PT98532B

PT98532B - Processo para a preparacao de formulacoes solidas para aplicacao oral contendo como ingrediente activo ifosfamida

Info

Publication number: PT98532B
Application number: PT98532A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Dieter Sauerbier; Eckhard Milsmann; Klaus Molge; Otto Isaac
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1990-08-03
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1999-01-29
Also published as: BG94934A; AR247484A1; EG19690A; AU4483693A; IL99031A; DE4124481A1; FI97951C; CZ280475B6; KR920003963A; LTIP921A; SK279739B6; CA2048367A1; BG60900B1; CN1046851C; NZ239222A; LT3528B; IL99031A0; HK15695A; RO113611B1; AU643309B2

Description

A ifosfamida é a designação INN para o 3- (2-cIoroetil) -2- (cloroetilamino)-tetrabidro-2íí-l, 3, 2-oxasa· fosforina-2-óxido. A ifosfamida e um importante ingrediente activo farmacológico do tipo das oxazofosforinas.

GS

A ifosfamida é um pó branco, cristalino, com um ponto de fusão de 46°C a 51°C e possui fortes proprie dades higroscópicas. A ifosfamida começa a sinterisar mesmo abaixo do ponto de fusão; assim, tem de ser armazenada a temperaturas preferencialmente baixas. Para alem disso, deve evitar-se tanto quanto possível qualquer contacto com a humidade ambiente. A ifosfamida é solúvel em água, a cerca de 10% em peso, mas em solução aquosa só e limitadamente conser

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vável

Até agora, a ifosfamida só era autorizada para utilização ern -preparações para administração parenterica. Í~í ifosfamida é comercialmente sob a forma de cristalizado esterilizado, embalado em frascos para injecção com uma dosagem de 200 mg a 2000 mg. Antes da aplicação, o cristalizado esterilizado tem de ser dissolvido em á^ua para injecção, por forma a não ultrapassar uma concentração de 4>«. Esta solução é adequada para injecção intravenosa. Para infusões curtas intravenosas, a solução de ifosfamida é dissolvida em 500 ml de solução de Ringer ou outros solventes para infusão semelhantes. A duração da infusão é de cerca de 30 minutos, eventualmente 1 a 2 horas. Para as infusões de 24 horas, a solução de ifosfamida é dissolvida por exemplo num total de 3 litros de solução salina de dextro se a 5%.

.A preparação e o manuseamento da ifosfamida origina variados problemas. 0 processo de preparação da ifosfamida cristalisada esterilizada resulta num produto com propriedades físicas variáveis. Devido à sua variável capacidade de escoamento é grandemente prejudicada sobretudo a precisão de doseamento guando do enchimento de recipientes.

manuseamento da ifosfamida é também dificultada pelas suas propriedades higroscópicas e pelo seu baixo ponto de fusão. Quando armazenada durante períodos mais longos, o cristalizado esterilizado sinteriza e a velocidade de dissolução diminui. Com o começo da sinterização da ifosfamida diminuem também a capacidade de formação de soluções límpidas e o pK das soluções, tomando estas ao mesmo tempo uma coloração amarela; em geral, deixa então de ser possível uma utilização terapêutica.

Rara além das dificuldades na preparação *o cristalizado estêrilizado, verificam-se sobretudo desvan- 2 Ç**'

tagens gravosas guando da sua utilização. A aplicação parentérica só pode ser efectuada por pessoal médico especializado. 0 doente tem de ser internado num hospital ou pelo menos deslocar-se ali diariamente para tratamento. Tudo isto representa uma. enorme perca de tempo para o pessoal e para os g o en t e s.

Devido ao potencial de risco da substância, a preparação da solução injectável e esterilizada a patir do composto sólido exige complexas medidas de protecção para o pessoal. Para o doente, a têrapeutica 'parentérica é desagradável, pois para a aplicação tem de se submeter a uma picada dolorosa e para além disso, t erá de manter-se preso a um equipamento de infusão durante a duração da mesma.

Devido a todas estas desvantagens, verifica-se há muito tempo a necessidade de uma formulação para aplicação oral, gue já não apresenta as desvantagens citadas. Com uma formulação da aplicação oral poderia realizar-se uma terapêutica ambulatória. A ingestão oral da ifosfamid.a seria agradável para o doente e não representaria já qualquer risco para o pessoal médico.

No entanto, até agora, todas as tentativas da desenvolvimento de uma formulação sólida para aplicação oral, fracassaram devido às referidas propriedades físico-guímicas da ifosfamida. Ag cápsulas de gelatina mole não era executáveis como formulação galénica. Aparentemente, o ingrediente activo reagia com o material das cápsulas, estas encortiçavam e as cápsulas não se dissolviam mais no suco gástrico. De igual forma, também fracassaram até agora muitas tentativas de desenvolvimento de comprimidos. A substância colava-se aos cunhos das máquinas de comprimir, os comprimidos eram demasiado macios, uma parte do ingrediente activo espirrava sob forma ; líquida para fora das matrizes durante a compressão dos mesmos.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que a ifosfamida quando misturada com celulose micro-cristalina, pode ser vazada em cápsulas de gelatina dura. Surpreendentemente, não se verifica neste caso qualquer inter-acção desvantajosa da ifosfamida com o revestimento das cápsulas. Apesar de o material das cápsulas conter 12% a 15% de água (peso/peso), e de a ifosfamida ser não higroscápica, mas também sensível a humidade, as cápsulas de gelatina dura cheias revelaram-se estáveis durante vários anos.

líesmo passados vários anos de armasenamen to, o revestimento das capsulas dissolve-se em poucos minutos no suco gástrico.

As cápsulas de ifosfamida a que se refere a presente invenção contém, por exemplo, entre 100 mg e 800 mg, de preferência entre 200 mg e 500 mg de ifosfamida.

k massa das capsulas é composta essencial mente por ifosfamida e celulose microcristalina; para além disso, a massa das cápsulas contem ainda, eventualmente pequenas quantidades de agentes lubrificantes e anti-aglutinantss usuais. Sstes agentes lubrificantes e anti-aglutinantes podem ser utilizados individualmente ou sob a forma de misturas. A quantidade total destes agentes lubrificantes e anti -aglutinantes adicionais relativamente a 1 parte em peso de ifosfamida, é por exemplo de 0,001 a 0,1 parte em peso, de preferência 0.01 a 0,04 partes em peso. Gomo agentes lubrificantes e anti-aglutinantes desta tipo podem considerar-se por exemplo os referidos p.e. nas seguintes obrasi

W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Sditio

Cantor Verlag, pág. 125, 1^ edição

1966;

Sucker, Fuchs, Speiser, PHARkA2SlH?ISCnE

TEC»LOGIE, G. Thieme Verlag, Stuttgart, págs, 334-336, 1Ω edição 1978;

* ι

Schultz, GALBN1SCHES PRAKTxRWi, íiunzel, Bucbi, hissenschaf11 iche Verlagsgesellschaffc St ut tç art, pág.731, 1& edição 1959;

Voigt, LSHRBUCn DER R6ARHAZEU31SCKSÍT TEChdQLOGIE,4a edição. Verlag Chemie, víeinbeim, pág. 195,ΐε edição 1932;

P.H.List, ARaiSli-.rfTSLLEiuRE, tissenschaftliche

Verlagsanstalt, stuttgart, pág.36,1* edição 1976.

De preferência utilizam-se como agentes lubrificantes 0,002 a 0,02 partes era peso, em especial 0,005 a 0,008 partes era peso para 1 parte em peso de ifosfamida, e como agentes anti-agregantes 0,004 a 0,03 partes sm peso, em especial 0,016 a 0,32 partes em peso para 1 parte era peso de ifosfamida.

3m especial podem considerar-se o estearato de magnésio, bem como outros estearatos,dióxido de silicio de alta dispersão, ácido esteárico, talco e poli-glicóis (p.e. com pesos moleculares de 4000 a 6000).

Para além disso, as cápsulas podem ainda conter agentes de enchimento, tais como amido, celulose, lactose, fructose, sacarose, manitol, sorbitol,fosfato de cálcio,agentes aglutinantes tais como gelatina, celulose, pectinas, alginatos, polivinil-pirrolidona, agentes desagregantes tais como alginatos, carboximetilcelulose, polivinil-pirrolidonas e ultraamilo-pectina.

Como agentes lubrificantes podem considerar-se em especial dióxido de silício de alta dispersão (p.e.Âerosil como Aerosil V 200), bem como estearato de magnésio.

A quantidade de celulose microcristalina nas cápsulas a gue se refere a presente invenção situa-se em geral nas 0,2 a 4 partes em peso, de preferência 0,25 a 1 partes em peso, em em especial 0,3 a 0,35 partes em peso relativamente a 1 parte em peso de ifosf amida. & celulose microcristalina utilizada deve apresentar.no que se refere

à sua cristalinidade, ura indice de cristalinidade entre 0, 5 e 0.9, p.e. de 0,7. 0 grau de polimerização da celulose microcristalina situa-se de preferência entre 200 e 300. Para além disso, a celulose microcristalina utilizada deve apresentar uma dimensão do grão de aprox. 50 um, ou inferior a 50 um. Por exemplo, deve situar-se abaixo dos 40 um, em especial nos 20 um. De preferência, z

Por indice de cristalinidade compreende-se o quociente entre a parte cristalina e a soma das partes cristalina e amorfa. Para celulose cristalina com uma dimensão do grão de aprox. 50 \χά, o valor do indice p.e. de 0,71.

Utiliza-se como celulose microcristalina Avicel, por exemplo Avicel com um espectro da dimensão do grão inferior a 38 ^um (Avicel PH 105) (i.e., pelo menos

90% da celulose microcristalina tem uma dimensão média do grão inferior a 38 /im, em especial de 20 ^im).

Para além disso, surpreendentemente conseguiu-se agora preparar comprimidos com o ingrediente activo ifosfamida, tendo especial importância neste caso a combinação de fosfato tricálcico e polietileno-glicol. Graças a estas medidas foi possível pela primeira vez a compressão da massa nas máguinas de comprimir usuais.

composto ifosfamida não pode, devido às suas propriedades físicas, ser comprimido da forma usual dirrectamente nas máguinas de comprimir, de modo a obter os comprimidos. Todas as tentativas de comprimir o ingrediente utilizando os adjuvantes conhecidos, como por exemplo celulose microcristalina, lactose, amido, talco, dióxido de silício de alta dispersão ou hidrogeno-fosfato de cálcio, fracassaram Também as tentativas com o auxílio de granulações de tipo convencional ou em camadas turbulentas não conduziram à obtenção de massas para comprimidos gue pudessem ser trabalhadas sem problemas, Em todos os casos verificou-se uma forte adesão da massa aos cunhos ou às matrizes durante o processo

Os comprimidos a gue se refere a presente invenção contém para uma parte em peso de ifosfamida,

0,1 - 1,0 partes em peso dê fosfato tricálcico e

0,04 - 0,4 partes em peso de polietileno-glicol (p.e. com peso molecular de 4000 a 6000).

bem como adicionalmente, e relativamente ao peso dos comprimidos, 5 - 607o em peso de um agente de enchimento ou lubrificante, 1 - 10% em peso de um agente desagregante,

0,1 - 10% em peso de um agente contra-aglutinante, e 0,1 - 80% em peso de um agente aglutinante.

De acordo com a presente invenção, utilizam -se p.e. para 1 parte em peso ds ifosfamida;

0,1 - 1,0 partes em peso, de preferência 0,2 - 0,5 partes em peso, e em especial 0,25 - 0,30 partes em peso de fosfatp tricálcico. Relativamente a mistura de comprimir, a quantidade de fosfato tricálcico é p.e. de 3,5 a 35% em peso, de preferência 7 a 17,8 % em peso e em especial 9 a 11 % em peso.

A quantidade de polietileno-glicol é p.e. de 0,04 - 0,4 partes em peso, de preferência 0,1 -0,2 partes em peso, e em especial 0,13 - 0,15 partes em peso para 1 parte em peso de ifosfamida. Considera-se em especial polietileno-glicol com pesos moleculares de 4000 a 6000, de preferência polietileno-glicol com um peso molecular ds 6000. Relativamente à mistura de comprimir, a quantidade de polietileno-glicol é p.e. de 1 a 14,0 % em peso, de preferência 3,5 a 7, 5 % em peso e em especial 4,5 a 7 ou também de 4.5 a 6% em peso. A proporção em peso de fosfato tricálcico para polietileno-glicol é p.e. de 1:0,5.

Para além disso, os comprimidos a que se refere a presente invenção contém ainda:

Agentes de enchimento e lubrificantes numa quantidade de 5 a 60% em peso reLativamente ao peso dos comprimidos. Como agentes de enchimento podem considerar-se p.e. amidos, celuloses, lactose, sadarose, fructose, sorbitol, manitol, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de ou óxido de magnésio, São utilizados 5 - 60% em peso, relativamente ao peso dos comprimidos.

Como agentes lubrificantes podem considerar-se p.e. celulose microcristalina, lactose, poli-glicóis, amidos, celuloses, talco, talco siliconiaado, araguinato ou estearato de cálcio, álcool cetílico, álcool esterilizado, álcool miristílico, ácido esteárico, ácido laurínico. Se o agente lubrificante não servir em simultâneo de agente de enchimento, são utilizados daquele 0, 5 - 10 % em peso, relativamente ao peso dos comprimidos.

Ag entes de sagragantes ϊ For exemplo, alginatos, amidos (amido de milho), pectinas, carboximetil-celulose, polivinil

-pirrolidona, ultraamilo-pectina, betonite. São utilizados 1 - 10 % em peso, relativamente ao peso dos comprimidos.

Agentes contra-aqlutinantess For exemplo, glicóis, talco, talco siliconizado, talco estearinico, estearato de cálcio, estearato de alumínio. São utilizados 0,1 - 10 % em peso, relativamente ao peso dos comprimidos.

Aqent.es.......ao 1 ut In.antes í Por exemplo, gelatina, éteres de celulose, amilose, pectinas, celulose, dextrose, poliglicóis, traganta. São utilizados 0,1 - 80% em peso, relativamente ao peso dos comprimidos.

Os comprimidos a que se refere a presente invenção contém em especial, para além da ifosfamida. fosfato tricálcico e polietileno-glicol, os seguintes compostos s

O

Celulose tnicrocristalina 0, 2 - 1, 2 partes sm peso, de preferência 0,4 - 1,0 partes em peso, e em especial 0,70 - 0,90 partes am peso relativamente a uma parte em peso de ifosfamida, ou relativamente ao peso dos comprimidos 7 - 43, cie preferencia 15 - 35% em peso; Lactose 0,15 - 1,0 partes em peso; de preferência 0,24 - 0, 68 partes em peso, e em especial 0,30 - 0,40 partes em peso relativamente a uma. parte em peso de ifosfamida, ou relativamente ao peso dos comprimidos 5,0 - 36,Ode preferência 8, 5 - 25 % su; peso; Amido de milho 0,02 - 0, 24 partas em peso, de preferência 0,05, 0, 20 partes em peso, e em especial 0,1 - 0,15 partes em peso relativamente a uma parte em peso de ifosfamida, ou relativamente ao peso dos comprimidos 0,7 - 3,5, de preferência 2,0 - 6,5 % em peso;· .

Talco 0,2 - 0,30 partes em peso, de preferência 0,06 - 0, 20 partes em peso, e em especial 0,07 - 0,09 partes em peso relativamente a uma parte em peso de ifosfamida, ou relativamente ao peso dos comprimidos 0,70 - 10, de preferência 2 - 6, 5 % em peso;

IQstearato de magnésio 0,004 - 0,2 partes am peso, de preferência 0,02 - 0,12 partes em peso, e em especial 0,035 - 0,05 partes em peso rslativamente a uma parte em peso de ifosfamida, ou relativamente ao peso dos comprimidos 0,1 - 7, 2, de preferência 0, 7 - 4, 5 % em peso ·

Tanto os comprimidos comõ também as cápsulas podem ser rsvefetidas pelos processos usuais. j?_oderá tràtar-se de revestimentos hidrosoluveis, entumescíveis, não hidro-solúveis ou resistentes aos sucos gástricos, qtle são aplicados sobre os comprimidos ou cápsulas a partir de disperões ou soluções aguosas, ou também de soluções ou dispersões em solventes orgânicos, tais como p.e. etanol, isopropanol, acetona, éter, dicloro-metano ou metanol.

A preparação das cápsulas e dos comprimi· dos faz-se entre 15°C e 26°C, de preferência entre 1S°C e 22°3. A humidade relativa nos locais de produção não deverá ultrapassar os 40%.

A preparação das composições farmacêu-

ticas sólidas para administração oral contando ifosfamida faa-se misturando de forma homogénea, a 15-3O°G, 1 parte am peso de ifosfamida com 0,1 - 4 partes em peso, ds prefere cia 0,2 - 4 partes em peso, e em especial 0,25 - 1 partes em peso de celulose microcristalina, bem como eventualmente pequenas quantidades de um agente lubrificante e de um agente anti-agregante usual, e se encher a mistura em cápsulas, ou misturando de forma homogénea 1 parte em peso de ifosfamida com

0,1 - 1,0 partes em peso de fosfato tricálcico,

0,04 - 0,4 partes em peso de polietileno-glicol, bem como

0,15 - 2, de preferência 0, 5 - 1, 5 q em especial 1 - 1,3 partes em peso de um agente'de enchimento e agente lubrificante,

0,03 - 0,5, de preferência 0,05 - 0,4 e em especial

0,03 - 0,2 partes em peso de um agente desagregante,

0,003 - 0,5, de preferência 0,01 - 0,4 e em especial 0,05 - 0,2 partes em peso de um agente contra-aglutinante, e 0,003 - 3, de preferência 0,01 - 2 e em especial 0,1-1 partes em peso de um agente aglutinante.

e em seguida se comprimir a mistura de modo a obter comprimidos, e eventualmente se revestirem as cápsulas ou comprimidos assim obtidos com um revestimento usual:

íiuL.sSjiiPLQ 1

Massa para cápsulas contendo Ifosfamida

A preparação da massa para cápsulas faz-se segundo a presente invenção, por exemplo de acordo com o seguinte método:

Para 12.000 cápsulas a 250 mg, tamisar por exemplo 3,0 kg ae ifosfamida, 1,002 kg de celulose microcristalina e 0,013 de dióxido silicio de alta dispersão através de tarnin de 0, 8 mm, e em seguida misturar durante 4 minutos numa misturadora adequada. Depois juntar a esta mistura 0,06 kg de estearato de magnésio (tamisado através de tamis de 0,8 mm) e misturar durante mais 1 minuto. Vasar a massa para cápsulas em cápsulas de gelatina dura de tacanho 1, numa máquina de capsular equipada com formas de tamanho 1, de modo que cada cápsula contenha aprox. 340 mg da massa para cápsulas.

Para 20.000 cápsulas a 500 mg, tamisar por exemplo 10,0 kg de ifosfamida, 3,34 kg de celulose microcristalina e 0,06 de dióxido de silício de alta dispersão através ds tamis de 0,08 mm, e em seguida mistura durante 4 minutos numa misturadora adequada.

Depois juntar a este mistura 0,2 kg de estearato de magnésio (tamisado através de tamis de 0,8 mm) e misturar durante mais 1 minuto. Vasar a massa para cápsulas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 00, numa máquina de capsular equipada com formas de tamanho 00, de modo que cada cápsula contenha aprox. 680 mg da massa para cápsulas. A celulose microcristalina é utilizada por exemplo sob a forma de Avicel PH 105. Avicel PH 105 possui um espectro da dimensão do grão especial, e constitui um agente de enchimento com base boas propriedades aglutinantes e lubrificantes.

Para a preparação de cápsulas resistentes aos sucos gástricos aplica-se por exemplo sobre 2500 cápsulas ds tamanho 1, com um teor de ingrediente activo de 250 mg de ifosfamida, uma quantidade de 3000 g de uma suspensão de revestimento num solvente orgânico (isopropanol). Os 3000 g de suspensão contém:

144o g de polimerizado anionico de ácido metacrílico e ésteres do ácido metacrílico, com um peso molecular médio de p.e. 150 000, ao gual foi adicionado um agente tensio-activo usual; 13 g ds 1, 2-propanodioly 36 g de estearato de magné sio e 1506 g de isopropanol.

Gomo copolimsrizado do ácido metacrílico e metacrílico de metilo pode considerar-se p.e. Eudragit L, em especial sob a forma de uma solução a 12,5% em isopropanol (Eudragit L / 12,5 %). T_gis copolimerizados são solúveis em meio neutro a ligeiramente alcalino, através da formação de sais com alcális.

Comprimidos de Ifosfamida receita para a preparação de comprimidos com um teor de ingrediente activo 250 mg é p.e. a seguintes

Ura comprimido de 700 g contém;

Ifosfamida	250	mg
Fosfato tricálcico, fino	70	mg
Celulose microcristalina	200	mg
Lactose	85	mg
Poliglicol 6000	35	mg
Amido de milho	30	mg
Talco	20	mg
Estearato de magnésio	10	mg
Para a preparação de	massa para o

midos para 15000 comprimidos, tamisar 375 g de ifosfamida, 105 g de fosfato tricálcico fino, 300 g de celulose microcristalina, 127-5 g de lactose, 52,5 g de poliglicol 6000, 45 g de amido de milho e 30 g de talco através ds tamis de 0,8 mm, e misturar durante 15 minutos numa misturadora adequada. Depois juntar a esta mistura os 15 g de estearato de t i.

magnésio igualmente tamisados, e misturar durante mais 2 minutos, Em seguida, comprimir a massa para comprimidos numa máquina de comprimir adequada, de modo a obter os comprimidos Psra preparação de comprimidos revestidos resistentes aos sucos gástricos aplica-se por exemplo sobre 1050 comprimidos, por exemplo 500 g da seguinte dispersão aquosa:

100 g de dispersão aquosa contém:

Poliglicol 6000 1,600 g Dióxido de titãnio 1,100 g óxido de ferro, amarelo 0,156 g T_alco 4,000 g Dimetilpolisiloxana 0,100 g Sudragite L 30 55,000 g Água 38,044 q

100,000 g

A aplicação da solução de revestimento fas-se por exemplo nos aparelhos usuais para o efeito, nos quais os solventes ou agentes de dispersão são continuamente eleminados pela secagem,

Hf Sudraqit L 30 D é uma dispersão aquosa de um copolimerisado de carácter aniónico, à base de ácido metacrílico e acrilato de etilo. A proporção dos grupos carboxílicos livres para os grupos éster é de aprox. 1:1. 0 peso molecular médio é de 250 000.

Claims

REiyiWICÃÇQSiS

- ie P_rocesso para preparação de formulações sólidas para administração oral contendo ifosfamida como ingrediente activo, caracterizado por se encherem cápsulas de gelatina dura com uma massa para cápsulas compostas pelo ingrediente activo ifosfamida e celulose microcristalina, ever tualmente ainda com pequenas quantidades de um agente lubrificante e contra-aglutinante usual, ou por se prepararem comprimidos compreendendo por cada parte em peso de ifosfamida,

0,1 - 1,0 partes em peso de fosfato tricálcio e

0,04 - 0,4 partes em peso de polietileno-glicol, bem como ainda, relativamente ao peso dos comprimidos,

5 - 60% em psso de um agente de enchimento ou lubrificante,

1 - 10% em peso de um agente desagregante,

0,1 - 10% em peso de um agente contra-aglutinante, e 0,1 - 80% em peso de um agente aglutinante.
2S

Processo para preparação de formulações sólidas para administração oral contendo ifosfamida como ingrediente activo, caracterizado por se misturar de forma homogénea, a 15°-
3O°C, ou 1 parte em peso de ifosfamida como 0,1-
4 partes em peso de celulose microcristalina, bem como eventualmente pequenas quantidades de um agente lubrificante e de um agente contra-aglutinante usuais, e se vazar em cápsulas, ou se misturar de forma homogénea uma parte em peso de ifosfamida com

0,1 - 1,0 partes em peso de fosfato tricálcico e 0,04 - 0,4 partes em peso de polietileno-glicol, bem como

0,15 - 2 partes em peso de um agente de enchimento ou lubrifi cante,

14 €,

0,03 -0,5 partes em peso ds um agente desagregante,

0,003 - 0,5 partes em peso de um agente contra-glutinante, e

0,003 - 3 partes em peso de um agente aglutinante, e em seguida se prepararem comprimidos, e eventualmente se reves tirem os comprimidos ou cápsulas obtidos com um revestimento usual.

A requerente reivindica a prioridade do pedido âe patente alemão apresentado em 3 de Agosto de 1990 sob ο N2. P 40 24 633.3.

Lisboa, 01 de Agosto de 1991

RASURO ••FR0C3SS0 PARA PRAPARAÇ&O DS RORRULAÇÕRS SÓLIDAS IARA AiLICACÃO ORAL ΰΟΠΪΕΗΠΟ CORO EÍGRSDILilTS ACTIVO IFOSFARIDA

A invenção refere-se a um processo para preparação de formulações sólidas para administração oral contendo ifosfamida como ingrediente activo, que compreende encherem-se cápsulas de gelatina dura com uma massa para cápsulas composta pelo ingrediente activo ifosfamida e celulose microcristalina, evsntualmente ainda com pequenas quaantidades de um agente lubrificante e contra-glutinante usual, ou por se prepararem comprimidos compreendendo por cada parte em peso de ifosfamida,

0,1 - 1,0 partes em peso de fosfato tricálcico e

0,04 - 0,4 partes em peso de polietileno-glicol, bem como ainda, relativamente ao peso dos comprimidos,
5 - 60% em peso de um agente de enchimento ou lubrificante, 1 - 10% em peso de um agente desagregante,

0,1 - 10% em peso de um agente contra-glutinante, e 0,1 - 30% em peso de um agente glutinante.