RS65706B1 - 5-metoksi-n,n-dimetiltriptamin (5-meo-dmt) za lečenje major depresije - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na poboljšane metode za lečenje mentalnih poremećaja, odnosno velikog depresivnog poremećaja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT).

Stanje tehnike

[0002] Halucinogeni su hemijska jedinjenja, od kojih su neka prirodna, a neka sintetička, koja su definisana svojom sposobnošću da indukuju posle konzumiranja senzorne distorzije kod ljudi, kao što su promene u audio i vizuelnoj percepciji, kao i distorzije raspoloženja i kognicije. Termin halucinogen obuhvata prilično široku grupu psihoaktivnih molekula sa različitim načinima delovanja. Neki mentalni poremećaji su predloženi kao da su u principu podložni lečenju psihoaktivnim molekulima.

[0003] Dokument CARHART-HARRIS R L ET AL: "Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up", PSYCHOPHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, BERLIN, DE, vol.235, no.2, 8 November 2017 (2017-11-08), strane 399-408, otkriva upotrebu psilocibina, fosfatnog derivata DMT, za lečenje depresije otporne na lečenje kod pacijenata, u dve oralne doze psilocibina (10 i 25 mg) , u razmaku od 7 dana, zajedno sa psihološkom podrškom.

Kratak opis pronalaska

[0004] Premdetni pronalazak se odnosi na 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT).

[0005] Pronalazak se posebno odnosi na 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani profesionalac dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa sa prihvaćenom medicinskom praksom. Poremećaj se može dijagnostikovati u skladu sa the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) koje je objavilo Američko udruženje psihijatara (American Psychiatric Association.). Na primer, pacijent može da pati od umerenog ili teškog teškog depresivnog poremećaja na šta ukazuje Montgomery-Åsberg-ova skala za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili Hamilton-ova skala za procenu depresije (HAM-D) od 17 ili više. Dalje se smatra da pacijent može da pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje Montgomery-Åsberg -ova skala za procenu depresije (MADRS) od 35 ili više ili Hamilton-ova skala za procenu depresije (HAM-D) od 25 ili više. Pacijentu se može dijagnostikovati oblik velikog depresivnog poremećaja koji je otporan na lečenje.

[0006] Dalje, pacijent može da pati od suicidnih ideja, posebno od suicidnih ideja sa namerom da deluje. Pacijent može čak biti u neposrednoj opasnosti od samoubistva.

[0007] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se davati u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva. Može se administrirati doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, doza može biti oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg 5-MeO-DMT ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli.

[0008] 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljiva so se mogu administrirat u količini prve doze za prvu administraciju; a zatim se administrirat u nula do šest narednih administracija ; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne administracije, osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0009] Dalje, 5-MeO-DMT se može administrirati u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim povećati, osim ako pacijent već nije iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju, a zatim povećana, osim ako pacijent već nije iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju, pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli mogu administrirati umesto 5-MeO-DMT. Prva doza 5-MeO-DMT može biti oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT može biti oko 12 mg, a treća doza 5-MeO-DMT može biti oko 18 mg; ili ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli mogu se administrirati umesto 5-MeO-DMT.

[0010] Interval između dve administracije ne može biti kraći od 1 sat i ne duži od 24 sata i poželjno može biti oko 2 do 4 sata.

[0011] Pojava vrhunca psihodeličnog iskustva može se identifikovati postizanjem najmanje 60% od maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrečivost) od 30- tačka revidirani Upitnik o mističnom iskustvu (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) ) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzije Oceanic Boundlessness (OBN) upitnika Altered States of Consciousness (ASC) ili je poželjno identifikovan postizanjem vrhunca Upitnika o psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEK)) sa ukupnim rezultatom od najmanje 75.

[0012] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se poželjno daje putem inhalacije.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se posebno mogu administrirati u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) čestice aerosola 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l . Aerosol se može proizvesti a) izlaganjem toplotnoj energiji tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstom nosaču, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja da bi se proizvele čestice aerosola. Aerosol poželjno sadrži 5-MeO-DMT u obliku slobodne baze.

[0013] Kada se administrira inhalacijom, doza količina 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se administrira pacijentu poželjno je da se udahne jednim udahom.

[0014] Kao što je gore navedeno, tretman sa 5-MeO-DMT ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli dovodi do kliničkog odgovora. Odgovor se može oceniti najmanje ocenom „veliko poboljšanje“ u skoru Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ili skoru Patient Global Impression -Improvement (PGI-I), pri čemu se poboljšanje poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0015] Klinički odgovor, kako je procenjen najmanje rezultatom "„veliko poboljšanje“ u CGI-I skoru ili PGI-I skoru, poželjno traje do najmanje 6 dana, poželjnije najmanje 14 dana, a posebno najmanje do 28 dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0016] Klinički odgovor se takođe može proceniti poboljšanjem od najmanje 50% MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administracije 5-MeO-DMT. Ovaj odgovor se poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, remisija simptoma depresije, kako se procenjuje MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, poželjno se javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO -DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] Klinički odgovor, procenjen na osnovu poboljšanja od najmanje 50% MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, poželjno je da traje do najmanje 6 dana, poželjnije do najmanje 14 dana, u posebno do najmanje 28 dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0018] Poželjno je da postoji klinički odgovor, koji se procenjuje na osnovu poboljšanja od najmanje 75% MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana, poželjnije takođe 14. dana i posebno takođe 28. dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje poželjno, pacijent je u remisiji depresivnih simptoma, što se procenjuje prema MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, 7. dana, poželjno takođe 14. dana, posebno takođe 28. dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0019] Dalji aspekti ovog pronalaska su definisani u natačku u odeljku o realizacijama.

Detaljan opis pronalaska

[0020] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Reference na metode lečenja u detaljnom opisu pronalaska u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

[0021] Halucinogeni uključuju, na primer, kanabinoid tetrahidrokanabinol (THC) koji deluje na kanabinoidne receptore, entaktogen 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA, "Ekstazi") koji deluje na trag amin-asocirani receptor 1 (TAAR1) i vezikularni monoaminski transporter 2 (VMAT2), i disocijativni anestetički ketamin koji deluje kao N-metil-D-aspartata (NMDA) antagonist receptor.

[0022] Sledeća grupa halucinogena obuhvata jedinjenja koja se vezuju za 5-hidroksitriptaminske (5-HT) receptore, ili serotoninsle receptore (opisano je 7 porodica 5-HT1 do 5-HT7 sa 14 podtipova), kao što je dietilamid lizerginske kiseline (LSD), psilocibin i N,N-dimetiltriptamin (DMT). Ova druga grupa serotonergičkih agenasa se često naziva „klasični halucinogeni“ ili „psihedelici“, što naglašava njihovu dominantnu sposobnost da izazovu kvalitativno izmenjena stanja svesti kao što su euforija, trans, transcendencija vremena i prostora, duhovna iskustva, disolucija psiholoških granica, ili čak iskustva bliske smrti, dok su drugi efekti kao što su sedacija, narkoza ili prekomerna stimulacija samo minimalni.

[0023] Hemijski, serotonergički psihodelici su ili fenilalkilamini ili indoleamini, pri čemu je klasa indoleamina podeljena na dve podgrupe, ergoline i triptamin, pri čemu su poslednji izvedeni od triptamina koji ima sledeću formulu:

Triptamin

[0024] Različiti serotonergički psihodelici imaju različit afinitet vezivanja i potencijal aktivacije za različite receptore serotonina, posebno 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2C, a njihova aktivnost takođe može biti modulisana interakcijom sa drugim ciljevima/metama kao što su transporteri monoamina i trag amin-asocirani receptor.

[0025] Psihodelici koji se javljaju u prirodi, kao što je triptamin DMT, koji se nalazi u južnoameričkom grmu Psychotria viridis, ili triptamin psilocibin, koji se nalazi u preko 200 vrsta pečuraka, ili fenilalkilamin meskalin, koji se nalazi u Peyote cactus-u u jugozapadnoj americi i severnom Meksiku, vekovima su se koristile domorodačke kulture u ritualnom ili sociokulturnom kontekstu iu kontekstu verskih sakramenata. Dok je nespecifičan potencijal „isceljenja“ pripisan upotrebi prirodnih psihodelika u tim okruženjima, više naučnih istraživanja o njihovoj potencijalnoj terapijskoj primeni za definisane entitete bolesti nije vođeno sve do otkrića sintetičkog ergolina LSD-a 1943. godine.

[0026] Ta rana klinička iskustva iz 1950-ih i 1960-ih bila su metodološki još uvek relativno slaba, ali ohrabrujući podaci su npr. objavljeno iz programa lečenja alkoholizma, gde su pacijenti koji su primali LSD zajedno sa psihoterapijom imali veće stope apstinencije ili poboljšanja od pacijenata koji su primali samo psihoterapiju (Jensen SE, QJ Stud Alcohol. 1962; 23:315-20), ili iz posmatranja kod pacijenata sa poremećajem osobina ličnosti ili anksioznošću kod kojih je primena LSD-a kao pomoći psihoterapiji dala rezultat „velikog poboljšanja” ili „poboljšanja” kod preko 90% pacijenata (MacLean JR et al., QJ Stud Alcohol. 1961; 22:34-45), ili kod lečenja pacijenata koji pate od terminalnog stanja raka, gde se oko dve trećine pacijenata koji su primali LSD tretman poboljšalo na različitim nivoima (Pahnke WN et al., Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pp.33-42).

[0027] Sa novim saznanjima o sistemu serotonina i njegovoj ulozi u funkciji mozga, istraživači su sve više precizirali molekularnu aktivnost psihodeličnih lekova. Međutim, manje je jasno kako se ta aktivnost translatovala u njihove uočene terapeutske efekte kod mentalnih poremećaja. Predložena su dva glavna koncepta: Prvi koncept je nazvan „psiholitička terapija“ i naglašava sposobnost psihodelika datih u malim dozama da olakšaju popuštanje psiholoških odbrambenih mehanizama, što u kombinaciji sa psihoterapijom omogućava dubok introspektivan uvid i oživljavanje traume. i njihova kasnija katarza. Osnovni mehanizam koji se razmatra u psiholitičkom pristupu je stoga bio aktiviranje i produbljivanje pratećeg psihoterapijskog procesa, koji je zahtevao više sesija lekova i terapije. Drugi koncept je nazvan "psihedelična terapija" i naglašava sposobnost psihodelika datih u visokim pojedinačnim dozama da izazovu takozvana "vrhunac psihodeličnih iskustava". Vrhunac iskustva pretežno karakteriše gubitak rasuđivanja o vremenu i prostoru i obaranja granica ega, što često kulminira iskustvom blaženog stanja i osećanjem celovitosti i harmoničnog postojanja u kosmičkom jedinstvu. Osnovni mehanizam razmatran u psihodeličnom pristupu je stoga bio stvaranje jedinstvenog, snažnog iskustva sa intuitivnom percepcijom psihološke integracije i harmonije i naknadnim samopoboljšanjima i povećanom radošću u životu i osećajem unutrašnjeg mira.

[0028] Dok su se naučna istraživanja o upotrebi psihodelika za lečenje mentalnih poremećaja razvijala 1960-ih, takođe je došlo do brzog rasta rekreativne upotrebe ovih supstanci, i ubrzo su psihodelici prikazani u medijima kao veoma opasne droge za zloupotrebu. Uočena opasnost po društveni poredak dovela je do usvajanja Zakona o kontrolisanim supstancama Sjedinjenih Američkih Država iz 1970. godine, prema kojem su LSD i drugi psihodelici stavljeni u najrestriktivniju kategoriju Lista 1, koja sadrži lekove za koje se smatra da nemaju medicinsku upotrebu i da imaju visok potencijal za zloupotrebu. Veoma mali napredak je postignut u pogledu moguće terapeutske upotrebe psihodeličnih lekova u poslednjih 30 godina.

[0029] Tek nedavno se ponovo pojavilo interesovanje za oblast psihodelične terapije. Na primer, u randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju koje je upoređivalo veoma nisku pojedinačnu dozu psilocibina nalik placebu sa visokom pojedinačnom dozom kod 51 pacijenta sa rakom sa anksioznošću i/ili simptomima promene raspoloženja, visoka doza je izazvala veliko smanjenje kod kliničke - i samo-procenjene mere depresije, anksioznosti ili poremećaja promene raspoloženja i povećanja kvaliteta života mereno pet nedelja nakon tretmana, a ovi efekti su održavani 6 meseci (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol.2016; 30(12):1181-1197). U drugom randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju jedne doze psilocibina sa niacinom kao komparatorom kod 29 pacijenata sa karcinomom sa anksioznošću i depresijom, psilocibin je proizveo trenutna i značajna poboljšanja anksioznosti i depresije i doveo do smanjenja malodušnosti i beznađa i povećan kvalitet života, sa trajnim efektima nakon 6,5 meseci praćenja (Ross S et al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180). Dalja pozitivna iskustva sa psilocibinom nastala su u otvorenoj studiji izvodljivosti na osnovu slobodnih doza ili ili studija vrednovanja (kretanja) slobodnih doza u kojoj je 20 pacijenata sa depresijom otpornom na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) primilo nisku dozu i visoku dozu psilocibina u razmaku od sedam dana, a u ovom probni simptomi depresije su značajno smanjeni u odnosu na početnu vrednost jednu i pet nedelja nakon lečenja (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RLet al., Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Psilocibin se takođe pokazao kao obećavajući u lečenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja ((Moreno FA et al., J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40) i zavisnosti od alkohola (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99) i zavisnosti od duvana (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Johnson MW et al., Am J Drug Alcohol Abuse. 2017;43(1):55-60). Dalje, za serotonergički psihodelični LSD, dvostruko slepa, randomizovana, aktivna, placebom kontrolisana pilot studija na 12 pacijenata sa anksioznošću povezanom sa bolestima opasnim po život je prijavila značajne efekte na anksioznost mereno nakon dva meseca praćenja (Gasser P et al., J Nerv Ment Dis.2014; 202(7):513-20). Takođe, za šamanski napitak Ayahuasca, koji sadrži psihoaktivni agens DMT zajedno sa inhibitorima monoamin oksidaze (MAO) harmina, harmalina i tetrahidroharmina, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje jedne sesije doziranja kod 35 pacijenata sa major depresijom rezistentnom na lečenje (kako je posebno definisano u ispitivanju) pokazala je brz antidepresivni efekat u poređenju sa placebom (Palhano-Fontes F et al., bioRxiv 103531.2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531).

[0030] Pronalazač smatra da ovi rezultati pokazuju da primena određenih serotonergičkih psihodelika može biti obećavajući pristup za lečenje različitih mentalnih poremećaja. Međutim, u ovom trenutku tek treba da se sprovedu studije efikasnosti i bezbednosti koje su u skladu sa regulatornim standardima i nijedan psihodelični lek nije odobrila niti jedna regulatorna agencija. Dalje, iz trenutno dostupnih podataka vidljivo je da nijedan od testiranih lekova neće postići remisiju kod svih pacijenata, da neki pacijenti mogu da izgubie odgovor nakon postizanja remisije i da testirani lekovi i dalje pate od relevantnih neželjenih efekata. Takođe, akutni psihodelični efekti nakon oralnog doziranja psihodelika koji se trenutno predlažu za terapijsku upotrebu traju nekoliko sati, što je nije zgodno za pacijenta i davaoca i što predstavlja značajna ograničenja u njihovoj praktičnoj upotrebi. Na primer, u studiji psilocibina u depresiji otpornoj na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) koju su objavili Carhart-Harris et al.9 od 20 pacijenata je imalo odgovor u 5. nedelji, ali su 3 ponovo imala recidiv do 6. meseca, sa često prijavljenim neželjenim efektima anksioznosti, glavobolje i mučnine, i zahtevima za praćenjem najmanje 7 sati nakon administracije leka, na osnovu trajanja akutnog psihodeličnog efekta psilocibina od približno 5 do 6 sati (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL et al, Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Pored toga, bili bi korisni ne samo kraće trajanje psihodeličnih efekata, već i brži početak kliničkog odgovora u poređenju sa trenutno dostupnim tretmanima i psihodelicima koji se trenutno proučavaju. Dalje, iako se sugeriše da su neki mentalni poremećaji u principu podložni lečenju psihodelicima, ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti.

[0031] Prema tome, cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje su efikasnije (tj., (a) veći procenat pacijenata koji doživljavaju klinički odgovor, b) veći prosek kliničkih odgovora, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovor) od prethodno opisanih terapija. Dalji cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje imaju bolji bezbednosni profil i/ili se bolje tolerišu od prethodno opisanih terapija. Drugi cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za navedene terapije koje su pogodnije od prethodno opisanih terapija. Naredni cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije i režime doziranja za pomenute terapije koje su povezane sa višim stopama komplijanse pacijenata (uključujući veće brzine početka lečenja) od prethodno opisanih terapija. Sledeći cilj sadašnjeg pronalaska je da identifikuje specifične entitete bolesti i specifične podgrupe bolesnih entiteta koji imaju koristi od takvih poboljšanih psihoaktivnih terapija.

[0032] Trenutno dostupni tretmani za mentalne poremećaje, posebno za veliki depresivni poremećaj, perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci su nezadovoljavajući zbog odgovora na lečenje koji su često ograničeni ili nisu trajni, kasni početak odgovora, neželjeni efekti koji ograničavaju dugotrajnu administraciju leka i nezgodni režimi doziranja koji često ograničavaju pridržavanje pacijenata.

[0033] Nedavno objavljene kliničke studije koje su koristile serotonergične psihodelične lekove kao što su LSD, psilocibin i DMT (koristeći šamanski napitak Ayahuasca) za neke od tih mentalnih poremećaja sugerišu da bi ta jedinjenja mogla da pruže alternativu trenutno dostupnim tretmanima. Međutim, čak i na te lekove i dalje neće svi pacijenti reagovati, neki pacijenti će vremenom izgubiti odgovor i javiće se specifični neželjeni efekti. Dalje, akutni psihoaktivni efekti do sada testiranih jedinjenja i režima doziranja traju nekoliko sati nakon primene, što predstavlja značajan problem u primeni i praktičnosti. Takođe, početak kliničkog odgovora sa tim jedinjenjima nije dovoljno brz, npr. za lečenje veoma simptomatskih pacijenata ili za pacijente sa aktivnim suicidnim idejama sa namerom da deluju, uključujući pacijente koji su u neposrednom riziku od samoubistva. Konačno, pokazalo se da su neke indikacije u principu pogodne za lečenje tim serotonergičkim psihodeličnim agensima, međutim i ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti.

[0034] Tehnički problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je stoga u širem smislu da obezbedi poboljšanu psihoaktivnu terapiju zasnovanu na primeni serotonergičkog psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem. Tehnički problem dalje obuhvata identifikaciju specifičnih mentalnih poremećaja i podgrupa mentalnih poremećaja koji su podložni lečenju takvom poboljšanom terapijom.

[0035] Iako se veruje da većina serotonergičkih psihodelika posreduje svoje psihoaktivne efekte prvenstveno preko 5-HT2A receptora, drugi receptori takođe igraju ulogu i kompletna farmakologija je prilično složena. Pošto, pored toga, ne postoji jasna korelacija između različitih mentalnih stanja i specifičnih 5-HT receptorskih sistema, nije lako predvidjeti koji profil afiniteta specifičnog receptora psihodelika će obezbediti optimalne terapeutske efekte.

[0036] Pronalazač je prepoznao da pojava vrhunca (vršnog/ vrha) psihodeličnog iskustva tokom akutne faze nakon primene specifičnog psihodelika pokreće njegovu terapeutsku korist, bilo u uzročnoj vezi ili barem kao surogat marker ponašanja za osnovni nepoznati terapijski mehanizam.

[0037] Pronalazač smatra da je relevantnost vrste i intenziteta psihodeličnog iskustva npr. podržano studijom o depresiji i anksioznosti kod pacijenata sa karcinomom opasnim po život, gde su Griffiths et al. objavili da je rezultat mističnog iskustva neposredno posle sesije nakon primene psilocibina pokazao značajnu povezanost sa različitim merama terapijskog ishoda 5 nedelja kasnije (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol.2016; 30(12):1181-1197). Takođe, u uporedivoj studiji kod pacijenata sa rakom sa anksioznošću i depresijom koju su objavili Ross et al. utvrđeno je da je intenzitet subjektivnog mističnog iskustva tokom izlaganja leku značajno posredovao (npr. koji ukazuje na uzročnost) kliničku korist (Ross S et al., J Psychopharmacol.2016; 30(12):1165-1180). U proučavanju psilocibina u depresiji otpornoj na lečenje (kako je posebno definisano u studiji), otkriveno je da je okeanska bezgraničnost (Oceanic Boundlessness (OBN)) (deljenje karakteristika sa iskustvima mističnog tipa, npr. iskustva jedinstva i blaženog stanja) znatno više predviđala umanjene simptome depresije od generičkih vizuelnih i čujnihh perceptivnih efekata psilocibina (Roseman Let al., Front Pharmacol. 2018; 8:974). Dalje, u studiji psilocibina u zavisnosti od alkohola kloju su sproveli Bogenschutz et al. otkriveno je da je intenzitet efekata u prvoj sesiji psilocibina snažno predvideo promenu u ispijanju tokom nedelja 5-8 (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol.2015; 29(3):289-99). Takođe, u studiji o zavisnosti od duvana koju su sproveli Johnson et al. otkriveno je da su pacijenti koji su nisu pušili šest meseci su imali značajno veći rezultat merenja mističnog iskustva izazvanog psilocibinom u poređenju sa onima koji su imali relaps (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Garcia-Romeu A, Curr Drug Abuse Rev.2014;7(3):157-64). Slična zapažanja su već bila istaknuta u prvim danima psihodeličkih istraživanja, gde je npr. kod pacijenata sa zavisnošću od alkohola koji su bili na terapiji LSD-om prijavljeno je da je „kod 50 odsto ovih ljudi je došlo do promena [to jest, prestaju da piju ili je došlo do znatnog poboljšana]. Kao opšte pravilo... kod onih koji nisu oni imali transcendentalno iskustvo nije došlo do promena, međutim, kod velikog dela onih koji su prošli kroz to iskustvo došlo je d promene" (citirano u Unger SM, Psychiatry.1963; 26:111-25). U stvari, ta rana iskustva su podstakla koncept „psihedelične terapije o kome se ranije raspravljalo.

[0038] Pronalazač veruje da se istaknuta uloga vrste i intenziteta akutnog psihodeličnog iskustva za dugotrajno kliničko poboljšanje u tako širokom spektru mentalnih stanja može objasniti nedavnim zapažanjima u vezi sa funkcionalnom povezanosti ljudskog mozga (FC) preko tzv. koje se nazivaju mreže u stanju mirovanja (RSN). Pokazalo se da su ti RSN-ovi odgovorni za različite aspekte složenih kognitivnih funkcija i otkriveno je da ove mreže povezivanja mogu biti poremećene kod mentalnih poremećaja, posebno kod velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, kao i kod pacijenata sa suicidnim idejama koje mogu biti komorbidne sa tim bolestima.

[0039] Pronalazač veruje da je poremećaj normalne hijerarhijske arhitekture RSN poslednji zajednički put ovih bolesti, što takođe može objasniti zašto se mnoge od uključenih bolesti mogu javiti kod istog pacijenta u isto vreme. Pronalazač smatra da dalji dokazi da a) administracija psihodelika kao što su psilocibin, LSD i DMT može dovesti do smanjene povezanosti unutar specifičnih RSN-ova (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017; 7(1):13187; Palhano-Fontes F et al., PLoS One.2015; 10(2):e0118143; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113(17):4853-8), da b) ovo smanjeno povezivanje je u korelaciji sa ocenama vrhunaca iskustava (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.2017;7(1):13187; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113(17):4853-8), i da c) nakon vrhunca doživljaja se može uočiti povećana reorganizacija (ili normalizacija) specifične RSN aktivnosti (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.

2017;7(1):13187), što d) je u korelaciji sa odgovorom na tretman (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017; 7(1):13187), objašnjava zapažanja da su tip i intenzitet akutnog psihodeličnog iskustva u korelaciji sa terapijskim ishodom.

[0040] Pronalazač je prepoznao da je pojava vrhunca iskustva važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam za terapeutsku efikasnost psihodeličnog leka. Stoga, pronalazač je prepoznao da će brže postizanje vrhunca iskustva, kod većeg broja pacijenata i sa boljom reproduktivnošću kod pojedinačnog pacijenta, u poređenju sa prethodno testiranim psihodeličnim agensima i režimima doziranja, dovesti do boljeg terapijskog profila.

[0041] Pronalazač je identifikovao 5-MeO-DMT (videti formulu ispod) kao serotonergički psihodelik sa većom sklonošću da izazove vrhunac iskustva od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, a pronalazač je takođe prepoznao da su vrhunac iskustva pod 5-MeO-DMT češće uključuju prestanak granica ega i iskustva blaženog stanja i/ili jedinstva. Pronalazač je takođe prepoznao da 5-MeO-DMT može izazvati vrhunac iskustva brže od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, i da je trajanje psihodeličnog iskustva kraće. Pronalazač smatra da su te karakteristike 5-MeO-DMT povezane sa poboljšanim terapijskim profilom i da se mogu objasniti specifičnim promenama aktivnosti RSN pod tretmanom 5-MeO-DMT.

[0042] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci. Upotreba terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju takvih poremećaja uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa takvim poremećajem i suicidnim idejama. To posebno uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa oblikom takvog poremećaja koji je otporan na tretman, uključujući upotrebu kod pacijenata sa suicidnim idejama. Poznato je da su sva ta stanja povezana sa poremećenom aktivnošću RSN, a pronalazač je prepoznao da ih to čini podložnim lečenju sa 5-MeO-DMT.

[0043] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, pri čemu se klinički odgovor postiže brzo nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0044] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, pri čemu klinički odgovor traje duže vreme nakon primene 5-MeO-DMT.

[0045] U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na nove režime doziranja 5-MeO-DMT za upotrebu u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, čiji novi režim doziranja omogućava postizanje vršnog iskustva kod velikog broja pacijenata i sa dobrom ponovljivošću kod istog pacijenta. Pored toga što omogućavaju visoku stopu vršnog iskustva i posledično poboljšane terapeutske efekte, ovi novi režimi doziranja u isto vreme smanjuju rizik od predoziranja što poboljšava bezbednosni profil. Takvi poboljšani režimi doziranja se oslanjaju na administraciju sve većih doza 5-MeO-DMT kod istog pacijenta pri narednim administracijama istog dana ili direktno narednih dana.

[0046] Svakim od ovih aspekata, a posebno kombinacijom tih aspekata, pronalazak rešava probleme 1) obezbeđivanja poboljšane psihoaktivne terapije zasnovane na primeni psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem i 2) identifikacije specifičnih mentalnih poremećaja.

poremećaja i specifičnih podgrupa mentalnih poremećaja podložnih lečenju takvom poboljšanom terapijom.

[0047] Činjenica da 5-MeO-DMT ima poboljšane terapeutske efekte uprkos kratkom trajanju akutnih psihodeličnih efekata (5 do 20 minuta nakon udisanja u poređenju sa nekoliko sati za npr. oralni psilocibin i oralni LSD) je iznenađujuća, ali u stvari ovo kratko trajanje delovanja i odsustvo relevantne tolerancije (tj. odsustvo smanjenih psihodeličnih efekata nakon ponovne primene) predstavlja osnovu za omogućavanje novog režima doziranja sa čestim ponovnim administracijama (kao što je više od jednom dnevno ili dnevno), koji su dizajnirani da povećaju stopu pojavljivanja vršnih iskustava, čime se povećava terapeutska korist. Takve ponovljene administracije u kratkom vremenu takođe omogućavaju intraindividualnu optimizaciju doze koja smanjuje rizik od predoziranja, što inače može dovesti do somatskih neželjenih efekata, kao što je serotoninski sindrom, negativne psihičke reakcije, kao što su flešbekovi iskustva u kasnijim vremenskim tačkama, ili na manje značajna psihodelična iskustva sa malo ili nimalo sećanja na izmenjeno stanje (tzv. „white aut“. Dalje, početak sa niskom dozom omogućava upoznavanje pacijenta sa psihodeličnim iskustvom uopšte i omogućava pripremu za pojavu intenzivnijih simptoma pri većim dozama, što će pozitivno uticati na iskustvo pri tim većim dozama. Takođe, mogućnost da se započne lečenje niskom dozom povećaće prihvatanje terapijskog pristupa od strane pacijenata i poboljšati sveukupne nivoe komplijanse (usklađenosti) na nivou populacije pacijenata.

[0048] Česta ponovna primena serotonergičkog psihodelika sa ciljem povećanja stope i prilagođavanja reproduktivnosti vršnog iskustva i poboljšanja terapeutskog efekta, smanjenja neželjenih efekata i poboljšanja stope usklađenosti nije razmatrana u prethodnom stanju tehnike, i u stvari, oni možda neće biti mogući sa trenutno testiranim režimima primene za druge psihodelike, zbog kasnog početka i dugog trajanja psihodeličnih efekata uočenih sa njihovim trenutnim režimima doziranja i zbog brzog razvoja tolerancije (tj. smanjenih ili bez psihodeličnih efekata nakon ponovne primene) koja može trajati nekoliko dana. Do sada opisani režimi doziranja za psihodelične lekove koji su korišćeni u terapijskom kontekstu ili su podrazumevali samo jednu administraciju ili ponovljene administracije tek nakon nekoliko dana. Dakle, ovi trenutno primenjeni režimi doziranja ne dozvoljavaju pouzdano postizanje vršnog iskustva i ne nude dodatne prednosti kao što je prethodno opisano.

[0049] 5-MeO-DMT je prirodni serotonergički psihodelični triptamin koji deluje kao agonist 5-HT1A i 5-HT2A receptora.5-MeO-DMT je prvo izolovan iz kore Dictyoloma incanescens, ali se takođe nalazi u drugim biljkama, a identifikovan je kao glavni aktivni sastojak u otrovu žaba Bufo alvarius. Pored toga, 5-MeO-DMT se sintetiše u ljudskoj epifizi i mrežnjači, a pronađen je u ljudskim telesnim tečnostima uključujući urin, krv i cerebrospinalnu tečnost. 5-MeO-DMT se uglavnom inaktivira putem deaminacionog puta posredovanog monoamin oksidazom A, a O-demetilovan je enzimom citohroma P450 2D6 (CIP2D6) da bi se proizveo aktivni metabolit, bufotenin. Bufotenin se vezuje za 5-HT2A receptor sa mnogo većim afinitetom nego sam 5-MeO-DMT.

[0050] 5-MeO-DMT i kompozicije koje sadrže 5-MeO-DMT pored drugih aktivnih komponenti do sada su se koristile samo u ritualnom ili rekreativnom kontekstu (erovid.org/chemicals/5meo_dmt/ 5meo_dmt_dose.shtml i erovid.org/chemicals/ 5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, pristupljeno 1. marta 2018.). Nedavna internet anketa koja je imala za cilj da ispita obrasce upotrebe, motivacije za konzumaciju, subjektivne efekte i potencijalne koristi i posledice povezane sa upotrebom 5-MeO-DMT i kompozicija koje sadrže 5-MeO-DMT pored drugih aktivnih sastojaka, opisuje da većina ispitanika sa psihijatrijskim stanjima koja su sami prijavili, uključujući anksioznost, depresiju, probleme sa upotrebom supstanci i posttraumatski stresni poremećaj, primetila je poboljšanje simptoma povezanih sa tim poremećajima Davis AK et al., J Psychopharmacol.2018 Jul;32(7):779-792). Međutim, kako napominju autori, „ova studija je po karakteru studija poprečnog preseka, nedostajala je validirana mera psihijatrijskih simptoma i procena prethodnog psihijatrijskog lečenja, uključivala je mnoge korisnike polisupstanci, što ograničava bilo kakve uzročne zaključke u vezi između upotrebe 5-MeO -DMT i poboljšanje simptoma, a samim tim i asocijacije psihijatrijskih koristi ostaju opservacijske."

[0051] Primena 5-MeO-DMT zajedno sa MAO inhibitorom dovodi do pojačanog i produženog efekta leka, ali takođe može dovesti do veće toksičnosti. Najčešće opisani načini primene 5-MeO-DMT u ritualnom ili rekreativnom kontekstu su udisanje dima ili pare ili intranazalna insuflacija, ali su opisani i drugi putevi kao što su intravenska, rektalna ili oralna primena, sa apsorpcijom putem poslednje pomenutog puta. ograničeno značajnim efektom prvog prolaska, verovatno brzim delovanjem enzima MAO u crevima i jetri.

Pogodni efekti pronalaska

[0052] Povoljni efekti pronalaska, u poređenju sa trenutnim standardom nege u odgovarajućim indikacijama uključuju, ali nisu ograničeni na: a) veći procenat pacijenata kod kojih se ispoljava klinički odgovor, b) veći prosečni klinički odgovor, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovor, e) sličan ili bolji klinički odgovor sa manje ili različitim neželjenim efektima i stoga poboljšana ukomplijansa, i f) sličan ili bolji klinički odgovor sa pogodnijim terapijskim režimom sa manje administracije lekova i samim tim poboljšanom komplijansom. U poređenju sa prethodno proučavanim psihodelicima, pronalazak može dodatno da obezbedi, na primer, za g) sličan ili bolji klinički odgovor sa kraćim trajanjem akutnih psihoaktivnih efekata nakon doziranja i samim tim poboljšanom pogodnošću i komplijansom, h) poboljšanim režimom doziranja sa većom sklonošću ka i boljom reproducibilnošću ka postizanju vršnog psihodeličnog iskustva, uz izbegavanje nepotrebnih visokih doza i povezanih neželjenih efekata, a samim tim i poboljšanom komplijansom. Dalje je primećeno da se povoljni efekti posebno postižu kod pacijenata rezistentnih na lečenje, kako je ovde definisano.

Definicije

[0053] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "5-MeO-DMT" se odnosi na slobodnu bazu 5-MeO-DMT. Predviđeno je da se takođe mogu koristiti farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Primer takve soli je hidrohlorid. Odgovarajuća težinska količina soli koja treba da se administrira može se izračunati iz masene količine slobodne baze, pod pretpotačkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0054] Kao što se koristi u kontekstu ovog pronalaska, "pacijent" koji se leči je čovek kome je licencirani profesionalac dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom. Dijagnoza može, na primer, biti u skladu sa the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) koju je objavilo American Psychiatric Association kao što pati od mentalnog poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ili zloupotrebe psihoaktivnih supstanci. Dijagnozu će postaviti lekar ili psiholog. Nije dovoljno da čovek sâm smatra da pati od nekog od poremećaja.

[0055] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, "suicidne ideje" se odnose na razmišljanje, razmatranje ili planiranje samoubistva. Prisustvo suicidalnih ideja kod pacijenta će dijagnostikovati lekar ili psiholog, koristeći utvrđene protokole i metode za dijagnostikovanje suicidalnosti. Generalno nije dovoljno da pacijent sâm smatra da pati od suicidnih ideja. U nekim situacijama, pacijent koji ima samoubilačke ideje biće u neposrednoj opasnosti da izvrši samoubistvo ili će se smatrati da ima „nameru da deluje“.

[0056] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termini "lečenje" i "lečenje" obuhvataju upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuju primena jedinjenja i postupaka prema sadašnjem pronalasku da bi se ublažili znaci i/ili simptomi ili eliminisala bolest, stanje ili poremećaj.

[0057] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka koji izaziva biološki ili klinički odgovor kod čoveka koji traži istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje znakova i/ili simptoma bolesti, stanja ili poremećaja koji se leče.

[0058] „Klinički odgovor“ uključuje, ali nije ograničen na, poboljšanja na skalama ocenjivanja kao što su skala opšteg kliničkog utiska težine bolesti (CGI-S), skala opšteg utisaka težine bolesti pacijenta (PGI-S), skala opšte kliničkog utisaka poboljšanja (CGI-I) ili skala globalnog utiska – poboljšanja pacijenta (PGI-I) i dalje uključuje, ali nije ograničena na, krajnje tačke kao što je Montgomeri-Asbergova skala za procenu depresije (MADRS) ili 17 tačaka Hamiltonove skale za procenu depresije (HAM-D) za veliki depresivni poremećaj i uporni depresivni poremećaj, simptome anksioznosti, npr. mereno Bekovom inventarom anksioznosti (BAI), Hamiltonovom skalom anksioznosti (HAM-A) ili Inventarom anksioznosti stanja (STAI) za anksiozni poremećaj, skalom posttraumatskog stresnog poremećaja koju administrira kliničar (CAPS) za posttraumatski stresni poremećaj, Yale-Brown opsesivno kompulzivna skala modifikovana za telesni dismorfični poremećaj (BDD-IBOCS) za telesni dismorfni poremećaj, Iale-Brovn opsesivno kompulzivna skala (I-BOCS) za opsesivno-kompulzivni poremećaj, povećanje telesne težine za anoreksiju nervozu, učestalost prejedanja epizode za čišćenje zbog bulimije nervoze, učestalost epizoda prejedanja zbog poremećaja prejedanja, trajanje apstinencije ili smanjene upotrebe supstanci u zloupotrebi psihoaktivnih supstanci i skale za procenu suicidalnosti kao što je skala Univerziteta Kolumbija za procenu suicidalnosti (C-SSRS) ili tačka misli o samoubistvu MADRS za samoubilačke ideje ili Opšti klinički utiska težine bolesti – Revidirana (CGI-SS-R) skala (CGI-SS-R je izvedena iz CGI-S i ima ocenu 0 = normalno, uopšte nije samoubilačko ; 1 = Upitno suicidni; 2= blago suicidni; 3 = umereno suicidni; 4 = Izraženo suicidni; 5 = teško suicidni; 6 = Ekstremno suicidni). Prilikom procene kliničkog odgovora u ranoj vremenskoj tački nakon primene leka (npr. 2 sata) na osnovu krajnjih tačaka koje su razvijene za duži period podsećanja (npr. normalno 7 dana za MADRS), može se primeniti racionalna modifikacija takve krajnje tačke (npr. promena perioda pamćenja MADRS-a do 2 sata i prenošenje tačke spavanja snimljene na početku pre primene leka).

[0059] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "administracija" (ili "primena") će značiti uvođenje količine, koja može biti unapred određena količina, aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka u pacijenta bilo kojim putem. Poželjno, aktivno jedinjenje se primenjuje inhalacijom, nazalno, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom.

[0060] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi "doza" i "doziranje" i "količina doze" označavaće količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka koji se administrira pacijentu kod pojedinančne administracije. Termin "režim doziranja" (ili " dozni režim") će označavati definisani niz jedne ili više pojedinačnih administracija.

[0061] Kako se ovde koristi, "aerosol" označava stabilan sistem koji se sastoji od gasovitog medijuma (farmaceutski prihvatljiv gas, kao što je vazduh) i minijaturnih suspendovanih čvrstih i/ili tečnih čestica.

[0062] Termin "proizvod razgradnje/raspadanja" odnosi se na jedinjenje koje je rezultat hemijske modifikacije 5-MeO-DMT kao rezultat hemijske reakcije tokom formiranja aerosola. Takva reakcija uključuje, bez ograničenja, oksidaciju.

[0063] Kada je procenat "proizvoda razgradnje" opisan u kontekstu ovog pronalaska, onda se to odnosi na količinu proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT prisutnih u uzorku podeljenu sa količinom 5-MeO-DMT plus proizvodi razgradnje 5-MeO-DMT prisutni u uzorku pomnoženi sa 100%, tj. (zbir količina svih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT prisutnih u uzorku) / ((Količina 5-MeO-DMT prisutnog u uzorku) (zbir količina svih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT prisutnih u uzorku)) x 100%.

[0064] Kako se ovde koristi, termin "nečistoća" se odnosi na neželjena jedinjenja koja kontaminiraju uzorak 5-MeO-DMT (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Nečistoće mogu biti sadržane u početnom materijalu pre formiranja aerosola ili mogu biti produkti razgradnje.

[0065] Termin "čistoća" se odnosi na 100% minus procenat svih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT i svih drugih prisutnih nečistoća, tj. (100% - (zbir količina svih prisutnih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT zbir količina svih ostalih prisutnih nečistoća) / (Količina prisutnih 5-MeO-DMT Zbir količina svih prisutnih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT Zbir količina svih ostalih prisutnih nečistoća) x 100%.

[0066] Termin "srednji aerodinamički prečnik mase" (MMAD) je prečnik pri kome je 50% čestica prisutnih u aerosolu veće od ovog izračunatog prečnika, a 50% manje.

[0067] Termin "gustina mase aerosolnih čestica" odnosi se na masu čestica aerosola po jedinici zapremine aerosola.

[0068] Termin "brzina formiranja čestica aerosola" odnosi se na aerosolizovanu masu 5-MeO-DMT po jedinici vremena aerosolizacije.

Aspekti pronalaska

[0069] Predmetni pronalazak je usmeren na poboljšane metode za lečenje mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci koji obuhvata administriranje pacijentu kako je ovde definisano terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Lečenje ovih poremećaja uključuje, ali nije ograničeno na, upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa takvim poremećajem i suicidnim idejama. Lečenje ovih poremećaja posebno uključuje upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa oblikom pomenutog poremećaja koji je otporan na lečenje. Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, termin "otporan na tretman/lečenje" je definisan za veliki depresivni poremećaj i perzistentni depresivni poremećaj kao da nema adekvatnog poboljšanja tokom najmanje dve adekvatne farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije, za anksiozni poremećaj, posttraumatski poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, i opsesivno-kompulzivni poremećaj kao da nema adekvatnog poboljšanja tokom najmanje jedne adekvatne farmakološke terapije i najmanje jedne adekvatne psihoterapije, a za poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci kao da nema adekvatnog poboljšanja nakon najmanje jedne adekvatne psihoterapije sa ili bez farmakološke terapije. Da li je poboljšanje adekvatno procenjuje se u smislu kliničkog odgovora i da li je tok terapije adekvatan procenjuje se u smislu režima, doze, trajanja i komplijanse. Adekvatnost procenjuje i dokumentuje lekar ili psiholog na osnovu definisanog skupa kriterijuma i nije dovoljno da pacijent sâm smatra da prethodni tok terapijski nije bio adekvatan ili da nije adekvatno reagovao. Adekvatnost se može proceniti retrospektivno i prospektivno.

[0070] Lečenje pacijenata sa anksioznim poremećajem obuhvata, ali nije ograničeno na, pacijente sa paničnim poremećajem, fobičnim anksioznim poremećajima, socijalnim anksioznim poremećajem i generalizovanim anksioznim poremećajem. Lečenje pacijenata sa poremećajem u ishrani uključuje, ali nije ograničeno na anoreksiju nervozu, bulimiju nervozu i poremećaj prejedanja. Lečenje pacijenata sa zloupotrebom supstanci uključuje, ali nije ograničeno na, pacijente sa poremećajima povezanim sa alkoholom, poremećajima povezanim sa opioidima, sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim poremećajima, poremećajima povezanim sa kokainom, drugim poremećajima povezanim sa stimulansima i zavisnošću od nikotina.

[0071] Poremećaji koji se poželjno leče u skladu sa pronalaskom su veliki depresivni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj i anoreksija nervoza uključujući njihove oblike otporne na lečenje. Poremećaj koji se najpoželjnije leči prema pronalasku je veliki depresivni poremećaj uključujući njegov oblik otporan na lečenje, i uključujući pacijente sa velikim depresivnim poremećajem koji imaju suicidalne ideje.

[0072] U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem, poremećajem ishrane i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidnim idejama, je u opsegu od oko 1 mg do oko 25 mg, ili bilo koju količinu u tom opsegu , poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg, poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su npr. oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. Pacijenti se takođe mogu lečiti ekvimolarnom dozom farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Treba napomenuti da u ovoj specifikaciji, kada su navedeni opsezi, kao što je „oko 1 mg do oko 25 mg“, pronalazač razmatra sve diskretne vrednosti unutar tog opsega, od kojih su neke posebno pomenute, ali sve nisu – jednostavno u svrhu sažetosti.

[0073] U poželjnim realizacijama, poboljšane metode za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem , poremećajem u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidalnim idejama, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvataju pojavu kliničkog odgovora najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0074] U poželjnim realizacijama, poboljšani postupci za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem , poremećajem ishrane i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidnim idejama, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvataju postojanost kliničkog odgovora, uključujući klinički odgovor koji se javio najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT, do najmanje oko 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT, poželjno do najmanje oko 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO -DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednje primene 5-MeO-DMT.

[0075] U poželjnim realizacijama, poboljšane metode za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulzivnim poremećajem , poremećajem ishrane i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidnim idejama, sa terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT obuhvata primenu više od jedne doze od 5- MeO-DMT.

[0076] U poželjnom izvođenju, više od jedne doze 5-MeO-DMT je administrirano pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 2 do 7 administracija, sa najmanje 1 sat i ne duže od oko 24 sata između svake administracije unutar svakog bloka tretmana, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0077] U još poželjnijoj realizaciji, više od jedne doze 5-MeO-DMT se daje pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 primene, sa oko 24 sata između svake administracije unutar svaki blok tretmana, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0078] U najpoželjnijoj realizaciji, više od jedne doze 5-MeO-DMT je administrirano pacijentu u jednom ili više blokova lečenja, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 administracije, sa oko 2 do 4 sata između svake administracije unutar svakog bloka tretmana, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0079] U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakoj od administracija i u svakom bloku tretmana je konstantna za tog pojedinačnog pacijenta i odabran je od oko 1 mg do oko 25 mg, poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg, poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su npr. oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg.

[0080] U poželjnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja je administrirana pojedinačnom pacijentu je izabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju u okviru svakog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom unutar svakog bloka tretmana dok se ne dostigne vrednost koja prethodi 20 mg ili dok se ne primene sve administracije u okviru tog bloka lečenja.

[0081] U još poželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju unutar svakog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom unutar svaki blok terapije dok se ne dostigne vrednost koja prethodi 20 mg ili dok se ne daju sve administracije unutar tog bloka lečenja ili dok pacijent nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva ili dok lekar ne odluči da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata.

[0082] Za realizacije u kojima se količina doze povećava za narednu administraciju, količina doze za sledeću administraciju se određuje dodavanjem oko 2 mg do oko 10 mg, poželjno oko 4 mg do oko 8 mg, najpoželjnije oko 6 mg, u količinu doze prethodne administracije. Na primer, ako je količina doze prve primene bila 6 mg i povećanje količine doze je 6 mg, osim ako nije dostignut jedan od prethodno navedenih kriterijuma za zaustavljanje, tada će količina doze druge primene biti 12 mg. Poželjno, količina doze za treću administraciju će biti 18 mg.

[0083] U poželjnom izvođenju, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku lečenja je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administracijui od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0084] U daljem poželjnom izvođenju, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju u prvog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakom sledećom administracijom, unutar tog prvog bloka tretmana dok se ne dostigne vrednost koja prethodi 20 mg ili dok se ne administiraju sve primene u okviru tog bloka lečenja ili dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva ili dok lekar ne odluči da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, pri čemu se ta najviša doza u tom prvom bloku tretmana koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Na primer, ako je najveća doza u prvom bloku tretmana bila 18 mg zato što je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva pri toj dozi, tada će doza za sve naredne blokove lečenja i administracije unutar tih narednih blokova lečenja biti 18 mg.

[0085] U najpoželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu se odabire od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar odlučio da je dalja povećanja doze neodgovarajuća na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za administraciju primenu prvog bloka lečenja i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju prvog bloka tretmana, sa najvišom dozom u tom prvom bloku tretmana koja se koristi kao doza za sve naredne blokove lečenja i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0086] Podrazumeva se da farmaceutski prihvatljiva so 5-MeO-DMT takođe može da se koristi u svim gore navedenim režimima doziranja, i da se odgovarajuće masene količine soli koje treba primeniti mogu izračunati iz navedenih težinskih količina slobodne baze, pod pretpotačkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0087] Prema pronalasku, 5-MeO-DMT se poželjno ne administrira zajedno sa MAO inhibitorom.

[0088] Pojava „vršnog psihodeličnog iskustva“ kod pacijenta može se identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neopisivo) revidovanog Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) od 30 tačaka (kao što je opisano u Barrett FS, J Psychopharmacol.

2015;29(11):1182-90; Tačke bodova prikazane u Primeru 4).

[0089] Pojava „vršnog psihodeličnog iskustva“ kod pacijenta se takođe može identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata okeanske bezgraničnosti (OBN) u upitniku izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness, ASC) ( kao što je opisano u Roseman L et al., Front Pharmacol.2018; 8:974).

[0090] Pojava "vršnog psihodeličnog iskustva" kod pacijenta se takođe može identifikovati postizanjem rezultata od najmanje 75 u ukupnom rezultatu upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)), koji usrednjava odgovore koje je pacijent postigao od 0 do 100 za sledeća tri pitanja: 1. Koliko je iskustvo bilo intenzivno; 2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu; 3. Koliko je to iskustvo bilo duboko (tj. duboko i značajno)?

[0091] Terapeutski efikasna količina 5-MeO-DMT se primenjuje inhalacijom, nazalnom primenom, bukalnom primenom ili sublingvalnom primenom. Administracija preko ovih puteva može osigurati brz početak akcije. Najpoželjniji način primene je administracije inhalacijom. Poželjno je da se udisanje terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT dešava u jednom dahu.

[0092] Za nazalnu administraciju, 5-MeO-DMT se može koristiti kao čista supstanca ili u obliku formulacije za nazalnu primenu, čiji su primeri poznati u tehnici. Za nazalnu administraciju, 5MeO-DMT se može koristiti kao farmaceutski prihvatljiva so ili u obliku formulacije farmaceutski prihvatljive soli. Primeri odgovarajućih uređaja su poznati u tehnici.

[0093] Bukalna primena ili sublingvalna administracija koriste 5-MeO-DMT kao takav ili u obliku formulacija, na primer, tableta, filmova, sprejeva, krema, čiji su primeri poznati u tehnici. Bukalna ili sublingvalna administracija se takođe može oslanjati na farmaceutski prihvatljivu so 5-Meo-DMT kao takvu ili u obliku formulacija, na primer, tableta, filmova, sprejeva, krema, kao što je opšte poznato u tehnici.

[0094] Primena je naročito inhalacijom aerosola. Takav aerosol sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) čestice aerosola 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l , poželjno od oko 1,3 mg/l do oko 10 mg/l, posebno od oko 2 mg/l do oko 9 mg/l. Farmaceutski prihvatljiv gas poželjno je vazduh.

[0095] Čestice aerosola poželjno sadrže manje od 1 tež. % nečistoća, posebno manje od 0,5 tež. % nečistoća. Dalje je poželjno da sadrže manje od 0,5 tež.% proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, posebno manje od 0,2 tež.% proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT koji su rezultat hemijske modifikacije 5-MeO-DMT kao rezultat hemijske reakcije tokom formiranje aerosola.

[0096] U daljem poželjnom aspektu, aerosol se u biti sastoji od (a) vazduha; (b) čestice aerosola 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0097] Čestice aerosola poželjno sadrže 5-MeO-DMT u obliku slobodne baze.

[0098] Poželjno je da se aerosol karakteriše srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 3 mikrona i većim od 0,1 mikrona, posebno srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 2 mikrona i većim od 0,1 mikrona.

[0099] Aerosol se može formirati a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstoj podlozi, toplotnoj energiji, i b) propuštanjem vazduha preko tankog sloja od 5- MeO-DMT za proizvodnju aerosolnih čestica. Tanak sloj može imati debljinu manju od oko 10 µm, posebno manje od oko 7,5 µm. Može imati debljinu u opsegu od oko 0,1 µm do oko 10 µm, posebno u opsegu od oko 0,3 µm do oko 7,5 µm.

[0100] Tanki sloj 5-MeO-DMT, konfigurisan na čvrstoj podlozi, može biti izložen toplotnoj energiji preko vazduha koji prolazi preko tankog sloja. Alternativno, tanki sloj 5-MeO-DMT, konfigurisan na čvrstoj podlozi, može biti izložen toplotnoj energiji preko čvrstog nosača.

[0101] Vazduh koji prolazi preko tankog sloja može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 260°C. Vazduh koji prolazi preko tankog sloja može posebno da ima temperaturu od oko 210°C i da prolazi preko tankog sloja brzinom od oko 12 l/min u trajanju od oko 15 sekundi.

[0102] Čestice aerosola mogu biti sadržane u zapremini jednakoj ili manjoj od oko 3 litra, posebno u zapremini od oko 2 do oko 3 litra. Aerosol je posebno za upotrebu u terapiji. Poželjno je da se pacijentu daje jednom inhalacijom.

[0103] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi 5-MeO-DMT ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u obliku pogodnom za inhalaciju u medicinskom kontekstu. Pronalazak posebno obezbeđuje 5-MeO-DMT i njegove farmaceutski prihvatljive soli u obliku aerosola. Ovi aerosoli imaju odgovarajuću gustinu čestica aerosola tako da se terapeutski efikasna doza aerosola može administrirati pacijentu putem jedne inhalacije.

[0104] Aerosoli korisni u ovom pronalasku mogu se formirati korišćenjem toplotne energije. Kada se koristi toplotna energija za formiranje aerosola jedinjenja, veoma je teško predvideti koji su uslovi pogodni za bezbednu, efikasnu i predvidljivu aerosolizaciju, posebno ako se aerosol koristi za sistemsku isporuku tog jedinjenja pacijentu preko pluća. Relevantne varijable u ovom kontekstu uključuju a) dozu jedinjenja, b) morfološko stanje u kojem je to jedinjenje dostupno za aerosolizaciju (npr. u obliku kristala, ili u obliku tankog sloja), c) količinu toplotne energije kojem je jedinjenje izloženo (definisano temperaturom i trajanjem izlaganja), i d) zapreminu unetog vazduha kako bi se stvorio aerosol (definisano protokom i trajanjem strujanja vazduha).

[0105] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi kompozicije i metode za bezbedno, efikasno i predvidljivo sistemsko oslobađanje 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu putem inhalacije. „Bezbedno“ znači da čestice aerosola treba da sadrže samo veoma malu količinu nečistoća i proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, „efikasno“ znači da je doza aerosolizovana u definisanoj meri i poželjno skoro potpuno ili potpuno, da aerosol ima poželjna fizička svojstva za isporuku 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sistemski preko pluća uglavnom putem apsorpcije u plućnim alveolama, i da pacijent može da udahne aerosol u jednoj inhalaciji (tj. jednim dubokim udahom), a „predvidivo“ znači da ne bi trebalo da postoji skoro nikakva ili nikakva varijabilnost u količini razgradnje proizvoda, u obimu aerosolizacije i fizičkim svojstvima aerosola.

[0106] Pogodan aerosol se može postići a) obezbeđivanjem terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kao tankog sloja, na čvrstoj podlozi, b) izlaganjem tankog 5-MeO-DMT sloja kratko vreme povišenim kontrolisanim temperaturama, i c) obezbeđivanje kontrolisane količine vazduha tako da se formira aerosol.

[0107] Kompozicija za isporuku terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT može da sadrži aerosol, pri čemu se aerosol formira a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT, konfigurisanog na čvrstoj podlozi, toplotnom energija, i b) prolazak vazduha preko tankog sloja 5-MeO-DMT; pri čemu navedeni aerosol ima jednu ili više od sledećih karakteristika: 1) sadrži čestice aerosola koje karakteriše srednji aerodinamički prečnik mase manji od 3 mikrona, 2) sadrži čestice aerosola koje karakteriše manje od 1% tež. nečistoća i manje od 0,5% proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT, 3) može se isporučiti pacijentu jednom inhalacijom.

[0108] Stvaranje čestica aerosola koje karakteriše srednji aerodinamički prečnik mase manji od 3 mikrona, sa manje od 1 tež. % nečistoća i manje od 0,5 tež. % 5-MeO-DMT proizvoda razgradnje leka, u zapremini aerosola koja se može koji se isporučuje pacijentu jednom inhalacijom, postiže se definisanjem a) količine doze 5-MeO-DMT sadržane u tankom sloju 5-MeO-DMT, b) debljine tankog sloja 5-MeO-DMT-a. DMT, c) toplotna energija kojoj je izložen tanki sloj 5-MeO-DMT (definisana temperaturom i trajanjem izlaganja), i d) ukupna količina vazduha koja prolazi preko tankog sloja 5-MeO- DMT (definisano brzinom protoka vazduha i trajanjem protoka vazduha).

[0109] Poželjno je da je tanak sloj 5-MeO-DMT izložen toplotnoj energiji preko vazduha koji prolazi preko tankog sloja, u kom slučaju se taj vazduh zagreva. Zagrejani vazduh koji prolazi kroz tanki sloj može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 260°C. Posebno, vazduh koji prolazi preko tankog sloja može da ima temperaturu od oko 210°C.

[0110] Alternativno, tanak sloj 5-MeO-DMT je izložen toplotnoj energiji preko čvrstog nosača, u kom slučaju se vazduh koji prolazi preko tankog sloja ne zagreva, već se čvrsti nosač zagreva. Zagrejana čvrsta podloga može imati temperaturu u opsegu od oko 180°C do oko 420°C.

[0111] Poželjno, 5-MeO-DMT koji se koristi za formiranje tankog sloja, na čvrstoj podlozi, je visoko čist, sa čistoćom od najmanje 99%, poželjno najmanje 99,5%.

[0112] Poželjno, količina doze 5-MeO-DMT koja se nalazi u tankom sloju 5-MeO-DMT, konfigurisanom na čvrstoj podlozi, iznosi od oko 1 mg do oko 25 mg, poželjno od oko 2 mg do oko 20 mg , poželjnije od oko 4 mg do oko 20 mg. Korisne specifične količine su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg i oko 20 mg. Poželjne specifične količine su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg.

[0113] Čvrsti nosači, na kojima je obezbeđen 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu imati različite oblike. Primeri takvih oblika uključuju, bez ograničenja, cilindre manjeg od 1,0 mm u prečniku, kutije manje od 1,0 mm debljine i praktično bilo koji oblik prožet malim (npr., manjim od 1,0 mm) porama. Poželjno, čvrsti nosači obezbeđuju veliki odnos površine i zapremine (npr. veći od 100 po metru) i veliki odnos površine i mase (npr. veći od 1 cm<2>po gramu).

[0114] Čvrsti nosač jednog oblika takođe može da se transformiše u drugi oblik sa različitim svojstvima. Na primer, ravni list debljine 0,25 mm ima odnos površine i zapremine od približno 8.000 po metru. Valjanje lista u šuplji cilindar prečnika 1 cm proizvodi podlogu koja zadržava visok odnos površine i mase originalnog lista, ali ima niži odnos površine i zapremine (oko 400 po metru).

[0115] Brojni različiti materijali se koriste za izradu čvrstih nosača. Klase takvih materijala uključuju, bez ograničenja, metale, neorganske materijale, ugljenične materijale i polimere. Slede primeri klasa materijala: aluminijum, srebro, zlato, nerđajući čelik, bakar i volfram; silicijum, staklo, silicijum i glinica; grafit, porozni ugljenik, karbonska prediva i ugljenični filc; politetrafluoretilen i polietilen glikol. Koriste se i kombinacije materijala kao i obložene varijante materijala.

[0116] Kada se kao čvrsta podloga koristi aluminijum, pogodan materijal je aluminijumska folija. Primeri silicijum dioksida, glinice i materijala na bazi silicijuma uključuju amforni silicijum S-5631 (Sigma, St. Louis, Mo.), BCR171 (glinica definisane površine veće od 2 m<2>/g of Aldrich, St. Louis, Mo.) i silicijumske pločice koje se koriste u industriji poluprovodnika. Karbonska prediva i filc dostupni su od American Kynol, Inc., New York, N.Y.

[0117] Poželjno je da je debljina tankog sloja 5-MeO-DMT, konfigurisanog na čvrstom nosaču, manja od oko 10 µm, posebno manja od oko 7,5 µm. Može imati debljinu u opsegu od oko 0,1 µm do oko 10 µm, posebno u opsegu od 0,3 µm do 7,5 µm.

[0118] Poželjno je da je ukupna količina vazduha koja prolazi kroz tanki sloj 5-MeO-DMT definisana brzinom protoka između oko 6 litara u minuti i oko 40 litara u minuti, poželjno između oko 8 litara u minuti i oko 16 litara u minuti i trajanje protoka vazduha je odabrano tako da ukupna zapremina aerosola ne prelazi oko 3 litra, poželjno je između oko 2 litra i 3 litra. Na primer, pri brzini protoka vazduha od oko 6 litara u minuti, trajanje protoka vazduha treba da bude manje od oko 30 sekundi. Korisna specifična brzina i trajanje vazduha je oko 12 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 3 litra. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 10 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2,5 litara. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 8 litara u minuti i oko 15 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2 litra. Još jedna korisna specifična brzina i trajanje vazduha je 10 litara u minuti i oko 12 sekundi, što dovodi do zapremine aerosola od oko 2 litra.

[0119] Brzina formiranja aerosola je veća od 0,1 mg/sec.

[0120] Aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l, poželjno od oko 1,3 mg/l do oko 10 mg/l, posebno od oko 2 mg/l do oko 9 mg /l.

[0121] Aerosolne čestice 5-MeO-DMT se karakterišu srednjim aerodinamičkim prečnikom mase manjim od 3 mikrona i više od 0,1 mikrona, poželjno manjim od 2,5 mikrona i više od 0,1 mikrona, najpoželjnije manjim od 2 mikrona i više od 0,1 mikrona.

[0122] Aerosolne čestice 5-MeO-DMT karakteriše manje od 1 tež. % nečistoća, poželjno manje od 0,5 tež. %nečistoća. Čestice aerosola 5-MeO-DMT karakterišu manje od 0,5tež. % proizvoda raspadanja 5-MeO-DMT, poželjno manje od 0,2 tež. % proizvoda raspadanja 5-MeO-DMT.

[0123] Kompozicija za isporuku terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT može da sadrži aerosol, pri čemu se aerosol formira a) izlaganjem količine doze od 12 mg 5-MeO-DMT, konfigurisane kao tanak sloj debljine manje od 5 mikrona na čvrstoj podlozi, na temperaturu od 210°C propuštanjem zagrejanog vazduha preko tankog sloja u trajanju od 15 sekundi; pri čemu navedeni aerosol ima jednu ili više od sledećih karakteristika: 1) sadrži čestice aerosola koje karakteriše srednji aerodinamički prečnik mase manji od 3 mikrona, 2) sadrži čestice aerosola koje karakteriše manje od 1% nečistoća i manje od 0,5% tež. proizvoda raspadanja 5-MeO-DMT, 3) može se isporučiti pacijentu putem jedne inhalacije.

[0124] Procečan stručnjak, znajući karakteristike aerosola i uslove aerosolizacije definisane u ovom pronalasku, može da identifikuje odgovarajuće uređaje ili sisteme za isparavanje, koji dovode do zahtevanih karakteristika aerosola. Primeri takvih pogodnih uređaja ili sistema za isparavanje uključuju npr. Volcano Medic Vaporization System sa pripadajućim kapsulama za doziranje sa jastučićem za kapanje (Storz & Bickel, Germany; kao što je opisano u npr. EP 0933 093 B1 i EP 1884254 B1 i Registered Community Design 003387299-0001) i uređaj Staccato device (Alexza Pharmaceuticals, Mountain View, USA; kao što je opisano npr. u US 7.458,374 B2, US 9,370,629 B2 i US 9,687,487 B2).

[0125] Nastali aerosol može da se sakupi u balon i da ga pacijent udahne iz balona.

[0126] Pacijent takođe može da primi psihoterapeutske intervencije.

[0127] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i primenjuje se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg, i oko 20 mg. Pacijenti se takođe mogu lečiti ekvimolarnom dozom farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT.

[0128] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i primenjuje se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg, i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, klinički odgovor, procenjen od najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre primene 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor kako je procenjeno na najmanje rezultat "velikog poboljšanja" CGI-I ili PGI-I rezultata, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT.

[0129] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i administrira se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg, i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, remisija simptoma depresije procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT .

[0130] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidalnih ideja, sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 4 mg do oko 20 mg, i administrira se inhalacijom. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, na primer, oko 4 mg, oko 6 mg, oko 8 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 14 mg, oko 16 mg, oko 18 mg, i oko 20 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, klinički odgovor procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre primene 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor ocenjen kao najmanje rezultat "velikog poboljšanja" CGI-I ili PGI-I rezultata, uključujući klinički odgovor koji se javio najkasnije oko 2 sata nakon primene 5-MeO-DMT, traje najmanje oko 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT-a. -MeO-DMT, poželjno do najmanje oko 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT.

[0131] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu primenu prvog bloka lečenja, i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju prvog bloka tretmana, pri čemu se najviša doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administracije u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se administrira putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) od 30 tačaka (kao što je opisano u in Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 poena prema Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (a Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0132] U sledećoj specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu u svakom bloku lečenja je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar koji nadzire odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, interval između svake administraciju unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se administrira putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) od 30 tačaka (kao što je opisano u in Barrett FS, J Psychopharmacol.

2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 poena prema Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (a Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0133] U specifičnom izvođenju, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je u neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju prvog bloka lečenja, i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu prvog bloka tretmana, pri čemu se najviša doza u tom prvom bloku lečenja koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administracije unutar tih narednih blokova lečenja. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake primene u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje putem inhalacije. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) od 30 tačaka (kao što je opisano u in Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 poena prema Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (a Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

[0134] U sledećoj specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se administrira pojedinačnom pacijentu u svakom bloku lečenja je odabrana od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka lečenja ili je lekar koji nadzire odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih efekata, do doze odabrane od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu primenu i od oko 14 mg do oko 20 mg za treću administraciju. Korisne specifične količine za prvu, drugu i treću administraciju u prvom bloku tretmana su npr. oko 6 mg, oko 12 mg i oko 18 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, interval između svake primene unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se administrira inhalacijom. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Revidirani Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) od 30 tačaka (kao što je opisano u in Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 poena prema Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (a Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

Realizacije

[0135] Specifične realizacije ovog pronalaska su navedene u daljem tekstu.

[0136] Naglašeno je da realizacije i zahtevi koji opisuju da se klinički odgovor a) javlja najkasnije u određenom vremenskom periodu, b) traje sve do najmanje određene vremenske tačke, ili c) bude prisutan u određenom vremenskom trenutku „nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli", uključuju, kroz zavisnosti od drugih realizacija i zahteva, kao što su realizacije i patentni zahtevi gde je a) "poslednja administracija" zapravo prva primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) „poslednja administracija“ je zapravo primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, što može biti prva administracija 5-MeO- DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali takođe može biti kasnija administracija 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višoj dozi od prve administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0137] Realizacije koja se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja:

1.5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom.

2.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnosticira u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)) koje je objavilo Američko udruženje psihijatara (American Psychiatric Association).

3.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za procenu depresije od 17 tačaka (Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)) od 17 ili više.

4.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, gde pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više .

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 5, pri čemu pacijent pati od suicidnih ideja.

7.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u izvođenju 6, pri čemu pacijent pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 7, gde je pacijent u neposrednom riziku od samoubistva.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 8, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 9, pri čemu se primenjuje doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT, ili pri čemu se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 9, pri čemu je administrirana doza od oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg , ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

12. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 10, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u količini prve doze za prvu administraciju; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u nula do šest narednih administracija; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne primene osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

13. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 12, gde se 5-MeO-DMT administrira u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava , osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva, na dozu od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, na dozu od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu, ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, gde je prva doza 5-MeO-DMT oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 12 mg, i treća doza 5-MeO-DMT je oko 18 mg; ili gde se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli daju umesto 5-MeO-DMT.

15.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 12 do 14, pri čemu interval između dve administracije nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

16.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 9 do 15, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog Upitnika o mističnom iskustvu od 30 tačaka (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzije okeanske beskrajnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) upitnika izmenjenih stanja svesti (ASC) ili se identifikuje postizanjem Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (PPEK) ukupan rezultat od najmanje 75.

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 16, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75.

18. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju inhalacijom.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 18, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) čestice aerosola 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l .

20. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 19 gde se aerosol stvara a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstoj podlozi, na toplotnu energiju, i b) prolazak vazduha preko tankog sloja da bi se proizvele čestice aerosola.

21.5-MeO-DMT za upotrebu kao u realizaciji 18 do 20, pri čemu se 5-MeO-DMT koristi u obliku slobodne baze.

22.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 18 do 21, pri čemu se dozna količina 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se administrira pacijentu inhaliranjem jednim udisajem.

23.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u kliničkom globalnom utisku - poboljšanje (CGI-I ) rezultat ili rezultat globalnog utiska pacijenta - poboljšanje (PGI-I), javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u CGI-I skoru ili PGI-I rezultat, traje najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u CGI-I skoru ili PGI-I rezultat, traje najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 25, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom " velikog poboljšanja " u CGI-I skoru ili PGI-I rezultat, traje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u varijantama 1 do 26, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu je remisija simptoma depresije, procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manje od 7, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

29.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 28, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, gde postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultat pre tretmana, 7. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što se procenjuje prema MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, 7. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

32.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 31, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje najmanje 14 dana nakon poslednje primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 32, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultat pre tretmana, 14. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 33, pri čemu je pacijent u remisiji depresivnih simptoma, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, 14. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

35.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 34, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

36.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 35, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, u poređenju sa odgovarajućim rezultat pre tretmana, 28. dana posle poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

37.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 36, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, 28. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

38.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 37, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je administrirana u jednom ili više blokova tretmana.

39.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u varijanti 38, pri čemu se sledeći blok tretmana administrira najmanje oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

40.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 do 39, pri čemu prvi blok tretmana uključuje administraciji 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 22.

41. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 38 do 40, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vršno iskustvo, sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake primene.

42. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 38 do 41, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa najmanje oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake primene unutar svakog bloka tretmana.

43.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 38 ili 42, pri čemu drugi i svaki naredni blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli od toga kako se primenjuje tokom prvog bloka tretmana.

44.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 37, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administrira u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidirane skale od 30 tačaka, Upitnik o mističnom iskustvu (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata okeanske bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) u upitniku izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)); pri čemu interval između dve primene u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administraciju najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

45.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 37, pri čemu se 5-MeC-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administrira u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih administracuha; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75, Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) ); pri čemu interval između dve administracije u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administraciju najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana. (Pronalazak je definisan patentnim zahtevima)

[0138] Ostvarenja koja se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja sa suicidnim idejama sa namerom ili sa neposrednim rizikom od samoubistva.

1.5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom i koji takođe ima suicidne ideje sa namerom ili ima neposredan rizik od samoubistva, što je dijagnostikovan od strane licenciranog stručnjaka u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom.

2.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnosticira u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)) koje je objavilo Američko udruženje psihijatara (American Psychiatric Association).

3.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) sa rezultatom od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za procenu depresije (HAM-D) od 17 tačaka sa rezultatom od 17 ili više i smatra se umereno suicidnim, izrazito suicidnim, ozbiljno suicidnim ili ekstremno suicidnim na osnovu kliničkog opšteg utiska – ozbiljnost suicidalnosti – revidirano (Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R)) skala.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, gde pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više i smatra se izrazito suicidnim, teškim suicidnim ili ekstremno suicidnim na osnovu revidirane skale kliničkog opšteg utiska – ozbiljnosti suicidalnosti ( the Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R)).

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 5, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

7. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u varijantama 1 do 6, gde se administrira doza od oko 4 mg do oko 20 mg 5-MeO-DMT, ili pri čemu se daju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 6, pri čemu je administrirana doza od oko 6 mg; ili od oko 12 mg; ili od oko 18 mg, ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 7, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so administriraju u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administriraju od nula do šest narednih administracija; pri čemu svaka sledeća administracija koristi dozu veću od prethodne primene osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 9, gde se 5-MeO-DMT primenjuje u dozi od oko 2 mg do oko 8 mg za prvu primenu, a zatim se povećava , osim ako je pacijent već dostigao vrhunac psihodeličnog iskustva, na dozu od oko 8 mg do oko 14 mg za drugu administraciju, a zatim se povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, na dozu od oko 14 mg do oko 20 mg za treću primenu, ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli u umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 10, gde je prva doza 5-MeO-DMT oko 6 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 12 mg, i treća doza 5-MeO-DMT je oko 18 mg; ili gde se administriraju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli umesto 5-MeO-DMT.

12.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 9 do 11, pri čemu interval između dve administracije nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

13.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 6 do 12, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidovanog Upitnika o mističnom iskustvu od 30 tačaka (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzije okeanske beskrajnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) upitnika izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)) ili se identifikuje putem Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75.

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata od najmanje 75 putem Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)).

15. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira inhalacijom.

16. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 15, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u obliku aerosola koji sadrži (a) farmaceutski prihvatljiv gas; (b) čestice aerosola 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu aerosol ima gustinu čestica aerosola od oko 0,5 mg/l do oko 12,5 mg/l .

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 16 gde se aerosol stvara a) izlaganjem tankog sloja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, konfigurisanog na čvrstoj podlozi, na toplotnu energiju, i b) prolazak vazduha preko tankog sloja da bi se proizvele čestice aerosola.

18.5-MeO-DMT za upotrebu kao u realizaciji 15 do 17, pri čemu se 5-MeO-DMT koristi u obliku slobodne baze.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 15 do 18, pri čemu se dozna količina 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli koja se administrira pacijentu inhaliranjem jednim udisajem.

20.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 19, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u kliničkom rezultatu globalnog utiska - poboljšanja (Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I)) ili rezultatu globalnog utiska pacijenta - poboljšanje (Patient Global Impression - Improvement (PGI-I) ), do kojeg dolazi najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 20, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u CGI-I skoru ili PGI-I rezultatu, koji traje najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

22.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 21, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u CGI-I skoru ili PGI-I rezultat, koji traje najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

23.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom "velikog poboljšanja" u CGI-I skoru ili PGI-I rezultat,koji traje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje od najmanje jedan nivo na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje realizacije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, gde je remisija simptoma depresije i suicidalnih ideja, procenjena MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo suicidni ili upitno suicidni (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal) na skali CGI-SS-R, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 25, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenjem od najmanje jedan nivo na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 6 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 26, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenjem najmanje dva nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije i suicidnih ideja, što je procenjeno MADRS skorom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo suicidni ili upitno suicidni (Not At All Suicidal or Questionably Suicidal ) na skali CGI-SS-R, 7. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli .

29.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 28, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenjem od najmanje jedan nivo na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 14 dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, gde postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D skora, i smanjenje najmanje dva nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 14. dana nakon administracije primene 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, gde je pacijent u remisiji depresivnih simptoma i suicidalnih ideja, što je procenjeno MADRS bodovima jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo suicidni ili upitno suicidni na skali CGI-SS-R, 14. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli .

32. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama1 do 31, pri čemu je klinički odgovor, procenjen sa najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D bodova, i smanjenjem od najmanje jedan nivo na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 28 dana nakon poslednje administracije e 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 32, gde postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D bodova, i smanjenje najmanje dva nivoa na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 28. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 33, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije i suicidalnih ideja, što je procenjeno MADRS bodovanjem jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, i rezultat Nimalo suicidni ili upitno suicidni na skali CGI-SS-R, 28. dana nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli .

35.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira u jednom ili više blokova tretmana.

36. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 35, pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

37. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 35 do 36, pri čemu prvi blok tretmana uključuje administriranje 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 22.

38. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 35 do 37, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vršno iskustvo, sa najmanje 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije.

39. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 35 do 38, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa najmanje oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administracije unutar svakog bloka tretmana.

40. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 35 ili 39, pri čemu drugi i svaki naredni blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili farmaceutski prihvatljive soli od toga kako se primenjuje tokom prvog bloka tretmana.

41.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so primenjuje u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidirane mistične skale od 30 tačaka. Upitnik o iskustvu (M Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata okeanske bezgraničnosti (Oceanic Boundlessness (OBN)) u upitniku izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC)); pri čemu interval između dve primene u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je administrirano tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

42.5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 34, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administrira u količini prve doze za prvu primenu; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administrira u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)) od najmanje 75; pri čemu interval između dve primene u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administraciju tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana administrira ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

Primeri

[0139] Sledeći primeri su navedeni da bi pomogli u razumevanju pronalaska.

Primer 1

Primer 1A - Primena 5-MeO-DMT inhalacijom

Volcano Medic Vaporizacioni sistem

[0140] 5-MeO-DMT aerosol je generisan isparavanjem leka pomoću sistema za isparavanje Volcano Medic (Volcano Medic Vaporization System (Storz & Bickel, Nemačka )). Uređaj se sastoji od generatora toplog vazduha i odvojivog balona sa ventilom, iz kojeg pacijent udiše aerosol. Generator toplog vazduha može da generiše temperaturu koja se može podesiti između oko 40°C do oko 210°C, sa protokom vazduha od oko 12 litara u minuti. Centralni deo uređaja je dozirna kapsula na koju se nanose relevantne doze 5-MeO-DMT u rastvoru etanola i koja se zatim unosi u komoru za punjenje uređaja, gde se zagreva vrelim vazduhom. Kapsule za doziranje sadrže mali disk napravljen od čvrsto upakovane žičane mreže od nerđajućeg čelika (naziva se jastučić za kapanje ili tečni jastučić). Dno i poklopac kapsula za doziranje imaju otvore, omogućavajući protok vazduha kroz kapsule za doziranje. Kapsule za doziranje i jastučić za kapanje imaju sledeće karakteristike, na osnovu merenja 10 kapsula sa uzorcima: Primer 1A, Tabela 1. Karakteristike kapsula za doziranje i jastučića za kapanje.

[0141

[0142] Sva merenja pokazuju srednju vrednost i standardnu devijaciju za merenja 10 kapsula, osim prečnika otvora na poklopcu i postolju, koji se zasniva na 40 merenja preko 2 kapsule i za prečnik žice od nerđajućeg čelika u jastučiću za kapanje, koja zasniva se na 40 merenja na različitim lokacijama.

Generisanje i administracija 5-MeO-DMT aerosola

[0143] Korak 1: Osnovni rastvor 5-MeO-DMT slobodne baze u 100% etanolu se priprema u volumetrijskoj balonu, tako da se ciljna doza 5-MeO-DMT slobodne baze administrira putem inhalacije dobrovoljcu ili pacijentu, se nalazi u zapremini rastvora od 200 µl. Tipične ciljne doze su od 1 mg do 25 mg 5-MeO-DMT. Na primer. za ciljnu dozu od 18 mg 5-MeO-DMT, 90 mg 5-MeO-DMT će biti rastvoreno u 100% etanolu za konačnu zapreminu rastvora od 1 ml. Alikvoti osnovnog rastvora se zatim mogu čuvati u bočicama do dalje upotrebe.

[0144] Korak 2: 200 µl rastvora je prebačeno u dozirnu kapsulu koja sadrži jastučić za kapanje (Storz & Bickel, Nemačka), a zatim je kapsula za doziranje zatvorena poklopcem.

[0145] Korak 3: Kapsula za doziranje napunjena rastvorom etanola 5-MeO-DMT je prebačena u komoru za punjenje prvog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan, na temperaturu podešenu na 55°C. Zatim se protok vazduha isparivača uključuje na 60 sekundi sa unapred podešenom brzinom od oko 12 l/min. Zagrejani vazduh će strujati kroz dozirnu kapsulu, dozvoljavajući etanolu da ispari, a ciljna doza 5-MeO DMT ostaje u kapsuli, kao tanak sloj koji pokriva žičanu mrežu od nerđajućeg čelika. Tačna priprema kapsule za doziranje može se potvrditi demonstriranjem da je konačno povećanje težine kapsule u poređenju sa težinom prazne kapsule približno jednako ciljnoj dozi 5-MeO-DMT.

[0146] Korak 4: Pripremljena kapsula za doziranje se uklanja iz komore za punjenje. Zatim se prenosi u komoru za punjenje drugog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan sa temperaturom postavljenom na 210°C i protokom vazduha uključenim najmanje 5 minuta, a zatim isključen neposredno pre transfera. Balon za inhalaciju sa ventilom (Storz & Bickel, Nemačka) se montira na utičnicu komore za punjenje, komora za punjenje se čvrsto zatvara i odmah nakon toga se uključuje protok vazduha na tačno 15 sekundi pri unapred podešenoj brzini protoka od oko 12 l/min, a zatim isključen. Ovo će omogućiti da se puna doza 5-MeO-DMT rasprši i rasporedi u približno 3 litra vazduha u balonu za inhalaciju. Tačna aerosolizacija 5-MeO-DMT-a može se potvrditi demonstriranjem da se težina kapsule vratila na svoju početnu težinu.

[0147] Korak 5: Balon se zatim odvaja od komore za punjenje, koja automatski zatvara ventil. Nakon pričvršćivanja piska na balon, aerosol je spreman za trenutnu primenu volonteru ili pacijentu.

[0148] Korak 6: Da bi se pripremio za primenu, od pacijenta se traži da u početku izvrši 1-2 duboka udisaja sa punim izdisajima, završavajući ovu sekvencu dubokim izdahom. Zatim, sa piskom čvrsto prislonjenim na usne, puna i potpuna zapremina inhalacionog balona se udahne u jednom udisaju, zadržavajući dah 10 (±2,5) sekundi, nakon čega sledi normalan izdah. Nakon završetka postupka inhalacije, pacijentu će biti naloženo da legne.

Primer 1B - Punjenje dozirnih kapsula sa 5-MeO-DMT i određivanje doze u obliku aerosola

[0149] Kapsule za doziranje sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 2 mg i 18 mg su pripremljene u triplikatu kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 1 do 3, korišćenjem osnovnog rastvora 5-MeO-DMT uskladištenog kao alikvoti od 200 µl u bočice za jednokratnu upotrebu. Za potvrdu tačnog punjenja kapsula za doziranje ciljnom dozom 5-MeO-DMT, osnovna težina praznih kapsula je oduzeta od težine kapsula nakon koraka 3, potvrđujući da je oko 94% ciljne doze od 5 -MeO-DMT je napunjen na kapsule, uz samo minimalnu varijabilnost (Primer 1B, Tabela 1). Činjenica da nije postignuta 100% ciljne doze može se objasniti gubitkom materijala u bočicama koje se koriste za skladištenje osnovnog rastvora 5-MeO-DMT (koji su imali oko 2 µl preostale zapremine) i dodatnim gubitkom u vrhovima pipeta koje se koriste za prenošenje rastvora iz bočica u kapsule. Međutim, takav gubitak se može sprečiti pipetiranjem iz veće količine osnovnog rastvora i optimizacijom tehnike pipetiranja.

[0150] 5-MeO-DMT je zatim aerosolizovan iz kapsula za doziranje kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 4 i 5. Za potvrdu tačne aerosolizacije 5-MeO-DMT iz kapsula za doziranje, težina nakon koraka 4 je oduzeta od težine nakon koraka 3, potvrđujući da je između 96% i 100% napunjene doze aerosolizovano (Primer 1B, Tabela 1).

Primer 1B, Tabela 1. Punjenje dozirnih kapsula sa 5-MeO-DMT i naknadna aerosolizacija.

0151

[0152] Težine su prikazane u mg za kapsule za doziranje u triplikatu, sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 2 mg i 18 mg.<1>Napunjena doza = težina prazne - težina nakon koraka 3.<2>Arosolizovana doza = težina nakon koraka 3 - težina nakon koraka 4.

[0153] Umesto određivanja punjenja kapsula za doziranje ciljnom dozom 5-MeO-DMT merenjem kapsula za doziranje pre i posle formiranja sloja 5-MeO-DMT, alternativno, punjenje se takođe može odrediti ekstrakcijom leka iz kapsulu za doziranje i analitički merenje količine.

[0154] Umesto određivanja stepena aerosolizacije ciljne doze 5-MeO-DMT iz kapsula merenjem kapsula pre i posle formiranja sloja 5-MeO-DMT i ponovo nakon aerosolizacije, alternativno emitovana doza od 5- MeO-DMT se može odrediti isporukom aerosola koji sadrži 5-MeO-DMT u zatvorenu komoru i analitičkim merenjem količine 5-MeO-DMT sakupljenog u komori.

Primer 1C. Debljina sloja 5-MeO-DMT

[0155] Debljina sloja 5-MeO-DMT koji pokriva žičanu mrežu od nerđajućeg čelika nakon isparavanja rastvarača etanola može se izračunati na sledeći način: debljina sloja 5-MeO-DMT (µm) = 5-MeO-DMT napunjena doza (mg) / [5-MeO-DMT gustina (mg/cm<3>) x površina žice (cm<2>)]*10000. Površina žice se može izračunati na osnovu dužine žice (koja se može izmeriti ili izračunati iz težine žičane mreže) i prečnika žice (koji se može izmeriti).

[0156] Za kapsule za doziranje kako su pripremljene u Primeru 1B, određena je sledeća debljina sloja:

Primer 1C, Tabela 1. Debljina sloja 5-MeO-DMT za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B.

[0157] Za ciljnu napunjenu dozu od 2 mg, debljina sloja 5-MeO-DMT na osnovu prosečne površine žice od 37,78 cm<2>može se izračunati kao 0,48 µm; a za ciljnu napunjenu dozu od 20 mg, debljina sloja 5-MeO-DMT može se izračunati kao 4,8 µm.

Primer 1D. Određivanje brzine formiranja čestica aerosola i masene gustine aerosola 5-MeO-DMT

[0158] Brzina formiranja čestica aerosola može se izračunati na sledeći način: Brzina formiranja čestica aerosola = doza aerosola / vreme aerosolizacije. Za podatke o aerosolizovanoj dozi i vreme aerosolizacije od 15 sekundi iz Primera 1B, određena je sledeća brzina formiranja čestica aerosola:

Primer 1D, Tabela 1. Brzina formiranja čestica aerosola za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B.

[0159] Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg i vreme aerosolizacije od 15 sekundi, brzina formiranja čestica aerosola može se izračunati kao 0,13 mg/s; a za ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg i vreme aerosolizacije od 15 sekundi, brzina formiranja čestica može se izračunati kao 1,33 mg/s.

[0160] Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT se može izračunati na sledeći način: Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT = aerosolizovana doza / zapremina aerosola. Za podatke o aerosolizovanoj dozi i zapreminu aerosola od oko 3 litra iz Primera 1B, određena je sledeća masena gustina aerosola 5-MeO-DMT:

Primer 1D, Tabela 2. Masena gustina aerosola 5-MeO-DMT za kapsule za doziranje kao što je pripremljeno u Primeru 1B.

[0161] Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg u 3 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 0,66 mg/l; za ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg u 3 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 6,66 mg/l. Za ciljnu aerosolizovanu dozu od 2 mg u 2 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 1 mg/l; za ciljnu aerosolizovanu dozu od 20 mg u 2 litra, masena gustina aerosola 5-MeO-DMT može se izračunati kao 10 mg/l.

Primer 1E. HPLC test za određivanje čistoće 5-MeO-DMT

[0162] Razvijen je HPLC test da bi se omogućilo određivanje čistoće 5-MeO-DMT. Test je testiran na linearnost i preciznost. Na osnovu rezultata, metoda je ocenjena kao odgovarajuća svrsi.

Korišćeni su sledeći parametri metode:

[0163

Primer 1E, Tabela1. Gradijent

0164

Tipično retenciono vreme za 5-MeO-DMT: 5.5 min

Testiranje linearnosti HPLC metode:

[0165] Osnovni rastvor 5-MeO-DMT je pripremljen u metanolu. Uzeta je nominalna koncentracija od 0,15 mg/ml.

Primer 1E, Tabela 2. Ispitivanje linearnosti HPLC metode

[0167] Sve injekcije u duplikatu su bile unutar ±2%

Linearnost HPLC metode

[0168] Utvrđeno je da % preseka Y pri nominalnoj koncentraciji iznosi 0,8%. Metoda se smatra linearnom.

Testiranje HPLC metode za preciznost:

[0169] Šest rastvora uzoraka je pripremljeno pri nominalnoj koncentraciji (12-18 mg u 100 ml metanola). Rezultati čistoće su sledeći:

Primer 1E, Tabela 3. Ispitivanje preciznosti HPLC metode.

[0170]

[0171] Kriterijumi prihvatljivosti za vrednosti čistoće za šest uzoraka bi iznosili 1% RSD, stvarno očitavanje je iznosilo 0,07%. Stoga se smatra da analitička metoda pokazuje adekvatnu preciznost.

Primer 1F. Procena čistoće i proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT aerosola

[0172] Kapsule za doziranje sa ciljnom dozom 5-MeO-DMT od 18 mg su pripremljene u duplikatu, kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 1 do 3,upotrebom osnovnog rastvora od 180,7 mg 5-MeO-DMT slobodne baze u 2 ml etanol (90,4 mg/ml), od čega je 200 µl pipetirano na jastučić za kapanje u kapsulama. Čistoća 5-MeO-DMT polaznog materijala, kako je utvrđeno HPLC, bila je 99,605%, sa tri manje frakcije nečistoća (Primer 1F, Tabela 1).

Primer 1F, Tabela 1. Čistoća 5-MeO-DMT polaznog materijala.

[0173]

[0174] 5-MeO-DMT je zatim aerosolizovan iz kapsula za doziranje kao što je opisano u Primeru 1A, koraci 4 i 5, osim što je korišćen samo jedan isparivač Volcano Medic Vaporizer (tj. isparivač u koraku 3 i koraku 4 je bio isti, uz prethodno zagrevanje između pripreme kapsule i stvaranja aerosola izvedeno prema uputstvu).

[0175] Za analizu čistoće aerosola, svaka kopija repliciranog ventila balona koji sadrži aerosol je povezan sa patronom za ekstrakciju čvrste faze (SPE) (Discovery<®>DSC-18). Zatim je primenjen vakuum sve dok balon nije bio potpuno ispražnjen. 4 alikvota od 5 ml metanola su dodata u kertridž i ekstrakti su analizirani čisto pomoću HPLC. Ekstrakt 1 je dalje razblažen (1 ml do 10 ml) da bi se postigao odgovor u linearnom opsegu.

[0176] Za Replikacija 1, Ekstrakt 1 (Primer 1F, Tabela 1), nađeno je da je čistoća aerosola čak i veća od čistoće početnog materijala (99,710% u odnosu na 99,605%), da su već postojeće Nečistoće 2 i 3 bile neotkrivene, dok se već postojeća nečistoća 1 samo minimalno povećala (0,206% u odnosu na 0,099%) i da se pojavila samo minimalna količina novih proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT (proizvod degradacije 1: 0,039%, proizvod razgradnje 2: 0,044%), sa ukupnim procentom proizvoda razgradnje 5-MeO-DMT u aerosolu od 0,19% (uključujući dodatnu količinu Nečistoće 1). Rezultati za drugu replikaciju su bili veoma slični i rezultati za druge izvode nisu promenili zaključke.

Primer 1F, Tabela 2. Čistoća 5-MeO-DMT aerosola, replikat 1, ekstrakt 1.

[0177]

<1>Količina Nečistoće 1 se povećala nakon aerosolizacije i dodatna količina Nečistoće 1 se takođe smatra proizvodom razgradnje

[0178] U zaključku, aerosol visoke čistoće sa samo minimalnom količinom proizvoda razgradnje, može se stvoriti na osnovu ovde opisanih metoda i kompozicija.

Primer 1G. Priprema polaznog materijala

[0179] 5-MeO-DMT (2,0 g) je rastvoren u MTBE (4 mL, 2,0 zapremine) na 35 do 40°C pre nego što je hlađen na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta nije primećena kristalizacija, pa je temperatura šarže smanjena na 7 do 12°C tokom 30 minuta. Posle mešanja na 7 do 12°C tokom 10 minuta došlo je do kristalizacije. Šarža je zatim filtrirana nakon 1 sata mešanja na 7 do 12°C. Posle ispiranja sa MTBE (1 mL, 0,5 zapremine), na 7 do 12°C, šarža je osušena pod vakuumom 3,5 sata da bi se dobila bledo narandžasta čvrsta supstanca u 1,02 g (50% rekuperacije). Izolovana čvrsta supstanca je analizirana na čistoću pomoću HPLC. Utvrđeno je da je čistoća 99,74 % površine ispod pika.

[0180] Tabela ispod prikazuje profil nečistoća izolovanog materijala.

Primer 1G, Tabela 1. Profil nečistoća izolovanog materijala.

[0182] Rezultati analize su pokazali da je ukupna čistoća materijala povećana i da su nečistoće na RRT 1,18 i na RRT 1,24 prečišćene na ispod 0,10%. Nečistoća na RRT 2,38 je takođe smanjena na ispod ciljne vrednosti od NMT 0,10%.

[0183] Analiza uzorka rastvaračem pokazala je nivo MTBE od 17 ppm u odnosu na očekivanu granicu od NMT5000 ppm.

Primer 2

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT administriranog inhalacijom pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje

Dizajn studije:

[0184] Izvršeno je kliničko ispitivanje u kojem je slobodna baza 5-MeO-DMT (čistoća ne manja od 99%) administrirana pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem (TRD) otpornim na lečenje. Ciljevi studije su bili da se proceni bezbednost i podnošljivost, psihodelični efekti zavisni od doze i efekti na različite mere depresije jednodnevnog doziranja 5-MeO-DMT. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Pacijenti regrutovani u ispitivanje morali su da ispune dijagnostičke kriterijume Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)) za pojedinačnu epizodu ili rekurentni veliki depresivni poremećaj i morali su da budu otporni na lečenje, oba aspekta prema proceni psihijatra ili licenciranog psihologa. Pacijenti koji su koristili bilo koji psihoaktivni lek ili supstancu (kao što su lekovi protiv depresije) morali su da prestanu da uzimaju takve lekove ili supstancu i morali su da prate period ispiranja pre administracije 5-MeO-DMT. Na dan administracije, pojedinačna doza od 12 mg 5-MeO-DMT je administrirana pacijentima putem jedne inhalacije kao što je opisano u Primeru 1A. Pacijenti su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon administracije, sa dodatnim kontrolnim posetama 1 dan i 7 dana nakon doziranja. Različite mere vezane za bezbednost (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, elektrokardiogram (EKG), skala disocijativnih stanja koju primenjuje kliničar (Clinician Administered Dissociative States Scale (CADSS), test psihomotorne budnosti (Psychomotor Vigilance Test (PVT)), test zamene cifara simbola (Digit Symbol Substitution Test (DSST)), mere intenzitet psihodeličnih efekata (npr. Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Pyschedelic Experience Questionnaire (PPEQ),), upitnik izmenjenih stanja svesti (Altered States of Consciousness (ASC) Questionnaire,), upitnik o mističnom iskustvu (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30), subjektivni opis psihodeličnog iskustva), mere težine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), skala pacijentovog globalnog utiska ozbiljnosti (Patient's Global Impression of Severity scale (PGI-S), skala pacijentovog globalnog utiska poboljšanja (Patient's Global Impression of Improvement scale (PGI-I)), i dodatne psihološke mere (npr. skala Univerziteta Kolumbija za procenu suicidalnosti (ColumbiaSuicide Severity Rating Scale (C-SSRS),), Kratka psihijatrijska skala procene (Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)) zabeležena su u različitim vremenskim tačkama. Psihološka podrška preko psihologa i/ili psihijatra bila je dostupna pacijentima tokom čitave studije, ali nije primenjena specifična psihoterapija, niti su obezbeđeni dodatni psihoaktivni lekovi.

Karakteristike pacijenata:

[0185] Za studiju su regrutovana dva pacijenta sa velikim depresivnim poremećajem koji je dijagnostikovao psihijatar prema DSM-5 dijagnostičkim kriterijumima (Primer 2, Tabela 1). Pacijenti su smatrani otpornim na lečenje jer nisu pokazali adekvatno poboljšanje na najmanje dva adekvatna kursa farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije.

Primer 2, Tabela 1. Karakteristike pacijenata

[0186]

Rezultati:

[0187] Pacijenti su završili sve planirane dane posete. Pacijenti su adekvatno izveli proceduru inhalacije i dobro su je tolerisali bez neželjenih događaja vezanih za inhalaciju. Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon udisanja. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je 16 minuta za pacijenta 1 i 40 minuta za pacijenta 2.

[0188] Osim privremenog, ne klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon primene 5-MeO-DMT, nije došlo do drugih značajnih promena u vitalnim parametrima. Procene EKG (3 sata nakon primene), bezbednosne laboratorijske analize (na 3 sata i 7 dana), CADSS (na 3 sata, 1 dan i 7 dana) i kognitivni testovi (PVT, DSST; 1 dan i 7 dana) bili neupadljivi. Nekoliko prijavljenih neželjenih događaja bili su blagi, kratkotrajni i spontano su se povukli do kraja studije (Primer 2, Tabela 2).

Primer 2, Tabela 2. Prijavljeni neželjeni događaji.

[0189]

[0190] Svi prijavljeni neželjeni događaji su bili blagi i spontano su se povukli do kraja studije.

[0191] U pogledu intenziteta psihodeličnog iskustva, pacijent 1 je ispunio kriterijume za vršno psihodeličko iskustvo na osnovu sva tri procenjena rezultata, dok je pacijent 2 ispunio kriterijume za MEK30 i PPEK, ali ne i za ASC (Primer 2 , Tabela 3).

Primer 2, Tabela 3. Mere intenziteta psihodeličnih efekata

[0192

[0193] MEQ30,, revidirani upitnik o mističnom iskustvu sa 30 tačaka; ASC, Upitnik izmenjenih stanja svesti; PPEK, Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu; PPE, Vršno psihodelično iskustvo.

[0194] Postizanje najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) MEQ30;<2>Postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzije Okeanske bezgraničnosti ASC-a; 3Postizanje PPEK ukupnog rezultata od najmanje 75.

[0195] Zapanjujuće, pacijenti su prijavili značajno poboljšanje njihovih simptoma depresije kako su procenili MADRS, PGI-S i PGI-I već u prvoj vremenskoj tački procene 2 sata nakon administracije leka, sa efektom koji se vremenom dalje produbljuje ( Primer 2, Tabela 4). Pacijenti su takođe ispunili standardne kriterijume za MADRS odgovor (najmanje 50% poboljšanja u odnosu na početnu vrednost) i MADRS remisiju (MADRS ukupni rezultat jednak ili manji od 10), ocenjeni kao „Normalno, nimalo bolesni“ na PGI-S i prijavili da su simptomi depresije su se „veoma poboljšali“ ili „mnogo poboljšali“ na PGI-I u svim vremenskim tačkama procene nakon primene leka, što je veoma iznenađujući rezultat.

[0196] Pacijenti su takođe poboljšali svoje ocene o suicidalnosti nakon primene leka, kao što je procenjeno korišćenjem tačke o suicidalnim mislima iz MADRS-a i C-SSRS tačke Suicidne ideje. Ostali opšti psihijatrijski simptomi prema proceni BPRS-a, na primer, somatska zabrinutost, anksioznost, krivica i napetost, takođe su se poboljšali nakon primene leka.

[0197] Važno je da su pacijent 1 i pacijent 2 imali veoma sličan intenzitet psihodeličnih efekata, koji su bili u korelaciji sa veoma sličnim antidepresivnim kliničkim odgovorom. Ovo zapažanje podržava da je pojava vršnog iskustva važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam terapeutske efikasnosti 5-MEO-DMT.

Primer 2, Tabela 4. Skala simptoma na početku, 2 sata, 1 dan i 7 dana nakon administracije 5-MeO-DMT.

Neuobičajen tok misli 1 1 1 1 6 1 1 1 B, polazna linija; 2 sata, 2 sata; 1d, 1 dan; 7d, 7 dana;<1>MADRS je dijagnostički upitnik od deset tačaka koji se koristi za merenje težine depresivnih epizoda kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja, gde svaka tačka daje rezultat od 0 do 6, a ukupni rezultat se kreće od 0 do 60. Uobičajene granične tačke su: 0 do 6 - normalno/simptom odsutan, 7 do 19 - blaga depresija, 20 do 34 - umerena depresija, >34 - teška depresija; period opoziva za MADRS na početku je bio poslednja nedelja, dok je period prisećanja 2 sata, 1 dan i 7 dana nakon doziranja prostirao od vremenske tačke kada su akutni psihodelični efekti nakon doziranja splasnuli do vremenske tačke procene. U vremenskoj tački od 2 sata, tačka spavanja nije procenjena. Umesto toga, MADRS rezultat pre doze za tačku spavanja zabeležen na početku pre doziranja je prenet;<2>PGI-S za depresiju je skala od 7 tačaka koja zahteva od pacijenta da oceni težinu svojih simptoma depresije u vreme procene. Moguće ocene su: 1, normalno, uopšte nije bolestan; 2, Granična bolest; 3, Lako bolestan; 4, umereno bolestan; 5, Izraženo bolestan; 6, teško bolestan; 7, izuzetno bolestan;<3>PGI-I za depresiju je skala od 7 tačaka koja zahteva od pacijenta da proceni koliko su se njegovi/njeni simptomi depresije poboljšali ili pogoršali u odnosu na osnovno stanje na početku intervencije. PGI-I skala je ocenjena kao poređenje sa osnovnom linijom: 1, Veoma poboljšano; 2, mnogo poboljšano; 3, minimalno poboljšana; 4, Bez promene; 5, Minimalno lošije; 6, Mnogo gore; 7, Mnogo gore; Tačka o suicidalnim mislima<4>MADRS ocenjuje suicidalnost pacijenta i kreće se od 0, Uživa u životu i shvata ga onako kako je u pitanju 6, Eksplicitni planovi za samoubistvo kada postoji prilika. Aktivne pripreme za samoubistvo;<5>C-SSRS je detaljan upitnik koji procenjuje i suicidno ponašanje i suicidne ideje, tabela pokazuje da li je bilo koja od tačaka o suicidnim idejama bila prisutna;<6>BPRS je namenjen za skrining na prisustvo različitih psihijatrijskih simptoma na struktuiran način. 18 simptoma (somatska zabrinutost, anksioznost, emocionalno povlačenje, konceptualna dezorganizacija, osećaj krivice, napetost, maniri i držanje, grandioznost, depresivno raspoloženje, neprijateljstvo, sumnjičavost, halucinantno ponašanje, motorna retardacija, nekooperativnost, neobičan sadržaj misli, zatupljenost i dezorijentisanost, uzbuđenje ) se boduju i svaki simptom se ocenjuje na skali od 1-7. Pored ukupnog BPRS-a, prikazani su pojedinačni rezultati simptoma BPRS-a sa najznačajnijim promenama nakon primene leka.

Rezime i zaključci:

[0199]

A. Jedna doza od 12 mg 5-MeO-DMT administrirana inhalacijom je dobro podneta i izaziva iznenađujući i veoma značajan klinički odgovor kod pacijenata sa formalnom dijagnozom velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. Takav značajan klinički odgovor kod pacijenata rezistentnih na terapiju čini verovatnim da se klinički odgovor javlja i kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni.

B. Klinički odgovor se javlja brzo u roku od 2 sata nakon administracije 5-MeO-DMT. Ovako brz početak je neuobičajen i nije primećen kod konvencionalnih klasa antidepresiva, uključujući triciklične antidepresive, inhibitore monoamin oksidaze, selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRl) i druge, za koje je potrebno 4 do 6 nedelja da pokažu svoj efekat.

C. Pacijenti su doživeli kliničku remisiju u roku od 2 sata nakon jednokratne administracije 5-MeO-DMT. Ovo je veoma superiorno u odnosu na bilo koju drugu odobrenu terapiju za veliki depresivni poremećaj, kao i na sve prethodno testirane psihodelične agense.

D. Klinički odgovor se dalje produbio tokom perioda praćenja od 7 dana, iako je 5-MeO-DMT administriran samo jednom i više nije efikasno prisutan u telu tokom ovog vremenskog okvira (videti farmakokinetičke podatke u Primeru 3 u daljem tekstu). Ovo zapažanje podržava superiorni klinički profil 5-MeO-DMT i omogućava pogodne intervale primene. Sve konvencionalne klase antidepresiva su oralni lekovi za hroničnu svakodnevnu primenu.

E. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno je uticalo i na krajnje tačke koje procenjuju samoubilačke ideje, podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa suicidnim idejama, uključujući pacijente sa aktivnim suicidnim idejama sa namerom da deluju, i uključujući pacijente koji su u neposrednojm riziku od samoubistva.

F. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno je uticalo i na krajnje tačke koje procenjuju druge psihijatrijske simptome (kao što su somatska zabrinutost, anksioznost, krivica i napetost), podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa drugim mentalnim oboljenjima.

G. Uočena je korelacija intenziteta akutnih psihodeličnih efekata nakon administracije5-MeO-DMT sa akutnim i dugotrajnim antidepresivnim efektima lečenja. Ovo pokazuje prednost da će postizanje vršnog iskustva brže, kod većeg broja pacijenata i sa boljom ponovljivošću kod pojedinačnog pacijenta, dovesti do boljeg terapijskog profila. Zapažanje da se vrhunac psihodelična iskustva već mogu javiti sa niskim dozama 5-MeO-DMT kod nekih pacijenata (kao što je 6 mg, videti primer 3 ispod), dok su drugim pacijentima potrebne visoke doze (kao što je 18 mg, videti primer 3 ispod) podržava terapijska efikasnost širokog spektra doza 5-MeO-DMT i podržava koncept da kod pacijenata koji nisu postigli vršno iskustvo nakon prve doze 5-MeO-DMT, svaka naredna administracija treba da koristi dozu veću od prethodne administraciju sve dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0200] Svaki od gore navedenih aspekata od A) do G) je neočekivan, i medicinski je veoma relevantan. Aspekti A) do G) pokazuju da 5-MeO-DMT ima značajno poboljšan profil efikasnosti u poređenju sa odobrenim farmakološkim terapijama za veliki depresivni poremećaj i sa svim prethodno testiranim psihodeličnim agensima, kada se koriste u skladu sa ovim pronalaskom. Zajedno sa kratkim trajanjem akutnih psihodeličnih efekata i povoljnim bezbednosnim profilom, ovi podaci pokazuju da je ovim pronalaskom rešen tehnički problem da se obezbedi poboljšana psihoaktivna terapija kod pacijenta sa teškim depresivnim poremećajem. Tehnički problem je takođe prihvatljivo rešen za perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci, na osnovu efekata 5-MeO-DMT na specifične psihijatrijske simptome uočene u ovoj studiji.

Primer 3

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT koji je administriran inhalacijom zdravim dobrovoljcima

Dizajn studije:

[0201] Izvršeno je kliničko ispitivanje u kojem je 5-MeO-DMT slobodna baza (čistoća ne manja od 99%) administrirana u različitim nivoima doze putem inhalacije (kao što je opisano u Primeru 1) u jednom danu zdravim dobrovoljcima koji su ranije imali iskustva sa upotrebom sintetičkih ili prirodnih psihodelika. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Ispitivanje se sastojalo iz dva dela: Deo A, gde su davane pojedinačne doze 5-MeO-DMT u dozama od 2 mg, 6 mg, 12 mg i 18 mg; i Deo B, gde je primenjena početna količina doze 5-MeO-DMT od 6 mg, i zatim su, osim ako je učesnik već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva na osnovu PPEK-a ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu na uočene neželjene efekte, administrirane dalje količine doza od 12 mg i 18 mg sa oko 3 sata između svake administracije. Učesnici u Delu A su primili samo jednu dozu i nije im bilo dozvoljeno da prime veće doze u kasnijim delovima Dela A i nije im bilo dozvoljeno da učestvuju u Delu B. Učesnici su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon poslednje doze, uz dodatne posete za praćenje na dan 1 i dana 7. nakon doziranja. Zabeležene su različite mere vezane za bezbednost (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, EKG, CADSS, PVT, DSST, prospektivni memorijski zadatak (Prospective Memory Task (PMT)) kao i mere intenziteta psihodeličnih efekata (MEQ30, ASC, PPEQ, subjektivni opis psihodeličnog iskustva). Farmakokinetička analiza nivoa 5-MeO-DMT i bufotenina u plazmi je obavljena 1 sat i 3 sata nakon adminsitracije leka u Delu A, i 3 sata nakon primene leka u Delu B.

Karakteristike učesnika:

[0202] 18 učesnika je regrutovano u Deo A studije, a 4 učesnika su regrutovana u Deo B. 9 učesnika su bile žene i 13 učesnika su bili muškarci. Srednja starost je iznosila 29 godina (raspon: od 19 do 42 godine). U Delu A, 4 učesnika su primila 2 mg, 6 učesnika su primila 6 mg, 4 učesnika su primila 12 mg, a 4 učesnika su primila 18 mg 5-MeO-DMT. U Delu B, 1 učesnik je primio 6 mg, 2 učesnika 6 mg, a zatim 12 mg, a jedan učesnik je primio 6 mg, 12 mg, a zatim 18 mg 5-MeO-DMT.

Rezultati:

[0203] Svi učesnici su završili sve planirane dane posete. U Delu A, proceduru inhalacije je adekvatno izvelo 14 od 18 učesnika, dok su 2 učesnika izvela 2 sekvence inhalacije kako bi udahnuli ukupnu zapreminu inhalacije, a 2 učesnika su udahnula samo oko 3⁄4 ukupne inhalacione zapremine. U Delu B, postupak inhalacije je adekvatno izveo 3 od 4 učesnika, dok je 1 učesnik izvršio adekvatnu inhalaciju na prvom nivou doze, ali je udahnuo samo oko 3⁄4 ukupne inhalacije na drugom nivou doze. Nisu prijavljeni neželjeni događaji u vezi sa inhalacijom.

[0204] Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon inhalacije kod svih učesnika. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je između 7 minuta i 30 minuta, očigledno bez tendencija vezanih za dozu.

[0205] Osim privremenog, ne-klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon primene 5-MeO-DMT, nije došlo do značajnih promena u vitalnim parametrima.

Procene EKG-a, bezbednosnih laboratorijskih analiza, CADSS-a i kognitivnih testova (PVT, DSST, PMT) su bile uobičajene.

[0206] Svi prijavljeni neželjeni događaji su bili blagi (osim jednog umerenog događaja) i svi su se spontano povukli do kraja studije (Primer 3, Tabela 1 za Deo A; Primer 3, Tabela 2 za Deo B). Iako je ukupni profil podnošljivosti 5-MeO-DMT bio veoma dobar, primećeno je da je grupa sa dozom od 18 mg u Delu A imala najveći broj neželjenih događaja, i da je ovo bila jedina dozna grupa u kojoj su se pojavile iskustva halucinacija i flešbekova koji su prijavljeni u vremenskim tačkama dana 1 i dana 7, respektivno. U Delu B, samo nekoliko neželjenih događaja je prijavljeno uprkos do tri primene 5-MeO-DMT u jednom danu, a zapravo nisu prijavljeni neželjeni događaji za dozu od 18 mg (koja je usledila nakon 6 mg i 12 mg doza).

Primer 3, tabela 1. Neželjeni događaji prijavljeni u delu A studije

[0207]

[0208] Prikazani su moguće povezani i verovatno povezani neželjeni događaji.<1>Ovaj događaj je bio umeren, svi ostali događaji su bili blagog intenziteta.

Primer 3, tabela 2. Neželjeni događaji prijavljeni u delu B studije.

[0209

[0210] Prikazani su moguće povezani i verovatno povezani neželjeni događaji. Svi događaji su bili umereni po težini.

[0211] Što se tiče intenziteta psihodeličnog iskustva izmerenog PPEQ u Delu A, trend vezan za dozu za pojedinačna pitanja vezana za PPEQ, za ukupan rezultat PPEQ (Total Score) i za grupu pacijenata koji su postigli vrhunac psihodeličnog iskustva je bio primećeno za nivoe doze od 2 mg, 6 mg i 12 mg. Za nivo doze od 18 mg, međutim, ovaj trend vezan za dozu nastavio se samo za pitanje gubitka kontrole (Primer 3, Tabela 3). Na osnovu subjektivnih opisa učesnika, otkriveno je da je psihodelično iskustvo za nivo doze od 18 mg povezano sa veoma brzim početkom, ali sa samo nekoliko sećanja na izmenjeno stanje svesti kod nekih učesnika, što može objasniti ovo zapažanje (u skladu sa takozvanim fenomenom „ white-out" . U delu B, gde su učesnici počeli sa količinom doze od 6 mg i primali dalje doze od 12 mg i 18 mg, ako nisu postigli vrhunac psihodeličnog iskustva pri nižoj dozi, primećeno je da intenzitet psihodeličnog iskustva povećavao se sa povećanjem doze kod svih učesnika. Dalje, svi učesnici su bili u stanju da postignu vršno psihodelično iskustvo na svom maksimalnom individualnom nivou doze, koji je bio 6 mg za 1 učesnika, 12 mg za 2 učesnika i 18 mg za 1 učesnika. Na ovom maksimalnom individualnom nivou doze, rezultati za pojedinačna pitanja vezaba za PPEQ i za ukupan rezultat PPEQ bili su viši nego u svim doznim grupama Dela A (Primer 3, Tabela 3). Nisu mogli biti identifikovani prediktori za maksimalnu individualnu dozu koja je bila potrebna za postizanje vršnog psihodeličnog iskustva.

Primer 3, Tabela 3. Intenzitet psihodeličnih efekata izmeren sa PPEQ u Delu A i Delu B

0212

[0213] Prikazani su prosečni rezultati za sve učesnike u odgovarajućoj grupi. U delu A, učesnici su primili samo 1 dozu. U delu B, jedan učesnik je primio 6 mg, a zatim je imao PPE, dva učesnika su primila 6 mg, a zatim 12 mg, a zatim su imali PPE, a jedan učesnik je dobio 6 mg, zatim 12 mg, a zatim 18 mg, a zatim je imao PPE. PPEQ, upitnik vrhunsu psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic Experience Questionnaire); PPE, vrhunac psihodeličnog iskustva (Peak Psychedelic experience).<1>Prikazani su podaci za najveću dozu za svakog učesnika. Prikazana je grupa učesnika koji su postigli ukupan rezultat PPEQ od najmanje 75.

[0214] Što se tiče nivoa 5-MeO-DMT u plazmi, nađeno je da su za bilo koju dozu u Delu A nivoi u plazmi već bili veoma niski u vremenskoj tački od 1 sata, i da su nivoi u plazmi u Delu A i Delu B dostigli donji nivo kvantifikacije (LLOQ) testa 5-MeO-DMT (0,014 ng/ml) u vremenskoj tački od 3 sata (Primer 3, Tabela 4). Što se tiče nivoa u plazmi metabolita bufotenina 5-MeO-DMT, minimalne količine ispod (LLOQ) testa za bufotenin (0,016 ng/ml) su primećene kod tri učesnika u vremenskoj tački od 1 sata, ali bufotenin nije bio detektovan kod drugih uzoraka.

Primer 3, Tabela 4. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi 1 sat i 3 sata nakon administracije leka

[0215]

[0216] Prikazana je medijana grupe (opseg od minimuma do maksimuma) nivoa 5-MeO-DMT u plazmi u ng/ml.

Rezime i zaključci:

[0217]

A. Testirani nivoi doze 5-MeO-DMT od 2 mg, 6 mg i 12 mg u delu A i individualna šema eskalacije doze u delu B sa do tri primene 5-MeO-DMT u jednom danu bili su dobri. -tolerantno kod svih učesnika i samo nekoliko, uglavnom blagih i samo kratkotrajnih neželjenih događaja.

B. U delu A, početna merljiva psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 2 mg. Značajnija psihodelična iskustva i prvo vršno psihodeličko iskustvo desili su se na nivou doze od 6 mg. Još snažnija psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 12 mg, ali je ipak samo 2/4 učesnika postiglo vrhunac psihodeličnog iskustva. Administiranje još veće doze od 18 mg neizabranoj grupi učesnika nije pokazalo dalje povećanje rezultata psihodeličnog iskustva i stopa vršnih psihodeličkih iskustava, što je verovatno povezano sa fenomenom „white-out“ kod nekih pacijenata na ovako visokom nivou doze. Takođe, stope neželjenih događaja kada su date neizabranoj grupi bile su najveće u grupi od 18 mg iz Dela A.

C. Individualni režim titracije kao što je primenjen u Delu B bio je superiorniji u odnosu na sve pojedinačne nivoe doze u Delu A sa višim prosečnim ocenama psihodeličnog iskustva, i 4/4 učesnika je postiglo vrhinsko psihodelično iskustvo pri pojedinačnoj najvišoj dozi. Jedan učesnik koji je dobio dozu do 18 mg u Delu B nije doživeo nikakve neželjene događaje, što opet potvrđuje da pojedinačna titracija ima superiorni terapeutski profil i izbegavaju se nepotrebno visoke doze.

D. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi su već veoma niski jedan sat nakon administracije, a jedva merljivi nakon 3 sata. Nivoi 5-MeO-DMT metabolita bufotenina u plazmi jedva se mogu detektovati u vremenskoj tački od 1 sata, a ne mogu se detektovati nakon 3 sata. Ovi farmakokinetički podaci su dobro usklađeni sa kratkim trajanjem psihodeličnih efekata nakon primene 5-MeO-DMT.

[0218] U zaključku, proučavane količine doze između 2 mg i 18 mg administrirane inhalacijom su bile u stanju da izazovu psihodelična iskustva, a količine doze od 6 mg, 12 mg i 18 mg 5-MeO-DMT primenjene inhalacijom su bile u stanju da izazivaju vrhunac psihodelična iskustva kod zdravih učesnika. Pošto Primer 2 čini verodostojnim da su vrhunac psihodelična iskustva povezana sa terapijskom dobrom kod pacijenata sa dijagnozom velikog depresivnog poremećaja i drugih mentalnih bolesti, može se predvideti da se doza kreće između 4 mg i 20 mg, posebno između 6 mg i 18 mg, ili 5-MeO-DMT administriran inhalacijom su terapeutski efikasne količine. Individualizovani režim titracije, kao što je primenjen u Delu B, pruža veću šansu za postizanje vrhunca psihodeličnog iskustva zajedno sa superiornom podnošljivošću, i stoga pruža superiorni terapeutski profil u poređenju sa administracijom jedne fiksne doze.

Primer 4

[0219] Revidirani upitnik o mističnom iskustvu od 30 tačaka (Revised Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) (Barrett FS, J Psichopharmacol.2015. nov; 29(11):1182-90)

[0220] Sledeći upitnik se primenjuje u situacijama kada je potrebno kvantifikovati akutno psihodeličko iskustvo nakon tretmana sa 5-MeO-DMT. Na kraju relevantnih sesija tretmana, pacijentu se daje papirni formular i traži se da oceni stepen do kojeg je u bilo kom trenutku tokom te sesije doživeo bilo koji od fenomena navedenih u nastavku koristeći dole navedenu skalu. MEQ30 se zatim izračunava i pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se zatim procenjuje kako je opisano u uputstvima za bodovanje.

Opseg :

[0221]

0 – bez učinka; nimalo

1 - tako mali ulinak da se ne može odlučiti

2 – neznatan učinak

3 – umeren

4 - jak (po stepenu ekvivalentan bilo kom drugom jakom iskustvu)

5 - ekstremno (više nego bilo koji drugi put u mom životu i snažniji od 4) Fenomeni:

[0222]

1. Gubitak uobičajenog osećaja za vreme.

2. Doživljaj čuđenja.

3. Osećaj da se iskustvo ne može adekvatno opisati rečima.

4. Sticanje pronicljivog znanja doživljenog na intuitivnom nivou.

5. Osećaj da je doživljena večnost ili beskonačnost.

6. Iskustvo ujedinjenosti ili jedinstva sa objektima i/ili osobama koje se opažaju u vašem okruženju.

7. Gubitak uobičajenog osećaja za prostor.

8. Osećanja blagosti i nežnosti.

9. Izvesnost susreta sa krajnjom realnošću (u smislu mogućnosti da „znate“ i „vidite“ šta je zaista stvarno u nekom trenutku tokom vašeg iskustva.

10. Osećaj da ne možete da opravdate iskustvo tako što ćete ga opisati rečima.

11. Gubitak uobičajene svesti o tome gde se neko nalazio.

12. Osećaj mira i spokoja.

13. Osjećaj da ste "izvan" vremena, izvan prošlosti i budućnosti.

14. Sloboda od ograničenja ličnog ja i osećanje jedinstva ili veze sa onim što se osećalo kao veće od ličnog ja.

15. Osećaj da ste na duhovnoj visini.

16. Iskustvo čistog bića i čiste svesti (izvan sveta čulnih utisaka).

17. Iskustvo ekstaze.

18. Iskustvo uvida da je „sve Jedno“.

19. Biti u carstvu bez prostornih granica.

20. Iskustvo jedinstva u odnosu na „unutrašnji svet“.

21. Osećaj naklona.

22. Iskustvo bezvremenosti.

23. Ubeđeni kada se osvrnemo na iskustvo, naišlo se na tu krajnju realnost (tj. da je pacijent ili proband „znao” i „video” šta je zaista stvarno).

24. Osećajući da je doživljeno nešto duboko sveto i uzvišeno.

25. Svest o životu ili živom prisustvu u svim stvarima.

26. Iskustvo spajanja ličnog sopstva u jednu veću celinu.

27. Osjećaj strahopoštovanja ili isusetnosti.

28. Iskustvo jedinstva sa ultimativnom stvarnošću.

29. Osećaj da bi bilo teško preneti sopstveno iskustvo drugima koji nisu imali slična iskustva.

30. Osećanja radosti.

Uputstva za bodovanje:

[0223] Rezultat za svaku pojedinačnu podopsega se izračunava izračunavanjem prosečnog rezultata (iz opsega od 0 do 5) za fenomene koji pripadaju podopsegu kao što je navedeno u nastavku.

Neizrecivost 3, 10, 29 15

[0224] Ukupan rezultat MEQ30 se izračunava uzimanjem prosečnog odgovora na sve pojave. Smatra se da su pacijenti ili probandi sa rezultatom ≥60% maksimalnog mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale MEK30 doživeli „vrhunac psihodeličnog iskustva“

Primer 5

Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)

[0225] Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) je razvio pronalazač kao poboljšanu alternativu dimenziji okeanske bezgraničnosti ASC i MEQ30 da bi se omogućila jednostavnija i brža procena intenziteta psihodeličnog iskustva. PPEQ se sastoji od tri pitanja, a sva se boduju od 0 do 100 označavanjem vizuelne analogne skale između 0 i 100 mm:

1. Koliko je iskustvo bilo intenzivno?

2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu?

3. Koliko je to iskustvo bilo potpuno (tj. duboko i značajno)?

[0226] Ukupan rezultat PPEQ je prosek rezultata tri pitanja. „Vrhunac psihodeličnog iskustva“ se identifikuje postizanjem ukupnog rezultata PPEQ od najmanje 75. Statistički značajna korelacija između ukupnog rezultata PPEQ i dimenzije okeanske bezgraničnosti ASC, odnosno ukupnog skora MEQ30, primećena je u skupu podataka opisanog u Primeru 3.

Primer 6

Efikasnost 5-MeO-DMT kod velikog depresivnog poremećaja - proročki primer kliničkog ispitivanja

[0227] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa placebom u poboljšanju simptoma velikog depresivnog poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0228] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su da učesnik 1) mora da ispunjava dijagnostičke kriterijume Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje – peto izdanje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)) za veliki depresivni poremećaj, bez psihotičnih karakteristika, i 2) mora da ima neadekvatan odgovor na najmanje 2 antidepresiva, od kojih je najmanje jedan u trenutnoj epizodi depresije. Ključni kriterijumi isključenja/izuzeća su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5- MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija na 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman sa inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0229] Faza lečenja: Studija je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija koja poredi administraciju 5-MeO-DMT sa administracijom placeba. Oba jedinjenja se dobijaju inhalacijom nakon isparavanja. Vaporizacija 5-MeO-DMT i placeba se postiže pomoću komercijalno dostupnog isparivača. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji ne poseduje informacije o dodeljenoj grupi pacijenata za lečenje. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (ukupan skor Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni ocenjivač koji koji ne poseduje informacije o dodeljenoj grupi pacijenata za lečenje. Treće, pacijent će biti obavešten o korišćenju uređaja za inhalaciju i biće upućen da izvrši potpuni izdisaj, zatim da udahne ispitivani lek u punom dubokom udisaju, a zatim zadrži dah 10 sekundi (prihvatljiv opseg od 7,5 do 12,5 sekundi) , a zatim izvršite normalan izdisaj. Četvrto, prva doza ispitivanog leka (5-MeO-DMT ili placebo) će se samostalno administrirati inhalacijom, pod nadzorom odgovornog lekara u studiji. Odgovorni lekar će primetiti sve znake nepotpunog uzimanja ispitivanog leka (kao što je nepotpun prvi izdisaj, plitak udisaj, kašalj). Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 6 mg 5-MeO-DMT ili placebo. Nakon inhalacije, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko sekundi nakon primene inhalacijom 5-MeO-DMT. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon udisanja 5-MeO-DMT je 5 do 20 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 tačaka (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) i Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)). U slučaju da dođe do vrhunca psihodeličnog iskustva (definisanog kao najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEK30 ili najmanje PPEK ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali u najranije dva sati nakon poslednje doze. Ako nije došlo do vrhinskog psihodeličnog iskustva, viša doza 5-MeO-DMT ili placeba, sada 12 mg, biće administrirana 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 18 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0230] Faza evaluacije: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procena efikasnosti i bezbednosti biće obavljena u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije će biti promena sa početne vrednosti na dan 7 u ukupnom rezultatu MADRS. Ključne sekundarne krajnje tačke biće održivi odgovor u ukupnom rezultatu MADRS (50% smanjenje u odnosu na početnu liniju u ukupnom rezultatu MADRS) 28. dana i promena u odnosu na početnu liniju u brzom inventaru simptoma depresije od 16 tačaka – samostalni izvještaj (QIDS-SR16) 7. i 28. dan. Dalje procene efikasnosti uključuju postizanje remisije, definisanu kao MADRS ukupni rezktat <=10, Hamiltonove skale za procenu depresije (HAM-D), klinički globalni utisak - ozbiljnost (Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)) i globalnu ocenu pacijenta Utisak – ozbiljnost (Patient Global Impression - Severity (PGI-S) i skala sa 7 tačaka generalizovanog anksioznog poremećaja (Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale (GAD-7). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača koji je nema informacija o dodeljenoj grupi za tretman.

[0231] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijenti i lekari će biti imati otrkivene informacije i u pogledu povezanosti grupe za lečenje nakon 28-dnevne posete, ali dalje mesečne kontrolne poseta sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom biće izvedene tokom slepih faza. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu MADRS na primarnoj krajnjoj tački biće kvalifikovani za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveću dozu datu u slepoj fazi, sa prvim ponovnim tretmanom 28. dana.

[0232] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne vrednosti do dana 7 u ukupnom rezultatu MADRS za aktivnu 5-MeO-DMT ruku u poređenju sa placebom, kao što je definisano u plan statističke analize studije. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 7

Efikasnost 5-MeO-DMT u anksioznom poremećaju - proročki primer kliničkog ispitivanja

[0233] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa aktivnom kontrolom u poboljšanju simptoma anksioznih poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa anksioznim poremećajima otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa anksioznim poremećajima. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, aktivno kontrolisane, faze lečenja, faze evaluacije, prelaza učesnika u drugu grupu studije, a zatim još jedne aktivno kontrolisane faze lečenja i faze evaluacije, i faze praćenja. sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0234] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje/izuzimanje is studija. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su da učesnik 1) mora da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za socijalni anksiozni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj i/ili panični poremećaj i 2) neophodno je da nije postignnuta remisija sa najmanje jednim adekvatnim prethodnim anksiolitičkim lekom (npr. selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina) što znači najmanje 8 nedelja pri terapijskom doziranju, uključujući najmanje 4 nedelje stabilnog doziranja i neophodno je nije postignuta remisija prethodnom kognitivno bihejvioralnom terapijom ili da je odbijena trenutno kognitivno bihejvioralna terapija. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO -DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija na 5-MeO-DMT ili midazolam ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulacijama ispitivanog leka, 6) trenutni tretman sa inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0235] Faza lečenja: Studija je randomizovana, aktivno kontrolisana studija koja poredi primenu 5-MeO-DMT sa primenom midazolama. 5-MeO-DMT se obezbeđuje inhalacijom nakon isparavanja. Vaporizacija 5-MeO-DMT-a se postiže komercijalno dostupnim isparivačem. Midazolam se daje putem intravenske infuzije. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (Hamiltonova skala anksioznosti (HAM-A)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni procenjivač kojiem nisu dostpune informacije o dodeljenoj grupi za lečenje. Treće, ispitivani lek će biti primenjen, kao što je opisano u Primeru 6, u početnoj dozi od 6 mg, a Midazolam putem intravenske infuzije tokom 40 minuta u dozi od 0,045 mg/kg Midazolama. Nakon primene ispitivanog leka, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača.

[0236] Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma u grupi sa 5-MeO-DMT pojaviti u roku od nekoliko sekundi nakon primene inhalacijom 5-MeO-DMT. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon udisanja 5-MeO-DMT je 5 do 20 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku u obe grupe, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 tačaka (Mystical Experience Questionnaire (MEQ30)) i Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ). Grupa midazolama sada može da se otpusti, ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Grupa 5-MeO-DMT takođe može biti otpuštena u slučaju da je došlo do vrhunca psihodeličnog iskustva (definisanog kao najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEK ukupan rezultat od 75) , ali najranije dva sata nakon poslednje doze. U skučaju da nije došlo do vršnog psihodeličnog iskustva, viša doza 5-MeO-DMT, sada 12 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 18 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu pojavili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0237] Faza evaluacije: Pacijent će imati naknadne posete 1, 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procena efikasnosti i bezbednosti biće obavljena u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena od početne vrednosti do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A. Ključne sekundarne krajnje tačke biće promena sa osnovne vrednosti na dan 1, 7, 14 i 28 u kliničkom globalnom utisku – poboljšanje (Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)) i globalnom utisku pacijenta – poboljšanje (Patient Global Impression - Improvement (PGI-I). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača kojem nisu dstupni podaci o dodeljenoj grupi za tretiranje.

[0238] Unakrsna i druga faza evaluacije: Pacijenti će preći na drugu grupu ispitivanja 28. dana, i pacijenti će dobiti tretman druge studijske grupe i evaluaciju kao što je gore opisano.

[0239] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijentima i lekarima će se oktriti infromacije u pogledu povezanosti sa grupom tretmana nakon 56-dnevne posete, ali će se tokom početne faze izvršiti dalje mesečne kontrolne posete sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacije. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje ukupnog rezultata HAM-A u odnosu na početnu vrednost na primarnoj krajnjoj tački (ili nakon ukrštanja na dan 56) biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveća doza data u slepoj fazi.

[0240] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne vrednosti do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A za aktivni 5-MeO-DMT krak u poređenju sa midazolamom, kako je definisano. u planu statističke analize studije. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 8

Efikasnost 5-MeO-DMT kod anoreksije nervoze - proročki primer kliničkog ispitivanja

[0241] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poboljšanju simptoma anoreksije nervoze. Studija se sastoji od faze skrininga, faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim ponovnim tretmanom.

[0242] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključivanje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su da učesnik 1) mora da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za anoreksiju nervozu, 2) mora da ima indeks telesne mase manji od 19 kg/m2 i veći od 14 kg/m2 i 3) mora da ima trajanje bolesti od najmanje 5 godina. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5- MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija na 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman sa inhibitor monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0243] Faza lečenja: Studija je studija sa jednom rukom.5-MeO-DMT treba da se obezbedi putem sublingvalne administracije. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru prvog dana lečenja. Prvo, odgovorni lekar studije će ponovo potvrditi podobnost pacijenta za studiju. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će izvršiti obučeni ocenjivač. Treće, pacijent će biti obavešten o administraciji ispitivanog leka putem sublingvalne administracije. Četvrto, prva doza ispitivanog leka će biti primenjena pod nadzorom odgovornog lekara u studiji. Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 6 mg 5-MeO-DMT. Nakon primene, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon sublingvalne primene.

Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon sublingvalne primene 5-MeO-DMT je oko 45 do 60 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 takačaka (MEK30) i Upitnik o vršnom psihodeličnom iskustvu (PPEK. U slučaju najvećeg psihodeličnog iskustva (definisano u najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEK30 ili najmanje PPEK ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali najranije tri sata nakon poslednje doze Nakon što je došlo do iskustva, viša doza 5-MeO-DMT, sada 12 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istoj proceduri kao i za prvu dozu, koja je sada 18 mg još jedan interval od 3 sata, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i nisu se javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0244] Faza evaluacije: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14, 28 i 56 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procena efikasnosti i bezbednosti biće obavljena u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena indeksa telesne mase BMI pacijenta od početne vrednosti do 56. dana. Ključne sekundarne krajnje tačke će biti promena od početne do 56. dana na lestvici poremećaja u ishrani (Eating Disorder Inventory (EDI)) i promena od početne vrednosti do 56. dana u ukupnom rezultatu MADRS. Dalje procene efikasnosti uključuju klinički globalni utisak – ozbiljnost (Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)) i globalni utisak pacijenta – ozbiljnost (Patient Global Impression - Severity (PGI-S)). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača.

[0245] Faza praćenja i opcioni ponovni tretman: Posle 56-dnevne posete biće obavljene sledeće mesečne posete sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom početne faze. Pacijenti koji su postigli povećanje BMI za najmanje 1 poen u odnosu na početnu vrednost na primarnoj krajnjoj tački biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći isti raspored povećanja kao i za prvi tretman, sa prvim ponovni tretman 56. dana.

[0246] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako je prosečna promena BMI 56. dana značajno veća od 0,5 kg/m<2>. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Citati:

[0247]

Barrett FS, Validation of the revised Mystical Experience Questionnaire in experimental sessions with psilocybin. J Psychopharmacol.2015; 29(11):1182-90

Bogenschutz MP et al., Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: a proof-ofconcept study. J Psychopharmacol.2015; 29(3):289-99

Carhart-Harris et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up. Psychopharmacology (Berl).2018; 235(2):399-408

Carhart-Harris RL et al., Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. Proc Natl Acad Sci USA.2016; 113(17):4853-8

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep.2017;7(1):13187

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry.2016; 3(7):619-27

Davis AK et al., The epidemiology of 5-Metoksi-N,N-Dimetiltriptamine (5-MeO-DMT) use: Benefits, consequences, patterns of use, subjective effects, and reasons for consumption. J Psychopharmacol.2018 Jul;32(7):779-792

Garcia-Romeu A, Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev.2014;7(3):157-64

Gasser P et al., Safety and efficacy of lysergic acid dietilamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. J Nerv Ment Dis.2014; 202(7):513-20

Griffiths RR et al., Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol.2016; 30(12):1181-1197)

Jensen SE, A treatment program for alcoholics in a mental hospital. QJ Stud Alcohol.

1962; 23:315-20

Johnson MW et al., Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. Am J Drug Alcohol Abuse.2017; 43(1):55-60

Johnson MW et al., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol.2014; 28(11):983-92

MacLean JR et al., The use of LSD-25 in the treatment of alcoholism and other psychiatric problems. Q J Stud Alcohol.1961; 22:34-45

Moreno et al., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry.2006; 67(11):1735-40

Pahnke WN et al., LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. In: Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pp.33-42

Palhano-Fontes F et al., Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomised placebo-controlled trial. bioRxiv 103531.

2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531

Palhano-Fontes F et al., The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One.2015;10(2):e0118143

Roseman Let al., Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. Front Pharmacol.2018; 8:974

Ross S et al., Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol.2016; 30(12):1165-1180

Unger SM, Mescaline, LSD, Psilocybin, and Personality Change. Psychiatry. 1963; 26:111-25

https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml, accessed March 1, 2018.

https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo dmt effects.shtml, accessed March 1, 2018

Claims (5)

Patentni zahtevi

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time, što se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koji je objavilo Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje Montgomery-Åsbergova skala za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za procenu depresije od 17 tačakai (HAM-D) od 17 ili više.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 3, naznačen time, što pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje rezultat od 35 ili više prema MADRS-u ili rezultat od 25 ili više prema HAM-D-u.

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevima 1 do 4, naznačen time, što je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5