RU2018146050A - Биспецифические связывающие белки, которые связывают иммуномодулирующий белок и опухолевый антиген - Google Patents
Биспецифические связывающие белки, которые связывают иммуномодулирующий белок и опухолевый антиген Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018146050A RU2018146050A RU2018146050A RU2018146050A RU2018146050A RU 2018146050 A RU2018146050 A RU 2018146050A RU 2018146050 A RU2018146050 A RU 2018146050A RU 2018146050 A RU2018146050 A RU 2018146050A RU 2018146050 A RU2018146050 A RU 2018146050A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- cdr
- accordance
- scfv
- binds
- Prior art date
Links
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title claims 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 title 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims 18
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims 18
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims 18
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims 18
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Claims (61)
1. Биспецифический связывающий белок, способный связывать CD40 и способный связывать мезотелин, содержащий два полипептида формулы (II):
scFvX-H-Fc-L-scFvY (II),
где
L представляет собой полипептидный линкер,
H представляет собой шарнирную область,
Fc содержит CH2- и CH3-области иммуноглобулина,
каждый из scFvX и scFvY независимо представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент,
scFvX специфически связывает первый антиген,
scFvY специфически связывает второй антиген, и
один из двух антигенов представляет собой CD40, а другой представляет собой мезотелин, и
где scFv, который связывает CD40, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:25, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:26 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:27, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:55, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:56 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:57; и
где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:241, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:242 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:243, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:244, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:245 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:246.
2. Биспецифический связывающий белок по п. 1, где scFv, который связывает CD40, содержит VH в соответствии с любым из SEQ ID NO:17, 22 или 23 и VL в соответствии с любым из SEQ ID NO:44-51, и где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:120 и VL в соответствии с любым из SEQ ID NO:136, 137, 141 или 142.
3. Биспецифический связывающий белок по п. 1, где scFv, который связывает CD40, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:17 и VL в соответствии с SEQ ID NO:44.
4. Биспецифический связывающий белок по п. 1, где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:120 и VL в соответствии с SEQ ID NO:137.
5. Биспецифический связывающий белок по п. 1, где scFv, который связывает CD40, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:17 и VL в соответствии с SEQ ID NO:44, и где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:120 и VL в соответствии с SEQ ID NO:137.
6. Биспецифический связывающий белок по п. 1, где каждый из двух полипептидов содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO:405, 406, 407, 408, 412, 419, 420 и 421.
7. Биспецифический связывающий белок, способный связывать CD40 и способный связывать мезотелин, содержащий два полипептида, где каждый из двух полипептидов содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:406.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифический связывающий белок по п. 7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Биспецифический связывающий белок, способный связывать CD40 и способный связывать мезотелин, содержащий два полипептида формулы (III):
Fab-H-Fc-L-scFvY (III),
где
L представляет собой полипептидный линкер,
H представляет собой шарнирную область,
Fc содержит CH2- и CH3-области иммуноглобулина,
Fab представляет собой область, являющуюся антигенсвязывающим фрагментом,
scFvY представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент,
Fab специфически связывает первый антиген,
scFvY специфически связывает второй антиген, и
первый антиген представляет собой мезотелин, а второй антиген представляет собой CD40, и
где scFv, который связывает CD40, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:25, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:26 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:27, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:55, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:56 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:57; и
где Fab, который связывает мезотелин, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:241, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:242 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:243, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:244, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:245 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:246.
10. Биспецифический связывающий белок по п. 9, где scFv, который связывает CD40, содержит VH в соответствии с любым из SEQ ID NO: 17, 22 или 23 и VL в соответствии с любым из SEQ ID NO:44-51, и где Fab, который связывает мезотелин, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:120 и VL в соответствии с любым из SEQ ID NO:136, 137, 141 или 142.
11. Биспецифический связывающий белок по п. 10, где scFv, который связывает CD40, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:17 и VL в соответствии с SEQ ID NO:44.
12. Биспецифический связывающий белок по п. 10, где Fab, который связывает мезотелин, содержит VH в соответствии с SEQ ID NO:120 и VL в соответствии с SEQ ID NO:137.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифический связывающий белок по п. 9 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Биспецифический связывающий белок, способный связывать CD40 и способный связывать мезотелин, для применения в лечении рака, где биспецифический связывающий белок содержит два полипептида формулы (II):
scFvX-H-Fc-L-scFvY (II),
где
L представляет собой полипептидный линкер,
H представляет собой шарнирную область,
Fc содержит CH2- и CH3-области иммуноглобулина,
каждый из scFvX и scFvY независимо представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент,
scFvX специфически связывает первый антиген,
scFvY специфически связывает второй антиген, и
один из двух антигенов представляет собой CD40, а другой представляет собой мезотелин, и
где scFv, который связывает CD40, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:25, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:26 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:27, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:55, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:56 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:57; и
где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:241, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:242 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:243, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:244, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:245 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:246.
15. Способ получения биспецифического связывающего белка, способного связывать CD40 и способного связывать мезотелин, включающий (a) культивирование эукариотической клетки-хозяина, сконструированной для экспрессии нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, кодирующую биспецифический связывающий белок, содержащий полипептид формулы (II):
scFvX-H-Fc-L-scFvY (II),
где
L представляет собой полипептидный линкер,
H представляет собой шарнирную область,
Fc содержит CH2- и CH3-области иммуноглобулина,
каждый из scFvX и scFvY независимо представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент,
scFvX специфически связывает первый антиген,
scFvY специфически связывает второй антиген, и
один из двух антигенов представляет собой CD40, а другой представляет собой мезотелин, и
где scFv, который связывает CD40, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:25, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:26 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:27, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:55, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:56 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:57; и
где scFv, который связывает мезотелин, содержит VH, имеющий CDR-H1 в соответствии с SEQ ID NO:241, CDR-H2 в соответствии с SEQ ID NO:242 и CDR-H3 в соответствии с SEQ ID NO:243, и VL, имеющий CDR-L1 в соответствии с SEQ ID NO:244, CDR-L2 в соответствии с SEQ ID NO:245 и CDR-L3 в соответствии с SEQ ID NO:246,
и (b) выделение биспецифического связывающего белка.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662342393P | 2016-05-27 | 2016-05-27 | |
| US62/342,393 | 2016-05-27 | ||
| US201662414897P | 2016-10-31 | 2016-10-31 | |
| US62/414,897 | 2016-10-31 | ||
| PCT/US2017/034675 WO2017205738A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-05-26 | Bispecific binding proteins binding an immunomodulatory protein and a tumor antigen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018146050A true RU2018146050A (ru) | 2020-06-29 |
Family
ID=59067891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018146050A RU2018146050A (ru) | 2016-05-27 | 2017-05-26 | Биспецифические связывающие белки, которые связывают иммуномодулирующий белок и опухолевый антиген |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20170342169A1 (ru) |
| EP (1) | EP3464367B1 (ru) |
| JP (1) | JP2019519223A (ru) |
| KR (1) | KR20190014525A (ru) |
| CN (1) | CN109476747A (ru) |
| AU (1) | AU2017271601A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018074453A2 (ru) |
| CA (1) | CA3025345A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018003378A1 (ru) |
| DO (1) | DOP2018000259A (ru) |
| EC (1) | ECSP18095014A (ru) |
| IL (1) | IL263225A (ru) |
| PE (1) | PE20190562A1 (ru) |
| PH (1) | PH12018502478A1 (ru) |
| RU (1) | RU2018146050A (ru) |
| SG (1) | SG11201810591VA (ru) |
| TW (1) | TW201806972A (ru) |
| WO (1) | WO2017205738A1 (ru) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3215518T (lt) | 2014-10-29 | 2021-06-10 | Bicyclerd Limited | Mt1-mmp specifiniai bicikliniai peptidų ligandai |
| MX393455B (es) * | 2016-05-27 | 2025-03-24 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-cd40 y sus usos. |
| TW201806972A (zh) * | 2016-05-27 | 2018-03-01 | 美商艾伯維生物醫療股份有限公司 | 雙特異性結合蛋白 |
| EP3472206B1 (en) | 2016-06-20 | 2025-01-15 | invoX Pharma Limited | Lag-3 binding members |
| UA128304C2 (uk) | 2016-07-14 | 2024-06-05 | Ґенмаб А/С | Мультиспецифічне антитіло до cd40 і cd137 |
| GB201612520D0 (en) | 2016-07-19 | 2016-08-31 | F-Star Beta Ltd | Binding molecules |
| CA3038020A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Merus N.V. | Bispecific binding molecules that bind cd137 |
| WO2018183520A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Lyvgen Biopharma Holdings Limited | Therapeutic agents and methods for enhancing immune responses in tumor microenvironment |
| CN111406067B (zh) | 2017-08-04 | 2022-11-08 | 健玛保 | 与pd-l1和cd137结合的结合剂及其用途 |
| US11773180B2 (en) | 2017-11-08 | 2023-10-03 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Bispecific antibody which binds to CD40 and EpCAM |
| CN118955716A (zh) | 2017-11-13 | 2024-11-15 | 克雷森多生物制剂有限公司 | 结合cd137的单结构域抗体 |
| ES3024433T3 (en) | 2017-12-19 | 2025-06-04 | F Star Therapeutics Ltd | Fc binding fragments comprising a pd-l1 antigen-binding site |
| EP3502140A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules |
| GB201802573D0 (en) | 2018-02-16 | 2018-04-04 | Crescendo Biologics Ltd | Therapeutic molecules that bind to LAG3 |
| BR112020014576A2 (pt) | 2018-02-23 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Ligantes peptídicos bicíclicos multiméricos |
| IL279489B2 (en) | 2018-06-22 | 2025-10-01 | Bicycletx Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate |
| GB201811415D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | Anti-Mesothelin Anti bodies |
| WO2020011964A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | F-Star Beta Limited | Antibody molecules that bind pd-l1 and cd137 |
| GB201811410D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | OX40 Binding molecules |
| GB201811450D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Delta Ltd | Mesothelin and CD137 binding molecules |
| IL280002B2 (en) | 2018-07-12 | 2025-05-01 | F Star Beta Ltd | Antibody molecules that bind CD137 and OX40 |
| GB201811403D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | Antibody molecules |
| GB201811408D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | CD137 Binding Molecules |
| WO2020018973A1 (en) * | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Duke University | Anti-lypd3 car t-cell therapy for the treatment of cancer |
| US12097263B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-09-24 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
| US11911484B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-02-27 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
| US12018087B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-06-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject |
| MA53806A (fr) | 2018-10-01 | 2022-01-05 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène comprenant un clone anti-fap 212 |
| CN112654641A (zh) * | 2018-10-01 | 2021-04-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子 |
| GB201820288D0 (en) | 2018-12-13 | 2019-01-30 | Bicycle Tx Ltd | Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP |
| GB201820325D0 (en) | 2018-12-13 | 2019-01-30 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for psma |
| US20220073635A1 (en) * | 2018-12-17 | 2022-03-10 | Alligator Bioscience Ab | Novel polypeptides |
| EP3898679A2 (en) * | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Alligator Bioscience AB | Polypeptides |
| CN111454363B (zh) * | 2019-03-04 | 2021-03-02 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | Cd40抗体及其用途 |
| EP3959242A4 (en) * | 2019-04-24 | 2023-09-13 | Magenta Therapeutics, Inc. | ANTRACYCLINE ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND THEIR USES |
| KR20220008820A (ko) | 2019-05-15 | 2022-01-21 | 쿄와 기린 가부시키가이샤 | Cd40과 fap에 결합하는 이중 특이적 항체 |
| TWI875760B (zh) | 2019-05-15 | 2025-03-11 | 日商協和麒麟股份有限公司 | 與cd40及gpc3結合之雙專一性抗體 |
| KR20220116141A (ko) * | 2019-06-21 | 2022-08-22 | 우니베르시따 델리 스투디 만냐 그레챠 카탄차로 | Cd43의 고유한 암-연관 에피토프를 표적화하는 모노클로날 항체 |
| CN114531878A (zh) * | 2019-06-27 | 2022-05-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新颖icos抗体及包含它们的肿瘤靶向抗原结合分子 |
| TWI862640B (zh) * | 2019-07-30 | 2024-11-21 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | 異質雙環肽複合物 |
| US20220370418A1 (en) | 2019-09-09 | 2022-11-24 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations comprising a furazanobenzimidazoles and a cd40 agonist for use in the treatment of neoplastic diseases |
| UY38995A (es) * | 2019-12-20 | 2021-06-30 | Amgen Inc | Constructos de anticuerpo multiespecíficos agonistas de cd40 dirigidos a mesotelina para el tratamiento de tumores sólidos |
| EP4106819A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| GB202004677D0 (en) | 2020-03-31 | 2020-05-13 | Alligator Bioscience Ab | Methods and compositions |
| WO2021213434A1 (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-28 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 一种抗Nectin-4的抗体及其应用 |
| CN120923630A (zh) * | 2020-04-28 | 2025-11-11 | 神州细胞工程有限公司 | 一种TGFβR2胞外区截短分子、其与抗EGFR抗体的融合蛋白及其抗肿瘤用途 |
| BR112022021447A2 (pt) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de ligação para o tratamento de câncer |
| KR20230015957A (ko) * | 2020-06-30 | 2023-01-31 | 하버 바이오메드 유에스, 아이엔씨. | 이중특이적 항체 및 이의 용도 |
| EP4185383A4 (en) * | 2020-07-23 | 2024-07-31 | Dyne Therapeutics, Inc. | MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND RELATED USES FOR THE TREATMENT OF MYOTONIC DYSTROPHY |
| WO2022036495A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Utc Therapeutics Inc. | Lymphocytes-antigen presenting cells co-stimulators and uses thereof |
| CA3192204A1 (en) | 2020-08-19 | 2022-02-24 | Xencor, Inc. | Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions |
| EP4208259A2 (en) * | 2020-09-04 | 2023-07-12 | NovaRock Biotherapeutics, Ltd. | Nectin-4 antibodies and uses thereof |
| CN112592403B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-04-15 | 中南大学湘雅二医院 | cBIN1抗体及其应用 |
| US20240084003A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-14 | Simcere Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-human cd22 monoclonal antibodies and use thereof |
| EP4352102A1 (en) * | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Kite Pharma, Inc. | Gpc3 binding molecules |
| US11969475B2 (en) | 2021-07-09 | 2024-04-30 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| US11633498B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-04-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
| TW202321296A (zh) * | 2021-10-06 | 2023-06-01 | 美商鏈接免疫療法公司 | 抗間皮素抗原結合分子及其用途 |
| CN116253802A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 包含lrrc15抗原结合结构域的多特异性t细胞接合剂 |
| WO2023147784A1 (zh) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 特异性结合psma和cd3的抗原结合分子及其医药用途 |
| CN119110809A (zh) | 2022-02-23 | 2024-12-10 | Xencor股份有限公司 | 抗CD28 x抗PSMA抗体 |
| AU2023254846A1 (en) | 2022-04-15 | 2024-10-10 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy |
| CN114702588B (zh) * | 2022-04-27 | 2022-11-22 | 博际生物医药科技(杭州)有限公司 | 抗Nectin-4抗体和双特异性抗体 |
| CN114958909A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-08-30 | 河南晟明生物技术研究院有限公司 | 一种细胞瞬时转染的方法 |
| TWI863317B (zh) * | 2022-05-31 | 2024-11-21 | 大陸商明濟生物製藥(北京)有限公司 | 抗cd40抗體和抗pd-l1×cd40雙特異抗體及其應用 |
| WO2024037626A1 (zh) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 一种结合tnfr2和4-1bb的双特异性抗体 |
| KR20240141144A (ko) * | 2023-03-17 | 2024-09-25 | 주식회사 큐로젠 | 자가면역질환 치료용 신규 융합단백질 |
| WO2025006499A2 (en) * | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Gpc3-targeted molecules and uses thereof |
| TW202525839A (zh) * | 2023-09-06 | 2025-07-01 | 美國加利福尼亞大學董事會 | 治療癌症之方法 |
| CN117327184B (zh) * | 2023-12-01 | 2024-03-05 | 赛奥斯博生物科技(北京)有限公司 | 一种靶向msln的嵌合抗原受体及其应用 |
| WO2025131027A1 (en) * | 2023-12-21 | 2025-06-26 | Lanova Medicines Development Co., Ltd. | Anti-slc34a2/anti-4-1bb antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
| US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
| US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
| DK1135498T3 (da) | 1998-11-18 | 2008-05-26 | Genentech Inc | Antistofvarianter med höjere bindingsaffinitet end forældreantistoffer |
| JP2003524644A (ja) | 2000-02-01 | 2003-08-19 | タノックス インコーポレイテッド | Cd40−結合性apc−活性化分子 |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
| BRPI0417266B8 (pt) | 2003-12-25 | 2021-05-25 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | anticorpo monoclonal, seu uso e composição farmacêutica |
| WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| EP1861425B1 (en) * | 2005-03-10 | 2012-05-16 | Morphotek, Inc. | Anti-mesothelin antibodies |
| KR101571027B1 (ko) | 2006-06-12 | 2015-11-23 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질 |
| US20090074711A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-03-19 | University Of Southhampton | Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody |
| MX2010002683A (es) | 2007-09-14 | 2010-03-26 | Amgen Inc | Poblaciones de anticuerpos homogeneos. |
| ES2569513T3 (es) | 2007-11-26 | 2016-05-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Anticuerpos antimesotelina y usos de los mismos |
| ES2434850T3 (es) | 2008-09-30 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Método mejorado de presentación de ARN |
| PH12013500395B1 (en) | 2010-09-09 | 2020-10-16 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
| SG10201913930UA (en) | 2011-04-29 | 2020-03-30 | Univ Washington | Therapeutic nuclease compositions and methods |
| MX339239B (es) | 2011-04-29 | 2016-05-18 | Apexigen Inc | Anticuerpos anti-cd40 y metodos de uso. |
| UY34556A (es) | 2011-12-30 | 2013-07-31 | Abbvie Inc | Dominio variable dual de inmunoglobulinas y sus usos |
| WO2014004549A2 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Amgen Inc. | Anti-mesothelin binding proteins |
| US10919953B2 (en) | 2012-08-24 | 2021-02-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific Fc region variant |
| JPWO2014065402A1 (ja) * | 2012-10-26 | 2016-09-08 | 株式会社ペルセウスプロテオミクス | 抗ヒトcd40モノクローナル抗体及びその利用 |
| US9676861B2 (en) | 2012-10-30 | 2017-06-13 | Apexigen, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of use |
| US20140377253A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-12-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
| UA118028C2 (uk) * | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
| WO2015066557A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease molecules with altered glycosylation and methods |
| GB201322583D0 (en) | 2013-12-19 | 2014-02-05 | Alligator Bioscience Ab | Antibodies |
| CN118440206A (zh) * | 2014-04-07 | 2024-08-06 | 中外制药株式会社 | 免疫活化抗原结合分子 |
| KR20240073140A (ko) | 2014-10-29 | 2024-05-24 | 씨젠 인크. | 비-푸코실화된 항-cd40 항체의 용량 및 투여 |
| JP2019523630A (ja) | 2016-04-22 | 2019-08-29 | アリゲーター・バイオサイエンス・アーベー | Cd137に対する新規の二重特異性ポリペプチド |
| TW201806972A (zh) * | 2016-05-27 | 2018-03-01 | 美商艾伯維生物醫療股份有限公司 | 雙特異性結合蛋白 |
-
2017
- 2017-05-26 TW TW106117540A patent/TW201806972A/zh unknown
- 2017-05-26 PE PE2018003116A patent/PE20190562A1/es unknown
- 2017-05-26 SG SG11201810591VA patent/SG11201810591VA/en unknown
- 2017-05-26 WO PCT/US2017/034675 patent/WO2017205738A1/en not_active Ceased
- 2017-05-26 AU AU2017271601A patent/AU2017271601A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-26 CN CN201780045719.9A patent/CN109476747A/zh active Pending
- 2017-05-26 BR BR112018074453-0A patent/BR112018074453A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-05-26 JP JP2018561478A patent/JP2019519223A/ja active Pending
- 2017-05-26 KR KR1020187037341A patent/KR20190014525A/ko not_active Withdrawn
- 2017-05-26 US US15/606,200 patent/US20170342169A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-26 RU RU2018146050A patent/RU2018146050A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-05-26 CA CA3025345A patent/CA3025345A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-26 EP EP17730606.5A patent/EP3464367B1/en active Active
-
2018
- 2018-02-23 US US15/903,812 patent/US10233258B2/en active Active
- 2018-11-22 IL IL263225A patent/IL263225A/en unknown
- 2018-11-23 PH PH12018502478A patent/PH12018502478A1/en unknown
- 2018-11-27 CL CL2018003378A patent/CL2018003378A1/es unknown
- 2018-11-27 DO DO2018000259A patent/DOP2018000259A/es unknown
- 2018-12-26 EC ECSENADI201895014A patent/ECSP18095014A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP18095014A (es) | 2019-03-29 |
| TW201806972A (zh) | 2018-03-01 |
| CL2018003378A1 (es) | 2019-03-15 |
| PE20190562A1 (es) | 2019-04-22 |
| AU2017271601A1 (en) | 2018-12-13 |
| SG11201810591VA (en) | 2018-12-28 |
| BR112018074453A2 (pt) | 2019-03-19 |
| US10233258B2 (en) | 2019-03-19 |
| KR20190014525A (ko) | 2019-02-12 |
| US20170342169A1 (en) | 2017-11-30 |
| EP3464367B1 (en) | 2020-09-09 |
| IL263225A (en) | 2018-12-31 |
| JP2019519223A (ja) | 2019-07-11 |
| US20180194862A1 (en) | 2018-07-12 |
| PH12018502478A1 (en) | 2019-09-23 |
| CN109476747A (zh) | 2019-03-15 |
| WO2017205738A1 (en) | 2017-11-30 |
| CA3025345A1 (en) | 2017-11-30 |
| DOP2018000259A (es) | 2019-02-28 |
| EP3464367A1 (en) | 2019-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018146050A (ru) | Биспецифические связывающие белки, которые связывают иммуномодулирующий белок и опухолевый антиген | |
| JP7209464B2 (ja) | ヒトインターロイキン-2に対する免疫刺激性モノクローナル抗体 | |
| RU2019121086A (ru) | Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1) | |
| RU2016129274A (ru) | Канинизированные мышиные антитела к человеческому pd-1 | |
| JP2019527553A5 (ru) | ||
| RU2451689C2 (ru) | Новые антипролиферативные антитела | |
| US11319371B2 (en) | Anti-CD3 antibodies | |
| RU2012142230A (ru) | Антитела против csf-1r человека и их применение | |
| JP2016536322A5 (ru) | ||
| RU2018106452A (ru) | Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки | |
| RU2015144098A (ru) | Четырехвалентные биспецифические антитела | |
| RU2017122014A (ru) | Антитела к c10orf54 и их применения | |
| JP2020514277A5 (ru) | ||
| RU2012142231A (ru) | Антитела против csf-1r человека и их применение | |
| PE20230408A1 (es) | Anticuerpo anti-lilrb1 y usos del mismo | |
| RU2014103784A (ru) | Антитело, блокирующее agr2, и его применение | |
| RU2021111382A (ru) | Мультивалентные и мультиспецифические гибридные белки, связывающиеся с dr5 | |
| IL276903B1 (en) | Bispecific egfr/cd16 antigen-binding protein | |
| JP2018522888A5 (ru) | ||
| JP2017521054A5 (ru) | ||
| RU2018106456A (ru) | Антитело к epha4 | |
| AR123306A1 (es) | Anticuerpos fgfr3 y métodos de uso | |
| RU2016141285A (ru) | Биспецифические антигенсвязывающие полипептиды | |
| JPWO2020160242A5 (ru) | ||
| FI4031569T3 (fi) | Kantasolutekijän vasta-aineet ja niiden käyttömenetelmät |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20200527 |