[go: up one dir, main page]

RS50455B - Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe - Google Patents

Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS50455B
RS50455B YUP-632/02A YUP63202A RS50455B RS 50455 B RS50455 B RS 50455B YU P63202 A YUP63202 A YU P63202A RS 50455 B RS50455 B RS 50455B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
oxo
pyrrolidinylbutanamide
alkyl
groups
Prior art date
Application number
YUP-632/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoît KENDA
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50455(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of YU63202A publication Critical patent/YU63202A/sh
Publication of RS50455B publication Critical patent/RS50455B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na 2-okso-l-pirolidinske derivate, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i njihove primene u vidu farmaceutskih preparata.
Stanje tehnike
Evropski patent br. 0 162 036 BI navodi jedinjenje (S)-a-etil-2-okso-l-pirolidin
acetamid, koje je poznato pod međunarodnim generičkim imenom levetiracetam.
Levetiracetam, levorotatorno jedinjenje, navedeno je kao zaštitni agens za tretman i prevenciju hipoksičkih i ishemijskih afekcija centralnog nervnog sistema. Ovo jedinjenje je takođe efikasno u tretmanu epilepsije, pri čemu je pokazano (da ova njegova terapijska indikacija potpuno izostaje kod odgovarajućeg desnorotatornog enantiomera (R)-cc-etil-2-okso-l-pirolidin acetamida, takođe poznatog iz Evropskog patenta br. 0-165 919 BI (A.J. Govveret. cd.,Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemski oc-etil-2-okso-l-pirolidin acetamid i njegovi analozi poznati su iz britanskog patenta br. 1 309 692. U.S. patent br. 3 459 738 navodi derivate 2-okso-l-pirolidin acetamida. Evropski patent br. 0 645 139 BI navodi anksiolitičko dejstvo Ievetiracetama. PCT prijava br. PCT/EP00/11808 navodi upotrebu Ievetiracetama za kurativni i/ili profilaktički tretman bipolarnih poremećaja, migrene, hroničnog ili neuropatskog bola, kao i kombinacija Ievetiracetama sa najmanje jednim jedinjenjem koje indukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAAreceptorima.
Sada je iznenađujuće otkriveno da određeni analozi Ievetiracetama. posebno oni koji sadrže dalju supstituciju u pirolidonskom prstenu, pokazuju značajno unapređene terapeutske osobine.
Detaljan opis pronalaska
U jednom aspektu, pronalazak, dakle, opisuje jedinjenje koje ima formulu (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
naznačeno time što
X je -CA'NR5!!6 ili -CA'OR<7>ili -CA'R8 ili CN:
A1 i A<2>su nezavisno kiseonik. sumpor ili -NR<9>:
R<1>je vodonik, alkil, aril. ili -CHo-R<1>" pri čemu R<la>je aril, heterociklik. halogen. hidroksi. amino. nitro ili cijano;
R", R~ i R su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen. hidroksi. tiol. amino, nitro, nitrooksi, cijano, azido, karboksi. amido. sulfonska kiselina, sulfonamiđ. alkil. alkenil, alkinil, estar. etar. aril, heterociklik, ili oksi derivat, tio derivat, amino derivat, aci! derivat, sulfonil derivat ili sulfinil derivat;
R<2>a.RjaiR<4n>su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik. halogen, alkil. alkenil. alkinil ili aril;
R"\R<ć>, R' i R<9>su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil. aril.
heterociklik. ih oksi derivat; i
R<s>je vodonik, hidroksi. tiol, halogen. alkil. aril, heterociklik ili tio derivat:
pri čemu najmanje jedan odR~'\R~. R", R<2a>, R<ja>i R<4l>) nije vodonik;
pri čemu kada je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je -CONR'R<6>. A2 je kiseonik i R1 je vodonik, metil, etil ili propi 1. onda je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di- ili tri-metil ili mono-etil;
pri čemu kada su R<1>. R<2>.R4,R2\R3a i R<4a>svaki ponaosob vodonici, A~ je kiseonik i X je CONR^R<6>, onda je R<3>različit od karboksi. estra, amido, supstituisanog okso-pirolidina. hidroksi, oksi derivata, amino. amino derivata, metila, naftila, fenila opciono supstituisanog oksi derivatima ih u para položaju atomom halogena.
U dole navedenim definicijama, ukoliko nije drugačije naznačeno, R'1 i R<12>su isti ili različiti i svaki je nezavisno amido, alkil. alkenil, alkinil, acil, estar. etar. aril. aralkil. heterociklik ili oksi derivat, tio derivat, acil derivat, amino derivat, sulfonil derivat, ili sulfmil derivat, svaki opciono supstituisan sa bilo kojom pogodnom grupom uključujući, bez ograničenja, jedan ili više ostataka izabranih iz grupe nižih alkila ili drugih grupa, kako je opisano u nastavku, kao supstituenata za alkil.
Termin »oksi derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje
-O-R<11>grupe, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »oksi derivata«. Nelimitirajući primeri su alkoksi, alkeniloksi. alkmiloksi. aciloksi. oksiestar, oksiamido. alkilsulfoniloksi. alkilsulfmiloksi. arilsulfoniloksi, arilsulfmiloksi, ariloksi. aralkoksi. ih heterociklooksi kao što su pentiioksi. aliloksi. metoksi, etoksi. fenoksi. benziloksi. 2-naftiloksi, 2-piridiloksi, metilendioksi, karbonat. Termin »tio derivat«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje -S-R11 grupe, pri čemu R<1>' odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »tio derivata«. Nelimitirajući primeri su alkiltio. aikeniltio. alkiniltio i ariltio.
Termin »amino derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje -NHR<11>ili —NR<n>R<1>"grupe, pri čemu R1! i R<12>odgovaraju ranije dalim definicijama. Nelimitirajući primeri su mono- ih di-alkil-, alkenil-, alkinil- i arilamino ili mešoviti amino.
Termin »acil derivat«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja radikal izveden iz karboksilne kiseline i odatle je definisan tako da uključuje grupe formule R''-CO-, pri čemu RM odgovara ranije datoj definiciji i može takođe biti i vodonik. Nelimitirajući primeri su formi 1, acetil, propionil. izobuteril, valeril, lauroil, heptandioil. cikloheksankarbonil. krotonoil. fumaroil. akriloil, benzoil. naftoil. furoil. nikotmoil, 4-karboksibutanoii. oksalil. etoksalil. cisteinil. oksamoil.
Termin »sulfonil derivat«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje grupu formule -SO2-R11. pri čemu R1' odgovara ranije daloj definiciji, izuzev »sulfonil derivata«. Nelimitirajući primeri su alkilsulfonil, alkenilsulfonil. alkinilsulfonil i arilsulfonil.
Termin »sulfinil derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje grupu formule -SO-R<11>, pri čemu R" odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »sulfinil derivata«. Nelimitirajući primeri su alkilsulfmil. alkenilsulfinil, alkinilsulfmil i arilsulfinil.
Termin »alkil«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje zasićene, jednovalentne ugljovodonične radikale koji imaju prave, razgranate ili ciklične ostatke ili njihove kombinacije i koji sadrže 1 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do 6 ugljenikovih atoma za aciklični alkil i 3 do 6 ugljenikovih atoma za cikloalkil (u ova dva poželjna slučaja, ukoliko nije drugačije naznačeno, »niži alkil«). Alkil ostaci mogu opciono biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen. hidroksi, tiol. amino, nitro, cijano, tiocijanato. acil, aciloksi. sulfonil derivat, sulfinil derivat, alkilamino, karboksi, estar, etar. amido. azido, cikloalkil, sulfonsku kiselinu, sulfonamid, tio derivat, oksiestar. oksiamido, heterociklik. vinil. Cl-5-alkoksi. C6-10-ariloksi i C6-10-aril.
Poželjne alkil grupe su metil. etil. propil, izopropil. butil, izo ih tcrc-butil. i 2.2,2-trimetiletil. svaka opciono supstitmsana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro i cijano. kao što su tritluorometil. trihlorometil. 2.2.2-trihloroetil, l,l-dimetil-2.2-dibromoeiii. 1,1 -dimeti 1-2,2.2-tribioroetil.
Termin »alkenil«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje kako razgranale tako i nerazgranate nezasićene ugljovodonične radikale koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu kao što su etenil (= vinil), 1-metil-l-etenil, 2.2-dimetil-l-etenil. 1-propenil. 2-propenil (= alil). 1-butenil. 2-butenil, 3-butenil, 4-pentenil. 1 -melil-4-pentenil. 3-metil-l-pentenil. 1-heksenil, 2-heksenil i slični, i koji su opciono supstituisani najmanje jednim supstilu ntnom izabranim iz grupe koja sadrži halogen. hidroksi. tiol. amino, nitro. cijano. aril i heterociklik, kao što su mono- i di-halo vinil. pri čemu halo predstavlja fluoro. hloro ili bromo.
Termin »alkinil«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje monovalentan razgranat ili nerazgranat ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. na primer etinil. 2-propinil (= propargil) i slični, i koji je opciono supstituisan najmanje jednim supstituentnom izabranim iz grupe koja sadrži halogen. hidroksi, tiol, amino. nitro, cijano, aril i heterociklik. kao što je haloetinil.
Kada su prisutne kao premošćujuće grupe, alkil. alkenil i alkinil predstavljaju prave ili razgranate lance, Cl-12 poželjno Cl-4-alkilen. ili C2-12- poželjno C2-4-alkenilen ih
-alkinilen ostatke respektivno.
Grupe kod kojih se razgranati derivati konvencionalno kvalifikuju prefiksima kao što su »n«, »sec«, »izo« i si. (npr. »n-propil«, »sec-butil«) su u n-obliku. ukoliko nije drugačije naznačeno.
Termin »aril«, na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljovodonika. sastavljenog od 1-3 prstena i koji sadrži 6 do 30 ugljenikovih atoma, uklanjanjem jednog vodonika. kao što su fenil i nafti!, svaki opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen. hidroksi, tiol. amino, nitro. cijano. acil. aciloksi. sulfonil, sulfinil. alkilamino. karboksi. estar. etar, amido, azido, sulfonsku kiselinu, sulfonamid, alkilsulfonil. alkiisulfinil, alkiltio, oksiestar, oksiamido, aril, Cl-6-alkoksi. C6-10-ariloksi, Cl-6-alkil. Cl-6-haloalkil. Aril radikali su poželjno monociklični i sadrže 6 do 10 ugljenikovih atoma. Poželjne aril grupe su fenil i naftil, svaka opciono supstituisana sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, nitro, amino, azido, Cl-6-alkoksi, Cl-6-alkiltio, Cl-6-alkil. Cl-6-haloalkil i fenil.
Termin »halogen«, na način kako je ovde korišćen, uključuje atom Cl, Br. F. 1. Termin »hidroksi«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule -OH. Termin »tiol«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule -SH. Termin »cijano«. na način kako je ovde korišćen. nredstavlja grupu formule -CN. Termin »nitro«. na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule -NO;,.
Termin »nitrooksi«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule
-O NO?.
Termin »amino«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule -NH?. Termin »azido«, na način kako je ovde korišćen. predstavlja grupu formule -N3.
Termin »karboksi«. na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule
-COOH.
Termin »sulfonska kiselina«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule -SO3H.
Termin »sulfonamid«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule
-S02NH2.
Termin »estar«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje grupu formule-COO-R", pri čemu R<11>odgovara ranije datoj definiciji, sa izuzetkom oksi derivata, tio derivata ili amino derivata.
Termin »etar« definisan je tako da uključuje grupu izabranu od Cl-50- pravih ili razgranatih alkil. ili C2-50- pravih ili razgranatih alkenil ili alkinil grupa ili kombinacije istih, prekinute sa jednim ili više kiseonikovih atoma.
Termin »amido« definisan je tako da uključuje grupu formule -CONH: ili -CONHR<!i>ili -CONR<1:>R<12>pri čemu R<n>i R<12>odgovaraju ranije datim definicijama.
Termin »heterociklik«. na način kako je ovde korišćen. definisan je tako da uključuje aromatični ih nearomatični ciklični alkil, alkenil ili alkinil ostatak, kako je ranije defmisano. i sadrži najmanje jedan 0, S i/ili N atom koji prekida karbocikličnu strukturu prstena i opciono. jedan od ugljenika karbociklične prstenaste strukture može biti zamenjen karbonilom. Nelimitirajući primeri aromatičnih heterociklika su piridil. furil, pirolil. tienil. izotiazolil, imidazolil. benzimidazolil, tetrazolil. hinazolinil. hinolizmil, naftiridinil. piridaziml. pirimidinil, pirazinil, hinolil, izohinolil. izobenzofuranil, benzotienil, pirazolil. indolil. indolizinil, purinih izoindolil. karbazolil. tiazolil. 1,2.4-tiadiazoliI, tieno(2.3-b)furanil. furopiranil, benzofuranil, benzoksepinil, izooksazolil, oksazolil, tiantrenil, benzotiazolil. ili benzoksazolil, cinolinil, ftalazinil, hinoksaiinil, fenantridinil, akridinil. perimidmil. fenantrolinil. fenotiazinil. furazanil. izohromanil. indolinil. ksantenil, hipoksantinil. pteridinil. 5-azacitidimi. 5-azauracilil, triazolopiridiml. imidazolopiridinil, pirolopirimidmil, i pirazolopirimidinil, opciono supstituisani alkilom ili kako je gore opisano za alkil grupe. Nelimitirajući primeri nearomatičnih heterociklika su tetrahidrofuranil. tetrahidropiranil. piperidinil, piperidil. piperazinil. imidazolidinil, morfolino, morfolinil, l-oksaspiro(4,5)dec-2-il. pirolidinil. 2-okso-pirolidinil. ugljenohidratni ostaci (npr. glukoze, pentoze. heksozc. riboze. fruktoze. koji takođe mogu biti supstituisani) ili iste koje opciono mogu biti supstituisane bilo kojom pogodnom grupom, uključujući bez ograničenja jedan ili više ostataka izabranih od nižih alkila, ili drugih grupa kako je ranije opisano za alkil grupe. Termin »heterociklik« takođe uključuje biciklične. triciklične i tetracikiične. spiro grupe u kojima je bilo koji od navedenih heterocikličnih prstenova slepljen za jedan ili dva prstena nezavisno izabrana od aril prstena, cikloheksanskog prstena, cikloheksenskog prstena, ciklopentanskog prstena, ciklopentenskog prstena, ili drugog monocikličnog heterocikličnog prstena ili gde je monociklična heterociklična grupa premošćena alkilen grupom, kao što je hinuklidinil, 7-azabiciklo(2.2.1 jheptanil. 7-oksabiciklo(2.2.1)heptanil. 8-azabiciklo(3.2.1)oktanil.
U navedenim definicijama, podrazumeva se da kada je supstituent kao što su R<2>. R\ R4,R2a,Rja,R"1<11>, R\ R<6.>R<7.>R<8>vezan za ostatak molekula preko heteroatoma ili karbonila. prav ili razgranat lanac. Cl-12- poželjno Cl-4-alkilen. ili C2-12- poželjno C2-4-alkenilen. ili -alkenilen most može opciono biti postavljen između heteroatoma ili karbonila i tačke vezivanja za ostatak molekula.
Poželjni primeri za X su -COOR<7>ili -CONR""^6, pri čemu R\ R<6>i R' poželjno jesu vodonik. Cl-4-alkil, fenil ili alkilfenil.
Poželjno je da X bude karboksi ili -CONR^R<6>. pri čemu R'"" i R<6>poželjno jesu vodonik. Cl-4-alkil. fenil ili alkilfenil, posebno -CONHt.
Poželjno je da A<1>i A"oba budu kiseonik.
Poželjno je da R<1>bude vodonik, alkil, posebno Cl-12 alkil, posebno niži alkil ili aril, posebno fenil.
Primeri poželjnih R<1>grupa su metil, etil. propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil. 2.2,2-trimetiletil svaka opciono vezana preko metilenskog mosta ili istog opciono supstituisanog najmanje jednini atomom halogena. kao što su trifluorometil. trihlorometil. 2.2,2-trihloroetil. l,l-dimetil-2,2-dibromoetil, i,1 -dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Posebno je poželjno da R<1>bude etil.
Poželjno je da R~i R<2a>nezavisno budu vodonik. halogen ili alkil. posebno niži alkil.
Primeri poželjnih R'' i R<2a>grupa nezavisno jesu vodonik. halogen ili metil, etil. propil. izopropil. butil, izo ili terc-butil. 2.2,2-trimetiletil ili iste supstituisanc najmanje jednim atomom halogena. kao što su trifluorometil, trihlorometil. 2.2,2-trihloroctil. 1.1-dimetil-2.2-dibromoetil, 1 .l-đimetil-2.2,2-trih]oroetil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R2 i R<2;1>su vodonici.
Poželjno je da R<J>'\ R<4>i R<4<!>nezavisno budu vodonik. alkil, posebno metil ili etil. ih aril posebno fenil, ili aralkil posebno benzil.
Primeri poželjnih R<ja>. R<4>1R4n grupa su nezavisno vodonik. halogen ili metil. etil. propil. izopropil. butil, izo ili terc-butil. 2,2,2-trimetiletil ili iste supstituisanc najmanje jednim atomom halogena. kao što su trifluorometil. trihlorometil. 2,2,2-trihloroetil, 1.1-dimetil-2.2-dibromoetil. Ll-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R<4>i R<4>ilsu vodonici.
Posebno poželjno je da R<ja>bude vodonik ili alkil. posebno niži alkil. a najpoželjnije vodonik.
Poželjno je da K<J>bude vodonik. Cl-12-alkil. posebno Cl-6-alkii. svaki opciono supstituisan sa jednini ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi. halogen. cijano. tiocijanato ili alkoksi i vezanih za prsten bilo direktno ili preko tio, sulfinil. sulfonil, karboni! ili oksikarbonil grupe i opciono. Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena: C2-6-alkenil ili -alkinil, posebno C2-3-alkenil ili -alkinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido: cijano, amido; karboksi: triazolil. tetrazolil. piroliđini). piridil. 1-oksidopiridil. tiomorfolinil. benzodioksolil. fuiil. oksazolil. pirimidinil. pirolil. tiadiazolil. tiazolil, tienil ih piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen. Cl-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena; naftil; ili fenil. fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, Cl-6-alkil, Cl-6 haloalkil. Cl-6-alkoksi, Cl-6-alkiltio. amino, azido. fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi. sulfonil, sulfoniloksi. karbonil ili karboniloksi grupe i opciono dodatno Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena.
Takođe, poželjno, RJ je Cl-6-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen. tiocijanato, azido, alkoksi, alkiltio. fenilsulfonil: nitrooksi; C2-3-alkenil ili -alkinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili sa acetilom; tetrazolil, piridil, furil. pirolil. tiazolil ili tienil; ili fenil ili fenilalkil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen. Cl-6-alkil, Cl-6 haloalkil, Cl-6-alkoksi, amino, azido. fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko sulfoniloksi i opciono dodatno Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena.
Ostali primeri poželjnih R"<1>grupa su vodonik. halogen ih metil. etil. propil. izopropil. butil. izo ili terc-butil. 2.2,2-trimetiletil ili iste supstituisanc najmanje jednim atomom halogena. kao što su trifluorometil, trihlorometil. 2.2.2-trihJoroetil. 1.1 -dimetil-2.2-dibromoetil, 1 ,l-dimetil-2,2.2-trihloroetil.
R~ je posebno Cl-4-alkil opciono supstituisan sa jednim ih više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen. tiocijanato ili azido: C2-5-a!kenil ili -alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ih više halogena; tienil; ili fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, Cl-6-alkil. Cl-6 haloalkil ili azido.
Dalji primeri poželjnih R3 grupa su Cl-6 alkil i C2-6 haioalkenil.
Poželjno je da R'^ i R6 nezavisno budu vodonik. metil. etil. propil. izopropil. butil, izo ili terc-butil, 2.2.2-trimetiletil. posebno vodonik ili metil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R" i R<h>su vodonici.
Poželjno je da R<7>bude vodonik, metil, etil. propil. izopropil. butil, izo ili terc-butil. 2.2.2-trimetiletil, metoksi, etoksi, fenil, benzil ili isti supstituisan najmanje jednim atomom halogena. kao što su trifluorometil i hlorofenil.
Poželjno je da R<7>bude vodonik. metil ili etil, posebno vodonik.
Poželjno je da R<8>bude vodonik, metil. etil. propil. izopropil. butil, izo ili terc-butil, 2.2.2-trimetiletil, fenil, benzil ili isti supstituisan najmanje jednim atomom halogena. kao što su trifluorometil i hlorobenzil.
Poželjno je da R bude vodonik ili metil.
Kombinacije jedne ili više ovih poželjnih grupa su posebno poželjne.
Posebna grupa jedi nj enj a formule I (Jedinjenja 1 A) uključuje ona naznačena time što, A2je kiseonik;
X je -CONR5R6 ili -COOR<7>ili -CO-R<8>ih CN;
R<1>je vodonik ili alkil, aril, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano;
R<2>, RJ, R4 su isii ili različiti i svaki je nezavisno vodonik ili halogen, hidroksi. amino. nitro, cijano, acil, aciloksi. sulfonil derivat, sulfinil derivat, amino derivat, karboksi, estar. etar. amido. sulfonska kiselina, sulfonamid. alkoksikarbonil. tio derivat, alkil. alkoksi. oksiestar, oksiamido. aril. oksi derivat, heterociklik. vinil i R<J>može dodatno predstavljati C2-5 alkenil, C2-5 alkinil ili azido svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena. cijano. tiocijano. azido, ciklopropil. acil i/ili fenil: ili fenilsulfoniloksi pri čemu svaki fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više halogena. alkiia. haioalkila. alkoksi. nitro. amino. i/ili fenil; najpoželjnije metil, etil, propil, izopropil, butil. ili izobutil.
R<2a>, R<3a>i R<4a>su vodonici.
R-\ R°. R<;>su isti ili razl ičiti i svaki je nezavisno vodonik. hidroksi. alkil. aril.
heterociklik ili oksi derivat; i
Rs je vodonik. hidroksi, tiol. halogen. alkil. aril, heterociklik, alkiltio ili tio derivat.
Među ovim Jedinjenjima 1A, R<1>je poželjno metil, etil, propil, izopropil. butil. ih izobutil; najpoželjnije metil, etil ili n-propil.
Poželjno je da R<2>i R4 budu nezavisno vodonik ili halogen ili metil. etil. propil. izopropil. butil, izobutil; i. najpoželjnije je da svaki od njih bude vodonik.
Poželjno je da R<J>bude Cl-5 alkil. C2-5 alkenil. C2-C5 alkinil. ciklopropil. azido. svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena. cijano. tiocijano, azido. alkiltio. ciklopropil, acil i/ili fenil; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloksi; tetrazol, tiazol. tienil. furil, pirol, piridin, pri čemu svaki fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više haloaena. alkila, haloalkila, alkoksi. nitro. amino. i/ili fenil: najpoželjnije metil, etil, propil. izopropil. butil, ili izobutil.
Poželjno je da X bude -COOH ili -COOMe ili -COOEt ili -CONlh: najpoželjnije
-CONH?.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1B) uključuje ona naznačena time što,
X je -CA'NH2, -Ca'NHCH3 ili -Ca'N(CH3)2;
R<1>je alkil ili fenil;
R<3>je alkil. alkenil, alkinil. cijano, izotiocijanato, etar. karboksil. amido, aril.
heterociklik; ili
R~je CH2R<10>naznačen time što R<10>predstavlja vodonik, cikloalkil, oksiestar. oksialkilsulfonil, oksiarilsulfonil, aminoalkilsulfonil. aminoarilsulfonil. nkrooksi. cijano, izotiocijanato. azido, alkiltio, ariltio, aikilsulfinil. alkilsulfonil, heterociklik. ariloksi. alkoksi ili trifluoroetil;
RJd je vodonik. alkil ili aril (posebno slučaj u kome kada R<ja>predstavlja vodonik, R"nije metil);
ili R<3>R<3a>čine cikloalkil;
i R\ R<2a>. R" i R<4a>svi predstavljaju vodonik.
Među jeđinjenjima formule I.
Poželjno je da R1 bude alkil posebno Cl-12- preciznije Cl-6-alkil i najpoželjnije je da bude etil;
Poželjno je da R", R<2s>, R<ja>i R<4a>predstavljaju vodonik;
Poželjno je da R"bude izabran iz grupe koju sačinjavaju vodonik; C3-12-alkil. posebno Cl-6-alkii. svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi. halogen. cijano. tiocijanato ili alkoksi 1 vezanih za prsten bilo direktno ili prekolio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i opciono dodatno Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena; C2-6-alkenil ili -alkinil, posebno C2-3-alkenil ili
-alkinil. svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido: cijano; amido: karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil. piridil. 1 -oksidopiriđil. tiomorfolinil. benzodioksolil. furil. oksazolil. pirimidinil, pirolil, tiadiazolil. tiazolil, tienil ili piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen. Cl-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena; naftil; ili fenil, fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan
sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen.. Cl-6-alkil, Cl-6 haloalkil, Cl-6-alkoksi. Cl-6-alkiltio, amino. azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi. sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe i opciono dodatno Cl-4-alkilen mosta, posebno metilena;
Poželjno je da P<Ca>bude vodonik ili Cl-4-alkil;
Poželjno je da R<4>i R<4a>budu nezavisno vodonik. Cl-4-alkil, fenil ili benzil:
Dodatna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1C) uključuje ona u racemskoj formi naznačena time što, kada X predstavlja -CONR^R" i R<1>je vodonik, metil, etil ih propil. onda je supstituent na pirolidinskom prstenu različit od mono-, di- ili tri-metila ili mono-etila.
Dodatna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1D) uključuje ona u racemskoj formi naznačena time što, kada X predstavlja -CONR<J>R<6>i R<1>je vodonik ili Cl-6-alkil, C2-6-alkenil ili -alkinil ih cikloalkil, svaki nesupstituisan, onda je supstituent u prstenu različit od alkila. alkenila ili alkinila. svaki nesupstituisan.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule 1 (Jedinjenja 1E) uključuje ona naznačena time što.
X predstavlja -CA'NH?:
R<1>predstavlja H;
R<J>predstavlja azidometil. jodometil. etil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, n-propil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,vinil opciono supstituisan sa jednim ili dva metila, i/ili 1 do 3 atoma halogena, acetilen opciono supstituisan sa Cl-4-alkilom, fenil ili halogen;
R<ja>predstavlja vodonik ili halogen, poželjno fluor;
i R2, R2a, R'1 i R<4a>svi predstavljaju vodonik;
u formi svojih racemata ili u enantiomerski obogaćenoj formi, poželjno čistih enantiomera.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1F) uključuje ona naznačena time što.
' X predstavlja-CA'NH2;
R<1>predstavlja H;
R<J>predstavlja Cl-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil opciono supstituisan sa azido. oksinitro. 1 do 6 atoma halogena;
R',a predstavlja vodonik ili halogen. poželjno fluor;
i R<2>, R<2a>, R<4>i R4'1 svi predstavljaju vodonik:
u formi svojih racemata ili u enantiomerski.obogaćenoj formi, poželjno čistih enantiomera.
U svim ranije pomenutim slučajevima kada je ugljenikov atom. za koga je vezan R<1>. asimetričan, poželjno je daje u »S« konfiguraciji.
»Farmaceutski prihvatljive soli« prema predmetnom pronalasku uključujulerapeutski aktivne forme soli netoksičnih baza i kiselina, koje jedinjenja formule (I) mogu formirati.
Kiselinsko adicione forme soli jedinjenja formule (I) koja se pojavljuju u svojem slobodnom obliku kao baze, mogu se dobiti tretiranjem slobodne baze odgovarajućom kiselinom kao stoje neorganska kiselina, npr. halogenovodonična (kao što su hlorovodonična ili bromovodonična), sumporna, azotna, fosforna i si.; ili organska kiselina, npr. sirćetna. hidroksisirćetna, propionska. mlečna. pirogrožđana, malonska, ćilibarna. maleinska. fumarna. jabučna. vinska. hmunska. metansulfonska, etansulfonska. benzensulfonska. p-toluensulfonska, cikloheksilsulfonska, salicilna. p-aminosalicilna, pamoična i si.
Jedinjenja formule I koja sadrže kiselinske protone mogu se prevesti u svoje terapeutski aktivne netoksične bazno adicione forme soli. npr. soli metala ili amina. tretiranjem sa odgovarajućim organskim i neoraanskim bazama. Odgovarajuće forme baznih soli uključuju npr. amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala npr. litijuma. natrijuma, kalijuma, magnezijuma. kalcijuma i si., soli sa organskim bazama kao što su npr. N-metil-D-glukamin, hidrabamin, i soli sa ammokiselinama kao što su npr. argimn. lizin i s!
Suprotno navedenom, soli se mogu prevesti u slobodne oblike tretmanom sa odgovarajućom bazom ili kiselinom.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu biti u obliku solvata, što je obuhvaćeno obimom zaštite predmetnog pronalaska. Takvi solvati uključuju. na primer. hidrate. alkoholate i si.
Mnoga od jedinjenja formule (I) i pojedini od njihovih međuproizvoda imaju najmanje jedan stereogeni centar u svojoj strukturi. Ovaj stereogeni centar može biti prisutan u R ili u S konfiguraciji, pri čemu je navedena R i S notacija upotrebljena u skladu sa pravilima opisanim u Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Predmetni pronalazak se takode odnosi na sve stereoizomerne oblike kao što su enantiomerni i diastereoizomerni oblici jedinjenja formule (I) ili njihovih smeša (uključujući sve moguće smeše stereoizomera).
U nastavku, određena jedinjenja formule (I) koja sadrže alkenil grupe mogu postojati kaocis(Z-zusammen) iliiram(E-emgegenj izomeri. U svakom slučaju, predmetni pronalazak obuhvata i smeše i odvojene individualne izomere.
Višestruki supstituenti na pirolidonskom prstenu mogu biti ucisilitranspoložaju jedan prema drugom, u odnosu na ravan pirolidonskog prstena.
Neka od jedinjenja formule 1 mogu takođe postojati u tautomernim oblicima. Ovakvi oblici, iako ne eksplicitno navedeni u ranijoj formuli, uključeni su u obim zaštite predmetnog pronalaska.
U skladu sa predmetnim pronalaskom, pozivanje na jedinjenje ili jedinjenja vrši se sa namerom da se obuhvati to jedinjenje u svakom od njegovih mogućih izomernih oblika i njihovih smeša, osim ako se specifično ne pominje određen izomerni oblik.
Predmetni pronalazak u svom obimu zaštite takođe obuhvata prekursore leka kao forme jedinjenja formule I i njihove različite podoblasti i podgrupe.
Termin »prekursor leka« kako je ovde korišćen. uključuje oblike jedinjenja koja se brzo transformišuin vivou odgovarajuće jedinjenje obuhvaćeno predmetnim pronalaskom, na primer putem hidrolize u krvi. Prekursori leka su jedinjenja koja nose grupe koje se uklanjaju biotransformacijom pre nego što ta jedinjenja ispolje svoje farmakološko dejstvo. Ovakve grupe uključuju ostatke koji se lako razdvajajuin vivood jedinjenja koje ih nosi, koje jedinjenje, nakon razdvajanja, ostaje iii postaje farmakološki aktivno. Metabolički razdvojive grupe obrazuju klasu grupa dobro poznatu osobama koje praktikuju struku. One uključuju, ali nisu ograničene na. takve grupe kao što su alkanoil (npr. acetil. propionil. butiril i si.), nesupstituisani i supstituisani karbocikiični aro i 1 (kao što su benzoil, supstituisani benzoil i 1-i 2-naftoil). alkoksikarbonil (kao što je etoksikarbonil). trialkilsilil (kao što su trimeu!- i trieiil-silil), monoestri dobijeni sa dikarboksilnhu kiselinama (kao što je sukcinil), fosfat, sulfat, sulfonat, sulfonil, sulfinil i si. Jedinjenja koja nose metabolički odvojive grupe imaju prednost u tome što mogu ispoljiti povećanu bioraspoloživost kao rezultat povećane rastvorljivosti i/ili brzine apsorpcije osnovnog jedinjenja. zahvaljujući prisustvu metabolički odvojive grupe. T. Higuchi i V. Stella. »Pro-drugs as Novel Deliverv Svstem«, Vol. 14 Serije A.C.S. Simpozij uma; »Bioreversible Carriers in Drug Design«, ed. Edvvard B. Roche. American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
Jedinjenja formule I, u skladu sa njihovim pronalaskom, mogu biti dobijena analogno konvencionalnim metodama, stoje razumljivo osobi upoznatoj sa strukom sintetičke organske hernije.
Sledeći opis postupaka iznosi određene sintetičke puteve u ilustrativnom maniru. Drugi alternativni i/ili analogni metodi će biti očigledni onima koji su upoznati sa ovom strukom. Na način kako je ovde korišćeno. "=" znači "je", i"?"znači "je različito od".
A.CIKLIZACIJA AMINOESTRA
Kada je. u formuli I. A<2>=0, aminoestar formule AA-I1 je ciklizovan, pri čemu Q' zajedno sa kiseonikom za koji je vezan, predstavlja napuštajuću grupu, posebno Cj1 je alkil grupa, preciznije linearna ili razgranala alkil grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika.
Q<J>=metil ili etil.Reakcija je poznataper sei izvodi se, generalno, na temperaturi između sobne i 150 °C. u prisustvu ili odsustvu katalizatora kao što su sirćetna kiselina, hidroksibenzotriazol ili 2-hidroksipiridm.
Q'^metil ili etil.Estar formule AA-II se hiđrohzuje u kiseloj ili baznoj sredini, a zatim ciklizuje u konvencionalnim uslovima za sintezu peptida, upotrebom agenasa za povezivanje, na primer dicikloheksilkarbodiimida (Bodanszkv. M.. Bodanszkv. A., u »The Practice of Peptide Svnthesis«, Sprmger Verlag, 1984).
A.l Sinteza AA-II dodavanjem itakonatnog derivata
Jedinjenja formule AA-II. naznačena time što R<2a>= R<ja>= H i R<J>= COOQ<2>,<pr>i čemu Q<2>predstavlja linearnu ili razgranam alkil grupu opciono optički aktivnu, dobijaju se reakcijom jedinjenja formule AA-III sa itakonatnim derivatom formule AA-IV prema jednačint:
Ova reakcija se može izvesti prema postupku opisanom u: Street, L.J.. Baker, R.. Book T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M.. Merchant, K.J., Shovvell, G.A., Saunders. J., Herbert. R.H.. Freedman. S.B.. Harlev. E.A., J. Med. Chem. (1990). 33. 2690-2697.
A.2 Sinteza AA-II ređukcionom aminacijom
Jedinjenje formule AA-II može se dobiti ređukcionom aminacijom jedinjenja formule AA-V sa jedinjenjem formule AA-II 1 prema jednačmi:
Ova reakcija se može izvesti upotrebom uslova opisanih u Abdel-Magid. A.F.. Harris. B.D.. Marvanoff, C.A.. Svnletl (1994). 81-83. Alternativno, kada X predstavlja CONR'^R<6>, amin AA-III može biti vezan preko amidnog ostatka na čvrstu osnovu (na primerRink smolu).
Jedinjenja formule AA-V mogu se dobiti jednim od sledećih postupaka:
A.2.1 Aldehid formule AA-VI se alkiluje pomoću alkil halogenoacetata formule AA-VII, pri čemu X<1>predstavlja atom halogena, upotrebom intermedijera enamina kao što je opisano u Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Svnfhesis. (1983). 517-536 ili upotrebom hidrazona kako je opisano u Corev, E.J.. Enders. D., Tetrahedron Lett.
(3 976), 1 1-14. nakon čega sledi ozonoliza.
A.2.2 Nitroestar formule AA-VIII može se transformisati u jedinjenje AA-V tretmanom njegove konjugovane baze sumpornom kiselinom u metanolu i hidrolizom intermedijera dimetilacetala (Nef reakcija kao što je navedeno u Urpi, F.. Vilarrasa..1.. Tetrahedron Lett. (1990), 31. 7499-7500). Nitroestar formule AA-VIII može se dobiti na način opisan u Horni. A.. Hubacek, 1.. Hesse. M.. Helv. Chim. Acta (1994), 77. 579.
A.2.3 Estar AA-X alkiluje se alil-halidom A.A-JX (X<!>= atom halogena) u prisustvu jake baze (na primer litijum diizopropilamida). nakon čega sledi redukciona ozonoliza nezasićenog estra na način opisan u Amruta Reddv P.. Hsiang B.C.H., Latifi T.N.. Hill M.W.. Wood\vard K.E.. Rothman S.M.. Ferrendelli J.A., Covev D.F., J. Med. Chem.
(1996). 39. 1898-1906.
A.3Sinteza AA-II alkilacijom y-halogeno estra
Jedinjenje formule AA-II naznačeno time Što X = CONR<5>R<6.>COOR<7>ili CN moze se dobiti alkilacijom y-halogeno estra AA-XI, pri čemu X"predstavlja atom halogena, sa aminom AA-III.
Ova reakcija se može izvesti upotrebom uslova opisanih u patentnoj prijavi GB 2225322 A. Sinteza estra AA-X1 opisana je u delu B.
A.4 Sinteza AA-II ređukcionom animacijom derivata 5-hidroksilaktona
Jedinjenje formule AA-II naznačeno time što X = CONR<5>R<6>, COOR<7>ili CN. Q' = H i R<2a>= H može se dobiti ređukcionom aminacijom 5-hidroksilaktona formule AA-XII sa aminom formule AA-I1I prema jednačini:
5-hidroksilakton formule AA-XII može se sintetisati na način opisan u B. 1.
B. KONDENZACIJA AMINA SA DERIVATOM y-HALOGENOKISELINE
Kada. u formuli 1. A2 = O. X = CONR<7>R<s>. COOR<7>ili CN. i R<2fl>= H. jedinjenje formule AA-XIII reaguje sa aminom formule AA-I1I prema sledećoj jednačini:
pri čemu X"1 predstavlja atom halogena. poželjno atom hlora ili joda. X<4>predstavlja atom halogena, poželjno atom hlora. Ova reakcija se može izvesti na način opisan u patentnoj prijavi GB 2225322 A.
Jedinjenja formule AA-Xill mogu biti dobijena otvaranjem laktona formule AA-XJV u prisustvu agensa za halogenizaciju. na pnmer TMS1. SOCh/ZnCB (posle čega. po potrebi, sledi halogemzacija dobijenc halogenokiseline (X4 = OH) ) prema jednačini :
Otvaranje Jaktona AA-XIV može biti izvedeno prema postupku opisanom u: Mazzini. C, Lebretom J.5Alphand, V., Furstoss, R.. Tetrahedron Lett. (1998). 38, 1195-1396 i u Olah. G.G., Narang, S.C.. Gupta. B.G.B., Malhotra. R.. J. Org. Chem. (1979). 44, 1247-1250. Halogenizacija (X<4>= halogen) ili esterifikacija (X<4>= OQ<]>) dobijene halogenokiseline (X<4>= OH) može biti izvedena pod bilo kojim uslovima poznatim stručnjaku.
Laktoni formule AA-XIV mogu biti dobijeni jednim od sledećih postupaka:
B.l. Hidrogenizacija ili konjugovana adicija organometala
Jedinjenje AA-XIV naznačeno time što R<2a>= R'" > = H može biti dobijeno hidrogenizacijom a,(3-nezasićenog laktona formule AA-XV, ili konjugovanom adicijom organometalnog derivata formule R'M, naznačenog time što M predstavlja Li, Na, Mg ili Zn. na jedinjenje AA-XV po potrebi katalizovanom bakar (1) solima.
Ova reakcija može biti izvedena prema postupcima opisanim u: Alexakis. A.. Berlan. J., Besace, Y.. Tetrahedron Leti. (1986). 27. 1047-1050: Lipshutz, B.H.. Ells\vorth. E.L.. Siahaan. T...1. Amer. Chem. Soc. (1989), 111. 1351-1358. ili na bilo koji drugi način poznat stručnjaku.
B.2. Redukcija sukcinatnog derivata
Kada, u formuli AA-XIV, R<2>= R<2a>= H: redukcija karboksilne kiseline AA-XVI u prisustvu borohidridnog reagensa, poželjno LiBFL; ili Ca(BH4)2, u alkoholnom rastvaraču, prema jednačini:
pri čemu Q"' predstavlja metil ili etil grupu, G<1>predstavlja O ili S, i Q<4>predstavlja atom vodonika ih linearni ili razgranati alkil koji ima 3 do 4 atoma ugljenika, uz uslov da kada G<1>= S, Q<4>= alkil i kada G<1>= O, Q<4>= H.
C.ALKILAC1JA LAKTAMSKOG DERIVATA
Kada. u formuli i. A"- O i X = COOR'. jedinjenje formule AA-XVII rcaguje sa jedinjenjem formule AA-XV1I! prema jednačini:
pri čemu X' predstavlja atom halogena. a M alkalnog metala. Ova reakcija se može izvesti prema postupku opisanom u patentnoj prijavi GB (predmet 15-09).
Jedinjenja formule AA-XV11 mogu biti dobijena prema postupku opisanom u Horni.A.. Hubacek, 1.. Hesse. M.. Helv. Chim. Ada (1994). 77. 579.
D. TRANSFORMACIJA ESTARSKOG DERIVATA
Kada. u formuli L A<2>= 0 i X = CONR<5>R<6>. pri čemu nijedna od grupa R<2>. R<2a>. R<3>. R3a. R<4>i R<4a>nije supsiituisana karboksilom, estrom ili sulfonskom kiselinom, odgovarajući estar formule I
naznačen time što R<7>predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, transformiše se u amin u direktnoj amonolizi ili u konvencionalnim uslovima sinteze peptida upotrebom amina i agenasa za povezivanje, na primer alkil hloroformata ili dicikloheksilkarbodiimida.
E. REDUKCIJA cc,p-NEZASIĆENOG LAKTAMA
Kada, u formuli 1. A<2>= O i R<2a>=Rja=:R<4a>= H, jedinjenja formule I mogu biti dobijena redukcijom nezasićenog laktama AA-X1X:
Korak redukcije može biti izveden pod klasičnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer pomoću vodonika u prisustvu Pd/C ili opciono u prisustvu optički aktivnog katalizatora. Kada je R<2>, R"<1>ili R<4>podložan hidrogemzaciji pod uslovima niskog pritiska, na primer korišćenjem Pd/C kao katalizatora, dvoguba veza olefmske smeše može biti selektivno redukovana upotrebom NaBLLu prisustvu CoCL.
Jedinjenja AA-XIX mogu biti dobijena jednim od sledećih postupaka:
E.lPutem alkilacije
Jedinjenje formule AA-III se alkiluje jedinjenjem AA-XX, pri čemu 0/predstavlja linearnu ili razgranana alkil grupu koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, i ciklizuje. Korak alkilacije može biti sproveden u inertnom rastvaraču. na primer tetrahidrofuranu. dimetilformamidu ili dihlorometanu, na temperaturi između 0 °C i 50 °C. u prisustvu ili odsustvu tercijarnog amina. Reakcija ciklizacije može se spontano odigrati, ili može biti sprovedena prema metodu opisanom u delu A.
E. 2 Putem redukeione aminacije
Jedinjenje formule AA-XX1 reaguje sa jedinjenjem formule AA-11I pod uslovima za redukcionu aminaciju. Prvi korak ove reakcije može biti sproveden u inertnom rastvaraču. na primer toluenu, na temperaturi između 0 °C i 50 °C, u prisustvu redukcionih agenasa kao što je NaBFLCN i u prisustvu kiseline, na primer sirćetnc kiseline. Sinteza jedinjenja AA-XX1 opisana je u Bourguignon. J.J. et af. J. Med. Chem. (1988), 31,893-897.
F. TRANSFORMACIJAFUNKCIONALNE GRUPE BOČNOG LANCA
F.l Redukcija estara u alkohole
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A" = 0, X = CONR"R ili COOR'. pri čemu R<7>predstavlja tercijarnu alkil grupu, i jedna od grupa R<2>. R<2a>. R\R<y>\R<4>iR<4a>predstavlja -G~-COOQ<fi>, pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu i Q(<1>je linearna ili razgranata alkil grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R<2.>R<2a.>R<3>. R<3a>,R<A>i R<4il>predstavlja -G<:->CH2OH. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
F.2 Aktivacijaioksidacija alkohola
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A<2>= 0 i jedna od grupa R<2>, R<2a>, R". R<J>". R4 iR<4a>predstavlja -G<2->CH2OH. pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R\ R<2a>. R\ R<3a>, R<4>i R<4a>predstavlja -G<2->CH2X<6>ili -G<2->CHO pri čemu X(" predstavlja atom hlora. broma ili joda. ili grupu formule -0-S02-Q' ili -0~QS. pri čemu Q' predstavlja alkil ili aril grupu a Q<8>predstavlja alkil grupu. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
F.3 Nukleofilna supstitucija aktiviranih alkohola
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A<2>= O i jedna od grupa R7 R"<a>. R<J>. R",,<!>. R<4>i R<4a>predstavlja -G<2->CH2X<6>. pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu, a X<6>predstavlja atom hlora. broma ili joda. ih grupu formule -O-SOi-O)' kako je defmisana u F.2, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R<2>. R<2a>. R\ R~,<a>, R<4>i R<4a>predstavlja -G"-C1FX . pri čemu X' predstavlja azido. halogen. nitro. amino. amino derivate, tio derivate i heterociklike. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
¥. 4 Olefinacija aldehida
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A"= O, X = CONR'Tl<0>. COOR'' ih CN. i jedna od grupa R\ R<2a>. R<:>\ R<3a>. R<4>i R<4;I>predstavlja -G<2->CHO. pri čemu G<2>predstavlja vezu ih alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R<2>. R<2a>. R\R<J>". R'' i R4'1 predstavlja -G~-Q pri čemuQpredsta\jja vinil grupu (nesupstituisanu. mono- ili di-supstituisanu atomom haiogena) ili alkil grupu. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
Alternativno, jedinjenja -G~-CN mogu bili dobijena iz odgovarajućeg aldehida reakcijom njegovog oksima sa ScOi(kako je opisano u Earl. R.A., Vollhardt, K.P.C.. J.Org. Chem. (1984). 49, 4786).
F.5 Transformacija kiselinskog derivata u heterociklike
Jedinjenja formule I naznačena time što A" = O i jedna od grupa R\ R". R". R ". R i R<4a>predstavlja -G<2->CN ili -G<2->COQ<10>pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu a Q10 je alkoksi, ariloksi ili amino grupa, atom halogena ili amino derivat, s tim da je
-COQ<10>različit od X, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R<2>, R<2d>, R<J>,Rja. R<4>i R<4d>predstavlja -G2-Q1! pri čemu Q<n>predstavlja bilo (i) -CO-aril/heterociklik palađijumom katalizovanim sparivanjem između hlorida kiseline -G^-COCl i aril/heterocikličnog organometala. na primer trimetil-piridil-stanan ili (ii) heterociklik na primer tiazol (u Friedman. B.S., Sparks, M., Adams. R.. J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55. 2262 ili u iroka, N.. Hamada, Y., Shiori, T.. Tetrahedron (1992), 48, 7251). oksazol (u Street, L.J., Baker. R„ Castro, J.L., Clamber. R.S., Guibhn, A.R., Hobbs, S.C., Metassa. V.G.. Reeve, A.J., Beer, M.S., Middlemis, D.M., Noble. A.J., Stanton, J.A.. Scholev. K., Hargreaves, R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), oksadiazol (Ainsvvorth, C, J. Amer. Chem. Soc. (3 955). 77, 1 148). tetrazol polazeći od nitrila (Goerlitzer. K.. Kogt. R.. Arch. Pharm. (1990), 323, 847) ili tiadiazol (Lamattma. J.L.. Mularski. CL .!. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6 Sinteza ketonskih derivata
Jedinjenja formule I naznačena time što A<2>= O i jedna od grupa R<J>. R<2a>. R\ R<ja>. R4 i R4a predstavlja -G2-CH=CQI2QU ili -G<2->CQ<i3>=CHQ<12>pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu a Q12 i Qb su atom vodonika ih alkil grupa s tim da nijedna od ostalih R<1>, X. R<2>. R"<rf>, R", R<3a>, R4 i R""<1>ne nosi funkcionalnu grupu osetljivu na oksidativne uslove, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R~, R<2*1>, R\ R<J<1>, R<4>i R<4>" predstavlja respektivno -G<2->CO-CHQ<l2>Q<13>ili -G<2->CHQ<1:->C0-Q<12.>Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim pogodnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer u prisustvu 02 i PdCl?. u inertnom rastvaraču. na primer dimetilformamidu ili N-metil pirolidinu. na temperaturi između 0 °C i 50 °C (Bird.Trcmsiiion Metals Inlermediate in ( Jrgunic Synthesis,Academic Press, NY, (1967). 88-111).
F.7Derivatizacija ketona
Jedinjenja formule I naznačena time što A<2>= 0:X = CONR'R<6>ili COOR<7>i jedna od grupa R\R2<a>, R<3>. R<3a>, R<4>i R<4a>predstavlja -G2-CO-Q14, pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu a QM predstavlja alkil grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za sintezu (i) alkohola -G2-CHOH-QM redukcijom sa hidridmm reagensom (March. J..Advanced Organic Chemistry, Third Edition,John Wiley & Sons. (1985). 809), (ii) fluorovanog bočnog lanca -G2-CF2-QM upotrebom uslova opisanih u Lak G.S., Pez. G.P., Pesaresi, R.J., Prozomc, F.M., Chem. Commun. (1999). 215-216.
F.8 Sinteza alkinil derivata
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A<2>= O ijedna od grupa RC R"<d>. R'\ R<ja.>R4 i R<4a>predstavlja -G<2->C=C(X<8>)2. pri čemu G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu a X<8>predstavlja atom halogena, s tim da nijedna od ostalih R1, X, R2. R<2>\ R\ R<ja>, R<M>i R<4a>ne nosi funkcionalnu grupu osetijivu na jake baze, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R". R". R<3>. R<3a>. R<4>i R<4a>predstavlja -G<2->C=C-Q<15>. pri čemu Q<15>predstavlja vodonik. halogen. alkil ili aril.
Ove transformacije mogu biti izvedene:
• bazno indukovanom (3-eliminacijom (na primer 3 ekvivalent t-BuOK na niskoj temperaturi kako je opisano u Michel, P., Rassat. A., Tetrahedron Lett. (1999). 40. 8579-8581) u haloacetilenski derivat (Q<!>>= halogen) nakon čega sledi metalom katalizovana supstitucija halogena organometalnim vrstama (na primer pomoću MeZnC! u prisustvu CuCN.LiCl kako je opisano u Micouin, L., Knochel, P.. Svnlett (1997). 327). • direktnom konverzijom u metal acetilenid (na primer sa 2 ekvivalenta n-butillitijuma) i alkilacijom alkilhalidom ili karbonil derivatom (kako je opisano u Corey, E.J.. Fuchs. P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9 Sinteza alkana
Jedinjenja formule 1 naznačena time što A" - 0 ijedna od grupa R~. R". R'\ R<J>".IVi Rđa predstavlja -G<2->C=C-Q<16>Q<17>. pri čemu G"predstavlja vezu ili alkilen grupu, a Q"' i Q'' su alkil ili fluoro. jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R\ R<2a>, R<J>, R<3a>, R<4>i R<4a>predstavlja
-G<2->CH-CH-Q<16>Q17.
Korak redukcije može biti izveden pod klasičnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer pomoću vodonika u prisustvu Pd/C (March, J., »Advanced Organic Chemistrv, Third Edition«, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Sinteza halo(azidoaril) derivata
Jedinjenja formule I naznačena time što A<2>= 0, X = CONR<5>R<6>ili COOR<7>ih CNijedna od grupa R<2>, R3 ili R<4>je G<2->Q<18>pri Čemu Q,<s>predstavlja nitroaril ili triazenoarii, a G<2>predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni međuproizvodi za sintezu odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R<2>, R<J>ih R4 predstavlja G<2->Q<19>, pri Čemu Q<19>predstavlja azidoaril opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, poželjno atoma Br ili F. Transformacija teče putem redukcije nitro ili triazen ostatka u anilin, na bilo koji način poznat stručnjacima, opciono uz uvođenje jednog ili više atoma halogena (kao u Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Comnrun. (1989). 19, 1261) i konverziju amina u azid poznatim metodama.
F.ll Sinteza heterociklika iz amina
Jedinjenja formule I naznačena time što A<1>= 0, X = CONR^R<6>ili COOR<7>ili CN i jedna od grupa R<2>, R"1 ili R<4>je G<2->Q<20>, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu i Q<20>je COOH, CONH2ili CN,jesu klj učni međuproizvodi za sintezu odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R<2>, R<J>ili R<4>predstavlja G<2->NH2ili G<Z->CH2-NH2, što vodi do odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R<2>, R<3>ili R<4>predstavlja G<2->Het ili G<2->CH2-Het pri čemu Het predstavlja heterociklik vezan atomom azota, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
. U slučaju kada je X = CONR<5>R<6>, CN ili COOR<7>s tim da je R<7>različit od H, i pri čemu R", R"ili R predstavlja G"-COOH, transformacija se vrši preko Curtius-ovog preuređenja, (na primer, dejstvom difenilfosforazidata i trietilamina i zaustavljanjemin si! upomoću benzil alkohola, kako je opisano u Kim. D., Weinreb. S.M., J. Org. Chem. (1978). 43. 125). deprotektovanja aminove funkcije hidrogenolizom ili bilo kojim drugim postupkom poznatim stručnjaku, da bi se dobila R<2>, R"<v>ili R<4>= G<2->NH2, nakon čega sledi sinteza
prstena kako bi se dobio heterociklik kao što je pirol (kao što je navedeno u Jefford, C.W., Tang Q., Zaslona, A.. J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113. 3513-3518), i opciono uvođenje jednog ili više atoma halogena na prsten (kao što je navedeno u Gilovv, H.M., Burton. D.E.. J. Org. Chem. (1981). 46. 2221-2225). • U slučaju kada je X = CONR<5>R<6>. COOR<7>ili CN i jedna od grupa R<2.>R<3>ili R<4>predstavlja G<2->CONH2uz X različit od CONR<5>R<6>. ih G<2->CN uz X različit od CN. transformacija se vrši putem selektivne redukcije amida ili nitrila u aminometil ostatak pod bilo kojim uslovima poznatim stručnjaku, i sinteze prstena da bi se dobio heterociklik kao što je triazol (kao što je navedeno u Miles, R.W., Samano, V., Robms, M.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995). 117. 5951-5957).
F.12 Sinteza triazola
Jedinjenja formule I naznačena time što A" = O i jedna od grupa R<2>, R<2a>, RC R<ja>, R<4><i>R<4a>predstavlja -GMJH2N3, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R<2>. R<2a>, R<J>, R<ja>, R<4>i R<4a>predstavlja -G2-CH2-triazol. Ove transformacije se mogu vršiti putem dugotrajnog zagrevanja u prisustvu 1-(trifenilfosforaniliden)-ketonskog derivata (kako je opisano u Hammerschmidt. F., Polsterer. J.P.. Zbira], H.. Synthesis (1995), 415).
F.13 Razdvajanje
Kada jedinjenja formule I sadrže jedan ili više stereogenih centara, i kada su korišćeni nestereoselektivni metodi sinteze, razdvajanje smeše stereoizomera najbolje se može izvesti u jednom ili više koraka, uključujući generalno sekvencijalnu separaciju smeša diastereomera u racemate koji ih čine, poželjno upotrebom hromatografskog odvajanja na ahiralnoj ili hiralnoj fazi, reverznim ili poželjno direktnim načinom, nakon čega sledi bar jedan konačni korak razdvajanja svakog racemata u njegove enantiomere. najpoželjnije upotrebom hromatografskog odvajanja na hiralnoj fazi reverznim i!i poželjno direktnim načinom. Alternativno, kada su upotrebljeni delimično stereoselektivni metodi sinteze, konačni korak može biti separacija diastereomera poželjno upotrebom hromatografskog odvajanja na ahiralnoj ili hiralnoj fazi reverznim ili poželjno direktnim načinom.
ostalih prisutnih aktivnih sastojaka,ltd. Generalno, količina jedinjenja koje inđukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAAreceptorima i količina jedinjenja I za dati preparat i doznu formu može se lako odrediti upotrebom rutinskih postupaka.
Sledeći primeri su navedeni samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni, niti ih tako treba shvatiti, da ograniče domen zaštite predmetnog pronalaska. Osobe upoznate sa strukom će shvatiti da rutinske varijacije i modifikacije sledećih primera mogu biti učinjene bez napuštanja duha i obima zaštite predmetnog pronalaska.
Ukoliko u primerima nije drugačije navedeno, karaktenzacija jedinjenja je obavljena prema sledećim metodama:NMR spektrisu snimani na uređaju BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer, koji je opremljen sa Aspect 3000 računarom i 5 mm 'li</>^C dualnom glavom-sondom ili uređaju BRUKER DRX 400 FT NMR opremljenim sa SG Indigo<2>računarom i 5 mm 'H</1>3C</>'<5>N trostrukom glavom-sondom inverzne geometrije. Jedinjenje je proučavano u DMSO-dć(ili CDCI3) rastvoru na temperaturi sonde od 313 °K i koncentraciji od 20 mg/ml. Instrument je podešen na deuterijumov signal od DMSO-d6(ili CDCL). Hemijska pomeranja su data u ppm u odnosu na TMS koji je uzet kao interni standard.
Merenja u domenu masene spektrometrije u LC/MS modu su izvedena na sledeći način:
HPLC uslovi
Analize su obavljene upotrebom WATERS Albance HPLC sistema postavljenog sa INERTSIL ODS 3. DP 5 pm, 250 x 4.6 mm kolonom.
Gradijent se kretao od 100% rastvarača A (acelonitril. voda. TFA (10:90:0,1. v/v/vj) do 100% rastvarača B (acetonitril, voda, TFA (90:10:0.1. v/v/v)) tokom 7 min sa zadržavanjem na i 00% B u toku 4 min. Brzina protoka je podešena na 2.5 ml/min i podela od 1/10 je korišćena neposredno pre API izvora. Hromatogranja je izvedena na temperaturi od 30 °C
MS Uslovi
Uzorci su rastvoreni u acetonitrilu/vodi. 70/30. v/v sa koncentracijom od oko 250 ug/ml. API spektri (+ ili -) dobijem su upotrebom F1NN1GAN (San Jose. CA. USA) LCQ masenog spektrometra sa jonskim zarobljavanjem. APC1 izvor je funkcionisao na 450 °C a kapilarni grejač na 160 °C. ESI izvor je funkcionisao na 3,5 kV a kapilarni grejač na 210 C.
Maseno spektrometrijska merenja u DIP/EI modu su obavljena po sledećem: uzorci su ispareni zagrevanjem sonde od 50 °C do 250 °C u toku 5 min. E! (Electron Impacl.
PRIMER 1. Sinteza 4-supstituisanog 2-okso-pirolidin butanamida reduktivnom
aminacijom aldehid estra.
1. 1. Sinteza estara S- supstituisane- 4- okso- bulerm kiseline
1.1.1. Postupak A: Alkilacija enamina
Sinteza metil estra 5,5-dimetil-3-formil-heksanske kiseline 361 je predstavljena sledećom šemom:
Rastvor diizobutilamina (4,62 ml, proizvođač Acros), 4,4-dimetil pentanala 362 (2,5 g, 0,021 mol) u toluenu (20 ml), zagrevan je u reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. koji je opremljen Dean-Stark-ovim aparatom, u atmosferi argona, na temperaturi od 130 °C, tokom dva časa. i ekstrahovana je voda. Žuti rastvor je ohlađen do sobne temperature, nakon čega je u u jednom koraku dodat metil bromoacetat (3,7 g, 0.024 mol). Ružičasti rastvor je mesan na sobnoj temperaturi tokom noći. a nakon toga još 1 čas na temperaturi od 90 °C. Na ovoj temperaturi je dodata voda (10 ml), a nakon jednog časa rastvor je ohlađen do sobne temperature. Organski sloj je ispran sa 3N HC1, zasićenim vodenim rastvorom natrij um bikarbonata, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo ulje, koje je destilovano pod smanjenim pritiskom (1 mmHg), nakon čega je dobijen meti! estar 5.5-dimetil-3-formil-heksanske kiseline 361 u vidu tečnosti (1,1 g, 0,05 mol, Teb (1 mmHg): 69-71 °Cj. Aldehidni estri su zatim korišćeni u koraku reduktivne aminacije.
Alternativno, alkilacija sa etii bromoacetatom se može sprovesti u prisustvu smeše toluena i acetonitrila kao rastvarača u odnosu 1:1 (v/v). Konačni aldehid se takođe može destilovati pod smanjenim pritiskom.
1.1.2. Drugi postupci sinteze
Aldehidni estri se takođe mogu dobiti drugim postupcima, u koje su uključeni:
(i) Alkilacija hidrazona sa derivatom bromoacetata. Na primer. 2.2-dimetil-etil estar 5-(fenil)-3-formil-pentanske kiseline se dobija reakcijom N-(4-feniI)-propiliden-N.N-dimetil hidrazona sa terc-butil-bromoacetatom i LDA. nakon čega sledi ozonoliza alkilovanog hidrazona. (ii) Adicija nitrometana na a, p-nezasićene estre. Etil estar 3-(3-bromo-fenil)-4-okso-buterne kiseline se dobija adicijom nitrometana na 3-(3-bromo-fenil) akriini etil estar u prisustvu 1.8-diazobiciklo[5A0]undec-7-ena, oksidacijom nitro-derivata u Nef uslovima i kontrolisanom hidrolizom metil-acetala sa HC1. (iii) Ozonoliza 4-pentenskog derivata. Etil estar 2-benzil-4-okso-buteme kiseline se dobija alkilacijom sa litijum diizopropil amidnim etil estrom 3-fenil-buterne kiseline i ali! bromidom, nakon čega sledi ozonoliza i redukcija ozonida sa PPh5.
1. 2. Reduktivna animacija eslara i- su<p>stituisane- 4- okso-buterne kiseline i ciklizacija u
pirolidin- 2- on
1.2.1 Reduktivna aminacija
Sinteza metil 4-{[((lS)-l-aminokarbonil)propil]amino}butanoata 363 je predstavljena sledećom šemom.
Suspenzija aldehida 361 (1,7 g, 0.09 mol), (S)-2-ammo-butanamida (1,58 g, 0.15 mol) i molekularna sila (3 A, proizvođač Aldrich) u MeOH je zagrevana u reakcionotn sudu oblika boce sa tri grla, koji je opremljen kondenzatorom za refluktovanje, na temperaturi od 60 °C. tokom pola Časa. Suspenzija je ohlađena do temperature od 0 °C, nakon čega je u delovima dodavan natrijum borohidrid (0.55 g). Nakon jednog časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena etrom, isprana je vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana da bi se dobilo žuto ulje. Metil 4-{[((lS)-l-aminokarbonil)propil]amino}butanoat 363 je direktno korišćen u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja.
Alternativno, reduktivna aminacija se može sprovesti u istim uslovima sa drugim redukcionim sredstvom, kao što su NaBHsCN ili NaBH(OAc)3(korišćenjem 1,4 molarnog ekvivalenta u odnosu na aldehid estar).
1.2.2. Ciklizacija (metil ili etil) estara buterne kiseline
Prikazana je sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(4-neopentil-2-okso-l - pirolidiniljbutanamida 149 i 148:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, koji je opremljen refluks kondenzatorom, u atmosferi argona, rastvoren je uljasti 363 u smeši toluena i 1,2-dihloretana (po 25 ml od svakog) u odnosu l.T, u prisustvu hidroksi-benzotriazola (2,05 g, proizvođač Aldrich), a rastvor je zagrevan na temperaturi od 90 °C. tokom dva časa, a zatim ohlađen do sobne temperature. Organska faza je redom isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana da bi se dobila braon čvrsta supstanca (1.8 g), koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika-gela (eiuent: smeša ChBCh i MeOH u odnosu 95:05 (v/v)). nakon čega je dobijen (2S)-2-(4-neopentil-2-okso-l-pirolidinil)butanamid (0.89 g. 0.0036 mol), kao smeša dijastereoizomera u odnosu 1:1. Razdvajanje ova 2 izomera je izvršeno hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj 1.3.2. Reduktivna aminacija sa dodavanjem 5-hidroksi-4-propil-furan-2-ona i ciklizacija
U poiipropilenski špric je stavljeno 100 mg smole N-Fmoc-2-aminobuterne kiseline (0.051 mmol). Uklanjanje Fmoc grupe se postiže korišćenjem 20% piperidina u DMF. Amino smoli se dodaje 5-hidroksi-4-propil-furan-2-on (od 36,71 mg, 0.25 mmol) u DCE (2 ml). Smola se zatim tretira sirćetnom kiselinom (15 ul) i natrijum triacetoksiborohidridom (54 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira i ispira rastvaračima sledećim redosledom: smešom vode i DMF u odnosu 1:1. DMF. CTDCF. MeOH. a zatim se suši. Smola se suspenduje u smeši trifluorosirćetne kiseline i CI-BCn u odnosu 1:1, tokom 4 časa, uz primenu vorteksa. a zatim se filtrira i ispira (2 x CHtCF). Filtrat se koncentruje. ostatak se rastvara u CH2CI? (2 ml) i još jednom koncentruje. Željena jedinjenja se prečišćavaju korišćenjem LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-platfonna. RP-18 kolona, gradijent elucije, 1% smeša CH3CN. H20 i TFA).
1.3.3. Reduktivna aminacija sa dodavanjem aldehidnih estara i ciklizacija
U poiipropilenski špric je stavljeno 150 mg smole N-Fmoc-2-aminobuterne kiseline (0,087 mmol). Uklanjanje Fmoc grupe se postiže korišćenjem 20% piperidina u DMF. Amino smoli se dodaje aldehid (0.5 mmol) u TMOF (2 ml). Reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira i ispira (CH2CI2). Smola se natapa sa CH2CI2. a zatim tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (22 mg, 0,104 mmol). Reakciona smeša se ostavlja još 18 časova na sobnoj temperaturi. Smola se zatim ispira rastvaračima sledećim redosledom: 6 x vodom, 6 x MeOH, 6 x CH2C12. a zatim se suši. Smola se suspenduje u smeši trifluorosirćetne kiseline i vode u odnosu 95:5. tokom 1 časa, uz orbitalnu agitaciju, a zatim se filtrira i ispira (2 x CH2CI2). Filtrat se koncentruje. ostatak se rastvara u CH2CI2(2 ml) i još jednom koncentruje. Željena jedinjenja se prečišćavaju korišćenjem LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-platforma, RP-18 kolona, gradijentno eluiranje, 1% smeša CH3CN, H?0 i TFA).
PRIMER2. Sinteza 4-supstituisanog 2-okso-pirolidin butanamida otvaranjem prstena 4-supstituisanog y-laktona.
2. 1. Sinteza laki ona
2.1.1. Postupak A: Alkilacija 2,3-furanona
Sinteza 4-n-butil-butirolaktona 365 je predstavljena sledećom šemom:
U suspenziju Cul (11,42 g. 0.06 mol) u suvom THF (80 ml) ohlađenom do -30 °C. u reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, dodat je n-butillitijum (1.6 M u heksanima. 75 ml, 0.12 mol). Nakon pola časa. rastvor je ohlađen do temperature od -78 °C. ukapavanjem je dodat TMSC1 (4,75 g. 0,04 mol), a nakon toga i 2.3-furanon 364 (3.36 g. 0.04 mol. proizvođač Aldrich) rastvoren u sin om THF. Suspenzija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je hidrolizovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (3x), ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata i evaporisan do suvog ostatka. Sirovi lakton je prečišćen destilacijom (1 mmHg; 73-80 °C). da bi se dobilo 2.7 g 4-n-butil-butirolaktona 365.
Alternativno, kupratni reagens se može pripremiti zamenom organohtijuma organomagnezijumom. koji se može dobiti reakcijom izmene između alkilhalogenida i magnezijuma. pod uslovima koji su uobičajeni za ovu vrstu transformacije. THF se može zameniti dietiletrom (za opšte informacije vidi: Lipshutz. B.H.: Sengupta, S.Org. Reactions 1991, 4L135).
2.1.2. Drugi postupci sinteze
Alternativno, laktom takođe mogu da se dobiju sledećim postupcima:
(i) Redukcijom sukcinatnih estara.
4-(ciklopropil)metil-bulirolakton se dobija alkilacijom monometilsukcmata korišćenjem ciklopropilmetil bromida sa litijum diizopropilamidom. nakon čega sledi redukcija 1-metil estra 2-(ciklopropil)metil-ćilibarne kiseline sa NaBH4 i CaCB.
(ii) Redukcijom 1-alkil estra 4-alkil tioestra ćilibarne kiseline.
4-alil-butirolakton se dobija iz etil 4-pentenskog tioestra (sintetisanog iz 4-pentenske kiseline i etanliola u prisustvu dicikloheksil karbodiimida). Alkilacijom etil 4-pentcnskog tioestra korišćenjem etilbromoacetata sa litijum diizopropilamidom dobija se 1-metil estar 4-etil tioestar 2-alil-ćilibarne kiseline, koji se zatim transformiše u 4-alil-butirolakton sukcesivnim reakcijama sa LiBH4i sumpornom kiselinom.
2. 2. Sinteza piroliđona
2.2.1. Acilacija/alkilacija bufiramida
Sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(4-alil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida228i224je predstavljeno sledećom šemom:
Korak 1: Otvaranje laktona
U reakcioni sud sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor sirovog 4-aiii-butiro!aktona 336 ohlađenog do temperature od 0 °C (22,9 g, 0.181 mol. vidi postupak opisan u §2.1.3.) dodat je TMSI (51 ml. proizvođač Aldrich). Rastvor je mešan tokom 2 časa na sobnoj temperaturi i hidrolizovan sa IN HC1 (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH^Cf. a kombinovana organska faza je isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobila sirova 3-(jodo)metil-5-beksenska kiselina 367 (44,5 g). 'H NMR (250 MHz. CDCI3): 1,80-2.05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2.40-2,60 (t. 2H). 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, IH).
Korak 2: Hlorinacija jodom supstituisane kiseline
U reakcioni sud sa tri grla koji je opremeljen sa refluks kondenzatorom, u atmosferi argona, mešani su rastvor tionil hlorida (25.5 ml) i sirova jodom supstituisana kiselina 367 (44,5 g, 0.3 75 mol) u benzenu (90 ml), tokom 24 časa, na sobnoj temperaturi. Rastvarači su evaporisani u vakuumu, da bi se dobio sirovi hlorid 3-(jođo)meti!-5-heksenske kiseline 368 (47 g). koji se u sledećem koraku direktno koristio bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (250 MHz. CDCI3): 1,90-2,05 (m. 2H). 2.15 (t, 2H). 2.90-3,10 (ni. 2H). 3.25 (dd. IH), 3.35 (dd. IH). 5,10-5,20 (m,2H), 5,15-5.80 (m. IH).
Korak 3: Acilacija-alkilacija sa S-2-amino-bufiramidom
U reakcioni sud sa tri grla, u atmosferi argona, u mehanički mešanu suspenziju molekularnih sita (29 g), KOH u prahu (22,3 g). anhidrovanog NaaSO^(28.8 g), tetra-n-butil amomjum bromida (2,8 g, 0,0086 mol) i S-2-amino butiramida ([a]<2>')r=+19,35 °; 26.3 g. 0.26 mol) u CH2CI2(470 ml) ohlađenom do temperature od 0 °C, ukapavanjem je dodat sirovi hlorid kiseline 368 (47 g. 0.172 mol) u CH2C12(300 ml). Rastvor je mešan tokom 5 časova na temperaturi od -5 °C, nakon čega je dodat KOH u prahu (6,2 g). pa je mešanje nastavljeno tokom još 3 časa na teperaturi od -5 °C. Reakciona smeša je filtrirana na hyflocel-u. a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirova reakciona smeša je redom prečišćavana hromatografijom na silikagelu (smeša AcOEt i i-PrOH u odnosu 97:03 (v/v)) i preparativnom hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi (smeša heksana i EtOH). da bi se dobila dva izomera (2S)-2-(4-alil-2-okso-l-pirolidinil)butanamida (respektivno 6,0 g (228) i 5.48 g
(224): 16% i 15%).
Nakon ruralne hromatografije su takođe izolovane i dve manje nečistoće, konkretno dva stereoizomera (2S)-2-[4-(2-jodopropil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida. i to225(0,22 g) i226(0,27 g). u vidu belih čvrstih supstanci dobijenih nakon rekristalizacije.
2.2.2. Alkilacija/aeilacija butiramida
Sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(5-nonil-2-okso-l-pirolidinil)butanamida je predstavljena kao što sledi.
Korak1:Otvaranje laktona
U rastvor y-nonalaktona (0.32 ml, 2 mmol) u tionil hloridu (164 ui, 2,25 mmol). dodat je cink hlorid (12 mg. 0,088 mmol). na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana tokom 24 časa. Dodat je metanol u višku, pa je reakciona smeša mešana tokom 10 minuta, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio metil estar 4-hloro-nonanske kiseline, koji je kao takav dalje korišćen.
Korak 2: Alkilacija
U rastvor metil estra 4-hloro-nonanske kiseline (2 mmol) u DMF (2 ml), redom su dodavani 2-amino butiramid (1 g, 10 mmol), 300 mg natrijum jodida (2 mmol) i 276 mg kalijum karbonata (2 mmol). Smeša je mešana tokom noći na temperaturi od 60 °C. Čvrste supstance su filtrirane i isprane sa CFDCF (2 x 2 ml). Filtratje koncentovan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio derivat estra, koji se kao takav koristio za ciklizaciju.
Korak 3: Ciklizacija:vidi uslove opisane u §1.2.2. i §1.2.3.
2. 3. Sinteza keto- pirolidin- 2- ona
Sinteza (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-l-pirolidinil]butanamida230je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla kroz rastvor PdCh (0,68 g, 0,0039 mol), CuCb (1,68 g, 0.0098 mol) u N-metiI-2-pirolidmonu (NMP. 40 ml) propuštan je kiseonik u vidu mehurića. i ukapavanjem (vreme dodavanje: 1,2 časova) je dodat rastvor (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-l-pirolidinil]butanamida 224 (4.13 g, 0.020 mol) u NMP (40 ml). Rastvor je mešan uz propuštanje mehurića tokom 0.75 časova, filtriran kroz celit i evaporisan u vakuumu (1 mmHg). Sirovi keton je prečišćen korišćenjem hromatografijc na silikagelu (smeša CH2C12, metil-t-butil etra i i-PrOH u odnosu 9:0,9:0.1 (v/v)). da bi se dobio (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-l-pirolidinil]bmanamid 230. u vidu bele čvrste supstance dobijene nakon rekristalizacije u AcOEt.
2. 4. Derivatizacija ketona 230
2.4.1. Sinteza alkohola
Sinteza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamida 233 je predstavljena sledećom šemom:
Korak 1: Redukcija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, rastvoru jedinjenja 230 (9 g, 0,012 mol) u EtOH (140 ml), dodat je u delovima NaBrLi, koji je ohlađen do temperature od -5 °C. Rastvor je potom mešan na ovoj temperaturi tokom 4 časa, reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, a reakciona smeša je evaporisana do suvog ostatka. Čvrsta supstanca je rastvorena u smeši MeOH i CH2CI2, a rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša MeOH i CH2CI?u odnosu 90:10 (v/v)). da bi se dobila epimerna smeša alkohola 369 (2.2 g. 79%), u vidu ulja. Sirova smeša je direktno acetilovana u narednom koraku. *H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 3,30-3,45 (m, IH), 1,70-1,80 (m, IH), 1,80-2,05 (m, IH), 2,20-2,40 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,00-3,20 (m, IH). 3.30-3,35 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,50-3,65 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4.45 (m, IH), 7,10 (s (široki), IH), 7,20 (s (široki), IH).
Korak 2: Acetilacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, rastvoru 4-N,N-dimetil aniinopiridina (0,11 g, 0,001 mol), piriđina (0,86 ml) i alkohola u CH2CI2(90 ml), dodat je acetil hlorid (0,91 g, 0,013 mol), na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan tokom 5 časova, reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CHiCB (3x), osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi acetat, koji je prečošćen hromatografijom na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva epimerna acetata 370 i 371 (respektivno 1.143 g i 1,17 g). Za smešu 370 i 371 u odnosu 1:1 pre hiralne hromatografije: !H NMR (400 MHz.
(CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H). 1.51-1. 82 (m, 4H), 1,89-1.98 (m. IH). 1.80-2,05 (m, IH). 2,04 (s. 3H). 2.16 (dd. IH), 2.38 (m, IH). 2.62 (dd. IH), 3,11 (dd. IH): 3.49 (dd, IH), 4,39-4.49 (m, IH), 4,89-4,99 (m. IH), 5,43 (s (široki), IH). 6,24 (s (široki), IH).
Korak 3: Deaeetilacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, mešani su suspenzija
samog enantiomera371(1.11 g. 0.0042 mol) i K2C03u EtOH, na temperaturi od 0 °C. tokom 20 časova, a zatim je reakciona smeša evaporisana do suvog ostatka, dok je sirovi alkohol prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša MeOH i CH2C12u odnosu 85:15 (v/v)). da bi se dobio (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid 233 (0,67 g, 72%). u vidu bele čvrste supstance, nakon rekistalizacije u acetonitrilu.
2.4.2. Fluorinacija jedinjenja230
Fluorinacija ketona 230 je korišćena za sintezu 2-[(4S)-4-(2.2-difluoropropil)-2-oksopirolidiniljbutanamida265.
Korak 1: Fluorinacija
U reakcionom sudu od teflona. oblika boce. u rastvor jedinjenja230(0,389 g. 0.0017 mol) u CH2C12. u delovima je dodat (MeOCH2CH2)2NSF3 (1.86 g, 0.009 mol), a zatim je reakciona smeša zagrevana na temperaturi od 80 °C tokom 4 časa. Rastvor je mešan tokom četiri časa na ovoj temperaturi, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem natrijum karbonata, reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Ck isprana sa IN HC1. osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio tercijarni amid 372 (1.2 g). LC/MS: 365 (MH+). Sirova smeša je direktno korišćena u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: Hidroliza i amonoliza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, rastvor sirovog jedinjenja 372 (0.28 g) u 6N HC1 je zagrevan na temperaturi od 60 °C tokom 22 časa. a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, dok je vodeni rastvor evaporisan do suvog ostatka.Čvrsta supstanca je sprašena u MeCN, filtrirana i osušena u vakuumu, da bi se dobila kiselina (1,2 g), u vidu bele čvrste supstance.
Sirovi proizvod je preveden u aniid pod standardnim uslovima opisanim u §6.3.1.
(korak 2), da.bi se dobila smeša (2S) i (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oksopirohdiniljbutanamida (respektivno 87% i 13%).
2. 5. Sinteza ( 2S)- 2-( 2- okso- 4- propil-]- pirolidinil) buianamida 158 i 159
2.5.1. Korak 1: Reduktivna aminacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275 mol) u PhMe (355 ml) je dodat 4-n-propiI-hiđroksifuranon 373 (35,5 g, 0,25 mol, sintetisan od strane Bourguignon JJ etal; J. Med. Chem. 1988. 31. 893-897), na temperaturi od 18 °C. Rastvor je mešan tokom pola časa na ovoj temperaturi, i pojavio se talog. Reakciona smeša je mešana tokom još 2 časa. pa je ukapavanjem u suspenziju dodat 4N NaOH (37.5 ml), nakon čega je dodat i vodeni rastvor NaBH4(6.2 g. 0.16 mol) u vodi (62 ml). Nakon jednog časa, reakcionoj smeši je pažljivo dodat AcOH (30 ml), zagrevana je na temperaturi od 50 °C tokom 3 časa, a zatim ostavljena tokom noći da se ohladi do sobne temperature. Dodat je 50% (vvAv) NaOH (20 ml), pa je vodena faza ekstrahovana sa PhMe (2x). Organske faze su kombinovane, isprane slanom vodom i koncentrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi nezasićeni piroitdon 374 (43,4 g), u vidu narandžastog ulja, koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Ova supstanca može da se rekristalizuje u belu čvrstu supstancu (DSC, pojava: Mp=72.9 °C).
2.3.2. Korak 2: Hidrogenohza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u suspenziju sirovog jedinjenja 374 (22 g, 0.105 mol) i 10% Pd/C (1,1 g) u vodi (220 ml) zagrejanoj do temperature od 50 °C. u delovima je dodat vodeni rastvor NH^COOH (8 g. 0,126 mol). Suspenzija je mešana tokom 3 časa na temperaturi od 50 °C, a zatim ohlađena do sobne temperature i mešana tokom noći. Nakon 18 časova, suspenzija je zagrejana do temperature od 50 °C, pa je u delovima dodat vodeni rastvor NH4COOH (8 g, 0.126 mol). Nakon 1.5 časova u delovima je dodat i treći deo vodenog rastvora NH4COOH (8 g. 0,126 mol). Suspenzija je mešana tokom pola časa na temperaturi od 50 °C i dodat je 10% Pd/C (1,1 g). Suspenzija je zatim mešana tokom 5 časova na ovoj temperaturi, a onda je ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi bez mešanja. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, isprana vodom (30 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (3x). Kombinovane organske faze su isprane slanom vodom i koncentrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon u vidu belih kristala (18,3 g). Dva dijastereoizomera su razdvojena primenom preparativne HPLC na hiralnoj fazi (smeša EtOH i heptana u odnosu 1:1), da bi se nakon rekristalizacije u iPnO dobila dva pirolidona 158 (9.5 g) i 159 (7,2 g), u vidu belih čvrstih supstanci.
Otkrivena su dva oblika jedinjenja 159 u čvrstoj fazi, konkretno oblik A i oblik B. Oblik A je tipično okarakterisan difrakcionim pikovima na uglovima 20 od 8.8. 9.8. 14.9. 35.0. 17,0, 17.1. 21.2, 21,4 i 24.8. Oblik B je tipično okarakterisan difrakcionim pikovima na uglovima 20 od 6.50, 11.25. 19.22, 23,44. 28.47 i 29.94.
2.5.3. Sinteza 5-hidroksi-4-propil-furan-2-ona
U Pari' aparat su postavljeni 5-hidroksi-4-propilo"/i-furan-2-on 373 (15 g. 0.1 mol), etil acetat (260 ml) i 5% Pd/C. Iz smeše su uklonjeni gasovi, pa je uveden vodonik pod pritiskom od 35 psi. Nakon toga smeša je mešana energično tokom 2 časa na temperaturi od 25 °C. Nakon filtracije na celitu. rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom na temperaturi od 50 °C. da bi se dobio 5-hidroksi-4-propil-furan-2-on u vidu sirovog proizvoda (prinos 100%). LC/MS: 145 (MH+).
PRIMER 3. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-piroliđin butanamida alkilacijom2-okso-pirolidina sa etil 2-bromo-butanoatom
3. 1. Sinteza 4- suptituisanih 2- okso- pirolidina
3.1.1.a.1. Dobijanje etil 3-(3-hlorofeniI)-2-propenoata 375:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 2 1. koji je opremljen aparatom za mehaničko mešanje i levkom za ukapavanje. u inertnoj atmosferi, u 1 1 THF je rastvoreno 106.2 g (755 mmol. 1 eq) 3-hlorobenzaldehida. i ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je dodato 341.9 g (980 mmol. 1.3 eq) etil (trifenilfosforaniliden)acetaia, uz jako mešanje. uz porast temperature do 10 °C. Smeša je mešana tokom jednog časa na temperaturi od 0 °C. a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u dieti! elru. filtriranjem je odstranjeni oksid trifenilfosfma. a filtrat je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg Si02, smeša pet. etra i EtOAc u odnosu 75:35), da bi se dobilo 191.8 g čistog jedinjenja 375, sa prinosom od 92%. 'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1.30 (t. 3H). 4.25 (q. 2H), 6,70 (d. IH). 7.40 (m. 2H). 7.50-7.70 (m, 2H), 7,85 (s (široki), IH).
3.1.1.a.2. Drugi postupci:
Alternativno, derivati cinamata su takođe sintetisani karbometilacijom akrilnog derivata, koja je katalizovana paladijumom. Na primer, etil (2£')-3-(5-pirimidinil)-2-propenoat 376 je dobijen reakcijom između etil akrilata i 5-bromopirimidina u prisustvu paladijum-acetata.
3.1.1-b. Dobijanje etil 3-(3-hlorofenil)-4-nitrobutanoata 377:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 500 ml. koji je opremljen sa refluks kondenzatorom, aparatom za magnetno mehaničko mešanje i levkom za ukapavanje. u inertnoj atmosferi, u 127 ml (2,37 mol, 5 eq) nitrometana je rastvoreno 100 g (447 mmol. 1 eq) etil 3-(3-hlorofenil)-2-propenoata 375. Nakon toga je ukapavanjem dodato 70,9 ml (447 mmol, 1 eq) diazabicikloundecena, uz snažno mešanje i održavanje temperature ispod 25 °C (ledeno/vodeno kupatilo). Tamno crvena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dietil etrom, isprana sa IN HC1, a vodena faza dva puta reckstrahovana etil etrom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncenirovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 128.5 g sirovog jedinjenja 377, uz prinos od 99%, koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku, 'li NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1.10 (L 3H). 2,70 (dd, IH). 2,75 (dd, IH), 3,95 (q. 2H). 4.95 (m, 2H). 7,20-7.45 (m. 4H).
3.1.1.CDobijanjeetil 4-amino-3-(3-hlorofenil)butanoata 378:
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 2 1. pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u 200 ml etanola je rastvoreno 196 g (733 mmol) etil 3-(3-hlorofenil)-4-nhrobutanoata 377. Zatim je dodata suspenzija 200 g prethodno osušenog (3x. etanol) niklovog katalizatora hidrogenizovanja u 700 ml etanola. pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenatoru. pri maksimalnom pritisku od 20 psi H2(IZRAZITO HGZOTERMNA REAKCIJA, neophodno hlađenje ledomA'odom). Iz smeše je uklonjen gas. filtrirana je na sloju celita/norita. a fihrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobilo 136.7 g sirovog jedinjenja 378. uz prinos od 78%:
koje je kao takvo korisćeno u sledećem koraku.
3.1.1.d. Dobijanje 4-(3-hlorofenil)-2-pirolidinona 379:
U reakcionom sudu oblika boce. zapremine 500 ml, koji je prilagođen refluks kondenzatoru i aparatu za magnetno mešanje, u 200 ml toluena je rastvoreno 135,7 g (561 mmol) etil 4-amino-3-(3-hlorofenil)butanoata 378. pa je smeša podvrgnuta refluktovanju tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan do suvog ostatka, a ostatak prečišćen korišćenje preparativne tečne hromatografije (1 kg SiCb. smeša CIDCE i EtOH. odnos 98:2 ->95:5), da bi se dobilo 54,4 g čistog jedinjenja 379 (prinos 49.2%). GS/MS: 197/197 M>.
3.1.1.f. Dobijanje etil 2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-l-pirolidiniI]butanoata 380:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 2 1, koji je opremljen sa kondenzatorom za refluktovanje, aparatom za magnetno mešanje i levkom za ukapavanje. u inertnoj atmosferi, u 1.4 1 acetonitrila je rastvoreno 54.4 g (278 mmol. 1 eq) 4-(3-hlorofenil)-2-pirolidinona 379. Nakon toga je dodato 64 ml (100,7 g, 556 mmol. 2 eq) metil 2-bromobutanoata. a temperatura je povišena do 50 °C. U delovima je dodato 22,24 g (556 mmol, 2 eq) natrijum hidrida, a teperatura je povišena do 65 °C. Smeša je mešana tokom još jednog Časa na temperaturi od 50 °C. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u etil acetatu, ispran vodom, a vodena faza je reekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do (tnvnu ostatka. Ostatak ie nrečišćen korišćeniemDreoarativne tečne hromatopraf ie f 1 k« Si02. smeša pet. etra i EtOAc u odnosu 70:30). da bi se dobilo 56.7 g čistog jedinjenja 380. uz prinos od 69%. !H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1.00 (m, 3H), 1,60-1.90 (m, 2H). 2.35-2,55 (m, IH: delimično preklapanje sa rastvaračem), 2.60-2,90 (m, IH: delimično preklapanje sa rastvaračem), 3.70 (s, 3H). 3,50-3,80 (m. 3H), 4.50 (m, IH), 7,20-7,50 (m. 4H).
3.1.1 .g. Dobijanje 2-[4-(3-hlorofeniI)~2-okso-l-pirolidinil]butanamida 381:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 1 1, koji je opremljen sa kondenzatorom za refluktovanje, aparatom za magnetno mešanje, u 600 ml metanola je rastvoreno 56.7 g (192 mmol) etil 2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-l-pirolidinil]butanoata 380. Gasoviti amonijak je propušten kroz rastvor u vidu mehurića, a zasićeni rastvor je držan na sobnoj temperaturi tokom 5 dana, uz povremeno ponovno dodavanje amonijaka do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg Si02. smeša CH2C12i EtOH u odnosu 97:3), da bi se dobilo 50 g čistog jedinjenja 381. uz prinos od 97.8%. 82.2 g smeše dijastereoizomera je razdvojeno korišćenjem hiralne preparativne tečne hromatografije (Chiralpak AD. smeša benzina i EtOH u odnosu 50:50). a svaki par enentiomera je razdvojen korišćenjem hiralne preparativne tečne hromatografije (Chiralpak AD, smeša benzina i EtOH u odnosu 50:50). Četiri jedinjenja su kristalizovana iz toluena, da bi se dobilo 16,79 g. 13,9 g. 15,84 g i 14,84 g jedinjenja 202. 203,204i205respektivno, uz ukupni prinos od 72%.
PRIMER 4. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-piroliđin butanamida
alkilaeijom/ciklizacijom estara 4-bromo-3-supstituisane-but-2-enske kiseline sa 2-amino-
butanamidima
4. 1. Sinteza estra 4- bromo- 3- supstiluisane- but~ 2- enske kiseline, alkilacija i redukcija
4.1.1. Brominacija etil estara 3-supstituisane krotonske kiseline
Sinteza etil estra 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enske kiseline382je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 2 1. sa mogućnošću za mehaničko mešanje, rastvor etil estra 2-tiofen-3-il-but-2-enske kiseline3S3(32,88 g. 0.211 mol) iz koga su odstranjeni gasovi, N-bromosukcinimida (37,56 g. 0.213 mol) i 2.2'-aza-bis-izobutironitrila (3,46 g, 0,231 mol) u CCL5(600 ml), podvrgnut je refluktovanju tokom 6 časova, a zatim ohlađen do sobne temperature i mešan tokom 20 časova. Suspenzija je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobilo sirovi bromid. koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša heksana i CHiCB u odnosu 65:35 (v/v)), čime je dobijen etil estar 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enoinske kiseline382(36.72 g, prinos 78%).<!>H NMR (250 MHz. (CDCI3): 3,80 (s, 3H), 4.95 (s, 2H). 6.25 (s, IH), 7.10 (dd, IH). 7,35 (đ. IH), 7,45 (d, IH).
4.E2. Alkilacija sa 2-amino-butanamidom
Sinteza 2-[2-okso-4-(2-tienil)-l-pirolidinil]butanamida 71 je predstavljena sledećom šemom:
4. 1. 2. 1.Korak 1: Alkilacija- ciklizacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 1 1. u atmosferi argona, tokom 20 časova na sobnoj temperaturi je mešan rastvor metil estra 4-bromo-2-tiofen-3-il-but-2-enske kiseline 382 (36,72 g, 0,134 mol), (S)-2-ammo-butiramida ([a]<2?>D: 19.09 °; 31.6 g. 0.270 mol) u THF (350 ml). Suspenzija je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobili sirovi nezasićeni pirolidoni 384 i 385 (43.47 g). koji su u sledećem koraku korišćem bez daljeg prečišćavanja. Sirovi pirolidon se može izolovati i obično je to smeša dvostruko vezanih izomera (olefm u 3.4 i 4,5, pri čemu je prvi glavni).<!>H NMR (250 MHz, (CD3J7SO): 0,80 (t, 3H), 1,30-1.90 (m, 2H). 4,40 (d, IH), 4.45 (m, IH), 4,70 (d, IH). 6,30 (s, 2H). 7.0 (s (široki), IH), 7.15 (dd, IH). 7,40 (s (široki), IH). 7.50 (d. IH), 7,85 (d, IH).
4. 1. 2. 2. Korak 2: Re dukcija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 0,5 1, u atmosferi argona, u rastvor sirovog nezasićenog pirolidona 384/385 (14 g, 0,044 mol), CoCi2 (0,062 g, 0.0005 mol) u EtOH (100 ml) i dietilen glikol dimetil etru (65 ml) ohlađenom do 0 °C, u delovima je dodat NaBH4(1.75 g. 0.044 mol). Nakon 0.75 časova, reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluktovanja tokom 48 časova, i tokom tog vremena su sukcesivno tri puta dodati NaBH4(1,75 g, 0.045 mol) i CoCh (0.062 g, 0,0005 mol) na svakih 10 časova, sve dok početna supstanca nije utrošena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, hidrolizovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. ekstrahovana sa AcOEt. osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografijom na silika gelu (smeša CH2C12 i MeOH. u odnosu 97:03 (v/v)), čime je dobij eno 4.15 g 2-[2-okso-4-(2-tienil)-! -pirolidiniljbutanamida (prinos 38%). Smeša stereoizomera je prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), da bi se dobila dva dijastereoizomera (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-!-pirolidinil]buianamida 71 (rekristalizovanog u AcOEt) i 72 (rekristalizovanog u AcOEt). U ovom konkretnom slučaju, su tokom prečišćavanja takođe dobijene dve manje nečistoće, konkretno dva dijastereoizomera (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-l-piroIidinil] butanamida 84 (0,25 g, rekristalizovanog u AcOEt) i 85 (0,44 g, rekristalizovanog u AcOEt).
4. 2. Sinteza azidofenilpirolidona
Sinteza enantiomera (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-l-pirolidinil]butanamida 86 je predstavljena sledećom šemom:
4.2.1.Sinteza anilina
4.2.1.1. Korak 1: Alkilacija (S)-2-amino-butiramida sa meti estrom 4-bromo-3-(3-nitrofenil)-but-2-enske kiseline 386
Sinteza jedinjenja 386 je sprovedena kao stoje opisano u §4.1.1. 'H NMR (250 MHz.
(CD3)2SO): 1.30 (t, 3H). 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6.45 (s, IH), 7.75 (dd. IH), 8.10 (dd. IH). 8.45 (d, IH).
Alkilacija je sprovedena prema eksperimentalnom postupku opisanom u §4.1.2.1.
(prinos 59%). LC/MC: 290 (MH+).
4.2.1.2. Korak 2: Redukcija
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 2.5 1, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (3 1) je rastvoreno 7.22 g (0,025 mol) jedinjenja 387 i Pd na aktivnom uglju (10%
(w/w). 0,2 g), pa je smeša hidrogenisana na Parr hidrogenatoru, pri maksimalnom pritisku od 20 psi H2. Nakon jednog časa, iz smeše je uklonjen gas, filtrirana je na sloju celitamorita. a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobilo sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2CI2i MeOH u odnosu 93:07 (\v'v)), čime je dobijena smeša dijastereoizomera, koji su dalje prečišćeni korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su nakon reakcije sa HC1 u EtOH (za sintezu fndrohlorida) dobijenadva dijastereoizomera (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-l-pirolidinil]butanamida 90 (0,800 g, rekristalizovanog u EtOH) i 91 (1.21 g, rekristalizovanog u EtOH), u vidu njihovih hidrohloridnih soli.
4.2.2. Sinteza fenilazido 86
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor slobodne baze (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-l-pirolidmil]butanam]da 90 (0.8 g. 0.0031 mol) u 10 Ml HC1 (6.5 ml) ohlađene do temperature od 0 °C. ukapavanjem je dodat rastvor NaN02(0,232 g. 0.0037 mol) u vodi (1.5 ml). Nakon pola časa na sobnoj temperaturi, dodat je NaN3 (0.220 g. 0,0037 mol) u vodi (2 ml), a nastali rastvor je mešan tokom pola časa na temperaturi od 0 °C. U reakcionu smešu je dodat NaOH (33% (w/w)), pa je razblažena sa EtOAc. Vodena faza je zakišeljena do pH vrednosti od 5.6. i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i koncntrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2C12i MeOH u odnosu 97:03 (v/v)). čime je. nakon rekristalizacije u MeCN, dobijeno 0.42 g čistog enantiomera (2S)-2-[2-okso-4-(3-azidofenil)-l-pirolidinil]butanamida 86 (prinos 48%).
4. 3. Sinteza ( 2S)- 2-[ 4-( 3- amino- 2, 4, 6- tribromofenil)- 2- okso- l - pirolidinijbutanamida 107
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 4 časa na sobnoj temperaturi je mešan rastvor Ph3PCH2Ph£r3(2,870 g, 0,048 mol) i jedinjenja 90 (0.420 g. 0.0016 mol) u CH2C12(10 ml) i MeOH (5 ml), zajedno sa NaHC03(0,407 g, 0.048 mol)
(rastvor je naranžaste boje). Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi anilin, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt i etanola u odnosu 98:02 (v/v)). čime je dobijeno 0.38 g očekivanog anilina 107 (prinos 47%. rekristalizovanog iz Et20).
4. 4. Sinteza ( 2S)- 2-[ 4- metil- 2- okso- l- pirolidinijbutanamida 35 i 36
Jedinjenja 35 i 36 su dobijena hiralnim prečišćavanjem racemskog jedinjenja 389 na hiralnoj stacionarnoj fazi korišćenjem EtOH i heksana kao rastvarača. Jedinjenje 35 je dobijeno u vidu belih kristala nakon rekristalizacije u i-Pr2OEt. Jedinjenje 36 je dobijeno u vidu belih kristala nakon rekristalizavcije u Et20.
PRIMER 5. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamiđa derivacijom iz metil 1-fl-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata11.
5. 1. Sinteza metil 1-[ 1-( aminokarbonil) propil]- 5- okso- 3- pirolidinkarboksilata 11/ 12
Ova transformacija je opisana u §7.0.1., pri čemu se dobijaju dva estra 11 i 12.
5.2. Sinteza l-[ 2S- l-( aminokarbonil) propil]- 5- okso- 3- pirolidinkarboksilne kiseline 48
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor enantiomerno čistog estra 11 (22,62 g. 0,1 mol) u MeOH koji je ohlađen do temperature od 0 °C. dodat je rastvor IN NaOH (126 mi). Nakon 1,5 časova na ovoj temperaturi, reakciona smeša je zakišeljena sa IN HC1 (109 ml), a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan sa i-PrOH, filtriran, a zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu, da bi se dobila sirova kiselina (17.82 g), koja je rekristalizovana iz MeCN. čime je dobijena enantiomerno čista 1-[2S-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilna kiselina 48.
5. 3. Sinteza ( 2S)- 2-[ 4-( L 3. 4- ohadiazoI- 2- il)- 2- okso- l- pirolidiniI] butanamid 50
Korak 1: Reakcija sa nidrazinom
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, tokom 24 časa je mešan rastvor estra 11 (3 g. 0,013 mol) i hidrazin hidrata (0,7 ml) u EtOH (3 ml). Nakon toga je žuti rastvor koncentrovan, da bi se dobio sirovi hidrazin 391, koji je stajanjem kristahzovao (2.37 g, prinos 79%). GC/MS: 228 (M+).
Korak 2: Sinteza oksadiazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, tokom 24 časa je na temperaturi od 110 °C zagrevan rastvor sirovog hidrazina 391 (opisan u predmetnom pronalasku. 3 g. 0,013 mol), tri etil ortoformata (2 ml) i p-to)uen sulfonske kiseline. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi oksadiazol. koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša Cl-ECbi MeOH u odnosu 95:05 (v/v)), čime je dobijen (2S)-2-[4-(L3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-l - pirolidiniljbutanamid 50 (0,312 g), u vidu ulja.
5. 4. Sinteza derivata 1, 3, 4- oksadiazola
Alternativno, derivati 1,3.4-oksadiazola se mogu dobiti iz hidrazina 391. Na primer. 2-[2-okso-4-(5-sulfanil-l ,3,4-oksadiazol-2-il)-l -pirolidiniljbutanamid 51 se dobija reakcijom hidrazina 391 sa CS2i KOH u EtOH.
5. 5. Sinieza 4- amino- pirolidin- 2- ona 392
5.5.1. Korak 1: Sinteza karbamata 393
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, na temperaturi od 55 °C je zagrevan rastvor enetiomerno čiste l-[2S-l-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilne kiseline 48 (19.06 g, 0,089 mol), difenilfosforil azida (26,9 g. 0.097 mol) i Et2N (13,5 ml) u MeCN (225 ml), uz oslobađanje j\L. Temperatura je održavana na 55 °C tokom pola časa, pa na 70 °C tokom 2 časa, a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature. Dodat je benzil alkohol (9,25 ml), i rastvor je podvrgnut refluktovanju tokom 4 časa, ohlađen do sobne temperature i koncentrovan u vakuumu. Sirovi karbamat je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt, MeOH i NHUOH u odnosu 95:04.01 (v/v)), čime su dobijena dijastereoizomerna karbamata 394 (2,64 g, 9,3%) i 393 (11,9 g, 42%). Za 393:<]>H NMR (250 MHz, CDChJ: 0,90 (t, 3H), 1,30-1.90 (m, 2H). 2,35 (dd. IH), 2,75 (dd, IH), 3,30 (dd, IH). 3.75 (m, IH), 4,30-4,50 (m, 2H), 5.10 (s. 2H). 5,35 (s(široki), IH), 5.55 (s(široki), IH), 6,40 (s(široki). IH), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Korak 2: Sinteza 4-amino-pirolidin-2-ona 392
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 0,25 1, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (300 ml) je rastvoreno 11,9 g (0,037 mmol) jedinjenja 393 i Pd na aktivnom uglju (10% (w/w), 0,2 g), pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenizatoru pod maksimalnim pritiskom od 20 psi H2. Nakon 20 časova, iz smeše su odstranjeni gasovi, filtrirana je kroz sloj celita/norita, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi amin. koji je rekristalizovan iz PhMe, čime je dobijen 2-[4-amino-2-okso-l-pirolidiniljbutanamid 392 (6.99 g. kvantitativno).
5. 6. Sinteza 4- pirol- pirolidin- 2- ona 223
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, na temperaturi od 70 °C je zagrevana suspenzija 2-[4-amino-2-okso-l-pirolidinil]butanamida 393 (6,99 g, 0,037 mol), dimetoksitetrahidrofurana (5.53 g. 0.041 mol), piridina (50.6 ml) i AcOH (36 ml), sve dok se početne supstance nisu rastvorile. Nakon dva časa na ovoj temperaturi, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncenirovana u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CHiCF i McOJI u odnosu 95:05 (v/v)), da bi se dobilo jedinjenje 223 u vidu ulja (2.67 g, 30.1%).
5. 7. Brominacija 4- pirol- pirolidin- 2- ona 223
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 0,25 1, u atmosferi argona, sa magnetnim mešanjem, ohlađen je do temperature od -78 °C rastvor 2S-4-pirol-pirolidin-2-ona 223 (1.18 g. 0,0049 mol), iz koga su odstranjeni gasovi, u obliku čistog enentiomera u THF (35 ml), a zatim je u delovima dodat N-bromosukcinimid (0,877 g, 0,005 mol). Reakciona smeša je mešana tokom pola časa, pa je dodat Na^SiOs(0,9 g). da bi se prekinula reakcija sa NBS. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu i prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša EtOH i CHjCF u odnosu 05:95 (v/v))Tda bi se nakon rekristalizacije u MeCN dobio (2S)-2-[4-(2-bromo-l H-pirol-1 -il)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamid 234 u beie čvrste supstance (1,05 g, 67%).
Alternativno, korišćenjem istog eksperimentalnog postupka i 2 eq N-bromosukcinimida, može se dobiti dibromopirol 237.
5. 8. Sinteza tetrazolil derivata
Alternativno postupku opisanom u §5.6., reakcijom 2-[4-amino-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida sa tri etil ortoformijatom, NaN3i AcOH se dobija 2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-1 -il)-1 -pirolidiniljbutanamid 67.
5. 9. Sinteza ( 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- il) derivata
Alternativno postupku opisanom u §5.6.. reakcijom 2-[4-amino-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida sa piridinom i l,2-bis((dtmetilamino)metilen)hidrazinom se dobija 2-[2-okso-4-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-l-pirolidinil]bmanamidi 65 i 66.
PRIMER 6. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamida olefmacijom 1-(I-(tercbutoksikarbonil)propiIj-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396.
6. 1. Sinteza l-[ l-( tercbutoksikarbonil) propil]- 5- okso- 3- pirolidinkarboksaldehida 396
Korak 1: Kondenzacija 2-amino butirata sa metil itakonatom
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 1 1. u atmosferi argona, rastvor 2.2-dimetiletil (S)-2-ammo-butanoata (komercijalno dostupan. 46,6 g, 0.268 mol) i dimeiil itakonata (83 ml. 0.59 mol) je podvrgnut refluktovanju u MeOH (400 ml), tokom 20 časova. Reakciona smeša je mešana tokom 20 časova na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2C1; i MeOH u odnosu 97:03 (v/v)), da b: se dobio metil 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat 397 (81.6 g. kvantitativno). Analiza 1:1 smeše l-[(lS)-l-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 397: 'HNMR (250 MHz. (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1.44 (s. 9H), 1,60-1,65 (m, IH). 1.65-1.90 (m. IH), 2.40-2,65 (m, 2H, delimično preklapanje sa signalima rastvarača), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4.40 (dd, IH).
Alternativno, reakcija se može izvesti sa racemskim 2,2-dimetiletil-2-amino-butanoatom, da bi se dobio racemski butanamid sa sličnim prinosom.
Korak 2: Sinteza aldehida 396
Redukcijaestra 397 do alkohola 398
Navedena reakcija je izvedena prema postupku opisanom u §7.0.2. korišćenjem jedinjenja 397. bilo u čistom enanttomernom obliku, u obliku smeše dva dijastereoizomera. ili u obliku smeše 1:1:1:1 4 dijastereoizomera. Za smešu 1:1 dijastereoizomerne smeše/e/r-butil(2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidinil]butanoata 398: GC/MS: 257 M+
Oksidacija do aldehida 396
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u suspenziju CrOj(6.2 g, 0,062 mol) u pindinu (11,3 ml) i CH2C12(80 ml), dodat je rastvorlerc- buul(2Sj-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidinil]butanoata 398 (4.0 g, 0,016 mol) u CH2C12(8 ml), uz mešanje na sobnoj temperaturi. Temperatura je povišena do 30 °C, a suspenzija je mešana tokom 0.2 časa. Suspenzija je filtrirana kroz celit. a filtrat je redom isprana sa IN HC1 i slanom vodom, zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi aldehid, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša heksana i acetona u odnosu 70:30 (v/v)), čime je dobijeno 2,3 g 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propilj-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehiđ 396 (41 %).
Alternativno, reakcija se može izvesti sa racemskim estrom, da bi se dobio racemski aldehid sa sličnim prinosom. Analiza 1:1 smeše l-[(lS)-l-(tercbutoksikarbonil)propi!]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396:<!>H NMR (250 MHz. (CDCI3): 0,91 (t, 3H). 1.44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, IH), 1,90-2,15 (m, IH), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, IH), 3,65-3,79 (m, IH), 3,83-3,94 (m, IH jednog od dijastereoizomera), 4,48-4,62 (m. IH), 9,74 (s(široki,
IH).
6. 2. Olefinacija 1-[( 1S)- 1-( iercbutok^ ikarbonil) propil]- 5~ okso- 3- pirolidinkarboksaldehida
396
6.2.1. Sinteza ctilenskih derivata
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3.. etilenski derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije 1.-[(] S)-l -(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 i fosfonijum soli. u prisustvu jake baze. Na primer. 2.2-(dimetil)etil estar (2S)-2-(2-okso-4-vinil-l-pirolidinil)buterne kiseline se dobija reakcijom aldehida 396 sa Ph3PCH3Br i n-BuLi u THF.
6.2.2. Olefinacija sa Ph3P/CBr4
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3., halovinil derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije l-[(lS)-l-(tercbutoksikarboniI)propiI]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 u prisustvu fosfina i halogenometana. Na primer, 2.2-(dimetil)etil estar (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-dibromovinil)-l-pirolidinil)buterne kiseline se dobija reakcijom aldehida 396 sa CBr4u prisustvu trifenilfosfina.
6.2.3.Olefinacijasa (MeiNjsP/CF^Br:
Gore navedenom šemom je predstavljena sinteza dva dijastereoizomera 2.2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2.2-difluorovinil)-l-pirolidinil)buterne kiseline 399. U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor CF2Br2(58 g. 0.25 mol ) u THF (280 ml) ohlađenom do temperature od -78 °C (izgleda belog taloga), dodat je (Me?N)3P (89.8 g. 0,55 mol), pa je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. U prethodno pripremljenu fosfonijum soje ukapavanjem dodat rastvor aldehida396u vidu 1:1 smeše dijastereoizomera (35.2 g, 0.138 mol) u THF. Nakon jednog časa, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je razblažena heksanom. isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi olefin. koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2CI2i MeOH u odnosu 99:01 (v/v)), čime je dobijeno 34.6 g 1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovmil)-l-pirolidiniljbuterne kiseline399(87%). 'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0.81-0.91 (m. 3H). 1.44 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, IH). 1.80-1.95 (m. IH). 2.30-2.40 (m, 2H. delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,00-3.35 (m, 2H), 3.45-3,55 (m. IH). 4,20-4,40 (m, IH). 4.60 (ddd. IH za jedan od dijastereoizomera), 4.75 (ddd, IH za drugi dijastereoizomer).
6.2.4. Olefinacijasa(nBujjP/CCFjF
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3.. halovinil derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije l-[(lS)-l-(tercbutoksikarbonil)propiI]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida396u prisustvu fosfina i halogenometana. Na primer. 2.2-(dimetil)etil estar 2-(2-okso-4-(2-(Z)-fluorovinil)-l-pirolidinil)buterne kiseline se dobija iz aldehida396sukcesivnim reakcijama sa CFCI3i (nBu)3P, nakon čega sledi defosforilacija intermedijera vinilne fosfonijum soli sa NaOH.
Alternativno, derivati 4-cijano-pirolidona se mogu dobiti reakcijom 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 sa hidroksilaminom, a potom sa SeCh-
6. 3. Aminacija 2, 2- dimetiI- etil estra
6.3.1. Deprotekcija sa trifluorosirćetnorn kiselino i aminoliza
Sinteza dva dijastereoizomera (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-đifluorovinil)-l-piroliđiniljbutanamida213i222je predstavljena sledećom šemom:
Korak1:Deprotekcija 2,2-(đimetiI)etil estra
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, tokom 20 časova na sobnoj temperaturi je mešan rastvor 1:1 dijastereoizomerne smeše 2.2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-3-pirolidinil)buterne kiseline 399 (31,8 g. 0.110 mol) u trifluorosirćetnoj kiselini (170 ml) i CH2CI2(500 ml). Reakciona smeša je evaporisana do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u toluenu, ponovo evaposrisan do suvog ostatka da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina, čime je dobijeno 32 g sirovih kiselina, koje su u sledećem koraku korišćene bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: 234 (MH+)
Korak 2: Aktivacija i amonoliza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, sa mehaničkim mešanjem, u rastvor smeše kiselina (25,6 g, 0,11 mol) u CH;C12(250 ml) i trietilamina (33.7 ml) ohlađenog do temperature od -15 °C, dodat je CICOOEt (23 mi. 0,24 mol). Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 časova na temperaturi od -10 °C, a zatim je NH3u gasovitom stanju propušten u vidu mehurića kroz rastvor, dok je temperatura održavana ispod 0 °C. Suspenzija je mešana tokom 1 časa na temperaturi od 0 °C. zatim zagrejana do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi amidi su prečišćeni korišćenjem liromatografije na koloni silika gela (smeša CH2CI2i EtOH u odnosu 99:01 (v/v)), čime je dobijeno 23 g 1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimelil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-l-pirolidiniljbuterne kiseline, koji je dalje prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva dijastereoizomera 213 (10,1 g, reknstahzovan iz i-Pr20) i 222 (11,2 g, reknstahzovan u i-P12O).
6.3.2. Alternativno, deprotekcija se može izvesti sa bromokatehol boranom
Četiri dijastereoizomera 2-(2-okso-4-(2.2-dimetilvinil)-1 -pirolidiniljbutanamida 163 su dobijena reakcijom 1:1:1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(đimetil)etil estra 2-(2-okso-4-(2,2-dimetilvinil)-l-pirolidiniljbuterne kiseline sa bromokatehol boranom. da bi se dobila kiselina, nakon čega sledi aminacija pod uslovima opisanim u §6.3.1. (korak 2).
6. 4. Sinteza acetilemkih derivata
6.4.1. Sinteza 2-(4-etinil-2-okso-l-pirolidinil)butanamida 206/207
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor 1:3 smeše dva dijastereoizomera 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida (neodređene stereohemije, 10,95 g, 0,031 mol) u THF ohlađenom do temperature od -78 °C, dodat je n-butillitijum(l,6 M u heksanima, 116 ml). Bela suspenzija je mešana tokom 1,5 Časova na ovoj temperaturi, dodat je MeOH (320 ml), a reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi alkin je rastvoren u smeši EtOH i CH2CI2u odnosu 10:90 (v/v), fdtriran kroz celit, koncentrovan u vakuumu, a dobijena čvrsta supstanca je prečišćena korišćenjem prvo hromatografije na koloni silika gela (smeša EtOH i CH2CB u odnosu 10:90 (v/v)), a zatim hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva dijastereoizomera 2-(4-etinil-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida 206 (0,84 g, rekristalizovan u PhMe) i 207 (0,44 g, rekristalizovan u PhMe).
Alternativno, 2-(4-bromo-etinil-2-okso-l -pirolidiniljbutanamid 267 se dobija reakcijom 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 47 sa dva ekvivalenta kalijum tercbutoksida u THF, na niskim temperaturama (-50 °C do 0 °C).
6.4.2. Sinteza 2-(4-propin-l-il-2-okso-l-pirolidiniljbutanamid 280
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor CuCN (0,82
g) i LiCl (0,78 g) u THF (10 ml) na temperaturi od -10 °C, dodat je rastvor metil cink hlorida (dobijenog iz metillitijuma (1,5 M u etru, 6,14 ml) i ZnCB (1,25 g) u THF (15 ml). U drugom
reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor 2-(4-bromo-etinil-2-okso-l-pirolidinil)butanamid (1 g, 0,0036 mol) u THF (20 ml) na temperaturi od -10 °C. dodat je NaH (80% u ulju, 0,097 g). a nakon toga 1 ZnCh (0,50 g). Ovaj amidni rastvor je zatim ukapavanjem dodat na organokuprat koji je ohlađen do temperature od -78 °C. Reakciona smeša je na ovoj temperaturi mešana tokom 3 časa. nakon čega je tokom noći ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon hidrolize sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2, osušen preko magnezijum sulfata,
filtriran i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi alkin, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime je dobijen 2-(4-propin-l-il-2-okso-l -pirolidiniljbutanamid 280.
6. 5. Hidrogenacija olefinskih pirolidona
Sinteza 1:1:1:1 smeše 4 dijastereoizomera 2-[4-(2.2-difluoroetil)-2-okso-l-pirolidiniljbuianamida157je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 0,25 1, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (50 ml) je rastvoreno 1 g (0.0043 mmol) jedinjenja156i Pd na aktivnom uglju (10%
(w/w). 0,2 g), pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenatoru. Nakon 20 časova, iz smeše su odstranjeni gasovi, filtrirana je kroz sloj cehta/norita. a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi fluoro alkan, koji je rekristalizovan iz PhMe, čime je dobijen 2-[4-(2.2-difluoroehl)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamid157(0.75 g), u vidu bele čvrste supstance.
6. 6. Sinteza 2-[ 4-( 5- melil- l, 3- oksazo/- 2- iI)- 2- okso- J- pirolidiniljbutanamida 62 i 63
Korak 1: Hidroliza estra
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor metil 1-[1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 397, u vidu 1:3:3:1 smeše 4 stereoizomera (3 0 g. 0.035 mol) u MeOH (100 ml) na temperaturi od 20 °C. dodat je IN NaOH (39 ml). Rastvor je mešan tokom pola časa. evaporisan do suvog ostatka i zakišeljen do pH vrednosti od 1 sa IN HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobila sirova kiselina 400 (8.45 g,) u vidu bele čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (250 MHz. (CD3)2SO): 0.80 (t. 3H). 1.44 (s, 9H), 1.55-1,60 (m, IH), 1.70-1,95 (m, IH). 2,40-2,55 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3.10-3.55 (m, IH, delimično preklapanje sa rastvaračem), 4.45 (dd, IH).
Korak2: Sinteza amida401
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor kiseline 400 (0.678 g. 0,0025 mol) u CH2CI2(10 ml) i trietilaminu (0.77 ml) ohlađenom na temperaturi od -20 °C. dodat je CICOOEt (0,50 ml. 0,005 mol). Reakciona smeša je mešana tokom 1.5 časova na temperaturi od -10 °C, nakon čega je u rastvor dodat propargil amin (0,36 ml), dok je temperatura održavana ispod 0 °C. Suspenzija je mešana tokom 1 časa na temperatun od 0 °C. a zatim zagrejana do sobne temperature, pa filtrirana, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi amid je prečišćen korišćenjem hromatografije na kolom silika gela (smeša CH2C12i MeOH u odnosu 98:02 (v/v)), da bi se dobilo 0.8 g propargil amida401,u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera. 'H NMR (250 MHz. (CD3)2SO): 0,80 (t. 3H), 1,44 (s. 9H). 1.55-1.65 (m. IH), 1.70-1,95 (m, IH), 2.40-2,55 (m. 4H. delimično preklapanje sa rastvaračem), 3.0-3.70 (m, 3H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,70-3,90 (m, 2H), 4.45 (m, IH). 8.45 (m. IH).
Korak 3: Sinteza oksazola 402
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, refluktovanju tokom 1 časa su podvrgnuti rastvor amida 402 (0,77 g. 0.0025 mol) u AcOH (40 ml) i Hg(OAc)2 (0,048 g. 0.00015 mol), zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature. koncentrovana u vakuumu i hidrolizovana sa zasićenim rastvorom Na2CC>3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2a organska faza je isprana slanom vodom, osušena iznad magnezi jum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša heksana i AcOEt u odnosu 50:50 (v/v)), čime je dobijen čist oksazol402(0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (JvH ). koji se može prevesti u jedinjenje62i63amonolizom analogno postupku opisanom u §6.3.1.
6. 7. Sinteza tetrazol
6.7.1. Sinteza nesupstituisanih tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, tokom 2 časa je u DMF (60 ml), na temperaturi od 110°C.zagrevan rastvor racemskog nitrila403(2.66 g. 0.011 mol), NaN3(4.8 g. 0,073 mol) i Et3N-hidrohlorida (10,12 g), a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature i evaporisana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CFECE, MeOH i AcOH u odnosu 90:08:02 (v/v)), čime je dobijen racemski tetrazol estar404(3,42 g. 0,010 mol), u vidu 1:1:1:1 smeše dijastereoizomera. LC/MS: 295 (MH+).
6.7.2. Alkilacija tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri gria. u atmosren argona.tOKom zv časova je na sobnoj temperaturi zagrevana suspenzija racemskog tetrazola 404 (5,6 g. 0,019 mol), K2CO3(2,88 g) i Mel (1,3 ml) u DMF (60 ml), a zatim je reakciona smeša evaporisana u vakuumu. Sirova smeša je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša MTBE i heksana u odnosu 50:50 (v/v)), čime su dobijena dva regioizomerna tetrazola 405 (1.98 g. 34%) 1 406 (1.03 g, 17%). u vidu ulja. LC/MS: 309 (MH+).
6. 8. Sinteza tiazola
6.8.1. Sinteza fioamida
6.8.1.1.Amonoliza jedinjenja 397
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 0.5 1, sa mehaničkim mešanjem, koji je opremljen kondenzatorom za refluktovanje, i sa dodatnom gasnom cevi koja je zaronjena u rastvor, u 100 ml metanoia je rastvoreno 10 g (0,035 mmol) jedinjenja 397. Kroz rastvor je propušten gasoviti amonijak u vidu mehurića a zasićeni rastvor je ostavl jen da stoji na sobnoj temperaturi tokom jednog dana. uz povremeno dodavanje amonijaka do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen sirovi amid 407 (9,6 g, 100%). 'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0.85 (t, 3H). 1,44 (s. 9H), 1,55-1.60 (m. IH), 1,70-1,95 (m, IH), 2,40-2,60 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3.00-3.70 (m, IH, delimično preklapanje sa rastvaračem). 4,35-4.45 (m. IH), 6,95 (s(široki). IH), 7,40 (s(široki), IH).
6.8.1.2.Sinteza tioamida 408
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, tokom 6 časova je na temperaturi od 5 °C mešan rastvor sirovog amida 407 (6 g, 0,022 mol), P4S10(4.93 g, 0.011 mol) i l\aHC03(3,73 g) u MeCN (100 mi). Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, dok je sirovi tioamid prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt i heksana u odnosu 50:50 (v/v)), čime je nakon rekristalizacije iz AcOEt dobijen tioamid408(3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (MH+').
6.8.2.Sinteza supstituisanih tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, refluktovanju tokom 3 časa su podvrgnuti rastvor tioamida408u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera (prema predmetnom pronalasku, 1,5 g. 0.005 mol). A1203(12 g) i 1-bromo-2-dimetoksi prop-2-en (0,85 ml) u PhMe (100 ml). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, Čime je dobijen sirovi tiazol 409 (0.5 g, 30%). koji je u sledećim koracima korišćen bez daljeg prečišćavanja. GC/MS: 324 (MH+').
6.8.3. Sinteza nesupstituisanih tiazola
Alternativno, nesupstituisani tiazoii se mogu dobiti reakcijom tioamida 408 sa ALO;, ibromo-acetaldehidom (nastalog in situ iz bromo-2,2-dimetoksi etana u kiseloj sredini).
6.8.4.Sinteza l,2,4-tiadiazol-5-ilderivata
Alternativno, l,2,4-tiadiazol-5-il derivati se mogu dobiti reakcijom tioamida408redom sa N.N-dimetil-acetamid dimetilacetalom, a nakon toga ciklizacijom u prisustvu piridina.
6. 9. Sinteza 2, 2- dimetil etil estra 2-[ 2- akso- 4-( 3- piridinilkarbonil)-] - pirolidiniljbuterne
kiseline 410
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. u atmosferi argona, u rastvor kiseline 400 (1,90 g, 0,007 mol) u PhMe (20 ml), dodat je SOCh (0.56 ml), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 1.5 časova, i postala je žuto obojena. Nakon hlađenja do sobne temperature, u jednom koraku su dodati PdCl:(PPli3)2 (0.25 g. 0.00035 mol) i 3-trimetilstanil-piridin (1,7 g. 0.007 mol), a reakciona smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 0,5 časova ohlađena do sobne temperature i dodata joj je voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom, a kombinovane organske faze su isprane slanom vodom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu (3.2 g). Sirovi keton je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša Cl-fCNi MeOH u odnosu 97:03 (v/v)). čime je dobijeno 1,3 g ketona410u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera. LC/MS: 333 (MH+).
PRIMER 7. Sinteza 2-(4-supstituisane-2-okso-pirolidinil)butanamida supstitucijom aktivisanog 2-(4-hidroksimetil-2-okso-piroItdiniI)butanamiđa
7. 0. Sinteza početnih alkohola
7.0.1. Sinteza estar-amida
7.0.1.a. Sinteza metil l-[(lS)-l-(aminokarboniI)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 11/12
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 10 1, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za rcfluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 6,13 1 MeOH je rastvoreno 1226 g (12 mol, 1 eq) (2S)-aminobutanamida i 1912 ml (2150 g. 13,2 mol. 1,1 eq) dimetil itakonata. Smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 3 0 časova, a zatim postepeno ohlađena do temperature od 20 °C tokom 4 časa. Smeša je filtrirana, talog je ispran sa MeOH. a kombinovane organske faze su koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 3.283 g sirovog intermedijera, uzjnrinos od 74%.
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 20 1. opremljenom mehaničkom mešalicom, Rasbig koloni i nastavku za destilaciju, u inertnoj atmosferi, u 11.6 1 toluena su rastvoreni sirovi intermedijer i 84,7 g (893 mmol, 0.1 eq) 2-hidroksipiridina. Smeša je podvrgnuta refluktovanju, a nastali metanol je uklonjen destilacijom tokom 8 časova, sve dok nije sakupljeno 480 ml. Temperatura u sudu je dostigla 112 °C. Smeša je ohlađena i koncentrovana do suvog ostatka, da bi se dobilo 2,187 g sirovog amidnog estra, u vidu smeše dijastereoizomera u odnosu 57,5:42.5.
Dva dijastereoizomera su razdvojena preparativnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Chiralpak AD 100<*>500 mm, smeša EtOH i vode u odnosu 99,9:0.1), a eluati su koncentrcvani do suvog ostatka, da bi se dobilo 968 g sirovog jedinjenja 12 (eluirano prvo) i 1.052 g sirovog jedinjenja 11 (drugo eluirano). Sirovo jedinjenje 12 nije kristalizovalo. pa je rastvoreno u 1.5 1 EtOH i čuvano u tom obliku za dalju upotrebu. Sirovo jedinjenje 31 je rekristalizovano iz 2 1 EtOAc, da bi se dobilo 676 t> čisto« iedinienia 11.
Alternativno, na sličan način su dobijeni metil ]-[(lS)-2-amino-l-metil-2-oksoetil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat, metil 1 -[(1 S)-l -(aminokarbonil)butil]-5-okso-3~pirolidinkarboksilat i metil 1-{(.1 S)-l-[(metilamino)karbonil]propil}-5-okso-3-pirolidinkarboksilat.
7.0.2. Sinteza alkohol-amiđa
7.0.2.a. Sinteza (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidiniI]butanamida 6
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 2 ]. opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 300 ml EtOH je dodat rastvor 133 g(583 mmol, 1 eq) (2S)-2-(4-metoksikarbonil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 11 u 200 ml EtOH. pa je smeša ohlađena do temperature od 0 °C. Nakon toga je u delovima tokom 1,5 časova dodavano 66,2 g (1,74 mol. 12 eq) NaBH4u čvrstom stanju, a sve vreme je temperatura održavana između 2 i 4 °C. Nakon 2 časa. temperatura je tokom 1 časa postepeno podignuta do 12 °C, pa je ponovo smanjena do 2-4 °C. Tokom jednog časa je ukapavanjem dodavano 240 ml zasićenog rastvora NH4C1. a nakon toga 120 ml acetona, pa je smeša ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, a talog je ispran sa 3 x 70 ml EtOH. dok su kombinovane organske frakcije koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 148 g sirovog jedinjenja 6. Ono je suspendovano u 300 ml CH2CE i mešano tokom 30 minuta, filtrirano, isprano sa 2 x 100 ml CH2C12, i osušeno, čime je dobijeno 114 g čistog jedinjenja 6 (prinos 98%).
Alternativno, na sličan način su dobijeni metil (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidiniljpropanamid. (2S)-2-[4-(hidroksimetil )-2-okso-l-pirolidinilJpentanamid i (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l -pirolidinilj-yV-metilbutanamid.
7. 1. Sinteza direktnom transformacijom alkohola korišćenjem PPH3
7.1.1. Sinteza (2S)-2-(4-(jodometil)-2-okso-l-piroIidiniI]butanamida10
U reakcionom sudu sa tri grla. zapremine 10 1. opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 3 1 acetonitrila je rastvoreno 400 g (2 mol. 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimeti!)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 6. Nakon toga dodato je 629 g (2,4 mol. 1,2 eq) trifenilfosfma, a potom i 608 g (2,4 mol. 1,2 eq) joda, iz tri puta tokom 5 minuta. Smeša je tokom 30 minuta zagrejana do temperature od 60 °C, a potom mešana na toj temperaturi tokom 5 časova. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u rastvoru 750 g Na2S203u 10 1 vode, i mešana tokom 4 časa na temperaturi od 50 °C. Talog je uklonjen filtracijom i ispran vodom 3x11. Kombinovane organske faze su tretirane sa 1 kg NaCl i ekstrahovane sa CH2CI26x11. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 482 g sirovog jedinjenja 10. Ono je kristalizovano u toluenu. Nekoliko šarži je rekristalizovano zajedno iz etil acetata. da bi se dobilo 425 g čistog jedinjenja 10. prinos 68%.
Alternativno, na sličan način su dobijeni (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-l-pirohdinilj-N-metilbutanamid 146, (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-l-pirolidinil]propanamid 110, (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-l-pirolidinil]pentanamid 105, (2S)-2-[4-(bromometiI)-2-okso-l - pirolidiniljbutanamid 8 i (2S)-2-[4-(hlorometil)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamid 30.
7.1.2. Sinteza (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksimetil)-l-pirolidinilJbutanamida 18
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 50 ml. opremljenom mehaničkom mešalicom i levkom za ukapavanje. u inertnoj atmosferi, u 20 ml THF je rastvoreno 1 g (5 mmol. 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 6. a potom ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je redom dodavano 517 mg fenola. 0.87 ml (960 mg) dietil azodikarboksilata i 1.44 g trifenilfosfina (5,5 mmol, 1.1 eq svake od supstancija), pa je smeša mešana tokom 2 časa. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (500 kg SiOi, smeša Cl-ECFi EtOH u odnosu 97,5:2.5), da bi se dobio 1,1 g čistog jedinjenja 18, prinos 80%. kristalizovanog iz etil acetata.
7.2. Sinteza supstitucijom mezilala
7.2.1. Sinteza {l-[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil metansulfonata 37
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 4 1. opremljenom mehaničkom mešalicom, levkom za ukapavanje i kondenzatorom za refluktovanje. u inertnoj atmosferi, u 2 1 CH2C12je rastvoreno 114 g (569 mmol. 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 6, a potom ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je u jednom koraku dodato 158,5 ml (115 g. 2 eq) suvog trietilamina, a potom je ukapavanjem tokom 1 časa dodat i rastvor 66,3 ml (96,2 g, 1.5 eq) metansulfonil hlorida u 190 ml CIECk a sve vreme je održavana temperatura od 4 °C. Nakon 4 časa. u smešu je dodato 7.5 ml metansulfonil hlorida i 15 ml trietilamina, pa je smeša ostavljena tokom noći u frižideru. Smeša je filtrirana, ostatak ispran sa CHiCk a kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu do suvog ostatka, da bi se dobilo 216 g sirovog jedinjenja 37. Ono je prečišćeno korišćenjem preparativne tečne hromatografije u nekoliko delova (1 kg SiO?. smeša CFHCh1EtOH u odnosu 100:0 -> 96:4), da bi se dobilo 109 g čistog jedinjenja 37, prinos 69%.
Alternativno, na analogan način je dobijen {1-[(1 S)-l-(aminokarbonil)propilJ-5-okso-3-pirolidinil}metil 4-metilbenzensulfonat 31.
7.2.2. Sinteza (2S)-2-[4-(aziđometiI)-2-okso-l-pirolidinil]butanamid 32
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 3 1, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje. u inertnoj atmosferi, u 300 ml acetonitrila je rastvoreno 89,7 g (322 mmol, 1 eq) (l-f(lS)-l-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidiniljmetil metansulfonata 37. Nakon toga je u jednom koraku dodato 27,3 g (419 mmol. 1,3 eq) natrijum azida, sa 150 ml acetonitrila. Smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 20 minuta, i mešana tokom noći. Dodato je još 3.1 g (48 mmol, 0,2 eq) natrijum azida. pa je refluktovanje nastavljeno do ukupnog vremena od 44 časova. Nakon hlađenja do temperature od 10 °C. smeša je filtrirana, a filtrat je ispran sa 3 x 50 ml acetonitrila. a kombinovane organske frakcije su koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 77.3 g sirovog jedinjenja 32. Ono je kristalizovano iz 150 ml etil acetata na temperaturi od 10 °C. da bi se dobilo 60 g čistog jedinjenja 32, prinos 82%.
Alternativno, na sličan način iz derivata aktivisanih alkohola, kao što su mezilati. tozilati ili halidi, dobijeni su (2S)-2-[4-(fluorometil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamid 44, (2S)-2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-l-ilmetil)-l-pirolidiniljbutanamid 39, (2S)-2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-l-ilmetil)-]-pirolidiniljbutanamid 40, (2S)-2-[2-okso-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil;>-l-pirolidiniljbutanamid 55, 2-[2-okso-4-(lH-l,2,3-triazol-1 -ilmetil)-1 -pirolidiniljbutanamid 56, (2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metilj-2-okso-l-pirolidiniljbutanamid 24. (2S)-2-[2-okso-4-( 1 - pirolidmilmetil)-l -pirolidiniljbutanamid 15 i (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinilmetil)-l - pirolidiniljbutanamid 17.
7. 3. Druge sinteze
7.3.1.Sinteza {l-[(lS)-l-(aminokarboniI)propil]-5-okso-3-pirolidiniI}metil nitrata 38
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 500 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 250 ml acetonitrila je rastvoreno 8,10 g (26 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(jođometil)-2-okso-l - pirolidiniljbutanamida 10. Dodato je 4,86 g (28,6 mmol, 1,1 eq) srebro nitrata, pa je smeša podvrgnuta refluktovanju. Nakon dva časa, dodato je 440 mg (2,8 mmol, 0,1 eq) srebro nitrata, a refluktovanje je nastavljeno do ukupnog vremena od 4 časa. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (200 g Si02, smeša CH2C12, MeOH i NH4OH u odnosu 96:5.4:0,6), da bi se dobilo 5.7 g sirovog jedinjenja 38. Ono je kristalizovano iz 50 ml etil acetata, čime je dobijeno 4.13 g čistog jedinjenja 38, prinos 65%.
7.3.2. Sinteza 2-{4-[(benziloksi)metil]-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida153/154
1. 3. 2. a. Sinteza terc- butil ( 2S)- 2-{ 4- l( beriziloksi) meiilj- 2- okso- l- pirolidinil} butanuata
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 100 ml. opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 60 ml DMF je suspendovan1,1 g (60%>, 27.5 mmol, 1,1 cq) natrijum hidrida. pa je smeša ohlađena do temperature od 0 °C. Uz oprez je dodato 6,37 g (24,8 mmol. 1 eq) terc-butil (2S)-2-(4-(hidroksimetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanoata 398 u 10 ml DMF. Nakon 10 minuta, dodato ie 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmol, 1 eq) benzil bromida u 10 ml DMF, mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na temperaturi od 0 °C, a zatim još tri časa na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u smeši slane vode i CHjCF. dekantovan i ekstrahovan sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, koncentrovane do suvog ostatka, a ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiC>2, smeša heksana i MTBE u odnosu 40:60->0:100), da bi se dobilo 3,2 g smeše t-Bu i benzil estara u dve frakcije, ukupan prinos 37%. Bez izmena korišćeni u sledećem koraku 7.3.Lb. 'H NMR (250 MHz, CDCI3): 0.85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, IH), 2,45 (dd, IH), 2,55-2,70 (m, IH), 3.45-3.55 (m, IH), 4,40 (dd, IH), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m,5H).
7. 3. 2. b. Sinteza 2-{ 4-[( benziloksi) metil]- 2- okso- l- pirolidinil} butanamida 153
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 50 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 20 ml MeOH je rastvoreno 1,75 g frakcije obogaćene benzil estrom. Nakon toga je kroz rastvor propušten gasoviti amonijak u vidu mehurića, zasićeni rastvor je držan na sobnoj temperaturi tokom 24 časa, a povremeno je ponovo dodavan amonijak do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan do suvog ostatka i prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg Si02, smeša CH2CL i MeOH u odnosu 98:02->90:10), da bi se dobila dva dijastereoizomera.
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 25 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 16 ml 1:1 smeše CH2CI2i TFA je rastvoreno 1,24 g frakcije obogaćene t-Bu estrom, a reakciona smeša je držana tokom 24 časa na temperaturi od 0-5 °C. Rastvor je koncentrovan do suvog ostatka, koji je rastvoren u 10 ml CH2CI2. Dodato je 1.2 ml (2,2 th. eq) trietilamina, a smeša je ohlađena do temperature od -20 °C. Ukapavanjem je dodato 780 pl etil hloroformata, pa je smeša ostavljena da se postepeno zagreje do temperature od -10 °C tokom 1,5 časova. Gasoviti amonijak je propuštan kroz rastvor u vidu mehurića tokom 0,5 časova, pa je smeša ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga je filtrirana, taiog je ispran sa CH2C12, kombinovane organske faze su koncentrovane do suvog ostatka i prečišćene korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg S1O2, smeša CH2CI2i MeOH u odnosu 98:02->90:10), da bi se dobila dva dijastereoizomera. Prvi i drugi eluirani dijastereoizomeri iz dva ciklusa prečišćavanja su kombinovani i kristalizovani iz toluena, da bi se dobilo 305 mg čistog jedinjenja 153 i 480 mg čistog jedinjenja 154. ukupan prinos 11%.
7.3.3. Sinteza (2S)-2-{4-[(5-metil-lH-l,2,3-triazoI-l-il)metiI]-2-okso-l-pirolidinil}butanamida 52
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla. zapremine 50 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 20 ml toluena je rastvoren 1 g (4,44 mmol. 1 eq) (2S)-2-[4-(azidometil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 32. Dodato je 1.55 g (4,88 mmol, 1,1 eq) 1-(trifenilfosforaniliden)acetona, pa je smeša zagrevana tokom 24 časa na temperaturi od 80 °C. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiCb. smeša CFBCU, MeOH i NH4OH u odnosu 94.5:5:0,5). Dobijena supstanca je suspendovana u 15 ml vode i liofilizovana. da bi se dobilo 240 mg čistog jedinjenja 52 u vidu prozirnog ul ja, prinos 42%.
7.3.4. (2S)-2-[4-(izotiocijanatometil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida 49
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 500 ml. pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u 100 ml etanola je suspendovano 900 mg 10% Pd adsorbovanog na aktivnom uglju. Dodat je rastvor 8.7 g (38 mmol) (2S)-2-[4-(azidometil)-2-okso-1-pirolidiniljbutanamida 32 u 150 ml etanola, pa je smeša hidrogenisana na Parr hidrogenatoru tokom 2 Časa, pri maksimalnom pritisku od 30 psiUi-Iz smeše je uklonjen gas, filtrirana je na sloju celita/norita, a ostatak je ispran sa EtOH 2 x 100 ml, pa su kombinovani ljkrati koncentrovani do suvog ostatka, da bi se dobilo 7.93 g sirovog jedinjenja412,prinos 100%. koji je kao takav korišćen u narednom koraku. GC/MS: 199 (M+').
7. 3. 4. a. Sinteza ( 2S)- 2-[ 4-( izotiocijanatomelil)- 2- ohio- l- pirolidiniljbutanamida 49
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 100 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 25 ml DMF je rastvoreno 4,5 g (22,7 mmol, 1 eq) tiokarbonilimidazola, a smeša je ohlađena do temperature od 0 °C. Ukapavanjem tokom 30 minuta je dodato 4,53 g (22,7 mmol. 1 eq) (2S)-2-[4-(aminometil)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida 412 u 25 ml DMF, pa je smeša mešana tokom 3 časa na sobnoj temperaturi i ostavljena je preko noći. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je rastvoren u 20 ml toluena, i ponovo koncentrovan do suvog ostatka, koji je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (350 g Si02, smeša CFLCF, MeOH i NRjOH u odnosu 93.4:6:0,6), da bi se dobilo 3,1 g sirovog jedinjenja 49. Proizvod je sprašen u 20 ml etra, filtriran, a ostatak (1,9 g) je kristalizovan iz 15 ml acetonitrila, čime je dobijeno 1,2 g čistog jedinjenja 49.
Jedinjenja formule I, prikazana u Tabeli koja sledi, se mogu dobiti analognim postupkom ili na drugi način koji je opisan u predmetnom pronalasku.
Stereohemijske informacije se nalaze u tabeli u dve kolone označene kao »podaci o konfiguraciji«. Druga kolona pokazuje da li jedinjenju nedostaje stereogeni centar (AHIRALNO), da li je čist enantiomer (ČIST), da li je racemat (RAC), ili je smeša dva ili više stereoizomera. moguće u nejednakom odnosu (MIX). Prva kolona sadrži stereohemijsku oznaku za svaki prepoznati centar, koja sledi 1UPAC brojnu oznaku korišćenu u pretkoloni. Sam broj označava postojanje obe konfiguracije na datom centru. Broj iza koga su oznake »R« ili »S« ukazuju da je poznata apsolutna konfiguracija na tom centru. Broj iza koga je oznaka »§« ukazuje na postojanje samo jedne, ali nepoznate apsolutne konfiguracije na tom centru. Stavljanje slova (A,B,C,D) na početku je način da se razlikuju različiti enantiomeri ili racemati iste strukture.
U tabeli su tačke topljenja u najvećem broju slučajeva određene na osnovu početka DSC krive. Kada je data vizuelna (fuzionometarska) tačka ključanja, vrednost je u zaaradama
U tabeli se brojevi u koloni »sinteza« odnosi na sintezu koja se konkretno koristila za najvažnija jedinjenja. Postoji mogućnost da su potrebne blage varijacije da bi sedobila analogna jedinjenja. Takve modifikacije su poznate stručnjaku koji je obučen za organsku sintezu.
PRIMER 8:Testvezivanja LBS
[LBS je skraćenica za vezujuće mesto Ievetiracetama (Levetiracetam Binding Site), prema M. Noyer et al, Eur. J. PharmacoL 286 (1995), 137-146]
Konstanta inhibicije (Kj) jedinjenja se određuje eksperimentima kompetitivnog vezivanja, merenjem vezivanja određene koncentracije radioaktivnog liganda u ravnotežnim uslovima sa različitim koncentracijama neobeležene supstance koja se testira. Koncentracija testirane supstance koja inhibira 50% specifičnog vezivanja radioliganda se naziva IC5(,. Ravnotežna konstanta disocijacije Kjje proporcionalna IC50vrednosti i izračunava se korišćenjem Cheng i Prusoff jednačine (Cbeng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972. 22. 3099-3108).
Opseg koncentracija obično obuhvata 6 tog jedinice sa različitim koracima ( 0, 3 do 0, 5
log). Testovi se sprovode u mono- i duplikatu, a svako određivanje Kjse vrši na dva različita
uzorka testirane supstance.
Moždana kora mužijaka Sprague-Dawley pacova mase 200-250 g se homogenizuje korišćenjem Potter S homogenizatora (10 udara na 1000 obrtaja u minuti; Braun, Nemačka) u 20 mmol/] Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/1 sukroze (pufer A); sve operacije se izvode na temperaturi od 4 °C. Homogenat se centrifugira na 30000 x g tokom 15 minuta. Sirovi membranski materijal u vidu loptica se resuspenduje u 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7.4) (pufer B), i inkubira tokom 15 minuta na temperaturi od 37 °C. centrifugira se na 30000 x g tokom 15 minuta i dva puta ispere istim puferom. Tako dobijeni materijal u obliku loptica se resuspenduje u puferu puferu A, pri koncentraciji proteina u opsegu od 1 5 do 25 mg/ml. i polirani se u tečnom azotu.
Membrane (150-200 pg proteina po testu) se inkubiraju na temperaturi od 4 °C tokom 120 minuta u 0.5 ml Tri-HCl koncentracije 50 mmol/1 (pH 7,4) koja sadrži MgCb u koncentraciji od 2 mmol/1, [_<1>Hj-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida u koncentraciji od 1-2 x 10"<9>mol/l i rastuće koncentracije testirane supstance. Nespecifično vezivanje se defmiše kao rezidualno vezivanje uočeno u prisustvu koncentracije referentne supstance (npr. 10''' mol/l Ievetiracetama) koja vezuje praktično sve receptore. Radioligandi koji su vezani za membrane su razdvojeni od onih koji nisu vezani korišćenjem brzom filtracijom kroz filtre od staklenih vlakana (ekvivalent VVhatman GF/C ili GF/B: VEL. Belgija), prethodno potopljenih u 0,1% polietilenimina i levetiracetamu u koncentraciji od 10"<J>mol/1, da bi se smanjilo nespecifično vezivanje. Uzorci i filteri su isprani sa najmanje 6 ml 110
Tris-HCl u koncentraciji od 50 mmol/1 (pH 7,4) puderu. Ceiokupan postupak Lltracije nije duži od 10 sekundi po uzorku. Radioaktivnost zadržana na filterima se određuje tečnom scintilacijom u P-brojaču (Tri-Carb 1900 ili TopCount 9206, Camberra Packard. Belgija, ili bilo koji drugi ekvivalentni brojač). Analiza podataka se sprovodi kompjuterizovanim postupkom fitovanja pomoću nelinearne krive korišćenjem sistema jednačma koje opisuju nekoliko modela vezivanja, uz pretpostavku o nezavisnim populacijama receptora koji međusobno ne interaguju, a koje se povinuju zakonu o dejstvu masa.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju pKjvrednosti od 6.0 i veće. Poseban afinitet pokazuju jedinjenja br.: 8, 9. 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43. 46. 47, 49, 64, 71, 72. 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96. 98, 100, 103, 105, 1 10, 1 19, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162. 163, 164. 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175. 176, 180,181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198,200, 201.204, 205,207,209,211,212, 213. 214, 215, 219, 221. 222. 223, 224, 225. 226, 228. 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267. 304, 306,350. 351.
PRIMER 9: Životinjski model miševa osetljivih na zvuk
Cilj ovog testa je procena antikonvulzivne snage jedinjenja kod na zvuk osetljivih miševa, koji predstavljaju genetski životinjski model sa refleksnim epileptičnim napadima. U ovom modelu primarne generalizovne epilepsije, napadi su izazvani bez električne ili hemijske stimulacije, a tipovi napada su, barem delimično, slični u svojoj kliničkoj fenomenologiji napadima koji se javljaju kod ljudi (Ldscher W. & Schmidt D., Epilepsv Res.
(1998). 2, 145-181: Buchhalter J.R., Epiiepsia (1993), 34. S31-S41).
Korišćeni su mužijaci ili ženke genetski, na zvuk osetljivih miševa (14-28 g; N010). izvedeni iz DBA soja originalno izabranog od dr Lehmann-a iz Laboratorije za fiziologiju zvuka (Pariz) i odgajani u UCB PHarma Sector uzgajivačnici od 1978. Eksperimentalni dizajn se sastoji od od nekoliko grupa, od kojih jedna dobija vehikulum kao kontrolu, a druge grupe različite doze testiranog jedinjenja. Jedinjenja se primenjuju intraperitonealno, 60 minuta pre izazivanja audiogenih napada. Opseg doza koje se primenjuju pokazuje logaritamsku progresiju, generalno između 1,0 x 10"' ml/kg i L0 x 100 mol/kg, uz testiranje manjih ili većih doza po potrebi.
Za samo testiranje, životinje su stavljene u male kaveze, jedan miš po kavezu, u gluvoj sobi. Nakon perioda orijentacije od 30 sekundi, kroz zvučnike, koji su postavljeni iznad svakog kaveza, tokom 30 sekundi je sproveden zvučni stimulus 90 dB. 10-20 kHz).Miševi su posmatrani tokom ovog perioda, i beleženo je prisustvo tri faze aktivnosti karakteristične za napad, konkretno divlje trčanje, klonički i tonički grčevi. Određivan je procenat miševa koji su zaštićeni od pojave divljeg trčanja, kloničkih i toničkih grčeva.
Za aktivna jedinjenja, izračunavana je ED5ovrednost, tj. doza koja izaziva 50% zaštite u odnosu na kontrolnu grupr, sa intervalom poverenja od 95%o, korišćenjem Probit analize proporcije zaštićenih miševa za svaku od 3 faze aktivnosti karakteristične za napad (SAS/STAT® Softvvare, verzija 6.09, PROBIT postupak).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju ED50vrednosti od 1,0 x IO"<4>ili manje. Posebno obećavajuću aktivnost pokazuju jedinjenja br.: 8, 9. 10, 22. 23, 27, 30. 31, 32, 33.38,40,41.46.47. 64.71.72,81,86, 87.88. 92. 93.95.96. 100, 105, 110. 146. 151. 152, 156. 158, 159, 162, 163, 164. 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198.200.201,204. 205, 207, 209, 211, 212. 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250. 251, 252, 264, 265, 267 AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 i AA 5.

Claims (5)

  1. Jedinjenje sa formulom I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno timešto: Xje -CA'N^R6 ili -CA'-R<8>; A i A su, nezavisno, kiseonik, sumpor ili -NR ; R<1>je vodonik, Cl-20 alkil grupa, aril grupa ili -CH2-R<la>gde je R<la>aril grupa, heterociklična grupa, halogen, hidroksi grupa, amino grupa, nitro grupa ili cijano grupa; R<3>je vodonik, halogen, tiol, nitro, nitroksi, cijano, azido, karboksi, amido grupa, sulfonska kiselina, sulfonamid, Cl-20 alkil, alkenil, alkinil, estarska, etarska, aril, heterociklična, alkiniloksi, aciloksi, oksiestarska, oksiamido, alkilsulfoniloksi, alkilsulifniloksi, arilsulofniloksi, arilsulfiniloksi, ariloksi, aralkoksi, heterociklokooksi grupa ili tio derivat, acil derivat, sulfonil derivat ili sulfinil derivat; R3a je vodonik, halogen, Cl-20 alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa; R<5>, R<6>i R<9>su isti, ili različiti, a svaki je, nezavisno, vodonik, hidroksi, Cl-20 alkil, aril, heterociklična grupa ili oksi derivat; i R je vodonik, hidroksi, tiol grupa, halogen, Cl-20 alkil, aril, hetericiklična grupa ili tio derivat; svaka alkil grupa može, nezavisno, da bude opciono supstituisana sa od 1 do 5 halogenih atoma, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, tiocijanato, acil, aciloksi, sulfonil derivata, sulfinil derivata, alkilamino, karboaci, estarskih, etarskih, amido, azido, cikloalkil grupa, sulfonskih kiselina, sulfonamidnih grupa, tio
    derivata, oksiestarskih, oksiamido, heterocikličnih, vinil, Cl-5 alkoksi, C6-10 ariloksi ili C6-10 aril grupa;
    svaka aril grupa može, nezavisno, opciono da bude supstitiuisana sa od 1 do 5 halogenih atoma, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, sulfonil, sulfinil, alkilamino, karboksi, estarskih, etarskih, amido, azido grupa, sulfonskih kiselina, sulfonamidnih grupa, alkil-sulfonil, alkiltio, oksiestarskih, oksiamido, aril, Cl-6 alkoksi, C6-10 ariloksi, Cl-6 alkil, Cl-6 haloalkil grupa;
    svaka heterociklična grupa može nezavisno, opciono da bude supstitiuisana sa jednim, ili većim brojem, alkil grupa, halogenih atoma, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, tiocijanato, acil, aciloksi grupa, sulfonil dervata, sulfinil derivata, alkilamino, karboksi, estarskih, etarskih, amido, azido grupa, cikloalkil, sulfonskih kiselina, sulfonamidnih grupa, tio derivata, oksiestarskih, oksiamido, heterocikličnih, vinil, Cl-5 alkoksi, C6-10 ariloksi ili C6-10 aril grupa;
    svaka alkenil ili alkinil grupa može da bude, nezavisno, opciono supstituisana sa najmanje jednim halogenim atomom, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, aril ili heterocikličnom grupom;
    uz uslove daje najmanje jedna odR3 i R<3a>različita od vodonika; 5 6 2 • i da, ukoliko je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je -CONR<J>R°, A<z>je kiseonik a R<1>je vodonik, metil, etil ili propil grupa, tada je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di-metil ili mono-etil grupe; a kada su R<1>i R<3a>obe vodonici, A<2>je kiseonik a X je -CONR<5>R<6>, tada je R<3>različita od karboksi, estarske, amido grupe, supstituisanog okso pirolidina, metil, naftil, fenil grupe opciono supstituisane oksi derivatima ili, u para položaju, atomom halogena.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto X predstavlja supstituentsku grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: a) -CONR5R6;b) -CONR<5>R<6>, gde su R<5>i R<6>vodonici, Cl-4 alkil, fenil ili alkilfenil grupe; c) -CONR<5>R<6>; gde suR5i R<6>, svaki nezavisno, vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc- butil, 2,2-dimetilpropil grupa; 5 6 S 6 d) -CONR<J>R°; gde su R<J>i R°, svaki nezavisno, vodonik ili metil grupa; e) -CONR5R<6>;gde je najmanje jedna odR<?>iR<6>vodonik, ili su obe vodonici; ili f) -CONH2.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto R<1>predstavlja supstituentsku grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: a) vodonika, Cl-20 alkil i aril grupe; b) vodonika, Cl-12 alkil i aril grupe; c) vodonika, niskomolekulske alkil i fenil grupe; d) metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc- butil, 2,2,2-trimetiletil grupe, od kojih je svaka opciono vezana preko metilenskog mosta i istih grupa supstituisanih najmanje jednim atomom halogena; ili d) etil grupe.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto R<3a>predstavlja supstituentsku grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: a) vodonika, Cl-20 alkil, aril i aralkil grupe; b) vodonika, metil, etil, fenil ili benzil grupe; c) vodonika, halogena, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc- butil, 2,2,2-trimetiletil grupe i istih grupa supstituisanih najmanje jednim atomom halogena.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4,naznačeno timešto R<3a>predstavlja supstituentsku grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: a) vodonika i Cl-20 alkil grupe; b) vodonika i niskomolekulske alkil grupe; ili c) vodonika.
    Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto R<3>predstavlja supstituentsku grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: a) vodonika, Cl-12 alkil grupa gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, tiocijanato ili alkoksi grupa i vezanih za prsten bilo direktno, bilo preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i, opciono, Cl-4 alkilenskog mosta; C2-6 alkenil ili alkinil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogena; azido; cijano; amido;
    karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksidopiridil, tiomorfolinil, benzdioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i piperazinil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Cl-6 alkil i fenil grupe i vezana za prsten bilo direktno, bilo preko karbonilne grupe ili Cl-4 alkilenskog mosta; naftil i fenil, fenilalkil i fenilaklenil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, Cl-6 alkil, Cl-6 haloalkil, Cl-6 alkoksi, Cl-6 alkiltio, amino, azido, fenil i nitro grupe, pri čemu je svaka od njih za prsten vezana direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe, te, ociono, Cl-4 alkilenskog mosta; b) isto kao pod a) osim što je bilo koja alkil Cl-6 alkil a bilo koji Cl-4 alkilenski most je metilenski; c) Cl-6 alkil grupe opciono supstituisana sa jednim, ili većim brojem supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, tiocijanato, azido, alkoksi, alkiltio, fenilsulfonil; nitrooksi; C2-3 alkenil i alkinil grupa, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem halogena ili acetil; tetrazolil, piridil, furil, pirolil, tiazolil i tienil grupa; ili fenil i fenilalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Cl-6 alkil, Cl-6 haloalkil, Cl-6 alkoksi, amino, azido, fenil i nitro grupe, od kojih je svaka vezana za prsten direktno ili preko sulfoniloksi grupe i, opciono, Cl-4 alkilenskog mosta, posebno metilenskog; d) kao pod c) osim što je bilo koji Cl-4 alkilenski most metilenski; e) vodonika, halogena ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc- butil, 2,2,2-trimetiletil grupe, ili istih grupa supstituisanih najmanje jednim atomom halogena; f) Cl-4 alkil grupe opciono supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, tiocijanato i azido, C2-5 -alkenil i -alkinil grupa, gde je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogena; tienil; ili fenil grupa opciono supstituisanim jednim ili većim brojem supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Cl-6 alkil, Cl-6 haloalkil i azido grupa; i g) Cl-6 alkil i C2-6 haloalkenil grupe. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1naznačeno timešto je R<8>supstituentska grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od: a) vodonika, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc- butil, 2,2,2-trimetiletil, fenil, benzil grupe i istih grupa supstituisanih najmanje jednim atomom halogena; ili b) vodonika i metil grupe. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    A2 je kiseonik;
    Xje-CONR5R6 ili -CO-R8;
    R1 je vodonik ili Cl-20 alkil, aril grupa, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano grupa;
    R<3>je vodonik ili halogen, nitro, cijano. acil, aciloksi grupa, sulfonil derivat, sulfinil derivat, karboksi, estarska, etarska, amido grupa, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksikarbonil grupa, tio derivat, Cl-20 alkil, oksiestarska, oksiamido, aril, alkiniloksi, aciloksi, oksiestarska, oksiamido, alkilsulfoniloksi, alkilsulfiniloksi, arilsulfoniloksi, arilsulfmiloksi, ariloksi, aralkoksi, heterociklooksi, heterociklična, vinil grupa, a R<3>može, dodatno, da predstavlja C2-5 alkenil, C2-5 alkinil ili azido grupu, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem halogena, cijano, tiocijano, azido, ciklopropil, acil i/ili fenil grupa; ili fenilsulfoniloksi gde bilo koji fenil ostatak može da bude supstituisan jednim, ili većim brojem halogena, alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, amino i/ili fenil grupa;
    R3a je vodonik;
    R<5>i R<6>su iste ili različite, a svaka je, nezavisno, vodonik, hidroksi, Cl-20 alkil, aril, heterociklična grupa ili oksi derivat; a
    R<8>je vodonik, hidroksi, tiol grupa, halogen, Cl-20 alkil, aril, heterociklična, alkiltio grupa ili tio derivat. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8,naznačeno timešto
    R<1>je metil, etil, propil, izopropil, butil ili izobutil grupa;
    R<3>je Cl-5 alkil, C2-5 alkenil, C2-C5 alkinil, ciklopropil, azido grupa, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem halogena, cijano, tiocijanato, azido, alkiltio, ciklopropil, acil i/ili fenil grupa; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloksi, tetrazol, tiazol, tienil, furil, pirol, piridin grupa, gde bilo koji fenil ostatak može da bude supstituisan jednim, ili većim brojem, halogena, alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, amino i/ili fenil grupa; najpoželjnije je da to bude metil, etil, propil, izopropil, butil ili izobutil grupa.
    Xje-COOH ili -CONH2. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9,naznačeno timešto
    R<1>je metil, etil ili n-propil grupa;
    i
    Xje-CONH2. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    X je -CA'NH2, -CA^HCrL:ili -CA'N(CH3)2;
    R1 je Cl-20 alkil ili fenil;
    R<3>je Cl-20 alkil, alkenil, alkinil, cijano, izotiocijano, etarska, karboksilna, amido, aril, heterociklična grupa; ili
    R<3>je CH2R<10>gde je R<10>vodonik, cikloalkil, oksiestarska, oksialkilsulfonil, oksiarilsulfonil, aminoalkilsulfonil, aminoarilsulfonil, nitroksi, cijano, izotiocijanato, azido, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, heterociklična, ariloksi, alkoksi ili trifluoretil grupa;
    R<3a>je vodonik, Cl-20 alkil ili aril grupa; ili
    R<3>i R<3a>grade cikloalkil grupu. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    R1 je Cl-20 alkil grupa;
    R<3a>je vodonik;
    R3 je vodonik; Cl-12 alkil grupa opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, cijano, tiocijanato ili alkoksi grupa i vezana za prsten bilo direktno, bilo preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i, opciono, Cl-4 alkilenskog mosta; C2-6 alkenil ili alkinil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogena; azido; cijano; amido; karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksopiridil, tiomorfolinil, benzdioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i piperazinil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Cl-6 alkil i fenil grupe i vezana za prsten bilo direktno, bilo preko karbonilne grupe ili Cl-4 alkilenskog mosta; naftil; ili fenil, fenilalkil i fenilaklenil grupe, gde je svaka opciono supstituisana jednim, ili većim brojem supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl-6 alkil, Cl-6 haloalkil, Cl-6 alkoksi, Cl-6 alkiltio, amino, azido, fenil i nitro grupe, pri čemu je svaka od njih za prsten vezana direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe, te, opciono, dodatno preko Cl-4 alkilenskog mosta. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12,naznačeno timešto je R<1>supstituentska grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od a) Cl-12 alkil; b) Cl-6 alkil; i c) etil grupe;
    i bilo koji Cl-4 alkilenski most koji je prisutan je metilenski most. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto je ono u racemskom obliku, i što kada je X -CONR<5>R<6>a R<1>vodonik, metil, etil ili propil grupa, supstituent na pirolidinskom prstenuje različit od mono-, di-metil ili monoetil grupe. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto je u racemskom obliku i što, kada je X -CONR<5>R<6>a R<1>vodonik ili Cl-6 alkil, C2-6 -alkenil ili -alkinil, ili cikloalkil grupa, svaka od njih nesupstituisana, supstituent u prstenu je različit od alkil, alkenil ili alkinil grupe, gde je svaka od njih nesupstituisana. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    Xje-CA<1>NH2;
    R<1>je vodonik;
    R<3>je azidometil, jodmetil, C2-6 alkil grupa opciono supstituisana sa od 1 do 5 halogenih atoma, vinil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe i/ili 1 do 3 halogena atoma, acetilenska grupa opciono supstituisana Cl-4 alkil, fenil grupom ili halogenim atomom i
    R<3a>je vodonik ili halogen, poželjno je da to bude fluor
    u obliku njihovih racemata ili obliku obogaćenim jednim od enantiomera, a poželjno je da budu čisti enantiomeri. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    Xje -CA iNH2;
    R'jeH;
    R je Cl-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil grupa opciono supstituisana azido, oksinitro grupom, 1 do 6 halogenih atoma;
    i
    R3a je vodonik ili halogen, poželjno je da bude fluor;
    u obliku njihovih racemata ili obliku obogaćenim jednim od enantiomera, a poželjno je da budu čisti enantiomeri. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto
    A2 je kiseonik;
    R<1>je etil grupa;
    Xje-CONH2;
    R je n-propil ili 2,2-difluorvinil grupa; i
    R3a je vodonik. 19. Jedinjenje prema formuli AA-II
    naznačeno timešto su X, R<1>, R<3>i R<3a>kao što je prethodno definisano u zahtevu 1, a Q<*>zajedno sa kiseonikom za koji je vezana predstavlja odlazeću grupu. 20. Jedinjenje prema zahtevu 19,naznačeno timešto je Q" supstituentska grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od a) Cl-20 alkil grupe; i b) linearne ili razgranate Cl-4 alkil grupe. 21. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačeno timešto je u obliku čistog enantiomera. 22. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačeno timešto, kada je ugljenikov atom za koji je R<l>grupa vezana asimetričan, onda se nalazi u "S" konfiguraciji. 23. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od (2S)-2-[4-(brommetil)-2-okso-l-pirroudiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetil)-2-oksopirolidinil]butanamida;
    (2S)-2-(2-okso-4-fenii-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(jodmetil)-2-okso-l piroudiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(hlormetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; {1 -[(1 S)-l-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil)metil 4-metilbenzensulfonata; (2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oksopirolidinil]butanamida;
    2-(4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; {1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil-5-okso-3-pirolidinil}metil nitrata; (2S)-2-[2-okso-4-(lH-tetraazol-l-ilmetil)-l-pirolidiniljbutanamida; 2-(2-okso-4-vinil-1 - pirolidiniljbutanamida; 2- {2-okso-4-[(fenilsulfonil)metil)-1 - pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oksopirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oksopirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(izotiocijanatometil)-2-okso-1 - pirolidiniljbutanamida; 2-[2-okso-4-(l,3-tiazol-2-il)-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-l-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(2-metoksifenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(3-metoksifenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienil)-1-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-1-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienil)-l pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-vinilpirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-vinilpirolidinilJbutanamida; 2-[4-(2-bromfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[2-okso-4-(3-piridinil)-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-(4-(l,l'-bifenilJ-4-il-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(jodmetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetil)-2-okso-l - pirolidiniljpentanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetil)-2-oksopirolidiniljpropanamida; 2-(2-okso-4-propil-1 -pirolidinil)propanamida; 2-(2-okso-4-propil-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-(2-okso-4-pentil-1 - pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(iodmetil)-2-oksopirolidinilJ-N-metilbutanamida; (2S)-2-(4-neopentil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-(4-etil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2,2-difluorvinil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2,2-đifluoretil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propilpirolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propilpirolidiniljbutanamida; 2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-metil-l-propenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-(4-butil-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-(4-izobutil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(4-hlorfenil)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-{2-okso-4-[2-(trifluormetil)fenilj-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-l - pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(2-feniletiI)-1 -pirolidiniljbutanamida: (2S)-2-[4-(3-bromfenil)-2-okso-1-pirolidiniljbutanamida; 2-{4-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3,4-dihlorfenil)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2,4-dihlorfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-furil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(3-fenilpropil)-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-14-(3,5-di-bromfenil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3,4-dihlorfenil)-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida; 2-(2-okso-4-propil-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-(4-etinil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-fluorfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinil)-2-oksopirolidinilJbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluorpropil)-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-1 - pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorvinil)-2-oksopirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(lH-pirol-l-il)-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-(4-alil-2-okso-l -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[4-(2-jodpropil)-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-(4-aIil-2-okso-l-pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-l-pirolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(2-brom-1 H-pirol-1 -il)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; (2S)-2-(4-metil-2-okso-4-propil-1 -pirolidiniljbutanamida; (2R)-2-[4-(2.2-dihlorvinil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-[4-(brometinil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2- [(4S)-4-(2,2-difluorpropil)-2-oksopirolidinilJbutanamida; (2S)-2-[4-(brometinil)-2-okso-1 -pirolidiniljbutanamida; 2-(2-okso-4-propil-1 - pirolidiniljpentanamida; 3-ciklopropil-2-(2-okso-4-propil-l-pirolidiniljpropanamida; 2-(2-okso-4-propil-1 -pirolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-iljpropanamida; 2-(2-okso-4-propil-l-pirolidinil)-4-pentenamida; etil 3-({[(lS)-l -(aminokarbonil)propilJamino}metil)heksanoat hidrohlorida; 2-(l-adamantil)etil 3- ({[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]amino}metil)heksanoat hidrohlorida; butil 3-({[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]amino}metil)heksanoat hidrohlorida i izopropil 3-({[(1 S)-l -(aminokarbonil)propiljamino}metil)heksanoat hidrohlorida, uključujući sve njihove izomerne oblike i smeše, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 24. Farmaceutski preparatnaznačen timešto sadrži delotvornu količinu jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosiocem. 25. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva za proizvodnju leka za lečenje epilepsije, epileptogeneze, poremećaja napada, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja, uključujući biploarne poremećaje, manije, depresije,
    anksioznosti, migrene, trigeminalnih i drugih neuralgija, hroničnog bola, neuropatskog bola, cerebralne ishemije, srčane aritmije, miotonije, upotrebe kokaina, sloga, mioklonusa, esencijalnog tremora i drugih poremećaja pokreta, neonatalnog cerebralnog krvarenja, amiotrofne lateralne skleroze, spastičnosti, Parkinsonove bolesti i drugih degenerativnih bolesti, bronhijalne astme, asmatskog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperaktivnosti i bronhospastičnog sindroma, kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjuktivitisa. 26. Farmaceutski preparat za lečenje epilepsije, epileptogeneze, poremećaja napada, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja, uključujući biploarne poremećaje,
    manije, depresije, anksioznosti, migrene, trigeminalnih i drugih neuralgija, hroničnog bola, neuropatskog bola, cerebralne ishemije, srčane aritmije, miotonije, upotrebe kokaina, sloga, mioklonusa, esencijalnog tremora i drugih poremećaja pokreta, neonatalnog cerebralnog krvarenja, amiotrofne lateralne skleroze, spastičnosti, Parkinsonove bolesti i drugih degenerativnih bolesti, bronhijalne astme, asmatskog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperaktivnosti i bronhospastičnog sindroma, kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjuktivitisa, naznačen time što sadrži terapeutsku dozu najmanje jednog jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosiocem. 27. Upotreba prema zahtevu 25,naznačena timešto je jedinjenje sa formulom I jedinjenje iz zahteva 23. 28. Farmaceutski preparat prema zahtevu 26,naznačen timešto je jedinjenje sa formulom I jedinjenje iz zahteva 23. 29. Upotreba prema zahtevima 25 ili 27, ili preparat prema zahtevima 26 ili 28,naznačeni timešto je stanje koje se leči epilepsija, neuopatski bol, bipolarni poremećaj ili migrena.
YUP-632/02A 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe RS50455B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU63202A YU63202A (sh) 2005-09-19
RS50455B true RS50455B (sr) 2010-03-02

Family

ID=9886259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-631/02A RS50454B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe
YUP-632/02A RS50455B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-631/02A RS50454B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (sr)
EP (8) EP1577296A1 (sr)
JP (5) JP4121744B2 (sr)
KR (4) KR100816185B1 (sr)
CN (5) CN1208319C (sr)
AT (5) ATE488500T1 (sr)
AU (5) AU2001252144C1 (sr)
BE (1) BE2016C012I2 (sr)
BG (4) BG65923B1 (sr)
BR (2) BRPI0108664B8 (sr)
CA (2) CA2401033C (sr)
CO (2) CO5280059A1 (sr)
CU (2) CU23201A3 (sr)
CY (3) CY1105517T1 (sr)
CZ (3) CZ304702B6 (sr)
DE (5) DE60113514T2 (sr)
DK (3) DK1447399T3 (sr)
EG (1) EG24375A (sr)
ES (5) ES2264060T3 (sr)
FR (1) FR16C1001I2 (sr)
GB (1) GB0004297D0 (sr)
HK (2) HK1052516B (sr)
HU (4) HU230270B1 (sr)
IL (5) IL150842A0 (sr)
IS (8) IS2119B (sr)
LT (1) LTC1265862I2 (sr)
LU (1) LU92993I2 (sr)
ME (1) ME00595B (sr)
MX (2) MXPA02008056A (sr)
MY (4) MY127149A (sr)
NL (1) NL300815I2 (sr)
NO (6) NO324485B1 (sr)
NZ (1) NZ520448A (sr)
PL (3) PL213669B1 (sr)
PT (2) PT1447399E (sr)
RO (2) RO121559B1 (sr)
RS (2) RS50454B (sr)
RU (5) RU2355680C2 (sr)
SA (2) SA01220027B1 (sr)
SI (1) SI1265862T1 (sr)
TW (2) TW200626545A (sr)
WO (2) WO2001062726A2 (sr)
ZA (2) ZA200205671B (sr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
WO2002067931A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
EP1419144B1 (en) 2001-08-10 2008-10-08 UCB Pharma S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
HUP0401667A2 (hu) * 2001-10-08 2004-12-28 Ucb, S.A. 2-Oxo-1-pirrolidin-származékok alkalmazása diszkinézia és mozgási rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására
ATE444065T1 (de) 2001-10-16 2009-10-15 Memory Pharm Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-deriva e als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1735459A (zh) * 2003-01-13 2006-02-15 Ucb公司 氢化催化剂
US7132552B2 (en) * 2003-02-03 2006-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
PL1667967T3 (pl) * 2003-09-24 2012-11-30 Ucb Pharma Sa Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
WO2005054188A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
CA2568700A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
HRP20100054T1 (hr) * 2004-06-21 2010-05-31 Warner-Lambert Company Llc Dobivanje pregabalina i njemu sličnih spojeva
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
EP1802615A1 (en) 2004-10-20 2007-07-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP2308867A3 (en) 2005-06-01 2011-10-19 UCB Pharma S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
EA016518B1 (ru) * 2005-09-15 2012-05-30 Юсб Фарма, С.А. 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
EP1993998B1 (en) * 2005-12-07 2013-08-21 UCB Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
CN101506157B (zh) * 2006-06-08 2013-07-24 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
CN102846601B (zh) 2006-06-15 2015-04-29 优时比制药有限公司 具有协同抗惊厥作用的药物组合物
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
AP2780A (en) * 2006-10-18 2013-09-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
US20100222326A1 (en) * 2007-04-27 2010-09-02 Ucb Pharma, S.A. New Heterocyclic Derivatives Useful For The Treatment of CNS Disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
WO2009109547A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
ES2865504T3 (es) 2008-10-16 2021-10-15 Univ Johns Hopkins Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
BRPI0921301A2 (pt) * 2008-11-18 2015-12-29 Ucb Pharma Sa composição farmacêutica
HUE032275T2 (en) * 2008-11-18 2017-09-28 Ucb Biopharma Sprl Sustained release formulations containing a 2-oxo-pyrrolidine derivative
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
DK2491045T3 (en) * 2009-10-23 2016-03-14 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinylimidazothiadiazolderivativer
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
DK3034079T3 (en) 2010-11-15 2018-02-05 Agenebio Inc PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS
EP3400934A1 (en) * 2011-02-09 2018-11-14 The Johns Hopkins University Levetiracetam for improving cognitive function
US8957218B2 (en) 2011-04-18 2015-02-17 Ucb Pharma S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
JP6162125B2 (ja) 2011-09-30 2017-07-12 タフツ・ユニバーシティ 神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
AU2013323188B2 (en) 2012-09-28 2018-04-19 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
WO2014088984A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014113717A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
EP2956444B1 (en) 2013-02-13 2018-05-30 ARK Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
PT2968385T (pt) 2013-03-13 2018-10-09 Univ Tufts Derivados nucleósidos de uridina, composições e métodos de uso
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3424535A1 (en) 2014-01-21 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106279074B (zh) * 2015-05-25 2018-06-26 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
US10221134B2 (en) * 2015-05-25 2019-03-05 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
CN115089722A (zh) 2015-06-19 2022-09-23 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
HRP20211518T1 (hr) 2015-11-03 2021-12-24 UCB Biopharma SRL Postupak priprave brivaracetama
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
WO2017192665A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110325508B (zh) 2017-01-20 2023-06-30 加利福尼亚大学董事会 雄激素受体的n-末端结构域的抑制剂
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
SG11201909807TA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Tesaro Inc Methods of manufacturing of niraparib
CN116120314A (zh) 2017-06-30 2023-05-16 加利福尼亚大学董事会 用于调节毛发生长的组合物和方法
CN118459413A (zh) 2017-09-26 2024-08-09 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
KR20200117988A (ko) 2017-11-30 2020-10-14 센추리온 바이오파마 코포레이션 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템
CN118852324A (zh) 2017-11-30 2024-10-29 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CA3097818A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 UCB Biopharma SRL 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
US20210122771A1 (en) 2018-06-29 2021-04-29 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
EP3830082B1 (en) 2018-07-27 2025-02-26 California Institute of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
EP3867223B1 (en) 2018-10-17 2025-12-10 The Regents of the University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
IL282530B2 (en) 2018-10-31 2025-07-01 Intocell Inc History of compressed heterocyclic benzodiazepines and their uses
JP2022510363A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 メティス ファーマシューティカルズ アクチェンゲゼルシャフト （ｒ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドと（ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドを非ラセミ比で含む相乗的組成物
WO2020176386A2 (en) 2019-02-25 2020-09-03 The Regents Of The University Of California Methods of carbon-carbon bond fragmentation
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
BR112021019125A2 (pt) 2019-03-25 2021-11-30 1200 Pharma Llc Inibidores de prmt5 e usos dos mesmos
US12187737B2 (en) 2019-06-04 2025-01-07 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
CA3191164A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192838A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035804A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
BR112023005387A2 (pt) * 2020-10-06 2023-04-25 De Shaw Res Llc Compostos lactam como bloqueadores de canais agitadores de potássio kv1.3
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
IL303813A (en) 2020-12-21 2023-08-01 Univ Cornell Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
JP2025525415A (ja) 2022-07-13 2025-08-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤およびその使用方法
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP4582412A1 (en) * 2022-08-31 2025-07-09 Korea University Research and Business Foundation Chiral gamma lactam derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
TW202535835A (zh) 2023-11-14 2025-09-16 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (sr) *
DE92031C (sr)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
DE3371510D1 (en) * 1982-03-24 1987-06-19 Prodes Sa New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
EE200200274A (et) 1999-12-01 2003-06-16 Ucb, S.A. Pürrolidiinatseetamiidi derivaadi kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nähtud kesknärvisüsteemi häirete ravimiseks, ja farmatseutiline kompositsioon
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法

Also Published As

Publication number Publication date
MEP6109A (en) 2011-12-20
IS2754B (is) 2011-09-15
CN1740150A (zh) 2006-03-01
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
MY139420A (en) 2009-09-30
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
BE2016C012I2 (sr) 2020-01-30
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
BG107016A (en) 2003-04-30
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CN1179944C (zh) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
CA2401048C (en) 2009-01-20
IS7921A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
US8492416B2 (en) 2013-07-23
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
CN1680314A (zh) 2005-10-12
CN1404469A (zh) 2003-03-19
US6784197B2 (en) 2004-08-31
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
CN1303066C (zh) 2007-03-07
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
IL150842A (en) 2008-06-05
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
BR0108657A (pt) 2003-04-29
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
HU229514B1 (en) 2014-01-28
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
IS2119B (is) 2006-06-15
IS7918A (is) 2005-06-29
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
IS6481A (is) 2002-07-23
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
AU7389601A (en) 2001-09-12
NO20023997L (no) 2002-10-22
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
MY140593A (en) 2009-12-31
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
US6806287B2 (en) 2004-10-19
ZA200205671B (en) 2003-11-10
CN1740151A (zh) 2006-03-01
RS50454B (sr) 2010-03-02
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
IS7923A (is) 2005-06-29
PT1452524E (pt) 2010-01-18
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
IS6472A (is) 2002-07-16
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
US7692028B2 (en) 2010-04-06
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
PL359388A1 (en) 2004-08-23
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
IL150757A0 (en) 2003-02-12
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
NL300815I2 (sr) 2016-07-27
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1404470A (zh) 2003-03-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
EG24375A (en) 2009-03-19
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
CU23201A3 (es) 2007-04-06
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
US8034958B2 (en) 2011-10-11
IL150842A0 (en) 2003-02-12
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
CU23293B7 (es) 2008-06-30
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
IS2176B (is) 2006-12-15
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7920A (is) 2005-06-29
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
NO20023995L (no) 2002-10-21
ME00595B (me) 2011-12-20
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
YU63202A (sh) 2005-09-19
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
CA2401033C (en) 2008-07-29
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
AU5214401A (en) 2001-09-03
IS7919A (is) 2005-06-29
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
IS7922A (is) 2005-06-29
MY127149A (en) 2006-11-30
PL365159A1 (en) 2004-12-27
IL166768A0 (en) 2006-01-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
CN1208319C (zh) 2005-06-29
IL170181A (en) 2010-11-30
NO324485B1 (no) 2007-10-29
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
YU63102A (sh) 2005-09-19
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
NO324051B1 (no) 2007-08-06
NO20053644L (no) 2002-10-22
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
ZA200205837B (en) 2003-11-04
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
MY138966A (en) 2009-08-28
IL166768A (en) 2010-04-15
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
BG109297A (en) 2006-06-30
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
AU778510B2 (en) 2004-12-09
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50455B (sr) Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
JP2019526604A (ja) Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ｄａａｏ）阻害剤としての新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体
TWI295286B (en) (2s)-2-[(2-oxo-4-propylpyrrolidinyl)butanamides and their uses
TW200538436A (en) (2S)-2-[(4s)-4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamides and their uses
TW200538435A (en) (2S)-2-[4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanoic acids and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses