JP6858745B2 - 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１６年４月２６日に出願された米国特許仮出願第号公報６２／３２７，９７３号、及び２０１５年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，０２３号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、細胞毒性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。

１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、以前に開示された、２個のイミン官能基を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでより高い治療指数（最小効果用量に対する、最大寛容用量の割合）を呈することが示されてきた。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。以前に開示された、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の調製方法は、２個のイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を含む。部分的還元工程は通常、完全に還元された副生成物、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これにより煩わしい精製工程が必要となり、低収率がもたらされる。

したがって、一層効率的で、かつ大規模な製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための方法の改善が依然として必要とされている。

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための様々な方法を提供する。以前に開示された方法と比較して、本発明の方法では、煩わしい精製工程を必要とすることなく、より高い収率で所望の二量体化合物を調製することができる。これらの方法は、大規模な製造工程に一層好適である。

本発明は、以下に詳述する第１〜第４４の実施形態の方法を提供する。

本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。 本発明の方法のための例示的スキームを示す。

ここでは、本発明の特定の実施形態についての詳細について参照を行い、これらの例を、付随する構造式及び式に示す。本発明は、列挙する実施形態と共に記載されるが、これらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。これに対して本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。

明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書で記載される実施形態のいずれかを、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多数従属請求の範囲により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。

定義
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤」または「ＣＢＡ」とは、好ましくは特定の方法で、（例えば細胞表面のリガンドで）細胞に結合することができるか、または、その細胞に関係もしくは隣接するリガンドに結合することができる化合物を意味する。特定の実施形態において、細胞上、またはその付近における細胞またはリガンドへの結合は、特異的である。ＣＢＡとしては、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。

本明細書で使用する「直鎖または分枝鎖アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは１〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。

「直鎖または分枝鎖アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、アルケニルラジカルとしては、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ］配置を有するラジカルが挙げられる。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは２〜４個の炭素原子を有するのが好ましい。

「直鎖または分枝鎖アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素三重結合）を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキニルは２〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。

用語「炭素環」「カルボシクリル」及び「炭素環式環」とは、単環式環として３〜１２個の炭素原子、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族飽和または部分的不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環を、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置することが可能であり、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環を、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の、ビシクロ［５，６］または［６，６］系、あるいは架橋系として配置することが可能である。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「環状アルキル」及び「シクロアルキル」は、同じ意味で用いることができる。これらは、一価の飽和炭素環式環ラジカルを意味する。環状アルキルは、３〜７員環の単環式環ラジカルであることが好ましい。環状アルキルはシクロヘキシルであることがより好ましい。

用語「環状アルケニル」とは、環状構造に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環式環ラジカルを意味する。

用語「環状アルキニル」とは、環状構造に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環式環ラジカルを意味する。

「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはフェニル基であることが好ましい。

用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、本明細書では同じ意味で用いられ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１８個の環原子の飽和または部分的不飽和（即ち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）炭素環式ラジカルを意味し、１個以上の環原子が独立して、以下に記載する１種以上の置換基で任意に置換されている。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または、７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環と縮合したラジカルもまた含む。複素環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部位もまた、この定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部位で置換された複素環基の例は、ピリミジノニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）及び１，１−ジオキソチオモルフォリニルである。

用語「ヘテロアリール」とは、５または６員環の一価芳香族ラジカルを意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜１８個の原子の縮合環系を含む（このうちの少なくとも１つが芳香族である）。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルがある。

複素環またはヘテロアリール基は、結合が可能な、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）であってよい。限定されるものではないが、例えば、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、または、イソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位にて結合している。限定されるものではないが、例えば、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールまたはＯ−カルボリンの９位にて結合している。

ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）に存在するヘテロ原子としては、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２等の酸化形態が挙げられる。

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１個以上の（例えば、２、３、４、５、６個以上の）置換基で任意に置換されることができる。

置換基が「置換された」と説明されている場合、非水素置換基が水素置換基の代わりに、置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素上に存在する。したがって例えば、置換アルキル置換基はアルキル置換基であり、少なくとも１個の非水素置換基が水素置換基の代わりに、アルキル置換基上に存在する。例えば、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ置換基で置換されたアルキルである。２個以上の置換が置換基上に存在する場合、それぞれの非水素置換基は（他の記述がなされない限り）同一または異なってよいことが理解されるべきである。

置換基が「任意に置換された」と記述されている場合、置換基は（１）非置換であるか、（２）置換されているかのいずれかである。置換基の炭素が一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、炭素上の１つ以上（から存在する任意の程度まで）の水素は、独立して選択される任意の置換基により個別に、かつ／または共に置換されてよい。置換基の窒素が一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、窒素上の１つ以上（から存在する任意の程度まで）の水素は、独立して選択される任意の置換基でそれぞれ置換されてよい。１つの代表的置換基は、−ＮＲ’Ｒ’’と記述されてよい（式中、Ｒ’及びＲ’’はそれらが結合している窒素原子と共に、複素環を形成し得る）。Ｒ’及びＲ’’が結合している窒素原子と共にＲ’及びＲ’’から形成される複素環は、部分的に、または完全に飽和していてよい。一実施形態では、複素環は３〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルからなる群から選択される。

置換基の群が一括して、一覧の置換基の１つ以上で任意に置換されていると記述される場合、その群としては、（１）置換不可能な置換基、（２）任意の置換基により置換されない、置換可能な置換基、及び／または（３）任意の置換基の１つ以上により置換される、置換可能な置換基を挙げてもよい。

置換基が、最大で特定の数の非水素置換基で任意に置換されていると記述されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または、（２）最大でその特定の数の非水素置換基により、もしくは、置換基上の置換可能な位置の最大数（より少ないいずれか）により置換されるかのいずれかであってよい。

したがって、例えば置換基が、最大３個の非水素置換基で任意に置換されているヘテロアリールと記述されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大で、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同数の非水素置換基により任意に置換される。非限定的例において、このような置換基は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ハロゲン；グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］；−ＯＲ^１００；ＮＲ^１０１Ｒ^１０２；−ＮＯ_２；−ＮＲ^１０１ＣＯＲ^１０２；−ＳＲ^１００；−ＳＯＲ^１０１で表されるスルホキシド；−ＳＯ_２Ｒ^１０１で表されるスルホン；スルホネート−ＳＯ_３Ｍ；スルフェート−ＯＳＯ_３Ｍ；−ＳＯ_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２で表されるスルホンアミド；シアノ；アジド；−ＣＯＲ^１０１；−ＯＣＯＲ^１０１；−ＯＣＯＮＲ^１０１Ｒ^１０２及びポリエチレングリコール単位（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＲ^１０１（式中、ＭはＨまたはカチオン（Ｎａ^＋またはＫ^＋等）であり、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２及びＲ^１０３はそれぞれ、Ｈ；１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル；ポリエチレングリコール単位（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ^１０４（式中、ｎは１〜２４の整数である）；６〜１０個の炭素原子を有するアリール；３〜１０個の炭素原子を有する複素環；及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ^１０４はＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ^１００、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３及びＲ^１０４により表される基の中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、及び１〜４個の炭素原子を有する非置換の直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択される１個以上（例えば２、３、４、５、６個以上）の置換基で任意に置換されている）から選択することができる。好ましくは、上述した任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール用の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^１０２Ｒ^１０３、−ＣＦ_３、−ＯＲ^１０１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲ^１０１、−ＳＯＲ^１０１、−ＳＯ_２Ｒ^１０１及び−ＳＯ_３Ｍが挙げられる。

用語「化合物」または「細胞毒性化合物」「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」は、同じ意味で用いられる。これらは、構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体が本発明で開示されている化合物、または、参照により組み込まれている構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、本発明で開示する式全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば製薬上許容できる塩）及びプロドラッグ、ならびに、化合物のプロドラッグ塩もまた含む。この用語は、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、及び多形体もまた含む。本出願で記載する本発明の特定の態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の特定の引用は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を意図して省略するものとして解釈されるべきではなく、用語「化合物」は、これらの他の形態の引用なしに用いられる。

本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤に結合可能な」または「細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な」とは、これらの化合物またはそれらの誘導体を細胞結合剤に結合するのに好適な、本明細書で記載される化合物、または、少なくとも１個の連結基もしくはその前駆体を含む、本明細書で記載される化合物の誘導体を意味する。

用語に関して、所与の基の「前駆体」とは、任意の脱保護、化学修飾、または結合反応によりその基をもたらし得る、任意の群を意味する。

用語「キラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられない性質を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられる分子を意味する。

用語「立体異性体」とは、同一の化学構造及び結合性を有しながら、単結合を中心とする回転により相互交換不可能な空間に異なる配置の原子を有する化合物を意味する。

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、キラル中心の分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度の分析操作、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーにより、分離してもよい。

「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像の化合物の、２つの立体異性体を意味する。

本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称な中心、即ちキラル中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、即ちこれらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記述において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、キラル中心（複数可）を中心にした分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオ混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つのエナンチオ種の等モル混合物を意味する。

用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動性互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。

用語「イミン反応性試薬」とは、イミン基と反応可能な試薬を意味する。イミン反応性試薬の例としては、亜硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_２、もしくはカチオンと共に形成されるＨＳＯ_３ ⁻、ＳＯ_３ ^２−もしくはＨＳＯ_２ ⁻の塩）、メタ重亜硫酸塩（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_５、もしくはカチオンと共に形成されるＳ_２Ｏ_５ ^２−の塩）、モノ、ジ、トリ、及びテトラチオリン酸塩（ＰＯ_３ＳＨ_３、ＰＯ_２Ｓ_２Ｈ_３、ＰＯＳ_３Ｈ_３、ＰＳ_４Ｈ_３、もしくはカチオンと共に形成されるＰＯ_３Ｓ^３−、ＰＯ_２Ｓ_２ ^３−、ＰＯＳ_３ ^３−もしくはＰＳ_４ ^３−の塩）、チオリン酸エステル（（Ｒ^ｉＯ）_２ＰＳ（ＯＲ^ｉ）、Ｒ^ｉＳＨ、Ｒ^ｉＳＯＨ、Ｒ^ｉＳＯ_２Ｈ、Ｒ^ｉＳＯ_３Ｈ）、種々のアミン（ヒドロキシルアミン（例えば、ＮＨ_２ＯＨ）、ヒドラジン（例えば、ＮＨ_２ＮＨ_２）、ＮＨ_２Ｏ−Ｒｉ、Ｒ^ｉ’ＮＨ−Ｒ^ｉ、ＮＨ_２−Ｒ^ｉ）、ＮＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ_２’、チオ硫酸塩（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_３、もしくはカチオンと共に形成されるＳ_２Ｏ_３ ^２−の塩）、亜ジチオン酸塩（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_４、もしくはカチオンと共に形成されるＳ_２Ｏ_４ ^２−の塩）、ジチオリン酸塩（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ^ｋ）（ＳＨ）（ＯＨ）、もしくはカチオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒ^ｋＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、もしくはカチオンと共に形成される塩）、ヒドラジド（Ｒ^ｋＣＯＮＨＮＨ_２）、ホルムアルデヒドスルホキシル酸塩（ＨＯＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、もしくはカチオンと共に形成されるＨＯＣＨ_２ＳＯ_２ ⁻の塩、例えばＨＯＣＨ_２ＳＯ_２ ⁻Ｎａ^＋）、糖化ヌクレオチド（ＧＤＰ−マンノース等）、フルダラビン、またはこれらの混合物（式中、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉ’は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ及び−ＰＯ_３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；Ｒ^ｉ及びＲ^ｉ’は更に、本明細書で記載されるアルキル用の置換基で任意に置換されることが可能であり；Ｒ^ｊは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり；Ｒ^ｋは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ^ｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり；より好ましくは、Ｒ^ｋはメチル、エチルまたはプロピルである））が挙げられるがこれらに限定されない。カチオンはＮａ^＋またはＫ^＋等の一価のカチオンであることが好ましい。イミン反応性試薬は、亜硫酸塩、ヒドロキシルアミン、尿素及びヒドラジンから選択されることが好ましい。イミン反応性試薬は、ＮａＨＳＯ_３またはＫＨＳＯ_３であることがより好ましい。

本明細書で使用する場合、用語「イミン還元試薬」とは、イミン官能基をアミン官能基に還元可能な試薬を意味する。特定の実施形態において、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。このようなイミン還元試薬の例としては、ホウ化水素（例えばホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４））、水素ガス、及びリチウムアルミニウム水素化物、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。

用語「保護基」または「保護部位」とは、特定の官能性をブロックまたは保護しながら、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの他の官能基を反応させるために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部位」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。このような基は当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、メチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β−脱離（「自壊性」とも呼ばれる）により切断されたカルバメート等のカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキル及びアリール誘導体により例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７を参照のこと。

「アルコール保護基」または「アルコール保護部位」とは、化合物中のアルコール官能性をブロックまたは保護するアルコール基に結合した置換基である。このような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。好適なアルコール保護基としては、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、または、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル及び種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基は立体障害を有する。特定の実施形態において、アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることがより好ましい。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

本明細書で使用する場合、「アルコール保護試薬」とは、アルコール保護基をアルコール基に導入する試薬を意味する。

「酸不安定性アルコール保護基」とは、酸性条件下で安定しておらず、アルコール保護基を分離させて遊離アルコールを形成するアルコール保護基である。酸不安定性アルコール保護基の例としては、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び、種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

本明細書で使用する場合、用語「アルコール脱保護試薬」とは、アルコール保護基を切断して遊離アルコールを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン（ＨＦ−ピリジン）である。

本明細書で使用する場合、「アミン脱保護基」とは、アミン保護基を切断して遊離アミンを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を増加させることで、ヒドロキシル基をより好適な脱離基にする試薬を意味する。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。

本明細書で使用する場合、語句「製薬上許容できる塩」とは、本発明の化合物の製薬上許容できる有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１'−メチレンビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。

本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。

語句「製薬上許容できる」とは、物質または組成物が、配合物を含む他の成分、及び／またはそれらの成分で治療される哺乳類と化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

用語「脱離基」とは、求核置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に分離する、荷電または非荷電部位の群を意味する。このような脱離基は当該技術分野において周知であり、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「二官能性架橋剤」「二官能性リンカー」または「架橋剤」とは、２個の反応性基（一方は細胞結合剤と反応可能であり、他方は細胞毒性化合物と反応して２つの部位を互いに結合する）を有する改質剤を意味する。このような二官能性架橋剤は当該技術分野において周知である（例えば、Ｉｓａｌｍ ａｎｄ Ｄｅｎｔ ｉｎ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ２１８−３６３，Ｇｒｏｖｅｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと）。例えば、チオエーテル結合を介する結合を可能にする二官能性架橋剤としては、マレイミド基を導入するためのＮ−サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、または、ヨードアセチル基を導入するためのＮ−サクシニミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤に導入する他の二官能性架橋剤は当該技術分野において周知であり（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １１７，Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＩＬ ６１１０５，ＵＳＡから入手可能な米国特許出願第２００８／００５０３１０号、同２００５０１６９９３３号を参照のこと）、ビス−マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）_２、ＢＭ（ＰＥＯ）_３、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５−マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、ＳＭＣＣの「長鎖」類似体（ＬＣ−ＳＭＣＣ）であるＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ（６−アミノカプロエート）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジドまたは塩酸塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ−スクシンイミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオナート（ＳＢＡＰ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、Ｎ−スクシンイミジル４（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル−（４−ビニルスルホニル）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビス−マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４−ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、Ｎ−（γ−マレイミドブチロキシ（ｂｕｔｒｙｌｏｘｙ））スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ε−メレイミドカプロイロキシ）スルホスクシンイミド（ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｍｉｄｏ）エステル（スルホ−ＥＭＣＳ）、Ｎ−（κ−マレイミドウンデカノイロキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＫＭＵＳ）、及びスルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（スルホ−ＳＭＰＢ）が含まれるが、これらに限定されない。

ヘテロ二官能性架橋剤は、２個の異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）及びカルボニル反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤を使用して、本明細書で記載される細胞毒性化合物を細胞結合剤（例えば抗体）に結合させることもできる。このような市販されているヘテロ二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、スクシンイミジル４−ヒドラジドテレフタレート塩酸塩（ＳＨＴＨ）及びスクシンイミジルヒドラジニウムニコチネート塩酸塩（ＳＨＮＨ）が挙げられる。酸に不安定な結合を有するコンジュゲートはまた、本発明のヒドラジンを有するベンゾジアゼピン誘導体を使用して調製することもできる。使用可能な二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル−ｐ−ホルミルベンゾエート（ＳＦＢ）及びスクシンイミジル−ｐ−ホルミルフェノキシアセテート（ＳＦＰＡ）が挙げられる。

ジスルフィド結合を介して細胞結合剤を細胞毒性化合物と結合させることが可能な二官能性架橋剤は、当技術分野において周知であり、ジチオピリジル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、Ｎスクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）が挙げられる。ジスルフィド基を導入するのに使用可能な他の二官能性架橋剤は当技術分野において周知であり、米国特許第６，９１３，７４８号及び同６，７１６，８２１号、ならびに米国特許出願第２００９０２７４７１３号及び同２０１００１２９３１４号（それら全てが、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。あるいは、チオール基を導入する２−イミノチオラン、ホモシステインチオラクトンまたはＳ−アセチルスクシン無水物等の架橋剤もまた、使用することができる。

本明細書で定義する「リンカー」「リンカー部位」または「連結基」とは、２個の基（例えば細胞結合剤と細胞毒性化合物）を互いに接続する部位を意味する。通常、接続している２個の基が連結している条件下にて、リンカーは実質的に不活性である。特定の実施形態において、連結基は、本明細書で記載される細胞毒性化合物の一部である。連結基は、細胞結合剤、またはその前駆体と反応可能な反応性基を含んでよい。連結部位は、特定の箇所で細胞毒性部位の分離を可能にする化学結合を含有してよい。好適な化学結合は当該技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸に不安定な結合、感光性結合、ペプチダーゼに不安定な結合、及びエステラーゼに不安定な結合が挙げられる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４７５，０９２号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、同第６，９１３，７４８号、同第７，２７６，４９７号、同第７，２７６，４９９号、同第７，３６８，５６５号、同第７，３８８，０２６号、及び同第７，４１４，０７３号を参照のこと）。ジスルフィド結合、チオエーテル及びペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。切断不可能な連結部位もまた使用可能である。

本明細書で定義される「反応性基」または「反応性部位」とは、細胞結合剤との共有結合（例えば、抗体のリジンアミン基または二官能性架橋剤との、例えばチオエーテルまたはジスルフィド結合を介してのアミド結合）を速やかに形成する部位を意味する。反応性基は、本発明の方法に記載される反応に対して不活性である。反応性基に転換可能な官能基もまた含まれる。例えば、反応性基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換可能なメチルエステル基であることができる。別の例において、反応性基は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して、二官能性架橋剤との共有結合を速やかに形成可能なチオール（−ＳＨ）基であることができる。反応性基は、チオール基に転換可能なアルキルジスルフィドまたはピリジルジスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｓ−、式中Ｒはアルキルまたはピリジルである）であることもまた可能である。

一実施形態では、片端に結合した反応性基（例えば反応性エステル）を有する連結基は、以下から選択される：
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピローロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ’’_ｍ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）ｍ（ピローロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ’’_ｍ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ−（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピローロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ−（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ’’（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ’’_ｍ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ’’_ｍ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ’’（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’
（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ’’（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ−（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ’’Ａ’’_ｍ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ’’Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’は１〜１０の整数、または所望により０であり、
ｔ、ｍ’’、ｎ’’、及びｐ’’は０または１であり、
Ｘ’’はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され（式中、Ｒ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、及び、または、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎであり、Ｒ_３７は所望により、ｔ＝１の場合にチオール保護基である）、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及びこれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し（前記誘導体はアミド結合形成を促進する）、
Ｙ’’は存在しないか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳもしくはＮＲ_３２から選択される（式中、Ｒ_３２はＲについて上で与えられるものと同じ定義である）か、あるいは、
Ｙ’’がＳ−Ｓではなく、ｔ＝０の場合、Ｘ’’はマレイミド基、ハロアセチル基またはＳＲ_３７から選択され（式中、Ｒ_３７は上のものと同じ定義である）、
Ａ’’はアミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、及びＲ_２７は同一または異なり、−Ｈ、または１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ_２９及びＲ_３０は同一または異なり、−Ｈまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ_３３は−Ｈ、もしくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位Ｒ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であるか、または、Ｒ_３３は−ＣＯＲ_３４、−ＣＳＲ_３４、−ＳＯＲ_３４、もしくは−ＳＯ_２Ｒ_３４であり（式中、Ｒ_３４はＨ、または１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎである）、
Ｒ_４０及びＲ_４１の１つは所望により、マイナスまたはプラスに荷電した官能基であり、他はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。）

上述の連結基のいずれかは、本発明の化合物、薬剤−リンカー化合物、またはコンジュゲートのいずれかに存在してよく、本明細書で記載される式のいずれかの連結基を置換することを含む。

用語「アミノ酸」とは、天然アミノ酸または非天然アミノ酸を意味する。一実施形態では、アミノ酸はＮＨ_２−Ｃ（Ｒ^ａａ’Ｒ^ａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表され、式中、Ｒ^ａａ’及びＲ^ａａはそれぞれ独立してＨ、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ^ａａ及びＮ末端窒素原子は一緒に、（例えば、プロリンにおけるような）ヘテロ環式環を形成可能である。用語「アミノ酸残基」とは、１つの水素原子が、アミノ酸のアミン及び／またはカルボキシ末端から取り除かれた場合の対応する残基、例えば−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ａａ’Ｒ^ａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味する。

用語「カチオン」とは、正電荷を持つイオンを意味する。カチオンは一価（例えばＮａ^＋、Ｋ^＋等）、二価（例えばＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋等、または多価（例えばＡｌ^３＋等）であることができる。カチオンは一価であることが好ましい。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化試薬」とは、アルコール基をハロゲン化物基に転換する試薬を意味する。「臭素化試薬」とは、アルコール基を臭化物基に転換する試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。

本明細書で使用する場合、「スルホン酸化試薬」とは、アルコール基をスルホン酸エステル基に転換する試薬を意味する。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

本明細書で使用する場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基により速やかに置換可能なエステル基を意味する。代表的な活性化エステルとしては、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「エステル化試薬」とは、アルコール基をエステル基に転換する試薬を意味する。代表的なエステル化試薬としては、ニトロ安息香酸（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ ａｃｉｄ）（例えば、２または４−ニトロ安息香酸）、ジニトロ安息香酸（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ ａｃｉｄ）（例えば、２，４−ジニトロ安息香酸）、スルホ−テトラフルオロ安息香酸（ｓｕｌｆｏ−ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｅｎｚｏｉｄ ａｃｉｄ）（例えば、４−テトラフルオロ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸）、ペンタフルオロ安息香酸、ニトロピリジンカルボン酸（例えば、４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸）、トリフルオロ酢酸、及び酢酸、または塩化アシル、酸無水物、もしくはこれらの他の活性化カルボン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法
本発明は、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつＨＰＬＣ精製を用いることなく調製することができる。

第１の実施形態において、本発明は、式（２）

の化合物、またはその塩の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物をアルコール保護試薬を反応させることにより、アルコール保護基を式（１）

の化合物の一級アルコールの１つに導入することを含み、
式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’は同一または異なっており、独立して−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ^ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３Ｍ、−ＯＳＯ_３Ｍ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つのみが、反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Ｍは−Ｈまたはカチオンであり、
Ｒは、それぞれの存在に関して、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された５〜１８員のヘテロアリール環、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換された３〜１８員の複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ’−Ｒ^ｃ、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１８員の複素環から選択され、
Ｒ^ｃは−Ｈ、もしくは１〜４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または反応性基が結合した前記連結基であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｐ_１はアルコール保護基である、方法を提供する。

一実施形態では、式（１）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、アルコール保護基は立体障害を有する。別の特定の実施形態において、アルコール保護基は、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。

別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

シリル保護基は、塩基の存在下において、式（１）の化合物をＲ^３−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｂｒ、Ｒ^３−Ｉ、またはＲ^３−ＯＳＯ_２ＣＦ_３（一括してアルコール保護試薬）と反応させることにより導入することができ、式中、Ｒ^３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。特定の実施形態において、式（１）の化合物に対するアルコール保護試薬のモル比は０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、または１〜１．１である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に対して、２モル当量未満のアルコール保護試薬を使用する。式（１）の化合物に対して１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、または１．０モル当量のアルコール保護試薬を使用するのが好ましい。

一実施形態では、塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はイミダゾールであることが好ましい。モル過剰量の塩基を使用することができる。特定の実施形態において、式（１）の化合物に対して、２モル当量を超える塩基（例えば非求核性塩基）を使用する。

別の実施形態では、式（１）の化合物とＲ^３−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｂｒ、Ｒ^３−ＩまたはＲ^３−ＯＳＯ_２ＣＦ_３との反応は、シリル保護基の導入を促進する触媒の存在下において実施する。当該技術分野において既知の任意の好適な触媒（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。

任意の好適な有機溶媒を、第１の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。

第２の実施形態では、本発明は、式（３）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬、またはエステル化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、Ｇ及びＰ_１は第１の実施形態で定義されたとおりであり、Ｘ_１は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（２）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

別の特定の実施形態において、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

別の特定の実施形態において、Ｘ_１はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_１はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

特定の実施形態において、式（２）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施することができる。一実施形態では、塩基は非求核性塩基である。代表的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。

第３の実施形態において、本発明は、式（４）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３）

の化合物を式（ａ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ’−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３ ⁻Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ_６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第２の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。）

あるいは、第３の実施形態は、式（８）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３’）

の化合物を、式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ’−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３ ⁻Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、Ｒ_６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第２の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（３）の化合物は、以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、第３の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（３）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。代表的な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

第４の実施形態では、本発明は、式（５）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４）

の化合物を、イミン還元剤と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（４）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。

別の特定の実施形態において、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）であることが好ましい。

任意の好適な溶媒を、第４の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。

第５の実施形態では、本発明は、式（６）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５）

の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第４の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（５）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムであることが好ましい。

任意の好適な溶媒を、上述の脱保護反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。

第６の実施形態では、本発明は、式（７）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６）

の一級アルコール化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第５の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（６）の化合物は以下から選択される式で表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、第６の実施形態の方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、Ｘ_２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_２はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

一実施形態では、式（６）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施される。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

任意の好適な溶媒を、上述した反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。

第７の実施形態では、本発明は、式（７’’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５’’）

の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第６の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（５’’）の化合物は、以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

第７の実施形態の方法では、第５の実施形態で記載したアルコール脱保護工程と、第６の実施形態で記載した、得られたアルコールのハロゲン化反応を１つの工程に組み合わせる。

特定の実施形態においては、第７の実施形態の方法に関して、式（７’’）の化合物は以下の式：

で表され、前記方法は、式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。

一実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。

別の実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である。代表的なシリル保護基としては、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

一実施形態では、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。アルコール脱保護試薬は酢酸であることが好ましい。

更に他の実施形態では、臭素化試薬はＨＢｒである。

特定の一実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５’’）の化合物を、酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて式（７’’）の化合物を得ることを含む。

第８の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７）

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３ ⁻Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は、第７の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（７）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、式（７）の化合物を、塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

任意の好適な溶媒を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。

第９の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）

の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３）の化合物を式（ａ）

のモノマー化合物と反応させて、式（４）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（５）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６）

の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（６）の化合物と反応させて式（７）

の化合物を形成する工程と、
（７）式（７）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７及び第８の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｂ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ｂ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｂ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｃ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｃ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ｃ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｃ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

特定の一実施形態において、第９の実施形態の方法は式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（６Ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（７）式（７Ａ）の化合物を式（ｂ）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含む。

一実施形態では、第９の実施形態の方法に関して、Ｘ_１及びＸ_２は、それぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。

第９の実施形態の方法における各工程についての反応条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第５、第６及び／もしくは第８の実施形態、またはこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態で記載したとおりである。

第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）

の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３’’）の化合物を式（ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５’’）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（５’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７’’）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（７’’）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

一実施形態では、第１０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｂ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３ｂ’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ’’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｂ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｂ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｂ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｂ’’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第１０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｃ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３ｃ’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｃ’’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｃ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｃ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｃ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｃ’’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第１０の実施形態の方法は、式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ’’）の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式（３Ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ’’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ’’）の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ’’）の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７Ａ’’）の化合物を形成する工程と、
（６）式（７Ａ’’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

第１０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第７、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態に記載されるとおりである。

第１１の実施形態において、本発明は、式（９）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（８）

の化合物を、アルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（８）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。より具体的には、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである。

第１２の実施形態において、本発明は、式（１０）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

一実施形態では、式（９）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、Ｘ_２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_２はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第６の実施形態に記載されている方法は、式（９）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（９）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

一実施形態では、式（９）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施される。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

第１３の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０）

の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ_３はＨまたはＰ_２であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_４’はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３ ⁻Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は第１２の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（１０）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においては、Ｐ_３はＨであり、（１０）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて、（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

別の特定の実施形態において、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ）：

により表され、式（１８）の化合物は式（１１）

により表される。

任意の好適なアミン保護基を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。

特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１０）の化合物を式（ｄ）または（ｃ）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

任意の好適な溶媒を上述の反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。

第１４の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１）

の化合物を、アミン脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第１３の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１１）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

任意の好適なアミン脱保護試薬を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である。

第１５の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１）

の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して、式（２）

の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２）の化合物と反応させて式（３）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（８）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（８）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９）

の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（９）の化合物と反応させて式（１０）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０）の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１８）

の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、
可変要素は第１４の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉまたはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第１５の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｂ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２ｂ）の化合物と反応させて式（３ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｂ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９ｂ）の化合物と反応させて式（１０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｂ）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させ、式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）：

の化合物をアミン脱保護試薬と反応させ、式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第１５の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１ｃ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２ｃ）の化合物と反応させて式（３ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（４ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｃ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９ｃ）の化合物と反応させて式（１０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｃ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）

の化合物をアミン脱保護試薬と反応させ、式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第１５の実施形態の方法は、式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１Ａ）の化合物の第一級アルコールの１つにアルコール保護基を導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（２Ａ）の化合物と反応させて式（３Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９Ａ）の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬または第２のスルホン酸化試薬を式（９Ａ）の化合物と反応させて式（１０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）：

の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

一実施形態では、Ｐ_３はＨであり、（１０）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて、（Ｉ’）の化合物を形成する。

別の実施形態では、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ）

により表され、式（１８）の化合物は式（１１）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である。

第１６の実施形態において、本発明は、式（１２）

の化合物のまたはその塩調製方法であって、式（１）

の化合物を、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、式（１）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

特定の実施形態においてはＸ_１は−Ｂｒまたは−Ｉである。別の特定の実施形態において、Ｘ_１は−Ｃｌである。

別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、アルコール活性化剤の存在下において、式（１）の化合物の第一級アルコールと反応する。一実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。

別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化（メシル）／塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化（メシル）／ピリジンである。

更に別の特定の実施形態において、本方法は、塩化チオニルの存在下において式（１）の化合物をＬｉＢｒと反応させることを含む。

任意の好適な溶媒を上述の方法で使用することができる。代表的な溶媒としてはＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。

第１７の実施形態では、本発明は、式（１０’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２）

の化合物を、式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、Ｘ_１、Ｇは第１７の実施形態で上述したとおりであり、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_６は第１１の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（１２）の化合物は以下から選択される式により表される。

（式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。）

第１７の実施形態では、式（７−１）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、式（１２）の化合物は式（１２ｂ）、（１２ｃ）または（１２Ａ）により表される。

特定の実施形態においては、式（７−１’）に関して、Ｐ_３はＨである。別の特定の実施形態において、Ｐ_３は本明細書に記載したアミン保護基である。

特定の実施形態においては、第１７の実施形態の方法に関して、式（１２）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

別の特定の実施形態において、式（１２ｄ）または（１２Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

第１７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。

別の特定の実施形態において、式（ｂ）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の式（１２）の化合物を反応で使用する。

第１８の実施形態において、本発明は、式（７’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０’）

の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（１０’）の化合物は以下の式：

の１つにより表される。

特定の実施形態においては、第１８の実施形態の方法に関して、Ｘ_１はスルホン酸エステルである。Ｘ_１はメシレートであることが好ましい。

一実施形態では、第１８の実施形態の方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。あるいは、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。好ましい実施形態では、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である。

任意の好適な溶媒を第１８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。

第１９の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）

の化合物と反応させて、
式（１２）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０’）の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１８）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第１９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｂ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｂ’）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第１９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｃ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｃ’）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第１９の実施形態の方法は、式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製する方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０Ａ’）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

一実施形態では、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨであり、（１０’）の化合物を（ｄ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する。

別の実施形態では、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ）

により表され、式（１８）の化合物は式（１１）

により表され、
式中、Ｐ_２はアミン保護基である。

第１９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１３及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載されている任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）

の化合物と反応させて、式（１２）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１０’）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（７’）の化合物を式（ａ）

のモノマー化合物と反応させて、式（Ｉ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第２０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｂ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ｂ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｂ’）を形成する工程と、
（４）式（７ｂ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第２０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０ｃ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ｃ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｃ’）を形成する工程と、
（４）式（７ｃ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第２０の実施形態の方法は式（ＩＡ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０Ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７Ａ’）を形成する工程と、
（４）式（７Ａ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

特定の実施形態においては、Ｘ_１はメシレートである。

第２０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１）

の化合物と反応させて、式（１２）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２）の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物を反応させて、式（７−１）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（７−１）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、
式（１８）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１１の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第２１の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｂ）の化合物と反応させて式（１２ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｂ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（７ｂ−１）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｂ−１）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｂ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第２１の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１ｃ）の化合物と反応させて式（１２ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｃ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（７ｃ−１）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｃ−１）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８ｃ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第２１の実施形態の方法は、式（ＩＡ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式（１Ａ）の化合物と反応させて式（１２Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて式（７Ａ−１）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（７Ａ−１）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

一実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨである。

一実施形態では、Ｐ_３はＨであり、（７−１）の化合物を（ｂ）のモノマー化合物と反応させて（Ｉ’）の化合物を形成する。

別の実施形態では、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ）：

により表され、式（１８）の化合物は式（１１）

により表され、
式中、Ｐ_２はアミン保護基である。

特定の実施形態においては、Ｘ_１はメシレートである。

第２１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、第８、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２２の実施形態において、本発明は、式（１３）

の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２）

の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_３はＣｌであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（２）の化合物は、

からなる群から選択され、
式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

別の特定の実施形態において、アルコール保護基は、ピバロイル（ｐｉｖｏｌｏｙｌ）、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。

別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

一実施形態では、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はピリジンであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。

第２３の実施形態において、本発明は、式（１４）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は第２０の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１３）の化合物は、

からなる群から選択され、
式中、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

別の特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。

第２４の実施形態において、本発明は、式（１５）

の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）

の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第２０の実施形態で記載したものと同様である、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、

からなる群から選択され、
式中、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

特定の実施形態においては、第２４の実施形態の方法に関して、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

別の特定の実施形態において、無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。

別の特定の実施形態において、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。スルホン酸エステルはメシレートであることが好ましい。

別の実施形態において、塩基が使用される。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

第２５の実施形態において、本発明は、式（２０）

の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）

の化合物と反応させることを含み、
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、

からなる群から選択され、
式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

特定の実施形態では、臭素化試薬またはヨウ化試薬は、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである。

第２６の実施形態において、本発明は、式（１６）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、及びＧの可変要素は、第２５の実施形態で記載したとおりであり、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、及びＲ_６の可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（１５）の化合物は、

からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：

で表され、式中、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

一実施形態では、塩基が使用される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。

第２７の実施形態において、本発明は、式（１６）：

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。

一実施形態では、式（２０）の化合物は、

からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：

で表され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

特定の実施形態では、式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられる。好ましい実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

別の実施形態において、式（２０）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好ましい実施形態では、極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである。

第２８の実施形態において、本発明は、式（１６）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。

一実施形態では、式（１４）の化合物は、

からなる群から選択され、式（ｂ）のモノマー化合物は以下の式：

で表され、式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

一実施形態では、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。

別の実施形態では、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。

更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。

第２９の実施形態において、本発明は、式（１８）：

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６）：

の化合物を式（ｄ）：

の還元モノマーと反応させることを含み、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＰ_２は、第２３の実施形態で記載したとおりであり、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３ ⁻Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
Ｒ_６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、またはハロゲンであり、
Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１６）の化合物は、

からなる群から選択され、式（ｄ）の還元モノマーは、以下の式：

で表され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

一実施形態では、第２９の実施形態の方法に関して、式（１６ｄ）または（１６Ａ）の化合物と、式（ｄ_１）の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２０の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。

第２４の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

第２４の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニルである。

Ｐ_３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

第３０の実施形態において、本発明は、式（１７）：

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５）

の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、及びＧは第２２の実施形態に記載したとおりであり、可変要素Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＰ_３は、第２４の実施形態に記載しているものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４は活性化エステルである。

特定の実施形態においては、式（１５）の化合物は、

からなる群から選択され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。一実施形態では、Ｘ_４は活性化エステルである。

一実施形態では、第３０の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

第３０の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。

第３０の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ_３はＨであり、式（１５）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物と反応させて式（１７’）の化合物を形成する。

第３０の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：

の化合物を形成する工程を含む。

好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態においては、式（１７）の化合物は、

からなる群から選択され、式中、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

第３１の実施形態において、本発明は、式（１７）：

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４）

の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したとおりである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１４）の化合物は、

からなる群から選択され、式（ｄ）のモノマー化合物は式（ｄ_１）で表され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

特定の実施形態においては、式（１４）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。

別の特定の実施形態において、式（１４）の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｂ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。

更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、式（１４）の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｄ）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。

更に他の実施形態では、式（１５）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（１７’）：

の化合物を形成する。

特定の実施形態においては、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：

の化合物を形成する工程を含む。

特定の実施形態においては、式（１７）の化合物は、

からなる群から選択され、式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

第３２の実施形態において、本発明は、式（１７）：

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０）

の化合物を式（ｄ）

のモノマー化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（２０）の化合物は、

からなる群から選択され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

一実施形態では、式（２０）の化合物を塩基の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

別の実施形態では、式（２０）の化合物を極性中性溶媒の存在下において式（ｄ）のモノマー化合物と反応させる。極性中性溶媒はジメチルアセトアミドであることが好ましい。

特定の実施形態においては、式（２０）の化合物を式（ｄ）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（１７’）：

の化合物を形成する。
別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７’）：

の化合物を形成する工程を含む。

一実施形態では、式（１７）の化合物は、

からなる群から選択され、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

好適なアミン脱保護試薬としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

第３３の実施形態において、本発明は、式（１７’）：

の化合物またはその塩の調製方法であって、前記方法は、式（１９）

の化合物を反応させることを含み、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、式（１９）の化合物は、

からなる群から選択され、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１００及びＲ_１０１は上述したものと同じである。

別の特定の実施形態において、イミン還元剤は水素化物還元剤である。好適な水素化物還元剤の例としては、ホウ化水素ナトリウム（ｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、水素化物還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である。

第３４の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７）：

の化合物を式（ｂ）：

のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

一実施形態では、式（１７）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

別の実施形態では、式（１７）の化合物を、極性中性溶媒の存在下で式（ｂ）のモノマー化合物と反応させる。好ましい極性中性溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドが挙げられる。

更に他の実施形態では、式（１７）の化合物を式（ｂ）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

特定の実施形態においては、Ｐ_３はアミン保護基である。好適なアミン保護基としては、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の実施形態において、Ｐ_３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

第３５の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）

の化合物と反応させて、式（１５）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６）の化合物を式（ｄ）：

の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第３５の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第３５の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（１５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第３５の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３６の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６）の化合物を式（ｄ）：

の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、第３６の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第３６の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第３６の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３６の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３７の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）

の化合物と反応させて、式（２０）：

またはその塩の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物またはその塩を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１６）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６）の化合物を式（ｄ）：

の還元モノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、第３７の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（２０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物またはその塩を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第３７の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（２０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物またはその塩を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、Ｐ_３がＨである場合、（１６ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第３７の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（２０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ｂ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１６Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３７の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３５、第３６、または第３７の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

第３５、第３６、または第３７の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基であり、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

第３８の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）

の化合物と反応させて、式（１５）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ｄ）

の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７）の化合物を式（ｂ）：

のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第３８の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物またはその塩を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第３８の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（１５ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物またはその塩を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第３８の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（１５Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物またはその塩を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（ＩＡ）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３８の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３０及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３９の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：

の化合物を式（ｄ）

の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７）の化合物を式（ｂ）：

のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、第３９の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第３９の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第３９の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（ＩＡ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第３１及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４０の実施形態において、本発明は、式（１８）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４）

の化合物と反応させて、式（２０）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物を式（ｄ）

の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７）の化合物を式（ｂ）：

のモノマーと反応させて、式（１８）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、
式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

特定の実施形態においては、第４０の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて式（２０ｂ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｂ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｂ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｂ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

別の特定の実施形態において、第４０の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて式（２０ｃ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８ｃ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７ｃ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により式（Ｉｃ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８ｃ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

更に別の特定の実施形態において、第４０の実施形態の方法は、式（ＩＡ）の化合物の調製方法を含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて式（２０Ａ）の化合物を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ_１）のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_３がＨである場合、（１７Ａ）の化合物と還元モノマー（ｄ_１）との反応により、式（Ｉｂ’）の化合物が形成され、Ｐ_３がアミン保護基である場合、本方法は、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

第４０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３２及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３８、第３９または第４０の実施形態の特定の実施形態においては、式（１７）の化合物を式（ｄ）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

第３６、第３７、または第３８の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基である。Ｐ_３がアミン保護基である場合、式（１８）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉ’）：

の化合物を形成する。

第４１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４）

の化合物と反応させて、式（１５）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５）の化合物を式（ａ）

のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７’）の化合物を式（Ｂ）：

のモノマーと反応させて、式（Ｉ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第４１の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４ｂ）の化合物と反応させて、式（１５ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｂ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７ｂ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて、式（Ｉｂ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第４１の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４ｃ）の化合物と反応させて、式（１５ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｃ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７ｃ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて、式（Ｉｃ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第４１の実施形態の方法は、式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）スルホン酸化試薬を式（１４Ａ）の化合物と反応させて、式（１５Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１６Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（６）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて、式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。

第４２の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４）：

の化合物を式（ｂ）

のモノマー化合物と反応させて式（１９）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７’）の化合物を式（ａ）：

のモノマーと反応させて式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

一実施形態では、第４２の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４ｂ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｂ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第４２の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４ｃ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｃ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第４２の実施形態の方法は、式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）式（１４Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１９Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

第４２の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４３の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４）：

の化合物またはその塩と反応させて、式（２０）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０）の化合物またはその塩を式（ａ）：

のモノマー化合物と反応させて、式（１９）：

の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７’）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７’）の化合物を式（ｂ）：

のモノマーと反応させて、式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。

一実施形態では、第４３の実施形態の方法は、式（Ｉｂ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｂ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｂ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９ｂ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｂ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７ｂ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（Ｉｂ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

別の実施形態では、第４３の実施形態の方法は、式（Ｉｃ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｃ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｃ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９ｃ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９ｃ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７ｃ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７ｃ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（Ｉｃ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

更に別の実施形態において、第４３の実施形態の方法は、式（ＩＡ）

の化合物または製薬上許容できるその塩を調製することを含み、前記方法は、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）の化合物またはその塩と反応させて、式（２０Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて、式（１９Ａ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（１９Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（１７Ａ’）の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）（１７Ａ’）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて式（ＩＡ’）の化合物を形成する工程と、を含む。

第４３の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３５〜第４３の実施形態のいずれか１つの実施形態において、式（１４）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２）：

の化合物と反応させて式（１３）：

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製し、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１アルコール保護基である。

特定の実施形態においては、式（１４ｂ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２ｂ）の化合物と反応させることで、式（１３ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３ｂ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ｂ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。

別の特定の実施形態において、式（１４ｃ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２ｃ）の化合物と反応させることで、式（１３ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３ｃ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。

更に別の特定の実施形態において、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を、（１）塩素化試薬を式（２Ａ）の化合物と反応させることで、式（１３Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、（２）式（１３Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製する。

上の式（１４）、（１４ｂ）、（１４ｃ）または（１４Ａ）の化合物の調製方法のための条件及び試薬は、第２２及び／または第２３の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

別の実施形態では、式（２）の化合物を、式（１）

の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。

特定の実施形態においては、式（２ｂ）の化合物を、式（１ｂ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。

別の特定の実施形態において、式（２ｃ）の化合物を、式（１ｃ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。

更に別の特定の実施形態において、式（２Ａ）の化合物を、式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する。

上の式（２）、（２ｂ）、（２ｃ）または（２Ａ）の化合物の調製方法のための条件及び試薬は、第１の実施形態、及びこの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４４の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を還元剤と反応させる工程を含む、式（ＩＢ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法を提供する。任意の好適な還元剤を使用することができる。一実施形態では、還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ（ｓｔａｎｎｅｏｕｓ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態においては、還元剤はＦｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌである。

一実施形態では、式（Ｉｃ’）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌｃ’）：

の化合物と反応させることにより調製することができ、式中、Ｅは−ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅは活性化エステルであり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである。

特定の実施形態においては、Ｅは−ＯＨであり、式（ＩＢ）の化合物と式（Ｌｃ’）の化合物との反応を、活性剤の存在下において実施する。

一実施形態では、活性剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２−アルキル−１−アルキルカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−アルコキシ−１−アルコキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロ炭酸塩である。特定の実施形態においては、活性剤はカルボジイミドである。更に特定の実施形態においては、活性剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。別の特異的な実施形態において、活性剤はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンである。

一実施形態では、上述の方法に関して、Ｒ_１００はメトキシであり、Ｒ_１０１はメチルである。

本発明の方法はまた、上述の方法（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法）の任意の組み合わせとすることも可能である。例えば、第１及び第２の実施形態の方法の組み合わせ、第１、第２、及び第３の実施形態の方法の組み合わせ、第４及び第５の実施形態の方法の組み合わせ、第４、第５及び第６の実施形態の方法の組み合わせ、第６及び第８の実施形態の方法の組み合わせ、第１３及び第１４の実施形態の方法の組み合わせ、第１３、第１４及び第１５の実施形態の方法の組み合わせ、ならびに、第１７及び第１８の実施形態の方法の組み合わせもまた、本発明に含まれる。以下の特定の実施形態のいずれかで記載する可変要素の定義は、上述の方法の任意の組み合わせにもまた適用可能である。

本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な溶媒（複数可）中で実施することができる。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。代表的な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な温度で実施することができる。一実施形態では、反応を室温で実施することができる。別の実施形態では、反応を低温、例えば０℃で実施することができる。更に他の実施形態では、反応は高温、例えば約４０℃、約５０℃等で実施することができる。

第１の特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９の実施形態、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｚ_１−Ｐ−Ｚ_２−Ｒ_ｘ−Ｊ（Ａ）
で表され、他の２つは同一または異なり、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ’−Ｒ_ｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ_２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立して選択され、式中、
Ｚ_１及びＺ_２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他方は−ＮＲ_５−であり、
Ｐはアミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｊは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Ｒ_ｘは１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ_５は−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。

更に特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または−ＮＯ_２である。

別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ａ）で表され、他は−Ｈである。

更に別のより特定の実施形態では、Ｌ’は式（Ａ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。

別のより特定の実施形態においては、式（Ａ）に関して、Ｒ_ｘは、ハロゲンで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑである。

より特定の実施形態においては、ＪはＮＨＲ^ｃ１、−ＣＯＯＲ^ｃ１または−ＣＯＥであり、式中、−ＣＯＥは反応性エステルを表し、Ｒ^ｃ１は、−Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨもしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。更により具体的には、Ｊは−ＣＯＯＲ^ｃ１であり、Ｒ^ｃ１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

第２の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、もしくは第４３の実施形態、または第１の特定の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲ_５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ−Ｊ （Ｂ１）；
−ＮＲ_５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ’−Ｊ （Ｂ２）；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ_５−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ−Ｊ （Ｃ１）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ_５−Ｃｙ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ’−Ｊ （Ｃ２）
で表され、式中、
Ｊは−ＣＯＯＲ^ｃ１であり、
Ｒ^ｃ１は−Ｈ、または、ハロゲン、−ＯＨもしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで任意に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれの存在に関して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
ｍ’は０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで任意に置換されている、５または６環炭素原子を有する環状アルキルである。

より特定の実施形態においては、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは共にＨであり、Ｃｙはシクロヘキサンであり、Ｒ_５はＨまたはＭｅである。

更に別の特定の実施形態においては、ｍ’は０または１である。

第３の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、もしくは第４３の実施形態、または第１の特定の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲ_５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ−Ｓ−Ｚ^ｓ（Ｂ３）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＮＲ_５−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ−Ｓ−Ｚ^ｓ（Ｃ３）
で表され、式中、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれの存在に関して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Ｑであり、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｚ^ｓは−Ｈ、−ＳＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１であるか、または以下の式：

のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
Ｕは−ＨまたはＳＯ_３Ｍであり、
ＭはＨ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋であり、
Ｒ^ｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒ^ｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。

より特定の実施形態においては、Ｚ^ｓは−ＳＲ^ｄであり、Ｒ^ｄは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

より特定の実施形態においては、荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ_３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは製薬上許容できるこれらの塩、または、ｉｉ）−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−もしくは−Ｚ’−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４〜Ｒ_１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｘ^Ａ−は製薬上許容できるアニオンである。更により具体的には、ＱはＳＯ_３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である。

別のより特定の実施形態においては、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは共に−Ｈであり、Ｒ_５はＨまたはＭｅである。

更に別のより特定の実施形態では、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｍ−は−（ＣＨ_２）_ｍ’’−Ｃ（Ｍｅ_２）−であり、ｍ’’は１〜５の整数である。

第４の特定の実施形態においては、式（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｃ１）、（Ｃ２）または（Ｃ３）に関して、Ｐは２〜１０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、残りの可変要素は、第２もしくは第３の特定の実施形態、またはこれらの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で上述したとおりである。

より特定の実施形態においては、Ｐは２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。

別のより特定の実施形態においては、Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａである。更により具体的には、ＰはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。

第５の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：

で表され、式中、
Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、
Ｚ^ｓは−ＳＲ_１０１であり、
Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

第６の特定の実施形態においては、第８、第９、第１０、第１５、第１６または第１９の実施形態の方法に関して、式（Ｉ’）の化合物は以下の式：

または製薬上許容できるその塩で表され、式中、
Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、
Ｚ^ｓは−ＳＲ_１０１であり、
Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

第７の特定の実施形態においては、第５または第６の特定の実施形態で記載した方法に関して、Ｒ_１００は−ＯＭｅであり、Ｒ_１０１はＭｅまたはピリジルである。

第８の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｎ（Ｒ^ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ−Ｓ−Ｚ^ｓ（Ｂ）；
で表され、式中、
Ｒ^ｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで任意に置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Ｑは、ｉ）−ＳＯ_３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−もしくは−Ｚ’−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｘ^Ａ−は製薬上許容できるアニオンであり、
Ｒ^ｅは−Ｈ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｚ^ｓは−Ｈ、−ＳＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１であるか、または以下の式：

のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１〜５の整数であり、
Ｒ^ｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Ｒ^ｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｎ’’は２〜６の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ_３Ｍであり、
Ｍは−Ｈまたはカチオンである。

より特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または−ＮＯ_２である。

別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｂ）で表され、他は−Ｈである。

別のより特定の実施形態においては、Ｌ’は式（Ｂ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。

別のより特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｚ^ｓは−ＳＲ^ｄであり、Ｒ^ｄは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

第９の特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｒ^ｘは−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）−であり、式中、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇはそれぞれ独立して、−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、ｐは０、１、２または３であり、残りの可変要素は、第８の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。

より特定の実施形態においては、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは同一または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される。

別のより特定の実施形態においては、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは共に−Ｍｅであり、ｐは２である。

第１０の特定の実施形態においては、式（Ｂ）に関して、Ｒ^ｘは、荷電置換基またはイオン性基Ｑで置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、残りの可変要素は、第８の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。

より特定の実施形態においては、荷電置換基またはイオン性基Ｑは、ｉ）−ＳＯ_３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｚ’−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ｉｉ）−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−もしくは−Ｚ’−Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^Ａ−であり、Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４〜Ｒ_１６はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｘ^Ａ−は製薬上許容できるアニオンである。より具体的には、Ｑは−ＳＯ_３Ｈまたは製薬上許容できるその塩である。

第１１の特定の実施形態においては、Ｒ^ｅは−Ｈまたは−Ｍｅであり、残りの可変要素は第９もしくは第１０の特定の実施形態、またはこれらの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。

第１２の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：

で表され、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、ＭはＨ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋である。

第１３の特定の実施形態においては、第８、第１０、第１４、第１５、第１９、第２０、第２１、第４１、第４２、及び第４３の実施形態の方法に関して、式（Ｉ’）の化合物は以下：

のいずれか１つまたは製薬上許容できるその塩で表され、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、ＭはＨ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋である。

第１４の特定の実施形態においては、第１２または第１３の特定の実施形態で記載した方法に関して、Ｒ_１０１はメチルである。

第１５の特定の実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは、以下の式：
−Ｗ’−Ｒ^ｘ−Ｓ−Ｚ^ｓ（Ｃ）；
で表され、式中、
Ｗ’は−Ｎ（Ｒ^ｅ）−であり、
Ｒ^ｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋであり、式中、Ｒ^ｋは、−Ｈ、任意に第二級アミノ（例えば−ＮＨＲ^１０１）もしくは第三級アミノ（−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２）基を有する、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、５もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ^１０１及びＲ^１０２はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ^ｘは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Ｚ^ｓは−Ｈ、−ＳＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１であるか、または以下の式：

のいずれか１つから選択され、式中、
Ｒ^ｄは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば２もしくは４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒ^ｄ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎは２〜６の整数であり、
ｎ’は１〜２４の整数であり、
Ｕは−Ｈまたは−ＳＯ_３Ｍであり、
Ｍは−Ｈ、またはＮａ^＋もしくはＫ^＋等のカチオンである。

より特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他はそれぞれ独立して、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または−ＮＯ_２である。

別のより特定の実施形態においては、Ｌ’、Ｌ’’及びＬ’’’の１つは式（Ｃ）で表され、他は−Ｈである。

更に別のより特定の実施形態では、Ｌ’は式（Ｃ）で表され、Ｌ’’及びＬ’’’は共に−Ｈである。

別のより特定の実施形態においては、Ｚ^ｓは−ＳＲ^ｄであり、Ｒ^ｄは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）である。

第１６の特定の実施形態においては、Ｒ^ｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、残りの可変要素は、第１４の特定の実施形態、またはこの実施形態に記載した任意のより特定の実施形態で記載したとおりである。より具体的には、Ｒ^ｘは−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）−であり、式中、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇはそれぞれ独立して−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｐは０、１、２または３である。更により具体的には、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは同一または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択され、ｐは１である。

第１７の特定の実施形態においては、Ｒ^ｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎは３であり、残りの可変要素は第１５または第１６の特定の実施形態で上述したとおりである。

第１８の特定の実施形態においては、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４（ｔｈｉｒｔｙ−ｆｏｒｔｈ）、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２または第４３の実施形態の方法に関して、Ｌ’は以下の式：

で表され、式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、残りの可変要素は第１〜第１７の特定の実施形態で上述したとおりである。別の実施形態では、Ｌ’はＮＯ_２である。更に他の実施形態では、Ｌ’は以下の式：

で表される。

特定の実施形態において、式（Ｉ’）のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を、以下に示すスキーム１〜１２に従って調製することができる。

本発明の化合物
本発明はまた、本明細書で記載される新規の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｓ）を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（１）、（２）、（２’’）、（３）、（３’’）、（４）、（４’’）、（５）、（５’’）、（６）、（７）、（７’）、（７−１）、（７’’）、（７’’’）、（８）、（９）、（１０）、（１０’）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１７’）、（１８）、（１９）、（２０）、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物であり、式中、可変要素は、第１〜第４３の実施形態、または第１〜第１８の特定の実施形態、またはこれらの実施形態で記載したより特定の実施形態で記載したとおりである。

第１９の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば４−ニトロピリジル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２は、それぞれの存在に関して−Ｂｒ、−Ｉ、及びスルホン酸エステルであり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第１８の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。

第２０の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｒ_１００は−ＯＭｅであり、Ｒ_１０１はＭｅまたはピリジルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第１９の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。

第２１の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｐ_１はシリル保護基であり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２０の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。より具体的には、シリル保護基は、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別の更により特定の実施形態においては、シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

第２２の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれの存在に関して、それぞれ独立してスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２１の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。

第２３の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ_３は塩素であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２２の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。

第２４の特定の実施形態において、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ_４はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２３の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。

第２５の特定の実施形態においては、本発明（ｐｒｅｓｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物に関して、Ｐ_２は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２４の特定の実施形態のいずれか１つで記載したとおりである。

第２６の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｐ_３はＨ、または、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２５の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。

第２７の特定の実施形態においては、本発明の化合物に関して、存在する場合、Ｘ_５は−Ｂｒであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、及び第１〜第２６の特定の実施形態のいずれか１つに記載したとおりである。

一実施形態では、本明細書で記載される本発明の方法及び化合物に関して、Ｌ’は、

では表されない。

別の実施形態では、本明細書で記載される本発明の方法及び化合物に関して、Ｌ’は、

では表されない。

本明細書、及び以下の実施例で引用する全ての参照文献は、それら全体が参照により明示的に組み込まれている。

ここで、本発明を非限定的実施例を参照することにより例証する。特に指示しない限り、全ての百分率、比率、部等は、重量によるものである。試薬は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ機器から得た。質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００機器で得、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣで得、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳＺｓｐｒａｙ（商標）備えたＷａｔｅｒｓ，Ａｃｑｕｉｔｙシステムで得た（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮを５〜９５％で２．０分、及び９５％ＭｅＣＮを０．５分）。

以下の溶媒、試薬、保護基、部位及び他の表記は、括弧内の略称により示されてもよい。

Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒ＝アルゴン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ_４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇｌｙ＝グリシン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルの−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム六リン酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
ｍＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
Ｍｓ_２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒ_ｆ＝遅延因子
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

実施例１

（５−アミノ−１，３−フェニレン）ジメタノール（１．０１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１６．４８ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（１６．４８ｍＬ）攪拌溶液に、４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン酸（１．２８１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５３ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０８１ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。溶液を減圧下で濾過及び濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１ａを白色固体として得た（０．７０ｇ、収率３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．４４ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ （ｍ／ｚ）、実測値３３０．０（Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ジオール１ａ（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．１２ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（５０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２３８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。追加のＴＢＳＣｌ（６００ｍｇ）及びイミダゾール（２２０ｍｇ）を反応混合物に添加し、更に５時間、室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）により精製し、無色の油として１ｂを得た（７１０ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝＝６．９６７分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４４５．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４６７．９０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５１ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（８２μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で反応混合物に添加し、続いて塩化メタンスルホニル（ｍｅｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）（４２．１μＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水で洗浄した（２ｘ）。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮してメシレートを得た。粗メシレートを、精製することなく、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（８分法）＝７．４４４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５２１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５４３．８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。粗メシレート（２１０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６８ｍＬ）に溶解させた。ＩＧＮモノマーＡ（１３０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴン下にて室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させた。スラリーを５分間攪拌して濾過した。濾塊を水で洗浄し（３ｘ）、真空／Ｎ_２下にて乾燥させて、化合物１ｃを固体として得た（２７０ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝７．６２４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７１９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１ｃ（６８６ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６．３５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して還元イミン生成物を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝４．３６３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７２０．７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

粗還元イミン（６８０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（水溶液、５Ｍ）（３．７７ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により粗生成物を精製し、化合物１ｄを得た（４２０ｍｇ、収率７３％、２工程）。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．９０５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：６０７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１ｄ（４２０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた（４．６１ｍＬ）。溶液を−５℃（氷−食塩水浴）に冷却し、ＴＥＡ（１２５μＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）、続いてアルゴン下でメタンスルホン酸無水物（１４４ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１．５時間、−５℃で攪拌した。反応混合物を−５℃でクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を水で洗浄した（２ｘ）。有機物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮し、メシレート化生成物を茶色の泡として得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝６．３８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：６８５．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

メシレート（４７０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８８ｍＬ）に溶解させた。室温でＩＧＮモノマーＡ（１８９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。水（約５ｍＬ）を添加し、生成物を沈殿させた。スラリーを５分間攪拌した後、真空／Ｎ_２下にて濾過及び乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｇｙ）（勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物１ｅを黄色固体として得た（５４３ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝６．８０４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：８８３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２

（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（４．４８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４４．８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．７２ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４３ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９．７５ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２ａを得た（６．７ｇ、収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３８−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５３−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．３８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。

化合物２ａ（６．７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０．７ｍＬ）及び水（３．０３ｍＬ）中に溶解させた。溶液をアルゴンで５分間パージした。パラジウム炭素（湿潤、１０％）（１．０１７ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。水素雰囲気下で一晩、反応物を攪拌した。溶液をセライトに通して濾過し、メタノールで洗い流して濃縮した。得た物質をメタノール及びアセトニトリルで共沸し、得られた油を高真空に直接配置し化合物２ｂ（４．０２ｇ、収率９７％）を得、これを次工程にて直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。

化合物２ｂ（４．０２ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びモノメチルアジペート（３．０３ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６２．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン／メタノール（１５０ｍＬ、５：１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水で洗浄した。得た物質を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をアセトニトリルで共沸し（５ｘ）、次いで３５℃で高真空にポンプで通し、化合物２ｃを得た（６．６６ｇ、収率１００％）。粗物質を、精製することなく次工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．５２−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。

化合物２ｃ（５．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１．５ｍＬ）中で、室温で３時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリルで濃縮し、高真空に配置して粗化合物２ｄを粘着性固体として得た（５．８８ｇ、収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２−１．３７ （ｍ， ３Ｈ）。

化合物２ｄ（５．６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１１８ｍＬ）及び無水メタノール（５８．８ｍＬ）に溶解させた。（５−アミノ−１，３−フェニレン）ジメタノール（２．７０ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（８．７２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空／Ｎ_２下にて乾燥させ、化合物２ｅを得た（２．７９ｇ、収率３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５， （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （３， １Ｈ）， ５．２１−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）。

ジオール２ｅ（１．０ｇ、２．２８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（０．４８２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応物をクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで一度抽出し、合一させた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｆを得た（３６０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．３５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

化合物２ｆ（３６０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．５２ｍＬ）に溶解させ、アセトン／氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（１４６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアセトン／氷浴中で１時間、−１０℃で攪拌した。反応物を冷却ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチした。有機層を氷水で洗浄した後、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して粗化合物２ｇをふわふわした固体として得た（３９０ｍｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．８１分；５．８６分（８分法、５〜９８％）。質量観測値（ＥＳＩ⁻）：６２８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

メシレート２ｇ（３９０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（２６４ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（７．４７ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５１．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で沈殿させ、濾過し、濾塊を水で洗浄した。固体をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濃縮して粗化合物２ｈを得た（５６８ｍｇ、収率１１１％）。生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝６．２３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：８２７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２ｈ（０．５１３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７．７４ｍＬ）に溶解させた。（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）（０．２７６ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウムでクエンチして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物２ｉを得た。ＬＣＭＳ（１５分法）＝９．９３分。

化合物２ｉ（５１４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４４ｍＬ）に溶解させた。５ＭのＨＣｌ水溶液（１．２４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｊを得た（２１０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝４．５６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７１５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２ｊ（２１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９５ｍＬ）及びＤＭＦ（５００のμＬ）に溶解させ、−１０℃まで冷却した（氷−アセトン浴）。ＴＥＡ（５７．２μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（４６．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下で３時間攪拌した。反応物を冷水で−５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を冷却ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、合一させた有機物を冷水で洗浄した（２ｘ）。有機層を無水ナトリウム／硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物２ｋをポンプで高真空に通し、精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．０６分。質量観測値（ＥＳＩ⁻）：７９１．８（Ｍ−Ｈ）⁻。

化合物２ｋ（２３３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．９５ｍＬ）に溶解させた。ＩＧＮモノマーＡ（１０３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を一晩攪拌した。脱イオン水を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（４４ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３

ＩＧＮモノマーＡ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を出発物質がなくなるまで攪拌した。２時間後、室温で出発物質がなくなると、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、次いで層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）により一度で抽出し、合一させた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機（ｏｒｇｎａｉｃ）層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色／茶色粉末を得た。粉末をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）真空下で乾燥させ、還元ＩＧＮモノマーＡを白色固体として得（０．８７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率８７％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２９７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

２ｅのＤＣＭ（８１ｍＬ）及びＤＭＦ（６４．９ｍＬ）溶液（５．５３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（５．０６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．３当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴加した。反応物を１時間攪拌した後、冷水でクエンチした。水及び食塩水で洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色の油を得、この物質をジエチルエーテル中で粉砕し、ビスメシレート２ｍを得た（６．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝４．０１９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５９４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗物質を更に精製することなく、次工程で使用した。

２ｍ（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層（Ｔｈｅｈｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｌａｙｅｒｓ）を合一させ、水（３ｘ６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（４／１）１００／０〜６５／３５）で精製し、所望の生成物２ｎを得た（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７９２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｎ（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６、水付加物の混合物として報告される）： δ １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．３５ − ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ − ４．７２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ４．５１ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ３．８３ − ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ），１．５６ （ｍ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．１４ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例４

２ｍ（０．８８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．６当量）、続いて炭酸カリウム（０．４１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を１２時間攪拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０１３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５

２ｎ（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。黄色の粗油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５））を使用して精製し、所望の還元生成物２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０２１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６

２ｆ（８．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にピリジン（４．５１ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応物を０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、反応物を２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加して層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、白色の粗固体２ｏを、精製することなく次工程で使用した（６．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７０．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｏ（１．７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色の粗油を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．２３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｐ（０．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を０℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分後に反応を完了させて水（２０ｍＬ）でクエンチし、層を抽出して水層をＤＣＭで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合一させ、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して所望の生成物２ｑを得（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを更に精製することなく粗のまま次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３７分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｑ（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮して黄色の粗油２ｒを得（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７３％）、これを更に精製することなく次工程で粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｒ（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０６ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を４０℃まで温めて４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０９７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７

２ｒ（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、続いて０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の粗物質２ｓを油として得（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率８５％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｓ（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０７３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、ＩＧＮモノマーＡ（０．２９ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、３０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．７８ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌ（０．４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８

２ｑ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／４）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物２ｓを得た（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｓ（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（０．００７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．０７ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌ（０．０３５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９

２ｈ（０．８５ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．３ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離して水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を固体として得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して所望の生成物２ｔを得た（０．６４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７１４．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｔ（０．２３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離して有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質２ｎ（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７９２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｎ（０．０２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０

２ｔ（０．０２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてジブロモトリフェニルホスホラン（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させることにより反応を停止し、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、２ｕを得た（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｕ（０．００６ｇ、７．７３のμｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００３ｇ、９．２７のμｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．００２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１

（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ジメタノール３ａ（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴＢＳＣｌ（３．２９ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物３ｂを得た（３．６９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｂ（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｃ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を次工程に粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：３１６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｃ（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。次に合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３ｄ（１．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２０２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｄ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、その後、メタンスルホン酸無水物（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ溶液を反応混合物に添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｅ（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２８０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｅ（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１３．４ｍＬ）溶液に、ＩＧＮモノマーＡ（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温（ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油を精製し、化合物３ｆを得た（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｆ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に反応物を穏やかに３５℃にて５時間加熱した。水で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．１３ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、３ｇ（０．０６３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６、水付加物の混合物として報告） ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４３ − ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．４７ − ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１ Ｈｚ， ０．１５Ｈ）， ４．５０ − ４．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．８９ − ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ − ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

実施例１２

３ｅ（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物３ｈ（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｈ（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。次に反応物を４０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過して水で洗浄した。黄色の粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗固体を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３ｇを黄色粉末（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３

３ｆ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。茶色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３ｈ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｈ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次にＩＧＮモノマーＡ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加して混合物を１０分間攪拌し、その時点で固体を濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に可溶化した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去して黄色の油（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４

３ｂ（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８１ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．７０３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物３ｊ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．０４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：３７６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｊ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１２時間添加した。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチして固体を濾過し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、２０ｍＬ）を溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物３ｋを得た（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１２分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｋ（０．６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、３ｌを得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝７．７９７分（８．０分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｌ（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの塩酸（２．０１ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、光沢のあるオレンジ色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３ｍ（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝５．１６６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｍ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（２ｘ２０ｍＬ）硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて更に、ＲＰＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、所望の生成物３ｎを得た（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物３ｎ（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をＲＰＨＰＬＣ（（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ））により精製し、３ｇを得た（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物３ｇ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び鉄（０．００６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物３ｏを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７０８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告、Ｔ ＝ ３３０Ｋ）： δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ − ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ −３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

実施例１５

４ａ（５．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６．７７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（２．３３６ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水溶液をＤＣＭで抽出し（２ｘ３０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｂを得た（３．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｂ（３．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にピリジン（１．３３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（０．６４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌して飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物４ｃを得た（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝８．２３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｃ（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｄを得た（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝５．２０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｄ（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、続いてメタンスルホン酸無水物（０．５２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質４ｅ（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝５．７分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｅ（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．５５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加して固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０９９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）。

実施例１６

４ｅ（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＩＧＮモノマーＡ（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて過剰の溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｈ（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．１９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７２８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｈ（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加し、次に反応物を４０℃で５時間加熱した。水で反応をクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７

化合物４ｈ（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、４ｆ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得て、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物４ｆ（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＭＡ（４．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨウ化カリウム（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過してＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０６５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８

化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６０％）により精製し、化合物２ｒをふわふわした白色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝７３２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９

化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応混合物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した（２ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６５％）により精製し、２ｓをふわふわした白色固体として得た（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝７３５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０

化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｆを白黄色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１

化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた（２ｘ）。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｈを橙黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝４８０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２

２ｄ（０．０２４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．０１９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を５分間攪拌してＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、続いて３ｏ（０．０５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、室温で２時間、または出発物質がなくなるまで攪拌した。反応物を濃縮して白色沈殿物を形成し、この物質にＭＴＢＥ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過して化合物２ｌを得、次にこの化合物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｌを得た（０．０２３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝９９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３

２ｐ（０．０５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に四臭化炭素（０．０４４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して白色固体を得、これをＭＴＢＥにより粉砕して固体を濾過し、化合物２ｖを得て（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５７％、純度５２％）、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２ｖ（０．０３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させた。濾過して溶媒を除去した後、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｒを得た（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝７３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４

化合物２ｖ（１４．７ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１．０当量、文献に記載の通りに調製：Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，１０，５３５−５４３を参照）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のスラリーに、ＳＯＣｌ_２（１２．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ、２．０当量）を１回で充填した。得られた溶液を３５℃で一晩攪拌して、粘度が高い黄褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、固体を乾燥させて７．５ｇをオフホワイト固体として得た。ＮＭＲにより、Ｂｏｃ保護基の切断が明らかとなった。黒ずんだ濾液に固体の炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を充填し、続いて、重炭酸ナトリウムを更に添加しることによりｐＨを約６〜７に緩衝した。得られた溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１２．７ｇ，０．０５８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、０．５時間攪拌した。濾過した固体（７．５ｇ）を反応混合物に添加し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ、１．７当量）（ｐＨ約６）を添加して、室温で一晩攪拌を続けた。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加してｐＨを６〜７にした。追加のＢｏｃ_２Ｏ（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加して、一晩攪拌を続けた。黒ずんだ反応物を濾過し、若干の沈殿物を除去した。ＤＣＭ層を１ＮのＨＣｌで洗浄して非Ｂｏｃ生成物を除去し、これを塩基性にしてＤＣＭで抽出し、３．０ｇの無色のパリッとした固体（非Ｂｏｃ生成物）を回収した。ＤＣＭ層を食塩水で洗浄し、濃縮して黒ずんだスラッシュにした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２ｗを淡い茶色固体として得た（９．５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。

ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液（０．６Ｍ、６０ｍＬ、１．１５当量）を室温で３０分間攪拌し、次いでアセトン−ドライアイス浴により−６５℃まで冷却した。化合物２ｗ（９．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつゆっくりと添加し（Ｔｉ約−６０℃）、黄褐色のスラリーを得、これを４時間攪拌した。反応物を水（１．３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）でクエンチし、２０分間攪拌した（Ｔｉ〜５℃）。反応物を濾過して酢酸エチル（約９０ｍＬ）で洗い流した。濾液を食塩水で洗浄し、濃縮して２ｘを茶色の油として得た（８．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ： δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。

化合物２ｘ（８．０ｇ、０．０２９モル、１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、氷水浴で冷却した。４ＮのＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリーを濃縮し、溶媒をヘプタンに切り替えた。スラリーを濾過してヘキサンで洗い流し、オーブン（６０℃）で乾燥させて２ｙを薄茶色の固体として得た（５．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）。

２ｄ（０．９６９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．７９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。８分後、２ｙ（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１分間にわたり滴加した。反応物を２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮すると、最少量の溶媒が残った。得られた白色固体をＭＢＴＥで希釈して濾過し、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．６４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Claims (19)

1. 式（１７Ａ）：
   

   

   の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）
   

   

   の化合物を式（ｄ_１）
   

   

   のモノマー化合物と反応させることを含み、
   式中、
   Ｘ_３は−Ｃｌであり、
   Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
2. 前記式（１４Ａ）の化合物をアルコール活性化剤およびアゾジカルボキシレートの存在下において式（ｄ_１）のモノマーと反応させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記アルコール活性化剤が、トリフェニルホスフィンである、請求項２に記載の方法。
4. 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
5. 前記式（１４Ａ）の化合物を前記式（ｄ_１）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（１７Ａ’）：
   

   

   の化合物を形成させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. Ｐ_３はアミン保護基であり、
   前記式（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７Ａ’）：
   

   

   の化合物を形成させる工程を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
7. 式（１８Ａ）
   

   

   の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７Ａ）：
   

   

   の化合物を式（ｂ１）：
   

   

   のモノマーと反応させることを含み、
   式中、
   Ｘ_３は−Ｃｌであり、
   Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
8. 前記式（１７Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ｂ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項７に記載の方法。
9. 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項８に記載の方法。
10. 式（１８Ａ）
    

    

    の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
    （１）式（１４Ａ）
    

    

    の化合物を式（ｂ１）
    

    

    のモノマー化合物と反応させて、式（１６Ａ）：
    

    

    の化合物またはその塩を形成させる工程と、
    （２）前記式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）：
    

    

    の還元モノマーと反応させて、式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成させる工程と、を含み、
    式中、
    Ｘ_３は−Ｃｌであり、
    Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
11. 式（１８Ａ）
    

    

    の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
    （１）式（１４Ａ）
    

    

    の化合物を式（ｄ_１）
    

    

    の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７Ａ）：
    

    

    の化合物またはその塩を形成させる工程と、
    （２）前記式（１７Ａ）の化合物を式（ｂ１）：
    

    

    のモノマーと反応させて、式（１８Ａ）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成させる工程と、を含み、
    式中、
    Ｘ_３は−Ｃｌであり、
    Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、前記方法。
12. 前記式（１７Ａ）の化合物を前記式（ｂ１）のモノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させ、式（ＩＡ）：
    

    

    の化合物を形成させる、請求項７、８、９、または１１に記載の方法。
13. Ｐ_３はアミン保護基であり、
    前記式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（ＩＡ）：
    

    

    の化合物を形成させる、請求項７、８、９、または１１に記載の方法。
14. 式（ＩＡ）
    

    

    の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
    （１）式（１４Ａ）
    

    

    の化合物を式（ａ_１）
    

    

    のモノマー化合物と反応させて、式（１９Ａ）：
    

    

    の化合物またはその塩を形成させる工程と、
    （２）前記式（１９Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）：
    

    

    の化合物またはその塩を形成させる工程と、
    （３）前記式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ_１）：
    

    

    のモノマーと反応させて前記式（ＩＡ）の化合物を形成させる工程と、を含み、
    式中、
    Ｘ_３は−Ｃｌである、前記方法。
15. 前記式（１４Ａ）の化合物またはその塩を、
    （１）塩素化試薬を式（２Ａ）
    

    

    の化合物と反応させて式（１３Ａ）：
    

    

    の化合物またはその塩を形成させる工程（式中、Ｐ _１ はアルコール保護基である）と、
    （２）前記式（１３Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を形成させる工程と、
    を含む方法により調製する、請求項１〜６および１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記式（２Ａ）の化合物を、式（１Ａ）
    

    

    の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより調製する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記式（ＩＡ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＩＢ）
    

    

    の化合物または製薬上許容できるその塩を形成させる、請求項１２、１３または１４に記載の方法。
18. 前記還元剤が、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記還元剤が、Ｆｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌである、請求項１８に記載の方法。

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