[go: up one dir, main page]

SA01220027B1 - مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها - Google Patents

مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA01220027B1
SA01220027B1 SA01220027A SA01220027A SA01220027B1 SA 01220027 B1 SA01220027 B1 SA 01220027B1 SA 01220027 A SA01220027 A SA 01220027A SA 01220027 A SA01220027 A SA 01220027A SA 01220027 B1 SA01220027 B1 SA 01220027B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyrrolidinyl
butanamide
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
SA01220027A
Other languages
English (en)
Inventor
ادموند ديفيردينج
بينوت كيندا
بندكت لاليماند
الين ماتجن
فيليب ميشيل
Original Assignee
يو سي بي اس. ايه.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA01220027(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by يو سي بي اس. ايه. filed Critical يو سي بي اس. ايه.
Publication of SA01220027B1 publication Critical patent/SA01220027B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمشتقات -2-OXO1 pyrrolidine من الصيغة (I) حيث تكون البدائل كما تحدد في المواصفة، بالإضافة إلى استخداماتها كأدوية. مركبات الاختراع مناسبة بصفة خاصة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي مثل الصرع.

Description

¥ مشتقات ‎-"١‏ أوكسو ‎١-‏ - بيروليدين ‎<2-0x0-1-pyrrolidine‏ وعمليات لتحضيرها واستخداماتها الوصف الكامل
خلفية الإختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎derivatives‏ 2-070-1-0770110106؛ وبعمليات لتحضيرهاء وبتركيبات دوائية تحتويها وباستخدامها كمواد دوائية.
تكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم 177077 ‎BL‏ عن المركب
‎(S)-0-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidine acetamide ©‏ المعروف تحت الاسم العالمي غير المسجل
‎.levetiracetam
‏يكشف عن ‎(Levetiracetam‏ مركب أيسر الدوران ‎claevorotary‏ كعامل 5 3( لعلاج ومنع إصابات الجهاز العصبي المركزي من نوع نقص أوكسجين الدم وفقر الدم الموضعي. هذا المركب مؤثر أيضا في علاج الصرع؛ وهذا أحد دواعي الاستعمال والذي اتضح أن انانتيومراته
‎«(R)-a-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidine acetamide dextrorotary ‏تدور لليمين‎ J enantiomer ٠ ‏معروفة أيضا من براءة الاختراع الأوروبية رقم 851-01635914 تفتقد هذا النشاط كليا‎ (A.J.
GOWER et al., Eur.
J.
Pharmacol., 222, (1992), 193-203)
‏إن ‎Racemic a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide‏ ومماثلاته ‎analogs‏ معروفان من
‏براءة الاختراع البريطائية رقم ‎AFL ATAY‏ تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎VESAVYA‏
‎Vo‏ عن مشتقات من ‎acetamide‏ عص10ل7001م-2-00-1. تكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم
‏81.114 عن نشاط ‎levetiracetam‏ المزيل للقلق. يكشف طلب ‎PCT‏ رقم
‏8 عن استخدام ‎levetiracetam‏ كعلاج شاف و/أو واق للاضطرابات ثنائية
‏القطبية؛ الصداع النصفيء الألم المزمن أو بسبب الاعتلال العصبي بالإضافة إلى اتحادات من ‎levetiracetam‏ مع على الأقل مركب واحد يحدث تثبيطا عصبيا بواسطة مستقبلات بذتذه.
‎Jevetiracetam ‏معينة للمركب‎ analog ‏وجدنا الآن على نحو يثير الدهشة أن مماثلات‎ Y. ‏تظهر خواصا علاجية محسنة‎ cpyrrolidone ‏بالتحديد تلك التي تحمل استبدالا إضافيا في حلقة‎ ‏بدرجة كبيرة.‎ ‏الوصف العام للاختر اع‎
‏في جانب واحدء ‎oli‏ الاختراع ‎Woe dll jg‏ له الصيغة 1 أو ملحا مقبولا ‎Wise‏
‎pharmaceutically acceptable salt ٠‏ منه؛
‎١١ه‎ v
R% pa © 8 0 ‏5ح‎ i. Je 22
R' X ‏حيث:‎ ‏أر تن؛‎ -CAI-R® ‏أر‎ -CAIOR7 § ‏مر ملتكارلف.-‎ X
NRO ‏هما على حدة أوكسجين؛ كبريت؛ أو‎ AZ 5 Al ‏حلقة مغايرة‎ aryl ‏هو‎ R12 ‏يكون‎ Cus ‏أو 8ل0112-8-‎ aryl calkyl ‏د18 هو هيدروجين؛‎ ° tcyano si nitro «amino <hydroxy halogen <heterocycle chalogen «(ums a ‏هو‎ san Jo agie ‏و 84 متماثلون أو مختلفون وكل‎ RI (RZ amido «carboxy azido «cyano nitrooxy «nitro «amino «thiol <hydroxy ‏حلقة مغايرة‎ caryl cether ester «alkynyl alkenyl <alkyl «sulfonamide «sulfonic acid ‏أو‎ sulfonyl Gils acyl ‏مشتق‎ amino ‏مشتق‎ cthio ‏مشتق‎ OXy Fie ‏أو‎ cheterocycle ٠ (sulfiny] ‏مشتق‎ ‎«alkyl <halogen ‏و1848 متماثلون أو مختلفون وكل منهم على حدة هو هيدروجين.‎ R32 (R22 caryl ‏أى‎ alkynyl «alkenyl hydroxy ‏متماثلون أو مختلفون وكل منهم على حدة هو هيدروجين؛‎ RO ‏و‎ R7 RE (RO ‏أو مشتق <«ه؛ و‎ cheterocycle ‏حلقة مغايرة‎ caryl alkyl ٠ heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ cary] calkyl halogen «thiol hydroxy ‏هو هيدروجين؟‎ RS ¢thio ‏مشتق‎ ‏يكون بخلاف‎ R48 ‏و‎ R38 (R28 (R4 (R3 (R2 ‏بشروط أنه على الأقل عندما واحد من‎ ٠ ‏الممكنة؛ 35 هو‎ isomers ‏هيدروجين؛ وعندما يكون المركب هو خليط من كل الأيزومرات‎ ‏فعندئذ يكون‎ propyl ‏أو‎ cethyl methyl ‏هو هيدروجين»‎ RU ‏هو أوكسجين و‎ A? 0018586 ‏وأنه‎ smono-ethyl ‏أو‎ tri-methyl ‏أو‎ «di mono ‏هو بخلاف‎ pyrollidine ‏الاستبدال على حلقة‎ ‏هو‎ X ‏هو أوكسجين و‎ AZ ‏و 1848 هو هيدروجين؛‎ 1032 (R28 RA RZ RE ‏عندما يكون كل من‎ «Jai oxo-pyrrolidine amido «ester «carboxy ‏يختف عن‎ R3 ‏فإن‎ 64 ‏مستبدل‎ phenyl naphthyl «methyl «amino ‏مسشتقات‎ amino «oxy ‏مشتق‎ hydroxy ‘halogen atom ‏بواسطة‎ (para) ‏أو في الموضع بارا‎ oxy ‏بمشتقات‎ Lia) ve ١١م‎
¢ الوصف التفصيلي للاختراع في التعريفات المذكورة أدناه؛ إذا لم يذكر غير ذلك؛ فإن ‎GRIT‏ 812 متماثلان أو مختلفان وكل منهما على حدة فى ‎«acyl «alkynyl «alkenyl «alkyl amido‏ عاو ‎«aralkyl «aryl «ether‏ حلقة مغايرة ‎heterocycle‏ مشتق ‎c0Xy‏ مشتق ‎cthio‏ مشتق ‎cacyl‏ مشتق ‎camino‏ مشتق ‎sulfonyl ٠‏ أو مشتق ‎csulfinyl‏ يستبدل كل منهم اختياريا مع أي مجموعة مناسبة؛ متضمنة؛ لكنها ليست قاصرة ‎le‏ واحد أو أكثر من أجزاء تنتقي من ‎lower alkyl‏ أو مجموعات أخرى حسب الوصف أدناه ‎Jia‏ لل 1و1لة. يحدد المصطلح ‎oxy derivative ghia’‏ حسب الاستخدام هنا على أنه يتضمن مجموعات - 1ل-0 حيث ‎RI‏ يكون حسب التحديد أعلاه ماعدا ‎oxy Gide’‏ أمثلة غير محددة هي ‎alkoxy‏ ‎.alkenyloxy ٠٠‏ (««مايسطلف ‎oxyester acyloxy‏ ملتصصودف ‎«alkylsulfonyloxy‏ ‎aralkoxy «aryloxy «arylsulfinyloxy «arylsulfonyloxy alkylsulfinyloxy‏ أو ‎«benzyloxy «phenoxy «ethoxy «methoxy callyloxy :pentyloxy Ji heterocyclooxy‏ ‎.carbonate «methylenedioxy «2-pyridyloxy «2-naphthyloxy‏ يحدد المصطلح ‎cass thio derivative (Lid‏ الاستخدام ‎La‏ بأنه يتضمن مجموعات 6 1ل5-8- ‎RI dua‏ يكون حسب التحديد أعلاه ماعدا ‎thio Gide’‏ أمثلة غير محددة هي ‎.arylthio 5 alkynylthio <alkenylthio «alkylthio‏ يحدد المصطلح "مشتق ‎"amino derivative‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يتضمن مجموعات ‎-NHR!!‏ أو 2081812 حيث ‎RID‏ و ‎R12‏ يكونان حسب التحديد أعلاه. أمثلة غير محددة هي ‎-alkynyl «-alkenyl «-di-alkyl -mono‏ و ‎amino arylamino‏ مختلط. ‎Y.‏ المصطلح "مشتق ‎"acyl derivative‏ حسب الاستخدام هناء يمثل شقا مشتقا من : ‎carboxylic acid‏ ولذلك يحدد بأنه يتضمن مجموعات من الصيغة ‎(RILLCO-‏ حيث 111 يكون حسبب التحديسد أعلاه وقد يمقفل أيسضا بدروجين. ‎A Bd‏ غير مجحدودة هي ‎«valeryl <isobutyryl «propionyl cacetyl «formyl‏ اتومتتتمل ‎benzoyl «acryloyl «fumaroyl «crotonoyl «cyclohexanecarbonyl <heptanedioyl‏ ‎ccysteinyl cethoxalyl «oxalyl <4-carboxybutanoyl «nicotinoyl «furoyl <naphthoyl ve‏ ‎.oxamoyl‏ ‎YYVe‏
° يحدد المصطلح 'مشتق ‎Ssulfonyl derivative‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يتضمن مجموعة من الصيغة 802-111-؛ حيث ‎RIT‏ يكون حسب التحديد أعلاه ماعدا ‎Ah sulfonyl Fie’‏ غير محدودة هي ‎alkynylsulfonyl <alkenylsulfonyl calkylsulfonyl‏ و ‎.arylsulfonyl‏ ‏يحدد المصطلح "مشتق ‎'sulfinyl derivative‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يتضمن مجموعة من © الصيغة 50-11-؛ حيث ‎RID‏ يكون حسب التحديد أعلاه ماعدا ‎Abd Usulfinyl Gad‏ غير محدودة هي ‎alkynylsulfinyl <alkenylsulfinyl <alkylsulfinyl‏ و ‎.arylsulfinyl‏ ‏يتحدد المصطلح ‎Calkyl”‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يتضمن شقوق ‎hydrocarbon‏ مشبعة أحادية التكافؤ بها أجزاء مستقيمة؛ متفرعة أو حلقية أو اتحادات من ذلك وتحتوي على ‎«carbon atoms 50-١‏ يفضل من ‎carbon atoms 1-١‏ بالنسبة إلى ‎non-cyclic alkyl‏ ‎٠‏ ومن 1-7 ‎carbon atoms‏ بالنسبة إلى ‎cycloalkyl‏ (في هاتين الحالتبن المفضلتين؛ إذا لم يحدد غير ذلك؛ ‎(lower alkyl"‏ قد تستبدل أجزاء ‎alkyl‏ اختياريا بواحد إلى خمسة بدائل تنثقي على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«cyano «nitro «amino thiol «hydroxy chalogen‏ ‎acyloxy acyl «thiocyanato‏ مشتق ‎sulfonyl‏ مشتق ‎«carboxy «alkylamino «sulfinyl‏ ‎sulfonamide «sulfonic acid «cycloalkyl azido «amido «ether ester‏ مشتق ‎«thio‏ ‏مد ‎coxyamido «oxyester‏ حلقة مغايرة ‎C6-10-aryloxy «C1-5-alkoxy «vinyl heterocycle‏ ‎.C6-10-aryl‏ ‏مجموعات ‎alkyl‏ المفضلة هي ‎iso «butyl «isopropyl «propyl «ethyl methyl‏ أو ‎«tert-butyl‏ و ‎2,2,2-trimethylethyl‏ مستبدل كل منهم اختياريا على الأقل ببديل واحد ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎nitro «amino «thiol <hydroxy halogen‏ ‎«cyanos 0 ٠‏ منل ‎«trifluoromethyl‏ الجطاعنصه+ملطع قد ‎¢2,2,2-trichloroethyl‏ ‎.1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethy! «<1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl‏ يحدد المصطلح ‎talkenyl’‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يضمن كلا من شقوق ‎hydrocarbon‏ غير ‎dani a‏ متفرعة وغير متقرعة بها على الأقل ‎ALi,‏ ‏ثتائية واحدة مقل ‎«2,2-dimethyl-1-ethenyl <1-methyl-1-ethenyl «(vinyl =) ethenyl‏ ‎«4-pentenyl <3-butenyl (2-butenyl <1-butenyl «(allyl =) 2-propenyl «1-propenyl vo‏ ‎«2-hexenyl «1-hexenyl «3-methyl-1-pentenyl <1-methyl-4-pentenyl‏ إلسخ؛ وتستبدل اختياريا على الأقل ببديل واحد ينتقي من المجموعة المتكونة من ‎«thiol ¢hydroxy chalogen‏ ه١١١‏
+ ‎«amino‏ متف ‎aryl ccyano‏ وحلقة مغايرة ‎di-halo vinyl s -mono Jie heterocycle‏ حيث يكون ‎halo‏ هر ‎chloro «fluoro‏ أو ‎bromo‏ ‏يحدد المصطلح ‎alkynyl’‏ حسب الاستخدام ‎cla‏ بأنه يتضمن شق ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافؤ متفرع أو غير متفرع يحتوي على الأقل رابطة ثلاثية واحدة ‎«carbon —carbon‏ على ‎٠‏ _ سبيل المثال ‎opropargyl =) 2-propynyl cethynyl‏ إلخ؛ ويستبدل اختياريا على الأقل ببديل واحد ينتقي من المجموعة المتكونة من ‎«cyano «nitro «amino «thiol «hydroxy <halogen‏ ‎aryl‏ وحلقة مغايرة ‎.haloethynyl Jie cheterocycle‏ عند وجودها كمجموعات قنطرة ‎bridging groups‏ فإن ‎alkenyl «alkyl‏ و ‎alkynyl‏ ‎Juda Jud‏ مستقيمة أو متفرعة؛ 01-12 يفضل ‎Cl-4-alkylene‏ أو 2-12(« يفضل ‎C2-4-alkenylene ٠‏ أو أجزاء ‎alkynylene‏ على الترتيب. المجموعات التي تتحدد ‎Led‏ اصطلاحيا المشتقات المتفرعة بالحروف البادئة مثل "وت ‎sec”‏ ‎"iso"‏ ؛ إلخ؛ ‎("sec-butyl” n-propyl” Jie)‏ تكون في الشكل-0 إذا لم يذكر غير ذلك. يحدد المصطلح ‎aryl"‏ حسب الاستخدام هناء بأنه يتضمن ‎Wd‏ عضويا مشتقا من ‎aromatic hydrocarbon‏ يتكون من ١-؟‏ حلقات ويحتوي على ‎carbon atoms 7-7١‏ ‎vo‏ بإزالة ذرة هيبدروجين واحدة؛ مثل ‎Jui «naphthyl 5 phenyl‏ كل منهما اختياريا بواحد إلى خمسة بدائل تنتقي على حدة من ‎«nitro «amino «thiol «hydroxy «halogen‏ ‎«carboxy «alkylamino «sulfinyl «sulfonyl «acyloxy «acyl «cyano‏ قاف عط ‎«alkylthio «alkylsulfinyl alkylsulfonyl «sulfonamide sulfonic acid «azido «amido‏ ‎«Cl-6-alkyl «C6-10-aryloxy «Cl-6-alkoxy aryl «oxyamido «oxyester‏ ‎.C1-6-haloalkyl Y.‏ يفضل أن تكون شقوق ‎aryl‏ أحادية الحلقة تحتوي على ‎٠١-١‏ ‎.carbon atoms‏ يفضل أن تكون مجموعات ‎aryl‏ هي ‎naphthyl 5 phenyl‏ مستبدل كل منهما اختياريا بواحد إلى خمسة بدائل تنتقي على حدة من ‎«amino «nitro <halogen‏ م0هق ‎C1-6-haloalkyl «C1-6-alkyl «C1-6-alkylthio «C1-6-alkoxy‏ و الجمعطم. يتضمن المصطلح ‎halogen”‏ حسب الاستخدام هنا ذرة من ‎IF Br «Cl‏ ‎Jie Yo‏ المصطلح ‎hydroxy"‏ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة 011-. يمثل المصطلح ‎thiol”‏ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة 511-. يمثل المصطلح "0800" حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة ‎~CN‏ ‏ه١١‏
‎Ji‏ المصطلح "0100"؛ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة ‎NO,‏ ‏يمثل المصطلح ”<01000"؛ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة ‎~ONO,‏ ‏يمثل المصطلح ‎Camino’‏ حسب الاستخدام هناء ‎de sana‏ من الصيغة ‎ANH,‏ ‏يمثل المصطلح "0ل2210"؛ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة وآ1-. ‎o‏ يمثل المصطلح ‎carboxy”‏ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة [0001-. ‎Jie‏ المصطلح ‎sulfonic”‏ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصيغة ‎-SO;H‏ ‏يمثل المصطلح ‎sulfonamide’‏ حسب الاستخدام هناء مجموعة من الصبغة ‎~SO,NH,‏ ‏يحدد المصطلح ‎ester’‏ حسب الاستخدام هنا بأنه يتضمن ‎de gene‏ من الصيغة 000-811 حيث ‎RIT‏ يكون حسب التحديد أعلاه ماعدا مشتق ‎oxy‏ مشتق ‎of thio‏ مشتق ‎amino‏ ‎Ve‏ يحدد المصطلح ‎"ether‏ بأنه يتضمن مجموعة تنتقي من ‎C1-50-alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أو مجموعات ‎alkenyl‏ أو ‎C2-50 alkynyl‏ مستقيم أو متفرع أو اتحادات من المثل؛ تقطعها واحدة أو أكثر من ذرات الأوكسجين. يحدد المصطلح "200100” بأنه يتضمن مجموعة من الصيغة ‎-CONH,‏ أو 0011711811 - أو ‎-CONRIIRI2‏ حيث ‎RIT‏ و 1822 يكونان حسب التحديد أعلاه. ‎vo‏ يحدد المصطلح "حلقة مغايرة ‎Cheterocycle‏ حسب الاستخدام هنا بأنه يتضمن جزء ‎calkyl‏ ‎«alkenyl‏ أى ‎aromatic cyclic «alkylnyl‏ أو ‎non aromatic‏ حسب التحديد أعلاه؛ به على الأقل ذرة واحدة 0< 5 و/أو ‎N‏ تقاطع بناء الحلقة الكربونية الحلقية واختيارياء قد تستبدل واحدة من ‎carbon atoms‏ من بناء الحلقة الكربونية الحلقيسة بواسطة ‎Ud carbonyl‏ 4 غير محدودة ‎aromatic heterocycles‏ هي : ‎«imidazolyl «isothiazolyl «thienyl «pyrrolyl <furyl «pyridyl | ٠‏ ارامح تستحد طاء ‎«pyrimidinyl «pyridazinyl naphthyridinyl «quinolizinyl «quinazolinyl «tetrazolyl‏ ‎«pyrazolyl «benzothienyl «isobenzofuranyl <isoquinolyl «quinolyl «pyrazinyl‏ ‎¢1,2,4-thiadiazolyl «thiazolyl «carbazolyl «isoindolyl «purinyl «indolizinyl <indolyl‏ ‎«isooxazolyl «benzoxepinyl <benzofuranyl «furopyranyl «thieno(2,3-b)furanyl‏ م ‎«benzothiazolyl cthianthrenyl coxazolyl‏ أو ‎«phthalazinyl «cinnolinyl <benzoxazolyl‏ ‎«phenanthrolinyl «perimidinyl «acridinyl «phenanthridinyl «quinoxalinyl‏ م١١‏
A
<hypoxanthinyl «xanthenyl <indolinyl <isochromanyl «furazanyl «phenothiazinyl «imidazolopyridinyl «triazolopyridiny! ¢5-azauracilyl «5-azacytidinyl «pteridinyl ‏أو حسب‎ alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ pyrazolopyrimidinyl s <pyrrolopyrimidinyl nonaromatic heterocycles ‏أمثلة غير محدودة‎ alkyl ‏الوصسف أعلاه لمجموعات‎ «piperazinyl «piperidyl «piperidinyl «tetrahydropyranyl «tetrahydrofuranyl ‏في‎ ٠ «pyrrolidinyl «1-oxaspiro(4.5)dec-2-yl «morpholinyl «morpholino «imidazolidinyl «fructose «ribose hexose «pentose «glucose ‏(مثل‎ Su ‏أجزاء‎ 2-ox0-pyrrolidinyl ‏والذي قد يكون مستبدلا أيضا)ء أو المثل؛ والذي يمكن استبداله اختياريا مع أي مجموعة مناسبة؛‎ ‏أو مجموعات‎ dower alkyl ‏متضمنة لكنها ليست قاصرة على؛ واحد أو أكثر من أجزاء تنثقي من‎ "heterocycle ‏يتضمن المصطلح "حلقة مغايرة‎ alkyl ‏أخرى حسب الوصف أعلاه لمجموعات‎ ٠ ‏والتي تلتحم فيها أي من‎ tetracyclic s tricyclic cbicyclic ¢-spiro ‏أيضا مجموعات‎ ‏حلقة‎ aryl ‏أعلاه مع حلقة أو حلقتين تنتقي على حدة من حلقة‎ heterocyclic rings ‏أو حلقة أخرى‎ cyclopentene ‏حلقة‎ ccyclopentane ‏حلقة‎ «cyclohexene 4ils «cyclohexane ‏مقنطرة‎ monocyclic heterocyclic ‏تكون المجموعة‎ Cus monocyclic heterocyclic «quinuclidinyl Jie alkylene ‏م بمجموعة‎ .8-azabicyclo(3.2.1)octanyl «7-oxabicyclo(2.2.1)heptanyl «7-azabicyclo(2.2.1)heptanyl (R% (R3a (R22 ‏4ن‎ (R3 (RZ Jie ‏في التحديدات أعلاه لابد أن نفهم أنه عندما يرتبط بديل‎ ‏مستقيم أو متفرع‎ «carbonyl ‏أو‎ heteroatom ‏مع بقية الجزيء بواسطة‎ RE ‏لكل‎ (RO (RO ‏أو‎ C2-4-alkenylene ‏يفضل‎ «C2-12 4 Cl-d-alkylene ‏يفضل قنطرة‎ «C1-12- ‏السلسلة؛‎ ‏ونقطة الارتباط مع بقية الجزيء.‎ carbonyl ‏أو‎ heteroatom ‏فقد تقع اختياريا بين‎ alkynylene ٠ ‏و 187 من المفضل أن‎ 86 (RS ‏حيث‎ -CONRSRE ‏المفضلة هي 000187- أو‎ X ‏أمثلة‎ ‎.alkylphenyl ‏أر‎ phenyl «Cl-4-alkyl ‏يكونوا هيدروجين»‎
R6 ‏أو 6ه حيث يفضل أن يفل عر‎ carboxy sa X ‏يفضل أن يكون‎ .-CONH, ‏وبالأخص‎ «alkylphenyl ‏أى‎ phenyl «C1-4-alkyl ‏هيدروجين»‎ ‏كلاهما أوكسجين.‎ AZ ‏و‎ AT ‏يفضل أن يكون كل من‎ Yo ‏أو‎ Tower alkyl ‏بالتحديد‎ «C1-12 alkyl ‏بالأخص‎ alkyl ‏هو هيدروجين؛‎ RE ‏يفضل أن يكون‎ phenyl ‏بالأخص‎ aryl ١١ه‎ q ‏أو‎ iso- «butyl «isopropyl «propyl «ethyl «methyl ‏مفضلة هي‎ Rl ‏أمثلة لمجموعات‎ ‏أو يستبدل المثل‎ methylene ‏منهم بواسطة قنطرة‎ JS ‏مرتبط‎ 2,2,2-trimethylethyl «tert-butyl trichloromethyl trifluoromethyl ‏واحدة على الأقل مثل‎ halogen ‏بواسطة ذرة‎ .1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl «1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl 2,2,2-trichloroethyl ethyl ‏هر‎ R1 ‏يفضل بصفة خاصة أن يكون‎ ° ‏بالأخص‎ alkyl ‏أو‎ halogen ‏و 1822 هما على حدة هيدروجين»‎ R? ‏من المفضل أن يكون‎
Jower alkyl cethyl «methyl J halogen «(uss 2s ‏مفضلة هي على حدة‎ R%, R? ‏أمثلة لمجموعات‎
Jad) ‏أو يستبدل‎ 2,2 2-trimethylethyl «ter-butyl ‏أى‎ iso «butyl «isopropyl «propyl trichloromethyl «trifluoromethyl ‏على الأقل مثل‎ 32 a) shalogen ‏بواسطة ذرة‎ ٠ .1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl «1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl 2 ,2,2-trichloroethyl ‏كلاهما هيدروجين.‎ R28 ‏بالأخص فإن واحدا على الأقل من؛ والأفضل؛ أن 182 و‎ ‏أو‎ methyl ‏بالأخص‎ alkyl ‏و 18048 كلا على حدة هيدروجين»‎ 184 (R32 ‏يفضل أن يكون‎ benzyl ‏خاصة‎ «aralkyl ‏أر‎ phenyl ‏بالأخص‎ aryl Jl ethyl methyl 3 halogen ‏مفضلة هي على حدة هيدروجين؛‎ R45 R4 (R32 ‏أمثلة لمجموعات‎ ‏أو يستبدل المثل‎ 2,2,2-trimethylethyl cter-butyl ‏أى‎ iso «butyl «isopropyl «propyl cethyl trichloromethyl «trifluoromethyl ‏على الأقل مقل‎ 33 a) shalogen ‏بواسطة ذرة‎ .1,1-dimethyl-2,2 2-trichloroethyl «1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl «2 ,2,2-trichloroethyl ‏بالأخص فإن واحدا على الأقل من والأفضل أن 84 و 1842 كلاهما هيدروجين.‎ tay ‏والأكثر تفضيلا أن‎ Jower alkyl ‏بالأخص‎ alkyl ‏هو بالتحديد هيدروجين أو‎ R32 Y. : ‏هيدروجين.‎ ‏مستبدل كل منهم‎ «C1-6-alkyl ‏خاصة‎ «C1-12-alkyl ‏هو هيدروجين؛‎ R3 ‏يفضل أن يكون‎ alkoxy sl thiocyanato «cyano «halogen hydroxy ‏اختياريا ببديل واحد أو أكثر ينتقي من‎ ‏أو‎ carbonyl «sulfonyl csulfinyl «thio ‏ويرتبط مع الحلقة إما مباشرة أو بواسطة مجموعة‎ alkynyl ¢methylene ‏بالتحديد‎ «Cl1-4-alkylene ‏واختيارياء قنطرة‎ oxycarbonyl ٠ ‏مستبدل كل منهم اختياريا ببديل واحد أو‎ C2-3-alkenyl ‏أو‎ alkynyl ‏خاصة‎ «C2-6-alkenyl «tetrazolyl «triazolyl ¢carboxy ¢amido ¢cyano ‘azido ¢thalogens ‏من‎ x ١١ه‎ ye furyl «benzodioxolyl «thiomorpholinyl <l-oxidopyridyl «pyridyl «pyrrolidinyl piperazinyl 4 thienyl «thiazolyl «thiadiazolyl «pyrrolyl «pyrimidinyl <oxazolyl ‏و‎ phenyl ‏و‎ C1-6-alkyl halogen ‏مستبدل كل منهم اختياريا ببديل واحد أو أكثر ينتقي من‎ ‏بالتحديد‎ «Cl-4-alkylene ‏أو قنطرة‎ carbonyl ‏مرتبط مع الحلقة إما مباشرة أو بواسطة مجموعة‎ ‏مستبدل كل منهم‎ phenylalkenyl ‏أو‎ phenylalkyl «phenyl 4 naphthyl ‘methylene © «C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl halogen ‏اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ ‏منهم مع الحلقة‎ JS ‏و0100 ويرتبط‎ phenyl cazido «amino «C1-6-alkylthio «C1-6-alkoxy carbonyloxy sl carbonyl csulfonyloxy «sulfonyl «oxy ‏إما مباشرة أو بواسطة مجموعة‎ .methylene ‏بالتحديد‎ «Cl-4-alkylene ‏اختياريا قنطرة‎ Lila) ‏مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي‎ Cle6ualkyl ‏أيضاء يفضلء أن يكون 83 هو‎ 1 ‘nitrooxy ¢phenylsulfonyl «alkylthio <alkoxy ‏متقصدومتطاك ملاع‎ «halogen ‏من‎ ‏أو بواسطة‎ halogens ‏منهما مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من‎ JS C2-3-alkenyl ‏أو‎ -alkenyl ‏أو‎ phenyl ‏أ‎ ¢thienyl ‏أو‎ thiazolyl ¢pyrrolyl «furyl «pyridyl «tetrazolyl ¢acetyl chalogen ‏كل منهما مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ phenylalkyl ‏و0100 وكل منهم‎ phenyl «azido «amino «Cl-6-alkoxy «C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl ٠٠ «C1-4-alkylene ‏وإضافيا اختياريا قنطرة‎ sulfonyloxy ‏مرتبط مع الحلقة إما مباشرة أو بواسطة‎ methylene ‏بالتحديد‎ ‎«propyl ethyl «methyl 5 halogen ‏مفضلة هي هيدروجين‎ R3 ‏أمثلة أخرى لمجموعات‎ ‏أو يستبدل المثل بواسطة ذرة‎ 2,2 2-trimethylethyl «ter-butyl ‏أى‎ iso «butyl isopropyl «2,2, 2-trichloroethyl ctrichloromethyl «trifluoromethyl ‏واحدة على الأقل مقل‎ halogen ٠ .1,1-dimethyl-2,2 2-trichloroethyl «1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl chalogen ‏مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ Cl-d-alkyl ‏هو بالأخص‎ R3 ‏كل منهما مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر‎ «C2-5-alkenyl ‏أو‎ -alkynyl ¢azido si thiocyanato ‏مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ phenyl ‏أو‎ ¢thienyl ‏من ف60ع0لفط؛‎ .azido ‏أو‎ 01-6 haloalkyl «C1-6-alkyl halogen vo .C2-6 haloalkenyl ‏و‎ 01-6 alkyl ‏مفضلة هي‎ R3 ‏أمثلة إضافية لمجموعات‎ ١١ه‎
١١ «isopropyl «propyl cethyl «methyl «pas a ‏هما على حدة‎ R6 ‏يفضل أن يكون 165 و‎ methyl § ‏بالأخص هيدروجين‎ 2,2 2-trimethylethyl ‏انطنادعا‎ si iso <butyl ‏يكون هيدروجين.‎ RO ‏بالأخص فإن واحدا على الأقل من والأكثر تفضيلا أن كلا من 185 و‎ ‏أو‎ iso «butyl «isopropyl «propyl ethyl + methyl ‏يفضل أن يكون 187 هو هيدروجين‎ ‏أو يستبدل المثل‎ benzyl «phenyl «ethoxy «methoxy ¢2,2,2-trimethylethyl tert-butyl ٠ .chlorophenyl «trifluoromethyl ‏واحدة على الأقل مثل‎ halogen ‏بواسطة ذرة‎ ‏بالأخص هيدروجين.‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏يفضل أن يكون 187 هو هيدروجين؛‎ ‏أو‎ iso «butyl «isopropyl «propyl cethyl (methyl «asia ‏مر‎ R8 ‏يفضل أن يكون‎ halogen ‏أو يستبدل المثل بواسطة ذرة‎ benzyl «phenyl ¢2,2,2-trimethylethyl <tert-butyl .chlorobenzyl «trifluoromethyl Jie ‏واحدة على الأقل‎ ٠ methyl ‏هو هيدروجين أو‎ RS ‏يفضل أن يكون‎ ‏تفضل بصفة خاصة اتحادات من واحدة أو أكثر من مجموعات المركبات المفضلة هذه.‎ ‏مجموعة خاصة من مركبات الصيغة 1 (المركبات 18) تلك التي فيهاء‎ Jodi ‏2ه هو أوكسجين؛‎ ‘CN 4 -COR8 ‏ار‎ -COOR7 ‏ا‎ -CONRSR® ‏مو‎ X vo ‘cyano «nitro «amino <hydroxy «halogen «aryl «alkyl sf ‏هو هيدروجين‎ R! ‏عل متمائلون أو مختلفون وكل منهم على حدة هو هيدروجين‎ (RP R? «sulfonyl ‏مسشتق‎ acyloxy «acyl «cyano «nitro «amino <hydroxy <halogen ‏أى‎ ‎«sulfonamide «sulfonic acid «amido «ether ester «carboxy «amino ‏مشتق‎ <sulfinyl Guia ‏مشتق تر«‎ ccaryl coxyamido coxyester «alkoxy calkyl «thio ‏مشتق‎ calkoxycarbonyl ٠ ‏أو‎ C2-5 alkynyl «C2-5 alkenyl ‏إضافيا‎ R3 Jia; ‏وقد‎ vinyl heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ 22100 <thiocyano «cyano chalogen ‏منهم مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من‎ JS azido ‏وبواسطة ذلك فإن أي جزء‎ phenylsulfonyloxy ‏أو‎ ¢phenyl ‏و/أو‎ acyl «cyclopropyl camino «nitro «alkoxy <haloalkyl «alkyl halogen ‏يستبدل بواحد أو أكثر من‎ 3 phenyl [isobutyl si butyl «isopropyl «propyl cethyl cmethyl ‏الأكثر تفضيلا‎ ¢phenyl 4/5 vo ‏هم هيدروجين‎ Ria ‏و‎ R32 (R22 \YVe
١ chydroxy ‏هو هيدروجين؛‎ saa ‏يكونون متماثلين أو مختلفين وكل منهم على‎ 187 «RO (RY ‏و‎ $0XY ‏أو مشتق‎ heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ caryl ‏الإكللة؛‎ ‎cheterocycle ‏حلقة مغايرة‎ caryl alkyl chalogen thiol hydroxy ‏هو هيدروجين؛‎ R8 .thio ‏أو مشتق‎ alkylthio «isopropyl «propyl «ethyl «methyl s—a Rl ‏يفضل أن يكون‎ (JA ‏في هذه المركبات‎ ° n-propyl 4 ethyl ¢methyl ‏الأكثر تفضيلا‎ ¢isobutyl ‏أو‎ «butyl cethyl «methyl J halogen 5 ‏هما على حدة هيدروجين‎ R* ‏يفضل أن يكون 1682 و‎ ‏أن يكون كل منهما هيدروجين.‎ Slat ‏و؛ الأكثر‎ isobutyl «butyl «isopropyl «propyl «cyclopropyl «C2-C5 alkynyl «C2-5 alkenyl 01-5 alkyl ‏هى‎ R3 ‏يفضل أن يكون‎ chalogen ‏مستبدل كل منهم اختياريا بواحد أر أكفر من‎ 82100 ٠ ¢phenyl ¢phenyl s/s acyl «cyclopropyl «alkylthio ‏مقتعف‎ «thiocyano «cyano «pyrrole «furyl «thienyl «thiazole :tetrazole «phenylsulfonyloxy ¢phenylsulfonyl alkyl halogen ‏بواحد أو أككثقر من‎ phenyl ¢ ja ‏وبواسطة ذلك قد يستبدل أي‎ pyridine «propyl ‏أطت‎ «methyl Spa ‏الأكثر‎ ¢phenyl l/s camino «nitro alkoxy <haloalkyl .isobutyl J butyl «isopropyl ‏مد‎ ‏الأكثر‎ ¢-CONH, ‏أو‎ -COOEt § -COOMe ‏أو‎ -COOH ‏هو‎ X ‏يفضل أن يكون‎ ‏تفضيلاذ و[00111-.‎ ‏تلك التي فيها:‎ (1B ‏مجموعة خاصة إضافية من مركبات الصيغة 1 (المركبات‎ Jodi ¢-CAIN(CH;), sl -CAINHCH; «-CAINH, ‏مر‎ X ¢phenyl sf alkyl ‏هر‎ RI Y. «amido «carboxyl «ether isothiocyanato «cyano alkynyl calkenyl «alkyl ‏هر‎ R3 ‏أو‎ heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ aryl coxyalkylsulfonyl «oxyester «cycoalkyl ‏هيدروجين؛‎ sa RIO ‏حيث‎ «CH,RI0 ‏هو‎ R3 «isothiocyanato «cyano «nitrooxy «aminoarylsulfonyl aminoalkylsulfonyl oxyarylsufonyl heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ calkylsulfonyl <alkylsulfinyl «arylthio «alkylthio «azido Yo strifluoroethyl i alkoxy «aryloxy ١١م‎
VY
‏فإن‎ mga ‏هو‎ R38 ‏(خاصة بشرط أنه عندما يكون‎ aryl ‏أو‎ alkyl ‏هو هيدروجين؛‎ 8 ¢(methyl ‏هو بخلاف‎ R3 scycloalkyl ‏يشكل‎ R3R32 ‏أو‎ ‏كل منهم هيدروجين.‎ 243 GRY 823 RZ ‏وا‎ ‎Sh ‏بالأخص -01-12 بتحديد‎ alkyl ‏هو‎ RE ‏يفضل أن يكون‎ of ‏في مركبات الصيغة‎ ° tethyl ‏والأكثر تفضيلا هر‎ Cl-6-alkyl ‏من المفضل أن يكون 82 822 1832 و 1848 هم هيدروجين؛‎ ‏خاصة 1نوالة-01-6؛ يستبدل كل منهم‎ «C1-12-alkyl ‏من هيدروجين؛‎ R3 ‏يفضل أن ينتقي‎ ‏أو‎ thiocyanato «cyano «halogen ¢hydroxy ‏اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ ‏باصي‎ «sulfinyl «thio ‏ويرتبط مع الحلقة إما مباشرة أو بواسطة مجموعة‎ alkoxy 0٠ ‘methylene ‏بالتحديد‎ «Cl-4-alkylene ‏وإضافيا اختباريا قفنطرة‎ oxycarbonyl ‏أو‎ carbonyl ‏مستبدل كل منهما اختياريا‎ «C2-3-alkenyl ‏أو‎ -alkynyl ‏خاصة‎ «C2-6-alkenyl sl -alkynyl itetrazolyl «triazolyl ¢carboxy tamido ‘cyano tazido thalogens ‏بواحد أو أكثر من‎ furyl <benzodioxolyl <thiomorpholinyl «1 -oxidopyridyl «pyridyl «pyrrolidinyl piperazinyl ‏أو‎ thienyl «thiazolyl :thiadiazolyl «pyrrolyl «pyrimidinyl «oxazolyl ‏مد‎ ‎phenyl 5 C1-6-alkyl ¢halogen ‏مستبدل كل منهم اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ «Cl-4-alkylene ‏قنطرة‎ § carbonyl ‏ويرتبط مع الحلقة إما مباشرة أو من خلال مجموعة‎ ‏كل منهم‎ phenylalkenyl ‏أو‎ phenylalkyl «phenyl ‏أو‎ naphthyl ‘methylene ‏بالتحديد‎ ‎«C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl «halogen ‏مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل تنتقي من‎ ‏ويرتبط كل منهم مع الحلقة‎ nitro phenyl cazido «amino «C1-6-alkylthio «C1-6-alkoxy ٠ carbonyloxy ‏أى‎ carbonyl «sulfonyloxy «sulfonyl «oxy ‏إما مباشرة أو بواسطة مجموعة‎ ‘methylene ‏بالتحديد‎ «Cl-4-alkylene ‏وإضافيا اختياريا قنطرة‎ (Cl-4-alkyl ‏هو هيدروجين أو‎ R32 ‏يفضل أن يكون‎ benzyl ‏أى‎ phenyl «Cl-d-alkyl ‏هما على حدة هيدروجين؛»‎ R% ‏يفضل أن يكون 184 و‎ racemic ‏تلك التي في شكل‎ (1C ‏تشمل مجموعة إضافية من مركبات الصيغة 1 (مركبات‎ vo «propyl si ethyl cmethyl ‏هو هيدررجين؛‎ RI ‏و‎ -CONRSRS ‏هو‎ X ‏والتي فيهاء عندما يكون‎ ١١ه‎
V¢ ‏أو‎ tri-methyl § «di «-mono ‏هو بخلاف‎ pyrrolidine ‏فعندئذ يكون الاستبدال على حلقة‎ .mono-ethyl racemic ‏تلك التي في شكل‎ (1D ‏تشمل مجموعة إضافية من مركبات الصيغة 1 (المركبات‎
C2-6- «C1-6-alkyl § ‏هو هيدروجين‎ Rl ‏و‎ -CONRSRO ‏هو‎ X ‏عندما يكون‎ old ‏والتي‎ ‏كل منهم غير مستبدل؛ فعندئذ يكون الاستبدال في الحلقة‎ ccycloalkyl ‏أو‎ alkynyl J alkenyl ٠ ‏منهم غير مستبدل.‎ JS calkynyl ‏أو‎ alkenyl calkyl ‏هو بخلاف‎ ‏(المركبات 18) تلك التي فيهاء‎ T ‏تشمل مجموعة خاصة إضافية من مركبات الصيغة‎ ¢-CAINH, ‏هر‎ X tH ‏هو‎ RI ‏مستبدل اختياريا بواحدة إلى خمس ذرات‎ ethyl dodomethyl azidomethyl ‏هو‎ R3 Ye ‏مستبدل اختياريا‎ vinyl halogen ‏مستبدل اختياريا بواحدة إلى خمس ذرات‎ n-propyl halogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ acetylene halogen ‏إلى 7 ذرات‎ ١ ‏و/أو‎ cmethyl ‏بواحد أو اثنين‎ ¢halogen ‏أى‎ phenyl «C1-4-alkyl ‘fluorine ‏يفضل‎ halogen ‏هو هيدروجين أو‎ R32 ‏و 2848 كل منهم هيدروجين؛‎ RH (R22 ‏وغل‎ Vo
A Blad) ‏أو صورة غنية بالمواد‎ racemates ‏فى أشضكالها الرايسمية‎ .pure enantiomers ‏تفضل المواد المتماثلة النقية‎ enantiomerically enriched ‏تلك التي فيهاء‎ (IF ‏تشمل مجموعة خاصة إضافية من مركبات الصيغة 1 (المركبات‎ -CAINH, ‏هو‎ X ‘tH sa RI Y. cazido ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ C2-6-alkynyl ‏أر‎ C2-6-alkenyl «Cl-6-alkyl s R3 ¢ halogen ‏إلى > ذرات‎ ١ coxynitro ‘fluorine ‏يفضل‎ halogen of ‏هو هيدروجين‎ R32 ‏و 248 كل منهم هيدروجين؛‎ 154 (R22 (RZ, ‏تفضل المواد المتماثلة النقية.‎ BLA ‏في أشكالها الرايسمية أو شكلها الغني بالمواد‎ Yo ‏غير متمائلة‎ RI ‏المرتبط معها‎ carbon atom ‏في كل النطاقات المذكورة أعلاه عندما تكون‎ ."5" ‏فيفضل أن تكون في الهيئة‎
Vo ‏طبقا للاختراع أشكال‎ “pharmaceutically acceptable salts ‏تتضمن "الأملاح المقبولة دوائيا‎ ‏ملح 2010 وقاعدة 6 نشطة علاجياء غير سامة والتي تكون مركبات الصيغة 1 قادرة على‎ ‏تكوينها.‎ ‏إضافة حمض من مركب من الصيغة 1 يحدث في شكله الحر‎ salt ‏يمكن الحصول على شكل‎ ‏على سبيل المثالء‎ inorganic acid Jie ‏مناسب‎ acid ‏كقاعدة بمعالجة القاعدة الحرة بواسطة‎ 0 ‏إلغ؛ أو‎ «phosphoric «nitric «sulfuric <hydrobromic ‏أى‎ hydrochloric ‏مثل‎ hydrohalic «malonic «pyruvic lactic «propanoic <hydroxyacetic acetic «J}— fa corganic acid «ethanesulfonic «methanesulfonic «citric tartaric «malic «fumaric maleic succinic «p-aminosalicylic «salicylic « cyclamic «p-toluenesulfonic «benzenesulfonic ‏إلخ.‎ spamoic ٠ ‏إلى أشكال ملح إضافة قاعدة منها‎ acidic protons ‏المحتوية على‎ I ‏قد تتحول مركبات الصيغة‎ ‏بواسطة المعالجة بقواعد ملائمة عضوية‎ cmetal ‏أو‎ amine salts Jie ‏نشطة علاجيا؛ غير سامة؛‎ alkali cammonium salts ‏وغير عضوية. تتضمن أشكال ملح قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛‎ «sodium «lithium ‏مقل أملاح‎ ccarth alkaline metal salts ‏وأملاح فلز أرضي قلوي‎ ‏إلسخ» أملاح مع قواعد عضوية؛ مقل‎ » calcium «magnesium «potassium eo «arginine «Jie amino acids ‏وأملاح مع‎ « hydrabamine ‏أملاح‎ (N-methyl-D-glucamine ‏إلخ.‎ clysine ‏على النقيض فإن أشكال الأملاح المذكورة يمكن تحويلها إلى الأشكال الحرة بواسطة المعالجة‎ ‏بقاعدة أو حمض مناسب.‎ ‏والتي يتضمنها‎ solvate ‏يمكن أن تكون مركبات الصيغة 1 وأملاحها على شكل مادة منحلة‎ Y. «alcoholates hydrates ‏المثال‎ Jum ‏المنحلة على‎ of gall ‏نطاق الاختراع الحالي. تتضمن تلك‎ ‏إلخ.‎ ‏وبعض من موادها الوسطية بها على الأقل مركز واحد مولد‎ T ‏كثير من مركبات الصيغة‎
S ‏أو‎ R ‏في بنائها. قد يوجد هذا المركز المولد للفراغية في هيئة‎ stereogenic center ‏للفراغية‎ ‏المسذكورتان طبقا لقواعد الموصوفة‎ 8 GR ‏تتتقدم العلامتان‎ ve
Pure Appl. Chem., 45 )1976( 11-30 ‏في‎ ‎YYVe
اه يتعلق الاختراع ‎JS Lad‏ الأشكال المتشابهة فراغيا ‎stereoisomeric‏ مثقل أشكال المواد المتماثلة ‎enantiomeric‏ والأيزومرات الفراغية الثنائية ‎diastereoisomeric‏ لمركبات الصيغة ]1 أو خلطات من ذلك (متضمنة كل خلطات الأيزومرات الفراغية ‎stereoisomers‏ الممكنة). علاوة على ذلك فإن مركبات معينة من الصيغة 1 والتي تحتوي على مجموعات ‎alkenyl‏ قد تتواجد كأيزومرات ‎(zusammen) Z isomers‏ أو 8 ‎isomers (entgegen)‏ في كل حالة يتضمن الاختراع كل الأيزومرات ‎isomers‏ المختلطة والمنفردة المنفصلة. الاستبدالات المتعددة على حلقة ‎Lad (Sa pyrrolidone‏ أن تتم في علاقة إما ‎cis‏ أر ‎trans‏ ‏بالنسبة لبعضها البعض وبالنسبة لمستوى حلقة ‎pyrrolidone‏ ‏قد تتواجد أيضا بعض مركبات الصيغة 1 في أشكال متماثلة كيميائيا ‎tautomeric‏ بالرغم من ‎٠‏ أن تلك الأشكال لم يشار إليها بصراحة في الصيغة أعلاه فإنها داخلة في نطاق الاختراع الحالي. بالنسبة للاختراع الحالي فإن الإشارة إلى مركب أو مركبات يقصد بها أن يشمل ذلك المركب في كل من أشكاله الأيزومرية ‎isomeric‏ الممكنة وخلطاتها إلا إذا تمت الإشارة خاصة إلى شكل متشابه معين. يتضمن الاختراع أيضا في نطاقه أشكال العقار الأولي من مركبات الصيغة ‎T‏ ونطاقاتها الفرعية ومجموعاتها الفرعية المتنوعة. يتضمن المصطلح "عقار أولي 8 حسب الاستخدام هنا أشكال المركب التي تتحول بسرعة داخل الجسم إلى المركب الأصلي طبقا للاختراع؛ على سبيل المثال؛ بالتحلل المائي في الدم. العقاقير الأولية هي مركبات تحتوي على مجموعات تزال بالتحول الحيوي قبل أن تظهر تأثيرها الدوائي. تتضمن تلك المجموعات أجزاء تنشق بسهولة داخل الجسم من المركب الذي ‎Ye‏ يحتويهاء وذلك المركب عقب الانشقاق يبقى أو يصبح نشطا دوائيا. تشكل المجموعات ‎ALE‏ ‏للانشقاق أيضيا صنفا من المجموعات المعروفة جيدا للممارسين في الفن. إنها تتضمن؛ لكنها ليست قاصرة على؛ تلك المجموعات مثل ‎alkanoyl‏ (مثلء ‎«(z= «butyryl «propionyl «acetyl‏ ‎carbocyclic 1‏ غير مستدل ومستدل (مثل ‎Jae «benzoyl benzoyl‏ و-1 و ‎alkoxycarbonyl «(2-naphthoyl‏ (مقشلل ‎trialklysilyl «(ethoxycarbonyl‏ ‎Ye‏ (مقثل ‎«(triethylsilyl 5 trimethyl‏ 5 متكونسة مسع ‎dicarboxylic acids‏ ‎«sulfinyl «sulfonate «sulfonyl «sulfate cphosphate «(succinyl Jia)‏ إلخ. إن المركبات التي تحتوي على مجموعات قابلة للانشقاق أيضيا لها ميزة أنها قد تظهر توافرا حيويا محسنا نتيجة ه١١‏
لا لقابلية الذوبان الزائدة و/أو معدل الامتصاص الزائد التي يتم إضفاؤها على المركب الأصسلي جوهريا بسبب وجود مجموعة قابلة للانشقاق أيضيا. ‎Higuchi and V.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 of the A.‏ .1 ‎C.
S.
Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed.
Edward B.‏ ‎Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. °‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 طبقا لاختراعها بصورة مماثلة للطرق التقليدية حسبما يفهم الشخص الماهر في فن الكيمياء العضوية التخليقية. وصف العملية التالية يحدد أساليب تخليق معينة بطريقة توضيحية. سوف تتضح طرق أخرى بديلة و/أو مماثلة بسهولة لهؤلاء الماهرين في هذا الفن . حسب الاستخدام هنا فيما يتعلق بمعاني ‎٠‏ - البديل» فإن = "هو" و "#2" تعني ‎SADA‏ ‏(أ) تحليق ‎aminoester cyclisation‏ عندماء في الصيغة ‎«0O=A2 J‏ يتحلق ‎amino ester‏ من الصيغة ]دهم فيها ‎«Ql‏ بجانب الأوكسجين المرتبط معه؛ هو مجموعة ‎ASU‏ بالأخص ‎Ql‏ هو ‎alkyl de gene‏ بالتحديد مجموعة ‎alkyl‏ خطي أو متفرع به ‎١‏ إلى ¢ ‎.carbon atoms‏ تئج ‎R®‏ الم رن لود 0 ع ‎"NT 0‏ دج ‎"NH‏ تج ‎A‏ اج ‎R’ A X‏ ‎(AAI) 0) vo‏ ‎methyl =Q!‏ أو ‎ethyl‏ التفاعل معروف بذاته ويجري عامة بين درجة حرارة الغرفة و960٠‏ مثويسة؛ في وجود أو عدم وجود محفز ‎catalyst‏ مثل ‎«acetic acid‏ ‎.2-hydroxypyridine hydroxybenzotriazole‏ ‎methyl #Q!‏ أو ‎ethyl‏ يتحلل مائيا ‎(ester‏ الصيغة ‎AAC‏ تحت شروط ‎Asa aa‏ أو © قاعدية ثم يتحلق تحت شروط تخليق ‎peptide‏ تقليدية؛ باستخدام عوامل اقتران؛ على سبيل المثال ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ ‎in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer‏ مط ‎(Bodanszky, M., Bodanszky,‏ ‎Verlag, 1984).‏ ‎\YVe‏
YA itaconate ‏بالإضافة على مشتق‎ AAI sas (Vf) ‏حيث 2و‎ «COOQ2=R3 ‏ر‎ H=R32=R22 ‏التى فيها‎ AA-II ‏نحصل على مركبات الصيغة‎ ‏خطي أو متفرع تكون اختياريا نشطة بصرياء؛ بتفاعل مركب من الصيغة‎ alkyl ‏يمثل مجموعة‎ ‏طبقا للمعادلة:‎ AA-IV ‏من الصيغة‎ itaconate ‏مع مشتق‎ AA-II a rR“ r?
Q 42 4 {
NH, FAS 5 ‏مام‎ ‎+ Qo > ‏لضم‎ | © a (AAI)
RO A
(AAI (AAV) RX ° : ‏هذا التفاعل طبقا للإجراء الموصوف في‎ Go ‏قد‎ ‎Street, L.J., Baker, R., Book, T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M., Merchant, K.J.,
Showell, G.A., Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, ‏خط‎ J. Med.
Chem. (1990), 33, 2690-2697. reductive amination ‏بأمينية اختزالية‎ AA-TT ‏اله ")_تخليق‎ ‏بواسطة‎ AASV ‏بأمينية اختزالية لمركب من الصيغة‎ AACTT ‏قد يحضر مركب من الصيغة‎ ‏طبقا للمعادلة:‎ AA-TIT ‏مركب من الصيغة‎ 48 4
RAR
R rR" R* 0
NH, RY 5 Sy ~q' + > 3 Q — 2 0 AAI ‏أ‎ Ay R 4 rR" NH ( ) 0 R® 1 AL (AAI) (AAV) RT * ‏بطريقة‎ .Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, ‏طن‎ Synlett (1994), 81-83 ‏م‎ ‎amide ‏بواسطة جزء‎ AA-IIT amine ‏فقد يتصل‎ cCCONRSIRO ‏المجموعة‎ X ‏بديلة؛ عندما يمثل‎ -(Rink resin Ss) ‏على دعامة صلبة‎ ‏بواحدة من العمليات التالية:‎ AA-V ‏قد تحضر مركبات الصيغة‎
YYVe ya 4
Rr: ‏38ج‎ R
J + x Aa ١١ ‏ل‎ ‎0 H 0 R= ‏ب 2 48ج‎ (AAV) (AA-VIT 8 ‏و‎ R* ‏ألا 9 م‎ RY 5 0 ‏أ] >“ دا‎ R
YY R= ‏ح دمج‎ 1 R a BAW
ONT RT (ARVIN) 07g? © x 1 A or
Lory x + ‏عرض‎ 4
Rr 0 ‏وهم‎ (AA-X) ‏من‎ alkyl halogenoacetate ‏مع‎ AA-VI ‏تجري ألكيلية لألدهيد من الصيغة‎ (VY ‏أ‎ ) ‏وسطية حسب الوصسف‎ enamines ‏باستخدام‎ chalogen atom ‏يمثل‎ XI ‏حيث‎ (AA- VII ‏الصيغة‎ ‏أو باستخدام‎ Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Synthesis, (1983), 517-536 ‏في‎ ‎Corey, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14 ‏حسب الوصف في‎ hydrazones .0zonolysis ‏ثم تحلل أوزوني‎ ‏بواسطة معالجة‎ AA-V ‏إلى المركب‎ AA-VIIT ‏من الصيغة‎ nitroester ‏أ- 7-؟) .قد يتحول‎ ) ‏للمركب‎ hydrolysis ‏وتحلل مائي‎ methanol ‏في‎ sulfuric acid ‏المتحدة بواسطة‎ alae ld ‏الوسطي‎ dimethylacetal (Nef reaction as in Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). ٠١ ‏من الصيغة 177111-هقؤ حسب الوصف في‎ nitroester ‏قد حضر‎
Hori, A., Hubacek, 1., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
AA-IX allyl halide 3a AA-X ester i ASH ‏تجرى‎ (Y-Y-) ‏يليها تحلل‎ «(lithium diisopropylamide is) 4; 8 ‏في وجود قاعدة‎ (halogen atom =X!) ‏غير المشبع حسب الوصف في‎ ester reductive ozonolysis ‏أوزوني اختزالي‎ ve
Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M. W., Woodward K.E.,
Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1989-1906 y- halogeno ester alkylation ‏بواسطة الكبلية‎ AA-IT ‏تخليق‎ (Y=)
YYVe
Y. ‏بألكيلية‎ ON J COOR7 «CONRSR6=X ‏قد يحضر مركب من الصيغة ]فخ حيث‎ .AA-II amine ‏مع‎ halogen atom Jia X2 Cua «AA-XIT y- halogeno ester
RY R* ‏48ج‎ rR? ‏8ج‎ 0
NH, rR o rR’ ~ Q 1 1
A + Rr Q > 2 0 ‏د مرك اج‎ R NH
XR A
R X
AAT - ( ) (AA-XI) (AA-ll) ‏قد يجري هذا التفاعل باستخدام الشروط الموصوفة في طلب براءة الاختراع البريطانية رقم‎ ‏في الجزء ب.‎ AA-XT ester ‏يوصف تخليق‎ JA ١775777 oo 5-hydroxylactone ‏لمشتقات‎ reductive amination ‏بأمينية اختزالية‎ AAT ‏تخليق‎ (¢ =i)
H=Q! (CN ‏أر‎ COOR7 (CONRSRO=X ‏حيث‎ AA-Il ‏قد يحضر مركب من الصيغة‎ ‏من‎ amine ‏مع‎ AA-XII ‏من الصيغة‎ S-hydroxylactone ‏و11-828 بأمينية اختزالية للمركب‎ ‏طبقا للمعادلة:‎ AAI ‏الصيغة‎ ‎aR R* ‏38ج‎ Rr
NH, RY R* Rr OH
A + > 2 0 ‏مرخ ساج‎ HO; o ‏اصع‎ “NH i XL 1 (AAI (AA-XID) R X (AA-IN) ١ .١-ب ‏من الصيغة لضفه حسب الوصف في‎ S-hydroxylactone ‏قد يخلق‎ y- halogeno acid ‏مع مشتق‎ amine condensation ‏ب- تكثيف‎ ‏و 11-122 يتفاعل‎ CN ‏أر‎ COOR7 «CONRR8=X ‏عندما يكون» في الصيغة ل تذحو.‎ ‏طبقا للمعادلة:‎ AA-TIT ‏من الصيغة‎ amine ‏مع‎ AA-XIIT ‏مركب من الصيغة‎ ‏5ع‎ R* 3 ROR ‏م 3ج‎ N H, R rR + 7 PY ‏ولتم‎ 2
A R X R NTO
RY ‏رززادهم) قرح‎ PR (AA-XIIT) ‏مر داج‎ 0 Vo
Jay X4 «chlorine atom iodine ‏يفضل‎ chalogen atom ‏يمثسل‎ X3 ‏حيث‎ ‏قد يجري هذا التفاعل حسب الوصف في طلب براءة‎ chlorine atom ‏يفضل‎ chalogen atom
A 77765777 ‏الاختراع البريطانية‎ ١١ه‎
نه قد نحصل على مركبات الصيغة ‎AA-XII‏ بفتح ‎lactone‏ من الصيغة 2-717 في وجود عامل هالوجينية؛ مثلا 11451 2ل©7001:/50 (يليه عند الضرورة هلجنة ‎halogenation‏ ل ‎halogeno acid‏ الناتج (011-344)) ‎ds‏ للمعادلة: ‎RR‏ — 0 ميحج وحص حضستع ‎(AA-XIV) (AA-XH)‏ يمكن أن يتم فتح ‎AA-XIV lacton‏ طبقا للإجراء الموصوف في: ‎Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38,‏ ‎and in Olah, G.A., Narang, S.C., Gupta, B.G.B., Malhotra, R., J.
Org.‏ 1195-1196 ‎Chem. (1979), 44, 1247-1250.‏ قد تجري هلجنة ‎(halogen =X?)‏ أو أسترة ‎(OQ!=X%)‏ ل ‎halogeno acid‏ الناتج ‎(OH=X#)‏ ‎٠‏ تحت أي شروط معروفة للشخص الماهر في الفن. قد تحضر ‎Lactones‏ من الصيغة ‎AA-XTV‏ بواحدة من العمليات التالية: (ب-١)‏ هدرجة ‎hydrogenation‏ أو إضافة متحدة لمشتق فلزي عضوي قد نحصل على مركب ‎AA-XIV‏ حيث ‎H=R#2=R22‏ بهدرجة ‎lactone —f co‏ غير مشبع من الصيغة ‎(AA-XV‏ أو بإضافة متحدة لمشتق فلزي عضوي من الصيغة ‎RIM‏ حيث ‎M‏ يمثل شآ دل ‎Mg‏ أو ‎Zn‏ على مركب ‎AA-XV‏ محفز في النهاية بواسطة ‎.Copper (I) salts‏ ع "م أن ‎RAR RM, Cul‏ ‎H,, PAC (R3=H)‏ _ ممم ‎(AAXV)‏ ‏قد يجري هذا التفاعل طبقا للإجراءات الموصوفة في: ‎Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050;‏ ‎Lipshutz, B.H., Ellsworth, E.L., Siahaan, T., J.
Amer.
Chem.
Soc. (1989), 111,‏ ‎Y.‏ ,1351-1358 أو تحت أي شرط معروف للشخص الماهر في الفن. ه١١‏
YY succinate ‏مشتق‎ reduction ‏(ب-؟) اختزال‎ ‏في‎ AA-XVI carboxylic acid ‏اختزال‎ :H=R22=R2 (AA-XIV ‏في الصيغة‎ 5S ‏عندما‎ ‏مذيب كحولي؛ طبقا‎ «Ca(BHy), ‏أو‎ LiBH, ‏يفضل‎ borohydride ‏وجود عامل كاشف‎ ‏للمعادلة:‎ ‏نض‎ a “Hr ‏وص 7 اصرح‎ 0 (AA-XIV) ‏الهم‎ o ‏يمثل © أو 5 و 04 يمثل ذرة هيدروجين أو‎ 61! cethyl ‏أو‎ methyl ‏هو مجموعة‎ Q3 ‏حيث‎ ‎alkyl -04 8-61 ‏في الحالة عنمما‎ «carbon atoms ¢ ‏إلى‎ ١ ‏خطي أو متفرع به من‎ alkyl
H=Q* 0-61 ‏وعندما يكون‎ lactam ‏لمشتق‎ alkylation ‏(ج)_ألكيلية‎
AA-XVII ‏يتفاعل مركب من الصيغة‎ «COOR=X ‏و‎ O=A? J ‏عندماء يكون في الصيغة‎ ye ‏طبقا للمعادلة:‎ AA-XVIIT ‏مع مركب من الصيغة‎ ‏اام‎ 85 Jr 3 RR“
LC + ‏اج‎ Ao - LL, 0
M © Apo (AA-XVII) (BAXVIIY R R 0 ‏هو فلز قلوي. قد يجري هذا التفاعل باتباع الإجراء‎ 14 halogen atom ‏يمثل‎ X5 Cua
GB 2225322A ‏الموصوف في طلب براءة الاختراع البريطانية‎ ‏طبقا للإجراء الموصوف في‎ AA-XVII ‏قد تحضر مركبات الصيغة‎ yo
Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579 ester ‏مشتق‎ transformation ‏تحويل‎ (3) (R3 (R22 (R2 ‏لاتكون المجموعات‎ «CONRSRS=X ‏و‎ O=A2 I ‏عندما يكون؛ في الصيغة‎ ‏المقابل من‎ ester ‏فإن‎ sulfonic acid ‏أو‎ ester «carboxyl ‏مستبدلة بواسطة‎ R42 ‏و‎ 184 (R32
I ‏الصيغة‎ | ٠ ١١١ه‎
YY o ‏38ج‎ 4a
R70 0 8 t Ao 0 ¢ ‏إلى‎ ١ ‏خطي أو متفرع بها‎ alkyl ic gana ‏يمثل ذرة هيدروجين أو‎ R7 Cua ‏تخليق‎ Jag 3 ‏مباشر أو تحت‎ ammonolysis ‏تحت تحلل‎ amine ‏يتحول إلى‎ carbon atoms alkyl ‏مفلا‎ ccoupling agents ‏وعوامل اقتران‎ amine ‏تقليدية باستخدام‎ peptidic .dicyclohexylcarbodiimide ‏أو‎ chloroformate ٠ ‏-8,.ه غير مشبع‎ lactam reduction ‏(ه) _ اختزال‎ ‏فإن مركبات الصيغة 1 قد نحصل‎ «H=R4a=R3a=R2a ‏و‎ 0=A2 (1 ‏عندما يكون ¢ في الصيغة‎ ‏غير مشبع أتور-فخ:‎ lactam ‏عليها باختزال‎ ‏4ج‎ ‏ملح“‎ ‏كب‎ ‎Q ١ ‏ه-‎ ‎0, ‏مسا ل‎ RR
Br R® 7 AA-XX ‏يلية/ تحليق‎ R R 3 rR?
PY (AAT) R? 0 2 3 4 R X N R N 0 8 | PY == Y Rx 1 PY 0]
Rr ‏هجتت‎ 8 X ho” No” ‏أمينية اختزالية/ تحليق 0ح‎ AA-XIX
AA-XX] ‏قد تجري خطوة الاختزال تحت شروط تقليدية معروفة للشخص الماهر في الفنء على سبيل‎
R3 (R2 ‏أو اختياريا في وجود محفز نشط بصريا. عندما يكون‎ PA/C ‏المثال هيدروجين في وجود‎ ٠ ‘ ‏كمحفز‎ Pd/C ‏على سبيل المثال باستخدام‎ Caddie ‏عرضة للهدرجة تحت شروط ضغط‎ R4 ‏أو‎ ‎.COCLy ‏في وجود‎ NaBH, ‏قد يتم اختزالها انتقائيا بواسطة‎ olefin ‏فإن الرابطة الثنائية لخليط‎ قد تحضر مركبات ‎AA-XIX‏ بواحدة من العمليات التالية: ‎(Y=)‏ _بواسطة ألكيلية ‎alkylation‏ 2 ‏حيث‎ AA-XX ‏تجري ألكيلية لمركب من الصيغة 1ه بواسطة مركب من الصيغة‎ yo ‏ويتحلق. قد تجبري خطوة‎ ccarbon atoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏خطي أو متفرع بها‎ alkyl ‏يمثل مجموعة‎ tetrahydrofuran ‏على سيل المثال‎ inert solvent ‏الأأكيلية في مذيب خامل‎ ١١ه‎
A
‏أمئوية؛ في وجود أو عدم وجود‎ #٠0 ‏بين صفر و‎ «dichloromethane ‏أو‎ dimethylformamide ‏قد يحدث تفاعل التحليق تلقائيا أو قد يجري طبقا للطريقة الموصوفة في الجزء أ.‎ tertiary amine reductive amination ‏(ه-؟)_بواسطة أمينية اختزالية‎ ‏تحت شروط أمينية‎ AAC ‏مع مركب من الصيغة‎ AA-XXT ‏يتفاعل مركب من الصيغة‎ toluene Mie ‏عون‎ solvent Jala ‏اختزالية. قد تجري الخطوة الأولي من هذا التفاعل في مذيب‎ ٠ «acid ‏وفي وجود‎ NaBH3;ON ‏أمثوية؛ في وجسود عوامل اختزال مثل‎ #١ ‏بين صفر و‎ ‏]ّلد فسسي‎ ob Syed dhe ag acetic acid ‏مثلا‎ ‎.Bourguignon, J.J. et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897. ‏(و) تحويل مجموعة وظيفية من السلسلة الجانبية‎ alcohols ‏إلى‎ esters reduction ‏اختزال‎ )٠-حو(‎ ٠٠ ic sana ‏هي‎ R7 «COOR7 ‏أو‎ CONRSRO=X 0=A2 ‏مركبات الصيغة 1 التي فيها‎ ‏و1014 المجموعة‎ 104 (R32 (R3 (R22 (RZ ‏وتمثل واحدة من المجموعات‎ ctertiary alkyl ‏خطي أو متفرع‎ alkyl ‏و 906 هو مجموعة‎ alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ -02 «-G2-COOQS ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها تمثل‎ carbon atoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏بها‎ ‏و46 مجموعة 02-011:011-. قد تجري هذه‎ 84 (R32 (R3 (R22 (RZ ‏واحدة من المجموعات‎ vo ‏التحويلات تحت أي شروط معروفة للشخص الماهر في الفن.‎ oxidation of alcohols ‏تنشيط وأكسدة الكحولات‎ (Y=)
R43 R4 (R32 (R3 (R22 (RZ ‏وواحدة من المجموعات‎ O=A2 ‏الصيغة 1 التي فيها‎ CUS ‏هي مواد وسطية أساسية‎ calkylene ‏هو رابطة أو مجموعة الكيلين‎ 02 -G2-CH,OH ‏تمثل‎ ‏تمثل‎ R42 R4 (R32 (R3 (R22 (RZ ‏لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ © ‏أو مجموعة‎ iodine atom ‏أو‎ bromine «chlorine ‏يمثل‎ X6 ‏حيث‎ -G2-CHO ‏أىو‎ - 02-0 alkyl ‏أو انرتة و08 هو مجموعة‎ alkyl ‏هو مجموعة‎ 07 -0-Q8 ‏أو‎ -0-S0,-Q7 ‏من الصيغة‎ ‏قد تجري هذه التحويلات تحت أي شروط معروفة للشخص الماهر في الفن.‎ ‏نشطة‎ alcohols ‏ل‎ nucleophilic ‏(و-)_استبدال محب للنواة‎ ‏روتف‎ R# (R32 (R3 (R22 (R2 ‏التي فيها 0-82 وواحدة من المجموعات‎ T ‏مركبات الصيغة‎ Yo ‏أو‎ bromine «chlorine ‏هر‎ X6 alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ G? «-G2-CH,X6 ‏تمثل‎ ‏أو مجموعة من الصبغة 07-,0-50- حسب التحديد في و-؛ هي مواد وسطية‎ iodine atom ١٠١ه‎
Yo
R44 R4 (R32 (R3 (R22 (R2 ‏أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ ‏مشتقات‎ camino ‏مشتقات‎ camino nitro ‏صععماقط‎ <azido ‏يمثل‎ X7 ‏حيث‎ -G2-CHX7 ‏تمثل‎ ‏و11616:0070168. قد تجري هذه التحويلات تحت أي شروط معروفة للشخص الماهر في‎ thio ‏الفن.‎ ‏وواحدة من‎ «CN ‏أو‎ COOR7 ‏أمدكدتعتدم.‎ (O=A2 ‏مركبات الصيغة ] التي بها‎ ‏هو رابطة أو مجموعة‎ G2 02-0130 ‏تمثل‎ R425 1684 (R32 ‏قعل‎ 524 (R? ‏المجموعات‎ ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ calkylene (afi a ‏غير‎ vinyl ‏يمثل مجموعة‎ 09 Cua -02-09 ‏تمثل‎ R% ‏كتغل 4ع و‎ (R3 (R22 (R? ‏قد تجري هذه التحويلات‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ halogen atom ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة‎ ٠ ‏تحت أي شروط معروفة للشخص الماهر في الفن.‎ aldehyde ‏من‎ -G2-CN ‏يمكن الحصول على مركبات‎ A bay ‏بطريقة‎ ‏لوصف فسسي‎ cua) 5860 ‏منه امع‎ OXime ‏بتقاعل‎ Jalal .(Earl, R.A., Vollhardt, K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786 heterocycles ‏إلى‎ acid ‏تحويل مشتق‎ (= 5) ١٠ ‏تفع‎ 4 R4 (R32 (R3 (R22 (R2 ‏وواحدة من المجموعات‎ O=A2 ‏التي فيها‎ T ‏مركبات الصيغة‎ alkoxy ‏هو‎ QI0 ‏و‎ alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ 62 -G2-COQI0 ‏أو‎ -G2-CN ‏تمثل‎ ‏يختلف عن‎ COQ ‏بشرط أن‎ camino ‏أو مشتق‎ halogen atom «amino ‏أو مجموعة‎ aryloxy (R28 2 ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ X ‏حلقة مغايرة‎ [-CO-aryl )١( ‏يمثل إما‎ Ql ‏و 845 تمثل 62-011- حيث‎ RY (R32 ‏قعل‎ v. ‏ومركب فلزي‎ acid chloride -02-000[ ‏بين‎ palladium ‏باقتران محفز بواسطة‎ heterocycle stannane —pyridyl —trimethyl ‏على سبيل المثال‎ heterocycle ‏حلقة مغايرة‎ [aryl ‏عضوي‎ ‏(في‎ thiazole ‏مثلا‎ cheterocycle ‏حلقة مغايرة‎ (Y) ‏أو‎ ‎Friedman, B.S., Sparks, M., Adams, R. J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 or in
Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), an oxazole (in ve
Street, L.J., Baker, R., Castro, J.L., Clamber, R.S., Guiblin, AR., Hobbs, S.C,
Metassa, V.G., Reeve, A.J, Beer, M.S., Middlemis, D.N., Noble, A.J., Stanton, J.A. ١١ه‎
A
Scholey, K., Hargreaves, R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), an oxadiazole (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), atetrazole starting from a nitrile (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, §47) or a thiadiazole (Lamattina, J. L., Mularski, C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800). ‏رتنع‎ R4 (R32 (R3 (R22 (R? ‏من المجموعات‎ 32a) 55 «O=A2 ‏مركبات الصيغة | التي فيها‎ 12 «alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ G2 -G2-CQI3=CHQ!? ‏أو‎ -G2-CH=CQI2Q13 ‏تمثل‎ ‎(R2 ‏بشرط ألا تحمل أي واحدة أخرى من لي أت‎ calkyl ‏و0©13 هما ذرة هيدروجين أو مجموعة‎ ‏و1845 مجموعة وظيفية حساسة لشروط الأكسدة؛ هي مواد وسطية أساسية‎ RY (R32 ‏قعل‎ (R22 ‏تمثل‎ R423 R4 (R32 (R3 (R22 (R2 ‏لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ ٠ ‏قد تجري هذه التحويلات تحت‎ .-G2-CHQ!3-CO-Q!2 ‏على التوالي 62-00-011912013- أو‎ ‏في مذيب‎ (PACly 5 Oy ‏أي شروط ملائمة معروفة للشخص الماهر في الفن؛ مثلا في وجود‎ ‏بين صفر و٠ * أمئوية‎ N-methyl pyrrolidine ‏أو‎ DMF Ss «Jala (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic synthesis, Academic Press, NY, .(1967), 88-111). vo
Ketones ‏اشتقاق‎ (v=) ‏وواحدة من المجموعات‎ COOR7 ‏أو‎ CONRIRO=X O=A2 ‏مركبات الصيغة 1 التي فيها‎ alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ 62 Cus -G2-CO-Q!4 ‏تمثل‎ R424 R4 (R32 (R3 (R22 (R2 )١( ‏هي مواد وسطية أساسية للتخليق من أجل تخليق‎ alkyl ‏يمثل مجموعة‎ QUA hydride <a SS ‏1601019-02-011011-014و بالاختزال مع عامل‎ | »٠ «(March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, (1985),809)) ‏سنلسلة جانبية فلورينية-02-072-014- باستخدام السشروط الموصوفة في‎ )7(
Lal, G.S., Pez, G.P., Pesaresi, ‏.لا‎ Prozonic, F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216 alkynyl ‏تخليق مشتقات‎ (A) ‏رتنع‎ R4 (R32 (R3 (R22 (R? ‏وواحدة من المجموعات‎ O=AZ ‏مركبات الصيغة 1 التي فيها‎ Yo ‏بشرط‎ chalogen atom ‏هر‎ X8 alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ G2 -G2-C=C(X8), ‏تمثل‎ ‏مجموعة وظيفية‎ R425 RY (R32 ‏قعل‎ (R22 (R? ‏ألا تحمل أي من المجموعات الأخرى كن لك‎ ١١م‎
Yv ‏حساسة للقواعد القوية؛ هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من‎ ‏هو هيدروجينء‎ 015 Cua ‏تمثل تاو ج-02-.‎ R424 4 (R32 (R3 (R22 (RZ ‏المجموعات‎ ‎.aryl 4 alkyl <halogen ‏قد تجري هذه التحويلات:‎ ‏المشال مكافئ واحد‎ Jaw de) ‏بإزالة- 8م المحثة بقاعدة‎ oe ‏عند درجة حرارة منخفضة حسب الوصسف في‎ t-BuOK ‏من‎ ‏في مشتق‎ (Michel, P., Rassat, ‏مط‎ Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) ‏بأنواع فلزية‎ halogen ‏استبدال محفز بفلز لل‎ Ll (halogen =Q!5) haloacetylenic ‏حسب الوصف في‎ CuCN.LIiCl ‏في وجود‎ MeZnCl ‏عضوية (مثلا بواسطة‎ .(Micouin, L., Knochel, P., Synlett (1997), 327 Ye (n-butyllithium ‏(مثلا بواسطة ¥ مكافئى من‎ metal acetylenide ‏بتحويل مباشر إلى‎ ٠ ‏(حسب الوصسف في‎ carbonyl ‏أو مشتق‎ alkylhalide ‏وألكيلية بواسسطة‎ . (Corey, E.J., Fuchs, P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772 alkanes ‏_تخليق‎ (4-3)
R4a 4 R4 «R3a (R3 (R22 (R2 ‏وواحدة من المجموعات‎ O=A2 ‏التي فيها‎ I ‏مركبات الصيغة‎ vo ‏أو‎ alkyl ‏و17 هما‎ 16 (alkylene ‏هو رابطة أو مجموعة‎ 02 -G2-C=C-QI6Q!7 ‏تمثل‎ ‎(R2 ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي فيها واحدة من المجموعات‎ 0 .-G2-CH-CH-Q!6Q!7 ‏رتفي تمثل‎ R4 ‏تسل‎ (R3 (R22 (il) ‏قد تجرى خطوة الاختزال تحت شروط تقليدية معروفة للشخص الماهر في‎
Pd/C ‏ئسي وجسود‎ pag pep daa. *
March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, ) . (1985), 1101-1102 azidoaryl (halo) ‏تخليق مشتقات‎ _ )٠١-و(‎ ‏وواحدة من‎ CN ‏أو 00087 أو‎ CONRSRS=X (O=A2 ‏مركبات الصيغة | التي فييا‎ ‏هو‎ G2 «triazenoaryl ‏أر‎ nitroaryl Jie; 018 Cua 62-018 ‏أو 1584 هي‎ (R3 (R2? ‏المجموعات‎ vo ‏واحدة‎ Led ‏التي‎ ALE ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات‎ calkylene ‏رابطة أو مجموعة‎ ‏مستبدل اختياريا بواحدة أو‎ azidoaryl ‏هو‎ 019 «G2-Q19 ‏أو 184 هي‎ 13 (R2 ‏من المجموعات‎ ١١١ه‎
YA
‏أو‎ nitro ‏يتم التحويل من خلال اختزال جزء‎ Ff 3« ‏يفضل ذرة‎ chalogen atoms ‏أكثر من‎ ‏بأي وسيلة معروفة للشخص الماهر في الفن؛ اختياريا‎ aniline ‏إلى‎ triazene ‏جزء‎ ‏(مشسسافسي‎ halogen atoms ‏عديد من‎ fer aly Jad ‏إلى‎ amine ‏وتحويل‎ (Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 1 9, 1261
Jus ‏بطرق معروفة‎ azide | 5 amines ‏من‎ heterocycles ‏تخليق حلقات مغايرة‎ (VV =) ‏وواحدة من‎ «CN 00087 (CONRSRS=X O=Al Lg ‏مركبات الصيغة 1 التي‎ ‏و 20 هو‎ alkylene ‏أو 184 هي 02-020؛ حيث 02 هو رابطة أو مجموعة‎ 183 (RZ ‏المجموعات‎ ‏واحدة‎ Led ‏هي مواد وسطية أساسية لتخليق المركبات المقابلة التي‎ CN ‏أو‎ CONH, «COOH ‏مما يعطي مركبات مقابلة فيها‎ «G2-CH)-NH, ‏أو‎ G2-NH, ‏هي‎ R* ‏أو‎ 13 (RZ ‏.من المجموعات‎ ٠ ‏هو حلقة مغايرة‎ Het Cua ‏أو 154 هي 07-118 أو ا116-:02-011؛‎ R3 (R? ‏واحدة من المجموعات‎ halogen ‏اختياريا مستبدلة بواحدة أو عديد من‎ 0100860 atom ‏مرتبطة مع‎ heterocycle .atoms ‏ليس هيدروجين؛‎ R7 ‏أو 0087 و‎ CN «CONRSR6=X ‏في حالة أن‎ ٠ adel ‏هي 062-00011؛ فِإن‎ R* ‏أو‎ R3R2 ‏وأن‎ ‎diphenylphosphorazidate ‏بتأثير‎ Dis) Curtius ‏من خلال إعادة ترتيب‎ ‏حسب الوصف في:‎ benzyl alcohol ‏والإخماد في مكانه بواسطة‎ triethylamine ‏إزالة حماية وظيفة الأمين‎ (Kim, D., Weinreb, S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125
R4 ‏بتحلل هيدروجيني أو أي شروط معروفة للشخص الماهر في الفن لإعطاء 182 83 أو‎ ‏(مثلما في‎ pyrrole ‏مثسل‎ heterocyle ‏ثم تخليق حلقة لإعطاء‎ (G2-NH,= 7 «(Jefford, C.W., Tang, Q., Zaslona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518 ‏على الحلقة‎ halogen atoms ‏واختياريا إدخال واحدة أو عديد من‎ .(Gilow, 11.4. Burton, D.E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225 ‏(مثلما في‎
R3 (R2 ‏أو 077 وواحدة من المجموعات‎ COOR7 «CONRSRO=X ‏عندما يكون‎ Alla ‏في‎ ‏يخشللف‎ X ‏أر 02-0 و‎ 001125356 uo 1X ‏ر‎ «G2-CONH, ‏همي‎ 154 | Yo amide ‏التحويسل من خلال اختزال انتقائي لل‎ i ON ‏عن‎ ‏تحت أي شروط معروفة للماهر في الفن؛‎ aminomethyl ‏إلى جزء‎ nitrile ‏أو‎ ‎YYVe
وتخليق حقة لإعطاء ‎Lala) triazole J——is heterocycle‏ في ‎-(Miles,R.W., Samano, V.. Robins, M.J., J.
Amer.
Chem.
Soc. (1995), 117,5951-5957‏ ‎CAS‏ الصيغة 1 التي فيها ‎O=A2‏ وواحدة من المجموعات ‎R4 (R32 (R3 (R22 (R2‏ رتنع م تمثل و11ر02-011-» ‎G2‏ هو رابطة أو مجموعة 111606ة؛ هي مواد وسطية أساسية لتخليق مركبات مقابلة فيها واحدة من المجموعات ‎(R32 (R3 (R22 (R2‏ 24 و ‎R%‏ تفل ‎.-G2-CH,-triazole‏ قد تجري هذه التحويلات بالتسخين لمدة طويلة في وجود مشتق ‎aaa) 1-(triphenylphosphoranylidene)-ketone‏ الوصف في ‎.(Hammerschmidt, F., Polsterer, J.
P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415).‏ عند تواجد واحد أو عديد من مراكز مولدة الفراغية ‎stereogenic centers‏ في مركبات الصيغة ‎of‏ وعند استخدام طرق تخليق غير انتقائية للفراغية؛ فإن انحلال خليط الأيزومرات الفراغية ‎stereoisomers‏ يمكن أن يتم بأفضل صورة في خطوة واحدة أو في خطوات متعددة؛ تشمل ‎dale‏ فصلا متتاليا لخلطات أيزومرات فراغية ‎diastereoisomers ili‏ إلى موادها ‎٠‏ الرايسمية ‎racemates‏ المشكلة لهاء ‎padi ly‏ بصورة مفضلة؛ الفصل الكروماتوجرافي ‎chromatography‏ على طور ‎chiral JS‏ أو غير كيرال ‎achiral‏ بطريقة معكوسة أو يفضل بطريقة مباشرة يليه بخطوة انحلال شاملة واحدة على الأقل لكل مادة رايسمية إلى موادها المماتلة 5٠ت ‎٠‏ باستخدام؛ بصورة مفضلة للغاية فصل كروماتوجرافي على طور كيرال ‎chiral‏ ‏بطريقة معكوسة أو يفضل بطريقة مباشرة. بطريقة بديلة؛ عند استخدام طرق تخليق انتقائية جزئيا ‎At ll,‏ فإن الخطوة الشاملة قد تكون هي فصل المواد الفراغية الثنائية يفضل باستخدام فصل كروماتوجرافي على طور غير كيرال ‎achiral‏ أو كيرال ‎chiral‏ بطريقة معكوسة أو يفضل بطريقة مباشرة. بعض المركبات الوسطية الموصوفة أعلاه بالتحديد المركبات من الصيغة ‎AA-TT‏ التي فيها الاستبدالات المختلفة لها المعاني المذكورة أعلاه هي مركبات جديدة وهي تشكل ‎Lad‏ جزءا من ‎Ye‏ الاختراع. هذه المواد الوسطية الجديدة؛ عندما تكون المجموعة التاركة مقبولة دوائياء لها نفس الاستخدام حسب الوصف لمركبات الصيغة ‎T‏ أدناه. ه١١١‏ ve. ‏وجدنا الآن أن مركبات الصيغة ] وأملاحها المقبولة دوائيا مفيدة في تشكيلة من دواعي‎ ‏الاستعمال الدوائية.‎ ‏على سبيل المثال؛ فإن المركبات طبقا للاختراع مفيدة لعلاج الصرع؛ تولد الصرع؛‎ ‏اضطرابات النوبات والتشنجات.‎
° قد تستخدم هذه المركبات أيضا لعلاج اضطرابات عصبية أخرى متضمنة اضطرابات ثنائية القطبية؛ ‎used‏ الاكتئاب؛ القلق؛ الصداع النصفيء الألم العصبي من العصب ثلاثي التفرع وآلام عصبية أخرىء ألم مزمنء ألم الاعتلال العصبي؛ فقر الدم الموضعي المخيء اضطراب نبضات القلب؛ خلل التوتر العضلي؛ إدمان الكوكايين؛ السكتة؛ الانقباض العضلي المفاجئ؛ الارتعاش الأساسي واضطرابات الحركة الأخرى» النزيف المخي بعد الولادة؛ التصلب الجانبي غير الضامر
‎٠‏ للعضلات؛ زيادة التوتر العضلي» مرض باركنسون ‎parkinson's . disease‏ وأمراض تحللية أخرى. بالإضافة إلى ذلك فإن المركبات المطابقة للاختراع قد تستخدم في علاج الربو الشعبي؛ الربو المستديم والالتهاب الشعبي بسبب ‎dubia)‏ عرض أعراض الربوء زيادة حساسية الشعب الهوائية وأعراض التقلص الشعبي بالإضافة إلى التهاب الأنف بسبب الحساسية أو فرط النشاط الشعبي ‎ve‏ والتهاب الأنف والملتحمة. وهكذاء فإن الاختراع الحالي؛ في جانب إضافي؛ يتعلق باستخدام مركب من الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه لتصنيع دواء لعلاج اضطرابات عصبية واضطرابات أخرى مثل المذكورة أعلاه. بالتحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركب من الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه؛ لتصنيع دواء لعلاج الصرع؛ اضطرابات ثنائية القطبية؛ ألم مزمن أو ألم اعتلال ‎uae‏ صداع نصفيء حالات التهاب الشعب؛ الربو أو الحساسية. يمكن أن يختلف نشاط وخواص المركبات النشطة؛ إمكانية التوافر الفمي والثبات في المعمل أو في الجسم بدرجة كبيرة بين الأيزومرات البصرية ‎optical isomers‏ للمركبات الموضحة. في تجسيد مفضل؛ يعطي المركب النشط في شكل غني بالمواد المتماتلة ‎«enantiomerically enriched‏ أي؛ جوهريا في شكل أيزومر ‎isomer‏ واحد. ‎Yo‏ على سبيل المثال؛ في حالة مركب الصيغة ‎T‏ الذي فيه أ18 يكون ‎X cethyl‏ يكون ‎«-CONH,‏ ‏هر هو أوكسجين؛ عندما يكون 183 هو ‎propyl‏ وكل البدائل الباقية هي هيدروجين؛ فإن المادة م١١‏
١
المفضلة هي المماثلة 5 ‎R «(butanamide)‏ (حلقة) وعندما يكون ‎R3‏ هو ‎2,2-difluorovinyl‏ ‏وكل البدائل الباقية هي هيدروجين» فإن المادة المفضلة هي المماثلة 5 ‎«(butanamide)‏ 5 (حلقة) .
يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لعلاج الصرع؛ الصداع النصفي؛ الاضطرابات ثنائية القطبية؛ الألم المزمن أو ألم الاعتلال العصبي أو الحالات الشعبية؛ الربوية أو الحساسية؛ في كائن
© تديي بحاجة لذلك العلاج. تشمل إعطاء ‎deja‏ علاجية من على الأقل مركب واحد من الصيغة 1
أو ملح مقبول دوائيا منه إلى المريض.
تشمل طرق الاختراع إعطاء كائن ثديي (يفضل آدمي) يعاني من الحالات أو الاضطرابات المذكورة أعلاه؛. مركب مطابق للاختراع بكمية كافية لتخفيف حدة أو منع الاضطراب أو الحالة.
يعطي المركب تقليديا في أي شكل جرعة وحدة مناسب؛ متضمناء لكنه ليس قاصرا على؛ شكل
‎٠‏ يحتوي على © إلى ‎٠٠٠١‏ مجمء؛ يفضل ‎(JY‏ 5080 مجم من مقوم نشط في شكل جرعة الوحدة.
‏المصطلح "علاج ‎"treatment‏ حسب الاستخدام هنا يتضمن علاجا شافيا ووقائيا.
‎"curative (AU‏ يعني الكفاءة في علاج نوبة عرضية ناتجة من الاضطراب أو الحالة.
‎JU‏ 07001718012" يعني منع حدوث أو تكرار الاضطراب أو الحالة.
‏المصطلح '"صرع 00116059" حسب الاستخدام هنا يشير إلى اضطراب في وظيفة المخ يتميز
‎"100-61160116 ‏بحدوث نوبات دورية ولا يمكن التنبؤ بها. يمكن أن تكون النوبات "غير صرعية‎ ١ de ya ‏الصدمة الكهربية أو مواد التشنج الكيميائية أو‎ Jie ‏عند إثارتها في مخ طبيعي بمعالجات‎ ‏عند إثارتها بدون تنبيه واضح.‎ epileptic
‏يشير المصطلح 'نوبة ‎"seizure‏ حسب الاستخدام هنا إلى تغير مؤقت في السلوك بسبب الإثارة المضطربة؛ المتناسقة والمتواترة للخلايا العصبية في المخ.
‏ى المصطلح ‎lua’‏ نصفي ‎"migraine‏ حسب الاستخدام هنا يعني اضطرابا يتميز بنوبات متكررة من الصداع تختلف بدرجة كبيرة في الشدة؛ معدل التكرار والمدة الزمنية. تكون النوبات عادة على جانب واحد ويصاحبها عادة فقدان للشهية؛ غثيان» قيء؛ الخوف من الأصوات» و/أو الخوف من الضوء. في بعض الحالات يسبقهاء أو يصاحبهاء اضطرابات عصبية ومزاجية. قد يستمر الصداع النصفي لمدة ؛ ساعات إلى حوالى ‎VY‏ ساعة. صنفت جمعية الصداع النصفي
‎vo‏ العالمية ‎)١988 JHS)‏ الصداع النصفي المسبوق بالنسمة (الصداع النصفي التقليدي) والصداع النصفي غير المسبوق بالنسمة (الصداع النصفي الشائع) بأنهما نوعا الصداع النصفي الغالبان.
vy ‏يتكون الصداع النصفي المبسوق بالنسمة من حالة صداع تسبقها أعراض بصرية؛ حسية؛ كلامية.‎ : ‏يسمي الصداع صداع نصفي بدون نسمة.‎ al eV) ‏أو حركية. في غياب تلك‎ ‏هنا بالإشضارة إلى‎ "bipolar disorders ‏يستخدم المصطلح "اضطرابات ثنائية القطبية‎ ‏تلك الاضطرابات المصففة بأنها اضطرابات في المزاج طبقا إلى‎
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (Diagnostic and ٠
Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry .Association, Washington, DC,1994) ‏تتميز الاضطرابات ثنائية القطبية عامة بنوبات متكررة تثار تلقائيا (أي؛ على الأقل اثنتين) والتي‎ ‏هذا‎ cba all ‏أثنائها يضطرب؛ بدرجة ملحوظة؛ النشاط؛ الإثارة الزائدة والمزاج للمريض‎ ‏الاضطراب في بعض الأوقات تصحبه زيادة في المزاج وزيادة في الطاقة والنشاط‎ ٠ ‏(هوس أو هوس بسيط)؛ وفي أوقات أخرى انخفاض في المزاج وقلة في الطاقة والنشاط (اكتئاب).‎
J ‏(اضطراب ثنائي القطبية‎ DSMATV ‏تقسم الاضطرابات ثنائية القطبية إلى ؛ أقسام رئيسية في‎ (Le ‏دورية المزاج؛ واضطرابات ثنائية القطبية غير محددة بطريقة‎ oT ‏اضطراب ثنائي القطبية‎ ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلى فترة مميزة أثناتها‎ manic episode ‏المصطلح "نوبة هوسية‎ ‏يكون المزاج عاليا بصورة غير طبيعية ومستديمة؛ أو يكون متهيجا مع وجود علامات انضغاط في‎ ve ‏الكلام وإثارة نفسية حركية.‎ ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلى فترة هوسية أقل حدة؛‎ Chypomania ‏المصطلح "هوس بسيط‎ ‏وتكون شدتها بدرجة قليلة.‎ ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلى‎ major depressive episode ‏المصطلح "نوبة اكتئاب عظمى‎ ‏فترة؛ على الأقل أسبوعين؛ يتواجد خلالها إما مزاج مكتئب أو فقدان الاهتمام أو السرور في كل‎ © ‏الأنشطة تقريبا مع وجود فساد في التركيز وتأخر نفسي حركي.‎ ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلى فترة من الوقت‎ mixed episode ‏المصطلح "نوبة مختلطة‎ ‏(تستمر على الأقل أسبوع) تتحقق فيها سمات كل من النوبة الهوسية ونوبة اكتثابية عظمى تقريبا‎ ‏يوم.‎ JS ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلى الحالة التي تتم ملاحظتها‎ "chronic pain ‏المصطلح "ألم مزمن‎ Yo ‏بأنها عملية مرض مميزة عن الألم الحاد. يعرف تقليديا بأنه الألم الذي يستمر فيما وراء‎ Ling ‏يمكن أيضا اعتبار الألم مزمنا عند النقطة التي يلاحظ فيها الفرد بأن الألم‎ cal ‏الزمن الطبيعي‎ ١١ه‎
TY
‏في طريقه لكي يصبح جزءا من حياته بالنسبة للمستقبل اللاحق. من المحتمل أن معظم أمراض‎ ‏الألم المزمن تشتمل مكون اعتلال عصبيء؛ والذي يكون عادة أصعب في العلاج من الألم الجبسدي‎ ‏الحاد.‎ ‏حسب الاستخدام هنا يشير إلي ألم يبدأ‎ "neuropathic pain ‏المصطلح "ألم اعتلال عصبي‎ ‏بتغير مرضي في عصب والذي يدل على وجود مثير مؤلم عند عدم وجود مثير يمكن إدراكه؛ مما‎ ٠ ‏يؤدي إلى إحساس كاذب بالألم. بطريقة أخرى؛ يبدو أن نظام الألم تم تشغيله ولايمكن إيقافه.‎ ‏يمكن تقدير نشاط مركبات الصيغة ]» أو أملاحها المقبولة دوائياء كمواد مضادة للتشنجات في‎ ‏نموذج نوبة متولدة سمعيا. هدف هذا الاختبار هو تقييم إمكانية المركب كمضاد للتشنجات بواسطة‎ ‏نوبات متولدة سمعيا ناتجة في فئران معرضة للصوت؛ نموذج حيوان وراثقي مصاب بنوبات‎ ‏منعكسة. في هذا النموذج للصرع العام الأولي؛ تثار النوبات بدون إثارة كهربية أو كيميائية وتكون‎ ٠ ‏مشابهة في الشكل الظاهري الطبي لنوبات تحدث في آدمي‎ (Lia ‏أنواع النوبة؛ على الأقل‎ (Loscher W.& Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145-181; Buchhalter J R.,
Epilepsia (1993), 34, S31-S41). ‏تدل على تأثير صيدلاني قوي.‎ T ‏النتائج التي حصلنا عليها مع مركبات الصيغة‎ ‏اختبار آخر يدل على نشاط ممكن مضاد للتشنجات هو الارتباط مع مكان ارتباط‎ ‏حسب الوصف هنا لاحقا.‎ (LBS) levetiracetam ‏أو أملاحها المقبولة دوائياء في ألم الاعتلال العصبي‎ J ‏يمكن تقدير نشاط مركبات الصيغة‎ ‏يمكن إيجاد نموذج لألم اعتلال عصبي مزمن بواسطة‎ (JB ‏المزمن في نماذج حيوان. على سبيل‎ ‏إثارة دوائية لمرض السكر في القوارض. في هذا النموذج؛ تظهر الحيوانات زيادة مضطردة في‎ ‏الإحساس بمثيرات الألم» عرض نلحظه عادة في مرضى الاعتلال العصبي الطرفي المؤلم‎ |» ‏يظهر هذا‎ -(Courteix C, Eschalier, A. and Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81 -88)
Courteix C, Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J and ) ‏النموذج نشاطاً صيدلانياً عالياً‎ .(Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160 ‏اضطرابات ثنائية‎ Les ‏يمكن اختبار نشاط مركبات الصيغة ]؛ أو أملاحها المقبولة‎ ‏القطبية في نماذج حيوان. على سبيل المثال؛ فإن الاضطرابات ثنائية القطبية وخاصة الهوس يمكن‎ ve ‏لا. في تلك‎ maze ‏حدوثها بنشاط مفرط مثار دوائيا في القوارض ويتم تقييم سلوكها بواسطة‎ ١١م‎
Ye ‏تقلل‎ sodium valproate 5 Lithium Je ‏العلاجية المؤثرة في الإنسان؛‎ Jal gall ‏الحالة؛ فإن‎ ‏النشاط المفرط؛ بذلك تجعل التنبؤ بالنموذج صالحا؛‎ (Cao B. J, and Peng N; ‏ربط‎ Eur. J; Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. and
Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355). ‏أملاحها المقبولة دوائيا الممكنة كمضادة للربو في نموذج‎ fo] ‏تختبر خواص مركبات الصيغة‎ ° ‏حيوان مصاب بربو حساسية؛ والتي يتم فيها اختبار تحمل خنازير غينيا الحساسة لألبومين بيضة‎ ‏وتفحص من أجل التغييرات في الوظيفة الرئوية‎ antigen ‏بواسطة مولد المضاد‎ ovalbumine ‏ومحتوي الخلايا الالتهابية في المجرى الهوائي.‎ (Yamada et al. (1992) Development of an animal model of late asthmatic response in guniea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521). ١ ‏يمكن بالطبع تحديد النشاط في أي من دواعي الاستعمال المذكورة أعلاه بإجراء محاولات طبية‎ ‏مناسبة بطريقة معروفة للماهر في الفن الخاص بذلك بالنسبة للاستخدام الخاص و/أو في تصميم‎ ‏المحاولات الطبية عامة.‎ ‏لعلاج الأمراض؛ قد تستخدم مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا عند جرعة يومية‎ ‏مؤثرة وتعطي في شكل تركيب دوائي.‎ Ve ‏لذلك؛ يتعلق تجسيد آخر للاختراع الحالي بتركيب دوائي يشمل كمية مؤثرة من مركب من‎ carrier ‏أو مادة حاملة‎ diluent ‏الصيغة 1 أو ملحا مقبولا دوائياً منه في اتحاد مع مادة تخفيف‎ ‏مقبولة دوائيا.‎ ‏لتحضير تركيب دوائي طبقا للاختراع؛ فإن واحدا أو أكثر من مركبات الصيغة 1 أو ملحا‎ ‏يخلط جيدا مع مادة تخفيف أو مادة حاملة دوائية طبقا لتقنيات التركيب‎ cold ‏مقبولا دوائيا من‎ YL ‏الدوائي التقليدية المعروفة للماهرين في الفن.‎ ‏مواد التخفيف والمواد الحاملة المناسبة قد تكون في صورة كبيرة من الأشكال بالاعتماد على‎ ‏طريقة الإعطاء المطلوبة؛ مثلاء فمياء شرجيا أو عن طريق غير القناة الهضمية.‎ ‏يمكن أن تعطي التركيبات الدوائية المشتملة مركبات مطابقة للاختراع؛ على سبيل المثال؛ فميا‎ ‏أو عن طريق غير القناة الهضمية؛ أي؛ في الوريد؛ في العضل أو تحت الجلد؛ أو في الغمد.‎ Ye ‏يمكن أن تكون التركيبات الدوائية المناسبة للإعطاء الفمي صلبة أو سائلة ويمكن؛ على سبيل‎ ‏محاليل؛ أشربة؛ إلخ.‎ gelatin ‏أن تكون في شكل أقراص؛ حبوب؛ حبات؛ كبسولات‎ (JU ١١ه‎ yo ‏يمكن خلط المقوم النشط مع مادة تخفيف خاملة أو مادة حاملة مقبولة دوائيا غير سامة مثل نشا‎ ‏أو 6. اختيارياء فإن هذه التركيبات الدوائية يمكن أن تحتوي أيضا على مادة رابطة مثل‎ ‏مادة‎ «alginic acid ‏مادة تحلل مثل‎ «gelatine ‏أو‎ tragacanth ‏متبلور دقيق؛ صمغ‎ cellulose
Jie ‏غروي؛ مادة تحلية‎ silicon dioxide Jie ‏مادة لاصقة‎ 028061070 stearate Jie ‏تزليج‎ ‏أو عوامل تلوين أو عامل إكساب نكهة مثل النعناع أو‎ saccharin ‏أو‎ 90608 ٠ .mecthyl salicylate ‏يتوقع الاختراع أيضا تركيبات يمكن أن تطلق المادة النشطة بطريقة متحكم فيها. التركيبات‎ ‏الدوائية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية تكون على شكل تقليدي مثل‎ (Baal gb pe ‏عامة في أمبولات؛ سرنجات تستخدم‎ Bl gine ‏محاليل أو معلقات مائية أو زيتية‎ ‏زجاجات بلاستيك أو زجاج أو حاويات تشريب.‎ ٠ ‏بالإضافة إلى المقوم النشط فإن هذه المحاليل أو المعلقات يمكن أن تحتوي أيضا اختياريا على‎ «polyethylene glycols (Lg) cla sl god ‏ماء للحقن؛ محلول ملح‎ Jin ‏مادة تخفيف معقمة‎
Jie ‏عوامل مضادة للبكتريا‎ cs al ‏أو مذيبات صناعية‎ propylene glycol «glycerine ‏عوامل كلابية‎ sodium bisulphite si ascorbic acid Jie ‏مضادات أكسدة‎ benzyl alcohol «acetates ‏مودا لتثبيت الأس الهميدروجيني مقثل‎ cethylene diamine-tetra-acetic acid ‏د مثل‎ .dextrose ‏أو‎ sodium chloride Jie ‏وعوامل لضبط الأوزموزية؛‎ phosphates 4 citrates ‏تحضر هذه الأشكال الدوائية باستخدام طرق يستخدمها الصيادلة بصورة منتظمة.‎ ‏كمية المقوم النشط في التركيبات الدوائية يمكن أن تقع في نطاق واسع من التركيزات وهي‎ ‏جنس؛ عمر؛ وزن؛ وحالة المريض الطبية؛ بالإضافة إلى‎ Jie ‏تعتمد على تشكيلة من العوامل‎ ‏طريقة الإعطاء. لذلك فإن كمية مركب الصيغة 1 في التركيبات من أجل الإعطاء الفمي هي على‎ | © ‏الأقل 750,5 من الوزن ويمكن أن تصل إلى 740 من الوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيب.‎ ‏أو أملاحها المقبولة دوائيا يمكن إعطاؤها‎ T ‏طبقا للاختراع وجدنا أيضا أن مركبات الصيغة‎ ‏بمفردها أو في اتحاد مع مقومات نشطة دوائيا أخرى. أمثلة غير محدودة لتلك المركبات الإضافية‎ ‏التي يمكن ذكرها للاستخدام في اتحاد مع المركبات طبقا للاختراع هي مضادات الفبروسات؛‎ i) all ‏مضادات القيء؛ عوامل مضادة للهوس مثبتة‎ «(baclofen ‏مضادات التقلص (مثلء‎ Yo ‏مسكنات الألم المنومة؛ المواد‎ (paracetamol «ibuprofen aspirin (Jia) ‏مسكنات للألم‎ ‏مضادات الاكتشاب‎ dithium ‏المخدرة الموضعية؛ مسكنات الألم الشبيهة بالأفيون» أملاح‎ ١١ه‎
(مثسلء؛ عت قصدند ‎«fluoxetine‏ 08200006)؛ مضادات الاكتشاب الحلقيسة الثلاثيسة ‎(desipramine «imipramine Jie)‏ مضادات التشنج (مثلء ‎«carbamazepine «valproic acid‏ ‎((phenyloin‏ مسسضادات السذهان (مقثلء ‎«(haloperidol «risperidone‏ المهعدئات ‎benzodiazepines «ia al‏ (مقثسل؟» ‎phenothiazines «(clonazepam «diazepam‏ ‎ o‏ (مثلء ‎(chlorpromazine‏ مقبطات قناة ‎lidocaine «clonidine «amphetamine «calcium‏ ‎quetiapine «caffeine «capsaicine «mexiletine‏ مسضادات ‎serotonin‏ مبطات- قي مضادات اضطراب ضربات القلب؛ ‎ctriptans‏ مشتقات ‎.ergot‏ ‏ماله أهمية خاصة طبقا للاختراع الحالي هو اتحادات على الأقل من مركب واحد من الصيغة ‎I‏ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه وعلى الأقل مركب واحد يسبب تثبيطا عصبيا عن طريق مستقبلات ‎GABA, ٠‏ تظهر مركبات الصيغة ‎T‏ تأثيرا مقويا على المركبات المسببة للتثبيط العصبي عن طريق مستقبلات ‎GABA,‏ مما يمكن؛ في حالات كثيرة؛ من معالجة مؤثرة للحالات والاضطرابات مع احتمال قليل لخطورة حدوث آثار سيئة. تتضمن أمثلة للمركبات التي تسبب تثبيطا عصبيا عن طريق مستقبلات ‎GABA,‏ ما يلي: ‎esteroids barbiturates benzodiazepines‏ ومضادات تشنج مثل ‎«viagabatrine «valproate‏ م ‎tiagabine‏ أو أملاحا مقبولة دوائيا من ذلك. ‎Benzodiazepines‏ يتضمن ‎benzodiazepines‏ 1,4 مقثل ‎«clonazepam y diazepam‏ ‎benzodiazepines‏ 1,5 مثل ‎cclobazam‏ المركب المفضل هو ‎.clonazepam‏ ‎phenobarbital (sea Barbiturates‏ و ‎pentobarbital‏ المركب المفسضل هو ‎phenobarbital‏ ‏7 يتضمن ‎Steroids‏ الهرمونات المنتحية القشرة الكظرية مثل ‎ctetracosactide acetate‏ الخ. ‎(pan‏ مضادات التشنج ‎oxazolidines«(zJ! cethotoin phenytoin) hydantoins‏ ‎phenacemides «(z——1 «ethosuximide) succinimides ¢(2—— «trimethadione)‏ ‎cacetylpheneturide phenacemide)‏ إلغ) ‎«acetoazolamide «sulthiame) sulfonamides‏ ‎aminobutyric acids «(gx‏ (مثل ‎«(z= <hydroxybutyric acid ~beta —amino —gamma‏ ‎sodium valproate ve‏ ومشتقاته؛ ‎carbamazepine‏ وهلم جرا. ه١١‏
ب
«valproate pivoxil «valpromide «valproic acid ‏تتسضمن المركبات المفضلة‎ «phenobarbital «clonazepam «divalproex «semi-sodium valproate «sodium valproate .tiagabine ¢vigabatrine
بالنسبة للتركيبات الفمية المفضلة؛ فإن الجرعة اليومية تكون في المدى من © إلى ‎٠٠٠١‏ مجم
.1 ‏.من مركبات الصيغة‎ ٠
في التركيبات للإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية؛ فإن كمية مركب الصيغة 1 الموجودة تكون على الأقل 750,6 من الوزن ويمكن أن تصل إلى 777 من الوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيب. بالنسبة للتركيبات المفضلة عن طريق غير القناة الهضمية؛ فإن وحدة الجرعة تكون في المدى من © مجم إلى ‎٠٠٠١‏ مجم من مركبات الصيغة ‎J‏
0 يمكن أن تقع الجرعة اليومية في مدى كبير من وحدات جرعة مركب الصيغة ‎T‏ وعامة تكون في المدى من © إلى ‎٠٠٠١‏ مجم. على أية حال لابد أن نفهم أن الجرعات الخاصة يمكن تكييفها لحالات ‎Aes‏ بالاعتماد على الاحتياجات الفردية؛ حسب تقرير الطبيب.
تختلف كمية المقومات النشطة (مركب 1 ومركب يسبب تثبيطا ‎nao‏ بواسطة مستقبلات ‎(GABA,‏ في التركيب الدوائي من الاختراع بالاعتماد على الكائن الثديي الذي سوف يتعاطي ‎ve‏ التركيبات؛ المرض المراد ‎candle‏ المقومات النشطة الأخرى الموجودة؛ إلخ؛. ‎dale‏ فإن كمية المركب الذي يسبب تثبيطا عصبيا عن طريق مستقبلات ‎GABA,‏ وكمية ‎eS pall‏ ] بالنسبة لتركيب ولشكل جرعة معينين يمكن أن تتحدد بسهولة بإجراءات روتينية. الأمثلة التالية متوافرة على سبيل التوضيح فقط ولايقصد بهاء ولا يجب اعتبارهاء تحديدا للاختراع بأي طريقة. يقدر الماهرون في الفن أنه يمكن حدوث تباينات وتعديلات روتينية ‎AB‏ ‏© التالية بدون تعدي جوهر أو نطاق الاختراع. إذا لم يخصص غير ذلك في الأمثلة؛ فإن تمييز المركبات يتم طبقا للطرق التالية. ‎Jas‏ أطياف ‎NMR‏ على جهاز قياس طيف ‎BRUKER AC 250 NMR‏ فورير ترانسفورم ‎Fourier Transform‏ مزود بحاسب حالي أسبكت ‎٠٠١ Aspect‏ ومجس رأسي ‎JA‏ 111/1306 © مم أو ‎BRUKER DRX400 FT NMR‏ 35 بحاسب آلي ‎SG Indigo”‏ ومجس رأسي ثلاثي ‎TH/IBC/ISN vo‏ هندسة عكسبة © مم. تتم دراسة المركب في محلول ‎(CDCl; sf) DMSO-dg‏ عند حرارة مجس ‎١١“‏ قيراط وعند تركيز ‎7١‏ مجم/ مللبلتر. تعشق الأداة على إشارة ‎deuterium‏ من ه١١‏
YA
TMS ‏الانحرافات الكيميائية معطاة بأجزاء على المليون هابطة من‎ (CDCl; ‏(أو‎ DMSO-dg ‏مأخوذة كمقياس أساسي داخلي.‎ ‏كمابلي:‎ LC/MS ‏تجري قياسات طيف الكتلة بطريقة‎
HPLC ‏شروط‎ ‏مزود بعمود‎ WATERS Alliance HPLC ‏تجري التحليلات باستخدام نظام‎ ° ‏مذيب‎ 7٠٠0 ‏مم. يستمر التدرج من‎ 1X00 ‏عمقه © ميكرومتر؛ أبعاده‎ (INERTSIL ODS 3 ‏مذيب ب‎ 7٠٠0 ‏حجم/ حجم/ حجم)) إلى‎ 0,1 [44 /V +) TFA «lL cacetonitrile) ‏أ‎ ‎171٠٠ ‏حجم/ حجم/ حجم)) في 7 دقائق مع إيقاف عند‎ ؛1/٠١/50(‎ TFA «els cacetonitrile) ‏في الحال قبل‎ ٠١/١ ‏ب في ؛ دقائق. يضبط معدل التدفق عند 7,5 ملليلتر/ دقيقة ويستخدم انفصال‎ ‏مئوية.‎ 7١ ‏يجري التحليل الكروماتوجرافي عند‎ APT ‏مصدر‎ ٠ mass spectrum ‏شروط طيف الكتلة‎
Yoo ‏حجم/ حجم عند تركيز حوالي‎ 70/7/٠0 els [acetonitrile ‏تذاب العينات في‎ ‏أو -) باستخدام جهاز قياس طيف كتلة احتجاز أيون‎ +) APT ‏ميكروجرام/ ملليلتر. تجري أطياف‎ ‏أمئوية والسخان‎ 45 ٠ ‏عند‎ APCI ‏مصدر‎ Ju .LCQ (San Jose, CA, USA) FINNIGAN ‏كيلوفولت والسخان الشعري عند‎ Te ‏عند‎ EST ‏مئوية. يدار مصدر‎ Te ‏الشعري عند‎ ve
Aggie ‏؟‎ ٠ ‏تجري قياسات طيف الكتلة بطريقة 1017/11 كمايلي: تبخر العينات بتسخين المجبس من‎ ‏(صدمة إلكترون) باستخدام جهاز قياس‎ BI ‏مئوية في © دقائق. تسجل أطياف‎ 728٠ ‏مئوية إلى‎ ٠ ‏حرارة‎ .150700 (San Jose, CA, USA) FINNIGAN-tandem ‏طيف كتلة رباعي القطب‎ ‏مئوية.‎ ٠5١ ‏المصدر تضبط عند‎ © ‏أو 341. تسجل‎ Perkin-Elmer 110241 ‏يسجل الدوران الخاص على جهاز قياس دوران‎ ‏يكون‎ «ly jal ‏بالنسبة لبعض‎ MeOH ‏في‎ 7١ ‏زاوية الدوران عند 75أمئوية على محاليل‎ ‏بسبب مشاكل قابلية الذوبان.‎ (DMSO ‏أو‎ CH,CL, ‏المذيب هو‎
Metrohm ‏للقياس الدقيق‎ Karl Fischer ‏يقدر محتوى الماء باستخدام جهاز معايرة‎ ‏60؛ مقاس الجسيم‎ Merck »11168 ‏يجري الفصل الكروماتوجرافي التحضيري على هلام‎ Yo ‏ميكرومتر؛ المرجع 1.15111.9025( باستخدام أعمدة كبس محوري من‎ 465 ١١م‎ v4 ‏ملليلتر/‎ ١٠5١و‎ Ve ‏معدلة محكمة (قطر داخلي 880 مم)؛ معدلات تدفق بين‎ Jobin Yvon si ‏وخلطات المذيب هي حسب الوصف في الإجراءات المنفردة.‎ silica ‏الدقيقة. كمية هلام‎ «DAICEL Chiralpak ‏تحضيري على عمود‎ chiral ‏يجري فصل كروماتوجرافي كيرال‎ ‏مع خلطات مختلفة من‎ i Saal ‏ميكرومتقر + يه مم بامستخد ام‎ ٠١ AD ‏ملليلتر/ الدقيقة.‎ © ٠+ ‏خطية؛ متفرعة أو حلقية عند‎ C8 ‏إلى‎ CS alkanes; lower alcohols © ‏خلطات المذيب هي حسب الوصف في الإجراءات المنفردة.‎ «Totoli ‏من نوع-‎ 878 Biichi ‏تقدر درجات الانصهار على جهاز قياس انصهار من نوع‎ -Perkin Elmer DSC 7 ‏وهي غير مصححة؛ أو بحرارة الابتداء على‎ philips ‏تكتسب أنماط حيود أشعة.7 مسحوق عند الحرارة المحيطة والضغط المحيط على‎ ‏باستخدام مقياس لون أحادي‎ 0008 -PW3710 ‏متحكم فيه بحاسب آلي بوحدة تحكم‎ PW 1710 ٠ ‏(تعمل الأنبوب عند 40 كيلوفولت؛ #؟ مللي أمبير)‎ »©« K ‏إشعاع‎ 100000007
Orv ‏تجمع البيانات على مدى زاوي من ؛ درجات إلى‎ scintillation counter ‏وعداد وميض‎ 20/8 ٠ y * ١ ‏درجة 02 بطريقة كشف مستمر باستخدام سرعة كشف‎ ‏تستخدم الاختصارات التالية في الأمثلة:‎ ethyl acetate AcOEt
Acetic acid AcOH n-Butyllithium BuLi
Tri-n-butylphosphine n-Bu;P
Ethyl chloroformate CICO,Et sf CICOOEt 1,2-Dichloroethane DCE
Diisopropylcarbodiimide DIC
Dimethyl sulfoxide DMSO
Differential Scanning Calorimetry DSC
N,N-Dimethylformamide DMF
Triethylamine E;N
Diethyl ether Et,O
Ethanol EtOH
Fluorenylmethyloxycarbonyl FMOC
Lithium diisopropylamide LDA
Acetyl chloride MeCOCl
Acetonitrile MeCN
Methanol MeOH
Methyl terbutyl ether MTBE
N-methylpyrrolidinone NMP
Toluene PhMe
Preparative Liquid Chromatography PrepLC
Diisopropyl ether 1-00 ١١م‎
‎[sopropanol i-PrOH‏ ‎Trifluoroacetic acid TFA‏ ‎Tetrahydrofuran THF‏ ‎Trimethyl orthoformate TMOF‏ ‎Chlorotrimethylsilane 12150‏ ‎Iodotrimethylsilane TMSI‏ ما لم يحدد غير ذلك في الأمثلة؛ نحصل على المركبات في شكل حر (بدون ‎(salt‏ ‏(مثال ‎.)١‏ تخليق ‎4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides‏ بو اسطة أمينبة مختزلة لل ‎aldehyde ester‏ ‎(YY)‏ تخليق ‎3-substituted-4-oxo-butanoic acid esters‏ ‎(VV)‏ الطريقة أ: بالكيلية ‎Enamines alkylation‏ تخليق 361 ‎5.5-dimethyl-3-formyl-hexanoic acid methyl ester‏ هو تخليق تمثيلي: ‎-Bu 0 fo)‏ ‎t-Bu >‏ ‎١١١ 21018 Diisobutylamine‏ مثوية ‎BrCH,CO,CH, , PhCH,, CH,CN‏ ‎dele Vis id’‏ 5 0 و7 87 50 ملوية؛ عه ثم و 0 ‎(%Y 0( 0 8‏ بك : 75 في دورق ذي ثلاث رقاب مثبت فيه جهاز ‎Dean-Stark‏ تحت ‎argon‏ يسخن محلول من ‎£,7Y) diisobutylamine‏ ماللقر من ‎4,4-dimethyl pentanal 362 «(Acros‏ ‎07١ aa Yo) ٠‏ جزيء جرامي) في ‎٠١( toluene‏ ملليلتر) عند ‎Agia ٠١١‏ لمدة ساعتين ويستخلص الماء. يبرد المحلول الأصفر إلى حرارة الغرفة وتضاف ‎methyl bromoacetate‏ ‎¥,V)‏ جم؛ ‎٠68 Y¢‏ جزيء جرامي) على 95 ‎als, Baal‏ المحلول الأحمر الوردي عند حرارة الغرفة طوال الليل وساعة واحدة عند 9550 أمثوية. يضاف ‎Yo ) ela‏ ملليلتر) عند هذه الحرارة وبعد ساعة يبرد المحلول إلى حرارة الغرفة. تغسل الطبقة ‎i gall‏ بحمصض ‎HCl‏ 3 عياريء ‎fle sodium bicarbonate ٠‏ 4 مشبعة؛ تجفف عنى ‎«magnesium sulfate‏ ترشسح وتبخر لتعطي زيتا الذي يقطر تحت ضغط منخفض ‎V)‏ مم زئبقي) لينتج ‎Asso £5 5-dimethyl-3-formyl-hexanoic acid methyl ester 1‏ ‎١ , ١ )‏ جم؛ ‎o‏ كر جزيء جرامي؛ ‎Teb‏ ) \ مم زتبقي): 14 9 ‎١‏ لامثوية). عندئذ تستخدم ‎aldehyde esters‏ في خطوة الأمينية الاختزالية. بطريقة بديلة؛ فإن الألكيلية مع ‎(Sa ethyl bromoacetate ٠‏ إجراؤها في وجود ‎(V/V) toluene-acetonitrile‏ (حجم/ حجم) كمذيب. يمكن أيضا تقطير ‎aldehyde‏ النهائي تحت ضغط منخفض. ‎YYVe‏
)£ (١-١-؟)‏ طرق تخليق أخرى يمكن أيضا الحصول على ‎aldehyde esters‏ بطرق أخرى تتضمن: ‎)١(‏ ألكيلية ‎hydrazone‏ بمسسشتق ‎.bromoacetate‏ مسلا ‎Ja a3‏ علسى ‎5-(phenyl)-3-formyl-pentanoic acid 2,2-dimethyl-ethylester‏ بتفاع سل ‎٠‏ عصمتوصنيط ‎N-(4-phenyl)-propylidene-N,N-dimethyl‏ مسع ‎tert-butyl-bromoacetate‏ ‎LDA‏ يليه تحلل أوزوني ‎ozonolysis‏ لل ‎.alkylated hydrazone‏ (7) إضافة ‎nitromethane‏ إلى ‎.0,B-unsaturated esters‏ نوصل على ‎3-(3-bromo-phenyl)-4-oxo-butanoic acid ethyl ester‏ بإضافة ‎nitromethane‏ إلسى ‎3-(3-bromo-phenyl)-acrylic ethyl ester‏ في وجود ‎«1.8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene‏ ‎٠‏ أكسدة مشتق ‎nitro‏ في شروط ‎Nef‏ وتحلل مائي متحكم فيه لل ‎acetal —methyl‏ بواسطة ‎HCI‏ ‏)¥( تحلل أوزوني لمشتق ‎4-pentenoic‏ تحصل على ‎2-benzyl-4-oxo-butanoic acid ethyl ester‏ بالكيلية مع ‎lithium diisopropyl amide‏ للمركب ‎3-phenyl-butanoic acid ethyl ester‏ ‎allyl bromide 5‏ متبوعا بتحلل أوزوني واختزال ‎ozonide‏ بواسطة ‎PPh;‏ ‎(Y-) )‏ أمينية اختز الية ‎reductive amination‏ ل ‎3-substituted-4-oxo-butanoic acid esters‏ ‎١٠‏ وتحليبق ‎cyclization‏ إلى ‎pyrrotidin-2-one‏ ‎)١-7-١(‏ أمينية اختزالية ‎reductive amination‏ تخليق 363 ‎methyl 4-{[((1S)-1-aminocarbonyl)propyl]amino}butanoate‏ هو تخليق ‎t-Bu‏ ‎he °G‏ ‎2(S)-aminobutanamide 0‏ ا د ‎Void 518 © » MeOH AH oo‏ ,+ ساعة لصحن ‎«NaBH, Y‏ المثرية؛ ساعات بك ‎(s) NH‏ ‎yay :‏ 5,5 الإجمالي (. 967) 9ص في دورق ذي ثلاث رقاب مثبث به مكثف ارتداد بخار + تحث ‎argon‏ يسخن عند ‎٠‏ مثئوية لمدة نصف ساعة معلق من 361 ‎v) aldehyde‏ ,\ جسم ا جزيء جرامي)؛ ‎(S)-2-amino-butanamide‏ (1,9 جسم؛ 5,.»؛ جزيء جرامي) ومناخل ‎ns‏ ‏)90 أنجستروم من ‎(Aldrich‏ في امصقطا. يبرد المعلق إلى صفر مئوية ويبضاف ‎YYVe‏ ty ‏جم) على أجزاء. بعد ساعة في حرارة الغرفة؛ يخفف الخليط‎ 4,20) sodium borohydride ‏يرشح ويبخر ليعطي زيتا أصفر.‎ cmagnesium sulfate ‏يغسل بماء»؛ يجفف على‎ cether ‏بواسطة‎ ‏مباشرة في‎ Methyl 4-{[((15)-1 -aminocarbonyl)propyljamino}butanoate 363 ‏يستخدم‎ ‏الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء الأمينية الاختزالية في نفس‎ ‏(باستخدام ؛,١مكافئ جزيء‎ NaBH(OAc); ‏أو‎ NaBH;CN Jie ‏الشروط مع عامل اختزال آخر‎ © -(aldehyde ester ‏جرامي بالنسبة ل‎ :esters (ethyl ‏أر‎ methyl) butanoic acid ‏تحليق‎ )؟-7-١(‎ ‏للمركب‎ stereoisomers ‏تخليق اتتقين مسن الأيزومرات الفراغيسة‎ ‏تمثيلي:‎ , alan ‏هو‎ ١٠4 ‏و4‎ ١٠4 (2S)-2-(4-neopentyl-2-o0xo-1-pyrrolidinyl)butanamide 1-8u ‏رق‎ 1-Bu - Hydroxy benzetriazole 1 TL
MS Teme Wo + YO ‏تحت ارتداد البخار ساعتين م‎ AP 0 or ‏رتداد البخار ساعتين‎ ~Y "6
Yay YEA 4 Ve ‏الزيتي في‎ FAY ‏يذاب‎ cargon ‏تحت‎ lag ‏في دورق ذي ثلاث رقاب مثبت به مكثف ارتداد‎ ‏ملليلقر من كلاهما) في وجود‎ Yo) 1,2-dichloroethane 5 toluene ‏من‎ ١/١ ‏خليط‎ ‏ويسخن المحلول عند 0 أمئوية لمدة‎ (Aldrich ‏متوافر من‎ can ٠.٠ ©) hydroxy-benzotriazole ‏ساعتين ويبرد إلى حرارة الغرفة. تغسل الطور العضوي على التوالي بواسطة‎ ‏ترشح وتبخر لتعطي مادة‎ magnesium sulfate ‏ماء؛ تجفف فوق‎ (dle sodium bicarbonate | ٠ ‏تنقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على‎ aly ‏جم)‎ VA) ‏صلبة بنية اللون‎ ‏(حجم/ حجم)) ينتج‎ °/%° methanol JCH,Cl, ‏(المادة الفقاصيةة:‎ silica ‏هلام‎ ‏(45,؛ جسم» 05071 جزيء‎ (285)-2-(4-neopentyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide ‏من أيزومرات فراغية ثنائية 0128)0:6019000©8. يلاحظ فصل الأيزومرين‎ 1:١ ‏جرامي) كخليط‎ ‏(حجم/ حجم))‎ ١/١ EtOH-hexane) chiral ‏بتحليل كروماتوجرافي على طور ثابت من كيرال‎ . © omar TV aan, Yo ‏الأيزومران الفراغيان (على الترتيب‎ ctoluene ‏لينتج؛ بعد إعادة التبلور في‎ cyclization ‏يمكن إجراء تحليق‎ Abhay ‏توصف الخواص الفيزيائية الكيميائية في الجدول. بطريقة‎ acetic acid ‏عمقل‎ hydroxy-benzotriazole ‏مع مواد كاشفة أخرى بخلاف‎ aminoester ‏لل‎ ‎١١م‎
(كمذيب) أو ‎2-hydroxy-pyridine‏ (مكافئ واحد). عند استخدام ‎acetic acide‏ كمذيب للتحليقء يبخر خليط التفاعل بالشفط حتى الجفاف ‎٠‏ يخفف مع ‎dichloromethane‏ ويتطور كما أعلاه. (١-7-؟)‏ تحليق آخر بطريقة ‎Abn‏ يمكن إجراء التحليق في خطوتين بواسطة ‎)١(‏ تحلل مائي ‎acid‏ أو ‎Ubasic‏ — ‎(Y)sester ٠‏ تحليق إستر ‎ester‏ نشط في الحالات المعتادة الموصوفة في تخليق ‎peptide‏ ‏(١-؟)‏ تخليق حالة صلبة ل ‎Pyrrolidones‏ ‎١-7 -١(‏ ) ارتباط ‎amino acid‏ المحمى بواسطة ‎FMOC‏ على ‎Rink amide resin‏ ‎NHFmoc‏ ‎HO‏ ‎NHFmoc‏ ‏ماع 0 ‎[a‏ ‎DIC, DMF 0‏ ‎Rink Resine‏ = © يوضع ‎pat‏ من ‎5١ ) Rink amide resin‏ مللي مكافئ/ جم/ شبكة ‎)٠٠١-٠٠١‏ فى وعاء ‎٠‏ زجاج ويقلب في ‎7١‏ حجم/ ‎DMF piperidine asa‏ )+ 5 ملليلتر) لمدة ‎"٠‏ دقيقة.يجفف الراتنج ‎resin‏ وتكرر إزالة الحماية الكلية. يرشح ‎cresin‏ يغسل )1 مرات في ‎(DMF‏ ويجفف. يعلق ‎resin‏ ‏في ‎DMF‏ (50 ملليلتر) ويعالج بواسطة ‎Y, + Y) N-Fmoc-2-aminobutyric acid‏ جي ‎4,YA‏ ‏مللي جزيء جرامي)؛ يليه محلول من ‎1,3-dicyclohexyl carbodiimide‏ (؟ا ‎VIF cas‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة ساعة في حرارة الغرفة ثم ‎Yo‏ يرشح؛ يغسل ‎(DMF)‏ وتكرر عملية الاقتران . يرشح ‎resin‏ يغسل ) 1 مرات في ‎(DMF‏ 1 مرات في ‎«((CH,Cl,‏ > يجفف 9 ‎J‏ 4 يستخدم كما هو في | لخطو ات التالية. ‎(Y=¥—)‏ أمينية اختزالية ‎5-hydroxy-4-propyl-furan-2-one reductive amination‏ بإضافة وتحليق ‎Piperidine/ DMF‏ .1 ‎NaBH(OAc), / CH,Cl, re‏ .2 مي ‎NHFmoc To.‏ 8 ‎AN‏ © ‎THFICH.CY, 0‏ 3 0 ‎Rink Resin‏ = © ‎YYVe‏ te
يتم احتواء ‎٠٠١‏ مجم من ‎N-Fmoc-2-aminobutyric amide resin‏ )2 +,+ مللي جزيء جرامي) بداخل ‎fritted polypropylene (ise‏ تتم إزالة المجموعة 70006 باستخدام ‎77١‏ ‎piperidine‏ في ‎.DMF‏ يضاف الراتتج ‎resin‏ إلى ‎amino‏ يكون ‎5-hydroxy-4-propyl-furan-‏ ‏2-086 (من 7,77 مجم؛ ‎١75‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y) DCE‏ ملليلتر). عندئذ يعالج © الراتنج ‎resin‏ بواسطة ‎٠١( acetic acid‏ ميكررلتر) ‎sodium triacetoxyborohydride s‏ ‎YO cana OF)‏ ,+ مللي جزيء جرامي). يقلب التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة شم يرشح ويغسل بتسلسل المذيب التالي: ماء//01 ‎(DMF )١:١(‏ وا0ر11©؛ ‎MeOH‏ ويجفف. يعلق الراتنج ‎resin‏ في خليط ‎(V/V)‏ من ‎CH,Cl, ftrifluoroacetic acid‏ لمدة ؛ساعات مع رج بالتدويم ثم يرشح؛ يغسل ‎«CHLCly)‏ مرتين). تركز المادة المرشحة؛ يذاب الباقي في :011701 ‎Y) ٠‏ ملليلتر) ويركز مرة أخرى. تتقى المركبات المطلوبة بواسطة ‎Micromass-) LC-MS‏
.(Gilson, LCZ-Platform, RP-18 column, gradient elution, CH;CN/H,O/TFA1%
‎(F-¥-1)‏ أمينية اختزالية ‎reductive amination‏ مع ‎aldehydic esters‏ بإضافة وتحليق: ‎Piperidine/OMF Ri‏ .1 ‎oS 2. TMOF "Upp 5‏ ‎NTO‏ —_— 3 ‎NaBH(OAc), / CH,Cl, “SN‏ .3 8 مين / ‎Rink Resi 4. TFA‏ « © يتم احتواء ‎Yoo‏ مجم من ‎lla +, + AY) N-Fmoc-2-aminobutyric amide resin‏ جزيء ‎(ola ve‏ بداخل محقن ‎fitted polypropylene‏ تتم إزالة المجموعة ‎Fmoc‏ باستخدام ‎77١‏ ‎piperidine‏ في ‎.DMF‏ إلى ‎amino resin‏ يضاف ‎le +,0) aldehyde‏ جزيء جرامي) في ‎Y) TMOF‏ ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ثم يرشح ويغسل ‎.(CH,Cly)‏ ينتفخ 10و بواسطة ‎dh Wed esl aya SCHCl‏ ‎YY) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم؛ ‎١٠0١‏ مللي جزيء جرامي). يرج التفاعل ‎YA‏ ‎v.‏ ساعة أخرى في حرارة الغرفة. عندئذ يغسل ‎resin‏ بتسلسل المذيب التالي: ‎Vela‏ مرات» ‎MeOH‏ ‎١ CH,Cl, od ja ١‏ مرات ويجفف. يعلق ‎resin‏ في خليط من ‎el [trifluoroacetic‏ )0/30( لمدة ساعة مع رج شامل؛ ثم يرشح؛ يغسل (وا1120©؛ مرتين). تركز المادة المرشحة؛ يذاب الباقي في ‎(idle 7( CHC,‏ ويركز مرة أخري. تنقى المركبات المطلوبة بواسطة ‎LC-MS‏ ‎(Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 column, gradient elution, CH,CN/H,O/TFA1%).‏ ‎YYVe‏
‘so ‏بواسطة فتح حلقة‎ 4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides ‏(مثال ¥(. تخليق‎ 4-substituted y-Lactones 2.3-furanone ‏الطريقة أ: بالكيلية للمركب‎ (121 =Y) ‏هو تخليق تمثيلي:‎ 6# 4-n-butyl-butyrolactone ‏تخليق‎ ° —L ‏"مكافئ)‎ (71/50 (1854), 2) n-Bu,CuLi .١ "1 0 0 clelu ‏”مئوية.؟‎ ٠ ‏0ياعء -<4لامنوية إلى‎ 0X0 ov 96720 NHC .Y vo ‏جزيئي جرامي في‎ ,3( n-butyllithium ‏يضاف‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت‎ es ma 007 ‏جم؛‎ VV, EY) Cul ‏جزيء جرامي) إلى معلق من‎ ١17 ‏ملليلترء‎ Vo chexanes ‏بعد نصف ساعة؛ يبرد المحلول إلى‎ Asi Tem ‏ملليلتر) مبرد إلى‎ Av) ‏جاف‎ THE ‏جرامي) في‎ ٠ 2,3-furanone ‏جم؛ 0.04 جزيء جرامي) يليه‎ £,Y0) TMSCI ‏-/7"مئوية؛ يضاف بالتنقيط‎ ‏المعلق إلى‎ By ‏جاف.‎ THF ‏جزيء جرامي) مذاب في‎ 04 can 7,71 Aldrich ‏(من‎ 4 ‏مشبع. تستخلص الطبقة الماتية بواسطة‎ ammonium chloride ‏حرارة الغرفة ويتحلل مائيا مع‎ ‏وتبخر حتى الجفاف. ينقى‎ magnesium sulfate ‏مرات)؛ تغسل بماء؛ تجفف على‎ YY) AcOEt ‏جم من‎ VV ‏مئوية) لينتج‎ +: YY ‏مم زئبقي؛‎ ١( ‏الخام بالتقطير‎ 180006 ١ ‏؟.‎ ١# 4-n-butyl-butyrolactone ‏بواسطة‎ organolithium ‏باستدال‎ cuparte ‏يمكن تحضير العامل الكاشف‎ (dba ‏بطريقة‎ ‏وبرادة‎ alkyl halogenide ‏والذي يمكن الحصول عليه بالتفاعل بين‎ corganomagnesium ‏المعتادة لهذا النسوع من التحويل. سكن‎ dag yh) ‏في‎ magnesium ‏(من أجل معلومات عامة أنظر:‎ diethylether ‏بواسطة‎ THF ‏استدال‎ | © .(Lipshutz, B.H.; Sengupta, S.
Org.
Reactions 1991, 41, 135 ‏طرق أخري‎ (Y-)-Y) ‏بواسطة:‎ lactones ‏الحصول على‎ Lad ‏يمكن‎ cdl ‏بطريقة‎ ‎4-(cyclopropyl)methyl-butyrolactone ‏تحصل على‎ succinate esters ‏اختزال‎ (1) ‏مسع‎ cyclopropylmethyl bromide 4a ul 3» monomethylsuccinate ‏بالكيلية من‎ ve ١١ه‎
ا ‎eo Sl saab lithium 0110010011068‏ ‎2-(cyclopropyl)methyl-succinic acid 1-methyl ester‏ بواسطة ‎NaBH,‏ و ‎.CaCl,‏ ‎(V)‏ اختزال ‎succinic acid 1-alkyl ester 4-alkyl thioester‏ نحصل على ‎4-allyl-butyrolactone‏ من ‎ethyl 4-pentenoic thioester‏ (مخلق من ‎4-pentenoic acid‏ في © وجود ‎.(dicyclohexyl carbodiimide‏ الألكيلية للمركب ‎ethyl 4-pentenoic thioester‏ بواسطة ‎ethylbromoacetate‏ نيع ‎lithium diisopropylamide‏ تعطسي ‎2-allyl-succinic acid 1-methyl ester 4-ethyl thioester‏ الذي يتحول عندئذ إلى ‎4-allyl-butyrolactone‏ بالتفاعل على التوالي مع ‎.sulfuric acid y LiBH,‏ ‎\-Y-Y 1,‏ بواسطة أسيلية ‎/acylation‏ ألكيلية ‎alkylation‏ لل ‎butyramide‏ ‏تخليق النقتين من أيزومرات 180068 فراغية للمركب ‎YY 5 YYA (25)-2-(4-allyl-2-0x0-1-pyrrolidinyl)butanamide‏ هو تخليق تمثيلي: دا + ‎geld‏ ان ل .© ‎Zola) 1-6 Sy §-2-atino butyramide, KOH, n-Bu,NBr‏ اك ‎Tom re‏ مناخل جزيئية.8(,80,٠‏ مكاقئ)ء تل - 8 ‎ - On, : Yr‏ منوية :4 ‎yan x=oH: TY Ret‏ 14 (ف) م 700 ٠*"ساعة‏ خطوة ‎:١‏ فتح ‎lactone‏ ‎Vo‏ في دورق ذي ثلاث ‎«dB;‏ تحت ‎cargon‏ يضاف 13451 )01 ملليلترء؛ ‎(Aldrich‏ إلى المحلول من ‎4-allyl-butyrolactone‏ 26 الخام (أنظر الإجراء 7-اح؟ 77,1 جي ‎CIM‏ ‏جزيء جرامي) المبرد إلى صفرمئوية. يقلب المحلول ساعتين في درجة حرارة الغرفة ويتحلل ‎Lila‏ مع ‎١ HCL‏ عياري ‎Yoo)‏ ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية بواسطة ر11:01© ويغسل الطور العضوي المتحد بمحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز بالشفط لينتج ‎"١١ 3-(iodo)methyl-5-hexenoic acid ٠٠‏ الخام )0,££ جم). ‎IH NMR (250 MHz, CDCl): 1.8-2.05(m,2H), 2.2(t,2H), 2.4-2.6(t,2H), 5.1-2.2(m,‏ ‎.2H), 5.15-5.8(m,1H)‏ خطوة ¥: كلورينية ‎iodo acid Chlorination‏ في دورق ذي ثلاث رقاب مثبت به مكثف ارتداد بخار» تحث ‎cargon‏ يقلب محلول من ‎Ye,0) thionyl chloride ve‏ ملليلتر) و8010 1000 الخام ‎١,175 aa 44,5( ١‏ جزيء جرامي) ه١١١‏ tv ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. تبخر المذيبات بالشفط لينتج‎ VE ‏في بنزين )40 ملليلتر) لمدة‎ ‏جم) والذي يستخدم مباشرة في‎ £V) ‏الخام‎ "١8 3-(iodo)methyl-5-hexenoic acid chloride ‏الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية.‎ 111 NMR (250 MHz, CDCl5): 1.9-2.05(m,2H), 2.15(t,2H), 2.9-3.1(m,2H), 3.25(dd, 1H), 3.35(dd, 1H), 5.1-5.2(m,2H), 5.15-5.8(m, 1H) ٠
S-2-amino-butyramide ‏مع‎ alkylation ~Acylation ‏خطوة ؟:‎ ‏جم‎ £V) ‏الخام‎ FIA acid chloride ‏يضاف‎ argon ‏تحت‎ cli) ‏في دورق ذي ثلاث‎ ‏ملليلتر) بالتنقيط إلى معلق مقلب حركيا من مناخل‎ 7٠١( CHCl, ‏جزيء جرامي) في‎ +) VY (p= TAA) ‏لامائتية‎ Na,SOy (pa 77,7( ‏مسحوق‎ KOH ‏جزيئية (79 جسم)ء‎ ‏جسزيء جرامسي)‎ +, Alaa YA) tetra-n-butyl ammonium bromide ٠ ‏اج 73 جزيء جرامي) في‎ 1,9 V4, vot = [0] © ( S-2-amino butyramide ‏مئوية؛‎ o— ‏ملليلتر) مبرد إلى صفر مئوية. يقلب المحلول لمدة © ساعات عند‎ EV) CHC, ‏يرشح الخليط على‎ Aye’ ‏ويستمر التقليب ؟ ساعات عند‎ (pa 1,Y) ‏مسحوق‎ KOH ‏يضاف‎ ‏ويبخر المذيب بالشفط. ينقى خليط التفاعل الخام على التوالي بتحليل كروماتوجرافي‎ hyflocel ‏(حجم/ حجم)) وتحليل كروماتوجرافي‎ Y/Y : i-PrOH [AcOE) silica ‏على هلام‎ eo ‏لينتج الأيزومران من‎ (EtOH [Hexane) ‏ثابت‎ chiral ‏تحضيري على طور كيرال‎ ‏جم‎ 0,8A 5 (YYA) ‏(على الترتيب 6 جم‎ (28)-2-(4-allyl-2-ox0-1-pyrrolidinyl) butanamide ‏من الشوائب الثانومة عقب التحليمل‎ «rg ‏تتفصل‎ J VA EPR 153 ‏(774)؛‎ ‏فراغيسان مسن‎ isomers ‏الكروماتوجرافي الكيرالي؛ بالتحديد أيزومران‎ (——= +,YY) Yoo (25)-2-[4-(2-iodopropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide ~~ | ٠ ‏التبلور.‎ sale) ‏جم) كمادتين صلبتين بيضاءتين عقب‎ +, YY) YY butyramide ‏ل‎ acylation [alkylation ‏(7--؟) بواسطة‎ (28)-2-(5-nonyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide ‏تخليق الأيزومرين الفراغيين من‎ ‏هو تخليق تمثيلي:‎ lactone ‏فتح‎ :١ ‏خطوة‎ vo ‏ملاللشر؛ ؟ مللي جزيء جرامي) في‎ +,¥Y) y-nonalactone ‏إلى محلول من‎ zinc chloride ‏جزيء جرامي)ء يضاف‎ (lle 3,76 ‏ميكرولتر»‎ V1 £) thionyl chloride ١١١ه‎
EA
‏مللي جزيء جرامي) في درجة حرارة الغرفة ويقلب الخلبط ¢ "ساعة. يضاف‎ “, AA ‏مجم؛‎ +" ) ‏دقائق ثم يركز تحت ضغط مخفض ليعطى‎ ٠١ ‏ويقلب خليط التفاعل‎ methanol ‏مزيد من‎ ‏الذي يستخدم كما هو.‎ 4-chloro-nonanoic acid methyl ester ‏يالا‎ 1. SOC, ZnCl, 0, —— 0” © 2. MeOH cl 0 0
Alkylation :7 ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Y) 4-chloro-nonanoic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏جم؛‎ ١( 2-amino butyramide ‏ملليلتر) يضاف على التوالي‎ Y) DMF ‏مجم‎ YY ‏مللي جزيء جرامي)‎ Y ) sodium iodide ‏مجم‎ Pao ‏جرامسي)؛‎ ‏ترشح‎ Aggie ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط طوال الليل عند‎ Y) potassium carbonate ‏ملليلتر). تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض‎ YXY) CH,Cly ‏المواد الصلبة وتغسل بواسطة‎ ٠ .cyclisation ‏يستخدم كما هو للتحليق‎ ester ‏لتعطي مشتق‎ 0
NH, “Ly Lye
NN K;CO, Nal. DMF NH O ‏بلس" لسلست‎ 0 HN 1 ‏صلب‎ ‎o ‎Y-Y-) g ؟-؟-١ ‏أنظر الشروط في‎ ioyclisation ‏تحليق‎ iV ‏خطوة‎ ‎keto-pyrrolidin-2-ones synthesis ‏تخليق‎ )7-7( ‏هو تخليق‎ YY. (25)-2-[2-0x0-4-(2-0x0propyl)-1-pyrrolidinylJbutanamide ‏تخليق‎ Yo : . LE “ ‏ل 7 ل‎ 0,, CuCl, oso ‏سم‎ PC: ‏مل‎ ‎z H,O/N-Méthyl-2-pyrrolidinone z
NAN NH, ° 7 SAN NH, 0 0 ‏حي‎ YY. ١١١ه‎
£9 في دورق ذي ثلاث رقاب يبضخ أوكسجين خلال محلول ‎PAC)‏ ‎TA)‏ جمء 00074 جزيء جرامي)؛ ‎VTA) Cully‏ جم؛ ‎١0094‏ جزيء جرامي) في ‎(NMP) N-methyl-2-pyrrolidinone‏ 560 ملليلقر) ويضاف بالتنقيط محلول من ‎١١١ (2S)-2-[2-0x0-4-(2-0x0propyl)-1-pyrrolidinyl Jbutanamide‏ (517 جسم ‎١7‏ ‏© جزيء جرامي) في ‎NMP‏ )£0 ملليلتر) (زمن الإضافة: ‎١,١‏ ساعة). يقلب المحلول تحت الفقاقيع لمدة ‎١,75‏ ساعة؛ يرشح خلال ‎celite‏ ويبخر بالشفط ‎١(‏ مم زئبقي). ينقى ‎ketone‏ الخام بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎i-PrOH /methyl-t-butyl ether /CH,Cl,) silica‏ 3/4,+/%,« (حجم/ حجم)) لتنتج ‎Y¥. (2S)-2-[2-0x0-4-(2-0x0propyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide‏ كمادة صلبة بيضاء بعد ‎sale)‏ التبلور في ‎AcOEt‏ ‏ف" (4-7) اشتقاق ‎7١ Ketone‏ تخليق ‎YYY (28)-2-[(4S)-4-(2-hydroxypropyl)-2-oxopyrrolidinyl |butanamide‏ هو تخليق تمثيلي: ‎o‏ ‏4 0 كي ميقي ‎nin, Bo) OF Ny wecod: pane.‏ ,= ‎o a‏ 0 كروما جرافي كيال بح ~~ " ل .5 ‎YY. ¥14 oN,‏ ‎SA SA‏ ‎oy > vey 8‏ خطوة ‎reduction J) 3a) :١‏ في دورق ذي ثلاث رقاب» ‎argon aad‏ يضاف ‎NaBH,‏ على أجزاء إلى محلول ‎aa 4) YY‏ 017 جزيء جرامي) في ‎(LY £4) EtOH‏ مبرد إلى -#8 مئوية. يقلب المحلول ‎ad‏ ؛ ساعات عند هذه الدرجة؛ يخمد بواسطة ‎ammonium chroride‏ مشبع ويبخر ‎vo‏ حتى الجفاف. تذاب ‎salad)‏ الصلبة في ‎CHC, [MeOH‏ ترشح وتركز بالشفط. ينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎٠١/٠0 :CH,Cl, MeOH) Silica‏ (حجم/ حجم)) لينتج خليط ه١١١‏
‎alcohols‏ 54" الإبيمري ‎an YY) epimeric‏ 770) في شكل زيت. تجري مباشرة أسؤئيلية للخليط الخام في الخطوة التالية. ‎IH NMR (400 MHz, (CD3),SO): 0.7(t3H), 1.05(d,3H), 1.3-1.45(m,1H), 1.7-‏ ‎3-3.2(m, 1H), 3.3-‏ ,(تداخل جزئي مع = ‎1.8(m, 1H), 1.8-2.05(m, 1H), 2.2-2.4(m2H cud‏ ‎3.5-3.65(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.1(s ٠‏ ,(تداخل ‎3a‏ مع ‎3.35(m, 2H, cia‏ ‎(ome) TH), 72(s( 022) 1D‏ خطوة ؟: تأسيل ‎Acetylation‏ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎acetyl chloride ba argon‏ ‎aa .951(‏ 0.0011 جزيء جرامي) إلى محنلول من ‎4-N,N-dimethyl aminopyridine‏ ‎pa VY) 0٠‏ 501 جزيء جرامي)؛ ‎+,AT) pyridine‏ ملليلتر) ‎alcohols‏ في ‎CH,Cl,‏ ‏)44 ملليلتر) في درجة حرارة الغرفة. يقلب المحلول لمدة © ساعات؛ يخمد بواسطة ‎ammonium chloride‏ مشبع؛ وتستخلص الطبقة المائية بواسطة 011:01 ‎(eT)‏ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز بالشفط لتنتج ‎acetate‏ الخام والتي تنقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على طور كيرال ‎(EtOH /hexane) chiral‏ لتنتج اثنتين من ‎7٠١ epimeric acetates‏ والا" (على الترتيب 1,167 و ‎(aa) OY‏ بالنسبة لخليط ‎١/١‏ من 70“ و3771 قبل التحليل الكروماتوجرافي كيرال ‎:chiral‏ ‎IH NMR (400 MHz,CD,SOCD;,): 0.9(t3H), 1.21-1.28(m,4H), 1.51-1.82(m,4H),‏ ‎1.89-1.98(m, 1H 1.8-2.05(m, 1H), ), 2.04(s,3H), 2.16(dd, 1H), 2.38(m,1H), 2.62(dd,‏ ‎1H), 3.11(dd, 1H); 3.49(dd, 1H), 4.39-4.49(m, 1H), 4.89-4.99(m, 1H), 5.43(s( =e),‏ (11,(عريض )6.246 ‎AH),‏ ‏خطوة ©: إزالة الأستيلية ‎Deacetylation‏ ‏في دورق ذي ثلاث ‎cold)‏ تحت ‎cargon‏ تقلب مادة ممائلة واحدة من ‎acetate‏ ١ل‏ ‎١.0047 oa 11١(‏ جزيء جرامي) وو16:00 في ‎EtOH‏ تقلب لمدة ‎Yo‏ ساعة عند صفر مئوية؛ تبخر حتى الجفاف وينقسى ‎alcohol‏ الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎Yo‏ على همسلا ‎٠١85 ;(CH,Cl,/MeOH) silica‏ (حجسم| حجبسم)) ‎1١7١ (25)-2-[(4S)-4-(2-hydroxypropyl)-2-oxopyrrolidinyl Jbutanamide zi il‏ ‎(VY (pane, TY)‏ كمادة صلبة بيضاء بعد ‎sale]‏ التبلور في ‎-acetonitrile‏ ‏ه١١‏
7١ ‏للمركب‎ Fluorination ‏فلورينية‎ (Y-¢—-Y) ‏مسن أجبسل تخفليسسق‎ "١ ketone fluorination ‏تستخدم فلورينيسة‎ ١7 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropyl)-2-oxopyrrolidinyl Jbutanamide ro : ‏بلا لا < م‎ ‏محل‎ Nor NN 1 ‏محل‎ or Agden Y # ‏م‎ ‎<> ‏عبد بالار‎ “AA ~ NH, ‏ثم‎ CICOEL N ° wv. Wy © “Ay : vie © fluorination ‏فلورينية‎ :١ ‏خطوة‎ © (MeOCH,CH,),NSF; «iba ‏تحت 8:800؛‎ 160008 ud ‏في دورق‎
CY ‏جي‎ SYA) YY ‏جم؛ 0095© جزيء جرامي) على أجزاء إلى محلول من‎ VAT) ‏ويسخن لمدة ؛ ساعات عند 0“ مئوية. يقلب المحلول لمدة ؛‎ CHOC) ‏جزيء جرامي) في‎ «CH,Cl, ‏يستخلص بواسطة‎ sodium bicarbonate ‏ساعات عند هذه الدرجة؛ يخمد بواسطة‎ tertiary amide ‏يجفف فوق ,0850 يرشح ويركز بالشفط. لينتج‎ ؛يرايع١‎ HCI ‏يغسل بحمض‎ ye ‏يستخدم الخليط الخام مباشرة في الخطوة التالية.‎ (MEH) 775 (LC/MS ‏جم).‎ VY) ‏لا‎ ‎amonolysis ‏ونشادري‎ hydrolysis ‏خطوة ؟: تحلل مائي‎
HCL ‏في‎ (a +, YA) ‏يسخن محلول من 777 الخام‎ argon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت‎ ‏مئوية؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويبخر المحلول المائي‎ ٠١ ‏ساعة عند‎ YY ‏عياري لمدة‎ + ‏ترشح وتجفف بالشفط لينتج الحمض (1,7 جم)‎ (MeCN ‏حتي الجفاف. تسحق المادة الصلبة في‎ vo ‏بيضاء.‎ Alia ‏كمادة‎ ‏الخام بالشروط القياسية‎ da LW amidified ‏تجبري أميدية‎ )28( ‏(خطوة ؟) ينتج خلسيط مسن‎ ١-2-8 dd, asd ‏الترتيب‎ le) (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropyl)-2-oxopyrrolidinyl Jbutanamide {NYS TAY ٠3٠ ١٠١ ‏يي‎ Ye A (25)-2-(2-0x0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)butanamide (3.145 (o—Y)
PhMe, NaBH ‏با 5 0 يطل م‎ ‏ب‎ Pi ‏سال‎ Be NTO + {Po or LL nw, 2 ANH, NH;
Torr ‏نت‎ ‎١١ه‎ oY :reductive amination ‏أمينية اختزالية‎ :١ ‏خطوة‎ (Y—0—Y) 4-n-propyl-hydroxyfuranone ‏في دورق ذي ثلاث رقاب» تحت دمعت يضاف‎ ‏جسزيء جرامسسسسي ملق مسن‎ YO ‏جسم‎ Yoo) ١" ‏إلى محلول‎ (Bourguignon JJ et al; J. Med. Chem, 1988, 31, 893-897 ‏عند‎ (alll Yoo) PhMe ‏جزيء جرامي) في‎ ١,778 ‏جم؛‎ YA) S-2-aminobutyramide ٠ ‏مثوية. يقلب المحلول لمدة نصف ساعة عند هذه الدرجة ويظهر راسب. يقلب الخليط لمدة‎ ٠8 ‏ملليلتر) إلى المعلق يليه محلول مائي من‎ YV,0) ‏؛عياري‎ NaOH ‏ساعتين ويضاف بالتنقيط‎ ‏بعد ساعة؛ يخمد الخليط بحرص‎ (le TY) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ ١176 ‏جم‎ TY) NaBH, ‏ساعات ويبرد إلى درجة حرارة‎ Yaad Aggies ‏ملليلتر)؛ يسخن إلى‎ Yo) ACOH ‏بواسطة‎ ‏ملليلتر) ويستخلص الطور المائي‎ Yo) ‏وزن/ وزن‎ 75٠ NaOH ‏الغرفة طوال الليل. يضاف‎ ٠ ‏(مرتين). تتحد الأطوار العضوية؛ تغسل بمحلول ملحي وتركز بالشفط لينتج‎ PhMe ‏بواسطة‎ ‏كزيت برتقالي يستخدم في الخطوة التالية‎ (pa ‏الخام غير المشبع (3,4؛‎ YVE pyrrolidone ‏مادة صلبة بيضاء‎ Yo elisa el ‏بدون أي تنقية إضافية. يمكن‎ ‏بداية: درجة انصهار-77,5"مئوية).‎ DSC)
Hydrogenolysis ‏خطوة ؟: تحلل هيدروجين‎ (Y-0-Y) ١٠ ‏جم؛‎ A) 1111,00011 ‏يضاف محلول مائي من‎ cargon ‏تحت‎ eld) ‏في دورق ذي ثلاث‎ ‏جزيء جرامي)‎ 02٠05 aa) ‏الخام‎ PVE ‏جزيء جرامي) على أجزاء إلى معلق من‎ 71 ‏"مئوية. يقلب المعلق لمدة ؟‎ #٠ ‏ملليلتر) مسخن إلى‎ YY) ‏جم) في ماء‎ VV) PAC 7٠و‎ 1776 ‏جي‎ A) 1111:0001 ‏أمئوية ويضاف على أجزاء محلول مائي من‎ ٠٠١ ‏ساعات عند‎ 1111,000113 ‏من‎ Aa ‏جزيء جرامي). بعد ساعة ونصف يضاف قسم ثالث من مخلول‎ Yo 7٠١ ‏#أمئوية ويضاف‎ ٠ ‏نصف ساعة عند‎ saa ‏جزيء جرامي). يقلب المعلق‎ 177 an A) ‏جم). يقلب المعلق لمدة © ساعات عند هذه الدرجة ويترك طوال الليل بدون تقليب في‎ ),)) PAC
Ale) ‏ملليلتر) وتستخلص الطبقة‎ Ye) ‏يغسل بماء‎ ccelite ‏حرارة الغرفة. يرشح الخليط على‎ ‏مرات). تغسل الحالات العضوية المتحدة بمحلول ملحي وتركز بالشفط لينتج‎ TY) 2.6011 ‏بواسطة‎ ‏جم). ينفصل الأيزومران الفراغيان الثناثيان‎ YA) ‏الخام كبلورات بيضاء‎ pyrrolidone vo chiral ‏بواسسطة 1101.0 تحضيري على طور كيرال‎ 5 ١١١ه‎ oy ‏الاشتان‎ pyrrolidones «-PryO 8 ‏لينتج؛ عقب إعادة التبلور‎ )١/١ ‘heptane EtOH) ‏(7,لاجم) كمادتين صلبتين بيضاءتين.‎ ١٠٠ pyrrolidone ‏جم)‎ 4,2) Ve A pyrrolidone ‏بقمم‎ Lad gai ‏هناك حالتان صلبتان من 08 1< بالتحديد الشكل أ والشكل ب. يتميز الشكل أ‎ ‏يتميز الشكل ب‎ (20°) TEA ‏آرلاء كرااء‎ OV) OV ‏ترك دا‎ LA ‏حيرد عند خرف‎ .)209( Y4,3€ (YA EY (YY, EE OD ALYY ‏نموذجيا بقمم حيود عند 1,0( را‎ © 5-hydroxy-4-propyl-furan-2-one ‏تخليق‎ .)7-*-7( a ‏دوه‎ PA/CeH, 3
HO o 0 ‏مقع‎ HO 0 0 ‏جزيء جرامي)؛‎ ١.١ ‏جم؛‎ VO) ‏"لا‎ 5-hydroxy-4-propyl-SH-furan-2-one ‏يوضع‎ ‏في جهاز بار. يزال الغاز من الخليط» ويتم إدخال‎ 70 Pd/C ‏ملليلتر)‎ YT 1) ethyl acetate ‏جرام/ سما. يقلب هذا الخليط بشدة عند ©7"مئوية لمدة ساعتين. عقب‎ ١9 ‏هيدروجين عند ضغط‎ ٠ ‏ليعطي‎ Ao ‏الترشيح على 066116» يزال المذيب تحت ضغط مخفض عند‎ (MH+) ١٠١ (LC/MS .)71٠١ ‏كمنتج خام (إنتاجية‎ 5-hydroxy-4-propyl-furan-2-one alkylation ‏بواسطة‎ 4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides ‏مثال “. تخليبق‎ ethyl 2-bromo-butanoate ‏مع‎ 2-oxo-pyrrolidine ‏لل‎ ‎4-substituted 2-oxo-pyrrolidines ‏تخليق‎ .) ١-( ve
YVe ethyl 3 3-chlorophenyl)-2-propenoate ‏تحضير‎ .)١-ًاحاحاح-‎ pe “ + ¢ ‏دهملا‎ — —
OT £0 (Jala ‏في دورق سعته واحد لتر ذي ثلاث رقاب مزود بمقلب حركي وقمع تنقيط تحت جو‎ ‏في لتر‎ 3-chlorobenzaldehyde ‏مللي جزيء جرامي؛ مكافئ واحد) من‎ VOO) ‏جم‎ ٠١57 ‏يذاب‎ ‏مكافئ)‎ ٠,7 ‏مللي جزيء جرامي؛‎ SAY) ‏يضاف عندئذ 741,9 جم‎ A fea ‏ويبرد إلى‎ 111 © ‏مع التقليب جيداء ترتفع درجة الحرارة إلى‎ acetate (triphenylphosphoranylidene) ethyl ‏من‎ ‏مئوية. يحفظ الخليط تحت التقليب ساعة واحدة عند صفرمئوية؛ ثم طوال الليل في درجة‎ ٠ ‏يفصل بالترشيح‎ «diethyl ether ‏الباقي في‎ Gla ‏حرارة الغرفة. يركز الخليط حتى الجفاف؛‎ ١١ه‎ ot
PLC ‏الجفاف. ينقى الباقي بواسطة‎ Aa ‏وتركز المادة المرشحة‎ triphenylphospine oxide
JAY ‏إنتاجية‎ (EB ‏جم من 775؟‎ ١91,8 aad (YO:Vo (EtOAc [pet. Ether «SiO; ‏كجم‎ ١(
IH NMR (250 MHz, (CD3),S0): 1.3(t,3H), 4.25(q,2H), 6.7(d,1H), 7.4(m,2H), 7.5- .7.7(m,2H), 7.85(s( ==), 1H) ‎(Yr)‏ طرق أخرى ‎/=N‏ ‏—_— ا + 7 ‎Br or o_‏ ‎TV‏ ‏بطريقة بديلة؛ تخلق ‎Load‏ مشتقات ‎cinnamate‏ بعملية كربونية فلزية ‎carbometalation‏ ‏محفزة مع ‎Palladium‏ لمشتق ‎acrylic‏ على سبيل المثالء؛ ‎dea ai‏ على ‎ethyl (2E)-3-(5-‏ ‎"١76 pyrimidinyl)-2-propenoate‏ بالتفاعل بين ‎5-bromopyrimidine 5 ethyl acrylate‏ في ‎٠‏ روجود ‎palladium acetate‏ ‎:YVVY ethyl 3-1 3-chlorophenvl)-4-nitrobutanoate ‏تحضير‎ .)بحا-١-7(‎ ‎cl ‏فا‎ —8 0 ٠ WF 7 8 ‏بايا د‎ ‏مقلب مغناطيسي‎ lan ‏ملليلتر مزود بمكثف ارتداد‎ 5٠٠0 ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏وقمع تنقيط تحت جو خاملء يذاب ‎٠٠١‏ جم (7؛؛ مللي جزيء جراميء مكافئ واحد) من م٠ ‎chyl 3-(chlorophenyl)-2-propenoate‏ 76 في ‎7١7‏ ١ملليلتر‏ (7,77 جزيء جرامي؛ 0 ‏مكافئات) من ‎nitromethane‏ يضاف عندئذ ‎70١.4‏ ملليلتر ‎Alef VY)‏ جزيء جرامي؛ مكافئ ‏واحد) من ‎diazabicycloundecene‏ بالتنقيط تحت تقليب ‎cua‏ تحفظ درجة الحرارة أقل من ‏0 "مئوية (ثلج/ حمام ماء). يقلب الخليط الأحمر الداكن طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. ‏يخفف الخليط بواسطة ‎«diethyl ether‏ يغسل بحمض 1101 ‎١‏ عياري؛ يعاد استخلاص الطصور © المائي مرتين بواسطة ‎ethyl ether‏ تجفف الحالات العضوية المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ ‏ترشح وتركز حتى الجفاف لتعطى ‎aa) YAS‏ من 7لا ‎al‏ إنتاجية 794 يستخدم كما هو في ‏الخطوة التالية. ‎'H NMR (250 MHz, (CD3),S0): 1.1(t,3H), 2.7(dd,1H), 2.75(dd,1H), 3.95(q,2H), ‎.4.95(m,2H), 7.2-7.45(m,4H) ‎\YVe
دهت (7--١-١-ج)‏ تحضير ‎:¥YVYA ethyl 4-amino-3-(3-chlorophenyl)butanoate‏ ‎ci 0١‏ ‎a &‏ ‎JF JO HN J o_‏ ‎TVA‏ بحا في مخبار ضغط سعته ‎IY‏ ¢ تحت جو خامل؛ يذاب ‎١97‏ جم ‎VT)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎YVV ethyl 3-(3-chlorophenyl)-4-nitrobutanoate‏ في ‎Yeo‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يضاف معلق 7000 جم من ‎Raney Nickel‏ مسبق تجفيفه (؟ مرات؛ ‎(ethanol‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ ‏ويهدرج الخليط على جهاز هدرجة بار عند ضغط ‎Hy‏ بحد أقصى ‎١,78‏ جرام/ سم" (تفاعل طارد للحرارة بشدة؛ هناك حاجة للتبريد بواسطة ثلج/ ماء). يزال الغاز من الخليطء يرشح على لبادة ‎(Norite [Celite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط؛ لتعطي 17,7 جم من خام 8 إنتاجية 7978 يستخدم كماهو في الخطوة التالية. ‎٠‏ (1-7داد). تحضير ‎:¥V4 4-(3-chlorophenyl)-2-pyrrolidinone‏ © 0 ‎a. - 5.‏ ‎YVA va‏ في دورق سعته ‎9٠٠0‏ ملليلتر مزود بمكثف ارتداد بخار ومقلب مغناطيسي؛ يذاب 175,7 جم )01 مللي جزيء جرامي) من ‎١/8 ethyl 4-amino-3-(3-chlorophenyl)butanoate‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎toluene‏ ويسخن الخليط تحت ارتداد البخار لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. يركز المحلول حتى ‎ve‏ الجفاف وينقى الباقي بواسطة ‎١( PLC‏ كجم ‎EtOH /CH,Cl, «SiO;‏ 7:8 =< 0:90( ليعطي 4 جم من 95 نقي (7ر7549). 60/148: ‎MF VAV/YAY‏ (7-احاص (. تحضير ‎ethyl 2-[4-(3-chlorophenyl)-2-0xo0-1-pyrrolidinylJbutanoate‏ ‎YA.‏ ‎ci‏ 0 ا ‎SAO‏ 75 ليم ‎٠‏ في دورق ذي ثلاث رقاب سعته لتران مزود بمكثف ارتداد بخارء ‎lie‏ مغناطيسي وقمع تنقيط تحت جو خامل؛ يذاب 54,4 جم ‎YYA)‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) من ه١١‏ of ‏يضاف 14 ماليلتقر‎ .acetonitrile ‏لتر‎ ٠4 ‏في‎ ١4 4-(3-chlorophenyl)-2-pyrrolidinone ‏وترتفع‎ methyl 2-bromobutanoate ‏مكافئ) من‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 007 can ٠٠١١( ‏يضاف على أجزاء 77,74 جم )0071 مللي جزيء جرامي؛ ؟‎ Ayalon ‏درجة الحرارة إلى‎ ‏يقلب الخليط ساعة أخرى‎ Fete ‏ترتفع درجة الحرارة إلى‎ sodium hydride ‏مكافئ) من‎ ‏يغسل بماء؛ يعاد‎ cethyl acetate ‏يعلق الباقي في‎ cial) ‏أمئوية. يركز الخليط حتى‎ #٠١ ‏عند‎ ٠ ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة على‎ ethyl acetate ‏استخلاص الطور المائي بواسطة‎
PLC ‏ترشح وتركز حتى الجفاف. ينقى الباقي بواسطة‎ . 0 sulfate
JN ‏خا‎ TA ‏ليعطي ,01 جم من‎ )7 ١:٠٠ (EtOAc/pet. ether «SiO; ‏كجم‎ V) 111 NMR (250 MHz, (CD5;),S0): 0.8-1(m,3H), 1.6-1.9(2H,m), 2.35-2.55(m,1H: ‏,(تداخل جزئي مع مذيب‎ 2.6-2.9(m, TH: ‏,(تداخل جزئي مع مذيب‎ 3.7(s,3H), 3.5-3.8(m,3H), ٠ .4.5(m, 1H), 7.2-7.5(m,4H) (YAN 24] 4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyllbutanamide ‏تحضير‎ .) زا-١-7(‎ of ‏ب 0 ب‎ ~ NH, ‏مم‎ rR
Coli ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سسعته واحد لقر مزود بمكتف ارتدلا‎ ‏مقلب مغناطيسيء؛ يذاب 50,7 جسم ( 7 مللي جزيء جرامسي) من‎ ١ ‏ماليلقر‎ ٠00 ‏في‎ YA. ethyl 2-[4-(chlorophenyl)-2-0xo-1-pyrrolidinyl]butanoate ‏غازية خلال المحلول؛ ويحفظ المحلول المشبع * أيام في درجة‎ ammonia ‏تضخ‎ methanol ‏أحيانا. عقب اكتمال التفاعل» يركز المحلول‎ ammonia ‏حرارة الغرفة؛ بينما يعاد تشبعه بواسطة‎ ٠٠ ‏ليعطي‎ (Y:4Y (EtOH [CH)Cl) (SiO; ‏كجم‎ ١( PLC ‏الجفاف. ينقى الباقي بواسطة‎ Ja ‏يفصل 87,7 جم من خليط الأيزومرات الفراغية الثنائية‎ JAVA GA YAY ‏جم من‎ YL ‏وينحل‎ (0:04 (EtOH [benzine «Chiral pak AD) ‏كيرال‎ PLC ‏بواسطة‎ diastereoisomes «EtOH /benzine «Chiral pak AD) ‏كيرال‎ PLC ‏زوج من المواد المتمائتلة بواسطة‎ JS ‏جم‎ ١5,84 ‏جم‎ 1,4 aa 11,79 ‏لتعطي‎ toluene ‏تتبلور المركبات الأربعة من‎ .) 0:٠
VY ‏إجماليا‎ cap pl ‏على‎ Yeo 04 707 ١7 ‏جم من‎ YEAS ١١ه‎ ov ‏بواسطة ألكيلية/ تحليق‎ 4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides ٠ ‏مثال 4؛: تخلية‎ 2-amino-butanamides ‏مع‎ 4-bromo-3 -substituted-but-2-enoic acid esters ‏ألكيلية واختزال‎ «4-bromo-3-substituted-but-2-enoic acid ester قيلخت.)٠-5(‎ 3_substituted crotonic acid ethyl ester bromination ‏برومينية‎ .) ١ ‏(5-ا-‎ ‏هو تخليق‎ YAY 4-bromo-3-(2-thiophenyl)-but-2-enoic acid ethyl ester ‏تخليق‎ ° ‏تمثيلي:‎ ‏ميلا‎ N-Bromo-succinimide, CCl, / \ 6 = = ‏نو‎ 2
OEt 084
Br
YAY YAY . ‏مع التقليب الحركي؛ يسخن تحت ارتداد‎ argon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته لتران تحت‎ ‏عي‎ 2-thiophen-3-yl-but-2-enoic-acid ethyl ester ‏البخار محلول مزال الغاز من‎ ‏جزيء‎ 7١١ ‏جم‎ 1/,97( N-bromosuccinimide ‏جزيء جرامي)‎ 0.11١ ‏جم‎ TY AA)
CCly ‏جزيء جرامي) في‎ 07١ ‏جم‎ 71 ) 2,2'-aza-bis-isobutyronitrile ‏جرامي) و‎ ‏ساعة. يرشح‎ Ye ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ ele ‏ملليلتر) لمدة‎ Ve +) ‏بالشفط لينستج 56 الخام الذي ينقى بتحليل‎ Sy ‏المعلق‎ ‏(عصم11/مومتت: 0/58 ؟ (حجم/ حجم)) لينتج‎ silica ‏كروماتوجرافي على هلام‎
ALVA ‏جم‎ TLYY) YAY 4-bromo-3-(2-thiophenyl)-but-2-enoic acid ethyl ester ٠5
IH NMR (250 MHz, (CDCly)): 3.8(s,3H), 4.95(s,2H), 6.25(s,1H), 7.1(dd,1H), 7.35 .(d,1H), 7.45(d,1H) 2-amino-butanamide ‏ألكيلية مع‎ (YY) ‏هو تخليق تمثيلي:‎ ال١‎ 2-[2-0x0-4-(2-thienyl)-1-pyrrolidinyl Jbutanamide ‏تخليق‎ ‎yYve oA 0 ‏بلا‎ ‏رب‎ 1 Ny 4
FY ~~ owe ¢ nr | ‏ل ال م‎ , : — = J + ‏ببسيس‎ 0 ar” OB } N 6 : 2 ¥ 1 ‏الا حص‎ ‏إلا محل‎ oo
YAe © :cyclisation ‏تحليق‎ —alkylation ‏ألكيلية‎ :١ ‏خطوة‎ .)١-"-١-؛4(‎ ‏لتر و احد تحت 2 يقلب محلول من‎ Aha ‏في دورق ذي ثلاث رقاب‎ ‏جسي ا‎ Y,VY) YAY 4-bromo-2-thiophen-3-yl-but-2-enoic-acid methyl ester ‏جزيء‎ Vea 4 :[a]*°D) (S)-2-amino-butyramide ‏جزيء جرامي)‎ ٠ ‏"ساعة في درجة حرارة الغرفة. يرشح المعلق ويركز‎ ٠ ‏ملليلتر) لمدة‎ You) THF ‏جرامي) في‎ ‏و9885 (47,؛ جم) التي تستخدم في‎ YAEL ‏غير المشبعة الخام‎ pyrrolidones ‏بالشفط ليعطي‎ ‏الخام وهو عادة خليط من‎ pyrrolidone ‏فصل‎ (Say ‏بدون أي تنقية إضافية.‎ AD ‏الخطوة‎ ‏الأول هو الغالب).‎ oct 5 567 ‏في‎ olefin) ‏رابطة ثنائية‎ isomers ‏أيزومرات‎ ‎'H NMR (250 MHz, (CD;),SO): 0.8(t,3H), 1.3-1.9(m,2H), 4.4(d,1H), 4.45(m,1H), ٠ 4.7(d,1H), 6.3(s,2H), 7(s(u=—=), 1H), 7.15(dd,1H), 7.4(s(u= 2), 1H), 7.5(d, 1H), .7.85(d,1H) ‏خطوة ؟: اختزال‎ (YTV) ‏جم؛‎ },Y0) NaBH, ‏يضاف‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته نصف لتر تحت‎
YAS YAEL ‏الخام غير المشبع‎ pyrrolidone ‏جرامي) على أجزاء إلى محلول من‎ ein ١6,0440 ‏م‎ ‎EtOH ‏جزيء جرامي) في‎ ١0000 tan ١.057( CoCly (elm ‏جزيء‎ ١044 ‏جم؛‎ VY) ‏ملليلتر) مبرد عند صفر مئوية. بعد‎ 10) diethylene glycol dimethyl ether ‏ملليلتر)-‎ V+ +) ‏ساعة؛ يسخن الخليط إلى ارتداد البخار لمدة 4؛ساعة وأثناء ذلك يضاف على التوالي ثلاتي‎ 4 Vo ‏جم 0.0006 جزيء‎ ».017( CoClys ‏جم؛ 0.048 جزيء جرامي)‎ ),Y0) NaBH, ‏أقسام من‎ ‏ساعات حتى اختفاء المادة البادئة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتحلل‎ ٠١ ‏ص جرامي) كل‎ ‏يجفف على‎ (AcOEt ‏مشبع؛ يستخلص بواسطة‎ ammonium chloride ‏مع‎ Ll ١١١ه‎ oq ‏الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي‎ pyrrolidone ‏ويركز بالشفط لينتج‎ magnesium sulfate ani) eo ‏97/؟ (حجم/ حجم)) لينتج‎ :MeOH /CH,Cl) silica ‏عمودي على هلام‎ ‏خليط‎ sy .)774( 2-[2-0x0-4~(2-thienyl)-1-pyrrolidinylJbutanamide ‏من‎ ‏بتحليل كروماتوجرافي عمودي على طور‎ stereoisomers ‏الأيزومرات الفراغية‎ stereoisomers ‏لينتج الأيزومرين الفراغيين‎ (EtOH /hexane) chiral ‏كيرا‎ ه٠‎ (ACOEt ‏(معاد تبلوره في‎ VV (28)-2-[2-0x0-4-(2-thienyl)- 1-pyrrolidinylJbutanamide ‏في هذه الحالة الخاصة نح_صل أيضا‎ . (AcOEt ‏(معاد تبلوره في‎ VY ‏و‎ ‏الفراغيين من‎ isomers ‏على اثنتين من الشوائب الثانوية؛ بالتحديد الأيزومرين‎ ‏معاد تبلوره في‎ cane, YO) AE (2R)-2-[2-0x0-4-(2-thienyl)- 1-pyrrolidinyl]butanamide ‏معاد تبلوره في 20601). أثناء التنقية.‎ cane, ££) Ao 5 (AcOEt ٠
Azidophenyl pyrrolidones ‏(4-؟ ). تخليق‎ ‏تخليب__ق مببسادة مماالسسسة واحسادة مسن‎ ‏هو تخليق تمثيلي:‎ AT (28)-2-[4-(3-azidophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide
NO, NO, {x 8 ‏ا‎ i
HE Ny g mY 0 hg > ‏ا ب 1 + = - 0 صر‎ og ¥ 0 No pe F
TAY ‏د‎ NM ‏بطح و‎ a
YAY TAA ١ ‏و‎ NaNO, Hei. ¥ NaN, | ¥ a No 4. 0 NH,
Anilines ‏تخليق‎ .(V-Y-£) ‏مد‎ ‏بواسطة‎ (S)-2-amino-butyramide ‏ألكيلبة للمركب‎ :١ ‏خطوة‎ .)1-١-"7-؛(‎
YA 4-bromo-3-(3-nitrophenyl)-but-2-enoic-acid methyl ester .1-١-6 § ‏حسب الوصف في‎ FAT ‏يتم تخليق‎
TH NMR (250 MHz, (CD3),S0): 1.3(t,3H), 4.2(q,2H), 5.15(s,2H), 6.45(s,1H), 7.75 .(dd,1H), 8.1(dd,1H), 8.25(dd,1H), 8.45(d,1H) |٠
YYVe
"١
LC/MS (£08) ١٠-"-١-4 8 ‏تجري الألكيلية باتباع الإجراء التجريبي الموصوف في‎ (MH+) ‏؟‎ ‎reduction ‏إتحتحا؟). خطوة ؟: اختزال‎ ‏في مخبار ضغط سعته 7,5 لترء تحت جو خامل؛ يذاب 1,77 جم (075© جزيء جرامي)‎ ‏على فحم نباتي )0 )40 وزن/ وزن؛ 07 جم) في 21011 (لتر واحد) ويهدرج‎ PAs FAY ‏.من‎ ٠ ‏بعد ساعة؛ يزال‎ am ‏جرام/‎ +, YA Hy ‏الخليط على جهاز هدرجة بار عند ضغط بحد أقصى من‎ ‏لينتج‎ chad J ‏وتركز المادة المرشحة‎ 40116 [Celite ‏الغاز من الخليط»ء يرشح على لبادة‎
JCH,CLy) silica ‏الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام‎ 011006 ‏الذي‎ diastereoisomers ‏ل (حجم/ حجم)) لينتج خليط الأيزومرات الفراغية الثنائية‎ <7 :MeOH ‏لينتج؛ عقب‎ (EtOH /hexane) chiral ‏ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على طور كيرال‎ ٠ ‏الأيزومرين الفراغيين الثنائيين‎ (hydrochloride ‏(لتخليق‎ EtOH ‏في‎ HCl ‏التفاعل مع‎ ١ (28)-2-[4-(3-aminophenyl)-2-oxo0-1-pyrrolidinyl]butanamide diastereoisomers ‏في شكل‎ (EtOH ‏جمء؛ بعد إعادة تبلوره في‎ 1,7١( 9١و‎ (BLOH ‏جم؛ بعد إعادة تبلوره في‎ ٠ A) hydrochloride salts
Al phenylazido ‏تخليق‎ .(Y-Y—£) ve ‏جي‎ +, YYY) NaNO, ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت‎ ‏ملليلتر) إلى محلول القاعدة الحرة من‎ V,0) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ 5077 ‏ب‎ (aa A) ٠١ (2S)-2-[4-(3-aminophenyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]butanamide ‏جزيئي جرامي )1,0 ملليلتر) مبرد عند صفرأمئوية. بعد نصف‎ ٠١ 1101 ‏جزيء جرامي) في‎ ‏جمء 5007 جزيء جرامي) في ماء‎ YY) NaN; ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر) ويقلب المحلول الناتج لمدة نصف ساعة عند صفرأمتوية. يخمد خليط التفاعل بواسطة‎ Y) ‏وزن/ وزن) ويخفف بواسطة 210/2. تحمض الطور المائي إلى أس هيدروجيني‎ 777( 3 magnesium sulfate ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة على‎ EtOAc ‏وتستخلص بواسطة‎ ١-٠ ‏الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام‎ pyrrolidone ‏وتركز بالشفط لينتج‎ مج٠١,47‎ (MeCN ‏(حجم/ حجم)) لينتج؛ عقب إعادة التبلور في‎ 7/997 :MeOH [CH,Cly) ‏سليكا‎ Yo (28)-2-[2-0x0-4-(3-azidophenyl)-1-pyrrolidinyl Jbutanamide ‏واحدة من‎ ables ‏من مادة‎ (LEA) AR
YYVe
٠١١ (2S)-2-[4-(3-amino-2,4.6-tribromophenyl )-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide
NH, Br NH, 1.Ph,PCHPRBr, BF
NTO NTO
A NH, A NH, ~Y ‏وص‎ لاا 4 ° في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحث ‎cargon‏ يقلب محلول من ‎AY) PhyPCH,PhBr;‏ جم؛ 4 جزيء جرامي) و50 ( 7 جمء 0017 جزيء جرامي) في ‎٠١( CHCl‏ ملليلتر) ‎MeOH‏ )© ملليلتر) يقلب مع ‎Y) NaHCO;5‏ £0 ,+ جمء 054 جزيء جرامي) لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة (محلول برتقالي). يرشح الخليط ويركز بالشفط لينتج ‎aniline‏ الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام ‎١7/148 ethanol [AcOEY) silica‏ (حجم/ حجم)) (Et) ‏بعد إعادة تبلوره من‎ EV) ‏المتوقع‎ ٠١١7 aniline ‏لينتج 4 جم من‎ ٠ ‏يت‎ Yo (28)-2-[4-methyl-2-0x0-1-pyrrolidinyl|butanamide alas .) ‏(5؟-؟‎ ‎lat ‏تحليل كروماتوجرافي‎ Jat lat
N 0 ‏ا الس‎ N o + N o ‏بح ل‎ NH, ‏بلح‎ NH, 0 0 6
YAY ¥o 74 ‏على طور كيرال‎ racemic FAS ‏للمركب‎ chiral ‏و97 بواسطة تنقية كيرال‎ YO ‏نحصل على‎ ‏كبلورات بيضاء عقب إعادة‎ Ye ‏كمذيب. نحصل على‎ Hexane s EtOH ‏باستخدام‎ <ul chiral
EO ‏التبلور في‎ sale) ‏كبلورات بيضاء عقب‎ YY ‏التبلور في 1-0220126. نحصل على‎ ve ‏باتققاق‎ 4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides ‏مقثال #. تخليق‎ ١١ methyl 1-[1-(aminocarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate methyl 1-[1-(aminocarbonyl)propyl]-5-0x0-3-pyrrolidinecarboxylate ٠ ‏).تخلية‎ ١-©( ‏ا‎ ‎١١م‎
Ty
MeQOC. _~ MeQOC "COOM
NH, MecOC 1 CQOMe Te TL ng TT ‏سا وال ب‎ 1 ّ ‏بك > 1 ¢ أ‎ 2 0 ١7و‎ ١١ Two ‏لإنتاج داوع‎ ١-١-١ § ‏يوصف هذا التحويل في مكان آخر في‎ 1-[2S-1-(animocarbonyl)propyl |-5-0x0-3-pyrrolidinecarboxylic acid ‏(©-؟). تخليق‎ ‏م‎ ‏م لمن‎ 0 Re 8 MeOH, NaOH ‏أ‎ S ©
NH, ra ¥ AM ‏ملليلتر) إلى‎ 1 YT) يرايع١‎ NaOH ‏يضاف محلول‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت‎ ‏جزيء جرامي)‎ ١.١ ‏جم‎ 7 ) enantiomerically ‏النقي إنانتيومريا‎ ١١ ester ‏محلول من‎ ‏مبرد عند صفرأمئوية. بعد ساعة ونصف عند هذه الدرجة؛ يحمض التفاعل بواسطة‎ MeOH ‏في‎ ‏ملليلتر)؛ تبخر المذيبات بالشفط. يستخلص الباقي بواسطة 1-0011 يرشح‎ ٠٠١١ ‏عياري»‎ ١( HC
MeCN ‏جم) الذي يعاد تبلوره من‎ VV,AY) ‏وتركز المادة المرشحة بالشفط لينتج الحمض الخام‎ ٠ ‏النقي‎ EA {-[2S-1-(aminocarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid ‏لينتج‎ ‎.enantiomercally ‏انانتيومريا‎ ‎8 + (28)-2-[4-(1,3.4-0xadiazol-2-yl )-2-0x0- 1-pyrrolidinyl Jbutanamide alan. (Y-o) 0 ‏وح لل تاليزم‎
On ‏اس‎ Oni, ‏ذا‎ ‎: 9 tae) NTO HCIoEys, Tson ‏ولي‎ ‏رار ا‎ we OF :
Hydrazine ‏تفاعل مع‎ :١ ‏خطوة‎ re ‏جزيء‎ 0.017 aa ‏(؟‎ ١١ ester ‏يقلب محلول من‎ argon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت‎ ‏ساعة. يركز‎ YE ‏ملليلتر) لمدة‎ YY) EtOH ‏ملليلتر) في‎ ٠ ,¥) hydrazine hydrate 5 ‏جرامي)‎ ‎(IVA om YTV) ‏الخام والذي يتبلور عند تركه‎ "4١ hydrazide ‏المحلول الأصفر عندئذ لينتج‎ (M+) YYA :GC/MS oxadiazole ‏؟: تخليق‎ sshd Yu
YYve
> في دورق ذي ثلاث ‎(Qld‏ تحت 8800؛ يسخن محلول من الخام ‎Hydrazide‏ 91 عند ‎٠٠‏ أمثئوية لمدة ‎YE‏ ساعة (براءة الاختراع هذه ¥ جم؛ ‎NT‏ جزيء جرامي)ء؛ مع ‎triethyl orthoformate‏ ( ¥ ملليلتر) 5 ‎p-toluene sulfonic acid‏ (٠0١٠جم).‏ يبرد خليط التفاعل إلى حرارة الغرفة؛ يركز بالشفط لينتج الخام ‎oxadiazole‏ )53 ينقى بتحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي على ‎:MeOH JCH,CL,) silica da‏ 20[ © (حجم/ حجم)) لينتج ‎٠ (28)-2-[4-(1,3 4-oxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide‏ (7١7,.جم)‏ في صورة زيت. (©-4). تخليق مشتقات ‎1,3,4-oxadiazole‏ ‏بطريقة ‎Aly‏ يمكن الحصول على مشتقات ‎Die FAY 1,3 4-0xadiazole‏ نحصل على ‎2-[2-0x0-4-(5-sulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamide Ve‏ )0 بتفاعل ‎74١ hydrazine‏ مع 052 5 ‎KOH‏ في ‎EtOH‏ ‎¥4Y 4-amino-pyrrolidin-2-one (3.133 (°—9°)‏ ‎od 0 Oc‏ محل نب 3 ب + ‎Ph PON, ) I‏ © ل 9 ل 0 ل | . ‎SN PRCH,OH‏ ‎ANH, NH‏ 8 ‎Os‏ ‎N HN‏ ‎A NH, NH,‏ لضي ‎.)١ -5-*(‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎Yay carbamate‏ 0 في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت ‎cargon‏ يسخن محلول نقي إنانتيومريا ‎enantiomercally‏ من ‎1-[2S-1 -(aminocarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid‏ م 11,00 ‎AT aa‏ »+ جزيء جرامي)؛ يسخن ‎diphenylphosphoryl azide‏ ‎all 2)‏ 0.099 جزيء جرامي) ‎VY,0) Et3N‏ ملليلتر) في ‎(alll YYo) MeCN‏ عند 00 مئوية مع تكوين نيتروجين. تحفظ الحرارة عند #5أمئوية لمدة نصف ساعة؛ عند ١7"مئوية‏ م١١‏
1¢ لمدة ساعتين ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎Benzyl alcohol‏ )4,72 ملليلتر) وبسخن المحلول تحث ارتداد البخار لمدة ؛ ساعات. يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط. تنقى 8086 الخام بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎[AcOE) silica‏ 1111,011/24011: 58 (حجم/ حجم)) لتنتج ‎(pd)‏ من ‎carbamate‏ الأيزومرات الفراغية الثنائية ‎Ya ¢ diastereoisomers ٠‏ (14, جم 74,3) ‎١١,9( TAY‏ جمء 57 7). بالنسبة للمركب ‎AY‏ ‎IH NMR (250 MHz, CDCly): 0.9(t,3H), 1.3-1.9(m,2H), 2.35(dd, 1H), 2.75(dd, 1H),‏ ‎33(dd 1H), 3.75(m,1H), 4.3-4.5(m2H), 5.1(s,2H), 5.35(s(0=—e),1H), 5.55(s‏ ‎6.4(s(0=22), 1H), 7.3-7.45(m, 5H)‏ ,(111,(عريض). ‎:Y 3 ghd (Y=0-0)‏ تخليق ‎¥4Y 4-amino-pyrrolidin-2-one‏ 6 في مخبار ضغط سعته ربع لترء تحت جو خامل؛ يذاب 11,4 جم ‎TV)‏ ,+ مللي جزيء جرامي) من 797 و20 على ‎pad‏ نباتي ‎V1)‏ وزن/ وزنء ‎١7‏ جم) في ‎Yoo) EtOH‏ ملليلتر) ويهدرج الخليط على جهاز هدرجة بار عند ضغط ‎Hy‏ بحد أقصى 78 جرام/ سم . بعد ‎Yo‏ ‏ساعة؛ يزال الغاز من الخليط» يرشح على لبادة ‎(Norite/Celite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط؛ لتعطي الخام ‎amine‏ الذي يعاد تبلسوره من ‎PhMe‏ ليبنستج ‎pa 1,39) YAY 2-[4-amin-2-o0x0-1 -pyrrolidinyl]butanamide ٠‏ ناتج كمي). )6-1( تخليق ‎Y YY 4-pyrol-pyrrolidin-2-one‏ ‎Ne 0‏ بلا مح 8 ص" ‎ANH,‏ ‏الأ بطم ل في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت ‎daa la argon‏ من ‎2-[4-amino-2-0x0-1 -pyrrolidinyl]butanamide‏ 7 ) 71 جم؛ 077 جزيء جرامي)؛ ‎dimethoxytetrahydrofurane ٠ ٠‏ )¥ 58 جم؛ 0.041 جزيء جرامي) ‎pyridine‏ )04,7 ملليلتر) ‎TR ) AcOH 5‏ ملليلتر) إلى ٠"مئوية‏ ويحدث الانحلال. بعد ساعتين عند هذه الدرجة؛ يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يركز بالشفط وينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎:MeOH/CH, Cl) silica‏ 0/90 (حجم/ حجم)) لينتج ‎YY‏ كزيت (17راجم ‎(YY‏ ‏(©-7).برومينية ‎wll Bromination‏ كب ‎YYY 4-pyrrolyl-pyrrolidin-2-one‏
‎Q No‏ ‎Cr‏ 5 من 8-برومو - سكسينيميد ‎Sed‏ ‎NH,‏ ال ‎YYY © wer‏ في دورق ذي ثلاث رقاب سعته ربع لتر تحت ‎argon‏ مع تقلبب مغناطيسي؛ يبرد إلى -7/6أمئوية محلول مزال الغاز من ‎2S-d-pyrol-pyrrolidin-2-one‏ 177 كمادة مثمالة ‎enantiomer‏ واحدة (18ء ‎or £9 (pa‏ جزيء جرامي) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) ويضاف على ‎oo‏ أجزاء ‎٠ ,AYY) N-Bromosuccinimide‏ جمء 50605 جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة نصف ساعة ويضاف ‎Nap8r05‏ (5١٠جم)‏ لإخماد ‎ly NBS‏ الخليط إلى درجة حرارة ‎Gal‏ ‏يركز بالشفط وينقى بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎:CH,Cl,/EtOH) silica‏ 50/5 (حجم/ حجم)) لينتج ‎(28)-2-[4-(2-bromo-1H-pyrrol-1 -yl)-2-0x0-1 -pyrrolidinyl]butanamide‏ ‎V 00) YYE‏ جم ‎(JAY‏ كمادة صلبة بيضاء عقب ‎sale)‏ التبلور في ‎MeCN‏ بطريقة ‎GL‏ ‎٠‏ باستخدام نفس الإجراء التجريبي ومكافئين من ‎(N-Bromo-succinimide‏ يمكن الحصول على ‎.YYV dibromopyrrole‏ ‎Galas. (Ao)‏ مشتقات ‎tetrazolyl‏ ‎A ew dames, halla bad Sok‏ ‎NaN; «triethyl orthoformiate pA 2-[4-amino-2-0xo0-1 -pyrrolidinyl]butanamide‏ ١د ‎AV 2-[2-ox0-4-(1H-tetrazol-1-y1)-1 -pyrrolidinylJbutanamide is: AcOH,‏ ‎sla. (2-2)‏ مشتقات ‎(4H-1,2,4-triazol-4-yl)‏ ‏بطريقة بديلة للخطوة 1-0( فإن تفاعل ‎2-[4-amino-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamides‏ ‏متعم ‎Ap 1 2-bis((dimethylamino)methylene)hydrazine pyridine‏ ‎2-[2-0x0-4-(4H-1,2,4-triazol-4-y1)-1 -pyrrolidinyl]butanamides‏ 18 رك ‎.١ Jt TY.‏ تخليق ‎4-substituted 2-oxo-pyrrolidine butanamides‏ بأولفينية ‎oS yall‏ ‎1-[1-(tertbutoxycarbonyl)propyl -5-0x0-3-pyrrolidinecarboxaldehyde‏ ¥41 ‎1-(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5-0xo-3 -pyrrolidinecarboxaldehyde ٠ 5 dan. (V1)‏ [-1 ‎ran‏ ‏خطوة ‎:١‏ تكثيف ‎2-amino butyrate condensation‏ مع ‎methyl itaconate‏
‎Og OMe we‏ 3 ‎١‏ ميد ‎Li Or wy’‏ ا ‎TTT‏ ‎vay‏ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعة لتر واحد تحت ‎argon‏ يسخن تحث ارتداد البخار محلول من ‎2,2-dimethylethyl (S)-2-amino-butanoate‏ (متوافر تجارياء 9,1 جمء 118 جزيء جرامي) ‎AY) dimethyl itaconate‏ ملليلترء 4 8 جزيء جرامي) في ‎(ALL £ +s ) MeOH‏ ‎Ve bad ٠‏ ساعة. يقلب الخلبط لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة يركز بالشفط وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎(sn asa) 3/19 MeOH [CH,CL) silica‏ لينتج ‎methyl 1-])15(-1 -(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5 -ox0-3-pyrrolidinecarboxylate‏ ‎ee 1 ) ray‏ ناتج كمسي). تحليل فنيط ‎a‏ ‎¥4V .methyl 1-{(15)-1 -(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate‏ ‎IH NMR (250 MHz, (CD3),SO): 1.05(t,3H), 1.44(s,9H), 1.6-1.65(m,1H), 1.65-1.9 0٠‏ ‎3.3-3.65(m,3H), 3.7(s,3H), 4.4‏ ,(تداخل جزئي مع إشارات مذيب ‎(m, 1H), 2.4-2.65(m,2H‏ ‎.(dd,1H)‏ ‏بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء التفاعل أيضا مع ‎racemic 2,2-dimethylethyl-2-amino-butanoate‏ لينتج ‎racemic butanamide‏ بإنتاجية مماثلة. ‎ghia ٠‏ 3 : تخليق ‎aldehyde‏ 356 ‎i. 0 OH‏ ‎FIOM NaBH4 . ) 0 PyridineSO, < DMSO .7 Wo‏ بط “م م م ‎YY‏ ل ‎Ny‏ ‎Yay aA Yan‏ اختزال ‎Y4V ester‏ إلى ‎¥4A alcohol‏ يتم ذلك باستخدام الطريقة الموصوفة في ‎١-١7‏ -؟ باستخدام ‎PAY‏ إما كمادة ممائلة ‎die enantiomer‏ 53 خليط من أبزومرين فراغيين ثنائيين ‎diastereoisomers‏ ‎٠‏ أو خليط ‎VY VN‏ من § أيزومرات فراغيسة ‎due ib stereoisomers‏ ‎VY Ly al‏ من الأيزوؤمرات ‎diastereoisomers dail del jill‏
Tv ‏م ؟:‎ tert-butyl (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinylJbutanoate ‏من‎ ‎M+ ٠١ :GC/MS v1 aldehyde ‏أكسدة إلى‎
Cilia argon ‏في دورق ذي فسلاث رقساب ؛ تمت‎
Y4A tert-butyl (25)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanoate ‏محلول من‎ ©
CIOs ‏ملللتر) إلى معلق من‎ A) CHoCly ‏جزيء جرامي) في‎ oe ٠١ ‏(؛ جم‎ ‏ملليلتر) مقلب‎ A+) CHCly (bla) 1.) pyridine. ‏جزيء جرامي) في‎ ٠.057 ‏جم‎ TY) ‏دقيقة. يرشح‎ VY ‏ويقلب المعلق لمدة‎ se ‏عند درجة حرارة الغرفة. تزداد درجة الحرارة إلى‎ ‏عياري»‎ ١ HCl ‏على التواليء؛ بحمض‎ Aad al ‏وتغسل المادة‎ celite ‏المعلق خلال‎ aldehyde ‏وتركز بالشفط لينتج الخام‎ 2 sulfate ‏محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ ‏ي ينقى بتحليسل كروماتوجرافي ععمودي على‎ A a 7,0 il ‏اا ) حجم/ حجسم))‎ acetone hexane) silica ‏الام‎ ‎456 1-[(1S)-1 -(tertbutoxycarbonyl)propyl}-5-oxo-3 -pyrrolidinecarboxaldehyde ‏من‎ ‎.)741( ‎racemic ester ‏مع‎ loa J ‏بطريقة بديلسة؛ يمكن إجراء التفاعل‎ vo
Gee VV ‏تحليل خليط‎ . i Blas ‏بإنتاجيسة‎ racemic aldehyde ‏ينتج‎ ‎:¥4% 1-[(1S)-1-(tertbutoxycarbonyl)propyl] -5-0x0-3-pyrrolidinecarboxaldehyde
IH NMR (250 MHz, (CDCl3): 0.91(t,3H), 1.44(s,9H), 1.55-1.77(m,1H), 1.9-2.15(m, 1H), 2.63-2.82(m,2H), 3.47-3.61(m, 1H), 3.65-3.79(m, 1H), 3.83-3.94(m,1H ‏من واحد‎
All Ae il ‏الأيزومرات‎ ), 4.48-4.62(m, 1H), 9.74(s(ums—=),1H). ¥- .(diastereoisomers 1-[(1S)-1-(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5-0x0-3- ‏للمر كب‎ olefination ul of (Y=1) ‏؟‎ 6 pyrrolidinecarboxaldehyde ethylenic ‏تخليق مشتقات إثيلينية‎ )١1-7-١١( wittig ‏بطريقة بديلة للخطوة 3-7-7؛ يمكن الحصول على مشتقات إثيلينية بأولفينية‎ Yo 1-[(18)-1(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5-oxo-3 -pyrrolidinecarboxaldehyde ‏للمركب‎ ‏نحصل على‎ (Jubal ‏في وجود قاعدة قوية. على سبيل‎ phosphonium salt y ‏؟‎ 7
TA
‏بتفاعل‎ (28)-2-(2-0x0-4-vinyl-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2,2-(dimethyl)ethyl ester
THF ‏في‎ n-BuLi ‏و‎ PhyPCH;Br ‏مع‎ v41 aldehyde
Ph,P/CBr, ‏مع‎ olefination ‏بأولفينية‎ .)1-"7-١( wittig ‏بأولفينية‎ halovinyl ‏الحصول على مشتقات‎ (Say ‏بطريقة بديلة للخطوة 7-7-؛‎ 1-[(1S)-1 ~(tertbutoxycarbonyl)propyl] -5-0x0-3 -pyrrolidinecarboxaldehyde ‏للمركب‎ ‏و عصقطاعرسمسدع مام على سيل المثال. نحصل على‎ phosphine ‏في وجود‎ 1 (28)-2-(2-0x0-4-(2,2-dibromovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2,2-(dimethyl)ethyl ester .triphenylphosphine ‏في وجود‎ CBr, ‏و‎ 7 aldehyde ‏من‎ ‎(Me, N);P/CF,Br ‏مع‎ olefination ‏بأولفينية‎ (Y-Y-1) ‏ا‎ ‎A PAP “x T | ١ ‏تخليق الأيزومرين الفراغيين القائيين 35 مسن‎ (25)-2-(2-0x0-4-(2,2-difluorovinyl)-1-pyrrolidinyljbutanoic acid 2,2-(dimethyl)ethyl ester ‏هو تخليق تمثيلي.‎ 4 ‏جم؛ 95 جزيء‎ AY, 1) (Me;N)3P ‏يضاف‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت‎
THE ‏جزيء جرامي) في‎ ١.76 ‏جم‎ 54( CEB ‏جرامي) إلى مطلول من‎ ٠ ‏ملليلتر) عند 87/أمئوية (يظهر راسب أبيض) ويدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ YAY) diastereoisomers ‏من أيزومرات فراغية قائية‎ ١/١ ‏كخليط‎ 1 aldehyde ‏بالتنقيط خليط من‎ ‏المتكون. بعد ساعة‎ phosphonium salt ‏إلى‎ THF ‏اجمء 5174 جزيء جرامي) في‎ 7 ) ‏يغسل بمحلول ملحي؛‎ hexane ‏ويركز بالشفط. يخفف الخليط بواسطة‎ celite ‏يرشح الخليط خلال‎ ‏ويركز بالشفط لينتج الأولفين 01506 الخام الذي ينقى بتحليل‎ magnesium sulfate ‏يجفف على‎ ٠ ‏(حجم/ حجم))‎ 1:19 31 JCH,Cly) silica ‏كروماتوجرافي عمودي على هلم‎ ‏من‎ 1/١ diastereoisomers ‏جسم من خليط أيزومرات فراغية ثنائية‎ TE ‏لبنتج‎ ‎(25)-2-(2-0x0-4-(2,2-difluorovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2.2-(dimethyl)ethyl ester
H(ZAY) Yaa \YVe
IH NMR (250 MHz, (CD5),S0): 0.81-0.91(m,3H), 1 44(s,9H), 1.5-1.75(m, 1H), 1.8- 1.95(m, 1H), 2.3-2.4(m,2H ‏جزئي مع مذيب‎ J3159),3-3.35(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.2 4,4 (M,1H), 4,6 (ddd, 1H diastereoisomer ‏,(بالنسبة لأيزومر فراغي ثتائي واحد‎ 4,75 ‏111ب104)‎ diastereoisomer ‏(بالنسبة لأيزومر ثنائي فراغي آخر‎ ‏و01 /طرن2ه)‎ a= olefination ‏(<-7-؟؛). بأولفينية‎ oe ‏بأولفينية‎ halovinyl ‏يمكن الحصول على مشتقات هالوفينيل‎ 7-١ ‏بطريقة بديلة للخطوة‎ 1-[(1S)-1 (terbutoxycarbonyl)propyl]-5-0x0-3 pyrrolidinecarboxaldehyde ‏من‎ Wittig ‏مستلاء يمكن الحصول على‎ .halogenomethane 5 phosphine ‏في وجود‎ 17 2-(2-0x0-4-(2-(Z)-fluorovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2,2-(dimethyl)ethyl ester ‏إزالة فوسفوريلية‎ abin-BusP ‏و‎ CFCly ‏بتفاعل متعاقب مسع‎ ¥41 aldehyde ‏من‎ ٠
NaOH ‏الوسطى بواسطة‎ vinylic 010800001010 ‏من‎ dephosphorylation 4-cyano-pyrrolidone ‏تخليق‎ .(0-Y—1)
Joli 4-cyano-pyrrolidone ‏بطريقة بديلة؛ نحصل على مشتقات‎ ‏مع‎ Ya 1-])15(-1 _(tertbutoxycarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxaldehyde .Se0, ‏بالمركب‎ le site hydroxylamine | ٠ 2.2-dimethyl-ethyl ester ‏للمركب‎ amination ‏أمبنية‎ L(Y) ‏وتحلل أميني‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ deprotection ‏إزالة الجماية‎ (VT) aminolysis ‏مسن‎ diastereoisomers ‏تخليق اثنتين من الأيزومرات الفراغية الثنائتيسة‎ ‏هو تخليق‎ YYY 5 YAY (2S)-2-(2-0x0-4-(2,2-difluorovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanamide ~~ | ٠ i ‏تمثيلي:‎ ‎: F o CF,COORICH,CE, ١١ ‏يل المع ريل‎ 84 ‏بض‎ ‎2.2-(dimethyl)ethyl ester ‏حماية‎ Aly) :١ ‏خطوة‎ ‎١١ه‎
ولا في دورق ذي ثسلاث رقاب تحت ‎argon‏ يللب محل_ول من خليط ‎١/١‏ من أيزومر ات فراغية ثائية ‎diastereoisomers‏ مسن ‎(28)-2-(2-0x0-4-(2,2-difluorovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2.2-(dimethyl)ethyl ester‏ ‎١ A) 4‏ جم؛ ‎١11‏ جزيء جرامي) في ‎VV) trifluoroacetic acid‏ ملايلقتر) و ‎CH,Cl,‏ ‎٠ ٠‏ ملليلتر) لمدة ‎٠‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. يبخر الخليط حتى الجفاف. يذاب الباقي في ‎ctoluene‏ يعاد تبخيره حتى الجفاف لإزالة وجود ‎trifluoroacetic acid‏ لينتج ‎TY‏ جم من الأحماض الخام التي تستخدم في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. 10/148: ‎(MH+) ١‏ خطوة ؟: _ تنشيط ‎activation‏ وتحلل نشادري ‎ammonolysis‏ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎argon‏ مع تقليب حركي؛ يضاف :10002 ‎٠‏ (7؟ملليلترء 4 جزيء جرامي) إلى محلول من خليط الأحماض (75,7جمء ‎0.١١‏ جزيء جرامي) في ‎٠ +) CHCl‏ ؟ملليلتر) 5 ‎triethylamine‏ (7,7؟ملليلتر) مبرد عند ‎Aggie YO‏ يقلب خليط التفاعل لمدة ساعة ونصف عند -١٠أمئوية‏ ثم تضخ ‎NH;‏ غازية خلال المحلول مع استبقاء الحرارة أقل من صفرأمئوية. يقلب المعلق لمدة ساعة عند صفر'مئوية؛ ‎Bay‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يرشح وتبخر المادة المرشحة بالشفط. تنقى الأميدات 8 الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎٠‏ عمودي على هلام ‎EtOH/CH,Cl,) silica‏ 4 (حجم/ حجم)) لينتج *؟"جم من خليط أيزومرات فراغيسسة ثثائية ‎diastereoisomers‏ ا((امسن ‎(28)-2-(2-0x0-4-(2,2-difluorovinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanoic acid 2.2-(dimethyl)ethyl ester‏ الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على طور كيرال ‎(EtOH/hexane) chiral‏ لينتج أيزومريين فراغيين ثنائيين 7005 ‎aa) 2,0) 1١“‏ معاد تبلوره من ‎(i-PryO‏ و؟؟؟ ‎aa) ١ (٠٠‏ معاد تبلوره في ‎(i-Pr,0‏ ‎(YVR )‏ بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء إزالة الحماية ‎deprotection‏ مع ‎bromocatechol borane‏ نحصل على ؛ أيزومرات فراغية 58 ‎diastereoisomers A—‏ مسن ‎VAY 2-(2-0x0-4-(2,2-dimethylvinyl)-1 -pyrrolidinyl)butanamide‏ بتفاعل خليط ‎a eld a, agi‏ الثشائيسة ‎1/1/1/١ diastereoisomers‏ مسن ‎2-(2-0x0-4-(2,2-dimethylvinyl)-1-pyrrolidinyl)butanoic acid 2,2-(dimethyl)ethyl ester |‏ مع ‎bromocatechol borane‏ لينتج الحمض ثم بعد ذلك بواسطة أمينية بالشروط الموصوفة في ‎١-7-١‏ (خطوة ‎(Y‏ ‏ه١١‏
إلا )£71( تخليق مشتقات أستيلينية ‎acetylenic‏ ‏)1- ؟-٠).‏ تخليق ‎2-(4-ethynyl-2-0X0-1 -pyrrolidinyl)butanamide‏ ت ‎١‏ إلا ‎ar‏ > ‎١‏ 5 بح ‎THE‏ نايع 0 { ال رمعي حب ‎Yay 8 RY‏ & في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎argon‏ يضاف ‎n-butyllithium‏ )1,1 جزيئي جرامي في ‎١١6 060088‏ ملليلتر) إلى محلول خليط ‎١/١‏ من أيزومرين فراغيين شائيين ‎diastereoisomers‏ من ‎2-[4-(2,2-dibromovinyl)-2-0x0-1 -pyrrolidinylJbutanamide‏ (كيمياء فراغية غير محددة؛ 10 ‎aa ٠‏ 051 جزيء جرامي) في ‎THE‏ مبرد عند - ‎VA‏ مئوية. يقلب المعلق الأبيض لمدة ساعة ونصف عند هذه ‎cha all‏ يخمد بواسطة ‎MeOH‏ ‎٠ )‏ ملليلتر)؛ ‎By‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط. يذاب ‎alkyne‏ الخام في ‎»٠ /١( CH,CL/EtOH ٠‏ حجم/ ‎(pn‏ يرشح خلال ‎ccelite‏ يركز بالشفط وتنقى المادة الصلبة الناتجة على التوالي بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎:CH,Cl, (EtOH) silica‏ + هي (حجم/ حجم)) وبتحليل كروماتوجرافي على طور كيرال ‎(hexane EtOH) chiral‏ لتتتج الأيزومرين الفراغيين الشائثيين ‎diastereoisomers‏ مسن ‎AE 5 2-(4-ethynyl-2-oxo0-1 -pyrrolidinyl)butanamide‏ + جمء معاد تبلوره في ‎(PhMe‏ ‎EE) ؟١الو oe‏ ,+ جم؛ معاد تبلوره في ‎(PhMe‏ ‏بطريقة ‎Aly‏ نحصل على ‎2-(4-bromo-ethynyl-2-0xo-1 -pyrrolidinyl)butanamide‏ ‎Y1V‏ بتفاعل ‎EV 2-[4-(2,2-dibromovinyl)-2-0xo0-1 -pyrrolidinylJbutanamide‏ مع ‎(Se‏ ‏من ‎potassium tertbutoxyde‏ في ‎THF‏ عند حرارة منخفضة ‎Te)‏ © مئوية إلى صفرأمئوية). ‎.(Y—£-1)‏ تخليق ‎YA. 2 4-propyn-1-yl-2-0x0-1-pyrrolidinyl )butanamide‏ ‎NO NaH) Wo‏ ‎SA‏ 1 . ب ‎SA MeZnCl,‏ ‎YA Y.‏ ْ ا 3 ‎\YVe‏
YY
‏محضر من‎ methyl zinc chloride ‏يضاف محلول من‎ argon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت‎ ‏ملليلتر) و2001 (79, جم)‎ £ cether ‏جزيني جرامي في‎ ),°) methyllithium ‏جم)‎ VA) LiCl ‏(87,.؛ جم)‎ CUCN ‏ملليلتر)) إلسى محلول من‎ Vo) THF ‏في‎ ‏في دورق آخر ذي ثلاث رقاب.‎ Aggie) em ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( THF ‏في‎ ‏جسم) إلى محلول من‎ AY ‏في زيت؛‎ ZA+) NaH ‏تحت 8:808؛ يضاف‎ ٠ ‏جمء 0.0077 جزيء جرامي)‎ ١ ) 2-(4-bromo-ethynyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide amide ‏جم). يضاف عندتذ محلول‎ +,0) ZnCl ‏يليه‎ Asi’) += ‏ملليلتر) عند‎ Yo) THE ‏في‎ ‏مبردة إلى -74"مثوية. يقلب الخليط لمدة‎ organocuprate ‏بالتنقيط فوق كوبرات عضوية‎ ‏؟ ساعات عند هذه الدرجة ويدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد التعلل المائي مع‎ ‏تجفف على ,14850 وتركز‎ «CH,Cly ‏1101ل مائي مشبع؛ تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ ٠ (EtOH) chiral ‏الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي على طور كيرال‎ alkyne ‏بالشفط لينتج‎ ٠١ 2-(4-propyn-1-yl-2-oxo-1 -pyrrolidinyl)butanamide ‏لينتج‎ (hexane olefinic pyrrolidones ‏للمركب‎ Hydrogenation ‏هدرجة‎ (0-1) ‏من‎ 1/1/1/١ diastereoisomers ‏تخليق خليط ؛ أيزومرات فراغيسة ثنائية‎ ‏هو تخليق تمثيلي:‎ NOV 2-[4-(2,2-difluoroethyl)-2-0xo0-1 -pyrrolidinyl]butanamide د٠‎ 7 ٍِ
F
CO, Hp PIC Bel ‏ل‎ SA ١ 3 \ Sy ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.00 £7) ‏جم‎ ١ ‏تحت جو خامل؛ يذاب‎ gu ‏في مخبار ضغط سعته‎ ‏ملليلتقر)‎ 0+) EtOH ‏جم) في‎ ١7 ‏وزن/ وزن»‎ 7٠( ‏على فحم نباتي‎ Pd و١67 ‏من‎ ‏ساعة؛ يزال الغاز من الخليط»ء يرشح على لبادة‎ ٠١ ‏ويهدرج الخليط على جهاز هدرجة بار. بعد‎ ‏الذي يعاد تبلوره‎ Hal fluoro alkane ‏وتركز المادة المرشحة بالشفط؛ء لتعطي‎ (Norite/Celite © ‏من‎ diastereoisomers ‏من © أيزومرات فراغية ثثائية‎ 1/1/1/١ ‏لينتج خليط‎ PhMe ‏من‎ ‏كمادة صسلبة بيضاء‎ ١١ 2-[4-(2,2-difluoroethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl Jbutanamide .)مج٠.ال9(‎ \YVe
)1-1( تخليق ‎1Y 2-[4-(5-methyl-1 _3-oxazol-2-yl)-2-0xo-1-pyrrolidinyl |butanamide‏ ‎ar‏ ‎o 8‏ ‎ly XO‏ 7 ما حا ل ‎Gea‏ ‎CHCl, WT oe‏ @ - 3 ‎Ary‏ ا لوا ‎rr‏ ‎vay 7 1 Sy‏ خطوة )1 تحلل مائي ‎Hydrolysis‏ للإستر ‎ester‏ ‏ِ في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت ‎argon‏ يضاف ‎NaOH‏ ١عياري‏ )¥4 ماليلتر) إلى محلول من ‎١ methyl 1 _[1-(tert-butoxycarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate‏ ؟ كخليط ‎1/1/1/١‏ من ؛ أيزومرات فراغية ‎٠ ( stereoisomers‏ جمء ‎١079‏ جزيء جرامي) في ‎٠٠١( MeOH‏ ملليلتر) عند ١٠أمئوية.‏ يقلب المحلول لمدة نصف ساعة؛ يبخر حتى الجفاف ويحمض إلى أس هيدروجيني<١‏ مع ‎HCL‏ ١عياري.‏ تستخلص الطبقة المائية براسطة ‎AcOEt‏ ‎٠‏ تجفف على +850 ترشح وتركز بالشفط لينتج الحمض الخام 506 (©4,5 جم) كمادة صلبة بيضاء تستخدم بدون أي تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎NMR (250 MHz, (CD;),S0): 0.8(t,3H), 1 44(s,9H), 1.55-1.6(m, 1H), 1.7-1.95(m,‏ ترا ,(تداخل جزئي مع مذيب ‎3.1-3.55(m, 1H‏ ,(تداخل جزني مع مذيب ‎1H), 2.4-2.55(m,2H‏ ‎(dd,1H).‏ ‎١‏ خطوة ‎:Y‏ تخليق ‎4١١ amide‏ في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎cargon‏ يضاف ‎CICOOELt‏ (ه ‎oy‏ ملليلتر؛ 5606 جزيء جرامي) إلى محلول من ‎VA) 500 acid‏ 1 جم ‎re Yo‏ جزيء جرامي) في ‎CH,Cl,‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) ‎VV) triethylamine‏ ,+ ملليلتر) مبرد عند ‎١-‏ 7"مئوية. يقلب خليط التفاعل لمدة ساعة ونصف عند ‎٠٠١-‏ مئوية ثم يضاف ‎propargyl amine‏ )7+ ملليلتر) إلى المحلول مع ‎٠‏ - استبقاء الحرارة تحت صفر مئوية. يقلب المعلق لمدة ساعة واحدة عند صفر“مئوية؛ يدفأ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يرشح وتبخر المادة المرشحة بالشفط. ‎amide Ay‏ الخام بتحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام ‎silica‏ (و[01120/ 146011: 1/44 (حجم/ حجم) لينتج ‎oA‏ جم من ‎0١١٠ propargyl amide‏ كخليط ‎VV /١‏ من £ أيزومرات فراغية ثنائية ‎diastereoisomers‏ ‏ه١١١‏
لا ‎IH NMR (250 MHz, (CD5),SO): 0.8(t,3H),1.44(s,9H), 1.55-1 .65(m,1H), 1.7-1.95(m,‏ 3.7-3.9 ,(تداخل جزئي مع مذيب ‎Jal), 3-3.7(m,3H‏ جزئي مع مذيب ‎1H), 2.4-2.55(m,4H‏ ‎(m,2H), 4.45(m, 1H), 8.45(m,1H).‏ خطو ة ؟: ‎4١7 oxazole (alas‏ ° في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎cargon‏ يسخن تحت ارتداد البخار محلول ‎$Y amide‏ ‎٠ YY)‏ جسم؛ 020078 جسزيء جرامي) في ‎AcOH‏ )+£ ملليلقر) 5 ‎Hg(OAc),‏ ‎A)‏ 4 جمء ‎000٠5‏ جزيء جرامي) لمدة ساعة واحدة؛ يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يركز بالشفط ويتحلل مائيا مع ‎NayCOy‏ مشبع. تستخلص الطبقة المائنية مع ‎CH, Cly‏ وتغسل الطور العضوي بمحلول ملحي؛ تجفف على ‎MSOs‏ ترشح وتركز بالشفط لينتج المركب ‎٠‏ > الخام الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎:AcOEt [Hexane) silica‏ 50/50 حجم/ حجم)) لينتج ‎oxazole‏ 407 الخام )0 ‎١‏ جم ‎(M+) ١46 :60048 .)27١0‏ والذي قد يتحول إلى ‎TY‏ و7 بتحلل نشادري بالتمائل مع ‎AY‏ ‎.(Y—1)‏ تخليق ‎tetrazoles‏ ‎(VV)‏ تخليق ‎tetrazoles‏ غير المستبدلة أ ‎ee‏ ‏8 ‎NaN, Et,N.HCi 7‏ ° ‎o N‏ لاملل 9 ‎“A‏ ‎Sy 0. |‏ ‎wel Yo‏ في دورق ذي ثلاث رقاب؛ تحت ‎argon‏ يسخن محلول من ‎nitrile‏ 507 الرايسمي ‎TY)‏ جم 0.011 جزيء جرامي)؛ ‎NaN;‏ (5,4 جسم 01/7 جزيء جرامي) ‎٠١٠١7( EtsN-hydrochloride,‏ جم) عند ١١٠٠”مئوية‏ في ‎DMF‏ )+1 ملليلتر) لمدة ساعتين؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويبخر بالشفط. ينقى الخام بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‎:AcOH 81 JCH,CL) ٠‏ 1/4/0 (حجم/ حجم)) لينتج ‎tetrazol ester‏ 564 الرايسمي ‎Y,£Y)‏ جم؛ ‎١601‏ جزيء جرامي) كخليط ‎1/1/1/١‏ من أيزومرات فراغية ثنائية ‎.(MH+) ٠١ :LC/MS .diastereoisomers‏ ‎.(Y-v=1)‏ الكيلية ‎alkylation‏ ل ‎tetrazoles‏ ‎YYVe‏
دلا ‎N \‏ ير كن ‎UN UN‏ 3 7 . ‎x / Re‏ ‎o Mel, DMF.
K,CO, .‏ محص + ‎ooo‏ صن " رب | بل لامب 0 0 ‎I CY YY‏ ا 0 0 ا ‎$a 0‏ $0 في دورق ذي ثلاث رقاب تحت ‎cargon‏ يقلب معلق من ‎tetrazole‏ £0 الرايسمي (5,1 جم ‎oo YA‏ جزيء جرامي)؛ ‎AA) KoCOs‏ "جم) و ‎(ble ١ ,١( Mel‏ في 11د ) "م ملليلتر) عند درجة حر ارة الغرفة لمدة 9 "ساعة ويبخر بالشفط. ينقى الخليط الخام بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎٠١/50 thexane MTBE) silica‏ (حجم/ حجم)) لينتج اثنين من ‎tetrazole‏ 50# المتشابه موضعيا ‎A)‏ رجي ‎Vi‏ ( و4073 © جم ‎١١7‏ 0 كزيوت. ‎.(MH+) ٠١١ :LC/MS‏ ‎(A-1)‏ تخليق ‎thiazoles‏ ‏زد ح-١)‏ تخليق ‎thioamides‏ ‏5 0 9 ‎MeO HN HN‏ ‎NH, MeOH.
PS 5 MeCN. }‏ { ‎N 0‏ هاس تي 2 ‎N 0 —r N‏ \ مل ململ ململ ‎TY‏ ‎av Ty SA ١‏ ‎-A=1)‏ )=( تحلل نشادري ‎Ammonolysis‏ للمركب ‎+4٠7‏ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب ‎Chad Alan‏ لتر ‎Ag‏ بمكثف ‎Xl‏ اد بخارء مقلب مغناطيسي وأنبوب غاز إضافي مغمور في المحلول؛ يذاب ‎٠١‏ جم ‎٠ Yo)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎YAY‏ ‏في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ تضخ ‎ammonia‏ غازية خلال المحلول؛ ويحفظ المحلول المشبع في ‎yo‏ درجة حرارة ‎Baal aa all‏ يوم واحد ؛ مع إعادة التشبع أحيانا بواسطة ‎ammonia‏ . بعد اكتمال التفاعل» يركز المحلول بالشفط لينتج ‎amide‏ الخام ‎REN‏ (1رقجمء ‎.)7٠٠٠‏ ‎IH NMR (250 MHz, (CD3),S0): 0.85(t,3H), 1.44(s,9H), 1.55-1.6(m, 1H), 1.7-1.95‏ -4.35 ,(تداخل جزئي مع مذيب ‎3-3.7(m, 1H‏ ,(تداخل جزئي مع مذيب ‎(m,1H), 2.4-2.6(m,2H‏ 110 (عريض)7.4)64 ,(111,(عريض)6.95)4 ‎4.45(m, 1H),‏ ‎thicamide las .)٠-١--١(‏ ف va ¢ + V amide ‏يقكلب محلول من الخام‎ argon ‏تحت‎ ald ‏في دورق ذي ثلاث‎
NaHCO; ‏جزيء جرامي) و‎ 011 cama HAT) PySpg ‏جزيء جرامي)؛‎ ١077 ‏جم‎ 7( ‏ملليلتر) عند #أمئوية لمدة 7 ساعات. يرشح الخليط» يركز بالشفط‎ ٠٠١( MeCN ‏جم) في‎ .77( o/c. :hexane /[AcOE) silica ‏وينقى 56 الخام بتحليل كروماتوجرافي على هام‎ (J+ ‏(لأرتجي‎ 8 thioamide AcOEt ‏(حجم/ حجم)) ليعطي عقب إعادة التبلور من‎ © (M+) ‏نذا‎ :GC/MS ‏مستبدلة‎ thiazoles ‏تخليق‎ (Y-A-1) ‏م ب‎ Cy ‏الل لبا‎ Oh, ‏در خخ‎ ir A ol os ‏ض‎ 2 1 T ‏يسخن تحت ارتداد البخار لمدة ¥ ساعات محلول‎ argon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب»؛ تحت‎ diastereoisomers ‏من 4 أيزومرات فراغية قائية‎ 1/1/1/١ ‏كخليط‎ 50 thicamide ‏.من‎ ٠ ‏جم)‎ VY) ALO; ‏(براءة الاختراع هذى 1,0 جم 50058 جزيء جرامي)‎ ‏ملليلتر). يبرد الخليط‎ ٠٠١( PhMe ‏ملليلتر) في‎ ٠ ,A0) 1-bromo-2-dimethoxy prop-2-ene ‏جمء 770) الذي‎ v0) ‏الخام‎ 404 thiazole ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ يرشح ويركز بالشفط لينتج‎ (MH) TYE ‏يستخدم في الخطوات التالية بدون أي تنقية إضافية. 0/48ه:‎ ‏غير مستبدلات‎ thiazoles ‏تخليق‎ .)؟-4<١(‎ yo ‏مع‎ & «A thioamides ‏غير مستبدلات بتفاعل‎ thiazoles ‏بطريقة بديلة يمكن الحصول على‎ ‏في‎ bromo-2,2-dimethoxy ethane ‏(متولد في مكانه من‎ bromo-acetaldehyde 3 ‏ولط‎ ‏شروط حمضية).‎ 1,2,4-thiadiazol-5-yl ‏مشتقات‎ , alan ‏(6-1-؟)‎ ‎thioamides ‏بتفاعل‎ 1,2,4-thiadiazol-5-yl ‏يمكن الحصول على مشتقات‎ Alay ‏بطريقة‎ Y. ‏شم التحليق في وجود‎ N,N-dimethyl-acetamide dimethylacetal ‏على التوالي مع‎ 56 pyridine ‏تخليق‎ (3-1) 2-[2-0x0-4-(3-pyridinylcarbonyl)-1-pyrrolidinyl Jbutanoic acid 2.2-dimethyl ethyl ؛٠١‎ ester Ye ١١ه‎ vy o » ‏ل‎ TNA
HO ~—% ON 7 ‏يل‎ soc, ‏بل بك عيرم‎ 4 —— ‏سس ا‎ {Me oN ~o PCI PP, + | So ‏اا عرب‎ SME; ‏ل_-‎ 0. [T(J I
I N ‏م‎ ‎acid ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +,07) SOC, ‏يضاف‎ cargon ‏في دورق ذي ثلاث رقاب تحت‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١ ) PhMe ‏كاي« جزيء جرامي) في‎ Y (ax ‏حا‎ ) $e ‏يسخن الخليط تحت ارتداد البخار لمدة ساعة نصف ويصبح أصفر اللون. بعد التبريد إلى درجة‎ ‏د جزيء جرامي)‎ Yo ‏جمء‎ ٠ Y 5( PdCl,(PPhs), ‏حرارة الغرفة يضاف على مرة واحدة‎ ° ‏جزيء جرامي)؛ يسخن الخليط تحت ارتداد‎ 8 Vea VV) 3-trimethylstannyl-pyridine 5 ‏يخمد بالماء. تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ (Ad yall 5 ‏البخار نصف ساعة يبرد إلى درجة حر‎ ‏تجفف فوق‎ ala ‏وتغسل الحالات العضوية المتحدة بمحلول‎ dichloromethane ‏الخام بتحليل‎ Ketone ‏جم). ينقى‎ TY ( ‏ترشح وتركز بالشفط‎ «magnesium sulfate ‏(حجم/حجم)) لينتج 1,7 جم‎ Y/4V MeOH JCH,Cl,) silica 23a ‏كروماتوجرافي عمودي على‎ ٠ diastereoisomers ‏من 4 أيزومرات فراغية قائية‎ VY /١ ‏كخليط‎ 4٠١ Ketone ‏من‎ ‎(MH) ٠» LC/MS ‏بااستدال‎ 2-4 4-substituted-2-oxo-pyrrolidinyl)-butanamides ٠ dan ‏مثال ؛:‎ ‏نشط‎ 2-(4-hydroxym ethyl-2-oxo-pyrrolidinyl) -butanamide ‏البادئة‎ alcools ‏تخليق‎ («VY ve ester-amide ‏تخليق‎ )١- VY ‏تخليق‎ .)ا-ا-١-7(‎
A Y/Y methyl !-])15(-1- aminocarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate \ ‏م‎ ‎0 ‏بط‎ * 4 NH bly, 8 0 9 1 : . { ‏هما 2 محا‎ 1 2 o o 27/7 ‏تحت جو‎ plan ‏لتر مزود بمقلب حركي ومكثف ارتداد‎ ٠١ ‏فى دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ Y. (2S)-2-aminobutanamide ‏جزيء جرامي » مكافئ واحد) من‎ ١ Y) ‏يذاب جم‎ Jala ‏في‎ dimethyl itaconate ‏جزيء جرامي؛ ١١٠مكافئ) من‎ ١,7 ‏جم؛‎ Yio.) ‏ملليلتر‎ ١5١7و‎ ١١ه‎
YA
‏ساعات؛ ويبرد ببطء إلى‎ ٠ ‏يخضع الخليط إلى ارتداد البخار لمدة‎ MeOH ‏لتر من‎ 7 ‏وتركز الحالات العضوية‎ «MeOH ‏مئوية خلال ؛ ساعات. يرشح؛ يغسل الراسب بواسطة‎ ٠
JIVE la ‏جم من مادة وسطية‎ TV YAY ‏المتحدة حتى الجفاف لتعطي‎ ‏وذراع تقطيرء‎ Rashig ‏لتر مزود بمقلب حركي وعمود‎ 7١ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏مكافئ)‎ ١.١ ‏تحت جو خامل. تذاب المادة الوسطية الخام و 45.7 جم (85 مللي جزيء جرامي؛‎ ٠ ‏يخضع الخليط إلى ارتداد البخار ويفصل‎ toluene ‏في 1,6 لتر‎ 2-hydroxypyridine ‏من‎ ‏تصل الحرارة في البوئقة‎ ٠ ‏ساعات؛ حتى يجمع 480 ملليلتر‎ A ‏المتكون بالتقطير لمدة‎ methanol ‏خام‎ amide ester ‏جم من‎ YOAV ‏مثوية. يبرد الخليط ويركز حتي الجفاف ليعطي‎ ١١١ ‏إلى‎ ‎LEY, 0feV,0 ‏كخليط مواد ثنائية فراغية بنسبة‎ ‏يفصل الأيزومران الفراغيان الثناتيان 39 بتحليل سائل تحضيري‎ ١ ‏ماء‎ [EtOH ‏مم؛‎ © + +*) ++ Chiral pak AD) chiral ‏كروماتوجرافي على طور كيرال‎ ‏الخام‎ ١١ ‏تركز المواد المنفصلة حتى الجفاف لتعطي 4768 جم من المنتج‎ ) 4 ‏الخام؛ يذاب‎ ١١ ‏لايتبلور المنتج‎ . (Ll ‏الخام (ينفصل‎ ١١ ‏جم من المنتج‎ )y0 0 Yo ‏(ينفصل أولا)‎ ‏الخام من‎ ١١ ‏ويحفظ كما هوء لاستخدامه لاحقا. يعاد تبلور المنتج‎ EtOH ‏في لتر وتصف من‎ ‏النقي.‎ ١١ ‏ليعطي جم من المنتج‎ EtOAc ‏الترين‎ ve ‏بطريقة بديلة؛ يحضر بأساليب مماثلة‎ «methyl 1-[(1S)-2-amino-1 -methyl-2-oxoethyl}-5-0x0-3 -pyrrolidinecarboxylate «methyl 1-[(15)-1 -(aminocarbonyl)butyl]-5 -oxo0-3-pyrrolidinecarboxylate .methyl 1-{(1S)-1- [(methylamino)carbonyl]propyl }-5-0x0-3 -pyrrolidinecarboxylate alcohol-amide ‏تخليق‎ .)1-١-ال(‎ ٠ 1 (28)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-0x0-1 -pyrrolidinyl]butanamide ‏.حا تخليق‎ > 1 HO
Te er Ug
ANH, ANH, 7 TT 1 ‏تحت جو‎ ay ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته لتران مزود بمقلب حركي ومكثف ارتداد‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ مكافئ واحد) من‎ OAT) ‏جم‎ NTT ‏يضاف محلول من‎ (Jala ‏ملليلتر من‎ 7٠0١ ‏في‎ ١١ (2S)-2-(4-methoxycarbonyl-2-0xo-1-pyrrolidinyl)butanamide vo \YVe va ‏يضاف 713,7 جم‎ Avie ‏يبرد الخليط إلى صفرأمئوية.‎ (EtOH ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏إلى‎ 3 ‏نصف؛ وتحفظ‎ dele ‏الصلب على أجزاء خلال‎ NaBH, ‏جزيء جرامي؛ "١٠مكافئ) من‎ ١١" £) ‏لمدة ساعة‎ Age ٠١١ ‏بعد ساعتين» ترفع الحرارة إلى‎ Aggie CY ‏الحرارة أثناء ذلك بين‎
NH,Cl ‏ملليلتر من محلول‎ YE ‏واحدة؛ وتخفض مرة أخرى بين 4-77 مئوية. يضاف بالتنقبط‎ ‏ويترك الخليط طوال الليل في درجة‎ cacetone ‏من‎ LIL ١١ ‏مشبع خلال ساعة واحدة؛ يليه‎ 0 ‏ملليلتر) وتركز الأجزاء‎ Vo XY) 21011 ‏حرارة الغرفة. يرشح الخليطء يغسل الراسب بواسطة‎
CH,CLy ‏من‎ lle Tov ‏العضوية المتحدة حتى الجفاف لتعطي 4 جم من الخام 0 يعلق في‎ ‏جم‎ ١١6 ‏ملليلتر) ويجفف ليعطي‎ V+ XY) CHCl ‏دقيقة؛ يرشح؛ يغسل بواسطة‎ 3٠0 ‏ويقلب لمدة‎
JAN (ET ‏من الخام‎ ‏بطريقة بديلة يحضر‎ ٠ «(2S)-2- [4-(hydroxymethyl)-2-0xo- 1-pyrrolidinyl}propanamide «(28)-2- [4-(hydroxymethyl)-2-o0xo- 1-pyrrolidinyl}pentanamide ‏بططلسرق‎ «(25)-2- [4-(hydroxymethyl)-2-0xo- 1-pyrrolidinyl] -N-methylbutanamide
PPh; ‏باستخدام‎ alcohol ‏تخليق بتحويل مباشر لل‎ (VV) oe ٠١ )25(-2- 4-4 ‏ل‎ )-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide ‏تخليق‎ )١-١-( 0 ‏ا‎ ‏للحا لبا‎ De
NH, TT 2 NH ‏ا‎ AY ‏لتر ¢ مزود بمقلب حركي ومكثف ارتداد بخار تمت‎ ٠١ ‏في وعاء ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏جو خاملء يذاب 4060 جم (؟ جزيء جرامي؛ مكافئ واحد)امن‎ a pd ¥ ‏في‎ ١ (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-0xo0-1 -pyrrolidinylJbutanamide | ٠ «triphenylphosphine ‏مكافئ) من‎ ٠,١ ‏جزيء جرامي؛‎ ٠,4( ‏جم‎ TVA ‏يضاف‎ .acetonitrile ‏جزيء جرامي» 7١٠مكافئ) من 100106 على ثلاثة أقسام خلال © دقائق.‎ Ys £) ‏يليه 608 جم‎ ‏دقيقة؛ ويقلب عند هذه الدرجة لمدة ه‎ Ye (BLATT ‏يسخن الخليط حتى يصل إلى درجة‎ ‏جم من‎ Yor ‏ساعات. بعد التبريدء يركز الخليط حتى الجفاف» يعلق الباقي في محلول من‎ ‏أمئوية لمدة 4 ساعات. يفصل الراسب بالترشيح ويغسل‎ ٠٠ ‏لتر ماء ويقلب عند‎ ٠١ ‏و1182520 في‎ Ye ١١ه‎
As ‏وتستخلص بواسطة‎ (NaCl ‏تعالج الحالات الماثئية المتحدة بكيلوجرام واحد من‎ (XY) ‏بالماء‎ ‏ترشح وتركز حتى الجفاف‎ «MgSOs ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ (DY xT) CHCl ‏جم من الخام ١٠.الذي يتبلور من ©0عن010. يعاد تبلور كميات ناتجة عديدة معا من‎ EAY ‏لتعطي‎ ‎JOA ‏النقيء‎ ٠١ ‏لتعطي 058 جم من‎ ethyl acetate ‏بطريقة بديلة؛ يحضر‎ °
AEA (28)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]-N-methylbutanamide
ARK (25)-2-[4-(iodomethyl)-2-0x0-1 -pyrrolidinyl]propanamide
Veo (28)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl]pentanamide
A (28)-2-[4-(bromomethyl)-2-0xo- 1-pyrrolidinylJbutanamide ‏بطرق مماثلة.‎ ٠ (25)-2-[4-(chloromethyl)-2-0xo0-1 -pyrrolidinylJbutanamide ~~ ٠
VA (2S)-2-[2-0x0-4-(phenoxymethyl)-1-pyrrolidin 1Tbutanamide ‏تخليق‎ (Y=Y-V 0 ‏إلا‎ © yyy nO ~~ ANH,
TY
‏ملليلتر مزود بمقلب مغناطيسي وقمع تنقيط تحت جو‎ ٠ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏جزيء جرامي؛ مكافئ واحد)ا من‎ le *( ‏جم‎ ١ ‏خامل؛ يذاب‎ ‏ملللقر من‎ ٠١ ‏في‎ ١ (28)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl Jbutanamide Ve ‏ملليلشر‎ + AY phenol ‏يضاف على التوالي 5117 مجم من‎ Apia’ jes ‏ويبرد إلى‎ 7 triphenylphosphine ‏جم من‎ ١,44 ‏و‎ diethyl azodicarboxylate ‏مجسم) من‎ ٠ ) ‏مكافئ من كل منهم) ويقلب الخليط لمدة ساعتين. يركز الخليط‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ © ©) (Y,2:4V,0 (EtOH/CH,Cl, «SiO; ‏كجم‎ ٠ ) PLC ‏حتى الجفاف وينقى بواسطة‎ ‏1رطاء.‎ acetate ‏متبلور من‎ fA (El YA ‏جم من الخام‎ ١,١ ‏ليعطي‎ ٠ mesylate ‏تخليق باستبدال‎ (Y-V) : synthesis ‏تخليق‎ (V=Y-V) ‏لال‎ {1-[(1S)-1-(aminocarbonyl )propyl]-5-0x0-3 -pyrrolidinyl} methyl methanesulfonate ١١ه‎
A
6 ‏اله‎ ‏ما لاد فحن‎ ‏ا‎ 0
TTT
‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته ؛ لتر مزود بمقلب حركي؛ قمع تنقيط ومكثف ارتداد بخار‎ ‏جم )219 مللي جزيء جرامي؛ مكافئ واحد) من‎ ١١4 ‏تحت جو خامل؛ يذاب‎
CH,Cly ‏في لترين من‎ ١ (28)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide ‏ملليلتر )110 جم؛ ؟ مكافئ) من‎ VOA,0 ‏ويبرد إلى درجة صفرأمئوية. يضاف على مرة واحدة‎ © ‏يليه الإضافة بالتنقيط لمحلول من 6.7 ملليلقر ( 57 جم؛ مكافئ‎ cals triethylamine ‏خلال ساعة واحدة؛‎ CHCl ‏ملليلتر من‎ ١98 ‏في‎ methanesulfonyl chloride ‏ونصف) من‎ ‏من‎ lll V,0 ‏وتحفظ الحرارة أثناء ذلك تحت 4 أمئوية. بعد ؛ ساعات؛ يضاف‎ ‏ملليلتر 0106© ويحفظ الخليط طوال الليل في الثلاجة.‎ ١١و‎ methanesulfonyl chloride ‏وتركز الحالات العضوية المتحدة حتى الجفاف‎ CHOC ‏يرشح الخليط؛ء يغسل الباقي بواسطة‎ ٠ ‏على دفعات عديدة‎ PLC ‏ينقى بواسطة‎ TY ‏جم من الخام‎ 7٠١١ ‏لتعطي‎ ‎(TY ‏جم من الخام‎ Ved and )4:47 ‏صفر حتى‎ :٠ 05 1 «SiO; ‏الاب‎ ‎14 ‏يحضر‎ Ala ‏بطريقة‎ ‎{1-[(1S)-1-(aminocarbonyl)propyl}-5 -oxo-3-pyrrolidinyl}methyl 4- methylbenzenesulfonate Vo ‏بطريقة مماثلة.‎ (FY
YY (25)-2-[4- azidomethyl )-2-0x0-1-pyrrolidinyljbutanamide alas (Y-Y-V) >“ oS >< AN Ne 2 0 ‏ملاعتك‎ re wr ‏بض‎ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته 7 لتر مزود بمقلب حركي ومكثف ارتداد بخارء. تحث جو‎ ‏مللي جسزيء جرامي؛ مكافئ واحد)‎ VY V) ‏جسم‎ AY ‏يذاب‎ (Jad Ye {1-[(1S)-1-(aminocarbonyl)propyl]-5-0xo-3 -pyrrolidinyl} methyl methanesulfonate ‏من‎ ‏يضاف على مرة واحدة 7/,3؟ جم ( 4 مللي جزيء‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ؟١‎ ‏يخضع الخليط إلى‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ١5٠١ ‏مع‎ sodium azide ‏مكافئ) من‎ ٠,7 (A a
YYVe
AY
٠,7 ‏جزيء جرامي؛‎ Sle € A) ‏جم‎ 7,١ ‏يضاف‎ ٠ ‏ارتداد البخار في ١٠دقيقة؛ ويقلب طوال الليل‎ ‏ويستمر ارتداد البخار لمدة إجمالية ؟؛ ساعة. بعد التبريد إلى‎ sodium azide ‏مكافئ) من‎ ‏ملليلتر) وتركز الأقسام‎ ٠ XY’) acetonitrile ‏مئوية يرشح الخليط؛ يغسل الراسب بواسطة‎ ٠ ‏ملليلتقر‎ ١٠٠١ ‏العضوية المتحدة حتى الجفاف لتعطي 7,9لا جم من الخام 37. الذي يتبلور من‎
JAY A TY ‏عند ١٠"مئوية ليعطي ٠جم من المنتج‎ ethyl acetate 0٠ ‏يحضر‎ Aly ‏بطريقة‎ ‎oft (2S)-2-[4-(fluoromethyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinylJbutanamide ‏ف‎ (25)-2-[2-0x0-4-(1 H-tetrazol-1-ylmethyl)-1 -pyrrolidinyl]butanamide t+ (28)-2-[2-0x0-4-(1H-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 -pyrrolidinyl]butanamide ‏قف‎ (28)-2-[2-0x0-4-(1H-1 2,4-triazol-1-ylmethyl)-1 -pyrrolidinylJbutanamide ٠ 0% 2-[2-0x0-4-(1H-1,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-1 -pyrrolidinylJbutanamide ١ (25)-2- {4-[(isopropylsul fanyl)methyl] -2-0x0-1-pyrrolidinyl ( butanamide ‏فى‎ (28)-2-[2-0x0-4-(1 -pyrrolidinylmethyl)-1 -pyrrolidinyl Jbutanamide ‏بطرق‎ VV (28)-2-[2-0x0-4-(4-thiomorpholinylmethyl)-1 -pyrrolidinyl]butanamide ‘halides 5 tosylates «mesylates Jie ‏نشطة‎ alcohol ‏ممائلق من مشتقات‎ ٠ ‏آخر‎ synthesis ‏(لا-؟). تخليق‎ {1-[(1S)-1-(aminocarbonyl )propyl |-5-0x0-3-pyrrolidinyl \methyl nitrate ‏تخليق‎ (V=V=V) 0 ! o=N
Rat : 0 vy Th,
Sy TT ANH ٠.2 0 ‏ا‎ 1 2 o YA ‏ملليلتر؛ مزود بمقلب حركي ومكثف ارتداد بخار تحت‎ ٠٠١ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏مكافئ واحد) من‎ (el > ‏جم )1 ¥ مللي جزيء‎ 8١ ‏جو خاملء يذاب‎ Yo ‏من‎ lll You ‏في‎ ٠ (28)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl Jbutanamide ‏فضة‎ nitrate ‏مكافئ) من‎ ١١١ ‏مللي جزيء جرامي»‎ YA) ‏يضاف 4,87 جم‎ .acetonitrile ‏مللي جزيء جرامي؛‎ YA) ‏ويخضع الخليط إلى ارتداد البخار . بعد ساعتين؛ يضاف 440 مجم‎ ‏؛ ساعات. عقب التبريد يركز‎ Alen) ‏فضة؛ ويستمر ارتداد البخار لمدة‎ nitrate ‏مكافئ) من‎ ١
AY
(NH,OH /MeOH [CH,Cl, SiO; ‏جم‎ ٠ ) PLC ‏الخليط حتى الجفاف وينقى بواسطة‎ ‏ليعطي 5,17 جم‎ ethyl acetate ‏ملليلتر من‎ ov ‏يتبلور من‎ LTA ‏حي ليعطي الخام‎ .775 ‏النقي»‎ NEN ‏من‎ ‎2-{4-[(benzyloxy)methyl]-2-0xo0-1 -pyrrolidinyl }butanamide ٠ ‏تخليسؤ‎ (Y-V-V) ١, / yoy ° ١ ٍِ : Ly.r.y Ta YT ee ‏رص‎ Y ” ‏اررض‎ ~yt
Yaa EY 1/4 tert-butyl (28)-2-{4-[(benzyloxy)methyl]-2-0xo- 1-pyrrolidinyl} butanoate ‏ملليلتر؛ مزود بمقلب مغناطيسي ومكثف ارتداد بخار‎ ٠٠١ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏مكافئ)‎ ١١١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 5 J) ‏جم‎ ١,١ ‏تحت جو خامل.؛ يعلق‎ ٠ ‏ويبرد الخليط إلى صصفرأمئوية.‎ DMF ‏ملللقر من‎ ٠١ ‏في‎ sodium hydride ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ مكافئ واحد) من‎ TEA) ‏يضاف بحرص 1,77 جم‎ ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏في‎ 48 tert-butyl (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]butanoate ‏مللي جزيء جرامي؛ مكافئ‎ TVA ‏جمء‎ d Vo) ‏يضاف 9,؟ ملليلتر‎ (38s ٠١ ‏بعد‎ DMF ‏من‎ ‏ويستمر التقليب لمدة٠؟ دقيقة عند‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ benzyl bromide ‏واحد) من‎ vo ‏صفرمئوية؛ ثم لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط حتى الجفاف؛ يعلق الباقي‎ ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة‎ (CHCl ‏يصفق ويستخلص بواسطة‎ «CH Cy ‏في محلول ملح/‎ 141815 [hexane «SiO; مجك٠(‎ PLC ‏فوق +4850 تركز حتى الجفاف وينقى الباقي بواسطة‎ ‏على جزئين‎ Benzyl esters 5 t-Bu ‏جم من خليط من‎ VY ‏ليعطي‎ )٠٠١ ‏حتى صفر:‎ 6 ‏ب.‎ = YY ‏الذي يستخدم كما هو للخطوة التالية‎ VY ‏إنتاجية كلية‎ |»
IH NMR (250 MHz, (CDCly): 0.85(t,3H), 1.44(s,9H), 1.55-1.95(m,2H), 2.1(dd, 1H), 2.45(dd,1H),2.55-2.7(m,1H),3.45.3.55(m,1H),4.4(dd,1 H),4.55(s,2H),7.2-7.4(m,5H). 2-{4-[(benzyloxy)methyl |-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide | ‏ب) تخلبوؤوّ‎ -Y-Y-Y) yoy \YVe
At ‏ملليلترء مزود بمقلب مغناطيسي ومكثف ارتداد البخار‎ 9٠ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎
MeOH ‏ملليلتر من‎ Yo _3benzyl ester ‏جم من جزء غني ب‎ ٠ Vo ‏يذاب‎ dela ‏تحث جو‎ ‏غازية خلال المحلول ويحفظ المحلول المشبع عند درجة حرارة الغرفة‎ ammonia ‏عندئذ تضخ‎ ‏يركز المحلول حتى‎ (Jeli ‏بواسطة 8 . عقب اكتمال‎ Ula ‏ساعة؛ مع التشبع‎ YE ‏لمدة‎ ‏ليعطي‎ )٠١:50 ‏حتى‎ 7:44 (MeOH/CH,Cl (S10; 281) PLC ‏الجفاف ويتقى بواسطة‎ ٠ diastereoisomers ‏اثنتين من الأيزومرات الفراغية الثنائية‎ ‏ملليلتر؛ مزود بمقلب مغناطيسي ومكثف ارتداد بخار‎ YO ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎
Vi) ‏ملليلتر من خليط‎ ١١ ‏في‎ tert-Bu ester ‏يذاب 1,76 جم من جزء غني من‎ cela ‏تحت جو‎ ‏ساعة. يركز المحلول حتى الجفاف ويذاب‎ YE ‏لمدة‎ die ©- ‏يحفظ عند‎ (TFA/CH)Cly ‏من‎ ‏ويبرد‎ ctriethylamine ‏ملليلتر ( ؟ مكافئ) من‎ ٠,١ ‏يضاف‎ (CHCl, ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏الباقي في‎ ٠ ‏ويترك‎ «ethyl chloroformate ‏من‎ alg See VAL ‏الخليط إلى -<١7أمئوية. يضاف بالتنقيط‎ ‏غازية خلال المحلول‎ ammonia ‏ساعة. عندئذ تضخ‎ ١5 ‏ببطء إلى -<١٠"مئوية خلال‎ liad ‏الخليط‎ ‏لمدة نصف ساعة؛ ويحفظ الخليط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط؛ يغسل‎
PLC ‏تركز الأقسام العضوية المتحدة حتى الجفاف وتنقى بواسطة‎ (CHCl ‏الراسب بواسطة‎ ‏لتعطي اثنتين من الأيزومرات الفراغية‎ (Ved ‏حتى‎ :4 (MeOH/CH,Cl, SiO; ‏م (اكجم‎ ‏الأيزومرات الفراغية الثنائية 65 الأولى والثائية‎ as3 .diastereoisomers ‏الثنائية‎ ‏النقي‎ Yer ‏لتعطي على الترتيب مجم من الخام‎ toluene ‏المنفصلتان من التفاعل وتتبلور من‎ .71١ ‏النقي؛ إجمالي‎ ١9 4 ‏مجم من الخام‎ EAL ‏و‎ ‎0 Y(2S)-2-{4-[(5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl )methyl]-2-oxo0-1-pyrrolidinyl}butanamide | ٠ ‏يج لم‎ 7 NN = ‏ذا‎ ‎NO NTO
SAAN, YY SA
YY © 0 oY ‏مزود بمقلب مغناطيسي ومكثف ارتداد بخار‎ «lille 5٠ ‏في دورق ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏جم من (4,44 مللي جزيء جرامي؛ مكافئ واحد) من‎ ١ ‏يعلق‎ (Jala ‏تحت جو‎ ‏من‎ lille Yo ‏؟؟ في‎ (28)-2-[4-(azidomethyl)-2-0x0-1 -pyrrolidinyl]butanamide ‏مكافئ) من‎ ١١١ ‏جرامي؛‎ eg ‏مللي‎ £,AA) ‏جم‎ ١,98 ‏يضاف‎ toluene vo
مم ‎~(triphenylphosphoranylidene)acetone‏ 1 ويسخن الخليط إلى ‎“٠0‏ مئوية ‎sad‏ ؛ "ساعة. عقب التبريد؛ يركز الخليط حتى الجفاف وينقى بواسطة ‎PLC‏ ) اكجم ‎/MeOH/CH,Cl, 8i0;‏ 721 0:0:08,0,+( يعلق في ‎Yo‏ ملليلتر ‎ela‏ ويجفف بالتجميد لتعطي 740 مجم من الخام "© النقي كزيت صافء ‎JY‏ ‎(£-V-V) ٠‏ تخليق ‎(28)-2-[4-(isothiocyanatomethyl)-2-0x0-1 _pyrrolidinyl[butanamide‏ £2 اج ‎NEN hat HN Dat s==N‏ : 0 ب" ‎RA x‏ سل لد وا ‎IYO ~Y cq‏ ن ‎¥y‏ ‏في مخبار ضغط سعته 00 ملليلتر؛ تحت جو خامل؛ يعلق 500 مجم من ‎207٠١0‏ على فحم نباتي في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يضاف محلول من ‎AY‏ جم ‎TA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎YY (2S)-2-[4-(azidomethyl)-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide ١‏ في ‎١٠5١‏ ملليلتر من 01 ويهدرج الخليط على جهاز هدرجة بار عند ضغط 112 بحد أقصى ‎fol ET‏ سم" لمدة ساعتين. يزال الغاز من الخليط» يرشح على لبادة ‎«Celite/Norite‏ _يغسل الباقي بواسطة ‎٠٠١ * " ( ethanol‏ ملليلتر) وتركز المواد المرشحة المتحدة حتى الجفاف ؛ لتعطي ‎VAY‏ جم من الخام ‎(EVV‏ إنتاجية ‎21٠٠‏ يستخدم كما هو في الخطوة التالية. ‎(M+) 139 :GC/MS‏ مد (-؟-4-) تخليق ‎synthesis‏ ‎(2S)-2-[4-(isothiocyanatomethyl)-2-0xo-1-pyrrolidinyl] butanamide‏ £4 في دورق ذي ثلاث رقاب سعته ‎٠٠١‏ ملليلترء مزود بقلاب مغناطيسي ومكثف ارتداد بغار تحت جو خاملء يذاب 4,5 جم ‎lle YY)‏ جزئ جراميء مكافئ واحد) من ‎thiocarbonylimidazole‏ في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎DMF‏ ويبرد الخليط إلى صفر"مئوية. يضاف ‎ov.‏ باتنقيط 7 جم ‎YY VY)‏ مللىي جزئ جرامسي؛ مكافئ واحد) مسن ‎(2,8)-2-[4-(aminomethyl)-2-ox0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide‏ 7 في ‎Yo‏ ملللقر من 7 خلال ‎٠١‏ دقيقة؛ يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ويترك طوال الليل. يركز الخليط حتى الجفافء يذاب الباقي في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ctoluene‏ يركز مرة أخرى إلى الجفاف»؛ وينقى الباقي بواسطة ‎Y0 +) PLC‏ جم فق ‎(NH4OH «CH,Cl,/ MeOH‏ ‎(ATE ve‏ ليعطي ‎١‏ جم من الخام 44. الذي يسحق في ‎Yo‏ ملليلقر من ‎cother‏ يرشضح ‎\YVe‏
حم ويتبلور الباقي )1 جم) في ‎١١‏ ملليلتر من ‎acetonitrile‏ ليعطي ‎٠7‏ جم من الخام 9 النقي (777). قد تحضر مركبات الصيغة 1 المبينة في الجدول التالي بصورة مماثلة أو موصوفة بطريقة أخرى هنا.
في الجدول؛ يحتوي العمودان المعنونان ‎GUL‏ الشكل" على معلومات عن الكيمياء الفراغية. يدل العمود الثاني على ما إذا كان المركب به مركزآ ‎false‏ للفراغية ‎stereogenic center‏ ‎«(ACHIRAL)‏ إذا كان مادة ‎Allee‏ نقية ‎pure enantiomer‏ رايسمي أو خليط من اثنتين أو أكثر من الأيزومرات الفراغية ‎cstereoisomers‏ ربما بنسب غير متساوية (خليط) ‎٠.‏ يحتوي العمود الأول على الكيمياء الفراغية لكل مركز ملحوظ؛ باتباع ترقيم ‎TUPAC‏ المستخدم في العمود السابق. يدل
‎٠‏ رقم بمفرده على وجود كلا الشكلين عند هذا المركز. يدل رقم متبوعا بالرمز "18" أو "8" على الشكل المطلق المعروف عند هذا المركز. يدل رقم متبوعا بالرمز "8" على وجود شكل واحد فقط مطلق لكنه غير معروف. الأحرف ‎(D CB (A)‏ في المقدمة هي طريقة لتمييز المواد ‎Wiad‏ ‏0035 أو الرايسمية ‎racemates‏ المختلفة لنفس البناء. في الجدول؛ تتحدد درجات الانصهار في معظم الحالات ببداية المنحنى ‎DSC‏ عند إعطاء ‎ve‏ درجة انصهار مرئية (جهاز قياس انصهار)؛ فإن القيمة تكون بين قوسين. في الجدول؛ تشير الأرقام في العمود 'تخليق ‎"synthesis‏ إلى التخليق المستخدم فعليا للمركبات الأكثر أهمية. هناك حاجة لتباينات طفيفة للحصول على مركبات مماثلة. تلك التعديلات في متناول مقدرة أي شخص ماهر في فن التخليق العضوي.
‎jw ~ > < « . — >» 3‏ 3[ سر ها و ‎١‏ ‏لب حي اي ل 3ه 1 1 به جه ِِ ‎wow‏ =| < بم سم ‎ER‏ يلي ب ‎EE‏ £8 = ب ‎3١3 a‏ - ‎oD 2 2‏ = ‎Q ١ i = Sort‏ 2 7 = بجا = ذا ذا ا = ‎i SE‏ سم — — — ‎|g | 3‏ .| ذا 05 12 2 25 3 مان وان 2ا ا ‎|B‏ 2[ 12 7 3 1 ‎oN oN ~~ 08 ١‏ . 4 نه ‎Te‏ | = 0 1 0 سب سوم ‎T pt‏ ‎JE Ee 2 3 3338‏ نو ‎Lolo Ble]‏ ‎ESE‏ 42 8 5 مجاه جاو داه ‎ElE SBE‏ = ‎sess 38.8 2.2 22 7‏ احا حل ان أ ‎o‏ 2 ‎SC‏ 222823823253 و2 طقاقافة لحا ل ا ‎SIS 882 5/5 3/8 38 3333 53 5‏ اح ‎of © 1 1 — >‏ = لإا يوا ا واج اي كك قا ذا ل فضا ‎LS xR aN als 8 83 gle‏ و 1 ا ‎S258 EL 25 82 Ele Sle SIT‏ نه ‎١‏ 38 اد ‎3s 25 215 Bl‏ 215 ذا ? 7 يه انم > ‎ER ELE E‏ ام 2 اف 2 ق ‎aS‏ 2 ملة اذ قاد 8 با حاو تاجف اج قاد ادو اد ‎aE‏ الا ا ‎SEH EBT ET ET ET ES ET ET ? =‏ ل ا ىن ‎LEE EE ET ET ET ET ETE CEE HE‏ اماق واوا ات 283 223 ا و ذا 2 قح ‎3E|0| 883 SER EABLET‏ ‎BY 12 32 388‏ م قاد ‎TEQIRIT ET ER ER‏ قواة ذاة =| ‎A adda ala 2S 2A ZA FQ AQ‏ سو | ‎|r‏ وي في 3 ‎won wn wn won wn‏ صصص مص 8 ‎J‏ ‎or en on‏ .= 4 4 4 _ ا ا ©ا ا ‎x wom (AA |v‏ بدا ا ا ما ا ا ‎Sg‏ ‎as] < m < m <‏ < > < ‎SM NY = . 4 8 3 . 3 3‏ 35 3 3 4 3 3 4 )4 14 111 ‎xl 4‏ + 7 ‎J J | =‏ > > > : . - - سي ‎TZ‏ > نذا ا ا == 43 ‎Z — - =<‏ م ويح زيح . ا 4 ‎ao‏ فيا — — — ~ ~ أ = : 8 2 1 ‎a‏ - > با > ا * ‎wv) +‏ بل > 0 ل أل = ب كص = = َ م
— — — ‏سو — — سي‎ > Pa >» ‏سر‎ ‎1 I ١ o Qo = = > ~ ‏جا ا‎ 5 3 1 1 — oN ol =o ‏جا‎ |B ) ‏جا ج‎ = pt > > 8 , = > > > ‏ب‎ ‎= = = ‏بع‎ > = o = 27 = 8 ‏ا 3 يا خا ا ا‎ 3 2 |g 8# |& |= ‏ا‎ = |= = 0S ‏ب_ ب‎
Bs BE ‏8ع ها يا‎ 2 2 —= |g |B 2 |g > BE > > > = 2 3 = 23 3 ‏ب ب ب‎ = 8 = = © of 3 < Li i ١ i = © [2 ‏ان‎ ol EZ ET 33 oT |Z 50 23 = ‏ب 1 = = ا‎ = 2% 83830232 02 329 538938 ‏<ا‎ = 7 & + ‏كاج به 8 | ب‎ 22 Excl? EC © 5 2 ‏جره‎ al 3+ ‏ج38‎ EEA ga = = ‏به‎ 8 ‏ب ا نا38 2 5 5 83 او ا حت‎ 5 +2 ‏ذا‎ Ed Ells Elsen ‏ا‎ + go
OQ * BY ‏أل‎ y= ) 210 N 2١ N 1 i 0 958 colo ‏داف ة اج و اق‎ =e ‏ري 2 2 و اق‎
Xx BORER ‏نداب ىذ اج‎ glee = = ‏ات‎ ‎vio ‏احج ات‎ 5 Ho Ele ‏هفاج ادج‎ Hoe 3 oc ‏نت يو 30 يب‎ old >| Td ol Tet ‏اك‎ © mT ‏أبن‎ oT =] [ES
SiN ‏احج‎ Ble Eile ‏رادا ماك‎ ST 1 ‏رت‎ = =.=
El 8 ‏ا واب ا كد ا حي ا حا اج‎ TEI TET ETE YE |S gla ‏واج واج اق‎ EQ ‏واج‎ EA eld EI QE 0 5 ‏داج‎ OO ‏ع ~~ ا ~~ = دان‎ ~~ = ~~ ~~ 3 ~~
Sle ‏وا 42 وج م2 ماه‎ HE ‏واد‎ 314 3 “ay a oo 2:2 2 A aes gd Ae al a Qe ‏بن رع قت‎ wr won won won ‏درب‎ wr Sed won «on on wn << A ‏ا فر مرج ب كنج‎ 8 84 1 <<, wn wn ‏و‎ wn wn nn wn wn wn wn wn
Q QQ qq ‏ذا 9 ]| ا‎ | 3 < m < ‏اذا < < م‎ |< m < ‏م‎ < )] 1 ١1 ١ ‏ا‎ ‎— ‏سر سر | سر‎ orp — ‏اللي‎ |— ‏سر الي‎ ‏ات‎ “LA > — . ‏نب‎ > a a ‏ب‎ ‎> a = > - ht < > nw =
YYVe
0 ‏برا‎ > < {ao - — > 3 ‏حو 0 وي‎ > > > >» > |» [3 3 3 3 3- 3 ‏سس‎ 3 ‏نه انه‎ ١ ١
EE 7 1 8 ©
SIE 8 $a lo |B oo ‏ب سم‎ 55 ‏ب‎ 4 2 lz |e% ‏يسرم ار‎ — ‏ماقا‎ = Coe EE =.E 1 ae 1 ‏ب‎ 1 — i i — ao =
T ‏ا 12 وحاجخ‎ |g ‏ىا‎ IE |B 24 1 1 0 ‏هه 3 ححا‎ 2 = wo a, = = 29 + ‏يا ا‎ BIBS = 819 |g ‏بجا‎ |= = g c 9 2] > = =a a |= i= > = ‏اي‎ = j= Q 1 —~ a=
XX ‏“انه‎ oY ‏نه‎ fot le 0 2 ‏إن‎ L a —~ 0 | pf A ١ 2 535) 525 2 ‏قاذجا5‎ BEETS DRE ‏ا‎ 2 2
CEQ EDEN MEEET SS 8.3 85 87 ‏#ا‎ 5 = = ES eB 7 SSO EI’ Bz SIL sla ~ QQ c= colo ‏را‎ 1g 2]0 a —= ae SH i 1 Cc = 23 2388332322 SEB TEESIS SD ‏ا‎ £3 £3538 2919S 2 Egos - 56 2|969 |S ‏8ج‎ ‏ب‎ = Q =| Q =] oq ‏ىم‎ = =, T, ‏حنم‎ 5 A 8 0 =, = SO Q >> ‏احم‎ ‏اناي‎ A ‏ب بد ءانب‎ 1 1 OO | = ‏م مب به 8 به 8 2 ب ماب 0 بم‎ 2 2.2 ‏اد كاج ان او اج‎ = REZ 3 > 5 ‏اق 5 أن‎ 8 8 I + 2+ 2+ 5 88+ 20 5353332534343 ‏ذا‎ ‎TETETE SEITE Ee TERE RET ETE 3 ‏اجات‎ Bie =O ofa == = a Qo ‏ىك اح م‎ Sia 3 —_ = + © ‏رار‎ QO) 1١ Oo 1 ١ Ol © of ‏باه يب‎ © ١ 9| o ~ ©
DER EREITITIQ EIESL ET SIT AE SEE |=
QA ‏اداج بتعا‎ ASG ‏لوا‎ A= ‏وا به‎ sla ‏ذاية‎ gl Ce ‏به با‎ <t |< ‏بم‎ <r wn wn wr [ON | «on wn <4 ‏م‎ won won won wn < +4 +4 < Mh < on wn on << 4 on 72 7 72 wn 72 6-0 72 7 ‏م‎ 72 © ‏لا ا‎ | = a ‏الا‎ iD < |@ ‏ها <| > <| < ها‎ < < 3 ِ 3 MN 7 . 8 * 3 3 . 3
A 1 ‏ةا‎ 1 1 LY | 4 4 BW ‏يا قا‎ 7
J] 7 TT 17 7 ١ ToT -— — > > >» 3 ‏فيا ويا‎ ١ ١ — ‏سي الس سر سي اي‎ * ‏م‎ ‎< ‏وى‎ > wo < 3 > < < < a a 3 < > — >| + ‏ص 3 > ميا وا يع‎ . a . — ‏عدا‎ | — < 3 - > 0 — — | 1 — — > \YVe
ويح ليا ويد بي ‎ws‏ يح ويح وي ويح ‎I~ 3 wl‏ ‎١‏ ب 00 ! ! م ‎١‏ رهم 1 ب ب رس ‎١‏ ‏=| ا 3 ‎gS = |= |E‏ 1 يا ‎|Z IE 2 2 2 le‏ 2 2 ‎vA‏ 5 © , 1 ; ! = = = ! : 1 م 3 ‎w‏ وا 3 ‎D Q‏ م لم 1 ! بم > = = ‎a‏ ملم ‎le |= A 19 le‏ = = ' = 8 = ‎pa = — > = =, — A 3‏ £ => = > 2 ,= > = بج 1 ني 1 = 1 ‎١‏ بج 1 ني ‎Q > > Q‏ = » اح ص = ‎i‏ | ب 3م 0 = > أن ب ‎oO‏ ب ‎o‏ اعم ب لحي ‎jou‏ ‏1 = بج | © ب ‎Q - 1 > V oa‏ 0 ~~ ذا 88318355 ىا 2[ &| 12 13 قم ‎gle 2188 ==3 2‏ ! 2 ! وا 8 ‎S‏ |= قف اق 95 823 22 دواة ووجاه قام جا ‎ole‏ قان ‎SE‏ ‎Els SEER‏ قا قاة ماده 32 253 |2 نذا اك 2 ‎a oO Coe =‏ باح ب ص ‎LO‏ = بو == دح أاي. ‎Kop ER‏ ‎c= 2‏ 8 ا ‎EIR‏ داج © = ‎g‏ جاح ‎nn‏ 2 ~ ب 8 1 ‎Le‏ = = ‎١ 5 E> 3% 3 0 3a Sd BS 9225 33 8‏ أ ‎EE‏ نذاب 8 ‎El |EE 65-8 5 5 22 3|845 9 8‏ حا 2 2 © + ا د.أ 0 اكه برل “انها اح © ‎Blo‏ اي 35 ‎ST Se‏ اند اج ‎ESRI IEEE ETE‏ 83238538 32 +5 £33 ف مه و او ‎So Ls 0 5 8+ 21# gig‏ 8 ذه اق ‎Sd‏ 88 ‎ae 5 0.2 =~ =I‏ با نر ان سانا ‎Slr =e ol lem‏ ‎he] Nan)‏ م | > ‎oY‏ 1 ! 1 ادح ب الح با 9 ‎Soi‏ ب ل بد أده ‎>t = AAT‏ 9 اد ‎Loe‏ ‎Sla Sig ©‏ رك ‎١‏ لذ أو جاه ‎a ~ ai < Si A Sle‏ ا م ل ال 5 = 2 ‎ARTISTE ¥ STIR TTB BT‏ به هك اب ‎=e‏ ص ~ ‎=A‏ ~= يوان ‎AN =O‏ و اح ‎=n‏ مانا ‎SA ols ©‏ تراب ‎ani‏ د ‎©١‏ ااه دراه 7ا2 1 ‎Of‏ د © ‎Zola‏ ‎B= ~~ =|‏ ااا ~~ 2 ار ب لا ~~ = ‎fo) oa ~~ r ol‏ ~~ = |يم لد ا وا ا 2 ‎sla gia‏ حا ‎SE‏ را ذا ‎Eds‏ لض ل £ ب يب بن بم —| 0 با © بن يم بم نيه ‎Dal‏ د يي ب به نيبم سا ص ب . رج ‎wn wn «on =< AA wn wo» won‏ ص نم ‎wn wn won‏ ‎en <tr <<‏ ص ص ‎on <t, << << <I << on‏ ا ‎n nN nN wn aN N wn nN‏ او او و ا ‎<Q‏ ا لا ىا © | ا ب <| <| 4 <| <| ىا < ا ك>ا ‎J‏ ‎١ 7 7 1١7 ١ 7‏ 7 7 7 3 سق | 3 > > سق » > 3 ‎١ ١ ] |‏ يح لي | الس سر ل الى سي مسي ‎aT a 1‏ ب 74 5 و فيح ‎a‏ 3 << —- اي ‎a 3 Q‏ 0 ‎ao‏ > ع — ‎٠ < > a‏ > —- + 3 0 7 —- . < 3 > < < 7 سي — سي — — — سي < > ‎red Toad‏ ‎YYVe‏
‎I‏ و و ص 0 0 0 ‎Qo 0 0 o‏ 0 ‎C=‏ ذا | = : را ما ما ما نما ‎Tools‏ |= > بس — 1 1 1 1 3 = — ‎ol gle‏ ‎١‏ 1 0 0 0 0 جا 2 1 ‎EIS‏ ب ‎oO |B gl 3 < 2 2 = = = 9 9‏ ‎Xi Dl > [a‏ را © ‎N‏ ‎Sl ' 5 2 2 oc o‏ 0 0 1 1 1 1 0 بم ‎N 3 o‏ < ‎ol 1 i‏ م يم وم ‎a‏ ا 1 > 3 اف ‎[aN] ol‏ | 1 | | بج — 8 _— ‎ol‏ |= نب ‎wv ! Q > T ~~ ~~ ~~ ~~ 1 1‏ ~= < ا ىا ‎=F‏ ا ‎TEL 2 SED‏ 2 ‎a‏ > | 1 1 | ! = = > ب ا ب 90 ! ! ما ما م م اس مانم بح ا دج اح( 1 ذا آنا =| =| نيا =| | £33[ ‎ja‏ :قا + ‎Is‏ جا ‎o 9 3 cs‏ ما ‎"alm EE els [RES‏ و ات وان ‎oly eo‏ يان ا اق ‎ZIT EE BIR old FE‏ — ‎ST‏ © الحا ابرزراا ‎El SE gle Bl & = Clo Eos‏ بل . = ابن ‎po; we » pu‏ ا ° إسواء 3< ‎vp‏ 53 سما ‎~N oD‏ اس ثم = ‎١‏ سا = = + 4 ب = > 59 55 2ج 2ج اح 2 ‎ZS HET Elz 2G EE‏ او 5 ذاة ضة ذاو ا ‎EE‏ ماخصاة ‎En‏ ذا و23 8 ناج نامع نماك ‎Il‏ باك = 85 ‎o|l— Bl— SIT B|T‏ 2 5 + , انيه , انه ,| انه إأات ‎si — Ney‏ اص ,اس 8 ص ‎Bie 2‏ نمال ‎Be‏ ا2 ما2 بل ‎SI‏ = م 1 ال ياب باج ‎PT‏ ‎aoe‏ افده اهدح هدص هد حزم ‎J SL] alm‏ مل ايج ما ‎ls os SS =‏ يداب ‎NE ae Hoe see‏ ا ~ = نه ابأ يبب ‎=o =e‏ ندا( ‎giv = ry ER I‏ ندا اك ‎Tr‏ ‏دج ‎HT‏ يه اد و اد ‎NO DT‏ ان 4+ اد + ا 9 اد ‎Slo ET‏ + ‎g o 8 =‏ = 8 = 8 8 ا 8 = ‎cl‏ د ~~ ‎a PN‏ 8 3 & اسم بايا ‎١‏ ‏= 1 5 0 = 1 = 1 = 7 3 5 95 = 3 دح بد 53 % ا 7 2 == ‎Q‏ ‎wv Sly 2‏ خب رح ا حجرت اج اق ماج م | بض = ‎of = on Clg ALL‏ 2 ‎eT e‏ ماج ماج ‎lr‏ سا اح ةا 9 ‎SE‏ الا د 2 ‎EBT‏ ‎EET ET EET ET ESE‏ دواع ‎A ASE AT Eg‏ > أده ‎Sl SS ATT NTT oT‏ اد ‎١‏ اح يم اد ‎NTT ١٠‏ 2م | 7 ‎١‏ ‏م مث يه كى يه ‎ala ala‏ وله ماه و0 © ‎6١‏ اد ‎ase‏ اح ‎AN le NN‏ 8" 4 = 4 ع فر م فرج 4 ‎x.‏ ‏ها وا وا ها ا ا > يا نما ا يا تت ‎«on‏ ‏ها <| ‎mm‏ >ا »ا »ا ‎SF‏ = ‎SIE‏ 5 005 هاا لهذ ها لها بها ‎A, 3 1 A, 1 DOD‏ 1 . + ب ‎Kl‏ ي 2 3 +‘ ‎Jt < s‏ > ا ‎J |) JJ 3 13 [J‏ < > < وى 2 3 > 7 3 » < > < و > ‎Ct‏ - < > > < »> و « ‎a‏ في 4 و > ميا و > > سي —- —- حي سي سي سو —- — سيآ اي —— — ‎a -‏ 3 با ه١١١‏
في 3 >> — - ‎Pd od‏ > و 0 في > > > > > و 7 7 و و > ‎rr =‏ ‎Za = |=‏ = ‎g 3 > >‏ 5 3 3 ب 3 3 — = = = ‎Oo 1 1 1 ! ١ — — 1‏ ‎Ig Sig \‏ ما ‎lg |g‏ 8 =| با 2 ‎x w= 1 = 8 x —‏ = — ~~ = ا ‎Q‏ ,3 با ىا 9 | 9 ‎a = I= ١‏ 2 ا نه به |> ا ‎Toe‏ ا 4 _— ‎t ١ 1 3 1 1 1‏ : ? ا يا ىا ‎le‏ ها ‎le‏ © ا ذا ‎A‏ ‎a‏ 2 = ا ‎IE‏ جا ا > 8 8 = = نم 2 = 2 ‎ol‏ 3 ن لاأأن ا | 8 3 4 ‎SLE 0‏ 23 3 8| تاذ ‎eS EE‏ 78 ا <= ا 58 ‎S + 8 853:5 IS‏ اه 2 1 ما 3% 5&5 ‎Sl SE‏ لم 8 ‎LQ = 3 5g‏ ناا ‎~2l_~glo a gle gle‏ = ‎TET ER < 33 S22 Ele <+ 5S = 8‏ 7 ‎«|Z Elz Bm |g Ble BEE == = 3‏ ‎lam n=‏ ا ‎TEFL |FAFEScEg‏ = ‎TST RT HITTITE RBIS = I‏ ‎<t 3 5‏ = م = عع ‎o < ali‏ < ب. ! ‎oof vy oal‏ 1 3ب ‎ETE‏ 3-5 5233 و23 58293 05 و وا ‎EQ‏ و2 و اواك وا 235 323 2 ل اي 8 ا 5 3 5 ‎SIA‏ واج مذ مذ ‎SLEISLEIL EIS‏ ب بخ = ‎١‏ قبت ا قبت ‎af oy‏ ب ين باه ى يه كى يه كا قت ‎<t +‏ < ‎wn wn» won wn wn‏ ص ال ~ ألم ل = رج 7 > عا لك ; ; : ‎<t‏ ‎nN 7A‏ رم دا ا لوا ‎vi‏ 8 ا < ‎Ry‏ ‏ب ‎a 5 IN A‏ 9 ‎mM < m < <‏ < > > ‎IB) ND . + - 2 PY 2 IY‏ 5 . ,4 قا ا 2ه + كا 4 1 1 ] 4 ل ل ل * مها ‎lw‏ ألا ليم لما الم ل ‎WOW‏ حيو ضعو ‎١١١ ١‏ ا ‎orb‏ ! اللا ال د سي —| لي اللي | اللي — 3 < يب ‎١ ١‏ بم ‎١ + ١١١ ا١١ ١‏ > — ا 8 |> |> — — 3 ‎re -— |‏ | يي ةا * ‎“dL‏ 3“ َه * ‎a >» >»‏ 3 3 3 7 وى ‎a‏ 3 ‎wr . - Q > > a . = .‏ 0 > = في < < > سي ايب اب سي —- اي سي ه١١‏
0 ~ > < a ٠ — > 3- ‏ويا‎ 0 > > > > > < < < < < << ‏بم يمسم‎ —
EX 2 ‏ذا‎ ‎3 g 8 ~ ‏ا 3 3 ا ال‎ 1 1 1 1 ١ ‏م ب‎ — 2 lglg + ‏نا با يا‎ EOE IE 1 © in © 9 9 |= 1 1 2 = 8 ١ o 1 1 wo > o 0 ‏به به‎ ‏ني م ب‎ al 0 = > = ‏ب‎ ١ 1 = 5 <2 2 1a ‏ىا يا ذا‎ I= ‏ذا ها‎ > a > > 1 = ‏ب احىئ م‎ A ‏ذا‎ ‎5 2" ‏ا | ذال جا جان قا يج قا قا‎ a ‏ته‎ Tels oe ‏م ا جاه حانج ف 2 اق‎ 3 3 a, = sla aslo | = a slg sl|.y ‏ب بس‎ = ‏حل‎ 2 = 2-38 2 SZ S == = = og 232832 52 8 525287 ‏ا ا‎ co < a Slo ‏وأ‎ Slo S| TS ‏يج‎ ١ SA 3 a = a 32 212 alg Sle gla B18 § © gl ‏ب‎ NZ = © oS Sie l= cL Sle © oT <i ! !
LO ‏الح | + £ 0 = (ه ات 0 نه‎ = crm ‏ب يما | ند .انه‎ <= a 2 = 3a 2g 2 31m 2 N SIN ل١‎ 1 ! =o 2 ole or 2 oF ‏ناف‎ So) 0 oo 3 9 ‏م ا + للم‎ Bla Ss ‏ات راج‎ Es ‏رات ا ا‎ A ‏أ اث ادح م اح طح ارح اب اد‎ © 2 90 2 0 2 1a rT Tait gla gly sla Sia 5 No. . . +3 Tels ‏اوت وه‎ 4335 ET ES § aN = A Sd ‏احج ا حت اح‎ Sle ‏احم اح‎ 8 la ‏ىك‎ 38 ١ © Yolo ola © ofr ‏را©‎ 0١ ١ S|, ‏دا‎ = ~~ = ~~ = ~~ ‏الج ~~ = | يو‎ = ~~ on = ~~ cS © fas © 5 SR ‏ا‎ El Elm Elo Eloy 514 51% 3
SY A ‏اداج 2 عاج‎ 2d AL FL asides won won «on won wr «rn [Yor won won on <t <4 4 <4 4 <t 4 <<. ~< <t <4 ‏ا‎ nN 72 wn 7 ~ 7 ‏و أو 7 م‎ 6 g ‏نا وا ىا‎ Gola ‏ا وا ا‎ 3 Mm Mm < Mm < < m < Mm < > |r ‏ليد يا لد — مها‎ ١ >» ‏سي — > > > را‎ ‏مي‎ | Id —~ ‏سق — سر ب‎ ‏سو أ‎ ‏الي ة*‎ | re 3 Qa > 0 ao” >» ‏ويا‎ ~ Fon ‏ويا بي‎ ‏سر — . > - 3 يرا يي‎ a < . a ‏بي‎ > ” ao a” | > ‏يي 0 - اي‎ a “em \YVe
< < < < a a a a a ao ao = ‏ات‎ ‎= z = ‏بم = = بم‎ 3 = BE ‏قا‎ = = 2 3 ‏ص‎ = ~ seg iT + ‏ا 8ا ا ذا ا‎ 3 1 t 5 Oo o oO ‏إسسم سم سح‎ 3 3 = x > © 3 ‏ب بج‎ 3 = we ‏ب‎ © © Q = E — ‏ب‎ = © o ‏لع‎ 1 V 1 = > 1 1 >
V 1 : oN ‏م‎ ao ‏به‎ 0 oO on ol oN ‏اح ب 1 1 1 ل‎ 5% = : : ! ‏ب ب‎ = = = > o 2 — = = ‏و و‎ > > = a ١ 1 1 > ‏نب = .ا © اه = به = ات جح ان‎ ~ 2 a ola ole Oo DT OTIS > 1 1 2 9 | Els = 2 = ‏كاج‎ 2 <r = |= g = & = 8 += Ql 8 oS ‏ما بم‎ <x 1 > > = acl ‏به‎ pes Oo «< Oo ‏ا3‎ © Sia o ‏ا‎ - = ogi © oC 2 a Sg 8 5 | = 2 Q gE
CT QO S| _ © = ‏ا م .ا‎ 23 = = > cm =e | — ‏نه‎ g + g = 7 a, a a
N ZN ‏ال‎ + ae 3 3 213 ‏يلم‎ 2 :
FETA ZA FAFA ‏ب قا قا ذا‎ ‏+ا 8 5ق وق كا ق ماج ات ابا ف 6 ا ات‎ 1 ‏م لأ0‎ ٠ 1 © alas SS. =. = EZR. i. =SB= 3|T ETE TEITEITE|ITEIL ELE ‏ا‎ 5 ‏واج‎ EN ‏جاحهاحةه‎ gia ‏ع ا م[ نااة ااة‎
AN ‏ني | اج ~ = ~~ ~~ = حا م ~ حص | ير‎ < Slt © a < 2 22 223 8 2 24 25232535353 ‏با‎ ‏مق مق واه ما قا قل انه هاه كك نه ا قو نه وله كه‎ 8 ‏ا 8ج بكم ص ب مر جك 8 ار ب‎ 4 7 72] 2 wn A nT ‏ب‎ wn wn? ~ 9 a 9 9 9 ‏نحن‎ 1 7s) a 9 w |< mM Mm Mm <« m7 ~ < eal ha ‏مها فا بي‎ fee ‏سأ م ىا — مين | ~ [4 مها‎ ‏!ا‎ od | ١ ‏ا‎ ١١ ‏ا‎ ١ خ١ ‏ا‎ ١١ ‏ا الا دا — 3 »| 3 سر و > | — > سو‎ ١ ‏ا‎ ١١ | ‏يم‎ ١ ١| ١ | | ١| ١ ١١ ‏و‎ pd — P| ‏الا‎ I — | — ‏سي‎ — ‏ل سد‎
A ‏ماد‎ -— | “A ‏ا“ _ة*‎ “A a < ‏وي‎ a 3 ‏ويح ويح‎ 3 ‏في‎ a - > < oo a - a > ~ > ~ - ‏سي اليب سي سر‎ — ‏بم‎ — ‏سي سي سي‎ ‏قبا نس‎ ed ١١ه‎
اع ‎FF‏ ‏م - - - ~- - - ِب ‎ag” a”‏ 0 ! — ب 9 = : = اب = 3 ‎|B = |Z 2‏ 2 2 , .ا = = َ' ب ب ‎i aN Q S = — — =‏ ‎oO oS tn — = | : a,‏ ; © 2 2 = 2 =| = = — 2 = = > 2 23 1 ‎Qo 8 x gE‏ ب =< 1 ‎١‏ 0 ا 9 2 ‎aE ! ١‏ ا 2 0ه 32 1 ~ نه 24 يبي — 0 1 ‎١‏ 2 3 ا ‎|g S o ) aq‏ = = َ ‎T=‏ = = — بج > = ~~ | \ ‎BN‏ ‎|g |ZBeZelds‏ 7| 12 12 =| + ¥| = سم ‎١ 58‏ لامها فافق اهم فق اوج لد ‎IT‏ | الح | ب اح ‎a ~ =‏ ع ‎o = = 21 — =o ol g a‏ = أي ‎El |2Ed |& 3 83 3 8‏ 22 9 8 اج 2 = 0 أ ‎LI 853 = 9 = © gle‏ وه كاك اج د |3 ‎eg» a= = So 2 SIR‏ و و2 = ‎g =‏ ~ 1 ب نسب = ‎2١‏ ند | مسد 1 يي 7 ني م ‎gigs‏ ا | 8| 5.2 73% 2 ‎BT‏ > 2 © له ‎aT‏ + 8 اق = ‎LO‏ غ اب ص ياه 5 و م اجاح اجحال 82 ع أن رح ان ا احا اح م را ‎ETE TEITETSTESESE TETAS‏ 2 ل ‎ETSI EIS‏ راج 5 ‎BY TC ITB ESE‏ > واج اواك وا ‎Sa ET EF‏ واج ‎TEAS Gd Zl‏ 1 ~~ داق 3 راج ~_— ~~ ~~ ‎TE@ El NER ED Sa ET E2319 518 54 2‏ ‎aL HS‏ اق ذاه ‎Ad‏ داق اداج عاج ‎a ald a A‏ ‎«on‏ ص ص ‎won‏ | صا ا ‎wn wr‏ << اا لا »ا نا »ا يا »ا + َك + ‎wn 7 1 7 7 wn 7‏ 7 م 7 ‎v‏ ‏ا ا ها ا ا ا "ا ا 8 ا "© ‎m < m <‏ < < م < ‎a‏ ‏> > > > 7 مها في — = ‎I | |‏ 1 1 0 7 5م 2 17+ 1 ‎w‏ > ”> > > > فنا ‎a‏ — صر —- ‎Q‏ »> > ‎fad —‏ ~ > 3 > — سي لي —- سي اي سي > — ببسم سم مم > صر ‎Q‏ ويح ‎YYVe‏
< a - — > |3 | Q >< | 7 oe || 3 |W - - — — — ~~ — — je | > ‏زا‎ {> — ‏حي — سي‎ — je ‏الها ال — | ~~ — — يرا‎ —
DO ‏نه‎ ١ © | ‏يه‎ ‎S| og |S 53 co ‏ا — | يه .ا ك.د .ا‎ 8 2١8 3558 cS Sls = ‏ات‎ © © | © ‏اجا‎ glalgle ‏وأا ال ل‎ 3 33 33١3| © > > 2-1 > | ‏نه | 0ه أ 0ه يج مي أ يي‎ = = | = ‏0ه أ 0ه‎ | O ‏كا ,| بح | بي‎ ‏ب ب‎ ol ‏به‎ = aga ‏هه ا‎ Q ‏ايح | ححص | ححص | حا‎ 2 o ~~~ — === oO = =, == = = ! 1 SEES >= = | E ‏الح اج ا‎ al a
Q Q © Ll ‏ان‎ 2 «= =e 3 a= ‏با حا‎ = = A = 1 22s ls ‏ا دا 3 | .ا | ب اح‎ 5 515 2242322 39 OIE ‏ااا‎ SESE a, a > g > g == = — |=] © ‏)0ه اك‎ o) © 1 i = = ojolo © colo SEE = 2 |S EE EEE |B |E|ElE|E SIE|EIENE 1 1 LV slo & ‏اد اا‎ >
Q 9 8 ‏بج ابه ايه ايه اط جو اج اج اها دجا 3222 8ا3‎ 2 4 5 Ee |THE ‏ب اد ات اداج‎ 0 0 ‏بم يما بم — —| | يا قات كك‎ | ١ 1 ١ 1 1 1 +4 ld JE 2.2 ELE JE ulate el ‏دا كاه حا‎ ‏لممنا‎ .
Lo FEE xi rl REx | | ‏انج مج‎ al al ‏ابه‎ =
S13 + Ne ‏اد‎ 256129139090628 oletelole » Fed vo Sly ‏و أ‎ T T 1 1 1 1 ‏ما ا با | | ات ته بط‎ ‏هلها خاق حاتجا قا‎ Ela ‏ايج 3 بواجا جاق‎ of al ‏به أيه‎
Sol ‏ذداهع‎ 22 Bl LLL Sl Slim + 2 + |< SS
TY OTT Tle Sie = SIT ST ‏ب اد اد اد اك‎ I=! i 1 1 1 i
TET ‏يام اكوا دا ضاق‎ Sl 5 8 ‏ا 5 اص ابد ايدا‎ 9 2 ‏يا ياي‎ Eglo) 9 glo ‏ا انا | & *اا اااي‎ ‏ماق‎ EQ Ba HE2 EEE SFE 2 ‏داج‎ Sl 5 2 54+ + 4 << 8 < | | ‏م ا كعات ا ماو ب يما‎ wn ‏يا دراي‎ 2 JSS BS ‏ناباب اباط‎ © | er
PSE 22-3 Xie Yl 1 To J Old i 1 7 ‏با‎ 1 1 3 1 1
OO Ow Li Ol ON ‏ها لها لها هد اها به 26 2و6 ل62م خض نهاك غات‎ + ‏جاجا»ا ا با‎ |S > ‏ذا ا ا‎ |e ‏اا ىا‎ ‏م‎ vi ‏ها‎ < |< < |< |i ol m ol Va ‏ل ألملا ألملا ألم الم‎ 0 mE #8 [<A > |e ‏كاك اث انال‎ - o 2 7 2 2 OLD A) DY 4 ١110-4 ٠٠ 22.1 2 4, 4, J.{ 9: | 2: es 18 a+ 3+ 4 4 4 2 2 4 4 ‏ل ل‎ Ji) |] ‏وال ل‎ > > 3 =H oo 1 | | Y
Ly ‏ل‎ ‎ ‎> 3 » ‏ص‎ ‎0 0 ~~ | © 0 3 | | > | a ‏سيا سر|‎ > | > 0 0 ‏ندا لعا لعا‎ a L ly ‏لا لقعا‎ jw |W > > » [> ‏وا | >{ | > | |[ > -3 سوأ‎
YYVe a ~ > < la - -— >» 3 |wio |r |> < > > > > |» 3 3 3 3-3 [3 {3 ‏وا‎ 3
Q 1 ‏ا يان أن‎ 3 3 SITE 8 28 8885 3 38 ‏ااا‎ 3
Q cg 3 Eid 50| 8 = | . SIS x= 2 l= | a ololu|w ‏سم حا ب يسبب سم بس‎ -— —_— | et} mnt | pm | —
SN > > ENE: > > >= ‏د > أذ ال‎ >
E 3 3 5 ّ = 53 8 8 3 £ 2 EE SEIT 2 2 2) 2) ‏ذا 3 ا3ا2‎ ‏سم —_ —— — بم — | يسم احم‎ yr
S12 |E ‏مقا‎ 58 [E|EEEE IE = QQ
E ‏ذا ذا‎ Sle ‏ذا ذا ذا‎ SI EIEIEIE ‏ذا‎ ‎BEE 2522 |B ‏الج اه اله وجا ذا‎ |B ‏سم‎ ‎ToT ‏ذا‎ TZ ET ‏ها مامد اماماما يا ذا‎ ‏اذاه اداح ان جح اوج اوج 3 قا ا 12 ج‎ |B 2 ‏ا ا‎ gle 223523252895955 3 ‏ا‎ ‏ان‎ & ol & of & EI ‏اق مق ادق‎ AE aE ‏و به ان به ايه ايه انه امه‎
Slr ‏اه‎ ol TI = TR SE ١ ١ 1 1 ! ‏ن- زراك‎ ‏اي‎ Ele ale TTT BIT BY TTI 44| CET CE
Els EIS El ils E10 Ble 81s ‏خ افا فذاق‎ ES E
S| 2 S| % S| = 272 ‏ا‎ 2 8% Sle RRR Rr EXE = oS = ol = == = LI sto j= a 39 3% 81° SIRES 29 - 9-2999 ‏را‎ 8 ‏رواج‎ alg ‏جه ى له‎ Ela Gla Bla ‏اح ره انه انه انه نواق‎ 5 27٠7 oly oY Ta ANTE TET BT T 1 1 + OT O ala ‏غات 2ك واج‎ Bld dla ‏به ويه كاك اه اه و2 له‎ 4 + ‏ا‎ < |i |< |> 9 ‏اي‎ «9 a ‏ل‎ 6 916 a AQ
OT ‏>ا‎ «lo |< ‏ذا‎ | |<m<in< ‏ها‎ ‎9 ‎> < 0 1 ¥ 2 — 1, DD ¥ DDD DD 4 5 “ AJ jr > 7 > s s * 4 ‏ب‎ + 1 1703 77 3 ‏ل ا ا 3 3 3 ل‎ 3- ‏سس و‎
TY
0 1 ‏سس‎ ‎١ ‎9 ‎4 ‎3 ‎-— ‎Q Q 3- 0 ‏سي وي‎ — > [> lo loo | © Q 0 0 — < ‏7و ص‎ < a la |5 | | © 0 > > > — > > 3 >» || ‏سو| سوا‎ > ١١ه‎
3 J | ‏ويح ويا | وا ويا‎ w ‏ويح ويح ويح‎ 0 0 3 ~ 0 = = ge QL LQ ~~ ~~ 1
SIE 202 3 = = 2 g 3 gl El o g |= 2 33 3 3 ‏ال‎ Zl. 3 ‏3ا‎ a ‏ا‎ ‎١ == ‏ب‎ = = «| — -— oy ١ ‏ليسا‎ ‏ا‎ 2١ 2 < 2 a" — — ‏ب‎ 2 1 Oo < ‏حب‎ = Slo o © ‏اط‎ = ~~ ~~ ~~ ~~ = = < ‏ب‎ = > = 2 ‏د اذا ذا‎ 25١ ‏ا‎ ق١‎ 2 Sl 5 5 = 3 = 23 Eley ‏دم ايك‎ Se Si a ‏نا‎ T= 3535 |g ‏ا‎ 8 Sle ‏مأك واد واد‎ ٍ - 2 = 3 =e SAS ASIA ‏و2‎ —_ |= 8 8 ‏ب ب‎ cot | ‏سن‎ =m p= OI = _ 1 1 ~~ >= 2S |e 6 ‏جاو ماه‎ gl 12 ‏ها = و9‎ gle 218 2S 52 5d old ‏ا‎ 2 olf
EE EE AEN EN EEE ? = BT © 2 EE 52 82/5 8 8 820 ‏ا‎ 8 — ‏ب- سم — عم‎ ~ ~ ‏اب اما ذا ب‎ 323 ZR zie gl ‏“ذا‎ 28 2 ‏اد أن دا‎ S| le ‏لد يج بد‎ 3 3| 3 28 = Sled z zZ 00 ‏اا‎ Z ‏ات 0 ات جح ب اج رت اح نا راح‎ © = 8 Slag HITS HE 2 © ‏نبال ل به‎ 2 22 0 ‏يا‎ 5 2+ YT ‏اه ا اخ‎ 5 2 = Of»
Sol & 5 al = RIL 5 LEASES ‏و‎ ERE
T+ 2S BIT JE ‏اق ءاج قات ذا ذا‎ Ts ‏يا‎ ‎5 Eld ‏ماو ناج را جه د و اذاه‎ El Tit 3 = Sl % ‏اكه‎ Sx x Sis Bl Bl FBI BYE id 333383 ‏ءا‎ ES ATER ERE ‏ض ا‎ 1 1 1] | 1 ‏وق‎ FD ‏ا 32232538586523 مه‎ ‏عغاه اله ماعث‎ 3D ‏اق‎ Bla al ‏اق‎ aad << |, ‏ص‎ nN ‏ص م‎ won won wn ‏كا اك يا لك ا !ا + لم اال‎ ‏ما + م‎ y nN ‏و‎ nN wn
TOS >» FEE RE 9 9 ‏ل ا‎ < iM < |< < 0 9, 5. 7 ND 5 Py y : * . oe y . 3 4 i 1 i 4, 1, 4, 3 4, 4, 4, 1,
J ‏ل‎ 3 3 JH > — ‏سي اه لاعفا‎
EN | ٠ ١ ١ ‏اد يو‎ - ~~ —
La x 1 1 ‏و‎ L
Co i “LL +7 < |< |= > [> 3 ‏سو‎ = o 0 ‏صو يرب‎ 0 we 0 — | — 3 -— << < wd | ‏سي‎ a > > > [> > > ‏تسا صم‎
YYVe
28887888855 8 7 7 برا 0 0 0 0 0 0 0 0 حا سم بم > ا ‎|Z‏ = ا 5 — ‎[as “—‏ = سم ب سو
3812 ‏ع‎ 2 EB |Z
= 1 ١ = > > 3 = 2 2 !
يس — — —_— نه ‎a a,‏ يم — ب
ذا ذا = © 2 = 35 1 ٍ 3
= به به = = ب حا 3 3 3
با 2 : أ ‎١‏ = = =
2 © 0 ‏ب ب 3 و ا هك‎ 1 in V
ها ذا ‎lg‏ 2122 2335 يي 2
1 م ب > > 0ت - ب
بم > > ب به 1 1 ا > 1 1 >
=| فا قا 2 5 ‎IN‏ تكاج صقان =| = ‎a,‏
‎Is = ©‏ ا 12 2 : راك 8% ان > :
‏3 ا ذا 12 ذاة 2 2332 ~
‏خا ‎|Z I |v |E BE‏ 2و 25و22 د
‎5 c 3 8 53 8 3 53 3 |B 8
‎© = = 2 > © © 2 LQ
‎: AEA ES Z 2 2 3 2 5 o£
‏5 .ا يا 5ق 12 5 ‎E‏ لاا خاي ااي 35
‎V = hy‏ 1 الم
‎> 2S B88 ‏خا 5 2 | ا 3 23 +اق‎ © a © = ‏2ح‎ 05 = ol ‏أت‎ oT oT o n= 3 9 ‏و ذه‎ HER IESE 519 54 2 ‏اج اا‎ = <t '= 0.2 3 .2 ‏ل‎ 0 a al ‏ب ا ات اح‎ EC 2 ITE ‏فذقا‎ ET EIN EIFTETEIREZEND s a 8 ‏حّ م 8 رم = اك اكت اكت‎ a Slo s o = ==
‎1 1 1 3 A 3 + 2 ‏اح‎ ga SIF EASA EQ Bld ETE — ‏م بايا با = ص‎ old, ‏ات | د‎ ln ‏اا نات‎ ew
‏م ‎١‏ الك + اك ‎SIT‏ مال [مال2 ‎XD = ٠١‏ وماد ‎oN 2 on‏ 3 به ل 1ه ‎ON‏ 6 | ب اقفن ‎ol‏ كا فد واه ل له ه به ‎WO al‏ ب £ ا ا لا ‎vw‏ ها +ا + ص وا وا ا ى 9% ‎or oF‏
‏4+ 7 <> 4+ يا !ا < ها ا ىم با لا ا < 9 ‎m‏ ‏- ‏-
‎, 20H 4 | ‏ا‎ 2 17H 0 َ ‏ل‎ ’ ’ ‏صر = > > رو صر لحي اي | اللي‎
‏ س3 »> 0 0 3 »> > »> |> > العا لح ~~ -3 ‎I‏ الل | — ‎+L +L AL‏ 1+ نا
‏0 3 ل 2 وى < > - <
‎~ a > ~ > ‏في‎ — .
‎. — > 3 < > > < 7
‏سي سيا سي — سي —
‎> >
‏ببس التسييسية
‎١١ه‎
3 ‏صو 0 ويا‎ > < a” - — > ~ ~ ~ r ~ ‏ص‎ 1 > > >
Q = 3 = = > > ' 2 2 1 = 8 in _— 3 - ‏يا‎ 3 3 = = ‏ب‎ 8 °c lg Is 5 2 8 - = 0 = : = ' = 5 3 3 8 5 oO ° — = i = > = a
X= ‏ذا‎ 38 ale ‏وا‎ - A ? >= |= |B = 5 ‏ب = _— با‎ oN a 0 ‏بك‎ > Pe) 1 1 = o t o p— i = ‏ب‎ Qo Q ‏نب‎ ‏ج‎ 3 eo 3 5 ; = = D = ‏تب م = 1 ءءء‎
Do 3 ‏ددا نه ب‎ = 1 9 ? g ‏به‎ ! s3|lE ‏هذا 23 7 ا 24419 ا‎ ‏اح ا‎ = | R ~~ ~~ c= =
SE | ‏به‎ 3 5 1 95 El? I= =, 35 8 > ‏ا لاق‎ 7 = 219 |g 2 = 2 |g opt — 3! 8c Ss Ele 2 2 ES = ‏ب 3 ب ب بوا <ا5 7 لم 2 بج | 3 ا‎ ‏م ب‎ = = 1 — ~0 | 0 SL © Bois 5 © aD > = = ' — = = =| = St = ‏لمر ا‎ = — = le ‏ننم »| الت‎ Q — ol o © © 1 ‏زم ب بم‎ © ‏ا ا = 5-3 باج‎ 3 = I = Q 5
ESI °o E22 0 2 8 2 8 Sg SE 83 3 23 6 E PS 5 8 5 2.3 = ‏ا حا ذا حهةه‎ N= ‏و داق ها‎ onc o = + ‏اجا‎ ‎YT Yo ‏انه ال‎ | aly ‏ج ب 2 سك جع‎
TE 3 TE TE SEIZE E = 8 dE ‏قا‎ ‎1 1 1 = + | 33 T= 10 ‏د‎ TS aN ‏ابه‎ aN aja Do ~N ala ojo oo ao ‏مك‎ ‎4 ‏ان‎ +4 <tr < < |< +4 4 <t ~ ‏ل 3 ل نم ل ا ~ ا ل‎ ‏صو عرو‎ [> > i» ‏حو حورا زو‎ 3 I JH FH AJ ‏ا‎ ١ ‏ل ني وال ذال‎ TY TY TNT ١ > — I | — I | ‏سي . سي . —~ اي‎ . ١ ١ ١١ ‏ا‎ ١ Cy ‏و ا عو ا‎ ١ bd A — ‏ل اب ل‎ — * ‏_ة+* ة* ة* ةا‎ -— < >» < < . ‏سو . سي‎ a ‏سي‎ | — 0 — a ‏يع < | هم‎ la >» 3 |» > 3 >
Se— ‏أل‎ ‎>. ‎YYVe
> — ا حى| | < ص ‎a‏ في 3 < < <| >>> > > > > ‎O 1‏ = 32 = = 9 258 3 2 ! — اس = 5 بم سام ‎Sissi : Ly‏ © = 2 ب ا9 ‎١ ٍ D8‏ 53 ع 5 $ و ايو | 2 5 ب ب 2 = = > ® اما 2 2 1 به ‎Qo.‏ © و | أد => = = ب ; ‎n \ = = cleat ! =‏ > اا )| .| .ا ب لب ب 0 ‎A‏ ا )اي 9 5 © 2 3 = ب با نا حا = ب ب © > ‎0١65| > Q‏ اج > > 1 9 ‎oO 8‏ @ اداج( ‎oN! = © oO‏ ‎aN PN QT 0 © slzlslom oT‏ ‎a Ll = 2‏ نه أنه ‎af‏ بح م يك ب ~ 5 5 5 ب ال ل ال ‎og og‏ > ,= = © ت© & © ‎——l—]‏ نحا 53 53 م 3 = = 8 = 2 1 1 1 & ب = - ‎o‏ 3 ‎T= 3 clo| © 3 3 =‏ =< = ‎E‏ 55 5 اا 3 * 3 ‎I‏ بٍِ 2 ‎S > SL SD IFS 5 © Bo =‏ ‎x= 22 aga = oh = 2‏ ن 3 نه 5 0 ~~ دح ~ | © > © 3 0 9 3 90 8+ 9 + اذ اج ا ‎|&E‏ 148 £2 2 = ‎a ~‏ — ات ص > ص ‎i a 1 a eg NAF‏ ‎t= on‏ = نه | 2ه | 3ه ‎on = 1 LoL‏ = يم ‎N= =‏ ناكا ذا ذا :وا ‎gg‏ ‎|gE |333gE (gE 3‏ و8 43 8+ ‎a Cl Te aN '‏ ل 2 د 2 ب م ب > بهو داك ا يماك ب ~~ ب ~ ‎Ln wor <t | > | «On «on Lon‏ ‎<x <4‏ لك الال 4+ 4+ ‎Ly lm wn won‏ أ ري 7 5 > قا 7 9[ م + ‎Mm < < m <‏ : : ماج اد 41 : : . .1“ 4 ,1 0 1 1 2 ,4 ,1 2 4 ‎J+]‏ ‏سلا > »» | ‎I‏ | — لا لا لاف الله ‎J m1 Hmmm‏ -3 ‎ory‏ 7 7 | ا ‎١ ١١١ ١‏ 9710 717 610+ ينه 1 د ا ‎ITI‏ ل ذا ‎TL‏ ‏سي ‎CLL‏ سو 4 ة* »> س3 حرم 31 — سلا 70 7 = — ‎LL‏ سي — | ال — | حي اللي سيا ل ‎١ ١ |‏ اث ا ‎I LL‏ »> 0 برا > ‎a‏ ‎a= . a = >‏ ص م ‎a‏ . < ‎lo‏ | — <| — »| ورا س3 ه١١‏
3 ‏ص 0 ييا‎ > < a - -— > < < < < < < < 0 a 0 1 1 1 0 Cc 0
Pad ‏م ص‎ 5 2 = ‏جا‎ ‎1 1 1 1 j= = ‏أ‎ = _— 9 8 S&S > > > , , 1 ١ = ‏كان‎ ‎0 ‏ري‎ 0 1 ١ 1 1 ~ 2 = 2&2 = = = 0 0 ‏تب‎ 0 | — 8 — a ‏ذا 2 = = = =| وا‎ > 51> = = = © © © © = = ‏اح أ‎ = ‏ها 0 م قا كام‎ 5 4 8 58 ‏نه امم يانه = نه‎ 1 1 : 1 Oo £ S| 8 3 Too = |= =~ == 2 ‏بح ا له = 3 2 3 ا‎ © = 0 = ol ‏و الح نه به‎ 8 5 EE ‏ا‎ #5 E ‏3ج‎ 3 2-3 2353 3 EB 3 © 385 82 3 922 3 23 SZ 22 3 3 2 3 = Ec|lE gl 5g <= Ele 8 = E = Els 9 ‏قا‎ ‎I] 3 3 3 ao S| ‏به‎ a, © a So S Hel 2 = 2g ‏نواد‎ 2 = ola © = < ‏انارت > داه بت‎
S = ole ‏ءا م‎ 0 20 =o x oO = 0 ‏داه ~= = يات‎ ‏سب‎ = 8s —~ = 3l= = ‏تت 3 حم‎ 2 7 3 CoE ~~ ~~ T= ~~ olga Oo = 0 = O(n oOo sg) on > oN ‏زم — رم ذه و أده م‎ — DQ ‏وم ب‎ | n= —— ‏ب اد‎ > ‏مسبم بن يم بم | سم بس بخ ءا ءاج‎ cr TON) ‏م‎ i 1 ‏اح‎ LO ‏قر اك‎ Se a = oT ‏اي > اد هك > = دح‎ |< > [ae] ١ Io 1 o 1 = 1 = ! = ‏ل‎ ] = |nZnsns [wEits (RE ‏اذا‎ SQ 0 on Clon Qlen O en omen = ol = al ‏حا‎ ١. ‏م و ص‎
E |TETETE [TET Te ‏دايا‎ 8 2?
ER + ‏اد‎ AT ‏اخ +4 د‎ 8 <+ FE + Bl EB a Sle 1 ١ ١١ to ١ ‏لد‎ ١ ‏ذه‎ vo ١ ‏وم اد‎ TST — AN ~~ ‏به م ييه م بم‎ ol ‏به‎ a ‏كم به م بو ب ييه‎ ‏ص ص صصص ص‎ won <+ t+ wn ‏ص‎ won 4 4 <4 4 <4 ‏َم ّم‎ 4 4 8 «won won wn won wn 1 1 ‏ص‎ wn won © ‏ا ا‎ © | < mg TY
Mm © a < Mm m < ag] 3 7 3 3 Yl IY IY 7 5 by : 3 [9 4, |, 1 1 4, 4 ‏وت‎ ‎3 1] ‏سي ا‎ 3 =o 3 Yo I~ =" - 3 =" - hy | | Y | | TY | | Y | | Y ‏.د 71 صو‎ T MN T ‏ب‎ 7 3 3 La a 1 3 J ] 1 ak 11 ‏ذا‎ 1 i i ‏و ابيا سو‎ a a > > ‏ويا‎ < ww > < < > > ‏في‎ <£ = 3 > a ‏ب‎ w > > Q > ٠ 7 3 — — — — — — > —
YYVe
3 ‏ويا‎ ‎— ‏سي سي‎ z z - ‏سي‎ — z = : — z 8 — ‏سو‎ > 3 5 _ [2] g 8 ] 23 83 l= = : : 3123 3 8|= ‏ب ب‎ » =
E|l= ‏جا‎ 8 3 2 5 22 5|Z EE g 6 ْ 7 | -
SIE |S EF 3 2 2 > 13 : + Q Ss 0 > 2 oS 3 2 : : z
EEE 58 2 3 > x = > ‏ا‎ 2 53> 2 2 LK — ‏ب‎ ~~] =~ ou 2, z g 3
Se = 5 = 1 = 5 E 8 - : 23 ‏5د ا‎ ET 53 g E : 353 SK 0 Te] 0 = = o
SE EE Eg aE 2% £32: :
Sle Big 8 9 a, & EE 5 EEE ‏درت حارج ا‎ 20 » ١ ‏يج‎ 2 8 3 28 ٍ ‏و 5 | 8 2 جاع‎ E 2 EEE : : : = 2 2 > £ 5 = ‏به ١ك ب‎ © —
ET EZ ES << = = 8 Oo Slo ©
EE |S 2 13 5 5 5 35 3 >= : CHT EE, 5 S 2 wv, © = ‏ال 2 قا‎
STE TEE 3 © ‏ا الم‎ 5 5 ‏جح مر اج‎ — z= 7 ~~ ‏دح‎ 8 > == 5
He Eg TE > 2 WE To =I RE a, 5: EEE ol LZ x5 TET E + 51a 5d 53 8 va a = 2 ‏حي حب‎ : 3+ 3803 + 3 + 3 AL N= on = 2 © 5) Bis 5 <+ 8 ~ ‏ب‎ LQ Ze = >
IE Fg 3 TD 9 ‏ص‎ ND a 0 5 3 EIT E
SB a 2 = ” dA ala & : 2 a = - - oy ol 3 َ : : 3 2 > & ‏دري‎ «Lor : ‘ 5 % 2 + |= i 73 © |G : 5 EY or © | OA “ 3, |, 1 7 3 : : 5 4, Y ol ’ 0 ْ ْ ‏ا‎ ‎3 =o =:
Lk ١ ١ ‏ا‎ ١١ Tr Ty 1 3 ‏ا‎ TON ‏ا‎ 8 ‏ا ل‎ 0 0 7 — 3 2 0 - MT 7 ‏ذا 7 : 7 | ها‎ ‏ل سم ل 7 ا‎ ‏ض وا ويا‎ 3 5 Q 7 > ‏و‎ = % a — % u ِ َ aE 0 / 1 ١ ‏ام‎ ‏لا‎ ‎١١ه‎
‎a” - —‏ < > سو 0 ويح 3 > ‎> > > >» > > > > > - ‏=| = |= => = دا = ‏8 8ق ‎|g‏ 3ق = ا ‎|g‏ = ‎TEE EZ 22 3 ‏خخ‎ ‏ا 32 °| 32 2 2 2 3 ‎8 g = = —_ |= = = = = ‎> > > > = I= >= >= > > ‎=F ‏يا 2 2 ا‎ |B ‏ما‎ gE ‎= = ‎77 57 77 - 3 3 in ‏ب‎ 7 in ‎Qo 3 0 < — ‏ب‎ oO o Oo o ‏= م = م 2 2 م > ب > ‏وا ؟ ?| 12 ‎EE‏ 0 ا 7 ؟ ‎a a‏ ~ ذا 2 2 ‎ol a‏ ~ ا ‏1 ) ) | ب ب 1 ‎١‏ | 1 ‏جا ‎=o‏ جا ‎=a‏ = -— = 2 يا م ‎> > > > 1 1 > = = = ‎a = 9 a 92 Q = = 8 = ‎5) 0 0 2 » > Q Q 0 0 ‎EE ‏ا .ا‎ 5 EE ‎2 0 2 oO a x 2 2 2 2 ‏= = = = بل ب = = = = نه 9 أنه © ته 9انته 09 داه << تنه 9 ‎oll ull vw‏ 9 3 3 |3 32 3 ذا 32 اد ب 2-3 داكا 3ا3 = 8 ا ‎[SE |ZEZESEESTE‏ 29828 29 ‎Fw Si S| 3 NINE‏ = 3 مم 3 ‎IN‏ ضاي مم خم داج بح ‎g‏ باج ‎Yoo SY oy‏ بم ‎Sy ely ely‏ ‎[TEE‏ 3 +33 + قا 3ا 3+3 +3 + ‎BoB = =‏ اك + اذ 2 ا = 3 35 ‎aT‏ ‏م ‎Nolo olen © ~N olan‏ مك ‎NON OND‏ ‎wn won won won won wn «on ‏دري دري دري‎ ‏ا +< ا ا | + ‎<t‏ ا ها < ‎wn won won wn ‏دي‎ wn «on won won won ‏اا © ا ا ا © 0 اا ا © ‎QO Mm < 2 >< ‏ا‎ < © m Aa ‏وبا ‎= — 1 =o ‏ايده وا‎ - 3 Fo 3 = 7 ENE | 1 TY 3 1 tos Los ly
P| Do! " "8 - ‏يي" يم ا‎ ‏سآ ب > > »> > ب ب > < ‎~ 3 3 3 » o - 3 > 3 ‎wr 0‏ > سر سي — —- — — ‏سي ‎Q‏ سي سيآ سي - —- مي حي ‎١١م‎
> 3 ‏و 0 فيا‎ > < a” - — >» ‏سر > سر سي يي سي سي يي يي يي سس‎ > > >» > > > > > > > > : — ‏ب ا‎ 1 1 ‏ب‎ = |= 7
Q > 1 = a ou a = 9 ‏؟ 2 ا الما ؟‎ |= aN > = 2 ١ 1 ١ 1 ao = 2 IEE 3 EEE xB Iz 2 ‏ا ا ا 2 =| 8اهة‎ AE 28 3 (822 8 |? |S |% ‏اح 3 = "ا‎
Eol3 55 ‏تا ن كان‎ oq eq egy 2 olg ‏حا ه‎ 8
Emig ‏دا بت 2 ا داق دزا )|3 م3 2 اي‎ eis © >= om ‏بحم‎ on = feo |S ‏أ ءات‎ em = | To = = = 2235 8 456 ‏وج ةق‎ RE |EE2EITE © SiN Blew 8 | 8 9 Sle Ils SE © Sco sag
Hoge ‏ا 2 ناوه‎ gL el? | ‏يي ا ةق 2ج اوجح‎ ‏ةج 7 ا قا 6ج‎ 2s ss IS sl © 5 ‏ع 2 اكع‎ ١ ‏فى‎ ‎Selva ‏اما | تي 3 اج لح 2 أ واي © اي 6ج | 2ت )| لت‎ 32 4 ‏نا‎ Sls 2 ‏ما ا‎ ol=3|= 3 23D ‏ل‎ |>+ >
SEY 5 529222 282 ‏28ج‎ EE ‏اح فى‎ E ‏ك. 72 الحدات‎ | © << Slo ‏نه اد‎ AO oe ‏الح ا دج‎ > © <+ .E ‏بي‎ ١ oad © = 8 2 5 = 8 ‏عم‎ ١! ‏اي لاه‎ = ‏ىا صاب اسن‎ SINS 8 ‏ب ب سا اح م‎ + 3 | O
TEITEITEITE SE AEE 33 a =e AN = |= OE RA oC =| — ‏جا‎ ‎AQ Ae Pn PN vy ool + ol TY oT © 1 APN Ae 2 Ei Sin Elm El ET ET ETE El 5 ‏ما‎ © ‏ماده‎ RAN Ae ‏اد ا‎ 7 RTT ‏أده‎ ١ ‏ده‎ v2 ‏ا يم‎ ‏ل ابح تب‎ ole ‏كم ب 4 كى يه كى يه 10 ايم بن ابه‎ Qf ‏بن ابه‎ © wn «rn won «on wn wn won wn + ‏وا > ا ا ا ا ا ا ىا‎ wn <<, on wn ww ‏ا صا ضا‎ =X wn =,
NN nA I N IN ‏ا‎ 5 ~ ~ ~ oA 1 3 1 ١ | t ١ 1 ١ 3 o < < m < O aa] a m ‏سي‎ | ij ‏حيو | > > — = 3 سر | »> زا حو‎ pyro io I | | rr ١ | | I ‏و‎ | ١ >» 3 ‏س3 > 7 — | ال‎ + “L “A “LL i ri * ‏سي ميا‎ a” 0 ~ ww 0 ‏وبا‎ ‎ws — - Q >» ‏َي‎ 3” 0 - > ‏سي سر‎ Ww > ‏كم‎ — — — — Pd > > >» nd Swed Sel \YVe
3 ‏يب‎ Q ~ > < a . - > 3 > > > >» > > > 3 3 3- 3 he > > > > > > > > > > , 1 1 1 3 — 2 8 ‏ا ا‎ 12 a = 7 in 3 - == ‏ذا‎ aN o 1 1 1 Q Q 7 —~ ~~ ‏ب بخ بخ‎ — x as ‏ك3‎ = |= e e 3 ١ 0 o ١ Sool = ‏ن‎ = ‏بم‎ 1 1 ~~ oy jo oO, ‏ب‎ ‎2 9 5 = 2 5 [EERE ‏تن = له + نو‎ = o = Ol ‏اوج تن‎ ald 8 5 E oO 3 3 > > 3 0 Sl— Oo Colo” SS ‏اك‎ ‎= Ve o = a, = 8 BE] 1 ew ‏|ابء بم‎ de = gl oi ‏ب‎ E|Q E og Oo glo ‏غ‎ 5 Elo ESS XE > 2:35: (Es (2% |pgf: |dgQifiEiE ‏م ا با 1 7 بك‎ Ole a Sa 3 3 8 = 8 2 30 & 4 Sd ‏ري اج ا‎ = ١ ‏ل بلالا‎ c= oc = = IL ‏ل‎ Bly 3 + > > ‏ب‎ ‎oO ‏هد‎ =O =D LO Of > Oo oO ‏اه 0 ات‎ a ‏ا‎ 3 ! oe = = a= gE olg = SEES
SEER ITT ITT TEED 9 <9 ‏ا ا ها‎
Slt 8 + 8 43 + ‏ا2.‎ + 3 LES EIT ‏نذاو جاو‎
TOIT = =o ‏ب + بأ‎ -3 TRE El El aN =e = a= = a= = a= =e oN oN
A LAE A 2 A 2 A ‏ا‎ 8 A CIA SA al A ‏انه‎ A wn Elo & wn E a BE ZR 2 Bn Elo cla 2a ad ad a oa da ‏نه له مق نما‎ Q 2d ad sid ‏ناو‎ ‎won ‎+ | ‏صصص ص‎ wn | © ١ص‎ 4 2 = |= 4 4 + | >> ‏انرا ا‎ oR ~ nN 12! wn wn nA nN wn >> > & ala 2 5 8 © ‏م ران | ا‎ r Mm < Mm Mm < < Mm Nm + 3 3 IY 3 ُِ 2: 3 ol IY PY 0 > gq >|» 94 >» ‏دا‎ 9 >» » 9 > 1 < T 1 T 4 T 4 37 3 3- 2 * > ‏ةا‎ 2 “QL > “dL ‏و أ و أ و أ‎ ١ ‏و‎ ‎| | 1 1 > ‏فيا 0 صر 3 — يبد‎ >» 3 a o — < - ‏لي‎ o- — 3 ‏و‎ r > 0 0 > 3 . 7 =< ‏له‎ ‎>» >
Ard ‏ب‎ ‎١١ه‎
~ 0 في 3 »> — - ‎a”‏ < > ¥ 0 في ب وي< ليا وي ‎Ng‏ ويح ويح ‎I~‏ 3 3 3 3 3 > > > > > »> > > »> > > > > 1 1 1 ‎in = in‏ ‎Q o 0 !‏ < :> ‎oO ~~‏ © 0 ب 1 1 1 ‎ol oN 7 ١‏ يح ‎ed‏ 1 1 1 ‎i‏ ب = = ‎o‏ ‎oO‏ — > > > ذا ذا 5 ا §| 15 ~ ‎yd‏ بم ‎L 0 [5] T‏ ! وا ذا لا ا ا ا .= = ]122 ‎JE‏ ىا 5 ‎A 2 =‏ ب — — ‎gi‏ = 8 1 © م اه ‎o o‏ = ب _ ‎Tos E Sk re‏ = 2 3 | 3 ‎Ea) = T ١‏ > > > اه 3 ب — = ‎ala‏ ‎Lia Lia‏ وان وان وان وات ‎clad‏ 5 ان ته ‎ol2‏ +2 حالاج 32 ا2 22 332222 ‎SL Slo‏ )32323233 5ج 2 5 2 9 22 فاق 28.2 21 +2 ‎EE‏ 05 2-2185 ‎Slat Slat © 3a 8lg‏ ا اج ة اخ جح اق ‎Ble‏ بلاق ‎Sd‏ ‏ب = ‎Oo =e 2 =18 = =< <t < <r‏ = 21 ‎Bl EIS ES EERSTE TT ET EIT ET 52 5D EE‏ بم أن ته ‎sla‏ 80 اله © نه © | 2 = ‎Q‏ 23 قات م نه م ‎lo oe‏ او ذا2 29 > 2 ا2 24 4 ‎Sl Bla BT EASA‏ 5 2 بق م ‎Re ES‏ 2 ؟ 2 9 2 9 حداف ان اح قبن افق اه ‎ZS‏ ‎Fa = 85 5 = 5‏ ماج ‎Bla Ta‏ ضماح جا ‎Sd ES ES Ea‏ ‎SITES ESET BETES ERE REE RESET ET‏ 8 ا ‎BE BTS‏ قا قاد ضيح ‎TEE ETAT AT‏ 33333933502 202 جا اكه اه ‎RE‏ ‎i‏ 1 حم 1 1 1 \ 1 ‎i C‏ 1 1 ب ‎Ble ET & TET ETE x BT EL‏ عاو مات ‎Sle ET EIT‏ ب اد ب اد ّم اد ‎ToT‏ + أ20 ب ات يماك ماك وماد ‎١‏ اح > ‎“ig‏ ‏يه ل يه بن يه كت يه هك له هو به 6 يه ب ل ذاه نت لم ‎cll ala ala‏ ب يت © ‎won won «wr‏ ص ص 0 ا ا ا »ا +ا +ا + 0 ذا > = ا ‎won‏ ص ب ‎<t “rn wor wn wn‏ اا 72 م . ا ا ‎eee Ee‏ ا ا ‎EG SS‏ ها >ا ىا ‎a‏ | ©ا <| ا .ا ‎>1Qlm |< im A‏ ‎iB] 3 2 4 + 3 3 3 8 ِ .‏ 7 :5 7 خا قا ةا قا قا ها ا ‎[A‏ 19 ,4 1 1 ,4 “ + ا ‎J‏ ‏0 ‏ ‏> ‏> و 0 > > 3 > < 2 ‎a‏ < 3 > - > > ميا ميا ‎Q 0‏ > — -3 3 £< > ‎p—‏ صم يسم تسا ~~ 3 »> — 3 3 3 3 ‎ed‏ با يبا سا ه١١١‏
> ‏ص‎ a - — ‏سو‎ 3 0 ~ > < a” ‏ميا بح يح‎ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 > > > >» > > > > > >» > >
I 1 ~~ ‏سم‎ ‎ye ‏سم‎ ‎> > o 3 2 5 <= = 1 1
S05 la ‏وا ا نا‎ ‏اه‎ 1 — 5% = ١ ١ 1 3 ‏با بجا ب 5 5 با يان ذاه‎ ‏يسم | 1 > دحم إن" لبان لب‎ — —_ 0-20 =| ‏بج بو‎ aN IN > > > ‏ع‎ E|lg El 2 2 A AS ١ ١ ! = og 8 rT S| T St 8 = = = — — in LQ 2 2 + ‏ب 2&8 جاح‎ > > 1 1 ~~ = wl = ‏ب ب ب > 6 5 2 = لا داق اق‎
WIRE ‏جام او زاون واه ذاه ذاه 21 ذاذج‎ ov ‏و +ذان‎ ‏ا ا 5 3 5ا3 7 )36373 52 9 25 2م وماك‎ 3 2 ‏لسرا‎ Sg = gE 5g EINE a= SESE 22 ir ms = <3 ‏ءءء :1 ب = حم‎
Seen E sd EIS SE ‏لاقت حاة‎ ET ET ETE cla .=2lg.= 4 ‏ص‎ ra [SI =] o gle gle dle Slo Sle Sle © 29 5 5 2 ‏قا اق‎ 88588 8g ‏دالا حرا‎ 8a sla s
IR ‏ا ارخ‎ Ne ‏بد "| نه "أ‎ | D0 Rig Clem Ble Sl ‏به‎ ‎2 5353+ ‏3ق24ةج‎ 33823 83 528 ‏ب 8 ~ ب‎ 202 ET ‏اواج 2 اصجاط‎ 24 24 ERB EET = ‏كماد مج ادج ا‎ ZERIT RIT RIL BL ZT 2 BEE 2 gle al ‏اج نه‎ El 2+ 2 ‏اقح اك ا‎ EE EE EES
BL ‏جات ل الم‎ ~~ glam ‏إن" "ات -ات نان اد دا ياتا‎ Te ‏وا حا هه ا حك اي نا قاف‎ INDE DD ‏حل اك ل اح‎ ‏داه 7 © اه اه ناه رواج او ب 0 ناج‎ © © 1 0+ ©
TRE ‏جا‎ olan B = | ‏ع‎ Eley El Blo ‏تب‎ ‏باجو ا‎ Ot 72 ‏زر الها 2 ب ~~ ~ ب‎ — — ‏؛‎ ١ ١ Tle ‏د ماد عات وماك‎ 1 ٠١ ‏أده بم اد‎ ١ > 7 1
Oley ‏ماك‎ NS ‏باه نابم هاه‎ jet ‏كيه‎ Qf ‏به كه به له به يه‎ ‏أ‎ won wn won on wn on won won <I ‏ا 2ك ا ذا ا ا لاض‎ ‏نما لم‎ 8 n wn 2 ‏ما‎ wn ‏ها ضا‎ ‏ا ا ا نا ا ا ىا ىا جا‎ < > > < mM < Mm 3 < Mm oO ‏ا را جد لد‎ | oT — > [> 3 | 3 { > > [> — “QL “dL “L 3 >» had wo = Lt ٠ < ‏سو‎ ‎3 < > ‏في . * و > ص‎ 3 =~ ‏يو »> 7 ين‎ 7 * < — — a ~ ~ > 3 3 ‏سو‎
. — > 3- ‏ادا 0 نب‎ > < a . — > ‏ص‎ rr ‏برا 7 7 7 صو 7 7 برا‎ > > > > >» > > > > >» > > > > > > 1 ol = 2 1 20 ‏ل‎ | — a, 2 3 9 go 9 = | ‘ aD |2 2 ‏ا ل © ذا 5 3 كا‎ 2 ‏#ا ا ددجا @| و2333 5 ما‎ |Z © | ‏ا‎ ٠ ‏ذا وق 23235 ا‎ get ls ‏ا ا‎ : J ‏رس ب‎ = w = ‏بخ ب ب‎ 1 0 0 0 + ‏ذاه = 18 2ه واه ماه اه ذاه‎ Slo ‏دكات‎ 2d 2d 53 42 33 ZZ laze gts ‏35ج‎ 3225 2 35
SEISEIZEESELESETE |2E 22S 80 ‏دوجا‎ ‎? 3a Sd Ela ER ‏غراة‎ Bee BS S230 ‏باك‎ SIE SiS 23333323333333 |2E ETRE ET ET = ola 3a 3a 3S ‏ال‎ ١ ‏د‎ = S| ٠ Slo 2١7 ‏ال‎ ‏اه ياه 2 4م22‎ NET 2 Sola ‏فاه جاه‎ lem ‏اق‎ ‏له اا بل أ ? و افيا و فاق 2 2 اد ود عاج‎
ER EBB RERTEITE ‏هاه م اياج ذا‎ 5 8 ‏5ه 33 3ق‎ 5231 2 TESST ECE EEE
PETE IBIS REE ls Ela 5 TES ETE “20 ‏ا‎ ‎ERIE SIN ST EE Aa + = NES EI ET ll bes ~~ ~~ 4 ~~ ~~
CER EQ EZ ‏و ذا جا د‎ 5 578g Eg EHTET a AQ AQ AQ Ba ala si Q AN BY 2 ala ‏مله‎ ‏ري‎ won wn won won ‏دري‎ won won < <t on on <t ~< 4 4 won ‏ص‎ ‎ws ‏و وا‎ wn nN wn Nn nN 9 © ‏ا ا ىا ا ا © ا ا ا ا 9( ا‎ <Q m < m ‏نا ل‎ |< < m > ‏نا‎ < Mm ‏ص ابيا سر 7و‎ 1 ١ ١ nd ww ws ‏ويا‎ ‎ ‏سي سي سر سي‎ < - Q > a a ‏ميا‎ ~ < > Q 3 3 . 3 > — — x ~ 0 > — - < ‏فنا‎ 2 — <L ‏سو .ا‎ > 0 ut — > > > > ‏نيا لعا له سر‎ > > ‏_ةج+-‎ Te ١١ه‎
0 ما 3 سر — . ‎wg 0 7 > << a‏ سو < < < < < < > > > > > > > > > > > > > > > و > > > > ‎١ — !‏ : ‎Ni‏ 1 = ~~ ‎=z = S‏ ‎|Z‏ 5 | بدا 3 2 ‎|T 3 9‏ 7 قا 2 ‎oN‏ ا ‎Oo 0 o Oo‏ ‎Naw’‏ — من 54 = ‎$i‏ ' 1 32 ب _— 9 5 9 ب 2 _— ! ‎١‏ بل 1 2 ا ذا ما جا ‎ole‏ ا ا + ‎Sle‏ ‎o 1 2‏ © 1 8ا =| =| ا 12 2 158 12 12 12 ‎1g‏ 4 5 1 ! — > يب = 7 9 ‎od V oO le)‏ ‎hr g‏ 0 اع > ل ‎i‏ ‎al = = g =a IM > =‏ م ! ! 0 — كا ذاه كام ذاو قا 2 ‎Bol JE LE A LE LER‏ ‎OY a Q ol iO >‏ د اتن نان دان ‎LIT LOIS‏ ان 5 ا2 30 3 2ا 2385 23 2325295 ‎BES‏ ‏يا 2 جا ا ~ 2 5 8 8 2 ‎Ele‏ 218 ‎EZ Elz 585 25 Elz + 3‏ 528 2.3 2 5 ‎Blog |BEIES 3528‏ فق ‎B85‏ 812 ذال ‎Sle‏ ‎E ~~‏ ا 8 ا 225 بذاك تع 1 7 — — 1 = بناج ‎El Ed BT EIT Ea Sl E|IT EF 5303235 88‏ ‎BT 2 1 |S 58 32 25 SE‏ اذ 90 ‎S22 5 gla‏ نا يي ‎١‏ 2 8 0 أ ‎o _— ١‏ 1 1 سي ‎N‏ ‏غ | قرم اف ص 5 9 (ج- 0 اق ده اهف ف ‎oe‏ افج اه 2ج اه ‎85a SoZ T BIS‏ أن 2% % ‎ET ESET‏ اح حذاح واج و2 هجاوا داج ‎HB HEHE HE REST RT‏ و اج ‎SIS‏ ‏دا8. ‎Sia Sia‏ 2 اك 8.2 9 ‎Elm Ele EQ El2Els‏ ‎jon]‏ = ا ب — ءءء ب ب . امن — ‎gE‏ ا با5 ب او باج ب ‎Bld Bla Ble BTS‏ لاد ا ااا ‎ASSES‏ اق ‎Bis Bit Blo Ro‏ + جاح ‎Ele‏ ات بد و ‎o‏ م ما 70 ب وى ب م لا |= باك ‎Blo‏ نوا ‎Din Sl‏ ‎oa Ed ١‏ ا 6م 2 وما ‎Le‏ أ ‎١ 1 ١١‏ 1 3 د ‎on‏ © ابه ان انه ان يح اب ا قبن ات ل به 6 له كى يه كك به ‎alld alc alc‏ ‎won‏ ‎«a, <1 4‏ ال ‎ol‏ 28 1 < - 3[ 3 3 } — ‎AL‏ 3 <= = 0 ‎a” ww‏ ‎o <‏ > > ‎YYVe‏
> سو 0 ويا 3 3 — . ‎a‏ < > — ‎a” a a a a Ca a a‏ < < < < > > > > > > > > > > > > 1 1 1 4 با لمان ؟ ‎C= | 2‏ ا ‎Cols‏ يها ذا ا 5212 #ا ا + ها | 8ا 3557ي دم يا 2 = ذا ا ا 2( ‎oC E|Q ela‏ ه22 ب بل ب ~~ ~~ | ‎a= TO‏ ‎١ 1 Qo = 1‏ > >= = = | كو اب ‎Se‏ ‏=| ذا 2 با ذا ‎la‏ 22 2 2 ها 8 اجا ‎<t =‏ 1 ب ب - ب امف بت به = داج 38 0 ‎i =‏ 4+ 2 = 2 = 3 3 5ق ‎slr EIT‏ ‎o ou 1 oS 3‏ ب ب = = 5 8 ‎Slvm s+‏ =| نه ‎go XX‏ 2 أنه + 4 3 2 و ‎l= = AoE‏ ‎|B‏ 52 2929| سحاد ‎|T = 2 8 Lol‏ © 0 <ا92 مايا8 ىا +ا2ا68 ا9 ا دامةا2 0 ذقوةة 2 ‎EIS‏ +87 ما 81 + 5 أ نه مايا3 53 29 2 ‎BRR 3252) 3/0595 3353538 ER‏ 22 © ذا © 0 8 داه ‎giC dX‏ ل دماج ناةدة ‎gall‏ باو ات © =| داه © | قو ‎ala NET SIT ale‏ 39 2 0 33 خا © 2 3 با 2 ما كه © | ‎|e‏ قي بها قي به | جح لما جح ا ب حا تا ‎ED‏ قا دجاه ذا ةق ااه ها و حا داه 22 2-8 اج 68 ‎x‏ ب ‎a 2 a = ARI ARS AE Ns‏ = 5 - )= © |= 5 = كو ىذ ‎A=‏ ب بم | بم بم ‎TOLL]‏ و = بنرا خم —_— ‎SEER BERETS EIR 28 ERE EEE LES‏ ‎O‏ ب ‎UY er Dm‏ = سوم ‎Noe‏ ىح ابه هه ب ‎Oo‏ ب لم نبي ‎EES |NE|NEIE BIER IRENE |E‏ )53 10352 22 ‎SESS RIZE ES 2 552523) 253 22 8 2+‏ ‎Ele BID‏ و 5 ذاه 2 ‎ES‏ قا ق مه 35 5 دان ‎S|‏ 25 ‎E —‏ < ~~ =< = 5 با 3 | 5 ~~ ~~[ © ~| 7 نت ‎١ 1‏ أ-<< + << ‎V V 6 <١‏ اق + أ ‎١‏ ب ‎STN ١‏ ‎jon‏ واه ‎Qin Qj‏ > ابه ‎jen‏ ها 2 لكايه ‎ola‏ ايه مات ‎alt‏ ‏4< 4< 4 ب ‎=f.‏ 4< 4< .<< 4+ 4 4 4 ‎oN oN [@] ol oN oN oN 6-3 ol AN oN‏ برد 334434434437 لا لل لل لك لاض للا للا لل لاسا للك للف للك الل الل لا ل ألا أ لص أ ‎frm‏ ع — ‎١٠ ١ |‏ أ د ان اا ‎١ ١ ١‏ ا ‎boo ١ ١‏ ‎١‏ اال ‎TT‏ ا اا 7 7 77 77 ا ا ااا ا زر را زر ‎|e‏ را سر ‎em‏ | رآ | سر ‎lm‏ رأ زر ‎|e‏ |> ‎“LL “A “LL “A AL “LL “4 +4‏ ة* ‎“A “dL “A‏ ‎a — —‏ 0 + 0 0 و ‎Q Q lat‏ > 0 سر 0 سي ‎pod‏ . — < > 7 0 0 3 3 > و و 3 3 > »> و 3 و ‎YYVe‏
0 < > 1ب 0 ويا 3 > — - ‎a‏ <
Pou a 0 - - - - - - - - . 3 3 3 س3 س3 س3 3 3 -3 —3 ‎bad‏ > 1 ! ١ = = = = 2 = | : ? 2 3 -- 5 جا با ما ا = سا 1 a. g |= Bla = x old = a = ‏ب ' | لل‎ 3 = 37! ‏يم. ميم 3 © بع‎ | — 1 5 =19 <t = a, ‏و2‎ 1 ١ — = 21% ‏ا ا وا = اق 9 ; ب‎ = ge ‏اق ا ا 1 .ا‎ a 1g I= ‏يا يا‎ ‏باج‎ 9 9 3 2 als = ‏ب‎ > = = 2 ola ‏ا هن‎ 5 =o | ‏تن‎ o | + Oo |= = 2 ‏ابه 9 دان 7 | 5 اا 9 ىا‎ 3 ١ 2 | 8 23 5 22 Ela ‏0ه‎ ١ ‏اك ها 9د‎ 2 =A ‏نه‎ | = Bali ‏ب ا‎ E ١ eg Nr += ‏ايا أن ب‎ 9 a 0 = 8 oy 1 ‏ب‎ ‎2-5 ‏ذا +ا +ا38 5 3 43)03 25 )8028 و25‎ ‏ا8 85 اج ؟ا83) 3838 0 وا‎ 5] 3 ‏م2 حداي ا ات‎ gl Ang S| Sa ‏ري و‎ 8 | 2 Q _—
T= ‏بو‎ a= > > Ql >= ‏اب‎ ® © ‏3ه‎ & EF > 3 a8 gg ‏به 2 بأ‎ 2 ١ ‏ما نه‎ os ‏صا‎ ١ ‏به‎ ‎- | ‏ب ب-| م 0م‎ = 3 1. = 0 Q i 0 i ‏يه‎ ‎CZ ‏واة داذ 2 قوق ا3قة و2‎ 22 salad ‏وق‎ ‏احا 2 كه اىح اج احج اله و اج داج 5د 2ج فاج قاة‎ 8 اد ‎Ela‏ وماد اج أذ م اذ جا يا قا اكه واج ه اد ‎ET EEE EL El ET‏ -<ا2 22 ‎MEER‏ ‎T185|55|25|25 5nd es 22 5228] E 2‏ ا 2 ناد 53 23 =| ‎ele eS‏ © ا 9090© 9ه ‎0-١9‏ اه 0 )25 3ه 2 © 505 9 ا2 2 8ه 858 5)5 )228225888888585 ‎١ ١! i 1 i V 7 7 To 7‏ ا ‎<١ ١ To‏ + |= ابه ا > ‎at‏ هاه ماه ابه ىا + ‎Bln‏ + انج + الح ضالنة ‎Slr‏ »ا »ا »ا »ا »ا »ا ا »ا ا ا ‎Je‏ > ~ ل ىا ‎a‏ ~ ل ~ ‎ol I‏ ب ا ~ 5 3434834447 قاقد لاف للل للك للك لك لل لك لاص للك الك للك الل لل ‎mem‏ اس اله دااع ‎erm‏ ان ا ! ا ‎TT‏ 7 77 7 ا ‎TATE‏ ‏را صر را صر را زر ‎em‏ را زر ‎|e em fe‏ | را سر رأ سر ‎|e‏ ‎“AL “qL “ “dL “1 4 “L “L “A “4‏ ة* ة* ‎a > Q — > ‏بي‎ > > a a” 0 — ‏في 0 3 3 ص > < . ‎a‏ > < — ‏> > »> > > > و 3 ‎bast‏ »> سو سس ‎١١ه‎
— . 0 < > سر 0 نب 3 > سي - سو و — —- حي — — سي —- —- سي - 3 3 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ‎i‏ ‏ب ب ! ‎in ١‏ ‎t ! 1‏ — — يب ‎١‏ 1 — ب — | | > يب 1 — — 1 > > يي ‎١‏ ب ل ب = = ‎a‏ 2 2 ب 2 ‎iD‏ ‏> > به 1 = ‎a = 1 oc =] o‏ > ب ب 2 | ‎a a‏ 8 2 ا > ‎in‏ 2 = = 28 احا < 4 1 ب ج 5 4 ‎Oo‏ ‏ب ‎i 2 : a‏ إٍّ 4 <| = 5 ‎s‏ = ‎a, = \ 1 So o jo + 1 1‏ ب ‎S S 5 2 1 < <t‏ = ; 1 ‎o 1 |‏ — 2 ص 5 = = < ‎<t o‏ ‎o‏ 0 م بل 1 بع ‎o p— a oO‏ 1 ! & ‎o we‏ ! يم م 1 3 ‎LQ Q a‏ 5 جات 9 0ت رات 1 ونا ا ه ا هفوخ هي ته ذا ته ا ن ‎ACT oT‏ 3 مذ دب 3ب )33 )2 لم ب ‎poet vo [w= . = oN = [a IEE] .— ~ oy‏ - 5 2 قا لج اق جاة ‎[EIQ‏ دذاقفاة اق 12202852 :2:25 جا جا ذا ب 5 + 8 )38 ‎Yella sln ols‏ ‎Talc ales 5 ald 8&8 aed S822‏ ‎ols el=eliele 05 05‏ اد 2 20 5 ذا د ماج << ‎SIASI2 518 510‏ 25 = = 5 1 حي | و اح 2 اه ‎a8 a alg als ag ale‏ | 5ق ‎EES als‏ 8 به احجة اج ذا نه ا حا حم ىداو اجاج قاع 28 0 اد د اد كاه جاح ‎Elsie‏ +> اد اق اد 2 اذخ ‎ES 85 02 83 5 © 5‏ 85 58 ! 8 3.35.52 ‎=i 0 ~— op Q . p— ©‏ ص ‎nl‏ ا اه - ‎oor QO o » y= ho]‏ اس — ‎pad‏ ام . 93333 30ج ا 4 ادا 29 22 3 2535 4 ل 8 ءءء بآ. ادا ‎cm‏ 8 اسن = —_— ‎re ee‏ خا ب ا اج 5ا 50‏ 25د" 23 30 352283 )545858035552525 > ‎١‏ ادم ‎T= T NT 2١١ 6 1 1 1 T‏ »ا ‎ToT‏ ‏ىاه اه واه هاه ‎Gen an‏ كانه ضاق ‎len Sled Elen‏ 2 ,<< 4 << مرج م 4 << مر منج < رج ب ل ‎a ol ~ ol‏ ~ نم ‎ol‏ ىا ‎ol‏ ل ‎ol‏ ‏3 ‏0044333 ‏لوا أو لأ لو لأ لي لأ ل ا ل لال ل ١١ل‏ ١لا‏ ١١ا‏ ااا ‎CET +١‏ أ ‎OTT‏ ا "اي ا ا جا اج اا عاج ا عا ا و | و حا زر ضرا و را و را ل را و را و را لز را زر دار ‎lm‏ ‏1ه =" ‎T + 74 a T ~ T‏ ب ‎TT‏ م 71 “ ‎T BR re “a T RS aT‏ م 71 ‎a‏ ‎a 3 3‏ 0 —- 0 ع ‎a a‏ . — ا ‎a . 0 > < o‏ > < > 3 —- > > > 3 3 3 > -3 و 3 3 3 ‎\YVe‏
‎a - — >‏ < > ب ‎hd Q‏ -3 > 3 ~3 3 > > > > > > »> » 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 1 ‎pu‏ ‏> ب بخ ا ‎١ = 1 1 1 1 1 2‏ ا © ا ‎lg |= |. I= | IT‏ -— ‎T |‏ اا ها ‎ITE‏ هما 12 = ‎o 3‏ بج بج بج ‎o‏ = بج بع ‎ao‏ ‎hv x Q‏ 2 2 2 3 2 3 < 2 ‎oC ©‏ = = = = = = يم ؟ | ا | =| ‎[Bg‏ ذا ‎a‏ ‎Q |S 5‏ : ا ا ‎|T © YT (YT‏ 5 < ‎s o <r o 0 5 o in a ag‏ ‎x = = 1 ol 8‏ م = 4 = لوا 5 & © 2ج — ‎a‏ ته ©ا| تن © ا تن 90 اث ات يات ”.ا ب ات ‎vio‏ ‏0 28 3 دا ته 5 ا دا م3 0 3 323 = ‎32١7 Tia‏ بخ ك. ‎a‏ = ا < بج | ‎oe = = Q = N=‏ 90 حم ‎ee‏ يكم | ‎em‏ ‏38 8 8 5|938 اج ‎EIT EISE|T EINE|TEITE|T‏ خا 8 58 +ا3 5 ا3 0ا3 ‎gree‏ ات جا 22 ‎LE EX ZS 8‏ 8 با 88 ا8 ب د ات باج اي 0و3 2 8 أ د ‎rare Sis‏ انه جه اه دج ‎alas‏ اه ‎al‏ داق حنج اك يو دا 05 ‎©0١29‏ 9020 2-9 0-29 داه [20)8ا60 :2-2 ‎Blas 2‏ ات ‎Elo‏ وات ‎S(O‏ 9 == با نات ‎Slo‏ ات و الى كه ذو فق ‎&le ale alc als ald‏ 5ج انه ‎dle als als‏ ‎E‏ واه ‎Seals Ble Fs Fleas aa|as|e=m|es‏ ‎IE BER‏ ماده 9د اده 2 اد 2 اد 2 اذ جاده 2 5 خا ‎SO‏ ‎١‏ اب 53ا© 5)0. 5.35.338 253 5.8 583 52.32.58 اي ءاوه << | ل ‎١2‏ كا ‎235٠" 32 22 ١2 ١-0‏ 351.335 بل 2 ‎T=‏ ءا م | ‎a Hom‏ با ك. ‎Sale‏ احا ‎QO‏ اس ‎Tor‏ = ا ‎gE =‏ نبا (دما| ب .| ب © | بن | ب ن | بد ني | نت | بي حا نا ا بن نات # 2 اك ‎١ © ge‏ م ‎Ol © ~ © 1 © 1 © [Ee] 1 Tr‏ ‎EIQEICEITEITEIREIQE|IQETEISEITEA=E‏ ‏يم ‎T 1 1 5 T <١ ١ 1 1 ١! << | +١ > ١ 1١‏ به اا 2 ‎aw‏ > ايه كاه ‎len‏ و ابه ‎auld‏ وى ابه ‎len‏ هه ابه ‎olen‏ ‎<t.‏ 8 رج ع رج 8 = فرج 8< فرج 8 ا ~ م اج 3 د ~ د ‎™N‏ 6 نم لح 303443443 ! ‎١ ١ ١‏ ١ق‏ ا ‎TE 77 7١١ ١١١ ١١١ ١١‏ 7 اك > —~ ادا اللا للها الل لل اللا الله الله الا لاص اللا الل اللا ‎jem lem lm |e‏ 3“ 4 َه َه َه * ةا“ ‎~L + Lr‏ َه * ‎“A‏ ‎a a a . Rd a 0‏ — نب — 3 ‎a — 0 . - . . a > < <‏ > ويا > »> -3 سس س3 ب 3 -3 > ‎YYVe‏
3 سو يو - 2 < > 7 0 ويا س3 ويا ويح ويا فيا ~3 3 3 3 3 -3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 اذا ن ‎١‏ أب — ‎ns — = <‏ +2 ‎g > = } = 0‏ ‘ ‎L >‏ = ب 1 بج اج — 1 ا م ‎a. 8 S‏ 3 بم | واب < ‎os ١ 28 oS = TR‏ > : ‎o _— Qu 9 ~~ ~ SH‏ © ب ‎a, < ~~ g‏ ! > بسوء ا » ‎Sc == on hi 7 = 1 >‏ 0 5 ‎|S 5‏ +ا 5 د ‎PT ESF‏ ‎a < 0 5 3‏ ص 1 ‎tO | 9 a,‏ 8 ب ‎Sa‏ ال جا 0 ‎oO‏ © ب ‎on‏ جح + : قا 42582[ =| 53:31 ‎YE‏ ‏ذا فان ‎Zs‏ دماغ ذا ا 5 83 326 4 8 بل ىه مان 33 8ق ايه ال ‎xR‏ ىك قاه 25 ‎ofl‏ با © 2385 #اقياة د )3 5 75د 2ج 2ت ‎STS‏ ‏كج ‎T= . .— rt‏ ا باء بم إسواء 2 8 5 )22282953 كاج اذاه ا ‎EERE‏ ‎EZ|ES|8EN EET ETE |58|28a0Fs Ered‏ ¢ 333 + اجاج ا5>3508535 28583 م ب © قاد نه ا د ‎aT‏ اح ا 0 ا له يأك | ‎Ha‏ = = 3 2 34 "ا2 8 3 2925لا 5 3+ 53+55 يق اق بج ل 9 9 اله د ا ذاه اق 2.2 ة ال فضا قل اله ‎sell‏ ‎BER‏ وجة ما قا 2 جوج ةج اجن 22و22 ‎EI‏ 232235835453 223352825312330 ‎oa = ! =‏ . . | كح اب بل ‎B= WY)‏ . . ‎ET IGEISEIEE SE 28 aE REAR ELE Ene‏ جح و ال و ايه ‎1238S lE‏ .اه ‎|Z TR‏ 22 22ل ‎QQ‏ ات & .)تت | هه ‎OIN‏ 8 © = يا © ‎Qn‏ ها 2ه ‎LO‏ = ‎E‏ 5&8 5 ا ‎SELES EICEZEEESE|SEISEISE‏ ‎g T= 1‏ + اام اح ‎١ ١ 0 1 QL‏ ! ~ ا ما 1 به ‎alm ald an 8 ofa a0‏ مله 2 5. ‎le‏ داه ‎ala gla‏ ف < 4 ا ا 4+0 +ا لها نا + ‎lex‏ ها ‎[FF‏ + وا ‎<t‏ ~ ~ ل ~ ني ~ ‎o~‏ نل ني ب ب ~ ‎on‏ 0 سي[ اللي الي لا العا الل لل لل الها ال — لله لل للف للف الل لل أل 0 الل — ‎١ | | | | | | ١ | | ١ | | od |‏ 0 ‎7١‏ ا ‎TTY‏ 7 ا" 7 7 |7 ‎TEE‏ ‏لي | لسر الي ادا الل للا ال للد ‎jem‏ للها ادا الل لصا الل اللا الا لله لا الا — ‎re a T - re - T a 4‏ كم 1 ~“ 4 ‎a : a 1 ~ T 5 71 a‏ “ < مما ‎a”‏ صر < > ‎a > < < Q‏ ‎ao‏ > »> > نب نب ‎a‏ فم 3 0 ‎a‏ ‏> ويا 3 3 3 »> ‎Q‏ 3 3 3 > ه١١‏
فيا 3 > — . ‎a‏ < > و ‎w Qo‏ 0 0 0 0 0 يا لما وي ليا ويح في 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ‎i‏ ‏© ‎١‏ > ‎١‏ ب . 9 ب ‎I=‏ ا ا + < + هذا ما ‎S S Ss |x Cl‏ : بم + مج =| 2 ِ لد = = 2 اق ا قا ف ‎oY > o‏ ~~ ال ب 0 0 با اح د © | .ير = ب ‎<Q‏ ب —_ ! له ‎١‏ 1 داج ‎SC‏ ب ‎a a‏ 2 > = كا ‎old‏ ا 2 و 5 5 = 7 3 ب = احا 1 © | ناب ‎oc == Sl‏ ‎١ BE <‏ = اس © | © ‎BE SS + rT‏ فك ب ‎Ia OT gx = 3 < : S‏ 5 8 35 ب << ‎Toe BS + og 5 89 = = o‏ ب _ ‎old 5‏ 2 ان 3 ما © اد اي 1 )8< يا 9 44 3 235 مم62 53/953 ٍ2ق3 5ك ‎SE] SERIE + = jn X(T = og a, [=] 913 =‏ ثم ‎١‏ = ! ب بك 1 1 ني + = = 1 ‎Sls 3 2 T QO‏ 1 ‎eT ET & SQ 5 5‏ 22 28 30298 5< ا 22 1 1 — اس ‎[oe]‏ 1 ‎AST 58583 IR Endl + TE‏ 33 - 8 55 5 ا ‎go zo gl EES | 523) gles‏ 88 اه ما ‎ele le EE‏ )0 27 و 2ح تاج 2 داى ا ه2 اج92ا82 2 220 ‎HERI‏ +255 ‎REE‏ 5338531343 2/8153 ‎er iB 13 3‏ 543-327 = وا ف ها حب ا 2 22 جح م١‏ به ها ب ‎ag Sis‏ 57 2 ا © داه ات واي ‎0١ ١9‏ با< اد داه 53 خ2ات 9 8 ~~ == ا قا ‎a‏ و داه ‎oT‏ و 21 ع كك اس ‎ol‏ ‏8 ب ‎E‏ ب 5 | 8 ‎o‏ 8 ب =| 0 > ‎Ql E Q‏ با! بو بخ ‎Ten TA‏ له ‎<١ 7 = T‏ رات بح اط أ لح م + ( د أت ] = > ايه ‎jn alo‏ وا ةك وابه ‎ald‏ ا ابة انه +4 + أو ‎Ale‏ ‏4 ‏ل ‎<t x <‏ انا 4 4 4 4+ 4+ ا 4 ~ 7 ~ ل ~ ني ني ‎on en‏ ~ ل — 43483447 08 ‎١| ١١١‏ ا ١١ا‏ نأا ١لا‏ ال ‎١‏ ]| اا ا ‎77١ ١‏ "7 "7 ا اا 7 جا جا جا + جا ج جا زر را زر ليا سر ‎em |e‏ ارا سر ‎|e |e |e‏ — ادا الل للا اللا ا ‎“LL A “LL + “AL “LL “L “ “dL “4‏ 4 ‎a Cad‏ وي ‎ao” > > Q‏ 0 3 > > ‎Q < had > 3 Ct << pu — > 0‏ > و 3 سو و سو 3 3 سو فيا ا
0 7 > < a 9 0 0 0 0 0 ‏ص7‎ ‎3 3 3 3 3 3
Ss 1 ~ 2 > Q o ‏ب‎ 1 i 2 1 [oN] ‏م‎ ‎T ola ‏ذا‎ ‏ب‎ 9 I> |= en < x 5 = \ 1 0 +3 ‏نب‎ ‎~ Q i QL 0 = |5 2 ‏8ق‎ |g = 9 ١ 9 3 3 SLT ‏يا خا‎ 8 = TO | = w= ‏بج‎ ‎Ss ‏الى اذا‎ 9 3 5 2 223 = 5235 34 EVE ‏اي 2 |2 2 ب‎ 3 334 elas t D = ١ ‏5ج‎ 1 - ‏اي + حأ ان‎ 545 6&5
Lo |E 24 SE Ele ‏و اق‎ > =e 2 37+ 39 383 ‏ق 2 اه اك 4 > 3 اله جد ا 2 به‎ 2-3 ‏ب بها‎ © 6 DS ‏بم يا ببسم‎ ‏د جا 9 فبك اك ذاه‎ og ‏جا‎ ole =e ol ٠١ ‏بخ‎ > = i = OS ‏بح 8 سب‎ 3 t+ N =e i Ta +
Lo ETI Eig Sl Bla 3 4 ‏اج‎ 5 0١ +٠ ‏ا‎ orn © oc I= ‏ىأني [م| م ىو‎ ao ‏داه حا وا جاو‎ EA ool a 8 Bla Elo fn ‏نه‎ ‎, ‏عم‎ rE 1 ~ ~ ten ol ‏ته ابه‎ [WO Qj ‏بات ب ب‎ aN 6 oN > ١ ‏ا‎ ١ 3- 313 3 |} ‏س3‎ ‎[I bod ‏أ‎ ١ — ‏سر | اليا سل‎ “q “A SL
Q — ‏و‎ ‎> < Q > 3 > ١١ه‎ gE EE BE = EEE EE = — = — q 2 ‏ال‎ AS AR A ‏خي‎ aS 1 Al = Ald ‏حر‎ Lo = 3 SEAZIC IEEE ‏ا‎ 22242 33 2 ‏اج ماح ذاه ل اداج داج‎ Ee ‏دج د الى‎ + ‏كس كر د - كر‎ = ui «| 4 ~~
S ETE SD ANE LEE Sgz 157 — ‏ا‎ . oo ٠ ‏اي‎ QTL ًّ : i ! 2 23233313233452 ‏ب‎ FI ‏ندا‎ FE FEF oT ‏ا م اح‎ = = = Flo FF AN ‏دي اب‎ = ao a ‏رك 3 م‎ ‏بم 8 ~ 38 29 ] 7 + ! ص : م‎ | — F jam —- = =O ST ‏اج انم ل الم‎ aD + ‏اك بان‎ RT Yo = en ‏زاج 1 اعد اج‎ ASTI ESI NE RE
TT LET ~~ Co RAF ps = YN YS 5 AE
TE EEEE EEE EE SRE i ba 4 ‏ب اك‎ SE Sm eR Zl FR FN Fe AT en 1 9 g ‏ايا‎ EN 8 ‏با ايل‎ ALT . len = = cn ‏مدا‎ ‎5 ‏قا‎ 32 dz 37 3 ‏جد الا‎ 2 IETF # ‏داه‎ ‎Hes ‏حال جات اوج جاو 0 اج راج‎ Sed + ‏وا‎ ‎ZL ‏نابا حم ا-] نم اا دكا ات لم الك حاتت‎ m 4 =< TS
LSA ‏ا‎ ASCE LIE SBE az SIE
Sl] ‏حاف‎ [mei Sle ‏جاه‎ a = ‏جلك حي‎ 1434 ‏قي‎ Go ‏كاك ل اج‎ =e ‏واج جا اه يا‎
FTE | LEQ ‏ل‎ Hea ANT 3 ‏ال‎ 1 ‏يه‎ A Sen = 50 3 = 2 AR ‏اتا 2 جر ات‎ p 231323 ERIE EES 5g) « ~~ ~~ 3 rR 00 |) ‏عد ] ب‎ 3 ‏باج كب نا ما ماب‎ nt IT ZT ‏الم “| م 7 فى‎ 3 04 ‏ب 31 اتا 3 قافا الك انه 3 = اا‎ ‏ىاج »لج و هو ضاله زع لي اج | > الا‎ 33 ‏واد وج يا قرت‎ > 22 2 2 5 4322 AE ‏جات يواه دا داج اام‎ FE ‏ل‎ 3 ‏م لم ل م كح سي م كرا نه ام 0 > 2 ا‎ ~~ > Jen ~~ a]... & oN ‏ول 7ع َم‎ < 22 ‏دو‎ IEE EESE Enz ET 1EE — ‏ب‎ ~~ Y 7 © ‏لب‎ . de ° = 52g dz - ‏ياه ذا‎ EE ‏واج‎ STD wT 3 8 12 2001-4 >13 ‏وال‎ 3 = wn A he
TS JAF > >= = £ on ‏ات‎ Fo << = ‏فى م‎ on ‏تب اللا‎ = ~~" g ‏ا حاط ص‎ > | Tele ‏ال 1 ني‎ se = ww =| ala 3: ‏ايه‎ NL ee oN a= |S ‏اج‎ Ale ‏ا‎ ES SE TF = ae] ~ 1 + 4| 1| ‏به اس‎ a ‏بم ان‎ 232 ‏أو‎ EEL dE dx ‏اي‎ ‎ — on — ~~ — AEF = ja ‏ا م ل 8 ب‎ — = ~ ‏ارا + اكز‎ 2g 8 ’ : & 8 on 3 8 ‏ا‎ en = gE IX ‏كر‎ a = ‏ا يا‎ EE ‏ماح ا‎ |S ‏جا‎ 5 2 ‏يا ا يا‎ gE ‏داب‎ 5 Te Ces FH y= : ‏نبااي اام‎ PIRES ‏ا ل > را‎ - lz ‏هرا © اد ل عات ذا‎ ge ‏با -ا م‎ TUF El ‏عد نا نذا صا‎ A= > ‏جام ناتك ف اح — ل‎ & As To ‏نح‎ ‎— Cn IQ) CTL, |= io =2 ‏كن لك‎ ‏لح حر‎ Cw 4 ‏لكلا اجا‎ on ‏ب د ا جد‎ T oo + ‏داه ات‎ ‏ب ف اق بل ا عابي جد اع ا ب‎
T= ‏قا ا ا واخ تدا .ا اا‎ g 8 7 =A ‏جر‎ 2 g I= 8 ‏نسم‎ SEE ‏ب‎ = Eg TG as) = = 1 = & LR =
Oo — x Oo Ag 2 Oo — . > Qa — ‏ب‎ — = = — 7 I In 1 El + ‏ا‎ i+ | ‏لا ,جا‎ [= [2 RF
SET ‏نا‎ gE ‏انه لا 2 | نا نا‎ ‏ص‎ ‘a ‘eo co 9 = ~ = ‏ب 3 م‎ ~~ ~~ ~~ =~ ~~~ ~~ ~~ os) = g a © |Z |Z ‏ا 2 = =| ا‎ > ‏ا 2 © ي ي يا ) يي يي‎ Iz = oF - + ‏مه مه‎ Ey = ‏ا الام بر‎
FEE EE ERE IST 8 3 > o oS o o > o < ‏حم‎ J 3 3 219191199 9998/9 8
ESS ‏ا 2 | 2 ادا‎ 2 3 2 Qa A A A 2 2 2 = A A a A Aa 5 a nA
YYVe
= ‏ا‎ |= |= |= I= zor ‏ا ا‎ EE 2 — = [|= ‏نا‎ ‎= =, = > z z [| ~~ ‏أن“‎ en ts
Tis I 2 maa ] | ‏كس‎ a); 2] ‏سم يكم‎ ‏حص اح هه — 2 = با‎ ~~ hn doe. ‏جا‎ je 42 132 Tome mm AT Zoe 22 2 ‏ياي‎ dled = Se = 2> 22 ESE ER ‏بم — ;7 = تت‎ Te NO ol ١ ‏سم‎ — jan : 8 + ~ ‏لح‎ ot 4 | ‏صا‎ CA ‏بداب‎ — | — ‎Ag Wo. 2‏ ~~ 8 ات حر اي 2 8 = ‎by‏ ب 2 انث ‎alt‏ ‏لسر + ~~ = 2 لا 2 4 بحا — = ب بت = مل نه عانم 8 بو ابا 3 ا ب ب م يخ |- أ ث ات = 3 ‎ed‏ رجه ىم عر 9 ب بي + 7 > ~~ =|{ : ‎OC‏ ~ 1 اا 5 . يط أ ‎Nv .‏ 4 ص 1 ب 4 ب به ‎“Zl AT‏ ~ ب ~~ :3 : —_— ‎or‏ = ‎EY 3‏ اك .. 152223732 حب الي ‎a So LAS‏ = ‎Z2 I ZIT 27 = =‏ بات ‎on‏ 1 ) 8 نم =| = نم ‎LE‏ ‎on‏ ص27 ‎nn‏ اج = وا في 3 | = ال ب ال 27 8 ) م م يم ثم نانم ‎i = Lo nl‏ - 3 جر (مأج: © بل »| ( = ‎Te‏ اااي ا ‎colon‏ جاب ‎gh‏ & ~~ 2 تاج قا جاع ‎Fla‏ ‏بك م ‎as‏ رك عر ‎Re‏ ار © ‎|Z ix‏ كد اه وك ا ىا لهانم ‎ER‏ 2524228 د ‎Alem fm = DTA AN Te — cn‏ نا رح ! ‎RE RECA i =e pee‏ بل ال مد اج جم الل هب |1 ‎RES‏ ا ا ا 2 ‎Ad‏ ذا 2 2 حا ‎PAN Raw ~~ |= {|< 4 2 Flee ~ 2( = And al... 3 ren TD‏ ‎“n EN‏ ب ات ‎A=‏ ل << ‎<t‏ بط ‎CO 3 I‏ لال ب ‎I‏ ‎RL — ‏يا تب‎ Ja <S . jan) | ‏ا‎ i
TS ‏ال‎ 2 3 E23 ‏لاا‎ TR > OIF eno 4
IN ‏ب ~~ 0 =| ا‎ Za 8 35 en ‏ات‎ > ES
T= : ‏ها م ا‎ * = NF ‏ار »> كك بت 2 © 1-34 ما الى لم ا في ات‎ CYT ‏م ب اجر‎ 7 ‏كان‎ ae : ‏]ب‎ S : > | ‏إل دص‎ ol ON << NN "( g Nd 1 AA ‏ىا :ل ّ 8 ما يه 0 ب‎ 4 = “on ‏ماك يي = ا‎
Sle Ts ‏ب‎ a AE AT |e T ‏ا إن اجا‎ 08 =F ‏ب‎ 3 = % a 7. 4 — lA ‏لي اب‎ ATR = nH ‏اك عر‎ mn =
AES 3 ‏ا ا = 93 ا‎ =a ‏جه طاح ها‎ elm ‏ع ى‎ ‏ار‎ ho] S| i oo Iva . — ‏ل-‎ on P=
A ‏لك‎ LY ZT |Z Jd ISB =a 3 x « <== = ‏ل‎ SB ‏بو داه‎ ‎] 1 el => “ 2 ‏اذ هرا‎ aS
Sl4 14% 1818s T E ‏لا‎ a ‏ار با ا‎ NS ‏نا نا‎ al 1 TA 3 E ~L 3 ‏ع8 0 .© اكد‎ ge 3 8+
Zz EEE EGE 216 ‏ا‎ E EN ‏ىه فاج‎ ‎+ ‏احا‎ EBT ‏ع اح‎ To 4 ae) |e FR ‏حرا ‎an‏ بي" ب تم — اح ‎a Sa of‏ = يي جح ‎ie‏ — ‏ل © ‎aT‏ ' ا ل 8 ‎Sn‏ $ ب © 3 ‎wy‏ مات — ِب ب © =<|~ ‎C=‏ 3 = 8 + ب 4 = — باص صاب 37 ‎KIZ‏ ‎ooo‏ ا ذا ‎١‏ = لا قا با ‎١‏ ل اص ات ‎No‏ = ب = جه راض ع ‎an‏ | +« = ‎oe [ge EVE 3 = |g Is 23‏ 5 2 بلاج جا ا ذا نه ‎Ele BART‏ =| — ا تنا | ‎g‏ ص ا يجا ‎Fa‏ با صداججا جاب ‎ESE (ENR 2128 15 TE 2 E‏ 33 2 ذا ا = ا + ‎|E‏ ا نت عا ‎FE‏ ‏ا ب 8 ب« — 2 = ع8 ‎“en‏ 2 با بع بت 7 رجا ‎|S‏ ا هذا = 5 ا ا - ‎IE‏ م ل 2 ‎jas)‏ ~~ الي —_— . \ =| — — = 00 حر ) = ‎Tg an‏ ]3 — ما سرام ا أ نه 7 ‎ot = ag a wv oO = I‏ بج © 7 ‎O =‏ = 8 بيبا ~~ . لح — 90 ‎TZ‏ — نب = اس اير = = . — 0 ‎oo‏ ا لما ‎ee‏ اب ‎on Lm = - 1 T‏ — ال كر ~ جاه — يه كر — : ‎os Se‏ 1 بل .م ‎IN an) aw‏ ‎A g‏ - م ‎jo I 1 in‏ تا ب — — سام ‎ip LR‏ — ب ؟ ع — £ 8 ‎E g‏ بل ‎ga |= |= |E 2‏ ا يجا ا ‎ZEEE‏ ‎ol o~ wv [a ~~ an) ‏م ~~ ~~ ءءء با رما‎ 7
ST |x 0 olT |= © 2 0
Sa 4 ‏يا‎ EF 2 SY 2g la |B ‏| ا 2| يا 2 انا ا 8 4 5 5 4 ‏> ا ©|ا ؛؟ 7 نا ا | = ‎‘on‏ 22 ‎2018 ‏هر ما ا‎ Em Ss le |= I= ‏= مد مح به ~ ‎jon) © Peat jan‏ بل م ‎8 on on ‏بل م‎ on on an) os ~ 7 ‏ب م ‎on ~ I‏ أله لي يكس أله = تت ‎S‏ 7 م ‎on‏ حا بي + ‎wy‏ = ب ص ‎: 2 00 ‏ما = ص‎ = = o> L 1 21 ‎o = : . a ‏سر و ا‎ = = = oO ‎S |= [Se ‏ا‎ ١ ‏ا‎ ‎© o oO oO oO
Oo on 21212|2|8% 2121213181 8 a © 0 a = = Ss
=F EF ‏جا‎ ‎= ‏ىا لا‎ EOE OE — =< v = = — > x, — — 0 > = fue > = — r x . — SAT A ~~: SCE ‏اه‎ + TZ : NEES E TET EE ; 2 dE ‏تاج‎ a= = =|. g ‏راج‎ ‎. 2 AE ‏دا 8 ذه‎ Tix 5 ‏ما‎ =z 8 8 = Z| = . ~~ — ‏حر رم‎ ٠+ ‏د زرك ما رد‎ Z| ‏م‎ ‏ل ءا‎ wn ‏أما‎ + NN l= 4 : ™ 4 ‏ا‎ ‏ل‎ ‏نا‎ HES ‏ب وه ا اح | 5 وام ا ليا © ا‎ ‏ا ال جنا 2 لاع‎ 21 ‏غ288 3 ا ل ا اا‎ © ‏قات‎ Te ‏الاج‎ | IS HN ‏اح ا‎
SAT Al AE aE IEEE “on Cn a Te ‏مل‎ { 4
EEE EEE SAREE ENE AEs ‏ض‎ ‎5 » ) len ag} >
ZEAE Ee EE LEEPER Er 80 6595 ‏قا ذا‎ 2 Png d © ‏قا قات‎ IT = 2 | ‏اح اي‎ a= [a ] ‘ co Len 4 Tl = ‏م‎ oN = “100 ‏اح‎ 0 CIO ‏وداه يج 4 : ا ألم‎ E =a ‏بل‎ < Fen.
T led en ‏ب‎ «2 Fo ‏بها‎ |Z FSS ‏ص‎ ZAR He ‏يج‎ ‎Zeid] SoEFn Eas Hsnns — + ) Ce PN $l =F 8 oo 2 2 ‏ندا احم مي‎ EERE EERE = & “FREE > ANS > ‏لج ال ناتك‎ Slag oF ‏خا كس أل لها‎ 8 g ‏تب ارت © = : تب دحج اه عب كر‎ ) ec QE SSE nz lm J ‏ل 658 ل 1 مم‎ ‏ا حا‎ 2 1 SEQ 7 len ٠ co ‏ب‎ ol ‏دام‎ NO Jl TM = a3 Ao Hed To Tg + ‏بي ع‎ <r oC ‏تت‎ ~~ T! . ol Z
SE SE E=Zd TIES EEE 9 | =a ‏ب‎ “a 0 ‏بي *: أ‎ = > . jen 4 a To 3 © ‏كر‎ A La ‏آلا أت اا ف بك اها .ا‎ DG 4 +
TNE Teg ‏اه‎ ENE 20 == ‏ا 2245 ادي بدا ها‎ Els 5 3 , 22 = 3 3 ‏.دايا — ا كر 4 عد - 8 اص ند داكي‎ = on TZ =i ‏ليا‎ N= ‏الب‎ ane + ‏م 7 ني زرك‎ O > FT = N= ‏جايح 3 ا أ‎ 3 3 3 2 - 8 ©
TIE S| Eg 2237355 F 7 . de ge wn : : )
SREP LE FREE 322254508 ‏ا‎ =
EEE EE 22 ‏ا 2 ما دج عا‎ 2 53 ‏ذخاف‎ |g 8 — . — > A A : — Le Th 5 > RS 0 ‏جاح ا اح قاض‎ 8 2 © ‏صا ذا‎ oT ‏بل اب ب‎ Leg ‏بت اج ع اج‎ |S ‏و كك الى‎ 8 ani Ln EExd J >
SEO SLT E EYE Wenz ‏اه‎ a = |S Sas EER Ei ‏ا‎ ‎2 SE ‏ا‎ 29 = |S UE ‏ا ل دا ذا‎ — ~ : — — = ‏ا‎ TRESS & ‏ذا‎ > He Eg ET = = — ~~ <t * 0 + ‏ا اا الا‎ 2 . - 2 = ~ 8 < ‏سم‎ | 1 vn : ‏ال‎ — = ‏مم 1 . 2 الى ~~ = تت‎ o~ T= 2) ِ ‏ال‎ an a 12 EAS TIES ‏ها‎ |S ٠ ‏م‎ lg EE oN ‏لم ب‎ LAE TJ ‏سم‎ so ‏أ‎ 2 jan) = Tn g 1 ~ 1 ‏.م احير . = ب‎ — g 9 FS ‏مد بكم‎ jon) 8 — + ‏تا‎ ‎٠ ) — ‏الج با 9 سم ألمب ~~ — يب‎ — ol — ‏ب‎ 8 ٍ an - ‏اق‎ oo g 8 ‏ص سب‎ ‏ب‎ 00 | + o . a ‏لما ب‎ . «on Pas Dun | ~~ A \ — 5 ‏بن 3 ~ م يق ا‎
TT ToT ‏قا‎ E ‏ا 0+ ~= =| ا‎ : ‏اج بابي 2 بدا ا‎ 34 Eg ‏يا‎ a ‏يها ضما‎ - : ‏ب 4+ ني 1" — — 1 1 وغ ب‎ 8 8 8 ‏ابت‎ — wv A ‏م تا‎ —_ — 2| ‏ات ا ا 43 ا © = جا ب‎ ‏ب بس سم سم حر 5 بسب ب ا‎ ~~ on Ti js ! O 1 Oo I< a = ‏م‎ jus) = on ‏:"م‎ ‏لا رق — ب : بلا‎ jas! fom on ‏هد‎ + = — ‏ب ماح م — ب‎ 38 LT ‏إل‎ = = NN : ‏ا = حرا‎ |E& en WF Tle ‏ص‎ <
ON : ‏نه‎ <tr 90 2 ‏ا © ىا ا 2ا 20 ا يا يا‎ : ‏ب‎ on on f=) “a ‏ب صم‎ oo . > ‏ب‎ ‎© - "1 ‏تب احم د © ا ا لد‎
FFs ‏و 5< يها‎ S © ‏ما‎ a 99 ; Son 2 12 ls |S oO | = ‏ب ب 0 ب‎ wn Q - 21215 21214 = | ‏بك‎ 2 = ol A 323 2 5
O
2 A \YVe
3 ‏ِب .ا م‎ re = j I I ‏ل‎ ‎Slo © © © Q L < = = = = =
Re 0 Qo 0 0 Q 33 EE 5] 58 3 a. == 5 5 > > = <3 Q 0 Q Z = 41 E222 2 2 3 > > > = >=
TE | 32 | 2 | 8 43 ERE EE ‏م‎ ‏ث0‎ Oo wv © 0 2 2 gs ‏ا‎ 8 3 5 8 2 ‏يا‎ 8 8 58 << < ~~ © << <3 = — r= = — = 2 | ‏د‎ >= LT o a |= = ao |= = 3 2 ‏حا 2 38 ذا‎ 38 re La Bae ‏بهو ا‎ ١2 ‏بق‎ ‎T= re ‏ذا‎ Le ‏اناا‎ ‎2 Zon To > 2 ‏تن 2 ان 2 0 أن‎ = 3 ‏ياد 0 ا3‎ oT 90 ‏رادا‎ © ‏اي قا قت‎ SL ‏ب ف © اي ق تاي‎ ‏اك 9 نا 8# 29 بده دوت‎ 8# 3 ‏ك0 اك 9 اك 0 23 0 2 تت ع‎
Og © ‏ناي‎ 0 YM CIF QQ =. 2l=.5 8 TE 22.5 28 83 2
SESE ETT ETS 5 929 5 mE sn Esa ‏قراعاك قاع‎ lcs 1 71 3 2 ‏ا ا ا‎ |= 73 ‏ص ص‎ on on cn > >< m 3 3 1 1 1
J 3 3 arg ‏و‎ ِ ِ
Z Zi > 3 > ~—
Q
— ‏ص‎ + - > = >
Oo
Oo ١١ه‎
١77 (LBS binding assay) LBS ‏اختبار ارتباط‎ tA ‏مثال‎ ‎[LBS stands for Levetiracetam Binding Site cf M. Noyer et al, Eur. J. .Pharmacol., 286 (1995) 137-146.] ‏لمركب في تجارب الارتباط التنافسي بواسطة‎ inhibition: constant (Ki) Lil ‏يتحدد ثابت‎ ‏عند الاتزان مع‎ radioactive ligaud ‏قياس ارتباط تركيز فردي لمركب ترابطي نشط إشعاعيا‎ ٠ ‏يسمي تركيز مركب الاختبار الذي‎ unlabeled ‏تركيزات مختلفة من مادة الاختبار غير المعلمة‎ ‏يتناسب‎ JCS0 786 ‏للمركب الترابطي الإشعاعي بنسبة‎ specific binding ‏يثبط الارتباط الخاص‎
Prusoff s Cheng ‏ثابت تحلل الاتسزان لامع 1050 ويحسب باستخدام معادلة‎ (Cheng Y. et al, Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3 108) ‎Ve‏ يشتمل مدى التركيز عادة على 7 وحدات لوغاريتم بدرجات مختلفة ‎١7(‏ إلى ‎١5‏ لوغاريتم). تجرى الاختبارات في مقدار واحد أو مقدارين متساويين» يجرى كل تقدير للقيمة ‎Ki‏ على عينتين مختلفتين من مادة الاختبار. ‏تتجانس قشرة مخية من ذكور قوارض ‎Sprague-Dawley‏ وزنها ‎150-7٠١‏ جم باستخدام جهاز تجانس ‎٠ ) Potter S‏ خبطات عند ‎٠٠٠١‏ دورة في الدقيقة؛ ‎(Germany «Braun‏ في ‎٠١‏ ‏00 _مللي جزيء جرامي/ لتر من 1101-05 (أس هيدروجيني 7,4)؛ ‎You‏ مللي جزيء جرامي/ لتر 6 (مادة تثبيت الأس الهيدروجيني أ)؛ تجرى كل العمليات عند ؟"مئوية. تطرد مركزيا المادة المتجانسة عند 5006060 ثقل نوعي لمدة ‎VO‏ دقيقة. يعاد تعليق كرية الغشاء الخام في ‎ov‏ ‏مللي جزيء جرامي/ لتر ‎ol) HCl-tris‏ هيدروجيني 4 ,7)؛ (مادة تثبيت الأس الهميدروجيني ب) وتحضن ‎VO‏ دقيقة عند 7١7*مئوية؛‏ تطرد مركزيا عند 00059 ‎JB‏ نوعي لمدة 10 دقيقة وتغسل ‎Yo‏ مرتين بنفس المادة المثبتة للأس الهيدروجيني. يعاد تعليق الكرية الأخيرة في المادة أ عند تركيز ‎protein‏ يتراوح من ‎VO‏ إلى ‎YO‏ مجم/ ملليلتر وتخزن في ‎nitrogen‏ سائل. ‏تحضن الأغشية ( ‎7-١‏ ميكروجرام ‎[protein‏ اختبار) عند ؛؟"مئوية ‎١7١ sad‏ دقيقة في ‏0+ ملليلتر من 90 مللي جزيء جرامي/ لتر من 1101-18 (أس هيدروجيني 7,4) يحتوي على ‏¥ مللي جزيء جرامي/ لتر 018012 ‎١‏ إلى من ‎5-٠١‏ جزيء جرامي/ لتر من ‎[3H]-2-[4-(3-azidophenyl)-2-oxo0-1 -pyrrolidinylJbutanamide | Ye‏ وتركيزات متزايدة من ‏مادة الاختبار. يحدد الارتباط غير الخاص ‎non specific binding (NSB)‏ بأنه الارتباط المتبفقي ‏الملحوظ في وجود تركيز مادة مقارنة (مثلا ‎T=‏ جزيء جرامي/ لتر ‎(Ivetiracetam‏ الذي ‎١١ه‎
يربط بصورة أساسية كل المستقبلات. تفصل المركبات الترابطية الإشعاعية المرتبطة بالغشاء والحرة بواسطة ترشيح سريع خلال مرشحات ألياف زجاجية (تكافئ ‎GF/C Whatman‏ أو 8 )؛ ‎(Belgium «VEL‏ مغموسة مسبقا في ‎polyethyleneimine 7,١‏ و ‎3-٠١‏ جزيء جرامي/ لتر ‎levetiracetam‏ لتقليل الارتباط غير الخاص. تشطف العينات والمرشحات على الأقل ‎٠‏ - بستة ملليلتر من ‎oor‏ جزيء جرامي/ لتر 110-015 (أس هيدروجيني 7,4). لايتعدى إجراء الترشيح الكلي ‎٠١‏ ثواني لكل عينة. يعد النشاط الإشعاعي المحتجز على المرشحات بوميض سائل ‎pb = -—_— 8‏ ‎«Tri-Carb 1900 or TopCount 9206, Camberra Packard, Belgium)‏ أو أي عداد مكافئ آخر) . يتم تحليل البيانات بطريقة مطابقة لمنحنى غير خطي بواسطة حاسب آلي باستخدام نظام من ‎٠‏ المعادلات يصف نماذج ارتباط عديدة خاصة بحشد مستقبلات مستقلة غير متداخلة تخضع لقانون الكتلة. ٍ تظهر المركبات المطابقة للاختراع قيم ‎pK‏ تساوي >“ أو أكبر من ذلك. الإنجذاب الخاص تبينه المركبات ‎(Asal sl‏ قت ملت لت ‎FV YY‏ نال لكت تك أل نت ى لك ‎CET EY‏ انف قى ‎VY TE‏ كات الكت ‎(Vo‏ الى ‎GAT GAY‏ الى ‎(AA‏ كلق لق عق تخت فق صل ‎Vo‏ دل ‎Yeo‏ نفلك كلل ‎AAYY‏ كعك ‎YET‏ حككقا اما ‎Yo (Yo (YoY‏ مما كعملت ‎TE Ay Ay‏ متا ‎Ve AT ATT‏ الاك ‎AY OYA IY IVE IVE AVY‏ دغل ‎YAMA YAY‏ فكاك ‎AT‏ الكل فقا ‎(Yor‏ لانت كنك فنك ‎Ye‏ قنك للكت تناكت ‎(VAY‏ غلك ملى كلت لكك كلتك 7ت ككك فاتك تكتكت فلك قتكت عاك ‎(Yo.‏ ادك ‎(YoY‏ غلك ملك ‎(YAY‏ لكت تنك ‎oY gor‏ “> مثال 19 نموذج حيوان لفئران حساسة- للصوت هدف هذا الاختبار هو تقييم قوة المركب كمضاد للتشنجات ‎anticonvulsant‏ في فئران حساسة للصوت؛ نموذج حيواني وراثي مصاب بنوبات منعكسة. في هذا النموذج للصرع العام الأولي؛ تثار النوبات بدون إثارة كهربية أو كيميائية وتكون أنواع النوبة مشابهة؛ على الأقل جزئياء في شكلها الطبي للنوبات التي تحدث في الإنسان ‎(Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter JR.,, Ye‏ ‎.Epilepsia (1993), 34, S31-S41)‏ ‎\YVe‏
١ ‏مشتقة من‎ ؛)٠١<ددعلا‎ Gan YAS) £) ‏تستخدم فئران ذكور أو إناث حساسة للصوت وراثيا‎
Laboratory of Acoustic Physiology ‏من‎ Dr. Lehmann ‏تنتقى أصليا بواسطة‎ DBA ‏سلالة‎ ‏يتكون النظام التجريبي من‎ NAVA ‏منذ‎ UCB pharma ‏(باريس) ومتوالدة في وحدة تزاوج‎ ‏مجموعات عديدة؛ تعطي مجموعة واحدة وسطا حاملا مقارنا وتعطي المجموعات الأخرى جرعات‎ ‏دقيقة قبل حدوث النوبة‎ ٠١0 ‏مختلفة من مركب الاختبار. تعطي المركبات في الغشاء البريتوني‎ oo ‏جزيء‎ 5-٠١7١ ‏المتولدة صوتيا. مدى الجرعات المعطاة لها تطور لوغاريتمي»؛ عامة بين‎ ‏جزيء جرامي/ كجم؛ لكن يمكن اختبار جرعات أقل أو أكبر عند‎ 7-٠١7١ ‏جرامي/ كجم و‎ ‏الضرورة.‎ ‏من أجل الاختبار؛ توضع الحيوانات في أقفاص صغيرة؛ فأر في كل قفص؛ في حجرة مضعفة‎ ‏كيلوهرتز) لمدة‎ 70-٠١ ‏ديسيبل؛‎ ٠ ( ‏ثانية؛ يصل المثير السمعي‎ Yo ‏الصوت. بعد فترة تكيف‎ ٠ ‏تقع أعلى كل قفص. أثناء هذه الفترة؛ تراقب الفئران وتسجل ؟‎ Alle ‏ثانية من خلال سماعات‎ ٠ ‏حالات لنشاط النوبة؛ بالتحديد؛ تشنجات سريعة شديدة؛ ارتجافية وتوترية. تحسب نسبة الفئران‎ ‏المحمية ضد التشنجات السريعة الشديدة؛ ارتجافية؛ توترية؛ على الترتيب.‎ 7560 ‏أي الجرعة التي تسبب حماية بنسبة‎ (EDS0 dad ‏بالنسبة للمركبات النشطة؛ تحسب‎ brobit ‏بالنسبة لمجموعة المقارنة؛ بجانب حوود للثتقة 745 باستخدام تحليل‎ ١ ‏لنسب الفئران المحمية لكل‎ (SAS/STAT® software, version 6.09. PROBIT procedure) ‏من نشاط النوبة.‎ VAY ‏أو أقل. يظهر النشاط الواعد‎ 1.0E-04 ‏تظهر المركبات طبقا للاختراع قيم 10050 تساوي‎
Chr CYA GFT PY ‏بالأخص بواسطة المركبات أرقام:؛ دك نك كت اك لحت اك لا‎ ‏عق كك بل فقيل‎ (AY (AY (AA ‏الى عدف تف الل‎ VY ‏الف كك كاك‎ oT ‏الى‎ x ‏امل‎ YAY TT ‏نكاد متك‎ TY TY (108 ‏تمابمعد‎ (YoY re) (VET ‏ذلل‎ ‏لالت‎ YY Yad (Yo (Yao (Ya (Ya) (You ‏لكت‎ AY ‏فقا تكك‎ AA AY (YO) (YOu ‏كك فضكاك كت فك حت اق‎ (YY) ‏لض كلك فلك كلك‎ ‏وأأه.‎ gli ordi ‏دمت فحى محكى اححكاتك لالخ‎

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ له الصيغة 1 أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛ 0 1 لع ‎RP BN‏ بيك 7 ‎Y‏ ب ‏7 حيث:
    ‎«.CAI-R8 ‏أو‎ -CAINRSRS sa X ¢ ‎Al °‏ و ‎A‏ هما على حدة أوكسجين؛ كبريت؛ أو ‎NRO‏ ‎<halogen aryl s 1812 ‏حيث يكون‎ -CHy)-R!2 ‏أو‎ caryl «alkyl <hydrogen sa R! 1 ¢cyano sl nitro «amino <hydroxy v ‎«carboxy «azido «cyano «nitrooxy «nitro «thiol <halogen <hydrogen sa R’ A «tetrazolyl «aryl «ether «ester «alkenyl alkyl «sulfonamide «sulfonic acid «amido 4 coxyester acyloxy «alkynyloxy «pyridinyl ¢pyrrolyl «furyl «thienyl «thiazolyl | ٠ «arylsulfinyloxy «arylsulfonyloxy calkylsulfinyloxy alkylsulfonyloxy <oxyamido acetyl «formyl «arylthio <alkynylthio calkenylthio alkylthio <aralkoxy aryloxy «cyclohexanecarbonyl <heptanedioyl «<lauroyl «valeryl «isobutyryl «propionyl ٠ «oxalyl «4-carboxybutanoyl «naphthoyl «benzoyl <arcyrloyl «<furmaroyl «crotonoyl ٠4 calkynylsulfonyl alkenylsulfonyl <alkylsulfonyl <oxamoyl c¢cysteinyl <ethoxalyl ‏مد‎ ‎«arylsulfinyl 4 alkynylsulfinyl «alkenylsulfinyl «alkylsulfinyl «arylsulfonyl ‏دح‎ ‎caryl ‏أو‎ alkynyl «alkenyl «alkyl <halogen «hydrogen sa R* VY chydroxy hydrogen ss ‏و 89 متماثلون أو مختلفون وكل منهم على حدة‎ RS (RS VA «oxyamido «oxyester «acyloxy -alkynyloxy «alkenyloxy alkoxy «aryl «alkyl 4 ‏أو‎ aryloxy «arylsulfinyloxy carylsulfonyloxy alkylsulfinyloxy calkylsulfonyloxy | ٠2٠ ‏و‎ arylalkoxy «alkylthio «aryl «alkyl chalogen «thiol hydroxy hydrogen ‏هو‎ R® YY ‏أو‎ alkynylthio «alkenylthio vr ‎١١م‎
    دل ‎ve‏ بشروط أنه على الأقل عندما واحد من 83 ‎R335‏ يكون بخلاف ‎thydrogen‏ وعندما يكون ‎Sal vo‏ هو خليط من كل الأيزومرات ‎isomers‏ الممكنة؛ ‎X‏ هو ‎AZ -CONRSRS‏ هو أوكسجين ‎Rl 5 1‏ هو ‎«ethyl «methyl hydrogen‏ أو ‎propyl‏ فعندئذ يكون ‎Jan WY‏ على حلقة ‎pyrrolidine YY‏ هو بخلاف ‎«di-methyl «mono‏ أو ‎¢mono-ethyl‏ وأنه عندما يكون كل من ‎RI!‏ ‎R32 va‏ هما ‎A2 hydrogen‏ هو أوكسجين ‎X‏ هو 001185166 - فإن ‎R3‏ يختلف عن ‎«carboxy‏ ‎oxo-pyrrolidine «amido ester 4‏ مستدل؟ ‎coxyarmido «oxyester «acyloxy «alkynyloxy‏ ‎«aryloxy «arylsulfinyloxy carylsulfonyloxy «alkylsulfinyloxy calkylsulfonyloxy v-‏ ‎phenyl naphthyl <methyl caralkoxy | ١‏ مستبدل اختياريا بمشتقات ‎oxy‏ أو في الموضع بارا
    ‎.halogen atom dau! (para) vv‏ ‎٠‏ ؟- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎X‏ يمثل مجموعة مستبدلة مختارة من؛ ‎«-CONR’R’ )( ‎Y‏ (ب) ‎«CONR'R®‏ حيث يكون ترثع هما ‎phenyl «C1-4-alkyl chydrogen‏ أو ‎talkylphenyl ¢‏ ‎cethyl «methyl hydrogen ‏على حدة‎ R®5R’ ‏حيث يكون كل من‎ «~CONR’R® ‏لج)‎ ° ¢2,2-dimethylpropyl «ter-butyl 4 iso «butyl cisopropyl «propyl 1 ‏7 (د) ‎«~CONR’R®‏ حيث يكون كل من 18 و25 على حدة ‎‘methyl s hydrogen‏ ‎A‏ (ه) ‎Cua «-CONR’R®‏ على الأقل واحد من 83 و85 هو ‎hydrogen‏ أو كلاهما ‎hydrogen q‏ أو
    ‎.-CONH_ (5) Ve‏ ‎=F ١‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يمثل ‎RY‏ مجموعة مستبدلة مختارة منء ‎saryl 4 alkyl hydrogen ‏(أ)‎ Y ‎taryl 4 C1-12 alkyl <hydrogen (<=) 1 ‎¢phenyl ‏أى‎ lower alkyl <hydrogen (—=) ¢ ‎ iso- «butyl isopropyl «propyl «ethyl «methyl (3) °‏ أى ا ‎dter-butyl‏ ‎JS «2,2,2-trimethylethyl 1‏ يرتبط اختياريا بواسطة قنطرة ‎methylene‏ أو نفس البدائل ‎v‏ بواسطة واحدة على الأقل من ‎¢halogen atom‏ أو ‎A‏ (ه) ‎ethyl‏ ‎١١ه‎
    د ‎١‏ +- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون “183 هو مجموعة مستبدلة مختارة ‎Y‏ منء ‎aryl «alkyl hydrogen (f) Y‏ أى ‎«aralkyl‏ ‎tbenzyl phenyl «ethyl «methyl hydrogen (=) ¢‏ ‎iso «butyl «isopropyl «propyl «ethyl smethyl sl halogen hydrogen (—) °‏ أو ‎2,2,2-trimethylethyl cter-butyl 1‏ أو نفس الببدائل بواسطة واحدة على الأقل من لا ‎.halogen atom‏ ‎١‏ #- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 4؛؛ حيث يمثل “13 مجموعة مستبدلة مختارة منء ‎Y‏ (أ) ‎calkyl hydrogen‏ ‎Y‏ (ب) ‎tlower alkyl sl hydrogen‏ أو ‎hydrogen (—) ¢‏ ‎-١ ١‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎RP‏ هو مجموعة مستبدلة مختارة من؛ ‎Y‏ (أ) ‎hydrogen‏ كل ‎C1-12-alkyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من 1و ‎thiocyanato «cyano halogen <hydroxy‏ أو ‎«alkynyl 4 alkoxy C2-6-alkenyl‏ كل ¢ مستبدل اختياريا بواسطة ذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ ‎tcyano ¢azido‏ ممتصصة؛ ب«مطاق؟؛ ‎«thienyl thiazolyl «pyrrolyl «furyl «l-oxidopyridiyl «pyridyl «tetrazolyl °‏ ‎thiazolyl 1‏ أو ‎thienyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من ‎chalogen‏ ‎phenyl 5 Cl1-6-alkyl 7‏ ويرتبط مع حلقة ‎ether‏ مباشرة أو بواسطة قنطرة ‎¢Cl-4-alkylene‏ ‎phenylalkenyl of phenylalkyl «phenyl si ¢naphthyl A‏ كل مستبدل اختياريا بواسطة بديل 9 واحد أو أكثر مختار من ‎«C1-6-alkoxy «C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl <halogen‏ ‎«amino «C1-6-alkylthio ٠‏ متعم ‎¢nitro y phenyl‏ ‎١١‏ (ب) ‎Jie‏ (أ) ماعدا أن يكون أي ‎alkyl‏ هو ‎Cl-6-alkyl‏ وأي قنطرة ‎alkylene‏ 01-4 هي ‎‘methylene VY‏ ‎rv‏ (ج) ‎Cl-6-alkyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة بديل ‎a aly‏ أو أكشر مختار من ‎chalogen‏ ‎C2-3-alkenyl ¢nitrooxy ¢phenylsulfonyl «alkylthio «alkoxy ¢azido <thiocyanato Vi‏ ‎vo‏ أو ‎-alkynyl‏ كل مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو بواسطة ‎cacetyl‏ ‎thiazolyl «pyrrolyl «furyl «pyridyl «tetrazolyl "1‏ أو ‎phenyl 4 sthienyl‏ أو ه١١‏
    ١8 chalogen ‏كل مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من‎ Phenylalkyl VY nitro s phenyl «azido «amino «C1-6-alkoxy «C 1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl VA ‎halogen «hydrogen (3) 4‏ أو ‎iso «butyl isopropyl «propyl cethyl «methyl‏ أو ‎2,2,2-trimethylethyl cter-butyl Yo‏ أو نفس البدائل بواسطة على الأقل واحدة من ‎thalogen atom AR ‎chalogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من‎ Cl-4-alkyl ‏(ه)‎ YY ‏كل مستبدل اختياريا بواسطة ذرة‎ c-alkynyl ‏أو‎ C2-5-alkenyl tazido ‏أو‎ thiocyanato Yr ‎Yi‏ هالوجين واحدة أو أكثر ¢ ‎¢thienyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر ‎Yo‏ مختار من ‎C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl <halogen‏ أو ‎tazido‏ أو
    ‎.C2-6-haloalkenyl ‏و‎ C1-6-alkyl (3) 71 ‎=Y ٠‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎RY‏ هو مجموعة مستبدلة مختارة من؛ ‎iter-butyl ‏أرى‎ iso «butyl cisopropyl «propyl «ethyl «methyl «hydrogen (7) Y ‎benzyl «phenyl ¢2,2,2-trimethylethyl 1‏ أو نفس البدائل بواسطة واحدة على الأقل من ‎atom 1‏ 60ع210؛ أو
    ‎.methyl 3 hydrogen (<3) ° ‎(ino) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -+ ١ ‎Y‏ 2 هو أوكسجين؛ ‎X v‏ مر ‎-CONR’R®‏ 4 نعو ‎¢cyano «nitro «amino <hydroxy <halogen «aryl «alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏اج هو‎ ¢ ‎«alkylsulfonyl «acyloxy «acyl «cyano «nitro <halogen hydrogen ‏هو‎ R’ ° ‎«alkenylsulfinyl «alkylsulfinyl arylsulfonyl calkynylsulfonyl <alkenylsulfonyl 1 ‎«sulfonic acid «amido «ether ester «carboxy arylsulfiny! «alkynylsulfinyl ‏ل‎ ‏منطاائصة؛.‎ «alkynylthio <alkenylthio alkylthio «alkoxycarbonyl «sulfonamide A ‎coxyamido «oxyester «acyloxy «alkynyloxy aryl «oxyamido <oxyester «alkyl a caryloxy «arylsulfinyloxy <arylsulfonyloxy alkylsulfinyloxy calkylsulfonyloxy ١ ‏و23 قد‎ vinyl «pyridinyl «pyrrolyl «furyl «thienyl «thiazolyl «tetrazolyl <aralkoxy ‏كل مستبدل اختياريا بواسطة ذرة‎ azido ‏أو‎ 62-5 alkyrnyl «C2-5 alkenyl ‏إضافيا‎ Jie VY ‎YYVe
    ¢phenyl ‏و/أى‎ acyl «cyclopropyl «azido cthiocyano «cyano ‏هالوجين واحدة أرو أكتن‎ Vy ‏مستبدل بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو‎ phenyl ‏الذي به أي جزء‎ phenylsulfonyloxy ‏أو‎ Vi ‘phenyl l/s camino «nitro «alkoxy «haloalkyl «alkyl ‏أكشنت‎ yo ¢hydrogen ‏مر‎ R*® "5 «alkyl <hydroxy hydrogen ‏وكع هم متماثلون أو مختلفون وكل منهم على حدة فى‎ R® VY coxyamido «oxyester «acyloxy «alkynyloxy «alkenyloxy alkoxy «aryl VA aryloxy arylsulfinyloxy .arylsulfonyloxy alkylsulfinyloxy «alkylsulfonyloxy 4 ‏و‎ sarylalkoxy ‏أى‎ Yo «alkenylthio «alkylthio «aryl «alkyl <halogen «thiol «hydroxy «hydrogen ‏فى‎ R® 9١ .arylthio ‏أى‎ alkynylthio YY Cua A ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -4 ٠١ tisobutyl 4 butyl <isopropyl «propyl ethyl ‏هو اتجطاعصس‎ R! Y ‎R® 1‏ هو ‎alkenyl «C1-5 alkyl‏ 02-3 ؛ ‎«cyclopropyl «C2-C5 alkynyl‏ 82100؛ كل مستبدل 1 اختياريا بواسطة واحدة أو أكثر من ذرة هالوجين ‎«cyano‏ مصدرومتط ‎«alkylthio ¢azido‏ ‎acyl «cyclopropyl °‏ و/أى ‎«phenylsulfonyloxy ¢phenylsulfonyl ¢phenyl ¢phenyl‏ ‎«pyridine «pyrrole «furyl «thienyl «thiazole <tetrazole 1‏ الذي أي جزء ‎phenyl‏ مستبدل 7 بواسطة ذرة هالوجين واحدة ‎Jf‏ أكثر؛ ‎«amino «nitro «alkoxy «haloalkyl calkyl‏ و/أو ‎A‏ الصعطم؛
    ‎.-CONH, 4 -COOH s X q ‎-٠١ ١‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث ‎R! Y‏ هو ‎ethyl «methyl‏ أو ‎n-propyl‏ و ‎-CONH; 5 X ‏و‎ ‎-١١ ١‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎oY‏ حيث ‎X Y‏ مر ‎J -CA'NHCH; «-CA'NH,‏ وربتت)تتلف.-؛ ‎¢phenyl ¢ alkyl ‏لجز هو‎ 1 ‎«amido «carboxyl «ether «isothiocyanato «cyano «alkynyl «alkenyl «alkyl s—a R’ ¢ ‏أو‎ ¢pyridinyl «pyrrolyl «furyl «thienyl «thiazolyl tetrazolyl «aryl ° ‎١١١ه‎
    VY coxyalkylsulfonyl «oxyester «cycloalkyl hydrogen ‏حيث قاج‎ CRY ‏ع هو‎ 1 «cyano «nitrooxy ¢aminoarylsulfonyl «aminoalkylsulfonyl <oxyarylsulfonyl ‏ل‎ ‎calkylsulfonyl ‏متخاصة؛ الإصقلدماوللف‎ «alkylthio «azido «isothiocyanato A ‏أو‎ alkoxy caryloxy «pyridinyl «pyrrolyl cfuryl cthienyl «thiazolyl «tetrazolyl 4 strifluoroethyl Ye ‏أو‎ taryl ‏أو‎ alkyl chydrogen sa R* ١ cycloalkyl ‏تع رتل من‎ VY Cua) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -١؟‎ ١ salkyl ‏هر‎ R' Y thydrogen ‏فر‎ R™ 1 ‏مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من‎ Cl-12-alkyl thydrogen ‏هو‎ R’ ¢ ‏كل‎ «alkynyl ‏أر‎ C2-6-alkenyl talkoxy i thiocyano «cyano ¢halogen <hydroxy ° scarboxy ‘amido ‘cyano tazido ‏مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر؛‎ 1 ‏كل‎ thienyl 4 thiazolyl «pyrrolyl «furyl «1-oxidopyridyl «pyridyl «tetrazolyl ‏ل‎ ‎phenyl 5 C1-6-alkyl halogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من‎ A «phenyl i naphthyl ¢C1-4-alkylene ‏ومتصل بحلقة مباشرة أو بواسطة قنطرة‎ 9 ‏كل مستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر مختار من‎ phenylalkenyl ‏أو‎ phenylalkyl Ve camino «C1-6-alkylthio «C1-6-alkoxy «C1-6 haloalkyl «C1-6-alkyl <halogen ١١ .nitro 5 phenyl ¢azido VY ‏حيث؛ 1 هو مجموعة مستبدلة مختارة من‎ VY ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -١؟‎ ١ ¢«C1-12-alkyl ‏(أ)‎ Y ‏أو‎ ¢Cl-6-alkyl ‏(ب)‎ 1 tethyl (—) 1 .methylene ‏هي‎ C1-4-alkylene ‏وأي قنطرة‎ 5 Lelie ‏لعنصر الحماية ١؛ الذي يكون في شكل رايسمي وحيث‎ hh compound ‏المركب‎ YE ‏فعندئذ يكون‎ propyl ‏أو‎ ethyl cmethyl <hydrogen ‏هر‎ R's -CONR’R® ‏هو‎ X ‏يكون‎ Y .mono-ethyl sf di-methyl cmono- ‏هو بخلاف‎ pyrrolidine ‏الاستبدال على حلقة‎ v ١١ه‎
    ١ ‏الذي يكون في شكل رايسمي وحيث عندما‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ Ye ٠ ‏أو‎ C2-6-alkenyl «C1-6-alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R's _CONR’R® ‏مو‎ X ‏يكون‎ Y ‏فعندئذ يكون الاستبدال على الحلقة هو بخلاف‎ (Jague ‏كل غير‎ cycloalkyl ‏أو‎ -alkynyl ¥ ‏غير مستبدل.‎ JS alkynyl ‏أر‎ alkenyl «alkyl ¢ Cua ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -١١ ١ «-CA’NH, ‏هو‎ X Y ¢thydrogen ‏1و اج هو‎ ‏إلى 5ه‎ ١ ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ C2-6-alkyl dodomethyl «azidomethyl ‏فى‎ rR? ¢ + ‏إلى‎ ١ ‏و/أو‎ amethyls ‏مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو إثنين‎ vinyl <halogen atoms ° halogen phenyl «C1-4-alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ acetylene chalogen atoms 1 ‘halogen ol hydrogen s» R* v I Bld) ‏غنية بالمواد‎ s,s ua ‏أو‎ racemates ‏فى أشضكالها الرايسمية‎ A .enantiomerically enriched a Cua ¢) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ —VY ١ ¢-CA'NH, ‏مر‎ X Y ‘H ‏هو‎ R! ‏و‎ ‎cazido ‏اختياريا مستبدل بواسطة‎ C2-6-alkynyl ‏أو‎ C2-6-alkenyl «C1-6-alkyl ‏هر‎ R’ ‏و‎ ¢halogen atoms 1 ‏إلى‎ ١ «oxynitro ° thalogen hydrogen ‏مر‎ R* 1 ‏أو صورة غنية بالمواد المتمائلة‎ racemates ‏فى أشكالها الرايسمية‎ v .enantiomerically enriched A ‏حيث‎ ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ YA ‏َه هو أوكسجين؛‎ Y cethyl ‏اج هر‎ ¥ -CONH, ‏هو‎ X ¢ ‏و‎ $2,2-difluoroviny! ‏أو‎ n-propyl ‏مر‎ R’ > hydrogen ‏مر‎ R* 1 ١١ه‎
    .pure enantiomer ‏كمادة متماثلة نقية‎ ١ ‏المركب 40 طبقا لعنصر الحماية‎ -١4 ١ ‎-٠٠١ ١‏ المركب ‎lida compound‏ لعنصر الحماية ‎١‏ الذي ‎cad‏ عندما تكون ‎carbon atom‏ المرتبط
    ‎."5" ‏غير متماثلة؛ فيكون في الهيئة‎ Rl ‏معها‎ Y ‎١‏ ١7؟-‏ مركب ‎compound‏ مختار من: ‎(2S)-2-[4-(bromomethyl)-2-0xo-1-pyrrolidinyl]butanamide; Y ‎(2S)-2-[(4R)-4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamide; 1 ‎(25)-2-(2-0x0-4-phenyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; ¢ ‎(2S)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; ° ‎(2S)-2-[4-(chloromethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; : 1 ‎- {1-[(1S)-1-(aminocarbonyl)propyl}-5-oxo-3-pyrrolidinyl } methyl 4- ‏لا‎ ‎methylbenzenesulfonate; A ‎(25)-2-[(4R)-4-(azidomethyl)-2-oxopyrrolidinyl Jbutanamide; 9 2-[4-(2,2-dibromovinyl)-2-0xo0-1-pyrrolidinyl]butanamide; ١ {1-[(1S)-1-(aminocarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl methyl nitrate; ١١ (28)-2-[2-0x0-4-(1H-tetrazol-1-ylmethyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; VY 2-(2-0x0-4-vinyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; VY 2-{2-ox0-4-[(phenylsulfonyl)methyl]-1-pyrrolidinyl } butanamide; Vi (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamide; Vo (25)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinyl)-2-oxopyrrolidinyl |butanamide; ‏ىا‎ ‎(25)-2-[4-(isothiocyanatomethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; VY 2-[2-0x0-4-(1,3-thiazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; VA (25)-2-[2-0x0-4-(2-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; Va (25)-2-[4-(2-methoxyphenyl)-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide; Y. (2S)-2-[4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; 7١ (25)-2-[4-(4-azidophenyl)-2-oxo0-1-pyrrolidinylJbutanamide; YY (25)-2-[2-0x0-4-(3-thienyl)-1-pyrrolidinylJbutanamide; YY (25)-2-[4-(3-azidophenyl)-2-ox0-1-pyrrolidinyl]butanamide; Y¢ ‎YYVe
    ا
    (25)-2-[2-0x0-4-(3-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; Yo
    (25)-2-[(4S)-2-0x0-4-vinylpyrrolidinyl Jbutanamide; 71 (2S)-2-[(4R)-2-0x0-4-vinylpyrrolidinyl Jbutanamide; YY 2-[4-(2-bromophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]|butanamide; YA
    2-[2-0x0-4-(3-pyridinyl)-1-pyrrolidinyl jbutanamide; Ya
    (25)-2-(4-[1,1"-biphenyl]-4-yl-2-ox0-1-pyrrolidinyl)butanamide; 9
    (25)-2-{4-[(methylsulfanyl)methyl]-2-oxo-1-pyrrloidinyl } -butanamide; 9١
    2-[4-(1odomethyl)-2-0x0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide; YY (2S)-2-[(4R)-4-(iodomethyl)-2-0x0-1-pyrrolidinyl]pentanamide; YY
    (2S)-2-[(4R)-4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidinyl|propanamide; vi
    2-(2-ox0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)propanamide; Yo 2-(2-0x0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; 1 2-(2-ox0-4-pentyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; vv (25)-2-[(4R)-4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidinyl]-N-methylbutanamide; YA (2S)-2-(4-neopentyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide; Yq (2S)-2-(4-ethyl-2-ox0-1-pyrrolidinyl)butanamide; 2 2-[4-(2,2-difluorovinyl)-2-oxo0-1-pyrrolidinyl)butanamide; £1 2-[4-(2,2-difluoroethyl)-2-ox0-1-pyrrolidinylJbutanamide; £Y (25)-2-[(4S)-2-0x0-4-propylpyrrolidinyl]butanamide; gy (2S)-2-[(4R)-2-ox0-4-propylpyrrolidinyl]butanamide; 33 2-{4-[(Z)-2-fluoroethenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl} butanamide; go 2-[4-(2-methyl-1-propenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; 3 2-(4-butyl-2-ox0-1-pyrrolidinyl)butanamide; 7 2-[4-(cyclopropylmethyl)-2-oxo0-1-pyrrolidinylJbutanamide; EA 2-(4-1sobutyl-2-ox0-1-pyrrolidinyl)butanamide; £4 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; 8 2-(4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide; 5١
    YYve
    2-{2-0x0-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pyrrolidinyl} butanamide; oY 2-[4-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide; or 2-[4-(3-methylphenyl)-2-oxo-pyrrolidinyl]butanamide; of (2S)-2-[2-0x0-4-(2-phenylethyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; oo (2S)-2-[4-(3-bromophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; 3 2-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl} butanamide; ‏لاه‎ ‎2-[4-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; oA 2-[4-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; 54 2-[4-(2-furyl)-2-ox0-1-pyrrolidinyl]butanamide; iE (2S)-2-[2-0x0-4-(3-phenylpropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; 51 (25)-2-[4-(3,5-dibromophenyl)-2-ox0-1-pyrrolidinyl |butanamide; ny 2-[4-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide; ny 2-(2-0x0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; ne 2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxo0-1-pyrrolidinyl]butanamide; le 2-(4-ethynyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide; 11 2-[4-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; ‏ل‎ ‎2-[4-(2-fluorophenyl)-2-o0xo0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide; TA (25)-2-[4-(cyclopropylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide; 14 (25)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidinyl]|butanamide; ve (25)-2-[2-0x0-4-(3,3,3-trifluoropropyl)-1-pyrrolidinyl Jbutanamide; ‏إل‎ ‎2-[4-(3-methylphenyl)-2-ox0-1-pyrrolidinyl]butanamide; VY (25)-2-[4-(cyclopropylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; ‏ل‎ ‎(25)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamide; Vi (25)-2-{2-0x0-4-(1H-pyrrol-1-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamide; vo (2S)-2-(4-allyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide; 1 (2S)-2-(4-(2-10dopropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanamide; vy (25)-2-(4-allyl-2-oxo0-1-pyrrolidinyl)butanamide; YA
    ١١١ه‎
    \vo (2S)-2-[2-0x0-4-(2-0xopropyl)-1-pyrrolidinylJbutanamide; va (2S)-2-[4-(2-bromo- 1 H-pyrrol-1-yl)-2-0xo0- 1-pyrrolidinyl]butanamide; As (2S)-2-(4-methyl-2-ox0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)butanamide; A) (2R)-2-[4-(2,2-dichlorovinyl)-2-oxo-1-pyrrolidinylJbutanamide; AY 2-[4-(bromoethynyl)-2-0xo0-1-pyrrolidinyl Jbutanamide; AY 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropyl)-2-oxopyrrolidinyl Jbutanamide; At (28)-2-[4-(bromoethynyl)-2-0xo-1-pyrrolidinyl]butanamide; Ao 2-(2-o0x0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)pentamide; Al 3-cyclopropyl-2-(2-oxo-4-propyl-1-pyrrolidinyl)propanamide; AY 2-(2-0x0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanamide; AA 2-(2-oxo0-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-4-pentanamide; Ad ethyl 3-({[(1S)-1-(aminocarbonyl)propylJamino} methyl)hexanoate hydrochloride; 1. 2-(1-adamantyl)ethyl 3-({[(1S)1-(aminocarbonyl)propyl]amino} methyl)hexanoate 51 hydrochloride; 9" butyl 3-({[(1S)-1-(aminocarbonyl)propylJamino} methyl)hexanoate hydrochloride ar and at isopropyl 3-({[(1S)-1-(aminocarbonyl)propyl]amino} methyl)hexanoate qo hydrochloride, a1 ‏مقبول دوائيا من ذلك.‎ salt ‏وخلطات أو ملح‎ isomeric ‏تتضمن كل الأشكال الأيزومرية‎ av
    ‎-YY 0١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تتضمن كمية مؤثرة ‎effevtive amount‏ من ‎Y‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ في إتحاد ‎combination‏ مع مادة تخفيف ‎diluent‏
    ‎v‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولين دوائيا.
    ‎١‏ 7؟- استعمال كمية مؤثرة من مركب ‎Gila‏ لعنصر الحماية ‎١‏ لتحضير جرعة علاجية من مركب
    ‎Y‏ واحد ؛ على الأقل ؛ لعلاج الصرع؛ نشوء الصرع؛ اضطرابات نوبة صرعية؛ تشنجات؛
    ‎v‏ اضطرابات ثنائية قطبية؛ الهيوس ‎٠‏ الاكتئاب» القلق» الصداع النصفي؛ ثلاثي التوائم وآلام عصبية أخرى؛ ألم مزمنء ألم عصبي؛ فقر دم موضعي دماغي» عدم انتظام ‎edi‏ تشنج
    ‏0 عضلي توتري؛ الافراط في تعاطي الكوكايين؛ سكتة دماغية؛ تشنج ارتجاجي عضلي؛ نزيف
    ‎١١م‎
    Vr (iad ‏ربو‎ Parkinson ‏دماغي بعد الولادة؛ تصلب ضمور عضلي جانبي؛ تشنج؛ مرض‎ 1 ‏شعبي مفرط‎ dab ‏الحالة الربوية والتهاب شعبي بسبب الحساسية؛ عرض ربوي؛ أعراض رد‎ ‏وتشنج شعبي بالإضافة إلى التهاب الأنف الوعائي وبسبب الحساسية؛ والتهاب الملتحمة الأنفي؛‎ A ‏في ثديي بحاجة إلى ذلك العلاج.‎ ‏لتحضير جرعة علاجية من مركب‎ ١ ‏استعمال كمية مؤثرة من مركب طبقآً لعنصر الحماية‎ —YE ١ ‏أو ملح‎ ١ ‏؛» من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية‎ JY ‏واحد ¢ على‎ 48 Y ‏بشرط أن‎ ١ ‏حيث تكون البدائل الفردية كما تحدد في عنصر الحماية‎ cade ‏مقبول دوائيا‎ (salt) 7 compound ‏وعندما يكون المركب‎ thydrogen ‏يكون على الأقل واحد من 83 و1835 هو غير‎ 1 ‏هو أوكسجين‎ A? ‏يكون‎ -CONRR® ‏هو‎ X ‏محتملة؛ يكون‎ isomers ‏هو خليط من أيزومرات‎ 5 ‏ثم يكون الاستبدال على حلقة‎ propyl ‏أو‎ ethyl methyl hydrogen ‏مر‎ R' ‏ويكون‎ 1 ‏؛ لعلاج الصرع؛ نشوء‎ mono-ethyl ‏أر‎ di-methyl ‏يكون غير -مصمس‎ pyrrolidine 7 ‏الاكتاب؛‎ cay gl ‏الصرع؛ اضطرابات نوبة صرعية؛ تشنجات؛ اضطرابات ثنائية قطبية؛‎ a ‏ألم مزمن» ألم عصبيء؛ فقر دم‎ is AT ‏الصداع النصفي؛ ثلاثي التوائم وآلام عصبية‎ (BE 4 ‏موضعي دماغي؛ عدم انتظام القلب؛ تشنج عضلي توتري؛ الافراط في تعاطي الكوكايين؛ سكتة‎ Ve ‏دماغية؛ تشنج ارتجاجي عضلي؛ نزيف دماغي بعد الولادة؛ تصلب ضمور عضلي جانبيء‎ ١١ ‏ربو قصبي؛ الحالة الربوية والتهاب شعبي بسبب الحساسية؛ عرض‎ (Parkinson ‏تشنج؛ مرض‎ VY ‏شعبي مفرط وتشنج شعبي بالإضافة إلى التهاب الأنف الوعائي‎ dad ‏ربوي؛ أعراض رد‎ Vy ‏وبسبب الحساسية؛ والتهاب الملتحمة الأنفي؛ في ثديي بحاجة لذلك العلاج.‎ Ve ‏©؟- استعمال كمية مؤثرة من مركب طبقآً لعنصر الحماية ١؟ لتحضير جرعة علاجية من مركب‎ ١ laid ‏واحد ؛ على الأقل ؛ لعلاج الصرع؛ نشوء الصرع؛ اضطرابات نوبة صرعية؛‎ ‏الاكتئاب؛ القلق؛ الصداع النصفي؛ ثلاثي التوائم وآلام‎ (oped) ‏اضطرابات ثنائية قطبية؛‎ 1 ‏تشنج‎ en Bl ‏ألم مزمن؛ ألم عصبي؛ فقر دم موضعي دماغي؛ عدم انتظام‎ (AT ‏عصبية‎ 1 ‏عضلي توتري؛ الافراط في تعاطي الكوكايين؛ سكتة دماغية؛ تشنج ارتجاجي عضلي؛ نزيف‎ o ‏ربو قصبي؛‎ Parkinson ‏دماغي بعد الولادة؛ تصلب ضمور عضلي جانبي؛ تشنج؛ مرض‎ 1 ‏الحالة الربوية والتهاب شعبي بسبب الحساسية؛ عرض ربوي؛ أعراض رد فعل شعبي مفرط‎ v ‏وتشنج شعبي بالإضافة إلى التهاب الأنف الوعائي وبسبب الحساسية؛ والتهاب الملتحمة الأنفي؛‎ A ‏في ثديي بحاجة لذلك العلاج.‎ 4 ١١١ه‎
    ‎-7١ ١‏ استعمال كمية مؤثرة من مركب طبقآ لعنصر الحماية ‎YE‏ لتحضير جرعة علاجية من مركب ‎compound Y‏ واحد ؛ على الأقل ؛ من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎(salt) 1‏ مقبول دوائيا ‎cade‏ حيث تكون البدائل الفردية كما تحدد في عنصر الحماية ‎١‏ بشرط أن يكون على الأقل واحد من 183 و1835 هو غير ‎thydrogen‏ وعندما يكون المركب ‎compound‏ ‏° هو خليط من أيزومرات ‎isomers‏ محتملة؛ يكون ‎X‏ هو 00118785 يكون ‎A?‏ هو أوكسجين 1 ويكون ‎R'‏ هو ‎ethyl amethyl <hydrogen‏ أو ‎propyl‏ ثم يكون الاستبدال على حلقة ل ‎pyrrolidine‏ يكون غير ‎di-methyl «mono-‏ أو ‎mono-ethyl‏ « حيث تكون الحالة التي تتم ‎A‏ معالجتها هي الصرع؛ ألم عصبي؛ اضطراب ثنائي قطبي أو الصداع النصفي. ‎-7١7 ١‏ استعمال كمية مؤثرة من مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎Yo‏ لتحضير جرعة علاجية من مركب واحد ؛ على الأقل ؛ حيث تكون الحالة التي تتم معالجتها هي الصرع؛ ألم عصبي؛ اضطراب 1 ثنائي قطبي أو الصداع النصفي. ‎١‏ 78- المركب ‎Wh compound‏ لعنصر الحماية 1 ‎Cua‏ تكون قنطرة ‎Cl-4-alkylene‏ هي
    ‎.methylene Y‏ ‎١‏ 4- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 4 حيث يكون 3ع هى ‎ethyl «methyl‏ ‎butyl «isopropyl «propyl Y‏ أو ‎.isobutyl‏ ‎=F 0 ٠‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 16 حيث يكون ‎R*‏ هو ‎fluorine‏ ويكون ‎Y‏ المركب ‎compound‏ هو مادة متماثلة نقية ‎.pure enantiomer‏ ‎١‏ ١؟-‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يكون “13 هو ‎fluorine‏ ويكون ‎Y‏ المركب ‎compound‏ هو مادة متماثلة نقبة ‎.pure enantiomer‏ : ١١ه‎
SA01220027A 2000-02-23 2001-04-01 مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها SA01220027B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220027B1 true SA01220027B1 (ar) 2006-09-19

Family

ID=9886259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220027A SA01220027B1 (ar) 2000-02-23 2001-04-01 مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها
SA01220078A SA01220078B1 (ar) 2000-02-23 2001-04-24 مشتقات 2-oxo-1 ,وعملية لتحضيرها واستخداماتها

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220078A SA01220078B1 (ar) 2000-02-23 2001-04-24 مشتقات 2-oxo-1 ,وعملية لتحضيرها واستخداماتها

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (ar)
EP (8) EP1452524B1 (ar)
JP (5) JP4121744B2 (ar)
KR (4) KR100720784B1 (ar)
CN (5) CN1303066C (ar)
AT (5) ATE282592T1 (ar)
AU (5) AU2001252144C1 (ar)
BE (1) BE2016C012I2 (ar)
BG (4) BG65923B1 (ar)
BR (2) BRPI0108664B8 (ar)
CA (2) CA2401033C (ar)
CO (2) CO5271667A1 (ar)
CU (2) CU23293B7 (ar)
CY (3) CY1105517T1 (ar)
CZ (3) CZ304420B6 (ar)
DE (5) DE60140222D1 (ar)
DK (3) DK1447399T3 (ar)
EG (1) EG24375A (ar)
ES (5) ES2248307T3 (ar)
FR (1) FR16C1001I2 (ar)
GB (1) GB0004297D0 (ar)
HK (2) HK1052516B (ar)
HU (4) HU230270B1 (ar)
IL (5) IL150842A0 (ar)
IS (8) IS2119B (ar)
LT (1) LTC1265862I2 (ar)
LU (1) LU92993I2 (ar)
ME (1) MEP6109A (ar)
MX (2) MXPA02008056A (ar)
MY (4) MY138966A (ar)
NL (1) NL300815I2 (ar)
NO (6) NO324051B1 (ar)
NZ (1) NZ520448A (ar)
PL (3) PL210121B1 (ar)
PT (2) PT1447399E (ar)
RO (2) RO121559B1 (ar)
RS (2) RS50454B (ar)
RU (5) RU2355680C2 (ar)
SA (2) SA01220027B1 (ar)
SI (1) SI1265862T1 (ar)
TW (2) TW200626545A (ar)
WO (2) WO2001062726A2 (ar)
ZA (2) ZA200205671B (ar)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
EP1379236A4 (en) * 2001-02-23 2009-01-21 Ucb Sa TREATMENT OF TICS, TREMOR AND RELATED DISORDER
US7122682B2 (en) * 2001-08-10 2006-10-17 Ucb, S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
ES2334650T3 (es) 2001-10-16 2010-03-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos.
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
WO2004069796A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
WO2004094375A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005023763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
DK1667967T3 (da) 2003-09-24 2012-10-08 Ucb Pharma Sa Fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxo-1-pyrrolidin-derivater
ES2323313T3 (es) 2003-12-02 2009-07-13 Ucb Pharma, S.A. Derivados de imidazol, procedimientos para prepararlos y sus usos.
KR101159870B1 (ko) * 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
WO2006000904A2 (en) * 2004-06-21 2006-01-05 Warner-Lambert Company Llc Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
ES2441178T3 (es) 2005-06-01 2014-02-03 Ucb Pharma, S.A. Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
EP1926710B1 (en) * 2005-09-15 2014-11-12 UCB Pharma S.A. 4-Substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
EP1993998B1 (en) * 2005-12-07 2013-08-21 UCB Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
US8211936B2 (en) * 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
EP2462990B2 (en) 2006-06-15 2018-04-18 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam with synergistic anticonvulsant effect
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
GEP20125425B (en) * 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
WO2010048423A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
US8722715B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-13 NovaBay Pharmaceuticals Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
CN104208714A (zh) * 2008-11-18 2014-12-17 Ucb医药有限公司 含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂
US8460712B2 (en) * 2008-11-18 2013-06-11 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
WO2010089372A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
HRP20160263T1 (hr) 2009-10-23 2016-04-08 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazola
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
MX383953B (es) 2010-11-15 2025-03-14 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
CA2826765C (en) * 2011-02-09 2021-04-06 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2831830C (en) 2011-04-18 2017-12-12 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN103906745B (zh) 2011-09-30 2017-08-25 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
CN104870421A (zh) * 2011-12-27 2015-08-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗als的苯基氨基甲酸酯化合物
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
AU2013323188B2 (en) 2012-09-28 2018-04-19 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014088984A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
ES2684368T3 (es) 2013-03-13 2018-10-02 Tufts University Derivados del nucleósido uridina, composiciones y métodos de uso
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
MX381561B (es) 2013-12-20 2025-03-12 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo.
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
JP6872500B2 (ja) * 2015-05-25 2021-05-19 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
PT3310800T (pt) 2015-06-19 2022-03-21 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administração para a libertação controlada de fármacos
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
PT3371150T (pt) 2015-11-03 2021-11-05 Ucb Biopharma Sprl Processo de preparação do brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
AU2016381366A1 (en) 2015-12-30 2018-06-28 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
AU2018258274C1 (en) 2017-04-24 2021-12-02 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
KR20250151619A (ko) 2017-06-30 2025-10-21 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
US20200290978A1 (en) 2017-09-26 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
US11377473B2 (en) 2017-11-30 2022-07-05 Centurion Biopharma Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin E derivatives
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
US11708329B2 (en) 2018-01-30 2023-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the WNT/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
US11286266B2 (en) 2018-05-08 2022-03-29 UCB Biopharma SRL 1-imidazothiadiazolo-2H-pyrrol-5-one derivatives
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
EP3813841B1 (en) 2018-06-29 2025-08-13 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
AU2019310595B2 (en) 2018-07-27 2022-11-24 1200 Pharma Llc CDK inhibitors and uses thereof
EP3867223B1 (en) 2018-10-17 2025-12-10 The Regents of the University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CN112930350A (zh) 2018-10-31 2021-06-08 尹图赛利有限公司 稠合杂环苯并二氮杂䓬衍生物及其用途
EP3890833B1 (en) 2018-12-04 2023-06-07 Metys Pharmaceuticals AG Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio
EP3944739A4 (en) 2019-02-25 2023-06-21 The Regents of the University of California METHOD OF FRAGMENTATION OF CARBON-CARBON BONDS
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CA3134779A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2020286381C1 (en) 2019-06-04 2025-07-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230271918A1 (en) 2020-08-10 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191164A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4225285A4 (en) * 2020-10-06 2024-11-20 D.E. Shaw Research, LLC LACTAM COMPOUNDS AS KV1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
CA3202532A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Shek Hang Benedict LAW Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) * 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
CN119604494A (zh) 2022-07-13 2025-03-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP4582412A1 (en) * 2022-08-31 2025-07-09 Korea University Research and Business Foundation Chiral gamma lactam derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
TW202525266A (zh) 2023-09-18 2025-07-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
US20250162981A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (ar) *
DE92031C (ar)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
DE3371510D1 (en) * 1982-03-24 1987-06-19 Prodes Sa New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CZ281170B6 (cs) * 1991-05-02 1996-07-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd Léčivo pro léčení demence
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
WO2001039779A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
CN1740151A (zh) 2006-03-01
US6969770B2 (en) 2005-11-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CU23293B7 (es) 2008-06-30
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
CN1179944C (zh) 2004-12-15
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
MY139420A (en) 2009-09-30
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BE2016C012I2 (ar) 2020-01-30
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
US6806287B2 (en) 2004-10-19
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A (en) 2008-06-05
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
ZA200205837B (en) 2003-11-04
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
CN1404469A (zh) 2003-03-19
PT1452524E (pt) 2010-01-18
ME00595B (me) 2011-12-20
BG109297A (en) 2006-06-30
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
AU5214401A (en) 2001-09-03
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
IS7922A (is) 2005-06-29
HK1052516B (zh) 2006-02-10
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
IL150757A0 (en) 2003-02-12
IS7920A (is) 2005-06-29
HU229514B1 (en) 2014-01-28
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
IS7918A (is) 2005-06-29
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US8492416B2 (en) 2013-07-23
IS2119B (is) 2006-06-15
NL300815I2 (ar) 2016-07-27
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
YU63102A (sh) 2005-09-19
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
PL359388A1 (en) 2004-08-23
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
CN1303066C (zh) 2007-03-07
NO324051B1 (no) 2007-08-06
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
BG107016A (en) 2003-04-30
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
CN1404470A (zh) 2003-03-19
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20023995L (no) 2002-10-21
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
MEP6109A (en) 2011-12-20
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6858740B2 (en) 2005-02-22
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
RS50454B (sr) 2010-03-02
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
IS7921A (is) 2005-06-29
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
AU7389601A (en) 2001-09-12
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
CA2401048C (en) 2009-01-20
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
US6713635B2 (en) 2004-03-30
NO20053644L (no) 2002-10-22
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
BR0108664A (pt) 2003-04-29
MY138966A (en) 2009-08-28
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
NO324485B1 (no) 2007-10-29
CA2401033C (en) 2008-07-29
US7692028B2 (en) 2010-04-06
IS6481A (is) 2002-07-23
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
BR0108657A (pt) 2003-04-29
AU778510B2 (en) 2004-12-09
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
US6784197B2 (en) 2004-08-31
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
MY127149A (en) 2006-11-30
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
NO20023997L (no) 2002-10-22
YU63202A (sh) 2005-09-19
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
IS7919A (is) 2005-06-29
IL166768A (en) 2010-04-15
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
TW200626544A (en) 2006-08-01
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
PL365159A1 (en) 2004-12-27
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IS7923A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
IL150842A0 (en) 2003-02-12
IL170181A (en) 2010-11-30
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
IL166768A0 (en) 2006-01-15
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
MY140593A (en) 2009-12-31
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IS2176B (is) 2006-12-15
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
ZA200205671B (en) 2003-11-10
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
CN1680314A (zh) 2005-10-12
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
CN1740150A (zh) 2006-03-01
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
RS50455B (sr) 2010-03-02
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
EG24375A (en) 2009-03-19
CU23201A3 (es) 2007-04-06
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US8034958B2 (en) 2011-10-11
IS2754B (is) 2011-09-15
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
US6911461B2 (en) 2005-06-28
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
US7217826B2 (en) 2007-05-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
ATE325093T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA01220027B1 (ar) مشتقات 2-اوكسو-1- بيروليدين2-oxo-1-pyrrolidine، وعمليات لتحضيرها واستخداماتها
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
SA08290018B1 (ar) مواد ضابطة لمستقبلات الفا 7 نيكوتين استيل كولين و استخداماتها العلاجية
AU2006216713A1 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7115754B2 (en) Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
TWI295286B (en) (2s)-2-[(2-oxo-4-propylpyrrolidinyl)butanamides and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203276A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses