SE533041C2

SE533041C2 - Förfarande för tillverkning av escitalopram

Info

Publication number: SE533041C2
Application number: SE0801929A
Authority: SE
Inventors: Carla De Faveri; Florian Anton Martin Huber; Robert James Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2008-09-09
Publication date: 2010-06-15
Also published as: ME00176B; LT5577B; BE1017548A6; NZ570884A; CN101386583A; ZA200807753B; EP2061753A1; TR200806903A2; FI20085807L; ATE518829T1; AU2008212055A1; LT2008068A; AR068174A1; CL2008002686A1; RS20080401A; SI22567A2; BRPI0804121A2; JP4966933B2; SK500302008A3; RO125301A2

Description

533 G41 Sammanfattning av uppfinningen Man har nu funnit att upplösning av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuor- feny|)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril genom fraktionskristallisa- tion av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)- bensonitrii som ett salt med (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toiuoy|-vinsyra i ett iösningsmedeissystem innefattande 1-propanol, varvid inte mer än 0,5 moi (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra används per mol 4-[4-(di- metylamino)-1-(4'-ﬂuorfeny|)-1-hydroxibutyll-3-(hydroximetyl)-bensonitrii re- sulterar i en kristallin produkt varvid kristallerna är större och av en annan form än de från 2-propanol. Detta förfarande har visat sig vara ett robust och stabilt förfarande för framställning av kristaller med goda filtreringsegenska- per. Detta resulterar i mycket bättre dräneringsegenskaper och reducerade fiitreringstider, vilket har en viktig påverkan på storskalig produktion. Typiska ﬁltreringstider för en sats av industriell skala är några timmar eller mindre.

Detta upplösningsförfarande är användbart vid framställning av escita- lopram.

Detalierad beskrivning av uppfinningen En aspekt av föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för upplösning av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fiuorfenyi)-1-hydroxibutyl]-3- (hydroximetyD-bensonitril som en racemisk eller icke-racemisk enantiomer- blandning till dess isolerade enantiomerer, varvid förfarandet innefattar steget av fraktionskristaliisation av 4~[4-(dimetyiamino)-1-(4'-f|uorfenyl)-1-hydroxi- butyil-S-(hydroximetyi)-bensonitril som ett salt med (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)- enantiomeren av 0,0ßdi-p-toluoyi-vinsyra i ett lösningsmedelssystem inne- fattande 1-propanol, etanol eller acetonitril.

Vid en särskild utföringsform används inter mer än 1 mol, i synnerhet inte mer än 0,5 mol, av (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-enantiomeren av 0,0'-di-p- toluoyl-vinsyra per mol 4-[4-(dimetyiamino)-1-(4'-ﬂuorfeny|)-1-hydroxibutyl]-3- (hydroximetyD-bensonitrii.

Vid en utföringsform används (+)-ODïdi-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra. Vid en annan utföringsform används (-)-0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinsyra.

Vid en särskild utföringsform är 1-propanol den större beståndsdelen av iösningsmedeissystemet. Vid en mer särskild utföringsform utgör 1-propa- 10 15 20 25 30 E33 Üfïlﬁ 3 nol åtminstone 50% av lösningsmedelssystemet, såsom åtminstone 75%, åt- minstone 90% eller åtminstone 95% och i en mest särskild utföringsform är 1- propanol det enda lösningsmedlet.

Vid en lika särskild utföringsform är etanol den huvudsakliga bestånds- delen av lösningsmedelssystemet. Vid en mer särskild utföringsform utgör etanol åtminstone 50 volym% av lösningsmedelssystemet, såsom åtminstone 75%, åtminstone 90% eller åtminstone 95%, och vid en mest särskild ut- föringsform är etanol det enda lösningsmedlet.

Vid en lika särskild utföringsform är acetonitril den huvudsakliga be- ståndsdelen av lösningsmedelssystemet. Vid en mer särskild utföringsform utgör acetonitril åtminstone 50 volym% av lösningsmedelssystemet, såsom åtminstone 75%, åtminstone 90% eller åtminstone 95%, och vid en mest sär- skild utföringsform är acetonitril det enda lösningsmedlet.

Vid en annan utföringsform innefattar lösningsmedelssystemet ett eller flera organiska samlösningsmedel, särskilt valda från den grupp som består av toluen, dietyleter, etylacetat, diklormetan och acetonitril, mer särskilt toluen. Vid en mer särskild utföringsfonn är mängden av samlösningsmedel i intervallet av 0-20 volym% av lösningsmedelssystemet, såsom 045%, 0- 10%, 0,5-8%, 1-5% eller 1,5-3%.

Vid ännu en utföringsform innefattar lösningsmedelssystemet vatten.

Vid en mer särskild utföringsform är mängden vatten i intervallet av O-8 volym% av lösningsmedelssystemet, såsom 0,05-5°A>, 0,1-3°/o eller 0,15-2°/t>.

Vid ännu en utföringsform innefattar lösningsmedelssystemet en akiral syra, som har förmåga att protonera 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1- hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril men inte fälla ut 4-[4-(dimetyl- amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril som ett salt vid föreliggande betingelser. Vid en särskild utföringsform är den akirala syran vald från den grupp som består av organiska syror, såsom myrsyra, ättiksyra. trifluorättiksyra och metansulfonsyra, mer särskilt ättiksyra. Vid en mer särskild utföringsform är mängden akiral syra i intervallet av O-O,5 ekviva- lenter relativt mängden av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxi- butyl]-3-(hydroximetyU-bensonitril, såsom 0-0,4 ekvivalenter. 10 15 20 25 30 533 CHF! 4 Vid en ytterligare utföringsform kyls lösningsmedelssystemet tillsam- mans med den upplösta 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hydroxibutyl]- 3-(hydroximetyl)-bensonitrilen och (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyl- vinsyran från en första temperatur l intervallet från 20°C till återflödestempera- turen för lösningsmedelssystemet, särskilt 25°C till 70°C, i synnerhet 30°C till 50°C, till en andra temperaturi intervallet av O°C till 40°C, särskilt 10°C till 30°C, i synnerhet 15°C till 25°C. Vid en särskild utföringsform är skillnaden mellan den första och andra temperaturen i intervallet av 5°C till 50°C, särskilt 10°C till 40°C, i synnerhet 15°C till 30°C.

Vid en särskild utföringsform hålls blandningen av 4-[4-(dimetylamino)- “l-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril, (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra och lösningsmedelssystem vid den första temperaturen under en period i intervallet av 0-4 timmar före kylning, närmare bestämt 0,5-3 timmar och i synnerhet 1-2 timmar.

Vid en annan särskild utföringsform ympas blandningen av 4-[4-(di- metylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroxlmetyl)-bensonitril, (+)- (S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra och lösningsmedelssystem med kristaller av det önskade saltet vid den första temperaturen eller under kyl- ning. Vanllgtvls är mängden av ympkristaller i intervallet av 0,4-0,8 g ymp- kristaller/kg 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroxi- metyl)-bensonitril, särskilt i intervallet av 0,45-O,7 g/kg, i synnerhet i intervallet av 0,5-0,6 g/kg.

Vid en lika särskild utföringsform utförs kylningen inom 8 timmar, sär- skilt inom 4 timmar, i synnerhet inom 2 timmar. Vid en annan lika särskild ut- föringsform separeras det utfällda saltet från modervätskan inom 8 timmar efter inträde av utfällning, närmare bestämt inom 4 timmar. Vid ännu en lika särskild utföringsform tvättas det separerade saltet inom 4 timmar, särskilt inom 2 timmar.

Vid ännu en utföringsform àteruppslammas det separerade saltet eller återkristalliseras en eller flera gånger i ett lösningsmedelssystem innefattande 'l-propanol eller etanol genom upphettning till en temperatur i intervallet från 30°C till återflödestemperaturen för lösningsmedlet, närmare bestämt 40°C till 60°C, följt av kylning till en temperatur i intervallet av O°C till 40°C, särskilt 10 15 20 25 30 533 Û-'ïlﬁ 5 10°C till 30°C, i synnerhet 15°C till 25°C. Vid en särskild utföringsform är 1- propanol eller etanol den huvudsakliga beståndsdelen för lösningmedels- systemet. Vid en särskild utföringsform utgör 1-propanol eller etanol åtminsto- ne 50% av lösningsmedelssystemet, såsom åtminstone 75%, åtminstone 90% eller åtminstone 95%, och vid en mest särskild utföringsform är l-propa- nol eller etanol det enda lösningsmedlet. Vid en särskild utföringsform är den huvudsakliga beståndsdelen för lösningsmedelssystemet använt för återupp- slamning samma som den huvudsakliga beståndsdelen för lösningsmedels- systemet som använts för kristallisation.

En annan aspekt av uppﬁnningen är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av esoitalopram, innefattande upplösning av 4-[4-(dimetyl- amino)-1-(4'-f|uorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril till dess enantiomerer enligt beskrivning ovan.

Vid en utföringsform är en av de isolerade enantiomererna av 4-[4- (dimetylamino)-1-(4'-ftuorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril stereoselektivt transformerad till escitalopram.

Vid en särskild utföringsform är S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril stereoselektivt transformerad till escitalopram.

Vid en mer särskild utföringsform reagerar S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'- fluorfenyl)-1-hydroxibuty'l]-3-(hydroximetyD-bensonitril med ett reaktivt syra- derivat, såsom en syraklorid eller syraanhydrid, särskilt metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, i närvaro av en bas, såsom trietylamin eller pyri- din.

Såsom de används genom beskrivningen och patentkraven hänför sig termerna "upplösning" och ”upplöst” till ett förfarande varvid den enantiome- riska renheten för en racemisk eller icke-racemisk blandning av enantiomerer ökas, såsom ett förfarande varvid proportionen av den icke önskade enantio- meren i blandningen reduceras med åtminstone 20%, förutsatt att enantio- merkvoten i den resulterande blandningen år gynnsam avseende den önska- de enantiomeren, såsom exemplifieras i följande två exempel: i) en racemisk blandning (50:50) transformeras till en blandning med en enantiomerkvot av åtminstone 60:40; eller 10 15 20 25 30 533 1341 6 ii) en 80:20 blandning transformeras till en blandning med en enantiomerkvot av åtminstone 84:16.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven innebär termen “en racemisk blandning" en blandning 50:50 av enantiomerer, medan termen "en icke-racemisk blandning" innebär varje blandning av enantiomerer som inte är 50:50.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven innebär termen "isolerad enantiomer" en enantiomer som är åtminstone 95% enantio- meriskt ren, särskilt åtminstone 97% enantiomeriskt ren, mer särskilt åtmin- stone 98% enantiomeriskt ren, och i synnerhet åtminstone 99% enantiome- riskt ren.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven innebär termen "fraktionskristallisation" ett förfarande varvid en enantiomer kristallise- rar som ett salt med en kiral syra, företrädesvis över den andra enantiomeren och vid nämnda förfarande kan kristallisationen starta från en lösning av saltet eller en suspension av saltet.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven innebär termen "lösningsmede|ssystem" kombinationen av organiska lösningsmedel och vatten, när så är närvarande. Termen “organiskt lösningsmedel" omfattar varje protiskt eller aprotiskt lösningsmedel, såsom alkoholer, estrar, alkaner, etrar och aromatiska ämnen, men utesluter syror, såsom karboxylsyror, och baser, såsom aminer.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven hänför sig termen "återuppslammad" till ett förfarande varvid det kristallina materialet slammas upp i ett lösningsmedel vid en temperatur varvid det kristallina mate- rialet löses upp partiellt, följt av kylning varvid det upplösta materialet partiellt kristalliserar igen.

Såsom den används genom beskrivningen och patentkraven hänför sig termen "omkristalliserad" till ett förfarande varvid det kristallina materialet löses upp i ett lösningsmedel vid en temperatur, eventuellt filtreras för avlägs- nande av olösligt material och följs av kylning, varvid det upplösta materialet partiellt kristalliserar igen. 10 15 20 25 30 533 Ü-f-Pl 7 Om den kirala renheten för en S- eller R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'- fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitrilprodukt resulterande från förfarandet som beskrivits häri inte är tillräckligt hög, vilket kan ske inter alla under användning av modervätska som produkten, kan den kirala ren- heten ytterligare förbättras genom utfällning av racemisk 4-[4-(dlmetylamino)- 1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitriI från en lösning av produkten anrikad i S- eller R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hydroxi- butyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril vilket ger en ytterligare anrikad S- eller R-4- [4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hyd roximetyU-bensonitril i lösning såsom beskrivs iWO 2004/056754.

S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)- bensonitril kan transformeras stereoselektivt till escitalopram såsom beskrivs i EP O 347 066.

R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximety|)- bensonitril kan transformeras till escitalopram såsom beskrivs i WO 031000672.

Om den kirala renheten för en S-citalopramprodukt resulterande från förfarandet såsom beskrivs häri inte är tillräckligt hög, vilket inter alla kan ske under användning av modervätska som produkten, kan den kirala renheten ytterligare förbättras genom utfällning av racemiskt citalopram från en lösning av produkten anrikad i S-citalopram, vilket ger en ytterligare anrikad S-oitalo- pram i lösning såsom beskrivs i WO 2003/000672.

Exgerimentellt avsnitt Genom beskrivningen och patentkraven används följande förkort- ningar: Eq innebär ekvivalenter och beräknas som molkvoten relativt mängden av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroxlmetyl)- bensonitril.

V innebär volymer och beräknas som milliliter lösningsmedel per gram 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibuty|]-3-(hydroximetyl)-benso- nitril fri bas.

Molärt utbyte beräknas som mol S-4-[4-(dlmetylamino)-1-(4'-fluor- fenyl)-1-hydroxibutyH-(š-(hydroximetyD-bensonitril i produkten per mol race- 10 15 20 25 30 5323 Üfiïﬁ 8 miskt 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-f|uorfeny|)-1-hydroxibutyH-ß-(hydroximety|)- bensonitril-startmaterial.

Ymgkristaller Ympkristaller kan beredas genom blandning av en lösning av S-4-[4- (dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyU-bensonitril (10 g) i 1-propanol (9,5 ml) med en lösning av (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)- vinsyra (11 ,6 g) i 1-propanol (88 ml) eller genom blandning av en lösning av R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-benso- nitril (10 g) i 1-propanol (9,5 ml) med en lösning av (-)-0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)- vinsyra (11,6 g) i 1-propanol (88 ml). Alternativt kan ympkristaller framställas på ett liknande sätt under användning av etanol som lösningsmedel i stället för 1-propanol. Företrädesvis kristalliseras ympkristalllerna från samma lös- ningsmedel som det för kristallisationen där de skall användas. Kristaller pro- ducerade i enlighet med exemplen nedan kan också användas som ymp- kristaller.

S- eller R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3- (hydroximetyU-bensonitril som används för beredningen av ympkristaller kan erhållas såsom beskrivs i EP 0 347 066 eller WO 031006449.

Exgeriment 1 (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra (O,39 ekv) löstes upp i 1-propanol (3,44 V). Blandningen upphettades till cirka 40°C och ättiksyra (0,2 ekv) till- sattes. Denna lösning överfördes inom en timme till en lösning av 4-[4-(di- metylamino)-1-(4'-f|uorfeny|)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril fri bas i 1-propanol (0,95 V) innehållande 0,1 V toluen. Upplösningsblandningen innehållande nu totalt 4,4 V 1-propanol ympades med ympkristaller inne- fattande S-4-{4-(dimety|amino)-1-(4'-f|uorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroxi- metyl)-bensonitril och (+)-0,0ßdi-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra och omrördes sedan vid 40°C under 2 timmar. Blandningen kyldes till 20-25°C inom 2 timmar. Pro- dukten filtrerades och tvättades två gånger med 1-propanol. Den enantiome- riska renheten var vanligtvis i intervallet från cirka 91% till cirka 98% S.

Produkten återuppslammades i 1-propanol (2,5 V) vid cirka 50°C under 2 timmar. Blandningen kyldes till 20-25°C. Produkten filtrerades och tvättades 10 15 20 25 30 533 Üfﬂl 9 med 1-propanol. Den enantiomeriska renheten var vanligtvis cirka 99,3% S.

Molutbytet var vanligtvis 34-36%.

Experiment 2 (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra (0,4 ekv) upplöstes i 1-propanol (3,5 V). Blandningen upphettades till cirka 40°C, ättiksyra (0,2 ekv) tillsattes och sedan överfördes lösningen till en lösning av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluor- fenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyU-bensonitril fri bas i t-propanol inne- hållande 0,1 V toluen. Upplösningsblandningen, nu innehållande totalt 4,5 V 1-propanol, ympades med ympkristaller innefattande S-4-[4-(dimetylamino)-1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril och (+)-0,0'-di-p- toluoyl-(S,S)-vinsyra och omrördes sedan vid 40°C under 2 timmar. Bland- ningen kyldes till 20-25°C under två timmar. Produkten filtrerades (filterreak- tor) och tvättades med 1-propanol.

Den enantiomeriska renheten var vanligtvis kring 97% S eller mer.

En typisk sats gav molutbyte: 33,8%; enantiomerisk renhet: 99,0% S.

Experiment 3 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades, emellertid användes 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra och 10 V 1-propanol.

Ingen toluen eller ättiksyra var närvarande i systemet.

En typisk sats gav molutbyte: 29,5%; enantiomerisk renhet: 992% S.

Experiment 4 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades. Till 4-[4-(di- metylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hyd roximetyl)-bensonitril fri bas lösning i i-propanol sattes 0,05 V vatten. ingen toluen eller ättiksyra var närvarande i systemet.

En typisk sats gav molutbyte: 293%; enantiomerisk renhet: 993% S.

Experiment 5 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades under an- vändning av bara 0,25 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra. Ingen ättiksyra var närvarande i systemet.

En typisk sats gav molutbyte: 29,4%; enantiomerisk renhet: 99,0% S. 10 15 20 25 30 1.11 624.31 Li-J 10 Experiment 6 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades. Ingen ättik- syra var närvarande i systemet.

En typisk sats gav molutbyte: 32,6°/°; enantiomerisk renhet: 98,0% S.

Experiment 7 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades. ingen ättik- syra var närvarande i systemet. Experimentet utförds med en liten mängd vatten (0,01 V).

En typisk sats gav molutbyte: 32,5°/°; enantiomerisk renhet: 98,7% S.

Experiment 8 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades. ingen ättik- syra var närvarande i systemet. Experimentet utfördes med en högre mängd vatten (0,05 V).

Typiska satser gav: Molutbyte: 34,7°/°; enantiomerisk renhet: 990% S.

Experiment 9 Det allmänna förfarandet enligt Experiment 2 tillämpades. Vidare till- sattes en liten mängd vatten (0,05 V) till 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril fri bas lösning i 1-propanol.

En typisk sats gav molutbyte: 33,0%; enantiomerisk renhet: 99,1% S.

Experiment 10 100 g (O,292 mol) 4-(4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl)- 3-(hydroximetyl)-bensonitril löstes upp i 150 ml ren etanol vid 40°C. Under upprätthållande av temperaturen kring 40°C tillsattes en lösning framställd av 57,5 g (0,148 mol) (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra och 350 ml ren etanol under 1 timme. Blandningen ympades och kyldes sedan till rumstemperatur över natten. Suspensionen kyldes till 0°C och ﬁltrerades sedan.

Molutbyte 295%, enantiomerisk renhet 982% S.

Experiment 11 (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)~vinsyra (0,25 ekv) löstes upp i 1-propanol (200 ml). Blandningen upphettades till cirka 40°C och sedan överfördes lös- ningen till en lösning av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyll-3- (hydroximetyU-bensonitril fri bas (100 g) i 1-propanol (100 ml) innehållande 10 15 20 25 30 533 Üfïlfi 11 11 g toluen. Upplösningsblandningen, nu innehållande totalt 3 V 1-propanol, ympades vid 40°C med ympkristaller innefattande S-4-[4-(dimety|amino)-1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril och (+)-0,0'-di-p- toluoyl-(S,S)-vinsyra och omrördes sedan vid 40°C under två timmar. Bland- ningen kyldes till 20°C under två timmar och hölls vid 20°C över natten. Pro- dukten filtrerades (ﬁlterreaktor) och tvättades med 1-propanol.

Molutbyte: 31,8%; enantiomerisk renhet: 95,5% S.

Experiment 12 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 10 V.

Molutbyte: 30,7%; enantiomerisk renhet: 98,9% S.

Experiment 13 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,3 V och 0,39 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes. Detta exem- pel upprepades flera gånger. Kristallisationssatserna hölls vid 20°C under upp till 16 timmar, vanligtvis upp till 8 timmar.

Molutbyte: cirka 35%; enantiomerisk renhet: >98% S.

Experiment 14 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,5 V, 0,50 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före ﬁltrering var 0,5 h.

Molutbyte: 36%; enantiomerisk renhet: 972% S.

Experiment 15 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,4 V, 0,60 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var 0,5 h.

Molutbyte: 38,9°/0; enantiomerisk renhet: 82,8% S.

Experiment 16 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,5 V, 0,675 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden fö- re ﬁltrering var över natten.

Molutbyte: 35,2°/°; enantiomerisk renhet: 76,2% S. 10 15 20 25 30 533 Üllﬂl 12 Experiment 17 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för t-propanol var 6 V, 0,75 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var 0,5 h.

Molutbyte: 24,8%; enantiomerisk renhet: 99,4% S.

Experiment 18 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 6 V, 0,75 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 31%; enantiomerisk renhet: 99,4% S.

Experiment 19 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,5 V, 0,75 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 30,3%; enantiomerisk renhet: 99,0% S.

Experiment 20 Experiment 11 upprepades, förutom att totalvolymen för 1-propanol var 4,5 V, 0,75 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var 4 dagar.

Molutbyte: 32,2%; enantiomerisk renhet: 92,8% S.

Experiment 21 Experiment 11 upprepades, förutom att acetonitril användes som lös- ningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 10 V, 0,25 ekv (+)- 0,0'-di-p-toluoy|-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 30,0%; enantiomerisk renhet: 96,0% S.

Experiment 22 Experiment 11 upprepades, förutom att acetonitril användes som lös- ningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,50 ekv (+)- 0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 24,7%; enantiomerisk renhet: 992% S. 10 15 20 25 30 533 G41 13 Experiment 23 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (50:50) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 2 V ((+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra och 4-[4-(dimety|- amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibuty|]-3-(hydroximetyl)-bensonitril fri bas lös- tes upp i 4,5 V diklormetan, 3,5 V diklormetan destlllerades av och 1 V 1-pro- panol tillsattes), 0,25 ekv (+)-0,0ßdi-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 18,5%; enantiomerisk renhet: 96,9% S.

Experiment 24 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (9515) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,35 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 35,7°/°; enantiomerisk renhet: 78,8% S.

Experiment 25 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (85:15) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,4 ekv (+)-0,0'-dl-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före ﬁltrering var över natten.

Molutbyte: 31%; enantiomerisk renhet: 982% S.

Experiment 26 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklorrnetan (50:50) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,4 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 16,4%; enantiomerisk renhet: 98,9% S.

Experiment 27 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (75:25) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-to|uoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före ﬁltrering var över natten.

Molutbyte: 34,2%; enantiomerisk renhet: 98,8% S. 10 15 20 25 30 533 Üﬂﬂå 14 Experiment 28 Experiment 11 upprepades, förutom att kristallisationsblandningen inte innehöll toluen, en blandning av 1-propanol och diklormetan (85:15) använ- des som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toiuoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före ﬁitrering var över natten.

Molutbyte: 37,8%; enantiomerisk renhet: 98,8% S.

Experiment 29 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (85:15) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 36,6%; enantiomerisk renhet: 97,6% S.

Experiment 29 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (90:10) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten. Detta experiment genom- fördes två gånger med följande resultat.

Molutbyte: 38,9%; enantiomerisk renhet: 97,7% S.

Molutbyte: 35,8°/°; enantiomerisk renhet: 98,5% S.

Experiment 30 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (92,5:7,5) användes som lösningsmedel i stället för 'l-propa- nol vid en totalvolym av 6,0 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra an- vändes och hålltiden före filtrering var över natten. Detta experiment genom- fördes två gånger med följande resultat.

Molutbyte: 351%; enantiomerisk renhet: 98,6% S.

Molutbyte: 39,0%; enantiomerisk renhet: 81 ,3% S.

Exgeriment 31 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och diklormetan (95:5) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol 10 15 20 25 30 533 CHF! 15 vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var 0,5 h.

Molutbyte: 35,0%; enantiomerisk renhet: 98,4% S.

Experiment 32 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och dikiorrnetan (90:10) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,6 V, 0,6 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 38,5%; enantiomerisk renhet: 99,1% S.

Experiment 33 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och acetonitril (15:85) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före ﬁltrering var 0,5 h.

Molutbyte: 25,9%; enantiomerisk renhet: 99,2% S.

Experiment 34 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och acetonitril (85:15) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hàlltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 18,5°/°; enantiomerisk renhet: 99,4% S.

Experiment 35 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och acetonitril (90:10) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra använ- des och hålltiden före filtrering var över natten.

Molutbyte: 29,9°/°; enantiomerisk renhet: 99,3% S.

Experiment 36 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och etylacetat (31:69) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,5 V, varvid extra 2 V 1-propanol tillsattes, 0,25 ekv (+)- 0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var 0,5 h.

Molutbyte: 286%; enantiomerisk renhet: 98,4% S. 10 15 20 533 041 16 Experiment 37 Experiment 11 upprepades, förutom att en blandning av 1-propanol och etanol (50:50) användes som lösningsmedel i stället för 1-propanol vid en totalvolym av 4,4 V, 0,5 ekv (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra användes och hålltiden före filtrering var 0,5 h.

Molutbyte: 27,4%; enantiomerisk renhet: 99,4% S.

Experiment 38 Ett intervall av experiment genomfördes undersökande upplösningen av diol med (+)-(S,S)-DTT. Det allmänna förfarandet beskrivs nedan och detaljer och resultat för varje reaktion ges i Tabell 1.

Racemisk diol (20 g, 58,4 mmol) löstes upp i approximativt hälften av lösningsmedlet som användes för experimentet vid 40°C. (+)-(S,S)~DTT.H2O (kvantitet specificerad i tabellen) tillsattes som en lösning i den andra halvan av lösningsmedlet. Lösningen hölls vid 40°C och ympades inom två minuter med kristaller av (S)-diol.1/2(+)-(S,S)-DTT (approximativt 5 mg). Kristallisation började vanligtvis inom 5-10 minuter efter ympning. Efter 2 timmar vid 40°C sänktes temperaturen för lösningen till 20°C över 2 timmar och lösningen hölls vid denna temperatur under ytterligare 1 timme. Produkten separerades sedan genom filtrering, tvättades med lämpligt lösningsmedel (2 x 20 ml) och torkades över natten vid 60°C under reducerat tryck. 533 Üﬂﬁl 17 Tabell 1: Resultat från Experiment 38 Expem Lösningsmedel eller lösnings- Tcotalvolym lös- Ekvivalenter Utbyte ment nr medelsblandningar (blandningar mngsmedel som DTT (Wo) Kvot S/R uttrycks som vo|ym%) använts (ml) använda 38a 1-propanol 60 0,25 16,7 96,0/4,0 38b 1-propanol 86 0,39 19,9 97,0/3,0 380 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7 38d 1-propanol 90 0,68 15,8 98,4/1,6 38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4 38f Acetonitril 200 0,25 9,4 91 ,8/8,2 389 Acetonitril 90 0,5 17,2 78,7/21,3 38h 1-propanol/acetonitril (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7 38i 1-propanol/acetonitril (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0 38] 1propano|/acetonitril (90/10) 90 0,5 13,9 99,4/0,6 38k 1-propanol/etylacetat (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0 38i 1-propanol/etanol (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7 38m 1-propanol/DCM (50/50) 40 0 ,25 11,7 96,0/4,0 38n 1-propanol/DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98,6/1,4 380 1-propanol/DCM (75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6 38p 1-propanol/DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2 38q 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7 38r 1-propanol/DCM (92,5l7,5) 120 0,5 37,6 99,0/1,0 38s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6 38t 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,6 29,6 99,1/0,9 38u Etanol/DCM (50/50) 60 0,5 0 n/a 38v Etanol/DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5 38w Etanol/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2 38X Etanol 100 0,5 20,7 99,6/0,4 Även om experimenten ovan alla har genomförts under användning av (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra som fälls ut tillsammans med S-4-[4-(di- metylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril och lämnar modervätskan anrikad på R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1- hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitriI, ser fackmannen att han även kan använda (-)-0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinsyra som fälls ut tillsammans med R-4- 533 Ü4§ 18 [4-(dimetylamino)-1-(4'-f|uorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril och lämnar modervätskan anrikad på S-4-[4-(dimety|amino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)- 1-hydroxibutyl]-3-(hyd roximetyD-bensonitril. Även om standardförfarandet för tillsättning är: (+)-0,0'-di-p~toluoyl- (S,S)-vinsyra tillsatt till 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxlbutyﬂ-B- (hydroximetyD-bensonitril; kan detta tillsättningsförfarande omvändas, (4-[4- (dlmetylamino)-1-(4'-fIuorfeny|)-1-hydroxibutyH-S-(hydroximetyD-bensonitril till- sätts tlll (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinsyra).

Claims

10 15 20 25 30 533 Ü-flﬁ 19 PATENTKRAV

1. Förfarande för upplösning av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1- hydroxibutyll-S-(hydroximetyl)-bensonitril som en racemisk eller icke-racemisk enantiomerblandning till dess isolerade enantiomerer, varvid förfarandet inne- fattar steget av fraktionskristallisation av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyll-3-(hydroximetyD-bensonitril som ett salt med (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-enantiomeren av 0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra i ett lösningsmedels- system innefattande 1-propanol som den huvudsakliga beståndsdelen.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n at av att inte mer än 1 mol, särskilt inte mer än 0,5 mol, av (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-enantiomeren av ODﬂdl-p-toluoyl-vinsyra används per mol 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluor- fenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n at av att (+)-0,0'-di-p- toluoyl-(S,S)-vinsyra används.

4. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n at av att (-)-0,0'-di-p- toluoyl-(R,R)-vinsyra används.

5. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k n at av att lös- ningsmedelssystemet innefattar ett eller flera organiska samlösningsmedel, särskilt valda från den grupp som består av toluen, dietyleter, etylacetat och diklormetan, särskilt toluen.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n at av att lös- ningsmedelssystemet innefattar vatten.

7. Förfarande enligt något av kraven 1-6, k ä n n e t e c k n at av att lös- ningsmedelssystemet innefattar en akiral syra som har förmåga att protonera 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximety|)-benso- 10 15 20 25 30 533 Ü4'E 20 nltril men inte fälla ut 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3- (hydroximetyl)-bensonitril som ett salt vid föreliggande betingelser.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n at av att den akirala syran är vald från den grupp som består av organiska syror, såsom myrsyra, ättiksyra, trifluorättlksyra och metansulfonsyra, särskilt ättiksyra.

9. Förfarande enligt något av kraven 1-8, k ä n n e t e c k n at av att lös- ningsmedelssystemet tillsammans med upplöst 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'- fluorfenyl)-1-hydroxibutyl1-3-(hydroximetyl)-bensonitril och (+)-(S,S)- eller (-)- (R,R)-0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra kyls från en första temperatur i intervallet från 20°C till återflödestemperaturen för lösningsmedelssystemet till en andra tem- peraturi intervallet av 0°C till 40°C.

10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n at av att blandningen av 4-[4- (dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyD-bensonitril, (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyl-vinsyra och lösningsmedelssystem hålls vid den första temperaturen under en period i intervallet av 0-4 timmar före kylning.

11. Förfarande enligt krav 9 eller 10, k ä n n e t e c k n at av att blandningen av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfenyl)-1-hyd roxibutyl]-3-(hydroximetyl)- bensonitril, (+)-(S,S)- eller (-)-(R,R)-0,0ﬂdi-p-toluoyl-vinsyra och lös- ningsmedelssystem ympas med kristaller av det önskade saltet vid den första temperaturen eller under kylning.

12. Förfarande enligt något av kraven 9-11, k ä n n e t e c k n at av att kyl- ningen görs inom 8 timmar.

13. Förfarande enligt något av kraven 1-12, k ä n n e t e c k n at av att det utfällda saltet separeras från modervätskan inom 8 timmar efter påbörjan av utfällning. 10 15 20 25 533 Üflfl 21

14. Förfarande enligt något av kraven 1-13, k ä n n e t e c k n at av att det separerade saltet tvättas inom 4 timmar.

15. Förfarande enligt något av kraven 1-14, k ä n n e t e c k n at av att det separerade saltet återuppslammas eller återkristalliseras en eller flera gånger i ett lösningsmedelssystem innefattande 1-propanol eller etanol genom upp- hettning till en temperatur i intervallet från 30°C till återﬂödestemperaturen för lösningsmedlet, särskilt 40°C till 60°C, följt av kylning till en temperatur i inter- vallet av O°C till 40°C.

16. Förfarande för framställning av escitalopram innefattande förfarandet en- ligt något av kraven 1-15.

17. Förfarande enligt krav 16, vidare innefattande en stereoselektiv transfor- mering av en av de isolerade enantiomererna av 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'- f|uorfenyl)-1-hydroxibutyl]-3-(hydroximetyU-bensonltril till escitalopram.

18. Förfarande enligt krav 17, varvid S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1- hydroxibutyl]-3-(hydroximetyl)-bensonitril stereoselektivt transformeras till escitalopram.

19. Förfarande enligt krav 18, varvid S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-ﬂuorfeny|)-1- hydroxibuWU-S-(hydroximetyD-bensonitril reagerar med ett reaktivt syraderi- vat, såsom en syraklorid eller syraanhydrid, särskilt metylsulfonylklorid eller p- toluensulfonylklorid, i närvaro av en bas, såsom trietylarnin eller pyridin.