RU2338747C2 - ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2338747C2 RU2338747C2 RU2005133442/04A RU2005133442A RU2338747C2 RU 2338747 C2 RU2338747 C2 RU 2338747C2 RU 2005133442/04 A RU2005133442/04 A RU 2005133442/04A RU 2005133442 A RU2005133442 A RU 2005133442A RU 2338747 C2 RU2338747 C2 RU 2338747C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- formula
- compound
- layer
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- JIDDDPVQQUHACU-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LPQDFASZRNIYMD-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=O)=C1[N+]([O-])=O LPQDFASZRNIYMD-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N naled Chemical compound COP(=O)(OC)OC(Br)C(Cl)(Cl)Br BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 0 C[C@](CCC1)(C=Nc(c2c3)cc(O*CNCCN*Oc(cc(c4c5)N=C[C@](CCC6)N6C4=O)c5OC)c3OC)N1C2=O Chemical compound C[C@](CCC1)(C=Nc(c2c3)cc(O*CNCCN*Oc(cc(c4c5)N=C[C@](CCC6)N6C4=O)c5OC)c3OC)N1C2=O 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- LQDGLTOVYOUCRG-QMMMGPOBSA-N (6as)-3-hydroxy-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical class N1=C[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 LQDGLTOVYOUCRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical class N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- UQVNRKBFAXNOGA-OHLDGCSVSA-N (Z)-tomaymycin Chemical compound CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C/C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-OHLDGCSVSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N sibiromycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](NC)[C@H](C)O[C@H]1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1N[C@H](O)[C@H]1N2C=C(\C=C\C)C1 RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N sibiromycin Natural products OC1C(O)(C)C(NC)C(C)OC1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1NC(O)C1N2C=C(C=CC)C1 RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина общей формулы
где n=2-10. Фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ их получения. Соединения обладают противоопухолевой активностью и могут применяться в медицине. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинам, полезным в качестве потенциальных противоопухолевых средств. Это изобретение относится к способу получения новых пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов, полезных в качестве противоопухолевых средств. Более конкретно, изобретение предлагает способ получения 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-онов] с изменяющейся длиной алифатической цепи, а также описывает противораковую (противоопухолевую) активность. Структурная формула новых пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов является следующей, где n=2-10.
Предшествующий уровень техники
Пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепиновые противоопухолевые антибиотики общеизвестны как соединения класса антрамицина. В последние несколько лет проявляется растущий интерес к разработке новых пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов (ПБД). Эти антибиотики ковалентно взаимодействуют с ДНК, образуя N2-аддукты гуанина, которые лежат внутри малой бороздки двухцепочечной ДНК, посредством аминальной связи, неустойчивой к действию кислот, с электрофильным имином в положении N10-C11. (S. Kunimoto et al., J. Antibiot., 1980, 33, 665; K.W. Kohn and C.L. Speous, J. Mol. Biol., 1970, 51, 551; L.H. Hurley et al., Biochem. Biophys. Acta., 1977, 475, 521; D.J. Kaplan and L.H. Hurley, Biochemistry, 1981, 20, 7572). Молекулы имеют правостороннюю закрученность, которая позволяет им следовать кривизне малой бороздки В-формы двухцепочечной ДНК, охватывая три пары оснований. Недавно были разработаны димеры ПБД, содержащие две С2-экзо-метилензамещенные субъединицы DC-81, связанные в положении C-8 инертным пропандиоксидным линкером (S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 737). Недавней разработкой стала связка двух единиц ПБД в положениях С-8 с образованием бифункциональных алкилирующих реагентов, способных сшивать ДНК. (D.E. Thruston et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8141-8147). Недавно были синтезированы несшитые смешанные имин-амидные димеры ПБД, имеющие значительную способность связывать ДНК и сильную противоопухолевую активность (A. Kamal et al., US Pat. 636233, 26.03.2002; A. Kamal et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4679).
Природные пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепины принадлежат к группе противоопухолевых антибиотиков, производимых видом Streptomyces. Недавно появилось много побудительных причин для синтеза ПБД систем, так как они могут узнавать и связывать определенные последовательности ДНК. Примеры природных ПБД включают антрамицин, DC-81, томаимицин, сибиромицин и неотрамицин.
Однако клинической эффективности этих антибиотиков мешают несколько ограничений, таких как плохая растворимость в воде, кардиотоксичность, развитие устойчивости к лекарственному средству и метаболическая инактивация.
Цели изобретения
Основной целью настоящего изобретения является предложение новых пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов, полезных в качестве противоопухолевых средств.
Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтических композиций, содержащих новые пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепины, полезные в качестве противораковых средств.
Еще одной целью настоящего изобретения является предложение способа получения новых пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов.
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепины формулы VI, где n=2-10, и способ их получения.
Подробное описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает аналоги 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-она] формулы (VI)
где n=2-10.
Другой вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=2)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=3)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=4)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=5)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=6)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=7)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=8)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=9)
Еще один вариант осуществления изобретения касается новых пирролобензодиазепинов структурной формулы, представленной ниже, (n=10)
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения аналогов 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-она] формулы (VI), причем способ включает стадии:
a) взаимодействие соединения формулы (I) с 1,2-дибромэтаном в смешивающемся с водой органическом растворителе в присутствии основания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20-48 часов,
b) выливание реакционной смеси стадии (a) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя и отбрасывание водного слоя,
c) упаривание этилацетатного слоя стадии (b), чтобы получить остаток, который далее очищают, чтобы получить чистое соединение формулы (II),
d) выдерживание раствора соединения формулы (II) в кетонном растворителе в присутствии основания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20-48 часов,
e) выливание реакционной смеси стадии (d) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя, упаривание этилацетатного слоя, чтобы получить остаток, очистку остатка, чтобы получить соединение формулы (IV),
f) растворение соединения формулы (IV) в спирте, добавление дигидрата хлорида олова(II) и кипячение с обратным холодильником в течение 0,5-1,5 часа,
g) доведение рН реакционной смеси стадии (f) до 8,0 раствором бикарбоната щелочного металла,
h) экстракцию раствора с рН 8,0 стадии (g) этилацетатом, отделение этилацетатного экстракта, сушку этилацетатного экстракта над безводным сульфатом натрия, фильтрование и упаривание этилацетатного раствора, чтобы получить неочищенное соединение формулы (V),
i) растворение соединения формулы (V) стадии (h) в смеси ацетонитрил-вода, добавление хлорида ртути, оксида ртути и перемешивание в течение 6-12 часов при температуре окружающей среды,
j) упаривание органического слоя стадии (i), разбавление остатка этилацетатом, добавление насыщенного раствора бикарбоната при комнатной температуре, фильтрование через слой целита, промывание слоя этилацетатом, чтобы получить прозрачный фильтрат; и
k) упаривание фильтрата стадии (j), чтобы получить остаток, который очищают, пропуская через колонку силикагеля, с получением чистого соединения формулы (VI).
В другом варианте осуществления изобретения используемое основание выбирают из группы, состоящей из карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
В другом варианте осуществления изобретения используемый кетонный растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
В другом варианте осуществления изобретения используемый спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно метанола.
Еще один вариант изобретения предлагает фармацевтическую композицию, полезную в качестве противоопухолевого средства, причем композиция содержит эффективное количество одного или нескольких аналогов 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-она] формулы (VI).
В еще одном варианте осуществления изобретения композиция необязательно содержит фармацевтически приемлемые добавки.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию вводят млекопитающим, включая людей.
В еще одном варианте осуществления изобретения композиция может быть введена перорально, системно или любыми другими известными способами.
Способ получения пирроло[2,1-е][1,4]бензодиазепинов формулы VI представлен на чертеже, сопровождающем описание, где n=2-10; способ включает: взаимодействие диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-гидрокси-5-метокси-2-нитробензоил]-2-карбоксальдегида формулы I с дибромалканами в апротонном смешивающемся с водой органическом растворителе, таком как ацетон, ТГФ и ДМФА, в присутствии слабого неорганического основания, такого как К2СО3, CsCO3 и ВаСО3, при температуре до температуры кипения с обратным холодильником в течение до 48 часов, взаимодействие диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(n-бромалкокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II с пиперазином формулы III в присутствии слабых неорганических оснований, таких как K2СО3, CsCO3 и ВаСО3, и в присутствии апротонных смешивающихся с водой органических растворителей при температуре до температуры кипения с обратным холодильником в течение до 48 часов, выделение диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV, где n=2-10, обычными методами, восстановление нитросоединения формулы IV SnCl2·2H2O в присутствии органического растворителя при температуре до температуры кипения с обратным холодильником, выделение диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V, где n=2-10, обычными методами, взаимодействие аминосоединения формулы V с известными реагентами, удаляющими защиту, с получением новых пирроло[2,1-е][1,4]бензодиазепинов формулы VI, где n имеет значения, указанные выше.
Предшественник, диэтилтиоацеталь (2S)-N-(4-гидрокси-2-метокси-2-нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (промежуточные соединения DC-81), получают методом, описанным в литературе (D.E. Thurston et al., Synthesis, 1990, 81).
Некоторые типичные соединения формулы VI настоящего изобретения приведены ниже.
1) 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он].
2) 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он].
3) 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он].
Эти новые аналоги димеров пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина, связанных через пиперазин в положениях С-8, показали перспективную противораковую активность в различных линиях клеток. Синтезированные молекулы имеют очень большое биологическое значение из-за возможного последствия селективного ДНК связывания. Это привело к разработке и синтезу новых представителей того же класса, как показано на схеме 1, который включает:
1. Образование простой эфирной связи в положении С-8 промежуточных соединений DC-81 с пиперазином.
2. Кипячение реакционной смеси в течение 24-48 часов.
3. Синтез С-8-связанных димерных иминов ПБД с активностью противоопухолевых антибиотиков.
4. Очистку колоночной хроматографией с использованием различных растворителей, таких как этилацетат, гексан, дихлорметан и метанол.
Способ получения новых несшитых пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепинов раскрыт и заявлен в совместно рассматриваемой заявке заявителей.
Следующие примеры приведены для иллюстрации и, следовательно, не должен быть истолкованы как ограничение объема изобретения.
Краткое описание чертежа, который представляет схематическую диаграмму получения соединения общей формулы VI(a-i).
Пример 1
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-(4-гидрокси-5-метокси-2-нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (800 мг, 2 ммоль), 1,2-дибромэтана (940 мг, 2,5 ммоль) и К2СО3 (828 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (40 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc-гексан (7:3)), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-[4-(2-бромэтокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II.
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,20-1,4 (м, 6Н), 1,75-2,2 (м, 4Н), 2,6-2,9 (м, 4Н), 3,20-3,33 (м, 2Н) 3,67 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,37 (т, 2Н), 4,62-4,78 (м, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н).
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(3-бромэтокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II (507 мг, 1 ммоль), пиперазина (0,043 мг, 0,5 ммоль) формулы III и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (9:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида].
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,29-1,41 (м, 12H), 1,7-2,39 (м, 8H), 2,60-2,90 (м, 20H), 3,17-3,3 (м, 4H), 3,92 (с, 6H), 4,2 (т, 4H), 4,60-4,70 (м, 2H), 4,81 (д, 2H), 6,8 (с, 2H), 7,7 (с, 2H).
Масс-спектрометрия с бомбардировкой быстрыми атомами (FAB MS): 939 (М+Н)+.
Диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV (939 мг, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль) и кипятили с обратным холодильником 1,5 часа. Реакционную смесь затем осторожно доводили до рН 8 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и получали неочищенный диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида].
Раствор диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V (879 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль), HgO (686 мг, 3,18 ммоль) в CH3CN/H2O (3:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 часов до тех пор, пока ТСХ (EtOAc) не покажет полную потерю исходного материала. Затем органический слой упаривают в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом. К образующемуся раствору медленно добавляли насыщенный NaHCO3 при комнатной температуре и смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и получали неочищенный 1,1'-{[(бисэтан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он] формулы VIa, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, чтобы удалить следы солей ртути, затем смесью CHCl3-метанол (9:1).
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,92-2,42 (м, 8H), 2,60-2,95 (м, 12H), 3,2-3,88 (м, 6H), 3,92 (с, 6H), 4,14-4,28 (м, 4H), 6,76 (с, 2H), 7,5 (с, 2H), 7,66 (д, 2H).
FAB MS: 631 (М+Н)+.
Пример 2
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-(4-гидрокси-5-метокси-2-нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (400 мг, 1 ммоль), 1,3-дибромпропана (502 мг, 2,5 ммоль) и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc-гексан (7:3)), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-[4-(4-бромпропокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II.
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,25-1,4 (м, 6H), 1,85-2,35 (м, 4H), 2,38-2,5 (м, 2H), 2,6-2,9 (м, 4H), 3,18-3,33 (м, 2H), 3,64 (т, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,29 (т, 2H), 4,67-4,78 (м, 1H), 4,83 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,7 (с, 1H).
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(4-бромпропокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II (520 мг, 1 ммоль), пиперазина (0,043 мг, 1 ммоль) формулы III и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (9:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV.
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,3-1,42 (м, 12H), 1,9-2,32 (м, 8H), 2,47-2,6 (м, 4H), 2,7-2,9 (м, 24H), 3,2-3,3 (м, 4H), 3,95 (с, 6H), 4,1-4,2 (т, 4H), 4,62-4,75 (м, 2H), 4,82 (д, 2H), 6,75 (с, 2H), 7,67 (с, 2H).
FAB MS: 967 (М+Н)+.
Диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV (966 мг, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль) и кипятили с обратным холодильником 1,5 часа. Реакционную смесь затем осторожно доводили до рН 8 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и получали неочищенный диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V.
Раствор диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V (907 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль), HgO (687 мг, 3,18 ммоль) в CH3CN/H2O (3:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 часов до тех пор, пока ТСХ (EtOAc) не покажет полную потерю исходного материала. Затем органический слой упаривают в вакууме и остаток разбавляют EtOAc. К образующемуся раствору медленно добавляли насыщенный NaHCO3 при комнатной температуре и смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и получали неочищенный 1,1'-{[(биспропан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он] формулы VIb, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, чтобы удалить следы солей ртути, затем смесью CHCl3-метанол (9:1).
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,92-2,37 (м, 8H), 2,57-2,8 (м, 16H), 3,32-3,75 (м, 6H), 3,95 (с, 6H), 4,12-4,45 (м, 4H), 6,85 (с, 2H), 7,52 (с, 2H), 7,82 (д, 2H).
FAB MS: 659 (М+Н)+.
Пример 3
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-гидрокси-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (400 мг, 1 ммоль), 1,4-дибромбутана (540 мг, 2,5 ммоль) и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc-гексан (7:3)), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-[4-(5-бромбутанокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II.
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,3-1,45 (м, 6H), 1,88-2,38 (м, 4H), 2,69-2,88 (м, 8H), 3,20-3,33 (м, 2H), 3,51 (т, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,16 (т, 2H), 4,63-4,76 (м, 1H), 4,86 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 7,67 (с, 1H).
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(5-бромбутанокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы II (53 мг, 1 ммоль), пиперазина (0,043 мг, 1 ммоль) формулы III и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствует ТСХ (EtOAc), реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя дало неочищенный продукт, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (9:1), и получали чистый диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV.
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,30-1,43 (м, 12H), 2,74-2,35 (м, 12H), 2,51-2,66 (м, 16H), 3,20-3,3 (м, 4H), 3,97 (с, 6H), 4,12 (т, 4H), 4,64-4,76 (м, 2H), 4,87 (д, 2H), 6,84 (с, 2H), 7,66 (с, 2H).
FAB MS: 995 (М+Н)+.
Диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы IV (730 мг, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль) и кипятили с обратным холодильником 1,5 часа. Реакционную смесь затем осторожно доводили до рН 8 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и получали неочищенный диэтилтиоацеталь 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V.
Раствор диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы V (935 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль HgO (687 мг, 3,18 ммоль) в CH3CN/H2O (3:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 часов до тех пор, пока ТСХ (EtOAc) не показывала полное исчезновение исходного материала. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом. К образующемуся раствору медленно добавляли насыщенный NaHCO3 при комнатной температуре и смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и получали неочищенный 1,1'-{[(бисбутан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11aS)-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-он] формулы VIc, который далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, чтобы удалить следы солей ртути, затем смесью CHCl3-метанол (9:1).
1Н-ЯМР: (CDCl3) δ 1,78-2,24 (м, 8H), 2,30-2,75 (м, 20H), 3,4-3,7 (м, 6H), 3,92 (с, 6H), 4,1-4,23 (м, 4H), 6,73 (с, 2H), 7,48 (с, 2H), 7,60 (д, 2H).
FAB MS: 687 (М+Н)+.
Биологическая активность: изучение in vitro биологической активности проведено в Национальном Институте Рака (США).
Цитотоксичность: Соединения VIa-d оценивали in vitro по отношению к шестидесяти опухолевым клеткам человека, происходящим из девяти типов рака (лейкоз, меланома, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, ЦНС, яичников, простаты и молочной железы). Для каждого соединения измеряли кривые зависимости доза-эффект по каждой линии клеток минимум для пяти концентраций при десятикратном разбавлении. Использовали протокол 48-часового непрерывного действия лекарства и анализ белка сульфородамин В (SRB) для оценки жизнеспособности или роста клеток. Вычисляли концентрации, вызывающие 50% ингибирование роста клеток (ИР50), полное ингибирование роста клеток (ПИР, 0% роста) и 50% гибель клеток (ЛК50, -50% рост), в сравнении с контролем. Среднеграфические значения средней точки log10ПИР и log10ЛК50, а также log10ИР50 перечислены в таблице 1. Как демонстрируют среднеграфические примеры, соединение VIc проявляет интересный профиль активности и селективности для разных линий клеток. Среднеграфические значения средней точки log10ПИР и log10ЛК50 показали картину, подобную картине для среднеграфических значений средней точки log10ИР50.
|
Таблица 1
Среднеграфические значения средней точки log 10 ИР50, log 10 ПИР и log 10 ЛК50 данных по in vitro цитотоксичности соединений VIa-d для линий опухолевых клеток человека |
|||
| Соединение | log 10 ИР50 | log 10 ПИР | log 10 ЛК50 |
| VIa | -4,69 | -4,16 | -4,03 |
| VIb | -5,19 | -4,22 | -4,01 |
| VIc | -7,70 | -5,95 | -4,47 |
| VId | -5,14 | -4,26 | -4,04 |
Противораковая in vitro активность четырех представителей соединений VI дана в таблице 2. Сравнение данных таблицы 2 выявляет важное значение алканового линкера. По мере того как алкановый линкер увеличивается с двух до четырех атомов углерода цитотоксическая активность умеренно растет. Четырехуглеродный линкер соединения VIc придает подходящее соответствие малой бороздке двойной спирали ДНК, и это соединение показывает немного более высокую активность в ряду соединенений VIa-d.
|
Таблица 2
Значения log 10 ЛК50 (концентрация в мол/л, вызывающая 50% летальность) для соединений VIa-d |
||||||||
| Рак | Соединение VIa | Соединение VIb | Соединение VIc | Соединение VId | ||||
| ИР50 | ЛК50 | ИР50 | ЛК50 | ИР50 | ЛК50 | ИР50 | ЛК50 | |
| Лейкоз | ||||||||
| HL-60(TB) | -5,49 | -4,00 | -6,66 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,38 | -4,00 |
| К-62 | -4,58 | -4,00 | -5,76 | -4,00 | -7,63 | -4,00 | -5,46 | -4,20 |
| MOLT-4 | -5,68 | -4,10 | -6,50 | -4,08 | -8,00 | -4,00 | -4,79 | -4,00 |
| RPMI-8226 | -6,08 | -4,33 | -6,73 | -4,00 | -7,81 | -4,60 | -5,59 | -4,54 |
| SR | -6,68 | -5,21 | - | - | -8,00 | -5,62 | -5,37 | -4,00 |
| Немелкоклеточный рак легких | ||||||||
| A549/ATCC | -4,10 | -4,00 | -4,37 | -4,00 | -7,23 | -4,00 | -4,66 | -4,00 |
| EKVX | -4,00 | -4,00 | -4,47 | -4,00 | -6,63 | -4,00 | -4,33 | -4,00 |
| HOP-62 | -4,46 | -4,00 | -5,14 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -4,00 | -4,00 |
| HOP-92 | -4,68 | -4,00 | -6,81 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,46 | -4,00 |
| HCI-H226 | -4,80 | -4,00 | -4,34 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,30 | -4,00 |
| HCI-H23 | -4,76 | -4,00 | -4,89 | -4,00 | -8,00 | -5,59 | -5,18 | -4,00 |
| HCI-H322 | -4,51 | -4,00 | -4,57 | -4,00 | -7,59 | -4,00 | -4,65 | -4,00 |
| HCI-H460 | -4,95 | -4,00 | -5,37 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,49 | -4,00 |
| HCI-H522 | -4,94 | -4,00 | -6,40 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,47 | -4,00 |
| Толстая кишка | ||||||||
| COLO 205 | -4,66 | -4,00 | -5,34 | -4,00 | -7,99 | -6,26 | -5,49 | -4,00 |
| HCC-2998 | - | - | -4,73 | -4,04 | -7,95 | -4,00 | -5,69 | -4,29 |
| HCT-116 | -4,47 | -4,00 | -4,92 | -4,00 | -6,42 | -4,00 | -4,00 | -4,00 |
| HCT-15 | -4,39 | -4,00 | -4,25 | -4,00 | -7,92 | -6,37 | -4,25 | -4,00 |
| HT-29 | -4,58 | -4,00 | -4,46 | -4,00 | -7,89 | -4,00 | -5,02 | -4,00 |
| KM-12 | -4,70 | -4,04 | -4,64 | -4,00 | -7,84 | -4,67 | -5,25 | -4,00 |
| SW-620 | -4,68 | -4,00 | -6,23 | -4,00 | - | - | -5,49 | -4,00 |
| ЦНС | ||||||||
| SF-268 | -4,95 | -4,00 | -5,52 | 4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,44 | -4,00 |
| SF-295 | -5,06 | -4,00 | -4,99 | -4,00 | -8,00 | -4,69 | -5,30 | -4,00 |
| SF-539 | -4,97 | -4,00 | -6,21 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,44 | -4,00 |
| SNB-19 | -4,75 | -4,00 | -5,06 | -4,00 | -8,00 | -4,44 | -4,00 | -4,00 |
| SNB-75 | -4,23 | -4,00 | -4,61 | -4,00 | -7,94 | -4,00 | -4,51 | -4,00 |
| U251 | -4,87 | -4,00 | -5,41 | -4,00 | -8,00 | -4,41 | -5,47 | -4,00 |
| Меланома | ||||||||
| MALME-3M | -5,46 | -4,17 | -5,39 | 4,00 | -8,00 | -7,41 | - | - |
| LOXIMVI | - | - | - | - | - | - | -5,61 | -4,00 |
| M14 | -4,61 | -4,00 | -5,55 | -4,00 | -7,60 | -4,17 | -4,76 | -4,00 |
| SK-MEL-2 | -4,57 | 4,00 | -4,82 | -4,00 | -7,34 | -4,00 | - | - |
| SK-MEL-28 | -4,22 | -4,00 | -4,48 | -4,00 | -7,69 | -4,00 | -4,71 | -4,00 |
| SK-MEL-5 | -4,75 | -4,00 | -5,66 | -4,50 | -7,86 | -6,68 | -5,48 | -4,00 |
| UACC-257 | -4,49 | -4,00 | -4,45 | -4,00 | -7,65 | - | -4,75 | -4,00 |
| UACC-62 | -4,83 | -4,00 | -4,68 | -4,00 | -8,00 | -7,35 | -5,64 | -4,00 |
| Яичники | ||||||||
| IGROVI | -4,21 | -4,00 | -5,26 | -4,00 | -6,79 | -4,00 | -5,13 | -4,00 |
| OVCAR-3 | -4,68 | -4,00 | -5,47 | -4,00 | -7,91 | -4,00 | -5,32 | -4,00 |
| OVCAR-4 | -4,00 | -4,00 | -4,13 | -4,00 | -7,11 | -4,00 | -5,38 | -4,00 |
| OVCAR-5 | -4,65 | -4,00 | -5,06 | -4,00 | -7,92 | -4,00 | -5,33 | -4,00 |
| OVCAR-8 | -4,58 | -4,00 | -4,48 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -4,67 | -4,00 |
| SK-OV-3 | -4,00 | -4,00 | - | - | - | -4,00 | - | - |
| Почки | ||||||||
| 786-0 | -4,84 | -4,00 | -5,30 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,61 | -4,00 |
| А498 | -4,29 | -4,00 | -5,73 | -4,00 | -6,89 | - | -5,00 | -4,00 |
| ACHN | -4,82 | -4,00 | -4,47 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -4,63 | -4,00 |
| CAKI-1 | -5,04 | -4,00 | -4,65 | -4,00 | -8,00 | -4,28 | -5,77 | -4,00 |
| RXF 393 | -4,23 | -4,00 | -5,68 | -4,09 | -7,54 | -4,00 | -8,00 | -5,09 |
| SN12C | -4,90 | -4,00 | -4,44 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,66 | -4,00 |
| TK-10 | -4,63 | -4,00 | -5,10 | -4,00 | -7,69 | -4,00 | - | -4,00 |
| UO-31 | -4,12 | -4,00 | -4,27 | -4,00 | -6,65 | -4,00 | -4,00 | -4,00 |
| Простата | ||||||||
| PC-3 | -4,44 | -4,00 | -5,53 | -4,00 | -7,02 | -4,00 | -5,41 | -4,00 |
| DU-145 | -4,36 | -4,00 | -5,62 | -4,00 | -7,60 | -4,00 | -5,37 | -4,00 |
| Молочная железа | ||||||||
| MCF7 | -4,88 | -4,00 | -6,01 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,69 | -4,00 |
| NCI/ADR-RES | -4,00 | -4,00 | -4,00 | -4,00 | -6,47 | -4,00 | -4,00 | -4,00 |
| MDA-MB-231/ATCC | -4,67 | -4,00 | -4,52 | -4,00 | -7,47 | -4,43 | -5,42 | -4,00 |
| HS578T | -4,34 | -4,00 | -6,13 | -4,00 | -7,30 | -4,00 | -5,12 | -4,00 |
| MDA-MB-435 | -4,71 | -4,08 | -5,37 | -4,09 | -7,87 | -7,15 | -5,37 | -4,00 |
| BT-549 | -4,56 | -4,00 | -5,77 | -4,00 | -7,68 | -4,00 | -5,31 | -4,00 |
| T-47D | -4,57 | -4,00 | -5,16 | -4,00 | -8,00 | -4,00 | -5,00 | -4,00 |
Claims (18)
1. Производные пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина формулы (VI)
где n=2-10.
2. Способ получения соединений по п.1, который включает стадии:
а) взаимодействие диэтилтиоацеталя (2S)-N-(4-гидрокси-5-метокси-2-нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I формулы (I)
с дибром(С2-С10)алканом в смешивающемся с водой органическом растворителе в присутствии основания при температуре кипения в течение 20-48 ч,
b) выливание реакционной смеси стадии (а) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя и отбрасывание водного слоя,
c) упаривание этилацетатного слоя стадии (b) для получения остатка, который затем очищают с получением чистого диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(n-бромалкокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы (II),
где n=2-10;
d) выдерживание раствора соединения формулы (II) и
пиперазина (III) в кетонном растворителе в присутствии основания при температуре кипения в течение 20-48 ч,
e) выливание реакционной смеси стадии (d) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя, упаривание
этилацетатного слоя с получением остатка, очистку остатка для получения диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11аS)-7-метокси-2-нитробензоилпирролидин-2-карбоксальдегида] формулы (IV),
где n=2-10;
f) растворение соединения формулы (IV) в спирте, добавление дигидрата хлорида олова (II) и кипячение в течение 0,5-1,5 ч,
g) доведение рН реакционной смеси стадии (f) до 8,0 раствором бикарбоната щелочного металла,
h) экстракцию раствора с рН 8,0 стадии (g) этилацетатом, отделение этилацетатного экстракта, сушку этилацетатного экстракта над безводным сульфатом натрия, фильтрование и упаривание этилацетатного раствора с получением неочищенного диэтилтиоацеталя 1,1'-{[(бисалкан-1,N-диил)пиперазин]диокси}бис[(11аS)-7-метокси-2-аминобензоилпирролидин-2-карбоксальдегида формулы (V),
где n=2-10;
i) растворение соединения формулы (V) стадии (h) в смеси ацетонитрил-вода, добавление хлорида ртути, оксида ртути и перемешивание в течение 6-12 ч при температуре окружающей среды,
j) упаривание органического слоя стадии (i), разбавление остатка этилацетатом, добавление насыщенного раствора бикарбоната при комнатной температуре, фильтрование через слой целита, промывание слоя этилацетатом для получения прозрачного фильтрата; и
k) упаривание фильтрата стадии (j) для получения остатка, который очищают, пропуская через колонку силикагеля, с получением чистого соединения формулы (VI) по п.1.
3. Способ по п.2, где на стадии (а) используемое основание выбирают из группы, состоящей из карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
4. Способ по п.2, где на стадии (d) используемый кетонный растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
5. Способ по п.2, где на стадии (d) используемое основание выбирают из группы, состоящей из карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
6. Способ по п.2, где на стадии (f) используемый спирт выбирают из метанола, этанола и изопропанола.
7. Способ по п.6, где используемый спирт является метанолом.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая эффективное количество соединения формулы (VI) по п.1.
9. Композиция по п.8, где композиция необязательно содержит фармацевтически приемлемые добавки.
10. Производное пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина формулы (VIc):
11. Способ получения соединения по п.10, который включает стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (I)
с 1,4-дибромбутаном в смешивающемся с водой органическом растворителе в присутствии основания при температуре кипения в течение 20-48 ч,
b) выливание реакционной смеси стадии (а) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя и отбрасывание водного слоя,
c) упаривание этилацетатного слоя стадии (b) для получения остатка, который далее очищают для получения чистого соединения формулы (II),
где n=4;
d) выдерживание раствора соединения формулы (II) и пиперазина в кетонном растворителе в присутствии основания при температуре кипения в течение 20-48 ч,
e) выливание реакционной смеси стадии (d) в воду, экстракцию этилацетатом, отделение этилацетатного слоя, упаривание этилацетатного слоя с получением остатка, очистку остатка с получением соединения формулы (IV),
где n=4;
f) растворение соединения формулы (IV) в спирте, добавление дигидрата хлорида олова (II) и кипячение в течение 0,5-1,5 ч,
g) доведение рН реакционной смеси стадии (f) до 8,0 раствором бикарбоната щелочного металла,
n) экстракцию раствора с рН 8,0 стадии (g) этилацетатом, отделение этилацетатного экстракта, сушку этилацетатного экстракта над безводным сульфатом натрия, фильтрование и упаривание этилацетатного раствора для получения неочищенного соединения формулы (V),
где n=4;
i) растворение соединения формулы (V) стадии (h) в смеси ацетонитрил-вода, добавление хлорида ртути, оксида ртути и перемешивание в течение 6-12 ч при температуре окружающей среды,
j) упаривание органического слоя стадии (i), разбавление остатка этилацетатом, добавление насыщенного раствора бикарбоната при комнатной температуре, фильтрование через слой целита, промывание слоя этилацетатом для получения прозрачного фильтрата; и
k) упаривание фильтрата стадии (j) для получения остатка, который очищают, пропуская через колонку силикагеля, с получением чистого соединения формулы (VIc) по п.10.
12. Способ по п.11, где на стадии (а) используемое основание выбирают из группы, состоящей из карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
13. Способ по п.11, где на стадии (d) используемый кетонный растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
14. Способ по п.11, где на стадии (d) используемое основание выбирают из группы, состоящей из карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
15. Способ по п.11, где на стадии (f) используемый спирт выбирают из метанола, этанола и изопропанола.
16. Способ по п.15, где используемый спирт является метанолом.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая эффективное количество соединения формулы (VIc) по п.10.
18. Композиция по п.17, где композиция необязательно содержит фармацевтически приемлемые добавки.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005133442/04A RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005133442/04A RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005133442A RU2005133442A (ru) | 2006-05-10 |
| RU2338747C2 true RU2338747C2 (ru) | 2008-11-20 |
Family
ID=36657022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005133442/04A RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2338747C2 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2621035C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения конъюгатов |
| RU2683325C2 (ru) * | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| RU2772513C2 (ru) * | 2017-04-20 | 2022-05-23 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных |
| US11760759B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-09-19 | Immunogen, Inc. | Process for preparing substituted indolines |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180038460A (ko) | 2015-07-21 | 2018-04-16 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126006C1 (ru) * | 1993-07-29 | 1999-02-10 | Американ Цианамид Компани | Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
| RU2213094C2 (ru) * | 1997-07-30 | 2003-09-27 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Трициклические соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
-
2003
- 2003-03-31 RU RU2005133442/04A patent/RU2338747C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126006C1 (ru) * | 1993-07-29 | 1999-02-10 | Американ Цианамид Компани | Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
| RU2213094C2 (ru) * | 1997-07-30 | 2003-09-27 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Трициклические соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KAMAL at al. "Synthesis of C-8 Alkylamino Substituted Pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines as Potential Anti-Cancer Agents" Med. Chem. Lett. v 12, 2002, p 1917-19. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683325C2 (ru) * | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| RU2621035C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения конъюгатов |
| RU2631498C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-09-25 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| RU2748733C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2021-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| RU2772513C2 (ru) * | 2017-04-20 | 2022-05-23 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных |
| US11760759B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-09-19 | Immunogen, Inc. | Process for preparing substituted indolines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005133442A (ru) | 2006-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2520898C (en) | Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof | |
| US20050222131A1 (en) | C2-fluoro pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepine dimers | |
| US20130131336A1 (en) | Carbazole linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazefine hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof | |
| EP1608663B1 (en) | Pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| US8153627B2 (en) | Quinazoline linked pyrrolo[2,1-C][1, 4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof | |
| EP1070057B1 (en) | Use of 7-acyltaxols for the treatment of multidrug resistant cells | |
| NZ547370A (en) | Vinca derivatives | |
| Kamal et al. | Dithiocarbamate/piperazine bridged pyrrolobenzodiazepines as DNA-minor groove binders: Synthesis, DNA-binding affinity and cytotoxic activity | |
| US20070259858A1 (en) | Novel bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof | |
| US7015215B2 (en) | Pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepines compounds and process thereof | |
| RU2338747C2 (ru) | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US7312210B2 (en) | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine compounds and processes for the preparation thereof | |
| US20050222132A1 (en) | C8 - linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-acridone/acridine hybrids | |
| JP4520411B2 (ja) | ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法 | |
| JP4833663B2 (ja) | Ｃ２−フルオロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン二量体 | |
| US8722665B2 (en) | Cinnamido-pyrrolo[2,1-C][1,4]benzodiazepines as potential anticancer agents and process for the preparation thereof | |
| EP2260039B1 (en) | Chalcone linked pyrrolo[2,1-c[[1, 4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof | |
| US8372831B2 (en) | Isoxazoline linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and the process for preparation thereof | |
| JP4718328B2 (ja) | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド | |
| US8383618B2 (en) | C2-fluoro substituted piperazine linked pyrrolo[2,1-C][1,4] benzodiazepine dimers and a process for the preparation thereof | |
| JP2011515459A (ja) | 抗癌剤候補としてのベンゾフェノンピペラジン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその調製方法 | |
| Mimouni et al. | Franco Zunino, Ann T. Kotchevar, 2 Michael Waring, 3 Maria Daoudi, 4 Najib Ben Larbi, 4 | |
| US20100217019A1 (en) | Synthesis and anticancer activity of new actin-targeting small-molecule agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210401 |