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ES2231501T3 - Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimiento para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimiento para prepararlos y sus usos.

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Publication number
ES2231501T3
ES2231501T3 ES01940256T ES01940256T ES2231501T3 ES 2231501 T3 ES2231501 T3 ES 2231501T3 ES 01940256 T ES01940256 T ES 01940256T ES 01940256 T ES01940256 T ES 01940256T ES 2231501 T3 ES2231501 T3 ES 2231501T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
halogen
general formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01940256T
Other languages
English (en)
Inventor
John Surtees
Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Farchim SA
Original Assignee
UCB Farchim SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2231501(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by UCB Farchim SA filed Critical UCB Farchim SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2231501T3 publication Critical patent/ES2231501T3/es
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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula general (A), y sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que X es -CONR5R6 o -COOR7 o -CO-R8 o CN; R1 es hidrógeno o alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano; R2 y R4, son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno o halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, ester, eter, amido, acido sulfonico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiester, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO-alquilo, -SOarilo, alquilamino, carboxi, ester, eter, amido, acido sulfonico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiester, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5,, azido, fenilsulfoniloxi en el que cada alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo, y/o fenilo; R5, R6y R7 son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi; y, R8 es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquiltio, ariltio; cada alquilo contiene 1-20 átomos de carbono y tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, ester, eter, amido, acido sulfonico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, oxiester, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10; cada arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, ester, eter, amido, acido sulfonico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, oxiester, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, alquilo C1-C6; con la condicion de que el compuesto no es 2-(4R, S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo, 2-(3R, Scloro-4R, S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo o 2-(2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo.

Description

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimiento para prepararlos y sus usos.
La invención se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y un procedimiento para preparar los y sus usos. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar derivados de \alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida a partir de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina insaturados.
Particularmente, la invención se refiere a nuevos intermedios y su uso en métodos para la preparación de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida, denominado según la Denominación Común Internacional de Levetiracetam, su enantiómero dextrógiro y compuestos relacionados. Levetiracetam presenta la siguiente estructura:
1
Levetiracetam, un compuesto levógiro se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central en la patente europea Nº 162036. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrógiro (R)-(+)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida carece completamente de actividad (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Finalmente, en la solicitud de patente europea No. 0 645 139 este compuesto se ha descrito por su actividad ansiolítica.
El átomo de carbono asimétrico soporta un átomo de hidrógeno (no mostrado) situado por encima del plano del papel. La preparación de Levetiracetam se ha descrito en la patente europea No. 0162 036 y en la patente británica No. 2 225 322, ambas asignadas al beneficiario de la presente invención. La preparación del enantiómero dextrógiro (R)-(+)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida se ha descrito en la patente europea No. 0165 919. No obstante, estas aproximaciones no satisfacen plenamente los requerimientos para un procedimiento industrial. Por lo tanto, se ha desarrollado una nueva aproximación vía hidrogenación asimétrica de nuevos precursores.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general (A) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
2
en la que X es -CONR^{5}R^{6} o -COOR^{7} o -CO-R^{8} o CN;
R^{1} es hidrógeno o alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R^{2} y R^{4}, son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno o halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), azido, fenilsulfoniloxi, en el que cada alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5) puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo, y/o fenilo;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi; y,
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquiltio, ariltio;
cada alquilo contiene 1-20 átomos de carbono y tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, oxiéster, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10;
cada arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, alquilo C1-C6;
con la condición de que el compuesto no es 2-(4R,S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo, 2-(3R,S-cloro-4R,S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo o 2-(2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo.
El término alquilo tal como se emplea en este texto, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y contiene 1-20 átomos de carbono, preferentemente 1-5 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, oxiéster, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como se emplea en este texto, representa un "cicloalquilo C1-C6" tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico tal como grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, y ciano.
El término "alcoxi", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -O-alquilo en los que "alquilo" se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "alquiltio", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -S-alquilo en los que "alquilo" se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "alquilamino", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -NHalquilo o -N(alquil)_{2} en los que "alquilo" se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo.
El término "arilo", tal como se emplea en este texto, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático al retirar un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y alquilo C1-C6. El radical arilo consiste en 1-3 anillos preferentemente un anillo y contiene preferentemente 6-10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, y naftilo.
El término "arilamino", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -NHarilo o -N(aril)_{2} en los que "arilo" se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "arilcoxi", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -O-arilo en los que "arilo" se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "ariltio", tal como se emplea en este texto, incluye grupos -S-arilo en los que "arilo" se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "halógeno", tal como se emplea en este texto, incluye un átomo de Cl, Br, F y I.
El término "hidroxi", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -OH.
El término "tiol", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -SH.
El término "ciano", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -CN.
El término "nitro", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -NO_{2}.
El término "amino", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -NH_{2}.
El término "carboxi", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -SO_{3}H.
El término "sulfonamida", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula -SO_{2}NH_{2}.
El término "heteroarilo", tal como se emplea en este texto, a menos que se indique lo contrario, representa un"arilo" tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, oxiéster, oxiamido, alcoxicarbonilo, alcoxi C1-C5, y alquilo C1-C5.
El término "arilalquilo", tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula aril-(alquilo C1-C4)-. Los grupos arilalquilo preferidos son bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, (4-metoxi-fenil)-difenilmetilo.
El término "acilo", tal como se emplea en este texto, representa un radical de ácido carboxílico y de este modo incluye grupos de fórmula alquil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO-, arilalquil-CO-, en los que los varios radicales hidrocarbonados son tal como se han definido en esta sección. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "oxiacilo", tal como se emplea en este texto, representa un radical de ácido carboxílico y de este modo incluye grupos de fórmula alquil-CO-O-, aril-CO-O-, heteroaril-CO-O-, arilalquil-CO-O-, en los que los varios radicales hidrocarbonados son tal como se han definido en esta sección. Los grupos alquilo y arilo son los mismos que aquellos definidos para el grupo acilo.
El término "sulfonilo" representa un grupo de fórmula -SO_{2}-alquilo o -SO_{2}-arilo en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "sulfinilo" representa un grupo de fórmula -SO-alquilo o -SO-arilo en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "éster" significa un grupo de fórmula -COO-alquilo, o -COO-arilo en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "oxiéster" significa un grupo de fórmula -O-COO-alquilo, o -O-COO-arilo en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "éter" significa un grupo de fórmula alquil-O-alquilo, o alquil-O-arilo o aril-O-arilo en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "amido" significa un grupo de fórmula -CONH_{2} o -CONHalquilo o -CON(alquil)_{2} o -CONHarilo o -CON(aril)_{2} en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Preferentemente alquilo tiene 1-4 átomos de carbono y arilo tiene 6-10 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
El término "oxiamido" significa un grupo de fórmula -O-CONH2 o -O-CONHalquilo o -O-CON(alquil)2 o -O-CONHarilo o -CON(aril)2 en el que "alquilo" y "arilo" se han definido anteriormente. Preferentemente alquilo tiene 1-5 átomos de carbono y arilo tiene 6-8 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, y metoxifenilo.
Preferentemente R^{1} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
Preferentemente R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
Preferentemente R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, y 2,2,2-trimetiletilo.
Preferentemente R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, metoxi, etoxi, fenilo, bencilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo y clorofenilo.
Preferentemente R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, fenilo, bencilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, clorofenilo o en el que X es -CN.
A menos que se indique lo contrario, las referencias en este texto a los compuestos de fórmula general (A) cualquiera individualmente o colectivamente pretenden incluir isómeros geométricos es decir, ambos isómeros Z (Zusammen) y E (Entgegen) y sus mezclas (racematos).
Con respecto al procedimiento de hidrogenación asimétrica descrito más adelante, los mejores resultados se obtuvieron para los isómeros Z (Zusammen) y E (Entgegen) de los compuestos de fórmula (A) en la que R^{1} es metilo, R^{2} y R^{4} son H y X es -CONH_{2} o -COOMe o -COOEt o -COOH. En este grupo, son particularmente adecuados los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno, alquilo (especialmente propilo) o haloalquenilo (especialmente difluorovinilo).
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto que tiene una fórmula general (A). Este procedimiento incluye las siguientes reacciones:
Compuestos que tienen una fórmula general (A), en la que X es -CONR^{5}R^{6} o -COOR^{7} o -CO-R^{8} o -CN, puede prepararse convenientemente por reacción de un derivado de ácido \alpha-cetocarboxílico de fórmula general (C) en la que R^{1} y X se han descrito anteriormente, con una pirrolidinona de fórmula general (D) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} se han descrito anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema (1).
Esquema (1)
3
Los compuestos que tiene una fórmula general (A) en la que X es -COOR^{7} pueden prepararse convenientemente por reacción de un derivado de ácido \alpha-cetocarboxílico de fórmula general (C') en la que X es -COOR^{7} es una pirrolidinona de fórmula general (D) de acuerdo con el siguiente esquema (2).
\newpage
Esquema (2)
4
Condiciones adecuadas de reacción implican el uso de tolueno a reflujo. En el compuesto resultante (A), R^{7} puede convertirse rápidamente de H a alquilo o de alquilo a H.
Los derivados de fórmula general (C) o (C') y pirrolidinonas de fórmula general (D) son bien conocidos por el experto en la técnica y pueden prepararse de acuerdo con las síntesis referidas en la bibliografía, tal como en "Handbook of Heterocyclic Chemistry" por A. Katrisky, Pergamon, 1985, (Capítulo 4) y en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" por A. Katrisky & C. W. Rees, Pergamon, 1984 (Volumen 4, Capítulos 3.03 & 3.06).
Los compuestos de fórmula general (A) en la que X es -CONH_{2} o -CONR^{5}R^{6} pueden prepararse convenientemente por conversión del correspondiente ácido (compuesto de fórmula (A) en la que X es CO_{2}H) a cloruro de ácido con posterior aminolisis o reacción con una amina primaria o secundaria de fórmula general HNR^{5}R^{6}. Los dos esquemas siguientes (3 y 4) describen tal proceso.
Esquema (3)
5
Esquema (4)
6
Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente empleando PCl_{5} para dar un cloruro de ácido seguido de amoniaco anhidro o amina primaria o secundaria de fórmula HNR^{5}R^{6} para dar la enamida-amida deseada.
Los compuestos de fórmula general (A) en la que X es -COOR^{7} pueden prepararse convenientemente por conversión del correspondiente ácido (compuesto (A) en el que X es COOH) obtenido por el esquema (2) a cloruro de ácido con posterior alcoholisis con el compuesto de fórmula R^{7}-OH (alcohol) en el que R^{7} se ha definido anteriormente. (véase el esquema 5).
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Esquema (5)
7
Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente empleando PCl_{5} para dar un cloruro de ácido seguido de alcoholisis con R^{7}-OH para dar el éster deseado.
Las condiciones de las reacciones anteriores son bien conocidas por el experto en la técnica.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (A) como productos intermedios de síntesis.
El compuesto de fórmula (A) en la que X es -CONH_{2} es de particular interés, ya que la hidrogenación catalítica de este compuesto conduce directamente a Levetiracetam. Ambos isómeros Z (Zusammen) y E (Entgegen) de estos compuestos han mostrado experimentar hidrogenación asimétrica rápida y selectiva a cada uno de los enantiómeros del producto deseado. La representación del enlace que une el grupo R^{1} a la molécula denota bien un isómero Z o un isómero E.
Como un ejemplo particular, el uso de compuestos (A) para la síntesis de compuestos (B) puede ilustrarse de acuerdo con el siguiente esquema (6).
Esquema 6
8
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se han anotado anteriormente.
Preferentemente, R^{1} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; metilo, etilo, o n-propilo.
Preferentemente, R^{2} y R^{4} son independientemente hidrógeno o halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo; y, más preferentemente, cada uno son hidrógeno.
Preferentemente, R^{3} es alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-C5, ciclopropilo, azido, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo y/o fenilo; fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienilo, furilo, pirrol, piridina, mediante el cual cualquier resto fenilo puede estar sustituido con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, nitro, amino, y/o fenilo; más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo.
Preferentemente, X es -COOH o -COOMe o -COOEt o -CONH_{2}; más preferentemente -CONH_{2}.
Los compuestos de fórmula (B) pueden aislarse en forma libre o convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables, o viceversa, de manera conveniente.
Los compuestos individuales preferidos entre los compuestos que tienen la fórmula general (B) tienen las fórmulas (B'), (B'') y (B''').
9
Los compuestos de fórmula (B) son adecuados para uso en el tratamiento de epilepsia y dolencias relacionadas. De acuerdo con otra realización, la invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene una fórmula (B)
10
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se han notado anteriormente, vía hidrogenación asimétrica catalítica del compuesto correspondiente que tiene la formula (A) como se ha ilustrado y definido anteriormente. La hidrogenación catalítica se describe en varias publicaciones o libros tal como "Synthése et catalyse asymétriques - auxiliaires y ligands chiraux" Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition - CH 7.1 "hydrogénation catalytique" páginas 287-300.
Mientras no se indique lo contrario, las referencias en este texto a los compuestos de fórmula general (B) cualquiera individualmente o colectivamente pretenden incluir isómeros geométricos es decir, ambos isómeros Z (Zusammen) y E (Entgegen) al igual que enantiómeros, diastereoisómeros o mezclas de cada uno (racematos).
Preferentemente, el procedimiento de la invención se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (B) en la que R^{2} y R^{4} son hidrógeno y X es -COOH o -COOMe o -COOEt o -CONH_{2} y R^{1} es metilo particularmente aquellos en los que R^{3} es hidrógeno, alquilo (especialmente propilo) o haloalquenilo (especialmente difluorovinilo). Los mejores resultados se obtuvieron con el procedimiento para preparar levetiracetam, compuesto de fórmula (B) en el que R^{1} es metilo, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} hidrógeno, propilo o difluorovinilo y X es -CONH_{2}.
Generalmente, este procedimiento comprende someter a hidrogenación catalítica un compuesto de fórmula (A) como se ha descrito anteriormente. Preferentemente el compuesto de fórmula (A) se somete a hidrogenación asimétrica empleando un catalizador quiral a base de un quelato de rodio (Rh) o rutenio (Ru). Los métodos de hidrogenación asimétrica se describen en varias publicaciones o libros tal como "Assymetric Synthesis" RA Aitken y S. N. Kilényi (1992) - Blackie Academia & Professional o "Synthesis of Optically active- Amino Acids" Robert M. Williams (1989)-Pergamon Press.
Complejos Rh(I)- y Ru(II)-, de ligandos quelatantes quirales, generalmente difosfinas, tienen gran éxito en la hidrogenación asimétrica de olefinas. Varios ligandos bidentados quirales, tal como difosfinitos, bis(aminofosfina) y aminofosfina-fosfinitos, o complejos catalíticos quirales, se describen en la bibliografía o son comercialmente asequibles. El catalizador quiral puede asociarse también a un contraión y/o una olefina.
Aunque se ha acumulado mucha información sobre la actividad catalítica y estereoselectividad de los catalizadores quirales, la elección de los ligandos, los catalizadores quirales y condiciones de reacción todavía se hacen empíricamente para cada sustrato individual. Generalmente los sistemas a base de Rh(I) se emplean en su mayoría para la preparación de derivados de aminoácido, mientras que los catalizadores de Ru(II) dan buenos a excelentes resultados con un grupo mucho más amplio de sustratos olefinícos. Los agentes quelantes de catalizadores quirales que se pueden emplear en la presente invención, son DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, y BPPFA. Además de estos, se pueden emplear catalizadores soportados o de lo contrario inmovilizados preparados a partir de los anteriores agentes quelantes en la presente invención con el fin de dar cualquier conversión o selectividad mejorada, además de recuperación o reciclado del catalizador mejorado. Los agentes quelantes de catalizadores quirales preferidos para uso en el método de esta invención se eligen entre DUPHOS, o Methyl-, Diethyl-, Diisopropyl-DUPHOS.
(1,2-bis-(2,5-dimetilfosfolano)-benceno - patente de EE.UU. Nº 5 171 892), DIPAMP (fosfina, 1,2-etanodiilbis((2-metoxifenil)fenil - patentes de EE.UU. Nº 4 008 281 y Nº 4 142 992), BPPM (ácido 1-pirrolidin-carboxílico, 4-(difenilfosfino)-2-((difenilfosfino)metil)-1,1-dimetiletil-éster - patente japonesa Nº 87045238) y BINAP (fosfina, (1,1'-binaftaleno)-2,2'-diilbis(difenil) patente europea Nº 0 366 390).
Las estructuras de estos agentes quelantes se muestran a continuación.
11
Los disolventes preferidos para uso en el método de esta invención se eligen entre, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), etanol, metanol, diclorometano (DCM), isopropanol (IPA), tolueno, y acetato de etilo (AcOEt).
El contraión se elige entre haluro (halógeno(-)), BPh_{4}(-), ClO_{4}(-), BF_{4}(-), PF_{6}(-), PCl_{6}(-), OAc(-), triflato (OTf(-)), mesilato o tosilato. Los contraiones preferidos para uso con estos catalizadores quirales se eligen entre OTf(-), BF_{4}(-), o OAc(-).
La olefina se elige entre etileno, 1,3-butadieno, benceno, ciclohexadieno, norbornadieno o cicloocta-1,5-dieno (COD).
Empleando estos catalizadores quirales, en combinación con un intervalo de contraiones y en unas relaciones catalizador-sustrato que van de 1:20 a 1:20 000 en un intervalo de disolventes comercialmente asequibles es posible convertir compuestos de fórmula (A) en enantiómeros levógiros o dextrógiros de compuestos de fórmula (B) que tienen alto % de exceso enantiomérico (e.e.) y un excelente rendimiento, y alta pureza. Además, esta aproximación empleará planta y equipamiento y industriales estándares y tiene ventajas de coste.
Este procedimiento de síntesis asimétrica tendrá también bajo coste debido a la evitación de reciclar o descartar el enantiómero no deseado obtenido por un procedimiento se síntesis convencional.
Los mejores resultados se obtuvieron con el procedimiento para preparar (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida o (R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida, en el que se comprende someter un compuesto de fórmula A' en la forma de un isómero Z o un isómero E a hidrogenación asimétrica al emplear un catalizador quiral de acuerdo con el esquema siguiente:
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En lo que sigue, se hace referencia particularmente a cuatro compuestos de fórmula (A) en la que R^{1} es metilo, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y,
para el compuesto en lo sucesivo identificado como precursor A1, X es -COOH;
para el compuesto en lo sucesivo identificado como precursor A2, X es -COOMe;
para el compuesto en lo sucesivo identificado como precursor A2', X es -COOEt; y
para el compuesto en lo sucesivo identificado comp precursor A3, X es -CONH_{2}.
Como se apreciará por el experto en la técnica, dependiendo del tipo de sustitución, no todos los compuestos de fórmula general (A) y (B) serán capaces de formar sales de modo que la referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" se aplica solamente a tales compuestos de fórmulas general (A) o (B) que tienen esta capacidad.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos solamente y no están destinados, ni deberían interpretarse, como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que las variaciones y modificaciones de rutina de los ejemplos siguientes pueden hacerse sin exceder el espíritu del alcance de la invención.
Ejemplo 1
La preparación del precursor A1 se llevó a cabo con 70% de rendimiento crudo al hacer reaccionar ácido \alpha-cetobutírico y pirrolidinona en tolueno a reflujo, véase esquema 7. Por Z:E, se entiende la relación de la cantidad de isómero Z sobre la cantidad de isómero E.
Esquema 7
13 
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El producto crudo se recristalizó en acetona con un rendimiento del 70%. La geometría del doble enlace se asignó como Z en base a la correlación con los datos del espectro RMN de ^{1}H (Resonancia Magnética Nuclear) para compuestos conocidos con estructura similar.
Ejemplo 2
El precursor A2 se preparó a partir de A1 con diazometano en THF. Se observó que la relación Z-E cambió de 80:1 a 29:1 durante la destilación (véase el esquema 8).
Esquema 8
14
El isómero E del precursor A_{2}' se obtuvo como se muestra en el esquema 9 a partir del isómero Z del precursor A_{1} con etanol, diciclohexilcarbodiimida (DCC) y dimetilaminopiridina (DMAP).
Esquema 9
15
La esterificación del precursor A1 se llevó a cabo a pequeña escala con PCl_{5} en THF luego MeOH y dio exclusivamente los ésteres metílicos deseados (E:Z = 5:1), véase esquema 10).
Esquema 10
16
Ejemplo 3
El precursor A2 se preparó también al hacer reaccionar éster metílico del ácido cetobutírico y pirrolidinona en tolueno a reflujo en la presencia de una cantidad catalítica de POCl_{3}, véase el esquema 11.
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Esquema 11
17
La esterificación del ácido cetobutírico se llevó a cabo bien con metanol siguiendo un método de la bibliografía, o bien con diazometano. La reacción de condensación posterior dio el precursor A2 con un rendimiento de 60%. Este método condujo a un contenido más alto de isómero E en comparación con la ruta vía precursor A1 (esquema 8). Ambas rutas permitieron la preparación de otros derivados de éster de precursor A2.
Ejemplo 4
La síntesis del precursor A3 se efectuó al hacer reaccionar el enamida-ácido con PCl_{5} para dar el cloruro de ácido y luego con amoniaco gaseoso para obtener la deseada enamida-amida A3. El producto se confirmó como el isómero Z.
La enamida-amida cruda A3 se aisló a partir de la mezcla de reacción al disolverla en THF-MeOH y filtrar para retirar residuos inorgánicos. Después de evaporación del disolvente se obtuvo un sólido amarillo. El material crudo se purificó por cromatografía flash en columna seca seguida de recristalización en i-PrOH para dar material puro. Este procedimiento se aplicó con éxito para producir un lote único de A3 (118 g, 54%, >99% por área de pico) y se reseña en el esquema 12.
Esquema 12
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En la mayoría de los casos de la hidrogenación asimétrica de precursores, el catalizador se preparó in situ al hacer reaccionar [Rh(COD)_{2}]^{+}OTf^{-} y el ligando quiral respectivo en el disolvente elegido seguido de adición del sustrato. Algunos catalizadores son comercialmente asequibles y estos se emplearon sin purificación posterior.
Ejemplo 5
Los resultados de la hidrogenación asimétrica de precursores A1 y A2 empleando un número de sistemas de catalizador basado en rodio se resumen en la siguiente Tabla 1. Estas reacciones se llevaron a cabo con entre 0,005% en moles y 5% en moles de catalizador y 100 mg o 200 mg de sustrato a temperatura ambiente (temperatura ambiente: t.a.) durante 24 horas. Las condiciones de reacción tal como la presión de H_{2}, el tipo de disolventes, y la cantidad de precursor se modificaron con el fin de obtener las condiciones óptimas. Todos los productos se aislaron por evaporación del disolvente a partir de la mezcla de reacción y se analizó sin purificación posterior por espectroscopía de RMN de ^{1}H.
El método de HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Eficacia, por sus siglas en el idioma inglés) para determinación de % de e.e. del producto de hidrogenación de precursor A1 mostró dificultad para desarrollar. Por lo tanto, se convirtieron los productos crudos en sus ésteres metílicos empleando diazometano en disolución de THF. Los derivados de éster se analizaron luego empleando un método de HPLC quiral para monitorear la hidrogenación del enamida-éster A2. Para el método de HPLC, se empleó una columna Chiracel OD 4,6 x 250 mm e IPA/n-hexano (95:05) como eluyente.
Para el producto hidrogenado de precursor A2, los resultados de e.e. se obtuvieron por el método de HPLC quiral siguiente: Chiracel OD,6 x 250 mm, IPA/n-hexano (5:95 v/v), 205 nm, 1 ml/min. a temperatura ambiente (t.a.), muestra 1 mg/ml, 13 min. (enantiómero S), 16 min. (enantiómero R). Inicialmente, la criba se llevó a cabo en una escala de 100 mg con 5% en moles de catalizador.
Los resultados en % de exceso enantiomérico (e.e.) eran positivos para expresar el porcentaje de enantiómero S levógiro y negativo para expresar el porcentaje de enantiómero R dextrógiro.
TABLA 1
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En esta tabla, Ma. Pa. representa Material de Partida; Ca. Representa Cantidad; Con. representa Contraión; Carg. representa Carga en % en moles; Disolv. representa Disolvente, Pres. H2 representa presión de H2 (atm); y C. V. representa conversión.
Ejemplo 6 Hidrogenación asimétrica de precursor A3
Empleando la misma aproximación del ejemplo 5; se cribaron un número de catalizadores de rodio y de rutenio, véase el esquema 13 y Tabla 2 para resultados representativos.
20
Como anteriormente, los catalizadores de rodio se prepararon in situ o se adquirieron y emplearon sin purificación posterior. Los catalizadores de rutenio se prepararon de acuerdo con los procedimientos conocidos en la bibliografía. La mayoría de los experimentos se condujeron en una escala de 100 mg a 15 g con entre 0,001% en moles y 5% en moles de catalizador. Los productos crudos se analizaron por espectroscopía de RMN de ^{1}H y ^{13}C y análisis de HPLC quiral.
Esquema 13
21
Ejemplo 7 Hidrogenación asimétrica de precursor A3 con Rh-(Et,Et)-DUPHOS
Los resultados de la hidrogenación de A3 con catalizador Rh-DUPHOS se muestran en la Tabla 3. Estas reacciones se llevaron a cabo de la misma manera que en los ejemplos 5 y 6, con una presión de hidrógeno de 4 atmósferas.
Habitualmente, enantioselectividades en las hidrogenaciones catalizadas con Rh-DUPHOS de derivados de ácido \alpha-acilaminoacrílico muestran un efecto del disolvente muy pequeño. Sin embargo, permanece imposible predecir a priori cuál sería el efecto del disolvente sobre la enantioselectividad y el porcentaje de la reacción para un sustrato dado. Se observó que la hidrogenación de A3 era altamente dependiente del disolvente. El disolvente aprótico, no-coordinante DCM resultó superior. Hidrogenaciones en disolventes alcohólicos próticos dieron como resultado reacciones más lentas y selectividad reducida. Similarmente, se observaron conversiones reducidas en disolventes apróticos tal como EtOAc y THF, se puede esperar que ambos coordinen al metal e inhiban la catálisis. La inhibición por disolventes coordinantes sugiere probablemente que A3 es un sustrato coordinante pobre, especialmente en comparación con otros derivados de ácido \alpha-acilaminoacrílico.
Sin embargo, se obtuvieron resultados excelentes en DCM. Tal como se puede ver, se consiguieron enantioselectividades de 97 a 98% e.e. consistentemente en una escala de 0,5 a 15 g en este disolvente. Se obtuvieron otros resultados prometedores en mezcla de disolvente EtOAc-DCM y en tolueno.
TABLA 3
22
A. Preparación de precursor A1: ácido (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoico (Precursor A1)
Se cargó un matraz equipado con una barra agitadora magnética y una trampa Dean-Stark con ácido 2-oxobutanoico (25 g, 245 mmol), tolueno (500 ml, 20 vol) y 2-pirrolidinona (37,2 ml, 490 mmoles, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo con retirada azeotrópica de agua vía la trampa Dean-Stark durante 5,5 horas. La solución se concentró luego hasta 90 ml (3,6 vol) y se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Un sólido blanco-crema empezó a aparecer de la solución a aproximadamente 55ºC. El sólido se filtró, la torta se lavó con tolueno (2 x 1 vol) seguido de diclorometano (3 x 1 vol) y se secó sobre el filtro a vacío durante 5 min. para dar un material crudo (28 g, rendimiento 70%). El producto crudo se disolvió en acetona (450 ml, 16 vol) a reflujo, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se permitió cristalizar durante 12 horas de -15 a -20ºC. El producto puro se obtuvo como un sólido cristalino blanco (21 g, rendimiento global 51%).
Punto de fusión (p.f.). 165,5 - 166ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (desplazamiento químico) 2,13 (5H, doblete (d) y multiplete), 2,51 (2H, triplete (t)), 3,61 (2H, t), 6,27 (1H, cuadruplete (c)), 8 a 10 (1H, ancho); señales para isómero E, \delta 1,85 (3H, t), 7,18 (1H, c).
RMN ^{13}C (MeOH-d4): \delta 14,7; 19,6; 32,1; 51,4; 130,8; 137,7; 166,6; 177,9.
Relación Z:E 149:1, por RMN ^{1}H.
Cromatografía de capa fina (CCF): SiO_{2}, Tolueno/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV y mancha con anisaldehído.
B. Preparación de precursor A2: (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de Metilo (Precursor A2)
Se disolvió el precursor A1 (12 g, 71 mmoles.) en THF (240 ml, 20 vol) a 0-5ºC. Se añadió una solución de diazometano en éter (200 ml, \sim78 mmoles, 1,1 equiv.) en porciones a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo con la última porción del reactivo. Esta se agitó durante 30 min. adicionales a baja temperatura y luego se dejó calentar. Las trazas que quedaban de diazometano se destruyeron por adición gota a gota de ácido acético muy diluido en THF hasta que la solución amarilla se volviera incolora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y un material crudo se destiló (93, -94ºC, 0,01 mm de Hg) para dar el producto puro (9,44 g, 73%) como un aceite incoloro, que solidificó al enfriar por debajo de 10ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,0 (3H, d), 2,1 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, c); señales para isómero E, \delta 1,75 (3H, d) y 7,05 (1H, c).
RMN ^{13}C (MeOH-d4): \delta 14,4; 19,7; 32; 51; 52,6; 130,1; 134,4; 165,6; 177,4. Relación Z:E 29:1, por RMN ^{1}H.
C Preparación de 2-oxobutanoato de metilo
Se destiló ácido 2-oxobutanoico (15 g) bajo presión reducida empleando un aparato Kugelruhr (84ºC, 20 mm de Hg) para dar 14 g de material purificado. Se disolvió ácido 2-oxobutanoico destilado (14 g) en metanol (anhidro, 20 ml, 1,4 vol) y diclorometano (anhidro, 80 ml, 5,7 vol) en la presencia de unas pocas gotas de ácido etanosulfónico. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h bajo una atmósfera inerte. Luego se dejó enfriar, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El crudo se purificó por destilación (p. e. 76ºC, 20 mm de Hg) para dar un producto puro como un aceite incoloro (7,53 g, rendimiento 48%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (3H, t), 2,66 (2H, c), 3,63 (3H, s) ref. Biochemistry, 2670, 1971.
D Preparación de (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de metilo (Precursor A2)
Se cargó un matraz equipado con una barra agitadora magnética y una trampa Dean-Stark con 2-oxobutanoato de metilo (7,5 g, 73 mmoles), tolueno (50 ml, 7 vol) y 2-pirrolidinona (8,4 ml, 111 mmoles, 1,5 equiv.) seguido de adición gota a gota de POCl_{3} (1,6 ml, 20 mmoles, 0,27 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo con retirada azeotrópica de agua vía la trampa Dean-Stark durante 8 horas. Después de enfriar la solución se lavó con KHSO_{4} ac. al 10% (2 x 3 vol). La fase acuosa se saturó con NaCl y se extrajó con tolueno (1 x 6 vol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un material crudo (7,5 g) como un aceite móvil naranja. El aceite crudo se destiló (92-94ºC, 0,1 mm de Hg) y dio un producto crudo (4,7 g, 60%) como un aceite incoloro.
Relación Z:E 6:1 por RMN ^{1}H.
E Preparación de (E)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-butenoato de metilo (Precursor A2)
Se cargó un matraz seco de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con Z-A1 (2 g, 11,8 mmoles), etanol (2,2 ml, 37,3 mmoles), tetrahidrofurano (THF, 40 ml, 20 vol) y dimetilaminopiridina (DMAP,150 mg, 1,23 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC antes de añadir diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2,46 g, 11,9 mmoles), luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 21 horas. Después de esto se añadió hexano (40 ml) para precipitar un sólido. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 3,03 g de un aceite líquido incoloro. El aceite en agua (40 ml) se lavó con diclorometano (DCM, 40 ml, luego 2 x 20 ml), el disolvente se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 2 g de éster etílico E-A2 (rendimiento 100%).
F Preparación de precursor A3 (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirrolil)-2-buteneamida (Precursor A3)
Se preparó un matraz con brida de 20 litros para agitar bajo atmósfera inerte y se cargó con A1 (222 g, 1,313 moles, 1 p) y THF anhidro (7,0 litros, 30 vol). La mezcla de reacción se dejó enfriar por debajo de 5ºC y se añadió PCl_{5} (300 g, 1,44 moles, 1,1 equiv) en porciones manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó de -5 a 0ºC durante una hora, se dejó calentar hasta 15ºC para disolver el PCl_{5} restante, y luego se enfrió por debajo de 0ºC. Se equipó un condensador relleno con hielo seco/acetona y se burbujeó amoniaco gas (\sim200 g) lentamente a través de la solución, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. La suspensión se agitó durante 15 min. adicionales y el exceso de amoniaco se retiró al burbujear nitrógeno gas a través durante varios minutos. Se añadió metanol (3,7 litros, 17 vol), la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1,5 h, luego se enfrió por debajo de 30ºC, se filtró, y se lavó con THF/MeOH (2:1, 600 vol) y acetato de etilo (440 ml, 2 vol) y se purificó empleando cromatografía flash en columna seca (SiO_{2}, 11 p, 3,4 kg) con EtOAc/MeOH (6:1) para dar un producto crudo (288 g). El producto crudo se recristalizó en isopropanol (1,9 litros, \sim8,5 vol) para dar cristales blancos (127 g). El sólido se secó en un horno a vacío a temperatura ambiente durante 2 días para dar A3 (118 g, 54%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + pocas gotas de MeOD): \delta 6,75 (1H, c) 3,5 (2H, t) 2,5 (2H, t) 2,15 (2H, m) 1,7 (3H, d), trazas de impurezas.
Análisis elemental (% m/m): C 56,90 (57,13% teórico); H 7,19 (7,19% teórico); N 16,32 (16,66% teórico).
A3 (108 g) se recristalizó de nuevo en IPA (1 L, 9,3 vol) para dar un lote final empleado en los estudios de hidrogenación (100 g, 93%).
p.f. 172,0ºC - 174,2ºC.
Análisis elemental (% m/m): C 56,95 (57,13% teórico); H 7,10 (7,19% teórico); N 16,38 (16,66% teórico).
CCF: SiO_{2}, Tolueno/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV y mancha con anisaldehido.
G Preparación de catalizadores quirales de rodio y rutenio- Preparación de [Rh(I)L*COD]^{+}OTf^{-} (soluciones 0,15 M)
Se pesaron rápidamente [Rh(I)COD_{2}]^{+}OTf^{-} (35 mg, 0,075 mmoles) y un ligando quiral (L*, 0,083 mmoles, 1,1 equiv.) al aire y se cargaron en un matraz. El matraz se selló con un tapón de caucho y se purgó con argón. Se añadió disolvente anhidro y desgasificado (5 ml, 143 mmoles) vía el tapón. La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón) y se agitó durante 30 min. o hasta que todos los sólidos se disolvieron.
H Preparación de Rh(I)(MeOH)_{2}[(R)-Binap]
Se cargó en un tubo Schlenk de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [Rh(I)(nbd)_{2}]ClO_{4} (251 mg, 0,649 mmoles) y (R)-Binap (405 mg, 0,65 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Se añadió diclorometano (anhidro, desgasificado, 5 ml, 20 vol) vía una jeringa y la mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón). Se añadió tetrahidrofurano (anhidro, desgasificado, 10 ml, 40 vol) lentamente seguido de hexano (anhidro, desgasificado, 20 ml, 80 vol). La suspensión resultante se mantuvo a 0 -5ºC durante 16 h. Los disolventes se decantaron bajo argón y se añadió metanol (anhidro, desgasificado, 5 ml, 20 vol). El tubo Schlenk se purgó con hidrógeno (5 x vacío/hidrógeno) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución clara roja-naranja se transfirió a otro tubo Schlenk (purgado con argón) vía una jeringa. La solución de catalizador se almacenó bajo argón a 0-5ºC y se empleó directamente para hidrogenación (Tetrahedron, 1245, 1984).
I Preparación de [RuCl(R)-Binap)(C_{6}H_{6})]^{+}Cl^{-}
Se cargó en un tubo Schlenk de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl_{2}(C_{6}H_{6})]_{2} (0,33 g, 0,66 mmoles) y (R)-Binap (0,815 mg, 1,3 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Se añadieron benceno anhidro desgasificado (20 ml, 60 vol) y etanol (130 ml, 330 vol), y la solución se desgasificó (3 x vacío/argón). La suspensión rojo-marrón se calentó a 50-55ºC durante 45 min. para dar una solución clara marrón. Esto se filtró a través de un bloque de celita bajo argón en otro tubo Schlenk. Los disolventes se evaporaron a vacío para dar el catalizador como un sólido amarillo-naranja (1,08 g, 86%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 3064, 1994).
J Preparación de [RuCl(R)-Binap)(C_{6}H_{6})]^{+}BF_{4}^{-}
Se cargó en un tubo Schlenk de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl(R)-Binap)(C_{6}H_{6})]^{+}
Cl^{-} (0,45 g, 0,52 mmoles) y diclorometano anhidro desgasificado (20 ml, 44 vol) bajo atmósfera de argón. La solución resultante se desgasificó (3 x vacío/argón) y se transfirió vía una jeringa a otro tubo Schlenk que contenía una suspensión desgasificada de AgBF_{4} (0,15 g, 0,77 mmoles, 1,5 equiv) en diclorometano (10 ml, 22 vol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 0,5 h y luego se filtró a través de un bloque de celita bajo atmósfera de argón. El filtrado se concentró a vacío para dar el catalizador como un sólido verde (0,42 g,88%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 3064, 1994).
K Preparación de Ru(OCOCH_{3})_{2}[(R)-Binap]
Se cargó en un tubo Schlenk de 200 ml equipado con una barra agitadora magnética con [RuCl_{2}(C_{6}H_{6})]_{2} (0,805 g, 1,60 mmoles) y (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mmoles, 0,95 equiv) bajo una atmósfera de argón. Se añadió dimetilformamida anhidra desgasificada (30 ml, 38 vol) y la solución se desgasificó (3 x vacío/argón). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 10 min. para dar una solución roja oscura que luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se cargó una solución desgasificada de acetato de sodio (5,2 g, 63,4 mmoles, 20 equiv) en metanol (50 ml, 60 vol) al recipiente de reacción y se agitó durante 5 min. Se añadieron agua desgasificada (50 ml, 60 vol) y tolueno (25 ml, 30 vol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 min. La fase de tolueno se transfirió vía una jeringa a otro tubo Schlenk seco (purgado con argón) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 25 ml). Las soluciones de tolueno combinadas se lavaron con agua (4 x 10 ml), el disolvente se concentró a vacío a 45ºC y se secó durante 12 h a vacío (0,1 mm de Hg). El sólido amarillo-marrón se disolvió en tolueno (25 ml) sin agitación y se añadió hexano (75 ml) lentamente para forma una segunda fase arriba. La mezcla de las dos fases se dejó estar a temperatura ambiente durante 7 h y luego a 0-5ºC durante 3 días. El catalizador cristalizó. Los disolventes se retiraron vía una jeringa bajo una atmósfera de argón, el sólido se lavó con hexano (20 ml) y se secó a vacío durante 2 h para dar el catalizador como un sólido amarillo-marrón (1,76, 70%) que se almacenó bajo argón a 0-5ºC (J. Org. Chem., 4053, 1992).
L Hidrogenación asimétrica de precursores A1, A2, A3
La hidrogenación asimétrica siguió el mismo protocolo para cada precursor. Por lo tanto, solamente la hidrogenación asimétrica de A3 se describe a continuación.
Hidrogenación asimétrica de precursores de A3.
Hidrogenación a presión atmosférica de H_{2}.
Se cargó en un tubo Schlenk de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética con el sustrato (500 mg, 3 mmoles) y se purgó con gas argón. El disolvente desgasificado se añadió vía una jeringa seguido de adición de una solución del catalizador (0,5 a 2,5% en moles). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/argón) y luego se purgó con hidrógeno (5 x vacío/hidrógeno) empleando un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 16-65 h a temperatura ambiente. La atmósfera de hidrógeno se intercambió con nitrógeno y el disolvente se evaporó a vacío para dar un producto crudo, que se analizó por análisis espectroscópico de RMN y análisis de HPLC quiral.
La hidrogenación ocurrió a una presión de 4 atm.
Todas las manipulaciones se llevaron a cabo en un AtmosBag^{TM} (Aldrich Chemical Co.) bajo una atmósfera de argón. El sustrato (500-10000 mg) se situó en un recipiente para alta presión de acero inoxidable (Vinci Technologies Ltd. Francia) equipado con un vaso de teflón (o plato de cristal) y una barra agitadora magnética revestida de teflón. Se añadió el disolvente desgasificado y un catalizador o una solución de catalizador (0,25 a 2,5% en moles). El recipiente se selló y se purgó con hidrógeno al presurizar el recipiente a 4,5-5,5 atm y luego se liberó la presión (5 veces). Finalmente, la presión se ajustó al nivel deseado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16-65 h. Al completarse, la atmósfera de hidrógeno se intercambió con nitrógeno y el disolvente se evaporó a vacío para dar un producto crudo, que se analizó por análisis espectroscópico de RMN y análisis de HPLC quiral.
Purificación del material final: Purificación de (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida (Levetiracetam).
Levetiracetam obtenido por hidrogenación asimétrica como se ha descrito anteriormente (5 g, 98% e.e.) se disolvió en agua (20 ml, 4 vol) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml, 3 x 2 vol). La fase orgánica se extrajo luego con agua (10 ml, 2 vol) y la fase acuosa se evaporó para dar un sólido amarillo pálido (4,83 g, 80%). Este sólido (4 g) se disolvió en acetona (24 ml, 6 vol) y se calentó a reflujo durante una hora. La solución se dejó enfriar lentamente hasta 0ºC en una relación de 5-º10ºC/h. Los cristales se filtraron, se lavaron con acetona (1,6 ml, 0,4 vol) y se secaron para dar un sólido blanco (3,23 g, 81%, >99,8% e.e., 54 ppm de Rh)
Purificación de (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida (Levetiracetam):
Levetiracetam obtenido por hidrogenación asimétrica como se ha descrito anteriormente (5 g, 98% e.e.) se recristalizó en acetona (30 ml, 6 vol) como anteriormente para dar un sólido cristalino blanco (3,94 g, 81%, >99,8% e.e., 52 ppm de Rh). Este material (3 g) se recristalizó de nuevo como anteriormente para dar un sólido cristalino blanco (2,31 g, 77%, >99,8% e.e., 23 ppm de Rh).
p.f. 118,4-119,9ºC.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene una fórmula general (A), y sus sales farmacéuticamente aceptables,
23
en la que X es -CONR^{5}R^{6} o -COOR^{7} o -CO-R^{8} o CN;
R^{1} es hidrógeno o alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R^{2} y R^{4}, son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno o halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, arilamido, ariloxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, azido, fenilsulfoniloxi en el que cada alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo, y/o fenilo;
R^{5}, R^{6}y R^{7} son el mismo o diferente y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi; y,
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquiltio, ariltio;
cada alquilo contiene 1-20 átomos de carbono y tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariltio, oxiéster, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10;
cada arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, alquilo C1-C6;
con la condición de que el compuesto no es 2-(4R,S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo, 2-(3R,S-cloro-4R,S-isopropil-2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo o 2-(2-oxo-pirrrolidin-1-il)-acrilato de metilo.
2. El compuesto de fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{3} es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, azido, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienilo, furilo, pirrol o piridina;
cada alquilo alquenilo, alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo, y/o fenilo;
y el resto fenilo puede estar sustituido con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, nitro, amino, y/o fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es metilo y R^{2} y R^{4} son H, R^{3} es hidrógeno, alquilo o haloalquenilo y X es -CONH_{2} o -COOMe o -COOEt o -COOH.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} es hidrógeno, propilo o difluorovinilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un isómero Z o un isómero E.
6. Un procedimiento para preparar el compuesto que tiene una fórmula general (A) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que este procedimiento comprende la reacción de un derivado de ácido \alpha-cetocarboxílico de fórmula general (C) con una pirrolidinona de fórmula general (D) de acuerdo con el siguiente esquema (1).
Esquema (1)
24
7. Un procedimiento para preparar el compuesto que tiene una fórmula general (A), en la que X es -COOR^{7}, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que este procedimiento comprende la reacción de un derivado de ácido \alpha-cetocarboxílico de fórmula general (C') con una pirrolidinona de fórmula general (D) de acuerdo con el siguiente esquema (2).
Esquema (2)
25
8. Un procedimiento para preparar el compuesto que tiene una fórmula general (A), en la que X es -CONH_{2} ó -CONR^{5}R^{6}, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que este procedimiento comprende la conversión de un ácido, donde este ácido es un compuesto de fórmula general (A) en la que X es CO_{2}H, con cloruro de ácido con aminolisis posterior o reacción con una amina primaria o secundaria de fórmula general HNR^{5}R^{6} de acuerdo con los siguientes esquemas 3 ó 4.
Esquema (3)
26
Esquema (4)
27
9. Uso de un compuesto de fórmula general (A) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como producto intermedio de síntesis.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que un compuesto de fórmula general (B)
28
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se anotó en la reivindicación 1, se prepara vía hidrogenación catalítica.
11. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (B) como se ilustra y define en la reivindicación 10, que comprende una reacción de un compuesto correspondiente de fórmula general (A) según reivindicación 1, de acuerdo con el siguiente esquema (6).
Esquema (6)
29
12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende hidrogenación catalítica.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (A) se somete a hidrogenación asimétrica empleando un catalizador quiral.
14. Un procedimiento para preparar (S)-\alpha-etil-2-oxo-pirrolidin-acetamida o (R)-\alpha-etil-2-oxo-pirrolidin-acetamida, que comprende someter un compuesto de fórmula A' en la forma de un isómero Z o un isómero E a hidrogenación asimétrica empleando un catalizador quiral de acuerdo con el siguiente esquema.
30
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