[go: up one dir, main page]

RS59806B1 - Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata - Google Patents

Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata

Info

Publication number
RS59806B1
RS59806B1 RS20191647A RSP20191647A RS59806B1 RS 59806 B1 RS59806 B1 RS 59806B1 RS 20191647 A RS20191647 A RS 20191647A RS P20191647 A RSP20191647 A RS P20191647A RS 59806 B1 RS59806 B1 RS 59806B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
mmol
reaction
protecting group
Prior art date
Application number
RS20191647A
Other languages
English (en)
Inventor
Baudouin Gérard
Manami Shizuka
Michael Louis Miller
Richard A Silva
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of RS59806B1 publication Critical patent/RS59806B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove postupke za pripremu citotoksičnih indolinobenzodiazepinskih derivata.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Pokazano je da konjugati sredstava koja se vezuju za ćelije i indolinobenzodiazepinskih dimera koji imaju jednu iminsku funkcionalnost i jednu aminsku funkcionalnost prikazuju znatno viši terapeutski indeks (odnos najveće tolerisane doze i najmanje efikasne doze) in vivo u poređenju sa prethodno prikazanim benzodiazepinskim derivatima koji imaju dve iminske funkcionalnosti. Videti, na primer, WO 2012/128868. Prethodno prikazani postupak za pravljenje indolinobenzodiazepinskih dimera koji imaju jednu iminsku funkcionalnost i jednu aminsku funkcionalnost uključuje parcijalnu redukciju indolinobenzodiazepinskih dimera koji imaju dve iminske funkcionalnosti. Korak parcijalne redukcije u principu dovodi do stvaranja potpuno redukovanog sporednog proizvoda i neizreagovanog polaznog materijala, što zahteva komplikovan korak prečišćavanja i dovodi do niskog prinosa.
[0003] WO 2016/036794 A1 (ImmunoGen, Inc.) opisuje konjugate koji sadrže sredstva koja se vezuju za ćelije i citotoksična sredstva, kod kojih je sredstvo koje se vezuje za ćelije kovalentno vezano za citotoksično sredstvo preko aldehidne grupe dobijene oksidacijom 2-hidroksi etilaminske komponente na sredstvu koje se vezuje za ćelije; postupke za pripremu i kompozicije koje sadrže ove konjugate; i postupke za inhibiciju nenormalnog ćelijskog rasta ili lečenje proliferativnog poremećaja kod sisara upotrebom ovih konjugata.
[0004] WO 2016/036801 A1 (ImmunoGen, Inc.) opisuje benzodiazepinske derivate koji imaju antiproliferativnu aktivnost, konjugate benzodiazepinskih jedinjenja povezanih sa sredstvima koja se vezuju za ćelije, i kompozicije i postupke korisne za inhibiciju nenormalnog rasta ili lečenje proliferativnog poremećaja kod sisara upotrebom ovih jedinjenja ili konjugata.
[0005] Dakle, postoji potreba za poboljšanim postupcima za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimera koji su efikasniji i pogodniji za postupak proizvodnje velikih količina.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje različite postupke za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimernih jedinjenja i njihovih sintetskih prekursora. U poređenju sa prethodno prikazanim postupkom, postupcima prema predmetnom pronalasku mogu da se proizvedu željena dimerna jedinjenja sa višim prinosom, bez potrebe za komplikovanim koracima prečišćavanja. Ove metode su pogodnije za postupak proizvodnje velikih količina.
[0007] U prvom prikazu je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (2d),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak sadrži uvođenje zaštitne grupe alkohola na jedan od primarnih alkohola u jedinjenju formule (1d) tako što se jedinjenje formule (1d) izlaže reakciji sa zaštitnim reagensom alkohola,
pri čemu je P1zaštitna grupa alkohola; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0008] U drugom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (13d),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak uključuje reakciju reagensa za hlorinaciju sa jedinjenjem formule (2d),
pri čemu je P1zaštitna grupa alkohola; X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0009] U trećem prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (14d),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (13d)
sa reagensom za deprotekciju alkohola, pri čemu je P1zaštitna grupa alkohola; X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0010] U četvrtom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (16d),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (14d)
sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
pri čemu X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0011] U petom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (18d):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (16d):
sa redukovanim monomerom formule (d1):
pri čemu X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0012] U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (17d),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (14d)
sa monomernim jedinjenjem formule (d1),
pri čemu X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0013] U šestom prikazu je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (17d’):
ili njegove soli, gde pomenuti postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (16d)
sa sredstvom za redukciju imina, pri čemu X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (17d):
sa monomerom formule (a1):
pri čemu X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0015] U trećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
ili njegova so; i
(2) reakcije jedinjenja formule (16d) sa redukovanim monomerom formule (d1):
kako bi se obrazovalo jedinjenja formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0016] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
ili njegove soli, sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1),
kako bi se obrazovalo jedinjenja formule (17d):
ili njegova so; i
(2) reakcije jedinjenja formule (17d), sa monomerom formule (a1):
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0017] U petom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (Id’),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
ili njegova so;
(2) reakcije jedinjenja formule (16d) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d’):
1
ili njegova so; i
(3) reakcije jedinjenja formule (17d’) sa monomerom formule (a1):
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’); pri čemu X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; i R100je (C1-C3)alkoksi.
KRATAK OPIS SLIKA
[0018] SL.1-13 prikazuju primere šema za postupke prema predmetnom pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] Sada će detaljno biti ukazano na neke primere izvođenja prema pronalasku, za koje su primeri ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Premda će pronalazak biti opisan u vezi sa numerisanim primerima izvođenja, podrazumevaće se da im namera nije da ograniče pronalazak na te primere izvođenja. Naprotiv, predviđeno je da pronalazak pokriva sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji bi mogli da budu uključeni u obim predmetnog pronalaska definisanog patentnim zahtevima. Stručnjak u oblasti će prepoznati mnoge postupke i materijale koje su slični ili ekvivalentni ovde opisanim, a koji bi mogli da se koriste prilikom primene predmetnog pronalaska.
[0020] Potrebno je razumeti da svaki od ovde opisanih primera izvođenja može da se kombinuje sa jednim ili više primera izvođenja prema pronalasku, izuzev ako je to izričito negirano ili neprimereno. Kombinacije primera izvođenja nisu ograničene na one specifične kombinacije za koje se zaštita traži putem više zavisnih patentnih zahteva.
DEFINICIJE
[0021] „Alkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal linearnog ili granatog lanca, sa jednim do dvadeset atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metil-1-propil, - CH2CH(CH3)2), 2-butil, 2-metil-2-propil, 1-pentil, 2-pentil 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil), 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil, 1-heptil, 1-oktil, i slično. Poželjno, alkil ima jedan do deset atoma ugljenika. Poželjnije, alkil ima jedan do četiri atoma ugljenika.
[0022] „Aril“ označava monovalentni aromatični ugljovodonični radikal sa 6-18 atoma ugljenika koji nastaje uklanjanjem jednog atoma vodonika sa samo jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog sistema sa prstenovima. Neke aril grupe su predstavljene u primerima struktura sa "Ar." Aril uključuje biciklične radikale koji sadrže aromatični prsten kondenzovan sa zasićenim, delimično nezasićenim prstenom, ili aromatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Tipične aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, radikale dobijene od benzena (fenil), supstituisanih benzena, naftalena, antracena, indenila, indanila, 1,2-dihidronaftalena, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, i slično. Poželjno, aril je fenil grupa.
[0023] Izraz „halo“ ili „halogen“ odnosi se na F, Cl, Br ili I. u jednom primeru izvođenja, halogen je Br ili I.
[0024] Izrazi „jedinjenje“ ili „citotoksično jedinjenje“, „citotoksični dimer“ i „citotoksično dimerno jedinjenje“, koriste se tako da mogu da menjaju jedni druge. Predviđeno je da uključuju jedinjenja za koja su struktura, formula ili bilo koji njihov derivat, prikazani u predmetnom pronalasku. Izraz takođe uključuje stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, solvate, metabolite, soli (npr., farmaceutski prihvatljive soli) i prolekove, i soli prolekova, jedinjenja svih formula prikazanih u predmetnom pronalasku. Izraz takođe uključuje bilo koje solvate, hidrate, i polimorfe bilo koje od ovih pomenutih kategorija. Specifično navođenje „stereoizomera“, „geometrijskih izomera“, „tautomera“, „solvata“, „metabolita“, „soli“, „prolekova“, „soli prolekova“, „konjugata“, „soli konjugata“, „solvata“, „hidrata“ ili „polimorfa“, u izvesnim aspektima pronalaska opisanog u ovoj patentnoj prijavi neće se tumačiti kao namerno izostavljanje ovih oblika iz drugih aspekata pronalaska u kojima se izraz "jedinjenje" koristi bez navođenja ovih drugih oblika.
[0025] Izraz „prekursor“ određene grupe, podrazumeva bilo koju grupu koja može da dovede do nastanka te određene grupe bilo kojom reakcijom deprotekcije, hemijske modifikacije ili kuplovanja.
[0026] Izraz „hiralni“ odnosi se na molekule koji imaju osobinu da ne mogu da se preklope sa partnerom koji predstavlja njihov odraz u ogledalu, dok se izraz „nehiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa partnerom koji predstavlja njihov odraz u ogledalu.
[0027] Izraz „stereoizomer“ odnosi se na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju i povezanost, ali različite orijentacije svojih atoma u prostoru tako da se ne mogu prevoditi jedna u druga rotacijom jednostrukih veza.
[0028] „Dijastereoizomer“ se odnosi na stereoizomere sa dva ili više centara hiralnosti čiji molekuli jedni drugima nisu slike u ogledalu. Dijastereoizomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva i reaktivnosti. Smeše dijastereoizomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima sa visokom moći razdvajanja, kao što su kristalizacija, elektroforeza i hromatografija.
[0029] „Enantiomeri“ se odnosi na dva steroizomera nekog jedinjenja koji jedan drugom predstavljaju slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti.
[0030] Stereohemijske definicije i konvencije koje se ovde koriste u principu prate publikaciju S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel, E. i Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre i da, dakle, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja prema pronalasku, uključujući, ali ne i ograničeno na, dijasteroizomere, enantiomere i atropoizomere, kao i njihove smeše kao što su racemske smeše, predstavljaju deo predmetnog pronalaska. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. Prilikom opisivanja optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S koriste se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula u odnosu na njegov hiralni centar(re). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) koriste se za označavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti do koje dovodi neko jedinjenje, pri čemu (-) ili 1 znače da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je dekstrorotatorno. Za određenu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični, osim što svaki predstavlja lik u ogledalu onog drugog. Specifični stereoizomer može takođe da se označava i kao enantiomer, i smeša takvih izomera se često zove enantiomerna smeša. Smeša enantiomera sa udelom 50:50 označava se kao racemska smeša ili racemat, koji može da se javi kada u hemijskoj reakciji ili procesu nema stereoselekcije ili stereospecifičnosti. Izrazi „racemska smeša“ i „racemat“ odnose se na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, koja nema optičku aktivnost.
[0031] Izraz „tautomer“ ili „tautomerni oblik“ odnosi se na strukturne izomere različitih energija koji mogu da se pretvaraju jedan u drugi preko nisko-energetske barijere. Na primer,
1
protonski tautomeri (takođe poznati i kao prototropni tautomeri) uključuju međusobne konverzije usled migracije protona, kao što su keto-enolne i iminsko-enaminske izomerizacije. Valencioni tautomeri uključuju međusobne konverzije putem reorganizacije nekih od vezujućih elektrona.
[0032] Kako se ovde koristi, izraz „reagens za redukciju imina“ odnosi se na reagens koji je u stanju da redukuje iminsku funkcionalnu grupu do aminske funkcionalne grupe. U nekim primerima izvođenja, reagens za redukciju imina je hidridni reagens za redukciju. Primeri reagensa za redukciju imina uključuju, ali nisu ograničeni na, borohidride (npr., natrijum borohidrid, natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum borohidrid (LiBH4), kalijum borohidrid (KBH4)), gasoviti vodonik, i litijum aluminijum hidrid, amonijum format, boran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN), diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), i natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid (Red-Al). U nekim primerima izvođenja, reagens za redukciju imina je natrijum triacetoksi borohidrid.
[0033] Izraz „zaštitna grupa“ ili „zaštitna komponenta“ odnosi se na supstituent koji se uobičajeno koristi da blokira ili zaštiti određenu konkretnu funkcionalnost, dok u isto vreme reaguje sa drugim funkcionalnim grupama jedinjenja, njegovim derivatima ili konjugatima. Na primer, „zaštitna grupa amina“ ili „amino-zaštitna komponenta“ je supstituent vezan za amino grupu koji blokira ili štiti aminsku funkcionalnost u jedinjenju. Ovakve grupe su dobro poznate u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ) i primeri za njih su karbamati kao što su metil i etil karbamati, FMOC, supstituisani etil karbamati, karbamati koji se degraduju 1,6-βeliminacijom (označeni i kao „samoimolativni“), karbamidi, amidi, peptidi, alkil i aril derivati. Pogodne amino-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, trifluoroacetil, tbutoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBZ) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc), 2-trimetilsililetil, (2-fenil-2-trimetilsilil) etil, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil ili 2,2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
[0034] „Zaštitna grupa alkohola“ ili "alkohol-zaštitna komponenta" je supstituent vezan za alkoholnu grupu, koji blokira ili štiti funkcionalnost alkohola u jedinjenju. Ovakve grupe su dobro poznate u stanju tehnike (videti na primer, P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Pogodne zaštitne grupe alkohola, uključuju, ali nisu ograničene na, pivaloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetioksibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitro benzoil, pikolinoil, nikotinoil, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil, ili tris(4-terc-butilfenil) metil i različite sililne zaštitne grupe (na primer, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tercbutildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil). U nekim primerima izvođenja, zaštitna grupa alkohola je sterno zaklonjena. U nekim primerima izvođenja, zaštitna grupa alkohola je poželjno metoksimetil, tetrahidropiranil, 2-metoksietoksimetil, pmetoksibenzil, benziloksimetil, ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Poželjnije, zaštitna grupa alkohola je 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. U nekim primerima izvođenja, zaštitna grupa alkohola je sililna zaštitna grupa, poželjno, trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Poželjnije, zaštitna grupa alkohola je terc-butildimetilsilil.
[0035] „Zaštitni reagens alkohola“ kako se ovde koristi, odnosi se na reagens koji uvodi zaštitnu grupu alkohola na alkoholnu grupu.
[0036] „Zaštitna grupa alkohola osetljiva na kiselinu“ je zaštitna grupa alkohola koja nije stabilna u kiselim uslovima i oslobađa zaštitnu grupu alkohola kako bi obrazovala slobodni alkohol. Primeri zaštitne grupe alkohola osetljive na kiselinu uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, alil, metoksimetil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 5-dibenzosuberil, 1-etoksietil, 1-metil-1metoksiletil, 2-(fenilselenil)etil, tritil/trifenilmetil, tris(4-terc-butilfenil)metil, i različite sililne zaštitne grupe (na primer, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, tercbutildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil). U nekim primerima izvođenja, zaštitna grupa alkohola je sililna zaštitna grupa, poželjno, trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Poželjnije, zaštitna grupa alkohola je tercbutildimetilsilil.
[0037] Kako se ovde koristi, izraz „reagens za deprotekciju alkohola“ odnosi se na reagens koji je u stanju da otcepi zaštitnu grupu alkohola kako bi obrazovao slobodni alkohol. Ovakvi reagensi su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri ovakvih reagenasa za deprotekciju alkohola, uključuju, ali nisu ograničeni na, tetra-n-butilamonijum fluorid, tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat, fluorovodonik ili njegov solvat, fluorovodonik piridin, silicijum tetrafluorid, heksafluorosilicijumovu kiselinu, cezijum fluorid, hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, piridinijum ptoluensulfonat, p-toluensulfonsku kiselinu (p-TsOH), mravlju kiselinu, perjodnu kiselinu. U nekim primerima izvođenja, reagens za deprotekciju alkohola je hlorovodonična kiselina ili
1
tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF). U nekim primerima izvođenja, sredstvo za deprotekciju alkohola je fluorovodonik-piridin (HF-piridin).
[0038] Kako se ovde koristi, „grupa za deprotekciju amina“ odnosi se na reagens koji je u stanju da otcepi zaštitnu grupu amina kako bi dao slobodan amin. Ovakvi reagensi su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri ovakvih reagenasa za deprotekciju amina uključuju, ali nisu ograničeni na, tetra-n-butilamonijum fluorid, sirćetnu kiselinu, fluorovodonik piridin, cezijum fluorid, piperidin, morfolin ili trifluorosirćetnu kiselinu.
[0039] Kako se ovde koristi, „sredstvo za aktivaciju alkohola“ odnosi se na reagens koji povećava reaktivnost hidroksilne grupe time što pretvara hidroksilnu grupu u bolju odlazeću grupu. Primeri ovakvih sredstava za aktivaciju alkohola uključuju p-toluensulfonil hlorid, tionil hlorid, triflični anhidrid, mezil hlorid, mezil anhidrid, trifenilfosfin, acil hlorid, 4-dimetilaminopiridin, i druge. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je tionil hlorid. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je trifenilfosfin.
[0040] Fraza „farmaceutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja prema pronalasku. Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinske, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartaratne, oleatne, taninatne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentisinske, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonat "mezilatne," etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne, pamoatne (tj., 1,1’-metilenbis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli, soli alkalnih metala (npr., natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., magnezijuma), i amonijačne soli. Farmaceutski prihvatljiva so može da podrazumeva uključivanje još nekog molekula, kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili neki drugi protivjon. Protivjon može da bude organska ili neorganska komponenta koja stabilizuje naelektrisanje na matičnom jedinjenju. Osim toga, farmaceutski prihvatljiva so može u svojoj strukturi da ima više od jednog naelektrisanog atoma. U slučajevima kada više naelektrisanih atoma predstavljaju deo farmaceutski prihvatljive soli, više protivjona može da postoji. Dakle, farmaceutski prihvatljiva so može da ima jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više protivjona.
[0041] Ako je jedinjenje prema pronalasku baza, željena farmaceutski prihvatljiva so može da se priprema bilo kojim pogodnim postupkom koji je dostupan u stanju tehnike, na primer, tretmanom slobodne baze neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slične, ili organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina,
1
ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukoronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je bezoeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0042] Ako je jedinjenje prema pronalasku kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može da se pripremi bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, organske soli dobijene od aminokiselina, kao što su glicin i arginin, amonijaka, primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, i cikličnih amina, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0043] Fraza „farmaceutski prihvatljiv“ ukazuje na to da supstanca ili kompozicija moraju da budu kompatibilne hemijski i/ili toksikološki sa drugim sastojcima koji sačinjavaju formulaciju, i/ili sa sisarom koji se pomoću njih tretira.
[0044] Izraz „odlazeća grupa“ odnosi se na grupu naelektrisanih ili nenaelektrisanih komponenti, koja se odvaja tokom nukleofilne supstitucije ili izmeštanja. Ovakve odlazeće grupe su dobro poznate u stanju tehnike i uključuju, ali nisu ograničene na, halogene, estre, alkoksi, hidroksil, tozilate, triflate, mezilate, nitrile, azide, karbamate, disulfide, tioestre, tioetre i diazonijumska jedinjenja.
[0045] Kako se ovde koristi, izraz „reagens za halogenizaciju“ odnosi se na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u halogenu grupu. „Reagens za brominaciju“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u bromidnu grupu. „Reagens za jodinaciju“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u jodidnu grupu. „Reagens za hlorinaciju“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u hloridnu grupu. Primeri reagenasa za brominaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, brom, bromovodoničnu kiselinu, ugljenik tetrabromid, fosfor tribromid i kalijum bromid. Primeri reagenasa za jodinaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, jodovodoničnu kiselinu, jod, ugljenik tetrajodid, fosfor trijodid, natrijum jodid ili kalijum jodid. Primeri reagenasa za hlorinaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, ugljenik tetrahlorid, metansulfonil hlorid, sulfuril hlorid, tionil hlorid, cijanurhlorid, N-hlorosukcinimid, fosfor(V) oksihlorid, fosfor pentahlorid, i fosfor trihlorid. U specifičnom primeru izvođenja, reagens za hlorinaciju je metansulfonil hlorid.
[0046] Kako se ovde koristi, „reagens za sulfonaciju“ odnosi se na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u sulfonatnu estarsku grupu. Poželjno, reagens za sulfonaciju je sulfonski
1
anhidrid, kao što je metansulfonski anhidrid, ili sulfonski hlorid, kao što je metansulfonil hlorid (MsCl).
[0047] Kako se ovde koristi, „aktivirani estar“ se odnosi na estarsku grupu koja se lako izmešta pomoću hidroksilne ili amino grupe. Primeri aktiviranih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, nitrofenil (npr., 2 ili 4-nitrofenil) estar, dinitrofenil (npr., 2,4-dinitrofenil) estar, sulfotetraflurofenil (npr., 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorofenil) estar, pentafluorofenil estar, nitropiridil (npr., 4-nitropiridil) estar, trifluoroacetat i acetat.
[0048] Kako se ovde koristi, „reagens za esterifikaciju“ odnosi se na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u estarsku grupu. Primeri reagenasa za esterifikaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, nitrobenzoevu kiselinu (npr., 2 ili 4-nitrobenzoeva kiselina), dinitrobenzoevu kiselinu (npr., 2,4-dinitrobenzoeva kiselina), sulfo-tetraflurobenzoevu kiselinu (npr., 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoeva kiselina), pentafluorobenzoevu kiselinu, nitropiridin karboksilnu kiselinu (npr., 4-nitro-2-piridin karboksilna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i sirćetna kiselina, ili acil hlorid, anhidrid karboksilne kiseline ili drugi njegovi derivati aktivirane karboksilne kiseline.
POSTUPCI PREMA PREDMETNOM PRONALASKU
[0049] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove postupke za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimernih jedinjenja koja imaju jednu iminsku i jednu aminsku funkcionalnost. U poređenju sa postupcima koji su poznati u stanju tehnike, predmetni postupci mogu da proizvedu željena dimerska jedinjenja sa višim prinosom i bez upotrebe HPLC prečišćavanja.
[0050] U prvom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (2d),
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak sadrži uvođenje zaštitne grupe alkohola na jedan od primarnih alkohola jedinjenja formule (1d) putem reakcije jedinjenja formule (1d) sa reagensom za zaštitu alkohola,
1
gde je P1zaštitna grupa alkohola; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0051] Kod prethodno navedenih specifičnih postupaka za pripremu jedinjenja formule (2d), zaštitna grupa alkohola je sterno zaklonjena.
[0052] U drugom specifičnom postupku, zaštitna grupa alkohola je pivaloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetioksibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitrobenzoil, pikolinoil, nikotinoil, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil, ili tris(4-terc-butilfenil) metil. Poželjno, zaštitna grupa alkohola je metoksimetil, tetrahidropiranil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, benziloksimetil, ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Još poželjnije, zaštitna grupa alkohola je 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0053] U drugom specifičnom postupku zaštitna grupa alkohola je sililna zaštitna grupa. Na primer, sililna zaštitna grupa je dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, tercbutildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Poželjno, sililna zaštitna grupa je trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Poželjnije, sililna zaštitna grupa je terc-butildimetilsilil.
[0054] Sililna zaštitna grupa može da se uvede pomoću reakcije jedinjenja formule (1d) sa R<3>-Cl, R<3>-Br, R<3>-I ili R<3>-OSO2CF3(uopšteno zaštitni reagens za alkohol) u prisustvu baze, gde je R<3>dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Molski udeo zaštitnog reagensa za alkohol prema jedinjenju formule (1d) može da bude između 0.8-1.2, između 1 i 5, između 1 i 2, između 1 i 1.5, između 1 i 1.4, između 1 i 1.3, između 1 i 1.2, ili između 1 i 1.1. Moguće je koristiti manje od 2 molarna ekvivalenta zaštitnog reagensa alkohola u odnosu na jedinjenje formule (1d). Poželjno se koristi 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1 ili 1.0 molarni ekvivalent zaštitnog reagensa alkohola u odnosu na jedinjenje formule (1d).
[0055] Baza može da bude ne-nukleofilna baza. Primeri ne-nukleofilne baze uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazol, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 2,6-lutidin, 1,8-
1
diazabicikloundek-7-en ili tetrametilpiperidin. Poželjno, ne-nukleofilna baza je imidazol. Baza može da se koristi u molarnom višku. Mogu da se koriste više od 2 molarna ekvivalenta baze (npr., ne-nukleofilne baze) u odnosu na jedinjenje formule (1d).
[0056] Reakcija između jedinjenja formule (1d) i R<3>-Cl, R<3>-Br, R<3>-I ili R<3>-OSO2CF3može da se izvodi u prisustvu katalizatora koji olakšava uvođenje sililne zaštitne grupe. U ovoj reakciji mogu da se koriste bilo koji pogodni katalizatori poznati u stanju tehnike (videti, na primer, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 1,1,3,3-tetrametilguanidin i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
[0057] Bilo koji pogodni organski rastvarači mogu da se koriste za postupke prema prvom prikazu. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. U nekim postupcima, DMF se koristi kao rastvarač.
[0058] U drugom specifičnom postupku, postupak za pripremu jedinjenja formule (2d) uključuje reakciju jedinjenja (1d) sa TBSCl u prisustvu ne-nukleofilne baze. Baza može da bude imidazol ili DIPEA. U specifičnom postupku, baza je imidazol. U specifičnom postupku, baza je DIPEA.
[0059] U drugom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (13d),
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju reagensa za hlorinaciju sa jedinjenjem formule (2d),
gde je P1zaštitna grupa alkohola; X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0060] U specifičnim postupcima prema drugom prikazu, zaštitna grupa alkohola je pivaloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetioksibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitrobenzoil,
2
pikolinoil, nikotinoil, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil, ili tris(4-terc-butilfenil)metil. Poželjno, zaštitna grupa alkohola je metoksimetil, tetrahidropiranil, 2-metoksietoksimetil, pmetoksibenzil, benziloksimetil, ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Još poželjnije, zaštitna grupa alkohola je 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0061] U drugom specifičnom postupku, zaštitna grupa alkohola je sililna zaštitna grupa. Na primer, sililna zaštitna grupa je dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, tercbutildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Poželjno, sililna zaštitna grupa je trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Poželjnije, sililna zaštitna grupa je terc-butildimetilsilil.
[0062] U jednom postupku, koristi se baza. Baza može da bude ne-nukleofilna baza. Primeri nenukleofilnih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, trietilamin, imidazol, diizopropiletilamin (DIPEA), piridin, 2,6-lutidin, dimetilformamid, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), ili tetrametilpiperidin. Poželjno, ne-nukleofilna baza je piridin.
[0063] Bilo koji pogodni organski rastvarači mogu da se koriste za postupke prema drugom prikazu. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. U nekim postupcima, DMF se koristi kao rastvarač.
[0064] U trećem prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (14d),
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (13d) sa reagensom za deprotekciju alkohola,
gde je P1zaštitna grupa alkohola; X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0065] U specifičnom postupku prema trećem prikazu, reagens za deprotekciju alkohola je tetran-butilamonijum fluorid, tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat, fluorovodonik ili njegov solvat, fluorovodonik piridin, silicijum tetrafluorid, heksafluorosilicijumova kiselina, cezijum fluorid, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, piridinijum p-toluensulfonat, p-toluensulfonska kiselina (p-TsOH), mravlja kiselina, perjodna kiselina. Poželjno, reagens za deprotekciju alkohola je fluorovodonik piridin.
[0066] U četvrtom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (16d),
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (14d)
sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
gde X3predstavlja -Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0067] U specifičnom postupku prema četvrtom prikazu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa a monomerom formule (a1) u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola. U jedom postupku, sredstvo za aktivaciju alkohola je trialkilfosfin, triarilfosfin, ili triheteroarilfosfin. U specifičnom postupku, sredstvo za aktivaciju alkohola je trimetilfosfin, tributilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, tri(mtolil)fosfin, tri(p-tolil)fosfin, tri(2-piridil)fosfin, tri(3-piridil)fosfin, tri(4-piridil)fosfin, ili [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadekafluorodecil)fenil] difenilfosfin. U drugom postupku, sredstvo za aktivaciju alkohola može da bude reagens nalik na fosfin, kao što je (tributilfosforaniliden)acetonitril, (cijanometilen)tributilfosforan (CMBP), ili (cijanometilen)trimetilfosforan (CMMP). U specifičnijem postupku, sredstvo za aktivaciju alkohola je trifenilfosfin. U jednom postupku, sredstvo za aktivaciju alkohola može da bude vezan za polimer ili na polimerskoj podlozi, kao što su trialkil fosfin, triarilfosfin (npr., trifenilfosfin), ili triheteroarilfosfin koji su vezani za polimer ili na polimerskoj podlozi.
[0068] U drugom specifičnom postupku prema četvrtom prikazu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (a1) u prisustvu azodikarboksilata. U jednom postupku, azodikarboksilat je odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), ditercbutil azodikarboksilata (DTAD), 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD), azodikarboksilinog dimorfolida, N,N,N’,N’-tetrametilazodikarboksamida (TMAD), N,N,N’,N’- tetraizopropilazodikarboksamida (TIPA), 4,4’-azopiridina, bis (2,2,2-trihloroetil) azodikarboksilata, o-(terc-butildimetilsilil)-N-tosilhidroksilamina, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata, cikličnog 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), dimetil acetilendikarboksilata (DMAD), di-2-metoksietil azodikarboksilata, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata i bis(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluorononil) azodikarboksilata. Specifičnije, azodikarboksilat je DIAD. U jednom postupku, azodikarboksilat je vezan za polimer ili na polimerskoj podlozi, kao što je alkilazodikarboksilat na polimerskoj podlozi (npr. DEAD, DIAD, DTAD ili ADDP vezan za polimer).
[0069] U dodatnom specifičnom postupku prema četvrtom prikazu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (a1) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilata. U jednom postupku, azodikarboksilat je odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i ditercbutil azodikarboksilata (DTAD). Specifičnije, azodikarboksilat je DIAD.
[0070] U petom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (18d):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (16d):
2
sa redukovanim monomerom formule (d1):
gde X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0071] U jednom postupku prema petom prikazu, reakcija između jedinjenja formule (16d) i redukovanog monomera formule (d1) izvodi se u prisustvu baze. U specifičnom postupku, baza je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid. Poželjno, baza je kalijum karbonat.
[0072] Za postupak prema petom prikazu, mogu da se koriste bilo koji organski rastvarači. U jednom postupku, rastvarač je polarni aprotični rastvarač. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilformamid (DMF), CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. U nekim postupcima, kao rastvarač se koristi dimetilformamid ili dimetilacetamid.
[0073] U specifičnom postupku prema petom prikazu, jedinjenje formule (16d) reaguje sa redukovanim monomerom formule (d1), pri čemu P3predstavlja H, kako bi obrazovalo jedinjenje formule (Id’):
[0074] U drugom postupku prema petom prikazu, P3je zaštitna grupa amina. Bilo koja pogodna zaštitna grupa amina može da se koristi u prethodno opisanom postupku. U jednom postupku, zaštitna grupa amina je 2-trimetilsililetil, (2-fenil-2-trimetilsilil)etil, triizopropilsiloksi, 2(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0075] Kada je P3zaštitna grupa amina, jedinjenje formule (18d) dalje reaguje sa reagensom za deprotekciju amina kako bi obrazovalo jedinjenje formule (Id’).
[0076] Primeri pogodnih reagenasa za deprotekciju amina uključuju, ali nisu ograničeni na, reagense odabrane iz grupe koja se sastoji od tetra-n-butilamonijum fluorida, sirćetne kiseline, fluorovodonik piridina, cezijum fluorida, piperidina, morfolina, ili triflurosirćetne kiselina.
[0077] Prvi aspekt prema predmetnom pronalasku obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (17d),
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (14d)
sa monomernim jedinjenjem formule (d1),
gde X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0078] U specifičnom primeru izvođenja, za postupke prema prvom aspektu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu sredstava za aktivaciju alkohola. U specifičnom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je trimetilfosfin, tributilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, tri(m-tolil)fosfin, tri(p-tolil)fosfin, tri(2-piridil)fosfin, tri(3-piridil)fosfin, tri(4-piridil)fosfin, ili [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadekafluorodecil)fenil] difenilfosfin.
2
U drugom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola može da bude reagens sličan fosfinu, kao na primer (tributilfosforaniliden)acetonitril, (cijanometilen)tributilfosforan (CMBP), ili (cijanometilen) trimetilfosforan (CMMP). U specifičnijem primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je trifenilfosfin. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola može da bude vezan za polimer ili na podlozi od polimera, kao što su, na primer, trialkil fosfin, triarilfosfin (npr., trifenilfosfin) ili triheteroarilfosfin, kada su vezani za polimer ili na podlozi od polimera.
[0079] U drugom specifičnom primeru izvođenja, za postupke prema prvom aspektu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu azodikarboksilata. U jednom primeru izvođenja, azodikarboksilat je odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), ditercbutil azodikarboksilata (DTAD), 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD), azodikarboksilnog dimorfolida, N,N,N’,N’-tetrametilazodikarboksamida (TMAD), N,N,N’,N’-tetraizopropilazodikarboksamida (TIPA), 4,4’-azopiridina, bis (2,2,2-trihloroetil)azodikarboksilata, o-(terc-butildimetilsilil)-N-tozilhidroksilamina, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata, cikličnog 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), dimetil acetilendikarboksilata (DMAD), di-2-metoksietil azodikarboksilata, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata i bis(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluorononil)azodikarboksilata. Specifičnije, azodikarboksilat je DIAD. U jednom primeru izvođenja, azodikarboksilat je vezan za polimer ili za podlogu od polimera, kao na primer, alkilazodikarboksilat (npr. DEAD, DIAD, DTAD ili ADDP, vezani za polimer) vezan za podlogu od polimera.
[0080] U još jednom specifičnom primeru izvođenja, za postupke prema prvom aspektu, jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilata. U jednom primeru izvođenja, azodikarboksilat je odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i ditercbutil azodikarboksilata (DTAD). Specifičnije, azodikarboksilat je DIAD.
[0081] U još jednom specifičnom primeru izvođenja prema prvom aspektu, P3je H i jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (d1) kako bi obrazovalo jedinjenje formule (17d’):
2
[0082] U drugom specifičnom primeru izvođenja prema prvom aspektu, P3je zaštitna grupa amina i postupak dodatno sadrži korak u kome jedinjenje formule (17d) reaguje sa reagensom za deprotekciju amina kako bi obrazovalo jedinjenje formule (17d’).
[0083] Primeri pogodnih reagenasa za deprotekciju amina uključuju, ali nisu ograničeni na, reagens za deprotekciju amina koji je odabran iz grupe koja se sastoji od tetra-n-butilamonijum fluorida, sirćetne kiseline, fluorovodonik piridina, cezijum fluorida, piperidina, morfolina, ili triflurosirćetne kiseline.
[0084] U šestom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (17d’):
ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (16d)
sa sredstvom za redukciju imina, pri čemu je X3-Cl; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0085] U jednom specifičnom postupku, za postupke prema šestom prikazu, sredstvo za redukciju imina je hidridno sredstvo za redukciju. Primeri pogodnih hidridnih sredstava za
2
redukciju uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum aluminijum hidrid, vodonični gas, amonijum format, boran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN), diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), litijum borohidrid (LiBH4), kalijum borohidrid (KBH4), ili natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid (Red-Al). U jednom konkretnom postupku, hidridno sredstvo za redukciju je natrijum triacetoksi borohidrid (NaBH(OAc)3).
[0086] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (17d):
sa monomerom formule (a1):
pri čemu je X3-Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0087] U jednom primeru izvođenja, za postupke prema drugom aspektu, reakcija između jedinjenja formule (17d) i monomera formule (a1) izvodi se u prisustvu baze. U specifičnom primeru izvođenja, baza je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid. Poželjno, baza je kalijum karbonat.
2
[0088] Bilo koji pogodni organski rastvarači mogu da se koriste za postupke prema drugom aspektu. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je polarni aprotični rastvarač. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilformamid (DMF), CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. U nekim primerima izvođenja, kao rastvarač se koristi dimetilformamid ili dimetilacetamid.
[0089] U specifičnom primeru izvođenja prema drugom aspektu, jedinjenje formule (17d) reaguje sa monomerom formule (a1), pri čemu P3predstavlja H, kako bi obrazovalo jedinjenje formule (Id’).
[0090] U drugom specifičnom primeru izvođenja prema drugom aspektu, P3je zaštitna grupa amina. Bilo koja pogodna zaštitna grupa amina može da se koristi u prethodno opisanom postupku. U jednom primeru izvođenja, zaštitna grupa amina je 2-trimetilsililetil, (2-fenil-2-trimetilsilil)etil, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0091] Kada je P3zaštitna grupa amina, jedinjenje formule (18d) dalje reaguje sa reagensom za deprotekciju amina kako bi obrazovalo jedinjenje formule (Id’).
[0092] Primeri pogodnih reagenasa za deprotekciju amina uključuju, ali nisu ograničeni na, reagens za deprotekciju amina odabran iz grupe koja se sastoji od tetra-n-butilamonijum fluorida, sirćetne kiseline, fluorovodonik piridina, cezijum fluorida, piperidina, morfolina, ili triflurosirćetne kiseline.
[0093] U trećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu pomenuti postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
2
ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
ili njegova so; i
(2) reakcije jedinjenja formule (16d) sa redukovanim monomerom formule (d1):
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je X3-Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0094] Uslovi i reagensi za postupak prema trećem aspektu onakvi su, kakvi su opisani prethodno u tekstu, u četvrtom, i/ili petom prikazu(ima) i u bilo kojim, u njima opisanim specifičnim postupcima.
[0095] U specifičnom primeru izvođenja, za postupak prema trećem aspektu, P3je H, jedinjenje formule (16d) reaguje sa redukovanim monomerom formule (d1) kako bi obrazovalo jedinjenje formule (Id’):
[0096] U drugom specifičnom primeru izvođenja, za postupak prema trećem aspektu, P3je zaštitna grupa amina i postupak dalje sadrži reakciju jedinjenja formule (18d) sa reagensom za deprotekciju amina, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’).
[0097] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
ili njegove soli, sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d):
1
ili njegova so; i
(2) reakcije jedinjenja formule (17d) sa monomerom formule (a1):
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0098] Uslovi i reagensi za postupak prema četvrtom aspektu su onakvi kakvi su opisani prethodno u tekstu u prvom i/ili drugom aspektu(ima) i bilo kojim, u njima opisanim primerima izvođenja.
[0099] U petom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (Id’),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži korake:
(1) reakcije jedinjenja formule (14d):
2
ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
ili njegova so;
(2) reakciju jedinjenja formule (16d) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d’):
ili njegova so; i
(3) reakciju jedinjenja formule (17d’) sa monomerom formule (a1):
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’); gde X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; i R100je (C1-C3)alkoksi.
[0100] Uslovi i reagensi za postupak prema petom aspektu su onakvi kakvi su opisani prethodno u tekstu u petom prikazu, šestom prikazu i/ili drugom aspektu i bilo kojim, u njima opisanim specifičnim postupcima.
[0101] U jednom primeru izvođenja, za postupke prema prethodno opisanom trećem, četvrtom ili petom aspektu, pripremljeno je jedinjenje (14d) njegove soli, pri čemu postupak sadrži sledeće korake:
(1) reakciju sredstva za hlorinaciju sa jedinjenjem formule (2d),
kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (13d),
ili njegova so; i
(2) reakciju jedinjenja formule (13d) sa reagensom za deprotekciju alkohola kako bi se obrazovalo jedinjenja formule (14d) ili njegova so, gde X3predstavlja -Cl; i P1je zaštitna grupa alkohola.
[0102] Uslovi i reagensi za postupak pripreme prethodno navedenog jedinjenja formule (14d) su onakvi kakvi su prethodno opisani u drugom i/ili trećem prikazu(ima) i bilo kojim u njima opisanim postupcima.
[0103] U drugom primeru izvođenja, za postupke prethodno opisane u tekstu, jedinjenje formule (2d) priprema se reakcijom jedinjenja formule (1d) sa zaštitnim reagensom alkohola.
4
[0104] Uslovi i reagensi za postupak pripreme jedinjenja prethodno navedene formule (2d) onakvi su kakvi su prethodno opisani u prvom prikazu i bilo kojim u njima opisanim specifičnim postupcima.
[0105] U jednom primeru izvođenja, za prethodno opisane postupke, R100je metoksi.
[0106] Postupak prema predmetnom pronalasku takođe može da bude bilo koja kombinacija postupaka opisanih prethodno u tekstu (npr., postupaka u prvom, drugom, trećem, četvrtom i petom aspektu. Varijabilne definicije opisane u bilo kom od specifičnih primera izvođenja koji slede, takođe su primenjive na bilo koju kombinaciju postupaka prethodno opisanih u tekstu.
[0107] Reakcije opisane ovde, u postupcima prema predmetnom pronalasku, mogu da se izvode u bilo kom pogodnom rastvaraču(ima). U jednom primeru izvođenja, rastvarač je organski rastvarač. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dihloroetan, DMF, DMA, aceton, acetonitril, THF, DMSO, etil acetat itd., ili njihovu kombinaciju.
[0108] Reakcije opisane ovde, u postupcima prema predmetnom pronalasku, mogu da se izvode na bilo kojoj pogodnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na sobnoj temperaturi. U drugom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na niskoj temperaturi, na primer na 0°C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer na oko 40°C, oko 50 °C itd.
[0109] U nekom primeru izvođenja, indolinobenzodiazepinsko dimerno jedinjenje formule (Id’) može da se pripremi prema šemama 1 -10, datim u tekstu koji sledi, pri čemu je L’
U jednom primeru izvođenja, R100je -OMe.
�
[0110] U 1. specifičnom prikazu, za jedinjenja formule (1d), (2d), (13d), (14d), (16d), (17d), (17d’), (18d), ili (Id’), R100je -OMe.
[0111] U 2. specifičnom prikazu, za jedinjenja formule (2d) i (13d), P1je sililna zaštitna grupa; a ostale promenjive su onakve kakve su opisane u prvom do petom aspektu, ili prvom do šestom prikazu ili u 1. specifičnom prikazu koji je prethodno naveden u tekstu. Specifičnije, sililna zaštitna grupa je dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tercbutildifenilsilil, 2-trimetiletilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Još specifičnije, sililna zaštitna grupa je trietilsilil, triizopropilsilil, ili terc-butildimetilsilil. Dodatno specifičnije, sililna zaštitna grupa je tercbutildimetilsilil.
[0112] U 3. specifičnom prikazu, za jedinjenja formule (13d), (14d), (16d), (17d) ili (17d’), X3je hlor; a ostale promenjive su onakve kakve su opisane u prvom do petom aspektu, ili prvom do šestom prikazu ili u 1. i 2. specifičnom prikazu, koji su navedeni prethodno u tekstu.
[0113] U 4. specifičnom prikazu, za jedinjenje formule (d1), (17d) ili (18d), P3je H ili zaštitna grupa amina odabrana od 2-trimetilsililetila, (2-fenil-2-trimetilsilil)etila, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetila, aliloksikarbonila, 9-fluorenilmetoksikarbonila, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonila, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonila; a ostale promenjive su onakve kakve su opisane ranije u tekstu, u prvom do petom aspektu, ili prvom do šestom prikazu ili u 1. ili 3. specifičnom prikazu.
PRIMERI
[0114] Pronalazak će sada biti ilustrovan uz pozivanje na neograničavajuće primere. Osim ako je drugačije navedeno, svi procenti, udeli, delovi, itd. su težinski. Svi reagensi su kupljeni od kompanije Aldrich Chemical Co., New Jersey, ili nabavljeni iz drugih komercijalnih izvora. Spektri nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) dobijeni su na instrumentu Bruker 400 MHz. Maseni spektri su snimljeni na instrumentu Bruker Daltonics Esquire 3000 i LCMS je dobijena na instrumentu Agilent 1260 Infinity LC sa Agilent 6120 MS sa jednim kvadrupolom, koristeći jonizaciju elektrospreja, i UPLC je dobijena na sistemu Waters, Acquity MS Zspray™ (kolona: Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm, postupak: 2.5 min, brzina protoka 0.8 mL/min, rastvarač A: voda, rastvarač B: MeCN, 5 do 95% MeCN tokom 2.0 min i 95% MeCN za 0.5 min) sa jednim kvadrupolom.
[0115] Sledeći rastvarači, reagensi, zaštitne grupe, funkcionalne grupe i druge oznake mogu da se označavaju svojim skraćenicama u zagradama:
Me = metil; Et = etil; Pr = propil; i-Pr = izopropil; Bu = butil; t-Bu = terc-butil; Ph = fenil, i Ac = acetil
AcOH ili HOAc = sirćetna kiselina
ACN ili CH3CN = acetonitril
Ala = alanin
Ar = argon
aq = vodeni
Bn = benzil
Boc ili BOC = terc-butoksikarbonil
CBr4= karbontetrabromid
Cbz ili Z = benziloksikarbonil
DCM ili CH2Cl2= dihlorometan
DCE = 1,2-dihloroetan
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
DI voda = dejonizovana voda
DIBAL = diizobutilaluminijum hidrid
DIEA ili DIPEA = N,N-diizopropiletilamin
DMA = N,N-dimetilacetamid
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
DTT = ditiotreitol
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EEDQ = N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin
ESI ili ES = elektrosprej jonizacija
EtOAc = etilacetat
Gly = glicin
g = grami
h = sati
HATU = N,N,N’N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronium heksafosfat HPLC = tečna hromatografija visokog učinka
HOBt ili HOBT = 1-hidroksibenzotriazol
LAH = litijum aluminijum hidrid
LC = tečna hromatografija
LCMS = tečna hromatografija masena spektrometrija
min = minuti
mg = miligrami
mL = mililitri
mmol = milimoli
µg = mikrogrami
µL = mikrolitri
µmol = mikromoli
Me = metil
MeOH = metanol
MeI = metiljodid
MS = masena spektrofotometrija
MsCl = metansulfonil hlorid (mezil hlorid)
Ms2O = metansulfonski anhidrid
MTBE = metil terc-butil etar
NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid
NHS = N-hidroksisukcinamid
NMR = nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija
PPh3= trifenilfosfin
PTLC = preparativna hromatografija na tankom sloju
rac = racemska smeša
Rf = faktor kašnjenja
RPHPLC ili RP-HPLC = reversno-fazna tečna hromatografija visokog učinka RT ili rt = sobna temperatura (okolina, oko 25 °C)
4
zas ili zas. = zasićen
STAB = natrijum triacetoksiborohidrid (NaBH(OAc)3)
TBSCl ili TBDMSCl = terc-butildimetilsilil hlorid
TBS = terc-butildimetilsilil
TCEP·HCl = tris(2-karboksietil)fosfinska so hlorovodonika
TEA = trietilamin (Et3N)
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = hromatografija na tankom sloju
Primer 1.
[0116]
[0117] (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propionska kiselina (5 g, 22.40 mmol) i (S)-terc-butil 2-aminopropanoat hidrohlorid (4.48 g, 24.64 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom DMF (44.8 mL). Dodati su EDC·HCl (4.72 g, 24.64 mmol), HOBt (3.43 g, 22.40 mmol), i DIPEA (9.75 mL, 56.0 mmol). Reakcija je mešana pod atmosferom argona, na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i zatim oprana zasićenim amonijum hloridom, zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (heksani/etil acetat) kako bi dalo jedinjenje 2a (6.7 g, prinos 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[0118] Jedinjenje 2a (6.7 g, 19.12 mmol) je rastvoreno u metanolu (60.7 mL) i vodi (3.03 mL). Rastvor je pročišćen argonom tokom pet minuta. Paladijum na ugljeniku (vlažan, 10%) (1.017 g, 0.956 mmol) je polako dodavan. Reakcija je mešana preko noći pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran kroz celit, ispran metanolom i koncentrovan. Azeotropski je razdvojen pomoću metanola i acetonitrila i dobijeno ulje je stavljeno direktno na visoki vakuum kako bi dalo jedinjenje 2b (4.02 g, prinos 97%) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.63 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[0119] Jedinjenje 2b (4.02 g, 18.59 mmol) i mono metiladipat (3.03 mL, 20.45 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom DMF (62.0 mL). Dodati su EDC·HCl (3.92 g, 20.45 mmol), HOBt (2.85 g, 18.59 mmol) i DIPEA (6.49 mL, 37.2 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena dihlormetanom/metanolom (150 mL, 5:1) i oprana zasićenim amonijum hloridom, zasićenim natrijum bikarbonatom, i fiziološkim rastvorom. Osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Jedinjenje je azeotropski razdvojeno pomoću acetonitrila (5x), zatim pumpano na visokom vakuumu na 35 °C kako bi dalo jedinjenje 2c (6.66 g, prinos 100%). Sirovi materijal je preuzet u naredni korak bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 6H, J = 6.0 Hz).
[0120] Jedinjenje 2c (5.91 g, 16.5 mmol) je mešano u TFA (28.6 mL, 372 mmol) i dejonizovanoj vodi (1.5 mL) na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakciona smeša je koncentrovana acetonitrilom i smeštena na visoki vakuum kako bi dala sirovo jedinjenje 2d u vidu lepljive čvrste supstance (5.88 g, prinos 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 3H).
4
[0121] Jedinjenje 2d (5.6 g, 18.52 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (118 mL) i anhidrovanom metanolu (58.8 mL). Dodati su (5-amino-1,3-fenilen)dimetanol (2.70 g, 17.64 mmol) i EEDQ (8.72 g, 35.3 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je koncentrovan i dodat je etil acetat. Dobijena suspenzija je filtrirana, oprana etil acetatom i osušena pod vakuumom/N2kako bi dala jedinjenje 2e (2.79 g, prinos 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.05, (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46 (s, 2H), 6.95 (3, 1H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 4H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 4.4 Hz).
[0122] Diol 2e (1.0 g, 2.286 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (7.6 mL). Dodati su TBSCl (0.482 g, 3.20 mmol) i imidazol (0.467 g, 6.86 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je zaustavljena zasićenim amonijum hloridom i razblažena vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan jedanput pomoću EtOAc i kombinovani organski slojevi su oprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje 2f (360 mg, prinos 28%). LCMS (postupak od 8 min, 40-98%) = 2.35 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 574.4 (M+Na)<+>.
4
[0123] Jedinjenje 2f (360 mg, 0.652 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (6.52 mL) i ohlađeno u kupatilu sa acetonom/ledom. Dodati su trietilamin (227 µL, 1.631 mmol) i metansulfonski anhidrid (146 mg, 0.816 mmol). Reakcija je mešana na -10°C u kupatilu sa acetonom/ledom tokom 1 sata. Reakcija je razblažena hladnim EtOAc i zaustavljena ledenom vodom. Organski sloj je opran ledenom vodom i zatim osušen preko natrijum sulfata i magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi dao sirovo jedinjenje 2g u vidu paperjaste čvrste supstance (390 mg, prinos 95%). LCMS (postupak od 8 min, 40-98%) = 2.81 min; 5.86 min (postupak od 8 min, 5-98%). Zabeležena masa (ESI-): 628.0 (M-H)-.
[0124] Mezilat 2g (390 mg, 0.619 mmol) i IGN monomer A (264 mg, 0.897 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom DMA (7.47 mL). Dodati su kalijum karbonat (207 mg, 1.495 mmol) i kalijum jodid (51.4 mg, 0.310 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je istaložena vodom, filtrirana i talog iz filtera je opran vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM, oprana vodom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana kako bi dala sirovo jedinjenje 2h (568 mg, prinos 111%). Proizvod je preuzet u dalji postupak bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 6.23 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 827.8 (M+H)<+>.
[0125] Jedinjenje 2h (0.513 g, 0.619 mmol) je rastvoreno u DCE (7.74 mL). Dodat je NaBH(OAc)3(0.276 g, 1.239 mmol) i smeša je mešana na sobnoj room temperaturi tokom 1.5 h. Reakcija je razblažena pomoću DCM, zaustavljena zasićenim amonijum hloridom i oprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 2i. LCMS (postupak od 15 min) = 9.93 min.
4
[0126] Jedinjenje 2i (514 mg, 0.619 mmol) je rastvoreno u THF (3.44 mL). 5 M vodeni HCl (1.24 mL, 6.19 mmol) dodat je na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM/MeOH (20:1) i organski sloj je opran zasićenim natrijum bikarbonatom, fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 2j (210 mg, prinos 47%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 4.56 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 715.8 (M+H)<+>.
[0127] Jedinjenje 2j (210 mg, 0.293 mmol) je rastvoreno u DCM (3.95 mL) i DMF (500 µL) i ohlađeno do -10°C (ledeno-acetonsko kupatilo). Dodati su TEA (57.2 µL, 0.411 mmol) i metansulfonski anhidrid (46.6 mg, 0.260 mmol) i reakcija je mešana tokom 3 h pod atmosferom Ar. Reakcija je zaustavljena hladnom vodom na -5°C i razblažena pomoću EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan hladnim EtOAc (2x) i kombinovani organski slojevi su oprani hladnom vodom (2x). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum/magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod 2k pumpom je ubačen u visoki vakuum i prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.06 min. Zabeležena masa (ESI-): 791.8 (M-H)-.
[0128] Jedinjenje 2k (233 mg, 0.293 mmol) je rastvoreno u DMA (1.95 mL). IGN monomer A (103 mg, 0.352 mmol) i kalijum karbonat (60.7 mg, 0.440 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana preko noći. DI voda je dodata u reakcionu smešu i dobijena
4
čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (44 mg, prinos 15%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 2.
[0129]
[0130] U rastvor IGN monomera A (1.0 g, 3.4 mmol) u DCE (10 mL) i DMF (4 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.1 g, 5.1 mmol, 1.5 ekviv) i reakcija je mešana sve dok polazni materijal nije potrošen. Kada je polazni materijal potrošen, nakon 2h na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena pomoću zas. amonijum hlorida (10 mL), a zatim su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan jedanput dihlorometanom (10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao belo/braon prah. Ovaj prah je opran pomoću EtOAc (2 x 10 mL) i osušen pod vakuumom kako bi dao redukovani IGN monomer A u vidu bele čvrste supstance (0.87 g, 2.9 mmol, prinos 87%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.34 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 297.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 (tdd, J = 10.1, 4.4, 1.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H).
[0131] Rastvor jedinjenja 2e (5.53 g, 12.6 mmol) u DCM (81 mL) i DMF (64.9 mL) ohlađen je do 0 °C i zatim je dodat DIPEA (6.13 mL, 37.9 mmol, 3.0 ekviv.) a nakon toga, u kapima, i rastvor metansulfonskog anhidrida (5.06 g, 29.1 mmol, 2.3 ekviv.) u DCM (15 mL) / DMF (1
4
mL). Reakcija je mešana tokom 1h pre zaustavljanja hladnom vodom. Nakon pranja vodom i fiziološkim rastvorom, rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao narandžasto ulje koje je triturisano u dietil etru kako bi dalo bis mezilat 2m (6.4 g, 10.8 mmol, prinos 85%). LCMS (postupak od 8 min) = 4.019 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 594.8 (M+H)<+>. Sirovi materijal je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0132] U rastvor jedinjenja 2m (0.52 g, 0.88 mmol) i IGN monomera A (0.18 g, 0.61 mmol, 0.7 ekviv.) u DMF (7 mL), dodat je kalijum karbonat (0.24 g, 1.75 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (30 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani vodom (3 x 60 mL), fiziološkim rastvorom (60 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirovo žuto ulje. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/(MeCN/Me OH (4/1) od 100/0 do 65/35) kako bi dao željeni proizvod 2n (0.09 g, 0.12 mmol, prinos 13%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.46 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 792.6 (M+H)<+>.
[0133] U rastvor jedinjenja 2n (0.05 g, 0.06 mmol) u DMF (0.48 mL, 6.2 mmol) dodat je kalijum karbonat (0.02 g, 0.12 mmol, 2.0 ekviv.) a nakon toga i redukovani IGN monomer A (0.02 g, 0.07 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.03 g, 0.04 mmol, prinos 55%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, zabeleženo kao smeša adukata vode): δ 10.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.13 (m, 7H), 7.16 - 6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (d, J = 13.1 Hz, 0.4H), 6.16 (d, J = 6.2 Hz, 0.4H), 5.80 (s, 0.4H), 5.67 (s, 0.4H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 5.35 - 5.09 (m, 2H), 5.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 0.4H), 4.60 (dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 0.2H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (td, J = 9.7, 2.9 Hz, 0.4H), 3.93 (s, 0.4H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.75 - 3.44 (m, 2H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.56 (m, J = 3.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 3H).
Primer 3.
[0134]
[0135] U rastvor jedinjenja 2m (0.88 g, 1.47 mmol) u DMF (11 mL) dodat je redukovani IGN monomer A (0.26 g, 0.88 mmol, 0.6 ekviv.) a nakon toga i kalijum karbonat (0.41 mg, 2.95 mmol, 2.0 ekviv.). Nakon što je mešana tokom 12 h, reakcija je razblažena vodom (50 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rastvarač je uklonjen i sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dala željeni proizvod 2k (0.11 g, 0.14 mmol, prinos 10%). LCMS (postupak od 8 min) = 5.013 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 794.3 (M+H)<+>.
[0136] U rastvor jedinjenja 2k (0.11 g, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.04 g, 0.29 mmol, 2.0 ekviv.) IGN monomer A (0.04 g, 0.14 mmol, 1.0 ekviv.) dodat je i reakcija je mešana na rt tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (10 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom (10 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.08 g, 0.09 mmol,
1
prinos 59%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 4.
[0137]
[0138] U rastvor jedinjenja 2n (0.1 g, 0.13 mmol) u DCE (2 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.03g , 0.13 mmol, 1.0 ekviv.) i reakcija je mešana na rt tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena zasićenim amonijum hloridom (2 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (5 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Sirova čvrsta supstanca žute boje je prečišćena hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH (95/5)) kako bi dala željeni redukovani proizvod 2k (0.035 g, 0.044 mmol, prinos 35%). LCMS (postupak od 8 min) = 5.021 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 794.3 (M+H)<+>.
[0139] U rastvor jedinjenja 2k (0.035 g, 0.044 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.013 g, 0.09 mmol, 2.0 ekviv.). Dodat je IGN monomer A (0.013 g, 0.04 mmol, 1.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (10 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL), oprana vodom (20 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.017 g, 0.01 mmol, prinos 38%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min). Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 5.
[0140]
2
[0141] U rastvor jedinjenja 2f (8.8 g, 16.0 mmol) u DMF (100 mL) dodat je piridin (4.51 ml, 55.8 mmol, 3.5 ekviv.). Reakcija je ohlađena do 0 °C, a zatim je u kapima dodat metansulfonil hlorid (2.5 mL, 31.9 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je mešana tokom 2 h. Smeša je zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (30 mL), dodat je EtOAc i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rastvarač je uklonjen i sirova čvrsta supstanca, bele boje, 2o je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja (6.2 g, 10.9 mmol, 68%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.96 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 570.7 (M+H)<+>.
[0142] U rastvor jedinjenja 2o (1.7 g, 2.98 mmol) u THF (36.6 mL) dodat je DIPEA (2.1 mL, 11.9 mmol, 4.0 ekviv.), a nakon toga i HF-piridin (0.84 mL, 6.0 mmol, 2.0 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (20 mL) i slojevi su zatim razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo sirovo ulje bele boje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) da bi dalo željeni proizvod 2p u vidu bele čvrste supstance (0.75 g, 1.6 mmol, prinos 55%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.23 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 456.4 (M+H)<+>.
[0143] U rastvor jedinjenja 2p (0.65 g, 1.43 mmol) u DCM (10 mL) i DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.51 mL, 2.85 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je ohlađena do 0 °C. Rastvor metansulfonskog anhidrida (0.3 g, 1.71 mmol) u DCM (2 mL) polako je dodat. Reakcija je završena nakon 30 min, zaustavljena vodom (20 mL), slojevi su ekstrahovani, vodeni sloj je opran pomoću DCM (2 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao željeni proizvod 2q (0.76 g, 1.42 mmol, prinos 100%) koji je sirov prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.37 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 534.4 (M+H)<+>.
[0144] U rastvor jedinjenja 2q (0.76 g, 1.42 mmol) u DMA (13 mL) dodat je kalijum karbonat (0.59 g, 4.27 mmol), a nakon toga i rastvor IGN monomera A (0.5 g, 1.71 mmol) u DMA (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (30 mL) i smeša je mešana tokom 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 20 mL) i oprana fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovu čvrstu supstancu žute boje 2r (0.76 g, 1.04 mmol, prinos 73%) koja je u sirovom stanju preneta u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.55 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 732.9 (M+H)<+>.
[0145] U rastvor jedinjenja 2r (0.26 g, 0.36 mmol) u DMA (10 mL) dodat je kalijum jodid (0.06 g, 0.355 mmol, 1.0 ekviv.), redukovani IGN monomer A (0.1 g, 0.37 mmol, 1.05 ekviv.) i kalijum karbonat (0.15 g, 1.06 mmol, 3.0 ekviv.). Reakcija je zagrejana do 40 °C i mešana tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena vodom (20 mL) i smeša je mešana tokom 10 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL),
4
oprana vodom (20 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.097 g, 0.097 mmol, prinos 28%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 6.
[0146]
[0147] U rastvor jedinjenja 2r (0.76 g, 1.04 mmol) u DCE (10 mL) dodat je DMF (3.0 mL), a nakon toga i natrijum triacetoksiborohidrid (0.33 g, 1.56 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena zas. amonijum hloridom (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobio željeni sirovi materijal 2s u vidu ulja (0.65 g, 0.88 mmol, prinos 85%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.80 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 735.3 (M+H)<+>.
[0148] U rastvor jedinjenja 2s (0.65 g, 0.88 mmol) u DMA (15 mL) dodat je kalijum karbonat (0.25 g, 1.78 mmol, 2.0 ekviv.), a nakon toga i kalijum jodid (0.073 g, 0.44 mmol, 0.5 ekviv.) i u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi je dodat rastvor IGN monomera A (0.29 g, 0.974 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL). Reakcija je zagrevana na 40 °C tokom 5 h.. Reakcija je zaustavljena vodom (30 mL) i zatim je čvrsta supstanca uklonjena filtracijom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 30 mL), oprana vodom (20 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.78 g) je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.43 g, 0.43 mmol, prinos 49%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 7.
[0150] U rastvor jedinjenja 2q (0.14 g, 0.27 mmol) u DMA (3 mL) dodat je kalijum karbonat (0.11 g, 0.81 mmol), a nakon toga i rastvor redukovanog IGN monomera A (0.084 g, 0.28 mmol) u DMA (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (20 mL) i smeša je mešana tokom 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 20 mL) i oprana fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz upotrebu DCM (MeOH/EtOAc, 1/4), kako bi dao željeni proizvod 2s (0.08 g, 0.11 mmol, prinos 40%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.63 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 735.2 (M+H)<+>
[0151] U rastvor jedinjenja 2s (0.06 g, 0.09 mmol) u DMA (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.025 g, 0.18 mmol), a nakon toga i kalijum jodid (0.007 g, 0.044 mmol). Rastvor IGN monomera A (0.03 g, 0.097 mmol) u DMA (1 mL) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na 40 °C tokom 5 h, reakcija je ohlađena i zaustavljena vodom (20 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL), oprana vodom (10 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.07 g) je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.035 g, 0.035 mmol, prinos 51%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 8.
[0152]
[0153] U rastvor jedinjenja 2h (0.85 g, 1.027 mmol) u THF (9 mL) dodat je DIPEA (0.54 mL, 3.1 mmol, 3.0 ekviv.), a nakon toga i HF-piridin (0.3 mL, 2.053 mmol, 2.0 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 3h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (10 mL), slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod u vidu čvrste supstance koja je oprana pomoću EtOAc kako bi dala željeni proizvod 2t (0.64 g, 0.89 mmol, prinos 87%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.36 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 714.6 M+H)<+>.
[0154] U rastvor jedinjenja 2t (0.23 g, 0.322 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je DIPEA (0.11 ml, 0.644 mmol, 2.0 ekviv.), a nakon toga imetansulfonski anhidrid (0.084 g, 0.48 mmol, 1.5 ekviv.) u vidu rastvora u DCM (1 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena vodom (3 mL) i razblažena pomoću DCM (3 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (3 mL), osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 2n (0.25 g, 0.31 mmol, prinos 98%) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.45 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 792.5 (M+H)<+>.
[0155] U rastvor jedinjenja 2n (0.02 g, 0.027 mmol) u DMF (0.2 ml) dodat je kalijum karbonat (0.007g, 0.053 mmol, 2.0 ekviv.), a nakon toga i redukovani IGN monomer A (0.009g, 0.029 mmol, 1.1 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Voda (3 mL) je dodata u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 5 mL), oprana vodom (5 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.005 g, 0.005 mmol, prinos 19%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 9.
[0156]
[0157] U rastvor jedinjenja 2t (0.02 g, 0.031 mmol) u THF (2 mL) dodat je DIPEA (0.016 mL, 0.092 mmol, 3.0 ekviv.), a nakon toga i rastvor dibromotrifenilfosforana (0.03 g, 0.062 mmol, 2.0 ekviv.) u THF (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljna uparavanjem rastvarača, a zatim je sirovi materijal prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao jedinjenje 2u (0.006 g, 0.007 mmol, prinos 25%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.56 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 778.2 (M+H)<+>.
[0158] U rastvor jedinjenja 2u (0.006 g, 7.73 µmol) u DMA (1 mL) dodat je redukovani IGN monomer A (0.003 g, 9.27 µmol), a nakon toga i kalijum karbonat (0.002 g, 0.015 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Voda (3 mL) je dodata u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 5 mL), oprana vodom (5 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao jedinjenje 2l (0.001 g, 0.001 mmol, prinos 13%). LCMS (postupak od 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 10.
[0159]
[0160] U rastvor (5-nitro-1,3-fenilene)dimetanola 3a (4.0 g, 21.84 mmol) u DCM (40 mL) i DMF (5 mL) dodat je DIPEA (3.86 mL, 21.84 mmol, 1.0 ekviv.), a nakon toga i TBSCl (3.29 g, 21.84 mmol, 1.0 ekviv.) u vidu rastvora u DMF (5 mL). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena zas. amonijum hloridom (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo sirovo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao željeni proizvod 3b (3.69 g, 12.41 mmol, prinos 57%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.96 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 298.5 (M+H)<+>.
[0161] U rastvor jedinjenja 3b (2.0 g, 6.72 mmol) u DMF (50 mL) dodat je piridin (1.6 ml, 20.17 mmol, 3.0 ekviv.), a nakon toga i metansulfonil hlorid (1.1 mL, 13.45 mmol, 2.0 ekviv.) na 0 °C. Reakcija je zagrejana do rt i mešana tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 3c (2.0g, 6.7 mmol, prinos 94%) je u sirovom stanju prenet u sledeći korak. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 2.22 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 316.7 (M+H)<+>.
[0162] U rastvor jedinjenja 3c (2.0 g, 6.33 mmol) u THF (38.9 mL) dodat je DIPEA (5.5 mL, 31.6 mmol, 5.0 ekviv.), a nakon toga i HF-piridin (2.7 mL, 19.0 mmol, 3.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je zatim zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (100 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim oprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Višak rastvarača je uklonjen u vakuumu kako bi dao željeni proizvod 3d (1.1g, 5.46 mmol, prinos 86%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.31 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 202.4 (M+H)<+>.
[0163] U rastvor jedinjenja 3d (1.0 g, 4.96 mmol) u DCM (10 mL) dodat je DIPEA (2.6 mL, 14.9 mmol, 3.0 ekviv.) na 0 °C, a zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor metansulfonskog anhidrida (1.1 g, 6.45 mmol, 1.3 ekviv.) u DCM. Reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena vodom (10 mL) i slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. natrijum bikarbonatom (10 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 3e (1.3 g, 4.65 mmol, prinos 94%) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.51 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 280.6 (M+H)<+>.
[0164] U rastvor jedinjenja 3e (0.4 g, 1.43 mmol) i kalijum karbonata (0.6 g, 4.29 mmol, 3.0 ekviv.) u DMA (13.4 mL) dodat je rastvor IGN monomera A (0.46 g, 1.57 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL) na sobnoj tempertauri i reakcija je mešana tokom 5 h. Reakcija je zaustavljena vodom (30 mL), slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu uz upotrebu DCM / MeOH, kako bi dalo jedinjenje 3f (0.37g, 0.77 mmol, prinos 54%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.69 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 478.3 (M+H)<+>.
[0165] U rastvor jedinjenja 3f (0.11 g, 0.23 mmol) u DMA (3.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.095 g, 0.69 mmol, 3.0 ekviv.), a nakon toga i kalijum jodid (0.02 g, 0.11 mmol, 0.5 ekviv.). Dodat je rastvor redukovanog IGN monomera A (0.07 g, 0.25 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (1 mL). Reakcija reakcija je zatim pažljivo zagrevana na 35 °C tokom 5 h. Reakcija je zaustavljena vodom, i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.13 g) je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 3g (0.063 g, 0.085 mmol, prinos 36%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.79 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 738.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, zabeleženo kao smeša adukata vode)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 -8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.44 - 7.14 (m, 6H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.69 (s, 0.5H), 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 5.47 -5.27 (m, 4H), 5.03 (t, J = 6.1 Hz, 0.5H), 4.77 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 0.5H), 4.61 (dt, J = 9.7, 5.1 Hz, 0.15H), 4.50 - 4.39 (m, 0.5H), 4.27 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 0.5H), 4.16 (td, J = 9.6, 2.9 Hz, 0.5H), 3.95 (s, 0.5H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.76 - 3.44 (m, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H).
Primer 11.
[0166]
[0167] U rastvor jedinjenja 3e (0.45 g, 1.61 mmol) u DMA (15.1 mL) dodat je kalijum karbonat (0.67 g, 4.83 mmol, 3.0 ekviv.), a nakon toga i rastvor redukovanog IGN monomera A (0.5 g,
1
1.69 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5h.. Reakcija je zaustavljena vodom (30 mL) i smeša je mešana tokom 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim je rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 30 mL) i oprana fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz upotrebu heksan/EtOAc kako bi dao jedinjenje 3h (0.28 g, 0.58 mmol, prinos 36%) u vidu bezbojnog ulja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.82 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 480.3 (M+H)<+>.
[0168] U rastvor jedinjenja 3h (0.27 g, 0.56 mmol) u DMA (10 mL) dodat je kalijum karbonat (0.16 g, 1.12 mmol, 2.0 ekviv.), a zatim i kalijum jodid (0.05 g, 0.28 mmol, 0.05 ekviv.). Rastvor IGN monomera A (0.18 g, 0.62 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim mešana na 40 °C tokom 3h. Reakcija je zaustavljena vodom (20 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i oprana vodom. Sirova čvrsta supstanca žute boje je rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 30 mL) i zatim oprana vodom (10 mL), osušena preko magnezijum sulfata i filtrirana. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobila sirova čvrsta supstanca žute boje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz upotrebu DCM/MeOH (0% do 5% MeOH/DCM) kako bi dao proizvod 3g u vidu žutog praha (0.35 g, 0.48 mmol, prinos 86%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.79 min (postupak od 2.5 min). Zabeležena masa (ESI<+>): 738.4 (M+H)<+>.
Primer 12.
[0169]
[0170] U rastvor jedinjenja 3f (0.15 g, 0.31 mmol) u DCE (2 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.067 g, 0.31 mmol, 1.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena zas. amonijum hloridom (1 mL) i slojevi su zatim
2
razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovo smeđe ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu kako bi dalo željeni proizvod 3h (0.08 g, 0.16 mmol, prinos 52%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.80 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 480.5 (M+H)<+>.
[0171] U rastvor jedinjenja 3h (0.07g, 0.16 mmol) u DMA (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.07 g, 0.47 mmol, 3.0 ekviv.), a zatim i kalijum jodid (0.013 g, 0.08 mmol, 0.05 ekviv.) i zatim je dodat rastvor IGN monomera A (0.05 g, 0.17 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12h.. Voda (20 mL) je dodata u smešu i smeša je mešana tokom 10 min i tada je čvrsta supstanca filtrirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (10 mL) i zatim oprana fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Rastvarač je uklonjen kako bi se dobilo žuto ulje (0.09 g, 0.12 mmol, prinos 80%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.79 min (postupak od 2.5 min). Zabeležena masa (ESI<+>): 738.5 (M+H)<+>.
Primer 13.
[0172]
[0173] U rastvor jedinjenja 3b (1.00 g, 3.4 mmol) u DCM (33 mL) dodat je DIPEA (1.781 ml, 10.09 mmol, 3.0 ekviv.), a zatim i rastvor metansulfonskog anhidrida (0.703 g, 4.03 mmol, 1.2 ekviv.) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 1 h. Rastvarač je isparen kako bi dao sirovi proizvod 3j (1.2 g, 3.2 mmol, prinos 95%) koji je korišćen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 2.04 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 376.5 (M+H)<+>.
[0174] U rastvor jedinjenja 3j (1.24 g, 3.30 mmol) u DMF (26 mL) dodat je kalijum karbonat (0.91 g, 6.60 mmol, 2.0 ekviv.), a zatim i IGN monomer A (0.97 g, 3.30 mmol, 1.0 ekviv.) na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je zaustavljena vodom (60 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i zatim rastvorena u DCM/MeOH (20/1, 20 mL). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao željeni proizvod 3k (1.3 g, 2.27 mmol, prinos 69%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 2.12 min (postupak od 2.5 min). Zabeležena masa (ESI<+>): 574.4 (M+H)<+>.
[0175] Jedinjenje 3k (0.63 g, 1.1 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCE (11 mL). Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.70 g, 3.3 mmol, 3.0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi.Smeša je zaustavljena zas. amonijum hloridom (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo jedinjenje 3l (0.58 g, 1.0 mmol, prinos 92%). UPLCMS (postupak od 8.0 min) = 7.797 min (postupak od 8.0 min). Zabeležena masa (ESI<+>): 576.3 (M+H)<+>.
[0176] Rastvor jedinjenja 3l (0.58 g, 1.0 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (5 mL) i dodat je 5 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2.01 mL, 10.07 mmol). Smeša je mešana na
4
sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena zas. natrijum bikarbonatom (5 mL) i slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani kako bi dali svetlo narandžastu čvrstu supstancu. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dala jedinjenje 3m (0.33 g, 0.71 mmol, prinos 71%). UPLCMS (postupak od 8.0 min) = 5.166 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 462.1 (M+H)<+>.
[0177] Jedinjenje 3m (0.1 g, 0.22 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCM (1.5 mL) i anhidrovanom DMF (0.7 mL). Reakcija je ohlađena do 0 °C i dodati su trietilamin (0.12 mL, 0.88 mmol) i metansulfonski anhidrid (0.08 g, 0.44 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (20 mL), oprana vodom (2 x 20 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Jedinjenje je inicijalno prečišćeno hromatografijom na silika gelu (DCM/EtOAc), a nakon toga i dodatnim prečiščavanjem putem RPPHPLC (MeCN/water) kako bi se dalo željeni proizvod 3n (0.041 g, 0.076 mmol, prinos 34%). Zabeležena masa (ESI<+>): 540.3 (M+H)<+>.
[0178] Jedinjenje 3n (0.041 g, 0.076 mmol) i IGN monomer A (0.027 g, 0.091 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom DMA (0.5 mL). Dodati su kalijum karbonat (0.012 g, 0.091 mmol) i kalijum jodid (0.006 g, 0.038 mmol) i smeša je mešana tokom 12 h.. Voda (5 mL) je dodata u reakcionu smešu. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i zatim je ponovo rastvorena u DCM (20 mL) i oprana vodom (10 mL). Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtracije i koncentrovanja, čvrsta supstanca je prečišćena putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dala jedinjenje 3g (0.012 g, 0.016 mmol, prinos 21%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.79 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 738.5 (M+H)<+>.
[0179] Jedinjenje 3g (0.017 g, 0.023 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (1 mL), anhidrovanom MeOH (0.5 mL) i vodi (0.1 mL). Dodati su amonijum hlorid (0.012 g, 0.23 mmol, 10.0 ekviv.) i gvožđe (0.006 g, 0.115 mmol, 5.0 ekviv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h.. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp, filtrirana kroz celit i isprana pomoću 20% MeOH/DCM (10 mL). Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 3o u vidu bele čvrste supstance (0.012 g, 0.018 mmol, prinos 76%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.84 min. Zabeležena masa (ESI<+>): 708.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, zabeleženo kao smeša adukata vode, T = 330K): δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 4H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 4.58 (dt, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H). 3.71 - 3.46 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 16.8, 4.7 Hz, 1H).
Primer 14.
[0180]
[0181] Jedinjenje 2p (0.03 g, 0.066 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomer A (0.021 g, 0.072 mmol, 1.1 ekviv.) su rastvoreni u THF (0.65 mL) i DMF (0.3 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.021 g, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.), a nakon toga je sledilo pažljivo dodavanje DIAD (0.015 mL, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.). Reakcija je mešana na rt pod atmosferom argona tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i voda (∼2 mL) je dodata kako bi se proizvod triturisao. Precipitat je filtriran i preostala čvrsta supstanca je oprana vodom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda, gradijent, 40% do 60%) kako bi dao jedinjenje 2r u vidu bele paperjaste čvrste supstance (0.015 g, 0.02 mmol, prinos 31%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.62 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 732.9 (M+H)<+>.
Primer 15.
[0182]
[0183] Jedinjenje 2p (0.03g, 0.066 mmol, 1.0 ekviv.) i redukovani IGN monomer A (0.02g, 0.072 mmol, 1.1 ekviv.) rastvoreni su u THF (0.66 mL) i DMF (0.1 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.021 g, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.), a nakon toga je sledilo pažljivo dodavanje DIAD (0.015 mL, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na rt pod atmosferom argona tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM i oprana vodom (2x). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (C18 kolona, MeCN/ voda, gradijent, 40% do 65%) kako bi dao jedinjenje 2s u vidu bele paperjaste čvrste supstance (0.017 g, 0.02 mmol, prinos 35%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.71 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 735.4 (M+H)<+>.
Primer 16.
[0184]
[0185] Jedinjenje 3d (0.03 g, 0.149 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomer A (0.046 g, 0.156 mmol, 1.05 ekviv.) su rastvoreni u THF (1.5 mL) i DMF (0.3 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.047 g, 0.179 mmol, 1.2 ekviv.), a nakon toga je polako dodavan i DIAD (0.032 mL, 0.164 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na rt pod atmosferom argona tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dodata je voda (∼2 mL) da bi se proizvod triturisao. Precipitat je filtriran i preostala čvrsta supstanca je oprana vodom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) kako bi dao jedinjenje 3f u vidu belo žute čvrste supstance (0.013 g, 0.027 mmol, prinos 18%). UPLCMS (postupak od 2.5 min)= 1.80 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 478.4 (M+H)<+>.
Primer 17.
[0186]
[0187] Jedinjenje 3d (0.03 g, 0.149 mmol, 1.0 ekviv.) i redukovani IGN monomer A (0.046 g, 0.156 mmol, 1.05 ekviv.) rastvoreni su u THF (1.5 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.047 g, 0.179 mmol, 1.2 ekviv.), a nakon njega polako je dodavan DIAD (0.032 mL, 0.164 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na rt pod atmosferom argona tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i istovremeno isparena sa toluenom (2x). Sirovi ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (heksan/EtOAc) kako bi dao jedinjenje 3h u vidu narandžasto žute čvrste supstance (0.055 g, 0.115 mmol, prinos 77%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.90 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 480.5 (M+H)<+>.
Primer 18.
[0188]
[0189] U rastvor jedinjenja 2d (0.024 g, 0.078 mmol, 1.1 ekviv.) u DCM (1 mL) dodat je EEDQ (0.019 g, 0.078 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 5 min i dodat je MeOH (0.1 mL), a nakon njega i rastvor jedinjenja 3o (0.05 g, 0.071mmol) u DCM (1 mL). Reakcija je mešana na rt tokom 2 h ili dok nije potrošen polazni materijal. Reakcija je koncentrovana kako bi obrazovala beli precipitat u koji je dodat MTBE (5 mL) i dobijena smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kako bi dala jedinjenje 2l koje je zatim prečišćeno pomoću RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda) kako bi dalo jedinjenje 2l (0.023 g, 0.023 mmol, prinos 33%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.75 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 993.2 (M+H)<+>.
Primer 19.
[0190]
[0191] U rastvor jedinjenja 2p (0.05 g, 0.110 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (1 mL), dodat je ugljenik tetrabromid (0.044 g, 0.132 mmol, 1.2 ekviv.), a nakon toga i trifenilfosfin (0.043 g, 0.164 mmol, 1.5 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen kako bi dao čvrstu supstancu bele boje koja je triturisana pomoću MTBE i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kako bi dala jedinjenje 2v. (0.03 g, 0.058 mmol, prinos 57 %, čistoća 52%), koje je preneto u naredni korak bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.59 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 518.2 (M+H)<+>.
[0192] U rastvor jedinjenja 2v (0.03 g, 0.043 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (0.5 mL) dodat je kalijum karbonat (0.012 g, 0.087 mmol, 2.0 ekviv.), a nakon toga i IGN monomer A (0.013 g, 0.046 mmol, 1.05 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 2 mL). Organski sloj je opran vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije i uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod je prečišćen putem RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda) kako bi dao jedinjenje 2r (0.011 g, 0.015 mmol, prinos 35%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.62 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 733.2 (M+H)<+>.
Primer 20
[0193]
[0194] U suspenziju jedinjenja 2v (14.7 g, 0.052 mol, 1.0 ekviv., pripremljenog na način opisan u literaturi, videti: Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 535-543) u DCM i (100 mL) DMF (1 ml), sipan je odjednom SOCl2(12.6 g, 0.104 mol, 2.0 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na 35 °C preko noći dajući gustu suspenziju boje kože. Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je osušena kako bi dala 7.5 g u vidu beličaste čvrste supstance. NMR je detektovala degradaciju Boc zaštitne grupe. U tamni filtrat je dodat čvrsti natrijum karbonat (10.6 g, 0.1 mol), a nakon toga je puferovan na pH ∼6-7 daljim dodavanjem natrijum bikarbonata. U dobijeni rastvor dodat je Boc2O (12.7 g,0.058 mol, 1.1 ekviv.) i rastvor je mešan tokom 0.5 h. Filtrirana čvrsta supstanca je (7.5 g) dodata u reakcionu smešu, nakon čega je usledilo dodavanje Boc2O (6.5 g, 0.030 mol, 1.7 ekviv.) (pH∼ 6) i mešanje se nastavilo na rt preko noći. Zatim je dodat zas. natrijum bikarbonat (10 mL) kako bi se postigao pH 6-7. Dodato je još Boc2O (9.3 g, 42.6 mmol), i DMAP (0.2 g, 1.63 mmol) i mešanje se nastavilo preko noći. Tamno obojena reakcija je filtrirana da bi se uklonio deo precipitata. Sloj sa DCM je opran pomoću 1 N HCl kako bi se uklonio ne-Boc proizvod, koji je alkalizovan i ekstrahovan pomoću DCM i izdvojeno je 3.0 g bezbojne krte čvrste supstance (ne-Boc proizvod). DCM sloj je opran fiziološkim rastvorom i koncentrovan do tamne kaše. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani) kako bi dao jedinjenje 2w u vidu bledo smeđe čvrste supstance (9.5 g, 0.031 mmol, prinos 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1H, NH), 4.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
[0195] Rastvor LAH/THF (0.6M, 60 mL, 1.15 ekviv.) je mešan na rt tokom 30 min i zatim ohlađen do -65°C pomoću kupatila sa acetonom-suvim ledom. Jedinjenje 2w (9.3 g, 0.031 mol, 1.0 ekviv.) je polako dodavano u porcijama (Ti ∼-60°C) čime je dobijena žuto-smeđa suspenzija koja je mešana tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena vodom (1.3 mL), 15% NaOH (1.3 mL), i vodom (4 mL) i mešana je tokom 20 min (Ti ∼5°C). Reakcija je filtrirana i isprana etil acetatom (∼90 mL). Filtrat je opran fiziološkim rastvorom, i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 2x (8.0 g, 0.029 mol, prinos 93%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H, NH), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
[0196] Jedinjenje 2x (8.0 g, 0.029 mol, 1.0 ekviv.) je rastvoreno u DCM (20 mL) i ohlađeno u vodenom kupatilu sa ledom. Dodat je 4 N HCl/dioksan (15 mL, 1.5 ekviv.) i dobijena smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1 h i zatim ohlađena do rt. Suspenzija je koncentrovana i rastvarač je zamenjen heptanom. Suspenzija je filtrirana, isprana heksanom, i osušena u sušnici (60 °C) kako bi dala jedinjenje 2y (5.4 g, 0.026 mol, prinos 88%) u vidu svetlo smeđe čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
[0197] U rastvor jedinjenja 2d (0.969 g, 3.20 mmol, 1.1 ekviv.) u DCM (25 mL) dodat je EEDQ (0.79 g, 3.2 mmol, 1.1 ekviv) na sobnoj temperaturi. Nakon 8 min, rastvoru jedinjenja 2y (0.5 g, 2.91 mmol, 1.0 ekviv.), dodavan je DIPEA (0.51 mL, 2.91 mmol, 1.0 ekviv.) u MeOH (5 mL) u
1
kapima, tokom 1 minuta. Reakcija je mešana tokom 2 h. Reakcija u smeši je zaustavljena vodom (30 mL), slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. natrijum bikarbonatom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do minimalne količine preostalog rastvarača. Dobijena čvrsta supstanca bele boje razblažena je u MBTE i filtrirana kako bi dala željeni proizvod 2p u vidu bele čvrste supstance (0.64 g, 1.40 mmol, prinos 48%). UPLCMS (postupak od 2.5 min) = 1.30 min. Zabeležena masa (ESI<+>) = 456.3 (M+H)<+>.
2

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja formule (17d):
    ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (14d)
    sa monomernim jedinjenjem formule (d1),
    gde X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola i azodikarboksilata.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je sredstvo za aktivaciju alkohola trifenilfosfin.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili patentnom zahtevu 3, naznačen time što je azodikarboksilat odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i ditercbutil azodikarboksilata (DTAD).
  5. 5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što jedinjenje formule (14d) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (d1), pri čemu P3predstavlja H, kako bi dalo jedinjenje formule (17d’):
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što P3predstavlja zaštitnu grupu amina i postupak dodatno sadrži korak reakcije jedinjenja formule (17d) sa reagensom za deprotekciju amina kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d’):
  7. 7. Postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži reakciju jedinjenja formule (17d): 4
    sa monomerom formule (a1):
    gde X3predstavlja -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što jedinjenje formule (17d) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (a1) u prisustvu baze.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je baza natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid.
  10. 10. Postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) reakcije jedinjenja formule (14d):
    ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
    ili njegova so; i (2) reakcije jedinjenja formule (16d) sa redukovanim monomerom formule (d1):
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
  11. 11. Postupak za pripremu jedinjenja formule (18d),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) reakcije jedinjenja formule (14d):
    ili njegove soli, sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1),
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d):
    ili njegova so; i (2) reakcije jedinjenja formule (17d) sa monomerom formule (a1):
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (18d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; P3je H ili zaštitna grupa amina; i R100je (C1-C3)alkoksi.
  12. 12. Postupak prema patentnim zahtevima 7, 8, 9 ili 11, naznačen time što jedinjenje formule (17d) reaguje sa monomerom formule (a1), pri čemu P3predstavlja H, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’):
  13. 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 7-11, naznačen time što je P3zaštitna grupa amina i jedinjenje formule (18d) dodatno reaguje sa reagensom za deprotekciju amina kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’):
  14. 14. Postupak za pripremu jedinjenja formule (Id’),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) reakcije jedinjenja formule (14d):
    ili njegove soli, sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (16d):
    ili njegova so; (2) reakcije jedinjenja formule (16d) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (17d’):
    ili njegova so; i (3) reakcije jedinjenja formule (17d’) sa monomerom formule (a1):
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (Id’); gde X3predstavlja -Cl; P1je zaštitna grupa alkohola; i R100je (C1-C3)alkoksi.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 i 10 do 14, naznačen time što se jedinjenje formule (14d), ili njegova so, priprema postupkom koji sadrži sledeće korake: (1) reakciju jedinjenja formule (1d) sa zaštitnim reagensom alkohola
    kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (2d):
    (2) reakciju reagensa za hlorinaciju sa jedinjenjem formule (2d) kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (13d),
    ili njegova so; (3) reakciju jedinjenja formule (13d) sa reagensom za deprotekciju alkohola kako bi se obrazovalo jedinjenje formule (14d) ili njegova so.
  16. 16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, naznačen time što je R100metoksi.
RS20191647A 2015-07-21 2016-07-21 Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata RS59806B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195023P 2015-07-21 2015-07-21
US201662327973P 2016-04-26 2016-04-26
PCT/US2016/043406 WO2017015496A1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP16745961.9A EP3325483B1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59806B1 true RS59806B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=56557925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191647A RS59806B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata
RS20201132A RS60840B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201132A RS60840B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina

Country Status (23)

Country Link
US (11) US9873708B2 (sr)
EP (7) EP3653628B1 (sr)
JP (8) JP6858745B2 (sr)
KR (5) KR20240055903A (sr)
CN (5) CN108026103B (sr)
AU (7) AU2016297608B2 (sr)
CA (4) CA2992082A1 (sr)
CY (2) CY1122553T1 (sr)
DK (2) DK3325483T3 (sr)
ES (4) ES2959741T3 (sr)
HK (1) HK1252322A1 (sr)
HR (1) HRP20201479T1 (sr)
HU (1) HUE051541T2 (sr)
IL (10) IL286788B2 (sr)
LT (2) LT3325483T (sr)
PL (2) PL3325482T3 (sr)
PT (2) PT3325482T (sr)
RS (2) RS59806B1 (sr)
RU (3) RU2018105752A (sr)
SG (2) SG10202009354SA (sr)
SI (2) SI3325482T1 (sr)
SM (2) SMT202000004T1 (sr)
WO (3) WO2017015502A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3653628B1 (en) 2015-07-21 2022-09-14 ImmunoGen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102609698B1 (ko) 2016-03-22 2023-12-04 에베 그룹 에. 탈너 게엠베하 기판을 결합하기 위한 방법 및 장치
CA3041254A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Invenra Inc. Antibody constructs
BR112019013107A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-17 Univ Degli Studi Magna Graecia Catanzaro anticorpos, molécula de ligação, receptor de antígeno quimérico, vetor de expressão, composição farmacêutica, linfócito, ácido nucleico, célula de hibridoma, método para a produção do anticorpo monoclonal e usos
IL287405B (en) * 2017-01-25 2022-07-01 Immunogen Inc Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2019234136A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 King's College London Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system
MA54225A (fr) * 2018-11-12 2021-09-22 Immunogen Inc Procédés de préparation de dérivés de benzodiazépine cytotoxiques
WO2020102051A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN113661172A (zh) * 2019-03-29 2021-11-16 伊缪诺金公司 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物
EP4548932A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3860600A (en) 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US4678784A (en) 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
DK1413582T3 (da) 1998-08-27 2006-07-17 Spirogen Ltd Dimere pyrrolobenzodiazepiner
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
CA2388063C (en) 1999-11-24 2010-06-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
US6548042B2 (en) * 2000-08-07 2003-04-15 Arstad Erik Bis-phosphonate compounds
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
MXPA05001390A (es) 2002-08-02 2005-07-29 Immunogen Inc Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico.
ES2361739T3 (es) 2002-08-16 2011-06-21 Immunogen, Inc. Reticulantes con elevada reactividad y solubilidad y su uso en la preparación de conjugados para el suministro dirigido de fármacos de molécula pequeña.
RU2314309C2 (ru) 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1608664B1 (en) 2003-03-31 2009-01-28 Council of Scientific and Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
ATE413407T1 (de) 2003-03-31 2008-11-15 Council Scient Ind Res Pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-dimere als antitumormittel und verfahren dafür
RU2338747C2 (ru) 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
ATE516288T1 (de) 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
GB2424883B (en) 2003-12-31 2008-10-22 Council Scient Ind Res Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids
ES2398975T3 (es) * 2004-03-01 2013-03-25 Spirogen Sàrl Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
GB0412492D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
GB0508084D0 (en) * 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
SI1879901T1 (sl) 2005-04-21 2010-04-30 Spirogen Ltd Pirolobenzodiazepini
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
DE602006015861D1 (de) * 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
DK1813614T3 (da) 2006-01-25 2012-01-23 Sanofi Sa Cytotoksiske midler, der omfatter nye tomaymycinderivater
JP2009526778A (ja) 2006-02-13 2009-07-23 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法
HRP20140172T1 (hr) 2006-05-30 2014-03-28 Genentech, Inc. Protutijela i imunokonjugati kao i njihove uporabe
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
ATE543826T1 (de) 2007-08-01 2012-02-15 Council Scient Ind Res Als selektive antitumormittel geeignete pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepinglycosid-prodru s
MX2010011808A (es) 2008-04-30 2011-03-04 Immunogen Inc Conjugados potentes y enlazadores hidrofilicos.
CN104524590B (zh) 2008-04-30 2019-06-21 伊缪诺金公司 交联剂和它们的用途
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0822260D0 (en) * 2008-12-05 2009-01-14 Merten Christoph Assay
US8637558B2 (en) * 2008-12-30 2014-01-28 Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University Thiazolidinedione derivative and use thereof
EP3100745B1 (en) * 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2486023A4 (en) 2009-10-06 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
US8314250B2 (en) * 2009-11-24 2012-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sultam derivatives
WO2011071078A1 (ja) * 2009-12-08 2011-06-16 国立大学法人岐阜大学 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物
US8962279B2 (en) * 2009-12-30 2015-02-24 Intel Corporation Solid-phase chelators and electronic biosensors
RS56232B1 (sr) * 2010-02-11 2017-11-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kompozicije koje ih obuhvataju i postupci njihove primene
KR20230044026A (ko) 2010-02-24 2023-03-31 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
NZ602932A (en) * 2010-04-15 2014-08-29 Seattle Genetics Inc Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
BR112012026213B1 (pt) 2010-04-15 2021-12-28 Medimmune Limited Compostos de pirrolobenzodiazepinas, conjugado das mesmas, composição farmacêutica compreendendo o conjugado e uso do mesmo para o tratamento de uma doença proliferativa
MX368648B (es) 2010-04-15 2019-10-09 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
EP2675479B1 (en) 2011-02-15 2016-01-13 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN102234253B (zh) * 2011-06-02 2013-07-03 重庆莱美药业股份有限公司 一种制备非布索坦中间体的方法
WO2014031566A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP6694811B2 (ja) 2013-10-04 2020-05-20 ノバルティス アーゲー ＲＮＡ干渉に使用するためのＲＮＡｉ剤用の３’末端キャップ
CN104628772A (zh) 2013-11-07 2015-05-20 四川恒康发展有限责任公司 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用
CN103664896B (zh) * 2013-11-25 2016-03-02 济南精合医药科技有限公司 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法
TW201609152A (zh) * 2014-09-03 2016-03-16 免疫原公司 包含細胞結合劑及細胞毒性劑之偶聯物
TW201613930A (en) 2014-09-03 2016-04-16 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
TW202417447A (zh) 2014-09-03 2024-05-01 美商免疫原公司 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
EP3653628B1 (en) 2015-07-21 2022-09-14 ImmunoGen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
FI3380525T3 (fi) * 2015-11-25 2024-01-30 Immunogen Inc Lääkeformulaatioita ja niiden käyttömenetelmiä

Also Published As

Publication number Publication date
US10370389B2 (en) 2019-08-06
CA2991326A1 (en) 2017-01-26
US11420982B2 (en) 2022-08-23
ES2959741T3 (es) 2024-02-28
AU2016297087B2 (en) 2021-02-18
EP3778602A1 (en) 2021-02-17
RU2018105609A3 (sr) 2020-04-30
AU2021203148B2 (en) 2023-01-12
IL256854A (en) 2018-03-29
EP4286387A3 (en) 2024-02-21
IL294651A (en) 2022-09-01
SG10202106529XA (en) 2021-07-29
KR20240055894A (ko) 2024-04-29
US10899775B2 (en) 2021-01-26
US20190010169A1 (en) 2019-01-10
US20210171546A1 (en) 2021-06-10
JP6858745B2 (ja) 2021-04-14
US9890179B2 (en) 2018-02-13
AU2016297608B2 (en) 2021-02-18
US20170050986A1 (en) 2017-02-23
US20210171547A1 (en) 2021-06-10
JP7334228B2 (ja) 2023-08-28
JP2018524387A (ja) 2018-08-30
JP2023162264A (ja) 2023-11-08
EP4286387A2 (en) 2023-12-06
KR20180038461A (ko) 2018-04-16
IL283355B (en) 2022-08-01
JP2018526340A (ja) 2018-09-13
PL3325483T3 (pl) 2020-05-18
AU2021202403B2 (en) 2022-12-08
DK3325482T3 (da) 2020-09-28
US20170050985A1 (en) 2017-02-23
US20190112320A1 (en) 2019-04-18
IL276630A (en) 2020-09-30
JP6787995B2 (ja) 2020-11-18
CN108026103B (zh) 2021-04-16
IL305989A (en) 2023-11-01
RU2018105756A (ru) 2019-08-21
CN108290895A (zh) 2018-07-17
EP3778602B1 (en) 2023-07-12
AU2016297087A1 (en) 2018-02-08
JP7337114B2 (ja) 2023-09-01
KR20180038460A (ko) 2018-04-16
RU2018105752A (ru) 2019-08-21
CN108055844A (zh) 2018-05-18
SMT202000004T1 (it) 2020-03-13
CA2992082A1 (en) 2017-01-26
CA2991305A1 (en) 2017-01-26
AU2021202403A1 (en) 2021-05-20
KR20180026741A (ko) 2018-03-13
US20180201626A1 (en) 2018-07-19
HRP20201479T1 (hr) 2020-12-11
ES2933376T3 (es) 2023-02-06
CN108026103A (zh) 2018-05-11
US10787463B2 (en) 2020-09-29
IL276631A (en) 2020-09-30
EP3325482B1 (en) 2020-06-24
EP3325483B1 (en) 2019-10-02
HK1252322A1 (zh) 2019-05-24
IL286788B2 (en) 2024-01-01
IL294651B1 (en) 2023-10-01
JP2022046542A (ja) 2022-03-23
CA2991305C (en) 2024-03-12
EP3653628B1 (en) 2022-09-14
WO2017015495A1 (en) 2017-01-26
RU2018105752A3 (sr) 2019-12-30
WO2017015502A8 (en) 2017-03-02
EP3325485B1 (en) 2020-04-08
US10392407B2 (en) 2019-08-27
US20190389883A1 (en) 2019-12-26
PT3325482T (pt) 2020-09-24
SMT202000506T1 (it) 2020-11-10
RU2727151C2 (ru) 2020-07-21
SI3325482T1 (sl) 2020-11-30
IL283355A (en) 2021-07-29
KR102659706B1 (ko) 2024-04-23
CA3227588A1 (en) 2017-01-26
US9873708B2 (en) 2018-01-23
IL256861A (en) 2018-03-29
HUE051541T2 (hu) 2021-03-01
PT3325483T (pt) 2020-01-15
WO2017015496A1 (en) 2017-01-26
RS60840B1 (sr) 2020-10-30
LT3325482T (lt) 2020-11-25
JP2021100959A (ja) 2021-07-08
HK1252321A1 (en) 2019-05-24
EP3653628A1 (en) 2020-05-20
EP4163284A1 (en) 2023-04-12
IL276630B (en) 2021-06-30
IL256861B (en) 2020-08-31
KR20240055903A (ko) 2024-04-29
RU2746322C2 (ru) 2021-04-12
CY1122553T1 (el) 2021-01-27
AU2023201339A1 (en) 2023-04-06
EP3325482A1 (en) 2018-05-30
US20230257400A1 (en) 2023-08-17
AU2016297608A1 (en) 2018-02-08
LT3325483T (lt) 2020-01-27
IL256860B (en) 2020-08-31
EP3325485A1 (en) 2018-05-30
US20170051011A1 (en) 2017-02-23
CN113004288A (zh) 2021-06-22
US20200017526A1 (en) 2020-01-16
SG10202009354SA (en) 2020-11-27
RU2018105609A (ru) 2019-08-26
AU2023202221A1 (en) 2023-05-04
US10081640B2 (en) 2018-09-25
JP2018522018A (ja) 2018-08-09
JP2021035958A (ja) 2021-03-04
JP2023166434A (ja) 2023-11-21
ES2764548T3 (es) 2020-06-03
IL276631B (en) 2021-10-31
SI3325483T1 (sl) 2020-03-31
JP6995178B2 (ja) 2022-02-21
AU2021203148A1 (en) 2021-06-10
KR102660070B1 (ko) 2024-04-24
IL286788A (en) 2021-10-31
EP3325483A1 (en) 2018-05-30
WO2017015502A1 (en) 2017-01-26
CN108290895B (zh) 2021-03-19
IL286788B1 (en) 2023-09-01
HK1252323A1 (en) 2019-05-24
DK3325483T3 (da) 2020-01-20
CY1123390T1 (el) 2022-03-24
ES2820358T3 (es) 2021-04-20
AU2016297607A1 (en) 2018-02-08
RU2018105756A3 (sr) 2019-12-23
IL294651B2 (en) 2024-02-01
IL256860A (en) 2018-03-29
IL305279A (en) 2023-10-01
CN113087763A (zh) 2021-07-09
PL3325482T3 (pl) 2021-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59806B1 (sr) Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata
HK40029973B (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK40088821A (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK40029973A (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK1252323B (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives