[go: up one dir, main page]

ME00595B - 2-okso-1-pirolidinski derivati, postupci za njihovo dobijanje i njihove primene - Google Patents

2-okso-1-pirolidinski derivati, postupci za njihovo dobijanje i njihove primene

Info

Publication number
ME00595B
ME00595B MEP-2009-61A MEP6109A ME00595B ME 00595 B ME00595 B ME 00595B ME P6109 A MEP6109 A ME P6109A ME 00595 B ME00595 B ME 00595B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
hydrogen
oxo
alkyl
pyrrolidinyl
halogen
Prior art date
Application number
MEP-2009-61A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Edmond Differding
Benoît Kenda
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00595(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of MEP6109A publication Critical patent/MEP6109A/xx
Publication of ME00595B publication Critical patent/ME00595B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na 2-okso-1-pirolidinske derivate formule (I) naznačene time što su supstituenti definisani u specifikaciji, kao i na njihove primene u vidu farmaceutskih preparata. Jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno pogodna za tretman neuroloških poremećaja kao što je epilepsija.

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na 2-okso-1-pirolidinske derivate, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i njihove primene u vidu farmaceutskih preparata.
Stanje tehnike
Evropski patent br. 0 162 036 B1 navodi jedinjenje (S)-a-etil-2-okso-1-pirolidin acetamid, koje je poznato pod međunarodnim generičkim imenom levetiracetam.
Levetiracetam, levorotatorno jedinjenje, navedeno je kao zaštitni agens za tretman i prevenciju hipoksičkih i ishemijskih afekcija centralnog nervnog sistema. Ovo jedinjenje je takođe efikasno u tretmanu epilepsije, pri čemu je pokazano (da ova njegova terapijska indikacija potpuno izostaje kod odgovarajućeg desnorotatornog enantiomera (R)-a-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida, takođe poznatog iz Evropskog patenta br. 0 165 919 B1 (A.J. Gower et. al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemski a-etil-2-okso-1-pirolidin acetamid i njegovi analozi poznati su iz britanskog patenta br. 1 309 692. U.S. patent br. 3 459 738 navodi derivate 2-okso-1-pirolidin acetamida. Evropski patent br. 0 645 139 B1 navodi anksiolitičko dejstvo levetiracetama. PCT prijava br. PCT/EP00/11808 navodi upotrebu levetiracetama za kurativni i/ili profilaktički tretman bipolarnih poremećaja, migrene, hroničnog ili neuropatskog bola, kao i kombinacija levetiracetama sa najmanje jednim jedinjenjem koje indukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima.
Sada je iznenađujuće otkriveno da određeni analozi levetiracetama, posebno oni koji sadrže dalju supstituciju u pirolidonskom prstenu, pokazuju značajno unapređene terapeutske osobine.
Detaljan opis pronalaska
U jednom aspektu, pronalazak, dakle, opisuje jedinjenje koje ima formulu (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
naznačeno time što
X je –CA1NR5R6 ili –CA1OR7 ili –CA1R8 ili CN;
A1 i A2 su nezavisno kiseonik, sumpor ili –NR9;
R1 je vodonik, alkil, aril, ili –CH2–R1a pri čemu R1a je aril, heterociklik, halogen, hidroksi, amino, nitro ili cijano;
R2, R3 i R4 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, nitrooksi, cijano, azido, karboksi, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkil, alkenil, alkinil, estar, etar, aril, heterociklik, ili oksi derivat, tio derivat, amino derivat, acil derivat, sulfonil derivat ili sulfinil derivat;
R2a, R3a i R4a su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen, alkil, alkenil, alkinil ili aril;
R5, R6, R7 i R9 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, aril, heterociklik, ili oksi derivat; i
R8 je vodonik, hidroksi, tiol, halogen, alkil, aril, heterociklik ili tio derivat;
pri čemu najmanje jedan od R2, R3, R4, R2a, R3a i R4a nije vodonik;
pri čemu kada je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je –CONR5R6, A2 je kiseonik i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di- ili tri-metil ili mono-etil;
pri čemu kada su R1, R2, R4, R2a, R3a i R4a svaki ponaosob vodonici, A2 je kiseonik i X je CONR5R6, onda je R3 različit od karboksi, estra, amido, supstituisanog okso-pirolidina, hidroksi, oksi derivata, amino, amino derivata, metila, naftila, fenila opciono supstituisanog oksi derivatima ili u para položaju atomom halogena.
U dole navedenim definicijama, ukoliko nije drugačije naznačeno, R11 i R12 su isti ili različiti i svaki je nezavisno amido, alkil, alkenil, alkinil, acil, estar, etar, aril, aralkil, heterociklik ili oksi derivat, tio derivat, acil derivat, amino derivat, sulfonil derivat, ili sulfinil derivat, svaki opciono supstituisan sa bilo kojom pogodnom grupom uključujući, bez ograničenja, jedan ili više ostataka izabranih iz grupe nižih alkila ili drugih grupa, kako je opisano u nastavku, kao supstituenata za alkil.
Termin »oksi derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje–O–R11 grupe, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »oksi derivata«. Nelimitirajući primeri su alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, aciloksi, oksiestar, oksiamido, alkilsulfoniloksi, alkilsulfiniloksi, arilsulfoniloksi, arilsulfiniloksi, ariloksi, aralkoksi, ili heterociklooksi kao što su pentiloksi, aliloksi, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, 2-naftiloksi, 2-piridiloksi, metilendioksi, karbonat.
Termin »tio derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje–S–R11 grupe, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »tio derivata«. Nelimitirajući primeri su alkiltio, alkeniltio, alkiniltio i ariltio.
Termin »amino derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje –NHR11 ili –NR11R12 grupe, pri čemu R11 i R12 odgovaraju ranije datim definicijama. Nelimitirajući primeri su mono- ili di-alkil-, alkenil-, alkinil- i arilamino ili mešoviti amino.
Termin »acil derivat«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja radikal izveden iz karboksilne kiseline i odatle je definisan tako da uključuje grupe formule R11–CO–, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji i može takođe biti i vodonik. Nelimitirajući primeri su formil, acetil, propionil, izobuteril, valeril, lauroil, heptandioil, cikloheksankarbonil, krotonoil, fumaroil, akriloil, benzoil, naftoil, furoil, nikotinoil, 4-karboksibutanoil, oksalil, etoksalil, cisteinil, oksamoil.
Termin »sulfonil derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje grupu formule –SO2–R11, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »sulfonil derivata«. Nelimitirajući primeri su alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil i arilsulfonil.
Termin »sulfinil derivat«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje grupu formule –SO–R11, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, izuzev »sulfinil derivata«. Nelimitirajući primeri su alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinilsulfinil i arilsulfinil.
Termin »alkil«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje zasićene, jednovalentne ugljovodonične radikale koji imaju prave, razgranate ili ciklične ostatke ili njihove kombinacije i koji sadrže 1 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do 6 ugljenikovih atoma za aciklični alkil i 3 do 6 ugljenikovih atoma za cikloalkil (u ova dva poželjna slučaja, ukoliko nije drugačije naznačeno, »niži alkil«). Alkil ostaci mogu opciono biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, tiocijanato, acil, aciloksi, sulfonil derivat, sulfinil derivat, alkilamino, karboksi, estar, etar, amido, azido, cikloalkil, sulfonsku kiselinu, sulfonamid, tio derivat, oksiestar, oksiamido, heterociklik, vinil, C1-5-alkoksi, C6-10-ariloksi i C6-10-aril.
Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, i2,2,2-trimetiletil, svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro i cijano, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Termin »alkenil«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje kako razgranate tako i nerazgranate nezasićene ugljovodonične radikale koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu kao što su etenil (= vinil), 1-metil-1-etenil, 2,2-dimetil-1-etenil, 1-propenil, 2-propenil (= alil), 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 4-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 1-heksenil, 2-heksenil i slični, i koji su opciono supstituisani najmanje jednim supstituentnom izabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, aril i heterociklik, kao što su mono- i di-halo vinil, pri čemu halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
Termin »alkinil«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje monovalentan razgranat ili nerazgranat ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, na primer etinil, 2-propinil (= propargil) i slični, i koji je opciono supstituisan najmanje jednim supstituentnom izabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, aril i heterociklik, kao što je haloetinil.
Kada su prisutne kao premošćujuće grupe, alkil, alkenil i alkinil predstavljaju prave ili razgranate lance, C1-12 poželjno C1-4-alkilen, ili C2-12- poželjno C2-4-alkenilen ili–alkinilen ostatke respektivno.
Grupe kod kojih se razgranati derivati konvencionalno kvalifikuju prefiksima kao što su »n«, »sec«, »izo« i sl. (npr. »n-propil«, »sec-butil«) su u n-obliku, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Termin »aril«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljovodonika, sastavljenog od 1-3 prstena i koji sadrži 6 do 30 ugljenikovih atoma, uklanjanjem jednog vodonika, kao što su fenil i naftil, svaki opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, sulfonil, sulfinil, alkilamino, karboksi, estar, etar, amido, azido, sulfonsku kiselinu, sulfonamid, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, oksiestar, oksiamido, aril, C1-6-alkoksi, C6-10-ariloksi, C1-6-alkil, C1-6-haloalkil. Aril radikali su poželjno monociklični i sadrže 6 do 10 ugljenikovih atoma. Poželjne aril grupe su fenil i naftil, svaka opciono supstituisana sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, nitro, amino, azido, C1-6-alkoksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkil,C1-6-haloalkil i fenil.
Termin »halogen«, na način kako je ovde korišćen, uključuje atom Cl, Br, F, I.
Termin »hidroksi«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –OH.
Termin »tiol«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –SH.
Termin »cijano«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –CN.
Termin »nitro«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –NO2.
Termin »nitrooksi«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule–O NO2.
Termin »amino«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –NH2.
Termin »azido«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –N3.
Termin »karboksi«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule–COOH.
Termin »sulfonska kiselina«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule –SO3H.
Termin »sulfonamid«, na način kako je ovde korišćen, predstavlja grupu formule–SO2NH2.
Termin »estar«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje grupu formule –COO–R11, pri čemu R11 odgovara ranije datoj definiciji, sa izuzetkom oksi derivata, tio derivata ili amino derivata.
Termin »etar« definisan je tako da uključuje grupu izabranu od C1-50- pravih ili razgranatih alkil, ili C2-50- pravih ili razgranatih alkenil ili alkinil grupa ili kombinacije istih, prekinute sa jednim ili više kiseonikovih atoma.
Termin »amido« definisan je tako da uključuje grupu formule –CONH2 ili–CONHR11 ili –CONR11R12 pri čemu R11 i R12 odgovaraju ranije datim definicijama.
Termin »heterociklik«, na način kako je ovde korišćen, definisan je tako da uključuje aromatični ili nearomatični ciklični alkil, alkenil ili alkinil ostatak, kako je ranije definisano, i sadrži najmanje jedan O, S i/ili N atom koji prekida karbocikličnu strukturu prstena i opciono, jedan od ugljenika karbociklične prstenaste strukture može biti zamenjen karbonilom. Nelimitirajući primeri aromatičnih heterociklika su piridil, furil, pirolil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, hinazolinil, hinolizinil, naftiridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, hinolil, izohinolil, izobenzofuranil, benzotienil, pirazolil, indolil, indolizinil, purinil, izoindolil, karbazolil, tiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, tieno(2,3-b)furanil, furopiranil, benzofuranil, benzoksepinil, izooksazolil, oksazolil, tiantrenil, benzotiazolil, ili benzoksazolil, cinolinil, ftalazinil, hinoksalinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenotiazinil, furazanil, izohromanil, indolinil, ksantenil, hipoksantinil, pteridinil, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil, i pirazolopirimidinil, opciono supstituisani alkilom ili kako je gore opisano za alkil grupe. Nelimitirajući primeri nearomatičnih heterociklika su tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperidil, piperazinil, imidazolidinil, morfolino, morfolinil, 1-oksaspiro(4,5)dec-2-il, pirolidinil, 2-okso-pirolidinil, ugljenohidratni ostaci (npr. glukoze, pentoze, heksoze, riboze, fruktoze, koji takođe mogu biti supstituisani) ili iste koje opciono mogu biti supstituisane bilo kojom pogodnom grupom, uključujući bez ograničenja jedan ili više ostataka izabranih od nižih alkila, ili drugih grupa kako je ranije opisano za alkil grupe. Termin »heterociklik« takođe uključuje biciklične, triciklične i tetraciklične, spiro grupe u kojima je bilo koji od navedenih heterocikličnih prstenova slepljen za jedan ili dva prstena nezavisno izabrana od aril prstena, cikloheksanskog prstena, cikloheksenskog prstena, ciklopentanskog prstena, ciklopentenskog prstena, ili drugog monocikličnog heterocikličnog prstena ili gde je monociklična heterociklična grupa premošćena alkilen grupom, kao što je hinuklidinil, 7-azabiciklo(2,2,1)heptanil, 7-oksabiciklo(2,2,1)heptanil, 8-azabiciklo(3,2,1)oktanil.
U navedenim definicijama, podrazumeva se da kada je supstituent kao što su R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8 vezan za ostatak molekula preko heteroatoma ili karbonila, prav ili razgranat lanac, C1-12- poželjno C1-4-alkilen, ili C2-12- poželjno C2-4-alkenilen, ili –alkenilen most može opciono biti postavljen između heteroatoma ili karbonila i tačke vezivanja za ostatak molekula.
Poželjni primeri za X su –COOR7 ili –CONR5R6, pri čemu R5, R6 i R7 poželjno jesu vodonik, C1-4-alkil, fenil ili alkilfenil.
Poželjno je da X bude karboksi ili –CONR5R6, pri čemu R5 i R6 poželjno jesu vodonik, C1-4-alkil, fenil ili alkilfenil, posebno –CONH2.
Poželjno je da A1 i A2 oba budu kiseonik.
Poželjno je da R1 bude vodonik, alkil, posebno C1-12 alkil, posebno niži alkil ili aril, posebno fenil.
Primeri poželjnih R1 grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil,2,2,2-trimetiletil svaka opciono vezana preko metilenskog mosta ili istog opciono supstituisanog najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil, trihlorometil,2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Posebno je poželjno da R1 bude etil.
Poželjno je da R2 i R2a nezavisno budu vodonik, halogen ili alkil, posebno niži alkil.
Primeri poželjnih R2 i R2a grupa nezavisno jesu vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R2 i R2a su vodonici.
Poželjno je da R3a, R4 i R4a nezavisno budu vodonik, alkil, posebno metil ili etil, ili aril posebno fenil, ili aralkil posebno benzil.
Primeri poželjnih R3a, R4 i R4a grupa su nezavisno vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R4 i R4a su vodonici.
Posebno poželjno je da R3a bude vodonik ili alkil, posebno niži alkil, a najpoželjnije vodonik.
Poželjno je da R3 bude vodonik, C1-12-alkil, posebno C1-6-alkil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, tiocijanato ili alkoksi i vezanih za prsten bilo direktno ili preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i opciono, C1-4-alkilen mosta, posebno metilena; C2-6-alkenil ili –alkinil, posebno C2-3-alkenil ili –alkinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido; cijano; amido; karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksidopiridil, tiomorfolinil, benzodioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil ili piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili C1-4-alkilen mosta, posebno metilena; naftil; ili fenil, fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkiltio, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe i opciono dodatno C1-4-alkilen mosta, posebno metilena.
Takođe, poželjno, R3 je C1-6-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, tiocijanato, azido, alkoksi, alkiltio, fenilsulfonil; nitrooksi; C2-3-alkenil ili –alkinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili sa acetilom; tetrazolil, piridil, furil, pirolil, tiazolil ili tienil; ili fenil ili fenilalkil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko sulfoniloksi i opciono dodatno C1-4-alkilen mosta, posebno metilena.
Ostali primeri poželjnih R3 grupa su vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil.
R3 je posebno C1-4-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, tiocijanato ili azido; C2-5-alkenil ili –alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; tienil; ili fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil ili azido.
Dalji primeri poželjnih R3 grupa su C1-6 alkil i C2-6 haloalkenil.
Poželjno je da R5 i R6 nezavisno budu vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, posebno vodonik ili metil.
Posebno, najmanje jedan i najpoželjnije oba od R5 i R6 su vodonici.
Poželjno je da R7 bude vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, metoksi, etoksi, fenil, benzil ili isti supstituisan najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil i hlorofenil.
Poželjno je da R7 bude vodonik, metil ili etil, posebno vodonik.
Poželjno je da R8 bude vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, fenil, benzil ili isti supstituisan najmanje jednim atomom halogena, kao što su trifluorometil i hlorobenzil.
Poželjno je da R8 bude vodonik ili metil.
Kombinacije jedne ili više ovih poželjnih grupa su posebno poželjne.
Posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1A) uključuje ona naznačena time što,
A2 je kiseonik;
X je –CONR5R6 ili –COOR7 ili –CO–R8 ili CN;
R1 je vodonik ili alkil, aril, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano;
R2, R3, R4 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik ili halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, sulfonil derivat, sulfinil derivat, amino derivat, karboksi, estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksikarbonil, tio derivat, alkil, alkoksi, oksiestar, oksiamido, aril, oksi derivat, heterociklik, vinil i R3 može dodatno predstavljatiC2-5 alkenil, C2-5 alkinil ili azido svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, tiocijano, azido, ciklopropil, acil i/ili fenil; ili fenilsulfoniloksi pri čemu svaki fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, nitro, amino, i/ili fenil; najpoželjnije metil, etil, propil, izopropil, butil, ili izobutil.
R2a, R3a i R4a su vodonici.
R5, R6, R7 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, aril, heterociklik ili oksi derivat; i
R8 je vodonik, hidroksi, tiol, halogen, alkil, aril, heterociklik, alkiltio ili tio derivat.
Među ovim Jedinjenjima 1A, R1 je poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, ili izobutil; najpoželjnije metil, etil ili n-propil.
Poželjno je da R2 i R4 budu nezavisno vodonik ili halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil; i, najpoželjnije je da svaki od njih bude vodonik.
Poželjno je da R3 bude C1-5 alkil, C2-5 alkenil, C2-C5 alkinil, ciklopropil, azido, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, tiocijano, azido, alkiltio, ciklopropil, acil i/ili fenil; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloksi; tetrazol, tiazol, tienil, furil, pirol, piridin, pri čemu svaki fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, nitro, amino, i/ili fenil; najpoželjnije metil, etil, propil, izopropil, butil, ili izobutil.
Poželjno je da X bude –COOH ili –COOMe ili –COOEt ili –CONH2; najpoželjnije–CONH2.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1B) uključuje ona naznačena time što,
X je –CA1NH2, –CA1NHCH3 ili –CA1N(CH3)2;
R1 je alkil ili fenil;
R3 je alkil, alkenil, alkinil, cijano, izotiocijanato, etar, karboksil, amido, aril, heterociklik; ili
R3 je CH2R10 naznačen time što R10 predstavlja vodonik, cikloalkil, oksiestar, oksialkilsulfonil, oksiarilsulfonil, aminoalkilsulfonil, aminoarilsulfonil, nitrooksi, cijano, izotiocijanato, azido, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, heterociklik, ariloksi, alkoksi ili trifluoroetil;
R3a je vodonik, alkil ili aril (posebno slučaj u kome kada R3a predstavlja vodonik, R3 nije metil);
ili R3R3a čine cikloalkil;
i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik.
Među jedinjenjima formule I,
Poželjno je da R1 bude alkil posebno C1-12- preciznije C1-6-alkil i najpoželjnije je da bude etil;
Poželjno je da R2, R2a, R3a i R4a predstavljaju vodonik;
Poželjno je da R3 bude izabran iz grupe koju sačinjavaju vodonik; C1-12-alkil, posebno C1-6-alkil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, tiocijanato ili alkoksi i vezanih za prsten bilo direktno ili preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i opciono dodatnoC1-4-alkilen mosta, posebno metilena; C2-6-alkenil ili –alkinil, posebno C2-3-alkenil ili–alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido; cijano; amido; karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksidopiridil, tiomorfolinil, benzodioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil ili piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen,C1-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili C1-4-alkilen mosta, posebno metilena; naftil; ili fenil, fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil,C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkiltio, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe i opciono dodatno C1-4-alkilen mosta, posebno metilena;
Poželjno je da R3a bude vodonik ili C1-4-alkil;
Poželjno je da R4 i R4a budu nezavisno vodonik, C1-4-alkil, fenil ili benzil;
Dodatna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1C) uključuje ona u racemskoj formi naznačena time što, kada X predstavlja –CONR5R6 i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstituent na pirolidinskom prstenu različit od mono-, di- ili tri-metila ili mono-etila.
Dodatna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1D) uključuje ona u racemskoj formi naznačena time što, kada X predstavlja –CONR5R6 i R1 je vodonik ili C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili –alkinil ili cikloalkil, svaki nesupstituisan, onda je supstituent u prstenu različit od alkila, alkenila ili alkinila, svaki nesupstituisan.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1E) uključuje ona naznačena time što,
X predstavlja –CA1NH2;
R1 predstavlja H;
R3 predstavlja azidometil, jodometil, etil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, n-propil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,vinil opciono supstituisan sa jednim ili dva metila, i/ili 1 do 3 atoma halogena, acetilen opciono supstituisan sa C1-4-alkilom, fenil ili halogen;
R3a predstavlja vodonik ili halogen, poželjno fluor;
i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik;
u formi svojih racemata ili u enantiomerski obogaćenoj formi, poželjno čistih enantiomera.
Dodatna posebna grupa jedinjenja formule I (Jedinjenja 1F) uključuje ona naznačena time što,
X predstavlja –CA1NH2;
R1 predstavlja H;
R3 predstavlja C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil opciono supstituisan sa azido, oksinitro, 1 do 6 atoma halogena;
R3a predstavlja vodonik ili halogen, poželjno fluor;
i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik;
u formi svojih racemata ili u enantiomerski obogaćenoj formi, poželjno čistih enantiomera.
U svim ranije pomenutim slučajevima kada je ugljenikov atom, za koga je vezan R1, asimetričan, poželjno je da je u »S« konfiguraciji.
»Farmaceutski prihvatljive soli« prema predmetnom pronalasku uključuju terapeutski aktivne forme soli netoksičnih baza i kiselina, koje jedinjenja formule (I) mogu formirati.
Kiselinsko adicione forme soli jedinjenja formule (I) koja se pojavljuju u svojem slobodnom obliku kao baze, mogu se dobiti tretiranjem slobodne baze odgovarajućom kiselinom kao što je neorganska kiselina, npr. halogenovodonična (kao što su hlorovodonična ili bromovodonična), sumporna, azotna, fosforna i sl.; ili organska kiselina, npr. sirćetna, hidroksisirćetna, propionska, mlečna, pirogrožđana, malonska, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksilsulfonska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična i sl.
Jedinjenja formule I koja sadrže kiselinske protone mogu se prevesti u svoje terapeutski aktivne netoksične bazno adicione forme soli, npr. soli metala ili amina, tretiranjem sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajuće forme baznih soli uključuju npr. amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala npr. litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i sl., soli sa organskim bazama kao što su npr. N-metil-D-glukamin, hidrabamin, i soli sa aminokiselinama kao što su npr. arginin, lizin i sl.
Suprotno navedenom, soli se mogu prevesti u slobodne oblike tretmanom sa odgovarajućom bazom ili kiselinom.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu biti u obliku solvata, što je obuhvaćeno obimom zaštite predmetnog pronalaska. Takvi solvati uključuju, na primer, hidrate, alkoholate i sl.
Mnoga od jedinjenja formule (I) i pojedini od njihovih međuproizvoda imaju najmanje jedan stereogeni centar u svojoj strukturi. Ovaj stereogeni centar može biti prisutan u R ili u S konfiguraciji, pri čemu je navedena R i S notacija upotrebljena u skladu sa pravilima opisanim u Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na sve stereoizomerne oblike kao što su enantiomerni i diastereoizomerni oblici jedinjenja formule (I) ili njihovih smeša (uključujući sve moguće smeše stereoizomera).
U nastavku, određena jedinjenja formule (I) koja sadrže alkenil grupe mogu postojati kao cis (Z-zusammen) ili trans (E-entgegen) izomeri. U svakom slučaju, predmetni pronalazak obuhvata i smeše i odvojene individualne izomere.
Višestruki supstituenti na pirolidonskom prstenu mogu biti u cis ili trans položaju jedan prema drugom, u odnosu na ravan pirolidonskog prstena.
Neka od jedinjenja formule I mogu takođe postojati u tautomernim oblicima. Ovakvi oblici, iako ne eksplicitno navedeni u ranijoj formuli, uključeni su u obim zaštite predmetnog pronalaska.
U skladu sa predmetnim pronalaskom, pozivanje na jedinjenje ili jedinjenja vrši se sa namerom da se obuhvati to jedinjenje u svakom od njegovih mogućih izomernih oblika i njihovih smeša, osim ako se specifično ne pominje određen izomerni oblik.
Predmetni pronalazak u svom obimu zaštite takođe obuhvata prekursore leka kao forme jedinjenja formule I i njihove različite podoblasti i podgrupe.
Termin »prekursor leka« kako je ovde korišćen, uključuje oblike jedinjenja koja se brzo transformišu in vivo u odgovarajuće jedinjenje obuhvaćeno predmetnim pronalaskom, na primer putem hidrolize u krvi. Prekursori leka su jedinjenja koja nose grupe koje se uklanjaju biotransformacijom pre nego što ta jedinjenja ispolje svoje farmakološko dejstvo. Ovakve grupe uključuju ostatke koji se lako razdvajaju in vivo od jedinjenja koje ih nosi, koje jedinjenje, nakon razdvajanja, ostaje ili postaje farmakološki aktivno. Metabolički razdvojive grupe obrazuju klasu grupa dobro poznatu osobama koje praktikuju struku. One uključuju, ali nisu ograničene na, takve grupe kao što su alkanoil (npr. acetil, propionil, butiril i sl.), nesupstituisani i supstituisani karbociklični aroil (kao što su benzoil, supstituisani benzoil i 1- i 2-naftoil), alkoksikarbonil (kao što je etoksikarbonil), trialkilsilil (kao što su trimetil- i trietil-silil), monoestri dobijeni sa dikarboksilnim kiselinama (kao što je sukcinil), fosfat, sulfat, sulfonat, sulfonil, sulfinil i sl. Jedinjenja koja nose metabolički odvojive grupe imaju prednost u tome što mogu ispoljiti povećanu bioraspoloživost kao rezultat povećane rastvorljivosti i/ili brzine apsorpcije osnovnog jedinjenja, zahvaljujući prisustvu metabolički odvojive grupe. T. Higuchi i V. Stella, »Pro-drugs as Novel Delivery System«, Vol. 14 Serije A.C.S. Simpozijuma; »Bioreversible Carriers in Drug Design«, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
Jedinjenja formule I, u skladu sa njihovim pronalaskom, mogu biti dobijena analogno konvencionalnim metodama, što je razumljivo osobi upoznatoj sa strukom sintetičke organske hemije.
Sledeći opis postupaka iznosi određene sintetičke puteve u ilustrativnom maniru. Drugi alternativni i/ili analogni metodi će biti očigledni onima koji su upoznati sa ovom strukom. Na način kako je ovde korišćeno, ²=² znači ²je², i ²¹² znači ²je različito od².
A. CIKLIZACIJA AMINOESTRA
Kada je, u formuli I, A2=O, aminoestar formule AA-II je ciklizovan, pri čemu Q1 zajedno sa kiseonikom za koji je vezan, predstavlja napuštajuću grupu, posebno Q1 je alkil grupa, preciznije linearna ili razgranata alkil grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika.
Q1 = metil ili etil. Reakcija je poznata per se i izvodi se, generalno, na temperaturi između sobne i 150 °C, u prisustvu ili odsustvu katalizatora kao što su sirćetna kiselina, hidroksibenzotriazol ili 2-hidroksipiridin.
Q1 ¹ metil ili etil. Estar formule AA-II se hidrolizuje u kiseloj ili baznoj sredini, a zatim ciklizuje u konvencionalnim uslovima za sintezu peptida, upotrebom agenasa za povezivanje, na primer dicikloheksilkarbodiimida (Bodanszky, M., Bodanszky, A., u »The Practice of Peptide Synthesis«, Springer Verlag, 1984).
A.1 Sinteza AA-II dodavanjem itakonatnog derivata
Jedinjenja formule AA-II, naznačena time što R2a = R3a = H i R3 = COOQ2, pri čemu Q2 predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu opciono optički aktivnu, dobijaju se reakcijom jedinjenja formule AA-III sa itakonatnim derivatom formule AA-IV prema jednačini:
Ova reakcija se može izvesti prema postupku opisanom u: Street, L.J., Baker, R., Book T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M., Merchant, K.J., Showell, G.A., Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, E.A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2 Sinteza AA-II redukcionom aminacijom
Jedinjenje formule AA-II može se dobiti redukcionom aminacijom jedinjenja formule AA-V sa jedinjenjem formule AA-III prema jednačini:
Ova reakcija se može izvesti upotrebom uslova opisanih u Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Synlett (1994), 81-83. Alternativno, kada X predstavlja CONR5R6, amin AA-III može biti vezan preko amidnog ostatka na čvrstu osnovu (na primer Rink smolu).
Jedinjenja formule AA-V mogu se dobiti jednim od sledećih postupaka:
A.2.1 Aldehid formule AA-VI se alkiluje pomoću alkil halogenoacetata formuleAA-VII, pri čemu X1 predstavlja atom halogena, upotrebom intermedijera enamina kao što je opisano u Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Synthesis, (1983), 517-536 ili upotrebom hidrazona kako je opisano u Corey, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, nakon čega sledi ozonoliza.
A.2.2 Nitroestar formule AA-VIII može se transformisati u jedinjenje AA-V tretmanom njegove konjugovane baze sumpornom kiselinom u metanolu i hidrolizom intermedijera dimetilacetala (Nef reakcija kao što je navedeno u Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). Nitroestar formule AA-VIII može se dobiti na način opisan u Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3 Estar AA-X alkiluje se alil-halidom AA-IX (X1 = atom halogena) u prisustvu jake baze (na primer litijum diizopropilamida), nakon čega sledi redukciona ozonoliza nezasićenog estra na način opisan u Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M.W., Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A.3 Sinteza AA-II alkilacijom g–halogeno estra
Jedinjenje formule AA-II naznačeno time što X = CONR5R6, COOR7 ili CN može se dobiti alkilacijom g–halogeno estra AA-XI, pri čemu X2 predstavlja atom halogena, sa aminom AA-III.
Ova reakcija se može izvesti upotrebom uslova opisanih u patentnoj prijavi GB 2225322 A. Sinteza estra AA-XI opisana je u delu B.
A.4 Sinteza AA-II redukcionom aminacijom derivata 5-hidroksilaktona
Jedinjenje formule AA-II naznačeno time što X = CONR5R6, COOR7 ili CN, Q1 = H i R2a = H može se dobiti redukcionom aminacijom 5-hidroksilaktona formule AA-XII sa aminom formule AA-III prema jednačini:
5-hidroksilakton formule AA-XII može se sintetisati na način opisan u B.1.
B. KONDENZACIJA AMINA SA DERIVATOM g-HALOGENOKISELINE
Kada, u formuli I, A2 = O, X = CONR7R8, COOR7 ili CN, i R2a = H, jedinjenje formule AA-XIII reaguje sa aminom formule AA-III prema sledećoj jednačini:
pri čemu X3 predstavlja atom halogena, poželjno atom hlora ili joda, X4 predstavlja atom halogena, poželjno atom hlora. Ova reakcija se može izvesti na način opisan u patentnoj prijavi GB 2225322 A.
Jedinjenja formule AA-XIII mogu biti dobijena otvaranjem laktona formule AA-XIV u prisustvu agensa za halogenizaciju, na primer TMSI, SOCl2/ZnCl2 (posle čega, po potrebi, sledi halogenizacija dobijene halogenokiseline (X4 = OH)) prema jednačini:
Otvaranje laktona AA-XIV može biti izvedeno prema postupku opisanom u: Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 i u Olah, G.G., Narang, S.C., Gupta, B.G.B., Malhotra, R., J. Org. Chem. (1979), 44, 1247-1250. Halogenizacija (X4 = halogen) ili esterifikacija (X4 = OQ1) dobijene halogenokiseline (X4 = OH) može biti izvedena pod bilo kojim uslovima poznatim stručnjaku.
Laktoni formule AA-XIV mogu biti dobijeni jednim od sledećih postupaka:
B.1. Hidrogenizacija ili konjugovana adicija organometala
Jedinjenje AA-XIV naznačeno time što R2a = R4a = H može biti dobijeno hidrogenizacijom a,b-nezasićenog laktona formule AA-XV, ili konjugovanom adicijom organometalnog derivata formule R3M, naznačenog time što M predstavlja Li, Na, Mg ili Zn, na jedinjenje AA-XV po potrebi katalizovanom bakar (I) solima.
Ova reakcija može biti izvedena prema postupcima opisanim u: Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz, B.H., Ellsworth, E.L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351-1358, ili na bilo koji drugi način poznat stručnjaku.
B.2. Redukcija sukcinatnog derivata
Kada, u formuli AA-XIV, R2 = R2a = H: redukcija karboksilne kiseline AA-XVI u prisustvu borohidridnog reagensa, poželjno LiBH4 ili Ca(BH4)2, u alkoholnom rastvaraču, prema jednačini:
pri čemu Q3 predstavlja metil ili etil grupu, G1 predstavlja O ili S, i Q4 predstavlja atom vodonika ili linearni ili razgranati alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, uz uslov da kada G1 = S, Q4 = alkil i kada G1 = O, Q4 = H.
C. ALKILACIJA LAKTAMSKOG DERIVATA
Kada, u formuli I, A2 = O i X = COOR7, jedinjenje formule AA-XVII reaguje sa jedinjenjem formule AA-XVIII prema jednačini:
pri čemu X5 predstavlja atom halogena, a M alkalnog metala. Ova reakcija se može izvesti prema postupku opisanom u patentnoj prijavi GB (predmet 15-09).
Jedinjenja formule AA-XVII mogu biti dobijena prema postupku opisanom u Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. TRANSFORMACIJA ESTARSKOG DERIVATA
Kada, u formuli I, A2 = O i X = CONR5R6, pri čemu nijedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nije supstituisana karboksilom, estrom ili sulfonskom kiselinom, odgovarajući estar formule I
naznačen time što R7 predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, transformiše se u amin u direktnoj amonolizi ili u konvencionalnim uslovima sinteze peptida upotrebom amina i agenasa za povezivanje, na primer alkil hloroformata ili dicikloheksilkarbodiimida.
E. REDUKCIJA a,b-NEZASIĆENOG LAKTAMA
Kada, u formuli I, A2 = O i R2a = R3a = R4a = H, jedinjenja formule I mogu biti dobijena redukcijom nezasićenog laktama AA-XIX:
Korak redukcije može biti izveden pod klasičnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer pomoću vodonika u prisustvu Pd/C ili opciono u prisustvu optički aktivnog katalizatora. Kada je R2, R3 ili R4 podložan hidrogenizaciji pod uslovima niskog pritiska, na primer korišćenjem Pd/C kao katalizatora, dvoguba veza olefinske smeše može biti selektivno redukovana upotrebom NaBH4 u prisustvu CoCl2.
Jedinjenja AA-XIX mogu biti dobijena jednim od sledećih postupaka:
E.1 Putem alkilacije
Jedinjenje formule AA-III se alkiluje jedinjenjem AA-XX, pri čemu Q5 predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, i ciklizuje. Korak alkilacije može biti sproveden u inertnom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, dimetilformamidu ili dihlorometanu, na temperaturi između 0 °C i 50 °C, u prisustvu ili odsustvu tercijarnog amina. Reakcija ciklizacije može se spontano odigrati, ili može biti sprovedena prema metodu opisanom u delu A.
E.2 Putem redukcione aminacije
Jedinjenje formule AA-XXI reaguje sa jedinjenjem formule AA-III pod uslovima za redukcionu aminaciju. Prvi korak ove reakcije može biti sproveden u inertnom rastvaraču, na primer toluenu, na temperaturi između 0 °C i 50 °C, u prisustvu redukcionih agenasa kao što je NaBH3CN i u prisustvu kiseline, na primer sirćetne kiseline. Sinteza jedinjenja AA-XXI opisana je u Bourguignon, J.J. et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. TRANSFORMACIJA FUNKCIONALNE GRUPE BOČNOG LANCA
F.1 Redukcija estara u alkohole
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O, X = CONR5R6 ili COOR7, pri čemu R7 predstavlja tercijarnu alkil grupu, i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–COOQ6, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu i Q6 je linearna ili razgranata alkil grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2OH. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
F.2 Aktivacija i oksidacija alkohola
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2OH, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2X6 ili –G2–CHO pri čemu X6 predstavlja atom hlora, broma ili joda, ili grupu formule –O–SO2–Q7 ili –O–Q8, pri čemu Q7 predstavlja alkil ili aril grupu a Q8 predstavlja alkil grupu. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
F.3 Nukleofilna supstitucija aktiviranih alkohola
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2X6, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, a X6 predstavlja atom hlora, broma ili joda, ili grupu formule –O–SO2–Q7 kako je definisana u F.2, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2X7, pri čemu X7 predstavlja azido, halogen, nitro, amino, amino derivate, tio derivate i heterociklike. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
F.4 Olefinacija aldehida
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O, X = CONR5R6, COOR7 ili CN, i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CHO, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–Q9 pri čemu Q9 predstavlja vinil grupu (nesupstituisanu, mono- ili di-supstituisanu atomom halogena) ili alkil grupu. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim uslovima poznatim stručnjaku.
Alternativno, jedinjenja –G2–CN mogu biti dobijena iz odgovarajućeg aldehida reakcijom njegovog oksima sa SeO2 (kako je opisano u Earl, R.A., Vollhardt, K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Transformacija kiselinskog derivata u heterociklike
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CN ili –G2–COQ10 pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu a Q10 je alkoksi, ariloksi ili amino grupa, atom halogena ili amino derivat, s tim da je–COQ10 različit od X, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja–G2–Q11 pri čemu Q11 predstavlja bilo (i) –CO–aril/heterociklik paladijumom katalizovanim sparivanjem između hlorida kiseline –G2–COCl i aril/heterocikličnog organometala, na primer trimetil-piridil-stanan ili (ii) heterociklik na primer tiazol (u Friedman, B.S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 ili u Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), oksazol (u Street, L.J., Baker, R., Castro, J.L., Clamber, R.S., Guiblin, A.R., Hobbs, S.C., Metassa, V.G., Reeve, A.J., Beer, M.S., Middlemis, D.N., Noble, A.J., Stanton, J.A., Scholey, K., Hargreaves, R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), oksadiazol (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), tetrazol polazeći od nitrila (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) ili tiadiazol (Lamattina, J.L., Mularski, C.J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6 Sinteza ketonskih derivata
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH=CQ12Q13 ili –G2–CQ13=CHQ12 pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu a Q12 i Q13 su atom vodonika ili alkil grupa s tim da nijedna od ostalih R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a ne nosi funkcionalnu grupu osetljivu na oksidativne uslove, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja respektivno–G2–CO–CHQ12Q13 ili –G2–CHQ13–CO–Q12. Ove transformacije mogu biti izvedene pod bilo kakvim pogodnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer u prisustvu O2 i PdCl2, u inertnom rastvaraču, na primer dimetilformamidu ili N-metil pirolidinu, na temperaturi između 0 °C i 50 °C (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F.7 Derivatizacija ketona
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O, X = CONR5R6 ili COOR7 i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CO–Q14, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu a Q14 predstavlja alkil grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za sintezu (i) alkohola –G2–CHOH–Q14 redukcijom sa hidridnim reagensom (March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) fluorovanog bočnog lanca –G2–CF2–Q14 upotrebom uslova opisanih u Lal, G.S., Pez, G.P., Pesaresi, R.J., Prozonic, F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Sinteza alkinil derivata
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–C=C(X8)2, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu a X8 predstavlja atom halogena, s tim da nijedna od ostalih R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a ne nosi funkcionalnu grupu osetljivu na jake baze, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CºC–Q15, pri čemu Q15 predstavlja vodonik, halogen, alkil ili aril.
Ove transformacije mogu biti izvedene:
· bazno indukovanom b-eliminacijom (na primer 1 ekvivalent t-BuOK na niskoj temperaturi kako je opisano u Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) u haloacetilenski derivat (Q15 = halogen) nakon čega sledi metalom katalizovana supstitucija halogena organometalnim vrstama (na primer pomoću MeZnCl u prisustvu CuCN.LiCl kako je opisano u Micouin, L., Knochel, P., Synlett (1997), 327),
· direktnom konverzijom u metal acetilenid (na primer sa 2 ekvivalenta n-butillitijuma) i alkilacijom alkilhalidom ili karbonil derivatom (kako je opisano u Corey, E.J., Fuchs, P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9 Sinteza alkana
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–C=C–Q16Q17, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, a Q16 i Q17 su alkil ili fluoro, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja–G2–CH–CH–Q16Q17.
Korak redukcije može biti izveden pod klasičnim uslovima poznatim stručnjaku, na primer pomoću vodonika u prisustvu Pd/C (March, J., »Advanced Organic Chemistry, Third Edition«, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Sinteza halo(azidoaril) derivata
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O, X = CONR5R6 ili COOR7 ili CN i jedna od grupa R2, R3 ili R4 je G2–Q18 pri čemu Q18 predstavlja nitroaril ili triazenoaril, a G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni međuproizvodi za sintezu odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R2, R3 ili R4 predstavlja G2–Q19, pri čemu Q19 predstavlja azidoaril opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, poželjno atoma Br ili F. Transformacija teče putem redukcije nitro ili triazen ostatka u anilin, na bilo koji način poznat stručnjacima, opciono uz uvođenje jednog ili više atoma halogena (kao u Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) i konverziju amina u azid poznatim metodama.
F.11 Sinteza heterociklika iz amina
Jedinjenja formule I naznačena time što A1 = O, X = CONR5R6 ili COOR7 ili CN i jedna od grupa R2, R3 ili R4 je G2–Q20, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu i Q20 je COOH, CONH2 ili CN, jesu ključni međuproizvodi za sintezu odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R2, R3 ili R4 predstavlja G2–NH2 iliG2–CH2–NH2, što vodi do odgovarajućih jedinjenja naznačenih time što jedna od grupa R2, R3 ili R4 predstavlja G2–Het ili G2–CH2–Het pri čemu Het predstavlja heterociklik vezan atomom azota, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
· U slučaju kada je X = CONR5R6, CN ili COOR7 s tim da je R7 različit od H, i pri čemu R2, R3 ili R4 predstavlja G2–COOH, transformacija se vrši preko Curtius-ovog preuređenja, (na primer, dejstvom difenilfosforazidata i trietilamina i zaustavljanjem in situ pomoću benzil alkohola, kako je opisano u Kim, D., Weinreb, S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), deprotektovanja aminove funkcije hidrogenolizom ili bilo kojim drugim postupkom poznatim stručnjaku, da bi se dobila R2, R3 ili R4 = G2–NH2, nakon čega sledi sinteza prstena kako bi se dobio heterociklik kao što je pirol (kao što je navedeno u Jefford, C.W., Tang Q., Zaslona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), i opciono uvođenje jednog ili više atoma halogena na prsten (kao što je navedeno u Gilow, H.M., Burton, D.E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225).
· U slučaju kada je X = CONR5R6, COOR7 ili CN i jedna od grupa R2, R3 ili R4 predstavlja G2–CONH2 uz X različit od CONR5R6, ili G2–CN uz X različit od CN, transformacija se vrši putem selektivne redukcije amida ili nitrila u aminometil ostatak pod bilo kojim uslovima poznatim stručnjaku, i sinteze prstena da bi se dobio heterociklik kao što je triazol (kao što je navedeno u Miles, R.W., Samano, V., Robins, M.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12 Sinteza triazola
Jedinjenja formule I naznačena time što A2 = O i jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2N3, pri čemu G2 predstavlja vezu ili alkilen grupu, jesu ključni sintetički međuproizvodi za odgovarajuća jedinjenja naznačena time što jedna od grupa R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a predstavlja –G2–CH2–triazol. Ove transformacije se mogu vršiti putem dugotrajnog zagrevanja u prisustvu 1-(trifenilfosforaniliden)-ketonskog derivata (kako je opisano u Hammerschmidt, F., Polsterer, J.P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415).
F.13 Razdvajanje
Kada jedinjenja formule I sadrže jedan ili više stereogenih centara, i kada su korišćeni nestereoselektivni metodi sinteze, razdvajanje smeše stereoizomera najbolje se može izvesti u jednom ili više koraka, uključujući generalno sekvencijalnu separaciju smeša diastereomera u racemate koji ih čine, poželjno upotrebom hromatografskog odvajanja na ahiralnoj ili hiralnoj fazi, reverznim ili poželjno direktnim načinom, nakon čega sledi bar jedan konačni korak razdvajanja svakog racemata u njegove enantiomere, najpoželjnije upotrebom hromatografskog odvajanja na hiralnoj fazi reverznim ili poželjno direktnim načinom. Alternativno, kada su upotrebljeni delimično stereoselektivni metodi sinteze, konačni korak može biti separacija diastereomera poželjno upotrebom hromatografskog odvajanja na ahiralnoj ili hiralnoj fazi reverznim ili poželjno direktnim načinom.
Određena jedinjenja – međuproizvodi opisani u ranijem tekstu, posebno ona čija je formula AA-II naznačena time što različiti supstituenti imaju ranije izložena značenja, su nova i takođe predstavljaju deo pronalaska. Ovi novi međuproizvodi, naznačeni time što je napuštajuća grupa farmaceutski prihvatljiva, poseduje istu upotrebljivost kakva je opisana za jedinjenja formule I u daljem tekstu.
Sada je pronađeno da su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni u većem broju farmaceutskih indikacija.
Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku upotrebljiva su za tretman epilepsije, epileptogeneze, poremećaja sa oduzetošću/udara, i konvulzija.
Ova jedinjenja takođe mogu biti korišćena za tretman drugih neuroloških poremećaja uključujući bipolarne poremećaje, maniju, depresiju, anksioznost, migrenu, trigeminalnu i druge neuralgije, hronični bol, neuropatski bol, cerebralnu ishemiju, srčanu aritmiju, miotoniju, zloupotrebu kokaina, infarkt, mioklonus, esencijalni tremor, i druge poremećaje motorike, neonatalnu cerebralnu hemoragiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spasticitet, Parkinsonovu bolest i druga degenerativna oboljenja.
Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u tretmanu bronhijalne astme, astmatičnog stanja i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospastičkih sindroma kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjunktivitisa.
Odatle, predmetni pronalazak, u daljem aspektu, uključuje upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za tretman neuroloških i drugih poremećaja kako je ranije navedeno.
Konkretno, predmetni pronalazak uključuje upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za tretman epilepsije, bipolarnih poremećaja, hroničnog bola ili neuropatskog bola, migrene, bronhijalnih, astmatičnih ili alergijskih stanja.
Dejstvo i osobine aktivnih supstanci, oralna primenljivost i stabilnost in vitro ili in vivo, mogu značajno varirati među optičkim izomerima navedenih jedinjenja.
U poželjnom rešenju, aktivna supstanca se daje u enantiomerno obogaćenom obliku, tj. pretežno u formi jednog izomera.
Na primer, u slučaju jedinjenja formule I naznačenog time što R1 predstavlja etil, X je –CONH2, A2 je kiseonik, kada R3 predstavlja propil a svi preostali supstituenti su vodonikovi atomi, tada je S (butanamid), R (prsten) enantiomer poželjan, dok kada R3 predstavlja 2,2-difluorovinil a svi preostali supstituenti su vodonikovi atomi, tada je S (butanamid), S (prsten) enantiomer poželjan.
Predmetni pronalazak takođe uključuje metod za tretiranje epilepsije, migrene, bipolarnih poremećaja, hroničnog bola ili neuropatskog bola, bronhijalnih, astmatičnih ili alergijskih stanja, kod sisara kome je takav tretman potreban, koji metod uključuje davanje pacijentu terapijske doze najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Metode predmetnog pronalaska uključuju davanje sisaru (poželjno čoveku) koji pati od gore navedenih poremećaja ili oboljenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku u količini dovoljnoj da ublaži ili spreči poremećaj ili stanje.
Jedinjenje se na pogodan način daje u bilo kojoj pogodnoj jediničnoj doznoj formi, uključujući, ali ne ograničavajući se na, jednu koja sadrži 5 mg do 1000 mg, poželjno 25 mg do 500 mg aktivnog sastojka po jedinici dozne forme.
Termin »tretman«, kako je ovde korišćen, uključuje kurativni tretman i profilaktički tretman.
Pod »kurativan« podrazumeva se efikasnost u tretiranju trenutne simptomatske epizode oboljenja ili stanja.
Pod »profilaktički« podrazumeva se prevencija pojavljivanja ili ponovnog pojavljivanja oboljenja ili stanja.
Termin »epilepsija«, kako je ovde korišćen, odnosi se na poremećaj moždane funkcije karakterisan periodičnim i nepredvidivim pojavama napada. Napadi mogu biti »neepileptični« kada se evociraju u normalnom mozgu tretmanima kao što su elektrošok ili hemijski konvulzanti, ili »epileptički« kada su evocirani bez očigledne provokacije.
Termin »napad«, kako je ovde korišćen, odnosi se na tranzientne promene ponašanja usled neuređenog, sinhronog i ritmičkog okidanja populacije moždanih neurona.
Termin »migrena«, kako je ovde korišćen, znači poremećaj karakterisan rekurentnim udarima glavobolje koji široko variraju u intenzitetu, frekvenciji i trajanju. Udari su uobičajeno unilateralni i obično povezani sa anoreksijom, mučninom, povraćanjem, fonofobijom, i/ili fotofobijom. U pojedinim slučajevima prethode im, ili su povezani sa, neurološkim i poremećajima raspoloženja. Glavobolje migrenskog tipa mogu trajati od 4 sata do oko 72 sata. Međunarodno udruženje za proučavanje glavobolje (International Headache Society, IHS, 1988) kao glavne tipove migrene klasifikuje migrenu sa aurom (klasična migrena) i migrenu bez aure (obična migrena). Migrena sa aurom se sastoji iz faze sa glavoboljom kojoj prethode karakteristični vizualni, senzorni, govorni ili motorni simptomi. U odsustvu takvih simptoma, glavobolja se naziva migrenom bez aure.
Termin »bipolarni poremećaj« kako je ovde korišćen se odnosi na one poremećaje klasifikovane kao poremećaji raspoloženja prema Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje, 4. izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Bipolarni poremećaji su generalno karakterisani spontano okidanim ponovljenim (što će reći, najmanje dve) epizodama u kojima su u značajnoj meri poremećeni hiperekscitabilnost, aktivnost i raspoloženje pacijenta, pri čemu ovaj poremećaj u pojedinim slučajevima uključuje poboljšanje raspoloženja i povećanu energiju i aktivnost (manija ili hipomanija), dok u drugim slučajevima uključuje smanjenje raspoloženja i smanjenu energiju i aktivnost (depresija). Bipolarni poremećaji se dele na četiri glavne kategorije u DSM-IV (bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimija, i bipolarni poremećaji koji nisu drugačije specificirani).
Termin »manična epizoda« kako je ovde korišćen, odnosi se na distinktan period tokom kojeg postoji abnormalno i perzistentno pojačano, ekspanzivano ili iritabilno raspoloženje sa znacima zbijenog govora i psihomotorne agitacije.
Termin »hipomanija« kako je ovde korišćen, odnosi se na manje ekstremnu maničnu epizodu sa slabijim nivoom izraženosti.
Termin »jaka depresivna epizoda« kako je ovde korišćen, odnosi se na period od najmanje dve nedelje tokom kojeg je prisutno ili depresivno raspoloženje ili gubitak interesa ili zadovoljstva u skoro svim aktivnostima sa znacima oslabljene koncentracije i psihomotorne retardacije.
Termin »mešovita epizoda« kako je ovde korišćen, odnosi se na period vremena (koji traje najmanje jednu nedelju) tokom kojeg su ispunjeni kriterijumi i za maničnu epizodu i za jaku depresivnu epizodu, skoro svaki dan.
Termin »hronični bol« kako je ovde korišćen, odnosi se na stanje koje se polako prepoznaje kao oboljenski proces različit od akutnog bola. Konvencionalno definisan kao bol koji perzistira duže od normalnog vremena izlečenja, bol se takođe može smatrati hroničnim u trenutku kada osoba shvati da će bol biti perzistentni deo njenog života u predvidivoj budućnosti.
Verovatno je da većina sindroma hroničnog bola uključuje neuropatsku komponentu, što je obično teže tretirati od akutnog somatskog bola.
Termin »neuropatski bol« kako je ovde korišćen, odnosi se na bol uzrokovan patološkom promenom u nervu koji signalizira prisustvo štetnog stimulusa kada takav detektabilan stimulus zapravo ne postoji, što dovodi do lažnog osećaja bola. Drugim rečima, izgleda da je sistem bola aktiviran i ne može se isključiti.
Aktivnost jedinjenja formule I, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao antikonvulziva, može biti determinisana u modelu audiogenih napada. Cilj ovog testa je da se oceni antikonvulzioni potencijal jedinjenja posmatranjem audiogenih napada indukovanih kod miševa osetljivih na zvuk, što predstavlja genetski životinjski model sa refleksnim napadima. U ovom modelu primarne generalizovane epilepsije, napadi su izazvani bez električne ili hemijske stimulacije i tipovi napada su, barem delom, slični po svojoj kliničkoj fenomenologiji napadima koji se dešavaju kod ljudi (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Rezultati dobijeni sa jedinjenjima formule I upućuju na snažan farmakološki efekat.
Druga proba kojom se pokazuje moguće antikonvulzivno dejstvo je vezivanje za mesto vezivanja levetiracetama (levetiracetam binding site, LBS) kako je u nastavku opisano.
Delovanje jedinjenja formule I, ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli, u slučajevima hroničnog neuropatskog bola, može biti determinisano u animalnim modelima. Na primer, hronični neuropatski bol može biti modelovan farmakološkim indukovanjem dijabetesa kod pacova. U ovom modelu, životinje pokazuju progresivnu hiperalgeziju na nociceptivne stimuluse, što predstavlja simptom generalno primećen kod pacijenata sa bolnom perifernom neuropatijom (Courteix, C., Eschalier, A. i Lavarenne J., Pain, 53 (1993), 81-88). Pokazano je da ovaj model poseduje visoku farmakološku prediktivnost (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. and Eschalier, A., Pain 57 (1994), 153-160).
Delovanje jedinjenja formule I, ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli, u slučajevima bipolarnih poremećaja, može biti determinisano u animalnim modelima. Na primer, bipolarni poremećaji a posebno manija, mogu biti modelovani farmakološkim indukovanjem hiperaktivnosti kod pacova i ocenjivanjem njihovog ponašanja u Y kavezu. U takvoj situaciji, terapijski agensi efikasni kod čoveka, kao što su litijum i natrijum valproat, smanjuju hiperaktivnost, čime potvrđuju prediktivnost modela (Cao B.J. i Peng N.A., Eur. J. Pharmacol. 237 (1993), 177-181; Vale A.L. i Ratcliffe F., Psychopharmacology, 91 (1987), 352-355).
Potencijalne antiastmatičke osobine jedinjenja formule I ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli bi bile ispitivane u animalnom modelu alergijske astme, u kojima zamorčići, senzitivisani na ovalbumin, bivaju provocirani antigenom i na njima se ispituju promene plućnih funkcija i sadržaja zapaljenskih ćelija u vazdušnim putevima (Yamada et al. (1992), Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmatic drugs, Prostaglandins, 43: 507-521).
Delovanje u bilo kojoj od ranije navedenih indikacija može, naravno, biti determinisano sprovođenjem pogodnih kliničkih ispitivanja na način poznat osobi stručnoj u određenoj oblasti vezanoj za konkretnu indikaciju i/ili u planiranju kliničkih ispitivanja generalno.
Za tretiranje oboljenja, jedinjenja formule I, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, mogu biti primenjivani u efikasnoj dnevnoj dozi i davani u formi farmaceutskog preparata.
Odatle, još jedno rešenje predmetnog pronalaska se tiče farmaceutskih preparata koji sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosiocem.
Da bi se pripremio farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku, jedno ili više jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, blisko se pomešaju sa farmaceutskim razblaživačem ili nosiocem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pripreme, poznatim stručnjaku praktičaru.
Pogodni razblaživači i nosioci mogu imati širok dijapazon formi u zavisnosti od željenog puta davanja, tj. oralno, rektalno ili parenteralno.
Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu, na primer, biti davana oralno ili parenteralno, tj. intravenozno, intramuskularno ili subkutano, intratekalno.
Farmaceutski preparati pogodni za oralno davanje mogu biti čvrste supstance ili tečnosti i mogu, na primer, biti u obliku tableta, pilula, dražeja, želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, i slično.
U ovom cilju, aktivni sastojak može biti mešan sa inertnim razblaživačem ili netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosiocem kao što su skrob ili laktoza. Opciono, ovi farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže sredstvo za vezivanje kao što su mikrokristalna celuloza, tragant guma ili želatin, dezintegrišuće sredstvo kao što je alginska kiselina, sredstvo za podmazivanje kao što je magnezijum stearat, glidant kao što je koloidni silicijum dioksid, zaslađivač kao što su saharoza ili saharin, ili sredstva za bojenje ili davanje ukusa kao što su pepermini ili metil salicilat.
Predmetni pronalazak se takođe bavi formulacijama koje oslobađaju aktivnu supstancu na kontrolisan način. Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti za parenteralno davanje su u konvencionalnom obliku kao što su vodeni ili uljni rastvori ili suspenzije, generalno smeštene u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu, staklene ili plastične posude ili kontejnere za infuziju.
Pored aktivnog sastojka, ovi rastvori ili suspenzije mogu opciono takođe sadržavati sterilni razblaživač kao što su voda za injekcije, fiziološki rastvor soli, ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači, antibakterijske agense kao što je benzil alkohol, antioksidante kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit, helirajuće agense kao što je etilen diamin tetrasirćetna kiselina, pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje osmotske molarnosti, kao što su natrijum hlorid ili dekstroza.
Ovi farmaceutski oblici se pripremaju prema metodama koje rutinski upotrebljavaju farmaceuti.
Količina aktivnog sastojka u farmaceutskim preparatima može pasti u širok opseg koncentracija i zavisi od velikog broja faktora kao što su pol, starosna dob, telesna težina i zdravstveno stanje pacijenta, kao i način davanja. Odatle, količina jedinjenja formule I u formulacijama za oralnu primenu iznosi najmanje 0,5% po težini i može biti do 80% po težini, u odnosu na ukupnu težinu smeše.
U skladu sa predmetnim pronalaskom, takođe je nađeno da jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti davani sami ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima. Ne-ograničavajući primeri takvih dodatnih jedinjenja, koja se mogu navesti za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, jesu antiviralna sredstva, antispastična sredstva (npr. baklofen), antiemetici, antimanična sredstva za stabilizaciju raspoloženja, analgetici (npr. aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkotični analgetici, topički anestetici, opioidni analgetici, litijumove soli, antidepresivi (npr. mianserin, fluoksetin, trazodon), triciklički antidepresivi (npr. imipramin, desipramin), antikonvulzivi (npr. valproinska kiselina, karbamazepin, fenitoin), antipsihotici (npr. risperidon, haloperidol), neuroleptici, benzodiazepini (npr. diazepam, klonazepam), fenotiazini (npr. hlorpromazin), blokatori kalcijumovih kanala, amfetamin, klonidin, lidokain, meksiletin, kapsaicin, kofein, ketiapin, antagonisti serotonina, beta-blokatori, antiaritmici, triptani, derivati ergota.
Od posebnog interesa, u skladu sa predmetnim pronalaskom, jesu kombinacije najmanje jednog od jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog jedinjenja koje indukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima. Jedinjenja formule I ispoljavaju potencirajući efekat na jedinjenja koja indukuju neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima omogućavajući, u mnogim slučajevima, efikasan tretman stanja i poremećaja sa smanjenim rizikom pojave neželjenih efekata.
Primeri jedinjenja koja indukuju neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima uključuju sledeće: benzodiazepini, barbiturati, steroidi i antikonvulzivi kao što su valproat, viagabatrin, tiagabin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Benzodiazepini uključuju 1,4 benzodiazepine, kao što su diazepam i klonazepam, i 1,5 benzodiazepine kao što je klobazam. Poželjna supstanca je klonazepam.
Barbiturati uključuju fenobarbital i pentobarbital. Poželjna supstanca je fenobarbital.
Steroidi uključuju adrenokortikotropne hormone kao što je tetrakosaktid acetat i sl.
Antikonvulzivi uključuju hidantoine (fenitoin, etotoin itd.), oksazolidine (trimetadion itd.), sukcinimide (etosukcimid itd.), fenacemide (fenacemid, acetilfeneturid itd.), sulfonamide (sultiam, acetoazolamid itd.), aminobuterne kiseline (npr. gama-amino beta-hidroksi buterna kiselina itd.), natrijum valproat i derivate, karbamazepin itd.
Poželjne supstance uključuju valproinsku kiselinu, valpromid, valproat pivoksil, natrijum valproat, semi – natrijum valproat, divalproeks, klonazepam, fenobarbital, vigabatrin, tiagabin.
Za poželjne oralne preparate, dnevna doza je u opsegu od 5 do 1000 miligrama (mg) jedinjenja formule I.
U preparatima za parenteralnu primenu, prisutna količina jedinjenja formule I je najmanje 0,5% po težini i može biti do 33% po težini u odnosu na ukupnu težinu smeše. Za poželjne parenteralne preparate, jedinična doza je u opsegu od 5 mg do 1000 mg jedinjenja formule I.
Dnevna doza može pasti u širok opseg jedinica doze jedinjenja formule I i generalno je u opsegu od 5 mg do 1000 mg. Međutim, razume se da je konkretne doze moguće prilagoditi konkretnim slučajevima u zavisnosti od individualnih potreba, u skladu sa mišljenjem lekara.
Količina aktivnih sastojaka (jedinjenja I i jedinjenja koje indukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima) u farmaceutskom preparatu prema predmetnom pronalasku, variraće u zavisnosti od sisara kome se preparati daju, oboljenja koje se tretira, ostalih prisutnih aktivnih sastojaka, itd. Generalno, količina jedinjenja koje indukuje neuralnu inhibiciju posredovanu GABAA receptorima i količina jedinjenja I za dati preparat i doznu formu može se lako odrediti upotrebom rutinskih postupaka.
Sledeći primeri su navedeni samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni, niti ih tako treba shvatiti, da ograniče domen zaštite predmetnog pronalaska. Osobe upoznate sa strukom će shvatiti da rutinske varijacije i modifikacije sledećih primera mogu biti učinjene bez napuštanja duha i obima zaštite predmetnog pronalaska.
Ukoliko u primerima nije drugačije navedeno, karakterizacija jedinjenja je obavljena prema sledećim metodama:
NMR spektri su snimani na uređaju BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer, koji je opremljen sa Aspect 3000 računarom i 5 mm 1H/13C dualnom glavom- sondom ili uređaju BRUKER DRX 400 FT NMR opremljenim sa SG Indigo2 računarom i 5 mm 1H/13C/15N trostrukom glavom-sondom inverzne geometrije. Jedinjenje je proučavano u DMSO-d6 (ili CDCl3) rastvoru na temperaturi sonde od 313 °K i koncentraciji od 20 mg/ml. Instrument je podešen na deuterijumov signal od DMSO-d6 (ili CDCl3). Hemijska pomeranja su data u ppm u odnosu na TMS koji je uzet kao interni standard.
Merenja u domenu masene spektrometrije u LC/MS modu su izvedena na sledeći način:
HPLC uslovi
Analize su obavljene upotrebom WATERS Alliance HPLC sistema postavljenog sa INERTSIL ODS 3, DP 5 mm, 250 x 4,6 mm kolonom.
Gradijent se kretao od 100% rastvarača A (acetonitril, voda, TFA (10:90:0,1, v/v/v)) do 100% rastvarača B (acetonitril, voda, TFA (90:10:0,1, v/v/v)) tokom 7 min sa zadržavanjem na 100% B u toku 4 min. Brzina protoka je podešena na 2,5 ml/min i podela od 1/10 je korišćena neposredno pre API izvora. Hromatografija je izvedena na temperaturi od 30 °C.
MS Uslovi
Uzorci su rastvoreni u acetonitrilu/vodi, 70/30, v/v sa koncentracijom od oko 250 mg/ml. API spektri (+ ili –) dobijeni su upotrebom FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ masenog spektrometra sa jonskim zarobljavanjem. APCI izvor je funkcionisao na 450 °C a kapilarni grejač na 160 °C. ESI izvor je funkcionisao na 3,5 kV a kapilarni grejač na 210 C.
Maseno spektrometrijska merenja u DIP/EI modu su obavljena po sledećem: uzorci su ispareni zagrevanjem sonde od 50 °C do 250 °C u toku 5 min. EI (Electron Impact, elektronski udarni) spektri snimljeni su upotrebom FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700 tandem kvadripolnog masenog spektrometra. Temperatura izvora je podešena na 150 °C.
Specifična rotacija je snimana pomoću Perkin-Elmer MC241 ili 341 polarimetra. Ugao rotacije je sniman na temperaturi od 25 °C upotrebom 1% rastvora u MeOH. Kod pojedinih molekula, rastvarač je bio CH2Cl2 ili DMSO, zbog problema sa rastvorljivošću.
Sadržaj vode određivan je upotrebom Metrohm mikrokulometričkog Karl Fischer titratora.
Preparativne hromatografske separacije izvedene su na silikagelu 60 Merck, veličine zrna od 15 do 40 mm, ref. 1.15111.9025, upotrebom kod nas modifikovane aksijalne kompresione kolone tipa Jobin Yvon (80 mm i.d.), sa brzinom protoka između 70 i 150 ml/min. Količina silikagela i smeše rastvarača kako je opisano u individualnim procedurama.
Preparativne hiralne hromatografske separacije izvedene su na DAICEL Chiralpak AD 20 mm, 100 x 500 mm koloni upotrebom instrumenta napravljenih u našoj insituciji sa različitim smešama nižih alkohola i C5 do C8 linearnih, razgranatih ili cikličnih alkana pri ± 350 ml/min. Smeše rastvarača kako je opisano u individualnim procedurama.
Tačke topljenja su određene na fuzionometru Büchi 535 Totoli-tipa i nisu korigovane, ili po početnoj temperaturi na Perkin Elmer DSC 7.
Difraktogrami X-zraka na prahu dobijeni su na sobnoj temperaturi i atmosferi okoline pomoću kompjuterski kontrolisanog uređaja Philips PW 1710 opremljenog sa PW3710 mpd kontrolnom jedinicom, uz upotrebu monohromatora, Cu Ka radijacije (radni napon i struja cevi 40 kV, 35 mA) i scintilacionog brojača. Podaci su sakupljeni na opsegu uglova od 4 ° do 50 ° 2q u modu kontinualnog skeniranja, uz brzinu skeniranja od 0,02 2q/s.
U primerima su korišćene sledeće skraćenice:
AcOEt Etil acetat
AcOH Sirćetna kiselina
BuLi n-Butillitijum
n-Bu3P Tri-n-butilfosfin
ClCOOEt ili ClCO2Et Etil hloroformat
DCE 1,2-Dihloroetan
DIC Diizopropilkarbodiimid
DMSO Dimetil sulfoksid
DSC Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
DMF N,N-Dimetilformamid
Et3N Trietilamin
Et2O Dietil etar
EtOH Etanol
FMOC Fluorenilmetiloksikarbonil
LDA Litijum diizopropilamid
MeCOCl Acetil hlorid
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
MTBE Metil terbutil etar
NMP N-metilpirolidinon
PhMe Toluen
PrepLC Preparativna tečna hromatografija
i-Pr2O Diizopropil etar
i-PrOH Izopropanol
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TMOF Trimetil ortoformat
TMSCl Hlorotrimetilsilan
TMSI Jodotrimetilsilan
Ukoliko nije drugačije navedeno u primerima, jedinjenja su dobijena u slobodnoj formi (ne u obliku soli).
PRIMER 1. Sinteza 4-supstituisanog 2-okso-pirolidin butanamida reduktivnom aminacijom aldehid estra.
1.1. Sinteza estara 3-supstituisane-4-okso-buterne kiseline
1.1.1. Postupak A: Alkilacija enamina
Sinteza metil estra 5,5-dimetil-3-formil-heksanske kiseline 361 je predstavljena sledećom šemom:
Rastvor diizobutilamina (4,62 ml, proizvođač Acros), 4,4-dimetil pentanala 362 (2,5 g, 0,021 mol) u toluenu (20 ml), zagrevan je u reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, koji je opremljen Dean-Stark-ovim aparatom, u atmosferi argona, na temperaturi od 130 °C, tokom dva časa, i ekstrahovana je voda. Žuti rastvor je ohlađen do sobne temperature, nakon čega je u u jednom koraku dodat metil bromoacetat (3,7 g, 0,024 mol). Ružičasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći, a nakon toga još 1 čas na temperaturi od 90 °C. Na ovoj temperaturi je dodata voda (10 ml), a nakon jednog časa rastvor je ohlađen do sobne temperature. Organski sloj je ispran sa 1N HCl, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo ulje, koje je destilovano pod smanjenim pritiskom (1 mmHg), nakon čega je dobijen metil estar 5,5-dimetil-3-formil-heksanske kiseline 361 u vidu tečnosti (1,1 g, 0,05 mol, Teb (1 mmHg): 69–71 °C). Aldehidni estri su zatim korišćeni u koraku reduktivne aminacije.
Alternativno, alkilacija sa etil bromoacetatom se može sprovesti u prisustvu smeše toluena i acetonitrila kao rastvarača u odnosu 1:1 (v/v). Konačni aldehid se takođe može destilovati pod smanjenim pritiskom.
1.1.2. Drugi postupci sinteze
Aldehidni estri se takođe mogu dobiti drugim postupcima, u koje su uključeni:
(i) Alkilacija hidrazona sa derivatom bromoacetata. Na primer, 2,2-dimetil-etil estar 5-(fenil)-3-formil-pentanske kiseline se dobija reakcijom N-(4-fenil)-propiliden-N,N-dimetil hidrazona sa terc-butil-bromoacetatom i LDA, nakon čega sledi ozonoliza alkilovanog hidrazona.
(ii) Adicija nitrometana na α, b-nezasićene estre. Etil estar 3-(3-bromo-fenil)-4-okso-buterne kiseline se dobija adicijom nitrometana na 3-(3-bromo-fenil) akrilni etil estar u prisustvu 1,8-diazobiciklo[5,4,0]undec-7-ena, oksidacijom nitro-derivata u Nef uslovima i kontrolisanom hidrolizom metil-acetala sa HCl.
(iii) Ozonoliza 4-pentenskog derivata. Etil estar 2-benzil-4-okso-buterne kiseline se dobija alkilacijom sa litijum diizopropil amidnim etil estrom 3-fenil-buterne kiseline i alil bromidom, nakon čega sledi ozonoliza i redukcija ozonida sa PPh3.
1.2. Reduktivna aminacija estara 3-supstituisane-4-okso-buterne kiseline i ciklizacija u pirolidin-2-on
1.2.1 Reduktivna aminacija
Sinteza metil 4-{[((1S)-1-aminokarbonil)propil]amino}butanoata 363 je predstavljena sledećom šemom.
Suspenzija aldehida 361 (1,7 g, 0,09 mol), (S)-2-amino-butanamida (1,58 g, 0,15 mol) i molekularna sita (3 Å, proizvođač Aldrich) u MeOH je zagrevana u reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, koji je opremljen kondenzatorom za refluktovanje, na temperaturi od 60 °C, tokom pola časa. Suspenzija je ohlađena do temperature od 0 °C, nakon čega je u delovima dodavan natrijum borohidrid (0,55 g). Nakon jednog časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena etrom, isprana je vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana da bi se dobilo žuto ulje. Metil 4-{[((1S)-1-aminokarbonil)propil]amino}butanoat 363 je direktno korišćen u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja.
Alternativno, reduktivna aminacija se može sprovesti u istim uslovima sa drugim redukcionim sredstvom, kao što su NaBH3CN ili NaBH(OAc)3 (korišćenjem 1,4 molarnog ekvivalenta u odnosu na aldehid estar).
1.2.2. Ciklizacija (metil ili etil) estara buterne kiseline
Prikazana je sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(4-neopentil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida 149 i 148:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, koji je opremljen refluks kondenzatorom, u atmosferi argona, rastvoren je uljasti 363 u smeši toluena i 1,2-dihloretana (po 25 ml od svakog) u odnosu 1:1, u prisustvu hidroksi-benzotriazola (2,05 g, proizvođač Aldrich), a rastvor je zagrevan na temperaturi od 90 °C, tokom dva časa, a zatim ohlađen do sobne temperature. Organska faza je redom isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana da bi se dobila braon čvrsta supstanca (1,8 g), koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 95:05 (v/v)), nakon čega je dobijen (2S)-2-(4-neopentil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid (0,89 g, 0,0036 mol), kao smeša dijastereoizomera u odnosu 1:1. Razdvajanje ova 2 izomera je izvršeno hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi (smeša EtOH i heksana u odnosu 1:1 (v/v)), da bi se nakon reksristalizacije u toluenu dobila dva stereoizomera (respektivno 0,35 g i 0,37 g). Fizičko-hemijske osobine su opisane u tabeli. Alternativno, ciklizacija aminoestra se može sprovesti ne samo korišćenjem hidroksi-benzotriola, nego i drugim reagensima, kao što su sirćetna kiselina (kao rastvarač) ili 2-hidroksi-piridin (1 ekvivalent). Kada se za ciklizaciju koristi sirćetna kiselina kao rastvarač, reakciona smeša se do suvog ostatka evaporiše u vakuumu, razblažuje sa dihlorometanom, a zatim se podvrgava daljem postupku kao što je gore opisano.
1.2.3. Drugi postupci ciklizacije
Alternativno, ciklizacija se može izvesti u dva koraka: (i) kiselom ili baznom hidrolizom estra i (ii) ciklizacijom aktivisanog estra pod uobičajenim uslovima koji su opisani kod sinteze peptida.
1.3. Čvrsta faza sinteze pirolidona
1.3.1. Dodavanje FMOC zaštićene amino kiseline na smolu Rink amida
U reakcioni sud oblika čaše se stavi 4 g smole Rink amida (0,51 meq/g, 100-200 sito) i meša u smeši 20% (v/v) piperidina i DMF (40 ml), tokom 30 minuta. Smola se izdrenira, a čitava deprotekcija ponovi. Smola se filtrira, ispere (6 x DMF) i osuši. Smola se zatim suspenduje u DMF (40 ml) i tretira sa N-Fmoc-2-aminobuternom kiselinom (3,02 g, 9,28 mmol), a zatim sa rastvorom 1,3-dicikloheksil karbodiimida (1,4 g, 11,13 mmol) u DMF (20 ml). Reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira, ispira (DMF), a čitav postupak kuplovanja se ponavlja. Smola se filtrira, ispira (6 x DMF, 6 x CH2Cl2), suši i koristi na način koji je naveden u sledećim koracima.
1.3.2. Reduktivna aminacija sa dodavanjem 5-hidroksi-4-propil-furan-2-ona i ciklizacija
U polipropilenski špric je stavljeno 100 mg smole N-Fmoc-2-aminobuterne kiseline (0,051 mmol). Uklanjanje Fmoc grupe se postiže korišćenjem 20% piperidina u DMF. Amino smoli se dodaje 5-hidroksi-4-propil-furan-2-on (od 36,71 mg, 0,25 mmol) u DCE (2 ml). Smola se zatim tretira sirćetnom kiselinom (15 μl) i natrijum triacetoksiborohidridom (54 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira i ispira rastvaračima sledećim redosledom: smešom vode i DMF u odnosu 1:1, DMF, CH2Cl2, MeOH, a zatim se suši. Smola se suspenduje u smeši trifluorosirćetne kiseline i CH2Cl2 u odnosu 1:1, tokom 4 časa, uz primenu vorteksa, a zatim se filtrira i ispira (2 x CH2Cl2). Filtrat se koncentruje, ostatak se rastvara u CH2Cl2 (2 ml) i još jednom koncentruje. Željena jedinjenja se prečišćavaju korišćenjem LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-platforma, RP-18 kolona, gradijent elucije, 1% smeša CH3CN, H2O i TFA).
1.3.3. Reduktivna aminacija sa dodavanjem aldehidnih estara i ciklizacija
U polipropilenski špric je stavljeno 150 mg smole N-Fmoc-2-aminobuterne kiseline (0,087 mmol). Uklanjanje Fmoc grupe se postiže korišćenjem 20% piperidina u DMF. Amino smoli se dodaje aldehid (0,5 mmol) u TMOF (2 ml). Reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira i ispira (CH2Cl2). Smola se natapa sa CH2Cl2, a zatim tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (22 mg, 0,104 mmol). Reakciona smeša se ostavlja još 18 časova na sobnoj temperaturi. Smola se zatim ispira rastvaračima sledećim redosledom: 6 x vodom, 6 x MeOH, 6 x CH2Cl2, a zatim se suši. Smola se suspenduje u smeši trifluorosirćetne kiseline i vode u odnosu 95:5, tokom 1 časa, uz orbitalnu agitaciju, a zatim se filtrira i ispira (2 x CH2Cl2). Filtrat se koncentruje, ostatak se rastvara u CH2Cl2 (2 ml) i još jednom koncentruje. Željena jedinjenja se prečišćavaju korišćenjem LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-platforma, RP-18 kolona, gradijentno eluiranje, 1% smeša CH3CN, H2O i TFA).
PRIMER 2. Sinteza 4-supstituisanog 2-okso-pirolidin butanamida otvaranjem prstena 4-supstituisanog γ-laktona.
2.1. Sinteza laktona
2.1.1. Postupak A: Alkilacija 2,3-furanona
Sinteza 4-n-butil-butirolaktona 365 je predstavljena sledećom šemom:
U suspenziju CuI (11,42 g, 0,06 mol) u suvom THF (80 ml) ohlađenom do –30 °C, u reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, dodat je n-butillitijum (1,6 M u heksanima, 75 ml, 0,12 mol). Nakon pola časa, rastvor je ohlađen do temperature od –78 °C, ukapavanjem je dodat TMSCl (4,75 g, 0,04 mol), a nakon toga i 2,3-furanon 364 (3,36 g, 0,04 mol, proizvođač Aldrich) rastvoren u suvom THF. Suspenzija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je hidrolizovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (3x), ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata i evaporisan do suvog ostatka. Sirovi lakton je prečišćen destilacijom (1 mmHg; 73-80 °C), da bi se dobilo 2,7 g 4-n-butil-butirolaktona 365.
Alternativno, kupratni reagens se može pripremiti zamenom organolitijuma organomagnezijumom, koji se može dobiti reakcijom izmene između alkilhalogenida i magnezijuma, pod uslovima koji su uobičajeni za ovu vrstu transformacije. THF se može zameniti dietiletrom (za opšte informacije vidi: Lipshutz, B.H.; Sengupta, S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
2.1.2. Drugi postupci sinteze
Alternativno, laktoni takođe mogu da se dobiju sledećim postupcima:
(i) Redukcijom sukcinatnih estara.
4-(ciklopropil)metil-butirolakton se dobija alkilacijom monometilsukcinata korišćenjem ciklopropilmetil bromida sa litijum diizopropilamidom, nakon čega sledi redukcija 1-metil estra 2-(ciklopropil)metil-ćilibarne kiseline sa NaBH4 i CaCl2.
(ii) Redukcijom 1-alkil estra 4-alkil tioestra ćilibarne kiseline.
4-alil-butirolakton se dobija iz etil 4-pentenskog tioestra (sintetisanog iz 4-pentenske kiseline i etantiola u prisustvu dicikloheksil karbodiimida). Alkilacijom etil 4-pentenskog tioestra korišćenjem etilbromoacetata sa litijum diizopropilamidom dobija se 1-metil estar 4-etil tioestar 2-alil-ćilibarne kiseline, koji se zatim transformiše u 4-alil-butirolakton sukcesivnim reakcijama sa LiBH4 i sumpornom kiselinom.
2.2. Sinteza pirolidona
2.2.1. Acilacija/alkilacija butiramida
Sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(4-alil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida 228 i 224 je predstavljeno sledećom šemom:
Korak 1: Otvaranje laktona
U reakcioni sud sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor sirovog 4-alil-butirolaktona 336 ohlađenog do temperature od 0 °C (22,9 g, 0,181 mol, vidi postupak opisan u §2.1.3.) dodat je TMSI (51 ml, proizvođač Aldrich). Rastvor je mešan tokom 2 časa na sobnoj temperaturi i hidrolizovan sa 1N HCl (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, a kombinovana organska faza je isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobila sirova 3-(jodo)metil-5-heksenska kiselina 367 (44,5 g). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Korak 2: Hlorinacija jodom supstituisane kiseline
U reakcioni sud sa tri grla koji je opremeljen sa refluks kondenzatorom, u atmosferi argona, mešani su rastvor tionil hlorida (25,5 ml) i sirova jodom supstituisana kiselina 367 (44,5 g, 0,175 mol) u benzenu (90 ml), tokom 24 časa, na sobnoj temperaturi. Rastvarači su evaporisani u vakuumu, da bi se dobio sirovi hlorid 3-(jodo)metil-5-heksenske kiseline 368 (47 g), koji se u sledećem koraku direktno koristio bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,90-2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Korak 3: Acilacija-alkilacija sa S-2-amino-butiramidom
U reakcioni sud sa tri grla, u atmosferi argona, u mehanički mešanu suspenziju molekularnih sita (29 g), KOH u prahu (22,3 g), anhidrovanog Na2SO4 (28,8 g), tetra-n-butil amonijum bromida (2,8 g, 0,0086 mol) i S-2-amino butiramida ([α]25D= +19,35 °; 26,3 g, 0,26 mol) u CH2Cl2 (470 ml) ohlađenom do temperature od 0 °C, ukapavanjem je dodat sirovi hlorid kiseline 368 (47 g, 0,172 mol) u CH2Cl2 (300 ml). Rastvor je mešan tokom 5 časova na temperaturi od –5 °C, nakon čega je dodat KOH u prahu (6,2 g), pa je mešanje nastavljeno tokom još 3 časa na teperaturi od –5 °C. Reakciona smeša je filtrirana na hyflocel-u, a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirova reakciona smeša je redom prečišćavana hromatografijom na silikagelu (smeša AcOEt i i-PrOH u odnosu 97:03 (v/v)) i preparativnom hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi (smeša heksana i EtOH), da bi se dobila dva izomera (2S)-2-(4-alil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida (respektivno 6,0 g (228) i 5,48 g (224); 16% i 15%).
Nakon hiralne hromatografije su takođe izolovane i dve manje nečistoće, konkretno dva stereoizomera (2S)-2-[4-(2-jodopropil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida, i to 225 (0,22 g) i 226 (0,27 g), u vidu belih čvrstih supstanci dobijenih nakon rekristalizacije.
2.2.2. Alkilacija/acilacija butiramida
Sinteza dva stereoizomera (2S)-2-(5-nonil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida je predstavljena kao što sledi.
Korak 1: Otvaranje laktona
U rastvor γ-nonalaktona (0,32 ml, 2 mmol) u tionil hloridu (164 μl, 2,25 mmol), dodat je cink hlorid (12 mg, 0,088 mmol), na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana tokom 24 časa. Dodat je metanol u višku, pa je reakciona smeša mešana tokom 10 minuta, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio metil estar 4-hloro-nonanske kiseline, koji je kao takav dalje korišćen.
Korak 2: Alkilacija
U rastvor metil estra 4-hloro-nonanske kiseline (2 mmol) u DMF (2 ml), redom su dodavani 2-amino butiramid (1 g, 10 mmol), 300 mg natrijum jodida (2 mmol) i 276 mg kalijum karbonata (2 mmol). Smeša je mešana tokom noći na temperaturi od 60 °C. Čvrste supstance su filtrirane i isprane sa CH2Cl2 (2 x 2 ml). Filtrat je koncentovan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio derivat estra, koji se kao takav koristio za ciklizaciju.
Korak 3: Ciklizacija: vidi uslove opisane u §1.2.2. i §1.2.3.
2.3. Sinteza keto-pirolidin-2-ona
Sinteza (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-1-pirolidinil]butanamida 230 je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla kroz rastvor PdCl2 (0,68 g, 0,0039 mol), CuCl2 (1,68 g, 0,0098 mol) u N-metil-2-pirolidinonu (NMP, 40 ml) propuštan je kiseonik u vidu mehurića, i ukapavanjem (vreme dodavanje: 1,2 časova) je dodat rastvor (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-1-pirolidinil]butanamida 224 (4,13 g, 0,020 mol) u NMP (40 ml). Rastvor je mešan uz propuštanje mehurića tokom 0,75 časova, filtriran kroz celit i evaporisan u vakuumu (1 mmHg). Sirovi keton je prečišćen korišćenjem hromatografije na silikagelu (smeša CH2Cl2, metil-t-butil etra i i-PrOH u odnosu 9:0,9:0,1 (v/v)), da bi se dobio (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-1-pirolidinil]butanamid 230, u vidu bele čvrste supstance dobijene nakon rekristalizacije u AcOEt.
2.4. Derivatizacija ketona 230
2.4.1. Sinteza alkohola
Sinteza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamida 233 je predstavljena sledećom šemom:
Korak 1: Redukcija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, rastvoru jedinjenja 230 (9 g, 0,012 mol) u EtOH (140 ml), dodat je u delovima NaBH4, koji je ohlađen do temperature od –5 °C. Rastvor je potom mešan na ovoj temperaturi tokom 4 časa, reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, a reakciona smeša je evaporisana do suvog ostatka. Čvrsta supstanca je rastvorena u smeši MeOH i CH2Cl2, a rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša MeOH i CH2Cl2 u odnosu 90:10 (v/v)), da bi se dobila epimerna smeša alkohola 369 (2,2 g, 79%), u vidu ulja. Sirova smeša je direktno acetilovana u narednom koraku. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (široki), 1H), 7,20 (s (široki), 1H).
Korak 2: Acetilacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, rastvoru 4-N,N-dimetil aminopiridina (0,11 g, 0,001 mol), piridina (0,86 ml) i alkohola u CH2Cl2 (90 ml), dodat je acetil hlorid (0,91 g, 0,011 mol), na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan tokom 5 časova, reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (3x), osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi acetat, koji je prečošćen hromatografijom na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva epimerna acetata 370 i 371 (respektivno 1,143 g i 1,17 g). Za smešu 370 i 371 u odnosu 1:1 pre hiralne hromatografije: 1H NMR (400 MHz, (CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1, 82 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s (široki), 1H), 6,24 (s (široki), 1H).
Korak 3: Deacetilacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, mešani su suspenzija samog enantiomera 371 (1,11 g, 0,0042 mol) i K2CO3 u EtOH, na temperaturi od 0 °C, tokom 20 časova, a zatim je reakciona smeša evaporisana do suvog ostatka, dok je sirovi alkohol prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša MeOH i CH2Cl2 u odnosu 85:15 (v/v)), da bi se dobio (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid 233 (0,67 g, 72%), u vidu bele čvrste supstance, nakon rekistalizacije u acetonitrilu.
2.4.2. Fluorinacija jedinjenja 230
Fluorinacija ketona 230 je korišćena za sintezu 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oksopirolidinil]butanamida 265.
Korak 1: Fluorinacija
U reakcionom sudu od teflona, oblika boce, u rastvor jedinjenja 230 (0,389 g, 0,0017 mol) u CH2Cl2, u delovima je dodat (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mol), a zatim je reakciona smeša zagrevana na temperaturi od 80 °C tokom 4 časa. Rastvor je mešan tokom četiri časa na ovoj temperaturi, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem natrijum karbonata, reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, isprana sa 1N HCl, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio tercijarni amid 372 (1,2 g). LC/MS: 365 (MH+). Sirova smeša je direktno korišćena u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: Hidroliza i amonoliza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, rastvor sirovog jedinjenja 372 (0,28 g) u 6N HCl je zagrevan na temperaturi od 60 °C tokom 22 časa, a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, dok je vodeni rastvor evaporisan do suvog ostatka.Čvrsta supstanca je sprašena u MeCN, filtrirana i osušena u vakuumu, da bi se dobila kiselina (1,2 g), u vidu bele čvrste supstance.
Sirovi proizvod je preveden u amid pod standardnim uslovima opisanim u §6.3.1. (korak 2), da bi se dobila smeša (2S) i (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oksopirolidinil]butanamida (respektivno 87% i 13%).
2.5. Sinteza (2S)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamida 158 i 159
2.5.1. Korak 1: Reduktivna aminacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275 mol) u PhMe (355 ml) je dodat 4-n-propil-hidroksifuranon 373 (35,5 g, 0,25 mol, sintetisan od strane Bourguignon JJ et al; J. Med. Chem, 1988, 31, 893-897), na temperaturi od 18 °C. Rastvor je mešan tokom pola časa na ovoj temperaturi, i pojavio se talog. Reakciona smeša je mešana tokom još 2 časa, pa je ukapavanjem u suspenziju dodat 4N NaOH (37,5 ml), nakon čega je dodat i vodeni rastvor NaBH4 (6,2 g, 0,16 mol) u vodi (62 ml). Nakon jednog časa, reakcionoj smeši je pažljivo dodat AcOH (30 ml), zagrevana je na temperaturi od 50 °C tokom 3 časa, a zatim ostavljena tokom noći da se ohladi do sobne temperature. Dodat je 50% (w/w) NaOH (20 ml), pa je vodena faza ekstrahovana sa PhMe (2x). Organske faze su kombinovane, isprane slanom vodom i koncentrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi nezasićeni pirolidon 374 (43,4 g), u vidu narandžastog ulja, koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Ova supstanca može da se rekristalizuje u belu čvrstu supstancu (DSC, pojava: Mp=72,9 °C).
2.5.2. Korak 2: Hidrogenoliza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u suspenziju sirovog jedinjenja 374 (22 g, 0,105 mol) i 10% Pd/C (1,1 g) u vodi (220 ml) zagrejanoj do temperature od 50 °C, u delovima je dodat vodeni rastvor NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Suspenzija je mešana tokom 3 časa na temperaturi od 50 °C, a zatim ohlađena do sobne temperature i mešana tokom noći. Nakon 18 časova, suspenzija je zagrejana do temperature od 50 °C, pa je u delovima dodat vodeni rastvor NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Nakon 1,5 časova u delovima je dodat i treći deo vodenog rastvora NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Suspenzija je mešana tokom pola časa na temperaturi od 50 °C i dodat je 10% Pd/C (1,1 g). Suspenzija je zatim mešana tokom 5 časova na ovoj temperaturi, a onda je ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi bez mešanja. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, isprana vodom (30 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (3x). Kombinovane organske faze su isprane slanom vodom i koncentrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon u vidu belih kristala (18,1 g). Dva dijastereoizomera su razdvojena primenom preparativne HPLC na hiralnoj fazi (smeša EtOH i heptana u odnosu 1:1), da bi se nakon rekristalizacije u iPr2O dobila dva pirolidona 158 (9,5 g) i 159 (7,2 g), u vidu belih čvrstih supstanci.
Otkrivena su dva oblika jedinjenja 159 u čvrstoj fazi, konkretno oblik A i oblik B. Oblik A je tipično okarakterisan difrakcionim pikovima na uglovima 2θ od 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4 i 24,8. Oblik B je tipično okarakterisan difrakcionim pikovima na uglovima 2θ od 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47 i 29,94.
2.5.3. Sinteza 5-hidroksi-4-propil-furan-2-ona
U Parr aparat su postavljeni 5-hidroksi-4-propil-5H-furan-2-on 373 (15 g, 0.1 mol), etil acetat (260 ml) i 5% Pd/C. Iz smeše su uklonjeni gasovi, pa je uveden vodonik pod pritiskom od 35 psi. Nakon toga smeša je mešana energično tokom 2 časa na temperaturi od 25 °C. Nakon filtracije na celitu, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom na temperaturi od 50 °C, da bi se dobio 5-hidroksi-4-propil-furan-2-on u vidu sirovog proizvoda (prinos 100%). LC/MS: 145 (MH+).
PRIMER 3. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamida alkilacijom 2-okso-pirolidina sa etil 2-bromo-butanoatom
3.1. Sinteza 4-suptituisanih 2-okso-pirolidina
3.1.1.a.1. Dobijanje etil 3-(3-hlorofenil)-2-propenoata 375:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 2 l, koji je opremljen aparatom za mehaničko mešanje i levkom za ukapavanje, u inertnoj atmosferi, u 1 l THF je rastvoreno 106,2 g (755 mmol, 1 eq) 3-hlorobenzaldehida, i ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je dodato 341,9 g (980 mmol, 1,3 eq) etil (trifenilfosforaniliden)acetata, uz jako mešanje, uz porast temperature do 10 °C. Smeša je mešana tokom jednog časa na temperaturi od 0 °C, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u dietil etru, filtriranjem je odstranjem oksid trifenilfosfina, a filtrat je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša pet. etra i EtOAc u odnosu 75:35), da bi se dobilo 191,8 g čistog jedinjenja 375, sa prinosom od 92%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85 (s (široki), 1H).
3.1.1.a.2. Drugi postupci:
Alternativno, derivati cinamata su takođe sintetisani karbometilacijom akrilnog derivata, koja je katalizovana paladijumom. Na primer, etil (2E)-3-(5-pirimidinil)-2-propenoat 376 je dobijen reakcijom između etil akrilata i 5-bromopirimidina u prisustvu paladijum-acetata.
3.1.1.b. Dobijanje etil 3-(3-hlorofenil)-4-nitrobutanoata 377:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 500 ml, koji je opremljen sa refluks kondenzatorom, aparatom za magnetno mehaničko mešanje i levkom za ukapavanje, u inertnoj atmosferi, u 127 ml (2,37 mol, 5 eq) nitrometana je rastvoreno 100 g (447 mmol, 1 eq) etil 3-(3-hlorofenil)-2-propenoata 375. Nakon toga je ukapavanjem dodato 70,9 ml (447 mmol, 1 eq) diazabicikloundecena, uz snažno mešanje i održavanje temperature ispod 25 °C (ledeno/vodeno kupatilo). Tamno crvena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dietil etrom, isprana sa 1N HCl, a vodena faza dva puta reekstrahovana etil etrom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 128,5 g sirovog jedinjenja 377, uz prinos od 99%, koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H).
3.1.1.c. Dobijanje etil 4-amino-3-(3-hlorofenil)butanoata 378:
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 2 l, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u 200 ml etanola je rastvoreno 196 g (733 mmol) etil 3-(3-hlorofenil)-4-nitrobutanoata 377. Zatim je dodata suspenzija 200 g prethodno osušenog (3x, etanol) niklovog katalizatora hidrogenizovanja u 700 ml etanola, pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenatoru, pri maksimalnom pritisku od 20 psi H2 (IZRAZITO EGZOTERMNA REAKCIJA, neophodno hlađenje ledom/vodom). Iz smeše je uklonjen gas, filtrirana je na sloju celita/norita, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobilo 136,7 g sirovog jedinjenja 378, uz prinos od 78%, koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku.
3.1.1.d. Dobijanje 4-(3-hlorofenil)-2-pirolidinona 379:
U reakcionom sudu oblika boce, zapremine 500 ml, koji je prilagođen refluks kondenzatoru i aparatu za magnetno mešanje, u 200 ml toluena je rastvoreno 135,7 g (561 mmol) etil 4-amino-3-(3-hlorofenil)butanoata 378, pa je smeša podvrgnuta refluktovanju tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan do suvog ostatka, a ostatak prečišćen korišćenje preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i EtOH, odnos 98:2 ->95:5), da bi se dobilo 54,4 g čistog jedinjenja 379 (prinos 49,2%). GS/MS: 197/197 M+.
3.1.1.f. Dobijanje etil 2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanoata 380:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 2 l, koji je opremljen sa kondenzatorom za refluktovanje, aparatom za magnetno mešanje i levkom za ukapavanje, u inertnoj atmosferi, u 1,4 l acetonitrila je rastvoreno 54,4 g (278 mmol, 1 eq) 4-(3-hlorofenil)-2-pirolidinona 379. Nakon toga je dodato 64 ml (100,7 g, 556 mmol, 2 eq) metil 2-bromobutanoata, a temperatura je povišena do 50 °C. U delovima je dodato 22,24 g (556 mmol, 2 eq) natrijum hidrida, a teperatura je povišena do 65 °C. Smeša je mešana tokom još jednog časa na temperaturi od 50 °C. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u etil acetatu, ispran vodom, a vodena faza je reekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša pet. etra i EtOAc u odnosu 70:30), da bi se dobilo 56,7 g čistog jedinjenja 380, uz prinos od 69%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00 (m, 3H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 1H: delimično preklapanje sa rastvaračem), 2,60-2,90 (m, 1H: delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Dobijanje 2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 381:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 1 l, koji je opremljen sa kondenzatorom za refluktovanje, aparatom za magnetno mešanje, u 600 ml metanola je rastvoreno 56,7 g (192 mmol) etil 2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanoata 380. Gasoviti amonijak je propušten kroz rastvor u vidu mehurića, a zasićeni rastvor je držan na sobnoj temperaturi tokom 5 dana, uz povremeno ponovno dodavanje amonijaka do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i EtOH u odnosu 97:3), da bi se dobilo 50 g čistog jedinjenja 381, uz prinos od 97,8%. 82,2 g smeše dijastereoizomera je razdvojeno korišćenjem hiralne preparativne tečne hromatografije (Chiralpak AD, smeša benzina i EtOH u odnosu 50:50), a svaki par enentiomera je razdvojen korišćenjem hiralne preparativne tečne hromatografije (Chiralpak AD, smeša benzina i EtOH u odnosu 50:50). Četiri jedinjenja su kristalizovana iz toluena, da bi se dobilo 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g i 14,84 g jedinjenja 202, 203, 204 i 205 respektivno, uz ukupni prinos od 72%.
PRIMER 4. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamida alkilacijom/ciklizacijom estara 4-bromo-3-supstituisane-but-2-enske kiseline sa 2-amino-butanamidima
4.1.Sinteza estra 4-bromo-3-supstituisane-but-2-enske kiseline, alkilacija i redukcija
4.1.1. Brominacija etil estara 3-supstituisane krotonske kiseline
Sinteza etil estra 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enske kiseline 382 je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 2 l, sa mogućnošću za mehaničko mešanje, rastvor etil estra 2-tiofen-3-il-but-2-enske kiseline 383 (32,88 g, 0,211 mol) iz koga su odstranjeni gasovi, N-bromosukcinimida (37,56 g, 0,211 mol) i 2,2'-aza-bis-izobutironitrila (3,46 g, 0,211 mol) u CCl4 (600 ml), podvrgnut je refluktovanju tokom 6 časova, a zatim ohlađen do sobne temperature i mešan tokom 20 časova. Suspenzija je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobilo sirovi bromid, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (smeša heksana i CH2Cl2 u odnosu 65:35 (v/v)), čime je dobijen etil estar 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enoinske kiseline 382 (36,72 g, prinos 78%). 1H NMR (250 MHz, (CDCl3): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2. Alkilacija sa 2-amino-butanamidom
Sinteza 2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamida 71 je predstavljena sledećom šemom:
4.1.2.1. Korak 1: Alkilacija-ciklizacija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 1 l, u atmosferi argona, tokom 20 časova na sobnoj temperaturi je mešan rastvor metil estra 4-bromo-2-tiofen-3-il-but-2-enske kiseline 382 (36,72 g, 0,134 mol), (S)-2-amino-butiramida ([α]25D: 19,09 °; 31,6 g, 0,270 mol) u THF (350 ml). Suspenzija je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobili sirovi nezasićeni pirolidoni 384 i 385 (43,47 g), koji su u sledećem koraku korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sirovi pirolidon se može izolovati i obično je to smeša dvostruko vezanih izomera (olefin u 3,4 i 4,5, pri čemu je prvi glavni). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (široki), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (široki), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
4.1.2.2. Korak 2: Redukcija
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 0,5 l, u atmosferi argona, u rastvor sirovog nezasićenog pirolidona 384/385 (14 g, 0,044 mol), CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) u EtOH (100 ml) i dietilen glikol dimetil etru (65 ml) ohlađenom do 0 °C, u delovima je dodat NaBH4 (1,75 g, 0,044 mol). Nakon 0,75 časova, reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluktovanja tokom 48 časova, i tokom tog vremena su sukcesivno tri puta dodati NaBH4 (1,75 g, 0,045 mol) i CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) na svakih 10 časova, sve dok početna supstanca nije utrošena. reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, hidrolizovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana sa AcOEt, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografijom na silika gelu (smeša CH2Cl2 i MeOH, u odnosu 97:03 (v/v)), čime je dobijeno 4,15 g 2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamida (prinos 38%). Smeša stereoizomera je prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), da bi se dobila dva dijastereoizomera (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamida 71 (rekristalizovanog u AcOEt) i 72 (rekristalizovanog u AcOEt). U ovom konkretnom slučaju, su tokom prečišćavanja takođe dobijene dve manje nečistoće, konkretno dva dijastereoizomera (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil] butanamida 84 (0,25 g, rekristalizovanog u AcOEt) i 85 (0,44 g, rekristalizovanog u AcOEt).
4.2. Sinteza azidofenil pirolidona
Sinteza enantiomera (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 86 je predstavljena sledećom šemom:
4.2.1. Sinteza anilina
4.2.1.1. Korak 1: Alkilacija (S)-2-amino-butiramida sa meti estrom 4-bromo-3-(3-nitrofenil)-but-2-enske kiseline 386
Sinteza jedinjenja 386 je sprovedena kao što je opisano u §4.1.1. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alkilacija je sprovedena prema eksperimentalnom postupku opisanom u §4.1.2.1. (prinos 59%). LC/MC: 290 (MH+).
4.2.1.2. Korak 2: Redukcija
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 2,5 l, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (1 l) je rastvoreno 7,22 g (0,025 mol) jedinjenja 387 i Pd na aktivnom uglju (10% (w/w), 0,2 g), pa je smeša hidrogenisana na Parr hidrogenatoru, pri maksimalnom pritisku od 20 psi H2. Nakon jednog časa, iz smeše je uklonjen gas, filtrirana je na sloju celita/norita, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobilo sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 93:07 (v/v)), čime je dobijena smeša dijastereoizomera, koji su dalje prečišćeni korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su nakon reakcije sa HCl u EtOH (za sintezu hidrohlorida) dobijenadva dijastereoizomera (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 90 (0,800 g, rekristalizovanog u EtOH) i 91 (1,21 g, rekristalizovanog u EtOH), u vidu njihovih hidrohloridnih soli.
4.2.2. Sinteza fenilazido 86
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor slobodne baze (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 90 (0,8 g, 0,0031 mol) u 10 M HCl (6,5 ml) ohlađene do temperature od 0 °C, ukapavanjem je dodat rastvor NaNO2 (0,232 g, 0,0037 mol) u vodi (1,5 ml). Nakon pola časa na sobnoj temperaturi, dodat je NaN3 (0,220 g, 0,0037 mol) u vodi (2 ml), a nastali rastvor je mešan tokom pola časa na temperaturi od 0 °C. U reakcionu smešu je dodat NaOH (33% (w/w)), pa je razblažena sa EtOAc. Vodena faza je zakišeljena do pH vrednosti od 5.6, i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i koncntrovane u vakuumu, da bi se dobio sirovi pirolidon, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 97:03 (v/v)), čime je, nakon rekristalizacije u MeCN, dobijeno 0,42 g čistog enantiomera (2S)-2-[2-okso-4-(3-azidofenil)-1-pirolidinil]butanamida 86 (prinos 48%).
4.3. Sinteza (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenil)-2-okso-1-pirolidini]butanamida 107
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 4 časa na sobnoj temperaturi je mešan rastvor Ph3PCH2PhBr3 (2,870 g, 0,048 mol) i jedinjenja 90 (0,420 g, 0,0016 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i MeOH (5 ml), zajedno sa NaHCO3 (0,407 g, 0,048 mol) (rastvor je naranžaste boje). Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi anilin, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt i etanola u odnosu 98:02 (v/v)), čime je dobijeno 0,38 g očekivanog anilina 107 (prinos 47%, rekristalizovanog iz Et2O).
4.4. Sinteza (2S)-2-[4-metil-2-okso-1-pirolidini]butanamida 35 i 36
Jedinjenja 35 i 36 su dobijena hiralnim prečišćavanjem racemskog jedinjenja 389 na hiralnoj stacionarnoj fazi korišćenjem EtOH i heksana kao rastvarača. Jedinjenje 35 je dobijeno u vidu belih kristala nakon rekristalizacije u i-Pr2OEt. Jedinjenje 36 je dobijeno u vidu belih kristala nakon rekristalizavcije u Et2O.
PRIMER 5. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamida derivacijom iz metil 1-[1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 11.
5.1. Sinteza metil 1-[1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 11/12
Ova transformacija je opisana u §7.0.1., pri čemu se dobijaju dva estra 11 i 12.
5.2. Sinteza 1-[2S-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilne kiseline 48
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor enantiomerno čistog estra 11 (22,62 g, 0,1 mol) u MeOH koji je ohlađen do temperature od 0 °C, dodat je rastvor 1N NaOH (126 ml). Nakon 1,5 časova na ovoj temperaturi, reakciona smeša je zakišeljena sa 1N HCl (109 ml), a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan sa i-PrOH, filtriran, a zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu, da bi se dobila sirova kiselina (17,82 g), koja je rekristalizovana iz MeCN, čime je dobijena enantiomerno čista 1-[2S-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilna kiselina 48.
5.3. Sinteza (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 50
Korak 1: Reakcija sa hidrazinom
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 24 časa je mešan rastvor estra 11 (3 g, 0,013 mol) i hidrazin hidrata (0,7 ml) u EtOH (3 ml). Nakon toga je žuti rastvor koncentrovan, da bi se dobio sirovi hidrazin 391, koji je stajanjem kristalizovao (2,37 g, prinos 79%). GC/MS: 228 (M+).
Korak 2: Sinteza oksadiazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 24 časa je na temperaturi od 110 °C zagrevan rastvor sirovog hidrazina 391 (opisan u predmetnom pronalasku, 3 g, 0,013 mol), trietil ortoformata (2 ml) i p-toluen sulfonske kiseline. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi oksadiazol, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 95:05 (v/v)), čime je dobijen (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 50 (0,312 g), u vidu ulja.
5.4. Sinteza derivata 1,3,4-oksadiazola
Alternativno, derivati 1,3,4-oksadiazola se mogu dobiti iz hidrazina 391. Na primer, 2-[2-okso-4-(5-sulfanil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-pirolidinil]butanamid 51 se dobija reakcijom hidrazina 391 sa CS2 i KOH u EtOH.
5.5. Sinteza 4-amino-pirolidin-2-ona 392
5.5.1. Korak 1: Sinteza karbamata 393
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, na temperaturi od 55 °C je zagrevan rastvor enetiomerno čiste 1-[2S-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilne kiseline 48 (19,06 g, 0,089 mol), difenilfosforil azida (26,9 g, 0,097 mol) i Et3N (13,5 ml) u MeCN (225 ml), uz oslobađanje N2. Temperatura je održavana na 55 °C tokom pola časa, pa na 70 °C tokom 2 časa, a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature. Dodat je benzil alkohol (9,25 ml), i rastvor je podvrgnut refluktovanju tokom 4 časa, ohlađen do sobne temperature i koncentrovan u vakuumu. Sirovi karbamat je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt, MeOH i NH4OH u odnosu 95:04:01 (v/v)), čime su dobijena dijastereoizomerna karbamata 394 (2,64 g, 9,3%) i 393 (11,9 g, 42%). Za 393: 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 0,90 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s(široki), 1H), 5,55 (s(široki), 1H), 6,40 (s(široki), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Korak 2: Sinteza 4-amino-pirolidin-2-ona 392
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 0,25 l, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (300 ml) je rastvoreno 11,9 g (0,037 mmol) jedinjenja 393 i Pd na aktivnom uglju (10% (w/w), 0,2 g), pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenizatoru pod maksimalnim pritiskom od 20 psi H2. Nakon 20 časova, iz smeše su odstranjeni gasovi, filtrirana je kroz sloj celita/norita, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi amin, koji je rekristalizovan iz PhMe, čime je dobijen 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 392 (6,99 g, kvantitativno).
5.6. Sinteza 4-pirol-pirolidin-2-ona 223
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, na temperaturi od 70 °C je zagrevana suspenzija 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 393 (6,99 g, 0,037 mol), dimetoksitetrahidrofurana (5,53 g, 0,041 mol), piridina (50,6 ml) i AcOH (36 ml), sve dok se početne supstance nisu rastvorile. Nakon dva časa na ovoj temperaturi, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 95:05 (v/v)), da bi se dobilo jedinjenje 223 u vidu ulja (2,67 g, 30,1%).
5.7. Brominacija 4-pirol-pirolidin-2-ona 223
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 0,25 l, u atmosferi argona, sa magnetnim mešanjem, ohlađen je do temperature od -78 °C rastvor 2S-4-pirol-pirolidin-2-ona 223 (1,18 g, 0,0049 mol), iz koga su odstranjeni gasovi, u obliku čistog enentiomera u THF (35 ml), a zatim je u delovima dodat N-bromosukcinimid (0,877 g, 0,005 mol). Reakciona smeša je mešana tokom pola časa, pa je dodat Na2S2O3 (0,9 g), da bi se prekinula reakcija sa NBS. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu i prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša EtOH i CH2Cl2 u odnosu 05:95 (v/v)), da bi se nakon rekristalizacije u MeCN dobio (2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirol-1-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 234 u bele čvrste supstance (1,05 g, 67%).
Alternativno, korišćenjem istog eksperimentalnog postupka i 2 eq N-bromo-sukcinimida, može se dobiti dibromopirol 237.
5.8. Sinteza tetrazolil derivata
Alternativno postupku opisanom u §5.6., reakcijom 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidinil]butanamida sa trietil ortoformijatom, NaN3 i AcOH se dobija 2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-il)-1-pirolidinil]butanamid 67.
5.9. Sinteza (4H-1,2,4-triazol-4-il) derivata
Alternativno postupku opisanom u §5.6., reakcijom 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidinil]butanamida sa piridinom i 1,2-bis((dimetilamino)metilen)hidrazinom se dobija 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-pirolidinil]butanamidi 65 i 66.
PRIMER 6. Sinteza 4-supstituisanih 2-okso-pirolidin butanamida olefinacijom 1-[1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396.
6.1. Sinteza 1-[1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396
Korak 1: Kondenzacija 2-amino butirata sa metil itakonatom
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 1 l, u atmosferi argona, rastvor 2,2-dimetiletil (S)-2-amino-butanoata (komercijalno dostupan, 46,6 g, 0,268 mol) i dimetil itakonata (83 ml, 0,59 mol) je podvrgnut refluktovanju u MeOH (400 ml), tokom 20 časova. Reakciona smeša je mešana tokom 20 časova na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 97:03 (v/v)), da bi se dobio metil 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat 397 (81,6 g, kvantitativno). Analiza 1:1 smeše 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 397: 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 2H, delimično preklapanje sa signalima rastvarača), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H).
Alternativno, reakcija se može izvesti sa racemskim 2,2-dimetiletil-2-amino-butanoatom, da bi se dobio racemski butanamid sa sličnim prinosom.
Korak 2: Sinteza aldehida 396
Redukcija estra 397 do alkohola 398
Navedena reakcija je izvedena prema postupku opisanom u §7.0.2. korišćenjem jedinjenja 397, bilo u čistom enantiomernom obliku, u obliku smeše dva dijastereoizomera, ili u obliku smeše 1:1:1:1 4 dijastereoizomera. Za smešu 1:1 dijastereoizomerne smeše terc-butil (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanoata 398: GC/MS: 257 M+ ̇
Oksidacija do aldehida 396
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u suspenziju CrO3 (6,2 g, 0,062 mol) u piridinu (11,3 ml) i CH2Cl2 (80 ml), dodat je rastvor terc-butil (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanoata 398 (4,0 g, 0,016 mol) u CH2Cl2 (8 ml), uz mešanje na sobnoj temperaturi. Temperatura je povišena do 30 °C, a suspenzija je mešana tokom 0,2 časa. Suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je redom isprana sa 1N HCl i slanom vodom, zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi aldehid, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša heksana i acetona u odnosu 70:30 (v/v)), čime je dobijeno 2,3 g 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehid 396 (41%).
Alternativno, reakcija se može izvesti sa racemskim estrom, da bi se dobio racemski aldehid sa sličnim prinosom. Analiza 1:1 smeše 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396: 1H NMR (250 MHz, (CDCl3): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H jednog od dijastereoizomera), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s(široki, 1H).
6.2. Olefinacija 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396
6.2.1. Sinteza etilenskih derivata
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3., etilenski derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 i fosfonijum soli, u prisustvu jake baze. Na primer, 2,2-(dimetil)etil estar (2S)-2-(2-okso-4-vinil-1-pirolidinil)buterne kiseline se dobija reakcijom aldehida 396 sa Ph3PCH3Br i n-BuLi u THF.
6.2.2. Olefinacija sa Ph3P/CBr4
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3., halovinil derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 u prisustvu fosfina i halogenometana. Na primer, 2,2-(dimetil)etil estar (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-dibromovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline se dobija reakcijom aldehida 396 sa CBr4 u prisustvu trifenilfosfina.
6.2.3. Olefinacija sa (Me2N)3P/CF2Br2
Gore navedenom šemom je predstavljena sinteza dva dijastereoizomera 2,2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline 399. U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor CF2Br2 (58 g, 0,25 mol) u THF (280 ml) ohlađenom do temperature od -78 °C (izgleda belog taloga), dodat je (Me2N)3P (89.8 g, 0,55 mol), pa je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. U prethodno pripremljenu fosfonijum so je ukapavanjem dodat rastvor aldehida 396 u vidu 1:1 smeše dijastereoizomera (35,2 g, 0,138 mol) u THF. Nakon jednog časa, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je razblažena heksanom, isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi olefin, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 99:01 (v/v)), čime je dobijeno 34,6 g 1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline 399 (87%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H za jedan od dijastereoizomera), 4,75 (ddd, 1H za drugi dijastereoizomer).
6.2.4. Olefinacija sa (nBu)3P/CCl3F
Alternativno postupku opisanom u §6.2.3., halovinil derivati se mogu dobiti postupkom Wittig olefinacije 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 u prisustvu fosfina i halogenometana. Na primer, 2,2-(dimetil)etil estar 2-(2-okso-4-(2-(Z)-fluorovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline se dobija iz aldehida 396 sukcesivnim reakcijama sa CFCl3 i (nBu)3P, nakon čega sledi defosforilacija intermedijera vinilne fosfonijum soli sa NaOH.
6.2.5. Sinteza 4-cijano-pirolidona
Alternativno, derivati 4-cijano-pirolidona se mogu dobiti reakcijom 1-[(1S)-1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksaldehida 396 sa hidroksilaminom, a potom sa SeO2.
6.3. Aminacija 2,2-dimetil-etil estra
6.3.1. Deprotekcija sa trifluorosirćetnom kiselino i aminoliza
Sinteza dva dijastereoizomera (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirolidinil)butanamida 213 i 222 je predstavljena sledećom šemom:
Korak 1: Deprotekcija 2,2-(dimetil)etil estra
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 20 časova na sobnoj temperaturi je mešan rastvor 1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline 399 (31,8 g, 0,110 mol) u trifluorosirćetnoj kiselini (170 ml) i CH2Cl2 (500 ml). Reakciona smeša je evaporisana do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u toluenu, ponovo evaposrisan do suvog ostatka da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina, čime je dobijeno 32 g sirovih kiselina, koje su u sledećem koraku korišćene bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: 234 (MH+)
Korak 2: Aktivacija i amonoliza
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, sa mehaničkim mešanjem, u rastvor smeše kiselina (25,6 g, 0,11 mol) u CH2Cl2 (250 ml) i trietilamina (33,7 ml) ohlađenog do temperature od –15 °C, dodat je ClCOOEt (23 ml, 0,24 mol). Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 časova na temperaturi od –10 °C, a zatim je NH3 u gasovitom stanju propušten u vidu mehurića kroz rastvor, dok je temperatura održavana ispod 0 °C. Suspenzija je mešana tokom 1 časa na temperaturi od 0 °C, zatim zagrejana do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi amidi su prečišćeni korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i EtOH u odnosu 99:01 (v/v)), čime je dobijeno 23 g 1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimetil)etil estra (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline, koji je dalje prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva dijastereoizomera 213 (10,1 g, rekristalizovan iz i-Pr2O) i 222 (11,2 g, rekristalizovan u i-Pr2O).
6.3.2. Alternativno, deprotekcija se može izvesti sa bromokatehol boranom
Četiri dijastereoizomera 2-(2-okso-4-(2,2-dimetilvinil)-1-pirolidinil)butanamida 163 su dobijena reakcijom 1:1:1:1 dijastereoizomerne smeše 2,2-(dimetil)etil estra 2-(2-okso-4-(2,2-dimetilvinil)-1-pirolidinil)buterne kiseline sa bromokatehol boranom, da bi se dobila kiselina, nakon čega sledi aminacija pod uslovima opisanim u §6.3.1. (korak 2).
6.4. Sinteza acetilenskih derivata
6.4.1. Sinteza 2-(4-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida 206/207
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor 1:1 smeše dva dijastereoizomera 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida (neodređene stereohemije, 10,95 g, 0,031 mol) u THF ohlađenom do temperature od –78 °C, dodat je n-butillitijum(1,6 M u heksanima, 116 ml). Bela suspenzija je mešana tokom 1,5 časova na ovoj temperaturi, dodat je MeOH (120 ml), a reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi alkin je rastvoren u smeši EtOH i CH2Cl2 u odnosu 10:90 (v/v), filtriran kroz celit, koncentrovan u vakuumu, a dobijena čvrsta supstanca je prečišćena korišćenjem prvo hromatografije na koloni silika gela (smeša EtOH i CH2Cl2 u odnosu 10:90 (v/v)), a zatim hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime su dobijena dva dijastereoizomera 2-(4-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida 206 (0,84 g, rekristalizovan u PhMe) i 207 (0,44 g, rekristalizovan u PhMe).
Alternativno, 2-(4-bromo-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid 267 se dobija reakcijom 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 47 sa dva ekvivalenta kalijum tercbutoksida u THF, na niskim temperaturama (-50 °C do 0 °C).
6.4.2. Sinteza 2-(4-propin-1-il-2-okso-1-pirolidinil)butanamid 280
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor CuCN (0,82 g) i LiCl (0,78 g) u THF (10 ml) na temperaturi od –10 °C, dodat je rastvor metil cink hlorida (dobijenog iz metillitijuma (1,5 M u etru, 6,14 ml) i ZnCl2 (1,25 g) u THF (15 ml). U drugom reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor 2-(4-bromo-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid (1 g, 0,0036 mol) u THF (20 ml) na temperaturi od –10 °C, dodat je NaH (80% u ulju, 0,097 g), a nakon toga i ZnCl2 (0,50 g). Ovaj amidni rastvor je zatim ukapavanjem dodat na organokuprat koji je ohlađen do temperature od –78 °C. Reakciona smeša je na ovoj temperaturi mešana tokom 3 časa, nakon čega je tokom noći ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon hidrolize sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi alkin, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa hiralnom fazom (smeša heksana i EtOH), čime je dobijen 2-(4-propin-1-il-2-okso-1-pirolidinil)butanamid 280.
6.5. Hidrogenacija olefinskih pirolidona
Sinteza 1:1:1:1 smeše 4 dijastereoizomera 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 157 je predstavljena sledećom šemom:
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 0,25 l, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u EtOH (50 ml) je rastvoreno 1 g (0,0043 mmol) jedinjenja 156 i Pd na aktivnom uglju (10% (w/w), 0,2 g), pa je smeša hidrogenizovana na Parr hidrogenatoru. Nakon 20 časova, iz smeše su odstranjeni gasovi, filtrirana je kroz sloj celita/norita, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio sirovi fluoro alkan, koji je rekristalizovan iz PhMe, čime je dobijen 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 157 (0,75 g), u vidu bele čvrste supstance.
6.6. Sinteza 2-[4-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 62 i 63
Korak 1: Hidroliza estra
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor metil 1-[1-(tercbutoksikarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 397, u vidu 1:1:1:1 smeše 4 stereoizomera (10 g, 0,035 mol) u MeOH (100 ml) na temperaturi od 20 °C, dodat je 1N NaOH (39 ml). Rastvor je mešan tokom pola časa. evaporisan do suvog ostatka i zakišeljen do pH vrednosti od 1 sa 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobila sirova kiselina 400 (8,45 g,) u vidu bele čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,10-3,55 (m, 1H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 4,45 (dd, 1H).
Korak 2: Sinteza amida 401
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor kiseline 400 (0,678 g, 0,0025 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i trietilaminu (0,77 ml) ohlađenom na temperaturi od –20 °C, dodat je ClCOOEt (0,50 ml, 0,005 mol). Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 časova na temperaturi od –10 °C, nakon čega je u rastvor dodat propargil amin (0,36 ml), dok je temperatura održavana ispod 0 °C. Suspenzija je mešana tokom 1 časa na temperaturi od 0 °C, a zatim zagrejana do sobne temperature, pa filtrirana, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi amid je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 98:02 (v/v)), da bi se dobilo 0,8 g propargil amida 401, u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,0-3,70 (m, 3H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Korak 3: Sinteza oksazola 402
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, refluktovanju tokom 1 časa su podvrgnuti rastvor amida 402 (0,77 g, 0,0025 mol) u AcOH (40 ml) i Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 mol), zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu i hidrolizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 a organska faza je isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša heksana i AcOEt u odnosu 50:50 (v/v)), čime je dobijen čist oksazol 402 (0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (M+ ̇), koji se može prevesti u jedinjenje 62 i 63 amonolizom analogno postupku opisanom u §6.3.1.
6.7. Sinteza tetrazol
6.7.1. Sinteza nesupstituisanih tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 2 časa je u DMF (60 ml), na temperaturi od 110 °C, zagrevan rastvor racemskog nitrila 403 (2,66 g, 0,011 mol), NaN3 (4,8 g, 0,073 mol) i Et3N-hidrohlorida (10,12 g), a zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature i evaporisana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2, MeOH i AcOH u odnosu 90:08:02 (v/v)), čime je dobijen racemski tetrazol estar 404 (3,42 g, 0,010 mol), u vidu 1:1:1:1 smeše dijastereoizomera. LC/MS: 295 (MH+).
6.7.2. Alkilacija tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 29 časova je na sobnoj temperaturi zagrevana suspenzija racemskog tetrazola 404 (5,6 g, 0,019 mol), K2CO3 (2,88 g) i MeI (1,3 ml) u DMF (60 ml), a zatim je reakciona smeša evaporisana u vakuumu. Sirova smeša je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša MTBE i heksana u odnosu 50:50 (v/v)), čime su dobijena dva regioizomerna tetrazola 405 (1,98 g, 34%) i 406 (1,03 g, 17%), u vidu ulja. LC/MS: 309 (MH+).
6.8. Sinteza tiazola
6.8.1. Sinteza tioamida
6.8.1.1. Amonoliza jedinjenja 397
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 0,5 l, sa mehaničkim mešanjem, koji je opremljen kondenzatorom za refluktovanje, i sa dodatnom gasnom cevi koja je zaronjena u rastvor, u 100 ml metanola je rastvoreno 10 g (0,035 mmol) jedinjenja 397. Kroz rastvor je propušten gasoviti amonijak u vidu mehurića a zasićeni rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom jednog dana, uz povremeno dodavanje amonijaka do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen sirovi amid 407 (9,6 g, 100%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 3,00-3,70 (m, 1H, delimično preklapanje sa rastvaračem), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s(široki), 1H), 7,40 (s(široki), 1H).
6.8.1.2. Sinteza tioamida 408
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, tokom 6 časova je na temperaturi od 5 °C mešan rastvor sirovog amida 407 (6 g, 0,022 mol), P4S10 (4,93 g, 0,011 mol) i NaHCO3 (3,73 g) u MeCN (100 ml). Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, dok je sirovi tioamid prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša AcOEt i heksana u odnosu 50:50 (v/v)), čime je nakon rekristalizacije iz AcOEt dobijen tioamid 408 (3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (MH+ ̇).
6.8.2. Sinteza supstituisanih tetrazola
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, refluktovanju tokom 3 časa su podvrgnuti rastvor tioamida 408 u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera (prema predmetnom pronalasku, 1,5 g, 0,005 mol), Al2O3 (12 g) i 1-bromo-2-dimetoksi prop-2-en (0,85 ml) u PhMe (100 ml). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen sirovi tiazol 409 (0,5 g, 30%), koji je u sledećim koracima korišćen bez daljeg prečišćavanja. GC/MS: 324 (MH+ ̇).
6.8.3. Sinteza nesupstituisanih tiazola
Alternativno, nesupstituisani tiazoli se mogu dobiti reakcijom tioamida 408 sa Al2O3 ibromo-acetaldehidom (nastalog in situ iz bromo-2,2-dimetoksi etana u kiseloj sredini).
6.8.4. Sinteza 1,2,4-tiadiazol-5-il derivata
Alternativno, 1,2,4-tiadiazol-5-il derivati se mogu dobiti reakcijom tioamida 408 redom sa N,N-dimetil-acetamid dimetilacetalom, a nakon toga ciklizacijom u prisustvu piridina.
6.9. Sinteza 2,2-dimetil etil estra 2-[2-okso-4-(3-piridinilkarbonil)-1-pirolidinil]buterne kiseline 410
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, u atmosferi argona, u rastvor kiseline 400 (1,90 g, 0,007 mol) u PhMe (20 ml), dodat je SOCl2 (0,56 ml), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 1,5 časova, i postala je žuto obojena. Nakon hlađenja do sobne temperature, u jednom koraku su dodati PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 mol) i 3-trimetilstanil-piridin (1,7 g, 0,007 mol), a reakciona smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 0,5 časova ohlađena do sobne temperature i dodata joj je voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom, a kombinovane organske faze su isprane slanom vodom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu (3,2 g). Sirovi keton je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 97:03 (v/v)), čime je dobijeno 1,3 g ketona 410 u vidu 1:1:1:1 smeše četiri dijastereoizomera. LC/MS: 333 (MH+).
PRIMER 7. Sinteza 2-(4-supstituisane-2-okso-pirolidinil)butanamida supstitucijom aktivisanog 2-(4-hidroksimetil-2-okso-pirolidinil)butanamida
7.0. Sinteza početnih alkohola
7.0.1. Sinteza estar-amida
7.0.1.a. Sinteza metil 1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 11/12
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 10 l, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 6,13 l MeOH je rastvoreno 1226 g (12 mol, 1 eq) (2S)-aminobutanamida i 1912 ml (2150 g, 13,2 mol, 1,1 eq) dimetil itakonata. Smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 10 časova, a zatim postepeno ohlađena do temperature od 20 °C tokom 4 časa. Smeša je filtrirana, talog je ispran sa MeOH, a kombinovane organske faze su koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 3,283 g sirovog intermedijera, uz prinos od 74%.
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 20 l, opremljenom mehaničkom mešalicom, Rashig koloni i nastavku za destilaciju, u inertnoj atmosferi, u 11,6 l toluena su rastvoreni sirovi intermedijer i 84,7 g (891 mmol, 0,1 eq) 2-hidroksipiridina. Smeša je podvrgnuta refluktovanju, a nastali metanol je uklonjen destilacijom tokom 8 časova, sve dok nije sakupljeno 480 ml. Temperatura u sudu je dostigla 112 °C. Smeša je ohlađena i koncentrovana do suvog ostatka, da bi se dobilo 2,187 g sirovog amidnog estra, u vidu smeše dijastereoizomera u odnosu 57,5:42,5.
Dva dijastereoizomera su razdvojena preparativnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Chiralpak AD 100*500 mm, smeša EtOH i vode u odnosu 99,9:0,1), a eluati su koncentrovani do suvog ostatka, da bi se dobilo 968 g sirovog jedinjenja 12 (eluirano prvo) i 1,052 g sirovog jedinjenja 11 (drugo eluirano). Sirovo jedinjenje 12 nije kristalizovalo, pa je rastvoreno u 1,5 l EtOH i čuvano u tom obliku za dalju upotrebu. Sirovo jedinjenje 11 je rekristalizovano iz 2 l EtOAc, da bi se dobilo 676 g čistog jedinjenja 11.
Alternativno, na sličan način su dobijeni metil 1-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oksoetil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat, metil 1-[(1S)-1-(aminokarbonil)butil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat i metil 1-{(1S)-1-[(metilamino)karbonil]propil}-5-okso-3-pirolidinkarboksilat.
7.0.2. Sinteza alkohol-amida
7.0.2.a. Sinteza (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 6
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 2 l, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 300 ml EtOH je dodat rastvor 133 g (583 mmol, 1 eq) (2S)-2-(4-metoksikarbonil-2-okso-1-pirolidinil)butanamida 11 u 200 ml EtOH, pa je smeša ohlađena do temperature od 0 °C. Nakon toga je u delovima tokom 1,5 časova dodavano 66,2 g (1,74 mol, 12 eq) NaBH4 u čvrstom stanju, a sve vreme je temperatura održavana između 2 i 4 °C. Nakon 2 časa, temperatura je tokom 1 časa postepeno podignuta do 12 °C, pa je ponovo smanjena do 2-4 °C. Tokom jednog časa je ukapavanjem dodavano 240 ml zasićenog rastvora NH4Cl, a nakon toga 120 ml acetona, pa je smeša ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, a talog je ispran sa 3 x 70 ml EtOH, dok su kombinovane organske frakcije koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 148 g sirovog jedinjenja 6. Ono je suspendovano u 300 ml CH2Cl2 i mešano tokom 30 minuta, filtrirano, isprano sa 2 x 100 ml CH2Cl2, i osušeno, čime je dobijeno 114 g čistog jedinjenja 6 (prinos 98%).
Alternativno, na sličan način su dobijeni metil (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]propanamid, (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]pentanamid i (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]-N-metilbutanamid.
7.1. Sinteza direktnom transformacijom alkohola korišćenjem PPH3
7.1.1. Sinteza (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 10
U reakcionom sudu sa tri grla, zapremine 10 l, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 3 l acetonitrila je rastvoreno 400 g (2 mol, 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 6. Nakon toga dodato je 629 g (2,4 mol, 1,2 eq) trifenilfosfina, a potom i 608 g (2,4 mol, 1,2 eq) joda, iz tri puta tokom 5 minuta. Smeša je tokom 30 minuta zagrejana do temperature od 60 °C, a potom mešana na toj temperaturi tokom 5 časova. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u rastvoru 750 g Na2S2O3 u 10 l vode, i mešana tokom 4 časa na temperaturi od 50 °C. Talog je uklonjen filtracijom i ispran vodom 3 x 1 l. Kombinovane organske faze su tretirane sa 1 kg NaCl i ekstrahovane sa CH2Cl2 6 x 1 l. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 482 g sirovog jedinjenja 10. Ono je kristalizovano u toluenu. Nekoliko šarži je rekristalizovano zajedno iz etil acetata, da bi se dobilo 425 g čistog jedinjenja 10, prinos 68%.
Alternativno, na sličan način su dobijeni (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]-N-metilbutanamid 146, (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]propanamid 110, (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]pentanamid 105, (2S)-2-[4-(bromometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 8 i (2S)-2-[4-(hlorometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 30.
7.1.2. Sinteza (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksimetil)-1-pirolidinil]butanamida 18
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 50 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i levkom za ukapavanje, u inertnoj atmosferi, u 20 ml THF je rastvoreno 1 g (5 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 6, a potom ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je redom dodavano 517 mg fenola, 0,87 ml (960 mg) dietil azodikarboksilata i 1,44 g trifenilfosfina (5,5 mmol, 1,1eq svake od supstancija), pa je smeša mešana tokom 2 časa. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (500 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i EtOH u odnosu 97,5:2,5), da bi se dobio 1,1 g čistog jedinjenja 18, prinos 80%, kristalizovanog iz etil acetata.
7.2. Sinteza supstitucijom mezilata
7.2.1. Sinteza {1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil metansulfonata 37
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 4 l, opremljenom mehaničkom mešalicom, levkom za ukapavanje i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 2 l CH2Cl2 je rastvoreno 114 g (569 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 6, a potom ohlađeno do temperature od 0 °C. Nakon toga je u jednom koraku dodato 158,5 ml (115 g, 2 eq) suvog trietilamina, a potom je ukapavanjem tokom 1 časa dodat i rastvor 66,3 ml (96,2 g, 1,5 eq) metansulfonil hlorida u 190 ml CH2Cl2, a sve vreme je održavana temperatura od 4 °C. Nakon 4 časa, u smešu je dodato 7,5 ml metansulfonil hlorida i 15 ml trietilamina, pa je smeša ostavljena tokom noći u frižideru. Smeša je filtrirana, ostatak ispran sa CH2Cl2, a kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu do suvog ostatka, da bi se dobilo 216 g sirovog jedinjenja 37. Ono je prečišćeno korišćenjem preparativne tečne hromatografije u nekoliko delova (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i EtOH u odnosu 100:0 -> 96:4), da bi se dobilo 109 g čistog jedinjenja 37, prinos 69%.
Alternativno, na analogan način je dobijen {1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil 4-metilbenzensulfonat 31.
7.2.2. Sinteza (2S)-2-[4-(azidometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 32
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 3 l, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 300 ml acetonitrila je rastvoreno 89,7 g (322 mmol, 1 eq) {1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil metansulfonata 37. Nakon toga je u jednom koraku dodato 27,3 g (419 mmol, 1,3 eq) natrijum azida, sa 150 ml acetonitrila. Smeša je podvrgnuta refluktovanju tokom 20 minuta, i mešana tokom noći. Dodato je još 3,1 g (48 mmol, 0,2 eq) natrijum azida, pa je refluktovanje nastavljeno do ukupnog vremena od 44 časova. Nakon hlađenja do temperature od 10 °C, smeša je filtrirana, a filtrat je ispran sa 3 x 50 ml acetonitrila, a kombinovane organske frakcije su koncentrovane do suvog ostatka, da bi se dobilo 77,3 g sirovog jedinjenja 32. Ono je kristalizovano iz 150 ml etil acetata na temperaturi od 10 °C, da bi se dobilo 60 g čistog jedinjenja 32, prinos 82%.
Alternativno, na sličan način iz derivata aktivisanih alkohola, kao što su mezilati, tozilati ili halidi, dobijeni su (2S)-2-[4-(fluorometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid 44, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 39, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 40, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 55, 2-[2-okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 56, (2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid 24, (2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 15 i (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1-pirolidinil]butanamid 17.
7.3. Druge sinteze
7.3.1. Sinteza {1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil nitrata 38
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 500 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 250 ml acetonitrila je rastvoreno 8,10 g (26 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 10. Dodato je 4,86 g (28,6 mmol, 1,1 eq) srebro nitrata, pa je smeša podvrgnuta refluktovanju. Nakon dva časa, dodato je 440 mg (2,8 mmol, 0,1 eq) srebro nitrata, a refluktovanje je nastavljeno do ukupnog vremena od 4 časa. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (200 g SiO2, smeša CH2Cl2, MeOH i NH4OH u odnosu 96:5,4:0,6), da bi se dobilo 5,7 g sirovog jedinjenja 38. Ono je kristalizovano iz 50 ml etil acetata, čime je dobijeno 4,13 g čistog jedinjenja 38, prinos 65%.
7.3.2. Sinteza 2-{4-[(benziloksi)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamida 153/154
7.3.2.a. Sinteza terc-butil (2S)-2-{4-[(benziloksi)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanoata
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 100 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 60 ml DMF je suspendovan 1,1 g (60%, 27,5 mmol, 1,1 eq) natrijum hidrida, pa je smeša ohlađena do temperature od 0 °C. Uz oprez je dodato 6,37 g (24,8 mmol, 1 eq) terc-butil (2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanoata 398 u 10 ml DMF. Nakon 10 minuta, dodato je 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmol, 1 eq) benzil bromida u 10 ml DMF, mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na temperaturi od 0 °C, a zatim još tri časa na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je suspendovan u smeši slane vode i CH2Cl2, dekantovan i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, koncentrovane do suvog ostatka, a ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša heksana i MTBE u odnosu 40:60->0:100), da bi se dobilo 3,2 g smeše t-Bu i benzil estara u dve frakcije, ukupan prinos 37%. Bez izmena korišćeni u sledećem koraku 7.3.1.b. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m,5H).
7.3.2.b. Sinteza 2-{4-[(benziloksi)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamida 153
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 50 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 20 ml MeOH je rastvoreno 1,75 g frakcije obogaćene benzil estrom. Nakon toga je kroz rastvor propušten gasoviti amonijak u vidu mehurića, zasićeni rastvor je držan na sobnoj temperaturi tokom 24 časa, a povremeno je ponovo dodavan amonijak do zasićenja. Nakon završetka reakcije, rastvor je koncentrovan do suvog ostatka i prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 98:02->90:10), da bi se dobila dva dijastereoizomera.
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 25 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 16 ml 1:1 smeše CH2Cl2 i TFA je rastvoreno 1,24 g frakcije obogaćene t-Bu estrom, a reakciona smeša je držana tokom 24 časa na temperaturi od 0-5 °C. Rastvor je koncentrovan do suvog ostatka, koji je rastvoren u 10 ml CH2Cl2. Dodato je 1,2 ml (2,2 th. eq) trietilamina, a smeša je ohlađena do temperature od –20 °C. Ukapavanjem je dodato 780 μl etil hloroformata, pa je smeša ostavljena da se postepeno zagreje do temperature od –10 °C tokom 1,5 časova. Gasoviti amonijak je propuštan kroz rastvor u vidu mehurića tokom 0,5 časova, pa je smeša ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga je filtrirana, talog je ispran sa CH2Cl2, kombinovane organske faze su koncentrovane do suvog ostatka i prečišćene korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2 i MeOH u odnosu 98:02->90:10), da bi se dobila dva dijastereoizomera. Prvi i drugi eluirani dijastereoizomeri iz dva ciklusa prečišćavanja su kombinovani i kristalizovani iz toluena, da bi se dobilo 305 mg čistog jedinjenja 153 i 480 mg čistog jedinjenja 154, ukupan prinos 11%.
7.3.3. Sinteza (2S)-2-{4-[(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamida 52
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 50 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 20 ml toluena je rastvoren 1 g (4,44 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(azidometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 32. Dodato je 1,55 g (4,88 mmol, 1,1 eq) 1-(trifenilfosforaniliden)acetona, pa je smeša zagrevana tokom 24 časa na temperaturi od 80 °C. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana do suvog ostatka i prečišćena korišćenjem preparativne tečne hromatografije (1 kg SiO2, smeša CH2Cl2, MeOH i NH4OH u odnosu 94,5:5:0,5). Dobijena supstanca je suspendovana u 15 ml vode i liofilizovana, da bi se dobilo 240 mg čistog jedinjenja 52 u vidu prozirnog ulja, prinos 42%.
7.3.4. (2S)-2-[4-(izotiocijanatometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 49
U reakcionom sudu oblika tegle zapremine 500 ml, pod pritiskom, u inertnoj atmosferi, u 100 ml etanola je suspendovano 900 mg 10% Pd adsorbovanog na aktivnom uglju. Dodat je rastvor 8,7 g (38 mmol) (2S)-2-[4-(azidometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 32 u 150 ml etanola, pa je smeša hidrogenisana na Parr hidrogenatoru tokom 2 časa, pri maksimalnom pritisku od 30 psi H2. Iz smeše je uklonjen gas, filtrirana je na sloju celita/norita, a ostatak je ispran sa EtOH 2 x 100 ml, pa su kombinovani filtrati koncentrovani do suvog ostatka, da bi se dobilo 7,93 g sirovog jedinjenja 412, prinos 100%, koji je kao takav korišćen u narednom koraku. GC/MS: 199 (M+ ̇).
7.3.4.a. Sinteza (2S)-2-[4-(izotiocijanatometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 49
U reakcionom sudu oblika boce sa tri grla, zapremine 100 ml, opremljenom mehaničkom mešalicom i kondenzatorom za refluktovanje, u inertnoj atmosferi, u 25 ml DMF je rastvoreno 4,5 g (22,7 mmol, 1 eq) tiokarbonilimidazola, a smeša je ohlađena do temperature od 0 °C. Ukapavanjem tokom 30 minuta je dodato 4,53 g (22,7 mmol, 1 eq) (2S)-2-[4-(aminometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida 412 u 25 ml DMF, pa je smeša mešana tokom 3 časa na sobnoj temperaturi i ostavljena je preko noći. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka, koji je rastvoren u 20 ml toluena, i ponovo koncentrovan do suvog ostatka, koji je prečišćen korišćenjem preparativne tečne hromatografije (350 g SiO2, smeša CH2Cl2, MeOH i NH4OH u odnosu 93,4:6:0,6), da bi se dobilo 3,1 g sirovog jedinjenja 49. Proizvod je sprašen u 20 ml etra, filtriran, a ostatak (1,9 g) je kristalizovan iz 15 ml acetonitrila, čime je dobijeno 1,2 g čistog jedinjenja 49.
Jedinjenja formule I, prikazana u Tabeli koja sledi, se mogu dobiti analognim postupkom ili na drugi način koji je opisan u predmetnom pronalasku.
Stereohemijske informacije se nalaze u tabeli u dve kolone označene kao »podaci o konfiguraciji«. Druga kolona pokazuje da li jedinjenju nedostaje stereogeni centar (AHIRALNO), da li je čist enantiomer (ČIST), da li je racemat (RAC), ili je smeša dva ili više stereoizomera, moguće u nejednakom odnosu (MIX). Prva kolona sadrži stereohemijsku oznaku za svaki prepoznati centar, koja sledi IUPAC brojnu oznaku korišćenu u pretkoloni. Sam broj označava postojanje obe konfiguracije na datom centru. Broj iza koga su oznake »R« ili »S« ukazuju da je poznata apsolutna konfiguracija na tom centru. Broj iza koga je oznaka »§« ukazuje na postojanje samo jedne, ali nepoznate apsolutne konfiguracije na tom centru. Stavljanje slova (A,B,C,D) na početku je način da se razlikuju različiti enantiomeri ili racemati iste strukture.
U tabeli su tačke topljenja u najvećem broju slučajeva određene na osnovu početka DSC krive. Kada je data vizuelna (fuzionometarska) tačka ključanja, vrednost je u zagradama.
U tabeli se brojevi u koloni »sinteza« odnosi na sintezu koja se konkretno koristila za najvažnija jedinjenja. Postoji mogućnost da su potrebne blage varijacije da bi sedobila analogna jedinjenja. Takve modifikacije su poznate stručnjaku koji je obučen za organsku sintezu.
Broj
jedinj.
IUPAC hemijsko ime
Konfiguracioni podaci
Sinteza
Tačka topljenja
(°C)
LC/MS
MH+
RMN
1H
1
2-(4-etil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)acetamid
4
RAC
(127-128)
2
2-(2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)acetamid
4
RAC
143,0
3
2-(4-metil-2-okso-1-pirolidinil)acetamid
4
RAC
(116-120)
4
2-(4-metil-2-okso-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
(106-107)
5
2-(4,4-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)propanamid
AHIRAL
(146-150)
6
(2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
144,3
7
(2S)-2-[4-(hidroksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
116,0
8
(2S)-2-[4-(bromometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.1.1.
181,3
9
(2S)-2-[4-(bromometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
7.1.1.
[1]
10
(2S)-2-[(4R)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
7.1.1.
91,4
11
metil 1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat
A-1S,3§
ČIST
[2]
12
metil 1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilat
B-1S,3§
ČIST
104,0
13
(2S)-2-{2-okso-4-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,3§
ČIST
189,0
14
(2S)-2-{2-okso-4-[(4-fenil-1-piperazinil)metil)-1-pirolidinil}butanamid
B-2S,4§
ČIST
202,0
15
(2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
(99,3-100,4)
16
(2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
[3]
17
(2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
120,0
18
(2S)-2-[2-okso-4-(fenoksimetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
124,4
19
(2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
B-2S,4§
ČIST
[4]
20
(2S)-2-(4-benzil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
93,2
21
(2S)-2-(4-benzil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
144,9
22
(2S)-2-(2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
89
23
(2S)-2-(2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
92,4
24
(2S)-2-{4-[(izopropilsulfanil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
[5]
25
(2S)-2-(4-izopropil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
103,8
26
(2S)-2-(4-izopropil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
98,1
27
(2S)-2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
7.1.1.
107,7
28
2-(4-ciano-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2,4
RAC
211,4
29
2-(4-ciano-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2,4
RAC
142,8
30
(2S)-2-[4-(hlorometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.1.1.
120,3
31
{1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil 4-metilbenzensulfonat
A-1S,3§
ČIST
7.2.1.
111,7
32
(2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
7.2.2.
84,8
33
2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
6.2.2. zatim 6.3.1.
134,8
34
1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksamid
A-1S,3§
ČIST
202,8
35
(2S)-2-(4-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.4
73,9
36
(2S)-2-(4-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.4
56,9
37
{1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil metansulfonat
A-1S,3§
ČIST
[6]
38
{1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil nitrat
A-1S,3§
ČIST
7.3.1.
135,0
39
(2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
181,9
40
(2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.2.1.
82,3
41
2-(2-okso-4-vinil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
6.2.1 zatim 6.3.1
120,5
42
(2S)-2-[4-(cianometil)-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
138,1
43
2-{2-okso-4-[(fenilsulfonil)metil]-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.2.2.
[7]
44
(2S)-2-[4-(fluorometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
87,1
45
{1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinil}metil benzoat
A-1S,3§
ČIST
109,8
46
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
6.2.2 zatim 6.3.1
111,3
47
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4S
ČIST
6.2.2 zatim 6.3.1
119,0
48
1-[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]-5-okso-3-pirolidinkarboksilna kiselina
A-1S,3§
ČIST
152,4
49
(2S)-2-[4-(izotiocijanatometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.3.4.a.
139,6
50
(2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
[8]
51
2-[2-okso-4-(5-sulfanil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
172,8
52
(2S)-2-{4-[(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
[9]
53
2-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
128,2
54
2-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
117,3
55
(2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
[30]
56
2-[2-okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4§
MIX
142,6
57
2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-il)-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
228,2
58
2-[4-(2-metil-2H-tetraazol-5-i1)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
160,3
59
2-[4-(1-metil-1H-tetraazol-5-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
169,2
60
2-[4-(2-metil-2H-tetraazol-5-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
147,1
61
2-[4-(1-metil-1H-tetraazol-5-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
192,8
62
2-[4-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
108,7
63
2-[4-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
167,8
64
2-[2-okso-4-(1,3-tiazol-2-il)-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
6.8.3. zatim 6.3.1.
94,3
65
2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
170,9
66
2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-pirolidinit]butanamid
B-2,4
RAC
186,1
67
2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-il)-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
185,1
68
(2S)-2-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
143,0
69
(2S)-2-[4-(4-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
147,3
70
2-[2-okso-4-(3-piridinilkarbonil)-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
[10]
71
(2S)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.
69,3
72
(2S)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.
120,5
73
(2S)-2-[4-(2-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.1. zatim 4.1.2.2
112,0
74
(2S)-2-[4-(4-nitrofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.1. zatim 4.1.2.2
150,2
75
(2S)-2-[4-(3-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.2.1.1. zatim 4.2.1.2.
91,3
76
(2S)-2-[4-(4-nitrofenil)-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
146,5
77
(2S)-2-[4-(3-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
73,7
78
(2S)-2-[4-(2-metoksifenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
115,0
79
(2S)-2-[4-(4-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
129,0
80
2-{2-okso-4-[(E)-2-feniletenil]-1-pirolidinil}butanamid
2,4
MIX
100,2
81
(2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.2.2.
91,4
82
(2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
96,6
83
(2S)-2-[2-okso-4-(3-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.
(93-95)
84
(2R)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2R,4§
ČIST
84,0
85
(2R)-2-[2-okso-4-(2-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2R,4§
ČIST
120,4
86
(2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.2.2.
94,5
87
(2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.2.2.
98,0
88
(2S)-2-[2-okso-4-(3-tienil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.
[11]
89
(2S)-2-[4-(4-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.2.1.1. zatim 4.2.1.2.
[12]
90
(2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
[13]
91
(2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
(1 HCl)
ČIST
226,4
92
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-vinilpirolidinil]butanamid
2S,4S
ČIST
6.2.1 zatim 6.3.1.
79,0
93
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-vinilpirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
6.2.1 zatim 6.3.1.
68,3
94
2-[4-(2-bromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
129,4
95
2-[4-(2-bromofenil)-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
165,4
96
2-[2-okso-4-(3-piridinil)-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
104,3
97
2-[4-(1-oksido-3-piridinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
217,4
98
(2S)-2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
4.1.1. zatim 4.1.2.1. zatim 4.1.2.2.
[14]
99
(2S)-2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
[15]
100
(2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
7.2.2.
[16]
101
(2S)-2-[4-(1-naftil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
172,7
102
(2S)-2-[4-(1-naftil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
135,7
103
2-[4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
7.1.1.
171,7
104
2-[4-(hlorometil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
166,6
105
(2S)-2-[(4R)-4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]pentanamid
A-2S,4R
ČIST
7.1.1.
161,7
106
(2S)-2-[(4S)-4-(jodometil)-2-okso-1-pirolidinil]pentanamid
B-2S,4S
ČIST
119,4
107
(2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
[17]
108
(2S)-2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2,4
RAC
255
109
(2S)-2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2,4
RAC
255
110
(2S)-2-[(4R)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]propanamid
2S,4R
ČIST
7.1.1.
147
111
(2S)-2-[(4S)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]propanamid
2S,4S
ČIST
7.1.1.
116,3
112
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)propanamid
A-2,4
RAC
241
113
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)propanamid
B-2,4
RAC
241
114
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)tetradekanamid
A-2,4
RAC
395
115
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)tetradekanamid
B-2,4
RAC
395
116
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)heksanamid
A-2,4
RAC
283
117
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)pentanamid
B-2,4
RAC
269
118
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)heptanamid
2,4
MIX
297
119
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
199
120
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)oktanamid
2,4
MIX
269
121
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
241
122
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
241
123
2-(2-okso-4-propil-1-pitrolidinil)heksanamid
2,4
MIX
227
124
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4
MIX
227
125
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heptanamid
2,4
MIX
255
126
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heptanamid
2,4
MIX
255
127
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
A-2,4
RAC
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
213
128
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)acetamid
4
RAC
185
129
(2S)-2-{4-[(metilsulfonil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
134,5
130
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-2-fenilacetamid
A-2,4
RAC
261
131
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-2-fenilacetamid
B-2,4
RAC
261
132
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)tetradekanamid
2,4
MIX
381
133
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)oktanamid
A-2,4
RAC
297
134
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)oktanamid
B-2,4
RAC
297
135
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)heksanamid
A-2,4
RAC
269
136
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)heksanamid
B-2,4
RAC
269
137
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)pentanamid
A-2,4
RAC
255
138
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)pentanamid
B-2,4
RAC
255
139
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)heptanamid
2,4
MIX
284
140
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)-2-fenilacetamid
2,4
MIX
289
141
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)butanamid
A-2,4
RAC
241
142
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)butanamid
B-2,4
RAC
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
241
143
2-(2-okso-4-pentil-1-pirolidinil)acetamid
4
RAC
213
144
(2S)-2-[(4R)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]-N,N-dimetilbutanamid
2S,4R
ČIST
53,8
145
(2S)-2-[(4S)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]-N,N-dimetilbutanamid
2S,4S
ČIST
94,8
146
(2S)-2-[(4R)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil]-N-metilbutanamid
2S,4R
ČIST
7.1.1.
66,6
147
2-[4-(1,3-benzodioksol-5-i1)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
291
148
(2S)-2-(4-neopentil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
187,0
149
(2S)-2-(4-neopentil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
155,7
150
(2S)-2-{4-[(metilsulfinil)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2S,4§
ČIST
[18]
151
(2S)-2-(4-etil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
[19]
152
(2S)-2-(4-etil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.1. zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
[20]
153
2-{4-[(benziloksi)metil)-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2,4
RAC
101,8
154
2-{4-[(benziloksi)metil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
B-2,4
RAC
119,1
155
(2S)-2-[(4S)-4-(jodometil)-2-oksopirolidinil)-N-metilbutanamid
2S,4S
ČIST
[21]
156
2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
6.2.3. zatim 6.3.1.
127,2
157
2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
136,8
158
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propilpirolidinil]butanamid
2S,4S
ČIST
2.5.
82,1
159
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propilpirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
2.5.
74,3
160
2-[2-okso-4-(trifluorometil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
121,3
161
2-[2-okso-4-(trifluorometil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
180,3
162
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
2,4
MIX
6.2.4. zatim 6.3.1.
105,0
163
2-[4-(2-metil-1-propenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
6.2.1. zatim 6.3.2.
118,1
164
2-(4-butil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
2.1.1. zatim 2.2.
108,8
165
2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
2.1.1. zatim 2.2.
[22]
166
2-(4-izobutil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
6.2.1. zatim 6.5. zatim 6.3.1.
120,2
167
2-[4-(2-hloro-6-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
299 / 301
168
2-[4-(2-naftil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
297
169
2-[4-(4-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
281
170
2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
171
2-{2-okso-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-pirolidinil}butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
315
172
2-[4-(4-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
261
173
2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
174
2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
175
(2S)-2-[2-okso-4-(2-feniletil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.2. zatim 1.2.1. zatim 1.2.3.
89,5
176
(2S)-2-[2-okso-4-(2-feniletil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
1.1.2. zatim 1.2.1. zatim 1.2.3.
100,2
177
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)oktanamid
2,4
MIX
311
178
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)heksanamid
B-2,4
RAC
283
179
2-(4-heksil-2-okso-1-pirolidinil)pentanamid
A-2,4
RAC
269
180
(2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
1.1.2.ii zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
99,6
181
(2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
1.1.2.ii zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
116,9
182
2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
A-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
97,2
183
2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
B-2§,4§
ČIST
97,2
184
2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
C-2§,4§
ČIST
148,6
185
2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-okso-1-pirolidinil}butanamid
D-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
148,6
186
2-[4-(3,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2§,4§
ČIST
177,9
187
2-[4-(3,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
177,9
188
2-[4-(2,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
154,7
189
2-[4-(2,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
178,7
190
(2S)-2-[4-(3,5-dibromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
201,4
191
2-(2-okso-4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1-pirolidinil)butanamid
A-2§,4§
ČIST
138,0
192
2-(2-okso-4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1-pirolidinil)butanamid
B-2§,4§
ČIST
137,4
193
2-(2-okso-4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1-pirolidinil)butanamid
C-2§,4§
ČIST
84,4
194
2-(2-okso-4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1-pirolidinil)butanamid
D-2§,4§
ČIST
83,8
195
2-[4-(2-furil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
[23]
196
2-[4-(2-furil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
[24]
197
(2S)-2-[2-okso-4-(3-fenilpropil)-1-pirolidinil]butanamid
2S,4
MIX
1.1.2. zatim 1.2.1. zatim 1.2.3.
92,5
198
(2S)-2-[4-(3,5-dibromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
1.1.2.ii zatim 1.2.1. zatim 1.2.2.
118,6
199
2-[4-(3,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
C-2§,4§
ČIST
153,8
200
2-[4-(3,4-dihlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
D-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
154,4
201
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
99,8
202
2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
C-2§,4§
ČIST
111,8
203
2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2§,4§
ČIST
113,2
204
2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
113,4
205
2-[4-(3-hlorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
D-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
113,4
206
2-(4-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
147
207
2-(4-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
6.4
115,2
208
2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2§,4§
ČIST
120,7
209
2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
C-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
123,7
210
2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2§,4§
ČIST
154,26
211
2-[4-(2-fluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
D-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
150,9
212
(2S)-2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.1.2. zatim 2.2.
104,4
213
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4S
ČIST
6.2.3. zatim 6.3.1.
76,1
214
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.1.1. zatim 2.2.
120,9
215
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
2.1.1. zatim 2.2.
115,9
216
2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2§,4§
ČIST
[25]
217
2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
C-2§,4§
ČIST
[26]
218
2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2§,4§
ČIST
84,26
219
2-[4-(3-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
D-2§,4§
ČIST
3.1.1.a. do 3.1.1.g.
79,4
220
2-[2-okso-4-(5-pirimidinil)-1-pirolidinil]butanamid
2,4
MIX
[27]
221
(2S)-2-[4-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
2.1.2. zatim 2.2.
93,9
222
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oksopirolidinil]butanamid
2S,4R
ČIST
6.2.3. zatim 6.3.1.
104
223
(2S)-2-[2-okso-4-(1H-pirol-1-il)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
5.8.
[28]
224
(2S)-2-(4-alil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
2.1.2.ii zatim 2.2.
69,2
225
(2S)-2-[4-(2-jodopropil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.1.2.ii zatim 2.2.
165,4
226
(2S)-2-[4-(2-jodopropil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
2.1.2.ii zatim 2.2.
171,1
227
(2S)-2-[4-(metoksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
[29]
228
(2S)-2-(4-alil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.1.2.ii zatim 2.2.
58,3
229
(2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.3.
90,6
230
(2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropil)-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
129,5
231
(2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid
A-2S,
4S,2§
ČIST
139,4
232
(2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid
B-2S,
4S,2§
ČIST
106,2
233
(2S)-2-[(4R)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid
B-2S,
4R,2§
ČIST
133,0
234
(2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirol-1-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
5.7
[31]
235
2-[4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2,4
RAC
[32]
236
2-[4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2,4
RAC
[33]
237
(2S)-2-[4-(2,5-dibromo-1H-pirol-1-il)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
[34]
238
(2R)-2-[(4S)-2-okso-4-propilpirolidinil]butanamid
2R,4S
ČIST
74,9
239
(2R)-2-[(4R)-2-okso-4-propilpirolidinil]butanamid
2R,4R
ČIST
84,8
240
2-(4-etil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
A-2§,4§
ČIST
137,2
241
2-(4-etil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
B-2§,4§
ČIST
137,3
242
2-(4-etil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
C-2§,4§
ČIST
112
243
2-(4-etil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
D-2§,4§
ČIST
112,2
244
(2R)-2-[4-(metoksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2R,4§
ČIST
73,5
245
2-[4-(metoksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2§,4§
ČIST
58,6
246
2-[4-(metoksimetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2§,4§
ČIST
59,7
247
2-{4-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-okso-1- pirolidinil}butanamid
2,4
MIX
361
248
2-{4-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-okso-1- pirolidinil}butanamid
2,4
MIX
361
249
(2S)-2-[(4R)-4-(2-hidroksipropil)-2-oksopirolidinil]butanamid
A-2S,
4R,2§
ČIST
229
250
(2S)-2-(4-metil-2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
2.1.2. zatim 2.2.
133,3
251
(2R)-2-[4-(2,2-dihlorovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
6.2.2. zatim 6.3.1.
68,2
252
(2R)-2-[4-(2,2-dihlorovinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
B-2S,4§
ČIST
6.2.2. zatim 6.3.1.
96,4
253
2-(4-etil-4-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
66,4
255
2-(4-etil-4-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
127,6
256
(2S)-2-(2-okso-4,4-dipropil-1-pirolidinil)butanamid
2S
ČIST
116,6
257
2-(3,3-dimetil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
A-2§,4§
ČIST
100
258
2-(3,3-dimetil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
B-2§,4§
ČIST
100,8
259
2-(3,3-dimetil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
C-2§,4§
ČIST
84,2
260
2-(3,3-dimetil-2-okso-4-fenil-1-pirolidinil)butanamid
D-2§,4§
ČIST
87,8
261
(2S)-2-(4-metil-2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,4§
ČIST
65,1
262
(2S)-2-(3-benzil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,3§
ČIST
261
263
(2R)-2-(3-benzil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2S,3§
ČIST
53,5
264
2-[4-(bromoetinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
2,4§
MIX
6.4.1.
173,2
265
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oksopirolidinil)butanamid
2,4S
MIX
2.4.2.
110,9
266
(2S)-2-[4-(5-amino-2,4-dibromofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
418 / 420 / 422
267
(2S)-2-[4-(bromoetinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
A-2S,4§
ČIST
6.4.1.
103,9
268
(2S)-2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oksopirolidin-1-il]buterna kiselina
B-2S,4§
ČIST
87,4
269
(2S)-2-(4-etinil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,4§
ČIST
6.4.1.
146,6
270
(2S)-2-(3,3-dietil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
2S
ČIST
227
271
2-(3-benzil-3-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2,3§
MIX
118
272
2-(3-benzil-3-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
B-2,3§
MIX
275
273
(2S)-2-(3-benzil-3-metil-2-okso-1-pirolidinil)butanamid
A-2S,3§
ČIST
56,8
274
2-[4-(5-metil-2-tienil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
275
2-[4-(5-acetil-2-tienil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
276
2-[4-(5-ciano-2-tienil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
277
2-[4-(3-bromo-2-tienil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
278
2-[4-(4-metil-2-tienil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
279
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-pirolidinil]butanamid
280
(2S)-2-[2-okso-4-(1-propinil)-1-pirolidinil]butanamid
281
(2S)-2-[4-(ciklopropiletinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
282
(2S)-2-[4-(3-metil-1-butinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
283
(2S)-2-[4-(1-butinil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
284
3-metil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-3-sulfanilbutanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
259
285
5-{[amino(imino)metil]amino}-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
284
286
4-(dimetilamino)benzil 5-amino-5-okso-4-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)pentanoat
4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
257
287
3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
355
288
3-(1H-imidazol-4-il)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
265
289
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-3-(3-piridinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
276
290
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-3-(3-tienil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
281
291
3-(benziloksi)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
319
292
3-(benziloksi)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
305
293
4-hidroksi-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
229
294
3-hidroksi-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
215
295
3-(etilsulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
259
296
3-(benzilsulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
321
297
3-[(4-metoksibenzil)sulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
351
298
3-(tert-butildisulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
319
299
3-(tert-butilsulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
287
300
4-(metilsulfinil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
275
301
4-(metilsulfonil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
291
302
3-{[(acetilamino)metil]sulfanil}-2-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
302
303
3-cikloheksil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
281
304
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
227
305
2-cikloheksil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)acetamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
267
306
3-ciklopropil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
239
307
4-metil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-4-pentenamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
239
308
5-metil-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
255
309
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
241
310
3-(4-azidofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
316
311
3-[4-(aliloksi)fenil]-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
331
312
3-(4-nitrofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
320
313
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-4-fenilbutanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
289
314
3-(4-benzoilfenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
379
315
3-(4-hidroksifenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
291
316
3-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
305
317
3-[1,1-bifenil]-4-il-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
351
318
3-(1-naftil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
325
319
3-(4-metilfenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
289
320
3-(4-fluorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
293
321
3-(3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
293
322
3-(2-fluorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
293
323
3-(3,4-difluorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
311
324
3-(4-bromofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
354
325
3-(4-jodofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
401
326
3-(4-hlorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
309
327
3-(2-hlorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
309
328
3-(3-hlorofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
309
329
3-(4-aminofenil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
290
330
4-amino-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
228
331
6-({[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}amino)-2-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
489
332
5-[(aminokarbonil)amino]-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
285
333
6-[(aminokarbonil)amino]-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
299
334
2,5-bis(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
352
335
2,4-bis(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4,5
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
338
336
N-[5-amino-5-okso-4-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentil]-2- pirazinekarboksamid
4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
348
337
6-[(6-{[5-(2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil]amino}heksanoil)amino]-2-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)heksanamid
3a,4,6a,2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
595
338
5-amino-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
242
339
benzil 3-amino-3-okso-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propilkarbamat
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
348
340
alil 5-amino-5-okso-4-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentilkarbamat
4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
326
341
5-{[imino(2-oksido-2-oksohidrazino)metil]amino}-2-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil) pentanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
329
342
2-hlorobenzil 6-amino-6-okso-5-(2-okso-4-propil-1- pirolidinil)heksilkarbamat
5,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
424
343
6-(acetilamino)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
298
344
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-6-[(trifluoroacetil)amino]heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
352
345
6-{[5-(2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil]amino}-2- (2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
482
346
4-amino-4-okso-3-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)buterna kiselina
3,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
243
347
cikloheksil 4-amino-4-okso-3-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanoat
3,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
325
348
cikloheksil 5-amino-5-okso-4-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanoat
4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
339
349
alil 5-amino-5-okso-4-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)pentanoat
4,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
297
350
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
282
351
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-4-pentenamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
225
352
3-(1H-indol-3-il)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
314
353
(3R)-3-hidroksi-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
3R,2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
229
354
4-(metilsulfanil)-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)butanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
259
355
2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)-3-fenilpropanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
275
356
3-[4-(benziloksi)fenil]-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)propanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
381
357
6-amino-2-(2-okso-4-propil-1-pirolidinil)heksanamid
2,4
MIX
1.3.1. zatim 1.3.2.
256
358
(2S)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
359
(2S)-2-[4-(2-hloro-2,2-difluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
360
(2S)-2-[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamid
1H NMR
broj
1H NMR opis
Rastvarač
[1]
0.80 (t, 3H); 1.40-1.60 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 1H); 2.10 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 2.8 (m, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.60 (m, 3H); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[2]
0.80 (t, 3H); 1.45-1.70 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 1H); 2.50 (m, 2H, delimično preklopljen sa rastvaračem ); 3.40 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 5H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[3]
0.80 (t, 3H); 1.40-1.90 (m, 6H); 2.10 (dd, 1H); 2.30-2.60 (m, 6H); 3.05 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[4]
0.80 (t, 3H); 1.20 (d, 6H); 1.40-1.60 (m, 1H); 1.70-1.85 (m, 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.35-2.55 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.55 (m, 2H); 2.90 (s, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[5]
0.80 (t, 3H); 1.20 (d, 6H); 1.40-1.65 (m, 1H); 1.75-1.90 (m, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.35-2.55 (m, 1H); 2.55 (d, 2H); 2.95 (s, 1H); 3.30 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.45 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[6]
0.80 (t, 3H); 1.40-1.65 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 1H); 2.10 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 2.75 (m, 1H); 3.20-3.50 (m, 5H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 4.30 (d, 2H); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.35 (s (široki), 1H).
DMSO
[7]
0.80 (t, 3H); 1.40-1.60 (m, 1H); 1.70-1.90 (m, 1H); 2.20 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.60 (m, 1H); 3.25 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.45 (dd, 1H); 3.60 (d, 2H); 4.30 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H); 7.60-8.00 (m, 5H).
DMSO
[8]
0.85 (t, 3H); 1.55-1.70 (m, 1H);1.80-1.95 (m, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.80 (m, 2H), 4.05 (m, 1H); 4.50 (dd, 1H); 6.80 (s (široki), 1H); 7.40 (s (široki), 1H); 9.20 (s, 1H).
DMSO
[9]
0.65 (t, 3H); 1.40-1.60 (m, 1H); 1.75-1.90 (m, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.45 (dd, 1H); 2.80-2.95 (m, 1H); 3.25-3.40 (m, 2H); 4.30-4.45 (m, 3H); 7.10 (s (široki), 1H); 7.40 (s (široki), 1H); 7.50 (s, 1H).
DMSO
[10]
0.70-0.90 (m, 3H); 1.40-1.70 (m, 1H); 1.80-1.90 (m, 1H); 2.50-2.90 (m, 4H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 3.50 (dd, 1H od jednog od dijastereoizomera), 3.70 (dd, 1H od dva dijastereoizomera); 3.80 (dd-t, 1H od jednog od dijastereoizomera) 4.30-4.50 (m, 2H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H); 7.60 (dd, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.80 (d, 1H); 9.20 (s(široki), 1H).
DMSO
[11]
0.75 (t, 3H); 1.55-1.70 (m, 1H); 1.80-1.95 (m, 1H); 2.50 (dd, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.70 (dd, 1H); 3.30 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.70 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.10 (d, 1H); 7.20-7.40 (m, 2H); 7.50 (d, 1H).
DMSO
[12]
0.80 (t, 3H); 1.50-1.75 (m, 1H); 1.80-1.95 (m, 1H); 2.45 (dd, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.75 (dd, 1H); 3.40-3.80 (m, 3H); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.20-7.25 (m, 5H).
DMSO
[13]
0.80 (t, 3H); 1.50-1.75 (m, 1H); 1.80-1.90 (m, 1H); 2.45 (dd, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.75 (dd, 1H); 3.15 (dd,1H), 3.65 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.10-7.25 (m, 3H), 7.30-7.50 (m, 2H).
DMSO
[14]
0.80 (t, 3H); 1.55-1.70 (m, 1H); 1.80-1.95 (m, 1H); 2.55 (dd, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.75 (dd, 1H); 3.30 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.70 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 6.95 (s (široki), 1H); 7.30-7.70 (m, 10H).
DMSO
[15]
0.85 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 1H); 2.55 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 2.75 (dd, 1H); 3.30 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.50-3.85 (m, 2H); 4.40 (dd, 1H); 6.95 (s (široki), 1H); 7.30-7.80 (m, 10H).
DMSO
[16]
0.90 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.60-1.80 (m, 1H); 1.80-2.10 (m, 1H); 2.40 (dd, 1H); 2.50-2.60 (m, 3H, preklopljen sa rastvaračem); 3.20 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 3H); 4.45 (dd, 1H); 5.45 (s (široki), 1H); 6.30 (s (široki), 1H).
CDCl3
[17]
1.05 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 1H); 1.90-2.20 (m, 1H); 2.70 (dd, 1H); 3.80 (m, 2H); 4.45-4.50 (m, 2H); 5.30 (s (široki), 1H); 6.30 (s (široki), 1H); 7.70 (s, 1H).
CDCl3
[18]
0,80 (t, 3H); 1.50-1.65 (m, 1H); 1.75-1.90 (m, 1H); 2.25 (dd, 1H); 2.55 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.20 (d, 2H); 3.3 (m, 3H, preklopljen sa rastvaračem); 3.5 (dd, 1H); 4.05 (dd, 1H od 1 od dijastereoizomera); 4.35 (dd, 1H); 6.95 (s(široki), 1H); 7.35 (s(široki), 1H).
DMSO
[19]
0.80 (t, 3H); 0.90 (t, 3H); 1.30-1.70 (m, 3H); 1.70-2.00 (m, 2H); 2.10-2.40 (m, 2H); 2.90 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[20]
0.80 (t, 3H); 0.85 (t, 3H); 1.30-1.70 (m, 3H); 1.70-1.90 (m, 1H); 2.00 (dd, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.45 (dd, 1H); 3.15 (dd,1H); 3.45 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 6.90 (s (široki), 1H); 7.30 (s (široki), 1H).
DMSO
[21]
0,80 (t, 3H); 1.45-1.55 (m, 1H); 1.60-1.95 (m, 1H); 2.1 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.55 (d,3H); 2.55 (m, 1H); 3.0 (dd, 1H); 3.4 (dd, 2H); 3.6 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 7.8 (s(široki), 1H).
DMSO
[22]
0,00-O,OO5 (m, 2H, preklopljen sa TMS); 0,40-0,55 (m, 2H); 0,55-0,70 (m, 1H); 0,85-1.00 (t, 3H); 1.25-1.55 (m, 2H); 1.60-1.85 (m, 1H); 1.85-2.05 (m, 1H); 2.05-2.30 (m, 1H); 2.35-2.70 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H); 5.45 (s (široki), 1H); 6.20 (s (široki), 1H)
DMSO
[23]
0.95 (t, 3H); 1.60-1.80 (m, 1H); 1.90-2.10 (m, 1H); 2.60-2.70 (m, 2H); 3.45 (dd, 1H); 3.65 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 5.40 (s (široki), 1H); 6.00-6.20 (m, 2H); 6.30 (d, 1H); 7.45 (d, 1H).
DMSO
[24]
0.95 (t, 3H); 1.60-1.70 (m, 1H); 2.00-2.10 (m, 1H); 2.60 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.40-3.80 (m, 3H); 4.50 (dd, 1H); 5.40 (s (široki), 1H); 6.10 (s (široki), 1H); 6.15 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.40 (d, 1H).
DMSO
[25]
0.80 (t, 3H); 1.60-1.70 (m, 1H); 1.90-2.10 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.60 (dd, 1H); 2.80 (dd, 1H); 3.30-3.60 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 5.50 (s (široki), 1H); 6.30 (s (široki), 1H); 6.90-7.10 (m, 3H); 7.20 (dd, 1H).
CDCl3
[26]
0.90 (t, 3H); 1.60-1.70 (m, 1H); 1.85-2.10 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.55 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.30-3.60 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 5.50 (s (široki), 1H); 6.30 (s (široki), 1H); 6.90-7.10 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H).
CDCl3
[27]
0.70-0.90 (m, 3H); 1.50-1.75 (m, 1H); 1.80-1.95 (m, 1H); 2.50-2.90 (m, 2H); 3.20-3.40 (m, 1H, preklopljen sa rastvaračem); 3.50-3.80 (m, 3H); 3.95 (dd, 1H za jedan od dijastereoizomera); 4.45 (dd, 1H); 6.90 (s (široki); 7.30 (s (široki) 1H); 8.70 (d, 2H); 9.15 (d, 1H).
DMSO
[28]
0.95 (t, 3H); 1.60-1.70 (m, 1H); 1.85-2.10 (m, 1H); 2.80 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 4.00 (dd, 1H); 4.55 (dd, 1H); 4.8 (m, 1H); 5.60 (s (široki), 1H); 6.25 (d, 2H); 6.30 (s (široki), 1H); 6.75 (d, 2H).
CDCl3
[29]
0,75 (t, 3H); 1.45-1.60 (m, 1H); 1.75-1.90 (m, 1H); 2.05 (dd, 1H); 2.40 (dd, 1H); 2.60 (m, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.30 (m, 2H, delimično preklopljen sa rastvaračem); 3.55 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 7.05 (s (široki), 1H); 7.40 (s (široki), 1H)
DMSO
[30]
0.80 (t, 3H), 1.41-1.63 (m, 1H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.31 (dd, 1H), 6.97 (s (široki), 1H), 7.31 (s (široki), 1H), 7.94 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
DMSO
[31]
0.84 (t, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.0 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.58 (s (široki), 1H), 6.21 (s, 2H), 6.25 (s (široki), 1H), 6.73 (s, 1H).
CDCl3
[32]
0.83 (t, 3H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 2.5 (m, preklopljen sa DMSO), 2.72 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 7.05 (s (široki), 1H), 7.42 (m, 2H).
DMSO
[33]
0.81 (t, 3H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.5 (m, preklopljen sa DMSO), 2.72 (dd, 1H), 3.78 (m, H), 3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.05 (s (široki), 1H), 7.42 (m, 2H).
DMSO
[34]
1.02 (t, 3H), 1.63-1.82 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 5.35.5 (m, 2H), 6.13 (s (široki), 1H), 6.21 (s, 2H).
CDCl3
Broj
jedinj.
IUPAC hemijsko ime
Konfiguracioni podaci
LC/MS
MH+
GC/MS
M+
AA1
etil 3-({[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]amino}metil)heksanoat hidrohlorid
A - 3S, 1§
ČIST
259
AA2
etil 3-({[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]amino}metil) heksanoat hidrohlorid
B - 3S, 1§
ČIST
259
AA3
2-(1-adamantil)etil 3-({[(1S)-1(aminokarbonil)propil]amino}metil) heksanoat hidrohlorid
3, 1S
RAC
393
AA4
butil 3-({[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]amino}metil) heksanoat
3, 1S
RAC
286
AA5
izopropil 3-({[(1S)-1-(aminokarbonil)propil]amino}metil) heksanoat hidrohlorid
3, 1S
RAC
273
Intermedijeri formule AA-II
PRIMER 8: Test vezivanja LBS
[LBS je skraćenica za vezujuće mesto levetiracetama (Levetiracetam Binding Site), prema M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995), 137-146]
Konstanta inhibicije (Ki) jedinjenja se određuje eksperimentima kompetitivnog vezivanja, merenjem vezivanja određene koncentracije radioaktivnog liganda u ravnotežnim uslovima sa različitim koncentracijama neobeležene supstance koja se testira. Koncentracija testirane supstance koja inhibira 50% specifičnog vezivanja radioliganda se naziva IC50. Ravnotežna konstanta disocijacije Ki je proporcionalna IC50 vrednosti i izračunava se korišćenjem Cheng i Prusoff jednačine (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Opseg koncentracija obično obuhvata 6 log jedinice sa različitim koracima (0,3 do 0,5 log). Testovi se sprovode u mono- i duplikatu, a svako određivanje Ki se vrši na dva različita uzorka testirane supstance.
Moždana kora mužijaka Sprague-Dawley pacova mase 200-250 g se homogenizuje korišćenjem Potter S homogenizatora (10 udara na 1000 obrtaja u minuti; Braun, Nemačka) u 20 mmol/l Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l sukroze (pufer A); sve operacije se izvode na temperaturi od 4 °C. Homogenat se centrifugira na 30000 x g tokom 15 minuta. Sirovi membranski materijal u vidu loptica se resuspenduje u 50 mmol/l Tris-HCl (pH 7,4) (pufer B), i inkubira tokom 15 minuta na temperaturi od 37 °C, centrifugira se na 30000 x g tokom 15 minuta i dva puta ispere istim puferom. Tako dobijeni materijal u obliku loptica se resuspenduje u puferu puferu A, pri koncentraciji proteina u opsegu od 15 do 25 mg/ml, i pohrani se u tečnom azotu.
Membrane (150-200 μg proteina po testu) se inkubiraju na temperaturi od 4 °C tokom 120 minuta u 0.5 ml Tri-HCl koncentracije 50 mmol/l (pH 7,4) koja sadrži MgCl2 u koncentraciji od 2 mmol/l, [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-okso-1-pirolidinil]butanamida u koncentraciji od 1-2 x 10-9 mol/l i rastuće koncentracije testirane supstance. Nespecifično vezivanje se definiše kao rezidualno vezivanje uočeno u prisustvu koncentracije referentne supstance (npr. 10-3 mol/l levetiracetama) koja vezuje praktično sve receptore. Radioligandi koji su vezani za membrane su razdvojeni od onih koji nisu vezani korišćenjem brzom filtracijom kroz filtre od staklenih vlakana (ekvivalent Whatman GF/C ili GF/B; VEL, Belgija), prethodno potopljenih u 0,1% polietilenimina i levetiracetamu u koncentraciji od 10-3 mol/l, da bi se smanjilo nespecifično vezivanje. Uzorci i filteri su isprani sa najmanje 6 ml Tris-HCl u koncentraciji od 50 mmol/l (pH 7,4) puferu. Celokupan postupak filtracije nije duži od 10 sekundi po uzorku. Radioaktivnost zadržana na filterima se određuje tečnom scintilacijom u b-brojaču (Tri-Carb 1900 ili TopCount 9206, Camberra Packard, Belgija, ili bilo koji drugi ekvivalentni brojač). Analiza podataka se sprovodi kompjuterizovanim postupkom fitovanja pomoću nelinearne krive korišćenjem sistema jednačina koje opisuju nekoliko modela vezivanja, uz pretpostavku o nezavisnim populacijama receptora koji međusobno ne interaguju, a koje se povinuju zakonu o dejstvu masa.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju pKi vrednosti od 6,0 i veće. Poseban afinitet pokazuju jedinjenja br.: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180,181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350, 351.
PRIMER 9: Životinjski model miševa osetljivih na zvuk
Cilj ovog testa je procena antikonvulzivne snage jedinjenja kod na zvuk osetljivih miševa, koji predstavljaju genetski životinjski model sa refleksnim epileptičnim napadima. U ovom modelu primarne generalizovne epilepsije, napadi su izazvani bez električne ili hemijske stimulacije, a tipovi napada su, barem delimično, slični u svojoj kliničkoj fenomenologiji napadima koji se javljaju kod ljudi (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Korišćeni su mužijaci ili ženke genetski, na zvuk osetljivih miševa (14-28 g; N010), izvedeni iz DBA soja originalno izabranog od dr Lehmann-a iz Laboratorije za fiziologiju zvuka (Pariz) i odgajani u UCB PHarma Sector uzgajivačnici od 1978. Eksperimentalni dizajn se sastoji od od nekoliko grupa, od kojih jedna dobija vehikulum kao kontrolu, a druge grupe različite doze testiranog jedinjenja. Jedinjenja se primenjuju intraperitonealno, 60 minuta pre izazivanja audiogenih napada. Opseg doza koje se primenjuju pokazuje logaritamsku progresiju, generalno između 1,0 x 10-5 ml/kg i 1,0 x 10-3 mol/kg, uz testiranje manjih ili većih doza po potrebi.
Za samo testiranje, životinje su stavljene u male kaveze, jedan miš po kavezu, u gluvoj sobi. Nakon perioda orijentacije od 30 sekundi, kroz zvučnike, koji su postavljeni iznad svakog kaveza, tokom 30 sekundi je sproveden zvučni stimulus 90 dB, 10-20 kHz).Miševi su posmatrani tokom ovog perioda, i beleženo je prisustvo tri faze aktivnosti karakteristične za napad, konkretno divlje trčanje, klonički i tonički grčevi. Određivan je procenat miševa koji su zaštićeni od pojave divljeg trčanja, kloničkih i toničkih grčeva.
Za aktivna jedinjenja, izračunavana je ED50 vrednost, tj. doza koja izaziva 50% zaštite u odnosu na kontrolnu grupr, sa intervalom poverenja od 95%, korišćenjem Probit analize proporcije zaštićenih miševa za svaku od 3 faze aktivnosti karakteristične za napad (SAS/STAT® Software, verzija 6,09, PROBIT postupak).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju ED50 vrednosti od 1,0 x 10-4 ili manje. Posebno obećavajuću aktivnost pokazuju jedinjenja br.: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267 AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 i AA 5.

Claims (42)

1. Jedinjenje koje ima formulu I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X je –CA1NR5R6 ili –CA1OR7 ili –CA1R8 ili CN; A1 i A2 su nezavisno kiseonik, sumpor ili –NR9; R1 je vodonik, alkil, aril, ili –CH2–R1a pri čemu R1a je aril, heterociklik, halogen, hidroksi, amino, nitro ili cijano; R2, R3 i R4 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro, nitrooksi, cijano, azido, karboksi, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkil, alkenil, alkinil, estar, etar, aril, heterociklik, ili oksi derivat, tio derivat, amino derivat, acil derivat, sulfonil derivat ili sulfinil derivat; R2a, R3a i R4a su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen, alkil, alkenil, alkinil ili aril; R5, R6, R7 i R9 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, aril, heterociklik, ili oksi derivat; i R8 je vodonik, hidroksi, tiol, halogen, alkil, aril, heterociklik ili tio derivat; pri čemu najmanje jedan od R2, R3, R4, R2a, R3a i R4a nije vodonik; pri čemu kada je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je –CONR5R6, A2 je kiseonik i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di- ili tri-metil ili mono-etil; pri čemu kada su R1, R2, R4, R2a, R3a i R4a svaki ponaosob vodonici, A2 je kiseonik i X je –CONR5R6, onda je R3 različit od karboksi, estra, amido, supstituisanog okso-pirolidina, hidroksi, oksi derivata, amino, amino derivata, metila, naftila, fenila opciono supstituisanog oksi derivatima ili u para položaju atomom halogena.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što X predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz, a)–COOR7 ili –CONR5R6; b)–COOR7 ili –CONR5R6, pri čemu R5, R6 i R7 predstavljaju vodonik, C1-4 –alkil, fenil ili alkilfenil; c)karboksi ili –CONR5R6; d)karboksi ili –CONR5R6 pri čemu R5 i R6 poželjno jesu vodonik, C1-4 –alkil, fenil ili alkilfenil; e)–CONR5R6; ili f)–CONH2.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R1 predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju čine a)vodonik, alkil ili aril; b)vodonik, C1-12 alkil ili aril; c)vodonik, niži alkil ili fenil; d)metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, svaka opciono vezana preko metilenskog mosta ili ista supstituisana najmanje jednim atomom halogena; ili e)etil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R2 i R2a predstavljaju nezavisno supstitucione grupe izabrane iz grupe koje čine a)vodonik, halogen ili alkil; b)vodonik, halogen ili niži alkil; c)vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil,2,2,2-trimetiletil ili ista supstituisana najmanje jednim atomom halogena.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4 naznačeno time što najmanje jedno od R2 i R2a predstavlja vodonik, ili su oba vodonici.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R3a, R4 i R4a predstavljaju supstitucione grupe, međusobno nezavisno izabrane iz grupe koju čine a)vodonik, alkil, aril ili aralkil; b)vodonik, metil, etil, fenil ili benzil; c)vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil,2,2,2-trimetiletil ili ista supstituisana najmanje jednim atomom halogena.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 6 naznačeno time što najmanje jedno od R4 i R4a predstavlja vodonik, ili su oba vodonici.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 6 ili Zahtevu 7 naznačeno time što R3a predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju čine a)vodonik ili alkil; b)vodonik ili niži alkil; ili c)vodonik.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R3 predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju sačinjavaju a)vodonik, C1-12-alkil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, tiocijanato ili alkoksi i vezanih za prsten bilo direktno ili preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i opciono, C1-4-alkilen mosta; C2-6-alkenil ili –alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido; cijano; amido; karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksidopiridil, tiomorfolinil, benzodioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil ili piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili C1-4-alkilen mosta; naftil; ili fenil, fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkiltio, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe i opciono C1-4-alkilen mosta; b)kao pod a) osim što svaki alkil predstavlja C1-6-alkil i svaki C1-4 alkilen most je metilen; c)C1-6-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, tiocijanato, azido, alkoksi, alkiltio, fenilsulfonil; nitrooksi; C2-3-alkenil ili –alkinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili sa acetilom; tetrazolil, piridil, furil, pirolil, tiazolil ili tienil; ili fenil ili fenilalkil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko sulfoniloksi i opciono C1-4-alkilen mosta, posebno metilena; d)kao pod c) osim što svaki C1-4 alkilen most jeste metilen; e)vodonik, halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil,2,2,2-trimetiletil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena; f)C1-4-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, tiocijanato ili azido; C2-5-alkenil ili –alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; tienil; ili fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil ili azido; ili g)C1-6-alkil i C2-6-haloalkenil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R5 i R6 predstavljaju nezavisno supstitucione grupe izabrane iz grupe koju čine a)vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil; ili b)vodonik ili metil.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10 naznačeno time što najmanje jedna od R5 i R6 predstavlja vodonik, ili su obe vodonici.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R7 predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju čine a)vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, fenil, benzil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena; b)vodonik, metil ili etil; ili c)vodonik.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što R8 predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju čine a)vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil, fenil, benzil ili iste supstituisane najmanje jednim atomom halogena; ili b)vodonik ili metil.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što, A2 je kiseonik; X je –CONR5R6 ili –COOR7 ili –CO–R8 ili CN; R1 je vodonik ili alkil, aril, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano; R2, R3, R4 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik ili halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, sulfonil derivat, sulfinil derivat, amino derivat, karboksi, estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksikarbonil, tio derivat, alkil, alkoksi, oksiestar, oksiamido, aril, oksi derivat, heterociklik, vinil i R3 može dodatno predstavljatiC2-5 alkenil, C2-5 alkinil ili azido svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, tiocijano, azido, ciklopropil, acil i/ili fenil; ili fenilsulfoniloksi pri čemu bilo koji fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, nitro, amino, i/ili fenila; R2a, R3a i R4a su vodonici; R5, R6, R7 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, aril, heterociklik ili oksi derivat; i R8 je vodonik, hidroksi, tiol, halogen, alkil, aril, heterociklik, alkiltio ili tio derivat.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 14 naznačeno time što, R1 je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili izobutil; R2 i R4 su nezavisno vodonik ili halogen ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil; R3 je C1-5 alkil, C2-5 alkenil, C2-C5 alkinil, ciklopropil, azido, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, tiocijano, azido, alkiltio, ciklopropil, acil i/ili fenil; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloksi; tetrazol, tiazol, tienil, furil, pirol, piridin, pri čemu bilo koji fenil ostatak može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, nitro, amino, i/ili fenil; najpoželjnije metil, etil, propil, izopropil, butil, ili izobutil; X je –COOH ili –COOMe ili –COOEt ili –COOtBu ili –CONH2.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15 naznačeno time što, R1 je metil, etil ili n-propil; R2 i R4 su oba vodonici; i X je –CONH2.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što, X je –CA1NH2, –CA1NHCH3 ili –CA1N(CH3)2; R1 je alkil ili fenil; R3 je alkil, alkenil, alkinil, cijano, izotiocijanato, etar, karboksil, amido, aril, heterociklik; ili R3 je CH2R10 naznačen time što R10 predstavlja vodonik, cikloalkil, oksiestar, oksialkilsulfonil, oksiarilsulfonil, aminoalkilsulfonil, aminoarilsulfonil, nitrooksi, cijano, izotiocijanato, azido, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, heterociklik, ariloksi, alkoksi ili trifluoroetil; R3a je vodonik, alkil ili aril; ili R3 i R3a čine cikloalkil; i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što, R1 je alkil; R2, R2a, R3a i R4a svi predstavljaju vodonik; R3 je izabran iz grupe koju sačinjavaju vodonik; C1-12-alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, tiocijanato ili alkoksi i vezanih za prsten bilo direktno ili preko tio, sulfinil, sulfonil, karbonil ili oksikarbonil grupe i opciono C1-4-alkilen mosta; C2-6-alkenil ili –alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; azido; cijano; amido; karboksi; triazolil, tetrazolil, pirolidinil, piridil, 1-oksidopiridil, tiomorfolinil, benzodioksolil, furil, oksazolil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil ili piperazinil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil i fenil i vezan za prsten bilo direktno ili preko karbonil grupe ili C1-4-alkilen mosta; naftil; ili fenil, fenilalkil ili fenilalkenil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-6-alkil, C1-6 haloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkiltio, amino, azido, fenil i nitro i svaki vezan za prsten bilo direktno ili preko oksi, sulfonil, sulfoniloksi, karbonil ili karboniloksi grupe i opciono dodatno C1-4-alkilen mosta; R3a je vodonik ili C1-4-alkil; R4 i R4a su nezavisno vodonik, C1-4-alkil, fenil ili benzil.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 18 naznačeno time što R1 predstavlja supstitucionu grupu izabranu iz grupe koju čine a)C1-12-alkil; b)C1-6-alkil; ili c)etil; i bilo koji C1-4-alkilen most koji je prisutan je metilen.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje je u racemskom obliku, naznačeno time što kada X predstavlja –CONR5R6 i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstituent na pirolidinskom prstenu različit od mono-, di- ili tri-metila ili mono-etila.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje je u racemskom obliku, naznačeno time što kada X predstavlja –CONR5R6 i R1 je vodonik ili C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili –alkinil ili cikloalkil, svaki nesupstituisan, onda je supstituent u prstenu različit od alkila, alkenila ili alkinila, svaki nesupstituisan.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što, X je –CA1NH2; R1 je vodonik; R3 je azidometil, jodometil, C2-6-alkil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, vinil opciono supstituisan sa jednim ili dva metila, i/ili 1 do 3 atoma halogena, acetilen opciono supstituisan sa C1-4-alkilom, fenil ili halogen; R3a je vodonik ili halogen, poželjno fluor; i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik; kao i njegovi racemati ili enantiomerski obogaćeni oblici, a poželjno čisti enantiomeri.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što, X je –CA1NH2; R1 je H; R3 je C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil opciono supstituisan sa azido, oksinitro, 1 do 6 atoma halogena; R3a je vodonik ili halogen, poželjno fluor; i R2, R2a, R4 i R4a svi predstavljaju vodonik; kao i njegovi racemati ili enantiomerski obogaćeni oblici, a poželjno čisti enantiomeri.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što, A1 i A2 su kiseonik; R1 je etil; X je –CONH2; R3 je n-propil ili 2,2-difluorovinil; i svi ostali supstituenti su vodonik.
25. Jedinjenje formule AA-II naznačeno time što su X, R1, R2, R3, R4, R2a, R3a i R4a definisani kao u Zahtevu 1, a Q1 zajedno sa kiseonikom za koji je vezan predstavlja napuštajuću grupu.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 25 naznačeno time što je Q1 supstituciona grupa izabrana iz grupe koju čine a)alkil; ili b)linearni ili razgranati C1-4-alkil.
27. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što je u vidu čistog enantiomera.
28. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što je u“S” – konfiguraciji kada je ugljenikov atom za koji je R1 vezan asimetričan.
29. Jedinjenje naznačeno time što je izabrano od onih koja su ranije označena brojevima 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350, 351, AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 i AA 5 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
30. (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oksopirolidinil]butanamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
31. (4R) i (4S) dijastereoizomeri (2S)-2-[2-okso-4-propilpirolidinil]butanamida ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
32. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od prethodnih zahteva u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosiocem.
33. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time što služi za pripremu medikamenta za tretman epilepsije, epileptogeneze, drugih poremećaja sa epileptičnim napadima, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja uključujući bipolarne poremećaje, maniju, depresiju, anksioznost, migrenu, trigeminalnu i druge neuralgije, hronični bol, neuropatski bol, cerebralnu ishemiju, srčanu aritmiju, miotoniju, zloupotrebu kokaina, infarkt, mioklonus, esencijalni tremor i druge poremećaje motorike, neonatalnu cerebralnu hemoragiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spasticitet, Parkinsonovu bolest i druga degenerativna oboljenja, zatim za tretman bronhijalne astme, astmatičnog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospastičkih sindroma, kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjunktivitisa.
34. Postupak za lečenje epilepsije, epileptogeneze, drugih poremećaja sa epileptičnim napadima, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja uključujući bipolarne poremećaje, maniju, depresiju, anksioznost, migrenu, trigeminalnu i druge neuralgije, hronični bol, neuropatski bol, cerebralnu ishemiju, srčanu aritmiju, miotoniju, zloupotrebu kokaina, infarkt, mioklonus, esencijalni tremor i druge poremećaje motorike, neonatalnu cerebralnu hemoragiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spasticitet, Parkinsonovu bolest i druga degenerativna oboljenja, zatim za lečenje bronhijalne astme, astmatičnog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospastičkih sindroma, kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjunktivitisa, kod sisara kome je takvo lečenje potrebno, naznačen time što sadrži davanje terapijske doze najmanje jednog jedinjenja prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva.
35. Upotreba jedinjenja formule I kako je prikazano u Zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što su pojedinačni supstituenti definisani kao u Zahtevu 1, pri čemu najmanje jedan od R2, R3, R4, R2a, R3a i R4a nije vodonik; pri čemu kada je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je –CONR5R6, A2 je kiseonik i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di- ili tri-metil ili mono-etil, za pripremu medikamenta za tretman epilepsije, epileptogeneze, poremećaja sa oduzetošću/udara, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja uključujući bipolarne poremećaje, maniju, depresiju, anksioznost, migrenu, trigeminalnu i druge neuralgije, hronični bol, neuropatski bol, cerebralnu ishemiju, srčanu aritmiju, miotoniju, zloupotrebu kokaina, infarkt, mioklonus, esencijalni tremor i druge poremećaje pokretljivosti, neonatalnu cerebralnu hemoragiju, amiotrofnu lateralnu sklerozu, spasticitet, Parkinsonovu bolest i druga degenerativna oboljenja, zatim za tretman bronhijalne astme, astmatičnog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospastičkih sindroma kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjunktivitisa.
36. Postupak za lečenje epilepsije, epileptogeneze, poremećaja sa oduzetošću/udara, konvulzija i drugih neuroloških poremećaja uključujući bipolarne poremećaje, maniju, depresiju, anksioznost, migrenu, trigeminalnu i druge neuralgije, hronični bol, neuropatski bol, cerebralnu ishemiju, srčanu aritmiju, miotoniju, zloupotrebu kokaina, moždani udar, mioklonus, esencijalni tremor i druge poremećaje motorike, neonatalnu cerebralnu hemoragiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spasticitet, Parkinsonovu bolest i druga degenerativna oboljenja, zatim za lečenje bronhijalne astme, astmatičnog statusa i alergijskog bronhitisa, astmatičnog sindroma, bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospastičkih sindroma, kao i alergijskog i vazomotornog rinitisa i rinokonjunktivitisa, kod sisara kome je takvo lečenje potrebno, naznačen time što sadrži davanje terapijske doze najmanje jednog jedinjenja formule I kako je opisano u Zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su pojedinačni supstituenti definisani kao u Zahtevu 1, pri čemu najmanje jedan od R2, R3, R4, R2a, R3a i R4a nije vodonik; pri čemu kada je jedinjenje smeša svih mogućih izomera, X je–CONR5R6, A2 je kiseonik i R1 je vodonik, metil, etil ili propil, onda je supstitucija na pirolidinskom prstenu različita od mono-, di- ili tri-metil ili mono-etil.
37. Upotreba prema Zahtevu 35, naznačena time što jedinjenje formule I je jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 29, 30 ili 31.
38. Postupak prema Zahtevu 36, naznačen time što jedinjenje formule I je jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 29, 30 ili 31.
39. Upotreba prema Zahtevu 35 ili 37, ili postupak prema Zahtevu 36 ili 38, naznačen time što je stanje koje se leči epilepsija, neuropatski bol, bipolarni poremećaj ili migrena.
40. Jedinjenje (2S)-2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oksopirolidin-1-il]buterna kiselina i njeni stereoizomeri.
41. (4R) dijastereoizomer jedinjenja iz zahteva 40.
42. (4S) dijastereoizomer jedinjenja iz zahteva 40.
MEP-2009-61A 2000-02-23 2001-02-21 2-okso-1-pirolidinski derivati, postupci za njihovo dobijanje i njihove primene ME00595B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP6109A MEP6109A (en) 2011-12-20
ME00595B true ME00595B (me) 2011-12-20

Family

ID=9886259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-61A ME00595B (me) 2000-02-23 2001-02-21 2-okso-1-pirolidinski derivati, postupci za njihovo dobijanje i njihove primene

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (me)
EP (8) EP1447399B9 (me)
JP (5) JP4081275B2 (me)
KR (4) KR100720784B1 (me)
CN (5) CN1303066C (me)
AT (5) ATE488500T1 (me)
AU (5) AU778510B2 (me)
BE (1) BE2016C012I2 (me)
BG (4) BG65923B1 (me)
BR (2) BRPI0108664B8 (me)
CA (2) CA2401048C (me)
CO (2) CO5280059A1 (me)
CU (2) CU23293B7 (me)
CY (3) CY1105517T1 (me)
CZ (3) CZ304420B6 (me)
DE (5) DE60113514T2 (me)
DK (3) DK1265862T3 (me)
EG (1) EG24375A (me)
ES (5) ES2248307T3 (me)
FR (1) FR16C1001I2 (me)
GB (1) GB0004297D0 (me)
HK (2) HK1052516B (me)
HU (4) HU229514B1 (me)
IL (5) IL150842A0 (me)
IS (8) IS2119B (me)
LT (1) LTC1265862I2 (me)
LU (1) LU92993I2 (me)
ME (1) ME00595B (me)
MX (2) MXPA02008206A (me)
MY (4) MY138966A (me)
NL (1) NL300815I2 (me)
NO (6) NO324485B1 (me)
NZ (1) NZ520448A (me)
PL (3) PL213669B1 (me)
PT (2) PT1452524E (me)
RO (2) RO121597B1 (me)
RS (2) RS50455B (me)
RU (5) RU2292336C2 (me)
SA (2) SA01220027B1 (me)
SI (1) SI1265862T1 (me)
TW (2) TW200626544A (me)
WO (2) WO2001062726A2 (me)
ZA (2) ZA200205671B (me)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
WO2002067931A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002329233B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-16 Ucb Pharma Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
JP4351909B2 (ja) * 2001-10-08 2009-10-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の使用
US7235579B2 (en) 2001-10-16 2007-06-26 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
US7504353B2 (en) 2003-01-13 2009-03-17 Ucb Pharma, S.A. Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
US20050143445A1 (en) * 2003-03-18 2005-06-30 Parthasaradhi Reddy B. Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
AU2004232958A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 F.-Hoffmann La-Roche Inc. 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
JP4658937B2 (ja) * 2003-09-24 2011-03-23 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
JP2007513105A (ja) 2003-12-02 2007-05-24 ユ セ ベ ソシエテ アノニム イミダゾール誘導体、その製法及び使用
CA2568700A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
CN102102114B (zh) * 2004-06-21 2013-08-14 沃尼尔·朗伯有限责任公司 普瑞巴林和相关化合物的制备
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP1912966A2 (en) 2005-06-01 2008-04-23 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
CA2620243C (en) * 2005-09-15 2015-01-20 Ucb Pharma, S.A. 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
AU2006322297A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
CN101506157B (zh) * 2006-06-08 2013-07-24 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
WO2007144195A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
DK2076508T3 (da) * 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
PT2273975E (pt) * 2008-03-03 2014-07-17 Ucb Pharma Sa Processos de preparação e utilizações terapêuticas de soluções farmacêuticas
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
ES2865504T3 (es) 2008-10-16 2021-10-15 Univ Johns Hopkins Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
EP2349335B1 (en) 2008-10-24 2013-08-07 ARK Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
US8722715B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-13 NovaBay Pharmaceuticals Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
EA019583B1 (ru) * 2008-11-18 2014-04-30 Юсб Фарма, С.А. Композиции с пролонгированным высвобождением, содержащие производное 2-оксо-1-пирролидина
PL2358360T3 (pl) * 2008-11-18 2017-02-28 Ucb Biopharma Sprl Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
WO2010089372A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
HUE028668T2 (en) * 2009-10-23 2016-12-28 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EA037187B1 (ru) 2010-02-09 2021-02-17 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
BR112013012062B1 (pt) 2010-11-15 2020-06-02 Agenebio, Inc Composto derivado da piridazina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso do composto
BR112013020283A2 (pt) * 2011-02-09 2016-07-19 Univ Johns Hopkins "uso de inibidor de proteína de vesícula sináptica 2a (sv2a), valproato, levetiracetam, brivarecetam e seletracetam no tratamento de deficiência cognitiva, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos"
DK2699581T3 (en) 2011-04-18 2016-01-11 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-IMIDAZOLIDINYLIMIDAZOTHIADIAZOLDERIVATIVER
JP6162125B2 (ja) 2011-09-30 2017-07-12 タフツ・ユニバーシティ 神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法
EP2797881B1 (en) * 2011-12-27 2018-11-14 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
AU2013323188B2 (en) 2012-09-28 2018-04-19 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3406594A1 (en) 2012-12-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
AU2014243707B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
NZ722077A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
WO2016131947A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Ucb Biopharma Sprl Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CA2984832A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
EP3954394A1 (en) 2015-06-19 2022-02-16 Centurion BioPharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
RS62472B1 (sr) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postupak pripreme brivaracetama
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
JP6902033B2 (ja) 2015-12-30 2021-07-14 アダマス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 発作−関連障害の処置のための方法および組成物
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
MA48475A (fr) 2017-04-24 2020-03-04 Tesaro Inc Procédés de fabrication de niraparib
MX2019015475A (es) 2017-06-30 2020-02-19 Univ California Composiciones y metodos para modular el crecimiento del cabello.
JP2020536855A (ja) 2017-09-26 2020-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア がんを治療するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
AU2018375787B2 (en) 2017-11-30 2023-02-23 Ladrx Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin E derivatives
EP3717018A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Centurion BioPharma Corporation Maytansinoid-based drug delivery systems
EP3749640B1 (en) 2018-01-30 2025-07-16 The Regents of the University of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
WO2019215062A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Ucb Biopharma Sprl 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
IL279530B1 (en) 2018-06-19 2025-09-01 Agenebio Inc Benzodiazepine history, preparations, and methods for treating cognitive disorder
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
WO2020081836A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The Regents Of The University Of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
BR112021008354A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Intocell, Inc. derivados de benzodiazepina heterocíclica fundida e usos dos mesmos
CN113164767A (zh) 2018-12-04 2021-07-23 美蒂斯制药公司 包含非外消旋比例的(r)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和(s)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的协同组合物
EP3944739A4 (en) 2019-02-25 2023-06-21 The Regents of the University of California METHOD OF FRAGMENTATION OF CARBON-CARBON BONDS
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
US20220194949A1 (en) 2019-03-25 2022-06-23 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2022534704A (ja) 2019-06-04 2022-08-03 ヘイガー バイオサイエンシズ，エルエルシー オレキシンアンタゴニストとしてのイミダゾロ誘導体、組成物、及び方法
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
WO2021142221A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035805A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022076285A1 (en) * 2020-10-06 2022-04-14 D.E. Shaw Research, Llc LACTAM COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
WO2022087433A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
EP4262880A1 (en) 2020-12-21 2023-10-25 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) * 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
EP4554939A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Astrazeneca AB Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AU2023324882A1 (en) 2022-08-19 2025-03-20 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP2025529136A (ja) * 2022-08-31 2025-09-04 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
TW202535835A (zh) 2023-11-14 2025-09-16 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (me) *
DE92031C (me)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
DE3371510D1 (en) * 1982-03-24 1987-06-19 Prodes Sa New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
YU37602A (sh) 1999-12-01 2005-07-19 Ucb S.A. Derivat pirolidinacetamida sam ili u kombinaciji za tretman poremećaja cns
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023997L (no) 2002-10-22
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7920A (is) 2005-06-29
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
AU7389601A (en) 2001-09-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
NO324051B1 (no) 2007-08-06
MEP6109A (en) 2011-12-20
CA2401033C (en) 2008-07-29
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
IS2119B (is) 2006-06-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
CN1740150A (zh) 2006-03-01
TW200626544A (en) 2006-08-01
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IL150757A0 (en) 2003-02-12
IS2754B (is) 2011-09-15
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
US6858740B2 (en) 2005-02-22
BE2016C012I2 (me) 2020-01-30
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IL170181A (en) 2010-11-30
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
NO324485B1 (no) 2007-10-29
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
US6911461B2 (en) 2005-06-28
IS7923A (is) 2005-06-29
IS2176B (is) 2006-12-15
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
CU23293B7 (es) 2008-06-30
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
HU229514B1 (en) 2014-01-28
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
BG107016A (en) 2003-04-30
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
HK1052516B (zh) 2006-02-10
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
US7217826B2 (en) 2007-05-15
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
BR0108657A (pt) 2003-04-29
RS50454B (sr) 2010-03-02
ZA200205671B (en) 2003-11-10
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
CU23201A3 (es) 2007-04-06
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
IS6481A (is) 2002-07-23
IS6472A (is) 2002-07-16
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
IL166768A (en) 2010-04-15
AU778510B2 (en) 2004-12-09
US6784197B2 (en) 2004-08-31
ZA200205837B (en) 2003-11-04
US8034958B2 (en) 2011-10-11
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
EG24375A (en) 2009-03-19
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
CN1404470A (zh) 2003-03-19
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
CA2401048C (en) 2009-01-20
IS7919A (is) 2005-06-29
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
BR0108664A (pt) 2003-04-29
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US8492416B2 (en) 2013-07-23
IS7918A (is) 2005-06-29
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
NO20023995L (no) 2002-10-21
AU5214401A (en) 2001-09-03
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
YU63102A (sh) 2005-09-19
YU63202A (sh) 2005-09-19
IL150842A0 (en) 2003-02-12
PL359388A1 (en) 2004-08-23
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
CN1303066C (zh) 2007-03-07
IL166768A0 (en) 2006-01-15
NL300815I2 (me) 2016-07-27
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
IL150842A (en) 2008-06-05
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
IS7921A (is) 2005-06-29
RS50455B (sr) 2010-03-02
BG109297A (en) 2006-06-30
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
US6969770B2 (en) 2005-11-29
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
US6806287B2 (en) 2004-10-19
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
CN1404469A (zh) 2003-03-19
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
MY138966A (en) 2009-08-28
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
US7692028B2 (en) 2010-04-06
IS7922A (is) 2005-06-29
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
CN1680314A (zh) 2005-10-12
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
NO20053645L (no) 2002-10-22
CN1208319C (zh) 2005-06-29
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
CN1179944C (zh) 2004-12-15
CN1740151A (zh) 2006-03-01
MY127149A (en) 2006-11-30
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
PT1452524E (pt) 2010-01-18
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
NO20053644L (no) 2002-10-22
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
PL365159A1 (en) 2004-12-27
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
MY140593A (en) 2009-12-31
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
US6713635B2 (en) 2004-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00595B (me) 2-okso-1-pirolidinski derivati, postupci za njihovo dobijanje i njihove primene
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203276B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses