RU2018105752A - Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина - Google Patents
Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- reagent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 127
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 266
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 85
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- -1 nitropyridyl Chemical group 0.000 claims 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 49
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 44
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 36
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 19
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 15
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (486)
1. Способ получения соединения формулы (2а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а) путем введения соединения формулы (1а) в реакцию с защитным реагентом для спирта,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
2. Способ получения соединения формулы (3а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфонатный эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфонатный эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
3. Способ получения соединения формулы (4а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
4. Способ получения соединения формулы (5а),
или его соли, указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4а),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
5. Способ получения соединения формулы (6а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
6. Способ получения соединения формулы (7а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6а),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
7 Способ получения соединения формулы (7а''),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5а'')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где P1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
8. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
9. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а),
(2) введение соединения формулы (2а) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3а),
(3) введение соединения формулы (3а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4а),
(4) введение соединения формулы (4а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5а),
(5) введение соединения формулы (5а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6а),
(6) введение соединения формулы (6а) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (7а),
(7) введение соединения формулы (7а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (I'); где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
10. Способ образования соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а''),
(2) введение соединения формулы (2а'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3а''),
(3) введение соединения формулы (3а'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4а''),
(4) введение соединения формулы (4а'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5а''),
(5) введение соединения формулы (5а'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом с образованием соединения формулы (7а''),
(6) введение соединения формулы (7а'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (1а'), где P1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Х2' представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
11. Способ получения соединения формулы (9а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы; где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
12. Способ получения соединения формулы (10а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9а),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
13. Способ получения соединения формулы (18а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
14. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы; где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
15. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а),
(2) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а) с образованием соединения формулы (3а),
(3) введение соединения формулы (3а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формы (4а),
(4) введение соединения формулы (4а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9а),
(5) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9а), с образованием соединения формулы (10а),
(6) введение соединения формулы (10а) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18а),
(7) введение соединения формулы (11а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia');
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
16. Способ получения соединения формулы (12а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1а),
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
17. Способ получения соединения формулы (10а'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12а),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
18. Способ получения соединения формулы (7а'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10а'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
19. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10а'),
(3) введение соединения формулы (10а') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18а),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
20. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10а'),
(3) введение соединения (10а') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом с образованием соединения (7а'),
(4) введение соединения формулы (7а') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Ia') или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
21. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7а1'),
(3) введение соединения формулы (7а1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18а),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
22. Способ получения соединения формулы (13а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
23. Способ получения соединения формулы (14а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13а)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой силильную защитную группу, которая представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС), или [2-(триметилсилил)этокси]метил.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
28. Способ по любому из пп. 23-27, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, гидрофторид пиридина, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфонат пиридиния, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, йодную кислоту.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что агент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина.
30. Способ получения соединения формулы (15а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а),
где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
31. Способ получения соединения формулы (20а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
32. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
33. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
34. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
35. Способ получения соединения формулы (18а):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16а):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
36. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
37. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии активирующего спирт агента.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии азодикарбоксилата.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)).
42. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (17а'):
43. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно содержит стадию введения соединения формулы (17а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17а'):
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
46. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
47. Способ получения соединения формулы (17а'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16а),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
48. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17а):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии полярного апротонного растворителя.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Ia'):
55. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что защитная группа для аминогруппы выбрана из группы, состоящей из следующего: 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил и аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что соединение формулы (18d) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
59. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
60. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
в присутствии активирующего спирт агента, с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
61. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(4) введение соединения формулы (20а) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(5) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
62. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
63. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
в присутствии активирующего спирт агента с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
64. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20а) в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
65. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Ia'):
66. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что соединение формулы (18а) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia'):
68. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17а') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Ia'); где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
69. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
в присутствии активирующего спирт агента, с образованием соединения формулы (16а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Ia'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
70. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20а) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
71. Способ по любому из пп. 59-70, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) или его соль получают по способу, включающему следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
с образованием соединения формулы (13а),
или его соли;
(2) введение соединения формулы (13а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14а) или его соли.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что соединение формулы (2а) получают введением соединения формулы (1а) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы
73. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1a),
и соединением формулы (L1b):
в присутствии восстанавливающего агента с образованием соединения формулы (Ia'), где R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) вводят в реакцию с соединением формулы (L1b) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения (Ia'-1):
или его соли, с последующим введением соединения (Ia'-1) в реакцию с соединением формулы (L1a) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы (Ia').
75. Способ по п. 73, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) вводят в реакцию с соединением формулы (L1a) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения (Ia'-2)
или его соли, с последующим введением соединения формулы (Ia'-2) в реакцию с соединением формулы (L1b) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы (Ia').
76. Способ по любому из пп. 73-75, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (2) выбран из группы, состоящей из следующего: боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, газообразный водород, формиат аммония, изопропоксид титана, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН (9-BBN)), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4), изопропоксид титана и хлорид олова.
77. Способ по п. 75, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид калия.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия.
79. Способ по любому из пп. 73-78, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (1) выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (1) представляет собой Fe/NH4Cl или Zn/NH4Cl.
81. Способ по любому из пп. 1-80, отличающийся тем, что R101 представляет собой метил.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562195023P | 2015-07-21 | 2015-07-21 | |
| US62/195,023 | 2015-07-21 | ||
| US201662327973P | 2016-04-26 | 2016-04-26 | |
| US62/327,973 | 2016-04-26 | ||
| PCT/US2016/043402 WO2017015495A1 (en) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018105752A true RU2018105752A (ru) | 2019-08-21 |
| RU2018105752A3 RU2018105752A3 (ru) | 2019-12-30 |
Family
ID=56557925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US9873708B2 (ru) |
| EP (7) | EP4163284A1 (ru) |
| JP (8) | JP2018522018A (ru) |
| KR (5) | KR20240055903A (ru) |
| CN (5) | CN108055844A (ru) |
| AU (7) | AU2016297607A1 (ru) |
| CA (4) | CA2991326A1 (ru) |
| CY (2) | CY1122553T1 (ru) |
| DK (2) | DK3325482T3 (ru) |
| ES (4) | ES2764548T3 (ru) |
| HK (1) | HK1252322A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201479T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051541T2 (ru) |
| IL (10) | IL283355B (ru) |
| LT (2) | LT3325482T (ru) |
| PL (2) | PL3325482T3 (ru) |
| PT (2) | PT3325483T (ru) |
| RS (2) | RS60840B1 (ru) |
| RU (3) | RU2746322C2 (ru) |
| SG (2) | SG10202106529XA (ru) |
| SI (2) | SI3325482T1 (ru) |
| SM (2) | SMT202000004T1 (ru) |
| WO (3) | WO2017015495A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS60840B1 (sr) | 2015-07-21 | 2020-10-30 | Immunogen Inc | Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina |
| CN118098939A (zh) | 2016-03-22 | 2024-05-28 | Ev 集团 E·索尔纳有限责任公司 | 用于衬底的接合的装置和方法 |
| JP7261158B2 (ja) | 2016-10-19 | 2023-04-19 | インベンラ， インコーポレイテッド | 抗体構築物 |
| CN110291107B (zh) | 2016-12-22 | 2023-05-05 | 卡坦扎罗麦格纳格拉西亚大学 | 靶向cd43的独特唾液酸糖基化的癌症相关表位的单克隆抗体 |
| AU2018213202B2 (en) | 2017-01-25 | 2022-03-24 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| CN120795120A (zh) | 2018-06-05 | 2025-10-17 | 伦敦大学国王学院 | 向胃肠系统递送酬载的btnl3/8导引构建体 |
| CA3119358A1 (en) * | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| SG11202104423XA (en) * | 2018-11-12 | 2021-05-28 | Immunogen Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20230094471A1 (en) * | 2019-03-29 | 2023-03-30 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases |
| JPWO2024005123A1 (ru) | 2022-06-30 | 2024-01-04 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
| US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
| US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
| ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
| ES2260570T3 (es) | 1998-08-27 | 2006-11-01 | Spirogen Limited | Pirrolobenziodiazepinas dimericas. |
| GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| JP2003514903A (ja) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
| US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
| UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
| US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
| KR20050032110A (ko) | 2002-08-02 | 2005-04-06 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규의 효능을 갖는 탁산을 포함하는 세포독성제 및 그치료용도 |
| ES2361739T3 (es) | 2002-08-16 | 2011-06-21 | Immunogen, Inc. | Reticulantes con elevada reactividad y solubilidad y su uso en la preparación de conjugados para el suministro dirigido de fármacos de molécula pequeña. |
| DE60324607D1 (de) | 2003-03-31 | 2008-12-18 | Council Scient Ind Res | Pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-dimere als antitumormittel und verfahren dafür |
| RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| CA2520898C (en) | 2003-03-31 | 2009-10-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof |
| RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
| EP1675857B1 (en) | 2003-10-22 | 2011-07-13 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
| JP4520411B2 (ja) | 2003-12-31 | 2010-08-04 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法 |
| GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| US7741319B2 (en) * | 2004-03-01 | 2010-06-22 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
| GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
| GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| ES2338696T3 (es) | 2005-04-21 | 2010-05-11 | Spirogen Limited | Pirrolobenzodiazepinas. |
| WO2007039752A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
| CA2633760A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| EP1813614B1 (en) | 2006-01-25 | 2011-10-05 | Sanofi | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives |
| GB2453402B (en) | 2006-02-13 | 2010-12-22 | Council Scient Ind Res | Novel bis-pyrrolo[2,1.-c] [1,4] benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
| RS53168B (sr) | 2006-05-30 | 2014-06-30 | Genentech Inc. | Antitela i imunokonjugati i njihova upotreba |
| ES2435779T3 (es) | 2007-07-19 | 2013-12-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico |
| EP2188297B1 (en) | 2007-08-01 | 2012-02-01 | Council of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
| LT2281006T (lt) | 2008-04-30 | 2017-11-27 | Immunogen, Inc. | Skersinių jungčių linkeriai ir jų panaudojimas |
| EP2276506A4 (en) | 2008-04-30 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
| GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0822260D0 (en) * | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
| US8637558B2 (en) * | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
| MX368362B (es) | 2009-02-05 | 2019-09-30 | Immunogen Inc | Derivados novedosos de benzodiacepina. |
| JP2013506709A (ja) | 2009-10-06 | 2013-02-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
| US8314250B2 (en) * | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
| CN102666480B (zh) * | 2009-12-08 | 2014-04-09 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、低聚核苷酸衍生物合成用修饰载体、低聚核苷酸衍生物及低聚核苷酸构建物 |
| US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
| RS56232B1 (sr) * | 2010-02-11 | 2017-11-30 | Celgene Corp | Derivati arilmetoksi izoindolina i kompozicije koje ih obuhvataju i postupci njihove primene |
| KR20240052894A (ko) | 2010-02-24 | 2024-04-23 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도 |
| MX391454B (es) * | 2010-04-15 | 2025-03-05 | Seagen Inc | Compuesto de engarce-fármaco para conjugación a una unidad de ligando. |
| MA34277B1 (fr) | 2010-04-15 | 2013-06-01 | Spirogen Developments Sarl | Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci |
| AU2011239525B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-04-09 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| RS58620B1 (sr) * | 2011-02-15 | 2019-05-31 | Immunogen Inc | Metodi pripremanja konjugata |
| CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
| WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| CA2925129C (en) * | 2013-10-04 | 2023-04-04 | Novartis Ag | 3' end caps for rnai agents for use in rna interference |
| CN104628772A (zh) * | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
| CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
| PE20170775A1 (es) | 2014-09-03 | 2017-07-04 | Immunogen Inc | Derivados de benzodiazepina citotoxicos |
| TW201613930A (en) | 2014-09-03 | 2016-04-16 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| CA2957964A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| RS60840B1 (sr) | 2015-07-21 | 2020-10-30 | Immunogen Inc | Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina |
| EP3380525B1 (en) * | 2015-11-25 | 2023-11-08 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-07-21 RS RS20201132A patent/RS60840B1/sr unknown
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043402 patent/WO2017015495A1/en not_active Ceased
- 2016-07-21 KR KR1020247012991A patent/KR20240055903A/ko not_active Withdrawn
- 2016-07-21 IL IL283355A patent/IL283355B/en unknown
- 2016-07-21 EP EP22195446.4A patent/EP4163284A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CN CN201680053120.5A patent/CN108055844A/zh active Pending
- 2016-07-21 EP EP19200626.0A patent/EP3653628B1/en active Active
- 2016-07-21 SM SM20200004T patent/SMT202000004T1/it unknown
- 2016-07-21 KR KR1020187005040A patent/KR20180038460A/ko not_active Withdrawn
- 2016-07-21 JP JP2018502800A patent/JP2018522018A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CA CA2991326A patent/CA2991326A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 KR KR1020247012816A patent/KR20240055894A/ko not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CA CA3227588A patent/CA3227588A1/en active Pending
- 2016-07-21 PT PT167459619T patent/PT3325483T/pt unknown
- 2016-07-21 HR HRP20201479TT patent/HRP20201479T1/hr unknown
- 2016-07-21 CA CA2992082A patent/CA2992082A1/en active Pending
- 2016-07-21 EP EP23183947.3A patent/EP4286387A3/en not_active Withdrawn
- 2016-07-21 SG SG10202106529XA patent/SG10202106529XA/en unknown
- 2016-07-21 PL PL16745598T patent/PL3325482T3/pl unknown
- 2016-07-21 IL IL305279A patent/IL305279A/en unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105609A patent/RU2746322C2/ru active
- 2016-07-21 AU AU2016297607A patent/AU2016297607A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 EP EP16745961.9A patent/EP3325483B1/en active Active
- 2016-07-21 RU RU2018105752A patent/RU2018105752A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-21 AU AU2016297608A patent/AU2016297608B2/en not_active Ceased
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043414 patent/WO2017015502A1/en not_active Ceased
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043406 patent/WO2017015496A1/en not_active Ceased
- 2016-07-21 HK HK18111602.7A patent/HK1252322A1/zh unknown
- 2016-07-21 KR KR1020187005041A patent/KR102660070B1/ko active Active
- 2016-07-21 SI SI201630923T patent/SI3325482T1/sl unknown
- 2016-07-21 ES ES16745961T patent/ES2764548T3/es active Active
- 2016-07-21 JP JP2018502791A patent/JP6787995B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 DK DK16745598.9T patent/DK3325482T3/da active
- 2016-07-21 AU AU2016297087A patent/AU2016297087B2/en not_active Ceased
- 2016-07-21 RS RS20191647A patent/RS59806B1/sr unknown
- 2016-07-21 KR KR1020187003181A patent/KR102659706B1/ko active Active
- 2016-07-21 EP EP20181645.1A patent/EP3778602B1/en active Active
- 2016-07-21 CA CA2991305A patent/CA2991305C/en active Active
- 2016-07-21 IL IL305989A patent/IL305989A/en unknown
- 2016-07-21 CN CN202110366892.7A patent/CN113087763A/zh active Pending
- 2016-07-21 IL IL294651A patent/IL294651B2/en unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105756A patent/RU2727151C2/ru active
- 2016-07-21 CN CN201680051138.1A patent/CN108290895B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 SM SM20200506T patent/SMT202000506T1/it unknown
- 2016-07-21 HU HUE16745598A patent/HUE051541T2/hu unknown
- 2016-07-21 ES ES19200626T patent/ES2933376T3/es active Active
- 2016-07-21 CN CN201680053093.1A patent/CN108026103B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 EP EP16745598.9A patent/EP3325482B1/en active Active
- 2016-07-21 DK DK16745961.9T patent/DK3325483T3/da active
- 2016-07-21 JP JP2018502785A patent/JP6858745B2/ja active Active
- 2016-07-21 US US15/216,512 patent/US9873708B2/en active Active
- 2016-07-21 ES ES20181645T patent/ES2959741T3/es active Active
- 2016-07-21 CN CN202110219412.4A patent/CN113004288A/zh active Pending
- 2016-07-21 PT PT167455989T patent/PT3325482T/pt unknown
- 2016-07-21 ES ES16745598T patent/ES2820358T3/es active Active
- 2016-07-21 US US15/216,517 patent/US9890179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 LT LTEP16745598.9T patent/LT3325482T/lt unknown
- 2016-07-21 SG SG10202009354SA patent/SG10202009354SA/en unknown
- 2016-07-21 SI SI201630578T patent/SI3325483T1/sl unknown
- 2016-07-21 LT LTEP16745961.9T patent/LT3325483T/lt unknown
- 2016-07-21 EP EP16748205.8A patent/EP3325485B1/en active Active
- 2016-07-21 PL PL16745961T patent/PL3325483T3/pl unknown
- 2016-07-21 US US15/216,548 patent/US10081640B2/en active Active
- 2016-07-21 IL IL286788A patent/IL286788B2/en unknown
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,832 patent/US10370389B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,864 patent/US10392407B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-01-11 IL IL256854A patent/IL256854A/en unknown
- 2018-01-11 IL IL256861A patent/IL256861B/en active IP Right Grant
- 2018-01-11 IL IL256860A patent/IL256860B/en active IP Right Grant
- 2018-09-12 US US16/129,008 patent/US10899775B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,117 patent/US10787463B2/en active Active
- 2019-06-21 US US16/448,261 patent/US20200017526A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-30 CY CY20191101364T patent/CY1122553T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-10 IL IL276630A patent/IL276630B/en active IP Right Grant
- 2020-08-10 IL IL276631A patent/IL276631B/en unknown
- 2020-08-12 US US16/991,700 patent/US11420982B2/en active Active
- 2020-09-23 CY CY20201100899T patent/CY1123390T1/el unknown
- 2020-10-28 JP JP2020180147A patent/JP6995178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2020-11-23 US US17/101,942 patent/US20210171547A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049502A patent/JP7337114B2/ja active Active
- 2021-04-20 AU AU2021202403A patent/AU2021202403B2/en not_active Ceased
- 2021-05-17 AU AU2021203148A patent/AU2021203148B2/en not_active Ceased
- 2021-12-14 JP JP2021202215A patent/JP7334228B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-14 US US18/080,973 patent/US20230257400A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-03 AU AU2023201339A patent/AU2023201339A1/en not_active Abandoned
- 2023-04-11 AU AU2023202221A patent/AU2023202221A1/en not_active Abandoned
- 2023-08-16 JP JP2023132536A patent/JP2023162264A/ja not_active Withdrawn
- 2023-08-22 JP JP2023134420A patent/JP2023166434A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018105752A (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| EP3160962B1 (en) | Method for producing fused heterocyclic compound | |
| TW201815772A (zh) | 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法 | |
| WO2020097971A1 (zh) | 一种催化剂体系及利用其制备嘧菌酯或其中间体的方法 | |
| US20210087059A1 (en) | Production method for lithium sulfamate, and novel lithium sulfamate | |
| HRP20221067T1 (hr) | Postupak priprave 5-[[4-[2-[5-(1-hidroksietil)-2-piridinil]etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona i njegovih soli | |
| CN104193636B (zh) | 制备β-氨基丙酸两性表面活性剂的方法 | |
| CN103497202B (zh) | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 | |
| JP2019515906A5 (ru) | ||
| CN109678797A (zh) | 一种快速制备脱落酸受体激动剂的方法 | |
| CN103387547B (zh) | 一种制备嘧螨胺的方法 | |
| JP5843846B2 (ja) | ポリフルオロアルキルスルホンアミドアルキルアミンの混合物 | |
| CN113292479B (zh) | 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法 | |
| JP5856140B2 (ja) | ポリフルオロアルキルスルホンアミドアルキルハライド中間体 | |
| CN106674198A (zh) | 一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法 | |
| US11873289B2 (en) | Pyrazole compounds and preparation thereof | |
| CN105859597A (zh) | 一种n,n-二丁基二硫代丙烯酸甲酯硫氮酯的合成方法 | |
| CN105693581A (zh) | 一种制备甲硫基丁醚脲的方法 | |
| CN104292213A (zh) | 一种嘧啶衍生物的制备方法 | |
| TW201825474A (zh) | 製備殺蟲劑化合物的方法 | |
| RU2014102445A (ru) | Способ получения циклогексанкарбоновой кислоты | |
| NZ548092A (en) | Method for producing a 2-(ethoxymethyl)tropane derivative | |
| TW202340160A (zh) | 製備異㗁唑啉－５，５－乙烯基羧酸衍生物之方法 | |
| CN103421037A (zh) | 1-乙氧羰基-5-甲基-(3r)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺 | |
| EA044890B1 (ru) | Пиразольные соединения и их получение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20210727 |