MX2008011451A

MX2008011451A - Metodo para la elaboracion de escitalopram.

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Publication number: MX2008011451A
Application number: MX2008011451A
Authority: MX
Inventors: Carla De Faveri; Florian Anton Martin Huber; Robert James Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2008-09-08
Publication date: 2009-03-10
Also published as: PL2061753T3; CY2600B1; GB2448848B; JP2009149600A; BRPI0804121B1; JP4966933B2; FI121570B; EE00864U1; DK200801265A; ES2334875A1; TWI391383B; AR108885A2; AT10984U1; NL2001953C2; UA43461U; BE1017548A6; RO125301A2; PT104169A; NZ570884A; TW200906814A

Abstract

Esta patente revela un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4´-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxim etil)-benzonitrilo como una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros, en sus enantiómeros asilados, donde dicho método comprende la etapa de la cristalización fraccional de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4´-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxim etil)-benzonitrilo como una sal, con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- de ácido O,O´-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema de solvente que comprende 1-propanol, etanol o acetonitrilo.

Description

MÉTODO PARA LA ELABORACIÓN DE ESCITALOPRAM Campo técnico de la invención. La presente invención se refiere a un método para la elaboración del conocido antidepresivo escitalopram. Antecedentes de la invención. Escitalopram es un fármaco antidepresivo conocido, que tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) selectivo, centralmente activo, y en consecuencia, tiene actividades antidepresivas. Escitalopram y su actividad farmacéutica se revelan en la Patente de los Estados Unidos No. 4.943.590. Se revelan dos métodos para la preparación de escitalopram. En uno de ellos, se hace cristalizar fraccionalmente 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonith como una sal, con ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico en 2-propanol. El producto cristalino producido de esta manera consiste en pequeños cristales que drenan muy lentamente, y tienden a retener los licores madre. La eliminación insuficiente de los licores madre proporciona un producto con baja pureza enantiómera, y por lo tanto, se necesitan purificaciones adicionales. Las purificaciones llevan tiempo, y consumen solvente. Estos problemas son más evidentes en una escala industrial. La invención. Ahora se ha hallado que la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo mediante la cristalización fraccional de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal, con ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-?,?'-di-p-toluoil-tartárico en un sistema de solventes que comprende 1-propanol, donde se usan no más de 0.5 mol de ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-?,?'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, logra un producto cristalino donde los cristales son mayores y de diferente forma de aquellos logrados a partir de 2-propanol. Este proceso ha demostrado ser un método fuerte y estable para la producción de cristales con buenas propiedades de filtración. Este hecho logra propiedades de drenaje mucho mejores, y menores tiempos de filtración, que tienen un importante efecto sobre la producción en gran escala. Los tiempos de filtración típicos para un lote de escala industrial son de algunas horas o menos. Este método de resolución es útil en la elaboración de escitalopram. Descripción detallada de la invención. Un aspecto de la presente invención consiste en la provisión de un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros, en sus enantiómeros aislados, donde dicho método comprende la etapa de la cristalización fraccional de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal, con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- de ácido ?,?'-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema de solvente que comprende 1-propanol, etanol o acetonitrilo. En una realización particular, se usan no más de 1 mol, más en particular, no más de 0.5 mol, del enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- de ácido ?,?'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. En una realización, se usa ácido (+) -0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. En otra realización, se usa ácido (-) -0;0'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico. En una realización particular, el principal constituyente del sistema solvente es 1-propanol. En una realización más particular, 1-propanol constituye por lo menos el 50% del sistema solvente, tal como por lo menos 75%, por lo menos 90% o por lo menos 95%, y en una realización más particular, el 1-propanol es el único solvente. En una realización igualmente particular, el principal constituyente del sistema solvente es etanol. En una realización más particular, el etanol constituye por lo menos 50% (v/v) del sistema solvente, tal como por lo menos 75%, por lo menos 90% o por lo menos 95%, y en una realización más particular, el etanol es el único solvente. En una realización igualmente particular, el principal constituyente del sistema solvente es acetonitrilo. En una realización más particular, el acetonitrilo constituye por lo menos 50% (v/v) del sistema solvente, tal como por lo menos 75%, por lo menos 90% o por lo menos 95%, y en una realización más particular, el acetonitrilo es el único solvente. En otra realización, el sistema solvente comprende uno o más cosolventes orgánicos, en particular, seleccionados del grupo que consiste en tolueno, dietiléter, acetato de etilo, diclorometano y acetonitrilo, más en particular, tolueno. En una realización más particular, la cantidad de cosolvente se presenta en el rango de 0-20% (v/v) del sistema solvente, tal como 0-15%, 0-10%, 0.5-8%, 1-5% o 1.5-3%. Aun en otra realización, el sistema solvente comprende agua. En una realización más particular, la cantidad de agua se encuentra en el rango de 0-8% (v/v) del sistema solvente, tal como 0.05-5%, 0.1-3% o 0.15-2%. En aun otra realización, el sistema solvente comprende un ácido aquiral, capaz de protonar 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, pero que no precipita el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)— — hidroxibutil]— 3— (hidroximetil)— benzonitrilo como una sal en las presentes condiciones. En una realización particular, el ácido aquiral se selecciona del grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, más en particular, ácido acético. En una realización más particular, la cantidad de ácido aquiral se encuentra en el rango de 0-0.5 equivalentes, en relación con la cantidad de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, tal como 0-0.4 eq. En una realización adicional, el sistema solvente junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico se enfría desde una primera temperatura en el rango de 20°C a la temperatura de reflujo del sistema solvente, en particular, 25°C a 70°C, más en particular, 30°C a 50°C, hasta una segunda temperatura en el rango de 0°C a 40°C, en particular, 10°C a 30°C, más en particular, 15°C a 25°C. En una realización particular, la diferencia entre la primera y la segunda temperatura se encuentra en el rango de 5°C a 50°C, en particular, 10°C a 40°C, más en particular, 15°C a 30°C. En una realización particular, la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico y el sistema solvente se mantiene a la primera temperatura durante un período en el rango de 0-4 horas antes de enfriar, más en particular, 0.5-3 horas, y más en particular 1-2 horas. En otra realización particular, la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico y el sistema solvente se siembra con cristales de la sal deseada, a la primera temperatura, o durante el enfriamiento. Habitualmente, la cantidad de cristales de siembra se encuentra en el rango de 0.4-0.8 g de cristales de siembra por kg de 4- [4- (dimetilamino)-l- (4 -fluorfenil) — 1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo, más habitualmente, en el rango de 0.45-0.7 g/kg, más habitualmente, en el rango de 0.5-0.6 g/kg. En una realización igualmente particular, el enfriamiento se efectúa dentro de las 8 horas, en particular, dentro de las 4 horas, más en particular, dentro de las 2 horas. En otra realización igualmente particular, la sal precipitada se separa del licor madre dentro de las 8 horas luego del inicio de la precipitación, más en particular, dentro de las 4 horas. Aun en una realización igualmente particular, la sal separada se lava dentro de las 4 horas, más en particular, dentro de las 2 horas. Incluso en una realización adicional, la sal separada se resuspende o se recristaliza una o más veces en un sistema solvente que comprende 1-propanol o etanol, mediante el calentamiento hasta una temperatura en el rango de 30°C a la temperatura de reflujo para el solvente, más en particular, 40°C a 60°C, seguido del enfriamiento hasta una temperatura en el rango de 0°C a 40°C, en particular, 10°C a 30°C, más en particular, 15°C a 25°C. En una realización particular, el principal constituyente del sistema solvente es 1-propanol o etanol. En una realización más particular, el 1-propanol o etanol constituye por lo menos el 50% del sistema solvente, tal como por lo menos 75%, por lo menos 90% o por lo menos 95%, y en una realización más particular, el 1-propanol o el etanol constituyen el único solvente. En una realización particular, el principal constituyente del sistema solvente para la resuspensión es el mismo que el principal constituyente del sistema solvente utilizado para la cristalización. Otro aspecto de la presente invención consiste en la provisión de un método para la elaboración de escitalopram, que comprende la resolución de 4-[4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1 — hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo en sus enantiómeros, como se describe con anterioridad. En una realización, uno de los enantiómeros aislados de 4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo es transformado de manera estereoselectiva en escitalopram. En una realización particular, el S-4- [4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) —1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo es transformado de manera estereoselectiva en escitalopram. En una realización más particular, el S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)—1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil)— benzonitrilo se hace reaccionar con un derivado de ácido reactivo, tal como un cloruro ácido o anhídrido ácido, en particular, sulfonilcloruro de metano o sulfonilcloruro de p-tolueno, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina.

De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, los términos "resolución" y "resuelto" se refieren a un proceso donde se incrementa la pureza enantiómera de una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros, tal como un proceso donde la proporción del enantiómero no deseado en la mezcla se reduzca por lo menos el 20%, siempre que la relación de enantiómeros en la mezcla resultante favorezca el enantiómero deseado, como se ejemplifica mediante los siguientes dos ejemplos: i) una mezcla racémica (50:50) se transforma en una mezcla con una relación de enantiómeros de por lo menos 60:40; o ü) una mezcla de 80:20 se transforma en una mezcla con una relación de enantiómeros de por lo menos 84:16. De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "una mezcla racémica" significa una mezcla 50:50 de enantiómeros, mientras que el término "una mezcla no racémica" significa cualquier mezcla de enantiómeros que no sea 50:50. De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "enantiómero aislado" significa un enantiómero que es por lo menos 95% enantiómeramente puro, en particular, por lo menos 97% enantiómeramente puro, más en particular, por lo menos 98% enantiómeramente puro, y más en particular, por lo menos 99% enantiómeramente puro. De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "cristalización fracciona!" significa un proceso donde un enantiómero se cristaliza como una sal con un ácido quiral, de manera preferente sobre el otro enantiómero; y donde en dicho proceso, la cristalización puede iniciarse a partir de una solución de la sal o de una suspensión de la sal.

De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "sistema solvente" significa la combinación de solventes orgánicos y agua, cuando esta se presenta. El término "solvente orgánico" abarca cualquier solvente prótico o aprótico, tal como alcoholes, ésteres, alcanos, éteres y aromáticos, si bien excluye ácidos tales como ácidos carboxílicos, y bases tales como aminas. De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "resuspendido" se refiere a un proceso donde el material cristalino se suspende en un solvente, a una temperatura a la cual el material cristalino se disuelve parcialmente, y luego se enfría, con lo cual, el material disuelto se cristaliza parcialmente otra vez. De acuerdo con lo empleado a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "recristalizado" se refiere a un proceso donde el material cristalino se disuelve en un solvente a una temperatura, se filtra en forma opcional a fin de eliminar material insoluble, y luego se enfría, con lo cual el material disuelto se cristaliza parcialmente otra vez. Si la pureza quiral de un producto S- o R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo resultante del método revelado en esta solicitud no es suficientemente alta, lo que puede producirse, inter alia, cuando se usa licor madre como el producto, la pureza quiral puede ser mejorada adicionalmente mediante la precipitación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo racémico, a partir de una solución del producto enriquecido en S- o R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, para obtener un S- o R-4-[4-(dimetilam¡no)-1-(4'-fluorfen¡l)-1-h¡droxibut adicionalmente enriquecido, en solución, como se describe en el documento WO 2004/056754. El S-4- [4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1-hidroxibutil]— 3-(hidroximetil) -benzonitrilo puede ser transformado en forma estereoselectiva en escitalopram, como se describe en el documento EP 0347066. El R-4- [4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1 — h id roxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo puede ser transformado en escitalopram como se describe en el documento WO 03/000672. Si la pureza quiral de un producto S-citalopram resultante del método revelado en esta solicitud no es suficientemente alta, lo que puede producirse, ínter alia, cuando se usa licor madre como el producto, la pureza quiral puede ser mejorada adicionalmente mediante la precipitación de citalopram racémico a partir de una solución del producto enriquecido en S-citalopram, para obtener un S-citalopram adicionalmente enriquecido, en solución, como se describe en el documento WO 2003/000672. Sección experimental. A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, se usan las siguientes abreviaturas. Eq. significa equivalentes, y se calcula como la relación molar relativa a la cantidad de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. V significa volúmenes, y se calcula como mililitro de solvente por gramo de 4- [4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1 — hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo, base libre. El rendimiento molar se calcula como mol de S-4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzon en el producto, por mol de material inicial 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo racémico. Cristales de siembra. Los cristales de siembra pueden prepararse por medio de la mezcla de una solución de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) en 1-propanol (9.5 mi) con una solución de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (11.6 g) en 1-propanol (88 mi), o por medio de la mezcla de una solución de R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4 '— fluorfenil)— 1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) en 1-propanol (9.5 mi) con una solución de ácido (-)-0,0'-d¡-/ -toluoil-(R,R)-tartárico (11.6 g) en 1-propanol (88 mi). Alternativamente, los cristales de siembra pueden elaborarse de manera similar usando etanol como el solvente, en lugar de 1-propanol. Preferentemente, los cristales de siembra se cristalizan a partir del mismo solvente que aquel para la cristalización donde serán usados. Los cristales producidos de acuerdo con los ejemplos que siguen también pueden usarse como cristales de siembra. El S- o R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo utilizado para la preparación de los cristales de siembra puede obtenerse como se describe en los documentos EP 0347066 o WO 03/006449. Experimento 1. Se disolvió ácido (+) -0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0.39 eq.) en 1-propanol (3,44 V). La mezcla se calentó hasta ca. 40°C, y se agregó ácido acético (0.2 eq.). Esta solución se transfirió, dentro de la hora, a una solución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)- benzonitrilo, base libre, en 1-propanol (0.95 V) que contenía 0.1 V de tolueno. La mezcla de resolución, que contenía entonces un total de 4,4 V de 1-propanol, se sembró con cristales de siembra que comprendían S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)—1—hidroxibutil]— 3— (hidroximetil)— benzonitrilo y ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y luego se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 20-25°C dentro de las 2 horas. El producto se filtró y se lavó dos veces con 1-propanol. La pureza enantiomera fue típicamente en el rango de aproximadamente 91% a aproximadamente 98% S. El producto se resuspendió en 1-propanol (2.5 V) a alrededor de 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 20-25°C. Se filtró el producto y se lavó con 1-propanol. La pureza enantiomera típicamente fue de alrededor de 99.3% S. El rendimiento molar típicamente fue de 34-36%. Experimento 2. Se disolvió ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0.4 eq.) en 1-propanol (3.5 V). La mezcla se calentó hasta ca. 40°C, se agregó ácido acético (0.2 eq.) y, a continuación, la solución se transfirió a una solución de 4- [4-(dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo, base libre, en 1-propanol que contenía 0.1 V de tolueno. La mezcla de resolución, que contenía entonces un total de 4.5 V de 1-propanol, se sembró con cristales de siembra que comprendían S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)—1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil)— benzonitrilo y ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y luego se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 20-25°C en 2 horas. El producto se filtró (reactor de filtro) y se lavó con 1-propanol.

La pureza enantiómera fue típicamente alrededor de 97% S o superior. Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 33.8%; pureza enantiómera: 99.0% S. Experimento 3. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2; sin embargo, se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico y 10 V de 1-propanol. No se presentaron tolueno ni ácido acético en el sistema. Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 29.5%; pureza enantiómera: 99.2% S. Experimento 4. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2. A la solución de 4- [4- (dimetilamino)-l- (4'-fluorfenil) — 1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo, base libre, en 1-propanol, se agregaron 0.05 V de agua. No se presentaron tolueno ni ácido acético en el sistema. Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 29.3%; pureza enantiómera: 99.3% S. Experimento 5. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2, usando solo 0.25 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. No se presentó ácido acético en el sistema. Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 29.4%; pureza enantiómera: 99.0% S. Experimento 6. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2. No se presentó ácido acético en el sistema.

Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 32.6%; pureza enantiómera: 98.0% S. Experimento 7. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2. No se presentó ácido acético en el sistema. El experimento se efectuó con una pequeña cantidad de agua (0.01 V). Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 32.5%; pureza enantiómera: 98.7% S. Experimento 8. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2. No se presentó ácido acético en el sistema. El experimento se efectuó con una cantidad mayor de agua (0.05 V). Los lotes ejemplares proporcionaron: Rendimiento molar: 34.7%; pureza enantiómera: 99.0% S. Experimento 9. Se aplicó el procedimiento general del Experimento 2. Además, se agregó una pequeña cantidad de agua (0.05 V) a la solución de 4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidrox¡butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, base libre, en 1-propanol. Un lote ejemplar proporcionó un rendimiento molar de 33.0%; pureza enantiómera: 99.1% S. Experimento 10. Se disolvieron 100 g (0.292 moles) de 4- (4-dimetilamino-1- (4 -fluorfenil) — 1— hidroxibutrl)— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo en 150 mi de etanol puro, a 40°C. Manteniendo la temperatura a alrededor de 40°C, se agregó una solución preparada a partir de 57.5 g (0.148 moles) de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico y 350 mi de etanol puro, en un período de 1 hora. La mezcla se sembró y luego se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se enfrió hasta 0°C y luego se filtró. Rendimiento molar: 29.5%; pureza enantiómera: 98.2% S. Experimento 11. Se disolvió ácido (+) -0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0.25 eq.) en 1-propanol (200 mi). La mezcla se calentó hasta ca. 40°C; a continuación, la solución se transfirió a una solución de 4- [4- (dimetilamino)-l- (4'— fluorfenil) -1— hidroxibutil]— 3— (hidroxilmetil) -benzonitrilo, base libre (100 g), en 1-propanol (100 mi) que contenía 11 g de tolueno. La mezcla de resolución, que contenía entonces un total de 3 V de 1-propanol, se calentó a 40°C con cristales de siembra que comprendían S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo y ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y luego se agitó a 40°C durante dos horas. La mezcla se enfrió hasta 20 C en dos horas y se mantuvo a 20°C durante la noche. El producto se filtró (reactor de filtro) y se lavó con 1-propanol. Rendimiento molar: 31.8%; pureza enantiómera: 95.5% S. Experimento 12. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 10 V. Rendimiento molar: 30.7%; pureza enantiómera: 98.9% S. Experimento 13. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.3 V, y se usaron 0.39 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil- (S,S)-tartárico. Este ejemplo se repitió varias veces. Los lotes de cristalización se mantuvieron a 20°C durante hasta 16 h, típicamente, hasta 8 h. Rendimientos molares: aproximadamente 35%; pureza enantiómera: >98%. Experimento 14. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.5 V; se usaron 0.50 eq. de ácido (+)-0,0'-d¡-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 36%; pureza enantiómera: 97.2% S. Experimento 15. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.4 V; se usaron 0.60 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 38.9%; pureza enantiómera: 82.8% S. Experimento 16. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.5 V; se usaron 0.675 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 35.2%; pureza enantiómera: 76.2% S. Experimento 17. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 6 V; se usaron 0.75 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 24.8%; pureza enantiómera: 99.4% S. Experimento 18. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1- propanol fue de 6 V; se usaron 0.75 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 31%; pureza enantiómera: 99.4% S. Experimento 19. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.5 V; se usaron 0.75 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 30.3%; pureza enantiómera: 99.0% S. Experimento 20. Se repitió el Experimento 11 , excepto que el volumen total de 1-propanol fue de 4.5 V; se usaron 0.75 eq. de ácido (+)-0,0'-d¡-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 4 días. Rendimiento molar: 32.2%; pureza enantiómera: 92.8% S. Experimento 21. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó acetonitrilo como el solvente en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 10 V; se usaron 0.25 eq. de ácido (+)-0,0-d¡-p-toluo¡l-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 30.0%; pureza enantiómera: 96.0% S. Experimento 22. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó acetonitrilo como el solvente en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.50 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 24.7%; pureza enantiómera: 99.2% S.

Experimento 23. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (50:50) como el solvente, en lugar de 1 -propanol, en un volumen total de 2 V (el ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico y 4-[4-(dimetilam¡no)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo, base libre, se disolvieron en 4.5 V de diclorometano; se destilaron 3.5 V de diclorometano, y se agregó 1 V de 1-propanol); se usaron 0.25 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 18.5%; pureza enantiómera: 96.9% S. Experimento 24. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (95:5) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.35 eq. de ácido (+)-0,0'-d¡- -toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 35.7%; pureza enantiómera: 78.8% S. Experimento 25. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (85:15) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.4 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluo¡l-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 31%; pureza enantiómera: 98.2% S. Experimento 26. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (50:50) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.4 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 16.4%; pureza enantiómera: 98.9% S. Experimento 27. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (75:25) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 34.2%; pureza enantiómera: 98.8% S. Experimento 28. Se repitió el Experimento 11 , excepto que la mezcla de cristalización no contenía tolueno; se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (85:15) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartáhco, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 37.8%; pureza enantiómera: 98.8% S. Experimento 29. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (85:15) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 36.6%; pureza enantiómera: 97.6% S. Experimento 29. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (90:10) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Este experimento se efectuó dos veces, con los siguientes resultados: Rendimiento molar: 38.9%; pureza enantiómera: 97.7% S. Rendimiento molar: 35.8%; pureza enantiómera: 98.5% S. Experimento 30. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (92.5:7.5) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 6.0 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Este experimento se efectuó dos veces, con los siguientes resultados: Rendimiento molar: 35.1%; pureza enantiómera: 98.6% S. Rendimiento molar: 39.0%; pureza enantiómera: 81.3% S. Experimento 31. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (95:5) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 35.0%; pureza enantiómera: 98.4% S. Experimento 32. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y diclorometano (90:10) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.6 V; se usaron 0.6 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 38.5%; pureza enantiómera: 99.1% S.

Experimento 33. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (15:85) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 25.9%; pureza enantiómera: 99.2% S. Experimento 34. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (85:15) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-d¡-p-toluo¡l-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 18.5%; pureza enantiómera: 99.4% S. Experimento 35. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y acetonitrilo (90:10) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-d¡-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de una noche. Rendimiento molar: 29.9%; pureza enantiómera: 99.3% S. Experimento 36. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1-propanol y acetato de etilo (31 :69) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.5 V, y luego se agregaron 2 V adicionales de 1-propanol; se usaron 0.25 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 28.6%; pureza enantiómera: 98.4% S.

Experimento 37. Se repitió el Experimento 11 , excepto que se usó una mezcla de 1- propanol y etanol (50:50) como el solvente, en lugar de 1-propanol, en un volumen total de 4.4 V; se usaron 0.5 eq. de ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)- tartárico, y el tiempo de mantenimiento antes de la filtración fue de 0.5 h. Rendimiento molar: 27.4%; pureza enantiómera: 99.4% S. Experimento 38. Se condujo un rango de experimentos para estudiar la resolución de diol con (+) -(S,S)-DTT. El procedimiento general se describe a continuación, y los detalles y los resultados para cada reacción se presentan en la Tabla 1. Se disolvió diol racémico (20 g, 58.4 mmol) en aproximadamente la mitad del solvente utilizado para el experimento, a 40°C. Se agregó (+) -(S,S)- DTT.H2O (cantidad especificada en la tabla) como una solución en la otra mitad del solvente. La solución se mantuvo a 40°C y se sembró dentro de los dos minutos con cristales de (S) -diol.½ (+) -(S,S)-DTT (aproximadamente 5 mg). La cristalización comenzó típicamente dentro de los 5-10 minutos luego de la siembra. Después de 2 horas a 40°C, la temperatura de la solución se disminuyó a 20°C en un período de 2 horas, y la solución se mantuvo a esta temperatura durante otra hora. El producto luego se separó mediante la filtración, se lavó con el solvente apropiado (2 x 20 mi) y se secó durante la noche a 60°C a presión reducida. Tabla 1 : Resultados del experimento 38. Experimento Solvente o mezclas de Total Equivalentes Rendimiento Relación Número solventes (las mezclas se volumen DTT usados (%) S/R expresan como v/v%) solvente usado (mi) a 1 -propanol 60 0.25 16.7 96.0/4.0 b 1 -propanol 86 0.39 19.9 97.0/3.0 c 1 -propanol 90 0.5 26 77.3/22.7 d 1 -propanol 90 0.68 15.8 98.4/1.6 e 1 -propanol 120 0.75 11.5 96.6/3.4 f Acetonitrilo 200 0.25 9.4 91.8/8.2 g Acetonitrilo 90 0.5 17.2 78.7/21.3 h 1-propanol/acetonitrilo 90 0.5 14.2 99.3/0.7 (15/85) i 1-propanol/acetonitrilo 90 0.5 9.8 99.0/1.0 (85/15) j 1-propanol/acetonitrilo 90 0.5 13.9 99.4/0.6 (90/10) k 1-propanol/etil acetato 90 0.25 15.1 94.0/6.0 (31/69) 1 1-propanol/etanol (50/50) 90 0.5 15.4 99.3/0.7 m 1-propanol/DCM (50/50) 40 0.25 11.7 96.0/4.0 n 1-propanol/DCM (85/15) 90 0.4 34.6 98.6/1.4 o 1-propanol/DCM (75/25) 90 0.5 26.6 98.4/1.6 p 1-propanol/DCM (85/15) 90 0.5 33.7 98.8/1.2 q 1-propanol/DCM (90/10) 90 0.5 35.8 99.3/0.7 r 1-propanol/DCM (92,5/7,5) 120 0.5 37.6 99.0/1.0 s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0.5 36.6 99.4/0.6 t 1-propanol/DCM (90/10) 90 0.6 29.6 99.1/0.9 u Etanol/DCM (50/50) 60 0.5 0 n/a v Etanol/DCM (75/25) 90 0.5 0.7 96.5/3.5 w Etanol/DCM (85/15) 90 0.5 9.9 98.8/1.2 x Etanol 100 0.5 20.7 99.6/0.4 Si bien todos los experimentos anteriores se han efectuado usando ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartár¡co, que se precipita junto con S-4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitn para obtener el licor madre enriquecido en R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, el experto en el arte observará que también podría usarse ácido (-)-0,0'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico, que se precipita junto con R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo para obtener el licor madre enriquecido en S-4-[4-(dimetilam¡no)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. Aunque el modo estándar de adición es: ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico agregado a 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo, su procedimiento de adición puede invertirse (es decir, 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo agregado a ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico).

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidrox¡metil)-benzonitrilo como una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros, en sus enantiómeros aislados, donde dicho método comprende la etapa de la cristalización fraccional de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal, con el enantiomero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- de ácido ?,?'-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema de solvente que comprende 1-propanol, etanol o acetonitrilo.
2. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se usan no más de 1 mol, más en particular, no más de 0.5 mol, del enantiomero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- de ácido ?,?'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
3. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usa ácido (+) -0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.
4. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usa ácido (-) -0,0'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico.
5. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el principal constituyente del sistema de solvente es 1-propanol.
6. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principal constituyente del sistema de solvente es etanol.
7. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principal constituyente del sistema de solvente es acetonitrilo.
8.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el sistema de solvente comprende uno o más cosolventes orgánicos, en particular, seleccionados del grupo que consiste en tolueno, dietiléter, acetato de etilo y diclorometano, más en particular, tolueno.
9.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el sistema de solvente comprende agua.
10. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el sistema de solvente comprende un ácido aquiral, capaz de protonar 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, pero que no precipita el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)— 1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil)— benzonitrilo como una sal en las presentes condiciones.
11. - Método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido aquiral se selecciona del grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético y ácido metanosulfónico, más en particular, ácido acético.
12. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque el sistema solvente junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico se enfría desde una primera temperatura en el rango de 20°C a la temperatura de reflujo del sistema solvente, hasta una segunda temperatura en el rango de 0°C a 40°C.
13. - Método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil- tartárico y el sistema solvente se mantiene a la primera temperatura durante un período en el rango de 0-4 horas antes de enfriar.
14. - Método de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico y el sistema solvente se siembra con cristales de la sal deseada, a la primera temperatura, o durante el enfriamiento.
15. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque el enfriamiento se efectúa dentro de las 8 horas.
16.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la sal precipitada se separa del licor madre dentro de las 8 horas luego del inicio de la precipitación.
17.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la sal separada se lava dentro de las 4 horas.
18.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la sal separada se resuspende o se recristaliza una o más veces en un sistema solvente que comprende 1 -propanol o etanol, mediante el calentamiento hasta una temperatura en el rango de 30°C a la temperatura de reflujo para el solvente, más en particular, 40°C a 60°C, seguido del enfriamiento hasta una temperatura en el rango de 0°C a 40°C.
19. - Método para la elaboración de escitalopram, que comprende el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
20. - Método de acuerdo con la reivindicación 19, que además comprende una transformación estereoselectiva de uno de los enantiómeros aislados de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)- benzonitrilo, en escitalopram.
21. - Método de acuerdo con la reivindicación 20, donde el S-4- [4-(dimetilamino)-l- (4 '— fluorfenil) — 1— hidroxibutil]— 3— (hidroximetil) -benzonitrilo es transformado de manera estereoselectiva en escitalopram.
22. - Método de acuerdo con la reivindicación 21 , donde el S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo se hace reaccionar con un derivado de ácido reactivo, tal como un cloruro ácido o anhídrido ácido, en particular, sulfonilcloruro de metilo o sulfonilcloruro de p-tolueno, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina.