RU2009123930A - Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы (I): ! , ! где: ! А представляет собой N или СА1; ! Е представляет собой N или СЕ1; ! W представляет собой (CH2)n; ! Y представляет собой (CH2)р; ! n и р независимо равны 0 или 1; ! R1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых замещен одной или более чем одной из групп: СО2Н, арил, гетероарил, (C1-6алкил)NR39R40, С(O)NНарил, С(O)N(C1-6алкил)(арил(C1-6алкил)), С(O)NНгетероарил, С(O)NНгетероциклил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6алкил), С(O)NH((C1-4алкил)арил), С(O)N(C1-4алкил)((C1-4алкил)арил), (C1-6алкил)NHC(O)(C1-6алкокси), гетероциклил(C1-4алкокси), СН=СН(арил), С.С(арил), арил(C1-4алкил), гетероарил(C1-4алкил), арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, СН=СН(гетероарил) или С.С(гетероарил); и каждый из которых возможно может быть дополнительно замещен галогеном, циано, гидрокси, C1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3, OCF3, C1-4алкилтио, S(O)(C1-4алкил), S(O)2(C1-4алкил) или СО2(C1-4алкил); ! или R1 представляет собой арил(C1-4алкил) или гетероарил(С-1-4алкил), каждый из которых возможно замещен галогеном, циано, гидрокси, C1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3, OCF3, C1-4алкилтио, S(O)(C1-4алкил), S(O)2(C1-4алкил), СО2Н, СО2(C1-4алкил), С(O)NНарил, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6алкил), арилом, гетероарилом, СН=СН(арил), С.С(арил), СН=СН(гетероарил) или С.С(гетероарил); ! или R1 представляет собой С5-7циклоалкил, возможно замещенный гидрокси, C1-4алкилом, СО2Н, СО2(C1-4алкил), арилом или гетероарилом; ! или R1 представляет собой С1-10алкил; ! или R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный группой NR47R48; ! или R1 представляет собой гетероциклил, возможно замещенный C1-6алкилом, арилом или гетероарилом; ! при условии, что R1 не представляет собой: ! , ! где: ! Х представляет собой S, S(O) или S(O)2; и m равно 0 или 1; ! где арильные или гетероарильные заместители R1 возмож�

Claims (17)

1. Соединение формулы (I):

,

где:

А представляет собой N или СА¹;

Е представляет собой N или СЕ¹;

W представляет собой (CH₂)_n;

Y представляет собой (CH₂)_р;

n и р независимо равны 0 или 1;

R¹ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых замещен одной или более чем одной из групп: СО₂Н, арил, гетероарил, (C_1-6алкил)NR³⁹R⁴⁰, С(O)NНарил, С(O)N(C_1-6алкил)(арил(C_1-6алкил)), С(O)NНгетероарил, С(O)NНгетероциклил, C(O)NH(CH₂)_vNH₂, C(O)NH(CH₂)_vNHCO₂(C_1-6алкил), С(O)NH((C_1-4алкил)арил), С(O)N(C_1-4алкил)((C_1-4алкил)арил), (C_1-6алкил)NHC(O)(C_1-6алкокси), гетероциклил(C_1-4алкокси), СН=СН(арил), С.С(арил), арил(C_1-4алкил), гетероарил(C_1-4алкил), арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, СН=СН(гетероарил) или С.С(гетероарил); и каждый из которых возможно может быть дополнительно замещен галогеном, циано, гидрокси, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, C_1-4алкилтио, S(O)(C_1-4алкил), S(O)₂(C_1-4алкил) или СО₂(C_1-4алкил);

или R¹ представляет собой арил(C_1-4алкил) или гетероарил(С-1-4алкил), каждый из которых возможно замещен галогеном, циано, гидрокси, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, C_1-4алкилтио, S(O)(C_1-4алкил), S(O)₂(C_1-4алкил), СО₂Н, СО₂(C_1-4алкил), С(O)NНарил, C(O)NH(CH₂)_vNH₂, C(O)NH(CH₂)_vNHCO₂(C_1-6алкил), арилом, гетероарилом, СН=СН(арил), С.С(арил), СН=СН(гетероарил) или С.С(гетероарил);

или R¹ представляет собой С_5-7циклоалкил, возможно замещенный гидрокси, C_1-4алкилом, СО₂Н, СО₂(C_1-4алкил), арилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой С_1-10алкил;

или R¹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный группой NR⁴⁷R⁴⁸;

или R¹ представляет собой гетероциклил, возможно замещенный C_1-6алкилом, арилом или гетероарилом;

при условии, что R¹ не представляет собой:

,

где:

Х представляет собой S, S(O) или S(O)₂; и m равно 0 или 1;

где арильные или гетероарильные заместители R¹ возможно замещены галогеном, циано, гидрокси, SH, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, C(O)H, C_1-6алкилтио, S(O)(C_1-6алкил), S(O)₂(C_1-6алкил), СО₂Н, СО₂(C_1-6алкил), NR⁴¹R⁴², C_1-6алкилом (который возможно замещен галогеном, ОН, СО₂Н, NR²⁹R³⁰, NHC(O)O(C_1-6алкил), OS(O)₂(C_1-6алкил) или гетероциклилом), C_1-6алкокси (который возможно замещен галогеном, ОН, СО₂Н, NR³⁵R³⁶ или гетероциклилом), С_3-6циклоалкилом (который возможно замещен галогеном, ОН, СО₂Н, NR³⁷R³⁸ или гетероциклилом) или гетероциклилом;

v равно 1, 2, 3 или 4;

R² представляет собой NR⁵⁰C(O)R³ или NR⁴R⁵;

R³ представляет собой C_1-6алкил {возможно замещенный гидроксилом, C_1-6алкокси, NR⁷R⁸, гетероциклилом {который возможно замещен оксо, гидрокси, C_1-6алкилом, СО₂(C_1-6алкил), арилом, гетероарилом, арил(C_1-4алкил), гетероциклилом или С(O)(C_1-4алкил)фенилом}, арилом, гетероарилом, С_3-7циклоалкилом, С_3-7циклоалкил(C_1-4алкил), СО₂Н, СО₂(C_1-6алкил), арил(C_1-4алкокси), арил(C_1-6алкилтио), S(O)₂(C_1-6алкил), NHC(O)гетероарилом или NHC(O)R⁶}, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил {возможно замещенный гидроксилом, NR⁴³R⁴⁴ или C_1-6алкилом}, гетероциклил {возможно замещенный оксо, гидрокси, C_1-6алкилом, амино, арилом, гетероарилом, арил(C_1-4алкил), гетероарил(C_1-4алкил), гетероциклилом или С(O)(C_1-4алкил)фенилом}, арил(C_1-4алкил) {замещенный группой амино(C_1-4алкил)}, арил или гетероарил;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный арилом или гетероарилом), арил или гетероарил;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный гидроксилом, C_1-6алкокси, арилом, арилокси, фенил(C_1-6алкокси), гетероарилом, С_3-10циклоалкилом, СО₂Н, CO₂(C_1-6алкил), NHC(O)O(C_1-6алкил) или NHC(O)R⁶), C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил (возможно замещенный гидрокси, C_1-6алкилом, фенилом, фенил(C_1-6алкил), гетероарилом или гетероарил(C_1-6алкил)), гетероциклил (возможно замещенный C_1-6алкилом, C(O)NH₂ или фенил(C_1-6алкил)), арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой C_1-6алкил или фенил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил или фенил(C_1-4алкил);

вышеуказанные фенильные, арильные и гетероарильные группировки R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо возможно замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, S(O)_qR⁹, OC(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶C(O)NR¹⁷R¹⁸, S(O)₂NR¹⁹R²⁰, NR²¹S(O)₂R²², C(O)NR²³R²⁴, C(O)R²⁵, CO₂R²⁶, NR²⁷CO₂R²⁸, ОС(O)(C_1-6алкил), C_1-6алкилом, C_1-6гидроксиалкилом, C_1-6галогеноалкилом, C_1-6алкокси(C_1-6)алкилом, амино(C_1-4алкил), ди(C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6алкокси, C_1-6галогеноалкокси, гидроксил(C_1-6алкокси), гетероциклил(C_1-6алкокси), C_1-6алкокси(C_1-6)алкокси, амино(C_1-4алкокси), C_1-4алкиламино(C_1-4алкокси) (который сам возможно замещен фенилом), ди(C_1-4алкил)амино(C_1-4алкокси), C_1-6алкилтио, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-10циклоалкилом (который сам возможно замещен C_1-4алкилом или оксо), метилендиокси, дифторметилендиокси, гетероциклилом, гетероциклил(C_1-4алкил), фенилом, фенил(C_1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(C_1-4)алкокси, гетероарилом, гетероарил(C_1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(C_1-4)алкокси; где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок возможно замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O)_r(C_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4алкил), S(O)₂N(C_1-4алкил)₂, циано, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алкил), С(O)N(C_1-4алкил)₂, СО₂Н, СО₂(C_1-4алкил), NHC(O)(C_1-4алкил), NHS(O)₂(C_1-4алкил), С(O)(C_1-4алкил), CF₃ или OCF₃;

А¹, Е¹ и G¹ независимо представляют собой водород, галоген, циано, гидрокси, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, CF₃ или OCF₃;

q и r независимо равны 0, 1 или 2;

если не указано иное, гетероциклил возможно замещен ОН, C_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, NR³¹R³², (С_1-6алкил)ОН или (C_1-6алкил)NR³³R³⁴, NR⁴⁹CO₂(C_1-6алкил), CO₂(C_1-6алкил), С(O)(C_1-6алкил), С(O)гетероциклилом, гетероарилом, (C_1-6алкил)C(O)NR⁵³R⁵⁴, (C_1-6алкил)C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, (С_1-6алкил)С(O)гетероциклилом или гетероциклилом;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ независимо представляют собой C_1-6алкил {возможно замещенный галогеном, гидрокси или C_1-6алкокси}, CH₂(С_2-6алкенил), фенил {который сам возможно замещен галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4алкил), S(C_1-4алкил)₂, S(O)₂(C_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4алкил), S(O)₂N(C_1-4алкил)₂, циано, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алкил), С(O)N(C_1-4алкил)₂, СО₂Н, СО₂(C_1-4алкил), NHC(O)(C_1-4алкил), NHS(O)₂(C_1-4алкил), С(O)(C_1-4алкил), CF₃ или OCF₃} или гетероарил {который сам возможно замещен галогеном, гидрокси, нитро, NH₂, NH(C_1-4алкил), N(C_1-4алкил)₂, S(O)₂(C_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4алкил), S(O)₂N(C_1-4алкил)₂, циано, C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алкил), С(O)N(C_1-4алкил)₂, СО₂Н, СО₂(C_1-4алкил), NHC(O)(C_1-4алкил), NHS(O)₂(C_1-4алкил), С(O)(C_1-4алкил), CF₃ или OCF₃};

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ также могут представлять собой водород;

R⁵⁰ представляет собой водород или C_1-6алкил (возможно замещенный группой NR⁵¹R⁵²);

R³⁰, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴ или R⁴⁸ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, С_3-7циклоалкилом (который возможно замещен гидрокси) или NR⁴⁵R⁴⁶), С_3-7циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси(C_1-6алкил)) или гетероциклил (возможно замещенный C_1-6алкилом);

R²⁹, R³¹, R³³, R³⁵, R³⁷, R³⁹, R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁹, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

или его N-оксид; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Е представляет собой СЕ¹, и Е¹ является таким, как определено в п.1.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой СН.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где G¹ представляет собой водород или галоген.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где n и р оба равны 1.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой СА¹; Е представляет собой СЕ¹; W и Y оба представляют собой CH₂; и G¹, А¹ и Е¹ независимо представляют собой водород или галоген.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный фенилом {который возможно замещен галогеном, гидрокси, СН(O), СО₂Н, C_1-4алкилом, C_1-4алкил(N(C_1-4алкил)₂), C_1-4алкил(NH₂), C_1-4алкил(NH(C_1-4алкил)), C_1-4гидроксиалкилом, CF₃, C_1-4алкилтио, C_1-4алкил(гетероциклил) или C_1-4алкилNНС(O)O(C_1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил возможно замещен C_1-6алкилом.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, где R² представляет собой NHC(O)R³; и R³ представляет собой C_1-4алкил {замещенный NR⁷R⁸, гетероциклилом или гетероарилом}, С_3-7циклоалкил (возможно замещенный группой NR⁴³R⁴⁴) или гетероарил; где R⁷, R⁸, R⁴³ и R⁴⁴ являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил возможно замещен галогеном, C_1-4алкилом, CF₃, C_1-4алкокси, OCF₃, гетероциклилом или группой амино(C_1-4алкил).

9. Соединение формулы (I), которое представляет собой:

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4′-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4′-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4′-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;

6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4′-гидрокси-2′-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион; или,

N-{цис-4-[6-фтор-1-{4′-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий:

а) когда R² представляет собой NHC(O)R³, удаление защитной группы Boc (трет-бутоксикарбонил) из соединения формулы (II):

,

где R¹, G¹, Е, A, Y и W являются такими, как определено в п.1, и взаимодействие продукта, образованного таким образом, с кислотой или производным кислоты формулы (III):

где R³ является таким, как определено для формулы (I), и LG представляет собой уходящую группу; или

б) когда R′, указанный ниже, представляет собой заместитель на фенильной группе R¹, проведение следующей реакции сочетания с кислотой R³C(O)OH или подходящим ее производным:

;

или

в) проведение реакции нижеуказанной циклизации:

с использованием способа, известного в данной области техники.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в терапии.

13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для лечения PDE4(фосфодиэстераза 4)-опосредованного болезненного состояния.

15. Способ лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, страдающего указанным заболеванием или подверженного риску возникновения указанного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

16. Фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из следующих:

- агонист β2-адренорецептора,

- модулятор функции хемокинового рецептора,

- ингибитор киназной функции,

- ингибитор протеазы,

- стероидный агонист глюкокортикоидного рецептора,

- антихолинергический агент или

- нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора.

17. Промежуточное соединение формулы (II):

,

или формулы (IV):

,

или формулы (V):

,

или

,

или

,

или

,

или

,

где R¹, R², G¹, Е, A, Y и W являются такими, как определено в п.1, и R′ представляет собой заместитель на фенильной группе R¹.