MD3927337T2 - 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) pentru tratarea depresiei majore - Google Patents
5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) pentru tratarea depresiei majore Download PDFInfo
- Publication number
- MD3927337T2 MD3927337T2 MDE20211248T MDE20211248T MD3927337T2 MD 3927337 T2 MD3927337 T2 MD 3927337T2 MD E20211248 T MDE20211248 T MD E20211248T MD E20211248 T MDE20211248 T MD E20211248T MD 3927337 T2 MD3927337 T2 MD 3927337T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- dmt
- meo
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 929
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 227
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 215
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 35
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 43
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 17
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 abstract description 16
- 208000022266 body dysmorphic disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 183
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 114
- 230000004044 response Effects 0.000 description 80
- MIANLSMIRRRMJS-UHFFFAOYSA-N 5-meo-dmt Chemical compound [CH]1C(OC)=CC=C2N=CC(CCN(C)C)=C21 MIANLSMIRRRMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 50
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 45
- QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N psilocybin Chemical compound C1=CC(OP(O)(O)=O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 30
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 27
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 25
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 21
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 17
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 15
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N bufotenin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 13
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 12
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 12
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 8
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 7
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 5
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 3
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- 206010001854 Altered state of consciousness Diseases 0.000 description 3
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 3
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 3
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 3
- -1 urine Substances 0.000 description 3
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000946 Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010067476 Apparent death Diseases 0.000 description 1
- 206010005885 Blunted affect Diseases 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000972729 Dictyoloma vandellianum Species 0.000 description 1
- 206010013470 Dissociative states Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 206010018671 Grandiosity Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019194 Head discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020559 Hyperacusis Diseases 0.000 description 1
- 241001415382 Incilius alvarius Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000883511 Lophophora williamsii Species 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036437 Posturing Diseases 0.000 description 1
- 241001145996 Psychotria viridis Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010042635 Suspiciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-MRVPVSSYSA-N Tetrahydroharmine Chemical compound C1CN[C@H](C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035568 catharsis Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000016776 visual perception Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Sunt furnizate compoziţii pentru utilizare în tratarea unui pacient care suferă de o tulburare mentală, în particular de o tulburare depresivă majoră, de o tulburare depresivă persistentă, de o tulburare de anxietate, de o tulburare de stres posttraumatic, de o tulburare corporală dismorfică, de o tulburare obsesiv-compulsivă, de o tulburare de alimentaţie şi de abuz de substanţe psihoactive. Sunt prevăzute în plus regimuri de dozare pentru tratarea acestor tulburări.
Description
Domeniul tehnic
Prezenta invenţie este direcţionată spre metode îmbunătăţite pentru tratamentul tulburărilor mentale, şi anume tulburarea depresivă majoră, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT).
Bazele invenţiei
Halucinogenii sunt compuşi chimici, unii care apar natural, unii sintetici, care sunt definiţi prin capacitatea lor de a induce la oameni după consum, distorsiuni senzoriale, cum ar fi modificări în percepţia auditorie şi vizuală, precum şi distorsiuni de dispoziţie şi cogniţie. Termenul halucinogen cuprinde mai degrabă un grup larg de molecule psihoactive cu moduri diferite de acţiune. S-a sugerat că unele tulburări mentale sunt potrivite în principiu pentru tratamentul cu molecule psihoactive.
Documentul CARHART-HARRIS R L ŞI COLAB: „Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up", PSYCHOPHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, BERLIN, DE, vol. 235, nr. 2, 8 noiembrie 2017 (2017-11-08), paginile 399-408, divulgă utilizarea de psilocibină, un derivat fosfat al DMT, pentru tratarea depresiei rezistente la tratament la pacienţi, la două doze orale de psilocibină (10 şi 25 mg), la distanţă de 7 zile, împreună cu suport psihologic.
Rezumatul invenţiei
Prezenta invenţie se referă la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratarea tulburării depresive majore, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT).
Invenţia se referă în particular la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratarea unui pacient care este diagnosticat cu tulburare depresivă majoră de către un profesionist autorizat în conformitate cu practica medicală acceptată. Tulburarea poate fi diagnosticată în conformitate cu manualul de diagnoză şi statistică a tulburărilor mentale - a cincea ediţie (DSM-5) publicat de Asociaţia Psihiatrică Americană. De exemplu, pacientul poate suferi de o tulburare depresivă majoră moderată sau severă, cum s-a indicat printr-un scor pe scala de notare a depresiei MontgomeryÅsberg (MADRS) de 20 sau mai mare sau printr-un scor pe scala de notare a depresiei Hamilton (HAM-D) de 17 sau mai mare. Se consideră în plus că pacientul poate suferi de tulburare depresivă majoră severă, cum s-a indicat printr-un scor pe scala de notare a depresiei Montgomery-Åsberg (MADRS) de 35 sau mai mare sau printr-un scor pe scala de notarea a depresiei Hamiltone (HAM-D) de 25 sau mai mare. Pacientul poate fi diagnosticat cu o formă rezistentă la tratament de tulburare depresivă majoră.
În plus, pacientul poate suferi de gânduri suicidale, în particular de gânduri suicidale cu intenţie de acţiune. Pacientul poate fi chiar cu risc iminent risc de sinucidere.
5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pot fi administrate la o doză sau într-un regim de dozare care determină pacientul să experimenteze o experienţă psihedelică de vârf. Poate fi administrat un dozaj de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg de 5-MeO-DMT sau o cantitate echimolară dintr-o sare acceptabilă farmaceutic. În plus, dozajul poate fi de aproximativ 6 mg; sau de aproximativ 12 mg; sau de aproximativ 18 mg de 5-MeO-DMT sau o cantitate echimolară dintr-o sare acceptabilă farmaceutic.
5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic pot fi administrate într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi apoi pot fi administrate în zero până la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai mare decât administrarea anterioară în afară de cazul când pacientul experiementează o experienţă psihedelică de vârf.
În plus, 5-MeO-DMT poate fi administrată într-un dozaj de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru o primă administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru o a doua administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru o a treia administrare, în care cantităţile echimolare de sare acceptabilă farmaceutic pot fi administrate în loc de 5-MeO-DMT. Primul dozaj de 5-MeODMT poate fi de aproximativ 6 mg, cel de al doilea dozaj de 5-MeO-DMT poate fi de aproximativ 12 mg, şi cel de al treilea dozaj de 5-MeO-DMT poate fi de aproximativ 18 mg; sau cantităţile echimolare de sare acceptabilă farmaceutic pot fi administrate în loc de 5-MeO-DMT.
Intervalul între două administrări nu poate fi mai mic de 1 oră şi mai mare de 24 ore şi poate fi preferabil de la aproximativ 2 până la 4 ore.
Apariţia unei experienţe psihedelice de vârf poate fi identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţă a timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) sau este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stării de conştiinţă modificate (ASC) sau este identificată preferabil prin obţinerea unui scor total la chestionarul experienţei psihedelice de vârf (PPEQ) de cel puţin 75.
5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate preferabil prin inhalare. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pot fi administrate în particular sub forma unui aerosol cuprinzând
(a) un gaz acceptabil farmaceutic; (b) particole de aerosoli de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în care aerosolii au o densitate de masă a particulelor de aerosoli de la aproximativ 0,5 mg/l până la aproximativ 12,5 mg/l.
Aerosolii pot fi generaţi prin
a) expunerea unui strat subţire de 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acesteia, configurat pe un suport solid, la energie termică, şi b) trecerea aerului peste stratul subţire pentru a produce particule de aerosoli.
Aerosolii conţin preferabil 5-MeO-DMT sub formă de bază liberă.
Când se administrează prin inhalare, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic care urmează să fie administrată pacientului este inhalată preferabil printr-o singură respiraţie.
Tratament cum s-a indicat mai sus cu 5-MeO-DMT sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, a condus la un răspuns clinic. Răspunsul poate fi evaluat prin cel puţin un scor „mult îmbunătăţit» al scorului îmbunătăţirii impresiei clinice generale (CGI-I) sau prin scorul îmbunătăţirii impresiei generale a pacientului (PGI-I), care îmbunătăţire are loc preferabil nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare a 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acesteia.
Răspunsul clinic, aşa cum a fost evaluat prin cel puţin un scor „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă preferabil până la cel puţin 6 zile, mai preferabil până la cel puţin 14 zile şi în particular până la cel puţin 28 zile, după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Răspunsul clinic poate fi de asemenea evaluat printr-o îmbunătăţire cu cel puţin 50% a scorului MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu scorul respectiv înainte de administrarea de 5MeO-DMT. Acest răspuns are loc preferabil nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. În plus, o remisie a simptomului depresiv, aşa cum a fost evaluată printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, are loc preferabil nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Răspunsul clinic, aşa cum a fost evaluat printr-o îmbunătăţire cu cel puţin 50% a scorului MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu scorul respectiv înainte de tratament, persistă preferabil până la cel puţin 6 zile, mai preferabil până la cel puţin 14 zile, în particular până la cel puţin 28 zile, după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Preferabil, există un răspuns clinic, aşa cum a fost evaluat printr-o îmbunătăţire cu cel puţin 75% a scorului MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu scorul respectiv înainte de tratament, în ziua 7, mai preferabil de asemenea în ziua 14 şi în particular de asemenea în ziua 28, după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. În plus preferabil, pacientul este în remisie a simptomului depresiv, aşa cum a fost evaluată printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, în ziua 7 preferabil de asemenea în ziua 14, în particular de asemenea în ziua 28, după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Alte aspecte din prezenta invenţie sunt definite mai jos în secţiunea realizări.
Descriere detaliată a invenţiei
Invenţia este definită prin revendicări. Orice obiectiv care se încadrează în afara domeniului de aplicare al revendicărilor este prevăzut numai în scopuri informaţionale. Referirile la metode de tratament în descrierea detaliată a invenţiei din această descriere trebuie să fie interpretate ca referiri la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie.
Halucinogenii includ de exemplu, tetrahidrocanabinolul canabinoid (THC) care acţionează asupra receptorilor canabinoizi, 3,4-metilendioximetamfetamina entactogemă (MDMA, „Ecstasy») care acţionează asupra receptorului 1 asociat cu urma de amină (TAAR1) şi transportorul monoamină vezicular 2 (VMAT2), şi ketamina anestezică disociativă care acţionează ca antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA).
Un grup suplimentar de halucinogeni implică compuşii care se leagă la receptorii de 5hidroxitriptamină (5-HT), sau la receptorii de serotonină (sunt descrise 7 familii 5-HT1 până la 5-HT7 cu 14 subtipuri), cum ar fi dietilamida acidului lisergic (LSD), psilocibina, şi N,Ndimetiltriptamina (DMT). Acest din urmă grup de agenţi serotonergici este cel la care se face referire adesea ca „halucinogeni clasici» sau „psihedelice», care evidenţiază capacitatea predominantă a acestora de a induce stări de conştiinţă modificate calitativ cum ar fi euforia, transa, transcendenţa timpului şi spaţiului, experienţe spirituale, desfiinţarea limitelor de sine, sau chiar experienţe în apropierea morţii, în timp ce alte efecte cum ar fi sedarea, narcoza, sau stimularea excesivă sunt doar minimale.
Din punct de vedere chimic, psihedelicele serotonergice sunt fie fenilalchilamine sau fie indolamine, cu clasa indolaminelor fiind divizată în două subseturi, ergoline şi triptamine, cel din urmă fiind derivat din triptamină având formula următoare:
Diferitele psihedelice serotonergice au diferite afinităţi de legare şi potenţe de activare pentru diferiţi receptori serotonini, în special 5-HT1A, 5-HT2A, şi 5-HT2C, şi activitatea lor poate fi de asemenea modulată de către interacţiunea cu alte ţinte cum ar fi transportori de monoamină şi receptori asociaţi cu urma de amină.
Psihedelicele care apar natural, cum ar fi triptamina DMT, care este conţinută în arbustul sud american Psychotria viridis, sau triptamina psilocibină, care este conţinută în peste 200 de specii de ciuperci, sau fenilalchilamina mescalină, care este conţinută în cactusul Peyote din sud-vestul Americii şi nordul Mexicului, au fost utilizate de secole de către culturile indigene în context ritualic sau sociocultural şi în contextul sacramentelor religioase. În timp ce un potenţial de „vindecare» nespecific a fost atribuit utilizării psihedelicelor care apar natural în acele locuri, mai multe investigaţii ştiinţifice asupra aplicării potenţialului lor terapeutic pentru entităţile bolii definite nu au fost urmărite decât după descoperirea LSD-ului ergolinei sintetice în 1943.
Acele experienţe clinice timpurii din anii 1950 şi 1960 au fost încă relativ slabe din punct de vedere metodologic, dar date încurajatoare au fost de exemplu raportate dintr-un program de tratare a alcoolismului, unde pacienţii care au primit LSD împreună cu psihoterapie au avut o rată de abstinenţă sau îmbunătăţire mai ridicată decât pacienţii care au primit numai psihoterapie (Jensen SE, QJ Stud Alcohol. 1962; 23:315-20), sau din observaţiile de la pacienţii cu tulburări de trăsături de personalitate sau anxietate unde administrarea de LSD ca un ajutor la psihoterapie a dat un rezultat de „mult îmbunătăţit» sau „îmbunătăţit» la peste 90% din pacienţi (MacLean JR şi colab., QJ Stud Alcohol. 1961; 22:34-45), sau din tratamentul pacienţilor care suferă de cancer în stadiu terminal, unde aproximativ două-treimi din pacienţii care au primit tratament cu LSD au avut îmbunătăţiri în diferite grade (Pahnke WN şi colab., Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editori: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pag.,33-42).
Odată cu cunoştinţele emergente despre sistemul serotoninei şi rolul acestuia în funcţionarea creierului, cercetătorii au specificat din ce în ce mai mult activitatea moleculară a medicamentelor psihedelice. Totuşi, cum acea activitate s-a translatat în efectele lor terapeutice observate în tulburările mentale, a fost mai puţin clar. Au fost propuse două concepte principale: primul concept a fost denumit „terapie psiholitică» şi el a accentuat capacitatea psihedelicelor date la doze scăzute de a facilita scăderea mecanismelor defensive psihologice, care în combinaţie cu psihoterapia, permite o perspectivă introspectivă profundă şi renaşterea traumatismului şi catarsisul ulterior al acestuia. Mecanismul de bază luat în considerare în abordarea psiholitică a fost prin urmare activarea şi aprofundarea procesului psihoterapeutic concomitent, şi a necesitat multiple sesiuni medicamentoase şi terapeutice. Cel de al doilea concept a fost denumit „terapie psihedelică» şi el a accentuat capacitatea psihedelicelor administrate într-o singură doză de a induce aşa numitele „experienţe psihedelice de vârf». Experienţele de vârf sunt caracterizate predominant prin pierderea judecăţii în timp şi spaţiu şi dizolvarea graniţelor ego-ului, care culminează adesea în experimentarea unei stări de beatitudine şi de sentimentele de a fi o existenţă întreagă şi armonioasă în unitatea cosmică. Mecanismul de bază luat în considerare în abordarea psihedelică a fost prin urmare acela de a produce o experienţă unică, copleşitoare cu o percepţie intuitivă a integrării şi armoniei psihologice şi a autoîmbunătăţirii ulterioare şi a bucuriei sporite de a trăi şi a unui sentiment de pace interioară.
În timp ce cercetarea ştiinţifică în jurul utilizării psihedelicelor pentru tratamentul tulburărilor mentale a înflorit în anii 1960, a existat de asemenea o creştere rapidă a utilizării în scopuri recreative a acestor substanţe, şi curând psihedelicele au fost descrise în mass-media ca medicamente de abuz extrem de periculoase. Un pericol perceput pentru ordinea socială a condus la adoptarea Legii din Statele Unite privind substanţele controlate din 1970, sub care au fost plasate LSD şi alte psihedelice în Programul 1 a celei mai restrictive categorii, care conţine medicamente considerate ca neavând nici o utilizare medicală şi un potenţial ridicat pentru abuz. S-au facut foarte puţine progrese referitoare la posibilele utilizări terapeutice ale medicamentelor psihedelice în următorii 30 de ani.
Abia recent a renăscut interesul pentru domeniul terapiei psihedelice. De exemplu, întrun studiu randomizat, dublu mascat, încrucişat care a comparat o doză unică foarte scăzută de psilocibină asemănătoare cu placebo, cu o doză unică mare la 51 de pacienţi cu cancer cu anxietate şi/sau simptome de dispoziţie, doza mare a produs scăderi mari în măsurătorile evaluate de către clinician şi a celor autoevaluate ale depresiei, anxietăţii sau perturbărilor de dispoziţie şi creşteri ale măsurătorilor de calitatea vieţii la cinci săptămâni după tratament, şi aceste efecte au fost susţinute la 6 luni (Griffiths RR şi colab., J Psychofarmacol. 2016; 30(12):1181-1197). Într-un alt studiu randomizat, dublu-mascat, încrucişat al unei singure doze de psilocibină cu niacină ca comparator pe 29 de pacienţi cu cancer cu anxietate şi depresie, psilocibina a produs îmbunătăţiri imediate şi substanţiale în anxietate şi depresie şi a condus la o scădere a demoralizării şi deznădejdii asociate cu cancerul şi a crescut calitatea vieţii, cu efecte de durată după 6,5 luni de urmărire (Ross S şi colab., J Psychofarmacol. 2016; 30(12):1165-1180). Alte experienţe pozitive cu psilocibină au fost generate într-un studiu de fezabilitate cu etichetă deschisă, cu o singură ramură, unde 20 de pacienţi cu depresie rezistentă la tratament (aşa cum s-a definit specific în studiu) au primit o doză mică şi o doză mare de psilocibină la distanţă de şapte zile, şi în acest studiu simptomele depresive au fost reduse semnificativ în raport cu linia de bază la una şi cinci săptămâni după tratament (CarhartHarris RL şi colab., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RLşi colab., Psychofarmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Psilocibina s-a dovedit de asemenea promiţătoare în tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive (Moreno FA şi colab., J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40) şi alcoolice (Bogenschutz MP şi colab., J Psychofarmacol. 2015; 29(3):289-99) şi dependente de tutun (Johnson MW şi colab., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Johnson MW şi colab., Am J Drug Alcohol Abuse. 2017;43(1):55-60). În plus, pentru LSD-ul psihedelic serotonergic, un studiu pilot controlat activ cu placebo, dublu-mascat, randomizat, pe 12 pacienţi cu anxietate asociată cu boli care periclitează viaţa, a raportat efecte semnificative asupra anxietăţii măsurate după două luni de urmărire (Gasser P şi colab., J Nerv Ment Dis. 2014; 202(7):513-20). De asemenea, pentru prepararea şamanică Ayahuasca, care conţine agentul psihoactiv DMT împreună cu inhibitorii de monoamină oxidază (MAO) harmină, harmalină şi tetrahidroharmină, un studiu randomizat, dublu-mascat, controlat cu placebo a unei singure sesiuni de dozare pe 35 de pacienţi cu depresie majoră rezistentă la tratament (aşa cum s-a definit specific în studiu) a prezentat un efect antidepresiv rapid în comparaţie cu placebo (Palhano-Fontes F şi colab., bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10,1101/103531).
Inventatorul consideră că acele rezultate arată că administrarea anumitor psihedelice serotonergice poate fi o abordare promiţătoare pentru tratamentul diferitelor tulburări mentale. Totuşi, în acest moment, nu au fost încă efectuate studii de eficacitate şi siguranţă conforme cu standardele reglementate, şi nici un medicament psihedelic nu a fost aprobat de nici o agenţie de reglementare. În plus, este evident din datele disponibile în prezent că nici unul dintre medicamentele testate nu va obţine remisie la toţi pacienţii, că unii pacienţi pot pierde răspunsul după obţinerea unei remisii, şi că medicamentele testate încă suferă de efecte secundare relevante. De asemenea, efectele psihedelice acute după dozarea orală a psihedelicelor propuse în prezent pentru utilizare terapeutică au o durată de câteva ore, ceea ce este neconvenabil pentru pacient şi furnizor şi care prezintă limitări semnificative în utilizarea lor practică. De exemplu, în studiul psilocibinei în depresia rezistentă la tratament (aşa cum s-a definit specific în studiu) publicat de Carhart-Harris şi colab., 9 din 20 de pacienţi au avut un răspuns în săptămâna 5, dar 3 au recidivat din nou până în luna 6, cu efecte secundare frecvente raportate de anxietate, cefalee şi greaţă, şi necesitate de monitorizare timp de cel puţin 7 ore după administrarea medicamentului, pe baza duratei efectelor psihedelice acute ale psilocibinei de la aproximativ 5 până la 6 ore (Carhart-Harris RL şi colab., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL şi colab, Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399408). În plus, ar fi benefică nu numai o durată mai scurtă a efectelor psihedelice, ci de asemenea şi un debut mai rapid al răspunsului clinic comparativ cu tratamentele disponibile în prezent şi psihedelicele studiate în prezent. În plus, în timp ce s-a sugerat că unele tulburări mentale sunt în principiu susceptibile pentru tratamentul cu psihedelice, rămân de identificat entităţi specifice bolii şi subgrupuri specifice entităţilor bolii.
Prin urmare, un scop al invenţiei curente este de a furniza un compus pentru terapii psihoactive îmbunătăţite şi regimuri de dozare pentru respectivele terapii care sunt mai eficiente (adică, (a) un procentaj mai mare de pacienţi care experimentează un răspuns clinic, b) o medie mai mare a răspunsului clinic, c) un debut mai rapid al răspunsului clinic, d) un răspuns clinic mai durabil) decât terapiile descrise anterior. Un scop suplimentar al invenţiei curente este de a furniza un compus pentru terapii psihoactive îmbunătăţite şi regimuri de dozare pentru respectivele terapii care au un profil de siguranţă mai bun şi/sau sunt mai bine tolerate decât terapiile descrise anterior. Un alt scop al invenţiei curente este de a furniza un compus pentru terapii psihoactive îmbunătăţite şi regimuri de dozare pentru respectivele terapii care sunt mai convenabile decât terapiile descrise anterior. Un alt scop al invenţiei curente este de a furniza un compus pentru terapii psihoactive îmbunătăţite şi regimuri de dozare pentru respectivele terapii care sunt asociate cu o rată mai ridicată a conformităţii pacientului (incluzând rate mai ridicate de iniţiere a tratamentului) decât terapiile descrise anterior. Încă un alt scop al invenţiei curente este acela de a identifica entităţile specifice bolii şi subgrupurile specifice entităţilor bolii care beneficiază de astfel de terapii psihoactive îmbunătăţite.
Tratamentele disponibile în prezent pentru tulburările mentale, în particular pentru tulburarea depresivă majoră, tulburarea depresivă persistentă, tulburarea de anxietate, tulburarea de stres posttraumatic, tulburarea corporală dismorfică, tulburarea obsesivcompulsivă, tulburarea de alimentaţie şi abuzul de substanţe psihoactive sunt nesatisfăcătoare datorită răspunsului la tratament adesea limitat sau nedurabil, debutului tardiv al răspunsului, efectelor secundare care limitează administrarea medicamentului pe termen lung, şi regimurilor de dozare neconvenabile care adesea limitează conformitatea pacientului.
Studii clinice recent publicate, care au utilizat medicamente psihedelice serotonergice cum ar fi LSD, psilocibina şi DMT (utilizând preparatul şamanic Ayahuasca) în unele din acele tulburări mentale, sugerează că acei compuşi ar putea furniza o alternativă la tratamentele disponibile în prezent. Totuşi, chiar pentru acele medicamente încă nu toţi pacienţii vor răspunde, unii pacienţi vor pierde răspunsul în timp, şi vor apare efecte secundare specifice. În plus, efectele psihoactive acute ale compusilor testaţi până în prezent şi regimurile de dozare persistă timp de câteva ore după administrare, ceea ce constituie o problemă de implementare şi comoditate semnificativă. De asemenea, debutul răspunsului clinic cu acei compuşi nu este destul de rapid, de exemplu pentru tratamentul pacienţilor foarte simptomatici sau a pacienţilor cu gânduri suicidale active cu intenţie de a acţiona, incluzând astfel de pacienţi care sunt la risc iminent de sinucidere. În final, în timp ce unele afecţiuni s-au dovedit a fi în principiu susceptibile pentru tratamentul cu acei agenţi psihedelici serotonergici, rămân de identificat entităţi specifice ale bolii şi subgrupuri specifice ale entităţilor bolii.
Problema tehnică care trebuie să fie rezolvată de către prezenta invenţie este prin urmare într-un sens larg, de a furniza o terapie psihoactivă îmbunătăţită pe baza aplicării unui psihodelic serotonergic unui pacient cu o tulburare mentală. Problema tehnică cuprinde suplimentar identificarea tulburărilor mentale specifice şi a subgrupurilor de tulburări mentale susceptibile pentru tratamentul cu o astfel de terapie îmbunătăţită.
Deşi se crede că majoritatea psihedelicelor serotonergice mediază efectele lor psihoactive în primul rând prin receptorii 5-HT2A, alţi receptori joacă de asemenea un rol şi farmacologia completă este mai degrabă complexă. Deoarece nu există în plus nici o corelaţie clară între diferitele afecţiuni mentale şi sisteme specifice receptorului 5-HT, nu este uşor predictibil care profil de afinitate al receptorului specific al unui psihedelic va furniza efectele terapeutice optime.
Inventatorul a recunoscut că apariţia unei experienţe psihedelice de vârf în timpul fazei acute după administrarea unui psihedelic specific conduce la beneficiul său terapeutic, fie întro relaţie cauzală sau fie cel puţin ca marker al comportamentului surogat pentru mecanismul terapeutic necunoscut de bază.
Inventatorul consideră că relevanţa tipului şi intensităţii experienţelor psihedelice este de exemplu susţinută de studiul asupra depresiei şi anxietăţii la pacienţii cu cancer care le periclitează viaţa unde Griffiths şi colab. au raportat că scorul experienţei mistice imediat după sesiune, după administrarea de psilocibină a prezentat o asociere semnificativă cu diferite masurători ale rezultatelor terapeutice 5 săptămâni mai târziu (Griffiths RR şi colab., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197). De asemenea, în studiul comparabil pe pacienţii cu cancer cu anxietate şi depresie raportat de Ross şi colab. s-a descoperit că intensitatea experienţei mistice subiective în timpul expunerii la medicament, a mediat semnificativ (de exemplu sugestiv de cauzalitate) beneficiul clinic (Ross S şi colab., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180). În studiul psilocibinei în depresia rezistentă la tratament (aşa cum s-a definit specific în studiu), s-a descoperit că nemărginirea oceanică (OBN) (caracteristici partajate cu experienţe de tip mistic, de exemplu experienţe ale stării de unitate şi beatitudine) a fost semnificativ mai predictivă pentru simptomele depresive reduse decât efectele mai generice, perceptibile vizual şi auditiv ale psilocibinei (Roseman Lşi colab., Front Pharmacol. 2018; 8:974). În plus, în studiul psilocibinei în dependenţa de alcool de Bogenschutz şi colab. s-a descoperit că intensitatea efectelor în prima sesiune cu psilocibină, a predictat puternic modificarea consumului de alcool în timpul săptămânilor 5-8 (Bogenschutz MP şi colab., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99). De asemenea, în studiul asupra dependenţei de tutun de Johnson şi colab., s-a descoperit că aceia care nu au fumat la şase luni au avut scoruri semnificativ mai ridicate la o măsură a experienţei mistice ocazionate de psilocibină în comparaţie cu aceia care au recidivat (Johnson MW şi colab., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Garcia-Romeu A, Curr Drug Abuse Rev. 2014;7(3):157-64). Observaţii similare au fost făcute deja în zilele timpurii ale cercetării psihedelice, unde de exemplu, la pacienţii cu dependenţă de alcool care au primit terapie cu LSD s-a raportat că „50 de procente din aceşti oameni s-au schimbat [adică, au încetat să mai consume băuturi alcoolice sau sunt mult îmbunătăţiţi] ... ca regulă generală ... cei care nu au avut experienţă transcendentală nu s-au schimbat; ei continuă să consume băuturi alcoolice. Cu toate acestea, proporţia mare a celor care au avut-o s-a schimbat» (citat din Unger SM, Psychiatry. 1963; 26:111-25). De fapt, acele experienţe timpurii au încurajat conceptul discutat anterior de „terapie psihedelică».
Inventatorul consideră că rolul proeminent al tipului şi intensităţii experienţei psihedelice acute pentru îmbunătăţirea clinică pe termen lung într-o astfel de gamă largă de afecţiuni mentale, poate fi explicat prin observaţiile recente referitoare la conectivitatea funcţională a creierului uman (FC) prin aşa numitele reţele ale stării de repaus (RSN-uri). S-a arătat că acele RSN-uri sunt responsabile pentru diferite aspecte ale funcţiei cognitive complexe, şi s-a descoperit că aceste reţele de conectivitate pot fi perturbate în tulburările mentale, în particular al tulburării depresive majore, al tulburării depresive persistente, al tulburării de anxietate, al tulburării de stres posttraumatic, al tulburării corporale dismorfce, al tulburării obsesivcompulsive, al tulburării de alimentaţie şi al abuzului de substanţe psihoactive, şi de asemenea la pacienţii cu gânduri suicidale, care pot fi comorbide cu acele boli.
Inventatorul crede că întreruperea arhitecturii ierarhice normale a RSN-urilor este o cale comună finală a acelor boli, care poate explica de asemenea de ce multe dintre bolile implicate pot avea loc la acelaşi pacient în acelaşi timp. Inventatorul consideră că dovezi suplimentare ca: a) administrarea de psihedelice cum ar fi psilocibina, LSD şi DMT, poate conduce la o conectivitate scăzută în RSN-urile specifice (Carhart-Harris RL şi colab., Sci Rep. 2017; 7(1):13187; Palhano-Fontes F şi colab., PLoS One. 2015; 10(2):e0118143; Carhart-Harris RL şi colab., Proc Natl Acad Sci SUA. 2016; 113(17):4853-8), că b) această conectivitate scăzută se corelează cu scorurile experienţelor de vârf (Carhart-Harris RL şi colab., Sci Rep. 2017;7(1):13187; Carhart-Harris RL şi colab., Proc Natl Acad Sci SUA. 2016; 113(17):4853-8), şi că c) după experienţa de vârf, poate fi observată o reorganizare crescută (sau normalizare) a activităţii RSN specifice (Carhart-Harris RL şi colab., Sci Rep. 2017;7(1):13187), care d) se corelează cu răspunsul la tratament (Carhart-Harris RL şi colab., Sci Rep. 2017; 7(1):13187), explică observaţiile că tipul şi intensitatea experienţei psihedelice acute sunt corelate cu rezultatul terapeutic.
Inventatorul a recunoscut că apariţia unei experienţe de vârf este un mecanism important sau cel puţin un marker comportamental surogat pentru mecanismul de bază pentru eficacitatea terapeutică a unui medicament psihedelic. Prin urmare, inventatorul a recunoscut că obţinerea mai rapidă a experienţei de vârf, la o proporţie mai mare a pacienţilor şi cu o reproducibilitate mai bună la un pacient individual, comparativ cu agenţii psihedelici testaţi anterior şi regimurile de dozare, va conduce la un profil terapeutic mai bun.
Inventatorul a identificat 5-MeO-DMT (vezi formula de mai jos) ca psihedelic serotonergic cu o predilecţie mai mare de a induce experienţele de vârf decât psihedelicele serotonergice studiate anterior pentru tratamentul tulburărilor mentale, şi inventatorul a recunoscut de asemenea că experienţele de vârf sub 5-MeO-DMT implică mai des dizolvarea limitelor egoului şi experimentarea unei stări de beatitudine şi/sau unitate. Inventatorul a recunoscut de asemenea că 5-MeO-DMT poate induce experienţe de vârf mai rapid decât psihedelicele serotonergice studiate anterior pentru tratamentul tulburărilor mentale, şi că durata experienţei psihedelice este mai scurtă. Inventatorul consideră că acele caracteristici ale 5-MeO-DMT sunt asociate cu un profil terapeutic îmbunătăţit şi pot fi explicate prin modificări specifice ale activităţii RSN sub tratamentul cu 5-MeO-DMT.
Într-un aspect, invenţia se referă la utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeODMT în tratamentul tulburărilor mentale, în particular a tulburării depresive majore, a tulburării depresive persistente, a tulburării de anxietate, a tulburării de stres posttraumatic, a tulburării corporale dismorfice, a tulburării obsesiv-compulsive, a tulburării de alimentaţie şi a abuzului de substanţe psihoactive. Utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT în tratamentul unor astfel de tulburări include utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT la pacienţii cu o astfel de tulburare şi gânduri suicidale. Aceasta include în particular utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT la pacienţii cu o formă rezistentă la tratament a unei astfel de tulburări, incluzând utilizarea la pacienţii cu gânduri suicidale. Toate acele afecţiuni sunt cunoscute ca fiind asociate cu activitatea perturbată a RSN-urilor, şi inventatorul a recunoscut că acest lucru le face susceptibile pentru tratamentul cu 5-MeO-DMT.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5MeO-DMT în tratamentul tulburărilor mentale, în particular a tulburării depresive majore, a tulburării depresive persistente, a tulburării de anxietate, a tulburării de stres posttraumatic, a tulburării corporale dismorfice, a tulburării obsesiv-compulsive, a tulburării de alimentaţie şi a a buzului de substanţe psihoactive, în care un răspuns clinic este obţinut rapid după administrarea de 5-MeO-DMT.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la utilizarea de cantităţi eficiente terapeutic de 5MeO-DMT în tratamentul tulburărilor mentale, în particular a tulburării depresive majore, a tulburării depresive persistente, a tulburării de anxietate, a tulburării de stres posttraumatic, a tulburării corporale dismorfice, a tulburării obsesiv-compulsive, a tulburării de alimentaţie şi a abuzului de substanţe psihoactive, în care un răspuns clinic persistă pe perioade extinse de timp, după administrarea de 5-MeO-DMT.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la noi regimuri de dozare ale 5-MeO-DMT pentru utilizare în tratamentul tulburărilor mentale, în particular a tulburării depresive majore, a tulburării depresive persistente, a tulburării de anxietate, a tulburării de stres posttraumatic, a tulburării corporale dismorfice, a tulburării obsesiv-compulsive, a tulburării de alimentaţie şi a abuzului de substanţe psihoactive, care noi regimuri de dozare permit obţinerea experienţelor de vârf la o proporţie mare a pacienţilor şi cu o bună reproducibilitate la acelaşi pacient. Pe lângă faptul că permit o rată ridicată de experienţe de vârf, şi în consecinţă efecte terapeutice îmbunătăţite, acele noi regimuri de dozare, reduc în acelaşi timp riscul de supradozare, ceea ce îmbunătăţeşte profilul de siguranţă. Astfel de regimuri de dozare îmbunătăţite se bazează pe aplicarea dozelor crescute de 5-MeO-DMT la acelaşi pacient în administrările ulterioare din aceeaşi zi sau din zilele imediat următoare.
Prin fiecare din aceste aspecte şi în particular printr-o combinaţie a acestor aspecte, invenţia rezolvă problemele legate de 1) furnizarea unei terapii psihoactive îmbunătăţite pe baza aplicării unui psihedelic la un pacient cu o tulburare mentală şi 2) identificarea tulburărilor mentale specifice şi a subgrupurilor specifice de tulburări mentale susceptibile pentru tratamentul cu o astfel de terapie îmbunătăţită.
Faptul că 5-MeO-DMT are efecte terapeutice îmbunătăţite în ciuda duratei sale scurte a efectelor psihedelice acute (5 până la 20 minute după inhalare comparativ cu câteva ore pentru de exemplu, psilocibina orală şi LSD oral) este surprinzător, dar de fapt această durată scurtă de acţiune, şi absenţa toleranţei relevante (adică absenţa efectelor psihedelice diminuate sau fără efecte psihedelice după readministrare), constituie o bază pentru a permite noul regim de dozare cu readministrări frecvente (cum ar fi mai mult de o dată zilnic, sau zilnic), care sunt concepute pentru a creşte rata de apariţie a experienţelor de vârf, crescând prin urmare beneficiul terapeutic. Astfel de administrări repetate în timp scurt, permit de asemenea o optimizare a dozei intraindividuale, ceea ce reduce riscul de supradozare, care poate conduce altfel la efecte secundare somatice, cum ar fi sindromul serotonin, reacţii psihice negative, cum ar fi retrospective rapide ale experienţei la momente ulterioare de timp, sau la experienţe psihedelice mai puţin semnificative cu câteva sau fără amintiri ale stării modificate (aşa numitele „ieşiri albe»). În plus, începerea cu o doză mică permite familiarizarea pacientului cu experienţa psihedelică în general, şi permite pregătirea pentru ca simptomele mai intense să apară la doze mai ridicate, ceea ce va influenţa pozitiv experienţa la acele doze mai ridicate. De asemenea, perspectiva de a putea iniţia tratamentul cu o doză mică va creşte acceptarea de către pacient a abordării terapeutice şi îmbunătăţeşte ratele generale de conformitate la nivelul populaţiei de pacienţi.
Readministrările frecvente ale unui psihedelic serotonergic cu scopul de a creşte rata şi de a adapta reproductibilitatea experienţelor de vârf şi de a îmbunătăţi efectul terapeutic, de a reduce efectele secundare şi de a îmbunătăţi ratele de conformitate nu au fost avute în vedere în stadiul anterior al tehnicii, şi de fapt ele nu pot fi posibile cu regimurile de administrare testate în prezent pentru alte psihedelice, din cauza debutului tardiv şi duratei lungi a efectelor psihedelice observate cu regimurile lor curente de dozare şi din cauza dezvoltării rapide de toleranţă (adică efecte psihedelice diminuate sau fără efecte psihedelice după readministrare) care poate dura timp de câteva zile. Regimurile de dozare descrise aici pentru medicamentele psihedelice utilizate în context terapeutic, au avut în vedere fie numai o singură administrare sau fie administrări repetate numai după câteva zile. Prin urmare, acele regimuri de dozare aplicate în prezent nu permit ca experienţele de vârf sa fie obţinute în mod fiabil şi ele nu oferă beneficii suplimentare cum s-a descris mai sus.
5-MeO-DMT este o triptamină psihedelică serotonergică care apare natural care acţionează ca agonist al receptorului 5-HT1A şi 5-HT2A. 5-MeO-DMT a fost mai întâi izolată din scoarţă de Dictyoloma incanescens, dar este de asemenea conţinută şi în alte plante, şi a fost identificată ca ingredient activ major în veninul broaştelor râioase Bufo alvarius. În plus, 5-MeODMT este sintetizată în pineala şi retina umane, şi a fost găsită în fluidele corporale umane incluzând urină, sânge, şi fluid cerebrospinal. 5-MeO-DMT este în principal inactivată printr-o cale de deaminare mediată de oxidaza monoaminei A, şi este O-demetilată de către enzima P450 2D6 citocromă (CYP2D6) pentru a produce un metabolit activ, bufotenina. Bufotenina se leagă la receptorul 5-HT2A cu afinitate mult mai ridicată decât 5-MeO-DMT însuşi.
5-MeO-DMT şi compoziţiile care cuprind 5-MeO-DMT, în afară de alte componente active au fost utilizate până acum numai în context ritualic sau recreaţional
(erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml şi erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, accesat pe 1 martie 2018). Un sondaj recent pe internet care a avut ca scop examinarea tiparelor de utilizare, a motivaţiilor pentru consum, a efectelor subiective, şi a potenţialelor beneficii şi consecinţe asociate cu utilizarea de 5-MeO-DMT şi de compoziţii care cuprind 5-MeO-DMT pe lângă alte ingrediente active, a descris că majoritatea respondenţilor cu afecţiuni psihiatrice autoraportate, incluzând anxietate, depresie, probleme legate de consumul de substanţe, şi tulburare de stres posttraumatic, au perceput îmbunătăţiri ale simptomelor legate de acele tulburări (Davis AK şi colab., J Psychopharmacol. Iulie 2018; 32(7):779-792). Totuşi, cum au observat autorii, „acest studiu este încrucişat, nu a avut o măsură validată a simptomelor psihiatrice şi evaluarea tratamentului psihiatric anterior, a inclus mulţi utilizatori de polisubstanţe, ceea ce limitează orice inferenţe cauzale în relaţia dintre utilizarea de 5-MeO-DMT şi o îmbunătăţire a simptomatologiei, şi astfel asocierile beneficiilor psihiatrice rămân observaţionale».
Aplicarea de 5-MeO-DMT împreună cu un inhibitor MAO conduce la un efect medicamentos îmbunătăţit şi prelungit, dar poate conduce de asemenea la o toxicitate mai mare. Căile de administrare cel mai uzual descrise pentru 5-MeO-DMT în context ritualic sau recreaţional sunt inhalarea de fum sau vapori sau insuflarea intranazală, dar şi alte căi cum ar fi aplicarea intravenoasă, rectală sau orală au fost de asemenea descrise, cu absorbţia prin cea din urmă cale fiind limitată de un efect substanţial de primă trecere, probabil prin acţiunea rapidă a enzimei MAO în intestin şi ficat.
Efecte avantajoase al invenţiei
Efectele avantajoase ale invenţiei, în comparaţie cu standardul curent de îngrijire medicală în respectiva afecţiune, includ, dar nu sunt limitate la: a) un procentaj mai mare de pacienţi care experimentează un răspuns clinic, b) un răspuns clinic mediu mai mare, c) un debut mai timpuriu al răspunsului clinic, d) un răspuns clinic mai durabil, e) un răspuns clinic similar sau mai bun cu mai puţine sau diferite efecte secundare şi prin urmare cu conformitate îmbunătăţită, şi f) un răspuns clinic similar sau mai bun cu un regim terapeutic mai convenabil cu mai puţine administrări de medicament şi prin urmare cu conformitate îmbunătăţită. În comparaţie cu psihedelicele studiate anterior, invenţia poate asigura suplimentar, de exemplu, g) un răspuns clinic similar sau mai bun cu o durată mai scurtă a efectelor psihoactive acute după dozare şi prin urmare cu confort şi conformitate îmbunătăţite, h) un regim de dozare îmbunătăţit cu o tendinţă mai ridicată şi o reproductibilitate mai bună pentru obţinerea experienţelor psihedelice de vârf, în timp ce se evită dozele ridicate inutile şi efectele secundare asociate, şi prin urmare, conformitate îmbunătăţită. Se observă în continuare că, efectele avantajoase sunt obţinute în particular la pacienţii rezistenţi la tratament cum s-a definit aici.
Definiţii
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, în afară de cazul când s-a specificat altfel, termenul „5-MeO-DMT» se referă la baza liberă 5-MeO-DMT. Se are în vedere că sărurile acceptabile farmaceutic ale 5-MeO-DMT pot fi de asemenea utilizate. Un exemplu de o astfel de sare este clorhidratul. Cantitatea masei adecvate dintr-o sare pentru a fi administrată poate fi calculată din cantitatea masei de bază liberă, presupunând că sunt utilizate cantităţi echimolare.
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, un „pacient» care urmează să fie tratat este un subiect uman care este diagnosticat cu tulburare depresivă majoră de către un profesionist autoriat, în conformitate cu practica medicală acceptată. Diagnosticul poate fi, de exemplu, în conformitate cu manualul de diagnoză şi statistică a tulburarilor mentale - a cincea ediţie (DSM-5) publicat de Asociaţia Psihiatrică Americană, ca suferind de o tulburare mentală, în particular de o tulburare depresivă majoră, de o tulburare depresivă persistentă, de o tulburare de anxietate, de o tulburare de stres posttraumatic, de o tulburare corporală dismorfică, de o tulburare obsesiv-compulsivă, de o tulburare de alimentaţie, sau de abuzul de substanţe psihoactive. Diagnosticul va fi dat de către un medic sau psiholog. Nu este suficient ca subiectul uman însuşi să considere că el suferă de una dintre tulburări.
Aşa cum s-a utilizat contextul din prezenta invenţie, „gândurile suicidale» se referă la gândirea despre, considerarea, sau planificarea pentru sinucidere. Prezenţa gândirii suicidale la un pacient va fi diagnosticată de către un medic sau de către un psiholog, utilizând protocoalele şi metodele stabilite pentru diagnosticarea suicidului. Nu este în general suficient ca pacientul însuşi să considere că el suferă de gândire suicidală. În unele situaţii, un pacient care experimentează gândirea suicidală va fi la risc iminent de comitere a sinuciderii, sau va fi considerat ca având „intenţia de a acţiona».
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, în afară de cazul când s-a specificat altfel, termenii „tratarea» şi „tratament» vor include gestionarea şi îngrijirea unui pacient în scopul combaterii unei boli, afecţiuni, sau tulburări şi include administrarea compuşilor şi metodele în conformitate cu prezenta invenţie pentru a atenua semnele şi/sau simptomele sau pentru a elimina boala, afecţiunea, sau tulburarea.
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, în afară de cazul când s-a specificat altfel, termenul „cantitate eficientă terapeutic» va însemna cantitatea de compus activ sau de ingredient farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau clinic la un om, care este urmărit de către un cercetător, medic sau alt clinician, care include îmbunătăţirea semnelor şi/sau simptomelor bolii, afecţiunii sau tulburării care este tratată.
„Răspunsul clinic» include, dar nu este limitat la, îmbunătăţiri ale scalelor de notare cum ar fi scala de severitate a impresiei generale clinice (CGI-S), scala de severitate a impresiei generale a pacientului (PGI-S), scala de îmbunătăţire a impresiei generale clinice (CGI-I) sau scala de îmbunătăţire a impresiei generale a pacientului (PGI-I), şi include în plus, dar nu este limitat la, obiective finale cum ar fi scala de notare a depresiei Montgomery-Asberg (MADRS) sau scala de notare a depresiei Hamilton (HAM-D) cu 17 articole pentru tulburarea depresivă majoră şi tulburarea depresivă persistentă, simptome de anxietate, de exemplu după cum s-a măsurat prin inventarul de anxietate al lui Beck (BAI), scala de anxietate a lui Hamilton (HAMA) sau inventarul de anxietate al caracteristicilor de stare (STAI) pentru tulburarea de anxietate, scala de tulburare de stres posttraumatic administrată de către clinician (CAPS) pentru tulburarea de stres posttraumatic, scala obsesiv-compulsivă a lui Yale-Brown modificată pentru tulburarea corporală dismorfică (BDD-YBOCS), scala obsesiv-compulsivă a lui Yale-Brown (YBOCS) pentru tulburarea obsesiv-compulsivă, câştigul în greutate pentru anorexia nervoasă, frecvenţa episoadelor de purjare a alimentelor înfulecate pentru bulimia nervoasă, frecvenţa episoadelor de înfulecare pentru tulburarea de alimentaţie prin înfulecare, durata abstinenţei sau reducerea consumului de substanţe în abuzul de substanţe psihoactive şi scalele de notare a suicidătăţii cum ar fi scala de notare a severităţii suicidului Columbia (C-SSRS) sau elemetul de gândire suicidal al MADRS pentru gândire suicidală sau scala revizuită a severităţii suicidale - impresie generală clinică (CGI-SS-R) (CGI-SS-R este derivată din CGI-S, şi este notată cu 0 = normal, deloc suicidal; 1 = îndoielnic suicidal; 2= uşor suicidal; 3 = moderat suicidal; 4 = marcat suicidal; 5 = sever suicidal; 6 = extrem de suicidal). Când se evaluează un răspuns clinic la un moment de timp anterior, după administrarea medicamentului (de exemplu la 2 ore), pe baza obiectivelor finale care au fost dezvoltate pentru o perioadă mai lungă de reamintire (de exemplu, în mod normal de 7 zile pentru MADRS), poate fi aplicată o modificare logică a unui astfel de obiectiv (de exemplu schimbarea perioadei de reamintire MADRS la 2 ore şi reportarea elementului somn înregistrat la linia de bază înainte de administrarea medicamentului).
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, în afară de cazul când s-a specificat altfel, termenul „administrare» (sau „aplicare») va însemna introducerea unei cantităţi, care poate fi o cantitate predeterminată, de compus activ sau de ingredient farmaceutic, la un pacient pe orice cale. Preferabil, compusul activ este administrat prin inhalare, nazal, prin administrare bucală sau prin administrare sublinguală.
Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie, în afară de cazul când s-a specificat altfel, termenii „doză» şi „dozaj» şi „cantitate de dozare» vor însemna cantitatea de compus activ sau de ingredient farmaceutic care este administrată unui pacient într-o administrare individuală. Termenul „regim de dozaj» (sau „regim de dozare») va însemna o secvenţă definită dintr-una sau mai multe administrări individuale.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „aerosol» înseamnă un sistem stabil constând dintr-un mediu gazos (un gaz acceptabil farmaceutic, cum ar fi aerul) şi particule miniscule solide şi/sau lichide în suspensie.
Termenul „produs de degradare» se referă la un compus care rezultă dintr-o modificare chimică a 5-MeO-DMT ca rezultat al unei reacţii chimice în timpul formării aerosolilor. O astfel de reacţie include, fără limitare, oxidarea.
Când un procentaj al unui „produs de degradare» este descris în contextul din prezenta invenţie, atunci acesta se referă la cantitatea de produse de degradare 5-MeO-DMT prezente într-o mostră împărţită la cantitatea de 5-MeO-DMT plus produsele de degradare 5-MeO-DMT prezente în mostră, înmulţită cu 100%, adică, (Suma cantităţilor tuturor produselor de degradare 5-MeO-DMT prezente în mostră) / ((Cantitatea de 5-MeO-DMT prezentă în mostră) + (Suma cantităţilor tuturor produselor de degradare 5-MeO-DMT prezente în mostră)) x 100%.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „impuritate» se referă la compuşi nedoriţi care contaminează o mostră de 5-MeO-DMT (sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia). Impurităţile pot fi conţinute în materia primă înainte de formarea aerosolilor sau pot fi produse de degradare.
Termenul „puritate» se referă la 100% minus procentajul tuturor produselor de degradare 5-MeO-DMT şi al tuturor celorlalte impurităţi prezente, adică, (100% - (Suma cantităţilor tuturor produselor de degradare 5-MeO-DMT prezente + Suma cantităţilor tuturor celorlalte impurităţi prezente) / (Cantitatea de 5-MeO-DMT prezentă + Suma cantităţilor tuturor produselor de degradare 5-MeO-DMT prezente + Suma cantităţilor tuturor celorlalte impurităţi prezente) x 100%.
Termenul „diametru aerodinamic median de masă» (MMAD), este diametrul la care 50% din particulele prezente într-un aerosol sunt mai mari decât acest diametru calculat, şi 50% sunt mai mici.
Termenul „densitate de masă a particulelor de aerosoli» se referă la masa particulelor de aerosoli pe unitate de volum de aerosol.
Termenul „viteză de formare a particulelor de aerosoli» se referă la masa aerosolizată de 5-MeO-DMT pe unitate de timp de aerosolizare.
Aspecte ale invenţiei
Prezenta invenţie este direcţionată spre metode îmbunătăţite pentru tratamentul tulburărilor mentale, în particular a tulburării depresive majore, a tulburării depresive persistente, a tulburării de anxietate, a tulburării de stres posttraumatic, a tulburării corporale dismorfice, a tulburării obsesiv-compulsive, a tulburării de alimentaţie şi a abuzului de substanţe psihoactive, cuprinzând administrarea către un pacient cum s-a definit aici, a unei cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Tratamentul acestor tulburări include, dar nu este limitat la, utilizarea de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la pacienţi cum s-a definit aici, cu o astfel de tulburare şi gândire suicidală. Tratamentul acestor tulburări include specific utilizarea de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la pacienţi cum s-a definit aici, cu o formă rezistentă la tratament a unei respective tulburări. Aşa cum s-a utilizat în contextul din prezenta invenţie,
„rezistenţa la tratament» este definită pentru tulburarea depresivă majoră şi tulburarea depresivă persistentă ca lipsa unei îmbunătăţiri adecvate la cel puţin două cursuri adecvate de terapie farmacologică în episoadele curente de depresie, pentru tulburarea de anxietate, tulburarea de stres posttraumatic, tulburarea corporală dismorfică şi tulburarea obsesiv-compulsivă ca lipsa a unei îmbunătăţiri adecvate la cel puţin un curs adecvat de terapie farmacologică şi la cel puţin un curs adecvat de psihoterapie, şi pentru tulburarea de alimentaţie şi abuzul de substanţe psihoactive ca lipsa unei îmbunătăţiri adecvate după cel puţin un curs adecvat de psihoterapie cu sau fără terapie farmacologică. Evaluarea în termeni de răspuns clinic dacă o îmbunătăţire este adecvată şi dacă un curs terapeutic este adecvat, este realizată în termeni de regim, doză, durată, şi conformitate. Adecvabilitatea este evaluată şi documentată de către un medic sau psiholog utilizând un set definit de criterii şi nu este suficient ca pacientul însuşi să considere că un curs terapeutic anterior nu a fost adecvat sau că el nu a răspuns la acesta în mod adecvat. Adecvabilitatea poate fi evaluată retrospectiv şi prospectiv.
Tratamentul pacienţilor cu tulburare de anxietate include, dar nu este limitat la, pacienţii cu tulburare de panică, cu tulburări de anxietate fobică, cu tulburare de anxietate socială şi tulburare de anxietate generalizată. Tratamentul pacienţilor cu tulburare de alimentaţie include, dar nu este limitat la, anorexie nervoasă, bulimie nervoasă şi tulburare de alimentaţie cu înfulecare. Tratamentul pacienţilor cu abuz de substanţe include, dar nu este limitat la, pacienţii cu tulburări legate de alcool, cu tulburări legate de opioide, tulburări legate de sedative, hipnotice, sau tulburări legate de anxiolitice, tulburări legate de cocaină, alte tulburări legate de stimulente şi dependenţa de nicotină.
Tulburările tratate preferabil în conformitate cu invenţia sunt tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea obsesiv-compulsivă şi anorexia nervoasă incluzând formele rezistente la tratament ale acestora. Tulburarea cel mai preferabil tratată în conformitate cu invenţia este tulburarea depresivă majoră incluzând forma rezistentă la tratament a acesteia, şi incluzând pacienţii cu tulburare derpresivă majoră având gândire suicidală.
Într-o realizare, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare mentală, în particular cu tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă persistentă, tulburare de anxietate, tulburare de stres posttraumatic, tulburare corporală dismorfică, tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de alimentaţie şi abuz de substanţe psihoactive, incluzând forma rezistentă la tratamenta acestor tulburări, şi incluzând aceste tulburări asociate cu gândirea suicidală, este în intervalul de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 25 mg, sau orice cantitate din intervalul de aici, preferabil de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 20 mg, mai preferabil de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg. Cantităţile specifice utile sunt de exemplu de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. Pacienţii pot fi de asemenea trataţi cu o doză echimolară de sare acceptabilă farmaceutic de 5-MeO-DMT. De observat că în această descriere, când intervalele sunt stabilite, cum ar fi „de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 25 mg», inventatorul are în vedere toate valorile discrete din acel interval, dintre care unele sunt menţionate în mod specific, dar nu toate - pur şi simplu în scopul conciziei.
În realizările preferate, metodele îmbunătăţite pentru tratamentul unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare mentală, în particular cu o tulburare depresivă majoră, cu o tulburare depresivă persistentă, cu o tulburare de anxietate, cu o tulburare de stres posttraumatic, cu o tulburare corporală dismorfică, cu o tulburare obsesiv-compulsivă, cu o tulburare de alimentaţie şi cu abuz de substanţe psihoactive, incluzând o formă rezistentă la tratament a acestor tulburări, şi incluzând aceste tulburări asociate cu gândirea suicidală, cu o cantitate eficientă terapeutic de 5-MeO-DMT, cuprind apariţia unui răspuns clinic la nu mai târziu de aproximativ 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT.
În realizările preferate, metodele îmbunătăţite pentru tratamentul unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare mentală, în particular cu o tulburare depresivă majoră, cu o tulburare depresivă persistentă, cu o tulburare de anxietate, cu o tulburare de stres posttraumatic, cu o tulburare corporală dismorfică, cu o tulburare obsesiv-compulsivă, cu o tulburare de alimentaţie şi cu abuz de substanţe psihoactive, incluzând o formă rezistentă la tratament a acestor tulburări, şi incluzând aceste tulburări asociate cu gândirea suicidală, cu o cantitate eficientă terapeutic de 5-MeO-DMT, cuprind persistenţa unui răspuns clinic, incluzând un răspuns clinic care a avut loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT, până la cel puţin aproximativ 6 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT, preferabil până la cel puţin aproximativ 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT, mai preferabil până la cel puţin aproximativ 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT.
În realizările preferate, metodele îmbunătăţite pentru tratamentul unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare mentală, în particular o tulburare depresivă majoră, o tulburare depresivă persistentă, o tulburare de anxietate, o tulburare de stres posttraumatic, o tulburare corporală dismorfică, o tulburare obsesiv-compulsivă, o tulburare de alimentaţie şi abusul de substanţe psihoactive, incluzând o formă rezistentă la tratament a acestor tulburări, şi incluzând aceste tulburări asociate cu gândirea suicidală, cu o cantitate eficientă terapeutic de 5-MeODMT, cuprind administrarea a mai mult de o singură doză de 5-MeO-DMT.
Într-o realizare preferată, această mai mult de o singură doză de 5-MeO-DMT este administrată unui pacient în unul sau mai multe blocuri de tratament, fiecare bloc constând din
2 până la 7 administrări, cu nu mai puţin de aproximativ 1 oră şi nu mai mult de aproximativ 24 ore între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament, şi nu mai puţin de aproximativ 6 zile între sfârşitul unui bloc de tratament şi începutul următorului bloc de tratament.
Într-o realizare chiar mai preferată, această mai mult de o singură doză de 5-MeO-DMT este administrată unui pacient în unul sau mai multe blocuri de tratament, fiecare bloc constând din 1 până la 3 administrări, cu aproximativ 24 ore între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament, şi nu mai puţin de aproximativ 6 zile între sfârşitul unui bloc de tratament şi începutul următorului bloc de tratament.
Într-o cea mai preferată realizare, această mai mult de o singură doză de 5-MeO-DMT este administrată unui pacient în unul sau mai multe blocuri de tratament, fiecare bloc constând din 1 până la 3 administrări, cu aproximativ 2 până la 4 ore între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament, şi nu mai puţin de aproximativ 6 zile între sfârşitul unui bloc de tratament şi începutul următorului bloc de tratament.
Într-o realizare, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual în fiecare dintre administrări şi în fiecare dintre blocurile de tratament, este constantă pentru acel pacient individual şi este selectată dintre aproximativ 1 mg până la aproximativ 25 mg, preferabil de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 20 mg, mai preferabil de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg. Cantităţile specifice utile sunt de exemplu de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg.
Într-o realizare preferată, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare în fiecare bloc de tratament, şi apoi creşte cu fiecare administrare ulterioară în fiecare bloc de tratament până când se atinge prima dintre 20 mg sau sunt administrate toate administrările din acel bloc de tratament.
Într-o realizare chiar mai preferată, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare în fiecare bloc de tratament, şi apoi creşte cu fiecare administrare ulterioară în fiecare bloc de tratament până când se obţine prima dintre 20 mg sau se administrează toate administrările din acel bloc de tratament sau pacientul a experimentat o experienţă psihedelică de vârf sau medicul supraveghetor a decis că, creşteri suplimentare ale dozei sunt necorespunzătoare pe baza efectelor secundare observate.
Pentru realizările unde cantitatea de dozare creşte pentru administrări ulterioare, cantitatea de dozare pentru următoarea administrare este determinată prin adăugarea a aproximativ 2 mg până la aproximativ 10 mg, preferabil a aproximativ 4 mg până la aproximativ 8 mg, cel mai preferabil de aproximativ 6 mg, la cantitatea de dozare administrată anterior. De exemplu, dacă cantitatea de dozare din prima administrare a fost de 6 mg şi creşterea cantităţii de dozare este de 6 mg, în afară de cazul când a fost atins unul dintre criteriile de oprire menţionate anterior, atunci cantitatea de dozare de la cea de a doua administrare va fi de 12 mg. Preferabil, cantitatea de dozare pentru cea de a treia administrare va fi de 18 mg.
Într-o realizare preferată, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual în fiecare bloc de tratament, este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18 mg.
Într-o realizare suplimentară preferată, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare a primului bloc de tratament, şi apoi creşte cu fiecare administrare ulterioară în acel prim bloc de tratament până când este obţinută prima dintre 20
mg sau au fost administrate toate administrările din acel bloc de tratament sau pacientul a experimentat o experienţă psihedelică de vârf sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare, pe baza efectelor secundare observate, cu acel cel mai mare dozaj din acel prim bloc de tratament fiind utilizat ca dozaj pentru toate blocurile de tratament şi administrările ulterioare din acele blocuri de tratament ulterioare. De exemplu, dacă cel mai mare dozaj din primul bloc de tratament a fost de 18 mg deoarece pacientul a experimentat o experienţă psihedelică de vârf la acea doză, atunci dozajul pentru toate blocurile de tratament şi administrările ulterioare din acele blocuri de tratament ulterioare va fi de 18 mg.
Într-o cea mai preferată realizare, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare a primului bloc de tratament, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare a primului bloc de tratament, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare a primul bloc de tratament, cu cel mai mare dozaj din acel prim bloc de tratament fiind utilizat ca dozaj pentru toate blocurile de tratament şi administrările ulterioare în acele blocuri de tratament ulterioare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare din primul bloc de tratament sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18
mg.
Se înţelege că o sare acceptabilă farmaceutic de 5-MeO-DMT poate fi de asemenea utilizată în toate regimurile de dozare de mai sus, şi că, cantităţile de masă adecvate ale unei săruri care urmează să fie administrată pot fi calculate din cantităţile de masă declarate ale bazei libere, presupunând că sunt utilizate cantităţi echimolare.
În conformitate cu invenţia, 5-MeO-DMT nu este administrat preferabil împreună cu un inhibitor al MAO.
Apariţia unei „experienţe psihedelice de vârf» la un pacient poate fi identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitatea) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit cu 30 de articole (MEQ30) (cum s-a descris în Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90; scorul articolelor prezentate în Exemplul 4).
Apariţia unei „experienţe psihedelice de vărf» la un pacient poate fi de asemenea identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stărilor de conştiinţă modificate (ASC) (cum s-a descris în Roseman L şi colab., Front Pharmacol. 2018; 8:974).
Apariţia unei „experienţe psihedelice de vârf» la un pacient poate fi de asemenea identificată prin obţinerea unui scor de cel puţin 75 în scorul total al chestionarului de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ), care mediază scorurile răspunsurilor de la pacient de la 0 până la 100 pentru următoarele trei întrebări: 1. Cât de intensă a fost experienţa; 2. În ce măsură v-aţi pierdut controlul; 3. Cât de profundă (adică adâncă şi semnificativă) a fost experienţa?
Cantitatea eficientă terapeutic de 5-MeO-DMT este administrată prin inhalare, prin administrare nazală, prin administrare bucală sau prin administrare sublinguală. Administrarea pe aceste căi poate asigura un debut de acţiune rapid. O cale cea mai preferată de administrare, este administrarea prin inhalare. Preferabil, inhalarea unei cantităţi eficiente terapeutic de 5MeO-DMT are loc într-o singură respiraţie.
Pentru administrarea nazală, 5-MeO-DMT poate fi utilizată ca substanţă pură sau sub forma unei formulări pentru administrare nazală, ale cărei exemple sunt cunoscute în domeniu. Pentru administrarea nazală, 5-MeO-DMT poate fi utilizată ca sare acceptabilă farmaceutic sau sub forma unei formulări a unei săruri acceptabile farmaceutic. Exemplele de dispozitive adecvate sunt cunoscute în domeniu.
Administrarea bucală sau administrarea sublinguală utilizează 5-MeO-DMT ca atare sau sub formă de formulări, de exemplu, tablete, filme, pulverizatoare, creme, ale căror exemple sunt cunoscute în domeniu. Administrarea bucală sau administrarea sublinguală se pot baza de asemenea pe o sare acceptabilă farmaceutic de 5-Meo-DMT ca atare, sau sub formă de formulări, de exemplu, tablete, filme, pulverizatoare, creme, după cum este cunoscut în general în domeniu.
Administrarea este în particular prin inhalarea unui aerosol. Un astfel de aerosol cuprinde
(a) un gaz acceptabil farmaceutic; (b) particule de aerosoli de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină
(5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în care aerosolul are o densitate de masă a particulei de aerosol de la aproximativ 0,5 mg/l până la aproximativ 12,5 mg/l, preferabil de la aproximativ 1,3 mg/l până la aproximativ 10 mg/l, în particular de la aproximativ 2 mg/l până la aproximativ 9 mg/l. Gazul acceptabil farmaceutic este preferabil aerul.
Particulele de aerosoli conţin preferabil mai puţin de 1% din masă impurităţi, în particular mai puţin de 0,5% din masă impurităţi. Ele conţin suplimentar preferabil mai puţin de 0,5% din masă produse de degradare 5-MeO-DMT, în particular mai puţin de 0,2% din masă produse de degradare 5-MeO-DMT care rezultă dintr-o modificare chimică a 5-MeO-DMT ca rezultat al unei reacţii chimice în timpul formării aerosolilor.
Într-un alt aspect preferat, aerosolii constau în mod esenţial din (a) aer; (b) particule de aerosoli de 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Particulele de aerosoli conţin preferabil 5-MeO-DMT sub formă de bază liberă.
Aerosolul este caracterizat preferabil printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 3 microni şi mai mare de 0,1 microni, în particular printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 2 microni şi mai mare de 0,1 microni.
Aerosolul poate fi format prin a) expunerea unui strat subţire de 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acesteia, configurat pe un suport solid, la energie termică, şi b) trecerea aerului peste stratul subţire de 5-MeO-DMT pentru a produce particule de aerosoli. Stratul subţire poate avea o grosime mai mică de aproximativ 10 µm, în particular mai mică de aproximativ 7,5 µm. El poate avea o grosime în intervalul de la aproximativ 0,1 µm până la aproximativ 10 µm, în particular în intervalul de la aproximativ 0,3 µm până la aproximativ 7,5 µm.
Stratul subţire de 5-MeO-DMT, configurat pe un suport solid, poate fi expus la energie termică prin aerul care trece peste stratul subţire. Alternativ, stratul subţire de 5-MeO-DMT, configurat pe un suport solid, poate fi expus la energie termică prin suportul solid.
Aerul care trece peste stratul subţire poate avea o temperatură în intervalul de la aproximativ 180°C până la aproximativ 260°C. Aerul care trece peste stratul subţire poate avea în particular o temperatură de aproximativ 210°C şi trece peste stratul subţire la o viteză de aproximativ 12 l/min pe o durată de aproximativ 15 secunde.
Particulele de aerosoli pot fi conţinute într-un volum egal sau mai mic de aproximativ 3 litri, în particular într-un volum de aproximativ 2 până la aproximativ 3 litri. Aerosolii sunt în particular pentru utilizare în terapie. Ei sunt livraţi preferabil unui pacient printr-o singură inhalare.
Prezenta invenţie se concentrază asupra furnizării de 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabieă farmaceutic a acesteia într-o formă adecvată pentru inhalare într-un context medical. Invenţia furnizează în particular 5-MeO-DMT şi săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia sub formă de aerosoli. Aceşti aerosoli au o densitate adecvată a masei particulei de aerosoli, astfel încât o doză eficientă terapeutic de aerosoli poate fi administrată unui pacient printr-o singură inhalare.
Aerosolii utili în prezenta invenţie pot fi formaţi utilizând energia termică. Când se utilizează energia termică pentru a forma un aerosol dintr-un compus, este foarte dificil de predictat ce condiţii sunt adecvate pentru aerosolizarea sigură, eficientă şi predictibilă, în particular dacă aerosolii trebuie să fie utilizaţi pentru livrarea sistemică a acelui compus la un pacient prin plămâni. Variabilele relevante în acest context includ a) doza compusului, b) starea morfologică în care acel compus este făcut disponibil pentru aerosolizare (de exemplu în formă cristalină, sau sub formă de strat subţire), c) cantitatea de energie termică la care este expus compusul (definită prin temperatură şi durata de expunere), şi d) volumul de aer introdus pentru a crea aerosolul (definit prin debit şi durata debitului de aer).
Prezenta invenţie se concentrează asupra furnizarii compoziţiilor şi metodelor pentru livrarea sistemică sigură, eficientă şi predictibilă a 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acesteia la un pacient prin inhalare. „Sigură» înseamnă că particulele de aerosoli vor conţine numai o foarte mică cantitate de impurităţi şi produse de degradare 5-MeO-DMT, „eficientă» înseamnă că dozajul este aerosolizat într-o măsură definită şi preferabil aproape complet sau complet, că aerosolul are proprietăţile fizice dorite pentru livrarea de 5-MeO-DMT sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acesteia sistemic prin plămâni în principal prin absorbţie în alveolele pulmonare, şi că aerosolii pot fi inhalaţi de către pacient printr-o singură inhalare (adică, într-o singură respiraţie profundă), şi „predictibilă» înseamnă că nu ar trebui să existe aproape nici una sau nici o variabilitate în cantitatea de produse de degradare, în măsura de aerosolizare, şi în proprietăţile fizice ale aerosolilor.
Un aerosol adecvat poate fi obţinut prin a) furnizarea cantităţilor eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT ca strat subţire, pe un suport solid, b) expunerea stratului subţire de 5-MeO-DMT la temperaturi controlate ridicate pe o durată scurtă de timp, şi c) furnizarea unei cantiăţi controlate de aer astfel încât să se formeze un aerosol.
O compoziţie pentru livrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT poate cuprinde un aerosol, în care aerosolul este format prin a) expunerea unui strat subţire de 5MeO-DMT, configurat pe un suport solid, la energie termică, şi b) trecerea aerului peste stratul subţire de 5-MeO-DMT; în care respectivul aerosol are una sau mai multe din următoarele caracteristici: 1) conţine particule de aerosoli care sunt caracterizate printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 3 microni, 2) conţine particule de aerosoli care sunt caracterizate prin mai puţin de 1% din masă impurităţi şi mai puţin de 0,5% produse de degradare 5-MeO-DMT, 3) poate fi livrat unui pacient printr-o singură inhalare.
Generarea de particule de aerosoli caracterizate printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 3 microni, cu mai puţin de 1% din masă impurităţi şi mai puţin de 0,5% din masă produse de degradare ale medicamentului 5-MeO-DMT, într-un volum de aerosoli care poate fi livrat unui pacient printr-o singură inhalare, este obţinută prin definirea a) cantităţii de dozare de 5-MeO-DMT conţinută în stratul subţire de 5-MeO-DMT, b) grosimii stratului subţire de 5-MeO-DMT, c) energiei termice la care este expus stratul subţire de 5-MeO-DMT (definită prin temperatură şi durata de expunere), şi d) cantităţii totale de aer care trece peste stratul subţire de 5-MeO-DMT (definit prin debitul de aer şi durata debitului de aer).
Preferabil, stratul subţire de 5-MeO-DMT este expus la energie termică prin aerul care trece peste stratul subţire, caz în care acel aer este încălzit. Aerul încălzit care trece peste stratul subţire poate avea o temperatură în intervalul de la aproximativ 180°C până la aproximativ 260°C. Aerul care trece peste stratul subţire poate avea în particular o temperatură de aproximativ 210°C.
Alternativ, stratul subţire de 5-MeO-DMT este expus la energie termică prin suportul solid, caz în care aerul care trece peste stratul subţire nu este încălzit, dar este încălzit suportul solid. Suportul solid încalzit poate avea o temperatură în intervalul de la aproximativ 180°C până la aproximativ 420 °C.
Preferabil 5-MeO-DMT utilizată pentru formarea stratului subţire, pe suportul solid, este extrem de pură, cu o puritate de cel puţin 99%, preferabil de cel puţin 99,5%.
Preferabil cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT conţinută în stratul subţire de 5-MeODMT, configurat pe suportul solid, este de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 25 mg, preferabil de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 20 mg, mai preferabil de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg. Cantităţile specifice utile sunt, de exemplu, de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. Cantităţile specifice preferate sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18 mg.
Suporturile solide, pe care sunt prevăzute 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pot avea o varietate de forme. Exemple de astfel de forme includ, fără limitare, cilindri cu mai puţin de 1,0 mm în diametru, cutii cu mai puţin de 1,0 mm grosime şi practic orice formă străbătută de pori mici (de exemplu, de dimensiune mai mică de 1,0 mm). Preferabil, suporturile solide asigură un raport mare între suprafaţă şi volum (de exemplu, mai mare de 100 pe metru) şi un raport mare între suprafaţă şi masă (de exemplu, mai mare de 1 cm2 pe gram).
Un suport solid de o anumită formă poate fi de asemenea transformat într-o altă formă cu proprietăţi diferite. De exemplu, o foaie plată de 0,25 mm grosime are un raport între suprafaţă şi volum de aproximativ 8.000 pe metru. Rularea foii într-un cilindru gol cu diametrul de 1 cm produce un suport care păstrează raportul mare dintre suprafaţă şi masă al foii originale, dar are un raport mai scăzut între suprafaţă şi volum (aproximativ 400 pe metru).
Pentru a construi suporturile solide, este utilizat un număr de diferite materiale. Clasele de astfel de materiale includ, fără limitare, metale, materiale anorganice, materiale carbonice şi polimeri. Următoarele sunt exemple de clase de materiale: aluminiu, argint, aur, oţel inoxidabil, cupru şi tungsten; silicat, sticlă, siliciu şi alumină; grafit, atomi poroşi de carbon, fire de carbon şi pâsle de carbon; politetrafluoroetilen şi polietilen glicol. Sunt utilizate de asemenea combinaţii de materiale şi variante acoperite de materiale.
Acolo unde aluminiul este utilizat ca suport solid, folia de aluminiu este un material adecvat. Exemplele de materiale pe bază de silicat, alumină şi siliciu includ silicat amforos S5631 (Sigma, St. Louis, Mo.), BCR171 (o alumină cu o arie definită a suprafeţei mai mare de 2 m2/g de la Aldrich, St. Louis, Mo.) şi caşetă de siliciu aşa cum s-a utilizat în industria semiconductorilor. Firele şi pâslele de carbon sunt disponibile de la American Kynol, Inc., New York, N.Y.
Preferabil grosimea stratului subţire de 5-MeO-DMT, configurat pe suportul solid, este mai mică de aproximativ 10 µm, în particular mai mică de aproximativ 7,5 µm. El poate avea o grosime în intervalul de la aproximativ 0,1 µm până la aproximativ 10 µm, în particular în intervalul de la 0,3 µm până la 7,5 µm.
Preferabil cantitatea totală de aer care trece peste stratul subţire de 5-MeO-DMT este definită printr-un debit între aproximativ 6 litri pe minut şi aproximativ 40 litri pe minut, preferabil între aproximativ 8 litri pe minut şi aproximativ 16 litri pe minut şi durata debitului de aer este aleasă astfel încât volumul total de aerosoli să nu depăşească aproximativ 3 litri, să fie preferabil între aproximativ 2 litri şi 3 litri. De exemplu, la un debit de aer de aproximativ 6 litri pe minut, durata debitului de aer ar trebui să fie mai mică de aproximativ 30 secunde. Un debit de aer specific, util, şi durata, sunt de aproximativ 12 litri pe minut şi de aproximativ 15 secunde, conducând la un volum de aerosoli de aproximativ 3 litri. Un alt debit de aer specific, util, şi durata, sunt de 10 litri pe minut şi de aproximativ 15 secunde, conducând la un volum de aerosoli de aproximativ 2,5 litri. Un alt debit de aer specific, util, şi durata, sunt de 8 litri pe minut şi de aproximativ 15 secunde, conducând la un volum de aerosoli de aproximativ 2 litri. Un alt debit de aer specific, util, şi durata, sunt de 10 litri pe minut şi de aproximativ 12 secunde, conducând la un volum de aerosoli de aproximativ 2 litri.
Viteza de formare a aerosolilor este mai mare de 0,1 mg/sec.
Aerosolul are o densitate de masă a particulei de aerosoli de aproximativ 0,5 mg/l până la aproximativ 12,5 mg/l, preferabil de la aproximativ 1,3 mg/l până la aproximativ 10 mg/l, în particular de la aproximativ 2 mg/l până la aproximativ 9 mg/l.
Particulele de aerosoili de 5-MeO-DMT sunt caracterizate printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 3 microni şi mai mare de 0,1 microni, preferabil mai mic de 2,5 microni şi mai mare de 0,1 microni, cel mai preferabil mai mic de 2 microni şi mai mare de 0,1 microni.
Particulele de aerosoli de 5-MeO-DMT sunt caracterizate prin mai puţin de 1% din masă impurităţi, preferabil prin mai puţin de 0,5% din masă impurităţi. Particulele de aerosoli de 5MeO-DMT sunt caracterizate prin mai puţin de 0,5% din masă produse de degradare 5-MeODMT, preferabil prin mai puţin de 0,2% din masă produse de degradare 5-MeO-DMT.
O compoziţie pentru livrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de 5-MeO-DMT poate cuprinde un aerosol, în care aerosolul este format prin a) expunerea unei cantităţi de dozare de 12 mg de 5-MeO-DMT, configurată ca strat subţire cu mai puţin de 5 microni grosime pe un suport solid, până la o temperatură de 210°C, prin care trece aer încălzit peste stratul subţire pe o durată de 15 secunde; în care respectivul aerosol are una sau mai multe din următoarele caracteristici: 1) el conţine particule de aerosoli care sunt caracterizate printr-un diametru aerodinamic median de masă mai mic de 3 microni, 2) el conţine particule de aerosoli care sunt caracterizate prin mai puţin de 1% impurităţi şi mai puţin de 0,5% din masă produse de degradare 5-MeO-DMT, 3) el poate fi livrat unui pacient printr-o singură inhalare.
O persoană calificată, cunoscând caracteristicile aerosolilor şi condiţiile de aerosolizare definite în prezenta invenţie, poate identifica dispozitive sau sisteme de vaporizare adecvate, care conduc la caracteristicile necesare aerosolilor. Exemplele de astfel de dispozitive sau sisteme adecvate de vaporizare includ de exemplu sistemul de vaporizare Volcano Medic cu capsulele de dozare asociate cu tampon de picurare (Storz & Bickel, Germania; cum s-a divulgat în, de exemplu, EP 0 933 093 B1, şi EP 1 884 254 B1 şi design-ul comunitar înregistrat 003387299-0001) şi dispozitivul Staccato (Alexza Pharmaceuticals, Mountain View, SUA; cum s-a divulgat de exemplu în US 7.458.374 B2, US 9.370.629 B2 şi US 9.687.487 B2).
Aerosolii generaţi pot fi colectaţi într-un balon şi inhalaţi de către pacient din balon.
Pacientul poate primi de asemenea intervenţii psihoterapeutice.
Într-o realizare specifică, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de o formă rezistentă la tratament a tulburării depresive majore. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de asemenea de gândire suicidală cu intenţie de acţiune, şi el poate fi considerat la risc iminent de sinucidere. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare depresivă majoră, este în intervalul de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg, şi este administrată prin inhalare. Cantităţile specifice utile specific de 5-MeO-DMT în această realizare specifică sunt, de exemplu, de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. Pacienţii pot fi de asemenea trataţi cu o doză echimolară dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a 5-MeO-DMT.
Într-o realizare specifică, boala care trebuie tratată este tulburare depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de o formă rezistentă la tratament a tulburării depresive majore. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de asemenea de gândire suicidală cu intenţia de acţiona, şi el poate fi considerat la risc iminent de sinucidere. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare depresivă majoră, este în intervalul de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg, şi este administrată prin inhalare. Cantităţile specifice utile de 5-MeO-DMT în această realizare specifică sunt, de exemplu, de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. În această aceeaşi realizare specifică, un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorului MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivul scor înainte de administrarea de 5-MeO-DMT, sau un răspuns clinic aşa cum s-a evaluat la cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorurile CGI-I sau PGI-I, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT.
Într-o realizare specifică boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de o formă rezistentă la tratament de tulburare depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de asemenea de gândire suicidală cu intenţia de acţionare, şi el poate fi considerat la risc iminent de sinucidere. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare depresivă majoră, este în intervalul de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg, şi este administrată prin inhalare. Cantităţile specifice utile de 5-MeO-DMT în această realizare specifică sunt, de exemplu, de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. În această aceeaşi realizare specifică, o recidivă a simptomelor tulburării depresive, aşa cum sa evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT.
Într-o realizare specifică, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de o forma rezistentă la tratament a tulburării depresive majore. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de asemenea de găndire suicidală, cu intenţia de acţiune, şi el poate fi considerat la risc iminent de sinucidere. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient, cum s-a definit aici, cu o tulburare depresivă majoră, este în intervalul de la aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg, şi este administrată prin inhalare. Cantităţile specifice utile de 5-MeO-DMT în această realizare specifică sunt, de exemplu, de aproximativ 4 mg, de aproximativ 6 mg, de aproximativ 8 mg, de aproximativ 10 mg, de aproximativ 12 mg, de aproximativ 14 mg, de aproximativ 16 mg, de aproximativ 18 mg, şi de aproximativ 20 mg. În această aceeaşi realizare specifică, un răspuns clinic aşa cum s-a evaluat prin cel puţin o îmbunătăţire de 50% a scorului MADRS sau HAM-D în comparaţie cu respectivul scor înainte de administrarea de 5-MeO-DMT, sau un răspuns clinic aşa cum s-a evaluat la cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorurile CGI-I sau PGI-I, incluzând un răspuns clinic care a avut loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT, persistă până la cel puţin aproximativ 6 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT, preferabil până la cel puţin aproximativ 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT, mai preferabil până la cel puţin aproximativ 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT.
Într-o realizare specifică, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare a primului bloc de tratament, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare, pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare a primului bloc de tratament, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare a primului bloc de tratament, cu cel mai mare dozaj din acel prim bloc de tratament fiind utilizat ca dozaj pentru toate blocurile de tratament şi administrările ulterioare în acele blocuri de tratament ulterioare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare în primul bloc de tratament sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18
mg. În această aceeaşi realizare specifică, intervalul între fiecare administrare în primul bloc de tratament este de aproximativ 3 ore. În această aceeaşi realizare specifică, 5-MeO-DMT este administrată prin inhalare. În această aceeaşi realizare specifică, apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului experienţei mistice, revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) (cum s-a descris în Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) sau prin obţinerea unui scor total al chestionarului de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ) de cel puţin 75.
Într-o realizare specifică suplimentară, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual în fiecare bloc de tratament este selectată dintre aproximativ
2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare, pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare în primul bloc de tratament sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18 mg. În această aceeaşi realizare specifică, intervalul între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament este de aproximativ 3 ore şi intervalul între sfârşitul unui bloc de tratament şi începutul următorului bloc de tratament este de aproximativ 6 zile. În această aceeaşi realizare specifică, 5-MeO-DMT este administrată prin inhalare. În această aceeaşi realizare specifică, apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) a chestionarului de experienţă mistică revizuit cu 30 de articole (MEQ30) (cum s-a descris în Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) sau prin obţinerea unui scor total la chestionarul de experienţă psihedelic de vârf (PPEQ) de cel puţin 75.
Într-o realizare specifică, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră rezistentă la tratament. În această aceeaşi realizare specifică, pacientul poate suferi de gândire suicidală cu intenţie de acţiune, şi el poate fi considerat la risc iminent de sinucidere. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare a primului bloc de tratament, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare, pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare a primului bloc de tratament, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare a primului bloc de tratament, cu cel mai mare dozaj în acel prim bloc de tratament fiind utilizat ca dozajul pentru toate blocurile de tratament şi administrările ulterioare din acele blocuri de tratament ulterioare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare din primul bloc de tratament sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18
mg. În această aceeaşi realizare specifică, intervalul între fiecare administrare în primul bloc de tratament este de aproximativ 3 ore. În această aceeaşi realizare specifică, 5-MeO-DMT este administrată prin inhalare. În această aceeaşi realizare specifică, apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) (cum s-a descris în Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) sau prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ).
Într-o realizare suplimentară specifică, boala care trebuie tratată este tulburarea depresivă majoră rezistentă la tratament. În această aceeaşi realizare specifică, cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT administrată unui pacient individual în fiecare bloc de tratament este selectată dintre aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru prima administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf în acel bloc de tratament sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei este necorespunzătoare, pe baza efectelor secundare observate, la un dozaj selectat dintre aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru cea de a doua administrare, şi de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru cea de a treia administrare. Cantităţile specifice utile pentru prima, cea de a doua şi cea de a treia administrare în primul bloc de tratament sunt de exemplu de aproximativ 6 mg, de aproximativ 12 mg, şi de aproximativ 18 mg. În această aceeaşi realizare specifică, intervalul între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament este de aproximativ 3 ore şi intervalul între sfârşitul unui bloc de tratament şi începutul următorului bloc de tratament este de aproximativ 6 zile. În această aceeaşi realizare specifică, 5-MeO-DMT este administrată prin inhalare. În această aceeaşi realizare specifică, apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) (cum s-a descris în Barrett FS, J Psychopharmacol.
2015;29(11):1182-90) sau prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ).
Realizări
Realizările specifice din prezenta invenţie sunt listate mai jos.
Se subliniază că realizările şi revendicările care descriu faptul că un răspuns clinic a) are loc nu mai târziu de un moment de timp specificat, b) persistă până la cel puţin un moment de timp specificat, sau c) este prezent la un moment de timp specificat „după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia», includ, prin dependenţele de alte realizări şi revendicări, astfel de realizări şi revendicări unde a) „ultima administrare» este de fapt prima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, şi b) „ultima administrare» este de fapt administrarea de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, unde pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf, care poate fi prima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, dar poate fi de asemenea o administrare mai târzie de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la o doză mai ridicată decât prima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Realizări în legătură cu tratamentul tulburării depresive majore
1. 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratarea unui pacient care este diagnosticat cu tulburare depresivă majoră de către un profesionist autorizat în conformitate cu practica medicală acceptată. 2. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 1, în care tulburarea este diagnosticată în conformitate cu manualul de diagnoză şi statistică al tulburărilor mentale - ediţia a cincea (DSM-5) publicat de Asociaţia Psihiatrică Americană. 3. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 sau 2, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră moderată sau severă, cum s-a indicat printr-un scor de 20 sau mai mare pe scala de notare a depresiei Montgomery-Åsberg (MADRS) sau printr-un scor de 17 sau mai mare pe scala de notare a depresiei Hamilton cu 17 articole (HAM-D). 4. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 3, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră severă, cum s-a indicat printr-un scor MADRS de 35 sau mai mare sau printr-un scor HAM-D de 25 sau mai mare. 5. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 4, în care pacientul este diagnosticat cu o formă de tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament. 6. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 5, în care pacientul suferă în plus de gândire suicidală. 7. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 6, în care pacientul suferă de gândire suicidală cu intenţie de acţiune. 8. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 7, în care pacientul este la risc iminent de sinucidere. 9. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 8, în care 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate la o doză sau într-un regim de dozare care determină pacientul să experimenteze o experienţă psihedelică de vârf. 10. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 9, în care este administrat un dozaj de aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg de 5-MeO-DMT, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 11. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 9, în care este administrat un dozaj de aproximativ 6 mg; sau de aproximativ 12 mg; sau de aproximativ 18 mg, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 12. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 10, în care 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate întrun primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în zero până la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară, în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf. 13. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 12, în care 5-MeO-DMT este administrată într-un dozaj de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru o primă administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru o a doua administrare, şi apoi crescută, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru o a treia administrare, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 14. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 13, în care primul dozaj de 5-MeO-DMT este de aproximativ 6 mg, cel de al doilea dozaj de 5-MeO-DMT este de aproximativ 12 mg, şi cel de al treilea dozaj de 5MeO-DMT este de aproximativ 18 mg; sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 15. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 12 până la 14, în care intervalul între două administrări nu este mai mic de 1 oră şi nu mai mare de 24 ore, cum ar fi de la aproximativ 2 până la 4 ore. 16. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 9 până la 15, în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) sau este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stărilor modificate de conştiinţă (ASC) sau este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). 17. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 16, în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). 18. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în oricare din realizările precedente, în care 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate prin inhalare. 19. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 18, în care 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate sub forma unui aerosol cuprinzând (a) un gaz acceptabil farmaceutic; (b) particule de aerosoli de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în care aerosolul are o densitate de masă a particulelor de aerosoli de la aproximativ 0,5 mg/l până la aproximativ 12,5 mg/l. 20. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 19 în care aerosolul este generat prin a) expunerea unui strat subţire de 5MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, configurat pe un suport solid, la energie termică, şi b) prin trecerea aerului peste stratul subţire pentru a produce particule de aerosoli. 21. 5-MeO-DMT pentru utilizare ca în realizările 18 până la 20, în care 5-MeO-DMT este utilizată sub formă de bază liberă. 22. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 18 până la 21, în care cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic care urmează să fie administrată pacientului este inhalată cu o singură respiraţie. 23. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 22, în care un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul de îmbunătăţire a impresiei generale clinice (CGI-I) sau în scorul de îmbunătăţire a impresiei generale a pacientului (PGI-I), are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 24. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 23, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 6 zile după ultima administrarea de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 25. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 24, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 26. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 25, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 27. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 26, în care un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 28. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 27, în care o remisie a sipmtomelor depresive, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 29. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 28, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% în scorurile MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 6 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 30. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 29, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% a scorurilor MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 7 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 31. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 30, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic cu 7, în ziua 7 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 32. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 31, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 33. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 32, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% în scorurile MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 14 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 34. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 33, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAMD egal sau mai mic cu 7, în ziua 14 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 35. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 34, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătaţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 36. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 35, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% a scorurilor MADRS sau HAM-D, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 28 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 37. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 36, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAMD egal sau mai mic de 7, în ziua 28 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 38. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 37, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în unul sau mai multe blocuri de tratament. 39. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 38, în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent. 40. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 38 până la 39, în care primul bloc de tratament implică administrarea de 5MeO-DMT sau de sare a acesteia cum s-a definit în realizările 9 până la 22. 41. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 38 până la 40, în care primul bloc de tratament implică 1 până la 7 administrări ale dozajului la care pacientul experimentează o experienţă de vârf, cu nu mai puţin de aproximativ 1 oră şi nu mai mult de aproximativ 24 ore între fiecare administrare. 42. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 38 până la 41, în care fiecare bloc de tratament implică 1 până la 7 administrări cu nu mai puţin de aproximativ 1 oră şi nu mai mult de aproximativ 24 ore între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament. 43. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 38 sau 42, în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică una sau mai multe administrări ale celui mai mare dozaj de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament. 44. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 37, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în două sau mai multe blocuri de tratament; în care în primul bloc de tratament de 5-MeO-DMT sau sare a acesteia este administrat într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în primul bloc de tratament în zero pâna la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară, în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf; în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale
(mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) sau este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stărilor de conştiinţă modificate (ASC); în care intervalul între două administrări în primul bloc de tratament nu este mai mic de aproximativ 1 oră şi nu mai mare de aproximativ 24 ore; în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică o singură administrare a celui mai mare dozaj de 5MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament; în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent.
45. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 37, în care 5-MeC-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în două sau mai multe blocuri de tratament; în care în primul bloc de tratament de 5-MeO-DMT sau de sare a acesteia este administrat într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în primul bloc de tratament în zero până la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf; în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ); în care intervalul între două administrări din primul bloc de tratament nu este mai mic de aproximativ 1 oră şi nu mai mare de aproximativ 24 ore; în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică o singură administrare a celui mai mare dozaj de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament; în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent (invenţia este definită prin revendicări).
Realizări în legătură cu tratamentul tulburării depresive majore cu gândire suicidală cu intenţie sau cu risc iminent de sinucidere.
1. 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratarea unui pacient care este diagnosticat cu tulburare depresivă majoră de către un profesionist autorizat în conformitate cu practica medicală acceptată, şi care are de asemenea gândire suicidală cu intenţie sau are risc iminent de sinucidere, aşa cum s-a diagnosticat de către un profesionist autorizat în conformitate cu practica medicală acceptată. 2. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 1, în care tulburarea este diagnosticată în conformitate cu manualul de diagnoză şi statistică a tulburarilor mentale - editia a cincea (DSM-5) publicat de Asociaţia de Psihiatrie Americană. 3. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 sau 2, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră moderată sau severă, cum s-a indicat printr-un scor de 20 sau mai mare pe scala de notare a depresiei Montgomery-Åsberg (MADRS) sau printr-un scor de 17 sau mai mare pe scala de notare a depesiei Hamilton, cu 17 articole (HAM-D) şi este considerată moderat suicidală, marcat suicidală, sever suicidală sau extrem de suicidală, pe baza scalei revizuite de severitate suicidală a impresiei generale clinice (CGI-SS-R). 4. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 3, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră severă, cum s-a indicat printr-un scor MADRS de 35 sau mai mare sau printr-un scor HAM-D de 25 sau mai mare şi este considerată marcată suicidal, sever suicidală sau extrem de suicidală pe baza scalei revizuite de severitate suicidală a impresiei generale clinice (CGI-SS-R). 5. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 4, în care pacientul este diagnosticat cu o formă de tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament. 6. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 5, în care 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate la o doză sau într-un regim de dozare care determină pacientul să experimenteze o experienţă psihedelică de vârf. 7. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 6, în care este administrat un dozaj de aproximativ 4 mg până la aproximativ 20 mg de 5-MeO-DMT, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 8. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 6, în care este administrat un dozaj de aproximativ 6 mg; sau de aproximativ 12 mg; sau de aproximativ 18 mg, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 9. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 7, în care 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în zero până la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară, în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf. 10. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 9, în care 5-MeO-DMT este administrată într-un dozaj de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 8 mg pentru o primă administrare, şi apoi crescut, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 8 mg până la aproximativ 14 mg pentru o a doua administrare, şi apoi crescut, în afară de cazul când pacientul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf, la un dozaj de la aproximativ 14 mg până la aproximativ 20 mg pentru o a treia administrare, sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 11. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 10, în care primul dozaj de 5-MeO-DMT este de aproximativ 6 mg, cel de al doilea dozaj de 5-MeO-DMT este de aproximativ 12 mg, şi cel de al treilea dozaj de 5MeO-DMT este de aproximativ 18 mg; sau în care sunt administrate cantităţi echimolare de sare acceptabilă farmaceutic în loc de 5-MeO-DMT. 12. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 9 până la 11, în care intervalul între două administrări nu este mai mic de 1 oră şi nu mai mare de 24 ore, cum ar fi de la aproximativ 2 până la 4 ore. 13. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 6 până la 12, în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) sau este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stărilor de conştiinţă modificate (ASC) sau este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). 14. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 13, în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). 15. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în oricare din realizările precedente, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate prin inhalare. 16. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 15, în care 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate sub forma unui aerosol cuprinzând (a) un gaz acceptabil farmaceutic; (b) particule de aerosoli de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în care aerosolul are o densitate de masă a particulei de aerosol de la aproximativ 0,5 mg/l până la aproximativ 12,5 mg/l. 17. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 16 în care aerosolul este generat prin a) expunerea unui strat subţire de 5MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, configurat pe un suport solid, la energie termică, şi b) trecerea aerului peste stratul subţire pentru a produce particule de aerosoli. 18. 5-MeO-DMT pentru utilizare ca în realizările 15 până la 17, în care 5-MeO-DMT este utilizat sub formă de bază liberă. 19. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 15 până la 18, în care cantitatea de dozare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic care urmează să fie administrată pacientului este inhalată cu o singură respiraţie. 20. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 19, în care un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul îmbunătăţirii impresiei generale clinice (CGI-I) sau în scorul îmbunătăţirii impresiei generale a pacientului (PGI-I), are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 21. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 20, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 6 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 22. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 21, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 23. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 22, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat prin cel puţin un scor de „mult îmbunătăţit» în scorul CGI-I sau în scorul PGI-I, persistă până la cel puţin 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 24. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 23, în care un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbinătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere cu cel puţin un nivel pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 25. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 24, în care o remisie a simptomelor depresive şi a gândirii suicidale, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, şi printr-un scor de deloc suicidal sau îndoielnic suicidal pe scala CGI-SS-R, are loc nu mai târziu de aproximativ 2 ore după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 26. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 25, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere a cel puţin unui nivel pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 6 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 27. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 26, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere de cel puţin două niveluri pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 7 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 28. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 27, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive şi a gândirii suicidale, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, şi printr-un scor de deloc suicidal sau îndoielnic suicidal pe scala CGI-SS-R, în ziua 7 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 29. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 28, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere cu cel puţin un nivel pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 14 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 30. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 29, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere cu cel puţin două niveluri pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 14 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 31. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 30, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive şi a gândirii suicidale, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, şi printr-un scor de deloc suicidal sau îndoielnic suicidal pe scala CGI-SS-R, în ziua 14 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 32. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 31, în care răspunsul clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 50% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere cu cel puţin un nivel pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, persistă până la cel puţin 28 zile după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 33. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 32, în care există un răspuns clinic, aşa cum s-a evaluat printr-o îmbunătăţire de cel puţin 75% a scorurilor MADRS sau HAM-D, şi o reducere cu cel puţin două niveluri pe scala CGI-SS-R, în comparaţie cu respectivele scoruri înainte de tratament, în ziua 28 după ultima administrare de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 34. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 33, în care pacientul este în remisie a simptomelor depresive şi a gândirii suicidale, aşa cum s-a evaluat printr-un scor MADRS egal sau mai mic de 10, sau printr-un scor HAM-D egal sau mai mic de 7, şi printr-un scor de deloc suicidal sau îndoielnic suicidal pe scala CGI-SS-R, în ziua 28 după ultima administrare de 5-MeODMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. 35. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 34, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în unul sau mai multe blocuri de tratament. 36. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizarea 35, în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent. 37. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 35 până la 36, în care primul bloc de tratament implică administrarea de 5MeO-DMT sau a unei săruri a acesteia cum s-a definit în realizările 9 până la 22. 38. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 35 până la 37, în care primul bloc de tratament implică 1 până la 7 administrări ale dozajului la care pacientul a experimentat o experienţă de vârf, cu nu mai puţin de aproximativ 1 oră şi nu mai mult de aproximativ 24 ore între fiecare administrare. 39. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 35 până la 38, în care fiecare bloc de tratament implică 1 până la 7 administrări cu nu mai puţin de aproximativ 1 oră şi nu mai mult de aproximativ 24 ore între fiecare administrare în fiecare bloc de tratament. 40. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 35 sau 39, în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică una sau mai multe administrări ale celui mai mare dozaj de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament. 41. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 34, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în două sau mai multe blocuri de tratament; în care în primul bloc de tratament de 5-MeO-DMT sau de sare a acesteia este administrat într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în primul bloc de tratament în zero pâna la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară, în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf; în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale
(mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului, şi inefabilitate) ale chestionarului de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) sau este identificată prin obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice (OBN) a chestionarului stării de conştiinţă modificate (ASC); în care intervalul între două administrări în primul bloc de tratament nu este mai mic de aproximativ 1 oră şi nu mai mare de aproximativ 24 ore; în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică o singură administrare a celui mai mare dozaj de 5MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament; în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent.
42. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în realizările 1 până la 34, în care 5-MeO-DMT sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia sunt administrate în două sau mai multe blocuri de tratament; în care în primul bloc de tratament, 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate într-o primă cantitate de dozare pentru o primă administrare; şi 5-MeO-DMT sau sarea acesteia sunt administrate în primul bloc de tratament în zero până la şase administrări ulterioare; în care fiecare administrare ulterioară utilizează o cantitate de dozare mai ridicată decât administrarea anterioară, în afară de cazul când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf; în care apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este identificată prin obţinerea unui scor total de 75 la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ); în care intervalul între două administrări în primul bloc de tratament nu este mai mic de aproximativ 1 oră şi nu mai mare de aproximativ 24 ore; în care cel de al doilea şi orice bloc de tratament ulterior implică o singură administrare a celui mai mare dozaj de 5-MeO-DMT sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia aşa cum s-a administrat în timpul primului bloc de tratament; în care un bloc de tratament ulterior este administrat la nu mai puţin de aproximativ 6 zile după blocul de tratament precedent. Exemple
Următoarele Exemple sunt listate pentru a ajuta la înţelegerea invenţiei.
Exemplul 1 Exemplul 1A - Administrare de 5-MeO-DMT prin inhalare Sistem de vaporizare Volcano Medic
Un aerosol de 5-MeO-DMT a fost generat prin volatilizarea medicamentului prin intermediul sistemului de vaporizare Volcano Medic (Storz & Bickel, Germania). Dispozitivul constă dintr-un generator de aer fierbinte şi un balon cu valvă detaşabil din care aerosolul este inhalat de către pacient. Generatorul de aer fierbinte poate genera temperaturi ajustabile de la aproximativ 40°C până la aproximativ 210°C, cu un debit de aer de aproximativ 12 litri pe minut. Partea centrală a dispozitivului este capsula de dozare la care sunt aplicate doze relevante de 5-MeO-DMT într-o soluţie de etanol şi care este apoi aplicată la camera de umplere a dispozitivului, unde este încălzită prin intermediul aerului fierbinte. Capsulele de dozare conţin un mic disc realizat dintr-o reţea de sârme din oţel inoxidabil strâns ambalate (denumit tampon de picurare sau tampon de lichid). Fundul şi capacul capsulelor de dozare au găuri, permiţând trecerea aerului prin capsulele de dozare. Capsulele de dozare şi tamponul de picurare au următoarele caracteristici, pe baza măsurătorilor a 10 capsule de probă:
Exemplul 1A, Tabelul 1. Caracteristici ale capsulelor de dozare şi a tampoanelor de picurare.
Articol Medie (deviaţie standard)1 Capsule de dozare fără capac (diametru exterior) 14,3 mm (0,03 mm) Capsule de dozare fără capac (înălţime) 8,0 mm (0,03 mm) Capsule de dozare fără capac (greutate) 236,3 mg (2,6 mg) Capsule de dozare cu capac (greutate) 361,9 mg (2,6 mg) Capsule de dozare cu capac şi cu tampon de picurare (greutate) 1323,4 mg (52,5 mg) Capac (diametru exterior) 14,4 mm (0,06 mm) Capac (înălţime) 3,2 mm (0,03 mm) Capac (greutate) 125,6 mg (0,8 mg) Număr de găuri (capac) 33 (0) Număr de găuri (baza capsulei de dozare) 33 (0) Diametrul găurilor din capac şi bază 1138 µm (57 µm) Tampon de picurare (greutate) 961,9 mg (52,2 mg) Sârmă din oţel inoxidabil în tamponul de picurare (diametru) 113 µm (12 µm) Sârma din oţel inoxidabil în tamponul de picurare (lungime) 1062,0 cm (55,8 cm) Sârma din oţel inoxidabil în tamponul de picurare (aria calculată a suprafeţei) 37,78 cm2 (1,99 cm2) Articol Medie (deviaţie standard)1 Greutate tampon de picurare / indice de lungime (mg/cm) 0,906 (0,013)
Toate măsurătorile prezintă media şi deviaţia standard pentru măsurătorile a 10 capsule, cu excepţia diametrului găurilor din capac şi bază, care este pe baza a 40 de măsurători pe 2 capsule şi a diametrului sârmei din oţel inoxidabil din tamponul de picurare, care este pe baza a 40 măsurători în diferite locaţii.
Generarea şi administrarea aerosolilor 5-MeO-DMT
Etapa 1: o soluţie stoc de baza liberă 5-MeO-DMT în 100% etanol este preparată întrun flacon volumetric, astfel încât dozajul ţintă al bazei libere 5-MeO-DMT care urmează să fie administrat prin inhalare voluntarului sau pacientului, este conţinut într-un volum de soluţie de 200 µl. Dozajele ţintă tipice sunt de la 1 mg până la 25 mg de 5-MeO-DMT. De exemplu pentru un dozaj ţintă de 18 mg de 5-MeO-DMT, 90 mg de 5-MeO-DMT vor fi dizolvate în 100% etanol pentru un volum al soluţiei finale de 1 ml. Alicotele soluţiei stoc pot fi apoi depozitate în fiole până la utilizarea ulterioară.
Etapa 2: 200 µl de soluţie sunt transferaţi la o capsulă de dozare conţinând tampon de picurare (Storz & Bickel, Germania), şi apoi capsula de dozare este închisă cu capacul său.
Etapa 3: capsula de dozare umplută cu soluţie de etanol 5-MeO-DMT este transferată la camera de umplere a unui prim vaporizator Volcano Medic, care a fost preîncălzită la temperatura stabilită la 55°C. Apoi debitul de aer al vaporizatorului este pornit timp de 60 secunde la viteza prestabilită de aproximativ 12 l/min. Aerul încălzit va curge prin capsula de dozare, permiţând evaporarea etanolului, cu dozajul ţintă de 5-MeO DMT fiind lăsat în capsulă, ca un strat subţire care acoperă reţeaua din sârmă din oţel inoxidabil. Pregătirea precisă a capsulei de dozare poate fi confirmată prin demonstrarea faptului că, creşterea greutăţii finale a capsulei în comparaţie cu greutatea capsulei goale este aproximativ egală cu dozajul ţintă de 5-MeO-DMT.
Etapa 4: capsula de dozare pregătită este îndepărtată de camera de umplere. Este apoi transferată la camera de umplere a unui al doilea vaporizator Volcano Medic, care a fost preîncălzită la temperatura stabilită la 210°C şi debitul de aer pornit timp de cel puţin 5 minute şi apoi oprit imediat înainte de transfer. Un balon de inhalare cu o valvă (Storz & Bickel, Germania) este montat pe priza camerei de umplere, camera de umplere este închisă strâns şi imediat după aceea, debitul de aer este pornit timp de exact 15 secunde la debitul prestabilit de aproximativ 12 l/min, şi apoi oprit. Acest lucru va permite întregii doze de 5-MeO-DMT să aerosolizeze şi să fie distribuită în aproximativ 3 litri de aer în balonul de inhalare. Aerosolizarea precisă de 5-MeO-DMT poate fi confirmată prin demonstrarea faptului că greutatea capsulei a revenit la aproximativ greutatea sa iniţială.
Etapa 5: balonul este apoi deconectat e la camera de umplere, care închide valva în mod automat. După ataşarea muştiucului la balon, aerosolii sunt gata pentru administrarea imediată la voluntar sau pacient.
Etapa 6: pentru pregătirea pentru administrare, pacientului i se cere să efectueze 1-2 inhalări iniţiale profunde cu expirări complete, încheind această secvenţă cu o expirare profundă. Apoi, cu muştiucul ţinut ferm de buze, volumul întreg şi complet al balonului de inhalare este inhalat într-o singură inhalare, ţinând respiraţia timp de 10 (±2,5) secunde, urmată de o expirare normală. După completarea procedurii de inhalare, pacientul va fi instruit să se întindă.
Exemplul 1B - Încărcarea capsulelor de dozare cu 5-MeO-DMT, şi determinarea dozei aerosolizate
Au fost preparate triplicate ale capsulelor de dozare cu un dozaj ţintă de 5-MeO-DMT de
2 mg şi 18 mg, cum s-a descris în Exemplul 1A, Etapele 1 până la 3, utilizând o soluţie stoc 5MeO-DMT depozitată ca alicote de 200 µl în fiole de unică folosinţă. Pentru confirmarea încărcării precise a capsulelor de dozare cu dozajul ţintă de 5-MeO-DMT, greutatea la linia de bază a capsulelor goale a fost scăzută din greutatea capsulelor după Etapa 3, confirmând că aproximativ 94% din dozajul ţintă de 5-MeO-DMT a fost încărcat pe capsule, cu doar o variabilitate minimală (Exemplul 1B, Tabelul 1). Faptul că nu a fost obţinut 100% din dozajul ţintă, poate fi explicat prin pierderea de material în fiolele utilizate pentru depozitarea soluţiei stoc 5-MeO-DMT (care a avut aproximativ 2 µl volum rezidual) şi prin pierderea suplimentară de la vârful pipetelor utilizate pentru a transfera soluţia din fiole în capsule. O astfel de pierdere totuşi poate fi prevenită prin pipetarea dintr-un volum mai mare de soluţie stoc şi prin optimizarea tehnicii de pipetare.
5-MeO-DMT a fost apoi aerosolizat din capsulele de dozare cum s-a descris în Exemplul 1A, Etapele 4 şi 5. Pentru confirmarea aerosolizării precise a 5-MeO-DMT din capsulele de dozare, greutatea după Etapa 4 a fost scăzută din greutatea după Etapa 3, confirming că între 96% şi 100% din doza încărcată a fost aerosolizată (Exemplul 1B, Tabelul 1).
Exemplul 1B, Tabelul 1. Încărcarea capsulelor de dozare cu 5-MeO-DMT şi aerosolizarea ulterioară.
2 mg - 1 2 mg - 2 2 mg - 3 18 mg - 1 18 mg - 2 18 mg - 3 Gol (mg) 1291,1 1312,1 1255,5 1288,5 1225,9 1297,4 După Etapa 3 (mg) 1292,9 1314,0 1257,4 1305,4 1242,6 1314,4 Doză încărcată1 (mg) 1,8 1,9 1,9 17,0 16,7 17,0 % din doza ţintă 92,0 94,0 93,0 94,3 92,9 94,3 După Etapa 4 1291,1 1212,1 1255,5 1289,1 1226,5 1298,1 Doză aerosolizată2 (mg) 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 % din doza încărcată 100,5 99,5 99,5 96,3 96,5 95,9
Greutăţile sunt prezentate în mg pentru triplicatele capsulelor dozate cu un dozaj ţintă 5MeO-DMT de 2 mg şi 18 mg. 1Doza încărcată = Greutate gol - Greutate după Etapa 3. 2Doza aerosolizată = Greutate după Etapa 3 - Greutate după Etapa 4.
În locul determinării încărcării capsulelor de dozare cu doza ţintă 5-MeO-DMT prin cântărirea capsulelor de dozare înainte şi după formarea stratului 5-MeO-DMT, alternativ, încărcarea poate fi de asemenea determinată prin extragerea medicamentului din capsula de dozare şi măsurarea analitică a cantităţii.
În locul determinării gradului de aerosolizare a dozei ţintă 5-MeO-DMT din capsule prin cântărirea capsulelor înainte şi după formarea stratului 5-MeO-DMT şi din nou după aerosolizare, alternativ doza emisă de 5-MeO-DMT poate fi determinată prin livrare aerosolilor care conţin 5-MeO-DMT într-o cameră închisă şi măsurarea cantităţii de 5-MeO-DMT colectate în cameră în mod analitic.
Exemplul 1C. Grosimea stratului de 5-MeO-DMT
Grosimea stratului de 5-MeO-DMT care acoperă reţeaua de sârmă din oţel inoxidabil după evaporarea solventului etanol poate fi calculată după cum urmează: grosimea stratului 5MeO-DMT (µm) = doză încărcată 5-MeO-DMT (mg) / [densitate 5-MeO-DMT (mg/cm3) x aria suprafeţei sârmei (cm2)]*10000. Aria suprafeţei sârmei poate fi calculată pe baza lungimii sârmei (care poate fi măsurată, sau calculată, din greutatea reţelei de sârmă) şi diametrul sârmei (care poate fi măsurat).
Pentru capsulele de dozare aşa cum s-au preparat în Exemplul 1B, a fost determinată următoarea grosime a stratului:
Exemplul 1C, Tabelul 1. Grosimea stratului 5-MeO-DMT pentru capsulele de dozare aşa cum au fost preparate în Exemplul 1B.
2 mg - 1 2 mg - 2 2 mg - 3 18 mg - 1 18 mg - 2 18 mg - 3 Doză încărcată (mg)1 1,8 1,9 1,9 17,0 16,7 17,0 Suprafaţa sârmei este (cm2) 36,58 37,35 35,29 36,49 34,21 36,81 Grosime (µm) 0,46 0,46 0,48 4,23 4,45 4,19 1Doza încărcată din Exemplul 1B; Pentru calcularea unei 5-MeO-DMT, s-a presupus o densitate de 1100 mg/cm3.
Pentru o doză ţintă încărcată 2 mg, grosimea stratului 5-MeO-DMT pe baza unei arii medii a suprafeţei sârmei de 37,78 cm2 poate fi calculată ca 0,48 µm; şi pentru o doză ţintă încărcată de 20 mg, grosimea stratului 5-MeO-DMT poate fi calculată ca 4,8 µm.
Exemplul 1D. Determinarea vitezei de formare a particulei de aerosoli şi a densităţii de masă a aerosolului 5-MeO-DMT
Viteza de formare a particulei de aerosoli poate fi calculată după cum urmează: Viteza de formare a particulei de aerosoli = Doza aerosolizată / Timpul de aerosolizare. Pentru datele despre doza aerosolizată şi timpul de aerosolizare de 15 secunde din Exemplul 1B, a fost determinată următoarea viteză de formare a particulelor de aerosoli: Exemplul 1D, Tabelul 1. Viteza de formare a particulei de aerosoli pentru capsulele de dozare aşa cum au fost preparate în Exemplul 1B.
2 mg - 2 mg - 2 mg - 18 mg - 18 mg - 18 mg - Doză aerosolizată (mg)1 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 Viteză de formare a particuei de aerosoli (mg/s) 0,12 0,12 0,12 1,09 1,08 1,09 1Doză aerosolizată din Exemplul 1B
Pentru o doză aerosolizată ţintă de 2 mg şi un timp de aerosolizare de 15 secunde, viteza de formare a particulei de aerosoli poate fi calculată ca 0,13 mg/s; şi pentru o doză aerosolizată ţintă de 20 mg şi un timp de aerosolizare de 15 secunde, viteza de formare a particulei poate fi calculată ca 1,33 mg/s.
Densitatea de masă a aerosolului 5-MeO-DMT poate fi calculată după cum urmează: Densitatea de masa a aerosolului 5-MeO-DMT = Doza aerosolizată / Volum de aerosoli. Pentru datele de spre doza aerosolizată şi volumul de aerosoli de aproximativ 3 litri din Exemplul 1B, a fost determinată următoarea densitate de masă a aerosolului 5-MeO-DMT:
Exemplul 1D, Tabelul 2. Densitatea de masa a aerosolului 5-MeO-DMT pentru capsulele de dozare aşa cum au fost preparate în Exemplul 1B.
Greutăţi / Doză 2 mg - 1 2 mg - 2 mg - 18 mg - 18 mg - 18 mg - Doza aerosolizată (mg)1 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 Densitate de masă a aerosolului 5MeO-DMT (mg/l) 0,62 0,62 0,62 5,45 5,38 5,43 1Doză aerosolizată din Exemplul 1B.
Pentru o doză aerosolizată ţintă de 2 mg în 3 litri, densitatea de masă a aerosolului 5MeO-DMT poate fi calculată ca 0,66 mg/l; pentru o doză aerosolizată ţintă de 20 mg în 3 litri, densitatea de masă a aerosolului 5-MeO-DMT poate fi calculată ca 6,66 mg/l. Pentru o doză aerosolizată ţintă de 2 mg în 2 litri, densitatea de masă a aerosolului 5-MeO-DMT poate fi calculată ca 1 mg/l; pentru o doză aerosolizată ţintă de 20 mg în 2 litri, densitatea de masă a aerosolului 5-MeO-DMT poate fi calculată ca 10 mg/l.
Exemplul 1E. Test HPLC pentru determinarea purităţii 5-MeO-DMT
Un test HPLC a fost dezvoltat pentru a permite determinarea purităţii 5-MeO-DMT. Testul a fost testat pentru liniaritate şi precizie. Pe baza rezultatelor, metoda a fost considerată adecvată scopului.
Au fost utilizaţi următorii parametri ai metodei:
Instrument: Un sistem HPLC adecvat echipat cu detecţie UV, legat la un sistem de laborator de manipulare a datelor Coloană: ACE C18 (150 × 4,6 × 3µm) Volum injecţie: 5µl Debit: 0,75 ml/minut Detector: UV la 227nm Timp de rulare: 25 minute Temperatura coloanei: 30°C Diluant: Metanol Fază mobilă A: 0,013M acetat de amoniu în apă Fază mobilă B: Acetonitril
Exemplul 1E, Tabelul 1. Gradient
Timp (minute) % Fază mobilă A % Fază mobilă B 0,0 80 20 18,0 26 74 20,0 26 74 20,1 80 20 25,0 80 20
Timp de retenţie tipic al 5-MeO-DMT: 5,5 min Testarea metodei HPLC pentru liniaritate:
O soluţie stoc de 5-MeO-DMT a fost preparată în metanol. A fost luată o concentraţie nominală de 0,15 mg/ml.
Exemplul 1E, Tabelul 2. Testarea metodei HPLC pentru liniaritate
% Nominal Concentraţie actuală (mg/ml) Arie vârf Injecţie 1 Injecţie 2 medie %RD 150 0,226 132,511 134,435 133,473 1,4 125 0,181 109,305 108,094 108,700 -1,1 100 0,151 91,466 92,675 92,070 1,3 80 0,121 73,543 72,295 72,919 -1,7 50 0,075 46,871 46,891 46,881 0,0 25 0,038 23,965 24,056 24,011 0,4 10 0,015 9,675 9,706 9,690 0,3 5 0,008 4,670 4,694 4,682 0,5 1 0,000 0,982 0,989 0,985 0,7 0,1 0,002 0,468 0,472 0,470 0,8 0,01 0,000 0,097 0,095 0,096 -2,1
Toate injecţiile duplicat au fost în ±2%.
Liniaritatea metodei HPLC
% de interceptare Y la concentraţia nominală a fost determinat ca fiind de 0,8%. Metoda este considerată liniară.
Testare metodei HPLC pentru precizie:
Au fost preparate şase soluţii mostră la concentraţia nominală (12-18 mg în 100 ml metanol). Rezultatele de puritate au fost după cum urmează:
Exemplul 1E, Tabelul 3. Testarea metodei HPLC pentru precizie.
Precizie Puritate (% arie) 1 99,21 2 99,02 3 99,18 4 99,21 5 99,17 6 99,17 Medie 99,16 SD 0,07 RSD (%) 0,07
Criteriile de acceptare pentru valorile de puritate pentru cele şase mostre ar fi 1% RSD, citirea reală a fost 0,07%. Prin urmare, se consideră că metoda analitică prezintă o precizie adecvată.
Exemplul 1F. Evaluarea purităţii şi a produselor de degradare ale aerosolului 5-MeO-DMT
Duplicatele capsulelor de dozare cu un dozaj ţintă 5-MeO-DMT de 18 mg au fost preparate cum s-a descris în Exemplul 1A, Etapele 1 până la 3, utilizând o soluţie stoc de 180,7 mg de bază liberă 5-MeO-DMT în 2 ml de etanol (90,4mg/ml), din care 200 µl au fost pipetaţi pe tamponul de picurare în capsule. Puritatea materiei prime 5-MeO-DMT, după cum s-a determinat prin HPLC, a fost de 99,605%, cu trei fracţiuni minore de impurităţi (Exemplul 1F, Tabelul 1).
Exemplul 1F, Tabelul 1. Puritatea materiei prime 5-MeO-DMT.
Nume vârf Timp de retenţie (min) Arie (mAU*min) Arie relativă (%) 5-MeO-DMT 6,144 125,808 99,605 Impuritate 1 7,659 0,125 0,099 Impuritate 2 14,128 0,019 0,015 Impuritate 3 14,337 0,354 0,281
5-MeO-DMT a fost apoi aerosolizat din capsulele de dozare cum s-a descris în Exemplul 1A, Etapele 4 şi 5, cu excepţia faptului că a fost utilizat numai un vaporizator Volcano Medic (adică vaporizatorul din Etapa 3 şi Etapa 4 a fost acelaşi, cu preîncălzirea între prepararea capsulei şi generarea de aerosoli efectuată în conformitate cu instrucţiunile).
Pentru analiza purităţii aerosolilor, fiecare balon cu valvă replicat conţinând aerosolii a fost conectat la un cartuş de extragere a fazei solide (SPE) (Discovery® DSC-18). S-a aplicat apoi un vid până când balonul a fost dezumflat complet. La cartuş s-au adăugat 4 alicote de metanol de 5 ml şi extractele au fost analizate pur prin HPLC. Extractul 1 a fost diluat suplimentar (1 ml până la 10 ml) pentru a obţine un răspuns în interval liniar.
Pentru replicatul 1, extractul 1 (Exemplul 1F, Tabelul 1), s-a descoperit că puritatea aerosolului a fost chiar mai ridicată decât puritatea materiei prime (99,710% vs. 99,605%), că impurităţile preexistente 2 şi 3 au fost nedetectabile în timp ce impuritatea preexistentă 1 a crescut doar minimal (0,206% vs. 0,099%), şi că a apărut numai o cantitate minimală de noi produse de degradare 5-MeO-DMT (produs de degradare 1: 0,039%, produs de degradare 2: 0,044%), cu un procentaj total de produse de degradare 5-MeO-DMT în aerosoli de 0,19% (incluzând cantitatea suplimentară de impuritate 1). Rezultatele pentru celelalte replicate au fost foarte similare şi rezultatele pentru celelalte extracte nu au modificat concluziile. Exemplul 1F, Tabelul 2. Puritatea aerosolului 5-MeO-DMT, replicatul 1, extractul 1.
Nume vârf Timp de retenţie (min) Arie (mAU*min) Arie relativă (%) 5-MeO-DMT 6,096 138,196 99,710 Impuritate 11 7,625 0,286 0,206 Impuritate 2 Nedetectat - - Impuritate 3 Nedetectat - - Produs de degradare 1 15,084 0,055 0,039 Produs de degradare 2 16,686 0,061 0,044 1Cantitatea de impuritate 1 a crescut după aerosolizare şi cantitatea suplimentară de impuritate 1 este de asemenea considerată un produs de degradare.
În concluzie, un aerosol extrem de pur, cu doar o cantitate minimală de produse de degradare, poate fi generat pe baza metodelor şi compoziţiilor descrise aici.
Exemplul 1G. Prepararea materiei prime
5-MeO-DMT (2,0 g) a fost dizolvată în MTBE (4 mL, 2,0 volume) la 35 până la 40°C înainte de a fi răcită la temperatura camerei în 30 minute. După agitare la temperatura camerei timp de 50 minute nu a fost observată nici o cristalizare, prin urmare, temperatura lotului a scăzut la 7 până la 12°C în 30 minute. După agitare la 7 până la 12°C timp de 10 minute, cristalizarea a avut loc. Lotul a fost filtrat ulterior după o agitare de 1 oră la 7 până la 12°C. După spălarea cu MTBE (1 mL, 0,5 volume), la 7 până la 12°C, lotul a fost uscat sub vid timp de 3,5 ore pentru a da un solid oranj pal în 1,02 g (50% recuperare). Solidul izolat a fost analizat pentru puritate prin HPLC. Puritatea a fost găsită ca fiind 99,74% din arie.
Tabelul mai jos afişează profilul de impurităţi al materialului izolat.
Exemplul 1G, Tabelul 1. Profil de impuritate al materialului izolat.
Profil de impuritate Puritate HPLC (% arie) RRT Materie primă Material izolat 0,87 0,07 0,06 0,90 0,04 0,02 0,92 0,03 - 5-MeO-DMT 1,00 99,21 99,74 1,18 0,13 0,04 1,24 0,15 0,02 1,28 0,02 <0,01 1,64 - 0,02 1,67 - <0,01 1,72 - - 1,96 0,02 - 2,08 - - 2,11 - - 2,34 0,03 - 2,38 0,29 0,08 2,42 - - 2,61 - - 2,76 0,01 - 2,82 - - 2,90 - -
Rezultatele din analiza au indicat că puritate generală a materialului a crescut şi impurităţile la RRT 1,18 şi la RRT 1,24 au fost purjate sub 0,10%. Impuritatea la RRT 2,38 a fost de asemenea redusă până sub ţinta de NMT 0,10%.
Analiza cu solvent a mostrei a indicat un nivel MTBE de 17 ppm faţă de o limită aşteptată de NMT5000 ppm.
Exemplul 2 Studiu clinic al 5-MeO-DMT administrat prin inhalare pacienţilor cu tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament
Conceptul studiului:
A fost efectuat un studiu clinic în care baza liberă 5-MeO-DMT (puritate nu mai mică de 99%) a fost administrată pacienţilor cu tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament (TRD). Obiectivele studiului au fost de a evalua siguranţa şi tolerabilitatea, efectele psihedelice legate de doză şi efectele asupra a diferitelor măsuri de depresie ale dozării de o singură zi de 5-MeODMT. Studiul a fost analizat şi aprobat de către autoritatea competentă naţională relevantă şi comitetul local de etică medicală. Pacienţii recrutaţi în studiu au trebuit să îndeplinească criteriile de diagnoză ale manualului de diagnoză şi statistică a tulburărilor mentale - ediţia a cincea (DSM-5) pentru un singur episod sau tulburare depresivă majoră recurentă şi au trebuit să fie rezistenţi la tratament, ambele aspecte aşa cum au fost evaluate de către un psihiatru sau de către un psiholog autorizat. Pacienţii care au utilizat orice medicaţie sau substanţă psihoactivă
(cum ar fi medicaţia antidepresivă) au trebuit să întrerupă o astfel de medicaţie sau substanţă şi au trebuit să respecte o perioadă de eliminare înainte de administrarea de 5-MeO-DMT. Pe ziua de administrare, o singură doză de 12 mg de 5-MeO-DMT a fost administrată pacienţilor printr-o singură inhalare cum s-a descris în Exemplul 1A. Pacienţii au fost monitorizaţi strâns timp de 3,5 ore după administrare, cu vizite de urmărire suplimentare în ziua 1 şi ziua 7 după dozare. Diferite măsurători legate de siguranţă (de exemplu, raportarea evenimentelor adverse, siguranţa analizelor de laborator, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), scala stărilor disociative administrate de clinician (CADSS), testul vigilenţei psihomotorii (PVT), testul de înlocuire a simbolului cifrei (DSST)), măsurarea intensităţii efectelor psihedelice (de exemplu, chestionarul experienţei psihedelice de vârf (PPEQ), chestionarul stărilor de conştiinţă modificate (ASC), chestionarul experienţei mistice (MEQ30), descrierea subiectivă a experienţei psihedelice), măsurarea severităţii depresiei (scala de notare a depresiei Montgomery-Åsberg (MADRS), scala de severitate a impresiei generale a pacientului (PGI-S), scala de îmbunătăţire a impresiei generale a pacientului (PGI-I)), şi măsurări psihologice suplimentare (de exemplu, scala de notare a severităţii suicidale Columbia (C-SSRS), scala scurtă de notare psihiatrică (BPRS)) au fost înregistrate la diferite momente de timp. Sprijinul psihologic prin intermediul unui psiholog şi/sau psihiatru a fost disponibil pacienţilor în decursul studiului, dar nu a fost aplicată nici o psihoterapie specifică, şi nu a fost furnizată nici o medicaţie psihoactivă suplimentară.
Caracterisiticile pacientului:
În studiu, au fost recrutaţi doi pacienţi cu tulburare depresivă majoră diagnosticaţi de către un psihiatru în conformitate cu criteriile de diagnoză DSM-5 (Exemplul 2, Tabelul 1). Pacienţii au fost consideraţi rezistenţi la tratament deoarece ei nu au prezentat o îmbunătăţire adecvată la cel puţin două cursuri adecvate de terapie farmacologică în episoadele curente de depresie.
Exemplul 2, Tabelul 1. Caracteristicile pacientului.
Pacient 1 Pacient 2 Sex Feminin Masculin Vârsta 51 ani 25 ani Răspuns inadecvat la cursul adecvat al terapiei (n)* 2 2 *Număr de studii cu un răspuns inadecvat (minimal îmbunătăţit; nici o modificare; minimal mai rău; mult mai mai rău; foarte mult mai mai rău; mult mai sau foarte mult mai îmbunătăţit dar recidivat pe acelaşi regim) la un curs adecvat de terapie farmacologică în episoadele curente de depresie aşa cum s-a evaluat utilizând forma scurtă a formularului istoricului tratamentului antidepresiv (ATHF-SF).
Rezultate:
Pacienţii au finalizat toate zilele de vizită planificate. Procedura de inhalare a fost efectuată în mod adecvat de către pacienţi şi a fost bine tolerată fără evenimente adverse legate de inhalare. Primul simptom psihedelic a avut loc la câteva secunde după inhalare. Durata experienţei psihedelice aşa cum a fost apreciată de către un utilizator extern, a fost de 16 min pentru pacientul 1 şi de 40 minute pentru pacientul 2.
Cu excepţia creşterii temporare, nerelevante clinic a ritmului cardiac şi presiunii sanguine la scurt timp după administrarea de 5-MeO-DMT, nici o altă modificare demnă de remarcat a parametrilor vitali nu a avut loc. Evaluările de ECG (la 3 ore după administrare), siguranţa analizelor de laborator (la 3 ore şi 7 zile), CADSS (la 3 ore, 1 zi şi 7 zile) şi testele cognitive (PVT, DSST; la 1 zi şi 7 zile) au fost neremarcabile. Cele câteva evenimente adverse raportate au fost uşoare, de scurtă durată şi rezolvate spontan până la finalul studiului (Exemplul 2, Tabelul 2).
Exemplul 2, Tabelul 2. Evenimente adverse raportate.
Pacient 1 Pacient 2 Zi de administrare Ameţeală Nici unul raportat Ziua 1 Cefalee, retrospectivă rapidă Retrospectivă rapidă Ziua 7 Cefalee Nici unul raportat
Toate evenimentele adverse raportate au fost uşoare şi s-au rezolvat spontan până la finalul studiului.
Cu referire la intensitatea experienţei psihedelice, pacientul 1 a îndeplinit criteriile pentru o experienţă psihedelică de vârf pe baza tuturor celor trei scoruri de evaluare, în timp ce pacientul 2 a îndeplinit criteriile pentru MEQ30 şi PPEQ, dar nu şi pentru ASC (Exemplul 2, Tabelul 3).
Exemplul 2, Tabelul 3. Măsurarea intensităţii efectelor psihedelice.
Pacient 1 Pacient 2 MEQ30 Mistic (0 până la 5) 3,5 3,1 Dispoziţie pozitivă (0 până la 5) 4,5 4,0 Transcendenţă timp/spaţiu (0 până la 5) 3,7 3,5 Inefabilitate (0 până la 5) 4,7 3,3 Media scorului total (0 până la 5) 3,8 3,4 PPE obţinut1 Da Da ASC Nemărginire oceanică (0-2700) 1696 1297 PPE obţinut2 Da Nu PPEQ Intensitate (0-100) 94 100 Pierderea controlului (0-100) 45 58 Profunzime (0-100) 87 80 PPEQ Scor total PPEQ (0-100) 75,3 79,3 PPE obţinut3 Da Da
MEQ30, chestionarul de experienţă mistică revizuit cu 30 de articole; ASC, chestionarul stărilor de conştiinţă modificate; PPEQ, chestionarul experienţei psihedelice de vârf; PPE, experienţa psihedelică de vârf.
Obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele patru subscale (mistică, dispoziţie pozitivă, transcendenţa timpului şi spaţiului şi inefabilitatea) ale MEQ30; 2Obţinerea a cel puţin 60% din scorul maxim posibil al dimensiunii nemărginirii oceanice a ASC; 3Obţinerea unui scor total PPEQ de cel puţin 75.
În mod surprinzător, pacienţii au raportat deja o îmbunătăţire majoră a simptomelor lor depresive, aşa cum s-a evaluat prin MADRS, PGI-S şi PGI-I, la primul moment de timp de evaluare la 2 ore după administrarea medicamentului, cu efect aprofundat suplimentar în timp (Exemplul 2, Tabelul 4). Pacienţii au îndeplinit de asemenea criteriile standard pentru răspunsul
MADRS (o îmbunătăţire de cel puţin 50% faţă de linia de bază) şi remisia MADRS (scor total MADRS egal sau mai mic de 10), notat „normal, deloc bolnav» pe PGI-S şi au raportat că simptomele lor depresive s-au „îmbunătăţit foarte mult» sau s-au „îmbunătăţit mult» pe PGI-I la toate momentele de timp de evaluare după administrarea medicamentului, ceea ce constituie un rezultat extrem de surprinzător.
Pacienţii şi-au îmbunătăţit de asemenea evaluările lor pentru suicid după administrarea medicamentului, aşa cum s-a evaluat utilizând articolul de gândire suicidală al MADRS şi articolele de gândire suicidală C-SSRS. Alte simptome psihiatrice generale, aşa cum s-a evaluat prin BPRS, de exemplu, îngrijorare somatică, anxietate, vinovăţie şi tensiune, s-au îmbunătăţit de asemenea după administrarea medicamentului.
Important, pacientul 1 şi pacientul 2 au avut o intensitate foarte similară a efectelor psihedelice, care s-a corelat cu un răspuns clinic antidepresiv foarte similar. Această observaţie susţine că apariţia unei experienţe de vârf este un mecanism important sau cel puţin un marker comportamental surogat pentru mecanismul de bază pentru eficacitatea terapeutică a 5-MEODMT.
Exemplul 2, Tabelul 4. Scala simptomelor la linia de bază, la 2 ore, 1 zi şi 7 zile după administrarea de 5-MeO-DMT.
Pacient 1 Pacient 2 B 2h 1d 7d B 2h 1d 7d MADRS1 31 10 8 3 33 9 5 5 %modificare MADRS vs. linia de bază - -68 -74 -90 - -73 -85 -85 PGI-S2 5 1 1 1 5 1 1 1 PGI-I3 - 1 1 1 - 2 2 2 Articol de gândire suicidală MADRS4 1 0 0 0 1 0 1 0 Gândire suicidală C-SSRS5 Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu BPRS6 42 27 18 18 45 26 19 18 Îngrijorare somatică 3 2 1 1 4 1 1 1 Anxietate 7 2 1 1 5 2 1 1 Sentimente de vinovăţie 5 1 1 1 5 1 1 1 Pacient 1 Pacient 2 B 2h 1d 7d B 2h 1d 7d Tensiune 4 3 1 1 3 1 1 1 Dispoziţie depresivă 6 2 1 1 5 3 1 1 Conţinut de gândire neobişnuit 1 1 1 1 6 1 1 1
B, Linia de bază; 2h, 2 ore; 1d, 1 zi; 7d, 7 zile; 1MADRS este un chestionar de diagnoză cu zece articole utilizat pentru a măsura severitatea episoadelor depresive la pacienţii cu tulburări de dispoziţie, unde fiecare articol dă un scor de 0 până la 6 şi scorul general variază de la 0 până la 60. Punctele limită uzuale sunt: 0 până la 6 -normal/simptom absent, 7 până la 19 - depresie uşoară, 20 până la 34 - depresie moderată, >34 - depresie severă; perioada de reamintire pentru MADRS la linia de bază a fost ultima săptămână, în timp ce perioada de reamintire la 2 ore, 1 zi şi 7 zile după dozare s-a întins din momentul de timp când efectele psihedelice acute după dozare s-au diminuat până în momentul de timp al evaluării. La momentul de timp de 2 ore, articolul somn nu a fost evaluat. În schimb, scorul MADRS de predozare pentru articolul somn înregistrat la linia de bază înainte de dozare a fost preluat în continuare; 2PGI-S pentru depresie este o scală de 7 puncte care necesită ca pacientul să noteze severitatea simptomelor lui/ei depresive în momentul evaluării. Notările posibile sunt: 1, normal, deloc bolnav; 2, la limita de boală; 3, boală uşoară; 4, boală moderată; 5, boală marcantă; 6, boală severă; 7, extrem de bolnav; 3PGI-I pentru depresie este o scală de 7 puncte care necesită ca pacientul să evalueze cât de mult s-au îmbunătăţit sau înrăutăţit simptomele depresive ale lui/ei faţă de o stare la linia de bază la începutul intervenţiei. Scala PGI-I este notată în comparaţie cu linia de bază: 1, foarte mult îmbunătăţit; 2, mult îmbunătăţit; 3, minim îmbunătăţit; 4, nici o modificare; 5, minim mai rău; 6, mult mai rău; 7, foarte mult mai rău; 4Articolul de gândire suicidală MADRS notează gradul suicidal al pacientului şi variază de la 0, se bucură de viaţă şi ia lucrurile aşa cum sunt până la 6, planuri explicite de sinucidere când există o oportunitate. Pregătiri active pentru sinucidere; 5C-SSRS este un chestionar detaliat de evaluare atât a comportamentului suicidal cât şi a gândurilor suicidale, tabelul prezentând dacă a fost prezent orice articol de gândire suicidală; 6BPRS este intenţionat să detecteze prezenţa diferitelor simptome psihiatrice într-o manieră structurată. 18 simptome (îngrijorare somatică, anxietate, retragere emoţională, dezorganizare conceptuală, sentiment de vinovăţie, tensiune, manierism şi postură, grandiozitate, dispoziţie depresivă, ostilitate, suspiciune, comportament halucinant, întârziere motorie, lipsă de colaborare, conţinut de gândire neobişnuit, afect tocit, entuziasm şi dezorientare) sunt notate şi fiecare simptom este evaluat pe o scară de 1-7. În plus faţă de BPRS total, sunt prezentate scorurile individuale ale simptomelor BPRS cu modificările cele mai semnificative după administrarea medicamentului.
Rezumat şi concluzii:
A. o singură doză de 12 mg de 5-MeO-DMT administrată prin inhalare este bine tolerată şi induce un răspuns clinic uimitor şi foarte semnificativ la pacienţii diagnosticaţi formal cu tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament. Un astfel de răspuns clinic semnificativ la pacienţii cu rezistenţă la tratament face plauzibil ca un răspuns clinic sa aibă loc de asemenea şi la pacienţii netrataţi anterior. B. Răspunsul clinic are loc rapid, la 2 ore după administrarea de 5-MeO-DMT. Un astfel de debut rapid este neobişnuit şi nu a fost văzut cu clasele convenţionale de antidepresive, incluzând antidepresivele triciclice, inhibitorii de oxidază monoamină, inhibitorii selectivi ai resorbţiei de serotonină (SSRI-uri), inhibitorii resorbţiei de serotonină-norepinefrină (SNRl-uri), şi altele, care durează în general de la 4 până la 6 săptămâni pentru a-şi face efectul. C. Pacienţii experimentează o remisie clinică la 2 ore după o singură administrare de 5MeO-DMT. Aceasta este cu mult superioară oricărei alte terapii aprobate pentru tulburarea depresivă majoră, şi de asemenea tuturor agenţilor psihedelici testaţi anterior. D. Răspunsul clinic s-a aprofundat în continuare pe parcursul perioadei de urmărire de 7 zile, deşi 5-MeO-DMT a fost administrată doar o dată şi nu mai este prezentă eficient în corp în decursul acestui interval de timp (vezi datele farmacocinetice din Exemplul 3 de mai jos). Această observaţie susţine profilul clinic superior al 5-MeO-DMT şi permite intervale de administrare convenabile. Toate clasele convenţionale de antidepresive au fost medicaţii orale pentru administrarea zilnică cronică. E. În afara efectelor antidepresive, au fost de asemenea impactate pozitiv obiective de evaluare ale gândurilor suicidale, susţinând utilizarea de 5-MeO-DMT la pacienţii cu gânduri suicidale, incluzând pacienţii cu gânduri suicidale active cu intenţie de acţiune, şi incluzând pacienţii care sunt la risc iminent de sinucidere. F. În afara efectelor antidepresive, au fost de asemenea impactate pozitiv obiectivele de evaluare a altor simptome psihiatrice (cum ar fi îngrijorarea somatică, anxietatea, vinovăţia şi tensiunea), ceea ce susţine utilizarea de 5-MeO-DMT la pacienţii cu alte boli mentale. G. A fost observată o corelare a intensităţii efectelor psihedelice acute după administrarea de 5-MeO-DMT, cu efectele tratamentului antidepresiv acut şi pe termen lung. Acest lucru demonstrează avantajul că obţinerea mai rapidă a experienţei de vârf, la o proporţie mai mare de pacienţi, şi cu o reproductibilitate mai bună la un pacient individual, va conduce la un profil terapeutic mai bun. Observaţia că experienţa psihedelică de vârf poate apare deja cu doze reduse de 5-MeO-DMT la unii pacienţi (cum ar fi de 6 mg, vezi exemplul 3 de mai jos), în timp ce alţi pacienţi necesită doze mari (cum ar fi de18 mg, vezi exemplul 3 de mai jos) susţine eficacitatea terapeutică a unui interval larg de dozaje de 5-MeO-DMT, şi susţine conceptul că la pacienţii care nu au obţinut o experienţă de vârf după o primă doză de 5-MeO-DMT, orice administrare ulterioară ar trebui să utilizeze o cantitate de dozare mai mare decât administrarea anterioră, până când pacientul experimentează o experienţă psihedelică de vârf.
Fiecare din aspectele A) pâna la G) anterior menţionate, este neaşteptat, şi este extrem de relevant din punct de vedere medical. Aspectele de la A) până la G) arată că 5-MeO-DMT a îmbunătăţit semnificativ profilul de eficacitate în comparaţie cu terapiile farmacologice aprobate pentru tulburarea depresivă majoră şi pentru toţi agenţii psihedelici testaţi anterior, când a fost utilizată în conformitate cu prezenta invenţie. Împreună cu durata scurtă a efectelor psihedelice acute şi profilul de siguranţă favorabil, aceste date arată că problema tehnică pentru a furniza o terapie psihoactivă îmbunătăţită unui pacient cu o tulburare depresivă majoră este rezolvată de către prezenta invenţie. Problema tehnică este de asemenea rezolvată plauzibil pentru tulburarea depresivă persistentă, tulburarea de anxietate, tulburarea de stres posttraumatic, tulburarea corporală dismorfică, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea de alimentaţie şi abuzul de substanţe psihoactive, pe baza efectelor 5-MeO-DMT asupra simptomelor psihiatrice specifice observate în acest studiu.
Exemplul 3
Studiu clinic al 5-MeO-DMT administrată prin inhalare la voluntari sănătoşi Conceptul studiului:
A fost efectuat un studiu clinic în care baza liberă 5-MeO-DMT (puritate nu mai mică de
99%) la diferite niveluri de dozare a fost administrată prin inhalare (cum s-a descris în Exemplul
1) într-o singură zi la voluntari sănătoşi care au avut experienţe anterioare cu utilizarea de psihedelice sintetice sau care apar natural. Studiul a fost analizat şi aprobat de către autoritatea naţională competentă relevantă şi comitetul local de etică medicală. Studiul a constat din două părţi: Partea A, unde au fost administrate doze singure cu cantităţi de dozare de 5-MeO-DMT de 2 mg, 6 mg, 12 mg şi 18 mg; şi Partea B, unde a fost administrată o cantitate de dozare iniţială de 5-MeO-DMT de 6 mg, şi apoi, în afară de cazul când participantul a experimentat deja o experienţă psihedelică de vârf pe baza PPEQ sau medicul supraveghetor a decis că, creşterea suplimentară a dozei a fost necorespunzătoare pe baza efectelor secundare observate, au fost administrate cantităţi de dozare suplimentare ulterioare de 12 mg şi 18 mg cu aproximativ 3 ore între fiecare administrare. Participanţii la Partea A au primit doar o doză şi nu au fost lăsaţi să primească doze mai mari în părţile ulterioare ale Părţii A şi nu au fost lăsaţi să participe la Partea B. Participanţii au fost strâns monitorizaţi timp de 3,5 ore după ultima doză, cu vizite de urmărire suplimentare la 1 zi şi 7 zile după dozare. Au fost înregistrate diferite măsuri legate de siguranţă (de exemplu, raportarea evenimentelor adverse, siguranţa analizelor de laborator, semnele vitale, ECG, CADSS, PVT, DSST, rolul memoriei prospective (PMT)) precum şi măsurarea intensităţii efectelor psihedelice (MEQ30, ASC, PPEQ, descriere subiectivă a experienţei psihedelice). Analiza farmacocinetică a 5-MeO-DMT şi a nivelurilor de plasmă bufotenină a fost efectuată la 1 oră şi la 3 ore după administrarea medicamentului în Partea A, şi la 3 ore după administrarea medicamentului în Partea B.
Caracteristicile participanţilor:
18 participanţi au fost recrutaţi în Partea A a studiului şi 4 participanţi au fost recrutaţi în Partea B. 9 participanţi au fost femei şi 13 participanţi au fost bărbaţi. Vârsta medie a fost de 29 ani (interval: 19 până la 42 ani). În Partea A, 4 participanţi au primit 2 mg, 6 participanţi au primit 6 mg, 4 participanţi au primit 12 mg şi 4 participanţi au primit 18 mg de 5-MeO-DMT. În Partea B, 1 participant a primit 6 mg, 2 participanţi au primit 6 mg şi apoi 12 mg şi un participant a primit 6 mg, 12 mg şi apoi 18 mg de 5-MeO-DMT.
Rezultate:
Toţi participanţii au finalizat toate zilele de vizită planificate. În Partea A, procedura de inhalare a fost efectuată în mod adecvat de către 14 din 18 participanţi, în timp ce 2 participanţi au efectuat 2 secvenţe de inhalare pentru a inhala volumul de inhalare total, şi 2 participanţi au inhalat doar aproximativ 3⁄4 din volumul de inhalare total. În Partea B, procedura de inhalare a fost efectuată în mod adecvat de către 3 din 4 participanţi, în timp ce 1 participant a efectuat o inhalare adecvată la primul nivel de dozare dar a inhalat numai aproximativ 3⁄4 din inhalarea totală la cel de al doilea nivel de dozare. Nu a fost raportat nici un eveniment advers legat de inhalare.
Primul simptom psihedelic a avut loc la câteva secunde după inhalare la toţi participanţii. Durata experienţei psihedelice aşa cum a fost apreciată de către un observator extern, fost între 7 minute şi 30 minute, aparent fără tendinţe legate de doză.
Cu excepţia unei creşteri temporare, nerelevante clinic a ritmului cardiac şi a presiunii sanguine la scurt timp după administrarea de 5-MeO-DMT, nu a avut loc nici o modificare demnă de luat în considerare a parametrilor vitali. Evaluarea ECG, a siguranţei analizelor de laborator, CADSS şi a testelor cognitive (PVT, DSST, PMT) au fost neremarcabile.
Evenimentele adverse raportate au fost toate uşoare (cu excepţia unui eveniment moderat) şi toate au fost rezolvate spontan până la finalul studiului (Exemplul 3, Tabelul 1 pentru Partea A; Exemplul 3, Tabelul 2 pentru Partea B). În timp ce profilul general de tolerabilitate al
5-MeO-DMT a fost foarte bun, s-a observat că grupul cu doza de 18 mg din Partea A a avut cel mai mare număr de evenimente adverse, şi că acesta a fost singurul grup de dozare unde au fost raportate halucinaţii şi retrospective rapide ale experienţei în momentele de timp din ziua 1 şi respectiv ziua 7. În Partea B, au fost raportate doar câteva evenimente adverse în ciuda a până la trei administrări de 5-MeO-DMT într-o singură zi, şi de fapt nu a fost raportat nici un eveniment advers pentru doza de 18 mg (care a urmat dozelor de 6 mg şi 12 mg). Exemplul 3, Tabelul 1. Evenimente adverse raportate în Partea A a studiului
Doză (număr de voluntari) Zi de administrare Ziua 1 Ziua 7 2 mg (n=4) Greaţă 2 Tahicardie 1 Vedere înceţoşată 1 6 mg (n=6) Anxietate 1 Stângăcie 1 Senzaţie de fierbinţeală 1 Cefalee 1 1 Greaţă 1 12 mg (n=4) Anxietate 1 Ritm cardiac crescut 11 18 mg (n=4) Greaţă 1 Cefalee 1 Hiperacuză 1 Oboseală mentală 1 Retrospectivă rapidă 1 Halucinaţii 1 Visuri anormale 1 Insomnie 1 Oboseală 1
Sunt prezentate evenimentele adverse posibil înrudite şi probabil înrudite. 1Acest eveniment a fost moderat, toate celelalte evenimente au fost uşoare ca severitate.
Exemplul 3, Tabelul 2. Evenimente adverse raportate în Partea B a studiului.
Doză (număr de voluntari) Zi de administrare Ziua 1 Ziua 7 6 mg (n=4) Greaţă 1 12 mg (n=3), după 6 mg Cefalee 1 Greaţă 1 Oboseală 1 Discomfort la cap 1 18 mg (n=1), după 12 mg şi 6 mg Nici unul raportat
Sunt prezentate evenimentele adverse posibil înrudite şi probabil înrudite. Toate evenimentele au fost uşoare ca severitate.
Cu referire la intensitatea experienţei psihedelice, după cum s-a măsurat prin PPEQ în Partea A, a fost observată o tendinţă legată de doză pentru întrebările PPEQ individuale, pentru scorul total PPEQ, şi pentru fracţiunea pacienţilor care au obţinut o experienţă psihedelică, pentru nivelurile de dozare de 2 mg, 6 mg şi 12 mg. Pentru nivelul de dozare de 18 mg, totuşi, această tendinţă legată de doză a continuat numai pentru întrebarea referitoare la pierderea controlului (Exemplul 3, Tabelul 3). Pe baza descrierii subiective a participanţilor, s-a descoperit că experienţa psihedelică pentru nivelul de dozare de 18 mg a fost asociată cu un debut foarte rapid, dar numai câteva amintiri ale stării de conştiinţă modificate la unii participanţi, care poate explica această observaţie (în linie cu aşa numitul fenomen „ieşire albă»). În Partea B, unde participanţii au început cu o cantitate de dozare de 6 mg şi au primit cantităţi de dozare ulterioare suplimentare de 12 mg şi 18 mg dacă ei nu au obţinut o experienţă psihedelică de vârf la o doză mai scăzută, s-a observat că intensitatea experienţei psihedelice a crescut cu creşterea cantităţii de dozare la toţi participanţii. În plus, toţi participanţii au fost capabili să obţină o experienţă psihedelică de vărf la nivelul lor de dozare individual maxim, care a fost de 6 mg pentru 1 participant, de 12 mg pentru 2 participanţi şi de 18 mg pentru 1 participant. La acest nivel de dozare individual maxim, scorurile pentru întrebările PPEQ individuale şi pentru scorul total PPEQ au fost mai ridicate decât la toate grupurile de dozare din Partea A (Exemplul 3, Tabelul 3). Nu a putut fi identificat nici un predictor pentru nivelul de dozare individual maxim care a fost necesar pentru a obţine o experienţă psihedelică de vârf.
Exemplul 3, Tabelul 3. Intensitatea efectelor psihedelice măsurate cu PPEQ în Partea A şi Partea B
Partea A 2 mg (n=4) Partea A 6 mg (n=6) Partea A 12 mg (n=4) Partea A 18 mg (n=4) Partea B doză max.1 (n=4) PPEQ Intensitate (0100) 16 53 78 62 97 Pierderea controlului (0100) 4 37 69 80 94 Profonzime (0- 100) 7 42 51 36 78 Scor total PPEQ (0-100) 9,0 43,8 65,5 59,2 89,3 PPE obţinut2 0/4 1/6 2/4 1/4 4/4
Sunt prezentate rezultatele medii pentru toţi participanţii din grupul respectiv. În Partea
A, participanţii au primit doar 1 doză. În Partea B, un participant a primit 6 mg şi apoi a avut
PPE, doi participanţi au primit 6 mg şi apoi 12 mg şi apoi au avut PPE şi un participant a primit 6 mg, apoi 12 mg şi apoi 18 mg şi apoi a avut PPE. PPEQ, chestionarul experienţei psihdelice de vârf; PPE, experienţa psihedelică de vârf. 1Sunt prezentate date pentru cea mai mare doză pentru fiecare participant. 2Este prezentată fracţiunea de participanţi care au obţinut un scor total PPEQ de cel puţin 75.
Cu referire la nivelurile plasmatice de 5-MeO-DMT, s-a descoperit că pentru orice doză din Partea A, nivelurile plasmatice au fost deja foarte scăzute la momentul de timp de 1 oră, şi că nivelurile plasmatice din Partea A şi Partea B au atins un nivel mai scăzut de cuantificare (LLOQ) al testului 5-MeO-DMT (0,014 ng/ml) la momentul de timp de 3 ore (Exemplul 3, Tabelul 4). Cu referire la nivelurile plasmatice ale metabolitului 5-MeO-DMT, bufotenina, cantităţile minimale de sub LLOQ ale testului de bufotenină (0,016 ng/ml) au fost văzute la trei participanţi la momentul de timp de 1 oră, dar bufotenina a fost nedetectabilă în toate celelalte mostre.
Exemplul 3, Tabelul 4. Nivelurile plasmatice de 5-MeO-DMT la 1 oră şi 3 ore după administrarea medicamentului
Partea A 2 mg (n=4) Partea A 6 mg (n=6) Partea A 12 mg (n=4) Partea A 18 mg (n=4) Partea B 6 mg (n=4) Partea B 6 mg, 12 mg (n=3) Partea B 6 mg, 12 mg, 18 mg (n=1) 1 oră 0,38 (0,03- 0,69) 0,33 (0,09- 0,64) 0,19 (0,13- 0,29) 0,65 (0,15- 2,42) - - 3 ore 0,03 (0,01- 0,04) 0,02 (0,00- 0,06) 0,01 (0,01- 0,01) 0,04 (0,01- 0,24) 0,01 (0,00- 0,09) 0,03 (0,01- 0,05) 0,05 (0,05-0,05)
Este prezentată mediana grupului (intervalul de la minim la maxim) al nivelurilor plasmatice de 5-MeO-DMT în ng/ml.
Rezumat şi concluzii:
A. Nivelurile de dozare testate de 5-MeO-DMT de 2 mg, 6 mg şi 12 mg în Partea A şi schema individuală de escaladare a dozei din Partea B cu până la trei administrări de 5MeO-DMT într-o singură zi, au fost bine tolerate de către toţi participanţii şi au avut loc doar câteva evenimente adverse, în principal uşoare şi numai de scurtă durată. B. În Partea A, experienţele psihedelice măsurabile iniţiale au avut loc la nivelul de dozare de 2 mg. Experienţe psihedelice mai semnificative şi o primă experienţă psihedelică de vârf au avut loc la nivelul de dozare de 6 mg. O experienţă psihedelică chiar mai puternică a avut loc la nivelul de dozare de 12 mg, dar încă numai 2/4 participanţi au obţinut o experienţă psihedelică de vârf. Administrarea unei doze chiar mai ridicate de 18 mg unui grup neselectat de participanţi nu a prezentat o creştere suplimentară a scorurilor experienţei psihedelice şi a vitezei experienţei psihedelice de vârf, ceea ce este posibil legat de un fenomen „ieşire albă» la unii pacienţi la acest nivel mare de dozare. De asemenea, rata evenimentelor adverse atunci când au fost administrate unui grup neselectat au fost cele mai mari în grupul cu 18 mg din Partea A. C. Regimul individual de titrare crescută aşa cum a fost aplicat în Partea B, a fost superior tuturor nivelurilor de dozare individuale din Partea A cu scoruri medii ale experienţei psihedelice mai ridicate, şi 4/4 participanţi obţinând o experienţă psihedelică de vârf la cea mai mare doză individuală. Un participant care a fost dozat cu până la 18 mg în Partea B nu a experimentat nici un eveniment advers, ceea ce susţine din nou că o titrare individuală crescută are un profil terapeutic superior şi evită dozele mari inutile. D. Nivelurile plasmatice de 5-MeO-DMT sunt deja foarte scăzute la o oră după administrare, şi doar măsurabile la 3 ore. Nivelurile plasmatice de metabolit 5-MeODMT, bufotenină, sunt doar detectabile la momentul de timp de 1 oră, şi nedetectabile la 3 ore. Aceste date farmacocinetice se aliniază bine cu durata scurtă a efectelor psihedelice după administrarea de 5-MeO-DMT.
În concluzie, cantităţile de dozare studiate între 2 mg şi 18 mg administrate prin inhalare au fost capabile să inducă experienţă psihedelică, şi cantităţile de dozare de 6 mg, 12 mg şi 18 mg de 5-MeO-DMT administrate prin inhalare au fost capabile să inducă experienţă psihedelică de vârf la participanţii sănătoşi. Deoarece Exemplul 2 face plauzibil faptul că experienţele psihedelice de vârf sunt asociate cu un beneficiu terapeutic la pacienţii diagnosticaţi cu tulburare depresivă majoră şi alte boli mentale, se poate predicta că, cantităţile de dozare între 4 mg şi 20 mg, în particular între 6 mg şi 18 mg, de 5-MeO-DMT administrate prin inhalare, sunt cantităţi eficiente terapeutic. Un regim de titrare individualizată crescută, aşa cum a fost aplicat în Partea B, furnizează o şansă mai mare de a obţine o experienţă psihedelică de vârf împreună cu o tolerabilitate superioară, şi prin urmare furnizează un profil terapeutic superior comparativ cu administrarea unei singure doze fixate.
Exemplul 4 Chestionar de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) (Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015 Nov;29(11):1182-90)
Următorul chestionar este aplicat în situaţiile unde experienţa psihedelică acută după tratamentul cu 5-MeO-DMT trebuie să fie cuantificată. La finalul sesiunilor relevante de tratament, pacientului îi este înmânată o formă de hârtie şi i se cere să evalueze gradul în care, la orice moment din timpul acelei sesiuni, el a experimentat oricare din fenomenele listate mai jos utilizând scala listată mai jos. MEQ30 este apoi calculat şi apariţia unei experienţe psihedelice de vârf este apoi evaluată cum s-a descris prin instrucţiunile de evaluare.
Scală:
0 - nici una; deloc 1 - atât de uşor că nu se poate decide 2 - uşor 3 - moderat 4 - puternic (echivalent în grad cu orice altă experienţă puternică) 5 - extrem (mai mult decât oricând în viaţa lui şi mai puternic decât 4)
Fenomen:
1. Pierderea noţiunii obişnuite a timpului. 2. Experienţă de uimire. 3. Simte că acea experienţă nu poate fi descrisă în mod adecvat în cuvinte. 4. Dobândeşte cunoştinţe experimentale perspicace la un nivel intuitiv. 5. Simte ca a experimentat eternitatea sau infinitatea. 6. Experienţă de unicitate sau unitate cu obiecte şi/sau persoane percepute în jurul său. 7. Pierderea noţiunii obişnuite de spaţiu. 8. Sentimente de tandreţe şi blândeţe. 9. Certitudinea întâlnirii cu realitatea supremă (în sensul de a fi capabil să „ştie» şi să „vadă» ce este cu adevărat real la un moment dat în timpul experienţei sale. 10. Sentimentul de a nu fi capabil să facă dreptate experienţei descriind-o în cuvinte. 11. Pierderea conştientizării obişnuite a locului unde a fost. 12. Sentimente de pace şi linişte. 13. Senzaţia de a fi „în afara» timpului, dincolo de trecut şi viitor. 14. Eliberarea de limitările sinelui personal şi sentimentul unei unităţi sau legături cu ceea ce a simţit ca fiind mai mare decât sinele personal. 15. Senzaţia de a fi la o înălţime spirituală. 16. Experienţă de fiinţă pură şi conştientizare pură (dincolo de lumea impresiilor senzoriale). 17. Experienţa extazului. 18. Experienţa gândirii că „totul este Unul». 19. Să fie într-un tărâm fără graniţe spaţiale. 20. Experienţă de unicitate în relaţie cu o „lume interioară» din interior. 21. Simţul respectului. 22. Experienţă de atemporalitate. 23. Să fie convins atunci când priveşte înapoi la experienţă, că a întâlnit realitatea supremă (adică, că pacientul sau probantul „a ştiut» şi „a văzut» ce a fost cu adevărat real). 24. Sentimentul că a experimentat ceva profund sacru şi sfânt. 25. Conştientizarea vieţii sau prezenţei vii în toate lucrurile. 26. Experienţa fuziunii sinelui personal într-un întreg mai mare. 27. Senzaţie de mirare sau de uimire. 28. Experienţa unităţii cu realitatea supremă. 29. Sentimentul că ar fi dificil să comunice propria experienţă altora care nu au avut experienţe similare. 30. Sentimente de bucurie.
Instrucţiuni de evaluare:
Scorul pentru fiecare subscală individuală este calculat prin calcularea scorului mediu
(din scala de la 0 până la 5) pentru fenomenul care aparţine subscalei aşa cum s-a listat mai jos.
Subscală Fenomen care aparţine subscalei Scor maxim posibil Mistică 4, 5, 6, 9, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28 75 Dispoziţie pozitivă 2, 8, 12, 17, 27, 30 30 Transcendenţa timpului şi spaţiului 1, 7, 11, 13, 19, 22 30 Inefabilitate 3, 10, 29 15
Scorul total MEQ30 este calculat luând răspunsul mediu la toate fenomenele. Pacienţii sau probanţii cu un scor ≥60% din scorul maxim posibil pe fiecare din cele patru subscale ale MEQ30 sunt consideraţi că au experimentat o „experienţă psihedelică de vârf».
Exemplul 5 Chestionar al experienţei psihedelice de vârf (PPEQ)
Chestionarul experienţei psihedelice de vârf (PPEQ) a fost dezvoltat de inventator ca o alternativă îmbunătăţită la dimensiunea nemărginirii oceanice a ASC şi MEQ30 pentru a permite o evaluare mai simplă şi mai rapidă a intensităţii unei experienţe psihedelice. PPEQ este compus din trei întrebări, toate urmând să fie punctate de la 0 până la 100 prin marcarea unei scale analog vizuale între 0 şi 100 mm:
1. Cât de intensă a fost experienţa? 2. În ce masură v-aţi pierdut controlul? 3. Cât de profundă (adică, adâncă şi semnificativă) a fost experienţa?
Scorul total PPEQ este media scorurilor la cele trei întrebări. O „experienţă psihedelică de vârf» este identificată prin obţinerea unui scor total PPEQ de cel puţin 75. A fost observată o corelaţie semnificativă statistic între scorul total PPEQ şi dimensiunea nemărginirii oceanice a ASC, respectiv a scorului total MEQ30, în setul de date descris în Exemplul 3.
Exemplul 6 Eficacitatea 5-MeO-DMT în tulburarea depresivă majoră - Exemplu profetic de studiu clinic
Scopul acestui studiu este de a evalua eficacitatea 5-MeO-DMT comparativ cu placebo în îmbunătăţirea simptomelor de tulburare depresivă majoră. Acest prim studiu va fi efectuat pe pacienţi cu tulburare depresivă majoră rezistenţi la tratament, dar nu trebuie să se înţeleagă că 5-MeO-DMT nu are eficacitate şi nu poate fi utilizată şi la pacienţii netrataţi cu tulburare depresivă majoră. Studiul constă dintr-o fază de screening, o fază de tratament randomizat, dublu-mascat, controlat cu placebo, o fază de evaluare, şi o fază de urmărire cu retratament opţional cu etichetă deschisă.
Faza de screening: pacienţii vor fi selectaţi de către un psihiatru pentru eligibilitate în studiu, pe baza unui set cuprinzător de criterii de includere şi de excludere. Pacienţii vor fi de asemenea informaţi în detaliu despre procedurile de studiu, şi efectele şi potenţialele efecte secundare al medicaţiei şi alte potenţiale riscuri. Pacienţi îşi vor confirma disponibilitatea de a participa la studiu semnând o formă de consimţământ. Criteriile cheie de includere în studiu sunt că participanţii 1) trebuie să îndeplinească criteriile de diagnostic ale manualului de diagnoză şi statistică a tulburărilor mentale - ediţia a cincea (DSM-5) pentru tulburarea depresivă majoră, fără caracteristici psihotice, şi 2) trebuie să fi avut un răspuns inadecvat la cel puţin 2 antidepresive, dintre care cel puţin unul este în episodul curent de depresie. Criteriile cheie de excludere sunt 1) pacient sau un membru apropiat al familiei cu diagnostic DSM-5 curent sau anterior unei tulburări psihotice, 2) pacienţi cu antecedente de abuz de substanţe în anul anterior, 3) orice utilizare anterioară (recreaţională) de 5-MeO-DMT, 4) participarea anterioară în orice studiu clinic cu orice alt halucinogen, 5) alergii sau hipersensibilitate cunoscute sau orice altă contraindicaţie la 5-MeO-DMT sau oricare din excipienţii utilizaţi în studiul formularii medicamentoase, 6) tratament curent cu un inhibitor de oxidază monoamină cum ar fi isocarboxazid, fenelzină, selegilină sau tranilcipromină, şi 7) test de sarcină pozitiv, lipsa contracepţiei adecvate.
Faza de tratament: studiul este un studiu dublu-mascat, randomizat, controlat cu placebo care compară administrarea de 5-MeO-DMT cu administrarea de placebo. Ambii compuşi trebuie să fie furnizaţi prin inhalare după vaporizare. Vaporizarea 5-MeO-DMT şi placebo-ului este obţinută cu un vaporizator disponibil comercial. Pacienţii vor fi internaţi la locul studiului dimineaţa. În primul rând, eligibilitatea pentru studiu a pacientului va fi reconfirmată de către medicul responsabil pentru studiu, care este mascat pentru grupul de tratament atribuit. În al doilea rând, evaluările la linia de bază pentru obiectivul primar (scorul total pe scala de notare a depresiei Montgomery Asberg (MADRS)) şi toate obiectivele secundare relevante vor fi efectuate de către un evaluator instruit care este mascat pentru grupul de tratament atribuit. În al treilea rând, pacientul va fi informat despre utilizarea dispozitivului pentru inhalare şi va fi instruit să efectueze o expirare completă, apoi să inhaleze medicamentul de studiu într-o inspiraţie completă profundă, apoi să-şi ţină respiraţia timp de 10 secunde (intervalul acceptabil este de la 7,5 până la 12,5 secunde), şi apoi să efectueze o expiraţie normală. În al patrulea rând, prima doză a medicamentului de studiu (5-MeO-DMT sau placebo) va fi autoadministrată prin inhalare, sub supravegherea medicului responsabil pentru studiu. Orice semne de ingerare incompletă a medicamentului de studiu (cum ar fi prima expirare incompletă, inspirare superficială, tuse) vor fi notate de către medicul responsabil. Doza iniţială care urmează să fie aplicată în acest studiu este de 6 mg de 5-MeO-DMT sau placebo. După inhalare, pacientul se va întinde într-o poziţie confortabilă şi într-un mediu sigur (de exemplu pe o saltea pe podea) şi va fi supravegheat de medicul studiului şi de către un al doilea observator instruit. Debutul simptomelor psihedelice este aşteptat să apară la câteva secunde după administrarea prin inhalare a 5-MeO-DMT. Durata normală a simptomelor psihedelice acute după inhalarea de 5MeO-DMT este de 5 până la 20 minute. După ce simptomele subiective s-au diminuat, intensitatea experenţei subiective va fi evaluată prin evaluarea răspunsurilor la chestionarul de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) şi la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). În cazul în care a avut loc o experienţă psihedelică de vârf (definită ca cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele 4 subscale ale MEQ30 sau ca cel puţin un scor total PPEQ de 75), pacientul poate fi externat, dar cel mai devreme la două ore după ultima doză. Dacă nu a avut loc nici o experienţă psihedelică de vârf, va fi administrată o doză mai ridicată de 5-MeO-DMT sau placebo, acum de 12 mg, la 3 ore după prima doză în conformitate cu aceeaşi procedură ca pentru prima doză. O a treia doză, acum de 18 mg, poate fi administrată după un alt interval de 3 ore, dacă nu a fost obţinută nici o experienţă psihedelică de vârf şi nu a avut loc nici un efect secundar intolerabil la nici una din dozele anterioare.
Faza de evaluare: pacientul va avea vizite de urmărire în zilele 7, 14, şi 28 după ultima doză a medicaţiei de studiu. Evaluările de eficacitate şi siguranţă vor fi efectuate la fiecare din aceste vizite. Obiectivul primar al studiului va fi modificarea faţă de linia de bază până în ziua 7 în scorul total MADRS. Obiectivele secundare cheie vor fi răspunsul susţinut în scorul total MADRS (o reducere de 50% faţă de linia de bază în scorul total MADRS) în ziua 28 şi modificarea faţă de linia de bază în articolul 16 al autoraportării inventarului rapid de simptomatologie depresivă (QIDS-SR16) în zilele 7 şi 28. Evaluările suplimentare de eficacitate includ obţinerea remisiei definite ca scor total MADRS <=10, scala de notare a depresiei Hamilton (HAM-D), severitatea impresiei generale clinice (CGI-S) şi severitatea impresiei generale a pacientului (PGI-S), şi scala cu 7 articole a tulburării generalizate de anxietate (GAD7). Toate obiective vor fi evaluate la fiecare moment de timp de către un evaluator instruit care este mascat pentru grupul de tratament atribuit.
Faza de urmărire, şi opţional retratamentul cu etichetă deschisă: pacienţii şi medicii nu vor fi mascaţi referitor la asocierea grupului de tratament după vizita din ziua 28, dar vor fi efectuate vizite de urmărire lunare suplimentare cu evaluari de eficacitate şi siguranţă similare cu ale evaluărilor din timpul fazei mascate. Pacienţii care au obţinut cel puţin o reducere de 50% faţă de linia de bază în scorul total MADRS la obiectivul primar, vor fi eligibili pentru un retratament de trei luni cu 5-MeO-DMT utilizând cea mai mare doză administrată în faza mascată, cu primul retratament în ziua 28.
Analiză: tratamentul va fi considerat eficient dacă poate fi detectată o diferenţă semnificativă pentru modificarea faţă de linia de bază în ziua 7 în scorul total MADRS pentru ramura cu 5-MeO-DMT activă, comparativ cu ramura cu placebo, cum s-a definit în planul de analiză statistică al studiului. Analiza obiectivelor secundare poate furniza dovezi suplimentare ale eficacităţii clinice.
Exemplul 7 Eficacitatea 5-MeO-DMT în tulburarea de anxietate - Exemplu profetic de studiu clinic
Scopul acestui studiu este de a evalua eficacitatea 5-MeO-DMT comparativ cu controlul activ, în îmbunătăţirea simptomelor tulburărilor de anxietate. Acest prim studiu va fi efectuat pe pacienţi cu tulburări de anxietate rezistente la tratament, dar acest lucru nu înseamnă că 5MeO-DMT nu are eficacitate şi nu poate fi utilizată şi la pacienţii netrataţi cu tulburări de anxietate. Studiul constă dintr-o fază de screening, o fază de tratament randomizată, controlată activ, o fază de evaluare, trecerea participanţilor în cealaltă ramură de studiu şi apoi o altă fază de tratament controlată activ şi o fază de evaluare, şi o fază de urmărire cu retratament opţional cu etichetă deschisă.
Faza de screening: pacienţii vor fi selectaţi de către un psihiatru pentru eligibilitate pentru studiu, pe baza unui set cuprinzător de criterii de includere şi de excludere. Pacienţii vor fi de asemenea informaţi în detaliu despre procedurile de studiu, şi efectele şi potenţialele efecte secundare ale medicaţiei şi a altor riscuri potenţiale. Pacienţii îşi vor confirma disponibilitatea de a participa la studiu semnând o formă de consimţământ. Criteriile cheie de includere în studiu sunt că participanţii 1) trebuie să îndeplinească criteriile de diagnoză DSM-5 pentru tulburarea de anxietate socială, pentru tulburarea de anxietate generalizată, şi/sau pentru tulburarea de panică şi 2) trebuie să fi eşuat în a obţine remisia cu cel puţin o medicaţie anxiolitică anterioară adecvată (de exemplu inhibitori selectivi ai reabsorbţiei serotoninei) însemnând cel puţin 8 săptămâni la dozarea terapeutică, incluzând cel puţin 4 săptămâni de dozare stabilă şi trebuie să fi eşuat în a obţine remisia cu terapia comportamentală cognitivă anterioară sau trebuie să fi renunţat la terapia comportamentală cognitivă curentă. Criteriile cheie de excludere sunt 1) pacient sau un membru apropiat al familiei cu diagnostic DSM-5 curent sau anterior al unei tulburari psihotice, 2) pacienţi cu antecedente de abuz de substanţe în anul anterior, 3) orice utilizare anterioară (recreaţională) de 5-MeO-DMT, 4) participarea anterioară la orice studiu clinic cu orice alt halucinogen, 5) alergii sau hipersensibilitate cunoscute sau orice alte contraindicaţii la 5-MeO-DMT sau midazolam sau la oricare din excipienţii utilizaţi în studiul formulărilor medicamentoase, 6) tratamentul curent cu un inhibitor de oxidază monoamină cum ar fi isocarboxazid, fenelzină, selegilină sau tranilcipromină, şi 7) test pozitiv de sarcină, lipsa contracepţiei adecvate.
Faza de tratament: studiul este un studiu randomizat, controlat activ, care compară administrarea 5-MeO-DMT cu administrarea de midazolam. 5-MeO-DMT trebuie să fie furnizat prin inhalare după vaporizare. Vaporizarea 5-MeO-DMT este obţinută cu un vaporizator disponibil comercial. Midazolamul trebuie să fie furnizat prin perfuzie intravenoasă. Pacienţii vor fi internaţi la locul studiului dimineaţa. În primul rând, eligibilitatea pacientului pentru studiu va fi reconfirmată de către un medic responsabil pentru studiu, care este mascat pentru grupul de tratament atribuit. În al doilea rând, evaluarile la linia de bază pentru obiectivul primar (scala de anxietate Hamilton (HAM-A)) şi toate obiectivele secundare relevante vor fi efectuate de către un evaluator instruit care este mascat pentru grupul de tratament atribuit. În al treilea rând, medicamentul de studiu va fi administrat, cum s-a descris în Exemplul 6, la o doză iniţială de 6 mg, şi midazolamul va fi administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 40 minute la o doză de 0,045 mg/kg de midazolam. După administrarea medicamentului de studiu, pacientul se va aşeza într-o poziţie confortabilă şi într-un mediu sigur (de exemplu pe o saltea pe podea) şi va fi supravegheat de medicul studiului şi de către un al doilea observator instruit.
Debutul simptomelor psihedelice în grupul 5-MeO-DMT este aşteptat să aibă loc la câteva secunde după administrarea prin inhalare a 5-MeO-DMT. Durata normală a simptomelor psihedelice acute după inhalarea de 5-MeO-DMT este de 5 până la 20 minute. După ce simptomele subiective s-au diminuat în ambele grupuri, intensitatea experienţei subiective va fi evaluată prin evaluarea răspunsurilor la chestionarul de experienţă mistică revizuit cu 30 de articole (MEQ30) şi la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). Grupul cu midazolam poate fi externat acum, dar cel mai devreme la două ore după ultima doză. Grupul
5-MeO-DMT poate fi de asemenea externat în cazul în care a avut loc o experienţă psihedelică de vârf (definită ca cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele 4 subscale ale MEQ30 sau ca cel puţin un scor total PPEQ de 75), dar cel mai devreme la două ore după ultima doză. Dacă nu a avut loc nici o experienţă psihedelică de vârf, va fi administrată o doză mai ridicată de 5-MeO-DMT, acum de 12 mg, la 3 ore după prima doză în conformitate cu aceeaşi procedură ca pentru prima doză. O a treia doză, acum de 18 mg, poate fi administrată după un alt interval de 3 ore, dacă nu s-a obţinut nici o experienţă psihedelică de vârf şi nu a avut loc nici un efect secundar intolerabil cu nici una dintre dozele anterioare.
Faza de evaluare: pacientul va avea vizite de urmărire în zilele 1, 7, 14, şi 28 după ultima doză a medicamentului de studiu. Evaluările de eficacitate şi siguranţă vor fi efectuate la fiecare din acele vizite. Obiectivul primar al studiului va fi modificarea faţă de linia de bază până în ziua 28 a scorului total HAM-A. Obiectivele secundare cheie vor fi modificarea faţă de linia de bază până în zilele 1, 7, 14 şi 28 a îmbunătăţirii impresiei generale clinice (CGI-I) şi a îmbunătăţirii impresiei generale a pacientului (PGI-I). Toate obiectivele vor fi evaluate la fiecare moment de timp de către un evaluator instruit care este mascat pentru grupul de tratament atribuit.
Faza de trecere şi cea de a doua evaluare: pacienţii vor trece la cealaltă ramură a studiului în ziua 28, şi pacienţii vor primi tratamentul celuilalt grup de studiu şi evaluarea cum sa descris mai sus.
Faza de urmărire, şi retratamentul opţional cu etichetă deschisă: pacienţii şi medicii nu vor fi mascaţi cu privire la asocierea grupului de tratament după vizita din ziua 56, dar vor fi efectuate vizite de urmărire lunare suplimentare cu evaluări de eficacitate şi siguranţă similare cu cele ale evaluărilor din timpul fazei iniţiale. Pacienţii care au obţinut cel puţin o reducere de 50% faţă de linia de bază a scorului total HAM-A la obiectivul primar (sau după trecerea din ziua 56) vor fi eligibili pentru retratamentul de trei luni cu 5-MeO-DMT utilizând cea mai mare doză administrată în faza mascată.
Analiză: tratamentul va fi considerat eficient dacă poate fi detectată o diferenţă semnificativă pentru modificarea faţă de linia de bază până în ziua 28 a scorului total HAM-A pentru ramura cu 5-MeO-DMT activă comparativ cu ramura cu midazolam, cum s-a definit în planul de analiză statistică al studiului. Analiza obiectivelor secundare poate furniza dovezi suplimentare ale eficacităţii clinice.
Exemplul 8 Eficacitatea 5-MeO-DMT în anorexia nervoasă - Exemplu profetic de studiu clinic
Scopul acestui studiu este de a evalua eficacitatea 5-MeO-DMT în îmbunătăţirea simptomelor de anorexie nervoasă. Studiul constă dintr-o fază de screening, o fază de tratament, o fază de evaluare, şi o fază de urmărire cu retratament opţional.
Faza de screening: pacienţii vor fi selectaţi de către un psihiatru pentru eligibilitate pentru studiu, pe baza unui set cuprinzător de criterii de includere şi de excludere. Pacienţii vor fi de asemenea informaţi în detaliu despre procedurile de studiu, şi efectele şi potenţialele efecte secundare ale medicaţiei şi altor riscuri potenţiale. Pacienţii îşi vor confirma disponibilitatea de a participa la studiu semnând o formă de consimţământ. Criteriile cheie de includere pentru studiu sunt că participanţii 1) trebuie să îndeplinească criteriile de diagnostic DSM-5 pentru anorexia nervoasă, 2) trebuie să aibă un index al masei corporale mai mic de 19 kg/m2 şi mai mare de 14 kg/m2 şi 3) trebuie să fi avut o durată a bolii de cel puţin 5 ani. Criteriile cheie de excludere sunt 1) pacient sau un membru apropiat al familiei cu diagnostic DSM-5 curent sau anterior unei tulburări psihotice, 2) pacienţi cu antecedente de abuz de substanţe în anul anterior, 3) orice utilizare anterioară (recreaţională) de 5-MeO-DMT, 4) participare anterioară la orice studiu clinic cu orice alt halucinogen, 5) alergii sau hipersensibilitate cunoscute sau orice alte contraindicaţii la 5-MeO-DMT sau la oricare din excipienţii utilizaţi în formularea medicamentului de studiu, 6) tratament curent cu un inhibitor de oxidază monoamină cum ar fi isocarboxazid, fenelzină, selegilină sau tranilcipromină, şi 7) test de sarcină pozitiv, lipsa contracepţiei adecvate.
Faza de tratament: Studiul este un studiu cu o singura ramură. 5-MeO-DMT trebuie să fie furnizată prin administrare sublinguală. Pacienţii vor fi internaţi la locul studiului în dimineaţa primei zile de tratament. În primul rând, eligibilitatea pacientului pentru studiu va fi reconfirmată de către medicul responsabil pentru studiu. În al doilea rând, evaluările la linia de bază pentru obiectivul primar şi toate obiectivele secundare relevante vor fi efectuate de către un evaluator instruit. În al treilea rând, pacientul va fi informat despre aplicarea medicamentului de studiu prin administrare sublinguală. În al patrulea rând, prima doză a medicamentului de studiu va fi administrată sub supravegherea medicului responsabil pentru studiu. Doza iniţială care trebuie să fie aplicată în acest studiu este de 6 mg de 5-MeO-DMT. După administrare, pacientul se va întinde într-o poziţie confortabilă şi într-un mediu sigur (de exemplu pe o saltea pe podea) şi va fi supravegheat de către medicul studiului şi de către un al doilea observator instruit. Debutul simptomelor psihedelice este de aşteptat să aibă loc la câteva minute după administrarea sublinguală. Durata normală a simptomelor psihedelice acute după administrarea sublinguală de 5-MeO-DMT este de la aproximativ 45 până la 60 minute. După ce simptomele subiective sau diminuat, intensitatea experienţei subiective va fi evaluată prin evaluarea răspunsurilor la chestionarul de experienţă mistică revizuit, cu 30 de articole (MEQ30) şi la chestionarul de experienţă psihedelică de vârf (PPEQ). În cazul în care a avut loc o experienţă psihedelică de vârf (definită ca cel puţin 60% din scorul maxim posibil în fiecare din cele 4 subscale ale MEQ30 sau ca cel puţin un scor total PPEQ de 75), pacientul poate fi externat, dar cel mai devreme la trei ore după ultima doză. Dacă nu a avut loc nici o experienţă psihedelică de vârf, va fi administrată o doză mai ridicată de 5-MeO-DMT, acum de 12 mg, la 3 ore după prima doză în conformitate cu aceeaşi procedură ca pentru prima doză. O a treia doză, acum de 18 mg, poate fi administrată după un alt interval de 3 ore, dacă nu a fost obţinută nici o experienţă psihedelică de vârf şi nu a avut loc nici un efect secundar intolerabil cu nici una din dozele anterioare.
Faza de evaluare: pacientul va vaea vizite de urmărire în zilele 7, 14, 28 şi 56 după ultima doză a medicamentului de studiu. Evaluările de eficacitate şi siguranţă vor fi efectuate la fiecare din acele vizite. Obiectivul primar al studiului va fi modificarea faţă de linia de bază până în ziua 56 în BMI a pacientului. Obiectivele secundare cheie vor fi modificarea faţă de linia de bază până în ziua 56 în scala inventarului de tulburări de alimentaţie (EDI) şi modificarea faţă de linia de bază până în ziua 56 în scorul total MADRS. Evaluările de eficacitate suplimentare includ severitatea impresiei generale clinice (CGI-S) şi severitatea impresiei generale a pacientului (PGI-S). Toate obiectivele vor fi evaluate la fiecare moment de timp de către un evaluator instruit.
Faza de urmărire, şi retratamentul opţional: după vizita din ziua 56, vor fi efectuate vizite de urmărire lunare suplimentare cu evaluări de eficacitate şi siguranţă similare cu evaluările din timpul fazei iniţiale. Pacienţii care au obţinut cel puţin o creştere de 1 punct în BMI lor faţă de linia de bază la obiectivul primar, vor fi eligibili pentru retratamentul de trei luni cu 5-MeO-DMT utilizând acelaşi program de titrare crescută ca pentru primul tratament, cu primul retratament în ziua 56.
Analiză: tratamentul va fi considerat eficient dacă modificarea medie în BMI în ziua 56 este semnificativ mai mare de 0,5 kg/m2. Analiza obiectivelor secundare poate furniza dovezi suplimentare ale eficacităţii clinice.
Listă de citări
Barrett FS, Validation of the revised Mystical Experience Questionnaire in experimental sessions with psilocybin. J Psychopharmacol. 2015; 29(11):1182-90
Bogenschutz MP şi colab., Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: a proof-ofconcept study. J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99
Carhart-Harris şi colab., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up. Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408
Carhart-Harris RL şi colab., Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113(17):4853-8
Carhart-Harris RL şi colab., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep. 2017;7(1):13187
Carhart-Harris RL şi colab., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27
Davis AK şi colab., The epidemiology of 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) use:
Benefits, consequences, patterns of use, subjective effects, and reasons for consumption. J Psychopharmacol. 2018 Jul;32(7):779-792
Garcia-Romeu A, Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev. 2014;7(3):157-64
Gasser P şi colab., Safety and efficacy of lysergic acid diethylamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. J Nerv Ment Dis. 2014; 202(7):513-20
Griffiths RR şi colab., Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197)
Jensen SE, A treatment program for alcoholics in a mental hospital. QJ Stud Alcohol. 1962; 23:315-20
Johnson MW şi colab., Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. Am J Drug Alcohol Abuse. 2017; 43(1):55-60
Johnson MW şi colab., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92
MacLean JR şi colab., The use of LSD-25 in the treatment of alcoholism and other psychiatric problems. Q J Stud Alcohol. 1961; 22:34-45
Moreno şi colab., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40
Pahnke WN şi colab., LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. In: Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium.
Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pag.33-42
Palhano-Fontes F şi colab., Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomised placebo-controlled trial. bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531
Palhano-Fontes F şi colab., The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One. 2015;10(2):e0118143
Roseman L şi colab., Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. Front Pharmacol. 2018; 8:974
Ross S şi colab., Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180
Unger SM, Mescaline, LSD, Psilocybin, and Personality Change. Psychiatry. 1963; 26:111-25 https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml, accesat pe 1 martie 2018. https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo dmt effects.shtml, accesat pe 1 martie 2018
Claims (5)
1. 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratarea unui pacient care este diagnosticat cu tulburare depresivă majoră de către un profesionist autorizat în conformitate cu practica medicală acceptată.
2. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în revendicarea 1, în care tulburarea este diagnosticată în conformitate cu manualul de diagnoză şi statistică a tulburărilor mentale - ediţia a cincea (DSM-5) publicat de Asociaţia Psihiatrică Americană.
3. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în revendicările 1 sau 2, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră moderată sau severă, cum s-a indicat printr-un scor pe scala de notare a depresiei Montgomery-Åsberg (MADRS) de 20 sau mai mare sau printr-un scor pe scala de notare a depresiei Hamilton cu 17 articole (HAM-D) de 17 sau mai mare.
4. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în revendicarea
3, în care pacientul suferă de tulburare depresivă majoră severă cum s-a indicat printr-un scor MADRS de 35 sau mai mare sau printr-un scor HAM-D de 25 sau mai mare.
5. 5-MeO-DMT sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare ca în revendicările 1 până la 4, în care pacientul este diagnosticat cu o formă de tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19158774 | 2019-02-22 | ||
| PCT/EP2020/054803 WO2020169850A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-02-24 | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3927337T2 true MD3927337T2 (ro) | 2024-08-31 |
Family
ID=65529503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20211248T MD3927337T2 (ro) | 2019-02-22 | 2020-02-24 | 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) pentru tratarea depresiei majore |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220071958A1 (ro) |
| EP (3) | EP4349407B1 (ro) |
| JP (2) | JP7598326B2 (ro) |
| KR (1) | KR20210154966A (ro) |
| CN (1) | CN114555078A (ro) |
| AU (1) | AU2020225410B2 (ro) |
| BR (1) | BR112021016153A2 (ro) |
| CA (1) | CA3130406A1 (ro) |
| CL (1) | CL2021002174A1 (ro) |
| CO (1) | CO2021010882A2 (ro) |
| CR (1) | CR20210437A (ro) |
| DK (2) | DK3927337T3 (ro) |
| DO (1) | DOP2021000176A (ro) |
| EA (1) | EA202192318A1 (ro) |
| EC (1) | ECSP21060868A (ro) |
| ES (2) | ES3031965T3 (ro) |
| FI (2) | FI4349407T3 (ro) |
| HR (2) | HRP20250590T1 (ro) |
| HU (2) | HUE071841T2 (ro) |
| IL (1) | IL285537A (ro) |
| LT (2) | LT4349407T (ro) |
| MA (1) | MA55021B1 (ro) |
| MD (1) | MD3927337T2 (ro) |
| MX (2) | MX2021009941A (ro) |
| NI (1) | NI202100080A (ro) |
| PE (1) | PE20220015A1 (ro) |
| PL (2) | PL4349407T3 (ro) |
| PT (2) | PT4349407T (ro) |
| RS (2) | RS65706B1 (ro) |
| SI (2) | SI4349407T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202400154T1 (ro) |
| WO (1) | WO2020169850A1 (ro) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220071958A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-10 | GH Research Ireland Limited | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating depression |
| GB201907871D0 (en) | 2019-06-03 | 2019-07-17 | Small Pharma Ltd | Therapeutic compositions |
| EP3753923A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-23 | GH Research Limited | Recrystallisation of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) in methyl tert.-butyl ether (mtbe) without adding an anti-solvent |
| PT3873883T (pt) | 2019-11-07 | 2023-03-24 | Small Pharma Ltd | Método de síntese |
| EP3868364A1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-08-25 | GH Research Limited | Aerosol comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine |
| IL297861A (en) | 2020-05-08 | 2023-01-01 | Psilera Inc | Novel compositions of matter and pharmaceutical compositions |
| PH12022553135A1 (en) | 2020-05-19 | 2024-03-04 | Cybin Irl Ltd | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use |
| US12042564B2 (en) | 2020-06-02 | 2024-07-23 | Cybin Uk Ltd | Therapeutic solid dosage forms |
| US11773062B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-10-03 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
| EP4595962A3 (en) | 2020-06-12 | 2025-10-22 | Beckley Psytech Limited | Pharmaceutical composition |
| JP7567024B2 (ja) * | 2020-08-05 | 2024-10-15 | ユニヴェルシテートスピタル バーゼル | Ｄｍｔ補助心理療法のための静脈内ｄｍｔ投与方法 |
| EP4200021A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-06-28 | Cybin IRL Limited | Therapeutic phenethylamine compositions and methods of use |
| AU2021334933B2 (en) * | 2020-08-28 | 2023-01-19 | Cybin Uk Ltd | Injectable formulation |
| US11406619B2 (en) | 2020-08-28 | 2022-08-09 | Small Pharma Ltd | Injectable formulations |
| CA3194558A1 (en) * | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Brett J. GREENE | Methods for delivery of psychedelic medications by inhalation and systems for performing the methods |
| CN112138028A (zh) * | 2020-10-10 | 2020-12-29 | 南京中医药大学 | 蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用 |
| WO2022082058A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Eleusis Therapeutics Us, Inc. | Method of treatment by tryptamine alkaloids |
| WO2022117640A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Small Pharma Ltd | Inhalable formulations |
| US11660289B2 (en) | 2020-12-01 | 2023-05-30 | Small Pharma Ltd. | Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds |
| US20220265582A1 (en) * | 2021-02-24 | 2022-08-25 | Universitätsspital Basel | Effects of mescaline and of mescaline analogs (scalines) to assist psychotherapy |
| CA3113414A1 (en) * | 2021-03-29 | 2022-09-29 | Mind Cure Health Inc. | Psychedelics protocol computer systems and methods |
| BR112023022195A2 (pt) | 2021-04-26 | 2024-01-16 | Atai Therapeutics Inc | Novas composições e métodos de n,n-dimetiltriptamina |
| US20230136824A1 (en) | 2021-04-26 | 2023-05-04 | ATAI Life Sciences AG | N-n-dimethyltryptamine (dmt) and dmt analog compositions, methods of making, and methods of use thereof |
| JP2024517194A (ja) * | 2021-05-03 | 2024-04-19 | マインド メディシン， インコーポレイテッド | サイケデリック薬の用量を漸増する方法 |
| WO2022235927A1 (en) * | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. | Novel tryptamines and methods of treating mood disorders |
| MX2023013928A (es) | 2021-05-25 | 2023-12-08 | Atai Therapeutics Inc | Nuevas sales y formas cristalinas de sales de n,n-dimetiltriptamina. |
| JP2024522174A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | アタイ セラピューティクス， インコーポレイテッド | ジメチルトリプタミンの新規プロドラッグおよびコンジュゲート |
| US11697638B2 (en) | 2021-09-08 | 2023-07-11 | Small Pharma Ltd | 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms |
| EP4159201A1 (en) * | 2021-09-30 | 2023-04-05 | Biomind Labs Inc | Encapsulated microparticles and nanoparticles of dimethyltriptamines |
| US12318477B2 (en) | 2021-11-18 | 2025-06-03 | Cybin Uk Ltd | Injectable and inhalable formulations |
| JP2024540527A (ja) * | 2021-11-18 | 2024-10-31 | サイビン ユーケー リミテッド | 注射製剤及び吸入製剤 |
| US12012381B2 (en) | 2021-12-30 | 2024-06-18 | Atai Therapeutics, Inc. | Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs |
| EP4486448A1 (en) | 2022-03-04 | 2025-01-08 | Reset Pharmaceuticals, Inc. | Co-crystals or salts comprising psilocin |
| EP4499074A1 (en) | 2022-03-27 | 2025-02-05 | GH Research Ireland Limited | 5-meo-dtm for the treatment of bipolar disorder |
| AU2023244452A1 (en) | 2022-03-27 | 2024-11-07 | GH Research Ireland Limited | Treatment of cognitive dysfunction |
| RS65585B1 (sr) | 2022-03-27 | 2024-06-28 | Gh Res Ireland Limited | Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid |
| US12264131B2 (en) | 2022-08-19 | 2025-04-01 | Beckley Psytech Limited | Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof |
| GB202212116D0 (en) | 2022-08-19 | 2022-10-05 | Beckley Psytech Ltd | Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof |
| WO2024160391A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | GH Research Ireland Limited | Treatment of mental disorders |
| IL322428A (en) | 2023-01-30 | 2025-09-01 | Gh Res Ireland Limited | 5-Methoxy-n,n-dimethyltryptamine for use in the treatment of mental disorders in nursing mothers |
| GB202306256D0 (en) * | 2023-04-27 | 2023-06-14 | Beckley Psytech Ltd | 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamine Formulations |
| WO2024251807A1 (en) * | 2023-06-08 | 2024-12-12 | Cybin Irl Limited | Companion animal treatments |
| US12246005B2 (en) | 2023-06-13 | 2025-03-11 | Beckley Psytech Limited | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) formulations |
| WO2025068714A1 (en) * | 2023-09-28 | 2025-04-03 | Beckley Psytech Limited | Pharmaceutical compositions comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) |
| WO2025087962A1 (en) | 2023-10-23 | 2025-05-01 | Reconnect Labs Ag | Pharmaceutical formulations comprising 5-meo-dmt and their therapeutic uses |
| WO2025111597A1 (en) * | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. | A treatment for patients with mood disorders using n-ethyl-2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)- n-methylethan-1-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19803376C1 (de) | 1998-01-29 | 1999-10-14 | Markus Storz | Inhalator zur Erzeugung von aroma- und/oder wirkstoffhaltigen Dämpfen aus Pflanzenmaterial und/oder Flüssigkeiten |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| JP2007516404A (ja) | 2003-05-21 | 2007-06-21 | アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 光学点火されたかまたは電気点火された内蔵式加熱ユニットおよびそれを使用する薬剤供給ユニット |
| ES2355983T3 (es) | 2006-08-01 | 2011-04-01 | STOBI GMBH & CO. KG | Balón de válvula para inhaladores . |
| CN103816150A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-05-28 | 兰州理工大学 | 山蚂蝗生物碱单体成分的用途 |
| US20200147038A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-05-14 | Eleusis Benefit Corporation, Pbc | Assessing and treating psychedelic-responsive subjects |
| EP3713568A1 (en) * | 2017-10-26 | 2020-09-30 | Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) | Combination product for the treatment of neurological and/or psychiatric disorders |
| US20220071958A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-10 | GH Research Ireland Limited | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating depression |
-
2020
- 2020-02-24 US US17/431,626 patent/US20220071958A1/en not_active Abandoned
- 2020-02-24 JP JP2021549427A patent/JP7598326B2/ja active Active
- 2020-02-24 LT LTEP24157425.0T patent/LT4349407T/lt unknown
- 2020-02-24 HU HUE24157425A patent/HUE071841T2/hu unknown
- 2020-02-24 EP EP24157425.0A patent/EP4349407B1/en active Active
- 2020-02-24 DK DK20710059.5T patent/DK3927337T3/da active
- 2020-02-24 FI FIEP24157425.0T patent/FI4349407T3/fi active
- 2020-02-24 FI FIEP20710059.5T patent/FI3927337T3/fi active
- 2020-02-24 HR HRP20250590TT patent/HRP20250590T1/hr unknown
- 2020-02-24 RS RS20240531A patent/RS65706B1/sr unknown
- 2020-02-24 MD MDE20211248T patent/MD3927337T2/ro unknown
- 2020-02-24 KR KR1020217030215A patent/KR20210154966A/ko active Pending
- 2020-02-24 CN CN202080030317.3A patent/CN114555078A/zh active Pending
- 2020-02-24 DK DK24157425.0T patent/DK4349407T3/da active
- 2020-02-24 SI SI202030619T patent/SI4349407T1/sl unknown
- 2020-02-24 WO PCT/EP2020/054803 patent/WO2020169850A1/en not_active Ceased
- 2020-02-24 HU HUE20710059A patent/HUE066828T2/hu unknown
- 2020-02-24 PL PL24157425.0T patent/PL4349407T3/pl unknown
- 2020-02-24 PT PT241574250T patent/PT4349407T/pt unknown
- 2020-02-24 RS RS20250591A patent/RS66912B1/sr unknown
- 2020-02-24 EP EP20710059.5A patent/EP3927337B8/en active Active
- 2020-02-24 PT PT207100595T patent/PT3927337T/pt unknown
- 2020-02-24 AU AU2020225410A patent/AU2020225410B2/en active Active
- 2020-02-24 SM SM20240154T patent/SMT202400154T1/it unknown
- 2020-02-24 LT LTEPPCT/EP2020/054803T patent/LT3927337T/lt unknown
- 2020-02-24 CA CA3130406A patent/CA3130406A1/en active Pending
- 2020-02-24 SI SI202030414T patent/SI3927337T1/sl unknown
- 2020-02-24 CR CR20210437A patent/CR20210437A/es unknown
- 2020-02-24 HR HRP20240532TT patent/HRP20240532T1/hr unknown
- 2020-02-24 PL PL20710059.5T patent/PL3927337T3/pl unknown
- 2020-02-24 MX MX2021009941A patent/MX2021009941A/es unknown
- 2020-02-24 BR BR112021016153-8A patent/BR112021016153A2/pt unknown
- 2020-02-24 EP EP24157388.0A patent/EP4353314A3/en active Pending
- 2020-02-24 EA EA202192318A patent/EA202192318A1/ru unknown
- 2020-02-24 ES ES24157425T patent/ES3031965T3/es active Active
- 2020-02-24 MA MA55021A patent/MA55021B1/fr unknown
- 2020-02-24 ES ES20710059T patent/ES2984438T3/es active Active
- 2020-02-24 PE PE2021001360A patent/PE20220015A1/es unknown
-
2021
- 2021-08-11 IL IL285537A patent/IL285537A/en unknown
- 2021-08-16 CL CL2021002174A patent/CL2021002174A1/es unknown
- 2021-08-17 EC ECSENADI202160868A patent/ECSP21060868A/es unknown
- 2021-08-17 MX MX2025002567A patent/MX2025002567A/es unknown
- 2021-08-18 CO CONC2021/0010882A patent/CO2021010882A2/es unknown
- 2021-08-20 NI NI202100080A patent/NI202100080A/es unknown
- 2021-08-20 DO DO2021000176A patent/DOP2021000176A/es unknown
-
2024
- 2024-05-28 US US18/675,614 patent/US20240307350A1/en active Pending
- 2024-11-29 JP JP2024208392A patent/JP2025029035A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3927337T2 (ro) | 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamină (5-MeO-DMT) pentru tratarea depresiei majore | |
| EP3927338B1 (en) | Compositions comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for use in treating mental disorders | |
| Barbanoj et al. | Daytime Ayahuasca administration modulates REM and slow-wave sleep in healthy volunteers | |
| Kleykamp et al. | The effects of nicotine on attention and working memory in never-smokers. | |
| WO2023186806A1 (en) | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine for the treatment of bipolar disorder | |
| Dumont et al. | Cannabis coadministration potentiates the effects of “ecstasy” on heart rate and temperature in humans | |
| Martinotti et al. | Novel psychoactive substances and induced phenomena in psychopathology: the lysergic psychoma | |
| HK40107578B (en) | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating major depression | |
| HK40107578A (en) | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating major depression |