RS20080401A

RS20080401A - Postupak za proizvodnju escitaloprama

Info

Publication number: RS20080401A
Application number: RSP-2008/0401A
Authority: RS
Inventors: Carla De Faveri; Florian Anton Martin Huber; Robert James Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S.
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2008-09-04
Publication date: 2010-03-02
Also published as: TWI391383B; UA41919U; NZ570884A; LV13813B; CL2008002686A1; EA012787B1; PT2061753E; KR101054224B1; AU2008212055A1; BE1017548A6; NL2001953A1; EP2397461A1; SE533041C2; EE00864U1; ATE518829T1; RS51909B; EA200801797A3; EP2061753B1; PT104169A; GR1006595B

Abstract

Ovaj patent otkriva postupak za razdvajanje 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao racemske ili neracemske enantiomerne smeše u njegove izolovane enantiomere, pri čemu navedeni postupak sadrži korak frakcione kristalizacije 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao soli sa (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-enantiomera O,O'-di-p-toluoil-vinske kiseline u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol, etanol ili acetonitril.

Description

Postupak za proizvodnju escitaloprama

Tehnička oblast pronalaska

Predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju dobro poznatog antidepresiva escitaloprama.

Osnova pronalaska

Escitalopram je dobro poznat antidepresivni lek koji ima sledeću strukturu:

On je selektivan, centralno aktivan inhibitor prezimanja serotonina (5-hidroksitriptamina; 5-HT), koji prema tome ima delovanje antidepresiva.

Escitalopram i njegovo farmaceutsko delovanje opisani su u US Patentu br. 4,943,590.

Opisana su dva postupka za pripremu escitaloprama. U jednom od njih 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril je frakciono kristalizovan kao so sa (+)-O,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinskom kiselinom u 2-propanolu. Kristalni proizvod koji je proizveden na ovaj način sastoji se od malih kristala koji se suše veoma sporo i imaju tendenciju da zadrže ishodne tečnosti. Nedovoljno uklanjanje ishodnih tečnosti daje proizvod sa niskom enantiomernom čistoćom i prema tome potrebno je dodatno prečišćavanje. Prečišćavanje zahteva utrošak vremena i rastvarača. Ovi problemi su očigledniji kod proizvodnje u industrijskim razmerama.

Rezime pronalaska

Sada je nađeno da razdvajanje 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofeniI)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila frakcionom kristalizacijom 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao soli sa (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-O, O '-di-/?-toluoil-vinskomkiselinom u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol gde je ne više od 0.5 mola (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-vinske kiseline upotrebljeno po molu 4- [4-(dimetilamino)-1 -(4' -fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)-benzonitrila dalo kristalni proizvod u kome su kristali veći i drugačijeg oblika od onih iz 2-propanola. Ovaj postupak se dokazao kao stabilan metod za proizvodnju kristala sa dobrim osobinama filtriranja. Ovo ima za rezultat mnogo bolje osobine dreniranja i smanjena vremena filtracije, što ima važan uticaj na proizvodnju u velikim razmerama. Tipična vremena filtracije za partije u industrijskim razmerama je nekoliko časova ili manje.

Ovaj postupak razdvajanja je koristan u proizvodnji escitaloprama.

Detaljan opis pronalaska

Jedan aspekt predstavljenog pronalaska je obezbediti postupak za razdvajanje 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao racemske ili neracemske enantiomerne smeše u njegove izolovane enantiomere, pri čemu navedeni postupak sadrži korak frakcione kristalizacije 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao soli sa (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-enantiomerom O,0'-di-p-toluoil-vinske kiseline u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol, etanol ili acetonitril.

U određenoj varijanti ne više od 1 mola, naročito ne više od 0.5 mola, (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-enantiomeraO, O '-di-p-toluoil-vinskekiseline se koristi po molu 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila.

U jednoj varijanti koristi se (+)-#,#-di-/?-toluoil-(S,S)-vinska kiselina. U sledećoj varijanti koristi se(-)- 0, O -di-p-toluoil-(R,R)-vinska kiselina.

U određenoj varijanti 1-propanol je glavni sastvani deo sistema rastvarača. U naročitoj varijanti 1-propanol čini najmanje 50% sistema rastvarača, kao što je najmanje 75%, najmanje 90% ili najmanje 95% i u posebnoj varijanti 1-propanol je jedini rastvarač.

U jednako naročitoj varijanti etanol je glavni sastavni deo sistema rastvarača. U naročitoj varijanti etanol čini najmanje 50% (zapr./zapr.) sistema rastvarača, kao što je najmanje 75%, najmanje 90% ili najmanje 95% i u posebnoj varijanti etanol je je jedini rastvarač.

U jednako naročitoj varijanti acetonitril je glavni sastavni deo sistema rastvarača. U naročitoj varijanti acetonitril čini najmanje 50% (zapr./zapr.) sistema rastvarača, kao što je najmanje 75%, najmanje 90% ili najmanje 95% i u posebnoj varijanti acetonitril je jedini rastvarač.

U sledećoj varijanti sistem rastvarača sadrži jedan ili više organskih ko-rastvarača, naročito izabranih iz grupe koju čine toluen, dietiletar, etil acetat, dihlorometan i acetonitril, naročito toluen. U posebnoj varijanti količina ko-rastvarača je u opsegu od 0-20%

(zapr./zapr.) sistema rastvarača, kao što je 0-15%, 0-10%, 0.5-8%, 1-5% ili 1.5-3%.

U sledećoj varijanti sistem rastvarača sadrži vodu. U posebnoj varijanti količina vode je u opsegu od 0-8% (zapr./zapr.) sistema rastvarača, kao što je 0.05-5%, 0.1 -3% ili 0.15-2%.

U sledećoj varijanti sistem rastvarača sadrži ahiralnu kiselinu, koja je sposobna za protonaciju 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, ali ne taloži 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril kao so u predstavljenim uslovima. U posebnoj varijanti ahiralna kiselina je izabrana iz grupe koju čine organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i metansulfonska kiselina, naročito sirćetna kiselina. U posebnoj varijanti količina ahiralne kiseline je u opsegu od 0-0.5 ekvivalenata u odnosu na količinu 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, kao što je 0-0.4 ekvivalenta.

U sledećoj varijanti sistem rastvarača zajedno sa rastvorenim 4-[4-(dimetilamino)-l-(4 -fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom i (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-<9,0'-di-/>-toluoil-vinskom kiselinom je hlađen od prve temperature u opsegu od 20°C do refluks temperature za sistem rastvarača, naročito 25°C do 70°C, više naročito 30°C do 50°C, do druge temperature u opsegu od 0°C do 40°C, naročito 10°C do 30°C, više naročito 15°C do 25°C. U posebnoj varijanti razlika između prve i druge temperature je u opsegu od 5°C do 50°C, naročito 10°C do 40°C, više naročito 15°C do 30°C.

U posebnoj varijanti smeša 4-[4-(dimetilamino)-l-(4<r->fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-O,0'-di-p-toluoil-vinske kiseline i sistema rastvarača održavana je na prvoj temperaturi u toku perioda u opsegu od 0-4 časova pre hlađenja, naročito 0.5-3 časova i posebno 1-2 časova.

U sledećoj naročitoj varijanti smeša 4-[4-(dimetilarnino)-l-(4'-fmorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ili(-)-(R,R)-0, 0 '-di-p-toluoil-vinskekiseline i sistema rastvarača zasejana je sa kristalima željene soli na prvoj temperaturi ili u toku hlađenja. Tipično je veličina kristala za sazejavanje u opsegu od 0.4-0.8 g kristala za zasejavanje/kg 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, tipičnije u opsegu od 0.45-0.7 g/kg, najtipičnije u opsegu od 0.5-0.6 g/kg.

U jednako posebnoj varijanti hlađenje je izvedeno u roku od 8 časova, naročito u roku od 4 časa, više naročito u roku od 2 časa. U sledećoj jednako naročitoj varijanti istaložena so je odvojena od ishodne tečnosti u roku od 8 časova posle početka taloženja, više naročito u roku od 4 časa. U sledećoj jednako naročitoj varijanti odvojena so je isprana u roku od 4 časa, više naročito u roku od 2 časa.

U sledećoj varijanti odvojena so je ponovo suspendovana ili rekristalizovana jedan ili više puta u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol ili etanol zagrevanjem do temperature u opsegu od 30°C do relfuks temperature za rastvarač, naročito 40°C do 60°C, nakon čega sledi hlađenje do temperature u opsegu od 0°C do 40°C, naročito 10°C do 30°C, više naročito 15°C do 25°C. U naročitoj varijanti 1-propanol ili etanol je glavni sastavni deo sistema rastvarača. U naročitoj varijanti 1-propanol ili etanol čini najmanje 50% sistema rastvarača, kao što je najmanje 75%, najmanje 90% ili najmanje 95%, i u najviše naročitoj varijanti 1-propanol ili etanol je jedini rastvarač. U posebnoj varijanti glavni sastavni deo sistema rastvarača upotrebljen za ponovno suspendovanje jeste isti kao glavni sastojak sistema rastvarača koji je korišćen za kristalizaciju.

Sledeći aspekt predstavljenog pronalaska je obezbediti postupak za proizvodnju escitaloprama koji sadrži razdvajanje 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila u njegove enantniomere kao što je opisano u prethodnom tekstu.

U jednoj varijanti jedan od izolovanih enantiomera 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila je stereoselektivno transformisan u escitalopram.

U posebnoj varijanti S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril je stereoselektivno transformisan u escitalopram.

U naročitoj varijanti S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril reaguje sa reaktivnim kiselim derivatom kao što je kiseli hlorid ili kiseli anhidrid, naročito metan sulfonilhlorid ili p-toluen sulfonilhlorid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili piridin.

Kao što je korišćeno u opisu i patentnim zahtevima termini "razdvajanje" i "razdvojen" odnose se na postupak u kome je enantiomerna čistoća racemske ili neracemske smeše enantiomera povećana, kao što je postupak u kome je proporcija neželjenog enantiomera u smeši smanjena za najmanje 20% uz uslov da odnos enantiomera u dobijenoj smeši ide u prilog željenog enantiomera kao što je prikazano u sledeća dva primera: i) racemska smeša (50:50) je transformisana u smešu sa odnosom enantiomera od najmanje 60:40, ili

ii) 80:20 smeša je transformisana u smešu sa odnosom enantiomera od najmanje 84:16.

Kao što je korišćeno u opisu i patentnim zahtevima termin "racemska smeša" označava 50:50 smešu enantiomera, pri čemu termin "neracemska smeša" označava svaku smešu enantiomera koja nije 50:50.

Kao što je korišćeno u opisu i patentnim zahtevima termin "izolovani enantiomer" označava enantiomer koji je najmanje 95% enantiomerno čist, naročito najmanje 97% enantiomerno čist, više naročito najmanje 98% enantiomerno čist, i najviše naročito najmanje 99% enantiomerno čist.

Kao što je korišćen u opisu i patentnim zahtevima, termin "frakciona kristalizacija" označava postupak u kome jedan enantiomer kristališe kao so sa hiralnom kiselinom primarno preko drugog enantiomera i u navedenom postupku kritalizacija može početi od rastvora soli ili suspenzije soli.

Kao što je korišćen u opisu i patentnim zahtevima termin "sistem rastvarača" označava kombinaciju organskih rastvarača i vode, kada je prisutan. Termin "organski rastvarač" obuhvata svaki protonski ili aprotonski rastvarač, kao što su alkoholi, estri, alkani, etri i aromatične materije ali isključuje kiseline kao što su karbonske kiseline i baze kao što su amini.

Kao što je korišćen u opisu i patentnim zahtevima termin "ponovo suspendovan" označava postupak u kome je kristalni materijal suspendovan u rastvaraču na temperaturi pri čemu se kristalni materijal rastvara delimično, nakon čega sledi hlađenje usled koga rastvoreni materijal ponovo kristališe delimično.

Kao što je korišćen u opisu i patentnim zahtevima termin "rekristalizovan" označava postupak u kome je kristalni materijal rastvoren u rastvaraču na temperaturi, izborno filtriran da bi se uklonio nerastvorljivi materijal, nakon čega sledi hlađenje usled koga rastvoreni materijal ponovo kristališe delimično.

Ako hiralna čistoća S- ili R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilnog proizvoda, koji nastaje iz postupka kao što je ovde opisan, nije dovoljno visoka, što se može javiti pored ostalog kada se koristi ishodna tečnost kao proizvod, hiralna čistoća može biti dodatno poboljšana taloženjem racemskog 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila iz rastvora proizvoda obogaćenog S- ili R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom dajući dodatno obogaćen S- ili R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril u rastvoru kao što je opisano u WO2004/056754.

S-4- [4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3 -(hidroksimetil)-benzonitril može biti stereoselektivno transformisan u escitalopram kao što je opisano u EP0347066.

R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril može biti transformisan u escitalopram kao što je opisano u WO03/000672.

Ako hiralna čistoća S-citalopramskog proizvoda, koji nastaje iz postupka kao što je ovde opisan, nije dovoljno visoka, što se pored ostalog može javiti kada se ishodna tečnost koristi kao proizvod, hiralna čistoća može biti dodatno poboljšana taloženjem racemskog citaloprama iz rastvora proizvoda obogaćenog S-citalopramom što daje dodatno obogaćen S-citalopram u rastvoru kao što je opisano u WO2003/000672.

Eksperimentalni deo

U opisu i patentnim zahtevima korišćene su sledeće skraćenice:

Eq označava ekvivalente i izračunava se kao molarni odnos u odnosu na količinu 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)-benzonitrila.

V označava zapremine i izračunava se kao mililitar rastvarača po gramu 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)-benzonitril slobodne baze.

Molarni prinos je izračunavan kao mol S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila u proizvodu po molu racemskog 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)-benzonitrila početnog materijala.

Kristali za zasejavanje

Kristali za zasejavanje mogu biti pripremljeni mešanjem rastvora S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (10 g) u 1-propanolu (9.5 mL) sa rastvorom(+)- 0, 0 '-di-Jp-toluoil-(S,S)-vinskekiseline (11.6 g) u 1-propanolu (88 ml) ili mešanjem rastvora R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (10 g) u 1-propanolu (9.5 mL) sa rastvorom (-)-0, 0'-di-p-toluoil-(R,R)-vinskekiseline (11.6 g) u 1-propanolu (88 ml). Alternativno, kristali za zasejavanje mogu biti napravljeni na sličan način primenom etanola kao rastvarača umesto 1-propanola. Poželjno, kristali za zasejavanje su iskristalisani iz istog rastvarača kao oni za kristalizaciju gde će oni biti korišćeni. Kristali proizvedeni prema primerima u daljem tekstu takođe se mogu koristiti kao kristali za zasejavanje.

S- ili R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)-benzonitril koji se koristi za pripremu kristala za zasejavanje može biti dobijen kao što je opisano u EP0347066 ili WO03/006449.

Eksperiment 1

(+)-0,0'-Di-p-toluoil-(S,S)-vinska kiselina (0.39 ekv.) je rastvorena u 1-propanolu (3.44 V). Smeša je zagrevana do oko 40°C i dodata je sirćetna kiselina (0.2 ekv.). Ovaj rastvor je prebačen u roku od jednog časa u rastvor 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril slobodne baze u 1-propanolu (0.95 V) koji sadrži 0.1 V toluena. Smeša za razdvajanje, koja sadrži sada ukupno 4.4 V 1-propanola zasejana sa kristalima za zasejavanje koji sadrže S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril i(+)- 0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskukiselinu i zatim mešana na 40°C 2 časa. Smeša je hlađena do 20-25°C u roku od 2 časa. Proizvod je filtriran i dva puta ispran sa 1-propanolom. Enantiomerna čistoća je tipično u opsegu od oko 91% do oko 98% S.

Proizvod je ponovo suspendovan u 1-propanolu (2.5 V) na oko 50°C 2 časa. Smeša je hlađena do 20-25°C. Proizvod je filtriran i ispran sa 1-propanolom. Enantiomerna čistoća je tipično oko 99.3% S.

Molarni prinos je tipično 34-36%.

Eksperiment 2

(+)-QO'-Di-p-toluoil-(S,S)-vinska kiselina (0.4 ekv.) je rastvorena u 1-propanolu (3.5 V). Smeša je zagrevana do oko 40°C, dodata je sirćetna kiselina (0.2 ekv.) i zatim je rastvor prebačen u rastvor 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril slobodne baze u 1-propanolu koji sadrži 0.1 V toluena. Smeša za razdvajanje, koja sada sadrži ukupno 4.5 V 1-propanola zasejana je sa kristalima koji sadrže S-4-[4-

(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril i (+)-0,0'-di-/?-toluoil-(S,S)-vinsku kiselinu i zatim mešana na 40°C dva časa. Smeša je hlađena do 20-25°C dva časa. Proizvod je filtriran (filter reaktor) i ispran sa 1-propanolom.

Enantiomerna čistoća je tipično bila oko 97% S ili više.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 33.8%, enantiomernu čistoću: 99.0%

S.

Eksperiment 3

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2, međutim korišćeno je 0.5 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i 10 V 1-propanola. U sistemu nije bio prisutan toluen ili sirćetna kiselina.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 29.5%; enantiomernu čistoću: 99.2%

S.

Eksperiment 4

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2. U rastvor 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril slobodne baze u 1-propanolu dodato je 0.05 V vode. U sistemu nije bio prisutan toluen ili sirćetna kiselina.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 29.3%; enantiomernu čistoću: 99.3%

S.

Eksperiment 5

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2 korišćenjem samo 0.25 ekv.(+)- 0, 0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline. U sistemu nije bila prisutna sirćetna kiselina.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 29.4%; enantiomernu čistoću: 99.0%

S.

Eksperiment 6

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2. U sistemu nije bila prisutna sirćetna kiselina.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 32.6%; enantiomernu čistoću: 98.0%

S.

Eksperiment 7

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2. U sistemu nije bila prisutna sirćetna kiselina. Eksperiment je izveden sa malom količinom vode (0.01 V).

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 32.5%; enantiomernu čistoću: 98.7%

S.

Eksperiment 8

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2. U sistemu nije bila prisutna sirćetna kiselina. Eksperiment je izveden sa višom količinom vode (0.05 V).

Eksperimentalne partije su dale:

Molarni prinos: 34.7%; enantiomernu čistoću: 99.0% S.

Eksperiment 9

Korišćen je opšti postupak iz Eksperimenta 2. Pored toga, mala količina vode (0.05 V) dodata je u rastvor 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril slobodne baze u 1-propanolu.

Eksperimentalna partija je dala molarni prinos: 33.0%; enantiomernu čistoću: 99.1%

S.

Eksperiment 10

100 g (0.292 mola) 4-(4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil)-3-(hidroksimetil)-benzonitrila rastvoreno je u 150 ml čistog etanola na 40°C. Održavajući temperaturu oko 40°C, rastvor napravljen od 57.5 g (0.148 mola) (+)-#, 0 -di-;?-toluoil-(S,S)-

vinske kiseline i 350 ml čistog etanola dodat je za jedan čas. Smeša je zasejana i zatim hlađena sobne temperature preko noći. Suspenzija je hlađena do 0°C i zatim filtrirana.

Molarni prinos 29.5%, enantiomerna čistoća 98.2% S.

Eksperiment11

(+)-0,0'-Di-p-toluoil-(S,S)-vinska kiselina (0.25 ekv.) je rastvorena u 1-propanolu (200 ml). Smeša je zagrevana do oko 40°C i zatim je rastvarač prebačen u rastvor 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)-benzonitril slobodne baze (100 g) u 1-propanolu (100 ml) koji sadrži 11 g toluena. Smeša za razdvajanje, koja sada sadrži ukupno 3 V 1-propanola zasejana je na 40°C sa kristalima za zasejavanje koji sadrže S-4- [4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)-benzonitril i (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinsku kiselinu i zatim mešana na 40°C dva časa. Smeša je hlađena do 20°C dva časa i održavana na 20°C preko noći. Proizvod je filtriran (filter reaktor) i ispran sa 1-propanolom.

Molarni prinos: 31.8%, enantiomerna čistoća: 95.5% S.

Eksperiment 12

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 10 V.

Molarni prinos: 30.7%, enantiomerna čistoća: 98.9% S.

Eksperiment 13

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.3 V i što je korišćeno 0.39 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline. Ovaj primer ponovljen nekoliko puta. Kristalizacione partije su održavane na 20°C do 16 časova, tipično do 8 časova.

Molarni prinosi: oko 35%, enantiomerna čistoća: > 98% S.

Eksperiment 14

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.5 V, korišćeno je 0.50 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 36%, enantiomerna čistoća: 97.2% S.

Eksperiment 15

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.4 V, korišćeno je 0.60 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 38.9%, enantiomerna čistoća: 82.8% S.

Eksperiment 16

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.5 V, korišćeno je 0.675 ekv. (+)-O,0'-di-/?-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtarcije bilo je peko noći.

Molarni prinos: 35.2%, enantiomerna čistoća: 76.2% S.

Eksperiment 17

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 6 V, korišćeno je 0.75 ekv.(+)-0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časa.

Molarni prinos: 24.8%, enantiomerna čistoća: 99.4% S.

Eksperiment 18

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 6 V, korišćeno je 0.75 ekv.(+)- 0, O '-di-/?-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 31%, enantiomerna čistoća: 99.4% S.

Eksperiment 19

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.5 V, korišćeno je 0.75 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 30.3%, enantiomerna čistoća: 99.0% S.

Eksperiment 20

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je ukupna zapremina 1-propanola bila 4.5 V, korišćeno je 0.75 ekv.(+)-0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiselineu vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 4 dana.

Molarni prinos: 32. 2%, enantiomerna čistoća: 92. 8% S.

Eksperiment 21

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je acetonitril korišćen kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 10 V, korišćeno je 0.25 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 30.0%o, enantiomerna čistoća: 96.0% S.

Eksperiment 22

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je acetonitril korišćen kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.50 ekv.(+)- 0, 0'- di- p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 24.7%, enantiomerna čistoća: 99.2% S.

Eksperiment 23

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (50:50) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 2 V ((+)-QO'-di-/?-toluoil-(S,S)-vinska kiselina i 4-[4-(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)-benzonitril slobodna baza rastvoreni su u 4.5 V dihlorometana, 3.5 V dihlorometana je izdestilovano i dodato je 1 V 1-propanola), korišćeno je 0.25 ekv.(+)- 0, 0 '-di-/?-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 18.5%, enantiomerna čistoća: 96. 9% S.

Eksperiment 24

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (95:5) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.35 ekv.(+)- 0, 0'-di-j?-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 35.7%, enantiomerna čistoća: 78.8% S.

Eksperiment 25

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (85:15) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.4 ekv. (+)-0,(9'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 31%, enantiomerna čistoća: 98.2% S.

Eksperiment 26

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (50:50) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.4 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 16.4%, enantiomerna čistoća: 98.9% S.

Eksperiment 27

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (75:25) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv. (+)-0,ć>'-di-/7-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 34.2%, enantiomerna čistoća: 98.8% S.

Eksperiment 28

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što kristalizaciona smeša nije sadržala toluen, smeša 1-propanola i dihlorometana (85:15) korišćena je kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0 -di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 37.8%, enantiomerna čistoća: 98.8% S.

Eksperiment 29

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (85:15) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 36.6%, enantiomerna čistoća: 97.6% S.

Eksperiment 29

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom je smeša 1-propanola i dihlorometana (90:10) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći. Ovaj eksperiment je izveden dva puta sa sledećim rezultatima.

Molarni prinos: 38.9%, enantiomerna čistoća: 97.7% S.

Molarni prinos: 35.8%, enantiomerna čistoća: 98.5% S.

Eksperiment 30

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (92.5:7.5) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 6.0 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći. Ovaj eksperiment je izveden dva puta sa sledećim rezultatima.

Molarni prinos: 35.1%>, enantiomerna čistoća: 98.6% S.

Molarni prinos: 39.0%, enantiomerna čistoća: 81.3% S.

Eksperiment 31

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (95:5) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapemini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv. (+)-0,(9'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 35.0%, enantiomerna čistoća: 98.4% S.

Eksperiment 32

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i dihlorometana (90:10) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapemini od 4.6 V, korišćeno je 0.6 ekv. (+)-0,ć>'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 38.5%, enantiomerna čistoća: 99.1% S.

Eksperiment 33

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i acetonitrila (15:85) korišćena kao rastvarača umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv. (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 25.9%, enantiomerna čistoća: 99.2% S.

Eksperiment 34

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i acetonitrila (85:15) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv. (+)-Q(9'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 18.5%, enantiomerna čistoća: 99.4% S.

Eksperiment35

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i acetonitrila (90:10) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0'-di-/?-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je preko noći.

Molarni prinos: 29.9%, enantiomerna čistoća: 99.3% S.

Eksperiment 36

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i etilacetata (31:69) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukupnoj zapremini od 4.5 V nakon čega je dodato još 2 V 1-propanola, korišćeno je 0.25 ekv. (+)-0,O'-di-p-toluoil-(S,S)-vinske kiseline i vreme zadržavanja pre filtrcije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 28.6%, enantiomerna čistoća: 98.4% S.

Eksperiment 37

Eksperiment 11 je ponovljen sa tom razlikom što je smeša 1-propanola i etanola (50:50) korišćena kao rastvarač umesto 1-propanola u ukpnoj zapremini od 4.4 V, korišćeno je 0.5 ekv.(+)- 0, 0'-di-p-toluoil-(S,S)-vinskekiseline i vreme zadržavanja pre filtracije bilo je 0.5 časova.

Molarni prinos: 27.4%, enantiomerna čistoća: 99.4% S.

Eksperiment 38

Niz eksperimenata je izveden za ispitivanje razdvajanja diola sa (+)-(S',5)-DTT. Opšti postupak je opisan u daljem tekstu i detalji i rezultati za svaku reakciju dati su u tabeli 1.

Racemski diol (20 g, 58.4 mmol) je rastvoren u približno polovini rastvarača korišćenog za eksperiment na 40°C. (+)-(5,S)-DTT»H20(količina naznačena u tabeli) je dodat kao rastvor u drugu polovinu rastvarača. Rastvor je održavan na 40°C i zasejan je u roku od iva minuta sa kristalima (S)-diol»,/2(+)-(1S',5)-DTT (približno 5 mg). Kristalizacija tipično očinje u roku od 5-10 minuta posle zasejavanja. Posle 2 časa na 40°C, tem<p>eratura rastvora je snižena do 20°C u toku 2 časa, i rastvor je održavan na ovoj temperaturi dodatnih 1 čas. Proizvod je zatim odvojen filtracijom, ispran odgovarajućim rastvaračem (2 x 20 mL) i sušen preko noći na 60°C pod sniženim pritiskom.

Iako su svi gornji eksperimenti izvedeni primenom (+)-0,O'-di-^-toluoil-(S,S)-vinske kiseline koja se taloži zajedno sa S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom dajući ishodnu tečnost obogaćenu R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom, stručnjak iz oblasti će videti da je takođe moguće koristiti(-)- 0, O -di-p-toluoil-(R,R)-vinskukiselinu koja se taloži zajedno sa R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom dajući ishodnu tečnost obogaćenu S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom.

Iako je standardni način dodavanja sledeći:(+)- 0, 0 -di-p-toluoil-(S,S)-vinskakiselina dodaje se 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-lfuorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksilmetil)-benzonitrilu; ovaj postupak dodavanja može biti obrnut, (4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril se dodaje (+)-0,0-di-p-toluoil-(S,S)-vinskoj kiselini).^^ tm^ .

Claims

1. Postupak za razdvajanje 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao racemske ili neracemske enantiomerne smeše u njegove izolovane enantiomere, naznačen time što navedeni postupak sadrži korak frakcione kristalizacije 4-[4-(dimetilamino)-l -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila kao soli sa (+)-(S,S) ili (-)-(R,R)-enantiomerom0, 0'- di- p-toluoil-vinske kiseline u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol, etanol ili acetonitril.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se ne više od 1 mola, naročito ne više od 0.5 mola, (+)-(S,S) ili (-)-(R,R)-enantiomeraO, O '-di-p-toluoil-vinskekiseline koristi po molu 4-[4-(dimetilamino)-l -(4 '-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je korišćena (+)-0, 0 '-di-/?-toluoil-(S,S)-vinskakiselina.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time štoje korišćena (-)-O, O '-di-/?-toluoil-(R,R)-vinskakiselina.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što je 1-propanol glavni sastavni deo sistema rastvarača.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time štoje etanol glavni sastavni deo sistema rastvarača.

7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5,naznačen time što je acetonitril glavni sastavni deo sistema rastvarača.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time što sistem rastvarača sadrži jedan ili više organskih ko-rastvarača, naročito izabranih iz grupe koju čine toluen, dietiletar, etil acetat i dihlorometan, naročito toluen.

9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačen time što sistem rastvarača sadrži vodu.

10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačen time što sistem rastvarača sadreži ahiralnu kiselinu koja je sposobna za protonaciju 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, ali ne taloži 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril kao so u predstavljenim uslovima.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što je ahiralna kiselina izabrana iz grupe koju čine organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i metansulfonska kiselina, naročito sirćetna kiselina.

12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačen time što je sistem rastvarača zajedno sa rastvorenim 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom i (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-<9,0'-di-p-toluoil-vinskom kiselinom hlađen od prve temperature u opsegu od 20°C do refluks temperature za sistem rastvarača, do druge temperature u opsegu od 0°C do 40°C.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je smeša 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ili(-)-(R,R)-0, 0 '-đi-/>-toluoil-vinskekiseline i sistema rastvarača održavana na prvoj temperaturi u toku vremenskog perioda u opsegu od 0-4 časova pre hlađenja.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 12 ili 13, naznačen time štoje smeša 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, (+)-(S,S)- ili (-)-(R,R)-0,O'-di-p-toluoil-vinske kiseline i sistema rastvarača zasejana sa kristalima željene soli na prvoj temperaturi ili u toku hlađenja.

15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-14, naznačen time što je hlađenje izvedeno u roku od 8 časova.

16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, naznačen time što je istaložena so odvojena iz ishodne tečnosti u roku od 8 časova posle početka taloženja.

17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačen time što se odvojena so ispira u roku od 4 časa.

18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, naznačen time što se odvojena so ponovo suspenduje ili rekristališe jedan ili više puta u sistemu rastvarača koji sadrži 1-propanol ili etanol zagrevanjem do temperature u opsegu od 30°C do refluks temperature za rastvarač, naročito 40°C do 60°C, nakon čega sledi hlađenje do temperature u opsegu od 0°C do 40°C.

19. Postupak za proizvodnju escitaloprama naznačen time što sadrži postupak bilo kog od patentnih zahteva 1-18.

20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što dalje sadrži stereoselektivnu transformaciju jednog od izolovanih enantiomera 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila u escitalopram.

21. Postupak prema patentnom zahtevu 20, naznačen time što je S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril stereoselektivno transformisan u escitalopram.

22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što je S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril reagovao sa reaktivnim kiselim derivatom kao što je kiseli hlorid ili kiseli anhidrid, naročito metil sulfonilhlorid ili p-toluen sulfonilhlorid, u prisustvu baze, kao štoje trietilamin ili piridin.