RS66912B1 - 5-metoksi-n,n-dimetiltriptamin (5-meo-dmt) za lečenje velikog depresivnog poremećaja - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmet ovog pronalaska je poboljšana kompoyicija za lečenje mentalnih poremećaja, naime velikog depresivnog poremećaja, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT).

Pozadina pronalaska

[0002] Halucinogeni su hemijska jedinjenja, neka prirodna, neka sintetička, koja su definisana svojom sposobnošću da kod ljudi nakon konzumiranja izazovu senzorne distorzije, kao što su promene u audio i vizuelnoj percepciji, kao i distorzije raspoloženja i kognicije. Termin halucinogen obuhvata prilično široku grupu psihoaktivnih molekula sa različitim načinima delovanja. Sugerisano je da su neki mentalni poremećaji u principu pogodni za lečenje psihoaktivnim molekulima.

[0003] Dokument CARHART-HARRIS R L ET AL: „Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up", PSYCHOPHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, BERLIN, DE, vol.235, no.2, 8 November 2017 (2017-11-08), stranice 399-408, otkriva upotrebu psilocibina, fosfatnog derivata DMT-a, za lečenje depresije otporne na lečenje kod pacijenata, u dve oralne doze psilocibina (10 i 25 mg), u razmaku od 7 dana, zajedno sa psihološkom podrškom.

Kratak opi pronalaska

[0004] Predmetni pronalazak se odnosi na 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) putem inhalacije, nazalno, bukalnom administracijom ili sublingvalnom administracijom.

[0005] Pronalazak se posebno odnosi na 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovan veliki depresivni poremećaj od strane licenciranog stručnjaka u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom. Poremećaj se može dijagnostikovati u skladu sa „Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje“ - peto izdanje (DSM-5) koji je objavilo Američko psihijatrijsko udruženje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -Fifth Edition (DSM-5)). Na primer, pacijent može da pati od umerenog ili teškog oblika velikog depresivnog poremećaja, što je naznačeno rezultatom od 20 ili više na Montgomeri-Asbergovoj skali za procenu depresije (MADRS) ili rezultatom od 17 ili više na Hamiltonovoj skali za procenu depresije (HAM-D). Dalje se smatra da pacijent može patiti od teškog velikog depresivnog poremećaja, što je naznačeno rezultatom od 35 ili više na Montgomeri-Asbergovoj skali za procenu depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) ili rezultatom od 25 ili više na Hamiltonovoj skali za procenu depresije (Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)). Pacijentu se može dijagnostikovati oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

[0006] Dalje, pacijent može da pati od samoubilačkih ideja, posebno od samoubilačkih ideja sa namerom da deluje. Pacijent može čak biti u neposrednoj opasnosti od samoubistva.

[0007] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se administrirati u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva. Može se adminsitrirati doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, doza može biti oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg 5-MeO-DMT ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli.

[0008] 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljiva so se mogu administrirati u količini prve doze za prvu primenu; a zatim se davati u nula do šest narednih administacija; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0009] Dalje, 5-MeO-DMT se može administrirati u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim povećati, osim ako pacijent već nije iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju, a zatim se povećati, osim ako pacijent pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva, u dozi od oko 14 mg. mg do oko 20 mg za treću primenu, pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli mogu administrirati umesto 5-MeO-DMT. Prva doza 5-MeO-DMT može biti oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT može biti oko 12 mg, a treća doza 5-MeO-DMT može biti oko 18 mg; ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli mogu seadministrirati umesto 5-MeO-DMT.

[0010] Interval između dve administracije ne može biti kraći od 1 sat i ne duži od 24 sata i poželjno može biti oko 2 do 4 sata.

[0011] Pojava vrha psihodeličnog iskustva može se identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog Upitnika mističnog iskustva (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) ) od 30 stavki ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata Okeanske bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) dimenzije Izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)) koje se poželjnije identifikuje kroz upitnik Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) gde je identifikovan ukupan rezultat od najmanje 75.

[0012] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se poželjno daje putem inhalacije.

5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se posebno mogu primeniti u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) aerosolne čestice 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l. Aerosol se može proizvesti a) izlaganjem toplotnoj energiji tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstom nosaču, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja da bi se proizvele čestice aerosola. Aerosol poželjno sadrži 5-MeO-DMT u obliku slobodne baze.

[0013] Kada se daje inhalacijom, količina doze 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se adminsitrira pacijentu se poželjno udahne jednim udahom.

[0014] Tretman kao što je gore navedeno sa 5-MeO-DMT ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli dovodi do kliničkog odgovora. Odgovor se može oceniti najmanje ocenom „mnogo poboljšanog“ u skoru kliničkog globalnog utiska – poboljšanje (Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)) ili skoru globalnog utiska pacijenta – poboljšanja (Patient Global Impression - Improvement (PGI-I)), pri čemu se poboljšanje poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeadministracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0015] Klinički odgovor, kao što je procenjeno najmanje rezultatom "mnogo poboljšanog" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, poželjno traje do najmanje 6 dana, poželjnije najmanje 14 dana, a posebno najmanje 28 dana, nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0016] Klinički odgovor se takođe može proceniti poboljšanjem od najmanje 50% MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administracije 5-MeO-DMT. Ovaj odgovor se poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, remisija simptoma depresije, kako je procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, poželjno se javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] Klinički odgovor, procenjen na osnovu poboljšanja od najmanje 50% MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, poželjno traje do najmanje 6 dana, poželjnije do najmanje 14 dana, posebno do najmanje 28 dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0018] Poželjno je da postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana, poželjnije takođe 14. dana, a posebno takođe 28. dana, nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje poželjno, pacijent je u remisiji simptoma depresije, što se procenjuje prema MADRS skoru jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, 7. dana, poželjno takođe 14. dana, posebno takođe 28. dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0019] Dalji aspekti ovog pronalaska su definisani u nastavku u odeljku o realizacijama.

Detaljan opis pronalaska

[0020] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Reference na metode lečenja u detaljnom opisu pronalaska u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

[0021] Halucinogeni uključuju, na primer, kanabinoid tetrahidrokanabinol (THC) koji deluje na kanabinoidne receptore, entaktogen 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA, " Ecstasy ") koji deluje na tragove amina-povezanih receptora 1 (TAAR1) i i vezikularni monoaminski transporter 2 (VMAT2), i disocijativni anestetik ketamin koji deluje kao antagonist receptora N-metil-D-aspartata (NMDA).

[0022] Sledeća grupa halucinogena obuhvata jedinjenja koja se vezuju za 5-hidroksitriptaminske (5-HT) receptore, ili receptore za serotonin (opisano je 7 porodica 5-HT1 do 5-HT7 sa 14 podtipova), kao što su dietilamid lizerginske kiseline (LSD), psilominocidimetil (LSD), psilominocidimetil (N,N,NMT). Ova potonja grupa serotonergičkih agenasa se često naziva „klasični halucinogeni“ ili „psihedelici“, što naglašava njihovu dominantnu sposobnost da izazovu kvalitativno izmenjena stanja svesti kao što su euforija, trans, transcendencija vremena i prostora, duhovna iskustva, ukidanje samoograničenja, ili čak iskustva bliske smrti, dok su drugi efekti kao što su sedacija, narkoza ili preterana stimulacija samo minimalni.

[0023] Hemijski, serotonergički psihodelici su ili fenilalkilamini ili indoleamini, pri čemu je klasa indoleamina podeljena na dve podgrupe, ergoline i triptamine, pri čemu su poslednji izvedeni od triptamina koji ima sledeću formulu:

[0024] Različiti serotonergički psihodelici imaju različit afinitet vezivanja i potencijal aktivacije za različite serotoninske receptore, posebno 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2C, a njihova aktivnost takođe može biti modulisana interakcijom sa drugim ciljevima kao što su monoaminski transporteri i receptori povezani sa aminom u tragovima.

[0025] Psihodelici koji se javljaju u prirodi, kao što je triptamin DMT, koji se nalazi u južnoameričkom žbunu Psychotria viridis, ili triptamin psilocibin, koji se nalazi u preko 200 vrsta pečuraka, ili fenilalkilamin meskalin, koji se nalazi u Peyote cactus američkog jugozapada i severnog Meksika, vekovima su korišćene domorodačke kulture u ritualnom ili sociokulturnom kontekstu i u kontekstu verskih sakramenata. Dok je nespecifičan potencijal „isceljenja“ pripisan upotrebi prirodnih psihodelika u tim okruženjima, više naučnih istraživanja o njihovoj potencijalnoj terapijskoj primeni za definisane entitete bolesti nije vođeno sve do otkrića sintetičkog ergolina LSD-a 1943. godine.

[0026] Ta rana klinička iskustva iz 1950-ih i 1960-ih bila su metodološki još uvek relativno slaba, ali ohrabrujući podaci su npr. objavljeno iz programa lečenja alkoholizma, gde su pacijenti koji su primali LSD zajedno sa psihoterapijom imali veće stope apstinencije ili poboljšanja od pacijenata koji su primali samu psihoterapiju (Jensen SE, Q J Stud Alcohol.

1962; 23:315-20), ili iz zapažanja kod pacijenata sa poremećajem osobina ličnosti ili anksioznošću gde je primena LSD-a u psihoterapiji „izvodila psihoterapiju kao "mnogo poboljšano" ili "poboljšano" kod preko 90% pacijenata (MacLean JR et al., QJ Stud Alcohol.

1961; 22:34-45), ili od lečenja pacijenata koji pate od terminalnog stanja raka, gde se oko dve trećine pacijenata koji su primali LSD tretman poboljšalo u različitom stepenu (Pahnke WN et al., Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pp.33-42).

[0027] Sa novim saznanjima o sistemu serotonina i njegovoj ulozi u funkciji mozga, istraživači su sve više precizirali molekularnu aktivnost psihodeličnih lekova. Međutim, manje je jasno kako se ta aktivnost pretočila u njihove uočene terapeutske efekte kod mentalnih poremećaja. Predložena su dva glavna koncepta: Prvi koncept je skovan kao „psiholitička terapija” i naglašava sposobnost psihodelika datih u malim dozama da olakšaju popuštanje psiholoških odbrambenih mehanizama, što u kombinaciji sa psihoterapijom omogućava dubok introspektivni uvid i oživljavanje traume i njihove naknadne katarze. Osnovni mehanizam koji se razmatra u psiholitičkom pristupu je stoga bio aktiviranje i produbljivanje pratećeg psihoterapijskog procesa, koji je zahtevao više sesija sa lekovima i terapijama. Drugi koncept je skovan kao "psihedelična terapija" i naglašava sposobnost psihodelika datih u visokim pojedinačnim dozama da izazovu takozvana " vrhunac psihodelična iskustva". vrhunac iskustva pretežno karakteriše gubitak rasuđivanja o vremenu i prostoru i rastvaranje granica ega, što često kulminira iskustvom blaženog stanja i osećanjem celovitosti i harmoničnog postojanja u kosmičkom jedinstvu. Osnovni mehanizam razmatran u psihodeličnom pristupu je stoga bio stvaranje jedinstvenog, neodoljivog iskustva sa intuitivnom percepcijom psihološke integracije i harmonije i naknadnim samopoboljšanjima i povećanom radošću u životu i osećajem unutrašnjeg mira.

[0028] Dok su naučna istraživanja o upotrebi psihodelika za lečenje mentalnih poremećaja cvetala 1960-ih, takođe je došlo do brzog rasta rekreativne upotrebe ovih supstanci, i ubrzo su psihodelici prikazani u medijima kao veoma opasne droge za zloupotrebu. Uočena opasnost po društveni poredak dovela je do usvajanja Zakona o kontrolisanim supstancama Sjedinjenih Država iz 1970. godine, prema kojem su LSD i drugi psihodelici stavljeni u najrestriktivniju kategoriju Plana 1, koja sadrži lekove za koje se smatra da nemaju medicinsku upotrebu i da imaju visok potencijal za zloupotrebu. Veoma mali napredak je postignut u pogledu moguće terapeutske upotrebe psihodeličnih lekova u narednih 30 godina.

[0029] Tek nedavno se ponovo pojavilo interesovanje za oblast psihodelične terapije. Na primer, u randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju koje je upoređivalo veoma nisku pojedinačnu dozu psilocibina nalik placebu sa visokom pojedinačnom dozom kod 51 pacijenta sa karcinomom sa anksioznošću i/ili simptomima promene raspoloženja, visoka doza je izazvala veliko smanjenje kliničkih i samoprocenjenih mera depresije, anksioznost ili poremećaj raspoloženja i povećanje mera kvaliteta života pet nedelja nakon tretmana, a ovi efekti su održavani 6 meseci (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol.2016; 30(12):1181-1197). U drugom randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju jedne doze psilocibina sa niacinom kao komparatorom kod 29 pacijenata sa karcinomom sa anksioznošću i depresijom, psilocibin je proizveo trenutna i značajna poboljšanja anksioznosti i depresije i doveo do smanjenja demoralizacije i beznađa povezanih sa rakom i povećanog kvaliteta života, sa trajnim efektima nakon 6,5 meseci praćenja (Ross S et al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180). Dalja pozitivna iskustva sa psilocibinom su generisana u otvorenoj studiji izvodljivosti na jdnoj grupi pacijenata, gde je 20 pacijenata sa depresijom otpornom na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) primilo nisku dozu i visoku dozu psilocibina u razmaku od sedam dana, a u ovom ispitivanju simptomi depresije su značajno smanjeni u odnosu na početnu vrednost jednu i pet nedelja nakon tretmana ((Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL et al., Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Psilocibin je takođe pokazao obećanje u lečenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja (Moreno FA et al., J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40) i alkohola (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99) i zavisnost od duvana (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Johnson MW et al., Am J Drug Alcohol Abuse.2017; 43(1):55-60). Dalje, za serotonergički psihodelik LSD, dvostruko slepa, randomizovana, aktivna, placebom kontrolisana pilot studija na 12 pacijenata sa anksioznošću povezanom sa bolestima opasnim po život je prijavila značajne efekte na mere anksioznosti tokom dva meseca praćenja (Gasser P et al., J Nerv Ment Dis.2014; 202(7):513-20). Takođe, za šamanski napitak Ayahuasca, koji sadrži psihoaktivni agens DMT zajedno sa inhibitorima monoamin oksidaze (MAO) harminom, harmalinom i tetrahidroharminom, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje jedne sesije doziranja kod 35 pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje (kao što je posebno definisano u ispitivanju) pokazao je brz antidepresivni efekat u poređenju sa placebom (Palhano-Fontes F et al., bioRxiv 103531.2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531).

[0030] Pronalazač smatra da ovi rezultati pokazuju da primena određenih serotonergičkih psihodelika može biti obećavajući pristup za lečenje različitih mentalnih poremećaja. Međutim, u ovom trenutku tek treba da se sprovedu studije efikasnosti i bezbednosti koje su u skladu sa regulatornim standardima i nijedan psihodelični lek nije odobrila nijedna regulatorna agencija. Dalje, iz trenutno dostupnih podataka vidljivo je da nijedan od testiranih lekova neće postići remisiju kod svih pacijenata, da neki pacijenti mogu izgubiti odgovor nakon postizanja remisije i da testirani lekovi i dalje ispoljavaju relevantne neželjene efekate. Takođe, akutni psihodelični efekti nakon oralnog doziranja psihodelika koji se trenutno predlažu za terapijsku upotrebu traju nekoliko sati, što je nezgodno za pacijenta i davaoca i što predstavlja značajna ograničenja u njihovoj praktičnoj upotrebi. Na primer, u studiji psilocibina u depresiji otpornoj na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) koju su objavili Carhart-Harris et al.9 od 20 pacijenata je imalo odgovor u 5. nedelji, ali su 3 ponovo imala recidiv do 6. meseca, sa često prijavljenim neželjenim efektima anksioznosti, glavobolje i mučnine, kao i zahtevima za praćenjem najmanje 7 sati nakon primene leka, na osnovu trajanja akutnih psihodeličnih efekata psilocibina od približno 5 do 6 sati (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry.2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL et al, Psychopharmacology (Berl).2018; 235(2):399-408). Pored toga, ne samo kraće trajanje psihodeličnih efekata, već i brži početak kliničkog odgovora u poređenju sa trenutno dostupnim tretmanima i psihodelicima koji se trenutno proučavaju bili bi korisni. Dalje, iako se sugeriše da su neki mentalni poremećaji u principu podložni lečenju psihodelicima, ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti.

[0031] Prema tome, cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje su efikasnije (tj., (a) veći procenat pacijenata koji imaju klinički odgovor, b) veći prosečni klinički odgovor, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovo) od prethodno opisanih terapija. Dalji cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje imaju bolji bezbednosni profil i/ili se bolje tolerišu od prethodno opisanih terapija. Drugi cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje su pogodnije od prethodno opisanih terapija. Naredni cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za pomenute terapije koje su povezane sa višim stopama usaglašenosti pacijenata (uključujući brži početak lečenja) od prethodno opisanih terapija. Još dalji cilj sadašnjeg pronalaska je da identifikuje specifične entitete bolesti i specifične podgrupe bolesnih entiteta koji imaju koristi od takvih poboljšanih psihoaktivnih terapija.

[0032] Trenutno dostupni tretmani za mentalne poremećaje, posebno za veliki depresivni poremećaj, perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotreba psihoaktivnih supstanci su nezadovoljavajući zbog često ograničenog ili ne dugotrajnog odgovora na lečenje, kasnog početka odgovora, neželjenih efekata koji ograničavaju dugotrajnu primenu leka i nezgodnih režima doziranja koji često ograničavaju pridržavanje pacijenata.

[0033] Nedavno objavljene kliničke studije koje su koristile serotonergične psihodelične lekove kao što su LSD, psilocibin i DMT (koristeći šamanski napitak Ayahuasca) za neke od tih mentalnih poremećaja sugerišu da bi ta jedinjenja mogla da pruže alternativu trenutno dostupnim tretmanima. Međutim, čak i na te lekove i dalje neće svi pacijenti reagovati, neki pacijenti će vremenom izgubiti odgovor i javiće se specifični neželjeni efekti. Dalje, akutni psihoaktivni efekti do sada testiranih jedinjenja i režima doziranja traju nekoliko sati nakon primene, što predstavlja značajan problem u primeni i praktičnosti. Takođe, početak kliničkog odgovora sa tim jedinjenjima nije dovoljno brz, npr. za lečenje veoma simptomatskih pacijenata ili za pacijente sa aktivnim samoubilačkim idejama sa namerom da deluju, uključujući pacijente koji su u neposrednom riziku od samoubistva. Konačno, dok se pokazalo da su neke indikacije u principu pogodne za lečenje ovim serotonergičkim psihodeličnim agensima, ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti.

[0034] Tehnički problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je stoga u širem smislu da obezbedi poboljšanu psihoaktivnu terapiju zasnovanu na primeni serotonergičkog psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem. Tehnički problem dalje obuhvata identifikaciju

1

specifičnih mentalnih poremećaja i podgrupa mentalnih poremećaja koji su podložni lečenju takvom poboljšanom terapijom.

[0035] Iako se veruje da većina serotonergičkih psihodelika posreduje svoje psihoaktivne efekte prvenstveno preko 5-HT2A receptora, drugi receptori takođe igraju ulogu i kompletna farmakologija je prilično složena. Pošto, pored toga, ne postoji jasna korelacija između različitih mentalnih stanja i specifičnih 5-HT receptorskih sistema, nije lako predvidjeti koji profil afiniteta specifičnog receptora psihodelika će obezbediti optimalne terapeutske efekte.

[0036] Pronalazač je prepoznao da pojava vrhunca psihodeličnog iskustva tokom akutne faze nakon primene specifičnog psihodelika pokreće njegovu terapeutsku korist, bilo u uzročnoj vezi ili barem kao surogat marker ponašanja za nepoznati terapijski mehanizam koji leži u osnovi.

[0037] Pronalazač smatra da je relevantnost vrste i intenziteta psihodeličnog iskustva npr. podržano studijom o depresiji i anksioznosti kod pacijenata sa karcinomom opasnim po život, gde su Griffiths et al. objavili da je rezultat mističnog iskustva neposredno posle sesije nakon primene psilocibina pokazao značajnu povezanost sa različitim merama terapijskog ishoda 5 nedelja kasnije (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197). Takođe, u uporedivoj studiji kod pacijenata sa rakom sa anksioznošću i depresijom koju su objavili i Ross et al. utvrđeno je da je intenzitet subjektivnog mističnog iskustva tokom izlaganja leku značajno posredovao (npr. koji ukazuje na uzročnost) kliničku korist (Ross S et al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180).U proučavanju psilocibina u depresiji otpornoj na lečenje (kako je posebno definisano u studiji), otkriveno je da je okeanska beskrajnost (OBN) (deljenje karakteristika sa iskustvima mističnog tipa, npr. iskustva jedinstva i blaženog stanja) značajno više predviđala smanjene simptome depresije nego psilocibinski više generički vizuelni i audio efekti, (Roseman L et al., Front Pharmacol. 2018; 8:974). Dalje, u studiji psilocibina u zavisnosti od alkohola od strane Bogenschutz et al. otkriveno je da je intenzitet efekata u prvoj sesiji psilocibina snažno predvideo promenu u pijenju tokom nedelja 5-8 (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99). Takođe, u studiji o zavisnosti od duvana koje su izveli Johnson et al., utvrđeno je da su oni koji nisu konzumirali duvan pušenjem nakon šest meseci imali značajno veći rezultat na meru mističnog iskustva izazvanog psilocibinom u poređenju sa onima koji su imali relaps (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Garcia-Romeu A, Curr Drug Abuse Rev.

2014;7(3):157-64). Slična zapažanja su već bila učinjena u prvim danima psihodeličkih istraživanja, gde je npr. kod pacijenata sa zavisnošću od alkohola koji su bili na terapiji LSD-om, prijavljeno je da je „50 odsto ovih ljudi promenjeno [to jest, prestaju da piju ili su znatno poboljšani]... Kao opšte pravilo... oni koji nisu imali transcendentalno iskustvo se ne menjaju; oni nastavljaju da konzumiraju piće. Međutim, veliki procenat onih koji su ga imali je promenjen“ (citirano u in Unger SM, Psychiatry. 1963; 26:111-25). U stvari, ta rana iskustva su podstakla koncept „psihedelične terapije“ o kome se prethodno raspravljalo.

[0038] Pronalazač veruje da se istaknuta uloga vrste i intenziteta akutnog psihodeličnog iskustva za dugotrajno kliničko poboljšanje u tako širokom spektru mentalnih stanja može objasniti nedavnim zapažanjima u vezi sa funkcionalnom konekcijom (FC) ljudskog mozga preko takozvanih mreža u stanju mirovanja (RSN). Pokazalo se da su ovi RSN odgovorni za različite aspekte složenih kognitivnih funkcija, i otkriveno je da ove mreže povezivanja mogu biti poremećene kod mentalnih poremećaja, posebno kod velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnof poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, kao i kod pacijenata sa suicidalnim idejama koje mogu biti komorbidne sa tim bolestima

[0039] Pronalazač veruje da je poremećaj normalne hijerarhijske arhitekture RSN poslednji zajednički put ovih bolesti, što takođe može objasniti zašto se mnoge od uključenih bolesti mogu javiti kod istog pacijenta u isto vreme. Pronalazač smatra da dalji dokazi da a) primena psihodelika kao što su psilocibin, LSD i DMT može dovesti do smanjene povezanosti unutar specifičnih RSN (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.2017; 7(1):13187; Palhano-Fontes F et al., PLoS One.2015; 10(2):e0118143; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci U S A.2016; 113(17):4853-8), i da b) ovo smanjeno povezivanje korelira sa ocenama vrhunca iskustava (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.2017;7(1):13187; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci U S A.2016; 113(17):4853-8) i i da c) nakon vršnog iskustva može se primetiti povećana reorganizacija (ili normalizacija) specifične aktivnosti RSN (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.

2017; 7(1):13187), što d) korelira sa odgovorom na tretman (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.

2017; 7(1):13187), objašnjava zapažanja da je vrsta i intenzitet akutnog psihodeličnog iskustva u korelaciji sa terapijskim ishodom.

[0040] Pronalazač je prepoznao da je pojava vrhunca iskustva važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam za terapeutsku efikasnost psihodeličnog leka. Stoga, pronalazač je prepoznao da će postizanje vrhunca iskustva brže, kod većeg broja pacijenata i sa boljom reproduktivnošću kod pojedinačnog pacijenta, u poređenju sa prethodno testiranim psihodeličnim agensima i režimima doziranja, dovesti do boljeg terapijskog profila.

[0041] Pronalazač je identifikovao 5-MeO-DMT (pogledajte formulu ispod) kao serotonergički psihodelik sa većom sklonošću da izazove vrhunac iskustva od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, a pronalazač je takođe prepoznao da vrhunac iskustva pod 5-MeO-DMT češće uključuju i iskustvo rastvaranja 5-MeO-DMT-a češće. blaženo stanje i/ili jedinstvo. Pronalazač je takođe prepoznao da 5-MeO-DMT može da izazove vrhunac iskustva brže od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, i da je trajanje psihodeličnog iskustva kraće. Pronalazač smatra da su te karakteristike 5-MeO-DMT povezane sa poboljšanim terapeutskim profilom i da se mogu objasniti specifičnim promenama aktivnosti RSN pod tretmanom 5-MeO-DMT.

[0042] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ii poremećaja izazavnih psihoaktivnim supstancama. Upotreba terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju takvih poremećaja uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa takvim poremećajem i samoubilačkim idejama. To posebno uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa oblikom takvog poremećaja koji je otporan na tretman, uključujući upotrebu kod pacijenata sa samoubilačkim idejama. Poznato je da su sva ta stanja povezana sa poremećenom aktivnošću RSN-a, a pronalazač je prepoznao da ih to čini podložnim lečenju sa 5-MeO-DMT.

1

[0043] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, poremećaja telesne dismorfije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i poremećaja u ishrani ii poremećaja izazavnih psihoaktivnim supstancama, kada je klinički odgovor postignut brzo nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0044] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ii poremećaja izazavnih psihoaktivnim supstancama pri čemu klinički poremećaj traje duži vremenski period nakon nakon primene 5-MeO-DMT.

[0045] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na nove režime doziranja 5-MeO-DMT za upotrebu u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ii poremećaja izazavnih psihoaktivnim supstancama, pri čemu novi režim doziranja omogućava postizanje vrhunca iskustva kod velikog broja pacijenata i sa dobrom ponovljivošću kod istog pacijenta. Osim što omogućavaju visoku stopu vrhunca iskustva i posledično poboljšane terapeutske efekte, ovi novi režimi doziranja u isto vreme smanjuju rizik od predoziranja što poboljšava bezbednosni profil. Ovakvi poboljšani režimi doziranja se oslanjaju na administraciju rastućih doza 5-MeO-DMT istom pacijentu pri narednim administracijama istog dana ili direktno narednih dana.

[0046] Preko svakog od ovih aspekata, a posebno kombinacijom tih aspekata, pronalazak rešava probleme 1) obezbeđivanja poboljšane psihoaktivne terapije zasnovane na primeni psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem i 2) identifikovanja specifičnih mentalnih poremećaja i specifičnih podgrupa mentalnih poremećaja podložnih lečenju takvom poboljšanom terapijom.

[0047] Činjenica da 5-MeO-DMT ima poboljšane terapeutske efekte uprkos kratkom trajanju akutnih psihodeličnih efekata (5 do 20 minuta nakon udisanja u poređenju sa nekoliko sati za npr. oralni psilocibin i oralni LSD) je iznenađujuća, ali u stvari ovo kratko trajanje delovanja i odsustvo tolerancije ili odsustvo relevantne tolerancije(tj. odsustvo smanjenih ili bez psihodeličnih efekata nakon ponovne administracije), predstavlja osnovu za omogućavanje novog režima doziranja sa čestim ponovnim administracijama (kao što je više od jednom dnevno ili dnevno), koje su dizajnirane da povećaju stopu pojavljivanja vrhunca iskustava, čime se povećava terapeutska korist. Takve ponovljene administracije u kratkom vremenu takođe omogućavaju intraindividualnu optimizaciju doze koja smanjuje rizik od predoziranja, što inače može dovesti do somatskih neželjenih efekata, kao što je serotoninski sindrom, negativne psihičke reakcije, kao što su flešbekovi iskustva u kasnijim vremenskim tačkama, ili do manje značajnih psihodeličkih iskustava sa malo ili bez sećanja na izmenjeno stanje (takođe nazvano "brisanja") Dalje, početak sa niskom dozom omogućava upoznavanje pacijenta sa psihodeličnim iskustvom uopšte i omogućava pripremu za pojavu intenzivnijih simptoma pri većim dozama, što će pozitivno uticati na iskustvo pri tim većim dozama. Takođe, mogućnost da se započne lečenje niskom dozom povećaće prihvatanje terapijskog pristupa od strane pacijenata i poboljšati sveukupne stope usklađenosti na nivou populacije pacijenata.

[0048] Česta ponovna primena serotonergičkog psihodelika sa ciljem da se poveća brzina i prilagodi reproduktivnost vrhunca iskustava i da se poboljša terapeutski efekat, smanje neželjeni efekti i poboljšaju stepen usklađenosti nisu razmatrane u prethodnom stanju tehnike, i zapravo možda neće biti moguće sa trenutno ispitanim režimima primene lekova na druge psihodelike usled kasnog početka i dugog trajanja psihodeličnih efekata zapaženih sa njihovim trenutnim režimima doziranja i zbog brzog razvoja tolerancije (tj. smanjenih ili bez psihodeličnih efekata nakon ponovne primene) koja može trajati nekoliko dana. Do sada opisani režimi doziranja za psihodelične lekove koji su korišćeni u terapijskom kontekstu ili su podrazumevali samo jednu administraciju ili ponovljene primene tek nakon nekoliko dana. Stoga, ovi trenutno primenjeni režimi doziranja ne dozvoljavaju pouzdano postizanje vrhunca iskustva i ne nude dodatne prednosti kao što je gore opisano.

[0049] 5-MeO-DMT je prirodni serotonergički psihodelični triptamin koji deluje kao agonist 5-HT1A i 5-HT2A receptora. 5-MeO-DMT je prvo izolovan iz kore Dictyoloma incanescens, ali se takođe nalazi u drugim biljkama, a identifikovan je kao glavni aktivni sastojak u otrovu žaba Bufo alvarius . Pored toga, 5-MeO-DMT se sintetiše u ljudskoj epifizi i mrežnjači, a pronađen je u ljudskim telesnim tečnostima uključujući urin, krv i cerebrospinalnu tečnost. 5-MeO-DMT se pretežno inaktivira putem deaminacionog puta posredovanog monoamin oksidazom A, a O-demetilovan je enzimom citohroma P4502D6 (CYP2D6) da bi se proizveo aktivni metabolit, bufotenin. Bufotenin se vezuje za 5-HT2A receptor sa mnogo većim afinitetom nego sam 5-MeO-DMT.

1

[0050] 5-MeO-DMT i kompozicije koje sadrže 5-MeO-DMT pored drugih aktivnih komponenti do sada su se koristile samo u ritualnom ili rekreativnom kontekstu (erowid.org/chemicals/5meo_dmt/ 5meo_dmt_dose.shtml i erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, pristupljeno 1. marta 2018). Nedavna internet anketa koja je imala za cilj da ispita obrasce upotrebe, motivacije za konzumaciju, subjektivne efekte i potencijalne koristi i posledice povezane sa upotrebom 5-MeO-DMT i kompozicija koje sadrže 5-MeO-DMT pored drugih aktivnih sastojaka, opisuje da je većina ispitanika sa psihijatrijskim stanjima koja su sami prijavili, uključujući anksioznost, depresiju, probleme sa upotrebom supstanci i posttraumatski stresni poremećaj, uočena poboljšanja simptoma povezanih sa tim poremećajima (Davis AK et al., J Psychopharmacol. 2018 Jul;32(7):779-792). Međutim, kako napominju autori, „ova studija je poprečnog preseka, nedostaje joj validirana mera psihijatrijskih simptoma i procena prethodnog psihijatrijskog lečenja, uključivala je mnoge korisnike polisupstanci, što ograničava bilo kakve uzročne zaključke u vezi između upotrebe 5-MeO-DMT i poboljšanja simptoma, a time i opservacije psihijatrijskih udruženja“.

[0051] Primena 5-MeO-DMT zajedno sa MAO inhibitorom dovodi do pojačanog i produženog efekta leka, ali takođe može dovesti do veće toksičnosti. Najčešće opisani načini primene 5-MeO-DMT u ritualnom ili rekreativnom kontekstu su udisanje dima ili pare ili intranazalna insuflacija, ali su takođe opisani i drugi putevi kao što su intravenska, rektalna ili oralna primena, pri čemu je apsorpcija preko poslednje navedenog puta ograničena značajnim efektom prvog prolaska, verovatno brzim delovanjem MAO enzima u crevima i jetri.

Povoljni efekti pronalaska

[0052] Povoljni efekti pronalaska, u poređenju sa trenutnim standardom nege u odgovarajućim indikacijama, uključuju, ali nisu ograničeni na: a) veći procenat pacijenata koji imaju klinički odgovor, b) veći prosečni klinički odgovor, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovor, e) sličan ili bolji klinički odgovor sa manje ili različitim neželjenim efektima i samim tim poboljšanom usklađenošću, i f) sličan ili bolji klinički odgovor sa pogodnijim terapijskim režimom sa manjim brojem administracijs lekova i stoga poboljšanom usklađenošću. U poređenju sa prethodno proučavanim psihodelicima, pronalazak može dodatno da obezbedi, na primer, za g) sličan ili bolji klinički odgovor sa kraćim trajanjem akutnih psihoaktivnih efekata nakon doziranja i samim tim poboljšanu pogodnost i usklađenost, h) poboljšani režim doziranja sa većom sklonošću i boljom ponovljivošću

1

postizanja vrhunca psihodeličnog iskustva, uz izbegavanje nepotrebnih visokih doza i povezanih neželjenih efekata, i samim tim poboljšanu usklađenost. Dalje je primećeno da se povoljni efekti posebno postižu kod pacijenata rezistentnih na lečenje, kako je ovde definisano.

Definicije

[0053] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "5-MeO-DMT" se odnosi na slobodnu bazu 5-MeO-DMT. Predviđeno je da se takođe mogu koristiti farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Primer takve soli je hidrohlorid. Odgovarajuća težinska količina soli koja treba da se adminstrira može se izračunati iz masene količine slobodne baze, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0054] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, "pacijent" koji se leči je čovek kome je licencirani profesionalac dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom. Dijagnoza može, na primer, biti u skladu sa Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) koje je objavila Američka psihijatrijska asocijacija kao osoba koja boluje od mentalnog poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ii poremećaja izazavnih psihoaktivnim supstancama. Dijagnozu će postaviti lekar ili psiholog. Nije dovoljno da sâm čovek smatra da pati od nekog od poremećaja.

[0055] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, "suicidne ideje" se odnose na razmišljanje, razmatranje ili planiranje samoubistva. Prisustvo suicidnih ideja kod pacijenta će dijagnostikovati lekar ili psiholog, koristeći utvrđene protokole i metode za dijagnostikovanje suicidnosti. Generalno nije dovoljno da sam pacijent smatra da pati od samoubilačkih ideja. U nekim situacijama, pacijent koji ima samoubilačke ideje biće u neposrednoj opasnosti da izvrši samoubistvo ili će se smatrati da ima „nameru da deluje“.

[0056] Kao što se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termini "lečenje" i "tretmane" obuhvataju vođenje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i obuhvataju administraciju jedinjenja i metoda prema ovom pronalasku da bi se ublažili znaci i/ili simptomi ili eliminisala bolest, stanje ili poremećaj.

[0057] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog

1

sastojka koji izaziva biološki ili klinički odgovor kod čoveka koji traži istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti i/ili poremećaja koji se leče.

[0058] „Klinički odgovor“ uključuje, ali nije ograničen na, poboljšanja na skalama ocenjivanja kao što su skala kliničkog globalnog utiska – ozbiljnosti (Severity scale CGI-S), globalna skala utisaka pacijenta – ozbiljnosti (Patient Global Impression - Severity scale (PGI-S), skala kliničkog globalnog utiska – mera poboljšanja (Clinical Global Impression - Improvement scale (CGI-I ) ili skala za globalni klinički utisak pacijenta - mera poboljšanja (Patient Global Impression - Improvement scale (PGI-I) – i dalje, ali je nije ograničeno na, krajnje tačke kao što je Montgomeri-Asbergova skala za procenu depresije (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) ili Hamiltonova skala za procenu depresije (Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D )) od 17 stavki za veliki depresivni poremećaj i prezistentni depresivni poremećaj, simptome anksioznosti, npr. mereno Beck Anxiety Inventory (BAI), Hamiltonovom skalom anksioznosti (Hamilton Anxiety Scale (HAM-A)) ili Inventarom anksioznosti stanja ( State-Trait Anxiety Inventory (STAI)) za anksiozni poremećaj, skalom posttraumatskog stresnog poremećaja koju administrira kliničar Clinician-Administered Posttraumatic Stress Disorder Scale (CAPS) za posttraumatski stresni poremećaj, skala merenja Jejl-Braun opsesivno kompulzivna skala (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Body Dysmorphic Disorder (BDD-YBOCS) za opsesivno-kompulzivni poremećaj, povećanje telesne težine zbog anoreksije nervoze, učestalost epizoda pijanstva za bulimiju nervozu, učestalost epizoda prejedanja za poremećaj prejedanja, trajanje apstinencije ili smanjenu upotrebu supstanci kod zloupotrebe psihoaktivnih supstanci i suicidalnosti kao što je skala za ocenu ozbiljnosti samoubistva Kolumbija (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) ili stavka misli o samoubistvu iz MADRS-a za suicidalne ideje ili Klinički globalni utisak – Ozbiljnost suicidalnosti – Revidirana (Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R)) skala (CGI-SS-R je izveden iz CGI-S i ima ocenu 0 = normalno, nimalo samoubilačko; 1 = Upitno samoubilački; 2= blago samoubilački; 3 = umereno samoubilački; 4 = Izraženo samoubilački; 5 = teško samoubilački; 6 = Ekstremno samoubilački). Prilikom procene kliničkog odgovora u ranoj vremenskoj tački nakon administracije leka (npr. 2 sata) na osnovu krajnjih tačaka koje su razvijene za duži period opoziva (npr. normalno 7 dana za MADRS), racionalna modifikacija takve krajnje tačke (npr. promena MADRS perioda prisećanja na 2 sata i prenošenje stavke spavanja koja je zabeležena na početku administracije leka) može da se primeni pre početne vrednosti.

1

[0059] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "administracija" (ili "primena") će značiti uvođenje količine, koja može biti unapred određena količina, aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka u pacijenta bilo kojim putem. Poželjno, aktivno jedinjenje se primenjuje inhalacijom, nazalno, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom.

[0060] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi "doza" i "doziranje" i "količina doze" označavaće količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka koji se daje pacijentu u pojedinačnoj primeni. Termin "dozni režim " (ili "režim doziranja") će označavati definisani niz jedne ili više pojedinačnih administracija.

[0061] Kako se ovde koristi, "aerosol" označava stabilan sistem koji se sastoji od gasovitog medijuma (farmaceutski prihvatljiv gas, kao što je vazduh) i minijaturnih suspendovanih čvrstih i/ili tečnih čestica.

[0062] Termin "proizvod razgradnje" odnosi se na jedinjenje koje je rezultat hemijske modifikacije 5-MeO-DMT kao rezultat hemijske reakcije tokom formiranja aerosola. Takva reakcija uključuje, bez ograničenja, oksidaciju.

[0063] Kada je procenat "proizvoda razgradnje" opisan u kontekstu ovog pronalaska, onda se to odnosi na količinu proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT prisutnih u uzorku podeljenu količinom 5-MeO-DMT plus 5-MeO-DMT proizvoda razgradnje prisutnih u uzorku pomnoženo sa 100% i.e., (Zbir količina svih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT prisutnih u uzorku) / ((Količina 5-MeO-DMT prisutnog u uzorku) (Zbir količina svih 5-MeO-DMT proizvoda razgradnje prisutnih u uzorku)) x 100%.

[0064] Kako se ovde koristi, termin "nečistoća" se odnosi na neželjena jedinjenja koja kontaminiraju uzorak 5-MeO-DMT (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Nečistoće mogu biti sadržane u početnom materijalu pre formiranja aerosola ili mogu biti produkti razgradnje.

[0065] Termin "čistoća" se odnosi na 100% minus procenat svih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT i svih drugih prisutnih nečistoća, tj. (100% - (Zbir količina svih prisutnih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT Zbir količina svih drugih prisutnih nečistoća) / (Količina prisutnih 5-MeO-DMT Zbir količina svih prisutnih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT Zbir količina svih ostalih prisutnih nečistoća)x 100%.) x 100%.

1

[0066] Termin "srednji aerodinamički prečnik mase" (MMAD) je prečnik pri kome je 50% čestica prisutnih u aerosolu veće od ovog izračunatog prečnika, a 50% manje.

[0067] Termin "gustina mase čestica aerosola" odnosi se na masu čestica aerosola po jedinici zapremine aerosola.

[0068] Termin "brzina formiranja čestica aerosola" odnosi se na aerosolizovanu masu 5-MeO-DMT po jedinici vremena aerosolizacije.

Aspekti pronalaska

[0069] Ovaj pronalazak je usmeren na poboljšane metode za lečenje mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, poremećaja telesne dismorfije, opsesivnokompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci koje obuhvataju administraciju pacijentu kako je ovde definisano efektivne količine MT-D5 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Lečenje ovih poremećaja uključuje, ali nije ograničeno na, upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa takvim poremećajem i samoubilačkim idejama. Lečenje ovih poremećaja posebno uključuje upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa oblikom pomenutog poremećaja koji je otporan na lečenje. Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, "otporan na tretman/lečenje" je definisan za veliki depresivni poremećaj i perzistentni depresivni poremećaj kao bez adekvatnog poboljšanja na najmanje dva adekvatna kursa farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije, za anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj kao bez adekvatnog poboljšanja najmanje jednog adekvatnog kursa farmakološke terapije i najmanje jednog adekvatnog kursa psihoterapije, a za poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci kao bez adekvatnog poboljšanja sa najmanje jednom psihoterapijom ili bez farmakološke terapije.. Da li je poboljšanje adekvatno procenjuje se u smislu kliničkog odgovora i da li je terapijski kurs adekvatan procenjuje se u smislu režima, doze, trajanja i usklađenosti. Adekvatnost procenjuje i dokumentuje lekar ili psiholog na osnovu definisanog skupa kriterijuma i nije dovoljno da sam pacijent smatra da prethodni terapijski kurs nije bio adekvatan ili da nije adekvatno reagovao. Adekvatnost se može proceniti retrospektivno i prospektivno.

[0070] Lečenje pacijenata sa anksioznim poremećajem obuhvata, ali nije ograničeno na, pacijente sa paničnim poremećajem, fobičnim anksioznim poremećajima, socijalnim

2

anksioznim poremećajem i generalizovanim anksioznim poremećajem. Lečenje pacijenata sa poremećajem u ishrani uključuje, ali nije ograničeno na anoreksiju nervozu, bulimiju nervozu i poremećaj prejedanja. Lečenje pacijenata sa zloupotrebom supstanci uključuje, ali nije ograničeno na, pacijente sa poremećajima povezanim sa alkoholom, poremećajima povezanim sa opioidima, sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim poremećajima, poremećajima povezanim sa kokainom, drugim poremećajima povezanim sa stimulansima i zavisnošću od nikotina.

[0071] Poremećaji koji se poželjno leče prema pronalasku su veliki depresivni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj i anoreksija nervoza uključujući njihove oblike otporne na lečenje. Poremećaj koji se najpoželjnije leči prema pronalasku je veliki depresivni poremećaj, uključujući njegov oblik otporan na lečenje, i uključujući pacijente sa velikim depresivnim poremećajem koji imaju suicidne misli.

[0072] U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pacijentu, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i poremećaju povezani sa zloupotrom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na tretman, uključujući ove poremećaje povezane sa samoubilačkim idejama, je u opsegu od oko 1 mg do oko 25 mg, ili bilo koje količine u tom opsegu, poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg, poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su npr. oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. Pacijenti se takođe mogu lečiti ekvimolarnom dozom farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Imajte na umu da u ovoj specifikaciji, kada su navedeni opsezi, kao što je „oko 1 mg do oko 25 mg“, pronalazač razmatra sve diskretne vrednosti unutar tog opsega, od kojih su neke posebno pomenute, ali sve nisu – samo u svrhu sažetosti.

[0073] U poželjnim realizacijama, poboljšane metode za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i poremećajima povezanim sa zloupotrebom psihoaktivni supstanci, uključujući ove poremećaje koji su povezani sa lečenjem psihoaktivnih supstanci, uključujući ove poremećaje povezanie sa samoubilačkim mislima, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvataju pojavu kliničkog odgovora najkasnije oko 2 sata nakon primene 5-MeO-DMT.

[0074] U poželjnim realizacijama, poboljšane metode za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, prezistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i poremećajima povezanim sa zloupotrebom psihoaktivni supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa samoubilačkim idejama, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvataju postojanost kliničkog odgovora, uključujući klinički odgovor koji se javio najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT, do najmanje oko 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT, do najmanje oko 6 dana nakon poslednjeg davanja MeO-DMT, najmanje oko 6 dana posle poslednje administracije 5-MeO-DMT, po mogućstvu posle poslednje administracije 5-MeO-DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT.

[0075] U poželjnim realizacijama, poboljšani postupci za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i zloupotrebom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa samoubilačkim idejama, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT obuhvata administraciju više od jedne doze 5-MeO-DMT.

[0076] U poželjnoj realizaciji, više od jedne doze 5-MeO-DMT se administrira pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 2 do 7 administracija, sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije u okviru svakog bloka lečenja, i ne kraće od oko 6 dana između jednog bloka lečenja i kraja sledećeg bloka lečenja.

[0077] U još poželjnijoj realizaciji više od jedne doze 5-MeO-DMT se administrira pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 administracije, sa oko 24 sata između svake administracije u okviru svakog bloka tretmana, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka lečenja i početka sledećeg bloka lečenja.

[0078] U najpoželjnijoj realizaciji više od jedne doze 5-MeO-DMT se administrira pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 administracije, sa oko 2 do 4 sata između svake administracije u okviru svakog bloka lečenja, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka lečenja i početka sledećeg bloka lečenja.

[0079] U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu u svakoj od administracija i u svakom od blokova lečenja je konstantna za tog pojedinačnog pacijenta i bira se od oko 1 mg do oko 25 mg, poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg, poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su npr. oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg.

[0080] U poželjnom izvođenju, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu primenu u okviru svakog bloka lečenja, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom u okviru svakog bloka tretmana sve dok se ne dostigne ranija od 20 mg ili sve administracije unutar tog bloka lečenja budu primenjene.

[0081] U još poželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju u okviru svakog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom u okviru svakog bloka tretmana sve dok se ne dostigne ranija od 20 mg ili sve administracije u okviru tog bloka lečenja koje se administriraju ili je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva ili je nadležni psihijatar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata.

[0082] Za varijante gde se količina doze povećava za sledeću administraciju, količina doze za sledeću administraciju se određuje dodavanjem oko 2 mg do oko 10 mg, poželjno oko 4 mg do oko 8 mg, najpoželjnije oko 6 mg, u količinu doze prethodne administracije. Na primer, ako je količina doze prve primene bila 6 mg i povećanje količine doze je 6 mg, osim ako nije dostignut jedan od prethodno navedenih kriterijuma za zasuitavljanje, tada će količina doze druge administracije iznositi 12 mg. Poželjno, količina doze za treću administraciju će iznositi 18 mg.

[0083] U poželjnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administria pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je nadležni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14

2

mg za drugu administraciju i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću primenu su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0084] U daljem poželjnom izvođenju, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju prvog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom unutar tog prvog bloka tretmana sve dok se ne dostigne ranijadoza od 20 mg ili sve administracije u okviru tog bloka lečenja koje se primenjuju ili pacijent koji je doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva ili nadležni lekar je odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, pri čemu se najviša doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove lečenja i administracije u okviru tih narednih blokova lečenja. Na primer, ako je najveća doza u prvom bloku tretmana iznosila je 18 mg pošto je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva pri toj dozi, onda će doza za sve naredne blokove lečenja i administracije unutar tih narednih blokova lečenja biti 18 mg.

[0085] U najpoželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je nadležni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, na dozu od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu primenu prvog bloka tretmana, i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju prvog bloka tretmana, pri čemu se najviša doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove lečenja i administracije u okviru tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću primenu u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0086] Podrazumeva se da farmaceutski prihvatljiva so 5-MeO-DMT takođe može da se koristi u svim gore navedenim režimima doziranja, i da se odgovarajuće težinske količine soli koje treba primeniti mogu izračunati iz navedenih težinskih količina slobodne baze, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0087] Prema pronalasku, 5-MeO-DMT se poželjno ne primenjuje zajedno sa MAO inhibitorom.

[0088] Pojava "vrhunca psihodeličnog iskustva" kod pacijenta može se identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog mističnog iskustva od 30 stavki/bodova (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90; postignuti bodovi su prikazani u Primeru 4).

[0089] Pojava „vrhunca psihodeličnog iskustva“ kod pacijenta se takođe može identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata okeanske dimenzije bezgraničnosti (OBN) upitnika izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)) (kao što je opisano u Roseman L et al., Front Pharmacol. 2018; 8:974).

[0090] Pojava „vrhunca psihodeličnog iskustva“ kod pacijenta se takođe može identifikovati postizanjem rezultata od najmanje 75 u ukupnom rezultatu upitnika o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) Total Score), koji usrednjuje odgovore koje je pacijent postigao od 0 do 100 za sledeća tri pitanja: 1. Kako je bilo iskustvo; 2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu; 3. Koliko je to iskustvo bilo potpuno (tj. duboko i značajno)?

[0091] Terapeutski efikasna količina 5-MeO-DMT se primenjuje inhalacijom, nazalnom primenom, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom. Administracija preko ovih puteva može osigurati brz početak akcije. Najpoželjniji način administracije je primena inhalacijom. Poželjno je da se udisanje terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT dešava u jednom dahu.

[0092] Za nazalnu primenu, 5-MeO-DMT se može koristiti kao čista supstanca ili u obliku formulacije za nazalnu primenu, čiji su primeri poznati u tehnici. Za nazalnu primenu, 5-MeO-DMT se može primeniti kao farmaceutski prihvatljiva so ili u obliku formulacije farmaceutski prihvatljive soli. Primeri odgovarajućih uređaja su poznati u tehnici.

[0093] Bukalna primena ili sublingvalna primena koriste 5-MeO-DMT kao takav ili u obliku formulacija, na primer, tableta, filmova, sprejeva, krema, čiji su primeri poznati u tehnici. Bukalna ili sublingvalna administracije se takođe mogu oslanjati na farmaceutski prihvatljivu so 5-Meo-DMT kao takvu ili u obliku formulacija, na primer, tableta, filmova, sprejeva, krema, kao što je opšte poznato u tehnici.

[0094] Administracija je posebno inhalacijom aerosola. Takav aerosol sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) čestice aerosola 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko

2

0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l, poželjno od oko 1,3 mg/l do oko 10 mg/l, posebno od oko 2 mg/l oko 9 mg/l. Farmaceutski prihvatljiv gas poželjno je vazduh.

[0095] Čestice aerosola poželjno sadrže manje od 1 tež.% nečistoća, posebno manje od 0,5 tež.% nečistoća. Štaviše, poželjno je da sadrže manje od 0,5 tež.% proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, posebno manje od 0,2 tež.% proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT koji su rezultat hemijske modifikacije 5-MeO-DMT kao rezultat hemijske reakcije tokom formiranja aerosola.

[0096] U daljem poželjnom aspektu, aerosol se u suštini sastoji od (a) vazduha; (b) čestice aerosola 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0097] Čestice aerosola poželjno sadrže 5-MeO-DMT u obliku slobodne baze.

[0098] Poželjno je da se aerosol karakteriše srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 3 mikrona i većim od 0,1 mikrona, posebno srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 2 mikrona i većim od 0,1 mikrona.

[0099] Aerosol se može formirati a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstom nosaču, toplotnoj energiji, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja 5-MeO-DMT da bi se proizvele čestice aerosola. Tanak sloj može imati debljinu manju od oko 10 µm, posebno manje od oko 7,5 µm. Može imati debljinu u opsegu od oko 0,1 µm do oko 10 µm, posebno u opsegu od oko 0,3 µm do oko 7,5 µm.

[0100] Tanki sloj 5-MeO-DMT, konfigurisan na čvrstoj podlozi, može biti izložen toplotnoj energiji preko vazduha koji prolazi preko tankog sloja. Alternativno, tanki sloj 5-MeO-DMT, konfigurisan na čvrstoj podlozi, može biti izložen toplotnoj energiji preko čvrstog nosača.

[0101] Vazduh koji prolazi preko tankog sloja može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 260°C. Vazduh koji prolazi preko tankog sloja može posebno da ima temperaturu od oko 210°C i da prolazi preko tankog sloja brzinom od oko 12 I/min u trajanju od oko 15 sekundi.

[0102] Čestice aerosola mogu biti sadržane u zapremini jednakoj ili manjoj od oko 3 litra, posebno u zapremini od oko 2 do oko 3 litra. Aerosol je posebno za upotrebu u terapiji. Poželjno se isporučuje pacijentu putem jedne inhalacije.

[0103] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi 5-MeO-DMT ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u obliku pogodnom za inhalaciju u medicinskom kontekstu. Pronalazak posebno

2

obezbeđuje 5-MeO-DMT i njegove farmaceutski prihvatljive soli u obliku aerosola. Ovi aerosoli imaju odgovarajuću gustinu čestica aerosola tako da se terapeutski efikasna doza aerosola može primeniti pacijentu putem jedne inhalacije.

[0104] Aerosoli korisni u ovom pronalasku mogu se formirati korišćenjem toplotne energije. Kada se koristi toplotna energija za formiranje aerosola jedinjenja, veoma je teško predvideti koji su uslovi pogodni za bezbednu, efikasnu i predvidljivu aerosolizaciju, posebno ako se aerosol koristi za sistemsku isporuku tog jedinjenja pacijentu preko pluća. Relevantne varijable u ovom kontekstu uključuju a) dozu jedinjenja, b) morfološko stanje u kojem je to jedinjenje dostupno za aerosolizaciju (npr. u obliku kristala ili u obliku tankog sloja), c) količinu toplotne energije kojoj je jedinjenje izloženo (definisano temperaturom i trajanjem izlaganja) i d) zapreminu vazduha unešenog da bi se stvorio protok vazduha (definisan brzinom protoka vazduha i dužine trajanja protoka vazduha).

[0105] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi kompozicije i metode za bezbedno, efikasno i predvidljivo sistemsko oslobađanje 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu putem inhalacije. „Bezbedno“ znači da čestice aerosola treba da sadrže samo veoma malu količinu nečistoća i proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, „efikasna“ znači da je doza aerosolizovana u određenoj meri i poželjno skoro potpuno ili potpuno, da aerosol ima poželjna fizička svojstva za isporuku 5-MeO-DMT ili ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sistemski preko pluća pretežno putem apsorpcije u plućnim alveolama, i da pacijent može udahnuti aerosol u jednom udisaju (tj. U jednom dubokom udisaju), a „predvidivo“ znači da ne bi trebalo da postoji skoro nikakva ili nema varijabilnosti u količini proizvoda razgradnje, u obimu aerosolizacije i u fizičkim svojstvima aerosola.

[0106] Pogodan aerosol se može postići a) obezbeđivanjem terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kao tankog sloja, na čvrstoj podlozi, b) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT povišenim kontrolisanim temperaturama u kratkom vremenskom periodu i c) obezbeđivanjem kontrolisane količine vazduha tako da se formira aerosol.

[0107] Kompozicija za isporuku terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT može da sadrži aerosol, pri čemu se aerosol formira a) izlaganjem toplotnoj energiji tankog sloja 5-MeO-DMT, konfigurisanog na čvrstom nosaču, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja 5-MeO-DMT; pri čemu pomenuti aerosol ima jednu ili više od sledećih karakteristika: 1) sadrži čestice aerosola koje se odlikuju srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 3 mikrona, 2)

2

sadrži čestice aerosola koje karakteriše manje od 1% težinskih nečistoća i manje od 0,5% 5-MeO-DMT 3) može se isporučiti pacijentu putem pojedinačnih proizvoda razgradnje.

[0108] Generisanje čestica aerosola koje karakteriše srednji aerodinamički prečnik mase manji od 3 mikrona, sa manje od 1% tež. nečistoća i manje od 0,5% tež. proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT leka, u zapremini aerosola koja se može isporučiti pacijentu putem jedne inhalacije, postiže se definisanjem a) količinom doze 5-MeO-DMT koja je sadržana u sloju 5-MeO-DMT, b) debljine tankog sloja 5-MeO-DMT, c) toplotnom energijom kojoj je izložen tanki sloj 5-MeO-DMT (definisana temperaturom i trajanjem izlaganja), i d) ukupne količine vazduha koja prolazi kroz tanki sloj 5-MeO-DMT (definisana brzinom strujanja vazduha i dužinom trajanja protoka vazduha).

[0109] Poželjno je da je tanak sloj 5-MeO-DMT izložen toplotnoj energiji preko vazduha koji prolazi preko tankog sloja, u kom slučaju se taj vazduh zagreva. Zagrejani vazduh koji prolazi kroz tanki sloj može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 260°C. Vazduh koji prolazi preko tankog sloja može posebno da ima temperaturu od oko 210°C.

[0110] Alternativno, tanki sloj 5-MeO-DMT je izložen toplotnoj energiji preko čvrstog nosača, u kom slučaju se vazduh koji prolazi preko tankog sloja ne zagreva, već se čvrsti nosač zagreva. Zagrejana čvrsta podloga može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 420°C.

[0111] Poželjno je da je 5-MeO-DMT koji se koristi za formiranje tankog sloja, na čvrstoj podlozi, veoma čist, sa čistoćom od najmanje 99%, poželjno najmanje 99,5%.

[0112] Poželjno, količina doze 5-MeO-DMT sadržana u tankom sloju 5-MeO-DMT, konfigurisanom na čvrstom nosaču, je od oko 1 mg do oko 25 mg, poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg, poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. Poželjne specifične količine su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0113] Čvrsti nosači, na kojima je obezbeđen 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu imati različite oblike. Primeri takvih oblika uključuju, bez ograničenja, cilindre manje od 1,0 mm u prečniku, kutije manje od 1,0 mm debljine i praktično bilo koji oblik prožet malim porama (npr., manjim od 1,0 mm). Poželjno, čvrsti nosači obezbeđuju veliki odnos površine i zapremine (npr. veći od 100 po metru) i veliki odnos površine i mase (npr. veći od 1 cm<2>po gramu).

2

[0114] Čvrsti nosač jednog oblika takođe se može transformisati u drugi oblik sa različitim svojstvima. Na primer, ravni list debljine 0,25 mm ima odnos površine i zapremine od približno 8.000 po metru. Valjanje lista u šuplji cilindar prečnika 1 cm proizvodi oslonac koji zadržava visok odnos površine i mase originalnog lista, ali ima niži odnos površine i zapremine (oko 400 po metru).

[0115] Brojni različiti materijali se koriste za konstruisanje čvrstih nosača. Klase takvih materijala uključuju, bez ograničenja, metale, neorganske materijale, ugljenične materijale i polimere. Slede primeri klasa materijala: aluminijum, srebro, zlato, nerđajući čelik, bakar i volfram; silicijum dioksid, staklo, silicijum i glinica; grafit, porozni ugljenik, karbonska prediva i ugljenični filc; politetrafluoretilen i polietilen glikol. Koriste se i kombinacije materijala i obložene varijante materijala.

[0116] Kada se aluminijum koristi kao čvrsta podloga, aluminijumska folija je pogodan materijal. Primeri silicijum dioksida, glinice i materijala na bazi silicijuma uključuju amforni silicijum S-5631 (Sigma, St. Louis, Mo.), BCR171 (glinicu definisane površine veće od 2 m<2>/ od Aldrich, St. Louis, Mo.) i silicijumske pločice koje se koriste u industriji poluprovodnika. Karbonska prediva i filc dostupni su od American Kynol, Inc., New York, N.Y.

[0117] Poželjno je da je debljina tankog sloja 5-MeO-DMT, konfigurisanog na čvrstom nosaču, manja od oko 10 µm, posebno manja od oko 7,5 µm. Može imati debljinu u opsegu od oko 0,1 µm do oko 10 µm, posebno u opsegu od 0,3 µm do 7,5 µm.

[0118] Poželjno je da je ukupna količina vazduha koja prolazi preko tankog sloja 5-MeO-DMT definisana brzinom protoka između oko 6 litara u minuti i oko 40 litara u minuti, poželjno između oko 8 litara u minuti i oko 16 litara u minuti, a trajanje protoka vazduha je odabrano tako da ukupna zapremina aerosola između oko 3 litara, poželjno između oko 2 litre i oko 3 litre. Na primer, pri brzini protoka vazduha od oko 6 litara u minuti, trajanje protoka vazduha treba da bude manje od oko 30 sekundi. Korisna specifična brzina i trajanje vazduha je oko 12 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 3 litra. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 10 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2,5 litra. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 8 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2 litra. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 10 litara u minuti i oko 12 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2 litra.

[0119] Brzina formiranja aerosola je veća od 0,1 mg/sec.

2

[0120] Aerosol ima masenu gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l, poželjno od oko 1,3 mg/l do oko 10 mg/l, posebno od oko 2 mg/l do oko 9 mg/l.

[0121] Čestice 5-MeO-DMT aerosola se karakterišu srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 3 mikrona i više od 0,1 mikrona, poželjno manjim od 2,5 mikrona i više od 0,1 mikrona, najpoželjnije manjim od 2 mikrona i više od 0,1 mikrona.

[0122] Čestice aerosola 5-MeO-DMT čestice karakteriše manje od 1% tež. nečistoća, poželjno manje od 0,5% tež. nečistoća. Čestice aerosola 5-MeO-DMT karakterišu manje od 0,5% tež. proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, poželjno manje od 0,2% tež. proizvoda razgranje 5-MeO-DMT.

[0123] Kompozicija za isporuku terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT može sadržati aerosol, pri čemu se aerosol formira a) izlaganjem dozne količine od 12 mg 5-MeO-DMT, konfigurisane kao tanak sloj manje od 5 mikrona debljine na čvrstoj podlozi, na temperaturi od 210°C propuštanjem zagrejanog vazduha preko tankog sloja u trajanju od 15 sekundi; pri čemu pomenuti aerosol ima jednu ili više od sledećih karakteristika: 1) sadrži čestice aerosola koje karakteriše srednji aerodinamički prečnik mase manji od 3 mikrona, 2) sadrži čestice aerosola koje karakteriše manje od 1% nečistoća i manje od 0,5% težinskih 5-MeO-DMT proizvoda razgradnje; 3) može se isporučiti pacijentu putem pojedinačne inhalacije.

[0124] Prosečan stručnjak, znajući karakteristike aerosola i uslove aerosolizacije definisane u ovom pronalasku, može da identifikuje odgovarajuće uređaje ili sisteme za isparavanje, koji dovode do zahtevanih karakteristika aerosola. Primeri takvih pogodnih uređaja ili sistema za isparavanje uključuju npr. sistem za isparavanje Volcano Medic Vaporization System sa pripadajućim kapsulama za doziranje sa jastučićem za kapanje (Storz & Bickel, Germany; kao što je opisano npr. u EP 0933 093 B1, i EP 1884 254 B1 i Registered Community Design 003387299-0001) i uređaj Staccato (Alexza Pharmaceuticals, Mountain View, USA; kao što je opisano npr. u US 7.458,374 B2, US 9,370,629 B2 and US 9,687,487 B2).

[0125] Nastali aerosol može da se prikupi u balon i da ga pacijent udahne iz balona.

[0126] Pacijent takođe može da primi psihoterapeutske intervencije.

[0127] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i primenjuje se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, npr., oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. Pacijenti se takođe mogu lečiti ekvimolarnom dozom farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT.

[0128] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i administrira se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, npr., oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, klinički odgovor, procenjen na osnovu poboljšanja od najmanje 50% MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administracije 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor koji je ocenjen kao „mnogo poboljšan” u CGI-I ili PGI-I rezultatima, javlja se ne kasnije od oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0129] U specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i administrira se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, npr., oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, remisija simptoma depresije procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT.

1

[0130] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidnih ideja, sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i administrira se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, npr., oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, klinički odgovor procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administracije 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor koji je procenjen kao najmanje ocena „mnogo poboljšanog“ u CGI-I ili PGI-I rezultatima, uključujući klinički odgovor koji se desio oko 2 sati nakon administracije 5-MeO-DMT, do 5 sati nakon administracije DMT-a. najmanje oko 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT, poželjno do najmanje oko 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT.

[0131] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu primenu prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je nadležni lekar odlučio da je dalji efekat povećanja doze izabran na osnovu posmatranih nuspojava doza od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju prvog bloka tretmana, i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju prvog bloka tretmana, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove lečenja i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću primenu u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administrcije u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se administrcije putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog upitnika mističnog iskustva Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) . kao što je opisano u(Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem

2

ukupnog rezultata od najmanje 75 prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0132] U sledećoj specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je nadležni lekar odlučio da su dalja povećanja doze zasnovana na uočenim nuspojavama do neprikladnih 8 mg. oko 14 mg za drugu administraciju i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću primenu u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administracije unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog upitnika mističnog iskustva Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) . kao što je opisano u(Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0133] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je u neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu primenu prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar koji nadgleda odlučio da je dalji efekat povećanja doze izabran na osnovu posmatranih nuspojava doza od oko 8 mg. do oko 14 mg za drugu primenu prvog bloka tretmana, i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu prvog bloka tretmana, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove lečenja i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću primenu u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake primene u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se administrira putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog upitnika mističnog iskustva Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) . kao što je opisano u(Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0134] U sledećoj specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili nadležni lekar je odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu primenu i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administracije unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog upitnika mističnog iskustva Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) (kao što je opisano u (Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90)) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

Realizacije

[0135] Specifične realizacije ovog pronalaska su navedene u nastavku. Pronalazak je definisan patentnim zahtevima.

[0136] Naglašeno je da realizacije i zahtevi koje opisuju da se klinički odgovor a) javlja najkasnije u određenom vremenskom periodu, b) traje sve do najmanje određene vremenske tačke, ili c) bude prisutan u određenoj vremenskoj tački "nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli", i uključuju, kroz tvrdnje o drugim

4

tvrdnjama i zavisnosti kao što su tvrdnje gde je a) "poslednja administracija " zapravo prva primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) "poslednja administracija" je zapravo administracija 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, što može biti prva administracija 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali takođe može biti kasnija primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višoj dozi od prve administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Realizacije koja se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja

[0137]

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju pacijenata kod kojih je licencirani profesionalac dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, pri čemu se 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljiva so administrira inhaliranjem, bukalnom administracijom ili sublingvalnpom administracijom.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje - peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -Fifth Edition (DSM-5)) koji je objavilo Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) rezultatom od 20 ili više ili prema skali od 17-tačaka Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) sa rezultatom za od 17 ili više.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, pri čemu pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više.

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 5, pri čemu pacijent pati od samoubilačkih ideja.

7. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 6, pri čemu pacijent pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 7, gde je pacijent u neposrednom riziku od samoubistva.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 8, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 9, gde se adminisrira 5-MeO-DMT u dozi od oko 4 mg do oko 20 mg ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 9, pri čemu je administrirana doza od oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg, ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

12. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 10, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u količini prve doze za prvu administraciju; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

13. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 12, gde se 5-MeO-DMT administrira u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu primenu, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva od oko 8 mg do oko 1 mg, davanja, a zatim povećana, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu, ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, gde prva doza 5-MeO-DMT je oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 12 mg, a treća doza 5-MeO-DMT je oko 6 mg, a treća doza 5-MeO-DMT je oko 6 mg; ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

15. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 12 do 14, pri čemu interval između dve administracije nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

16. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 9 do 15, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, prostor, transcendencija vremena i revidljivost) revidiranog Upitnika o mističnom iskustvu od 30 stavki (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata okeanske bezgraničnosti (OBN) dimenzije upitnika Izmenjenih stanja svesti (Oceanic Boundlessness (OBN) dimension of the Altered States of Consciousness (ASC)) ili je identifikovan postizanjem vrhunca psihodeličnog iskustva od najmanjeg nivoa psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75.

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 16, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75.

18. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju putem inhalacije.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 18, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) aerosolne čestice 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l.

20. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 19 gde se aerosol generiše a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisane na čvrstoj podlozi, toplotnoj energiji, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja soli.

21. 5-MeO-DMT za upotrebu kao u realizaciji 18 do 20, pri čemu se 5-MeO-DMT koristi u obliku slobodne baze.

22. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 18 do 21, pri čemu se dozna količina 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se administrira pacijentu inhalira jednim udisajem.

23. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u testu Globalnog kliničkog utisska – poboljšanje ( Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)) ili u rezultatu globalnog utiska pacijenta - poboljšanje (Patient Global Impression -Improvement (PGI-I), se ispoljava najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, traje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, opstaje do najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 25, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, opstaje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 26, pri čemu se klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu se remisija simptoma depresije, procenjena sa MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

29. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijam 1 do 28, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, i to 7-og dana nakon administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, i to 7-og dana posle poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

32. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 31, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 32, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, i to 14-og dana nakon nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 33, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, i to 14-og dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

35. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 34, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

36. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 35, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, i to 28-og dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

37. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 36, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što se procenjuje prema MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skorom jednakim ili manjim od 7, i to 28-og dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

38. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 37, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u jednom ili više blokova tretmana.

39. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38, pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje najmanje oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

40. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 do 39, pri čemu prvi blok tretmana uključuje administraciju 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 22.

41. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 do 40, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vrhunac iskustva, sa najmanje 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije.

42. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 do 41, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije unutar svakog bloka tretmana.

43. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 ili 42, pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je administrirano tokom prvog bloka tretmana.

44. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 37, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih administracija; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje

4

postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidiranog Upitnika mističnog iskustva od 30 stavki (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje kroz maksimalno moguće postignuće okeana od najmanje 60% mogućeg rezultata dobijenih testom Dimenzije bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) upitnika izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)); pri čemu interval između dve primene u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administraciju najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

45. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 37, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so ordiniraju u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75; pri čemu interval između dve primene u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

[0138] Realizacije koje se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja sa samoubilačkim idejama sa namerom ili sa neposrednim rizikom od samoubistva.

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani profesionalac dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, i koji takođe ima suicidalne ideje sa namerom da deluje ili postoji neposredan rizik od samoubistva, u skladu sa licencom koja je dijagnostikovana u medicinskoj praksi u skladu sa licencom 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira inhalacijom, nazalno, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje - peto izdanje (the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)) koji je objavilo Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao urealizacijama 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) rezultatom od 20 ili više ili testom Hamiltonove skale za procenu depresije (Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)) od 17 stavki sa rezultatom od 17 ili više i smatra se umereno samoubilačkom, izrazito suicidalnom, ozbiljno suicidalnom ili ekstremno suicidalnom na osnovu kliničkog globalnog utiska – ozbiljnosti samoubistva – revidirane (Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R)) skale.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, gde pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više i smatra se izrazito samoubilačkim, teškim samoubilačkim ili ekstremno samoubilačkim na osnovu skale klinički globalni utisak – ozbiljnost suicidalnosti – revidirana verzija (the Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R)).

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 5, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

7. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 6, pri čemu se primenjuje doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT, ili gde se daju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto MT5-MeO.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 6, pri čemu je administrirana doza od oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg , ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive sol umesto 5-MeO-DMT.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 7, pri čemu 5-MeO-DMT ili njegova so se administriraju u količini prve doze za prvu administraciju; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 9, pri čemu 5-MeO-DMT se administrirau u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva od oko 8 mg do oko 1 mg za drugu administraciju, na oko 1 mg a zatim povećana, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu, ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 10, pri čemu je prva doza 5-MeO-DMT oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 12 mg, a treća doza 5-MeO-DMT je oko 6 mg; ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

12. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 9 do 11, pri čemu interval između dve primene nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

13. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 6 do 12, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, prostor, transcendencija vremena i neizrecivosti) revidovanog Upitnika o mističnom iskustvu od 30 stavki (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata okeanske bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) dimenzije upitnika izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)) ili je identifikovan prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) postizanjem ukupnog rezultat od najmanje 75.

4

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75.

15. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju putem inhalacije.

16. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 15, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) aerosolne čestice 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l.

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 16 gde se aerosol stvara a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisane na čvrstoj podlozi, toplotnoj energiji, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja.

18. 5-MeO-DMT za upotrebu kao u realizaciji 15 do 17, pri čemu se 5-MeO-DMT koristi u obliku slobodne baze.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 15 do 18, pri čemu se dozna količina 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se administrira pacijentu inhalira jednim udahom.

20. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 19, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje rezultatom "mnogo poboljšan" u ispitivanju Globalnog kliničkog utiska – poboljšanje (Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I) ili ispitivanju Globalnog utiska pacijenta – poboljšanje ( Patient Global Impression - Improvement (PGI-I)) se javlja javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 20, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u skoru CGI-I ili PGI-I skoru, opstaje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

22. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 21, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, opstaje do najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

23. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "mnogo poboljšan" u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, opstaje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu se klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracija 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, pri čemu je remisija simptoma depresije i suicidalnih misli, procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, i rezultatom i rezultat Nimalo samoubilački ili upitno samoubilački (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal) na skali CGI-SS-R, javlja se najkasnije oko 2 nakon poslednje administracija 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 25, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje najmanje jednog nivoa na CGI-SS-R skali, u u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 26, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje od najmanje dva nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7-og dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu je pacijent u remisiji depresivnih simptoma i suicidalnih ideja, što je procenjeno

4

MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skor jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo samoubilački ili upitno samoubilački (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal ) na skali CGI-SS-R, 7-og dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

29. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 28, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenjem najmanje jednog nivoa na CGI-SS-R skali u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje od najmanje dva nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 14-og nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije i suicidalnih misli, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skor jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo samoubilački ili upitno samoubilački (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal ) na skali CGI-SS-R, 14-og dana nakonnakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

32. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 31, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenjem najmanje jednog nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 28 dana nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 32, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje od najmanje dva nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 28-og dana posle poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4

34. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 33, pri čemu je pacijent u remisiji depresivnih simptoma i suicidalnih ideja, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D skor jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo samoubilački ili upitno samoubilački (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal ) na skali CGI-SS-R, 28. dana nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

35. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira u jednom ili više blokova tretmana.

36. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 35, pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

37. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 35 do 36, pri čemu prvi blok tretmana uključuje administraciju 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 22.

38. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 35 do 37, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vrhunnac iskustva, sa najmanje 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije.

39. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 35 do 38, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa najmanje oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije unutar svakog bloka tretmana.

40. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 35 ili 39, pri čemu drugi i bilo koji sledeći blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je administrirano tokom prvog bloka tretmana.

41. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administrira u količini prve doze za prvu administraciju; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća administracija

4

koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog Upitnika mističnog iskustva od 30 stavki (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje kroz maksimalni mogući skor okeana od najmanje 6% mogućeg rezultata Okeanske bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) upitnika izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)); pri čemu interval između dve administracije u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administraciju najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

42. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administriraju u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira e u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata od prema Upitniku o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75; pri čemu interval između dve administracije u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

Primeri

[0139] Sledeći primeri su navedeni da bi pomogli u razumevanju pronalaska.

Primer 1

Primer 1A - Primena 5-MeO-DMT inhalacijom

Vaporizacioni sistem - Volcano Medic Vaporization System

4

[0140] 5-MeO-DMT aerosol je generisan isparavanjem leka pomoću sistema za isparavanje Volcano Medic Vaporization System (Storz & Bickel, Nemačka). Uređaj se sastoji od generatora toplog vazduha i odvojivog balona ventila iz kojeg pacijent udiše aerosol. Generator toplog vazduha može da generiše temperaturu koja se može podesiti između oko 40°C do oko 210°C, sa protokom vazduha od oko 12 litara u minuti. Centralni deo uređaja je dozirna kapsula na koju se nanose relevantne doze 5-MeO-DMT u rastvoru etanola i koja se zatim unosi u komoru za punjenje uređaja, gde se zagreva preko vrelog vazduha. Kapsule za doziranje sadrže mali disk napravljen od čvrsto upakovane žičane mreže od nerđajućeg čelika (naziva se jastučić za kapanje ili tečni jastučić). Dno i poklopac kapsula za doziranje imaju otvore, omogućavajući protok vazduha kroz kapsule za doziranje. Kapsule za doziranje i jastučić za kapanje imaju sledeće karakteristike, na osnovu merenja 10 kapsula za uzorke:

Primer 1A, tabela 1. Karakteristike dozirnih kapsula i jastučića za kapanje.

[0141]

4

[0142] Sva merenja pokazuju srednju vrednost i standardnu devijaciju za merenja 10 kapsula, osim prečnika otvora na poklopcu i bazi, koji se bazira na 40 merenja preko 2 kapsule i za prečnik žice od nerđajućeg čelika u podlozi za kapanje, koja se bazira na 40 merenja na različitim mestima.

Generisanje i primena 5-MeO-DMT aerosola

[0143] Korak 1: Osnovni rastvor slobodne baze 5-MeO-DMT u 100% etanolu se priprema u volumetrijskoj tikvici, tako da se ciljna doza slobodne baze 5-MeO-DMT koja se daje dobrovoljcu ili pacijentu inhalacijom nalazi u zapremini rastvora od 200 µl. Tipične ciljne doze su od 1 mg do 25 mg 5-MeO-DMT. Npr. za ciljnu dozu od 18 mg 5-MeO-DMT, 90 mg 5-MeO-DMT će biti rastvoreno u 100% etanolu za konačnu zapreminu rastvora od 1 ml. Alikvoti osnovnog rastvora se zatim mogu čuvati u bočicama do dalje upotrebe.

[0144] Korak 2: 200 µl rastvora se prebacuje u dozirnu kapsulu koja sadrži jastučić za kapanje (Storz & Bickel, Nemačka), a zatim se kapsula za doziranje zatvara poklopcem.

[0145] Korak 3: Kapsula za doziranje napunjena rastvorom etanola 5-MeO-DMT se prenosi u komoru za punjenje prvog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan sa temperaturom podešenom na 55°C. Zatim se protok vazduha u isparivaču uključuje na 60 sekundi sa unapred podešenom brzinom od oko 12 l/min. Zagrejani vazduh će strujati kroz dozirnu kapsulu, dozvoljavajući etanolu da ispari, a ciljna doza 5-MeO DMT ostaje u kapsuli, kao tanak sloj koji pokriva žičanu mrežu od nerđajućeg čelika. Tačna priprema kapsule za doziranje može se potvrditi demonstriranjem da je konačno povećanje težine kapsule u poređenju sa težinom prazne kapsule približno jednako ciljnoj dozi 5-MeO-DMT.

[0146] Korak 4: Pripremljena kapsula za doziranje se uklanja iz komore za punjenje. Zatim se prenosi u komoru za punjenje drugog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan sa temperaturom postavljenom na 210°C i protokom vazduha uključenim najmanje 5 minuta, a zatim isključen neposredno pre transfera. Na utičnicu komore za punjenje se montira inhalacioni balon sa ventilom (Storz & Bickel, Nemačka), komora za punjenje se čvrsto zatvara i odmah nakon toga se uključuje protok vazduha tačno 15 sekundi pri unapred podešenoj brzini protoka od oko 12 I/min, a zatim se isključuje. Ovo će omogućiti da se puna doza 5-MeO-DMT rasprši i rasporedi u približno 3 litra vazduha u balonu za inhalaciju. Tačna aerosolizacija 5-MeO-DMT-a može se potvrditi demonstriranjem da se težina kapsule vratila na svoju početnu težinu.

[0147] Korak 5: Balon se zatim odvaja od komore za punjenje, koja automatski zatvara ventil. Nakon pričvršćivanja usnika na balon, aerosol je spreman za trenutnu primenu volonteru ili pacijentu.

[0148] Korak 6: Da bi se pripremio za primenu, od pacijenta se traži da u početku izvrši 1-2 duboka udisaja sa punim izdisajima, završavajući ovu sekvencu dubokim izdahom. Zatim, sa usnikom čvrsto prislonjenim na usne, puna i potpuna zapremina inhalacionog balona se udahne u jednom udisaju, zadržavajući dah 10 (±2,5) sekundi, nakon čega sledi normalan izdah. Nakon završetka postupka inhalacije, pacijentu će biti naloženo da legne.

Primer 1B - Punjenje dozirnih kapsula sa 5-MeO-DMT i određivanje aerosolizovane doze

[0149] Kapsule za doziranje u triplikatu sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 2 mg i 18 mg su pripremljene kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 1 do 3, korišćenjem osnovnog rastvora 5-MeO-DMT uskladištenog kao alikvoti od 200 µl u bočicama za jednokratnu upotrebu. Za potvrdu tačnog punjenja kapsula za doziranje ciljnom dozom 5-MeO-DMT, osnovna težina praznih kapsula je oduzeta od težine kapsula nakon koraka 3, potvrđujući da je oko 94% ciljne doze 5-MeO-DMT napunjeno na kapsule, uz samo minimalnu varijabilnost (Primer 11B, tabela 1). Činjenica da nije postignuta 100% ciljne doze može se objasniti gubitkom materijala u bočicama koje se koriste za skladištenje osnovnog rastvora 5-MeO-DMT (koji su imali oko 2 µl preostale zapremine) i dodatnim gubitkom u vrhovima pipete koji se koriste za prenos rastvora iz bočica u kapsule. Međutim, takav gubitak se može sprečiti pipetiranjem iz veće količine osnovnog rastvora i optimizacijom tehnike pipetiranja.

[0150] 5-MeO-DMT je zatim aerosolizovan iz kapsula za doziranje kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 4 i 5. Za potvrdu tačne aerosolizacije 5-MeO-DMT iz kapsula za doziranje,

1

težina posle koraka 4 je oduzeta od težine posle koraka 3, potvrđujući da je između 96% aerosola doze i doza 1 bila od 90% aerosola i 1B, tabela 1).

Primer 1B, Tabela 1. Punjenje dozirnih kapsula sa 5-MeO-DMT i naknadna aerosolizacija.

[0151]

[0152] Težine su prikazane u mg za tri primerka kapsula za doziranje sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 2 mg i 18 mg.<1>Napunjena doza = prazna težina - težina nakon koraka 3.<2>Aerosolizovana doza = težina nakon koraka 3 - težina nakon koraka 4.

[0153] Umesto određivanja punjenja kapsula za doziranje ciljnom dozom 5-MeO-DMT odmeravanjem kapsula za doziranje pre i posle formiranja sloja 5-MeO-DMT, alternativno, punjenje se takođe može odrediti ekstrakcijom leka iz kapsule za doziranje i analitičkim merenjem količine.

[0154] Umesto određivanja stepena aerosolizacije ciljne doze 5-MeO-DMT iz kapsula merenjem kapsula pre i posle formiranja sloja 5-MeO-DMT i ponovo posle aerosolizacije, alternativno, emitovana doza 5-MeO-DMT se može odrediti tako što se 5-MeO-DMT isporučuje u kontainer 5-DMT i isporukom 5-DMT rastvora analitički mereći količinu 5-MeO-DMT sakupljenog u komori.

2

Primer 1C. Debljina sloja 5-MeO-DMT

[0155] Debljina sloja 5-MeO-DMT koji pokriva žičanu mrežu od nerđajućeg čelika nakon isparavanja rastvarača etanola može se izračunati na sledeći način: 5-MeO-DMT debljina sloja (µm) = 5-MeO-DMT napunjena doza (mg) / [5-MeO-DMT) (5-MeO-Dmt površina žica/cm<3>površine žice (cm<2>)]*10000. Površina žice se može izračunati na osnovu dužine žice (koja se može meriti ili izračunati iz težine žičane mreže) i prečnika žice (koji se može meriti). ;;[0156] Za kapsule za doziranje kako su pripremljene u Primeru 1B, određena je sledeća debljina sloja: ;;Primer 1C, Tabela 1. Debljina sloja 5-MeO-DMT za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B. ;; ;;; [0157] Za ciljnu napunjenu dozu od 2 mg, debljina sloja 5-MeO-DMT na osnovu prosečne površine žice od 37,78 cm<2>može se izračunati kao 0,48 µm; a za ciljnu napunjenu dozu od 20 mg, debljina sloja 5-MeO-DMT može se izračunati kao 4,8 µm. ;;Primer 1D. Određivanje brzine formiranja čestica aerosola i masene gustine aerosola 5-MeO-DMT ;;[0158] Brzina formiranja čestica aerosola može se izračunati na sledeći način: Brzina formiranja čestica aerosola = doza aerosola / vreme aerosolizacije. Za podatke o aerosolizovanoj dozi i vreme aerosolizacije od 15 sekundi iz Primera 1B, određena je sledeća brzina formiranja čestica aerosola: ;Primer 1D, Tabela 1. Brzina formiranja čestica aerosola za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B. ;;; ;;; [0159] Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg i vreme aerosolizacije od 15 sekundi, brzina formiranja čestica aerosola može se izračunati kao 0,13 mg/s; a za ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg i vreme aerosolizacije od 15 sekundi, brzina formiranja čestica može se izračunati kao 1,33 mg/s. ;;[0160] Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT se može izračunati na sledeći način: Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT = aerosolizovana doza / zapremina aerosola. Za podatke o aerosolizovanoj dozi i zapreminu aerosola od oko 3 litra iz Primera 1B, određena je sledeća masena gustina aerosola 5-MeO-DMT: ;;Primer 1D, Tabela 2. Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B. ;;; ;;; [0161] Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg u 3 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 0,66 mg/l; za ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg u 3 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 6,66 mg/l. Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg u 2 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 1 mg/l; za ;;4 ;ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg u 2 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 10 mg/l. ;;Primer 1E. HPLC test za određivanje čistoće 5-MeO-DMT ;;[0162] Razvijen je HPLC test da bi se omogućilo određivanje čistoće 5-MeO-DMT. Test je testiran na linearnost i preciznost. Na osnovu rezultata, metoda je ocenjena kao odgovarajuća za datu namenu. ;;[0163] Korišćeni su sledeći parametri metode: ;; ; ;;; Tipično retenciono vreme za 5-MeO-DMT: 5.5 min ;Testiranje linearnosti HPLC metode: ;[0165] Osnovni rastvor 5-MeO-DMT je pripremljen u metanolu. Uzeta je nominalna koncentracija od 0.15 mg/ml. ;Primer1E, Tabela 2. Testiranje linearnosti HPLC metode ;;; ; ;;; [0166] Linearnost HPLC metode ;;[0167] Utvrđeno je da Y preseca % I pri nominalnoj koncentraciji od 0,8%. Metoda se smatra linearnom. ;;Testiranje HPLC metode za preciznost: ;;[0168] Pripremljeno je šest rastvora uzoraka pri nominalnoj koncentraciji (12-18 mg u 100 ml metanola). ;;Rezultati čistoće su sledeći: ;;Primer 1E, Tabela 3. Ispitivanje preciznosti HPLC metode. ;; ; Preciznost Čistoća (% površine) ;; ;;; [0169] Kriterijumi prihvatljivosti za vrednosti čistoće za šest uzoraka bi bili 1% RSD, stvarno očitavanje je iznosilo 0,07%. Stoga se smatra da analitička metoda pokazuje adekvatnu preciznost. ;;Primer 1F. Procena čistoće i proizvoda razgradnje aerosola 5-MeO-DMT ;;[0170] Duplikati kapsula za doziranje sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 18 mg su pripremljeni kao što je opisano u Primeru 1A, Koraci 1 do 3, korišćenjem osnovnog rastvora od 180,7 mg 5-MeO-DMT slobodne baze u 2 ml etanola (90,4 mg/ml) od čega je 200 µl pipetirano na jastučić za kapanje u kapsulama. Čistoća 5-MeO-DMT polaznog materijala, kako je utvrđeno HPLC, bila je 99,605%, sa tri manje frakcije nečistoća (Primer 1F, Tabela 1). ;Primer 1F, Tabela 1. Čistoća 5-MeO-DMT polaznog materijala. ;;Naziv pika Retenciono vreme Površina(mAU*min) Relativna površina

[0171] 5-MeO-DMT je zatim aerosolizovan iz kapsula za doziranje kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 4 i 5, osim što je korišćen samo jedan Volcano Medic Vaporizer (tj.

isparivač u koraku 3 i koraku 4 je bio isti, sa prethodnim zagrevanjem između pripreme kapsule i generisanja aerosola u skladu sa uputstvima).

[0172] Za analizu čistoće aerosola, svaki replicirani balon ventila koji sadrži aerosol je povezan sa patronom za ekstrakciju čvrste faze (SPE) (Discovery<®>DSC-18). Zatim je primenjen vakuum sve dok balon nije bio potpuno ispuhan. 4 alikvota od 5 ml metanola su dodata u kertridž i ekstrakti su čisti HPLC analizirani. Ekstrakt 1 je dalje razblažen (1 ml do 10 ml) da bi se postigao odgovor u linearnom opsegu.

[0173] Za replikat 1, ekstrakt 1 (primer 1F, tabela 1), nađeno je da je čistoća aerosola čak i veća od čistoće početnog materijala (99,710% naspram 99,605%), da su prethodno postojeće nečistoće 2 i 3 bile neuočljive, dok se nivo nečistoća 2 i 3 nije mogao detektovati (10% samo pre-6). naspram 0,099%), i da se pojavila samo minimalna količina novih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT (proizvod razgradnje 1: 0,039%, proizvod razgradnje 2: 0,044%), sa ukupnim procentom produkata razgradnje 5-MeO-DMT u aerosolu od 0,19% (uključujući dodatnu količinu Nečistoće 1). Rezultati za drugu repliku su bili veoma slični i rezultati za druge izvode nisu promenili zaključke.

Primer 1F, tabela 2. Čistoća aerosola 5-MeO-DMT, replikat 1, ekstrakt 1.

Proizvod razgradnje 2 16.686 0.061 0.044

<1>Količina Nečistoće 1 se povećala nakon aerosolizacije i dodatna količina Nečistoće 1 se takođe smatra proizvodom razgradnje.

[0174] U zaključku, aerosol visoke čistoće sa samo minimalnom količinom proizvoda razgradnje, može se stvoriti na osnovu ovde opisanih metoda i kompozicija.

Primer 1G. Priprema polaznog materijala

[0175] 5-MeO-DMT (2.0 g) je rastvoren u MTBE (4 mL, 2.0 zapremine) na 35 do 40°C pre nego što je hlađen na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta nije primećena kristalizacija, pa je temperatura šarže smanjena na 7 do 12°C tokom 30 minuta. Posle mešanja na 7 do 12°C tokom 10 minuta došlo je do kristalizacije. Šarža je zatim filtrirana nakon 1 sata mešanja na 7 do 12°C. Posle ispiranja sa MTBE (1 mL, 0,5 zapremine), na 7 do 12°C, šarža je osušena pod vakuumom 3,5 sata da bi se dobila bledo narandžasta čvrsta supstanca u 1,02 g (50% oporavak). Izolovana čvrsta supstanca je analizirana na čistoću pomoću HPLC. Utvrđeno je da čistoća iznosi 99,74 % površine.

[0176] Tabela ispod prikazuje profil nečistoća izolovanog materijala.

Primer 1G, Tabela 1. Profil nečistoća izolovanog materijala.

[0177] Rezultati analize su pokazali da je ukupna čistoća materijala povećana i da su nečistoće na RRT 1,18 i na RRT 1,24 pročišćene na ispod 0,10%. Nečistoća na RRT 2,38 je takođe smanjena na ispod ciljne vrednosti od NMT 0,10%.

[0178] Analiza uzorka rastvaračem pokazala je nivo MTBE od 17 ppm u odnosu na očekivanu granicu od NMT 5000 ppm.

Primer 2

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT primenjenog inhalacijom pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje

Dizajn studije:

[0179] Izvršeno je kliničko ispitivanje u kome je slobodna baza 5-MeO-DMT (čistoća ne manja od 99%) administriran pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem (TRD) otpornim na lečenje. Ciljevi studije su bili da se proceni bezbednost i podnošljivost, psihodelični efekti zavisni od doze i efekti na različite mere depresije jednodnevnog doziranja 5-MeO-DMT. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Pacijenti regrutovani u ispitivanje morali su da ispune dijagnostičke kriterijume Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5))

1

za pojedinačnu epizodu ili rekurentni veliki depresivni poremećaj i morali su da budu otporni na lečenje, oba aspekta prema proceni psihijatra ili registrovanog psihologa. Pacijenti koji su koristili bilo koji psihoaktivni lek ili supstancu (kao što su lekovi protiv depresije) morali su da prestanu da uzimaju takav lek ili supstancu i morali su da prate period ispiranja pre administracije 5-MeO-DMT. Na dan administracije, pojedinačna doza od 12 mg 5-MeO-DMT je primenjena pacijentima putem jedne inhalacije kao što je opisano u Primeru 1A. Pacijenti su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon administracije, sa dodatnim kontrolnim posetama 1 dan i 7 dana nakon doziranja. Različite mere vezane za bezbednost (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, elektrokardiogram (EKG Skala disocijativnih stanja koja administrira kliničar (CADSS), test psihomotorne budnosti (PVT), test zamene cifara simbola (DSST)), mere intenziteta psihodeličnih efekata (npr. Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Pyschedelic Experience Questionnaire (PPEQ), izmenjena stanja budnosti (ASC), upitnik o mističnom iskustvu (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)), subjektivni opis psihodeličnog iskustva), mere težine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), Zabeležene su skala pacijentovog globalnog utiska ozbiljnosti (PGI-S), pacijentova skala globalnog utiska poboljšanja (PGI-I)) i dodatne psihološke mere (npr. Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), kratka skala psihijatrijske ocene (Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)) u različitim vremenskim tačkama). Psihološka podrška preko psihologa i/ili psihijatra bila je dostupna pacijentima tokom čitave studije, ali nije primenjena specifična psihoterapija, niti su obezbeđeni dodatni psihoaktivni lekovi.

Karakteristike pacijenata:

[0180] Dva pacijenta sa velikim depresivnim poremećajem dijagnostikovanim od strane psihijatra prema DSM-5 dijagnostičkim kriterijumima su regrutovana u studiju (Primer 2, Tabela 1). Pacijenti su smatrani otpornim na lečenje jer nisu pokazali adekvatno poboljšanje na najmanje dva adekvatna kursa farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije.

Primer 2, Tabela 1. Karakteristike pacijenata

2

Rezultati:

[0181] Pacijenti su završili sve planirane dane za posete. Pacijenti su adekvatno izveli proceduru inhalacije i dobro su je tolerisali bez neželjenih događaja vezanih za inhalaciju. Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon udisanja. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je 16 minuta za pacijenta 1 i 40 minuta za pacijenta 2.

[0182] Osim privremenog, ne klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon primene 5-MeO-DMT, nije došlo do drugih značajnih promena u vitalnim parametrima. Procene EKG-a (3 sata nakon administracije), bezbednosne laboratorijske analize (3 sata i 7 dana), CADSS (3 sata, 1 dan i 7 dana) i kognitivni testovi (PVT, DSST; 1 dan i 7 dana) nisu bile značajne. Nekoliko prijavljenih neželjenih događaja bili su blagi, kratkotrajni i spontano su se povukli do kraja studije (Primer 2, Tabela 2).

Primer 2, Tabela 2. Prijavljeni neželjeni događaji.

[0183] Što se tiče intenziteta psihodeličnog iskustva, pacijent 1 je ispunio kriterijume za vrhunac psihodeličkog iskustva na osnovu sva tri procenjena rezultata, dok je pacijent 2 ispunio kriterijume za MEQ30 i PPEQ,, ali ne i za ASC (Primer 2, Tabela 3).

Primer 2, Tabela 3. Mere intenziteta psihodeličnih efekata

4

[0184] Neočekivano, pacijenti su prijavili značajno poboljšanje svojih simptoma depresije prema proceni MADRS, PGI-S i PGI-I već u prvoj vremenskoj tački procene 2 sata nakon primene leka, sa vremenom daljeg produbljivanja efekta (Primer 2, Tabela 4). Pacijenti su takođe ispunili standardne kriterijume za MADRS odgovor (najmanje 50% poboljšanja u odnosu na početnu liniju) i MADRS remisiju (MADRS ukupni rezultat jednak ili manji od 10), ocenili su "Normalno, uopšte nisu bolesni" na PGI-S i prijavili da su se njihovi simptomi depresije "veoma poboljšali" ili "mnogo poboljšali" u odnosu na PGI-I, u svim vremenskim tačkama procene nakon administracije leka, što je veoma iznenađujući rezultat

[0185] Pacijenti su takođe poboljšali svoje ocene o suicidalnosti nakon primene leka, kao što je procenjeno korišćenjem stavke o suicidalnim mislima iz MADRS i C-SSRS stavki Suicidalne ideje. Ostali opšti psihijatrijski simptomi prema proceni BPRS-a, na primer, somatska zabrinutost, anksioznost, osećaj krivice i napetosti,depresivno raspoloženje, takođe su se poboljšali nakon primene leka.

[0186] Važno je da su pacijent 1 i pacijent 2 imali veoma sličan intenzitet psihodeličnih efekata, koji su bili u korelaciji sa veoma sličnim antidepresivnim kliničkim odgovorom. Ovo zapažanje podržava da je pojava vršnog iskustva važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam terapeutske efikasnosti 5-MEO-DMT.

Primer 2, Tabela 4. Skala simptoma na početku, 2 sata, 1 dan i 7 dana nakon primene 5-MeO-DMT.

[0187] B, polazna linija; 2 sata, 2 sata; 1d, 1 dan; 7d, 7 dana;<1>MADRS je dijagnostički upitnik od deset stavki koji se koristi za merenje težine depresivnih epizoda kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja, gde svaka stavka daje rezultat od 0 do 6, a ukupni rezultat se kreće od 0 do 60. Uobičajene granične tačke su: 0 do 6 – normalan simptom/bez simptoma, - 7 do 3 stepen depresije, - 7 do 19 - blaga depresija, 20 do 34 - umerena depresija, >34 - teška depresija; period opoziva za MADRS na početku je bio poslednja nedelja, dok je period opoziva 2 sata, 1 dan i 7 dana nakon doziranja prostirao od vremenske tačke kada su se akutni psihodelični efekti nakon doziranja smanjili do vremenske tačke procene. U vremenskoj tački od 2 sata, stavka spavanja nije procenjena. Umesto toga, MADRS rezultat pre doze za stavku spavanja zabeležen na početku pre doziranja je prenet;<2>PGI-S za depresiju je skala od 7 tačaka koja zahteva od pacijenta da oceni težinu svojih simptoma depresije u vreme procene. Moguće ocene su: 1, normalno, uopšte nije bolestan; 2, Granična bolest; 3, lako bolestan; 4, umereno bolestan; 5, Izraženo bolestan; 6, teško bolestan; 7, izuzetno bolestan;<3>PGI-I za depresiju je skala od 7 tačaka koja zahteva od pacijenta da proceni koliko su se njegovi/njeni simptomi depresije poboljšali ili pogoršali u odnosu na osnovno stanje na početku intervencije. PGI-I skala je ocenjena kao poređenje sa osnovnom linijom: 1, Veoma poboljšano; 2, Mnogo poboljšano; 3, Minimalno poboljšano; 4, Bez promene; 5, Minimalno lošije; 6, Mnogo gore; 7, Vrlo mnogo gore;<4>MADRS Stavka o suicidalnim mislima ocenjuje suicidalnost pacijenta i kreće se od 0, Uživa u životu i shvata ga onako kako je u pitanju 6, Eksplicitni planovi za samoubistvo kada postoji prilika. Aktivne pripreme za samoubistvo;<5>C-SSRS je detaljan upitnik koji procenjuje i samoubilačko ponašanje i samoubilačke ideje, tabela pokazuje da li je bilo koja od stavki o samoubilačkim idejama bila prisutna;<6>BPRS je namenjen za skrining prisustva različitih psihijatrijskih simptoma na struktuiran način. 18 simptoma (somatska zabrinutost, anksioznost, emocionalno povlačenje, konceptualna dezorganizacija, osećanje krivice, napetost, maniri i držanje, grandioznost, depresivno raspoloženje, neprijateljstvo, sumnjičavost, halucinatorno ponašanje, motorna retardacija, nekooperativnost, neobičan sadržaj misli, zatupljenost i dezorijentisanost afekta i uzbuđenost) skala od 1-7. Pored ukupnog BPRS-a, prikazani su pojedinačni rezultati simptoma BPRS-a sa najznačajnijim promenama nakon primene leka.

Rezime i zaključci:

[0188]

A. Jedna doza od 12 mg 5-MeO-DMT admistrirana inhalacijom se dobro podnosi i izaziva zapanjujući i veoma značajan klinički odgovor kod pacijenata sa formalnom dijagnozom velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. Takav značajan klinički odgovor kod pacijenata rezistentnih na terapiju čini verovatnim da se klinički odgovor javlja i kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni.

B. Klinički odgovor se javlja brzo u roku od 2 sata nakon primene 5-MeO-DMT. Ovako brz početak je neobičan i nije primećen kod konvencionalnih klasa antidepresiva, uključujući triciklične antidepresive, inhibitore monoamin oksidaze, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI) i druge, kojima je obično potrebno 4 do 6 nedelja da pokažu svoj efekat.

C. Pacijenti su doživeli kliničku remisiju u roku od 2 sata nakon jednokratne primene 5-MeO-DMT. Ovo je veoma superiorno u odnosu na bilo koju drugu odobrenu terapiju za veliki depresivni poremećaj, kao i na sve prethodno testirane psihodelične agense.

D. Klinički odgovor se dalje produbio tokom perioda praćenja od 7 dana, iako je 5-MeO-DMT dat samo jednom i više nije efikasno prisutan u telu tokom ovog vremenskog okvira (videti farmakokinetičke podatke u Primeru 3 ispod). Ovo zapažanje podržava superiorni klinički profil 5-MeO-DMT i omogućava pogodne intervale primene. Sve konvencionalne klase antidepresiva su oralni lekovi za hroničnu svakodnevnu primenu.

E. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno su uticale i krajnje tačke koje procenjuju suicidne ideje, podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa samoubilačkim idejama, uključujući pacijente sa aktivnim samoubilačkim idejama sa namerom da deluju, i uključujući pacijente koji su u neposrednom riziku od samoubistva.

F. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno su uticale i krajnje tačke koje procenjuju druge psihijatrijske simptome (kao što su somatska zabrinutost, anksioznost, krivica i napetost), podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa drugim mentalnim oboljenjima.

G. Uočena je korelacija intenziteta akutnih psihodeličnih efekata nakon primene 5-MeO-DMT sa akutnim i dugotrajnim antidepresivnim efektima lečenja. Ovo pokazuje prednost da će postizanje vrhunca iskustva brže, kod većeg broja pacijenata i sa boljom ponovljivošću kod pojedinačnog pacijenta, dovesti do boljeg terapijskog profila. Zapažanje da se vršna psihodelična iskustva već mogu javiti sa niskim dozama 5-MeO-DMT kod nekih pacijenata (kao što je 6 mg, videti primer 3 ispod), dok su drugim pacijentima potrebne visoke doze (kao što je 18 mg, videti primer 3 ispod) podržava terapijsku efikasnost širokog spektra 5-MeO-DMT koji nemaju koncept doze nakon prve doze kod pacijenata koji ne postižu koncept doze, i podržavaju terapijsku efikasnost. 5-MeO-DMT svaka sledeća primena treba da koristi dozu veću od prethodne dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0189] Svaki od gore navedenih aspekata od A) do G) je neočekivan, i medicinski je veoma relevantan. Aspekti A) do G) pokazuju da 5-MeO-DMT ima značajno poboljšan profil efikasnosti u poređenju sa odobrenim farmakološkim terapijama za veliki depresivni poremećaj i sa svim prethodno testiranim psihodeličnim agensima, kada se koriste u skladu sa ovim pronalaskom. Zajedno sa kratkim trajanjem akutnih psihodeličnih efekata i povoljnim bezbednosnim profilom, ovi podaci pokazuju da je tehnički problem da se obezbedi poboljšana psihoaktivna terapija kod pacijenta sa teškim depresivnim poremećajem rešen ovim pronalaskom. Tehnički problem je takođe verovatno rešen za perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci, na osnovu efekata 5-MeO-DMT na specifične psihijatrijske simptome uočene u ovom ispitivanju.

Primer 3

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT primenjenog inhalacijom zdravim dobrovoljcima

Dizajn ispitivanja:

[0190] Izvršeno je kliničko ispitivanje u kome je slobodna baza 5-MeO-DMT (čistoća ne manja od 99%) u različitim nivoima doze davana putem inhalacije (kao što je opisano u Primeru 1) u jednom danu zdravim dobrovoljcima koji su imali prethodna iskustva sa upotrebom sintetičkih ili prirodnih psihodelika. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Ispitivanje se sastojalo iz dva dela: Deo A, gde su primenjene pojedinačne doze 5-MeO-DMT doze od 2 mg, 6 mg, 12 mg i 18 mg; i Deo B, gde je primenjena početna količina doze 5-MeO-DMT od 6 mg, a zatim, osim ako je učesnik već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva na osnovu PPEK-a ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, dalje naredne količine doze od 12 mg su bile adminisane između 12 mg i 3 sata. Učesnici u Delu A su primili samo jednu dozu i nije im bilo dozvoljeno da prime veće doze u kasnijim delovima Dela A i nije im bilo dozvoljeno da učestvuju u Delu B. Učesnici su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon poslednje doze, sa dodatnim kontrolnim posetama 1 dan i 7 dana nakon doziranja. Različite mere vezane za bezbednost (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, EKG, CADSS, PVT, DSST, prospektivni memorijski zadatak (Prospective Memory Task (PMT)) kao i mere intenziteta psihodeličnih efekata (MEQ30, ASC, PPEQ subjektivni opis psihodeličnog iskustva) su zabeležene. Farmakokinetička analiza nivoa 5-MeO-DMT i bufotenina u plazmi je obavljena 1 sat i 3 sata nakon primene leka u delu A, i 3 sata nakon primene leka u delu B.

Karakteristike učesnika:

[0191] 18 učesnika je regrutovano u Deo A studije, a 4 učesnika su regrutovana u Deo B. 9 učesnika su bile žene i 13 učesnika su bili muškarci. Srednja starost je bila 29 godina (raspon: od 19 do 42 godine). U delu A, 4 učesnika su primila 2 mg, 6 učesnika su primila 6 mg, 4 učesnika su primila 12 mg, a 4 učesnika su primila 18 mg 5-MeO-DMT. U delu B, 1 učesnik je primio 6 mg, 2 učesnika 6 mg, a zatim 12 mg, a jedan učesnik je primio 6 mg, 12 mg, a zatim 18 mg 5-MeO-DMT.

Rezultati:

[0192] Svi učesnici su završili sve planirane dane za posete. U delu A, proceduru inhalacije je adekvatno izvelo 14 od 18 učesnika, dok su 2 učesnika izvela 2 sekvence inhalacije da udahnu ukupnu zapreminu inhalacije, a 2 učesnika su udahnula samo oko 3⁄4 ukupne inhalacione zapremine. U delu B, postupak inhalacije je adekvatno izveo 3 od 4 učesnika, dok je 1 učesnik izvršio adekvatnu inhalaciju na prvom nivou doze, ali je udahnuo samo oko 3⁄4 ukupne inhalacije na drugom nivou doze. Nisu prijavljeni neželjeni događaji u vezi sa inhalacijom.

[0193] Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon inhalacije kod svih učesnika. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je između 7 minuta i 30 minuta, očigledno bez trendova vezanih za dozu.

[0194] Osim privremenog, ne klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon primene 5-MeO-DMT, nije došlo do značajnih promena u vitalnim parametrima. Procena EKG-a, bezbednosnih laboratorijskih analiza, CADSS-a i kognitivnih testova (PVT, DSST, PMT) bila je neupadljiva.

[0195] Svi prijavljeni neželjeni događaji su bili blagi (osim jednog umerenog događaja) i svi su se spontano povukli do kraja studije (Primer 3, Tabela 1 za Deo A; Primer 3, Tabela 2 za Deo B). Iako je ukupan profil podnošljivosti 5-MeO-DMT bio veoma dobar, primećeno je da je grupa sa dozom od 18 mg u Delu A imala najveći broj neželjenih događaja, i da je ovo bila jedina dozna grupa u kojoj su halucinacije i flešbekovi iskustva prijavljeni u vremenskim tačkama dana 1 i dana 7, respektivno. U delu B, samo nekoliko neželjenih događaja je prijavljeno uprkos do tri administracije 5-MeO-DMT u jednom danu, a u stvari nisu prijavljeni neželjeni događaji za dozu od 18 mg (koja je usledila nakon doze od 6 mg i 12 mg).

Primer 3, tabela 1. Neželjeni događaji prijavljeni u delu A studije

[0196] Prikazani su moguće povezani i verovatno povezani neželjeni događaji.<1>Ovaj događaj je bio umeren, svi ostali događaji su bili blage težine.

1

Primer 3, tabela 2. Neželjeni događaji prijavljeni u delu B ispitivanja.

[0197] Prikazani su moguće povezani i verovatno povezani neželjeni događaji. Svi događaji su bili blagi po težini.

[0198] Što se tiče intenziteta psihodeličnog iskustva izmerenog sa PPEQ u delu A, trend vezan za dozu za pojedinačnaPPEQ pitanja, za ukupan rezultat PPEQ i za deo pacijenata koji su postigli vrhunac psihodeličnog iskustva primećen je za nivoe doze od 2 mg, 6 mg i 12 mg. Međutim, za nivo doze od 18 mg, ovaj trend vezan za dozu nastavio se samo za pitanje gubitka kontrole (Primer 3, Tabela 3). Na osnovu subjektivnih opisa učesnika, ustanovljeno je da je psihodelično iskustvo za nivo doze od 18 mg povezano sa veoma brzim početkom, ali sa samo nekoliko sećanja na izmenjeno stanje svesti kod nekih učesnika, što može da objasni ovo zapažanje (u skladu sa takozvanim fenomenom „beljenja/ white-out “). U delu B, gde su učesnici započeli sa dozom od 6 mg i primili dalje sledeće doze od 12 mg i 18 mg, ako nisu postigli vrhunac psihodeličnog iskustva pri nižoj dozi, primećeno je da se intenzitet psihodeličnog iskustva povećava sa povećanjem količine doze kod svih učesnika. Dalje, svi učesnici su bili u mogućnosti da postignu vrhunac psihodeličnog iskustva na svom maksimalnom individualnom nivou doze, koji je bio 6 mg za 1 učesnika, 12 mg za 2 učesnika i 18 mg za 1 učesnika. Na ovom maksimalnom individualnom nivou doze, rezultati za pojedinačna PPEK pitanja i za PPEK ukupan skor bili su viši nego u svim doznim grupama

2

Dela A (Primer 3, Tabela 3). Nisu mogli da budu identifikovani prediktori za maksimalnu individualnu dozu koja je bila potrebna za postizanje vrhunca psihodeličnog iskustva.

Primer 3, Tabela 3. Intenzitet psihodeličnih efekata izmeren sa PPEQ u delu A i delu B

[0199] Prikazani su prosečni rezultati za sve učesnike u odgovarajućoj grupi. U delu A, učesnici su primili samo 1 dozu. U delu B, jedan učesnik je primio 6 mg, a zatim je imao PPE, dva učesnika su primila 6 mg, a zatim 12 mg, a zatim su imali PPE, a jedan učesnik je primio 6 mg, zatim 12 mg i zatim 18 mg, a zatim je imao PPE. PPEQ, Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire); PPE, Vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic experience).<1>Prikazani su podaci za najveću dozu za svakog učesnika.

<2>Prikazan je deo učesnika koji su postigli PPEQ ukupan rezultat od najmanje 75.

[0200] Što se tiče nivoa 5-MeO-DMT u plazmi, nađeno je da su za bilo koju dozu u Delu A nivoi u plazmi već bili veoma niski u vremenskoj tački od 1 sata, i da su nivoi u plazmi u Delu A i Delu B dostigli donji nivo kvantifikacije (LLOQ) testa 5-MeO-DMT (0,014 ng/ml) u vremenskoj tački od 3 sata (Primer 3, Tabela 4). Što se tiče nivoa u plazmi metabolita bufotenina 5-MeO-DMT, minimalne količine ispod LLOQ testa bufotenina (0,016 ng/ml) primećene su kod tri učesnika u vremenskoj tački od 1 sata, ali bufotenin nije bio detektovan u svim drugim uzorcima.

Primer 3, Tabela 4. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi 1 sat i 3 sata nakon primene leka

[0201] Prikazana je medijana grupe (opseg od minimuma do maksimuma) nivoa 5-MeO-DMT u plazmi u ng/ml.

Rezime i zaključci:

[0202]

A. Ispitani nivoi doze 5-MeO-DMT od 2 mg, 6 mg i 12 mg u delu A i individualna šema povećanja doze u delu B sa do tri administracije 5-MeO-DMT u jednom danu su dobro tolerisani kod svih učesnika i javilo se samo nekoliko, uglavnom blagih i samo kratkotrajnih neželjenih događaja.

B. U delu A, početna merljiva psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 2 mg. Značajnija psihodelična iskustva i prvo vršno psihodeličko iskustvo desili su se na nivou doze od 6 mg. Još jača psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 12 mg, ali je ipak samo 2/4 učesnika postiglo vrhunac psihodeličnog iskustva. Davanje još veće doze od 18 mg neizabranoj grupi učesnika nije pokazalo dalje povećanje rezultata psihodeličnog iskustva i stopa vršnih psihodeličkih iskustava, što je verovatno povezano sa fenomenom „beljenja/ white-out “ kod nekih pacijenata na ovom visokom nivou doze. Takođe, stope neželjenih događaja kada su date neizabranoj grupi bile su najveće u grupi od 18 mg iz dela A.

4

C. Individualni režim titracije kao što je primenjen u Delu B bio je superiorniji u odnosu na sve pojedinačne nivoe doze u Delu A sa višim prosečnim ocenama psihodeličnog iskustva, i 4/4 učesnika je postiglo vrhunac psihodeličnog iskustva pri pojedinačnoj najvišoj dozi. Jedan učesnik koji je dobio dozu do 18 mg u Delu B nije doživeo nikakve neželjene događaje, što opet potvrđuje da pojedinačna titracija ima superiorni terapeutski profil i izbegava nepotrebne visoke doze.

D. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi su već veoma niski jedan sat nakon primene, a jedva merljivi nakon 3 sata. Nivoi 5-MeO-DMT metabolita bufotenina u plazmi jedva se mogu detektovati u vremenskoj tački od 1 sata, a nedetektljivi nakon 3 sata. Ovi farmakokinetički podaci su dobro usklađeni sa kratkim trajanjem psihodeličnih efekata nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0203] U zaključku, proučavane količine doze između 2 mg i 18 mg primenjene inhalacijom su bile u stanju da izazovu psihodelična iskustva, a količine doze od 6 mg, 12 mg i 18 mg 5-MeO-DMT primenjene inhalacijom mogle su da izazovu vrhunac psihodeličnog iskustva kod zdravih učesnika. Pošto Primer 2 čini verovatnim da su vrhunci psihodeličnh iskustava povezani sa terapijskom dobrom kod pacijenata sa dijagnozom velikog depresivnog poremećaja i drugih mentalnih bolesti, može se predvideti da su doze između 4 mg i 20 mg, posebno između 6 mg i 18 mg, 5-MeO-DMT primenjene inhalacijom, efektivne količine. Individualizovani režim titracije, kao što je primenjeno u delu B, pruža veću šansu za postizanje vrhunca psihodeličnog iskustva zajedno sa superiornom podnošljivošću, i stoga pruža superiorni terapeutski profil u poređenju sa administracijom jedne fiksne doze.

Primer 4

[0204] Revidirani upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (The 30-item Revised Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) (Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015 Nov;29(11):1182-90)

[0205] Sledeći upitnik se primenjuje u situacijama kada akutno psihodeličko iskustvo nakon tretmana sa 5-MeO-DMT treba kvantifikovati. Na kraju relevantnih sesija tretmana, pacijentu se daje papirni formular i traži se da oceni stepen do kojeg je u bilo kom trenutku tokom te sesije doživeo bilo koji od fenomena navedenih u nastavku koristeći dole navedenu skalu. MEQ30 se zatim izračunava i pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se zatim procenjuje kako je opisano u uputstvima za bodovanje.

Skala:

[0206]

0 – nema; bez

1 - tako mali ne može odlučiti

2 - neznatno

3 - umereno

4 - jak (ekvivalentan u meri kao prema bilo kom drugom jakom iskustvu)

5 - ekstremno (više nego bilo koji drugi put u mom životu i jači od 4)

Fenomeni:

[0207]

1. Gubitak uobičajenog osećaja za vreme.

2. Doživljaj čuđenja.

3. Osećaj da se iskustvo ne može adekvatno opisati rečima.

4. Sticanje pronicljivog znanja doživljenog na intuitivnom nivou.

5. Osećaj da je doživljena večnost ili beskonačnost.

6. Iskustvo jedinstva ili jedinstva sa objektima i/ili osobama koje se opažaju u vašem okruženju.

7. Gubitak uobičajenog osećaja za prostor.

8. Osećanja blagosti i nežnosti.

9. Izvesnost susreta sa krajnjom realnošću (u smislu da možete „znati“ i „videti“ šta je zaista stvarno u nekom trenutku tokom vašeg iskustva.

10. Osećaj da ne možete da opravdate iskustvo tako što ćete ga opisati rečima.

11. Gubitak uobičajene svesti o tome gde se neko nalazio.

12. Osećaj mira i spokoja.

13. Osjećaj da ste "izvan" vremena, izvan prošlosti i budućnosti.

14. Sloboda od ograničenja ličnog ja i osećanje jedinstva ili veze sa onim što se osećalo kao veće od ličnog ja.

15. Osećaj da ste na duhovnoj visini.

16. Iskustvo čistog bića i čiste svesti (izvan sveta čulnih utisaka).

17. Iskustvo ekstaze.

18. Iskustvo uvida da je „sve Jedno“.

19. Biti u carstvu bez prostornih granica.

20. Iskustvo jedinstva u odnosu na „unutrašnji svet“ iznutra.

21. Osećaj poštovanja.

22. Iskustvo bezvremenosti.

23. Biti uveren kada se osvrnemo na iskustvo, naišlo se na tu krajnju stvarnost (tj. da je pacijent ili probao „znao” i „video” šta je zaista stvarno).

24. Osećajući da je doživljeno nešto duboko sveto i sveto.

25. Svest o životu ili živom prisustvu u svim stvarima.

26. Iskustvo spajanja ličnog sopstva u jednu veću celinu.

27. Osjećaj strahopoštovanja ili strahopoštovanja.

28. Iskustvo jedinstva sa krajnjom stvarnošću.

29. Osećaj da bi bilo teško preneti sopstveno iskustvo drugima koji nisu imali slična iskustva.

30. Osećaj radosti.

Uputstva za bodovanje:

[0208] Rezultat za svaku pojedinačnu podskalu se izračunava izračunavanjem prosečnog rezultata (sa skale od 0 do 5) za fenomene koji pripadaju subskali kao što je navedeno u nastavku.

[0209] Ukupan rezultat MEQ30 se izračunava uzimanjem prosečnog odgovora na sve pojave/fenomene. Smatra se da su pacijenti ili probanti sa rezultatom ≥60% maksimalnog mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale MEQ30 doživeli „vrhunac psihodeličnog iskustva“.

Primer 5

Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ)

[0210] Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ) je razvio pronalazač kao poboljšanu alternativu dimenziji okeanske bezgraničnosti ASC i MEQ30 kako bi se omogućila jednostavnija i brža procena intenziteta psihodeličnog iskustva. PPEQse sastoji od tri pitanja, a sva se boduju od 0 do 100 označavanjem vizuelne analogne skale između 0 i 100 mm:

1. Koliko je iskustvo bilo intenzivno?

2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu?

3. Koliko je to iskustvo bilo duboko (tj. duboko i značajno)?

[0211] PPEQ ukupan rezultat je prosek rezultata tri pitanja. „Vrhunac psihodeličnog iskustva“ se identifikuje kroz postizanje PPEQ ukupnog rezultata od najmanje 75. Statistički značajna korelacija između PPEQ ukupnog rezultata i dimenzije okeanske bezgraničnosti ASC, odnosno MEQ30 ukupnog rezultata, primećena je u skupu podataka opisanom u Primeru 3.

Primer 6

Efikasnost 5-MeO-DMT kod velikog depresivnog poremećaja - primer kliničkog ispitivanja

[0212] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa placebom u poboljšanju simptoma velikog depresivnog poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0213] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima.

[0214] Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su: učesnik 1) mora da ispunjava dijagnostičke kriterijume Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)) za veliki depresivni poremećaj, bez psihotičnih karakteristika, i 2) mora da ima neadekvatan odgovor na najmanje 2 antidepresiva, od kojih je bar jedan u trenutnoj epizodi depresije. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO-DMT, 4, prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) bilo koja poznata hipersenzitivnost 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0215] Faza lečenja: Studija je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija koja upoređuje primenu 5-MeO-DMT sa administracijom placeba. Oba jedinjenja se dobijaju inhalacijom nakon isparavanja. Vaporizacija 5-MeO-DMT i placeba se postiže pomoću komercijalno dostupnog isparivača. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (ukupni rezultat na Montgomeri Asbergovoj skali za procenu depresije (Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni procenjivač koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Treće, pacijent će biti obavešten o korišćenju uređaja za inhalaciju i biće upućen da izvrši potpuni izdisaj, zatim da udahne ispitivani lek u punim dubokim udisajem, zatim zadrži dah 10 sekundi (prihvatljiv opseg od 7,5 do 12,5 sekundi), a zatim normalan iydahne. Četvrto, prva doza ispitivanog leka (5-MeO-DMT ili placebo) će se samostalno primeniti inhalacijom, pod nadzorom odgovornog lekara u studiji. Odgovorni lekar će primetiti sve znake nepotpunog uzimanja ispitivanog leka (kao što je nepotpun prvi izdisaj, plitak udisaj, kašalj). Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 6 mg 5-MeO-DMT ili placeba. Nakon inhalacije, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko sekundi nakon primene inhalacijom 5-MeO-DMT. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon udisanja 5-MeO-DMT je 5 do 20 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) i Upitnik o vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)). U slučaju da dođe do vrhunca psihodeličnog iskustva (definisanog kao najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEQ ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Ako nije došlo do vršnog psihodeličnog iskustva, viša doza 5-MeO-DMT ili placeba, sada 12 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 18 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0216] Faza evaluacije/procene: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije će biti promena sa početne vrednosti na dan 7 u ukupnom rezultatu MADRS. Ključne sekundarne krajnje tačke biće održivi odgovor u ukupnom rezultatu MADRS (50% smanjenje u odnosu na početnu liniju u ukupnom rezultatu MADRS) 28-og dana i promena u odnosu na početnu liniju u brzom inventaru simptoma depresije od 16 stavki – samoizveštaj (16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology - Self Report (QIDS-SR16)) 7-g i 28-og dana. Dalja procena efikasnosti je definisana kao ukupna ocena efikasnosti MADR-a. <=10, Hamiltonova skala za procenu depresije (Hamilton Depression Rating scale (HAM-D)), klinički globalni utisak - ozbiljnost (the Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)) i globalni utisak pacijenta - ozbiljnost (PGI-S) i skala sa 7 stavki generalizovanog anksioznog poremećaja (Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale (GAD-7)). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača koji nije imao prethodno pristup podacima (slep) za dodeljenu grupu tretmana.

[0217] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijenti i lekari će biti oslepljeni u vezi sa asocijacijom na grupu tretmana nakon 28-dnevne posete, ali će se obavljati dalje mesečne posete praćenja sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom slepe faze. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu MADRS na primarnoj krajnjoj tački biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveću dozu datu u slepoj fazi, sa prvim ponovnim tretmanom 28-og dana.

[0218] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne do 7. dana u ukupnom rezultatu MADRS za aktivnu 5-MeO-DMT ruku u poređenju sa placebom, kao što je definisano u planu statističke analize studije. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 7

Efikasnost 5-MeO-DMT kod anksioznog poremećaja - primer kliničkog ispitivanja

[0219] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa aktivnom kontrolom u poboljšanju simptoma anksioznih poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa anksioznim poremećajima otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa anksioznim poremećajima. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, aktivno kontrolisane faze lečenja, faze evaluacije, prelaza učesnika u drugu studijsku granu, a zatim još jedne aktivno kontrolisane faze lečenja i faze evaluacije, i faze praćenja sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0220] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim

1

potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su: učesnik 1) mora da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za socijalni anksiozni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj i/ili panični poremećaj i 2) mora da nije uspeo da postigne remisiju sa najmanje jednim adekvatnim prethodnim anksiolitičkim lekom (npr. selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina uključujući inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina) i što znači da treba raditi najmanje 8 nedelja u periodu od najmanje 8 nedelja. mora da nije uspeo da postigne remisiju prethodnom kognitivno bihejvioralnom terapijom ili mora da je odbio trenutnu kognitivno bihejvioralnu terapiju. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) bilo koja poznata hipersenzitivnost 5-MeO-DMT ili midazolam ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulacijama ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0221] Faza lečenja: Studija je randomizovana, aktivno kontrolisana studija koja poredi administraciju 5-MeO-DMT sa administracijom midazolama. 5-MeO-DMT se obezbeđuje inhalacijom nakon isparavanja. Vaporizacija 5-MeO-DMT-a se postiže komercijalno dostupnim isparivačem. Midazolam se daje putem intravenske infuzije. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (Hamiltonova skala anksioznosti (the Hamilton Anxiety Scale (HAM-A)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni procenjivač koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Treće, ispitivani lek će se primenjivati, kao što je opisano u Primeru 6, u početnoj dozi od 6 mg, a Midazolam putem intravenske infuzije tokom 40 minuta u dozi od 0,045 mg/kg Midazolama. Nakon primene ispitivanog leka, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača.

[0222] Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma u grupi sa 5-MeO-DMT pojaviti u roku od nekoliko sekundi nakon primene inhalacijom 5-MeO-DMT. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon udisanja 5-MeO-DMT je 5 do 20 minuta. Nakon što se

2

subjektivni simptomi povuku u obe grupe, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (30-item revised Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) i Upitnik o vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)). Grupa midazolama sada može da se otpusti, ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Grupa 5-MeO-DMT takođe može biti otpuštena u slučaju da je nastupo vrhunac psihodeličkog iskustva (definisano kao najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEW ukupan rezultat od 75), ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Ako nije došlo do vršnog psihodeličnog iskustva, viša doza 5-MeO-DMT, sada 12 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 18 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0223] Faza evaluacije: Pacijent će imati naknadne posete 1, 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena od početne vrednosti do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A. Ključne sekundarne krajnje tačke biće promena sa osnovne vrednosti na dan 1, 7, 14 i 28 u kliničkom globalnom utisku – poboljšanje (Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I)) i globalnom utisku pacijenta – poboljšanje (Patient Global Impression - Improvement (PGI-I)). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača koji je slep za dodeljenu grupu tretmana.

[0224] Unakrsna i druga faza evaluacije: Pacijenti će preći na drugu grupu ispitivanja 28-og dana, a pacijenti će dobiti tretman druge studijske grupe i evaluaciju kao što je gore opisano.

[0225] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijenti i lekari će biti oslepljeni u pogledu povezanosti sa grupom tretmana nakon 56-dnevne posete, ali će se obavljati dalje mesečne posete praćenja sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom početne faze. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu HAM-A na primarnoj krajnjoj tački (ili nakon ukrštanja na dan 56) biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveću dozu datu u slepoj fazi.

[0226] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A za aktivni 5-MeO-DMT krak u poređenju sa midazolamom, kao što je definisano u planu statističke analize studije. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 8

Efikasnost 5-MeO-DMT kod anoreksije nervoze - primer kliničkog ispitivanja

[0227] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poboljšanju simptoma anoreksije nervoze. Studija se sastoji od faze skrininga, faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim ponovnim tretmanom.

[0228] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su učesnik 1) da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za anoreksiju nervozu, 2) da ima indeks telesne mase manji od 19 kg/m2 i veći od 14 kg/m<2>i 3) da mora da ima trajanje bolesti od najmanje 5 godina. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) bilo koja poznata hipersenzitivnost 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0229] Faza lečenja: Studija je studija sa jednom rukom. 5-MeO-DMT treba da se obezbedi putem sublingvalne administracije. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru prvog dana lečenja. Prvo, odgovorni lekar studije će ponovo potvrditi podobnost pacijenta za studiju. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će izvršiti obučeni ocenjivač. Treće, pacijent će biti obavešten o primeni ispitivanog leka putem sublingvalne administracije. Četvrto, prva doza ispitivanog leka će biti primenjena pod nadzorom odgovornog lekara u studiji. Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 6 mg 5-MeO-DMT. Nakon primene, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon

4

sublingvalne primene. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon sublingvalne primene 5-MeO-DMT je oko 45 do 60 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (the 30-item revised Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) i Upitnik o vrhunac psihodeličnog iskustva (the Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)). U slučaju najvećeg psihodeličnog iskustva (definisano kao rezultat od najmanje 4 moguće podskale od najmanje 60%) MEQ30 ili najmanje PPEQ ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali najranije tri sata nakon poslednje doze, viša doza 5-MeO-DMT, sada 12 mg, će biti primenjena 3 sata nakon prve doze, sada se može dati druga doza,1 3-časovni interval, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i nisu se javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0230] Faza procene: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14, 28 i 56 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena indeksa telesne mase pacijenta od početne vrednosti do 56. dana. Ključne sekundarne krajnje tačke će biti promena od početne do 56. dana na skali inventara poremećaja u ishrani (Eating Disorder Inventory (EDI) i promena od početne do 56. dana u ukupnom rezultatu MADRS. Dalje procene efikasnosti uključuju klinički globalni utisak – ozbiljnost (the Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)) i globalni utisak pacijenta – ozbiljnost (the Patient Global Impression - Severity (PGI-S)). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača.

[0231] Faza praćenja i opcioni ponovni tretman: Posle 56-dnevne posete biće obavljene sledeće mesečne posete sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom početne faze. Pacijenti koji su postigli povećanje svog BMI za najmanje 1 poen u odnosu na početnu vrednost na primarnoj krajnjoj tački, biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći isti raspored povećanja kao i za prvi tretman, sa prvim ponovnim tretmanom 56-og dana.

[0232] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako je prosečna promena BMI 56-og dana značajno veća od 0,5 kg/m<2>. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Lista referenci

[0233]

Barrett FS, Validation of the revised Mystical Experience Questionnaire in experimental sessions with psilocybin. J Psychopharmacol. 2015; 29(11):1182-90

Bogenschutz MP et al., Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: a proof-ofconcept study. J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99

Carhart-Harris et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up. Psychopharmacology (Berl).2018; 235(2):399-408

Carhart-Harris RL et al., Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. Proc Natl Acad Sci U S A.2016; 113(17):4853-8

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep.2017;7(1):13187

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry.2016; 3(7):619-27

Davis AK et al., The epidemiology of 5-Metoksi-N,N-Dimetiltriptamine (5-MeO-DMT) use: Benefits, consequences, patterns of use, subjective effects, and reasons for consumption. J Psychopharmacol. 2018 Jul;32(7):779-792

Garcia-Romeu A, Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev.2014;7(3):157-64

Gasser P et al., Safety and efficacy of lysergic acid dietilamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. J Nerv Ment Dis. 2014; 202(7):513-20

Griffiths RR et al., Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197)

Jensen SE, A treatment program for alcoholics in a mental hospital. Q J Stud Alcohol.1962; 23:315-20

Johnson MW et al., Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. Am J Drug Alcohol Abuse. 2017; 43(1):55-60

Johnson MW et al., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92

MacLean JR et al., The use of LSD-25 in the treatment of alcoholism and other psychiatric problems. Q J Stud Alcohol.1961; 22:34-45

Moreno et al., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry.2006; 67(11):1735-40

Pahnke WN et al., LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. In: Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pp.33-42

Palhano-Fontes F et al., Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatmentresistant depression: a randomised placebo-controlled trial. bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531

Palhano-Fontes F et al., The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One. 2015;10(2):e0118143

Roseman L et al., Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. Front Pharmacol.2018; 8:974

Ross S et al., Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180

Unger SM, Mescaline, LSD, Psilocybin, and Personality Change. Psychiatry. 1963; 26:111-25

https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml, accessed March 1, 2018.

https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, accessed March 1, 2018

Claims (3)

Patentni zahtevi

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje inhalacijom, nazalno, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se primenjuje doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT, ili gde se primenjuju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu se primenjuje količina od 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg ili 18 mg 5-MeO-DMT, ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5