ES2338696T3

ES2338696T3 - Pirrolobenzodiazepinas.

Info

Publication number: ES2338696T3
Application number: ES06726846T
Authority: ES
Inventors: Stephen J. University of London GREGSON; Zhizhi University of London CHEN; Philip Wilson University of London HOWARD
Original assignee: ADC Products UK Ltd
Current assignee: ADC Products UK Ltd
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-05-11
Anticipated expiration: 2026-04-21
Also published as: CA2604805A1; PT1879901E; CY1109911T1; KR20080004618A; JP2008536905A; US7612062B2; US8633185B2; GB2439881C; ATE452898T1; SI1879901T1; DE602006011300D1; GB2439881B; CA2604805C; BRPI0610284A8; AU2006238686B2; US20080167293A1; EP1879901B1; GB0720721D0; JP5061096B2; GB2439881A

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o solvato del mismo, en la que: R2 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido; R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR'', nitro, Me3Sn y halo; en las que R y R'' se seleccionan independientemente de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y grupos arilo C5-20; R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR'', nitro, Me3Sn y halo; R'''' es un grupo alquileno C3-12 cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos; X se selecciona de O, S o NH; z es 2 ó 3; M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; R2'', R6'', R7'', R9'', X'' y M'' se seleccionan de los mismos grupos que R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M'' pueden representar juntos un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

Description

Pirrolobenzodiazepinas.

La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD) y, en particular, a dímeros de pirrolobenzodiazepinas que llevan sustituciones arilo en C2.

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Antecedentes de la invención

Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, la antramicina, fue descubierto en 1965 (Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entonces se han notificado varias PBD que se producen naturalmente y se han desarrollado más de 10 rutas de síntesis para una variedad de análogos (Thurston y col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Los miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski y col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), quicamicina (Konishi y col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (patente japonesa 58-180 487; Thurston y col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose y col., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto y col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A y B (Takeuchi y col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa y col., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu y col., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara y col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh y col., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber y col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima y col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD son de la estructura
general:

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Se diferencian en el número, tipo y posición de los sustituyentes, tanto en los anillos A aromáticos como en los anillos C de pirrolo, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B hay tanto una imina (N=C), una carbinolamina (NH-CH(OH)) como un éter metílico de carbinolamina (NH-CH(OMe)) en la posición N10-C11 que es el centro electrófilo responsable de la alquilación del ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C11a quiral que les proporciona un giro a la derecha cuando se miran desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con el surco menor para el ADN de forma B, conduciendo a un ajuste sin holgura en el sitio de unión (Kohn, en Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, páginas 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Acc, Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en el surco menor les permite interferir con el procesamiento de ADN, de ahí su uso como agentes antitumorales.

La solicitud europea EP 1193270 desvela pirrolobenzodiazepinas diméricas que son útiles en el tratamiento de cáncer.

Los presentes inventores han desvelado previamente en el documento WO 2004/043963 compuestos citotóxicos que tienen un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo:

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Los presentes inventores también han desvelado previamente en la solicitud PCT en tramitación junto con la presente PCT/GB2005/000768 (publicada como el documento WO 2005/085251) compuestos de PBD diméricas que llevan sustituyentes arilo en C2 tales como:

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Divulgación de la invención

Los presentes inventores han encontrado algunas discrepancias sobre la solubilidad de compuestos tales como ZC-207 que han resuelto mediante el uso de una forma diferente de estos compuestos.

La presente invención comprende un compuesto con la fórmula 1:

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o solvato del mismo, en la que:

\quad: R^{2} es un grupo arilo C_{5-20} opcionalmente sustituido;

\quad: R^{6} y R^{9} se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH_{2}, NHR, NRR', nitro, Me_{3}Sn y halo;

\quad: en las que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, heterociclilo C_{3-20} y grupos arilo C_{5-20};

\quad: R^{7} se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH_{2}, NHR, NHRR', nitro, Me_{3}Sn y halo;

\quad: R'' es un grupo alquileno C_{3-12} cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, NH, y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina;

\quad: X se selecciona de O, S o NH;

\quad: z es 2 ó 3;

\quad: M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable;

\quad: R^{2'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{9'}, X' y M' se seleccionan de los mismos grupos que R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, X y M respectivamente, o M y M' pueden representar juntos un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

Las pirrolobenzodiazepinas que tienen un enlace imina son conocidas por convertirse en la forma de di-carbinolamina en agua, y las pirrolobenzodiazepinas aisladas existen frecuentemente como una mezcla de las formas de imina, mono-carbinolamina y di-carbinolamina. Además, si el compuesto se aísla como un sólido con una mezcla de estas tres formas, el equilibrio entre ellas puede cambiar con el tiempo. Aunque esto no presenta un problema para la administración del compuesto, puede proporcionar dificultades en la evaluación precisa de la cantidad de sustancia activa en una cantidad dada de polvo. Los compuestos de la presente invención, al menos hasta cierto grado, vencen esta dificultad, mientras queda actividad y, por tanto, son adecuados para formulación como productos farmacéuticos.

Las pirrolobenzodiazepinas diméricas ofrecen ventajas respecto a las pirrolobenzodiazepinas monoméricas porque poseen la capacidad de reticular ADN en el surco menor que puede conducir a un aumento en la citotoxicidad.

Otros aspectos de la invención se refieren a compuestos útiles en procedimientos de terapia (particularmente en el tratamiento de enfermedades proliferativas), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Definiciones Sustituyentes

La frase "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo principal que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo principal que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en este documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está covalentemente unido a o, si es apropiado, condensado a un grupo principal. Se conoce bien una amplia variedad de sustituyentes y también son muy conocidos procedimientos para su formación e introducción en una variedad de grupos principales.

Ejemplos de sustituyentes se describen más abajo en más detalle.

Alquilo C_{1-12}: el término "alquilo C_{1-12}" como se usa en este documento se refiere a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., tratadas más adelante.

Ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), propilo (C_{3}), butilo (C_{4}), pentilo (C_{5}), hexilo (C_{6}) y heptilo (C_{7}).

Ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), n-butilo (C_{4}), n-pentilo (amilo) (C_{5}), n-hexilo (C_{6}) y n-heptilo (C_{7}).

Ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen iso-propilo (C_{3}), iso-butilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), terc-butilo (C_{4}), iso-pentilo (C_{5}) y neo-pentilo (C_{5}).

Alquenilo C_{2-12}: el término "alquenilo C_{2-12}" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.

Ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 1-propenilo (-CH=CH-CH_{3}), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo (C_{4}), pentenilo (C_{5}) y hexenilo (C_{6}).

Alquinilo C_{2-12}: el término "alquinilo C_{2-12}" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono.

Ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, etinilo (etinilo, -C\equivCH) y 2-propinilo (propargilo, -CH_{2}-C=CH).

Cicloalquilo C_{3-12}: el término "cicloalquilo C_{3-12}" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un compuesto de hidrocarburo cíclico (carbocíclico), resto que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye de 3 a 7 átomos de anillo.

Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:

\quad: compuestos de hidrocarburo monocíclico saturado:

\quad: ciclopropano (C_{3}), ciclobutano (C_{4}), ciclopentano (C_{5}), ciclohexano (C_{6}), cicloheptano (C_{7}), metilciclopropano (C_{4}), dimetilciclopropano (C_{5}), metilciclobutano (C_{5}), dimetilciclobutano (C_{6}), metilciclopentano (C_{6}), dimetilciclopentano (C_{7}) y metilciclohexano (C_{7});

\quad: compuestos de hidrocarburo monocíclico insaturado:

\quad: ciclopropeno (C_{3}), ciclobuteno (C_{4}), ciclopenteno (C_{5}), ciclohexeno (C_{6}), metilciclopropeno (C_{4}), dimetilciclopropeno (C_{5}), metilciclobuteno (C_{5}), dimetilciclobuteno (C_{6}), metilciclopenteno (C_{6}), dimetilciclopenteno (C_{7}) y metilciclohexeno (C_{7}); y

\quad: compuestos de hidrocarburo policíclico saturado:

\quad: norcarano (C_{7}), norpinano (C_{7}), norbornano (C_{7}).

Heterociclilo C_{3-20}: el término "heterociclilo C_{3-20}" como se usa en este documento se refiere a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico, resto que tiene de 3 a 20 átomos de anillo, de los que de 1 a 10 son heteroátomos de anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los que de 1 a 4 son heteroátomos de anillo.

En este contexto, los prefijos (por ejemplo C_{3-20}, C_{3-7}, C_{5-6}, etc.) denotan el número de átomos de anillo, o un intervalo de número de átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo C_{5-6}" como se usa en este documento se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo.

Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:

\quad: N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina (C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C_{5}), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina (C_{6}), tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});

\quad: O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}), oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxol (dihidrofurano) (C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano (C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});

\quad: S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano) (C_{6}), tiepano (C_{7});

\quad: O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6}) y dioxepano (C_{7});

\quad: O_{3}: trioxano (C_{6});

\quad: N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina (diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina (dihidropirazol) (C_{5}), piperazina (C_{6});

\quad: N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazol (C_{5}), dihidrooxazol (C_{5}), tetrahidroisoxazol (C_{5}), dihidroisoxazol (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina (C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});

\quad: N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina (C_{5}), tiomorfolina (C_{6});

\quad: N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});

\quad: O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano (tioxano) (C_{6}); y,

\quad: N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6}).

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Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos sustituidos incluyen los derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C_{5}) tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (C_{6}) tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.

Arilo C_{5-20:} el término "arilo C_{5-20}" como se usa en este documento se refiere a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, resto que tiene de 3 a 20 átomos de anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.

En este contexto, los prefijos (por ejemplo C_{3-20}, C_{5-7}, C_{5-6}, etc.) denotan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo C_{5-6}" como se usa en este documento se refiere a un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo.

Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo". Ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no se limitan a, los derivados de benceno (es decir, fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}) y pireno (C_{16}).

Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C_{9}), indeno (C_{9}), isoindeno (C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno (C_{13}), acefenantreno (C_{15}) y aceantreno (C_{16}).

Alternativamente, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo". Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:

\quad: N_{1}: pirrol (azol) (C_{5}), piridina (azina) (C_{6});

\quad: O_{1}: furano (oxol) (C_{5});

\quad: S_{1}: tiofeno (tiol) (C_{5});

\quad: N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol (C_{5}), isoxazina (C_{6});

\quad: N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano) (C_{5});

\quad: N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});

\quad: N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol (C_{5});

\quad: N_{2}: imidazol (1,3-diazol) (C_{5}), pirazol (1,2-diazol) (C_{5}), piridazina (1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina (1,3-diazina) (C_{6}) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C_{6});

\quad: N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6}); y,

\quad: N_{4}: tetrazol (C_{5}).

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Ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos condensados incluyen, pero no se limitan a:

\quad: C_{9} (con 2 anillos condensados) derivado de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano (O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), indolizina (N_{1}), indolina (N_{1}), isoindolina (N_{1}), purina (N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N_{2}), indazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), bencisoxazol (N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano (N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}), benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);

\quad: C_{10} (con 2 anillos condensados) derivado de cromeno (O_{1}), isocromeno (O_{1}), cromano (O_{1}), isocromano (O_{1}), benzodioxano (O_{2}), quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), quinolizina (N_{1}), benzoxazina (N_{1}O_{1}), benzodiazina (N_{2}), piridopiridina (N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina (N_{2}), cinolina (N_{2}), ftalazina (N_{2}), naftiridina (N_{2}), pteridina (N_{4});

\quad: C_{11} (con 2 anillos condensados) derivado de benzodiazepina (N_{2});

\quad: C_{13} (con 3 anillos condensados) derivado de carbazol (N_{1}), dibenzofurano (O_{1}), dibenzotiofeno (S_{1}), carbolina (N_{2}), perimidina (N_{2}), piridoindol (N_{2}); y,

\quad: C_{14} (con 3 anillos condensados) derivado de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}), tioxanteno (S_{1}), oxantreno (O_{2}), fenoxatiína (O_{1}S_{1}), fenazina (N_{2}), fenoxazina (N_{1}O_{1}), fenotiazina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina (N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenazina (N_{2}).

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Los grupos anteriores, tanto solos como parte de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos por sí mismos con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos y los sustituyentes adicionales enumerados a continuación.

Halo: -F, -Cl, -Br y -I.

Hidroxi: -OH.

Éter: -OR, en la que R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también denominado en lo sucesivo un grupo alcoxi C_{1-7}, se trata más adelante), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también denominado en lo sucesivo un grupo heterocicliloxi C_{3-20}) o un grupo arilo C_{5-20} (también denominado en lo sucesivo un grupo ariloxi C_{5-20}), preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}.

Alcoxi: -OR, en la que R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos alcoxi C_{1-7} incluyen, pero no se limitan a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi) y -O(tBu) (terc-butoxi).

Acetal: -CH(OR^{1})(OR^{2}), en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de acetal, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}, o, en el caso de un grupo acetal "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados junto con los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos de anillo. Ejemplos de grupos acetal incluyen, pero no se limitan a, -CH(OMe)_{2}, -CH(OEt)_{2} y -CH(OMe)(OEt).

Hemiacetal: -CH(OH)(OR^{1}), en la que R^{1} es un sustituyente de hemiacetal, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no se limitan a, -CH(OH)(OMe) y -CH(OH)(OEt).

Cetal: -CR(OR^{1})(OR^{2}), en la que R^{1} y R^{2} son como se definen para acetales, y R es un sustituyente cetal distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos cetal incluyen, pero no se limitan a, -C(Me)(OMe)_{2}, -C(Me)(OEt)_{2}, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)_{2}, -C(Et)(OEt)_{2}, y -C(Et)(OMe)(OEt).

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Hemicetal: -CR(OH)(OR^{1}), en la que R^{1} es como se define para hemiacetales, y R es un sustituyente hemicetal distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no se limitan a, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) y -C(Et)(OH)(OEt).

Oxo (ceto, -ona): =O.

Tiona (tiocetona): =S.

Imino (imina): =NR, en la que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, =NH, =NMe, =NEt y =NPh.

Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.

Acilo (ceto): -C(=O)R, en la que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también denominado en lo sucesivo alquil C_{1-7}-acilo o alcanoílo C_{1-7}), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también denominado en lo sucesivo heterociclil C_{3-20}-acilo) o un grupo arilo C_{5-20} (también denominado en lo sucesivo aril C_{5-20}-acilo), preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)CH_{3} (acetilo), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo), -C(=O)C(CH_{3})_{3} (t-butirilo), y -C(=O)Ph (benzoílo, fenona).

Carboxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.

Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico): -C(=S)SH.

Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxílico): -C(=O)SH.

Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico): -C(=S)OH.

Ácido imídico: -C(=NH)OH.

Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.

Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en la que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH_{3}, -C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)OC(CH_{3})_{3} y -C(=O)OPh.

Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en la que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH_{3} (acetoxi), -OC(=O)CH_{2}CH_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3}, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.

Oxicarboiloxi: -OC(=O)OR, en la que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)OCH_{3}, -OC(=O)OCH_{2}CH_{3}, -OC(=O)OC(CH_{3})_{3} y -OC(=O)OPh.

Amino: -NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7} (también denominado en lo sucesivo alquil C_{1-7}-amino o di-alquil C_{1-7}-amino), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo C_{1-7}, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos de anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH_{2}), secundarios (-NHR^{1}) o terciarios (-NHR^{1}R^{2}), y en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-^{+}NR^{1}R^{2}R^{3}). Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfoli-
no.

Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3}, -C(=O)N(CH_{3})_{2}, -C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y -C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, además de grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.

Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3}, -C(=S)N(CH_{3})_{2} y -C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.

Acilamido (acilamino): -NR^{1}C(=O)R^{2}, en la que R^{1} es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}, y R^{2} es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero no se limitan a, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y -NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar juntos una estructura cíclica como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:

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Aminocarboniloxi: -OC(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino. Ejemplos de grupos aminocarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)NH_{2},
-OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe_{2} y -OC(=O)NEt_{2}. Ureido: -N(R^{1})CONR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino, y R^{1} es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no se limitan a, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2}, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2} y -NMeCONEt_{2}.

Guanidino: -NH-C(=NH)NH_{2}.

Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,

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Imino: =NR, en la que R es un sustituyente imino, por ejemplo, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos imino incluyen, pero no se limitan a, =NH, =NMe y =NEt.

Amidina (amidino): -C(=NR)NR_{2}, en la que cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos amidina incluyen, pero no se limitan a, -C(=NH)NH_{2}, -C(=NH)NMe_{2} y -C(=NMe)NMe_{2}.

Nitro: -NO_{2}.

Nitroso: -NO.

Azido: -N_{3}.

Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.

Isociano: -NC.

Cianato: -OCN.

Isocianato: -NCO.

Tiociano (tiocianato): -SCN.

Isotiociano (isotiocianato): -NCS.

Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.

Tioéter (sulfuro): -SR, en la que R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también denominado en lo sucesivo un grupo alquiltio C_{1-7}), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos alquiltio C_{1-7} incluyen, pero no se limitan a, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.

Disulfuro: -SS-R, en la que R es un sustituyente disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7} (también denominado en este documento disulfuro de alquilo C_{1-7}). Ejemplos de grupos disulfuro de alquilo C_{1-7} incluyen, pero no se limitan a, -SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.

Sulfino (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R, en la que R es un sustituyente sulfino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfino incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)CH_{3} y -S(=O)CH_{2}CH_{3}.

Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en la que R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}, que incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} fluorado o perfluorado. Ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo), -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2} (taurilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalenosulfonato (napsilo) y 5-dimetilamino-naftalen-1-ilsulfonato (dansilo).

Ácido sulfínico (sulfino): -S(=O)OH, -SO_{2}H.

Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH, -SO_{3}H.

Sulfinato (éster de ácido sulfínico): -S(=O)OR; en la que R es un sustituyente sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfinato incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)OCH_{3} (metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y -S(=O)OCH_{2}CH_{3} (etoxisulfinilo; sulfinato de etilo).

Sulfonato (éster de ácido sulfónico): -S(=O)_{2}OR, en la que R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfonato incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}OCH_{3} (metoxisulfonilo; sulfonato de metilo) y -S(=O)_{2}
OCH_{2}CH_{3} (etoxisulfonilo; sulfonato de etilo).

Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en la que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfiniloxi incluyen, pero no se limitan a, -OS(=O)CH_{3} y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.

Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, en la que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a, -OS(=O)_{2}CH_{3} (mesilato) y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilato).

Sulfato: -OS(=O)_{2}OR; en la que R es un sustituyente sulfato, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfato incluyen, pero no se limitan a, -OS(=O)_{2}OCH_{3} y -SO(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.

Sulfamilo (sulfamoílo; amida de ácido sulfínico; sulfinamida): -S(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino. Ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH(CH_{3}), -S(=O)N(CH_{3})_{2}, -S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)NHPh.

Sulfonamido (sulfinamoílo; amida de ácido sulfónico; sulfonamida): -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino. Ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)_{2}NHPh.

Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en la que R^{1} es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)_{2}OH y -N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.

Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la que R^{1} es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)_{2}
CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.

Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en la que R^{1} es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.

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Fosfino (fosfina): -PR_{2}, en la que R es un sustituyente fosfino, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosfino incluyen, pero no se limitan a, -PH_{2}, -P(CH_{3})_{2}, -P(CH_{2}CH_{3})_{2}, -P(t-Bu)_{2} y -P(Ph)_{2}.

Fosfo: -P(=O)_{2}.

Fosfinilo (óxido de fosfina): -P(=O)R_{2}, en la que R es un sustituyente fosfinilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosfinilo incluyen, pero no se limitan a, -P(=O)(CH_{3})_{2}, -P(=O)(CH_{2}CH_{3})_{2}, -P(=O)(t-Bu)_{2} y -P(=O)(Ph)_{2}.

Ácido fosfónico (fosfono): -P(=O)(OH)_{2}.

Fosfonato (fosfonoéster): -P(=O)(OR)_{2}, en la que R es un sustituyente fosfonato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosfonato incluyen, pero no se limitan a, -P(=O)(OCH_{3})_{2}, -P(=O)(OCH_{2}CH_{3})_{2}, -P(=O)(O-t-Bu)_{2} y -P(=O)(OPh)_{2}.

Ácido fosfórico (fosfonooxi): -OP(=O)(OH)_{2}.

Fosfato (fosfonooxiéster): -OP(=O)(OR)_{2}, en la que R es un sustituyente fosfato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente - H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosfato incluyen, pero no se limitan a, -OP(=O)(OCH_{3})_{2}, -OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})_{2},
-OP(=O)(O-t-Bu)_{2} y -OP(=O)(OPh)_{2}.

Ácido fosforoso: -OP(OH)_{2}.

Fosfito: -OP(OR)_{2}, en la que R es un sustituyente fosfito, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosfito incluyen, pero no se limitan a, -OP(OCH_{3})_{2}, -OP(OCH_{2}CH_{3})_{2}, -OP(O-t-Bu)_{2} y -OP(OPh)_{2}.

Fosforamidito: -OP(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes fosforamidito, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7} (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosforamidito incluyen, pero no se limitan a, -OP(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2}, -OP(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2} y -OP(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.

Fosforamidato: -OP(=O)(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes fosforamidato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1-7} (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo arilo C_{5-20}. Ejemplos de grupos fosforamidato incluyen, pero no se limitan a, -OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2}, -OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2} y -OP(=O)(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.

Bisoxialquileno: -O-(CH_{2})_{n}O-, en la que n=1-3, que se une a átomos adyacentes. Ejemplos de grupos bisoxialquileno incluyen, pero no se limitan a, -O-CH_{2}-O-.

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Alquileno

Alquileno C_{3-12}: el término "alquileno C_{3-12}" como se usa en este documento se refiere a un resto bidentado obtenido eliminando dos átomos de hidrógeno, los dos del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes, de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Por tanto, el término "alquileno" incluye las subclases alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, etc., tratadas más adelante.

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} saturados lineales incluyen, pero no se limitan a, -(CH_{2})_{n}- en la que n es un número entero de 3 a 12, por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (propileno), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (butileno), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (pentileno) y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (heptileno).

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} saturados ramificados incluyen, pero no se limitan a, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, -CH(CH_{2}
CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-.

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} parcialmente insaturados lineales (alquenileno C_{3-12} y grupos alquinileno) incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH- y -CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-.

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} parcialmente insaturados ramificados (alquenileno C_{3-12} y grupos alquinileno) incluyen, pero no se limitan a, -C(CH_{3})=CH-, -C(CH_{3})=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH(CH_{3})- y -C\equivC-CH(CH_{3})-.

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} saturados alicíclicos (cicloalquilenos C_{3-12}) incluyen, pero no se limitan a, ciclopentileno (por ejemplo, ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno (por ejemplo, ciclohex-1,4-ileno).

Ejemplos de grupos alquileno C_{3-12} parcialmente insaturados alicíclicos (cicloalquilenos C_{3-12}) incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenileno (por ejemplo, 4-ciclopenten-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo, 2-ciclohexen-1,4-ileno; 3-ciclohexen-1,2-ileno; 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).

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Cationes farmacéuticamente aceptables

Ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptables se tratan en Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

El catión farmacéuticamente aceptable puede ser inorgánico u orgánico.

Ejemplos de cationes inorgánicos monovalentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na^{+} y K^{+}. Ejemplos de cationes inorgánicos divalentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}. Ejemplos de cationes orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones amonio sustituidos (por ejemplo NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, además de aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH_{3})_{4}^{+}.

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Enfermedades proliferativas

Un experto en la materia puede determinar fácilmente tanto si un compuesto candidato trata como si no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula particular. Por ejemplo, los ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos de más
adelante.

El término "enfermedad proliferativa" se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no se desea tal como, crecimiento neoplásico o hiperplásico, tanto in vitro como in vivo.

Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular benigna, pre-maligna y maligna que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conjuntivos) y aterosclerosis.

Puede tratarse cualquier tipo de célula que incluye, pero no se limita a, pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), mama (mamaria), ovárica, próstata, hígado (hepática), riñón (renal), vejiga, páncreas, cerebro y piel.

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Procedimientos de tratamiento

Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I útil en un procedimiento de terapia que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, preferentemente en forma de una composición farmacéutica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para mostrar beneficio a un paciente. Tal beneficio puede ser al menos la mejora de al menos un síntoma. La cantidad real administrada, y la tasa y el periodo de tiempo de administración, dependerá de la naturaleza y la gravedad que está tratándose. La prescripción de tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la dosificación, está dentro de la responsabilidad de los médicos generales y otros licenciados médicos.

Un compuesto puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos tanto simultáneamente como secuencialmente dependiendo de la afección que vaya a tratarse. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administración de agentes activos que incluye, por ejemplo, fármacos; cirugía; y radioterapia.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención, y para uso según la presente invención, pueden comprender, además del principio activo, es decir, un compuesto de fórmula I, un excipiente, vehículo, tampón, estabilizador u otros materiales farmacéuticamente aceptables muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Tales materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del vehículo u otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o mediante inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.

Las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral pueden estar en forma de comprimido, cápsula, polvo o de líquido. Un comprimido puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas comprenden generalmente un vehículo líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Puede incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra disolución de sacáridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido tal como una gelatina.

Para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o inyección en el sitio afectado, el principio activo estará en forma de una disolución acuosa parenteralmente aceptable que está libre de pirógeno y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la materia conocen bien la preparación de disoluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de Ringer lactato. Pueden incluirse conservantes, estabilizadores, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según se requiera.

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Incluye otras formas

A menos que se especifique lo contrario, en lo anterior están incluidas las formas iónicas, de sal, solvato y protegidas muy conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO^{-}), una sal o solvato de la misma, además de formas protegidas convencionales. Similarmente, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, además de formas protegidas convencionales de un grupo amino. Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O^{-}), una sal o solvato de la misma, además de formas protegidas convencionales.

En particular, una referencia a un grupo (-SO_{2}M) también incluye la forma aniónica (-SO_{2}^{-}) o solvato de la misma, además de formas protegidas convencionales.

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Isómeros y solvatos

Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diaestereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares que incluyen, pero no se limitan a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas \alpha y \beta; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco, silla, giro, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, denominadas colectivamente en lo sucesivo "isómeros" (o "formas isoméricas").

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica en la posición C11:

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Obsérvese que, excepto como trata más adelante para formas tautoméricas, del término "isómeros" como se usa en este documento se excluyen específicamente isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que se diferencian en las conexiones entre átomos en vez de sólo por la posición de átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH_{3}, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH_{2}OH. Similarmente, una referencia a orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir formas estructuralmente isoméricas que están dentro de la clase (por ejemplo, alquilo C_{1-7} incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).

La exclusión anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado más adelante), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/acinitro.

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Obsérvese que en el término "isómero" están específicamente incluidos compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica que incluye ^{1}H, ^{2}H (D) y ^{3}H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica que incluye ^{12}C, ^{13}C y ^{14}C; O puede estar en cualquier forma isotópica que incluye ^{16}O y ^{18}O; y similares.

A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas aquellas formas isoméricas que incluyen mezclas (completa o parcialmente) racémicas y otras mezclas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son tanto conocidos en la técnica como pueden obtenerse fácilmente adaptando de una manera conocida los procedimientos enseñados en este documento, o procedimientos conocidos.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en este documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente en lo sucesivo un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.

Rutas generales de síntesis

La síntesis de compuestos de PBD se trata ampliamente en el documento WO 00/12508.

Como se trata en esa solicitud de patente, una etapa clave en una ruta preferida para dar PBD es una ciclación para producir el anillo B, que implica la generación de un aldehído (o equivalente funcional del mismo) en el que estará la posición 11, y ataque sobre el mismo por el nitrógeno Pro-N10:

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en la que los sustituyentes son como se definen anteriormente, R^{8} representa el enlace (-X-R''-X-) al otro resto de PBD, R^{10} es un grupo protector de nitrógeno y R^{12} es R^{2} o un precursor del mismo. El "aldehído enmascarado" -CPQ puede ser un acetal o tioacetal, en cuyo caso la ciclación implica desenmascararlo. Alternativamente, puede ser un alcohol -CHOH, en cuyo caso la reacción implica la oxidación, por ejemplo, por medio de TPAP, TEMPO o DMSO (oxidación de Swern).

El compuesto de aldehído enmascarado puede producirse condensando una pirrolidina 2,4-sustituida correspondiente con un ácido 2-nitrobenzoico:

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Entonces, el grupo nitro puede reducirse a -NH_{2} y protegerse mediante reacción con un agente adecuado, por ejemplo, un cloroformiato, que proporciona el grupo protector extraíble de nitrógeno en el compuesto de fórmula IV.

Un procedimiento que implica el procedimiento de oxidación-ciclación se ilustra en el esquema 1 (posteriormente se describirá un tipo alternativo de ciclación con referencia al esquema 2).

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Esquema 1

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La exposición del alcohol (B) (en el que el nitrógeno Pro-N10 está generalmente protegido como carbamato) a perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP)/N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) sobre tamices A4 da como resultado la oxidación acompañada por el cierre espontáneo del anillo B para proporcionar el producto deseado IV. Se encuentra que el procedimiento de oxidación con TPAP/NMO es particularmente conveniente para reacciones a pequeña escala, mientras que el uso de procedimientos de oxidación basados en DMSO, particularmente la oxidación de Swern, demuestra ser superior para un trabajo a mayor escala (por ejemplo, > 1 g). Un agente oxidante particularmente preferido es (diacetoxiyodo)benceno (1,1 eq) y TEMPO (0,1 eq) disuelto en CH_{2}Cl_{2}.

El alcohol sin ciclar (B) puede prepararse mediante la reacción de un reactivo de protección de nitrógeno de fórmula D, que es preferentemente un cloroformiato o cloruro de ácido, a una disolución del aminoalcohol C, generalmente en disolución, generalmente en presencia de una base tal como piridina (preferentemente 2 equivalentes) a una temperatura moderada (por ejemplo a 0ºC). A estas condiciones normalmente se observa poca o ninguna O-acilación.

El aminoalcohol C clave puede prepararse mediante reducción del compuesto nitro E correspondiente mediante elección de un procedimiento que dejará intacto el resto de la molécula. El tratamiento de E con cloruro de estaño (II) en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol a reflujo, generalmente proporciona, después de la eliminación de las sales de estaño, el producto deseado con alto rendimiento.

La exposición de E a hidracina/níquel Raney evita la producción de sales de estaño y puede dar como resultado un mayor rendimiento de C, aunque este procedimiento es menos compatible con el intervalo de sustituyentes posibles del anillo C y A. Por ejemplo, si hay insaturación del anillo C (tanto en el propio anillo como en R_{2} o R_{3}), esta técnica puede ser inadecuada. Otro medio de reducción adecuado sería la hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbono como catalizador.

El compuesto nitro de fórmula E puede prepararse acoplando el cloruro de o-nitrobenzoílo apropiado a un compuesto de fórmula F, por ejemplo, en presencia de K_{2}CO_{3} a -25ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Los compuestos de fórmula F pueden prepararse fácilmente, por ejemplo, mediante olefinación de la cetona derivada de L-trans-hidroxiprolina. El producto intermedio de cetona también puede explotarse mediante la conversión en el triflato de enol para uso en reacciones de acoplamiento mediadas por paladio.

El cloruro de o-nitrobenzoílo se sintetiza a partir del ácido o-nitrobenzoico (o éster alquílico después de la hidrólisis) de fórmula G, que el mismo se prepara a partir del derivado H de ácido vanílico (o éster alquílico). Muchos de estos están comercialmente disponibles y algunos se desvelan en Althuis, T.H. y Hess, H.J., J. Medicinal Chem., 20(1), 146-266 (1977).

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Ciclación alternativa (Esquema 2)

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Esquema 2

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En el esquema 1, la etapa final o la penúltima fue una ciclación oxidativa. En el esquema 2 se muestra una alternativa usando acoplamiento de tioacetal. El desenmascaramiento mediado por mercurio produce la ciclación al compuesto de PBD protegido IV.

El compuesto de tioacetal puede prepararse como se muestra en el esquema 2: el anillo C protegido con tioacetal [preparado mediante un procedimiento bibliográfico: Langley, D.R. & Thurston, D.E., J. Organic Chemistry, 52, 91-97 (1987)] se acopla a ácido o-nitrobenzoico (o éster alquílico después de la hidrólisis) (G) usando un procedimiento bibliográfico. El compuesto nitro resultante no puede reducirse mediante hidrogenación debido al grupo tioacetal, por lo que se usa el procedimiento de cloruro de estaño (II) para proporcionar la amina. Entonces, ésta se protege en N, por ejemplo, mediante reacción con un cloroformiato o cloruro de ácido, tal como cloroformiato de 2,2,2-
tricloroetilo.

Los anillos C que contienen acetal pueden usarse como una alternativa en este tipo de ruta con desprotección que implica otros procedimientos que incluyen el uso de condiciones ácidas.

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Síntesis de dímeros (Esquema 3)

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Esquema 3

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Los dímeros de PBD, como en la presente invención, pueden sintetizarse usando la estrategia desarrollada para la síntesis de los monómeros de PBD protegidos. Las rutas de síntesis ilustradas en el esquema 3 muestran compuestos cuando el enlace de dímeros es de fórmula -O-(CH_{2})_{n}-O- y pueden modificarse fácilmente para otros enlaces de dímeros. La etapa de la formación de dímeros se lleva normalmente a cabo para formar un ácido bis(nitro) G'. Entonces, este compuesto puede tratarse como el compuesto G en tanto el esquema 1 como el esquema 2 anterior.

El ácido bis(nitro) G' puede obtenerse nitrando (por ejemplo, usando ácido nítrico al 70%) el ácido bis(carboxílico). Éste puede sintetizarse mediante alquilación de dos equivalentes del ácido benzoico relevante con el diyodoalcano apropiado en condiciones básicas. Muchos ácidos benzoicos están comercialmente disponibles y otros pueden sintetizarse mediante procedimientos convencionales. Alternativamente, los ésteres de ácido benzoico relevantes pueden unirse juntos mediante una eterificación de Mitsunobu con un alcanodiol apropiado, seguido por nitración, y luego hidrólisis (no ilustrada).

Una síntesis alternativa del ácido bis(nitro) implica la oxidación del bis(nitroaldehído), por ejemplo con permanganato de potasio. Éste puede obtenerse a su vez mediante nitración directa del bis(aldehído), por ejemplo con HNO_{3} al 70%. Finalmente, el bis(aldehído) puede obtenerse mediante la eterificación de Mitsunobu de dos equivalentes del aldehído benzoico con el alcanodiol apropiado.

Rutas alternativas para PBD

Los procedimientos alternativos para sintetizar PBD protegidas en N10 se desvelan en el documento WO
2005/023814 que describe el uso de productos intermedios de isocianato.

Introducción de sustituyente arilo en C2: introducción del grupo saliente en C2

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El sustituyente arilo en C2 puede estar en compuestos de fórmula IV partiendo del material apropiado, en cuyo caso el N10 puede desprotegerse para dar el compuesto deseado (véase más adelante). Alternativamente puede usarse el siguiente procedimiento en el que R12 es un grupo hidroxi protegido. Tras la ciclación para formar el anillo B, el alcohol en C11 IV se reprotege entonces preferentemente mediante medios convencionales para proporcionar IIIb. Por ejemplo, si R^{11} es TBS, la protección puede tener lugar haciendo reaccionar IV con TBSOTf y 2,6-lutidina. La escisión del grupo protector en C2 de IIIb proporciona entonces el alcohol en C2. Por ejemplo, si el grupo protector en C2 (R^{14}) es acilo, esta desprotección puede realizarse mediante adición de una disolución acuosa de K_{2}CO_{3}.

Esta reprotección en la posición C11 y la desprotección del alcohol en C2 permite la posterior reacción de selectivamente la posición del alcohol C2 que deja la posición C11 sin afectar. Entonces, el alcohol en C2 puede oxidarse a la cetona IIIb. Preferentemente, esta oxidación se realiza bajo condiciones de Swern con buen rendimiento. Sin embargo, otros procedimientos de oxidación que implican TPAP o el reactivo de Dess Martin también proporcionan la cetona con buen rendimiento.

R''^{12} en el compuesto de fórmula II puede ser -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}(C_{n}F_{2n+1}) en la n=0, 1 ó 4, o -OSO_{2}R^{s}, en cuyo caso la conversión de IIIb puede lograrse mediante tratamiento con el anhídrido apropiado. Por ejemplo, si R''^{12} es triflato, esa reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de piridina.

R''^{12} en el compuesto de fórmula II también puede ser -I o -Br, en cuyo caso la conversión de IIIb puede lograrse mediante reacción con hidracina y yodo o bromo respectivamente.

R''^{12} en el compuesto de fórmula II también puede ser -Cl, en el que conversión de IIIb puede lograrse mediante reacción con un oxicloruro fosforoso (por ejemplo, POCl_{3}).

Introducción del sustituyente arilo en C2: sustitución del grupo saliente

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Este compuesto de fórmula II puede hacerse reaccionar a una variedad de condiciones para dar moléculas precursoras de PBD con grupos laterales acoplados en la posición C2 de Ic.

En particular, se prefiere el uso de acoplamiento catalizado a paladio tal como acoplamiento de Suzuki, Stille y Heck. El catalizador de paladio puede ser cualquier catalizador adecuado, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OCOCH_{3})_{2}, PdCl_{2}, Pd(dba)_{3}. Los compuestos que se acoplan pueden ser cualquier reactivo adecuado, por ejemplo, para Heck, alquenos con un H sp^{2}; para Stille, organoestannanos; y para Suzuki, derivados de organoboro.

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En un aspecto preferido de la invención, el acoplamiento puede realizarse bajo condiciones de microondas. Normalmente, el catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, está soportado en sólido, por ejemplo, sobre poliestireno, para facilitar el tratamiento final y permitir la posible recirculación del catalizador. El ácido borónico sin reaccionar puede secuestrarse tras el consumo completo del triflato usando PS-DEAM usándose un cartucho separador de fases para aislar el producto de acoplamiento. Un procedimiento tal permite la síntesis en paralelo de más de un compuesto (por ejemplo, hasta 10, 20 ó 30) al mismo tiempo.

El enlace imina en el compuesto de fórmula Ic puede desprotegerse por procedimientos habituales para dar el compuesto Ib desprotegido (que puede estar en su forma de éter de carbinolamina o carboinolamina dependiendo de los disolventes usados). Por ejemplo, si R^{10} es Alloc, entonces la desprotección se lleva a cabo usando paladio para eliminar el grupo protector de N10, seguido por la eliminación de agua. Si R^{10} es Troc, entonces la desprotección se lleva a cabo usando un par Cd/Pb para dar el compuesto de fórmula Ib.

También se hace referencia a la discusión de la síntesis y a los ejemplos en los documentos WO 2004/043963 y WO 20051085251.

Conversión a la forma que contiene azufre

La conversión de compuestos de fórmula Ib a los de la presente invención puede llevarse a cabo mediante la adición de la sal de bisulfito o la sal de sulfinato apropiada, seguido por una etapa de purificación apropiada. Los procedimientos adicionales se

\hbox{describen en el documento GB 2 053 894, que se
incorpora en este documento  por referencia.}

Otras preferencias

Se prefiere que X sea O.

Se prefiere que R'' represente un grupo alquileno C_{3-12} saturado lineal, y más preferentemente un grupo alquileno que tiene 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. De estos se prefieren grupos alquileno C_{3} y C_{5} saturados lineales.

R^{9} es preferentemente H.

R^{6} se selecciona preferentemente de H, OH, OR, SH, NH_{2}, nitro y halógeno, y es más preferentemente H o halógeno, y lo más preferentemente es H.

R^{7} se selecciona preferentemente de H, OH, OR, SH, SR, NH_{2}, NHR, NRR' y halógeno, y más preferentemente se selecciona independientemente de H, OH y OR, en la que R se selecciona preferentemente de alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo C_{3-10} y grupos arilo C_{5-10}. Los sustituyentes particularmente preferidos en la posición 7 son OMe y OCH_{2}Ph.

R^{2} es preferentemente un grupo arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido, y lo más preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

En algunas realizaciones, R^{2} es un grupo arilo C_{9-12}, por ejemplo naft-1-ilo o naf-2-ilo. Ejemplos adicionales de grupos arilo C_{9-12} incluyen quinolinilo, por ejemplo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo.

En otras realizaciones, R^{2} es un grupo heteroarilo C_{5-7}, por ejemplo, furanilo, tiofenilo y piridilo. De éstos se prefiere tiofenilo, por ejemplo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo.

El grupo arilo C_{5-20} puede llevar cualquier grupo de sustituyentes. Preferentemente lleva de 1 a 3 grupos de sustituyentes, siendo 1 y 2 más preferidos, y siendo más preferidos grupos sustituido una vez.

Los sustituyentes arilo C_{5-20} preferidos, particularmente fenilo, incluyen: halo (por ejemplo, F, Cl, Br); alcoxi C_{1-7} (por ejemplo, metoxi, etoxi); alquilo C_{1-7} (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, t-butilo); bis-oxi-alquileno (por ejemplo, bis-oxi-metileno, -O-CH_{2}-O-).

Los grupos arilo C_{5-20} sustituidos particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a, 4-metilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-bisoximetilen-fenilo, 4-triflouorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo y 4-fenoxifenilo.

Los grupos arilo C_{5-20} sin sustituir particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a, tiofen-2-ilo, naft-2-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo.

Si R es alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, se prefiere que sea alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido.

Se prefiere que ambos monómeros de PBD estén idénticamente sustituidos.

Se prefiere que M y M' sean cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables, y sean más preferentemente Na^{+}.

z es preferentemente 3.

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Los compuestos preferidos incluyen:

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Los compuestos más preferidos incluyen:

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Un compuesto más preferido es:

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Los anteriores compuestos preferidos también pueden tener una cadena de enlace de alquileno C_{5}.

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Ejemplos

Ejemplo 1

(a) (2S,4R)-N-(Benciloxicarbonil)-2-t-butildimetilsililoximetil-4-hidroxipirrolidina (1)

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El compuesto 1 se forma con alto rendimiento en un procedimiento de cuatro etapas conocido en la técnica a partir de trans-4-hidroxi-L-prolina (S.J. Gregson y col., J. Med. Chem., 2004, 1161-1174).

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(b) (2S,4R)-N-(Benciloxicarbonil-2-t-butildimetilsililoximetil-4-oxiacetilpirrolidina (2)

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Se añadieron piridina (18,3 g, 18,7 ml, 232 mmol, 1,1 eq), anhídrido acético (23,6 g, 21,8 ml, 232 mmol, 1,1 eq) y DMAP (5,14 g, 42,1 mmol, 0,2 eq) a una disolución con agitación de 1 (76,9 g, 211 mmol) en THF seco (1 l). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, tiempo después del cual la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) mostró el consumo completo del material de partida. El disolvente en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en EtOAc (1 l), se lavó con HCl 1 N (2 x 1 l), H_{2}O (1 l), salmuera (1 l) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el acetato 2 como un aceite incoloro (80,7 g, 94%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros) \delta 7,36-7,12 (m, 5H), 5,30-5,10 (m, 3H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,74-3,55 (m, 3H), 2,36-2,29 (m, 1 H), 2,11-2,06 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 0,87 (s, 6H), 0,86 (s, 3H), 0,03 y 0,00 (s x 2, 6H); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 430 ([M + Na]^{+.}, 95), 408 ([M + H]^{+.}, 100).

(c) (2S,4R)-2-t-Butildimetilsililoximetil-4-oxiacetilpirrolidina (3)

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Una suspensión de éter silílico 2 (1,95 g, 4,80 mmol) y 10% de Pd/C (0,17 g) en etanol absoluto (10 ml) se sometió a hidrogenación Parr a 45 psi (0,31 MPa) durante 16 h, tiempo después del cual la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el Pd/C y la almohadilla de filtración se lavó repetidamente con etanol. El disolvente en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria a presión reducida para proporcionar la amina 3 como un aceite ceroso naranja pálido (1,28 g, 98%): IR (CHCl_{3}) 3315, 2930, 2858, 1739, 1652, 1472, 1435, 1375, 1251, 1088, 838, 779, 667 cm^{-1}.

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(d) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-(5-metoxi-2-nitro-1,4-fenilen)carbonil]]bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-oxiacetilpirrolidina] (5)

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Se añadió una cantidad catalítica de DMF (2 gotas) a una disolución con agitación del nitroácido 4 (8,12 g, 17,4 mmol)^{1} y cloruro de oxalilo (3,80 ml, 5,52 g, 43,5 mmol, 2,5 eq) en THF seco (250 ml). El precipitado inicial se disolvió gradualmente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h a temperatura ambiente. La disolución de cloruro de ácido resultante se añadió gota a gota a una mezcla con agitación de la amina 3 (11,9 g, 43,5 mmol, 2,5 eq), TEA (9,71 ml, 7,05 g, 69,7 mmol, 4,0 eq) y H_{2}O (2,26 ml) en THF (100 ml) a 0ºC (hielo/acetona) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2,5 h. El THF en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante se repartió entre H_{2}O (400 ml) y EtOAc (400 ml). Las fases se dejaron separar y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Entonces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}Cl saturado (200 ml), NaHCO_{3} saturado (200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto como un aceite oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida (99,7:0,3 v/v de CHCl_{3}/MeOH) aisló la amida pura 5 como un cristal amarillo claro (13,3 g, 78%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 5,06 (s a, 2H), 4,44 (s a, 2H), 4,25-4,20 (m, 4H), 4,10-4,08 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 0,80 (s, 18H), 0,00 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,0, 166,3, 154,5, 148,2, 137,4, 128,0, 127,2, 109,2, 108,5, 72,9, 65,6, 62,6, 57,4, 56,5, 54,8, 33,0, 28,6, 25,8, 21,0, 18,1; EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1000 ([M + Nal^{+.}, 39), 978 ([M + H]^{+.}, 63), 977 (M^{+.}, 100), 812 (13).

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(e) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-(5-metoxi-2-amino-1,4-fenilen)carbonil]]bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-oxiacetilpirrolidina] (6)

25

Se añadió ditionito de sodio (16,59 g, 95,27 mmol, 5 eq) a una disolución con agitación de la amida 5 (18,6 g, 19,1 mmol) en H_{2}O (200 ml) y THF (400 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 36 h, tiempo después del cual el THF en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Entonces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (300 ml), salmuera (300 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta EtOAc puro) para proporcionar el producto 6 como una espuma amarilla (9,53 g, 55%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros) \delta 6,70 y 6,67 (s x 2, 2H), 6,25 y 6,23 (s x 2, 2H), 5,20 (s a, 2H), 4,49 (s a, 4H), 4,16-4,05 (m, 6H), 3,70 (s, 6H), 3,68-3,57 (m, 4H), 2,36-2,27 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 0,85 (s, 18H), 0,01 y 0,00 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,6, 170,0, 141,1, 116,3, 113,1, 102,3, 102,1, 102,0, 66,2, 65,3, 65,2, 57,0, 28,9, 18,2; EM (ES), m/z (intensidad relativa) 946 (M^{+.} + 29, 43), 933 ([M + 16]^{+.}, 61), 932 ([M + 15]^{+.}, 100), 918 ([M + H]^{+.}, 72).

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(f) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-[5-metoxi-1,4-fenilen-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)]carbonil]] bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-oxiacetilpirrolidina] (7)

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26

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Una disolución de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3,58 ml, 5,50 g, 26,0 mmol, 2,2 eq) en DCM seco (60 ml) se añadió gota a gota a una disolución de piridina anhidra (3,82 ml, 3,80 g, 47,2 mmol, 4,0 eq) y la bis-anilina 6 (10,8 g, 11,8 mmol) en DCM seco (150 ml) a -10ºC (N_{2} liq./etanodiol). Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl saturado (2 x 150 ml), CuSO_{4} saturado (150 ml), H_{2}O (150 ml), salmuera (150 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron un aceite viscoso amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (70:30 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 7 como un cristal blanco (13,8 g, 92%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,42 (s a, 1H), 7,83 (s, 2H), 6,76 y 6,74 (s x 2, 2H), 5,21 (s a, 2H), 4,79 y 4,73 (d x 2, 4H, J = 12,0 Hz), 4,56 (s a, 2H), 4,26-4,23 (m, 4H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,60 (s a, 4H), 2,40-2,32 (m, 4H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,95 (s; 6H), 0,85 (s, 18H), 0,01 y 0,00 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,4,169,2, 151,9, 151,5, 150,8, 143,4, 132,6, 114,4, 111,7, 95,3, 74,4, 65,5, 65,4, 57,3, 56,4, 32,5, 28,8, 25,8, 21,1, 18,1, 14,9; EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1306 ([M + 38]^{+.}, 92), 1304 ([M + 36]^{+.}, 100), 1282 ([M + 14]^{+.}, 97), 1280 ([M + 12]^{+.}, 55).

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(g) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-[5-metoxi-1,4-fenilen-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)]carbonil]] bis(2-hidroximetil-4-oxiacetilpirrolidina) (8)

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27

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Una mezcla de ácido acético glacial (310 ml) y H_{2}O (100 ml) se añadió a una disolución de 7 (13,8 g, 10,9 mmol) en THF (250 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (750 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado (5 l). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 500 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 l) y se secaron (MgSO_{4}). La CCF (60:40 v/v de hexano/EtOAc) reveló la desaparición completa del material de partida. La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,7:0,3 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 96:4 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar el producto 8 como un cristal blanco (11,6 g, > 100%): RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (s a, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1 H), 5,18 (s a, 2H), 4,78 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,50 (s a, 2H), 4,22-4,19 (m, 4H), 4,00 (s a, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,76-3,52 (m, 6H), 2,32-2,30 (m, 2H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H) 1,94 (s, 6H); RMN ^{13}C (125,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,4, 152,2, 149,8, 145,0, 111,3, 106,5, 95,6, 74,4, 72,5, 65,4, 64,1, 58,7, 56,5, 56,3, 33,6, 29,1, 21,1.

(h) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-hidroxi-7-metoxi-2-oxiacetil-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (9)

28

Se añadieron TEMPO (0,69 g, 4,42 mmol, 0,4 eq) y BAIB (15,7 g, 48,7 mmol, 4,4 eq) a una disolución con agitación del diol 8 (11,5 g, 11,1 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h y se diluyó con DCM (400 ml), se lavó con NaHSO_{3} saturado (500 ml), NaHCO_{3} saturado (500 ml), salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 99,7:0,3 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar el producto 9 como un cristal amarillo claro (4,43 g, 39%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (s, 2H, H6), 6,84 (s, 2H, H9), 5,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz, H11), 5,37-5,35 (m, 2H, H2), 5,18 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,32-4,21 (m, 6H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O, Troc CH_{2}), 4,03 (dd, 2H, J = 13,2, 2,6 Hz, H3), 3,92 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,39-3,69 (m, 4H, H3 y H11a), 2,39-2,35 (m, 6H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y H1), 2,03 (s, 6H, CH_{3}CO_{2} x 2); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,4 (CH_{3}CO_{2}), 167,4 (C_{cuat}), 154,3 (C_{cuat}), 150,5 (C_{cuat}), 149,1 (C_{cuat}), 127,4 (C_{cuat}), 124,9 (C_{cuat}), 114,1 (C9), 110,9 (C6), 95,0 (Troc CCl_{3}), 87,5 (C11), 75,0 (Troc CH_{2}), 71,4 (C2), 65,5 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 58,4 (C11a), 56,1 (OCH_{3}), 51,1 (C3), 35,8 (C1), 29,1 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 21,0 (CH_{3}CO_{2}); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1058 ([M + Na]^{+.}, 100).

(i) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis](11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-oxiacetil-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (10)

29

Se añadió TBSOTf (2,70 ml, 3,10 g, 11,7 mmol, 3,0 eq) a una disolución con agitación de bis-alcohol 9 (4,05 g, 3,91 mmol) y 2,6-lutidina (1,82 ml, 1,68 g, 15,6 mmol, 4,0 eq) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2,5 h y se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con CuSO_{4} saturado (2 X 100 ml), NaHCO_{3} saturado (100 ml), salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar el producto 10 como un cristal blanco (5,05 g, >100%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (s, 2H, H6), 6,52 (s, 2H, H9), 5,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H11), 5,14 (s a, 2H, H2), 4,99 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,06-3,87 (m, 8H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O, Troc CH_{2} y H11a), 3,71 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,48-3,43 (m, 4H, H3), 2,21-2,11 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y H1), 2,03-1,96 (m, 2H, H1), 1,81 (s, 6H, CH_{3}CO_{2} x 2), 0,63 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,00 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,3 (CH_{3}CO_{2}), 167,9 (C_{cuat}), 153,6 (C_{cuat}), 150,4 (C_{cuat}), 149,2 (C_{cuat}), 127,9 (C_{cuat}), 125,5 (C_{cuat}), 113,9 (C9), 110,7 (C6), 95,2 (Troc CCl_{3}), 88,2 (C11), 74,7 (Troc CH_{2}), 71,7 (C2), 65,0 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 60,5 (C11a), 56,1 (OCH_{3}), 51,2 (C3), 36,2 (C1), 28,8 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25,6 (TBS CH_{3}), 21,0 (CH_{3}CO_{2}), 17,8 (TBS C_{cuat}), 14,2 y 14,1 (TBS CH_{3}); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1285 ([M + 21]^{+.}, 100), 1265 ([M + H]^{+.}, 75).

(j) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-hidroxi-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (11)

30

Una disolución de K_{2}CO_{3} (93 mg, 0,67 mmol, 5,0 eq) en H_{2}O (2 ml) se añadió gota a gota a una disolución con agitación del acetato 10 (170 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml). La disolución incolora inicial viró eventualmente a amarillo y se observó la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h cuando la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) mostró el consumo completo del material de partida. El disolvente en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y la mezcla se neutralizó cuidadosamente con HCl 1 N a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y entonces las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del disolvente dieron el producto 11 como un cristal blanco (151 mg, 95%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,94 (s, 2H, H6), 6,52 (s, 2H, H9), 5,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H11), 5,00 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,36-4,35 (m, 2H, H2), 4,06-3,82 (m, 8H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O, Troc CH_{2} y H3), 3,61 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,54-3,48 (m, 2H, H11a), 3,39-3,34 (m, 2H, H3), 2,96 y 2,95 (s a x 2, 2H, OH x 2), 2,21-2,20 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2,19-2,08 (m, 2H, H1), 1,90-1,74 (m, 2H, H1), 0,64 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,00 (s, 12H, TBS CH_{3} x 4); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,5 (C_{cuat}), 153,6 (C_{cuat}), 150,3 (C_{cuat}), 149,1 (C_{cuat}), 127,9 (C_{cuat}), 125,4 (C_{cuat}), 113,9 (C9), 110,7 (C6), 95,2 (Troc CCl_{3}), 88,3 (C11), 74,7 (Troc CH_{2}), 69,4 (C2), 65,0 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 60,9 (C11a), 55,9 (OCH_{3}), 54,1 (C3), 38,8 (C1), 28,9 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25,6 (TBS CH_{3}), 17,8 (TBS C_{cuat}); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1196 ([M + 16]^{+.}, 100), 1181 ([M + H]^{+.}, 82).

(k) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-oxo-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (12)

31

Una disolución de DMSO anhidro (0,82 ml, 0,90 g, 11,5 mmol, 6,0 eq) en DCM seco (20 ml) se añadió gota a gota a una disolución con agitación de cloruro de oxalilo (2,88 ml de una disolución 2 M en DCM, 5,76 mmol, 3,0 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno a -60ºC (N_{2} liq/CHCl_{3}). Después de agitar a -55ºC durante 1,5 h, una disolución del sustrato 11 (2,26 g, 1,92 mmol) en DCM seco (30 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, que luego se agitó durante otras 2 h a -45ºC. Una disolución de TEA (10,8 ml, 7,82 g; 71,7 mmol, 4,2 eq) en DCM seco (90 ml) se añadió gota a gota a la mezcla y se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC, se lavó con HCl 1 N frío (2 x 50 ml), H_{2}O (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (70:30 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 40:60 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar la carbinolamina 12 como un cristal blanco (1,62 g, 72%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 2H, H6), 6,54 (s, 2H, H9), 5,59 (d, 2H, J = 9,2 Hz, H11), 4,98 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,09-3,86 (m, 8H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O, Troc CH_{2} y H3), 3,75-3,66 (m, 10H, OCH_{3} x 2, H11a y H3), 2,72 (dd, 2H, J = 10,2, 19,6 Hz, H1), 2,82 (dd, 2H, J= 2,6, 19,6 Hz, H1), 2,22-2,19 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,63 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,00 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 207,7 (C2), 168,0 (C_{cuat}), 153,7 (C_{cuat}), 150,7 (C_{cuat}), 149,4 (C_{cuat}), 127,8 (C_{cuat}), 124,6 (C_{cuat}), 114,0 (C9), 110,6 (C6), 95,1 (Troc CCl_{3}), 87,4 (C11), 74,8 (Troc CH_{2}), 65,0 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 58,9 (C11a), 56,1 (OCH_{3}), 53,0 (C3), 40,3 (C1), 28,8 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25,6 (TBS CH_{3}), 17,8 (TBS C_{cuat}); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1224 ([M + 48]^{+.}, 100), 1210 ([M + 34]^{+.}, 60), 1199 ([M + Na]^{+.}, 35), 1192 ([M + 16]^{+.}, 40), 1176 (M^{+.}, 18).

(l) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (13)

32

Se añadió rápidamente anhídrido tríflico anhidro (3,09 ml, 5,19 g, 18,4 mmol, 22 eq) tomado de una ampolla recientemente abierta en una parte a una disolución vigorosamente agitada de la cetona 12 (0,98 g, 0,84 mmol) y piridina anhidra (1,49 ml, 1,46 g, 18,4 mmol, 22 eq) en DCM seco (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado inicial se disolvió gradualmente y la disolución viró eventualmente a un color rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4,5 h cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (60 ml) y se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Entonces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con CuSO_{4} saturado (2 x 125 ml), salmuera (125 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar el triflato 13 como un cristal amarillo claro (0,74 mg, 61%): [a]^{25}_{D} = +46,0º (c = 0,33, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (s, 2H, H6), 7,19 (s, 2H, H3), 6,77 (s, 2H, H9), 5,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz, H11), 5,23 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,31-4,28 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,18 (d, 2H, J = 12,2 Hz, Troc CH_{2}), 4,15-4,13 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,95-3,91 (m, 8H, OCH_{3} x 2, H11a), 3,35 (dd, 2H, J = 11,0, 16,6 Hz, H1), 2,84 (d, 2H, J = 16,6 Hz, H1), 2,46-2,44 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,89 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,29 y 0,26 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,9 (C_{cuat}), 153,6 (C_{cuat}), 151,0 (C_{cuat}), 149,5 (C_{cuat}), 136,0 (C_{cuat}), 127,7 (C_{cuat}), 123,9 (C_{cuat}), 121,0 (C3), 114,0 (C9), 110,9 (C6), 95,1 (Troc CCl_{3}), 86,3 (C11), 74,8 (Troc CH_{2}), 65,0 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 60,6 (C11a), 56,2 (OCH_{3}), 34,4 (C1), 28,8 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25,6 (TBS CH_{3}), 17,8 (TBS C_{cuat}); IR (CHCl_{3}) 3020, 2957, 2860, 1725, 1674, 1651, 1604, 1516, 1466, 1454, 1431, 1409, 1329, 1312, 1274, 1216, 1138, 1113, 1083, 1042, 1006, 900, 840, 757, 668, 646, 610 cm^{-1}; EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1461 ([M + 21]^{+.}, 100), 1440 (M^{+.}, 55).

(m) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7- metoxi-2-(p-metoxibenceno)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (14)

33

Una disolución de TEA (0,20 ml, 148 mg, 1,46 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (1,5 ml) y EtOH (10 ml) se añadió a una disolución del triflato 13 (350 mg, 0,24 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron ácido 4-metoxibencenoborónico (96 mg, 0,63 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (11 mg, 9 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 min cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml), se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 50:50 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 14 como un cristal amarillo (286 mg, 87%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (s, 2H, H3), 7,32-7,28 (m, 6H, H6 y H13), 6,92 (d, 4H, J = 8,7 Hz, H14), 6,81 (s, 2H, H9), 5,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H11), 5,24 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,34-4,29 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,20-4,11 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,00-3,96 (m, 8H, H11a y OCH_{3} x 2), 3,84 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,36 (dd, 2H, J = 10,8, 16,6 Hz, H1), 2,85 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,48-2,45 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,93 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,30 y 0,27 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4); RMN ^{13}C (100,6 MHz, CDCl_{3}) \delta 162,5 (C_{cuat}), 161,3 (C_{cuat}), 159,2 (C_{cuat}), 151,1 (C_{cuat}), 148,1 (C_{cuat}), 140,3 (C_{cuat}), 126,2 (C13), 126,0 (C_{cuat}), 123,2 (C_{cuat}), 121,9 (C3), 119,3 (C_{cuat}), 114,3 (C6), 111,9 (C14), 111,2 (C9), 95,2 (Troc CCl_{3}), 87,3 (C11), 74,8 (Troc CH_{2}), 65,0 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 61,5 (C11a), 56,1 y 55,3 (OCH_{3}), 35,3 (C1), 28,8 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25,7 (TBS CH_{3}), 17,9 (TBS C_{cuat}); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 1357 (M^{+.}, 63), 1114 (48), 955 (59), 919 (78).

(n) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis](11aS)-7-metoxi-2-(p-metoxibenceno)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-ona]] (ZC-207)

34

El par 10% de Cd/Pd (461 mg, 3,73 mmol, 20 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 14 (253 mg, 0,19 mmol), THF (5 ml) y NH_{4}OAc 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar ZC-207 como un cristal amarillo (132 mg, 96%): [a]^{20}_{D} = +880,0º (c = 0,22, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), 7,44 (s, 2H, H6), 7,30 (s, 2H, H3), 7,24 (d, 4H, J = 8,7 Hz, H13), 6,81 (d, 4H, J = 8,7 Hz, H14), 6,79 (s, 2H, H9), 4,30-4,18 (m, 6H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y H11a), 3,86 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,74 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,48 (dd, 2H, J = 11,8, 16,2 Hz, H1), 2,85 (d, 2H, J = 16,2 Hz, H1), 2,38-2,32 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); RMN ^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}) \delta 162,5 (C11), 161,3(C_{cuat}), 159,2 (C_{cuat}), 151,1 (C_{cuat}), 148,1 (C_{cuat}), 140,3 (C_{cuat}), 126,2 (C13), 126,0 (C_{cuat}), 123,2 (C_{cuat}), 121,9 (C3), 114,3 (C14), 111,9 (C9), 111,2 (C6), 65,4 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 56,2 y 55,3 (OCH_{3}), 53,8 (C11a), 35,6 (C1), 28,9 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); EM (ES), m/z (intensidad relativa) 741 (M^{+.}, 43), 660 (71).

(o) Sal de sodio de 1,1'[[(propano-1,5-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (ZC-423)

35

Una disolución de bisulfito de sodio (6,74 mg, 65 \mumol) en agua (1,5 ml) se añadió a una disolución con agitación de ZC-207 (24,01 mg, 32 \mumol) en diclorometano (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar vigorosamente durante 2 h, tiempo después del cual se separaron las fases orgánicas y acuosas. El análisis por CCF (eluyente-EtOAc) de la fase acuosa reveló la ausencia de ZC-207 y la presencia de material inicial con fuerte absorción de UV. La fase acuosa se liofilizó para proporcionar el aducto de bisulfito ZC-423 como un sólido blanco (17 mg, 55%): RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,42 (s, 2H, H-3), 7,38 (d, 4H, J = 8,72 Hz, 2'-H), 7,05 (s, 2H, H-6), 6,92 (d, 4H, J = 8,92 Hz, 3'-H), 6,52 (s, 2H, H-9), 5,27 (s, 2H, NH), 4,35-4,25 (m, 2H, H11a), 4,15-4,05 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,95 (d, 2H, J = 10,4 Hz, H11), 3,77 (s, 6H, OMe), 3,72 (s, 6H, OMe), 3,55-3,45 (m, 2H, H1), 3,30-3,15 (m, 2H, H1), 2,25-2,15 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 2

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-naftalen-2-il)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (17)

36

Una disolución de TEA (0,15 ml, 1,05 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (1 ml) y EtOH (10 ml) se añadió a una disolución de 13 (251 mg, 0,17 mmol) en tolueno (6 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron ácido 2-naftalenoborónico (77,9 mg, 0,45 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (8,0 mg, 7 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con irradiación microondas durante 20 minutos cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 50:50 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 17 como un cristal amarillo (191 mg, 81%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,29 (m, 6H, H_{arom}), 7,6_{1-7},58 (m, 6H, H_{arom}), 7,52-7,42 (m, 4H, H3 y H_{arom}), 7,30 (s, 2H, H6), 6,81 (s, 2H, H9), 5,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H11), 5,24 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,35-4,30 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,20-4,13 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,08-4,00 (m, 2H, H11a), 3,97 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,50 (dd, 2H, J= 10,8, 16,6 Hz, H1), 2,98 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,50-2,48 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,94 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,30 y 0,28 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

(b) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(naftalen-2-il)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (18)

37

El par 10% de Cd/Pb (455 mg, 3,71 mmol, 26 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 17 (190 mg, 0,14 mmol), THF (3,2 ml) y NH_{4}OAc 1 N (3,2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6,5 horas cuando la CCF mostró el consumo incompleto del material de partida y la formación de productos secundarios. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y MeOH. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se diluyó con H_{2}O (25 ml) y DCM (25 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99:1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 98:2 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar 18 como un cristal amarillo (38 mg, 36%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), 7,77-7,65 (m, 6H, H_{arm}), 7,59-7,50 (m, 6H, H3 y H_{arm}), 7,47 (s, 2H, H6), 7,44-7,33 (m, 4H, H_{arom}), 6,82 (s, 2H, H9), 4,42-4,32 (m, 2H, H11a), 4,31-4,14 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,89 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,69-3,56 (m, 2H, H1), 3,50-3,37 (m, 2H, H1), 2,45-2,29 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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(c) Sal de sodio de 1,1'-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(naftalen-2-il)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (19)

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38

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Una disolución de bisulfito de sodio (6,67 mg, 0,064 mmol, 2,0 equiv.) en H_{2}O (1,5 ml) se añadió a una disolución del compuesto 18 (25 mg, 0,032 mmol) en DCM seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y H_{2}O (5 ml). La fase acuosa se separó (sin agitar el embudo de decantación) y se secó bajo el liofilizador para proporcionar 19 como un sólido blanco poco pesado (7 mg, 22%): RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,78-7,72 (m, 8H, H_{arm}), 7,68 (s, 2H, H3), 7,59-7,27 (m, 6H, H_{arom}), 6,92 (s, 2H, H6), 6,41 (s, 2H, H9), 5,21 (d, 2H, J = 5,2 Hz, NH), 4,38-4,31 (m, 2H, H11a), 4,12-3,96 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,87 (d, 2H, J = 10,4 Hz, H11), 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 3,40-3,12 (m, 4H, H1), 2,28-2,22 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 3

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11as)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(tiofen-2-il)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (20)

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39

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Una disolución de TEA (0,11 ml, 0,82 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (0,8 ml) y EtOH (5 ml) se añadió a una disolución de 13 (197 mg, 0,14 mmol) en tolueno (5 ml). A esta mezcla se añadieron ácido tiofeno-2-borónico (45,5 mg, 0,36 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 mg, 5 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgSO_{4}) La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 20 como un cristal amarillo (168 mg, 94%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (s, 2H, H3), 7,26 (s, 2H, H6), 7,24-7,19 (m, 2H, H_{arom}), 7,04-6,79 (m, 2H, H_{arom}), 6,94-6,88 (m, 2H, H_{arom}), 6,78 (s, 2H, H9), 5,92 (d, 2H, J = 8,9 Hz, H11), 5,24 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,36-4,25 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,19-4,08 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,02-3,87 (m, 8H, H11a y OCH_{3} x 2), 3,37 (dd, 2H, J = 10,8, 16,6 Hz, H1), 2,85 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,52-2,37 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,91 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,28 y 0,25 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

(b) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(tiofen-2-il)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (21)

40

El par 10% de Cd/Pb (288 mg, 2,35 mmol, 20 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 20 (154 mg, 0,12 mmol), THF (3 ml) y NH_{4}OAc 1 N (3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99:1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 98:2 v/v de CHC)_{3}/MeOH) para proporcionar 21 como un cristal amarillo (59 mg, 72%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H, J = 4,0 Hz, H11), 7,51 (s, 2H, H6), 7,36 (s, 2H, H3), 7,22 (d, 2H, J = 5,2 Hz, H_{arom}), 7,02 (dd, 2H, J = 3,6, 5,0 Hz, H_{arom}), 6,98 (d, 2H, J = 3,4 Hz, H_{arom}), 6,88 (s, 2H, H9), 4,43-4,23 (m, 6H, H11a y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,94 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,59 (ddd, 2H, J = 2,0, 11,5, 16,0 Hz, H1), 2,85 (ddd, 2H, J = 1,5, 5,2, 16,0 Hz, H1), 2,49-2,40 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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(c) Sal de sodio de 1,1'-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(tiofen-2-il)-1, 10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (22)

41

Una disolución de bisulfito de sodio (16,5 mg, 0,159 mmol, 2,0 equiv.) en H_{2}O (3,5 ml) se añadió a una disolución del compuesto 21 (55,0 mg, 0,079 mmol) en DCM (3,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas. La CCF (EtOAc) reveló el consumo completo del material de partida y un punto de producto en la línea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H_{2}O. La fase acuosa se separó (sin agitar el embudo de decantación) y se secó bajo el liofilizador para proporcionar 22 como un sólido amarillo de poco peso (53,9 mg, 75%): RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,42 (dd, 2H, J = 1,5, 4,7 Hz, H_{arom}), 7,33-7,30 (m, 6H, H_{arom}), 6,53 (s, 2H, H9), 5,30 (d, 2H, J = 3,8 Hz, NH), 4,35-4,29 (m, 2H, H11a), 4,12-4,06 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,95 (d, 2H, J=10,3 Hz, H11), 3,72 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,53-3,19 (m, 4H, H1), 2,23-2,21 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 4

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis](11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(quinolin-6-il)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (23)

42

Una disolución de TEA (0,12 ml, 0,84 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (0,8 ml) y EtOH (5 ml) se añadió a una disolución del triflato 13 (202 mg, 0,14 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (93,0 mg, 0,36 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (6,5 mg, 6 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con irradiación microondas durante 15 minutos cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 50:50 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 23 como un cristal amarillo (126 mg, 64%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,88 (dd, 2H, J = 1,6, 4,2 Hz, H_{arom}). 8,14 (d, 2H, J = 7,6 Hz, H_{arom}), 8,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H_{arom}), 7,85 (dd, 2H, J = 1,8, 8,9 Hz, H_{arom}), 7,66 (s, 2H, H3), 7,55 (d, 2H, J = 1,8 Hz, H_{arom}), 7,41 (dd, 2H, J = 4,3, 8,3 Hz, H_{arom}), 7,31 (s, 2H, H6), 6,82 (s, 2H, H9), 5,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H11), 5,25 (d, 2H, J = 12,1 Hz, Troc CH_{2}), 4,34-4,31 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,21-4,15 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,09-4,03 (m, 2H, H11a), 3,97 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,48 (ddd, 2H, J = 1,6, 10,4, 16,1 Hz, H1), 2,98 (dd, 2H, J = 2,4, 16,1 Hz, H1), 2,50-2,47 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,95 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,32 y 0,28 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

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(b) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(quinolin-6-il)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (24)

43

El par 10% de Cd/Pb (516 mg, 4,21 mmol, 25 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 23 (234 mg, 0,17 mmol), THF (5 ml) y NH_{4}OAc 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida y la formación de una pequeña cantidad de productos secundarios. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y una gran cantidad de MeOH. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se diluyó con H_{2}O (35 ml) y CHCl_{3} (35 ml). La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,5:0,5 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 96:4 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar 24 como un cristal amarillo (44 mg, 33%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85 (dd, 2H, J = 1,6, 4,2 Hz, H_{arom}), 8,09 (d, 2H, J = 7,6 Hz, H_{arom}), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H_{arom}), 7,88 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), 7,82 (dd, 2H, J= 1,8, 8,9 Hz, H_{arom}), 7,24 (s, 2H, H3), 7,59 (s, 2H, H_{arom}), 7,52 (s, 2H, H6), 7,48 (dd, 2H, J = 4,3, 8,3 Hz, H_{arom}), 6,88 (s, 2H, H9), 4,48-4,42 (m, 2H, H11a), 4,39-4,28 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,94 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,76-3,63 (m, 2H, H1), 3,09-2,98 (m, 2H, H1), 2,46-2,43 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 5

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc(butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(3-metoxibenceno)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (25)

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44

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Una disolución de TEA (0,071 ml, 0,51 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (0,6 ml) y EtOH (3,5 ml) se añadió a una disolución del triflato 13 (122 mg, 0,085 mmol) en tolueno (3,5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron ácido 3-metoxifenolborónico (33,5 mg, 0,22 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,9 mg, 3,4 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con irradiación microondas durante 5 minutos cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 60:40 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 25 como un cristal amarillo (66 mg, 57%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (s, 2H, H3), 7,05-7,00 (m, 4H, H6 y H_{arom}), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_{arom}), 6,64 (s, 2H, H_{arom}), 6,67-6,64 (m, 4H, H_{arom} y H9), 5,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H11), 4,98 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,08-4,02 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,92-3,84 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,74-3,66 (m, 8H, H11a y OCH_{3} x 2), 3,68 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,10 (dd, 2H, J = 10,8, 16,6 Hz, H1), 2,60 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,22-2,19 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,68 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,02 y 0,00 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

(b) 1,1-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(3-metoxibenceno)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-ona]] (26)

45

El par 10% de Cd/Pb (269 mg, 2,20 mmol, 25 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 25 (119 mg, 0,088 mmol), THF (3 ml) y NH_{4}OAc 1 N (3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3,5 horas cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y MeOH. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se diluyó con H_{2}O (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 98:2 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar 26 como un cristal amarillo (35 mg, 54%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), 7,44 (s, 2H, H3), 7,42 (s, 2H, H6), 7,2_{1-7},16 (m, 2H, H_{arom}), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_{arom}), 6,84-6,83 (m, 2H, H_{arom}), 6,80 (s, 2H, H9), 4,33-4,17 (m, 6H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y H11a), 3,86 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,75 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,44 (dd, 2H, J = 11,8, 16,2 Hz, H1), 3,30 (d, 2H, J = 16,2 Hz, H1), 2,39-2,33 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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(c) Sal de sodio de 1,1'-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis((11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(3-metoxibenceno)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (27)

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46

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Una disolución de bisulfito de sodio (7,6 mg, 0,073 mmol, 2,0 equiv.) en H_{2}O (1,7 ml) se añadió a una disolución del compuesto 26 (27,0 mg, 0,036 mmol) en DCM (1,7 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas. La CCF (EtOAc) reveló el consumo completo del material de partida y un punto de producto en la línea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y H_{2}O (5 ml). La fase acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar 27 como un sólido blanco poco pesado (12,1 mg, 35%):RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,61 (s, 2H, H3), 7,27-7,23 (m, 2H, H_{arom}), 7,08-6,99 (m, 6H, H_{arom} y H6), 6,81-6,78 (m, 2H, H_{arom}), 6,54 (s, 2H, H9), 5,30 (s, 2H, NH), 4,37-4,30 (m, 2H, H11a), 4,17-4,08 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,84 (d, 2H, J = 10,4 Hz, H11), 3,78 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,62 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,52-3,20 (m, 4H, H1), 2,26-2,20 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 6

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(3,4-metilendioxifenil)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (28)

47

Una disolución de TEA (0,066 ml, 0,47 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (0,6 ml) y EtOH (3,5 ml) se añadió a una disolución del triflato 13 (122 mg, 0,085 mmol) en tolueno (3,5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron ácido 3,4-metilendioxifenilborónico (34,2 mg, 0,21 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,6 mg, 3,2 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con irradiación microondas durante 5 minutos cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 65:35 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 28 como un cristal amarillo (84 mg, 77%):RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 2H, H6), 7,26 (s, 2H, H3), 6,89 (s, 2H, H9), 6,78-6,76 (m, 4H, 0H_{arom}), 5,98 (s, 2H, OCH_{2}O), 5,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H11), 5,23 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,32-4,27 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,18-4,09 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,97-3,91 (m, 8H, H11a y OCH_{3} x 2), 3,30 (dd, 2H, J = 10,8, 16,6 Hz, H1), 2,76 (d, 2H, J = 16,6 Hz, H1), 2,46-2,44 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,88 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,28 y 0,25 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

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(b) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(3,4-metilendioxifenil)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-ona]] (29)

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El par 10% de Cd/Pb (307 mg, 2,51 mmol, 25 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 28 (139 mg, 0,101 mmol), THF (3,5 ml) y NH_{4}OAc 1 N (3,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida y la formación de una pequeña cantidad de productos secundarios. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y MeOH. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se diluyó con H_{2}O (25 ml) y DCM (25 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (80 ml) y salmuera (80 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 98:2 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar 26 como un cristal amarillo (30 mg, 39%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), 7,60 (s, 2H, H6), 7,36 (s, 2H, H3), 6,91 (d, 2H, J = 0,9 Hz, H_{arom}), 6,86 (s, 2H, ), 6,82-6,78 (m, 4H, H9 y H_{arom}), 5,97 (s, 2H, OCH_{2}O), 4,36-4,25 (m, 6H, H11a y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,93 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,52 (dd, 2H, J = 10,8, 16,6 Hz, H1), 3,33 (d, 2H, J = 16,6 Hz, H1), 2,46-2,40 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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(c) Sal de sodio de 1,1'-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis](11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(3,4-metilendioxifenil)-1, 10,11, 11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (30)

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Una disolución de bisulfito de sodio (2,2 mg, 0,021 mmol, 2,0 equiv.) en H_{2}O (0,5 ml) se añadió a una disolución del compuesto 29 (8,1 mg, 0,0105 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas. La CCF (EtOAc) reveló el consumo completo del material de partida y un punto de producto en la línea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1,5 ml) y H_{2}O (1,5 ml). La fase acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar 30 como un sólido blanco poco pesado (3,5 mg, 34%):RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,47 (s, 2H, H3), 6,98 (s x 2, 2H, H6), 7,06-6,78 (m, 6H, H_{arm}), 6,51 (s x 2, 2H, H9), 5,27 (s, 2H, NH), 4,32-4,26 (m, 2H, H11a), 4,17-4,07 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,93 (d, 2H, J = 10,4 Hz, H11), 3,72 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,50-3,20 (m, 4H, H1), 2,27-2,20 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 7

(a) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(4-fluorobenceno)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (31)

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Una disolución de TEA (0,072 ml, 0,52 mmol, 6,0 eq) en H_{2}O (0,6 ml) y EtOH (3,5 ml) se añadió a una disolución del triflato 13 (125 mg, 0,086 mmol) en tolueno (3,5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron ácido 4-fluorobencenoborónico (31,6 0,22 mmol, 2,6 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (4,0, 3,4 \mumol, 0,04 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con irradiación microondas durante 5 minutos cuando la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc, luego gradiente hasta 65:35 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar 31 como un cristal amarillo (82 mg, 71%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, 2H, H3), 7,42 (dd, 4H, J = 5,2, 8,7 Hz, H_{arom}), 7,28 (s, 2H, H6), 7,06 (dd, 4H, J = 8,7 Hz, H_{arom}), 6,70 (s, 2H, H9), 5,92 (d, 2H, J =8,8 Hz, H11), 5,22 (d, 2H, J = 12,0 Hz, Troc CH_{2}), 4,32-4,29 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,19-4,10 (m, 4H, Troc CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4,00-3,92 (m, 8H, H11a y OCH_{3} x 2), 3,33 (dd, 2H, J = 10,8, 16,5 Hz, H1), 2,84 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,49-2,44 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0,92 (s, 18H, TBS CH_{3} x 6), 0,30 y 0,27 (s x 2, 12H, TBS CH_{3} x 4).

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(b) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(4-fluorobenceno)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-ona]] (32)

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El par 10% de Cd/Pb (342 mg, 2,80 mmol, 25 eq) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 31 (149 mg, 0,112 mmol), THF (4,5 ml) y NH_{4}OAc 1 N (4,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas cuando la CCF mostró el consumo completo del material de partida. Los sólidos se filtraron y se aclararon con H_{2}O y MeOH. Se eliminó el disolvente en exceso y el residuo se diluyó con H_{2}O (30 ml) y DCM (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (80 ml) y salmuera (80 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (99,9:0,1 v/v de CHCl_{3}/MeOH, luego gradiente hasta 98:2 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar 32 como un cristal amarillo (60 mg, 75%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 7,88 (d, 2H, J = 3,9 Hz, H11), \delta 7,51 (s, 2H, H6), 7,43 (s, 2H, H3), 7,34 (dd, 4H, J = 5,3, 8,6 Hz, H_{arom}), 7,06 (dd, 4H, J = 8,7 Hz, H_{arom}), 6,87 (s, 2H, H9), 4,41-4,25 (m, 6H, H11a y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,93 (s, 3H, OCH_{3} x 2), 3,55 (dd, 2H, J = 10,8, 16,5 Hz, H1), 3,37 (d, 2H, J = 16,5 Hz, H1), 2,46-2,42 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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(c) Sal de sodio de 1,1'-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(4-fluorobenceno)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (33)

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52

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Una disolución de bisulfito de sodio (13,9 mg, 0,134 mmol, 2,0 equiv.) en H_{2}O (3 ml) se añadió a una disolución del compuesto 32 (48,0 mg, 0,067 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas. La CCF (EtOAc) reveló el consumo completo del material de partida y un punto de producto en la línea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (8 ml) y H_{2}O (8 ml). La fase acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar 33 como un sólido blanco poco pesado (35,5 mg, 58%): RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,56 (s, 2H, H3), 7,49 (dd, 4H, J = 5,3, 8,6 Hz, H_{arom}), 7,17 (dd, 4H, J = 8,7 Hz, H_{arom}), 7,07 (s, 2H, H6), 6,53 (s, 2H, H9), 5,28 (s, 2H, NH), 4,36-4,30 (m, 2H, H11a), 4,17-4,09 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3,95 (d, 2H, J = 10,4 Hz, H11), 3,73 (s, 6H, OCH_{3} x 2), 3,53-3,22 (m, 4H, H1), 2,27-2,19 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O).

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Ejemplo 8

(a) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-(5-metoxi-2-nitro-1,4-fenilen)carbonil]]bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-hidroxiacetilpirrolidina] (36)

53

Una cantidad catalítica de DMF (2 gotas) se añadió a una disolución con agitación del nitroácido 34 (15,0 g, 30,4 mmol) y cloruro de oxalilo (13,5 ml, 19,3 g, 152 mmol) en THF seco (300 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante evaporación a vacío. El residuo resultante se redisolvió en THF seco (225 ml) y la disolución de cloruro de ácido se añadió gota a gota a una mezcla con agitación de la amina 35 (20,7 g, 76,0 mmol) y TEA (84 ml, 61,52 g, 608 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC (hielo/acetona) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. El THF en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante se repartió entre H_{2}O (400 ml) y EtOAc (400 ml). Las fases se dejaron separar y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 130 ml). Entonces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}Cl saturado (200 ml), NaHCO_{3} saturado (200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto como un aceite de color oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente: 60:40 v/v de hexano/EtOAc a 40:60 v/v de hexano/EtOAc) aisló la amida pura 36 como un cristal de color amarillo claro (23,56 g, 77%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros) \delta 7,66 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 5,21-5,17 (m, 2H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,21-4,08 (m, 6H), 3,91 (s, 6H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,46 (dd, 2H, J = 11,8, 4,6 Hz), 3,21 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 10H), 1,75-1,67 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 18H), 0,11--0,05 (m, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,0, 166,4, 154,4, 148,5, 137,5, 127,7, 109,2, 108,3, 72,9, 69,3, 62,6, 57,4, 56,5, 54,8, 33,0, 28,5, 25,8, 22,5, 21,0, 18,2, -5,4 y -5,5; EM/CL 2,93 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 1006 ([M + H]^{+}, 100).

(b) 1,1-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-(5-metoxi-2-amino-1,4-fenilen)carbonil]]bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-hidroxiacetilpirrolidina] (37)

54

Una suspensión de 10% de Pd-C (550 mg) en EtOAc (20 ml) se añadió a una disolución del compuesto nitro 36 (5,5 g, 5,47 mmol) en EtOAc (73 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación usando un aparato de Parr a 30 psi (0,21 MPa) durante un total de 24 horas. La mezcla se desgasificó y se analizó por CCF (EtOAc) en la que se observó el consumo completo del material de partida. El catalizador se eliminó mediante filtración a vacío a través de papel de filtro Whatman GF/F y el filtrado se evaporó para proporcionar la anilina 37 como una espuma de color gris (5,17 g, 100%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,71 (s, 2H), 6,22 (s, 2H), 5,25-5,23 (m, 2H), 4,58-4,30 (m, 6H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 3,79-3,73 (m, 8H), 3,69-3,54 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H), 0,89 (s, 18H), 0,05 y 0,04 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,6, 170,0, 151,5, 141,7, 141,2, 113,1, 111,0, 102,0, 73,5, 68,5, 62,6, 57,0, 56,2, 32,9, 28,7, 25,6, 22,6, 21,1, 18,1, -5,1 y -5,4; EM/CL 2,78 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 946 ([M + H]^{+}; 52), 672 (30), 399 (20), 274 (65), 166 (20).

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(c) 1,1-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-[5-metoxi-1,4-fenilen-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)]carbonil]] bis[2-(terc-butildimetilsililoximetil)-4-hidroxiacetilpirrolidina] (38)

55

Una disolución de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (2,63 ml, 4,05 g, 19,1 mmol) en DCM seco (45 ml) se añadió gota a gota a una disolución con agitación de la amina 37 (8,21 g, 8,70 mmol) y piridina anhidra (2,81 ml, 2,75 g, 34,8 mmol) en DCM seco (120 ml) a -10ºC (N_{2} líquido/etanodiol). Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, la CCF (50:50 v/v de hexano/EtOAc) reveló el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl saturado (2 x 70 ml), CuSO_{4} saturado (70 ml), H_{2}O (70 ml), salmuera (70 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el Troc-carbamato 38 como una espuma amarilla (11,25 g, 99%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,48 (s a, 1 H), 7,85 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,28-5,24 (m, 2H), 4,86-4,76 (m, 4H), 4,70-4,53 (m, 2H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,76 (dd, 2H, J = 12,2, 3,8 Hz), 3,69-3,62 (m, 4H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,16 (dd, 2H, J = 14,1, 8,1 Hz), 2,10-1,92 (m, 10H), 1,72-1,65 (m, 2H), 0,90 (s, 18H), 0,06 y 0,04 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,5,169,3, 152,0, 151,1, 144,2, 132,4, 114,4, 111,8, 105,2, 95,3, 74,4, 73,4, 68,7. 62,3, 57,3, 57,2, 56,5, 32,6, 28,7, 25,8, 22,6, 21,1, 18,1, -5,4 y -5,5; EM/CL 3,23 min (ES+/ES-) m/z (M^{+}. no se observó), 472 (30), 416 (15), 302 (85), 274 (60), 198 (20), 170 (100), 142 (50), 110 (80).

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(d) 1,1-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(2S,4R)-[5-metoxi-1,4-fenilen-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)]carbonil]] bis(2-hidroximetil-4-hidroxiacetilpirrolidina) (39)

56

Se añadió ácido acético glacial (90 ml) a una disolución con agitación de 38 (5,06 g, 3,91 mmol) en H_{2}O (30 ml) y THF (30 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h momento en el que la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) reveló que se había completado la reacción. La disolución ácida se añadió gota a gota a una disolución con agitación de NaHCO_{3} (132 g) en H_{2}O (1,3 l) a 0ºC (hielo/acetona). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O (200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (98:2 v/v de CHCh/MeOH) para proporcionar el bis-alcohol 39 como un cristal blanco (4,04 g, 97%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (s a, 2H), 7,66 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,23-5,20 (m, 2H), 4,84 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,77 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,63-4,55 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,75 (dd, 2H, J = 12,6, 3,7 Hz), 3,70-3,58 (m, 4H), 2,26 (dd, 2H, J = 14,1, 7,6 Hz), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,6, 170,4, 152,1, 150,9, 144,8, 131,0, 115,6, 111,3, 105,7, 95,3, 74,3, 72,5, 68,7, 64,3, 58,8, 56,6, 56,5, 33,6, 28,5, 22,6. 21,1.

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(e) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-hidroxi-7-metoxi-2-hidroxiacetil-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (40)

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57

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Se añadieron TEMPO (234 mg, 1,50 mmol) y BAIB (5,31 g, 16,5 mmol) a una disolución con agitación del bis-alcohol 39 (4,0 g, 3,75 mmol) en DCM (140 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, momento en el que la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) reveló la conversión del material de partida en producto. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con NaHSO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente: CHCl_{3} a 99,5:0,5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar el producto ciclado 40 como un cristal de color amarillo claro (1,99 g, 50%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,68 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 5,41-5,35 (m, 2H), 5,24 (d, 2H, J =12,0 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,14-3,97 (m, 6H), 3,93 (s, 6H), 3,77-3,69 (m, 4H), 2,46-2,33 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,4, 167,5, 154,4, 150,6, 149,0, 127,3, 124,5, 113,7, 110,8, 95,0, 87,5, 75,0, 71,4, 68,8, 58,3, 56,2, 51,1, 35,8, 28,5, 22,4, 21,0.

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(f) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7- metoxi-2-hidroxiacetil-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (41)

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Se añadió TBSOTf (1,27 ml, 1,47 g, 5,54 mmol) a una disolución con agitación del bis-alcohol 40 (1,96 g, 1,85 mmol) y 2,6-lutidina (0,86 ml, 0,79 g, 7,39 mmol) en DCM seco (40 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de N_{2} durante 5 horas, tiempo después del cual la CCF (EtOAc) reveló el consumo del material de partida. Tras la dilución con DCM (50 ml), la mezcla orgánica se lavó con CuSO_{4} saturado (30 ml), NaHCO_{3} saturado (30 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (40:60 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 41 como un cristal blanco (1,31 g, 55%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,37 (s a, 2H), 5,24 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,14-3,96 (m, 6H), 3,93 (s, 6H), 3,75-3,66 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,69-1,62 (m, 2H), 0,86 (s, 18H), 0,23 y 0,22 (s x 2,12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,4, 168,0, 153,6, 150,5, 149,1, 127,9, 125,3, 113,9, 110,7, 95,2, 88,2, 74,7, 71,7, 68,7, 60,5, 56,2, 51,2, 36,3, 28,7, 25,6, 22,7, 21,1, 17,8, -4,2 y -5,2.

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(g) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-hidroxi-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (42)

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Se añadió una disolución de K_{2}CO_{3} (685 mg, 4,96 mmol) en H_{2}O (15 ml) a una disolución con agitación del compuesto de acetato 41 (1,28 g, 0,99 mmol) en MeOH (15 ml). La disolución incolora inicial viró eventualmente a amarilla y se observó la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, momento en el que la CCF (EtOAc) reveló la conversión completa del material de partida en producto. El disolvente en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y la mezcla se neutralizó cuidadosamente con HCl 1 N a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (5 x 20 ml) y luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración seguida de la eliminación del disolvente mediante evaporación a vacío dieron el producto 42 como un sólido blanco (982 mg, 82%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,58-4,56 (m, 2H), 4,18 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,11-3,95 (m, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,59 (dd, 2H, J = 12,7, 4,2 Hz), 2,55 (s a, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,74-1,62 (m, 2H), 0,86 (s, 18H), 0,22 y 0,21 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,5,153,6,150,6, 149,1, 127,9, 125,3, 114,0, 110,8, 95,3, 88,3, 74,7, 69,5, 68,8, 60,8, 56,0, 54,0, 38,8, 28,8, 25,6, 22,7, 17,8, -4,2 y -5,2.

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(h) 1,1-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi)bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-oxo-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (43)

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60

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Una disolución de DMSO anhidro (0,34 ml, 0,37 g, 4,78 mmol) en DCM seco (4 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una disolución con agitación de cloruro de oxalilo (1,20 ml de una disolución 2M en DCM, 2,39 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a -60ºC (N_{2} liq/CHCl_{3}).

Después de agitar a -55ºC durante 15 minutos se añadió gota a gota una suspensión del sustrato 42 (962 mg, 0,80 mmol) en DCM seco (8 ml) durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción. Después de agitar durante otra 1 h a -55ºC se añadió gota a gota una disolución de TEA (1,56 ml, 1,13 g; 11,2 mmol) en DCM seco (4 ml) durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y luego se diluyó con DCM (50 ml). La disolución orgánica se lavó con HCl 1 N frío (20 ml), H_{2}O (20 ml), salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (50:50 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar la bis-cetona 43 como una espuma (550 mg, 57%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 5,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 20,4 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,17-4,08 (m, 4H), 4,03-3,89 (m, 10H), 2,96 (dd, 2H, J = 19,6, 10,2 Hz), 2,56 (dd, 2H, J = 19,6, 2,8 Hz), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 2H), 0,86 (s, 18H), 0,24 y 0,23 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 207,7, 168,0, 153,8, 151,0, 149,5, 127,9, 124,4, 114,1, 110,8, 95,2, 87,5, 74,8, 68,8, 58,9, 56,2, 52,9, 40,4, 28,7. 25,6, 22,8 17,8, -4,12 y -5,31.

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(i) 1,1-[[((Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (44)

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61

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Se añadió rápidamente anhídrido tríflico anhidro (1,61 ml, 2,71 g, 9,60 mmol) tomado de una ampolla recientemente abierta en una parte a una disolución vigorosamente agitada de la cetona 43 (525 ' mg, 0,44 mmol) y piridina anhidra (0,78 ml, 759 mg, 9,60 mmol) en DCM seco (25 ml) a 0-5ºC (hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar inmediatamente hasta temperatura ambiente y viró eventualmente a un color rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante un total de 28 horas, momento en el que la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Entonces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con CuSO_{4} saturado (30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar el triflato 44 como una espuma amarilla (249 mg, 39%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,93 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,15-4,07 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 8H), 3,33 (ddd, 2H, J = 16,6, 10,7, 2,3 Hz), 2,82 (dd, 2H, J = 16,7, 2,6 Hz), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,71-1,63 (m, 2H), 0,88 (s, 18H), 0,28 y 0,25 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,9, 153,6, 151,3, 149,6, 136,0, 127,8, 123,7, 121,0, 118,6 (q, J = 321,5 Hz), 114,2, 111,0, 95,1, 86,4, 74,9, 68,8, 60,6, 56,2, 34,4, 28,7, 25,6, 22,8, 17,8, -4,2 y -5,4.

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(j) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11S,11aS)-10-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-2-(p-metoxifenil)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (45)

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62

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Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (7,43 mg, 6,43 \mumol) a una disolución del triflato 44 (236 mg, 0,16 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (63 mg, 0,42 mmol), TEA (0,13 ml, 98 mg, 0,97 mmol) en H_{2}O (0,8 ml), EtOH (5 ml) y tolueno (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100ºC durante 30 minutos, tiempo después del cual la CCF (80:20 v/v de EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material de partida. El disolvente en exceso se eliminó mediante evaporación a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con H_{2}O (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente: 80:20 v/v de hexano/EtOAc a 50:50 v/v de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto de arilo en C2 45 como un cristal amarillo (117 mg, 52%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,3_{1-7},27 (m, 6H), 6,90 (d, 4H, J = 8,8 Hz), 6,76 (s, 2H), 5,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,23 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,20 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,14-4,05 (m, 4H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 3,34 (ddd, 2H, J = 16,3, 10,4, 2,0 Hz), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 0,93 y 0,86 (s x 2, 18H), 0,28 y 0,25 (s x 2, 12H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 163,7, 159,1, 153,7, 150,8, 149,3, 127,8, 126,3, 126,1, 125,4, 122,3, 122,2, 114,3, 114,2, 110,9, 95,3, 87,3, 74,8, 68,8, 61,5, 56,2, 55,4, 35,3, 28,8, 25,7, 22,8, 17,9, -4,0 y -5,1.

(k) 1,1'-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11aS)-7-metoxi-2-(p-metoxifenil)-1,11a-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (46)

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El par 10% de Cd/Pb (192 mg, 1,55 mmol) se añadió a una mezcla rápidamente agitada de 45 (107 mg, 77,3 \mumol), THF (2,5 ml) y NH_{4}OAc 1 N (2,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas, momento en el que la CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) mostró la formación de la PBD deseada acompañada de productos secundarios. Los sólidos se recogieron por filtración y se aclararon con H_{2}O y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente: CHCl_{3} a 99:1 v/v de CHCl_{3}/MeOH) para proporcionar la imina 46 como un cristal amarillo (32,5 mg, 55%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,53 (s, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,34 (d, 4H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 4H, J = 8,8 Hz), 6,82 (s, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 4,18-4,05 (m, 4H), 3,95 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 3,58 (ddd, 2H, J = 16,2, 11,5, 1,9 Hz), 3,38 (ddd, 2H, J = 16,3, 5,1, 1,6 Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,73-1,66 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 162,6, 161,3, 159,2, 151,3, 148,1, 140,3, 126,2, 126,0 (x2), 123,2, 122,0, 119,1, 114,3, 111,9, 110,9, 68,8, 56,2, 55,4, 53,9, 35,6, 28,7, 22,6.

(j) Sal de sodio de 1,1'-[[(pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-(p-metoxifenil)-1,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona]] (47)

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Una disolución de bisulfito de sodio (4,90 mg, 47,2 \mumol) en agua (3 ml) se añadió a una disolución con agitación de 46 (18,11 mg, 23,6 \mumol) en diclorometano (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación vigorosamente durante 24 horas, tiempo después del cual se separaron las fases orgánicas y acuosas. El análisis por CCF (95:5 v/v de CHCl_{3}/MeOH) de la fase acuosa reveló la ausencia de 46 (R_{f}\sim0,3) y la presencia de material inicial con fuerte absorción de UV. La fase acuosa se liofilizó para proporcionar el aducto de bisulfito 47 como un sólido poco pesado (10 mg, 43%): RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,41 (s, 2H), 7,37 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 7,04 (s, 2H), 6,91 (d, 4H, J = 8,9 Hz), 6,47 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 2H), 4,06-3,86 (m, 6H), 3,76 (s, 6H), 3,71 (s, 6H), 3,51-3,21 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,62-1,51 (m, 2H).

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Ejemplo 9

Determinación de la citotoxicidad in vitro Línea celular K562 (ensayo de MTT) Exposición de 1 hora

Se mantuvieron células de leucemia mieloide crónica humana K562 en medio RPM1 1640 complementado con 10% de suero bovino fetal y glutamina 2 mM a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2} y se incubaron con una dosis especificada de fármaco durante 1 hora a 37ºC en la oscuridad. La incubación se terminó por centrifugación (5 min, 300 g) y las células se lavaron una vez con medio sin fármaco. Tras el tratamiento con el fármaco apropiado, las células se transfirieron a placas de microtitulación de 96 pocillos (10^{4} células por pocillo, 8 pocillos por muestra). Entonces, las placas se mantuvieron en la oscuridad a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2}. El ensayo se basa en la capacidad de las células viables para reducir una sal de tetrazolio soluble amarilla, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT, Aldrich-Sigma), a un precipitado de formazano púrpura insoluble. Tras la incubación de las placas durante 4 días (para permitir que el número de las células de control aumentara aproximadamente 10 veces) se añadieron 20 \mul de disolución de MTT (5 mg/ml en solución salina tamponada con fosfato) a cada pocillo y las placas se incubaron adicionalmente durante 5 h. Entonces, las placas se centrifugaron durante 5 min a 300 g y la masa del medio se pipeteó del sedimento celular quedando 10-20 \mul por pocillo. Se añadió DMSO (200 \mul) a cada pocillo y las muestras se agitaron para garantizar el mezclado completo. Entonces, la densidad óptica se leyó a una longitud de onda de 550 nm en un lector de placas Titertek Multiscan ELISA, y se construyó una curva de respuesta a dosis. Para cada curva se leyó un valor CI_{50} como la dosis requerida para reducir la densidad óptica final al 50% del valor de control.

Exposición de 96 horas

En una modificación del procedimiento anterior, 5 x 10^{4} células K562 (como antes) se mantuvieron en medio RPMI 1640 (Sigma) complementado con 10% de suero bovino fetal (Sigma) y L-glutamina 20 mM (Sigma) y 190 \mul de esta disolución se incubaron con dosis específicas del fármaco (10 \mul) durante 96 horas a 37ºC en 5% de CO_{2}. A cada pocillo se añadieron 250 \mug/ml de MTT (final) y las placas se incubaron durante otras 4 horas. La absorbancia se leyó a 450 nm usando un lector de placas Envision (Applied Biosystems). Entonces, los datos se analizaron mediante Graphpad PRISM y se obtuvo una CI_{50} (definida como la concentración de compuesto necesaria para reducir a la mitad la población de células).

Resultados

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Línea celular K562 (ensayo con azul de Alamar)

Los compuestos que iban a probarse se disolvieron en DMSO al 100% de calidad Biotech (Sigma) y posteriormente se diluyeron a concentraciones de reserva de o bien 2 \muM o 200 nM en DMSO al 2%. 100 \mul de las concentraciones de reserva se diluyeron seriadamente 1 en 3 en DMSO al 2% en placas de cultivo celular de 96 pocillos de poliestireno intermedias (Nunc). El DMSO al 2% se puso en las columnas exteriores para uso como blancos, y en la 2ª u 11ª columna (dependiendo de si iba a utilizarse la parte superior o inferior de una placa de ensayo) para uso como control. Entonces, toda la fila de la placa intermedia se transfirió por triplicado tanto a las filas B a D como E a G de una placa de cultivo celular de 96 pocillos de poliestireno compatible con la fluorescencia (Greiner BioOne); 10 \mul a cada pocillo. Se preparó una disolución de células que contenía 5 x 10^{4} células/ml en RPMI 1640 sin rojo fenol (Sigma) complementado con 10% de suero bovino fetal (Sigma) y L-glutamina 20 mM (Sigma). Se añadieron 190 \mul de disolución de células a cada pocillo de la placa de ensayo desde las columnas 2 a 11. Se añadieron 190 \mul de medio de cultivo a las columnas 1 y 12. Las placas se incubaron durante 96 horas a 37ºC en 5% de CO_{2}. Se añadió rezasurina 1 \muM (final) (convertida en resofurina fluorescente mediante células viables) a cada pocillo y las placas se incubaron durante otras 4 horas. La fluorescencia se leyó a una excitación de 530-570 nm, emisión de 580-620 nm, usando un lector de placas Envision (Applied Biosystems). Entonces, los datos se analizaron por Graphpad PRISM y se obtuvo una CI_{50} (definida como la concentración de compuesto necesaria para reducir a la mitad la población de células).

Resultados

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Líneas celulares LOXIMVI y OVCAR-5

Se preparó una disolución de células que contenía 5 x 10^{4} células/ml de tanto células de melanoma humano LOXIMVI como de células de tumor de ovario humano OVCAR-5 en RPMI 1640 sin fenol rojo (Sigma) complementado con 10% de suero bovino fetal (Sigma) y L-glutamina 20 mM (Sigma). Se añadieron 190 \mul de disolución de células a cada pocillo de una placa de cultivo celular de 96 pocillos de poliestireno compatible con la fluorescencia (Greiner BioOne) desde las columnas 2 a 11. Se añadieron 190 \mul de medio de cultivo a las columnas 1 y 12. Las placas se incubaron durante la noche a 37ºC en 5% de CO_{2}. Los compuestos se disolvieron en DMSO al 100% de calidad Biotech (Sigma) y posteriormente se diluyeron a concentraciones de reserva en DMSO al 2%. 100 \mul de las concentraciones de reserva se diluyeron seriadamente 1 en 3 en DMSO al 2% en placas de cultivo celular de 96 pocillos de poliestireno intermedias (Nunc). El DMSO al 2% se puso en las columnas exteriores para uso como blancos, y en la 2ª u 11ª columna (dependiendo de si iba a utilizarse la parte superior o inferior de una placa de ensayo) para uso como control. Entonces, toda la fila de la placa intermedia se transfirió por triplicado, 10 \mul por pocillo, tanto a las filas B a D como E a G de la placa de células. Las placas se incubaron durante 96 horas a 37ºC en 5% de CO_{2}. Se añadió rezasurina 1 \muM (final) (convertida en resofurina fluorescente mediante células viables) a cada pocillo y las placas se incubaron durante otras 4 horas. La fluorescencia se leyó a una excitación de 530-570 nm excitación, emisión de 580-620 nm, usando un lector de placas Envision (Applied Biosystems). Entonces, los datos se analizaron por Graphpad PRISM y se obtuvo una CI_{50} (definida como la concentración de compuesto necesaria para reducir a la mitad la población de células).

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Resultados

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Ejemplo 10

Actividad antitumoral

Los siguientes experimentos se llevaron a cabo bajo una licencia de proyecto aprobada por el Ministerio del interior, Londres, RU, y se siguieron las normas de la CCCR de RU (Workman, P. y col., British Journal of Cancer, 77, 1-10 (1998)).

Se cultivaron LOX IMVI (melanomas humanos) subcutáneamente en ratones desnudos (B&K Universal, Hull, RU). Los tumores se trasplantaron como fragmentos de tumores individuales en la ijada mediante trocar. Los grupos de ratones que llevaban 8 tumores se trataron con ZC423 a la máxima dosis tolerada (MDT) intravenosa (iv) única previamente establecida de 3 mgkg^{-1} usando DMA al 5%/solución salina como vehículo. Los ratones de control (n=8) se trataron con vehículo solo.

El tratamiento comenzó cuando los tumores pudieron medirse de forma fidedigna mediante compases calibradores (dimensiones medias 4 x 4 mm) y los efectos terapéuticos se evaluaron mediante mediciones diarias con el compás calibrador de los pesos del tumor y de los ratones. Los volúmenes tumorales se determinaron por la fórmula a^{2} x b/2 en la que a es el diámetro más pequeño y b es el más grande del tumor. Los resultados se muestran en la Fig. 1 como una gráfica del volumen tumoral relativo respecto al tiempo (\sqbullet ZC423; \ding{117} Control - disolvente solo). Se mostró que la actividad de ZC423 era estadísticamente significativa cuando se evaluó por análisis de Mann-Whitney (como se describe, por ejemplo, en Essential Statistics 2nd Edition (1989), D.G. Rees, ISBN 0 412 32030 4, Chapman and Hall, Londres).

La Fig. 2 muestra los resultados de la misma prueba (\bullet ZC423; \ding{117} Control - disolvente solo), pero prolongada durante un periodo más largo y con una escala más grande para el VTR medio. El grupo de control se interrumpió a los 16 días, momento en el que no había ratones sin tumor, en comparación con el grupo tratado en el que todos los animales estaban libres de tumores a los 68 días.

Se llevó a cabo un estudio usando OVCAR-5 (tumores de ovario humanos) bajo las mismas condiciones que se describen anteriormente. Los resultados se muestran en la Fig. 3 (\bullet ZC423; \ding{117} Control - disolvente solo). En este estudio, el grupo de control se interrumpió a los 32 días.

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Ejemplo 11

Reticulación y solubilidad Reticulación de ADN

El ADN puc18 circular cerrado se linealizó con HindIII, luego se desfosforiló y finalmente se marcó el extremo 5' con [\gamma^{32}P]-ATP usando cinasa de polinucleótido. Las reacciones que contenían 10 ng de ADN y fármaco se llevaron a cabo en tampón acuoso 1 x TEOA (trietanolamina 25 mM, EDTA 1 mM, pH 7,2) a un volumen final de 50 \mul a 37ºC. Las reacciones se terminaron mediante adición de un volumen igual de disolución de parada (NaOAc 0,6 M, EDTA 20 mM, 100 \mug/ml de ARNt) seguido por la precipitación con etanol. Tras la centrifugación de las muestras, los sobrenadantes se desecharon y los sedimentos se secaron por liofilización. Las muestras se resuspendieron en 10 \mul de tampón desnaturalizante alcalino (azul de bromofenol, 600 mg de sacarosa y 40 mg de NaOH) y se removieron con vórtice durante tres minutos a temperatura ambiente. Los controles no desnaturalizados se resuspendieron en 10 \mul de colorante de carga de sacarosa patrón (2,5 mg de azul de bromofenol, 2,5 mg de azul de xilencianol y 4 g de sacarosa). Ambas muestras y controles se cargaron directamente sobre un gel de agarosa.

La electroforesis se realizó sobre un gel de agarosa al 0,8% horizontal sumergido, 20 cm de longitud, durante 16 horas a 38-40 V en tampón de ejecución 1 x TAE (2,42 g de base de Tris, 0,372 g de EDTA, 0,571 ml de ácido acético glacial). Los geles se secaron a vacío durante 80 minutos a 80ºC en un secador de gel Savant SG210D SpeedGel sobre una capa de 3 mm de Whatman con una capa de papel de filtro DE81 debajo. Se obtuvo una autorradiografía después de la exposición durante la noche sobre una película de rayos X FujiRX. Las bandas de la película se cuantificaron usando un densitómetro láser de obtención de imágenes BioRad GS-670. El porcentaje de reticulación se calculó midiendo el ADN total en cada carril (la suma de las densidades para las bandas bicatenarias y monocatenarias) respecto a la cantidad de densidad de banda bicatenaria sola. Se derivó una curva de respuesta a dosis representando la concentración de fármaco frente al nivel de porcentaje determinado de ADN reticulado del que se derivó la cantidad requerida para reticular el 50% del ADN (XL_{50}).

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Solubilidad

La solubilidad se determinó disolviendo el compuesto de prueba en la cantidad mínima de agua para producir una disolución saturada.

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Resultados Reticulación de ADN

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Solubilidad

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet JP 58180487 A [0002]: \bullet WO 0012508 A [0102]

\bullet WO 2004043963 A [0004] [0132]: \bullet WO 2005023814 A [0120]

\bullet GB 2005000768 W [0005]: \bullet WO 20051085251 A [0132]

\bullet WO 2005085251 A [0005]: \bullet GB 2053894 A [0133]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

\bulletLeimgruber et al. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87, 5793-5795 [0002]

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\bulletShimizu et al. J. Antibiotics, 1982, vol. 29, 2492-2503 [0002]

\bulletLangley; Thurston. J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 91-97 [0002]

\bulletHara et al. J. Antibiotics, 1988, vol. 41, 702-704 [0002]

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\bulletBerge et al. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0083]

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\bullet S. J. Gregson et al. J. Med. Chem., 2004, 1161-1174 [0153]

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\bullet D. G. Rees. Essential Statistics. Chapman and Hall, 1989 [0232]

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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70

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o solvato del mismo, en la que:

\quad: R^{2} es un grupo arilo C_{5-20} opcionalmente sustituido;

\quad: R'' es un grupo alquileno C_{3-12} cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos;

\quad: X se selecciona de O, S o NH;

\quad: z es 2 ó 3;

\quad: M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable;

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Un compuesto según tanto la reivindicación 1 como la reivindicación 2, en el que R'' representa un grupo alquileno C_{3-12} saturado lineal.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{9} es H.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{6} es H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{7} se selecciona de H, OH y OR, en la que R se selecciona de alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo C_{3-10} y grupos arilo C_{5-10}.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{7} es OMe o OCH_{2}Ph.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es un grupo arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{2} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{2} = R^{2'}, R^{6} = R^{6'}, R^{7} = R^{7'}, R^{9} = R^{9'} y X = X'.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que M y M' son cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que M y M' son Na^{+}.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que z es 3.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en un procedimiento de terapia.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente farmacéutico.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.