RU2699669C1 - Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона - Google Patents
Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699669C1 RU2699669C1 RU2018124410A RU2018124410A RU2699669C1 RU 2699669 C1 RU2699669 C1 RU 2699669C1 RU 2018124410 A RU2018124410 A RU 2018124410A RU 2018124410 A RU2018124410 A RU 2018124410A RU 2699669 C1 RU2699669 C1 RU 2699669C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- phenylpyrrolidin
- composition
- pyrrolidone
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 133
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- GLCIFTVZMWHJBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1C1=CC=CC=C1 GLCIFTVZMWHJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- IBYVEHXQCORQKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 IBYVEHXQCORQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 229950006364 fonturacetam Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 14
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 14
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 14
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- SKERSKQPDNSWRP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(N)=O)C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 SKERSKQPDNSWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYONXVJRBWWGQO-JTQLQIEISA-N 2-[(4r)-2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)C[C@H]1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BDVRCFXCYKORFI-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-phenylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(CNCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 BDVRCFXCYKORFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBGASHAJCCKBS-UHFFFAOYSA-N butyl 4-amino-3-phenylbutanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 QDBGASHAJCCKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к составу, обладающему ноотропной активностью, фармацевтической композиции и лекарственному средству. Предложенный состав, содержащий N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры. Заявленный состав характеризуется тем, что он менее гигроскопичный и более стабильный, чем известная субстанция фонтурацетама. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 табл., 12 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым составам, содержащим N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтической композиции на основе упомянутых составов и лекарственному средству на основе упомянутой фармацевтической композиции.
Ноотропы, или нейрометаболические стимуляторы, – лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции мозга. Считается, что ноотропы способны стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Предполагается, что ноотропы увеличивают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям, таким как чрезмерные нагрузки или гипоксия.
К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат с МНН фонтурацетам (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон), который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В отличие от других ноотропных лекарственных средств он имеет наиболее широкий спектр фармакологической активности [Патент РФ № 2539375, опубл. 20.01.2015].
Фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) давно и прочно зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения заболеваний ЦНС различного генеза, особенно связанных с сосудистыми заболеваниями и нарушениями обменных процессов в мозге, интоксикацией (в частности, при посттравматических состояниях и явлениях хронической цереброваскулярной недостаточности), сопровождающихся ухудшением интеллектуально-мнестических функций, снижением двигательной активности; лечения невротических состояний, проявляющихся вялостью, повышенной истощаемостью, снижением психомоторной активности, нарушением внимания, ухудшением памяти; лечения нарушений процесса обучения; лечения психоорганических синдромов, проявляющихся интеллектуально-мнестическими нарушениями и апатико-абулическими явлениями, а также вялоапатических состояний при шизофрении; лечения судорожных состояний; лечения ожирения (алиментарно-конституционального генеза); профилактики гипоксии, повышения устойчивости к стрессу; коррекции функционального состояния организма в экстремальных условиях профессиональной деятельности с целью предупреждения развития утомления и для повышения умственной и физической работоспособности; коррекции суточного биоритма, при инверсии цикла сон-бодрствование; для лечения хронического алкоголизма (с целью уменьшения явлений астении, депрессии, интеллектуально-мнестических нарушений) [Статья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов, Интернет-сайт «Регистр лекарственных средств России» Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152. htm].
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам)
Фонтурацетам обладает выраженным антиамнестическим действием, оказывает прямое активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процесс обучения, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга и устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает противосудорожным действием и анксиолитической активностью [Патент РФ № 2050851, опубл. 27.12.1995]; оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга, стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает энергетический потенциал организма за счет утилизации глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга [Патент РФ № 2183117, опубл. 10.06.2002]; повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, не влияет на уровень содержания ГАМК, не связывается с GABAA и GABAB рецепторами, не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга; проявляет умеренно выраженный стимулирующий эффект, проявляющийся в отношении двигательных реакций, повышении физической работоспособности, выраженном антагонизме каталептическому действию нейролептиков, а также ослаблении выраженности снотворного действия этанола и гексобарбитала; проявляет адаптогенное действие в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, при низких температурах; стимулирует выработку антител в ответ на введение антигена, что указывает на иммуностимулирующие свойства, но в то же время не способствует развитию гиперчувствительности немедленного типа и не изменяет аллергическую воспалительную реакцию кожи, вызванную введением чужеродного белка; не обладает тератогенными, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксичными свойствами; имеет низкую токсичность.
Умеренный психостимулирующий эффект препарата сочетается с анксиолитической активностью, он улучшает настроение, оказывает некоторый анальгезирующий эффект, повышая порог болевой чувствительности. На фоне приема препарата отмечено улучшение зрения, которое проявляется в увеличении остроты, яркости и полей зрения [Cтатья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов, Интернет-сайт «Регистр лекарственных средств России» Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152.htm].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон [Патент РФ № 2240783, опубл. 27.11.2004].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, в виде раствора для инъекций, содержащая фонтурацетам и воду для инъекций, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин [Патент РФ № 2414898, опубл. 27.03.2011].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций [Патент РФ № 2524651, опубл. 27.07.2014].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательные компоненты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных компонентов моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты [Патент РФ № 2560691, опубл. 20.08.2015].
Из уровня техники также известен состав (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, способ получения фармацевтической субстанции, отличающийся тем, что полученное сырье подвергают очистке, кристаллизации, стабилизации путем обработки состава деминерализованной водой и изотермической кристаллизации из пропанола с последующей сушкой, что обеспечивает увеличение эффективности, безопасности, стабильности и широты терапевтического применения [Патент РФ № 2480214, опубл. 27.04.2013].
При этом известны аналоги фонтурацетама 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусная кислота и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат, которые являются активаторами когнитивных функций [US4144246, опубл. 13.03.1979].
Известно также соединение 4-фенилпирролидон-2, являющееся структурно родственным фонтурацетаму, однако его биологическая активность не описана.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новые составы, включающие фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат, имеют лучшие свойства, чем субстанция-порошок фонтурацетама, используемый в фармацевтической промышленности в настоящее время, и выбранный авторами настоящего изобретения в качестве прототипа.
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусная кислота
этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат
4-фенилпирролидон-2
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новый состав N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислот, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органический и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”// J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты – лизин, орнитин и аргинин.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, негигроскопичного, хорошо растворимого, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава фонтурацетама (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона).
Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).
Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие 4-фенилпирролидона-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, или их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей, в субстанции фонтурацетама улучшает некоторые свойства субстанции фонтурацетама.
Технические результаты настоящего изобретения:
- повышение стабильности (времени хранения) состава согласно настоящему изобретению по сравнению с прототипом;
- повышение скорости растворения состава по сравнению с прототипом;
- снижение гигроскопичности состава по сравнению с прототипом;
- расширение арсенала средств, обладающих ноотропной активностью;
- повышение активности заявленного состава по сравнению с прототипом.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием состава, обладающего ноотропной активностью, включающего N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирроли-дин-1-ил)ацетат и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25% до 20,00%, и/или 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве не более 20,00% мас и/или этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве не более 20,00% мас.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- дополнительное соединение представляет собой 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25 до 1,00% мас.;
- упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,30 до 0,60% мас.;
- упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,50 до 0,60% мас.;
- дополнительное соединение представляет собой 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,01 до 1,00% мас.;
- упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,50% мас.;
- упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,20% мас.;
- дополнительное соединение представляет собой этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,01 до 1,00% мас.;
- упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,50% мас.;
- упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,20% мас.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, причем упомянутая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием лекарственного средства, обладающего ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав или вышеупомянутую фармацевтическую композицию.
Предметом данного изобретения также является новая фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фонтурацетам и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с составом, включающим фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения также является лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или раствора для инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве состав, включающий фонтурацетам и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно – 50-300 мг. Поэтому во время получения из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению, предпочтительно – 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно – от одного до шести раз).
Представленные ниже примеры осуществления изобретений иллюстрируют, но не ограничивают заявленную группу изобретений.
Пример 1. Получение фонтурацетама (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона)
Синтез целевого продукта осуществляют по методике [Ворона М., Вейнберг Г., Викайнис С., Кузнецов Е., Лебедев А., Пономарёв Ю., Чернобровый А., Звейниеце Л., Дамброва М. Новые методы синтеза 2-[(4-R)-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]ацетамида ((R)-фенотропила). ХГС. 2012. Т. 48. № 5. С. 775 - 778], в которой использована способность N-алкилированных эфиров 4-аминомасляной кислоты циклизоваться в N-алкилпирролидин-2-оны.
К раствору 7,50 г (27,6 ммоль) гидрохлорида н-бутилового эфира 4-амино-3-фенилмасляной кислоты и 5,61 г (30,3 ммоль) иодацетамида в 150 мл ДМФА добавляют 19,07 г (82,8 ммоль) K3PO4·H2O и 10 г молекулярных сит 4Å. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха.
Для проведения циклизации полученный в остатке н-бутиловый эфир 4-карбамоилметиламино-3-фенилмасляной кислоты растворяют в 150 мл толуола, к раствору добавляют 2 г (8,68 ммоль) K3PO4·H2O и 0,05 г (0,15 ммоль) Bu4NBr. Суспензию кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, осадок промывают водой обессоленной, охлажденной до температуры от 0 до 5ºС. Влажный N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон сушат при температуре от 60 до 65ºС до потери в массе при высушивании не более 0,5%. Конечный продукт очищают от примесей колоночной хроматографией. Выход 3,55 г (63%). Т. пл. для рацемического продукта 129–130 °C.
Пример 2. Определение содержания 4-фенилпирролидона-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата в составе фонтурацетама
Состав фонтурацетама исследовали на содержание 4-фенилпирролидона-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Подвижная фаза (ПФ) А. 1,0 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 500 мл воды для хроматографии и перемешивают, затем доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и дегазируют любым удобным способом.
Срок годности раствора 1 мес.
Подвижная фаза (ПФ) В. Ацетонитрил для хроматографии.
Испытуемый раствор. Около 750 мг (точная навеска) порошка субстанции фонтурацетама помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 150 мл воды для хроматографии, помещают на ультразвуковую баню и выдерживают в течение 5 мин. Затем после охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата.
Стандартный раствор (а). Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца фонтурацетама помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и растворяют в 15 мл воды для хроматографии, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают.
Cтандартный раствор (b). 1,0 мл стандартного раствора (а) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают.
Таблица 1. Хроматографические условия
| Колонка | 75 Ч 4,6 мм, заполненная сорбентом С18, 2,6 мкм (Kinetex 2,6u C18 110A, Phenomenex, США) |
| Скорость потока | 1,2 мл/мин |
| Температура колонки | 30 °С |
| Детектор | спектрофотометрический, 260 нм |
| Объем вводимой пробы | 50 мкл |
Элюирование осуществляется в градиентном режиме в соответствии с таблицей 1.
Таблица 2. Условия элюирования
| Время (мин) | ПФ А (об./об. %) | ПФ В (об./об. %) |
| 0 - 1 | 90 | 10 |
| 1 - 8 | 90 → 10 | 10 → 90 |
| 8 - 11 | 10 | 90 |
| 11 - 12 | 10 → 90 | 90 → 10 |
| 12 - 15 | 90 | 10 |
Хроматографируют стандартный раствор (b) не менее 5 раз. Время регистрации хроматограммы 8 мин. Все пики хорошо различимы. Время удерживания пика фонтурацетама – около 4,0 мин. Времена удерживания пика 4-фенилпирролидона-2 относительно пика фонтурацетама составляет около 1,9, пика 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты около 1,6 и пика этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата около 2,4.
Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор, получая не менее 3 хроматограмм. Не учитывают пики, площади которых составляет менее 30 % площади пика фонтурацетама на хроматограмме стандартного раствора (b).
Пример 3. Получение образцов фонтурацетама, содержащих дополнительные соединения
Образцы состава фонтурацетама с содержанием 4-фенилпирролидона-2 0,25%, 0,3%, 0,5%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества 4-фенилпирролидона-2 и тщательного перемешивания полученного состава.
Образцы состава фонтурацетама с содержанием 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислоты и тщательного перемешивания полученного состава.
Образцы состава фонтурацетама с содержанием этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) ацетат 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата и тщательного перемешивания полученного состава.
Пример 4. Определение кинетики растворения новых составов, включающих фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 4-фенилпирролидон-2, фонтурацетам и 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, и фонтурацетам и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат
Кинетику растворения нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученного в примере 3, оценивают по содержанию субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и сравнивают с кинетикой растворения прототипа. Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводят термометр, в другой – стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий – основную деталь прибора – цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора.
В сосуд наливают растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте щелочной раствор панкреатина, что соответствует среде слюны человека и является важным для определения растворимости сублингвальных (ородисперсных) лекарственных форм. Исследуемый образец помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания растворенного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Контроль растворения проводят по выбранному компоненту – N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидону.
Для сравнительных образцов 1-4 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мас. 4-фенилпирролидона-2, соответственно, а для сравнительного образца 5 – 200 мг прототипа.
Для сравнительных образцов 6-9 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, соответственно.
Для сравнительных образцов 10-13 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, соответственно.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым.
Полученные результаты в процентах растворенного действующего вещества от максимальной концентрации приведены в таблицах 3-5.
Таблица 3. Кинетика растворения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с 4-фенилпирролидоном-2
| Концентрация в растворе, в % от максимальной теоретической концентрации | |||||
| Время, сек | Образец 1, % | Образец 2, % | Образец 3, % | Образец 4, % | Образец 5, % (прототип) |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 18,0 | 17,9 | 18,7 | 19,9 | 18,0 |
| 30 | 30,1 | 34,9 | 36,1 | 38,2 | 28,8 |
| 60 | 39,9 | 41,2 | 43,0 | 45,1 | 35,6 |
| 300 | 60,8 | 67,3 | 72,1 | 77,5 | 53,0 |
| 600 | 87,4 | 98,5 | 100 | 100 | 75,4 |
| 900 | 97,4 | 100 | 100 | 100 | 89,2 |
| 1200 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100,0 |
Таблица 4. Кинетика растворения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислотой
| Концентрация в растворе, в % от максимальной теоретической концентрации | |||||
| Время, сек | Образец 6, % | Образец 7, % | Образец 8, % | Образец 9, % | Образец 5, % (прототип) |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 19,5 | 20,5 | 21,8 | 20,9 | 18,0 |
| 30 | 32,0 | 37,9 | 38,1 | 39,2 | 28,8 |
| 60 | 44,5 | 43,2 | 45,0 | 47,1 | 35,6 |
| 300 | 63,6 | 71,3 | 77,2 | 79,7 | 53,0 |
| 600 | 89,8 | 99,9 | 100 | 100 | 75,4 |
| 900 | 98,7 | 100 | 100 | 100 | 89,2 |
| 1200 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100,0 |
Таблица 5. Кинетика растворения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) ацетатом
| Концентрация в растворе, в % от максимальной теоретической концентрации | |||||
| Время, сек | Образец 10, % | Образец 11, % | Образец 12, % | Образец 13, % | Образец 5, % (прототип) |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 19,0 | 19,9 | 19,7 | 20,5 | 18,0 |
| 30 | 31,5 | 35,9 | 37,1 | 40,2 | 28,8 |
| 60 | 40,7 | 42,2 | 46,0 | 49,5 | 35,6 |
| 300 | 61,9 | 68,3 | 78,1 | 80,0 | 53,0 |
| 600 | 88,5 | 98,9 | 100 | 100 | 75,4 |
| 900 | 98,2 | 100 | 100 | 100 | 89,2 |
| 1200 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100,0 |
Результаты демонстрируют, что скорость растворения новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона выше, чем скорость растворения прототипа. В частности, время, в течение которого происходит 50 % растворение новых композиций N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, статистически значительно меньше, чем для сравнительного образца прототипа, что может быть особенно полезным для получения таблеток в ородисперсной форме.
Пример 5. Исследование стабильности при хранения нового состава
Стабильность новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученных в примере 3, оценивают по содержанию субстанции, и сравнивают со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:
где коэффициент соответствия 
.
Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.
В соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tэ-tхр), равного 30°С, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.
Статистическую обработку параметров и оформление результатов исследования проводят в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics°19.0.
Показано, что новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона согласно изобретению, а именно: 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мас. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1-4, соответственно), 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (образцы 6-9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10-13, соответственно) - обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в таблицах 6-8.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью. Субстанция прототипа остаётся стабильной в течение менее 10 суток, далее содержание N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона уменьшается более чем на 4°%. То есть новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению являются значительно более стабильным при хранении по сравнению с прототипом.
Таблица 6. Оценка стабильности состава с 4-фенилпирролидоном-2 методом ускоренного старения в сравнении с прототипом
| время хранения при (tэ-tхр) = 30оС, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания | ||||
| Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Прототип | |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 10 | 99,9 | 100 | 100 | 100 | 99,9 |
| 20 | 99,8 | 99,9 | 100 | 100 | 99,5 |
| 30 | 99,7 | 99,9 | 100 | 100 | 99,2 |
| 40 | 99,6 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 98,7 |
| 50 | 99,4 | 99,8 | 99,9 | 99,9 | 98,2 |
| 60 | 99,2 | 99,7 | 99,7 | 99,7 | 97,5 |
| 71 | 99,0 | 99,5 | 99,6 | 99,7 | 95,9 |
Таблица 7. Оценка стабильности состава с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислотой методом ускоренного старения в сравнении с прототипом
| время хранения при (tэ-tхр) = 30оС, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания | ||||
| Образец 6 | Образец 7 | Образец 8 | Образец 9 | Прототип | |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 10 | 99,9 | 100 | 100 | 100 | 99,9 |
| 20 | 99,8 | 99,9 | 100 | 100 | 99,5 |
| 30 | 99,7 | 99,9 | 100 | 100 | 99,2 |
| 40 | 99,6 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 98,7 |
| 50 | 99,4 | 99,8 | 99,9 | 99,9 | 98,2 |
| 60 | 99,2 | 99,7 | 99,8 | 99,8 | 97,5 |
| 71 | 99,1 | 99,6 | 99,7 | 99,8 | 95,9 |
Таблица 8. Оценка стабильности состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) ацетатом методом ускоренного старения в сравнении с прототипом
| время хранения при (tэ-tхр) = 30оС, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания | ||||
| Образец 10 | Образец 11 | Образец 12 | Образец 13 | Прототип | |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 10 | 99,9 | 100 | 100 | 100 | 99,9 |
| 20 | 99,8 | 99,9 | 100 | 100 | 99,5 |
| 30 | 99,7 | 99,9 | 100 | 100 | 99,2 |
| 40 | 99,5 | 99,8 | 99,9 | 99,9 | 98,7 |
| 50 | 99,3 | 99,7 | 99,8 | 99,8 | 98,2 |
| 60 | 99,2 | 99,5 | 99,6 | 99,7 | 97,5 |
| 71 | 99,1 | 99,3 | 99,5 | 99,6 | 95,9 |
Пример 6. Определение гигроскопичности
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона при получении и хранении субстанции.
Гигроскопичность оценивали при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение безводных новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с содержанием 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мас. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1-4, соответственно), 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (образцы 6-9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10-13, соответственно) и прототипа при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60 % относительной влажности. Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона не обнаруживают никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90 %. Результаты представлены ниже в таблицах 9-11.
Таблица 9. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с 4-фенилпирролидоном-2 в сравнении с прототипом
| Относительная влажность, % | Прирост влажности, % | ||||
| Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Прототип | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 30 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,2 |
| 45 | 0,1 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,4 |
| 60 | 1,3 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | 2,0 |
| 75 | 2,9 | 0,9 | 0,4 | 0,3 | 5,5 |
| 90 | 6,9 | 3,7 | 2,8 | 2,6 | 12,1 |
| 100 | 9,0 | 5,6 | 5,1 | 4,9 | 16,5 |
Таблица 10. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислотой в сравнении с прототипом
| Относительная влажность, % | Прирост влажности, % | ||||
| Образец 6 | Образец 7 | Образец 8 | Образец 9 | Прототип | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 30 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,2 |
| 45 | 0,3 | 0,2 | 0,0 | 0,0 | 0,4 |
| 60 | 1,5 | 1,4 | 0,5 | 0,4 | 2,0 |
| 75 | 3,9 | 2,0 | 0,6 | 0,5 | 5,5 |
| 90 | 7,5 | 4,5 | 3,8 | 3,5 | 12,1 |
| 100 | 9,5 | 6,5 | 5,7 | 5,5 | 16,5 |
Таблица 11. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетатом в сравнении с прототипом
| Относительная влажность, % | Прирост влажности, % | ||||
| Образец 10 | Образец 11 | Образец 12 | Образец 13 | Прототип | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 30 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,2 |
| 45 | 0,2 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,4 |
| 60 | 1,4 | 1,2 | 0,3 | 0,2 | 2,0 |
| 75 | 3,3 | 2,5 | 0,7 | 0,5 | 5,5 |
| 90 | 7,2 | 4,3 | 3,7 | 3,5 | 12,1 |
| 100 | 9,2 | 5,9 | 5,5 | 5,0 | 16,5 |
Пример 7. Исследование общетоксического действия новых составов, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 20,0% мас. 4-фенилпирролидона-2, фонтурацетам и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, и фонтурацетам и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата
Цель исследования: определение переносимых, токсических и летальных доз и причин наступления гибели животных, оценка степени повреждающего действия препарата при его длительном введении на мелких лабораторных животных, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма и исследование степени обратимости вызываемых повреждений
Изучение острой токсичности:
Материалы и методы:
Изучение острой токсичности заявленного состава, содержащего фонтурацетам и 20,00% мас. 4-фенилпирролидона-2, при однократном внутрижелудочном введении проведено на 20 белых нелинейных мышах-самцах весом 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Испытывали дозы препарата 180, 250, 320 и 390 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела. На протяжении 14 дней оценивали общее состояние животных. О токсичности препаратов судили по гибели животных и общей картине интоксикации. Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Statistica 6.0.
Параметры острой токсичности дали следующие результаты:
DL50 = 418 мг/кг, DL16 = 334 мг/кг, DL84= 581 мг/кг.
Таким образом, исследованный препарат по параметрам острой токсичности по классификации Hodge и Sterner (1943) может быть отнесен к умеренно токсичным соединениям.
Субхроническую токсичность препарата исследовали на 25 белых нелинейных крысах-самцах весом 168-229 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Животным опытных групп в течение 30 дней ежедневно один раз в день вводили исследуемый препарат внутрижелудочно в дозах 6 и 60 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела в виде взвеси в 2% крахмальном геле, что соответственно, равно и в 10 раз превышает терапевтическую дозу для человека с учетом межвидового пересчета. После окончания эксперимента всех животных умерщвляли для проведения дальнейшего патоморфологического исследования внутренних органов и тканей.
Местно-раздражающее действие оценивали при макроскопическом и микроскопическом исследовании мест введения препаратов – желудочно-кишечного тракта.
Статистическое сравнение опытных и контрольных групп проводили по t-критерию Стьюдента.
Результаты
В группах животных, получавших внутрижелудочно суспензии исследуемого препарата в дозе 60 мг/кг, наблюдалась тенденция к снижению скорости прироста массы тела, незначительное, но достоверное увеличение активности трансаминаз крови и снижение спонтанной двигательной активности животных. Изученный препарат в дозах 6 и 60 мг/кг не вызывал отклонений биохимических и гематологических показателей. Не наблюдалось изменения суточного диуреза для групп животных, получавших опытный препарат, по отношению к группе контрольных животных, получавших внутрижелудочно 2% крахмальный гель в аналогичном объеме.
Патоморфологическое и микроскопическое исследование внутренних органов свидетельствуют об отсутствии в испытанных дозах выраженных признаков токсического действия препарата на внутренние органы, однако указывают на возможное проявление его местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудка после 30 дней внутрижелудочного введения в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую с учетом межвидового пересчета доз.
Аналогично исследуют составы, включающие фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, и фонтурацетам и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата.
Заявленные новые составы, включающие фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 4-фенилпирролидон-2, фонтурацетам и 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, и фонтурацетам и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат, не проявляют мутагенных свойств в опытах на дрозофилах, не обладают аллергенностью, не обладают репродуктивной токсичностью.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме таблеток
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 0,6 мас.% 4-фенилпирролидона-2, и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 9. Получение лекарственного средства в форме таблеток замедленного высвобождения
В установку для грануляции и сушки технологией псевдоожижения загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости и состав фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 0,1 мас.% 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 0,1 мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата и запускают процесс гранулирования, используя в качестве увлажнителя воду. Процесс сушки продолжают до достижения показателя «потери в массе при высушивании» значения 2,0±0,5 %.
По окончании процесса гранулирования полученный сухой гранулят калибруют через металлическое сито с диаметром отверстий 0,8 мм.
В смеситель барабанного типа загружают просеянную микрокристаллическую целлюлозу, откалиброванный гранулят и просеянную лактозу. Перемешивают в течение 2-4 минут. Затем загружают просеянный тальк, кремния диоксид коллоидный, перемешивают в течение 2-3 минут, затем загружают просеянный магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу высокой вязкости, перемешивают в течение 1-2 минут.
Таблеточную массу прессуют на ротационном прессе, используя пуансоны круглой формы (глубокая сфера) диаметром 8,0 ± 0,2 мм.
Пример 10. Получение лекарственного средства в форме капсул
Тщательно смешивают состав фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 20% мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, с порошком лактозы в соотношении 2 к 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 11. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций
Смешивают 500 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащего 0,5 мас.% 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 0,1 мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля, 4 мл ПАВ Твин-80 и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 12. Исследование антиамнестической активности
Антиамнестическую активность новых составов, включающих фонтурацетам с содержанием 0,25%, 1,0% и 20,0% мас. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1, 3, 4, соответственно), 0,01%, 1,0% и 20,0% мас. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (образцы 6, 8, 9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мас. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10, 12, 13, соответственно) исследуют на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) у самцов крыс линии Wistar массой 180-250 г. Для этого используют установку "Passive avoidence" фирмы "Lafauette instrument company" (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ крысу помещают на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода животного в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывают и наносят через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами 2 с). После этого животное извлекают из камеры. Сохранность УРПИ проверяют через 24 ч после его выработки, помещая крысу на платформу установки таким же образом, как и при обучении. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходит в нее, латентное время считали равным 180 с.
В качестве амнестических факторов используют электросудорожный шок (ЭСШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды непосредственно после выработки УРПИ, или скополамин, вводимый подкожно в дозе 1 мг/кг за 60 мин до выработки УРПИ.
Новый состав фонтурацетама в дозе 25, 50 и 100 мг/кг, препарат сравнения пирацетам в дозе 100 и 300 мг/кг или 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводят внутрибрюшинно за 45 мин до обучения.
Как следует из данных, приведенных в таблицах 12-14, использование новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона снижает выраженность постконвульсионной ретроградной амнезии. Выраженность эффекта проявляет прямую зависимость от дозы. Пирацетам проявляет антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, превышающей минимальную выявленную антиамнестическую дозу новых составов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (25 мг/кг) в 12 раз. Помимо этого, новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в дозах от 25 до 100 мг/кг снижают выраженность амнезии, вызванной скополамином. При этом в указанных минимальных дозах новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона увеличивают латентный период захода в "опасную" камеру в 4,5 раза по сравнению с латенцией захода в нее амнезированных ЭСШ крыс, которым был введен не препарат, а изотонический раствор натрия хлорида. Следовательно, антиамнестический эффект новых составов фонтурацетама выше, и он эффективен в меньших дозах, чем пирацетам.
Таблица 12. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с 4-фенилпирролидоном-2
| Препарат | Латентное время первого захода в камеру, с | ||
| Образец 1 (0,25%) | Образец 3 (1,0%) | Образец 4 (20,0%) | |
| Натрия хлорид | 55,2 | 55,2 | 55,2 |
| Натрия хлорид + ЭСШ | 6,9 | 6,9 | 6,9 |
| Пирацетам 100 мг/кг + ЭСШ | 59,2 | 59,2 | 59,2 |
| Пирацетам 300 мг/кг + ЭСШ | 129,5 * | 129,5 * | 129,5 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + ЭСШ | 30,1 | 30,5 | 33,4 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + ЭСШ | 58,0 * | 58,4 * | 60,0 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + ЭСШ | 129,3 * | 129,8 * | 131,7 * |
| Скополамин 1 мг/кг | 51,2 | 51,2 | 51,2 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + скополамин | 43,2 * | 43,6 * | 45,5 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + скополамин | 64,4 * | 64,7 * | 66,5 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + скополамин | 94,0 * | 94,2 * | 98,0 * |
* - p < 0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»
Таблица 13. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислотой
| Препарат | Латентное время первого захода в камеру, с | ||
| Образец 6 (0,01%) | Образец 8 (1,0%) | Образец 9 (20,0%) | |
| Натрия хлорид | 55,2 | 55,2 | 55,2 |
| Натрия хлорид + ЭСШ | 6,9 | 6,9 | 6,9 |
| Пирацетам 100 мг/кг + ЭСШ | 59,2 | 59,2 | 59,2 |
| Пирацетам 300 мг/кг + ЭСШ | 129,5 * | 129,5 * | 129,5 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + ЭСШ | 33,2 | 33,5 | 35,5 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + ЭСШ | 61,3 * | 61,7 * | 62,9 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + ЭСШ | 131,0 * | 131,5 * | 133,0 * |
| Скополамин 1 мг/кг | 51,2 | 51,2 | 51,2 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + скополамин | 45,1 * | 45,5 * | 47,4 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + скополамин | 67,2 * | 67,5 * | 68,8 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + скополамин | 97,0 * | 97,4 * | 98,5 * |
* - p < 0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»
Таблица 14. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) ацетатом
| Препарат | Латентное время первого захода в камеру, с | ||
| Образец 10 (0,01%) | Образец 12 (1,0%) | Образец 13 (20,0%) | |
| Натрия хлорид | 55,2 | 55,2 | 55,2 |
| Натрия хлорид + ЭСШ | 6,9 | 6,9 | 6,9 |
| Пирацетам 100 мг/кг + ЭСШ | 59,2 | 59,2 | 59,2 |
| Пирацетам 300 мг/кг + ЭСШ | 129,5 * | 129,5 * | 129,5 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + ЭСШ | 31,0 | 31,3 | 33,1 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + ЭСШ | 59,5 * | 59,9 * | 61,6 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + ЭСШ | 130,5 * | 130,9 * | 132,8 * |
| Скополамин 1 мг/кг | 51,2 | 51,2 | 51,2 |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 25 мг/кг + скополамин | 44,5 * | 44,8 * | 46,1 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг/кг + скополамин | 65,8 * | 66,1 * | 67,9 * |
| Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг/кг + скополамин | 95,4 * | 95,8 * | 97,5 * |
* - p <0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности.
Claims (14)
1. Состав, обладающий ноотропной активностью, включающий N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли,
причем упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25% до 20,00% мас. или 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве не более 20,00% мас., или этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве не более 20,00% мас.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что дополнительное соединение представляет собой 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25 до 1,00% мас.
3. Состав по п. 2, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,30 до 0,60% мас.
4. Состав по п. 3, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,50 до 0,60 % мас.
5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что дополнительное соединение представляет собой 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,01 до 1,00 % мас.
6. Состав по п. 5, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,50 % мас.
7. Состав по п. 6, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,20 % мас.
8. Состав по п. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,01 до 1,00 % мас.
9. Состав по п. 8, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,50 % мас.
10. Состав по п. 9, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,20 % мас.
11. Состав по п. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит фонтурацетам в количестве более 96,00% мас.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, причем упомянутая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве состав по любому из пп. 1-11 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
13. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в терапевтически эффективном количестве состав по любому из пп. 1-11 или фармацевтическую композицию по п. 12.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018124410A RU2699669C1 (ru) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
| EA202190185A EA202190185A1 (ru) | 2018-07-04 | 2019-06-26 | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
| PCT/RU2019/050095 WO2020009616A1 (ru) | 2018-07-04 | 2019-06-26 | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018124410A RU2699669C1 (ru) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2699669C1 true RU2699669C1 (ru) | 2019-09-09 |
Family
ID=67851362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018124410A RU2699669C1 (ru) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA202190185A1 (ru) |
| RU (1) | RU2699669C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020009616A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2732245C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-09-14 | Ооо "Валента-Интеллект" | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240783C1 (ru) * | 2003-07-17 | 2004-11-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
| WO2012123358A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Grindeks | 4r,5r-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity |
| RU2539375C1 (ru) * | 2013-11-07 | 2015-01-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
-
2018
- 2018-07-04 RU RU2018124410A patent/RU2699669C1/ru active
-
2019
- 2019-06-26 WO PCT/RU2019/050095 patent/WO2020009616A1/ru not_active Ceased
- 2019-06-26 EA EA202190185A patent/EA202190185A1/ru unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240783C1 (ru) * | 2003-07-17 | 2004-11-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
| WO2012123358A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Grindeks | 4r,5r-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity |
| RU2539375C1 (ru) * | 2013-11-07 | 2015-01-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2732245C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-09-14 | Ооо "Валента-Интеллект" | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA202190185A1 (ru) | 2021-04-16 |
| WO2020009616A1 (ru) | 2020-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015249065B2 (en) | Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof | |
| RU2699669C1 (ru) | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| RU2696277C2 (ru) | Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| CN109563072B (zh) | 环状胺衍生物的结晶及其医药用途 | |
| KR100859609B1 (ko) | 테르비나핀의 말산 부가염 | |
| AU2020395150A1 (en) | Salts and polymorphs of cethromycin for the treatment of disease salts and polymorphs of cethromycin | |
| EA044536B1 (ru) | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| KR102509190B1 (ko) | 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법 | |
| RU2603770C2 (ru) | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
| WO2009096817A2 (ru) | Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и его применение | |
| RU2770301C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| RU2770300C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| RU2799564C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора magl | |
| EA041334B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| EA044497B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| HK40006594B (zh) | 环状胺衍生物的结晶及其医药用途 | |
| HK40028824A (en) | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same | |
| HK40006594A (en) | Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof | |
| HK1175692B (en) | Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20191203 Effective date: 20200424 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |