä, talkkia, Talcum siliconisatum. Talcum stearinicum, kalsiumstearaattia, alumiinistearaattia, steariinihappoa. Sitä käytetään 0,1 - 10 paino-% tabletin massasta.

Sideainetta: esimerkiksi gelatiinia, selluloosaeet-tereitä, amyloosia, pektiiniä, selluloosaa, dekstroosia, 10 polyglykoleja, traganttia. Sitä käytetään 0,1 - 80 paino-% tabletin massasta.

Erityisesti keksinnön mukaisesti saatava tabletti sisältää ifosfamidin, trikalsiumfosfaatin ja polyetyleeni-glykolin lisäksi seuraavia aineita: mikrokiteistä sellu-15 loosaa 0,2 - 1,2 paino-osaa, edullisesti 0,4 - 1,0 paino-osaa, erityisesti 0,70 - 0,90 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia tai tabletin painosta 7-43, edullisesti 15 - 35 paino-%; laktoosia 0,15 - 1,0 paino-osaa, edullisesti 0,24 - 0,68, erityisesti 0,30 - 0,40 paino-osaa 20 yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia tai tabletin painosta 5,0 - 36, edullisesti 8,5 - 25 paino-%; maissitärkkelystä 0,02 - 0,24 paino-osaa, edullisesti 0,05 - 0,20, erityisesti 0,1 - 0,15 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia tai tabletin painosta 0,7 - 8,5, edullisesti 2,0 -' *"· 25 6,5 paino-%; talkkia 0,02 - 0,30 paino-osaa, edullisesti • *·· 0,06 - 0,20, erityisesti 0,07 - 0,09 paino-osaa yhtä pai- no-osaa kohti ifosfamidia tai tabletin painosta 0,70 - 10, ·;··[ edullisesti 2-6,5 paino-%; magnesiumstearaattia 0,004 - 0,2 paino-osaa, edullisesti 0,02 - 0,12, erityisesti 30 0,035 - 0,05 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ifosfamidia tai tabletin painosta 0,1 - 7,2, edullisesti 0,7 - 4,5 paino-%.

Sekä tabletteihin että kapseleihin voidaan laittaa tunnetulla tavalla päällyste. Tällöin kyseessä voivat olla ·;··: 35 vesiliukoiset, turpoavat, veteen liuekenemattomat tai ma- 97951 9 hanestettä kestävät päällysteet, jotka levitetään tableteille tai kapseleille vesipitoisesta dispersiosta tai liuoksesta tai orgaanisiin liuottimiin, kuten esimerkiksi etanoliin, isopropanoliin, asetoniin, eetteriin, dikloori-5 metaaniin, metanoliin, tehdystä liuoksesta tai dispersiosta.

Kapselien ja tablettien valmistus suoritetaan esimerkiksi lämpötilassa 15 - 26 °C, edullisesti 18 - 22 °C. Tuotantotilassa vallitsevan suhteellisen kosteuden ei tule 10 ylittää arvoa 40 %.

Esimerkki 1

Ifosfamidi-kapselimassa

Kapselimassan valmistus suoritetaan keksinnön mukaisesti esimerkiksi seuraavaa menetelmää käyttäen: 15 12 000 kapselia varten, joista jokaisen massa on 250 mg, seulotaan esimerkiksi 3,0 kg ifosfamidia, 1,002 kg mikrokiteistä selluloosaa ja 0,018 kg erittäin hienojakoista piidioksidia 0,8 mm:n seulan läpi ja sen jälkeen sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 4 min ajan. Sen jäl-20 keen tähän seokseen lisätään 0,06 kg magnesiumstearaattia (seulottu 0,8 mm:n seulan läpi) ja sekoitetaan vielä 1 min ajan. Valmis kapselimassa täytetään kokoa 1 olevilla muo-. , teillä varustetulla kapselointilaitteella kokoa 1 oleviin kovagelatiinikapseleihin, niin että jokainen kapseli si- ' ‘ 25 sältää n. 340 mg kapselimassaa.

• · : *·· 20 000 kapselia varten, joista jokaisen massa on • « • V 500 mg, seulotaan esimerkiksi 10,0 kg ifosfamidia, 3,34 kg *:**i mikrokiteistä selluloosaa ja 0,06 kg erittäin hienojakois- ta piidioksidia 0,8 mm:n seulan läpi ja sen jälkeen sekoi-30 tetaan sopivassa sekoittimessa 4 min ajan. Sen jälkeen . tähän seokseen lisätään 0,2 kg magnesiumstearaattia (seu- • i » lottu 0,8 mm:n seulan läpi) ja sekoitetaan vielä 1 min ajan. Valmis kapselimassa täytetään kokoa 00 olevilla muo-teillä varustetulla kapselointilaitteella kokoa 00 oleviin 35 kovagelatiinikapseleihin, niin että jokainen kapseli si- 97951 10 sältää n. 680 mg kapselimassaa. Mikrokiteisenä selluloosana käytetään esimerkiksi tuotetta Avicel PH 105. Avicel PH 105:llä on erityinen hiukkaskokojakauma ja se toimii täyteaineena, jolla on hyvä sitomiskyky ja juoksevuus.

5 Mahanestettä kestävien kapselien valmistamiseksi levitetään esimerkiksi 2500:lie kokoa 1 olevalle kapselille, joiden vaikuttavan aineen pitoisuus on 250 mg ifosfa-midia, 3000 g päällystyssuspensiota orgaanisessa liuotti-messa (isopropanoli). 3000 g suspensiota sisältää: 1440 g 10 metakryylihapon ja metakryylihappoesterien polymeeriä, jonka keskimääräinen moolimassa on esimerkiksi 150 000 ja johon on lisätty tavallista pehmitintä, 18 g 1,2-propaani-diolia, 36 g magnesiumstearaattia sekä 1506 g isopropanolia. Metakryylihapon ja metyylimetakrylaatin kopolymeerinä 15 kyseeseen tulee esimerkiksi Eudragit LR, erityisesti 12,5-prosenttisena isopropanoliliuoksena (Eudragit LR/12,5-pro-senttinen). Sellaiset kopolymeerit liukenevat neutraalissa - heikosti emäksisessä ympäristössä alkalisuolojen muodostuessa.

20 Esimerkki 2

Ifosfamidi-tabletti

Ohje tabletille, jossa vaikuttavan aineen pitoisuus on 250 mg, on esimerkiksi seuraavanlainen: 700 mg:n tabletti sisältää: 25 Ifosfamid 250 mg « · • ’·· Trikalsiumfosfaatti, hieno 70 mg • · : * : Mikrokiteinen selluloosa 200 mg ·:··? Laktoosi 85 mg

Polyglykoli 6000 35 mg 30 Maissitärkkelys 30 mg

Talkki 20 mg • · »

Magnesiumstearaatti 10 mg

Tablettimassan valmistamiseksi 1500 tabletille 375 g ifosfamidia, 105 g trikalsiumfosfaattia (hienoa), 97951 11 300 g mikrokiteistä selluloosaa, 127,5 g laktoosia, 52,5g polyglykoli 6000:tta, 45 g maissitärkkelystä, 30 g talkkia seulotaan silmukkakooltaan 0,8 mm olevan seulan läpi ja sekoitetaan 15 min ajan sopivassa sekoittimessa. Sen jäl-5 keen lisätään 15 g samalla tavalla seulottua magnesium-stearaattia ja sekoitetaan vielä 2 min. Sen jälkeen tab-lettimassa puristetaan sopivassa tablettipuristimessa tableteiksi .

Mahanestettä kestäviksi päällystettyjen tablettien 10 valmistamiseksi 1050 g:lie tabletteja levitetään esimerkiksi 500 g seuraavassa kuvattua vesipitoista dispersiota: 100 g vesipitoista dispersiota sisältää: Polyglykoli 6000 1,600 g

Titaanidioksidi 1,100 g 15 Rautaoksidi, keltainen 0,156 g

Talkki 4,000 g

Dimetyylipolysiloksaani 0,100 g

Eudragit L® 30 D 55,000 g

Vesi 38,044 g 20 100,000 g

Kalvonmuodostavan liuoksen sumutus suoritetaan esimerkiksi tähän tarkoitetulla tavallisella laitteistolla, niin että liuotin tai dispegointiaine poistuu jatkuvasti kuivumalla.

25 • · • * * • · * • < • ·

• · « · P

«M

« » · • · · — - - * * ® 30 Eudragit L 30 D on vesidispersio, joka sisältää . .·. metakryylihappoon ja etyyliakrylaattiin perustuvaa anioni- • · · sen luonteen omaavaa kopolymeraattia. Vapaiden karboksyy-liryhmien suhde esteriryhmiin on noin 1:1. Keskimäärinen moolimassa on noin 250 000.

Claims (1)

1. 97951 Patenttivaatimus: Menetelmä kiinteiden oraalisesti käytettävien ifos-famidivalmisteiden valmistamiseksi, tunnettu sii-5 tä, että lämpötilassa 15 - 30 °C joko sekoitetaan homogeeniseksi yksi paino-osa ifosfamidia 0,1 - 4 paino-osan kanssa mikrokiteistä selluloosaa sekä mahdollisesti pienten määrien kanssa tavallisia juoksevuudensäätö- ja muot-tiinliimautumisen estoaineita ja täytetään kapseleihin tai 10 että sekoitetaan homogeeniseksi yksi paino-osa ifosfamidia 0,1 - 1,0 paino-osan kanssa trikalsiumfosfaattia, 0,04 - 0,4 paino-osan kanssa polyetyleeniglykolia sekä 0,15 - 2 paino-osan kanssa täyte- ja juoksevuuden-15 säätöainetta, 0,03 - 0,5 paino-osan kanssa hajoamista edistävää ainetta, 0,003 - 0,5 paino-osan kanssa muottiinliimautumisen estoainetta ja 20 0,003 - 3 paino-osan kanssa sideainetta ja sen jälkeen puristetaan tableteiksi ja saadut kapselit tai tabletit varustetaan mahdollisesti tavallisella päällysteellä. * · • · • I» ♦ • · » · « » · . P · · · • 4 • » · * · · « · · « • » * • » · I·» 97951 Förfarande för framställning av fasta oralt ad-ministrerbara ifosfamid-preparat, kännetecknat 5 därav, att man vid en temperatur av 15 - 30 °C antingen homogent blandar en viktdel ifosfamid med 0,1-4 viktde-lar mikrokristallin cellulosa och eventuellt med mindre mängder sedvanliga flytreglerings- och formantihäftmedel och fyller blandingen pä kapslar, eller homogent blandar 10 en viktdel ifosfamid med 0,1 - 1,0 viktdelar trikalciumfosfat, 0,04 - 0,4 viktdelar polyetylenglykol och 0,15 - 2 viktdelar fyll- och flytregleringsmedel, 0,03 - 0,5 viktdelar sprängmedel, 15 0,003 - 0,5 viktdelar formantihäftmedel och 0,003 - 3 viktdelar bindemedel, och pressar därefter blandningen tili tabletter, och för-ser de erhdllna kapslarna eller tabletterna eventuellt med ett sedvanligt överdrag. . I I I f I « ·» • · • M f f » * · • · • · - « ·· I • * •« « / · I • V I • I < • · · • M I i ' I I