[go: up one dir, main page]

RO125301A2 - Procedeu pentru fabricarea escitalopramului - Google Patents

Procedeu pentru fabricarea escitalopramului Download PDF

Info

Publication number
RO125301A2
RO125301A2 ROA200800706A RO200800706A RO125301A2 RO 125301 A2 RO125301 A2 RO 125301A2 RO A200800706 A ROA200800706 A RO A200800706A RO 200800706 A RO200800706 A RO 200800706A RO 125301 A2 RO125301 A2 RO 125301A2
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
process according
fluorophenyl
dimethylamino
benzonitrile
hydroxybutyl
Prior art date
Application number
ROA200800706A
Other languages
English (en)
Inventor
Faveri Carla De
Florian Anton Martin Huber
Robert James Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO125301(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of RO125301A2 publication Critical patent/RO125301A2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru obţinerea escitalopramului, care este un medicament antidepresiv. Procedeul conform invenţiei constă din cristalizarea fracţionată a 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului ca o sare cu acidul (+)-(S,S) sau (-)-(R,R)-O,O'-di-para-toluiol-tartric într-un sistem de solvenţi cuprinzând 1-propanol, etanol sau acetonitril, la o temperatură de 40...60°C, timp de până la 4 h, urmată de răcire până la o temperatură de 20...25°C, rezultând un produs cu o puritate enantiomerică de 90...99%.

Description

.................. ιι·ιιιι<ιιι·ι·ηιπιηΜΜί»*Μ.·.«ι™·πΜ»ιι<»»ΐ·ι·ι.«·>,ιιιι ιιι<η*·
Oficiul de stat pentru invenții și mărc!';
Cerere de brevet dejnvenție
Mr jOL Oo'4o (o | 111, Btstin®wune«t»aanuBenneeansBonau»BABa·
Data depozit .....1..1..:11001¾
PROCEDEU PENTRU FABRICAREA ESCITALOPRAMULUI
DOMENIUL TEHNIC AL INVENȚIEI
Invenția prezentă se referă la un procedeu pentru fabricarea binecunoscutului antidepresiv escitalopram.
FUNDAMENTAREA INVENȚIEI
J
Escitalopramul este un medicament antidepresiv care are următoarea structură:
Este un inhibitor de reabsorbție selectiv și activ central al serotonin (5hidroxitriptaminei; 5-HT), având prin urmare activități antidepresive.
Escitalopramul și activitatea lui farmaceutică sunt descrise în brevetul US 4 943 590. Sunt descrise două procedee pentru prepararea escitalopramului. într-unul dintre ele 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-f I uorofen i I)-1 -hid roxi buti l]-3-(h id roxi meti I )benzonitrilul este cristalizat fracționat ca sare a acidului (+)-O,O-di-p-toluoil(S,S)-tartric în 2-propanol. Produsul cristalin produs în acest mod constă în cristale mici care drenează foarte încet si tind să retină lichidul mamă. Insuficienta i » îndepărtare a lichidului mamă conduce la un produs cu o puritate enantiomerică scăzută și deci sunt necesare purificări suplimentare. Purificările sunt consumatoare de timp și de solvent. Aceste probleme sunt mai evidente la scară industrială.
REZUMATUL INVENȚIEI (Χ- 2 0 0 8 - 0 0 7 0 6 1 1 -09- 2008
S-a descoperit acum că separarea 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului prin cristalizarea fracționată a 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -h id roxibuti l]-3-( h id roximeti I )-benzon itril u I ui ca sare a acidului (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric într-un sistem de solvenți cuprinzând 1-propanol în care nu sunt utilizați mai mult de 0,5 moli de acid (+)-(S,S)sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric pe mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril conduce la un produs cristalin în care cristalele sunt mai mari și de formă diferită față de acelea cristalizate din 2-propanol. Acest procedeu s-a dovedit a fi o metodă robustă și stabilă pentru producerea de cristale cu proprietăți de filtrare bune. Acesta conduce la proprietăți mult mai bune de drenaj și timpi de filtrare reduși care au un puternic impact la scară mare de producție. Timpii de filtrare pentru o șarjă la scară industrială este de câteva ore sau mai puțin.
Acest procedeu de separare este util la fabricarea escitalopramului.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENȚIEI 9
Un aspect al acestei invenții este de a prevedea un procedeu de separare a 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hid roxibuti l]-3-(hid roxi meti I )-benzon itri I u Iu i ca amestec racemic sau neracemic de enantiomeri în enantiomerii săi izolați, procedeul respectiv cuprinzând etapa de cristalizare fracționată a 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului ca sare a acidului (+)(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric într-un sistem de solvenți cuprinzând 1propanol, etanol sau acetonitril.
într-un exemplu particular de realizare nu este utilizat mai mult de 1 mol, mai particular mai mult de 0,5 moli de acid (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric acid pe mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitril.
într-un exemplu de realizare este utilizat acidul (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S) tartric. în alt exemplu de realizare este utilizat acidul (-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R) tartric într-un exemplu particular de realizare 1-propanolul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți. într-un exemplu mai particular de realizare 1-propanolul constituie cel puțin 50% din sistemul de solvenți, și anume cel puțin 75%, cel puțin
90% sau cel puțin 95% și în cel mai particular exemplu de realizare 1-propanolul este singurul solvent.
într-un exemplu de asemenea particular de realizare etanolul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți. într-un exemplu mai particular de realizare etanolul constituie cel puțin 50% (v/v) din sistemul de solvenți, și anume cel puțin 75%, cel puțin 90% sau cel puțin 95% și în cel mai particular exemplu de realizare etanolul este singurul solvent.
într-un exemplu de asemenea particular de realizare acetonitrilul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți. într-un exemplu mai particular de realizare acetonitrilul constituie cel puțin 50% (v/v) din sistemul de solvenți, și anume cel puțin 75%, cel puțin 90% sau cel puțin 95% și în cel mai particular exemplu de realizare acetonitrilul este singurul solvent.
într-un alt exemplu de realizare sistemul de solvenți cuprinde unul sau mai mulți cosolvenți organici, în particular selectați din grupul constând în toluen, dietileter, acetat de etil, diclorometan și acetonitril, mai particular toluen. într-un exemplu mai particular de realizare cantitatea de cosolvent este în intervalul de 0-20 % (v/v) din sistemul de solvenți, și anume 0-15 %, 0-10 %, 0,5-8 %, 1-5 % sau 1,5-3 %.
într-un alt exemplu de realizare sistemul de solvenți cuprinde apă. într-un exemplu mai particular de realizare cantitatea de apă este în intervalul 0-8 % (v/v) din sistemul de solvenți, și anume 0,05-5 %, 0,1-3 % sau 0,15-2 %.
într-un alt exemplu de realizare sistemul de solvenți cuprinde un acid achiral, care este capabil să protoneze 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitrilului dar nu precipită 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului ca sare in condițiile prezente. într-un exemplu particular de realizare acidul achiral este selectat din grupul constând în acizi organici ca acidul formic, acidul acetic, acidul trifluoroacetic și acidul metansulfonic, mai particular acidul acetic. într-un exemplu mai particular de realizare cantitatea de acid achiral este în intervalul de 0-0,5 echivalenti fată de ’ ’ cantitatea de 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -h id roxi buti l]-3-( h id roximetil)benzonitril, și anume 0-0,4 echiv.
într-un alt exemplu de realizare sistemul de solvenți împreună cu 4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril dizolvat și acidul (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric sunt răciți de la o primă (k- 2 O O 8 - O O 7 O 6 - 1 î “09- 2008 temperatură în intervalul de la 20°C la temperatura de reflux pentru sistemul de solvenți, în particular 25°C până la 70°C, mai particular 30°C până la 50°C, până la o a doua temperatură în intervalul de la O°C până la 4O°C, în particular 1O°C până la 30°C, mai particular 15°C până la 25°C. într-un exemplu particular de realizare diferența dintre prima și a doua temperatură este în intervalul de la 5°C la 50°C, în particular 1O°C până la 40°C, mai particular 15°C până la 30°C.
într-un exemplu particular de realizare amestecul de 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril, acid (+)-(S,S)- sau (-)(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric și sistemul de solvenți este menținut la prima temperatură o perioadă de timp în intervalul de 0-4 ore înainte de răcire, mai particular 0,5-3 ore, și mai particular 1-2 ore.
într-un alt exemplu particular de realizare amestecul de 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril, acid (+)-(S,S)- sau (-)(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric și sistemul de solvenți este însămânțat cu cristale din sarea dorită la prima temperatură sau în timpul răcirii. în mod tipic cantitatea de cristale este în intervalul de 0,4-0,8 g de cristale de însămânțare /kg de 4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril, mai tipic în intervalul de 0,45-0,7 g/kg, și cel mai tipic în intervalul de 0,5-0,6 g/kg.
într-un exemplu la fel de particular de realizare răcirea este realizată timp de 8 ore, în particular timp de 4 ore, mai particular timp de 2 ore. într-un alt exemplu de asemenea particular de realizare sarea precipitată este separată din lichidul mamă în timp de 8 ore de la începutul precipitării, mai particular în timp de 4 ore. într-un alt exemplu de asemenea particular de realizare sarea separată este spălată timp de 4 ore, mai particular timp de 2 ore.
într-un alt exemplu de realizare sarea separată este resuspendată sau recristalizată o dată sau de mai multe ori dintr-un sistem de solvenți cuprinzând 1-propanol sau etanol prin încălzire la o temperatură în intervalul de la 30°C până la temperatura de reflux a solventului, mai particular de la 40°C la 60°C, urmată de răcirea la o temperatură în intervalul de la 0°G la 40°C, în particular de la 10°C la 30°C, mai particular de la 15°C la 25°C. într-un exemplu particular de realizare 1propanolul sau etanolul sunt constituentul majoritar al sistemului de solvenți. într-un exemplu mai particular de realizare 1-propanolul sau etanolul constituie cel puțin 50% din sistemul de solvenți, și anume cel puțin 75 %, cel puțin 90 % sau cel puțin
0C-2 O O 8 - O O 7 0 6 1 1 -09- 2008
%, și în cel mai particular exemplu de realizare 1-propanolul sau etanolul sunt solventul unic. într-un exemplu particular de realizare constituentul majoritar al sistemului de solvenți utilizat pentru resuspendare este același precum constituentul majoritar al sistemului de solvenți utilizat pentru cristalizare.
Un alt aspect al invenției prezente este de a prevedea un procedeu de fabricare a escitalopramului cuprinzând separarea 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului în enantiomerii săi după cum a fost descris mai sus.
într-un exemplu de realizare unul dintre enantiomerii izolați ai 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -h id roxi buti l]-3-( h id roximetil)-benzon itril u I u i este transformat stereoselectiv în escitalopram.
într-un exemplu particular de realizare S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul este transformat stereoselectiv în escitalopram.
într-un exemplu mai particular de realizare S-4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul reacționează cu un derivat acid reactiv precum o clorură acidă sau o anhidridă acidă, în particular metan sulfonilclorură sau p-toluen sulfonilclorură, în prezența unei baze, precum trietilamina sau piridina.
Așa cum sunt utilizați pe parcursul descrierii și revendicărilor termenii “separare” și “separat” se referă la un procedeu prin care puritatea enantiomerică a amestecului racemic sau neracemic de enantiomeri este mărită, si anume un procedeu prin care proporția de enantiomer nedorit din amestec este redusă cu cel puțin 20% cu condiția ca raportul dintre enantiomeri din amestecul rezultant să fie în favoarea enantiomerului dorit așa cum este exemplificat de următoarele două exemple:
i) un amestec racemic (50:50) este transformat într-un amestec cu un raport între enantiomeri de cel puțin 60:40, sau ii) un amestec 80:20 este transformat într-un amestec cu un raport între enantiomeri de cel puțin 84:16.
^-2008-007061 1 -09- 2008
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “amestec racemic” înseamnă un amestec de enantiomeri 50:50, în timp ce termenul “amestec neracemic” înseamnă orice amestec de enantiomeri care nu este 50:50.
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “enantiomer izolat” înseamnă un enantiomer care este cel puțin 95 % enantiomeric pur, în particular cel puțin 97 % enantiomeric pur, mai particular cel puțin 98 % enantiomeric pur, și cel mai particular cel puțin 99 % enantiomeric pur.
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “cristalizare fracționată” înseamnă un procedeu prin care un enantiomer cristalizează ca sare cu un acid chiral preferabil peste celălalt enantiomer și în procedeul respectiv cristalizarea poate fi pornită dintr-o soluție sau o suspensie a sării.
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “sistem de solvenți” înseamnă combinația de solvenți organici și apă, atunci când este prezentă. Termenul “solvent organic” desemnează orice solvent protic sau aprotic, precum alcoolii, esterii, alcanii, eterii și aromaticele, dar exclude acizii precum acizii carboxilici și bazele ca aminele.
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “resuspendat” se referă la un procedeu prin care materialul cristalin este suspendat într-un solvent la o temperatură la care materialul cristalin se dizolvă parțial urmat de răcire pe parcursul căreia materialul dizolvat cristalizează parțial din nou.
Așa cum este utilizat pe parcursul descrierii și revendicărilor termenul “recristalizat” se referă la un procedeu prin care materialul cristalin este dizolvat întrun solvent la o temperatură, opțional filtrat pentru a îndepărta materialul insolubil, și este urmat de răcire pe parcursul căreia materialul dizolvat cristalizează parțial din nou.
Dacă puritatea chirală a unui produs S- sau R-4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril care rezultă din procedeul descris în invenție nu este suficient de mare ceea ce se poate întâmpla inter alia atunci când se utilizează lichidul mamă ca produs, puritatea chirală poate fi îmbunătățită în continuare prin precipitarea 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului racemic dintr-o soluție a produsului îmbogățit în S- sau R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitril conducând la un S- sau R-4-[4-(dimetilamino)Ct-2 Ο Ο 8 - Ο Ο 7 0 6 ·
1 09- 2008
1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril îmbogățit în soluție după cum este descris în brevetul W02004/056754.
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilul poate fi transformat stereoselectiv în escitalopram după cum este descris în brevetul EP 0347066.
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilul poate fi transformat în escitalopram după cum este descris în brevetul W003/000672.
Dacă puritatea chirală a produsului S-citalopram care rezultă prin acest procedeu după cum este descris în invenție nu este suficient de mare ceea ce se poate întâmpla inter alia atunci când este utilizat lichidul mamă ca produs, puritatea chirală poate fi îmbunătățită mai departe prin precipitarea citalopramului racemic dintr-o soluție de produs îmbogățit în S-citalopram conducând la un S-citalopram îmbogățit în soluție după cum este descris în brevetul W02003/000672.
SECȚIUNEA EXPERIMENTALĂ în cuprinsul descrierii și a revendicărilor sunt utilizate următoarele abrevieri: Echiv. înseamnă echivalent și este calculat ca raport molar relativ la cantitatea de 4[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril.
V înseamnă volum și este calculat ca mililitri de solvent pe gram de 4-[4(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril bază liberă.
Randamentul molar este calculat ca moli de S-4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril din produs pe moli de 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -h id roxi butil]-3-(hid roxi meti I )-benzon itril racemic materie primă.
CRISTALE DE ÎNSĂMÂNTARE
J
Cristalele de însămânțare pot fi preparate prin amestecarea unei soluții de S4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril (10 g) în 1-propanol (9,5 mL) cu o soluție de acid (+)-O,O -di-p-toluoil-(S,S)-tartric (11,6 g) ^-2008-00706
1 -09- 2008 în 1-propanol (88 ml) sau prin amestecarea unei soluții de R-4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril (10 g) în 1-propanol (9,5 mL) cu o soluție de acid (-)-O,O-di-p-toluoil-(R,R)-tartric (11,6 g) în 1-propanol (88 mL). Alternativ, cristalele de însămânțare pot fi realizate într-un mod similar utilizând etanol ca solvent în locul 1-propanolului. Preferabil cristalele de însămânțare sunt cristalizate din același solvent ca acela pentru cristalizarea în care vor fi utilizate. Cristalele produse conform exemplelor de mai jos pot fi utilizate de asemenea drept cristale de însămânțare. »
S- sau R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetiI)benzonitrilul utilizați pentru prepararea cristalelor de însămânțare pot fi obținuți după cum este descris în brevetele EP0347066 sau W003/006449.
Experimentul 1
Acidul (+)-O,O’-di-p-toluoil-(S,S)-tartric (0,39 echiv.) a fost dizolvat în 1propanol (3,44 V). Amestecul a fost încălzit la aproximativ 40°C și a fost adăugat acid acetic (0,2 echiv.). Această soluție a fost transferată în timp de 1 oră într-o soluție de 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hid roxi meti I)benzonitril bază liberă în 1-propanol (0,95 V) conținând 0,1 V de toluen. Amestecul de separare, conținând acum în total 4,4 V de 1-propanol a fost însămânțat cu cristale de însămânțare cuprinzând S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril și acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric și apoi agitat la 40°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit la 20-25°C timp de 2 ore. Produsul a fost filtrat și spălat de două ori cu 1-propanol. Puritatea enantiomerică a fost în mod tipic în intervalul de la aproximativ 91% până la aproximativ 98% S.
Produsul a fost resuspendat în 1-propanol (2,5 V) la în jur de 50°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit la 20-25 °C. Produsul a fost filtrat și spălat cu 1-propanol. Puritatea enantiomerică a fost în mod tipic de aproximativ 99,3% S.
Raportul molar a fost în mod tipic 34-36%.
Experimentul 2 ^-2008-00706
1 -09- 2008
Acidul (+)-0,0’-di-p-toluoil-(S,S)-tartric (0,4 echiv.) a fost dizolvat în 1propanol (3,5 V). Amestecul a fost încălzit la aproximativ 40°C și a fost adăugat acid acetic (0,2 echiv.) și apoi soluția a fost transferată într-o soluție de 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril bază liberă în 1-propanol conținând 0,1 V de toluen. Amestecul de separare, conținând acum în total 4,5 V de 1-propanol a fost însămânțat cu cristale de însămânțare cuprinzând S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril și acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric și apoi agitat la 40°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit la 20-25°C timp de 2 ore. Produsul a fost filtrat (reactor de filtrare) și spălat cu 1-propanol. Puritatea enantiomerică a fost în mod tipic de aproximativ 97% sau mai mare. O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 33,8%, puritate enantiomerică: 99,0% S.
Experimentul 3
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2, totuși au fost utilizați 0,5 echiv. de acid (+)-O,O’-di-p-toluoil-(S,S)-tartric și 10V de 1-propanol. Toluenul sau acidul acetic nu au fost prezenți în sistem. O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 29,5%; puritate enantiomerică: 99,2% S.
Experimentul 4
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2. în 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril soluție de bază liberă în 1propanol au fost adăugate 0,05 V de apă. Toluenul sau acidul acetic nu au fost prezenți în sistem. O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 29,3%; puritate enantiomerică: 99,3% S.
Experimentul 5
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2 folosind numai 0,25 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric. Acidul acetic nu a fost prezent în sistem. O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 29,4%; puritate enantiomerică: 99,0% S.
0 0 8 - 0 0 7 0 6 - 1 1 -09- 2008
Experimentul 6
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2. Acidul acetic nu a fost prezent în sistem. O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 32,6%; puritate enantiomerică: 98,0% S.
Experimentul 7
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2. Acidul acetic nu a fost prezent în sistem. Experimentul a fost realizat cu o cantitate mică de apă (0,01 V). O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 32,5%; puritate enantiomerică: 98,7% S.
Experimentul 8
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2. Acidul acetic nu a fost prezent în sistem. Experimentul a fost realizat cu o cantitate mai mare de apă (0,05V)
Șarjele de exemplu au condus la:
Randament molar: 34,7%; puritate enantiomerică: 99,0% S.
Experimentul 9
A fost aplicat procedeul general din Experimentul 2. Suplimentar a fost adăugată o cantitate mică de apă (0,05 V) în 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril soluție de bază liberă în 1-propanol.
O șarjă de exemplu a condus la randamentul molar: 33,0%; puritate enantiomerică: 99,1% S.
Experimentul 10
100 g (0,292 moli) of 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitril au fost dizolvați în 150 ml de etanol pur la 40°C. Menținând (^- 2 0 0 8 - 0 0 7 0 Β
1 -09- 2008 temperatura la aproximativ 40°C, a fost adăugată o soluție formată din 57,5 g (0,148 moli) de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric și 350 ml de etanol pur în timp de o oră. Amestecul a fost însămânțat și apoi răcit la temperatura camerei peste noapte. Suspensia a fost răcită la 0°C și apoi filtrată.
Randament molar: 29,5%, puritate enantiomerică: 98,2 % S.
Experimentul 11
Acidul (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric (0,25 echiv.) a fost dizolvat în 1propanol (200 ml). Amestecul a fost încălzit până la aproximativ 40°C și apoi soluția a fost transferată într-o soluție de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]3-(hidroximetil)-benzonitril bază liberă (100 g)în 1-propanol (100 ml) conținând 11 g de toluen. Amestecul de separare, conținând acum în total 3 V de 1-propanol a fost însămânțat la 40 °C cu cristale de însămânțare conținând S-4-[4-(dimetilamino)1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril și acid (+)-O,O’-di-p-toluoil(S,S)-tartric și apoi agitat la 40°C timp de două ore. Amestecul a fost răcit la 20°C în două ore și menținut la 20°C peste noapte. Produsul a fost filtrat (reactor de filtrare) și spălat cu 1-propanol.
Randament molar: 31,8%, puritate enantiomerică: 95,5% S.
Experimentul 12
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 10 V.
Randament molar: 30,7%, puritate enantiomerică: 98,9% S.
Experimentul 13
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,3 V și au fost utilizați 0,39 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric. Acest exemplu a fost repetat de mai multe ori. Șarjele de cristalizare au fost menținute 20°C până la 16 ore, în mod tipic până la 8 ore.
Randament molar: aproximativ 35%, puritate enantiomerică: > 98% S.
Ο Ο 8 - Ο Ο 7 Ο 6
1 “09- 2008
Experimentul 14
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,5 V, 0,50 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 36%, puritate enantiomerică: 97,2% S.
Experimentul 15
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,4 V, 0,60 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 h.
Randament molar: 38,9%, puritate enantiomerică: 82,8% S.
Experimentul 16
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,5 V, 0,675 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 35,2%, puritate enantiomerică: 76,2% S.
Experimentul 17
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 6 V, 0,75 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 24,8%, puritate enantiomerică: 99,4% S.
Experimentul 18
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 6 V, 0,75 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
G^-2 Ο Ο 8 - Ο Ο 7 ο β - 13 π “09- 2008
Randament molar: 31%, puritate enantiomerică: 99,4% S.
Experimentul 19
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,5 V, 0,75 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 30,3%, puritate enantiomerică: 99,0% S.
Experimentul 20
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că volumul total de 1-propanol a fost de 4,5 V, 0,75 echiv de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 4 zile.
Randament molar: 32,2%, puritate enantiomerică: 92,8% S.
Experimentul 21
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că acetonitrilul a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 10 V, 0,25 echiv. de acid (+)O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 30,0%, puritate enantiomerică: 96,0% S.
Experimentul 22
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că acetonitrilul a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,50 echiv. de acid (+)O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 24,7%, puritate enantiomerică: 99,2% S.
Experimentul 23 «--2008-007 0 6 -14 II -09- 2008 ' '
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (50:50) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 2 V (acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric și 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril bază liberă au fost dizolvați în 4,5 V diclorometan, 3,5 V diclorometan au fost distilați și 1 V 1-propanol a fost adăugat), 0,25 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 18,5%, puritate enantiomerică: 96,9% S.
Experimentul 24
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (95:5) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,35 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 35,7%, puritate enantiomerică: 78,8% S.
Experimentul 25
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (85:15) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,4 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 31%, puritate enantiomerică: 98,2% S.
Experimentul 26
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (50:50) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,4 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 16,4%, puritate enantiomerică: 98,9% S.
Experimentul 27 ί^-2 008-0070 6- 15 1 1 -09- 2088
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (75:25) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 34,2%, puritate enantiomerică: 98,8% S.
Experimentul 28
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că amestecul de cristalizare nu a conținut toluen, un amestec de 1-propanol și diclorometan (85:15) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 37,8%, puritate enantiomerică: 98,8% S.
Experimentul 29
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (85:15) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 36,6%, puritate enantiomerică: 97,6% S.
Experimentul 29
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (90:10) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte. Acest experiment a fost realizat de două ori cu următoarele rezultate:
Randament molar: 38,9%, puritate enantiomerică: 97,7% S.
Randament molar: 35,8%, puritate enantiomerică: 98,5% S.
Ο Ο 8 - Ο Ο 7 Ο 6
1 -09- 2000
Experimentul 30
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (92,5:7,5) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 6,0 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte. Acest experiment a fost realizat de două ori cu următoarele rezultate:
Randament molar: 35,1%, puritate enantiomerică: 98,6% S.
Randament molar: 39,0%, puritate enantiomerică: 81,3% S.
Experimentul 31
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (95:5) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 35,0%, puritate enantiomerică: 98,4% S.
Experimentul 32
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și diclorometan (90:10) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,6 V, 0,6 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 38,5%, puritate enantiomerică: 99,1% S.
Experimentul 33
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și acetonitril (15:85) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 25,9%, puritate enantiomerică: 99,2% S.
^-2 Ο Ο 8 - Ο 07 Ο 6 - 1 1 -09- 2008
Experimentul 34
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și acetonitril (85:15) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 18,5%, puritate enantiomerică: 99,4% S.
Experimentul 35
Experimentul 11a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și acetonitril (90:10) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost peste noapte.
Randament molar: 29,9%, puritate enantiomerică: 99,3% S.
Experimentul 36
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și acetat de etil (31:69) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,5 V în care au mai fost adăugate 2 V extra de 1-propanol, 0,25 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 28,6%, puritate enantiomerică: 98,4% S.
Experimentul 37
Experimentul 11 a fost repetat cu excepția că un amestec de 1-propanol și etanol (50:50) a fost utilizat ca solvent în locul 1-propanolului într-un volum total de 4,4 V, 0,5 echiv. de acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric au fost utilizați, și timpul de menținere înainte de filtrare a fost de 0,5 ore.
Randament molar: 27,4%, puritate enantiomerică: 99,4% S.
^-2008-007061 1 -09- 2008
Experiment 38
O gamă de experimente au fost conduse examinând separarea diolului cu (+)(S,S)-DTT. Procedeul general este descris mai jos, și detaliile și rezultatele pentru fiecare reacție sunt prezentate în Tabelul 1.
Diolul racemic (20 g, 58,4 mmoli) a fost dizolvat în aproximativ jumătate din solventul utilizat pentru experiment la 40°C. A fost adăugat (+)-(S,S)-DTT.H2O (cantitatea specificată în tabel) ca soluție în cealaltă jumătate a solventului. Soluția a fost menținută la 40°C și a fost însămânțată timp de două minute cu cristale de (S)dioL>2(+)-(S,S)-DTT (aproximativ 5 mg). Cristalizarea a început în mod tipic la 5-10 minute după însămânțare. După 2 ore la 40 °C, temperatura soluției a fost scăzută la 20°C în timp de 2 ore, și soluția a fost menținută la această temperatură timp de încă 1 oră. Produsul a fost apoi separat prin filtrare, spălat cu solventul potrivit (2 x 20 ml_) și uscat peste noapte la 60°C la vid.
Tabel 1: Rezultatele experimentului 38
Experiment nr. Solvent sau amestecuri de solventi J (amestecurile sunt exprimate în v/v%) Volum total de solvent utilizat (mL) Echivalenti DTT utilizati J Randament (%) Raport S/R
38a 1-propanol 60 0,25 16,7 96,0/4,0
38b 1-propanol 86 0,39 19,9 97,0/3,0
38c 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7
38d 1-propanol 90 0,68 15,8 98,4/1,6
38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4
38f acetonitril 200 0,25 9,4 91,8/8,2
38g acetonitril 90 0,5 17,2 78,7/21,3
38h 1propanol/acetonitril (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7
(Κ- 2 Ο Ο 8 - Ο Ο 7 Ο 6 - 1 Î -09- 2000
38i 1propanol/acetonitril (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0
38j 1propanol/acetonitril (90/10) 90 0,5 13,9 99,4/0,6
38k 1-propanol/ acetat de etil (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0
38I 1-propanol/etanol (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7
38 m 1-propanol/DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0
38n 1-propanol/DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98,6/1,4
38o 1-propanol/DCM (75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6
38p 1 -propanol/DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2
38q 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7
38r 1-propanol/DCM (92,5/7,5) 120 0,5 37,6 99,0/1,0
38s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6
38t 1-propanol/DCM (90/10) 90 0,6 29,6 99,1/0,9
38u etanol/DCM (50/50) 60 0,5 0 n/a
38v etanol /DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5
38w etanol /DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2
38x etanol 100 0,5 20,7 99,6/0,4
Deși experimentele de mai sus au fost realizate folosind acid (+)-0,0-di-p-toluoil(S,S)-tartric acid care precipită împreună cu S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul conducând la un lichid mamă îmbogățit în (Κ- 2 Ο Ο 8 ~ Ο ο Ί ο 6 - 20 ț ț -09- 2098
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril, specialiștii în domeniu vor observa că se poate folosi de asemenea și acidul (-)-0,0di-p-toluoil-(R,R)-tartric care precipită împreună cu R-4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul conducând la un lichid mamă îmbogățit în S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitril.
Deși modul standard de adăugare este: acid (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric adăugat în 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitril; acest procedeu de adăugare poate fi inversat 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitril adăugat în acid (+)-0,0di-p-toluoil-(S,S)-tartric.

Claims (22)

  1. 2 Ο Ο 8 ~ Ο Ο 7 0 6
    1 1 -09- 2008
    REVENDICĂRI
    1. Procedeu pentru separarea 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitrilului ca amestec racemic sau neracemic de enantiomeri în enantiomerii săi izolați, procedeul respectiv cuprinzând etapa de cristalizare fracționată a 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetiI)benzonitrilului ca sare a enantiomerului (+)-(S,S) sau a enantiomerului (-)-(R,R) al acidului O,O-di-p-toluoil-tartric într-un sistem de solvenți cuprinzând 1-propanol, etanol sau acetonitril.
  2. 2. Procedeu conform revendicării 1 caracterizat prin aceea că nu sunt utilizați mai mult de 1 mol, în particular mai mult de 0,5 moli de enantiomer (+)-(S,S) sau enantiomer (-)-(R,R) al acidului O,O-di-p-toluoil-tartric pe mol de 4-[4(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitril.
  3. 3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2 caracterizat prin aceea că este utilizat acidul (+)-O,O-di-p-toluoil-(S,S)-tartric.
  4. 4. Procedeu conform revendicării 1 sau 2 caracterizat prin aceea că este utilizat acidul (-)-O,O-di-p-toluoil-(R,R)-tartric.
  5. 5. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-5 caracterizat prin aceea că 1propanolul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți.
  6. 6. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-5 caracterizat prin aceea că etanolul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți.
  7. 7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-5 caracterizat prin aceea că acetonitrilul este constituentul majoritar al sistemului de solvenți.
  8. 8. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-7 caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți cuprinde unul sau mai mulți cosolvenți organici, în particular selectați din grupul constând în toluen, dietileter, acetat de etil și diclorometan, mai particular toluen.
    c^ 2 0 0 8 - 0 0 7 0 6
    1 1 -09- 2008
  9. 9. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-8 caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți cuprinde apă.
  10. 10. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-9 caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți cuprinde un acid achiral care este capabil de protonarea 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului dar nu precipită 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3(hidroximetil)-benzonitrilul ca sare în condițiile prezente.
  11. 11. Procedeu conform revendicării 10 caracterizat prin aceea că acidul achiral este selectat din grupul constând în acizi organici ca acidul formic, acidul acetic, acidul trifluoroacetic și acid metansulfonic, mai particular acidul acetic.
  12. 12. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-11 caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți împreună cu 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul dizolvat și acidul (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,Odi-p-toluoil-tartric sunt răciți de la o primă temperatură în intervalul de la 20°C până la temperatura de reflux pentru sistemul de solvenți până la o a doua temperatură în intervalul de la 0°C la 40°C.
  13. 13. Procedeu conform revendicării 12 caracterizat prin aceea că amestecul de 4-[4(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitriI, și acid (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric acid și sistemul de solvenți sunt menținuți la o primă temperatură pentru o perioadă de timp în intervalul de 0-4 ore înainte de răcire.
  14. 14. Procedeu conform revendicării 12 sau 13 caracterizat prin aceea că amestecul de 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -h id roxibuti l]-3-(h id roxi metil)benzon itri I, acid (+)-(S,S)- sau (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoil-tartric și sistemul de solvenți este însămânțat cu cristale din sarea dorită la prima temperatură sau în timpul răcirii.
    (^- 2 0 0 8 - 0 0 7 0 6-1 1 -09“ 2008
  15. 15. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 12-14 caracterizat prin aceea că răcirea este realizată timp de 8 ore.
  16. 16. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-15 caracterizat prin aceea că sarea precipitată este separată din lichidul mamă timp de 8 ore după începutul precipitării.
  17. 17. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-16 caracterizat prin aceea că sarea separată este spălată timp de 4 ore.
  18. 18. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-17 caracterizat prin aceea că sarea separată este resuspendată și recristalizată o dată sau de mai multe ori dintr-un sistem de solvent! cuprinzând 1-propanol sau etanol prin încălzirea la o temperatură în intervalul de la 30°C până la temperatura de reflux a solventului, mai particular la 40 °C până la 60 °C, urmată de răcirea la o temperatură în intervalul de la O°C la 40°C.
  19. 19. Procedeu pentru fabricarea escitalopramului cuprinzând procedeul conform oricăreia dintre revendicările 1-18.
  20. 20. Procedeu conform revendicării 19 cuprinzând în plus o transformare stereoselectivă a unuia dintre enantiomerii izolați ai 4-[4-(dimetilamino)1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilului în escitalopram.
  21. 21. Procedeu conform revendicării 20 în care S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul este transformat stereoselectiv în escitalopram.
  22. 22. Procedeu conform revendicării 21 în care S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)1 -hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilul reacționează cu un derivat acid reactiv precum o clorură acidă sau o anhidridă acidă, în particular metil sulfonilclorură sau toluen sulfonilclorură, în prezența unei baze, precum o trietilamina sau piridina.
ROA200800706A 2007-09-11 2008-09-11 Procedeu pentru fabricarea escitalopramului RO125301A2 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701314 2007-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO125301A2 true RO125301A2 (ro) 2010-03-30

Family

ID=39735675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200800706A RO125301A2 (ro) 2007-09-11 2008-09-11 Procedeu pentru fabricarea escitalopramului

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP2397461A1 (ro)
JP (1) JP4966933B2 (ro)
KR (1) KR101054224B1 (ro)
CN (1) CN101386583A (ro)
AR (2) AR068174A1 (ro)
AT (2) ATE518829T1 (ro)
AU (1) AU2008212055C1 (ro)
BE (1) BE1017548A6 (ro)
BG (1) BG110206A (ro)
BR (1) BRPI0804121B1 (ro)
CA (1) CA2638499C (ro)
CH (1) CH697885B1 (ro)
CL (1) CL2008002686A1 (ro)
CO (1) CO6140012A1 (ro)
CY (2) CY2600B1 (ro)
CZ (1) CZ2008537A3 (ro)
DE (1) DE102008046530A1 (ro)
DK (2) DK2061753T3 (ro)
EA (1) EA012787B1 (ro)
EE (1) EE00864U1 (ro)
ES (2) ES2334875B1 (ro)
FI (1) FI121570B (ro)
FR (1) FR2920766A1 (ro)
GB (1) GB2448848B (ro)
GR (1) GR1006595B (ro)
HR (2) HRP20080425A2 (ro)
HU (1) HUP0800549A2 (ro)
IE (1) IES20080708A2 (ro)
IL (1) IL193845A (ro)
IS (1) IS8758A (ro)
LT (1) LT5577B (ro)
LU (1) LU91479B1 (ro)
LV (1) LV13813B (ro)
ME (1) ME00176B (ro)
MX (1) MX2008011451A (ro)
MY (1) MY144210A (ro)
NL (1) NL2001953C2 (ro)
NO (1) NO20083756L (ro)
NZ (1) NZ570884A (ro)
PL (2) PL386026A1 (ro)
PT (2) PT104169A (ro)
RO (1) RO125301A2 (ro)
RS (2) RS20080401A (ro)
SE (1) SE533041C2 (ro)
SG (1) SG151195A1 (ro)
SI (2) SI22567A2 (ro)
SK (1) SK500302008A3 (ro)
TR (2) TR200806903A2 (ro)
TW (1) TWI391383B (ro)
UA (2) UA43461U (ro)
WO (1) WO2009033488A1 (ro)
ZA (1) ZA200807753B (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1987016A1 (en) 2005-07-27 2008-11-05 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
WO2016074225A1 (zh) * 2014-11-14 2016-05-19 浙江华海药业股份有限公司 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
CA2511143C (en) 2002-12-23 2011-06-28 H. Lundbeck A/S Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2005047274A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
EP1877394A1 (en) * 2005-04-04 2008-01-16 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
EP1987016A1 (en) * 2005-07-27 2008-11-05 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
TWI391383B (zh) 2013-04-01
UA41919U (uk) 2009-06-10
NZ570884A (en) 2010-03-26
LV13813B (en) 2008-11-20
CL2008002686A1 (es) 2009-01-02
EA012787B1 (ru) 2009-12-30
PT2061753E (pt) 2011-09-14
KR101054224B1 (ko) 2011-08-08
AU2008212055A1 (en) 2009-03-26
BE1017548A6 (fr) 2008-11-04
NL2001953A1 (nl) 2008-12-22
EP2397461A1 (en) 2011-12-21
SE533041C2 (sv) 2010-06-15
EE00864U1 (et) 2009-10-15
ATE518829T1 (de) 2011-08-15
RS51909B (sr) 2012-02-29
EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
EP2061753B1 (en) 2011-08-03
PT104169A (pt) 2009-02-02
GR1006595B (el) 2009-11-16
BRPI0804121A2 (pt) 2009-09-29
FI20085807A0 (fi) 2008-08-29
JP2009149600A (ja) 2009-07-09
AT10984U1 (de) 2010-02-15
CY2600B1 (en) 2010-03-03
CA2638499A1 (en) 2008-11-21
FI20085807L (fi) 2009-03-12
CA2638499C (en) 2010-09-28
TW200906814A (en) 2009-02-16
TR200806903A2 (tr) 2009-03-23
AR108885A2 (es) 2018-10-03
CN101386583A (zh) 2009-03-18
BRPI0804121A8 (pt) 2021-04-13
GB0815773D0 (en) 2008-10-08
DE102008046530A1 (de) 2009-03-19
LU91479B1 (fr) 2010-03-11
AU2008212055C1 (en) 2011-06-02
MEP10108A (bs) 2010-10-10
AR068174A1 (es) 2009-11-11
BG110206A (en) 2009-03-31
KR20090027185A (ko) 2009-03-16
PL386026A1 (pl) 2009-02-16
ME00176B (me) 2011-02-10
MX2008011451A (es) 2009-03-10
EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
ZA200807753B (en) 2009-04-29
SI2061753T1 (sl) 2011-10-28
FI121570B (fi) 2011-01-14
GB2448848A (en) 2008-10-29
CO6140012A1 (es) 2010-03-19
BRPI0804121B1 (pt) 2022-04-12
LT5577B (lt) 2009-06-25
CH697885B1 (de) 2009-03-13
DK2061753T3 (da) 2011-09-26
IL193845A (en) 2011-03-31
JP4966933B2 (ja) 2012-07-04
FR2920766A1 (fr) 2009-03-13
EP2061753A1 (en) 2009-05-27
HUP0800549A2 (en) 2009-03-02
GB2448848B (en) 2011-01-26
HU0800549D0 (en) 2008-10-28
CY1111924T1 (el) 2015-11-04
ES2334875B1 (es) 2010-10-27
SK500302008A3 (sk) 2009-04-06
DK200801265A (en) 2009-03-12
SI22567A2 (sl) 2008-12-31
RS20080401A (sr) 2010-03-02
SE0801929L (sv) 2009-03-12
UA43461U (uk) 2009-08-25
AU2008212055B2 (en) 2010-08-12
NL2001953C2 (en) 2009-05-07
HRP20110636T1 (hr) 2011-10-31
HRP20080425A2 (hr) 2010-04-30
DK177075B1 (da) 2011-06-14
LT2008068A (en) 2009-03-25
MY144210A (en) 2011-08-15
ES2334875A1 (es) 2010-03-16
ES2368294T3 (es) 2011-11-16
PL2061753T3 (pl) 2011-12-30
NO20083756L (no) 2009-03-12
IS8758A (is) 2009-03-12
WO2009033488A1 (en) 2009-03-19
GR20080100581A (el) 2009-04-30
CZ2008537A3 (cs) 2009-03-18
IES20080708A2 (en) 2009-03-18
TR200907629A2 (tr) 2009-11-23
SG151195A1 (en) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO125301A2 (ro) Procedeu pentru fabricarea escitalopramului
JP2009149600A5 (ro)
US8022232B2 (en) Method for manufacture of escitalopram
CN109422702B (zh) 赖诺普利中间体及其纯化方法
IE20080708U1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
HK1131964A (en) Method for manufacture of escitalopram
IES85258Y1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
ITMI20071657A1 (it) Procedimento per la sintesi del nebivololo