RU2792621C1 - Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation - Google Patents
Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2792621C1 RU2792621C1 RU2022120658A RU2022120658A RU2792621C1 RU 2792621 C1 RU2792621 C1 RU 2792621C1 RU 2022120658 A RU2022120658 A RU 2022120658A RU 2022120658 A RU2022120658 A RU 2022120658A RU 2792621 C1 RU2792621 C1 RU 2792621C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- pyrazol
- dimethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- -1 methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003775 Density Functional Theory Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000644323 Escherichia coli C Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретения относятся к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, обладающих противомикробной активностью, и способу их получения. Данные соединения могут использоваться также для синтеза новых гетероциклических соединений и лекарственных препаратов в фармакологии. The invention relates to the field of organic chemistry, namely to new individual compounds of the class methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl )-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates with antimicrobial activity, and a method for their preparation. These compounds can also be used for the synthesis of new heterocyclic compounds and drugs in pharmacology.
Известен структурный аналог заявленных соединений [Gang Sun, Yuxi Sun, Cheng Yu, Zengwei Liu , Changliang Huang , Laixiang Xu. Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine. Journal of Molecular Structure, 2011, vol. 1006, no. 1-3, pp. 383-394], который получают по следующей схеме:Known structural analogue of the claimed compounds [Gang Sun, Yuxi Sun, Cheng Yu, Zengwei Liu , Changliang Huang , Laixiang Xu. Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine. Journal of Molecular Structure, 2011, vol. 1006, no. 1-3, pp. 383-394], which is obtained according to the following scheme:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов.The disadvantages of this method include the impossibility of obtaining methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-2,5-dihydro- 1H- pyrrole-2-carboxylates.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, проявляющих противомикробную активность и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.The objective of the invention is to develop a simple method for the synthesis of methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4- hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1H- pyrrole -2-carboxylates, exhibiting antimicrobial activity and which can be used as starting products for the synthesis of new heterocyclic systems.
Поставленная задача решается путем взаимодействия метил 4-арил-2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-иламино)-4-оксо-2-бутеноатов (Iа-д) с оксалилхлоридом (II), взятыми в соотношении 1:1 при температуре 40-61°С в течение 10-30 минут по схеме:The problem is solved by the interaction of methyl 4-aryl-2-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-ylamino)-4-oxo-2-butenoates (Ia-e) with oxalyl chloride (II), taken in a ratio of 1:1 at a temperature of 40-61°C for 10-30 minutes according to the scheme:
Поставленная задача также решается применением метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилата в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.The problem is also solved by using methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy -5-oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate as an antimicrobial agent.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты и интервал времени реакции.Methods for producing methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4- hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates, which have similar characteristics with the claimed method, namely, the starting products and the reaction time interval were not used.
Также неизвестно применение метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилата в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. На основании этого можно сделать вывод о соответствии заявленных технических решений критерию «новизна» и «изобретательный уровень».Also unknown is the use of methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate as an antimicrobial agent. Based on this, we can conclude that the claimed technical solutions meet the criteria of "novelty" and "inventive step".
Изобретения иллюстрируются следующими примерами.The inventions are illustrated by the following examples.
Пример 1. Метил 3-бензоил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIа).Example 1 Methyl 3-benzoyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2 -chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate (IIIa).
Получение (IIIа): Соединение (Iа) 1,955 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 30 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,047 г (85%), т.пл. 165-167°С (с разложением).Preparation (IIIa): Compound (Ia) 1.955 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 30 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.047 g (85%), m.p. 165-167°C (with decomposition).
Соединения (IIIа) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIa) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.
Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIа) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.17 с (3H, Me-С), 3.20 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.34-7.80 гр.с (10Н, 2Ph), 12.10 (1Н, уш.с, ОН).The 1H NMR spectrum of compound (IIIa) was recorded in a DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.17 s (3H, Me-C), 3.20 s (3H, Me-N), 3.64 s ( 3H, OMe), 7.34–7.80 gr.s (10H, 2Ph), 12.10 (1H, br.s, OH).
Спектр ЯМР 13С соединения (IIIа) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 188.3, 168.3, 164.8, 161.2 (2C), 155.0, 137.7, 134.6, 132.6, 129.1 (2C), 128.8, 128.0, 126.8, 124.3, 119.3, 101.2, 52.5, 35.6, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIa) recorded in DMSO- d6 solution at 100 MHz, δ, ppm: 188.3, 168.3, 164.8, 161.2 (2C ) , 155.0, 137.7, 134.6, 132.6, 129.1 (2C) , 128.8, 128.0, 126.8, 124.3, 119.3, 101.2, 52.5, 35.6, 10.6.
Соединение (IIIа) C24H20ClN3O6. Найдено, %: С 60.08, H 4.15, N 8.59, Сl 7.62. Вычислено, %: С 59.82, H 4.18, N 8.72, Cl 7.36.Compound (IIIa) C 24 H 20 ClN 3 O 6 . Found, %: C 60.08, H 4.15, N 8.59, Cl 7.62. Calculated, %: C 59.82, H 4.18, N 8.72, Cl 7.36.
Пример 2. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксибензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIб).Example 2 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIb).
Получение (IIIб): Соединение (Iб) 2,105 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 20 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,300 г (90%), т.пл. 196-198°С (с разложением).Preparation (IIIb): Compound (IB) 2.105 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 20 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.300 g (90%), m.p. 196-198°C (with decomposition).
Соединения (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIb) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.
Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.16 с (3H, Me-С), 3.19 с (3H, Me-N), 3.63 с (3H, OMe), 3.86 с (3H, MeO-С6H4), 7.29-7.82 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.15 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIIb) was recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.16 s (3H, Me-С), 3.19 s (3H, Me-N), 3.63 s ( 3H, OMe), 3.86 s (3H, MeO–С 6 H 4 ), 7.29–7.82 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.15 (1Н, br. s, OH).
Спектр ЯМР 13С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 186.7, 168.9, 164.9, 163.0, 161.2 (2C), 155.0, 134.6, 131.4, 130.2, 129.1 (2C), 126.8, 124.4, 119.8, 113.4, 101.3, 55.5, 52.5, 35.2, 10.6. 13C NMR spectrum of compound IIIb was recorded in a DMSO- d6 solution at a frequency of 100 MHz, δ, ppm: 186.7, 168.9, 164.9, 163.0, 161.2 (2C ) , 155.0, 134.6, 131.4, 130.2, 129.1 ( 2C), 126.8, 124.4, 119.8, 113.4, 101.3, 55.5, 52.5, 35.2, 10.6.
Соединение (IIIб) C25H22ClN3O7. Найдено, %: С 58.74, H 4.39, N 8.14, Cl 7.13. Вычислено, %: С 58.66, H 4.33, N 8.21, Cl 6.92.Compound (IIIb) C 25 H 22 ClN 3 O 7 . Found, %: C 58.74, H 4.39, N 8.14, Cl 7.13. Calculated, %: C 58.66, H 4.33, N 8.21, Cl 6.92.
Пример 3. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метилбензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIв).Example 3 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-methylbenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIc).
Получение (IIIв): Соединение (Iв) 2,025 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 61°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,203 г (89%), т.пл. 177-179°С (с разложением).Preparation (IIIc): Compound (Ic) 2.025 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 61°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.203 g (89%), m.p. 177-179°C (with decomposition).
Соединения (IIIв) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIc) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.
Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.18 с (3H, Me-С), 2.39 с (3H, Me-С6H4), 3.21 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.31-7.72 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.13 (1Н, уш.с, ОН). 1H NMR spectrum of compound (IIIc) was taken in a DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.18 s (3H, Me-C), 2.39 s (3H, Me-C 6 H 4 ), 3.21 s (3H, Me-N), 3.64 s (3H, OMe), 7.31-7.72 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.13 (1Н, br. s, OH).
Спектр ЯМР 13С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 187.9, 168.4, 164.9, 161.2 (2C), 155.0, 143.0, 135.1, 134.5, 129.1 (2C), 129.0, 128.6, 126.8, 124.4, 119.6, 101.3, 52.5, 35.2, 21.1, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIc) recorded in DMSO- d6 solution at 100 MHz, δ, ppm: 187.9 , 168.4, 164.9, 161.2 (2C), 155.0, 143.0, 135.1, 134.5, 129.1 (2C) , 129.0, 128.6, 126.8, 124.4, 119.6, 101.3, 52.5, 35.2, 21.1, 10.6.
Соединение (IIIв) C25H22ClN3O6. Найдено, %: С 60.14, H 4.45, N 8.26, Сl 7.32. Вычислено, %: С 60.55, H 4.47, N 8.47, Сl 7.15.Compound (IIIc) C 25 H 22 ClN 3 O 6 . Found, %: C 60.14, H 4.45, N 8.26, Cl 7.32. Calculated, %: C 60.55, H 4.47, N 8.47, Cl 7.15.
Пример 4. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлорбензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIг).Example 4 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-chlorobenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIId).
Получение (IIIг): Соединение (Iг) 2,125 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,292 г (89%), т.пл. 186-188°С (с разложением).Preparation (IIId): Compound (Id) 2.125 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.292 g (89%), m.p. 186-188°C (with decomposition).
Соединения (IIIг) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIId) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.
Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIг) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.17 с (3H, Me-С), 3.19 с (3H, Me-N), 3.63 с (3H, OMe), 7.33-7.80 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.18 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIId) was taken in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.17 s (3H, Me-С), 3.19 s (3H, Me-N), 3.63 s ( 3H, OMe), 7.33-7.80 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.18 (1Н, br.s, OH).
Спектр ЯМР 13С соединения (IIIг) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 187.1, 168.1, 164.6, 161.2 (2C), 155.0, 137.4, 136.4, 134.5, 130.7, 129.1 (2C), 128.2, 126.8, 124.4, 119.1, 101.2, 52.6, 35.1, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIId) recorded in DMSO- d6 solution at a frequency of 100 MHz, δ, ppm: 187.1, 168.1, 164.6, 161.2 ( 2C), 155.0, 137.4, 136.4, 134.5, 130.7, 129.1 ( 2C), 128.2, 126.8, 124.4, 119.1, 101.2, 52.6, 35.1, 10.6.
Соединение (IIIг) C24H18Cl2N3O6. Найдено, %: С 54.06, H 3.65, N 8.48, Cl 13.55. Вычислено, %: С 55.83, H 3.71, N 8.14, Cl 13.43.Compound (IIId) C 24 H 18 Cl 2 N 3 O 6 . Found, %: C 54.06, H 3.65, N 8.48, Cl 13.55. Calculated, %: C 55.83, H 3.71, N 8.14, Cl 13.43.
Пример 5. Метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIд). Example 5 Methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIe).
Получение (IIIд): Соединение (Iд) 2,345 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,432 г (87%), т.пл. 176-178°С (с разложением).Preparation (IIIe): Compound (Ie) 2.345 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.432 g (87%), m.p. 176-178°C (with decomposition).
Соединения (IIIд) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIe) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.
Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIд) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.18 с (3H, Me-С), 3.21 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.34-7.73 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.11 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIIe) was recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.18 s (3H, Me-С), 3.21 s (3H, Me-N), 3.64 s ( 3H, OMe), 7.34–7.73 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.11 (1Н, br.s, OH).
Спектр ЯМР 13С соединения (IIIд) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ , м.д.: 187.3, 168.2, 164.6, 161.1 (2C), 155.0, 137.4, 136.7, 134.5, 130.8, 129.1 (2C), 126.8, 126.5, 124.4, 119.0, 101.1, 52.6, 35.2, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIe) recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 100 MHz, δ , ppm: 187.3, 168.2, 164.6, 161.1 (2C), 155.0, 137.4, 136.7, 134.5, 130.8, 129.1 ( 2C), 126.8, 126.5, 124.4, 119.0, 101.1, 52.6, 35.2, 10.6.
Соединение (IIIд) C24H18BrClN3O6. Найдено, %: С 51.17, H 3.45, N 7.21, Br 14.54, Cl 6.09. Вычислено, %: С 51.40, H 3.42, N 7.49, Br 14.25, Cl 6.32.Compound (IIIe) C 24 H 18 BrClN 3 O 6 . Found, %: C 51.17, H 3.45, N 7.21, Br 14.54, Cl 6.09. Calculated, %: C 51.40, H 3.42, N 7.49, Br 14.25, Cl 6.32.
Пример 6. Фармакологическое исследование соединения (IIIд) на наличие противомикробной активности.Example 6. Pharmacological study of the compound (IIIe) for the presence of antimicrobial activity.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 МЕ с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл. For research, the generally accepted method of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium by the micromethod was used [Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances - M.: I-vo Medicine, 2005]. Initial dilutions of microorganisms in physiological saline were prepared from a daily agar culture according to the optical turbidity standard (OCO) at 5 IU using a densitometer. After a series of dilutions, the final concentration of cells in the experiment was 2.5×10 5 cells/ml.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans ( РКПГY 1353/1277).The antimicrobial properties of chemicals were studied on 3 collection opportunistic strains of microorganisms: Staphylococcus aureus (ATCC 25923) , Escherichia coli (ATCC 25922), Candida albicans (RKPGY 1353/1277).
Результаты исследования противомикробных свойствTable
Results of the study of antimicrobial properties
Примечание: *МИК - минимальная ингибирующая концентрация; **МБК - минимальная бактерицидная концентрацияNote: *MIC - minimum inhibitory concentration; **MBK - minimum bactericidal concentration
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.In the wells of a sterile 96 well flat-bottomed microplate, two parallel rows of two-fold serial dilutions of the chemical compounds were prepared in RPB broth, Saburo. Each well contained 150 µl of the determined concentration of the test substance and 150 µl of the culture inoculum. The last rows contained nutrient medium and culture in equal volumes (control). The maximum tested concentration corresponded to 1000.0 μg/ml, the minimum - 1.0 μg/ml. The microplate was placed in the thermostat of an Epoch spectrophotometer and the optical density (OD) was measured at a wavelength of 540 nm. After 24 hours and 7 days, the OD of the culture liquid was again recorded.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.The results were evaluated using Epoch microplate Gen 5 spectrophotometer software. The last well of the row with growth retardation and OD values equal to the optical density of the control well corresponds to the minimum inhibitory concentration of the compound.
Умеренным антимикробным действием обладает соединение ЛВА-75, ингибирует рост культур S. аureus и C. albicans в концентрациях 125,0-250,0 мкг/мл.The compound LVA-75 has a moderate antimicrobial effect, inhibits the growth of cultures of S. aureus and C. albicans at concentrations of 125.0-250.0 μg/ml.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, и позволяет получить новые индивидуальные соединения класса метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью. Заявляемые соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии.The proposed method is simple to implement, and allows you to obtain new individual compounds of the class of methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl) -4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates with antimicrobial activity. The claimed compounds can be used as initial products for the synthesis of new heterocyclic systems and drugs in pharmacology.
Claims (9)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2792621C1 true RU2792621C1 (en) | 2023-03-22 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776067C1 (en) * | 2021-07-19 | 2022-07-13 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | (e)-4-((5-(4- bromophenyl)-1-((2,4-dinitrophenyl)amino)-2-oxo-1,2-dihydro-3h-pyrrol-3-ylidene)amino)-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3h-pyrazole-3-one, with antimicrobial activity |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776067C1 (en) * | 2021-07-19 | 2022-07-13 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | (e)-4-((5-(4- bromophenyl)-1-((2,4-dinitrophenyl)amino)-2-oxo-1,2-dihydro-3h-pyrrol-3-ylidene)amino)-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3h-pyrazole-3-one, with antimicrobial activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.А. Лядов, Е.С. Денисламова "СИНТЕЗ 4-АРОИЛ-1-(1,5-ДИМЕТИЛ-3-ОКСО-2-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ", ХИМИЯ. ЭКОЛОГИЯ. УРБАНИСТИКА, 2021, т.4, стр.110-113. Gein, V. L. et al "Synthesis and antibacterial activity of 1-substituted 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones", Pharmaceutical Chemistry Journal, 1997, 31(11), 603-605. Gang Sun et al "Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine", Journal of Molecular Structure,2011, 1006(1-3), pages 383-394. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2792621C1 (en) | Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation | |
| RU2806041C1 (en) | Method for producing methyl 3-benzoyl-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylate having antimicrobial activity | |
| RU2835508C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-4,7-diones, having antibacterial activity on the culture of staphylococcus aureus and antifungal activity on the culture of candida albicans | |
| RU2829455C1 (en) | Use of 4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyalkyl)-3'-aroyl-6,6-dimethyl-6,7-dihydrospiro[indole-3,2'-pyrrole]-2,4,5'(1h,1'h,5h)-trions as agents having bactericidal action on bacteria staphylococcus aureus | |
| RU2806038C1 (en) | Application of 3'-(4-bromobenzoyl)-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[benzo[b][1,4]thiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'(1 'h,4h)-dione as agent with antimicrobial activity against s. aureus culture | |
| RU2830612C1 (en) | Use of 2-hydroxy-6-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid as agent having antimicrobial activity on staphylococcus aureus and escherichia coli cultures and antifungal activity on candida albicans cultures | |
| RU2829462C1 (en) | Method of producing n,n-diethyl-3-benzoyl-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxamide having antimicrobial activity | |
| RU2806040C1 (en) | Method for producing 4-aroyl-1-(2-hydroxyaryl)-5-(1h-indol-3-yl)-1,3-dihydro-2h-pyrrole-2,3-diones with antimicrobial activity | |
| RU2840006C1 (en) | 5-hydroxy-5-(2-oxo-2-phenylethyl)imidazolidine-2,4-dione as agent having antimicrobial activity with respect to staphylococcus aureus, escherichia coli cultures and antifungal activity with respect to candida albicans culture and method for synthesis thereof | |
| RU2785345C1 (en) | APPLICATION OF 1-(2-HYDROXY-5-CHLOROPHENYL)-4-PHENYL-6-THIOXO-5,6-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE-2,3-DIONE AS AN ANTIMICROBIAL ACTIVITY | |
| RU2828102C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-ene-2,4,7-triones as agents having antimicrobial activity against culture of staphylococcus aureus and candida albicans | |
| RU2831127C1 (en) | Use of 1-carbamothioyl-5-(2-carbamothioylhydrazinyl)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole-5-carboxylic acid as agent having antimicrobial activity on culture of staphylococcus aureus | |
| RU2767555C1 (en) | Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones, having antimicrobial activity | |
| RU2806039C1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3-AROYL-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYARYL)-1',3'-DIMETHYLSPIRO[PYRROLE-2,5'-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE]-2',4', 5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-TETRAONES WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY | |
| RU2829964C1 (en) | Use of 2-(2-carbamothioylhydrazono)-4-oxo-4-(4-tolyl)butanoic acid as agent having antimicrobial activity on staphylococcus aureus, escherichia coli cultures and antifungal activity on candida albicans cultures | |
| RU2825140C1 (en) | Method of producing 3-aroyl-2-hydroxy-3a-(1h-indol-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]thiazine-1,4(3ah)-diones exhibiting growth-regulating activity with respect to culture of microalgae chlorella vulgaris | |
| RU2763734C1 (en) | Ethyl 3-aryl-6-oxo-7,8-diphenyl-1,4-dioxa-2,7-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-9-carboxylates with anti-microbial activity | |
| RU2829454C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-ene-4,7-diones, having high antimicrobial activity | |
| RU2790379C1 (en) | The use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones as agents with antimicrobial activity against s. aureus | |
| RU2806194C1 (en) | USE OF 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-5,3'-INDOLINE]-1, 2,2',6-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES | |
| RU2785749C1 (en) | Methyl 9-benzoyl-6-oxo-1,3,7-triphenyl-4-oxa-1,2,7-triazaspiro[4.4]non-2,8-diene-8-carboxylate | |
| RU2831252C1 (en) | USE OF 3-AROYL-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYETHYL)-4'H-SPIRO[PYRROLE-2,5'-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-b]PYRAZINE]-5,6'(1H,7'H)-DIONES AS AGENTS, HAVING ANTIMICROBIAL ACTIVITY AGAINST STAPHYLOCOCCUS AUREUS AND CANDIDA ALBICANS | |
| RU2827550C1 (en) | 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-aroyl-1-(phenylamino)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-4,7-diones, having antimicrobial activity | |
| RU2767558C1 (en) | Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-3-phenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones having antimicrobial activity | |
| RU2790479C1 (en) | Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-en-4,7-diones as agents, with antimicrobial activity |