[go: up one dir, main page]

RU2396982C2 - Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов - Google Patents

Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов Download PDF

Info

Publication number
RU2396982C2
RU2396982C2 RU2007105568/15A RU2007105568A RU2396982C2 RU 2396982 C2 RU2396982 C2 RU 2396982C2 RU 2007105568/15 A RU2007105568/15 A RU 2007105568/15A RU 2007105568 A RU2007105568 A RU 2007105568A RU 2396982 C2 RU2396982 C2 RU 2396982C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
knf
combination
csa
amino
chlorophenyl
Prior art date
Application number
RU2007105568/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007105568A (ru
Inventor
Шиньи КУДОУ (JP)
Шиньи КУДОУ
Казухико КУРИЯМА (JP)
Казухико КУРИЯМА
Токутароу ЯСУЕ (JP)
Токутароу ЯСУЕ
Original Assignee
Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2007105568A publication Critical patent/RU2007105568A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2396982C2 publication Critical patent/RU2396982C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащего 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой. Также раскрыт способ предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации. Предложенное лекарственное средство обеспечивает взаимное усиление эффективности входящих в его состав средств при меньших количествах, вследствие чего могут быть снижены побочные эффекты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Description

Область применения
Настоящее изобретение касается лекарственных средств, содержащих диарилсульфид или диариловый эфир, имеющий структуру 2-амино-1,3-пропандиола, способных в комбинации с иммунодепрессантами восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения, а точнее, касается лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации и способа предотвращения реакции отторжения, создающих эффективное выражение иммунодепрессивной активности и снижающих выраженность побочных эффектов.
Предпосылки настоящего изобретения
Разработка способа подавления иммунного отклика очень важна для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, а также для лечения и предотвращения различных аутоиммунных заболеваний. Соединения, которые обычно используют для подавления иммунного отклика, действуют по одному из следующих механизмов: (1) «атака» на специфическую иммунную клетку для ее удаления из иммунной системы или (2) подавление способности иммунной клетки реагировать на цитокины, тем самым снижая количество клеток, вовлеченных в иммунный отклик. Поскольку количество отвечающих клеток уменьшается, иммунная система становится неспособной дать нормальную ответную реакцию, и за счет этого происходит подавление иммунного отклика.
Более конкретно, группа соединений, действующих по первому механизму, должна подавлять синтез нуклеотидов в иммунных клетках, прекращать метаболизм и устранять иммунную активность этих клеток. В эту группу соединений входят азатиоприн (непатентный документ 1), мизорибин (непатентный документ 2), микофенольная кислота (далее обозначается аббревиатурой МРА; непатентный документ 3), бреквинар натрия (непатентный документ 4), лефлуномид и метотрексат. Однако эти соединения ставят проблему, состоящую в том, что они, вероятно, будут вызывать побочные токсические эффекты.
В группу соединений, действующих по второму механизму, входят:
циклоспорин А (далее обозначается аббревиатурой CsA), такролимус (далее обозначается аббревиатурой FK506), и рапамицин (непатентный документ 5) и ему подобные. Указанные соединения должны подавлять синтез цитокина (типа IL-2), которое необходимо для того, чтобы сделать невозможным индуцирование пролиферации и дифференциации более сильных клеток и подавить иммунный отклик. С другой стороны, рапамицин блокирует действие сигнала цитокина на иммунную клетку.
Для снижения побочных эффектов, связанных с отдельными иммунодепрессантами, широко использовали методы лечения, в которых применяли или CsA (или FK506) вместе с другими иммунодепрессантами (типа азатиоприна или мизорибина или стероидов; непатентный документ 6; непатентный документ 7), или методы с применением стероидов. Однако эти методы не всегда демонстрировали достаточное иммунодепрессивное действие, не создавая при этом побочных токсических эффектов.
Что касается производных аминопропандиола, обладающих иммунодепрессивной активностью, то известно совместное действие FTY720 и ингибитора кальциневрина (патентный документ 1). Однако для увеличения выраженности действия, а также для того, чтобы снизить побочные эффекты, важно разработать новые лекарственные средства.
Непатентный документ 1 - Nature, 183:1682 (1959)
Непатентный документ 2 - J. Clin. Invest., 87:940 (1991)
Непатентный документ 3 - Pharm. Res., 7:161 (1990)
Непатентный документ 4 - Transplantation, 53:303 (1992)
Непатентный документ 5 - N. Eng. Med., 321: 1725 (1989); Transpant. Proc., 23: 2977 (1991)
Непатентный документ 6 - Transplant. Proc., 17: 1222 (1985)
Непатентный документ 7 - Clin. Transplant., 4:191 (1990)
Патентный документ 1 - открытая выложенная публикация японского патента № Hei 11-80026
Раскрытие настоящего изобретения
Задачи, которые должно решить настоящее изобретение
Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации и способа предотвращения реакции отторжения, позволяющих обеспечить высокую фармакологическую активность при снижении токсичных побочных эффектов.
Способы решения этой задачи
Заявители настоящего изобретения обнаружили, что использование 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, обладающих способностью восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения, вместе с другими иммунодепрессантами допускает эффективное выявление иммунодепрессивной активности указанного комбинированного средства; а также то, что благодаря уменьшению количества, достаточного для выраженности действия указанного комбинированного средства, побочные эффекты могут быть снижены.
Цель достигнута тем, что согласно изобретению заявляется лекарственное средство для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащее 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
Указанное лекарственное средство может содержать 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
Указанное лекарственное средство также может содержать 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола гидрохлорид в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
Предпочтительно указанное лекарственное средство содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина, который представляет собой циклоспорин А или такролимус.
Изобретением также является способ предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, включающий введение пациенту 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой. Пациенту могут вводить 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой или 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола гидрохлорид в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
Предпочтительно пациенту вводят 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина, в качестве которого используют циклоспорин А или такролимус.
Эффект настоящего изобретения
Несмотря на то что 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол сам способен восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения и оказывать очень хороший иммунодепрессивный эффект, его комбинированное применение вместе с CsA или FK506 (являющимся ингибитором кальциневрина) взаимно усиливает иммунодепрессивное действие этих средств. Благодаря этому можно уменьшить количество используемого ингибитора кальциневрина, а также можно устранить ограничения клинического применения CsA или FK506, обусловленные их токсичностью для почек или печени; таким образом обеспечивается безопасность и эффективность терапевтического способа. Совместное использование вместе с микофенольной кислотой (МРА), которая обладает активностью по подавлению нуклеозидного синтеза в целях прекращения метаболизма и иммунной активности иммунных клеток, делает возможным взаимное усиление иммунодепрессивного действия обоих средств. Это, в свою очередь, уменьшает количество используемого МРА и предотвращает выраженность дигестивных симптомов (типа диареи или тошноты), панцитопении или нейтропении, вторичной инфекции или лимфомы, а также обеспечивает проведение безопасной и удовлетворительной терапии.
Далее, возможно также использование заявляемого соединения в комбинации с метотрексатом, который представляет собой препарат первого ряда для лечения ревматоидного артрита. Другими словами, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол сам по себе способен восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения, оказывает очень хороший эффект как вспомогательное средство для подавления адъювантного артрита, однако при использовании в комбинации с метотрексатом их эффективность взаимно усиливается, а развитие артрита можно подавить благодаря применению комбинации этих средств в меньших количествах. Метотрексат обладает сильными побочными действиями, так что в терапии ревматоидного артрита используют импульсную терапию. Однако дозу метотрексата можно будет снизить и обеспечить безопасный метод лечения, способный исключить побочные эффекты.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет собой график, показывающий действие единичной дозы KNF-299 на адъювантный артрит крыс (в модели)
♦: стандартный контроль
◊: контроль адъюванта
сплошная площадь: KNF-299 0,03 мг/кг р.о.
□: KNF-299 0,1 мг/кг p.o.
Фиг.2 представляет собой график, показывающий действие единичной дозы метотрексата (МТХ) на адъювантный артрит крыс (в модели)
●: контроль адъюванта
□: стандартный контроль
∆: МТХ 0,03 мг/кг
◊: МТХ 0,1 мг/кг
Фиг.3 представляет собой график, показывающий совместное действие KNF-299 и МТХ на адъювантный артрит крыс (в модели)
○: контроль адъюванта
∆: KNF-299 0,1 мг/кг
□: МТХ 0,025 мг/кг
◊: МТХ 0,05 мг/кг
сплошная площадь: KNF-299 (0,01 мг/кг) + МТХ (0,025 мг/кг)
♦: KNF-299 (0,01 мг/кг) + МТХ (0,05 мг/кг).
Наилучший способ реализации настоящего изобретения
Заявляемое лекарственное средство для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
В качестве примера фармацевтически приемлемой соли соединения можно привести соль соляной кислоты, соль бромисто-водородной кислоты, соль уксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль лимонной кислоты, соль винной кислоты, а также аналогичные соли, наиболее предпочтительна солянокислая соль.
Соединение, представленное по настоящему изобретению, можно получить способами, описанными в публикациях WO 03/029184 и в WO 03/029205.
В качестве примера средства, которое можно использовать в комбинации, можно привести иммунодепрессант, имеющий иммунодепрессивную или иммунорегуляторную активность и используемый для лечения или профилактики острых или хронических отторжений аллотрансплантата или гетеротрансплантата, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний.
Конкретные примеры включают CsA и FK506 (которые представляют собой ингибиторы кальневрина) и микофенольную кислоту (МРА). При совместном использовании эти вещества могут быть введены пациенту раздельно или одновременно. Введение может осуществляться в виде смеси или индивидуально. Дозировочная форма соединения может меняться в зависимости от природы конкретного соединения, например, можно получить препараты орального или парентерального применения. Другими словами, для того чтобы приготовить гранулы, порошки, таблетки, капсулы, сироп, суппозитории, суспензии, растворы или другие препараты для орального или парентерального введения, активные ингредиенты можно раздельно или одновременно смешивать с физиологически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими, разбавителями и им подобными агентами. Если активные ингредиенты вводят в препараты по отдельности, то смешивание можно проводить непосредственно перед введением, или эти ингредиенты можно вводить пациенту одновременно или последовательно через определенные промежутки времени. Препараты для такого смешивания получают стандартным способом.
Дозу каждого активного ингредиента, используемого в такой комбинации, можно менять в зависимости от того, какой конкретный активный ингредиент должен входить в комбинацию, от способа введения или от того, какое конкретное болезненное состояние нуждается в лечении. Обычно если соединение используют, например, в сочетании с CsA и FK506 (которые представляют собой ингибитор кальциневрина) и микофенольной кислотой (МРА), то однократно или за несколько раз может быть введена доза, составляющая для взрослого человека в сутки от 0,01 мг до 100 мг. Полученный таким способом иммунодепрессант по настоящему изобретению полезен в целях профилактики или лечения устойчивости к трансплантации или отторжения при трансплантации органа или ткани (например, сердца, почки, печени, легкого, костного мозга, роговицы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нерва, мозгового вещества, двенадцатиперстной кишки, фрагмента клетки кожи или поджелудочной железы, включая гетеротрансплантат), реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD), вызванной трансплантацией костного мозга, аутоиммунных заболеваний типа ревматоидного артрита, системной красной волчанки, нефротического синдрома, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, бульбоспинального паралича, диабета I типа, диабета взрослых II типа, увеита, стероиод-зависимого и стероид-резистентного нефроза, ладошно-подошвенного пустуллеза, аллергического энцефаломиелита, гломерулонефрита и им подобных, а также воспалений, вызванных патогенными микроорганизмами.
Эти средства полезны в целях профилактики и лечения воспалительных, пролиферативных и гиперпрофилеративных заболеваний кожи, а также иммунных заболеваний, опосредованных кожным проявлением, типа псориаза, псориатического артрита, атопической экземы (атопического дерматита), контактного дерматита, экзематозного дерматита, себорейного дерматита, плоского лишая, пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, васкулярного отека, эритемы, ацидоцитоза кожи, акне, алопеции, ацидоцитоза фасции и атеросклероза.
Настоящее изобретение полезно также для лечения респираторных заболеваний, типа саркомы Бека, склероза легких, идиопатической интерстициальной пневмонии, двусторонних обструктивных заболеваний дыхательных путей, представленных бронхиальной астмой, бронхитом, и им подобных.
Далее, настоящее изобретение также может быть полезно для лечения офтальмологических заболеваний типа конъюнктивита, кератоконъюнктивита, кератита, весеннего конъюнктивита, увеита, связанного с болезнью Бешена, герпетического кератита, стафиломы роговой оболочки, дистрофии эпителия роговицы, лейкомы роговицы, окулярной пузырчатки, язвы Морена, склерита, связанного с базедовой болезнью паралича двигательных нервов глаз, тяжелых интраокулярных воспалений, и им подобных.
Настоящее изобретение полезно также для профилактики и лечения воспалений слизистых оболочек и сосудов (например, язвы желудка; сосудистые поражения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; ишемии кишечника; воспалительные заболевания кишечника типа болезни Хрона и язвенного колита; некротического колита) или поражений кишечника, связанных с термическим ожогом.
Помимо этого настоящее изобретение полезно также для профилактики и лечения заболеваний почек (например, интерстициальный нефрит, синдром Гудпастура, гемолитический уремический синдром и диабетическая нефропатия), заболеваний нервной системы (типа полиомиелита, синдрома Жуиллана-Барре, болезни Миньера и радикулита), заболеваний эндокринной системы (типа гипертиреодита и базедовой болезни), болезней крови (типа апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбо(цито)пенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, дефектного продуцирования гранулоцитопении и эритроцитов), заболеваний костной системы (типа остеопороза), респираторных заболеваний (типа саркомы Бека, склероза легких, идиопатической интерстициальной пневмонии), кожных заболеваний (типа дерматомиозита, витилиго, ихтиоза, фотоаллергенной сенситивности и лимфомы Т-клеток кожи), болезней кровеносной системы (типа артериосклероза, аортита, нодозного полиартериита и миопатии сердца), диффузных болезней соединительной ткани (типа склеродермы, грануломатоза Вегенера и синдрома Съергена), ожирения, эозинофильного фасцита, заболеваний десен, нефротического синдрома, гемолитического уремического синдрома, а также мышечной дистрофии.
Настоящее изобретение полезно также при заболеваниях пищеварительного тракта или аллергии (глютеновая болезнь, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Хрона и язвенный колит), а также связанных с пищей аллергозов, симптомы которых непосредственно не относятся к пищеварительному тракту (например, мигрень, ринит и экзема).
Настоящее изобретение обладает активностью инициировать регенерацию печени и/или уплотнения и гипертрофии гепатоцитов. В связи с этим настоящее изобретение полезно также для профилактики и лечения аллергенных заболеваний (например, хронические аутоиммунные заболевания печени, включая аутоиммунный гепатит, билиарный цирроз печени и склерозирующий холангит), частичной резекции печени, острого некроза печени (например некроз, вызванный токсичным вирусным гепатитом), а также заболеваний печени типа гепатита В, гепатита С и цирроза печени.
Помимо этого настоящее изобретение также может быть полезным для профилактики и лечения злокачественного ревматоидного артрита, амилоидоза, фульминантного гепатита, хронической идиопатической гипотензии, пустулезного псориаза, болезни Бехсета, системной красной волчанки, эндокринной офтальмопатии, прогрессивного системного склероза, сочетанных заболеваний соединительной ткани, синдрома аортита, гранулемы Вегенера, активного хронического гепатита, синдрома Эванса, сенной лихорадки, идиопатического гипопаратиреодита, болезни Аддисона (аутоиммунного адреналита), аутоиммунного охрита, хронического воспаления яичников, холодовой гемагглютинации, холодовой пароксизмальной гемоглобинурии, пернициозной анемии, Т-клеточной лейкемии взрослых, аутоиммунного атрофического гастрита, люпоидного гепатита, тубулоинтерстициального нефрита, мембранной нефропатии, болезни Шарко, ревматизма, постинфарктного миокардиального синдрома и симпатической офтальмии.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью примеров. В этих примерах конкретно описаны комбинации 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (далее называемого KNF-299) и циклоспорина A (CsA), такролимуса (FK506), метотрексата (МТХ) и микофенольной кислоты (МРА); однако необходимо понимать, что настоящее изобретение не должно быть ограничено этими примерами.
Пример 1
Пролонгированное действие на жизнеспособность кожного аллотрансплантата для штаммов крыс, совместимых по основному комплексу гистосовместимости
Была проведена аллогенная трансплантация кожи у совместимых по основному комплексу гистосовместимости крыс; процедура проводилась так, как это описано в литературе (Am. J. Med. Technol., 36, 149-157, 1970; Translant Proc., 28, 1056-1059, 1996). В каждой группе находилось по 5 животных, все животные получали корм в отдельных клетках. В качестве донора выбрали LEW (RT1 1), а в качестве реципиента - F344 (RT1 1v1). Части дермиса (1,8 см × 1,8 см) на спине реципиента подвергли иссечению, затем после обработки этого участка несколькими каплями раствора пенициллина (40000 ед./мл) на него был помещен кожный трансплантат (1,8 см × 1,8 см), приготовленный из абдоминального участка донора. Первичную повязку провели лейкопластырем (30×72 мм) таким образом, чтобы центральная часть его прокладки лежала на трансплантате, по периметру повязку закрепили перфорированным пластырем (3,8×15 см). Спустя 5 дней оба пластыря удалили с помощью ножниц.
Начиная с дня проведения трансплантации животные получали лекарственное средство в дозе 0,5 мг/100 г веса. Введение осуществляли орально, ежедневно и однократно. Контрольная группа получала дистиллированную воду. В качестве CsA делали инъекцию Sandimmun (50 мг/мл), растворенного дистиллированной водой. В качестве FK506 вводилось содержимое капсул Prograf (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd), суспендированное в дистиллированной воде. KNF-299 вводили после его растворения в дистиллированной воде. Группа животных с комбинированным введением получала смесь, приготовленную смешиванием вводимых ингредиентов, которое проводили непосредственно перед введением.
Начиная с дня удаления повязок из лейкопластыря трансплантаты подвергались ежедневному осмотру. Показателем отторжения служили некроз 90% (или более) эпителия трансплантата и появление коричневой окраски. Жизнеспособность трансплантата в днях определяли как количество дней от трасплантации до отторжения.
Математическое ожидание времени жизнеспособности трансплантата в каждой группе вычисляли как среднее значение времени жизни (MST). В каждой группе (n=5) самое продолжительное время жизни определяли как медиану.
При однократном введении KNF-299 в дозе 3 мг/кг продемонстрировал продолжительное (в течение 27 дней и более) воздействие на среднее время жизнеспособности. Однократное введение CsA и FK506 в дозах 30 мг/кг и 10 мг/кг соответственно показало продолжительное воздействие на жизнеспособность (в течение 30 дней и более).
В таблице 1 показаны результаты, демонстрирующие комбинированный эффект применения дозы, меньшей, чем единичная доза, и оказывающей продолжительное влияние на жизнеспособность.
При однократном введении дозы KNF-299, составляющей 3 мг/кг, соединение демонстрирует четкий пролонгированный эффект на жизнеспособность трансплантата. CsA также демонстрирует четкий пролонгированный эффект на жизнеспособность трансплантата при однократном введении дозы, составляющей 30 мг/кг. Дозы CsA в 10 мг/кг и KNF-299 в 0,03 мг/кг вызывают увеличение времени жизнеспособности только приблизительно на 1-4 дня по сравнению с контролем. Однако при их комбинированном использовании в каждом случае наблюдалось увеличение времени жизнеспособности на 30 дней или более, при этом также создавалось очень сильное противодействие отторжению трансплантата. Комбинация с FK506 привела к аналогичным результатам, при однократном введении малых доз наблюдалось незначительное воздействие; однако при комбинации FK506 (в дозе 3 мг/кг) и KNF-299 (в дозе 0,1 мг/кг) проявляется четкий эффект, проявляющийся в том, что среднее время жизнеспособности составляет 26 дней или более.
Таблица 1
Пролонгированное действие на жизнеспособность кожного аллотрансплантата для крыс, совместимых по основному комплексу гистосовместимости
Соединение (мг/кг, оральное введение) Жизнеспособность кожного трансплантата (дни)
  N Индивидуальная жизнеспособность, дни MST Медиана
Тест 1        
Контроль 5 8, 9, 9, 9, 10 9,0 9,0
KNF-299 (3) 5 17, >30, >30, >30, >30 >27,4 >30
CsA (30) 4 >30, >30, >30, >30 >30 >30
Тест 2
Контроль		 5 7, 8, 8, 8, 9, 9 8,0 8,0
CsA (10) 5 9, 11, 12, 13, 14 11,8 12,0
KNF-299 (0,03) 5 8, 9, 9, 9, 10 9,0 9,0
CsA (10) + KNF-299 (0,03) 4 >30, >30, >30, >30 >30 >30
Тест 2
Контроль		 5 7, 7, 8, 9, 9 8,0 8,0
FK506(3) 5 9, 9, 9, 9, 10 9,2 9,0
KNF-299 (0,1) 5 8, 8, 9, 9, 10 8,8 9,0
FK506(3) + KNF-299 (0,1) 5 13, >30, >30, >30, >30 >26,6 >30
Как это описано выше, было показано, что комбинированное применение KNF-299 усиливает действие ингибитора кальциневрина типа CsA или FK506. Поскольку используемое количество ингибитора кальциневрина может быть снижено, то становится возможным устранить ограничения клинического применения, вызванные проявлением токсичности в отношении почек или печени, а также обеспечивается эффективный терапевтический метод.
Пример 2
Эффект комбинированного использования метотрексата в модели адъювантного артрита крыс
Для индуцирования артрита в шкуру подушечки задней правой лапы 6-или 7-недельных самок крыс (LEW/Crj; Charles River Japan, Inc.) делали инъекцию 0,05 мл инактивированной M.butyricum (12 мг/мл; 0,6 мг/особь), суспендированной в жидком парафине (день 0); инъекцию осуществляли интрадермально. Исследуемое соединение растворяли или суспендировали в чистой воде и вводили крысам орально в дозе, составляющей 0,5 мл на 100 г веса особи. Для контроля адъюванта использовали только чистую воду. В группе, в которой проводили комбинированное введение, смешивание водного раствора KNF-299 и водного раствора МТХ (Sigma) проводили непосредственно перед введением. Введение осуществляли однократно и ежедневно, начиная с дня 0 вплоть до конца эксперимента.
Оценку степени артрита проводили по измерениям объемов правых и левых задних лап с использованием прибора для измерения объемов (МК-550, Muromachi Kikai); увеличение объема определялось относительно состояния задней лапы в день 0, а измерения осуществляли в дни 0, 3, 8, 14, 17 и 21.
Способность KNF-299 предотвращать наступление адъювантного артрита зависит от дозы; эффективность, близкая к максимальной, достигается при дозе 0,1 мг/кг (фиг.1). Способность МТХ предотвращать наступление адъювантного артрита при дозе 0,03 мг/кг не наблюдалась, максимум достигался при дозе 0,1 мг/кг (фиг.2).
Комбинированное действие исследовали с помощью комбинации доз, при однократном введении которых ожидался незначительный эффект. Доза KNF-299 составляла 0,01 мг/кг, а дозы МТХ составляли 0,025 мг/кг и 0,05 мг/кг. Полученные результаты приведены на фиг.3.
При введении единичной дозы МТХ, составляющей 0,025 мг/кг и 0,05 мг/кг, было продемонстрировано 20% и 35% ингибирование соответственно, однако этот эффект не был существенным (21 день). При введении единичной дозы KNF-299, составляющей 0,01 мг/кг, было продемонстрировано 36% ингибирование (21 день). Комбинированное применение KNF-299 в дозе 0,01 мг/кг и МТХ в дозе 0,05 мг/кг показало 84% ингибирование.
МТХ представляет собой антагонист метаболизма фолиевой кислоты; известно, что он вызывает миелосупрессию, интерстициальную пневмонию и аналогичные побочные эффекты. Было показано, что KNF-299 обладает очень высоким комбинационным эффектом при комбинированном применении с МТХ в модели АА, имеет самую высокую клиническую эффективность и поэтому является терапией первой линии. Следовательно, комбинированное использование KNF-299 должно быть эффективным для пациентов, страдающих некупирующимся ревматоидным артритом, действие МТХ для которых трудно выявляемо. МТХ имеет значительные побочные эффекты, поэтому в терапии ревматоидного артрита используют низкоимпульсную терапию. В этом случае также могут возникать побочные эффекты, поэтому для их снижения используется комбинация с фолиевой кислотой. Комбинированное использование KNF-299 с МТХ допускает снижение доз KNF-299 и МТХ, предотвращает побочные эффекты и допускает обеспечение безопасного терапевтического метода.
Пример 3
Пролонгированное действие комбинированного применения микофенольной кислоты (МРА) на жизнеспособность трансплантата сердца для штаммов крыс, несовместимых по основному комплексу гистосовместимости
Действие KNF-299 исследовали на аллогенных трансплантатах сердца крыс, несовместимых по основному комплексу гистосовместимости. Использовалась комбинация, в которой в качестве донора выступала крыса DA (RT1a), а в качестве реципиента - крыса LEW (RT1); гетеротопная трансплантация сердца, при которой сердце донора было соединено с сосудами шеи реципиента манжеткой, проводилась согласно описанному в литературе способу (Microsurgery; 21, 16-21, 2001) или подобным образом.
Лекарственное средство вводили орально, однократно и ежедневно, начиная с дня трансплантации сердца. МРА готовили из продукта, поставляемого Wako Pure Chemical Industries, Ltd., таким образом, чтобы концентрация микофенольной кислоты в физиологическом растворе (содержащем 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, 0,4% Твин 80 и 0,9% бензилового спирта) составляла 20 мг/мл. Введение проводили в дозе 0,1 мл/100 г B.W.
KNF-299 растворили в дистиллированной воде в концентрации 0,06 мг/мл, и вводили в дозе, составляющей 0,5 мл/100 г B.W. Контрольная группа получала жидкий носитель, используемый при введении МРА.
Сердечную пульсацию трансплантированного сердца контролировали путем осмотра или пальпации, а отторжение фиксировали по остановке пульсации. Время жизнеспособности определяли как количество дней от дня трансплантации до дня регистрации отторжения. Математическое ожидание времени жизнеспособности трансплантата в каждой группе вычисляли как среднее значение времени жизни (MST). В таблице 2 показаны результаты теста, проведенного для штаммов с сильным отторжением; продемонстрировано предотвращение отторжения трансплантированного сердца с использованием комбинации
Таблица 2
Эффект пролонгирования жизнеспособности сердечного трансплантата для штаммов крыс, несовместимых по основному комплексу гистосовместимости
Соединение (мг/кг, оральное введение) Жизнеспособность кожного трансплантата (дни)
  N Индивидуальная жизнеспособность, дни MST
Контроль 5 5, 6, 6, 6, 6 5,8
МРА (20) 7 18, 26, 34, 50, 53, >100, >100 >54,4
KNF-299 (0,3) 5 6, 7, 7, 7, 8 7,0
МРА (20) + KNF-299 (0,3) 6 >100, >100, >100, >100, >100, >100 >100
При однократном введении KNF-299 в дозе 0,3 мг/кг среднее время жизнеспособности составило 7,0 дней. Наблюдался лишь незначительный эффект пролонгирования, составляющий по сравнению с контрольной группой 1,2 дня. При однократном введении МРА в дозе 20 мг/кг индивидуальная вариабельность времени жизнеспособности была значительной, а эффект предотвращения отторжения незначителен несмотря на высокие дозы. При использовании этих средств в комбинации время жизнеспособности в каждом случае увеличилось на 100 дней или более, этот факт выявляет четкий эффект комбинированного применения.
Пример 4
Сравнение фармакологической активности соединения KNF-299 (2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол) с соединением FTY-720 (2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол).
(i) Трансплантация кожи
Были исследованы индивидуальные введения FTY-720 и KNF-299, а также комбинированные введения различных сочетаний FTY-720 и циклоспорина CsA, KNF-299 и циклоспорина CsA. Исследования проводились в соответствии со способом, который аналогичен способу, описанному в примере 1 настоящей заявки; полученные результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Синергетическое воздействие KNF-299 и FTY-720 с циклоспорином (CsA) на жизнеспособность аллотрансплантата при трансплантации кожи от LEW крысам F344
Соединение (мг/кг) CsA (0) CsA (2,5) CsA (5) CsA (10) CsA (30)
MST (дни) MST (дни) MST (дни) MST (дни) MST (дни)
KNF-299 (0) 8,4 8,6 8,8 11,6 >29,2
KNF-299 (0,003) 8,2 - - >20,0 -
KNF-299 (0,01) 8,2 - - >23,4 -
KNF-299 (0,03) 9,6 - - >29,0 -
KNF-299 (0,1) 12,0 10,5 >17,4 >30,0 -
KNF-299 (0,3) >14,8 >15,0 >27,20 >30,0 -
KNF-299 (1,0) >27,0 - - - -
FTY-720 (0) 7,8 8,2 9,4 11,0 >29,6
FTY-720 (0,003) 8,8 - - 11,6 -
FTY-720 (0,01) 8,0 - - 10,4 -
FTY-720 (0,03) 8,4 - - 13,6 -
FTY-720 (0,1) 9,4 10,0 12,6 >25,2 -
FTY-720 (0,3) >15,0 >15,0 >24.0 >30,0 -
FTY-720 (1,0) >19,2     >30,0 -
MST: средний период жизнеспособности
Как показано в таблице 3, индивидуальные введения FTY-720 и KNF-299 демонстрируют существенный эффект при дозе 0,3 мг/кг и выше. Следовательно, при индивидуальном введении каждый из них обладает одинаковой фармакологической активностью (см. столбец CsA (0)). Напротив, в случаях комбинированного введения KNF-299 с 10 мг/кг CsA (CsA в этой дозе не демонстрирует значительного воздействия) (см. столбец CsA (10)) KNF-299 способен показать существенный эффект в дозе 0,003 мг/кг или выше, в то время как FTY-720 демонстрирует значительный эффект только в дозе 0,1 мг/кг или выше. Другими словами, при комбинированном применении KNF-299 вместе с CsA он может оказывать существенный эффект в дозе, которая составляет 1/10 эффективной дозы FTY-720. Следовательно, на основе результатов для FTY-720 эффект настоящего изобретения невозможно было предвидеть.
(ii) Трансплантация сердца
Были исследованы индивидуальные введения FTY-720 и KNF-299, а также комбинированные введения различных сочетаний FTY-720 и CsA, KNF-299 и CsA. Исследования проводились в соответствии со способом, который аналогичен способу, описанному в примере 3 настоящей заявки; полученные результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4
Действие CsA, FTY-720 и KNF-299 индивидуальное или комбинированное на жизнеспособность аллотрансплантата при гетеротопной трансплантации сердца от DA к крысам LEW
Лечение (доза, мг/кг) n Период жизнеспособности трансплантата (дни) MST (дни) Величина Р*
Контроль (0) 5 6, 6, 6, 6, 6 6,0 -
CsA (1) 5 6, 6, 6, 6,6 6,0 -
CsA (3) 5 8, 8, 8, 11, 12 9,4 0,01
CsA (10) 5 7, 10, >30, >30, >30 >21,4 <0,01
KNF-299 (0,01) 5 6, 6, 6, 6, 7 6,2 n.s.
KNF-299 (0,03) 5 6, 6, 6, 7, 7 6,4 n.s.
KNF-299 (0,1) 5 6, 7, 7, 7, 7 6,8 0,05
KNF-299 (1,0) 5 7, 7, 7, 7, 9 7,4 0,01
KNF-299(0,01) + CsA (3) 5 8, 10, 12, 18, >30 >15,6 0,01
KNF-299(0,03) + CsA (3) 5 >30, >30, >30, >30, >30 >30,0 0,01
KNF-299 (0,1) + CsA(3) 5 >30, >30, >30, >30, >30 >30,0 0,01
KNF-299 (1,0) + CsA (3) 5 9, 14, >30, >30, >30 >22,6 0,01
FTY-720 (0,01) 5 6, 6, 6, 7, 7 6,4 n.s.
FTY-720 (0,03) 5 6, 6, 6, 6, 7 6,2 n.s.
FTY-720 (0,1) 5 6, 6, 6, 7, 7 6,4 n.s.
FTY-720 (1,0) 5 7, 7, 7, 8, 8 7,4 <0,01
FTY-720(0,01) + CsA (3) 5 6, 7, 8, 8, 13 8,4 <0,05
FTY-720 (0,03) + CsA (3) 5 7, 8, 12, >30, >30 >17,4 <0,01
FTY-720 (0,1) + CsA (3) 5 >30, >30, >30, >30, >30 >30,0 <0,01
FTY-720 (1,0) + CsA (3) 5 >30, >30, >30, >30, >30 >30,0 <0,01
MST: средний период жизнеспособности
Величина Р*: данные от групп, получавших лечение, и от контрольной группы (которая использовалась в качестве стандарта) были проанализированы по логарифмическому ранговому критерию. Статистическая значимость определялась как Р<0,05, аббревиатура «n.s.» обозначает «не существенно».
Как показано в таблице 3, индивидуальные введения FTY-720 и KNF-299 не демонстрируют существенного эффекта даже при дозе 1,0 мг/кг.Следовательно, при индивидуальном введении каждый из них обладает одинаковой фармакологической активностью. Напротив, в случаях комбинированного введения KNF-299 с 3 мг/кг CsA (CsA в этой дозе не демонстрирует значительного воздействия) (см. столбец CsA (10)) KNF-299 способен показать существенный эффект в дозе 0,01 мг/кг или выше, в то время как FTY-720 демонстрирует значительный эффект только в дозе 0,03 мг/кг или выше. Другими словами, при комбинированном применении KNF-299 вместе с CsA он может оказывать существенный эффект в дозе, составляющей 1/3 эффективной дозы FTY-720. Следовательно, на основе результатов для FTY-720 эффект настоящего изобретения невозможно было предвидеть.
Промышленная применимость
Комбинированное применение при трансплантации органов 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола, который способен восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения и оказывать высокое иммунодепрессивное действие сам по себе, вместе с иммунодепрессантом (типа CsA или FK506 - ингибитором кальциневрина; или микофенольной кислоты (МРА) - ингибитором синтеза нуклеозидов), усиливает указанный иммунодепрессивный эффект. Поэтому клинические дозы иммунодепрессанта могут быть снижены, а следовательно, можно избежать ограничений в использовании ингибиторов кальциневрина, вызванных токсичностью в отношении почек или печени, или ограничения применения ингибиторов нуклеозидного синтеза из-за нейтропении; таким образом можно обеспечить безопасный и эффективный терапевтический способ. Короче говоря, поскольку средства, входящие в комбинации, оказывают существенный противовоспалительный эффект при использовании в незначительных количествах, то такие средства можно безопасно применять в течение продолжительного времени, а следовательно, ожидается существенное и продолжительное подавление развития ревматоидного артрита и его рецидива.
Таким образом, лекарственное средство по настоящему изобретению, способное восстанавливать лимфоциты периферического кровообращения, в комбинации с иммунодепрессантами представляет собой критерий эффективного выражения иммунодепрессивной активности, а также снижает выраженность побочных эффектов. Такие лекарственные средства полезны для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний и воспалений, вызванных патогенными микроорганизмами, чужеродными антителами или веществами, а также для профилактики и лечения воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и иммунногенных заболеваний с кожными проявлениями.

Claims (10)

1. Лекарственное средство для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащее 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола гидрохлорид в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина.
5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин А или такролимус.
6. Способ предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, включающий введение пациенту 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациенту вводят 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациенту вводят 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола гидрохлорид в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациенту вводят 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин А или такролимус.
RU2007105568/15A 2004-07-16 2005-07-15 Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов RU2396982C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004209591 2004-07-16
JP2004-209591 2004-07-16
JP2005056875 2005-03-02
JP2005-056875 2005-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007105568A RU2007105568A (ru) 2008-08-27
RU2396982C2 true RU2396982C2 (ru) 2010-08-20

Family

ID=35785203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007105568/15A RU2396982C2 (ru) 2004-07-16 2005-07-15 Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7781617B2 (ru)
EP (1) EP1772145B1 (ru)
JP (2) JP4917433B2 (ru)
KR (1) KR101178318B1 (ru)
CN (3) CN101014329B (ru)
AT (1) ATE502630T1 (ru)
AU (2) AU2005264431B2 (ru)
BR (1) BRPI0513110A (ru)
CA (1) CA2573479C (ru)
CY (1) CY1111723T1 (ru)
DE (1) DE602005027074D1 (ru)
DK (1) DK1772145T3 (ru)
MX (1) MX2007000564A (ru)
NO (1) NO338800B1 (ru)
PL (1) PL1772145T3 (ru)
PT (1) PT1772145E (ru)
RU (1) RU2396982C2 (ru)
SI (1) SI1772145T1 (ru)
WO (1) WO2006009092A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2576834C2 (ru) * 2014-07-01 2016-03-10 Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России) Способ лечения экземы

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ592339A (en) * 2003-04-08 2012-09-28 Novartis Ag Solid pharmaceutical compositions of S1P receptor agonist with sugar alcohol
AU2005264431B2 (en) * 2004-07-16 2010-08-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
BRPI0514316A (pt) 2004-08-13 2008-06-10 Praecis Pharm Inc métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
PT2511262T (pt) 2004-10-12 2017-03-30 Kyorin Seiyaku Kk Processo para a produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-[4-(3- benziloxi-feniltio)-2-clorofenil[etil]-1,3-propanodiol
TWI418350B (zh) * 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
CA2820510A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
BRPI0617077A2 (pt) * 2005-10-07 2015-01-06 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para tratamento de doenças do fígado contendo 2-amina-1, 3-propanediol derivativo como ingrediente ativo, e método para tratamento de doenças do fígado
WO2007043641A1 (ja) * 2005-10-14 2007-04-19 Fukuoka University 膵島移植における移植膵島障害抑制剤
BRPI0617664B8 (pt) * 2005-10-21 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd uso de um anticorpo que reconhece a il-6 para a produção de uma composição farmacêutica para tratar o enfarte do miocárdio ou suprimir a remodelagem ventricular esquerda depois do enfarte do miocárdio
AR057582A1 (es) * 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
KR20080084818A (ko) * 2005-11-25 2008-09-19 각고호우징 게이오기주크 전립선암 치료제
AU2007208678B2 (en) * 2006-01-27 2013-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
WO2007116962A1 (ja) * 2006-04-07 2007-10-18 Osaka University 筋再生促進剤
CA2659599C (en) * 2006-08-08 2014-06-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
NZ574011A (en) * 2006-08-08 2011-10-28 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
CN105435223A (zh) * 2006-11-21 2016-03-30 卡罗拜奥斯制药公司 使用gm-csf拮抗剂治疗慢性炎症疾病的方法
CN101646459B (zh) * 2007-01-23 2014-02-12 国立大学法人信州大学 慢性排斥反应抑制剂
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
CN102123735A (zh) * 2008-05-20 2011-07-13 杏林制药株式会社 诱导缓解维持剂
JP5544290B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-09 独立行政法人国立がん研究センター 神経浸潤抑制剤
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN105816453B (zh) 2008-08-27 2021-03-05 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
SG182610A1 (en) 2010-01-27 2012-08-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
AU2011249789B2 (en) * 2010-05-06 2015-03-19 Novartis Ag Dosage regimen of diaryl sulfide derivatives
US9770414B2 (en) * 2010-05-13 2017-09-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent
CN102260177A (zh) * 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN102260178A (zh) * 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 羟基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
HUE060454T2 (hu) 2010-05-28 2023-03-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Daganatellenes T-sejt-választ fokozó szer
LT2958624T (lt) * 2013-02-20 2021-08-10 Priothera Limited Transplantuotų pacientų transplantanto prieš šeiminiką ligos gydymas
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
JP2020507610A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
JP7185884B2 (ja) 2017-05-02 2022-12-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
EP3698808B1 (en) 2017-10-20 2025-01-01 Hyogo College Of Medicine Anti-il-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion
BR112020024762A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
EP3831370A4 (en) * 2018-07-27 2022-04-27 Priothera Limited AGENT FOR INHIBITING THE RECURRENCE OF HEMATOLOGICAL MALIGNITY IN PATIENTS UNDERGOING HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
CN119751336A (zh) 2018-09-06 2025-04-04 艾尼纳制药公司 可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物
EP4438037A1 (en) 2021-01-28 2024-10-02 Priothera SAS Methods of treatment with s1p receptor modulators
AU2021424131A1 (en) 2021-01-28 2023-07-27 Priothera Limited Methods of treatment with s1p receptor modulators
JP2025506506A (ja) 2022-02-16 2025-03-11 プリオセラ エスエーエス Ｓ１ｐ受容体モジュレーターと組み合わせたｃａｒ細胞を用いた処置方法
EP4282407A1 (en) 2022-05-27 2023-11-29 Priothera SAS Treatment of cancer with s1p receptor agonists
WO2025109119A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Priothera Sas Methods of treatment with multispecific antigen-binding proteins in combination with s1p receptor modulators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004565A (en) * 1997-09-02 1999-12-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions and methods of using compositions with accelerated lymphocyte homing immunosuppressive properties
WO2002067915A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Novartis Ag Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function
WO2002100148A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Novartis Ag Treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection
EP1431275A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1431284A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627406B1 (en) 1992-10-21 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
RU2198162C2 (ru) 1997-04-04 2003-02-10 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза
CA2336412C (en) 1998-07-02 2007-11-27 Junichi Shimada Medicament for treatment of diabetes
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US20020143034A1 (en) 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2001098301A1 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
BR0112484A (pt) 2000-07-13 2003-09-23 Sankyo Co Composto ou um seu sal, éster ou outro derivado farmacologicamente aceitável, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um seu sal, éster ou outro derivado farmacologicamente aceitável, e, processo para a preparação do mesmo
JP2002053575A (ja) 2000-08-09 2002-02-19 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル類
AU8533101A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
AU2002237988B2 (en) 2001-01-30 2008-01-03 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
ATE447970T1 (de) 2001-02-08 2009-11-15 Ono Pharmaceutical Co Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors
WO2002076995A2 (en) 2001-03-26 2002-10-03 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
EP1391199B1 (en) 2001-05-10 2008-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2004534772A (ja) 2001-05-24 2004-11-18 藤沢薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体
WO2003020313A1 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
JP2003267936A (ja) 2002-01-11 2003-09-25 Sankyo Co Ltd ベンゼン環化合物
DE60328161D1 (de) 2002-01-11 2009-08-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkoholderivat oder phosphonsäurederivat und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
AU2003207567B2 (en) 2002-01-18 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Edg receptor agonists
AU2003218056A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
CA2477423A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
JP2005533058A (ja) 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
TW200410688A (en) 2002-06-26 2004-07-01 Ono Pharmaceutical Co Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia COMPOUNDS WITH EFFECT ON SIGNAL TRANSMISSION BY SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE
JP4166218B2 (ja) 2002-09-13 2008-10-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アミノ−プロパノール誘導体
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
CN1708293A (zh) 2002-09-24 2005-12-14 诺瓦提斯公司 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂
US7820682B2 (en) 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
JP4140698B2 (ja) 2002-10-18 2008-08-27 第一三共株式会社 リン酸又はホスホン酸誘導体
EP1581509B1 (en) 2002-12-20 2011-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 1-(amino)indanes as edg receptor agonists
MXPA05008531A (es) 2003-02-11 2005-11-17 Irm Llc Compuestos biciclicos novedosos y composiciones.
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤
JP2004307439A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307442A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307441A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
EP1622866B1 (en) 2003-04-30 2012-07-25 Novartis AG Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
CN1777575B (zh) 2003-04-30 2010-05-12 诺瓦提斯公司 作为1-磷酸-鞘氨醇受体调节剂的氨基-丙醇衍生物
WO2004103279A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
ATE537825T1 (de) 2003-05-19 2012-01-15 Irm Llc Immunosuppressive verbindungen und zusammensetzungen
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2005047899A (ja) 2003-07-11 2005-02-24 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
TW200510437A (en) 2003-08-12 2005-03-16 Mitsubishi Pharma Corp Phosphinane compound with immunomodulating activity
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
MXPA06002349A (es) 2003-08-28 2006-05-22 Novartis Ag Derivados de aminopropanol.
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
EP1670463A2 (en) 2003-10-01 2006-06-21 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0324210D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
CN1894225A (zh) 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
TW200526548A (en) 2003-12-25 2005-08-16 Sankyo Co Ether derivatives
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
CN1921847B (zh) 2004-02-24 2010-06-16 三共株式会社 氨基醇化合物
WO2005082841A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2005247691A (ja) 2004-03-01 2005-09-15 Toa Eiyo Ltd Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
AU2005264431B2 (en) 2004-07-16 2010-08-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
BRPI0514316A (pt) 2004-08-13 2008-06-10 Praecis Pharm Inc métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
JPWO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
PT2511262T (pt) 2004-10-12 2017-03-30 Kyorin Seiyaku Kk Processo para a produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-[4-(3- benziloxi-feniltio)-2-clorofenil[etil]-1,3-propanodiol
US7888527B2 (en) 2004-12-06 2011-02-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
TW200702326A (en) 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
CA2820510A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
BRPI0617077A2 (pt) 2005-10-07 2015-01-06 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para tratamento de doenças do fígado contendo 2-amina-1, 3-propanediol derivativo como ingrediente ativo, e método para tratamento de doenças do fígado
EP1935874A4 (en) 2005-10-12 2010-10-13 Toa Eiyo Ltd S1P3 RECEPTOR ANTAGONIST
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
CN101505744A (zh) 2006-07-25 2009-08-12 爱尔康研究有限公司 用于预防和治疗眼部病症的内皮分化基因亚家庭3（edg-3，s1p3）受体的拮抗剂
US7877152B2 (en) 2006-07-31 2011-01-25 JusJas LLC Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004565A (en) * 1997-09-02 1999-12-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions and methods of using compositions with accelerated lymphocyte homing immunosuppressive properties
WO2002067915A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Novartis Ag Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function
WO2002100148A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Novartis Ag Treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection
EP1431275A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1431284A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HISASHI SHIMIZU. KRP-203, a Novel Synthetic Immunosuppressant. Prolongs Graft Survival and Attenuates Chronic Rejection in Rat Skin and Heart Allografts. Circulation, 2005, 111,222-229. *
ПОКРОВСКИЙ В.И. Краткая медицинская энциклопедия. - М.: Научно-практическое объединение "Медицинская энциклопедия". "Крон-пресс". 1994, издание 3-е, том 2, стр.50, кол.2. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2576834C2 (ru) * 2014-07-01 2016-03-10 Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России) Способ лечения экземы

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007105568A (ru) 2008-08-27
JP5536016B2 (ja) 2014-07-02
CN101905023A (zh) 2010-12-08
US20080032923A1 (en) 2008-02-07
CA2573479A1 (en) 2006-01-26
DE602005027074D1 (de) 2011-05-05
CN101884781A (zh) 2010-11-17
MX2007000564A (es) 2007-03-30
NO20070745L (no) 2007-04-13
CN101905023B (zh) 2012-07-11
BRPI0513110A (pt) 2008-04-29
PT1772145E (pt) 2011-05-27
CN101014329B (zh) 2010-09-08
EP1772145B1 (en) 2011-03-23
AU2010241501B2 (en) 2012-02-02
WO2006009092A1 (ja) 2006-01-26
US20100099606A1 (en) 2010-04-22
CY1111723T1 (el) 2015-10-07
KR20070033036A (ko) 2007-03-23
EP1772145A4 (en) 2009-07-08
NO338800B1 (no) 2016-10-24
EP1772145A1 (en) 2007-04-11
CN101014329A (zh) 2007-08-08
JPWO2006009092A1 (ja) 2008-05-01
DK1772145T3 (da) 2011-05-30
AU2005264431B2 (en) 2010-08-19
ATE502630T1 (de) 2011-04-15
KR101178318B1 (ko) 2012-08-29
AU2005264431A1 (en) 2006-01-26
US7807854B2 (en) 2010-10-05
PL1772145T3 (pl) 2011-08-31
JP2012046542A (ja) 2012-03-08
CN101884781B (zh) 2012-07-18
SI1772145T1 (sl) 2011-06-30
US7781617B2 (en) 2010-08-24
JP4917433B2 (ja) 2012-04-18
AU2010241501A1 (en) 2010-12-09
CA2573479C (en) 2012-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2396982C2 (ru) Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов
US8536138B2 (en) Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors
JP4828003B2 (ja) 多発性硬化症治療薬
TWI250021B (en) Pharmaceutical composition for use in the treatment of an inflammatory autoimmune disease or condition
JP4609877B2 (ja) 慢性拒絶反応抑制剤
CN100479814C (zh) 促淋巴细胞归巢剂在制备用于治疗移植物功能恢复延迟的药物中的用途
CN111840512B (zh) 治疗软骨修复和/或骨关节炎的组合物
NL8700191A (nl) Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen.
JP7257091B2 (ja) 認知症の治療及び予防薬
ES2362489T3 (es) Método para usar eficazmente un medicamento y método concerniente a la prevención de efectos secundarios.
WO2006041120A1 (ja) 医薬組成物
CN116549455A (zh) PLK4抑制剂Centrinone在制备治疗包虫病药物中的应用
CN112156088A (zh) 一种化合物在制备结核分枝杆菌抑制剂中的用途
JP2002128676A (ja) 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2006321765A (ja) 肝移植における拒絶反応の予防又は治療薬、或いは拒絶反応とは断定できない肝機能異常の治療薬
HK1085921A (en) Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors