[go: up one dir, main page]

RS65585B1 - Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid - Google Patents

Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid

Info

Publication number
RS65585B1
RS65585B1 RS20240628A RSP20240628A RS65585B1 RS 65585 B1 RS65585 B1 RS 65585B1 RS 20240628 A RS20240628 A RS 20240628A RS P20240628 A RSP20240628 A RS P20240628A RS 65585 B1 RS65585 B1 RS 65585B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
meo
dmt
salt
hbr
sample
Prior art date
Application number
RS20240628A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Northen
Gillian Moore
Jake Parker
Original Assignee
Gh Res Ireland Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=80978907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65585(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gh Res Ireland Limited filed Critical Gh Res Ireland Limited
Publication of RS65585B1 publication Critical patent/RS65585B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblst tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT)hidrobromid, adicionu so kiseline 5-MeO-DMT. Pronalazak se dalje odnosi na dobijanje i upotrebu ove soli, polimorfne oblike i kompozicije koje sadrže so.
Stanje tehnike
[0002] 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ima niže prikazanu formulu
[0003] 5-MeO-DMT je prirodni serotonergički psihodelični triptamin koji deluje kao agonist 5-HT1A i 5-HT2A receptora.
[0004] 5-MeO-DMT je prvo izolovan iz kore Dictioloma incanescens, ali se takođe nalazi i u drugim biljkama, a identifikovan je kao glavni aktivni sastojak u otrovu žaba Incilius alvarius (Bufo alvarius).
[0005] Na osnovu njegovih fizioloških aktivnosti, nedavno se ispoljilo interesovanje za medicinsku upotrebu 5-MeO-DMT. Takve upotrebe su otkrivene u WO 2020/169850 A1 i wO 2020/169851 A1 koje su usmerene na poboljšane metode za lečenje mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT.
[0006] Hemijsku sintezu 5-MeO-DMT opisali su 1936. Hoshino i Shimodaira (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 11(3), 221-224).
[0007] Somei et al. (Chem. Pharm. Bull.49(1) 87 - 96 (2001)) izveštava o sintezama serotonina, N-metilserotonina, bufotenina, 5-metoksi-N-metiltriptamina, bufobutanske kiseline, N-(indol-3-il)metila -5-metoksi-N-metiltriptamina i lespedamina. U kontekstu sinteze bufotenina, dobijena je smeša jedinjenja koja sadrži 5-MeO-DMT iz koje su komponente prečišćene hromatografijom na koloni.5-MeO-DMT se zatim rekristališe iz Et2O -heksana.
[0008] WO 2020/254584 A1 se odnosi na metodu prečišćavanja 5-MeO-DMT kristalizacijom i na 5-MeO-DMT u obliku koji ispunjava specifične zahteve prečišćenosti.
[0009] Određene soli 5-MeO-DMT su takođe predložene. Međutim, do sada opisane soli imaju značajne nedostatke.
[0010] Neke soli pokazuju higroskopnost ili nedostatak stabilnosti, posebno termičku stabilnost. Pokušaji da se pripreme soli na bazi dvobaznih kiselina mogu dovesti do mešanih faza između verzija mono i hemi soli. U WO 2020/169850 A1 i u WO 2020/169851 A1 se razmatra da se mogu koristiti farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Kao primer za takvu so, navodi se hidrohlorid.
[0011] WO 2021/250435 A1 opisuje kompozicije koje sadrže hidrohloridnu so. Identifikovan je polimorfni oblik koji se topi na oko 146°C, pokazuje početak termičkog raspadanja između 120 i 165°C i pokazuje značajno upijanje vlage iznad 70% RH što dovodi do potpune higroskopnosti pri visokoj relativnoj vlažnosti.
[0012] Očekuje se da će higroskopna priroda hidrohlorida prema WO 2021/250435 A1 ograničiti njegovu upotrebu.
[0013] WO 2021/250435 A1 se takođe generalno odnosi na soli benzoata, fumarata, citrata, acetata, sukcinata, halida/halogenida, fluorida, bromida, jodida, oksalata ili triflata, bez predstavljanja bilo kakvih detalja, kao što su metode pripreme ili svojstva.
[0014] A.M. Sherwood et al. (https://dx.doi.org/10,1021/acsomega.0c05099) izveštava o sintetičkim metodama za dobijanje soli 5-MeO-DMT i posebno opisuje sukcinatnu so (1:1).
[0015] Studije ovih pronalazača su, međutim, pokazale da sukcinatna so ima složen polimorfni pejzaž koji pokazuje sklonost hidrataciji i solvataciji.
[0016] Među daljim mogućim kiselinama koje formiraju soli je fumarna kiselina, za koju se, međutim, sugeriše da je Michaelov akceptor za koji je pokazano da formira kovalentne proizvode sa API koji sadrže amin pod blagim uslovima. Dalje, so fumarata pokazuje nestabilnost u verziji soli zbog disproporcionalnosti soli u različitim rastvaračima.
[0017] WO 2021/250434 A1 opisuje benzoatnu so koja se može pojaviti u različitim polimorfnim oblicima.
[0018] Administracija 5-MeO-DMT i njegovih soli različitim putevima, među njima bukalna i sublingvalna administracija, takođe je predložena, posebno u WO 2020/169850 A1 i WO 2020/169851 A1.
[0019] S obzirom na ovo, postoji potreba za dodatnim solima, i specifičnim oblicima soli, koji imaju poboljšana svojstva. Posebno postoji potreba za solima i oblicima soli koji su kristalni; koji imaju povoljna polimorfna svojstva; koji imaju povoljna svojstva tečenja; koji imaju nisku higroskopnost; koje su hemijski čiste; koji imaju dobru rastvorljivost u tipičnim farmaceutskim nosačima, kao što je voda za injekcije; koji pokazuju visoku hemijsku stabilnost u uslovima koji se obično sreću tokom formulisanja i skladištenja; i/ili koji pokazuju visoku termičku stabilnost.
[0020] Štaviše, postoji potreba za oblicima 5-MeO-DMT koji su posebno pogodni za određene puteve administracije, kao što je bukalna ili sublingvalna administracija.
Suština pronalaska
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalnu hidrobromidnu so 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT HBr).
[0022] Pronalazak obezbeđuje so visoke hemijske čistoće, odnosno hemijske čistoće od najmanje 99,5% površine ispod pika, poželjno najmanje 99,8% površine, posebno najmanje oko 99,9% površine, kako je procenjeno pomoću HPLC-a kako je ovde detaljno definisano . Poželjno, so ne sadrži nečistoće na nivou od 0,1% površine ili više.
[0023] Pronalazak takođe obezbeđuje stabilan polimorfni oblik soli. Ovaj oblik ima tačku topljenja od 174 ° C. Poželjni polimorfni oblik karakteriše dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; mereno primenom Cu Kα zračenja. Ovaj polimorfni oblik se dalje može okarakterisati difrakcijom rendgenskih zraka kao što je ovde detaljno opisano.
[0024] Pronalazak takođe obezbeđuje so koja ima povoljna svojstva tečenja.
[0025] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja kristalne hidrobromidne soli, koji uključuje so formiranu kristalizacijom, posebno gde se smeša izopropil alkohol/voda, posebno smeša izopropil alkohol/voda koja ima odnos izopropil alkohola i vode u opsegu od 80:20 do 98:2 (delovi po zapremini), posebno od oko 90:10 (delovi po zapremini) koristi kao sistem rastvarača.
[0026] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže so prema pronalasku. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku za administraciju putem injekcije ili u obliku za intranazalnu administraciju.
[0027] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli 5-MeO-DMT uopšte za posebne puteve administracije, kao što je bukalna ili sublingvalna administracija.
Kratak opis slika nacrta
[0028]
Slika 1A prikazuje XRPD profil slobodne baze 5-MeO DMT (gornji dijagram) i XRPD profil 5-MeO DMT HBr uzorka A (donji dijagram)
Slika 1B prikazuje XRPD profil 5-MeO DMT HBr uzorka A.
Slika 2 prikazuje kombinovani DSC/TGA termograf 5-MeO DMT HBr uzorka A.
Slika 3A prikazuje XRPD profil slobodne baze 5-MeO DMT (gornji dijagram), XRPD profil 5-MeO DMT HBr uzorka A (dijagram u sredini) i XRPD profil 5-MeO DMT HBr uzorka B (donji dijagram).
Slika 3B prikazuje XRPD profil 5-MeO DMT HBr uzorka B.
Slika 4 prikazuje kombinovani DSC/TGA termograf 5-MeO DMT HBr uzorka B.
Slika 5 prikazuje DSC termografe verzija 5-MeO DMT HBr soli: uzorka A (gornja kriva) i uzorka B (donja kriva).
Slika 6 prikazuje XRPD profile verzija 5-MeO DMT HBr soli: uzorka C (dijagram u sredini) u poređenju sa uzorkom A (gornji dijagram) i uzorka B (donji dijagram).
Slika 7 prikazuje kombinovani DSC/TGA termograf 5-MeO DMT HBr uzorka C.
Slika 8 prikazuje XRPD profile verzije 5-MeO DMT HBr soli: uzorka B' (gornji dijagram) u poređenju sa uzorkom B (donji dijagram).
Slika 9 prikazuje kombinovani DSC/TGA termograf 5-MeO DMT HBr uzorka B'.
Slika 10 prikazuje DVS analizu 5-MeO DMT HBr uzorka A.
Slika 11 prikazuje DVS analizu 5-MeO DMT HBr uzorka B.
Detaljan opis pronalaska
[0029] Ovaj pronalazak se zasniva na otkriću da je 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin hidrobromid (5-MeO-DMT HBr) adiciona so kiseline koja ima posebno povoljna svojstva.
[0030] Da bi se obezbedila so pogodna za farmaceutsku upotrebu, moraju se ispuniti različiti zahtevi. So treba da ima pozitivne karakteristike čvrstog stanja. Ovo uključuje da bi trebaloda bude moguće da se dobije so u kristalnom obliku.
[0031] Ovaj oblik treba da ima visoku tačku topljenja i da pokazuje diskretnu endotermu rastapanja. Kristalni oblik ne bi trebalo da pokazuje polimorfizam, ili barem treba da postoji dominantna termodinamički stabilna forma.
[0032] So ne bi trebalo da bude sklona formiranju solvata u uslovima dobijanja.
[0033] So treba da ima svojstva tečenja koja omogućavaju laku obradu.
[0034] Dodatno, so treba da bude anhidrovana i da ne pokazuje nikakvu ili samo malu higroskopnost. Istovremeno, trebalo bi da pokaže odličnu rastvorljivost u vodi.
[0035] Dalje, so ne samo da treba da ima visoku hemijsku čistoću, već i da pokaže stabilnost u nizu procena, kako u čvrstom obliku tako i u rastvoru.
[0036] Relevantni oblici soli treba da se lako pripremaju u visokoj čistoći pogodnim za farmaceutsku upotrebu. Proces treba da bude srazmeran. Rastvarači neophodni za pripremu treba da budu netoksični.
[0037] Za postizanje gore navedenih ciljeva, predmetni pronalazak obezbeđuje 5-MeO-DMT HBr.
[0038] Ova so ima pozitivne karakteristike čvrstog stanja. Može se dobiti u kristalnom obliku koji predstavlja dominantni termodinamički stabilan oblik (5-MeO-DMT HBr uzorak B). Ovaj oblik ima diskretnu endotermu topljenja na 174°C i anhidrovan je.
[0039] So ima odličnu rastvorljivost u vodi. Istovremeno, pokazuje samo malu higroskopnost.
[0040] So pokazuje dobru stabilnost u nizu procena kako u čvrstom obliku tako i u rastvoru.
[0041] Da bi identifikovali potencijalno korisne soli, pronalazači su izvršili tri početna ispitivanja soli koristeći 29 kiselina i koristeći izopropil alkohol (IPA), izopropil acetat (iPrOAc) i tetrahidrofuran:voda(THF:H2O) kao sisteme rastvarača. Dodatno je sprovedeno ispitivanje hemi soli sa dodatkom 0,5 ekvivalenata kiseline.
[0042] Kao deo skrininga, 5-MeO-DMT je dodat u kristalizacione cevi. Dodat je rastvarač i dobijeni rastvori API su zagrevani na 50°C. Kiseline su dodate u jednom jedinom alikvotu. Rastvori su držani na temperaturi i ekvilibrisani 3 sata. Rastvori su zatim ohlađeni na sobnu temperaturu i ekvilibrisani tokom 18 sati.
[0043] Tamo gde su dobijene suspenzije, čvrste materije su izolovane filtracijom i sušene u vakuumu na 40°C tokom 18 sati.
[0044] U slučajevima gde su rastvori postojali, bila je potrebna dalja manipulacija da bi se dobila čvrsta supstanca koja se može izolovati. Sledeće metode su prvenstveno korišćene za izazivanje nukleacije/kristalizacije i/ili dobijanja čvrste supstance:
• Smanjenje zapremine rastvarača na ~50% pod stalnom strujom azota
• Dodavanje anti-rastvarača (heptan) i na sobnoj i na povišenoj temperaturi, nakon čega sledi ekvilibracija
• Uklanjanje rastvarača stabilnom strujom azota
• Ponovljeno struganje i trituracija rezultujućeg ostatka odgovarajućim rastvaračem (dietil etar, terc-butil metil etar (TBME), smeša etanola (EtOH) i heptana) nakon čega sledi ekvilibracija čvrstih materija gde je dobijena suspenzija
• Sve smeše koje su ostale kao gume ostavljene su da polako ispare
[0045] Uzorci koji su zahtevali trituraciju su uravnoteženi dodatna 24 sata uz termičku modulaciju da bi se dobile mobilne suspenzije koje su zati profiltrirane.
[0046] Kao rezultat gornjih eksperimenata, identifikovana je kristalna hidrobromidna so 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) sa stehiometrijom 1:1.
[0047] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) hidrobromid.
[0048] Ova so je obezbeđena u visoko čistom obliku, pogodnom za farmaceutsku upotrebu.
[0049] Čistoća se može analizirati pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem UV detekcije na 220 nm.
[0050] Odgovarajuća kolona je USP L11 kolona (fenil grupe hemijski vezane za porozne čestice silicijum dioksida, prečnika 1,5 do 10 µm), poželjno kolona koja sadrži čestice veličine 3,0 µm i veličinu pora od 120 Å, pri čemu je fenil grupe su vezane preko C4-spejsera (faza vezana za fenilbutil). Odgovarajuća kolona ima dužinu od 150 mm i unutrašnji prečnik od 4,6 mm.
[0051] Može se koristiti komercijalno dostupna kolona od YMC CO., LTD. (Triart Phenyl: 150 x 4.6 mm, 3.0 µm particle size; TPH12S03-1546PTH).
[0052] Analiza je izvedena na temperaturi kolone od 30°C.
[0053] Kolona je eluirana pri brzini protoka od 1,0 ml/min korišćenjem gradijenta rastvarača na osnovu mobilne faze A (0,05 zapr.% TFA u WFI) i mobilne faze B (0,05 zapr.% TFA u acetonitrilu) i gradijent rastvarača se utvrđuje sledećim programom gradijenta:
[0054] U skladu sa predmetnim pronalaskom, hidrobromidna so ima hemijsku čistoću od najmanje 99,5% površine ispod pika, poželjno najmanje 99,8% površine, posebno najmanje oko 99,9% površine, kako je procenjeno pomoću gore opisane HPLC.
[0055] Nadalje, prema pronalasku, so ne sadrži nečistoće na nivou od 0,1% površine ili više, kao što je procenjeno HPLC metodom.
[0056] Hidrobromidna so 5-MeO-DMT je dobijena u dva polimorfna oblika, ovde označena kao 5-MeO-DMT HBr uzorak A i 5-MeO-DMT HBr uzorak B. Okarakterisano je ponašanje pri topljenju oba oblika.
[0057] DSC termograf 5-MeO-DMT HBr uzorka A pokazuje pozitivan termalni profil sa jednim endotermnim događajem sa maksimalnom temperaturom od 154°C i početkom od 150°C (slika 2).
[0058] DSC termograf 5-MeO-DMT HBr uzorka B pokazuje pozitivan termalni profil sa jednom glavnom endotermom rastopa sa maksimalnom temperaturom na 174°C i početnom temperaturom od 171° (Slika 4).
[0059] Termalni podaci ukazuju da 5-MeO-DMT HBr uzorak B predstavlja stabilniji polimorf u poređenju sa 5-MeO-DMT HBr uzorkom A. 5-MeO-DMT HBr uzorak A je metastabilan. Prema ovom pronalasku, 5-MeO-DMT HBr uzorak B je poželjni polimorfni oblik 5-MeO-DMT HBr.
[0060] Kristalni 5-MeO-DMT HBr kao što je definisan u zahtevima može da se karakteriše sadržajem 5-MeO-DMT HBr uzorka A manjim od 5 tež.%, poželjno manjim od 2 tež.%, posebno manjim od 1 tež..
[0061] 5-MeO-DMT HBr uzorak A i 5-MeO-DMT HBr uzorak B pokazuju izrazito različite difrakcije rendgenskih zraka (za poređenje, videti sliku 3A). XRPD podaci mereni korišćenjem Cu Kα zračenja su sažeti u tabelama datim u daljem tekstu.
Tabela – Lista pikova 5-MeO-DMT HBr uzorka A
[0062] Prosečan stručnjak će razumeti da s obzirom na tipičnu tačnost metode merenja, kada se porede podaci dobijeni XRPD, vrednosti °2θ koje karakterišu položaje pikova/vrhova biće zaokružene na prvu decimalu. Dalje, prosečan stručnjak će znati da su zaokružene pozicije pikova povezane sa marginom greške od ±0,2°2θ.
[0063] 5-MeO-DMT HBr uzorak A posebno karakterišu tri najintenzivnija pika prema gornjoj tabeli; četiri najintenzivnija vrha prema gornjoj tabeli; pet najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; šest najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; sedam najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; osam najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; devet najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli.
[0064] 5-MeO-DMT HBr uzorak A je posebno okarakterisan dijagramom difrakcije rendgenskih zraka koji sadrži deset najintenzivnijih pikova iz gornje tabele, tj., pikove na 5,9°2θ±0,2°2θ; 13,8°2θ±0,2°2θ; 14,5°2θ±0,2°2θ; 18,4°2θ±0,2°2θ; 19,6°2θ±0,2°2θ; 23,4°2θ±0,2°2θ; 24,0°2θ±0,2°2θ; 24,7°2θ±0,2°2θ; 24,9°2θ±0,2°2θ; 27,3°2θ±0,2°2θ.
Tabela – Lista pikova 5-MeO-DMT HBr uzorak B
[0065] Prosečan strulnjak zna da s obzirom na tipičnu tačnost metode merenja, kada se porede XRPD podaci, vrednosti °2θ koje karakterišu položaje vrhova biće zaokružene na prvu decimalu. Dalje, prosečan stručnjak zna da su zaokružene pozicije vrhova povezane sa marginom greške od ±0,2°2θ.
[0066] 5-MeO-DMT HBr uzorak B posebno karakterišu tri najintenzivnija pika prema gornjoj tabeli; četiri najintenzivnija pika prema gornjoj tabeli; pet najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; šest najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; sedam najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; osam najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli; devet najintenzivnijih pikova prema gornjoj tabeli. U posebno poželjnoj realizaciji, 5-MeO-DMT HBr uzorak B karakteriše dijagram dijafrakcije rendgenskih zraka koja sadrži deset najintenzivnijih pikova iz gornje tabele, tj. pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 16,7°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; 24,8°2θ±0,2°2θ; 25,3°2θ±0,2°2θ; 27,4°2θ±0,2°2θ.
[0067] HBr so prema pronalasku, na primer, so dobijena prema postpku opisanom u daljem tekstu, ima Carr-ov indeks koji karakteriše njena svojstva tečenja od 25% ili manje, na primer, u opsegu od 16 do 25% , kao što je 20 do 25%. Dodatno ili alternativno, ima Hausner-ov faktor od 1,34 ili manje, na primer, u opsegu od 1,19 do 1,34, kao što je 1,26 do 1,34.
[0068] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za sobijanje 5-MeO-DMT HBr, posebno za dobijanje 5-MeO-DMT HBr uzorka B.
[0069] Ova so se može dobiti kristalizacijom kojom se formira so.
[0070] U tom cilju, slobodna baza 5-MeO-DMT je rastvorena u rastvaraču.
[0071] Pogodni rastvarači su IPA, IPA:voda, izopropil acetat i THF:H2O (97:3). Poželjni rastvarač je IPA:voda.
[0072] Slobodna baza 5-MeO-DMT je rastvorena u rastvaraču na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
[0073] Rastvor slobodne baze se kombinuje sa HBr. HBr se može uvesti u gasovitom obliku ili poželjno dodati u obliku rastvora, na primer rastvora u etanolu, rastvora u vodi ili rastvora etanol /voda. Pogodni rastvori su, na primer, 1M rastvor u etanolu ili 48 tež. % rastvor u vodi.
[0074] U slučaju kada se koristi IPA:voda kao sistem rastvarača, konačni odnos IPA prema vodi u kompoziciji je poželjno u opsegu od 80:20 do 98:2 (delova po zapremini), posebno oko 90:10 (delova po zapremini).
[0075] Kombinovanje 5-MeO-DMT bez i HBr se može izvesti na temperaturi okoline ili uz zagrevanje, na primer, uz zagrevanje na 50°C - 70°C.
[0076] Nakon mogućeg uklanjanja dela rastvarača i/ili hlađenja, čvrst materijal će se istaložiti. Čvrsti materijal se može izolovati, na primer, filtracijom i osušiti. Prema pronalasku, dobijeni čvrsti materijal je kristalni 5-MeO-DMT hidrobromid.
[0077] Dok se željeni proizvod može dobiti bez upotrebe zajesavanja kristalima, predmetni pronalazak takođe obuhvata metode pripreme koje koriste metodu zasejavanja, posebno kristala 5-MeO-DMT HBr uzorka B.
[0078] Prema pronalasku, hidrobromid je poželjno pripremljen od 5-MeO-DMT koji ima čistoću od najmanje 98% površine, kao što je određeno ovde opisanom HPLC metodom.
[0079] Međutim, formiranje soli se takođe može koristiti za prečišćavanje.
[0080] Predmetni pronalazak se osim toga odnosi na farmaceutski prihvatljive 5-MeO-DMT soli adicione kiseline uopšte za bukalnu ili sublingvalnu administraciju.
[0081] Prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so 5-MeO-DMT može se koristiti kao takva za bukalnu ili sublingvalnu primenu ili se može koristiti za pripremu formulacija za bukalnu ili sublingvalnu primenu.
[0082] Ovi načini administracije uključuju apsorpciju kroz sluzokožu usta, bilo sublingvalno (tj. iz oblasti ispod jezika) ili bukalno (tj., iz oblasti između obraza i desni). Primenom ovim putevima može se zaobići metabolizam prvog prolaza i može se obezbediti brz početak delovanja.
[0083] Formulacije za bukalnu ili sublingvalnu primenu su dizajnirane sa ciljem da se rastvore ili dezintegrišu u pljuvački, bez potrebe za dodatnom vodom.
[0084] Stoga može biti korisno koristiti aktivni sastojak u obliku koji ima visoku rastvorljivost u vodi kao što pokazuju farmaceutski prihvatljive 5-MeO-DMT adicione soli kiselina, posebno 5-MeO-DMT HBr.
[0085] Dalje, da bi se izbegla iritacija, korisno je koristiti aktivni sastojak u obliku koji formira rastvor u vodi sa prihvatljivom pH vrednošću.
[0086] Pogodne soli uključuju kisele adicione soli, gde je kiselina izabrana između sirćetne kiseline, benzoeve kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, fluorovodonične kiseline, jodovodonične kiseline, oksalne kiseline, sukcinske kiseline i triflitne kiseline. Poželjan primer je hidrobromidna so (5-MeO-DMT HBr). Takve adicione soli kiselena mogu da se pripreme prateći procedure kao što je ilustrovano u odeljku primera za dobijanje soli HBr.
[0087] Formulacije farmaceutski prihvatljivih soli 5-MeO-DMT za bukalnu ili sublingvalnu primenu uključuju, na primer, tablete, filmove, sprejeve i kreme. Takve formulacije se mogu pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati.
[0088] Poželjan primer je tableta koja se brzo rastvara i koja se, kada se daje bukalno ili sublingvalno, trenutno raspada ili rastvara, oslobađajući lek za manje od 60 sekundi, kao što je manje od 30 sekundi, bez potrebe za vodom.
[0089] U daljem aspektu, 5-MeO-DMT HBr prema pronalasku se može da upotrebu dobijanje farmaceutske kompozicije. Takva kompozicija može da sadrži so u čvrstom obliku, na primer, u obliku suvog praha, u obliku suspenzije ili u obliku rastvora.
[0090] Farmaceutske kompozicije koje sadrže 5-MeO-DMT HBr prema pronalasku mogu se administrirati na različite načine, na primer, putem injekcije, putem intranazalne primene ili putem inhalacije. Poželjno, kompozicije se primenjuju putem injekcije ili putem intranazalne administracije.
[0091] Sledeći primeri su namenjeni da dalje ilustruju pronalazak.
Primeri
Primer 1 - 5-MeO-DMT korišćen kao početni materijal
[0092] 5-MeO-DMT je okarakterisan da obezbedi skup referentnih podataka osnovne linije za upotrebu u skriningu soli.
[0093] Čvrsta supstanca je primljena kao bež, fini prah sa čistoćom od 98,91% površine, kao što je određeno sa HPLC. XRPD je pokazao da je čvrsta supstanca kristalna.
[0094] DSC termograf pokazuje oštru glavnu endotermu topljenja sa početnom temperaturom od 68,3°C i maksimumom temperature od 70,3°C. TGA termograf pokazuje da materijal ne gubi masu pre degradacije, potvrđujući anhdirovani oblik čvrste supstance.<1>H NMR spektar čvrste supstance je u skladu sa molekulskom strukturom.
Primer 2 - Kristalizacija hidrobromida iz IPA
[0095] 5-MeO-DMT (50 mg) je napunjen u epruvetu za kristalizaciju. Dodato je IPA (0,5 mL, 10 zapremina) i dobijeni rastvor 5-MeO-DMT je zagrejan na 50°C. HBr je dodat (1M u etanolu, 1ekv.) u jednom alikvotu. Rastvor je držan na temperaturi i ekvilibrisan 3 sata.
[0096] Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i ekvilibrisan 18 sati.
[0097] Nije zapaženo taloženje.
[0098] Posle smanjenja zapremine rastvarača na ~50% pod stalnom strujom azota smeša je i dalje bila u obliku rastvora.
[0099] Dodavanje anti-rastvarača (heptan; 10 zapremina) dovelo je do obrazovanja suspenzije. Čvrsti ostatak izolovan filtracijom i osušen u vakuumu na 40°C tokom 18 sati.
[0100] Dobijen je sivobeli kristalni materijal.
Primer 3 - Kristalizacija hidrobromida iz izopropil acetata
[0101] 5-MeO-DMT (50 mg) je stavljen u epruvetu za kristalizaciju. Dodat je izopropil acetat (0,5 mL, 10 zapremina) i dobijeni rastvor 5-MeO-DMT je zagrejan na 50°C. HBr je dodat (1M u etanolu, 1 ekv.) u jednom alikvotu. Smeša je stavljena na temperaturi i ekvilibrisana 3 sata.
[0102] Posle 1 sata, formirana je suspenzija.
[0103] Suspenzija je konačno ohlađena na sobnu temperaturu i ekvilibrisana tokom 18 sati.
[0104] Čvrsti ostatak je izolovan filtracijom i sušen u vakuumu na 40°C tokom 18 sati.
[0105] Dobijen je beliča st kristalni materijal.
Primer 4 - Kristalizacija hidrobromida iz THF:H2O (97:3)
[0106] 5-MeO-DMT (50 mg) je dodat u epruvetu za kristalizaciju. Dodat je THF:H2O (97:3) (0,5 mL, 10 zapremina) i dobijeni rastvor 5-MeO-DMT je zagrejan do 50°C. Dodat je i HBr (1M u etanolu, 1 ekv.) u jednom jedinom alikvotu. Rastvor je održavan na toj temperaturi i ekvilibrisan 3 sata.
[0107] Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i ekvilibrisan 18 sati.
[0108] So se nije lako staložila, pa je bila potrebna dodatna manipulacija.
[0109] Nije primećeno taloženje.
[0110] Posle smanjenja zapremine rastvarača na ~50% pod stalnom strujom azota i dodavanja antirastvarača (heptan; 10 zapr.) primećeno je formiranje gume. Guma je razdvojena trituracijom u dietil etru da bi se formirala suspenzija koja je zatim profiltrirana.
[0111] Dobijen je beličast kristalni materijal.
Primer 5 – Karakterizacija hidrobromida (5-MeO-DMT HBr uzorak A)
[0112] XRPD profil soli kao što je dobijen u bilo kom od Primera 2, 3 i 4 je prikazan na sl.1A i sl.
1B. Izolovana je samo jedna kristalna verzija HBr soli koja je označena kao 5-MeO-DMT HBr uzorak A.
[0113] Rendgenski difraktogrami praha su sakupljeni na PANalytical l difraktometru korišćenjem Cu Kα zračenja (45kV, 40mA), θ - θ goniometra, ogledala za fokusiranje, divergentnog proreza (1/2"), soler proreza na upadnom i divergentnom snopu (4 mm) i PlXcel detektor Softver koji je korišćen za prikupljanje podataka je X'Pert Data Collector, verzija 2.2f, a podaci su predstavljeni pomoću X'Pert Data Viewer, verzija 1.2d XPRD difraktometri su sakupljeni pod ambijentalnim uslovima puter stepena uzorka transmisione folije (poliimid - Kapton, film debljine 12,7 µm) u ambijentalnim uslovima korišćenjem PANalytical X'Pert PRO. Opseg prikupljanja podataka je bio 2,994 - 35°2θ sa kontinuiranom brzinom skeniranja od 0, 202004ºs<-1>.
[0114] DSC termograf 5-MeO-DMT HBr uzorka A je određen korišćenjem PerkinElmer Pyris 6000 DSC opremljenog držačem uzorka sa 45 pozicija. Instrument je verifikovan za kalibraciju energije i temperature korišćenjem sertifikovanog indijuma. Unapred definisana količina uzorka, 0,5-3,0 mg, stavljena je u aluminijumsku posudu sa iglama i zagrejana na 20ºC. min<-1>od 30 do 350ºC, ili je varirala kako je eksperiment nalagalo. Preko uzorka je održavano pročišćavanje suvim azotom od 20 ml min-1. Kontrola instrumenta, prikupljanje podataka i analiza su obavljeni sa Pyris Software v11.1.1 revizija H. Termograf pokazuje pozitivan termalni profil sa endotermnim događajem sa temperaturskim maksimumom od 154°C i početkom od 150°C (slika 2) .
[0115] Odgovarajući TGA termograf je određen korišćenjem PerkinElmer Pyris 1 TGA opremljenog sa 20-pozicionim auto-samplerom. Instrument je kalibrisan korišćenjem sertifikovane težine i sertifikovanih Alumel i Perkalloy za temperaturu. Unapred definisana količina uzorka, 1-5 mg, stavljena je na prethodno tarirani aluminijumski lončić i zagrevana na 20ºC.min<-1>od temperature okoline do 400ºC. Preko uzorka je održavano pročišćavanje azotom na 20 ml.min<-1>. Kontrola instrumenta, prikupljanje podataka i analiza su obavljeni Pyris Software v11.1.1 revizija H. TGA termograf pokazuje gubitak od 0,2% pre glavne endoterme rastopa što ukazuje na manju hidrataciju/solvataciju (slika 2).
[0116]<1>H NMR spektar 5-MeO-DMT HBr označava uspešno formiranje soli usled pomeranja relevantnih signala; naročito metil grupe aminskog signala koji se pomerio sa 2,2 ppm na 2,8 ppm.
Primer 6 - Dobijanje i karakterizacija hidrobromida (5-MeO-DMT HBr uzorak B)
[0117] 5-MeO-DMT HBr je srazmerno povećan na 100 mg. Metodologija je pratila isti pristup korišćen za izolovanje soli iz početnog skrininga sa iPrOAc koji se koristi kao rastvarač.
[0118] Posle kombinovanja rastvora 5-MeO-DMT i kiseline na 50°C, formirana je suspenzija. Izolovanje čvrstog ostatka je izvedeno kao što je gore opisano.
[0119] XRPD profil izolovane soli nakon srazmernog povećanja od 100 mg 5-MeO-DMT HBr je prikazan u dakljem tekstu. Kristalografija materijala razlikovala se od slobodne baze API kao i od 5-MeO-DMT HBr uzorka A i stoga je označena kao 5-MeO-DMT HBr uzorak B (slika 3A, B). Pošto TGA analiza nije pokazala gubitak vode ili zaostalog rastvarača za bilo koju anhidrovanu verziju HBr soli, dva različita uzorka HBr soli su rezultat polimorfizma.
[0120] DSC termograf 5-MeO-DMT HBr uzorka B pokazuje pozitivan termalni profil sa jednom glavnom endotermom rastopa sa maksimalnom temperaturom na 174°C i početnom temperaturom od 171°C (Slika 4). Odgovarajući TGA termograf ne pokazuje gubitak težine pre glavnog topljenja i predstavlja anhidrovanu verziju HBr soli (slika 4).
[0121] Poređenje DSC termografa dve verzije 5-MeO-DMT HBr soli pokazuje da uzraok B ima superiorni termički profil sa 20°C višim, oštrijim topljenjem od 5-MeO-DMT HBr uzorka A (Sl.5).
[0122]<1>H NMR spektar 5-MeO-DMT HBr uzorka B označava uspešno formiranje soli usled pomeranja relevantnih signala; naročito metil grupe aminskog signala koje su se pomerile sa 2,2 ppm na 2,85 ppm.
Primer 7 - Hemijska čistoća
[0123] Hemijska čistoća čvrstih izolovanih hidrobromida je procenjena HPLC analizom. Ovo je takođe služilo za procenu bilo kakvog poboljšanja kao rezultat formiranja soli.
[0124] Slobodna baza 5-MeO-DMT kao što je korišćena u gornjim eksperimentima obrazovanja soli imala je čistoću od 98,91% površine i sadrži 0,20% površine nečistoće koja ima RTT od 0,3 i 0,74% površine nečistoće koja ima RRT od 0,96.
[0125] 5-MeO-DMT HBr uzorak A kao što je dobijen u Primeru 2 ima čistoću od 99,59 % površine, 5-MeO-DMT HBr uzorak B (Primer 6) ima čistoću od 99,91 % površine.
[0126] 5-MeO DMT HPLC metoda:
Priprema uzorka: 0,30 mg/ml uzoraka koji su pripremljeni u acetonitrilu/vodi (50:50)
[0127] rezidulani rastvarači su dati u tabeli ispod.
Primer 8 - Rastvorljivost
[0128] slobodna baza 5-MeO-DMT i 5-MeO-DMT hidrobromid (30 mg) su odmereni i dodati u epruvete za kristalizaciju, zatim je dodata voda za injekcije (WFI; 150µL, 5 zapr.) i uzorci su ostavljeni da se uravnoteže (25 °C) tokom 24 sata.
[0129] Slobodna baza je dovela do suspenzije. Dodato je dodatnih 850 µl vode. Smeša je i dalje bila suspenzija. Rastvorljivost, određena nakon 24 sata ekvilibracije analizom filtrata, iznosila je 3,29 mg/ml na 25°C. pH vrednost suspenzije posle 24 sata iznosila je 9,93, određena na 25°C.
[0130] U slučaju 5-MeO-DMT HBr, dobijen je rastvor. Rastvorljivost utvrđena nakon 24 sata ekvilibracije je bila >200 mg/mL na 25°C. pH vrednost rastvora posle 24 sata bila je 6,84, određena na 25°C.
Primer 9 – Stabilnost (5-MeO-DMT HBr uzorak A)
[0131] Oko 10 mg 5-MeO-DMT HBr uzorka A je izmereno u staklenu bočicu tipa 1. HDPE zavrtanj na poklopcu je bio labavo postavljen na bočicu kako bi se omogućio ulazak vlage.
[0132] Ubrzana studija stabilnosti je sprovedena u ICH kabinetu za stabilnost na 40°C/75% relativne vlažnosti.
[0133] Posle 5 dana skladištenja na 40°C/75% RH, 5-MeO-DMT HBr uzorak A pokazao je promene u kristalnom uzorku utvrđeno XRPD analizom. Ovaj rezultujući difraktogram je označen kao 5-MeO-DMT HBr uzorak C u svrhe opisa.
[0134] Kao što je prikazano na slici 6, uzorak C pokazuje sličnosti sa uzorkom B.
[0135] DSC termograf 5-MeO-DMT HBr uzorka C pokazuje glavnu endotermu rastopa sa maksimalnom temperaturom od 174°C i početnom temperaturom od 172°C. Pretpostavlja se da je mali događaj na označenoj na 150°C topljenje uzorka A faze materijala nakon čega sledi događaj rekristalizacije koji proizvodi čistu fazu uzorka B za koju je poznato da se topi na 174°C (slika 7). Odgovarajući TGA termograf ne pokazuje gubitak mase pre glavnog topljenja materijala što ukazuje na anhidrovanu verziju HBr soli (slika 7).
[0136] Zaključeno je da uzorak C predstavlja mešanu fazu između uzorka A i uzorka B HBr soli.
Primer 10 – Stabilnost (5-MeO-DMT HBr uzorak B)
[0137] Posle 5 dana skladištenja na 40°C/75% RH, 5-MeO-DMT HBr je proizveo kristalni difraktogram prema XRPD analizi koji je bio sličan ulaznoj verziji uzorka B. Manje razlike se mogu videti između dva XRPD profila uključujući dodatne pikove u regionu 17-19°2θ. Ovaj difraktogram je u svrhu opisa označen kao 5-MeO-DMT HBr uorak B' (slika 8).
[0138] DSC termograf uzorka B' 5-MeO-DMT HBr pokazuje pozitivan termalni profil sa jednim endotermnim događajem sa maksimalnom temperaturom od 173°C (1°C niže od 5-MeO-DMT HBr uzorka B) i početak od 171°C (slika 9). Odgovarajući TGA termograf ne pokazuje gubitak mase pre glavne endoterme rastopa koja predstavlja anhidrovanu verziju HBr soli (slika 9).
[0139] Pokušaji da se reprodukuje generisanje 5-MeO-DMT HBr uzorka B' su bili neuspešni.5-MeO-DMT HBr uzorak B' takođe nije izolovan nakon ekvilibracije uzorka B na 90% relativne vlažnosti. Stoga je izvučen zaključak da uzorak B' nije prava verzija HBr soli sa razlikama u XRPD difrakcijama koje se pripisuju kontaminaciji unutar uzorka.
Primer 11 - Ubrzano ispitivanje stabilnosti 5-MeO-DMT soli
[0140] Posle 5 dana skladištenja u ICH komori za stabilnost na 40°C/75% RH, hemijska čistoća 5-MeO-DMT soli je procenjena pomoću HPLC.
[0141] 5-MeO-DMT HBr uzorak A je imao početnu čistoću od 99,59% površine. Posle 5 dana, čistoća je bila 99,55% površine.
[0142] 5-MeO-DMT HBr uzorak B je imao početnu čistoću od 99,91% površine. Posle 5 dana, čistoća je bila 99,83% površine.
[0143] Rezultati pokazuju da su soli ostale stabilne nakon 5 dana skladištenja na 40°C/75% relativne vlažnosti uz primećena samo mala smanjenja hemijske čistoće.
Primer 12 - DVS analiza za 5-MeO-DMT HBr
[0144] Podaci o dinamičkoj sorpciji pare (DVS) su prikupljeni i za 5-MeO DMT HBr uorak A i uorak B. DSV podaci su prikazani na slici 10 (uzorak A) i slici 11 (uzorak B). DVS profili su skoro identični. Nijedan oblik nije pokazao bilo kakvu modifikaciju nakon ekcilibracije pri ekstremnim relativnim vlažnostima.
[0145] DVS profil 5-MeO DMT HBr uzorak A pokazuje da tokom prvog ciklusa sorpcije čvrsta materija dobija 0,13% vode do 60% relativne vlažnosti sa daljim povećanjem od 1,56 tež.% primećenim između 60% relativne vlažnosti i 90% relativne vlažnosti. Ovo rezultira ukupnom apsorpcijom vode od 1,7 tež.% u opsegu vlažnosti. Resorpcija vode je reverzibilna, jer se ova voda gubi tokom narednog ciklusa desorpcije. Histereza je primećena pri čemu je resorpcija vode lakša od desorpcije.
[0146] DVS profil 5-MeO DMT HBr uzorka B pokazuje da tokom prvog ciklusa sorpcije čvrsti ostatak dobija 0,14% vode do 60% relativne vlažnosti sa daljim povećanjem od 1,57 tež.% između 60% relativne vlažnosti i 90% relativne vlažnosti. Ovo rezultira ukupnom apsorpcijom vode od 1,71 tež.% u opsegu vlažnosti. Resorpcija vode je reverzibilna jer se ova voda gubi tokom narednog ciklusa desorpcije. Histereza je primećena tako da je resporpcija vode lakša od desorpcije.
[0147] DVS profili ukazuju na manju higroskopnost.
Primer 13 - Stabilnost u vodenom rastvoru
[0148] Stabilnost 5 MeO DMT HBr je procenjena u VFI tokom 14 dana na 40°C / 75% RH.
[0149] So je izmerena u bočicu sa uzorkom, kojoj je dodat WFI da bi se postigla koncentracija od 100 mg/mL. Rastvor je zatim mešan na 25°C dok nije postignuto potpuno rastvaranje. Rastvor je zatim bistren u bočicu sa uzorkom i ostavljen da statički stari 14 dana. Hemijska čistoća rastvora je procenjena u unapred određenim intervalima pomoću HPLC kao što je prethodno opisano.
Primer 14 - Dobijanje 5-MeO DMT HBr uzorka B u srazmernom povećanju
a) Priprema u gradaciji od 5 g
[0150] Formiranje 5-MeO-DMT HBr uzorka B je srazmeno povećano do gradacije od 5,0 g primenom prethodne metodologije.
[0151] Osnovni rastvor HBr kiseline je pripremljen do koncentracije od 1M u etanolu. Slobodna baza 5-MeO-DMT (5,0 g) je izmerena u balon sa okruglim dnom i rastvorena u 50 mL iPrOAc (10 zapremina) na 50°C. Rastvor HBr kiseline je zatim odmah dodat od 1 ekvivalenta. Smeša je zatim ekvilibrisana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dobijena suspenzija je izolovana vakuum filtracijom i sušena u vakuumu 18 sati (6,28 g, prinos 91,68%).
[0152] XPRD analiza rezultujuće čvrste supstance pokazala je da je 5-MeO-DMT HBr uzorak B uspešno pripremljen.
b) Postupak/proces proizvodnje za veće razmere
[0153] Sprovedena je kristalizacija koja obrazuje so kako bi se dobila HBr so na skali od 106 g. Kombinovan je 5-MeO DMT (106 g, 0,486 mol) sa IPA (8,9 zapremina, 1270 mL). Dobijeni rastvor je mešan brzinom od 275 rpm. Dejonizovana voda (90 mL) je dodata u reakcioni sud kako bi se dobio blago neproziran, tamno braon rastvor (bez promene u odnosu na sam IPA). Rastvor je izbistren filtracijom kroz filter od 1 mikrona u posudu sa omotačem bez bilo kakvog problema.
[0154] Smeša je zagrevana do 45°C pre dodavanja u kapima HBr kiseline (48% akv.) (1.0 ekv., 81 g) tokom 5 minuta. Dodatnih 7 mL vode je zatim dodato u bočicu koja sadrži HBr i zatim je dodato u reakcionu smešu kako bi se dobila konačni sastav IPA prema vodi od 90:10 (zapreminiskih odnosa).
[0155] Smeša je zatim ponovo ohlađena na 43°C i zasejana sa 5-MeO DMT HBr uzorkom B (0,1% nanetog semena, 106 mg). Primećeno je da se seme zadržava svoj oblik i kristalizacija se razvija samo marginalno pri držanju smeše na 43°C tokom 30 minuta. Smeša je zatim ohlađena na 41 °C i mešana dodatni 1,5 sat da bi se postigao blagi razvoj.
[0156] Smeša je zatim ohlađena na 5°C na 5°C/sat i ekvilibrisana tokom 18 sati.
[0157] Čvrsti ostatak je zatim filtriran u vakuumu. Zatim je profiltriran kroz Buchner filter/papirni filter prečnika 150 mm, sušen je 60 sekundi da bi masa prošla do površinu filter kolača. Ispiranje posude od 1 zapremine je primenjeno upotrebom 5% vode/IPA, propušteno je kroz kolač i izvedeno je konačno ispiranje sa IPA. Kolač je osušen pod vazduhom/vakumom tokom 20 minuta. Dubina filtera za vlažni kolač od 9 mm u filteru prečnika 150 mm.
[0158] Izolovana je čvrsta supstanca beličste boje. Zabeležena je vlažna masa od 150,88 g. Čvrsti ostatak je sušen na 50°C oko 20 sati. Izolovan je 5-MeO DMT HBr kao beličasta čvrsta supstanca (prinos 78%).
Primer 15 - Dodatno srazmerno povećanje
[0159] U posudu od 50 L kroz koju je prethodno pduvavan azotom dodato je 5-MeO DMT (750,3 g, 3,44 mol), 2-propanol (6160 mL) i prečišćena voda (190 mL) pre mešanja u trajanju 76 minuta na 15-25°C. Rastvor je prebačen u rezervoar od 10L dok je provera čestica izvršena pre nego što je prebačen nazad u posudu od 50L kroz linijskog filtera od 1,2 mikrona pre dodavanja kap po kap filtrirane HBr kiseline u 2-propanolu (350mL) napravljene korišćenjem 390ml HBr kiseline 48 % vodenog rastvora i 3080 mL prečišćene vode tokom 1 sata na 15-25°C zatim zasejano sa 5-MeO DMT HBr semenom (0,8 g). Šarža je mešana na 15-25°C 1 sat pre nego što je ukapavanjem dodata preostala HBr kiselina profiltrirana sa 2-propanolom (3060 mL) tokom 4 sata. Šarža je mešana na 15-25°C tokom 1 sata, a zatim ohlađena na 0-10°C na 5°C/h i ekvilibrisana tokom 24 sata. Čvrsti ostatak je zatim izolovan filtracijom i isprane filtriranim 2-propanolom (1060 mL), čvrsta supstanca je zatim osušena u vakuumu na 60°C.
Prinos = 874,3 g
Primer 16 – Merenje veličine čestica
[0160] Raspodela veličine čestica uzorka dobijenog kao u gornjem primeru je određena korišćenjem metode laserskog rasejanja svetlosti. Rezultati su sažeti u tabeli ispod.
0 (µm)
[0161] Pokazalo se da HBr so ima D50od približno 240 µm sa kristalnim habitusom koji je heksagonalne prirode.
Primer 17 – Svojstva tečenja
[0162] Specifična gustina i nasipna gustina uzorka soli HBr kao što je dobijeno prema gore navedenoj metodi su određene primenom standardnih metoda.
[0163] Iz ovoga se može izračunati Carr-ov indeks koji karakteriše svojstva tečenja (100 x (nasipna gustina - specifična gustina/100)). Indeks je 24%. Hausnerov faktor (nasipna gustina / specifična gustina) koji takođe karakteriše svojstva protoka iznosi 1,31.
[0164] Za slobodnu bazu, izmerene su sledeće vrednosti:
[0165] Iz ovoga dobijeni su Carr-ov indeks od 41% i Hausnerov faktor od 1,68, što ukazuje na izuzetno slaba svojstva tečenja.
[0166] Dakle, HBr so prema pronalasku ima značajno poboljšana svojstva tečenja

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalna hidrobromidna so 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT HBr).
  2. 2. So prema zahtevu 1, koja ima hemijsku čistoću od najmanje 99,5% površine, određenu pomoću HPLC-a korišćenjem UV detekcije na 220 nm, USP L11 kolone dužine od 150 mm i unutrašnjim prečnikom od 4,6 mm, pri čemu temperatura kolone je 30°C i kolona je eluirana brzinom protoka od 1,0 ml/min koristeći gradijent rastvarača na osnovu mobilne faze A (0,05% TFA u WFI) i mobilne faze B (0,05% TFA u acetonitrilu) i gradijent rastvarača se utvrđuje sledećim programom gradijenta:
  3. 3. So prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što so ne sadrži nečistoće na nivou od 0,1% površine ili više, kao što je određeno HPLC metodom definisanom u zahtevu 2.
  4. 4. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što ima tačku topljenja od 174°C.
  5. 5. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  6. 6. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 2,7°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  7. 7. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  8. 8. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  9. 9. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; 27,4°2θ±0,2°2θ; izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  10. 10. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 16,7°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; 27,4°2θ±0,2°2θ; izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  11. 11. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 16,7°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; 24,8°2θ±0,2°2θ; 27,4°2θ±0,2°2θ; izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  12. 12. So prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dijafrakcija rendgenskih zraka koja sadrži pikove na 14,5°2θ±0,2°2θ; 16,7°2θ±0,2°2θ; 17,0°2θ±0,2°2θ; 20,6°2θ±0,2°2θ; 20,7°2θ±0,2°2θ; 21,4°2θ±0,2°2θ; 24,2°2θ±0,2°2θ; 24,8°2θ±0,2°2θ; 25,3°2θ±0,2°2θ; 27,4°2θ±0,2°2θ izmerena primenom Cu Kα zračenja.
  13. 13. Postupak za dobijanje kristalne hidrobromidne soli prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji uključuje kristalizaciju koja formira so.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što se kao sistem rastvarača koristi smeša izopropil alkohola/vode.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so prema bilo kom od zahteva 1 do 12.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 u obliku za administraciju putem injekcije.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 u obliku za intranazalnu administraciju.
RS20240628A 2022-03-27 2023-03-27 Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid RS65585B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22000081 2022-03-27
PCT/EP2023/057882 WO2023186834A1 (en) 2022-03-27 2023-03-27 Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
EP23717046.9A EP4313945B1 (en) 2022-03-27 2023-03-27 Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65585B1 true RS65585B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=80978907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240628A RS65585B1 (sr) 2022-03-27 2023-03-27 Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid

Country Status (19)

Country Link
US (2) US12172960B2 (sr)
EP (2) EP4313945B1 (sr)
JP (1) JP2025510292A (sr)
KR (1) KR20240167881A (sr)
CN (1) CN118974015A (sr)
AU (1) AU2023246775A1 (sr)
DK (1) DK4313945T3 (sr)
ES (1) ES2982834T3 (sr)
FI (1) FI4313945T3 (sr)
HR (1) HRP20240574T1 (sr)
HU (1) HUE067428T2 (sr)
IL (1) IL315889A (sr)
LT (1) LT4313945T (sr)
PL (1) PL4313945T3 (sr)
PT (1) PT4313945T (sr)
RS (1) RS65585B1 (sr)
SI (1) SI4313945T1 (sr)
SM (1) SMT202400196T1 (sr)
WO (1) WO2023186834A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4155306A1 (en) 2021-01-15 2023-03-29 Beckley Psytech Limited Neuroactive ergoline analogue
US12264131B2 (en) 2022-08-19 2025-04-01 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
GB202308830D0 (en) 2023-06-13 2023-07-26 Beckley Psytech Ltd 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) formulations
US12246005B2 (en) 2023-06-13 2025-03-11 Beckley Psytech Limited 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220071958A1 (en) 2019-02-22 2022-03-10 GH Research Ireland Limited 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for treating depression
EP4464377A3 (en) 2019-02-22 2025-02-26 GH Research Ireland Limited Compositions comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) for use in treating mental disorders
EP3753923A1 (en) 2019-06-19 2020-12-23 GH Research Limited Recrystallisation of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-meo-dmt) in methyl tert.-butyl ether (mtbe) without adding an anti-solvent
EP4595962A3 (en) 2020-06-12 2025-10-22 Beckley Psytech Limited Pharmaceutical composition
IL310296A (en) * 2021-07-22 2024-03-01 Gh Res Ireland Limited A method for the preparation of a tryptamine derivative
US11697638B2 (en) 2021-09-08 2023-07-11 Small Pharma Ltd 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms
US12264131B2 (en) 2022-08-19 2025-04-01 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
GB202212116D0 (en) 2022-08-19 2022-10-05 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025510292A (ja) 2025-04-14
PT4313945T (pt) 2024-06-11
LT4313945T (lt) 2024-08-26
CN118974015A (zh) 2024-11-15
EP4313945A1 (en) 2024-02-07
SMT202400196T1 (it) 2024-07-09
KR20240167881A (ko) 2024-11-28
ES2982834T3 (es) 2024-10-17
HRP20240574T1 (hr) 2024-09-27
FI4313945T3 (fi) 2024-05-23
IL315889A (en) 2024-11-01
US20240228440A1 (en) 2024-07-11
PL4313945T3 (pl) 2024-08-19
US20250188029A1 (en) 2025-06-12
EP4530283A1 (en) 2025-04-02
WO2023186834A1 (en) 2023-10-05
DK4313945T3 (da) 2024-05-06
SI4313945T1 (sl) 2024-10-30
HUE067428T2 (hu) 2024-10-28
AU2023246775A1 (en) 2024-11-07
US12172960B2 (en) 2024-12-24
EP4313945B1 (en) 2024-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65585B1 (sr) Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid
JP4159988B2 (ja) Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶、その製法およびその組成物
CN107400134A (zh) 嘌呤衍生物的结晶形式
EP2710009B1 (en) Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms
RU2485121C1 (ru) Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения
WO2012156383A1 (en) Novel crystalline salts of asenapine with organic di-acids and tri-acids
MXPA03003761A (es) Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion.
EP2373651A1 (en) Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative
RU2536685C2 (ru) Фармацевтически приемлемые соли тимодепрессина и способ их получения
AU2018312956A1 (en) Method of manufacturing a pharmaceutical composition
ES2642805T3 (es) Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta
AU2022208641A9 (en) Solid forms of alpha-1062 gluconate
US7777049B2 (en) Crystalline forms of Rizatriptan benzoate
WO2003026645A1 (en) Tetrapeptide derivative crystals
HK40105022B (en) Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
HK40105022A (en) Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
US20030191140A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof
JP2007302560A (ja) 医薬化合物
KR20040024521A (ko) 2-아미노-6-(4-메톡시페닐티오)-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]푸린 비스(2,2,2-트리플루오로에틸) 에스테르의 결정