[go: up one dir, main page]

RS61719B1 - Biciklična fuzionisana hetaroaril ili aril jedinjenja kao modulatori irak4 - Google Patents

Biciklična fuzionisana hetaroaril ili aril jedinjenja kao modulatori irak4

Info

Publication number
RS61719B1
RS61719B1 RS20210464A RSP20210464A RS61719B1 RS 61719 B1 RS61719 B1 RS 61719B1 RS 20210464 A RS20210464 A RS 20210464A RS P20210464 A RSP20210464 A RS P20210464A RS 61719 B1 RS61719 B1 RS 61719B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
methoxy
diseases
Prior art date
Application number
RS20210464A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine Lin Lee
Christophe Philippe Allais
Christoph Martin Dehnhardt
Lori Krim Gavrin
Seungil Han
David Hepworth
Arthur Lee
Frank Eldridge Lovering
John Paul Mathias
Dafydd Rhys Owen
Nikolaos Papaioannou
Eddine Saiah
Joseph Walter Strohbach
John David Trzupek
Stephen Wayne Wright
Christoph Wolfgang Zapf
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS61719B1 publication Critical patent/RS61719B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za tretman autoimunih i inflamatornih bolesti povezanih sa kinazom povezanom sa receptorom za interleukin-1 (IRAK) i specifičnijedinjenjima koja moduliraju funkciju IRAK4.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su familije enzima koji katalizuju fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, u širem smislu klasifikovane u tirozin i serin/treonin kinaze. Smatra se da je neodgovarajuća aktivnost koja nastaje zbog disregulacije određenih kinaza preko različitih mehanizama u osnovi uzroka mnogih bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu, respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje, i neurološke i neurodegenerativne bolesti. Stoga, potentni i selektivni inhibitori kinaza su potrebni kao potencijalni tretmani za različite humane bolesti.
[0003] Postoji značajan interes za targeting urođenog imunog sistema u tretmanu autoimune bolesti i sterilne inflamacije. Receptori urođenog imunog sistema obezbeđuju prvu liniju odbrane protiv napada bakterija i virusa. Ovi receptori prepoznaju bakterijske i virusne proizvode kao i pro-inflamatorne citokine i time iniciraju signalnu kaskadu koja u krajnjem slučaju rezultuje u ushodnoj regulaciji inhlamatornih citokina kao što su TNFα, IL6, i interferoni. Nedavno je postalo jasno da autogenerisani ligandi kao što su nukleinske kiseline i proizvodi inflamacije kao što su high-mobility group protein B1 (HMGB1) i napredni glikozilovani krajnji proizvodi (AGE) su ligandi Toll-sličnim receptorima (TLRs) koji su ključni receptori imunog sistema (O’Neill 2003, Kanzler et al., 2007, Wagner 2006). Ovo pokazuje ulogu TLRs u inicijaciji i održavanju inflamacije usled autoimuniteta.
[0004] Kinaza 4 povezana sa interleukin-1 receptorom (IRAK4) je svuda eksprimirana serin/treonin kinaza uključena u regulaciju urođenog imuniteta (Suzuki & Saito 2006). IRAK4 je odgovorana za iniciranje signalizacije sa TLRs i članovima familije IL-1/18 receptora. Objavljeno je da kinaza-neaktivne “knock-in” i targetirane delecije IRAK4 kod miševa izazivaju smanjenja TLR i IL-1 indukovanih pro-inflamtornim citokinima (Kawagoe et al., 2007; Fraczek et al., 2008; Kim et al., 2007). Takođe je pokazano da su IRAK4 kinaza-mrtvi “knock-in” miševi rezistentni na indukovanu upalu zglobova u modelima antigen-izazvanog-artritisa (AIA) i serum transfer-indukovanog (K/BxN) artritisa (Koziczak-Holbro 2009). Slično tome, ljudi sa deficijencijom IRAK4 izgleda da takođe pokazuju nesposobnost da odgovore na provokaciju sa Toll ligandima i IL-1 (Hernandez & Bastian 2006). Međutim, imunodeficijentni fenotip IRAK4-nultih individua je usko ograničen na provokaciju sa gram pozitivnim bakterijama, ali ne gram negativnim bakterijama, virusima ili gljivama. Ova gram pozitivna osetljivost takođe se smanjuje sa starošću, implicirajući redundantne ili kompenzujuće mehanizme za urođeni imunitet u odsustvu IRAK4 (Lavine et al., 2007).
[0005] Ovi podaci ukazuju da bi inhibitori aktivnosti IRAK4 kinaze trebalo da imaju terapeutsku vrednost u tretiranju citokin vođene autoimune bolesti uz minimalne imunosupresivne sporedne efekte. Dodatne nedavne studije sugerišu da targeting IRAK4 može biti korisno u drugim inflamatornim patologijama kao što je ateroskleroza i difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (Rekhter et al., 2008; Ngo et al., 2011). Stoga, inhibitori aktivnosti IRAK4 kinaze su potencijalni terapeutici za širok opseg bolesti uključujući, ali se ne ograničavajući na autoimunitet, inflamaciju, kardiovaskularne bolesti, kancer, i metaboličke bolesti. Videti sledeće reference za dodatne informacije. N. Suzuki and T. Saito, Trends u Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Petars, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez and J. F. Bastian, Curent Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foksworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O’Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious bolesti." Cur Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H et al., (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity sa toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances u Immunol 91: 159. Ngo, V. N. et al., (2011) "Oncogenically active My D88 mutations u human lymphoma" Nature 470: 115 Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 96-110 opisuju nekoliko hetaroarila korisnih kao inhibitora IRAK4.
REZIME PRONALASKA
[0006] Pronalazak obezbeđujedinjenja Formule lie ili IIe,
gde
R<1>je C1-C6alkil;
R<2>je vodonik;
R<3>je vodonik ili deuterijum;
R<4a>i R<4>b su svaki nezavisno vodonik, fluore, OH ili C1-C3alkoksi;
R<5a>i R<5>b su svaki nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili C1-C3-alkoksi, gde je pomenuti alkil ili alkoksi izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH ili CN; ili R<5a>i R<5>b uzeti zajedno sa atomom sa kojim su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH, CN ili C1-C3alkil; i
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinjenja ili pomenute soli.
[0007] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za upotrebu jedinjenja, kombinovane terapije koje koriste jedinjenja i druga terapeutska sredstva i postupke za pripremu jedinjenja. Takođe su opisani intermedijeri korisni u pripremi jedinjenja prema pronalasku.
[0008] Naročito, nova biciklična jedinjenja inhibitori enzima kinaze Formule IIc i Formule lie prema predmetnom pronalasku imaju terapeutsku ulogu u inhibiranju IRAK4 korisnu u oblasti bolesti i/ili poremećaja koje uključuju, ali nisu ogeraničeni na, kancere, alergijske bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i/ili poremećaje i/ili stanja povezana sa inflamacijom i bolom, proliferativne bolesti, hematopetske poremećaje, hematološke malignitete, poremećaje kostiju, fibrozne bolesti i/ili poremećaje, metaboličke poremećaje, mišićne bolesti i/ili poremećaje, respiratorne bolesti, plućne poremećaje, genetičke razvojne bolesti, neurološke i neurodegenerativne bolesti i/ili poremećaje, hronične inflamatorne demijelinizujuće neuropatije, kardiovaskularne, vaskularne ili bolesti srca, oftalmičke/očne bolesti, zarastanje rana, infekcije i virusne bolesti. Stoga, inhibicija IRAK4 bi imala potencijal za višestruke terapijske indikacije u širokom opsegu neispunjenih potreba.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak se može lakše razumeti u odnosu na sledeći detaljni opis primera izvođenja pronalaska i primera koji su ovde uključeni. Podrazumeva se da pronalazak nije ograničen na specifične postupke sinteze, koji naravno mogu varirati. Takođe se podrazumeva da je ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisa određenih primera izvođenja i nije namera da bude ograničavajuća.
[0010] Druge osobine i prednosti ovog pronalaska će biti očigledne iz ove specifikacije i priključenih patentnih zahteva koji opisuju pronalazak.
Definicije
[0011] Ukoliko nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini korišćeni u vezi sa predmetnim pronalaskom imaju značenje koje stručnjak uobičajeno podrazumeva. Kao što je korišćeno u specifikaciji i priključenimpatentnim zahtevima, oblici jednine "a", "an", i "the" na engleskom jeziku uključuju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0012] Termin"oko" odnosi se na relativni termin koji označava aproksimaciju od plus ili minus 10% nominalne vrednosti na koju se odnosi, u jednom primeru izvođenja, na plus ili minus 5%, u sledećem primeru izvođenja, na plus ili minus 2%. Za oblast predmetnog opisa, ovaj nivo aproksimacije odgovarajući osim ukoliko specifično navedena vrednost ne zahteva uži opseg.
[0013] Termin"alkil" odnosi se na linearni ili granati zasićeni ugljovodonični deo, koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika. U jednom primeru izvođenja od jednog do šest atoma ugljenika; i u sledećem primeru izvođenja od jednog do četiri atoma ugljenika; i u sledećem primeru izvođenja od jednog do tri atoma ugljenika. Ne-ograničavajući primeri takvih supstituenata uključuju metil, etil, propil (uključujući n-propil i izopropil), butil (uključujući nbutil, izobutil, sek-butil i terc-butil), pentil, izoamil, heksil i slično. Po potrebi, alkil može biti izborno supstituisan na svakom ugljeniku kao što je definisano u patentnim zahtevima. Tipična supstitucija uključuje, ali nije ograničena na, fluoro, hloro, OH, cijano, alkil (izborno supstituisan), cikloalkil i slično.
[0014] U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u ugljovodoničnom supstituentu (tj., alkil, cikloalkil, itd.) je označen prefiksom "Cx-Cy-" ili "Cx-y", gde x je minimalni i y je maksimalni broj atoma ugljenika u supstituentu. Stoga, na primer, "C1-C6-alkil" ili "C1-6 alkil" odnosi se na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Dodatno ilustrujući, C3-C6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil se odnosi na zasićeni cikloalkil koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu.
[0015] Ukoliko nije drugačije naznačeno, "alkilen," sam po sebi ili kao deo drugog termina, odnosi se na zasićeni, granati ili pravi lanac ili ciklični ugljovodonični diradikal navedenog broja atoma ugljenika, tipično 1-6 atoma ugljenika, i koji ima dva monovalentna centra radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika roditeljskog alkana. Tipični alkilen radicali uključuju, ali nisu ograničeni na metilen (-CH2-), 1,2-etilen (-CH2CH2-), 2,2-dimetilen, 1,3-propilen (-CH2CH2CH2-), 2-metilpropilen, 1,4-butilen (-CH2CH2CH2CH2-), i slično; izborno supstituisan, po potrebi, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je pretodno definisano kao što su fluoro, hloro, deuteron, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil. Kada jedinjenja opisana ovde sadrže C2-6alkenil grupu, jedinjenje može postojati kao čisti E (entgegen) oblik, čisti Z (zusammen) oblik, ili bilo koja njihova smeša.
[0016] "Alkiliden" ili "alkenil" odnosi se na dvovalentnu grupu formiranu od alkana uklanjanjem dva atoma vodonikasa istog atoma ugljenika, čije su slobodne valence deo dvogube veze, izborno supstituisan kao što je ovde opisano. Termin alkiliden takođe uključuje "alene" gde jedan atom ugljenika ima dvogube veze sa svakim od svoja dva susedna ugljenikova centra, kao što su, na primer, propadien. Po potrebi, alkenil može biti izborno supstituisan na svakom ugljeniku kao što je definisano u patentnim zahtevima, izborno supstituisan, po potrebi, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je pretodno definisano kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0017] "Alkinil" se odnosi na alifatični ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, uključujući linearni lanac, granati lanac ili ciklične grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, izborno supstituisan kao što je ovde opisano. Poželjno, to je niži alkinil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, kao što je ovde korišćeno, termin"C2-
6alkinil" je ovde korišćen sa značenjem pravog ili granatog ugljovodoničnog lanca alkinil radikala kao što je pretodno definisano koji ima 2 do 6 atoma ugljenika i jednu trogubu vezu. Po potrebi, alkinil može biti izborno supstituisan na svakom ugljeniku kao što je definisano u patentnim zahtevima. Tipična supstitucija uključuje, ali nije ograničena na, izborno supstituisan, gde je odgovarajuće, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je pretodno definisano ovde, kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0018] Termin"cikloalkil" se odnosi na nearomatični prsten koji sadrži 3 do 10 ugljenika koji je potpuno hidrogenovan koji se sastoji od mono-, bi- ili tricikličnih prstenova. Shodno tome, cikloalkil može biti jedan prsten, koji tipično sadrži od 3 do 7 atoma prstena. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Alterantivno, 2 ili 3 prstena može biti zajedno fuzionisano, kao što su biciklodekanil i dekalinil. Termin"cikloalkil" takođe uključuje premošćene bicikloalkil sisteme kao što su, ali se ne ograničavajući na, biciklo[2.2.1]heptan i biciklo[1.1.1]pentan. Cikloalkil grupa može biti izborno supstituisana kao što je ovde opisano, gde je odgovarajuće, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je pretodno definisano kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0019] Termin"hetarocikloalkil" označava monovalentni zasićeni deo, koji se sastoji od jednog do tri prstena, uključujući jedan, dva, tri ili četiri hetaroatoma (izabrana od N, O ili S) i tri do 10 atoma ugljenika. Hetarocikloalkil može biti izborno supstituisan kao što je ovde definisano. Primeri hetarocikloalkil delova uključuju, ali nisu ograničeni na, izborno supstituisan piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, azepinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, hinuklidinil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, tiadiazolilidinil, benzotiazolidinil, benzoazolilidinil, dihidrofuril, tetrahidrofuril, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfoksid, tiamorfilinilsulfon, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidrizohinolinil, i slično. Hetarocikloalkili mogu biti izborno supstituisani, gde je odgovarajuće, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je ovde definisano kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0020] Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "hetaroalkil," sam za sebe ili u kombinacioji sa drugim terminom, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, zasićeni, pravi ili granat lanac ugljovodoničnog radikala koji se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika i od jednog do tri hetaroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S, i gde atomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani i hetaroatom azota može biti izborno kvaternizovan. Hetaroatom(i) O, N i S mogu biti postavljeni na bilo koji unutrašnji položaj hetaroalkil grupe. Hetaroatom S može biti postavljen na bilo koji položaj hetaroalkil grupe, uključujući položaj na kojem je alkil grupa vezna za ostatak molekula. Do dva hetaroatoma mogu biti uzastopna.
[0021] Ukoliko nije drugačije nazančeno, termin "hetaroalkilen" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta označava dvovalentnu grupu izvedenu iz hetaroalkila (kao što je pretodno definisano). Za hetaroalkilen grupe, hetaroatomi mogu takođe zauzimati bilo koji ili oba terminusa lanca.
[0022] Termini "alkoksi" i "alkiloksi", koji se mogu koristiti naizmenično, odnose se na deo formule -OR, gde R je pravi lanac zasićenog alkil ili granati lanac zasićenog alkil dela, kao što je ovde definisano, vezan preko atoma kiseonika. Alkoksi grupa može biti izborno supstituisana kao što je ovde definisano. Ne-ograničavajući primeri takvih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi i slično.
[0023] Termin"aril" označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti fuzionisani. Ukoliko su prstenovi fuzionisani, jedan od prstenova mora biti potpuno nezasićen i fuzionisani prsten(prstenovi) mogu biti potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni. Termin "fuzionisan" označava da je prisutan drugi prsten (tj., vezan ili formiran) time što ima dva susedna zajednička atoma (tj., deljena) sa prvim prstenom. Termin "fuzionisan" je ekvivalentan terminu "kondenzovan". Aril grupa može biti izborno supstituisana kao što je ovde definisano. Termin "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenil i 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil. Arili mogu biti izborno supstituisani, gde je odgovarajuće, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je pretodno definisano kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0024] Termin "hetaroaril" se odnosi na strukturu aromatičnog prstena koja sadrži od 5 do 6 atoma prstena u ojim je najmanjedan od atoma prstena hetaroatom (tj., kiseonik, azot, ili sumpor), pri čemu su preostali atomi prstena nezavisno izabrani iz grupe koja sastoji od ugljenika, kiseonika, azota, i sumpora. Primeri hetaroaril supstituenata uključuju supstituente 6-članog prstena kao što su piridil, pirazil, pirimidinil, i piridazinil; i supstituente 5-članog prstena kao što su triazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ili 1,3,4- oksadiazolil i izotiazolil. U grupi koja ima hetaroaril supstituent, atom prstena hetaroaril supstituenta koji je vezan za grupu može biti jedan od hetaroatoma, ili može biti atom ugljenika prstena. Slično, ukoliko je hetaroaril supstituent zauzvrat supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent može biti vezana za jedan od hetaroatoma, ili može biti vezana za atom ugljenika prstena. Termin "hetaroaril" takođe uključuje piridil N-oksid i grupe koje sadrže piridin N-oksid prsten.
[0025] Dodatni primeri uključuju furil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piridin-2(1H)-onil, piridazin- 2(1H)-onil, pirimidin-2(1H)-onil, pirazin-2(1H)-onil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridinil, 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2- b]pirazolil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-b][1,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolil. Hetaroaril može biti izborno supstituisan, gde je odgovarajuće, sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kao što je ovde definisano kao što su fluoro, hloro, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0026] Primeri hetaroarila i hetarocikloalkila sa jednim prstenom uključuju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofenil, dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiaoksadiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, ili 1,3,4-oksadiazolil), piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil, piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil, pirimidinil, piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil, as-triazinil i v-triazinil), oksazinil (uključujući 2H-1,2-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, ili 2H-1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil ili p-izoksazinil), oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 2H-1,2,4-oksadiazinil ili 2H-1,2,5-oksadiazinil), i morfolinil.
[0027] Termin "hetaroaril" takođe uključuje fuzionisane sisteme prstena koji imaju jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti fuzionisani, pri čemu je fuzionisano kao što je pretodno definisano. Podrazumeva se da ukoliko karbociklični ili hetarociklični deo može biti vezan ili na drugi način povezan sa određenim supstratom preko različith atoma prstena bez označavanja specifične tačke vezivanja, onda su nameravane sve moguće tačke, bilo preko atoma ugljeniika ili, na primer, trovalentnog atoma azota. Na primer, termin "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, termin "tienil" označava 2- ili 3-tienil, i tako dalje.
[0028] U nekim primerima izvođenja, broj atoma u cikličnom supstituentu koji sadrži jedan ili više hetaroatoma (tj., hetaroaril ili hetarocikloalkil) je označen sa prefiksom "x- do y-člani", pri čemu x je minimalni i y je maksimalni broj atoma koji formiraju ciklični deo supstituenta. Stoga, na primer, "5- do 6-člani hetaroaril" se odnosi na hetaroaril koji sadrži od 5 do 6 atoma, uključujući jedan ili više hetaroatoma, u cikličnom delu hetaroarila. Hetaroatomi za predmetni pronalazak su izabrani od azota, kiseonika i sumpora.
[0029] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu sadržati bazne atome azota (npr. alkil amine ili hetarocikluse kao što su piridin itd.) koji se mogu pretvoriti u N-oksid tretmanom sa oksidujućim sredstvom (npr. MCPBA i/ili vodonik peroksidima). Stoga, sva jedinjena koja sadrže azot koja se mogu pretvoriti u N-oksid (N →O ili -N+-O-) derivate su opisana.
[0030] Stručnjak će shvatiti da se metaboliti mogu formirati kao deo prirodnog procesa degradacije i eliminacijedinjenja. Na primer, neka jedinjenja su opisana koja mogu prirodno formirati N-oksid, kao što je prikazano u nastavku u ejdinjenjima Formula IIIa i IIIb ili u drugim oblastima jedinjenja Formule Ia. Metaboliti kao što su ovi ili drugi formirani kao deo prirodnog biohemijskog procesa su ovde opisani.
[0031] Ukoliko su suptituenti opisani da "nezavisno" imaju više od jedne promenljive, svaka instanca supstituenta je izabrana nezavisno od druge iz liste dostupnih promenljivih. Svaki supstituent stoga može biti identičan ili različit od drugog supstituenta (supstituenata).
[0032] "Pacijent" ili "subjekt" se odnosi na toplokrvnu životinju kao što su, na primer, zamorci, miševi, pacovi, gerbili, mačke, zečevi, psi, goveda, koze, ovce, konji, majmuni, šimpanze, i ljudi.
[0033] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da supstanca ili kompozicija mora biti kompatibilna, hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koje čine formulaciju, i/ili sisarem koji se njom tretira.
[0034] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje, ili poremećaj, (ii) usporava, ublažava, ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više sistema određene bolesti, stanja, ili poremećaja opisanog ovde.
[0035] Termin "tretiranje", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava reverziju, ublažavanje, zaustavljanje napredovanja, odlaganje napredovanja, odlaganje pojave, ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koji je primenjen termin, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije naznačeno drugačije, odnosi se na čin tretiranja kao što je "tretiranje" definisano neposredno pretodno. Termin "tretiranje" rtakođe uključuje tretman subjekta ađuvantom i neo-ađuvantom. Za izbegavanje sumnje, referenca ovde na "tretman" uključuje referencu na kurativni, palijativni i profilaktički tretman, i na primenu medikamenta za upotrebu u takvom tretmanu.
[0036] Kao što je ovde korišćeno, termini "Formula I", "Formula la", "Formula IIa-IIy", "Formula IIIa" i "Formula IIIb" mogu se ovde označiti kolektivno kao "jedinjenje Formule I." Shodno tome, termin "jedinjenje Formule I" uključujedinjenja Formula Ia, IIa-IIy, IIIa i IIIb.
Takvi termini su takođe definisani da uključuju sve oblike jedinjenja Formule I, uključujući njihove hidrate, solvate, izomere, kristalne i nekristalne oblike, izomorfe, polimorfe, tautomere i metabolite. Na primer, jedinjenja opisana ovde, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu postojati u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Kada je rastvarač ili voda jako vezana, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao u kanalnim solvatima i higroskopskim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača zavisiće od uslova vlažnosti i sušenja. U takvim slučajevima, norma će biti nestehiometrija.
[0037] Jedinjenja prema pronalasku imaju asimetrične atome ugljenika. Ugljenik-ugljenik veze jedinjenja prema pronalasku mogu se ovde prikazati korišćenjem pune linije ( ), punog klina ( ), ili isprekidanog klina ( ). Upotreba pune linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomima ugljenika treba da označi da su uključeni svi mogući stereoizomeri (npr., specifični
[0038] Enantiomeri, racemske smeše, itd.) na tom ugljenikovom atomu. Upotreba ili punog ili isprekidanog klina za prikazivanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika treba da označi da treba ukljulčiti samo prikazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja Formule I mogu sadržati više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U ovim jedinjenjima, upotreba pune linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomima ugljenika treba da označi da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da jedinjenja Formule I mogu postojati kao enantiomeri i diastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba pune linije za prikazivanje veza sa jednim ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u jedinjenju Formule I i upotreba punog ili isprekidanog klina za prikazivanje veza sa drugim asimetričnim ugljenikovim atomima u istom jedinjenju označava da je prisutna smeša diastereomera.
[0039] Stereoizomeri Formule I uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su R i S enantiomeri, diastereomeri, geometrijski izomeri, rotacioni izomeri, konformacioni izomeri, i tautomeri, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi). Takođe su uključene kisele adicione ili bazne adicione soli gde je jon suprotnog naelektrisanja optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racemski, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0040] Neka od jedinjenja prema pronalasku, i druga jedinjenja opisana ovde, kao što su 23, 27 i 66, mogu pokazivati fenomen tautomerizma. Na primer, jedinjenje dato primerom 23 može postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući pirolidin-2-on oblik, Primer 23, i 5-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirol oblik, Primer 23a. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni unutar obima jedinjenja Formule I i obima jedinjenja prema pronalasku. Stručnjak će shvatiti i prepoznati da mnogi od Primera opisanih ovde mogu pokazivati tautomerizam i unutar su obima jedinjenja Formule I, Ia, IIa-IIy, IIIa i IIIb. Tautomeri postoje kao smeše seta tautomera u rastvoru. U čvrstom obliku, obično preovlađujedan tautomer. Iako jedan tautomer može biti opisan, predmetni pronalazak uključuje sve tautomere jedinjenja prema pronalasku i njegove soli. Primeri tautomera su opisani Primerima 32 i 32a.
[0041] Kada bilo koji racemat kristalizuje, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) pretodno označen da je u njemu proizveden jedan homogeni oblik kristala koji sadržii oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde dva oblika kristala su proizvedena u ekvimolarnim količinama pri čemu svaki sadrži jedan enantiomer.
[0042] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u obliku soli izvedenih iz neorganskih ili organskih kiselina. U zavisnosti od naročitog jedinjenja, so jedinjenja može biti prednost usled jedne ili više fizičkih osobina soli, kao što su poboljšana farmaceutska stabilnost u različitim temperaturama i vlažnosti, ili poboljšana rastvorljivost u vodi ili ulju. U nekim primerima izvođenja, so jedinjenja se može takođe koristiti kao pomoćno sredstvo u izolaciji, prečišćavanju, i/ili razdvajanju jedinjenja.
[0043] Gde se namerava primena soli na pacijenta (za razliku od, na primer, korišćenja u u vitro kontekstu), so je poželjno farmaceutski prihvatljiva. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so pripremljenu kombinovanjem jedinjenja Formule I sa kiselinom čiji anjon, ili bazom čiji katjon, se generalno smatra pogodnim za humanu konzumaciju. Farmaceutski prihvatljive soli su naročito korisne kao proizvodi postupaka prema predmetnom pronalasku zbog njihove veće rastvorljivosti u odnosu na roditeljsko jedinjenje. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku su netoksične "farnmceutski prihvatljive soli." Soli obuhvaćene terminom "farmacetuski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli prema ovom pronalasku, koje su generalno pripremljene reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom.
[0044] Pogodne farmaceutski prihvatljvie kisele adicione soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku kada je moguće uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, azotna, ugljena, sulfo, i sumporna kiselina, i organskih kiselina kao što su sirćetna, benzensulfonska, benzojeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izotionska, mlečna, lactobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, trifluorometansulfonska, ćilibarna, toluensulfonska, vinska, i trifluorosirćetna kiselina. Pogodne organske kiseline generalno uključuju, na primer, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, hetarociklične, karboksilne, i sulfo klase organskih kiselina.
[0045] Specifični primeri pogodnih organskih kiselina uključuju acetat, trifluoroacetat, format, propionat, sukcinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, tartarat, citrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilat, stearat, salicilat, phidroksibenzoat, fenilacetat, mandelat, embonat (pamoat), metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, pantotenat, toluensulfonat, 2-hidroksietansulfonat, sulfanilat, cikloheksilaminosulfonat, algenat, β-hidroksibutirat, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, glikoheptanoat, glicerofosfat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftalesulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, i undekanoat.
[0046] Dodatno, gde jedinjenja prema pronalasku nose kiseli deo, njihove pogodne farmaceutske soli mogu uključivati soli alkalnih metala, npr., soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr., soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli formirane sa pogodnim organskim ligansima, npr., kvaternarne amonijum soli. U sledećem primeru izvođenja, bazne soli su formirane od baza koje formiraju ne-toksične soli, uključujući aluminijum, arginin, benzatin, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, meglumin, olamin, trometamin i cink soli.
[0047] Organske soli se mogu napraviti od sekundarnih, tercijarnih ili kvarternarnih soli amina, kao što su trometamin, dietilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamine, meglumin (N-metilglukamin), i prokain. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što su niži alkil (C1-C6) halidei (npr., metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi, i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), halidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil, i stearil hloridi, bromidi, i jodidi), arilalkil halidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi.
[0048] U jednom primeru izvođenja, hemizoli kiselina i baza se takođe mogu formirati, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.
[0049] Takođe su opisani takozvani "prolekovi" jedinjenja prema pronalasku. Stoga, određeni derivati jedinjenja prema pronalasku koji mogu imati malo ili nimalo farmakološke aktivnosti mogu, kada su primenjeni u ili na telo, biti pretvoreni u jedinjenje prema pronalasku koje ima željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati su označeni kao "prolekovi." Dodatne informacije o korišćenju prolekova mogu se naći u "Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i V. Stella) i "Bioreversible Cariers u Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Prolekovi mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućim funkcionalnim grupama prisutnim u jedinjenjima bilo koje od Formula Ia sa određenim delovima poznatim stručnjacima kao "pro-delovi" kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" od H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0050] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima prema pronalasku, osim što jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<11>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>CI, respektivno. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koja sadrže pretodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima predmetnog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u analizama distribucije leka i/ili supstratnog tkiva. Tricijumski, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove lake primene i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što su deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog u vivo polu-života ili smanjenja potrebne doze i, stoga, mogu biti poželjne u nekim slučajevima. Jedinjenja prema pronalasku za koja je tražena zaštita mogu specifično definisati supstituciju sa deutero ili deuterijumom. Odsustvo termina deutero, deuteron ili deuterijum, od kojih se svi mogu koristiti naizmenično, u supstitucionoj grupi ne treba shvatiti da isključuju deutero.
[0051] Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se generalno pripremiti izvođenjem procedura opisanih u Šemama i/ili u Primerima i Pripremama u nastavku, supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa umesto ne-izotopski obeleženog reagensa.
Jedinjenja opisana ovde
[0052] Ovde je opisano jedinjenje Formule I
gde
X, X’, Y i Y’ su svaki nezavisno CH ili N;
Z je C ili N; uz uslov da ne više od tri od X, X’, Z, Y i Y’ su N;
R<1>je C1-C6alkil ili -(C1-C6alkil)n(C1-C6cikloalkil), pri čemu je alkil ili cikloalkil izborno supstituisan sa deuterijumom, halogenom, CN, OH, ili C1-C6alkoksi;
R<2>je vodonik ili metil;
R<3>je vodonik, deuterijum, halogen, nitril, -(CH2)tNR<8a>R<8b>, -(CH2)t(6- do 10-člani aril) ili -(CH2)t(5- do 10-člani hetaroaril), koji ima jedan do tri hetaroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu su pomenuti aril ili hetaroaril izborno supstituisani sa jednim do tri C1-C6alkil, deuterijum, halogen, CN, OH, hidroksiC1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi; pri čemu je alkil izborno supstituisan sa hidroksil, halogen, CN ili C1-C3alkoksi;
R<4a>i R<4>bsu svaki nezavisno vodonik, fluor, OH, C1-C3alkoksi, ili CH2OR<7>, gde R<7>uzet zajedno sa R<1>je C1-C4alkilen, izborno supstituisan sa halogen ili alkil;
R<5a>i R<5>b su svaki nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili C1-C3-alkoksi, gde pomenuti alkil ili alkoksi je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH ili CN; ili
R<5a>i R<5>b uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH, CN ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; ili
R<5>b i R<6>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH,CN ili C1-C3alkil R<8a>i R<8b>su svaki nezavisno vodonik, -S(O)2R9 ili -C(O)R<9>;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6cikloalkil, 6- do 10-člani aril, ili 5- do 10-člani hetaroaril, koji ima jedan do tri hetaroatoma, gde pomenuti alkil, cikloalkil, aril ili hetaroaril je izborno supstituisan sa jednim do tri C1-C6alkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6hidroksi;
n je 0 ili 1; t je 0, 1, 2 ili 3; ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinjenja ili pomenute soli.
[0053] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, III, IIm, IIn, IIo, IIp, IIq, IIr, IIs, IIt, IIu, IIv, IIw, IIx ili IIy kao što je prikazano sledećim:
gde
R<1>je C1-C6alkil ili -(C1-C6alkil)n(C1-C6cikloalkil), gde alkil ili cikloalkil je izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, CN, OH, ili C1-C6alkoksi;
R<2>je vodonik;
R<3>je vodonik, deuterijum, halogen, nitril, -(CH2)tNR<8a>R<8b>, -(CH2)t(6- do 10-člani aril) ili -(CH2)t(5- do 10- člani hetaroaril), koji ima jedan do tri hetaroatoma izabrana od N, O ili S, gde pomenuti aril ili hetaroaril je izborno supstituisan sa jednim do tri C1-C6alkil, deuterijum, halogen, CN, OH, hidroksiC1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi;
R<4a>i R<4>b su svaki nezavisno vodonik, fluor, OH, C1-C3alkoksi, ili CH2OR<7>, gde R<7>uzet zajedno sa R<1>je C1-C4alkilene, izborno supstituisan sa halogen ili alkil;
R<5a>i R<5b>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili C1-C3-alkoksi, gde pomenuti alkil ili alkoksi je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH ili CN; ili R<5a>i R<5b>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH, CN ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; ili R<5b>i R<6>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH,CN ili C1-C3alkil;
R<8a>i R<8b>su svaki nezavisno vodonik, -S(O)2R<9>ili -C(O)R<9>;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6cikloalkil, 6- do 10-člani aril, ili 5- do 10-člani hetaroaril, koji ima jedan do tri hetaroatoma, gde pomenuti alkil, cikloalkil, aril ili hetaroaril su izborno supstituisani sa jednim do tri C1-C6alkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6hidroksi;
n je 0 ili 1; t je 0, 1, 2 ili 3.
[0054] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenja iz Primera 1 i 32 iz Tabele I i kao što je ovde dato primerom; ili njegove farmaceutski prihvatljvie soli ili tautomere pomeutih jedinjenja ili so.
[0055] Takođe su opisana intermedijerna jedinjenja opisana na Sintetičkim šemama i/ili Pripremama; ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinjenja ili pomenute soli.
[0056] Takođe je opisan postupak sinteze i pripreme intermedijernih jedinjenja opisanih ovde, kao što je detaljno dato na Šemama i odeljku sa pripremama opisanim ovde. Takođe je opisan postupak za sintezu i priprema jedinjenja iz Tabele 1, kao što je detaljno dato na Šemama i odeljku sa pripremama opisanim ovde.
IRAK4 indikacije
[0057] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna u tretiranju i/ili prevenciji bolesti ili stanja posredovanog sa ili na drugi način povezanog sa IRAK enzimom; opisan je postupak koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja prema pronalasku.
[0058] Bolest može biti, ali ne ograničavajući se na, jednu od sledećih klasa: auto-imune bolesti, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, metaboličke bolesti, infektivne bolesti, bolesti usled traume ili povrede tkiva, fibrotične bolesti, genetičke bolesti, bolesti vođene prekomernom aktivnošću IL1 puteva, kardiovaskularne bolesti, vaskularne bolesti, srčane bolesti, neurološke bolesti, neurodegenerativne bolesti, respiratorne bolesti, plućne bolesti, bolesti vazdušnih puteva, bubrežne bolesti, bolesti kože i/ili dermatološke bolesti, bolesti jetre, gastrointestinalne bolesti, oralne bolesti, bol i senzorne bolesti, hematopoetske bolesti, bolesti zglobova, bolesti mišića, bolesti kostiju, i oftalmičke i/ili okularne bolesti.
[0059] Specifične autoimune bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza, alergijski dermatitis, sistemski eritemski lupus (i rezultujuće komplikacije), Sjögren-ov sindrom, multipla skleroza, astma, glomerularni nefritis, sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ankilozni spondilitis, Behçet-ova bolest, lupus nefritis, skleroderma, sistemska skleroderma, tip 1 ili juvenilni dijabetes, alopecia universalis, akutni diseminirani encefalomijelitis, Addizon-ova bolest, sindrom antifosfolipidnog antitela, atrofični gastritis perniciozne anemije, autoimuna alopecija, autoimuna hemolitička anemija, autoimuni hepatitis, autoimuni encefalomijelitis, autoimuna trombocitopenija, bulozni pemfigoid, Chagas-ova bolest, celijačna bolest, hronični hepatitis, Cogan-ov sindrom, dermatomiozitis, endometrioza, Goodpasture-ov sindrom, Graves-ova bolest, Guillain-Bare sindrom, Hashimoto-ova bolest (ili Hashimoto-ov tiroiditis), hemolitička anemija, hidradentitis suppurativa, idiopatska trombocitopenija purpura, intersticijalni cistitis, membranozna glomerulopatija, morfea, miastenija gravis, narkolepsija, pemfigus, perniciozna anemija, polyarteritis nodosa, polimiozitis, primarna bilijarna ciroza, Reiter-ov sindrom, šizofrenija, simpatička oftalmija, sistemska skleroza, temporalni arteritis, tiroiditis, vaskulitis, vitiglio, vulvodinia, Wegner-ova granulomatoza, palmoplantarna keratoderma, sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA), ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0060] Specifične inflamatorne bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na: hronične opstruktivne plućne bolesti, hioer-responsivnost vazdušnih puteva, cistična fibroza, akutni respiratorni distres sindrom, sinuzitis, rinitis, gingivitis, ateroskleroza, hronični prostatitis, glomerularni nefritis, ulcerativni kolitis, uveitis, perjodontalna bolest, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0061] Specifična stanja bola uključuju, ali nisu ograničena na: inflamatorni bol, hirurški bol, visceralni bol, dentalni bol, premenstrualni bol, centralni bol, bol usled opekotina, migrene ili klaster glavobolja, povrede nerva, instersticijalnog cistitisa, bol kod kancera, virusne, parazitne ili bakterijske infekcije, post-traumatske povrede, bol povezan sa sindromom iritabilnog creva, gihtom, bol povezan sa bilo kojom od drugih indikacija navedenih unutar ove specifikacije, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0062] Specifična respiratona stanja, stanja vazdušnih puteva i pluća uključuju, ali nisu ograničeni na: astmu (koja može obuhvatati hroničnu, kasnu, bronhijalnu, alergijsku, intrinzičku, ekstrinzičku ili na prašinu), hroničnu opstruktivnu bolest pluća, indiopatsku plućnu fibrozu, plućnu arterijsku hipertenziju, cističnu fibrozu, intersticijalnu bolest pluća, akutnu povredu pluća, sarkoidozu, alergijski rinitis, hronični kašalj, bronhitis, rekurentnu opstrukciju vazdušnih puteva, emfizem, ili bronhospazam, ili indikaciju navedenu ovde u zasebnoj kategoriji.
[0063] Specifični gastrointestinalni (GI) poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na: sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest pluća (IBD), bilijarne kolike i drugi bilijarni poremećaji, renalne kolike, diareja-dominantni IBS, bol povezan sa GI distenzijom, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, sindrom iritabilnog creva, celijačna bolest, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0064] Specifične alergijske bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na: anafilaksu, alergijski rinitis, alrgijski dermatitis, alergijsku urtikariju, angioedem, alergijsku astmu, alergijske reakcije na: hranu, lekove, ujede insekata, polen; ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0065] Specifične infektivne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: sepsu, septički šok, virusne bolesti, malariju, Lajmsku bolest, okularne infekcije, konjuktivitis, Whipple bolest, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0066] Specifična stanja vezana za traumu i povredu tkiva uključuju, ali nisu ograničeni na: glomerularno oštećenje bubrega, reperfuziona povreda (na primer srca, bubrega, pluća), povreda kičmene moždine, tkivni ožiljak, tkivna adhezija, popravka tkiva, odbacivanje transplanta (na primer srca, pluća, kostne srži, hrskavice, rožnjače, bubrega, udova, jetre, mišića, mioblasta, pnakreasa, pankreasnih ostrvaca, kože, nerva, tankog creva, dušnika), hipersenzitivnost, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0067] Specifične fibrotične bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: idiopatsku plućnu fibrozu, fibrozu jetre, fibrozu bubrega, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0068] Specifične bolesti za koje se smatra da su vođene prekomernom aktivnošću IL1 puteva uključuju, ali nisu ograničene na: kriopirin-povezani periodični sindromi, miozitis, i indikacije uključene u seldećem preglednom članku: C. A. Dinarello, A. Simon i J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 u a broad spectrum of bolesti, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 i dodatnim informacijama sadržanim u njemu, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0069] Specifične oftalmičke/okularne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: uveitis, makularna degeneracija povezana sa starošću, dijabetički makularni edem, keratokonjuktivitis, uveitis povezan sa Behçet-ovom bolešću, vernalni konjuktivitis, ketatitis, uveitis izazvan sočivom, herpesni keratitis, konični keratitis, kornealna epitelna distrofija, okularni pemfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Graves-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjunktivitis sika, fliktenule, iridociklitis, simpatička oftalmija, alergijski konjunktivitis, okularna neovaskularizacija, sindrom suvog oka, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0070] Specifični poremećaji zgloba, mišića i kostiju uključuju, ali nisu ograničeni na: osteoartritis, osteoporozu, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, erozivni osteoartritis ruke, artrofibrozna/traumatska povreda kolena, povreda prednjeg ukrštenjog ligamenta kolena, relapsni polihondritis, rekurentni multifokalni osteomijelitis, Majeed sindrom, ankilozni spondilitis, giht krsta, antisintetaza sindrom, idiopatske inflamatorne miopatije, artikularna hondrokalcinoza, sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA), giht i pirofosfat kristal artritis, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0071] Specifične bolesti kože/dermatološke bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: psorijazu, atopijski dermatitis, kožni lupus, akne, dermatomiozitis, ekcem, pruritus, skleroderma, Sweet sindrom/neutrofilna dermatoza, neutrofilni panikulitis, akrodermatitis (oblik pustularne psorijaze), ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0072] Specifične bubrežne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: akutnu povredu bubrega (AKI) (sepsa-AKI, bajpas graft koronarne arterije-AKI, operacija srca-AKI, ne-srčana operacija-AKI, operacija transplanta-AKI cisplatin-AKI, kontrast/vizuelizaciono sredstvo indukovana-AKI), glomerulonefritis, IgA nefropatija, krescentni GN, lupus nefritis, HIV povezana nefropatija, membranozna nefropatija, C3 glomerulopatija, bolest gustih naslaga, ANCA vaskulitis, diabetička nefropatija, hemolitički-uremijski sindrom, atipični hemolitički-uremijski sindrom, nefrotički sindrom, nefritički sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, ApoL1 nefropatija, fokalna segmentalna glomeruloskleroza, Alport sindrom, Fanconi sindrom, kristalna nefropatija, nefrolitijaza, nefrotički sindrom, odbacivanje transplanta bubrega, amiloidoza, glomerulonefritis kod SJIA, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0073] Specifične genetičke bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: familijarnu Mediteransku groznicu (FMF), CAPS (FCAS, Muckle-Wells sindrom, NOMID/CINCA), muška hipoinfertilnost kod CAPS, NLRP12 autoinflamatorni sindrom, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0074] Specifične hematopoetske bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: hemolitičku anemiju, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0075] Specifične bolesti jetre uključuju, ali nisu ograničene na: fibrozu jetre, cirozu jetre, nealkoholni steatohepatitis (NASH), ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0076] Specifične oralne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: gingivitis, perjodontalnu bolest ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0077] Specifične metaboličke bolesti uključuju, ali nisu ograničene na: dijabetes tipa 2 (i rezultujuće komplikacije), giht i hiperurikemiju, metabolički sindrom, rezistenciju na insulin, gojaznost, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0078] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna u tretmanu proliferativne bolesti izabrane od benignog ili malignog tumora, čvrstog tumora, karcinoma mozga, bubrega, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, želudca, gastričkih tumora, jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, grlića materice, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, grkljana, kože, kosti ili tiroidee, sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiplog mijeloma, gastrointestinalnog kancera, naročito karcinoma debelog creva ili kolorektalnog adenoma, tumora vrata i glave, epidermalne hiperproliferacije, psorijaze, hiperplazije prostate, neoplazije, neoplazije epitelnog karaktera, adenoma, adenokarcinoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, limfoma, Hodgkin-ovog i ne-Hodgkin-ovog, karcinoma mlečne žlezde, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminom, melanom, tinjanja indolentnog multiplog mijeloma, ili hematoloških maligniteta (uključujući leukemiju, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL), ABC DLBCL, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hroničnu limfocitnu leukemiju, primarni efuzioni limfom, Burkitt-ov limfom/leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, B-ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, limfoplazmacitni limfom, Waldenstrom-ov makroglobulinemiju (WM), limfom marginalne zone slezine, multiplog mijeloma, plazmacitoma, intravaskularnog krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma), ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji.
[0079] Kardiovaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničena na koronarnu srčanu bolest, akutni koronarni sindrom, ishemijsku bolest srca, prvi ili rekurentni infarkt miokarda, sekundarni minfarkt miokarda, infarkt miokarda sa povećanjem ne-ST segmenta, ili infarkt miokarda sa povećanjem ST segmenta, ishemijska iznenadna smrt, prolazni ishemijski napad, periferna okluziona arterijska bolest, angina, ateroskleroza, hipertenzija, srčani zastoj (kao što je kongestivni srčani zastoj), dijastolna disfunkcija (kao što su leva ventrikularna dijatolna disfunkcija, dijastolni srčani zastoj, i otežano dijastolno punjenje), sistolna disfunkcija (kao što je sistolni srčani zastoj sa smanjenom ejekcionom frakcijom), vaskulitis, ANCA vaskulitis, srčano remodelovanje atrijalna fibrilacija nakon infarkta miokarda, aritmija (ventrikularna), ishemija, hipertrofna kardiomiopatija, iznenadna srčana smrt, miokardijalna i vaskularna fibroza, oštećeni arterijski komplijans, miokardijalne nekrozne lezije, vaskularno oštećeno, leva ventrikularna hipertrofija, smanjena ejekciona frakcija, srčane lezije, hipertrofija vaskularnog zida, zadebljanje endotela, fibrinoidna nekroza koronarnih arterija, štetno remodelovanje, šlog, i slično, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji bolesti. Takođe, uključene su venska tromboza, tromboza dubokih vena, tromboflebitis, arterijska embolija, koronarna arterijska tromboza, cerebralna arterijska tromboza, cerebralna embolija, embolija bubrega, plućna embolija, i tromboza koja je rezultat (a) zalistaka proteze ili drugih implanata, (b) ubačenih katetara, (c) stentova, (d) kardiopulmonalnog bajpasa, (e) hemodijalize, ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. Naznačeno je da tromboza uključuje okluziju (npr., nakon bajpasa) i reokluziju (npr., tokom ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike).
[0080] Kardiovaskularne komplikacije dijabetesa tipa 2 su povezane sa inflamacijom, shodno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti za tretiranje dijabetesa i komplikacija dijabetesa kao što su makrovaskularna bolest, hiperglikemija, metabolički sindrom, poremećena tolerancija na glukozu, hiperurikemija, glukozurija, katarakte, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija, gojaznost, dislipidemija, hipertenzija, hiperinsulinemija, i sindrom rezistencije na insulin, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji bolesti.
[0081] Veza urođenog imuniteta i inflamacije sa bolešću pokazana je u neuroinflamatornim i neurodegenerativnim stanjima. Stoga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su naročito naznačena za upotrebu u tretmanu neuroinflamatornim i neurodegenerativnim stanjima (tj., poremećajima ili bolestima) kod sisara uključujući ljude kao što su multipla skleroza, migrena; epilepsija; Alzheimer-ova bolest; Parkinson-ova bolest; povreda mozga; šlog; cerebrovaskularne bolesti (uključujući cerebralnu arteriosklerozu, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, nasledno cerebralno krvarenje, i moždanu hipoksiju-ishemiju); kognitivne poremećaje (uključujući amneziju, senilnu demenciju, HIV povezanu demenciju, demenciju povezanu sa Alzheimerovom bolešću, demenciju povezanu sa Huntington-ovom bolešću, demecija sa Lewy telima, vaskualrna demencija, demencija povezana sa lekovima, delirijum, i blagi kognitivni poremećaj); mentalna deficijencija (uključujući Down sindrom i sindrom fragilnog X); poremećaji spavanja (uključujući hipersomniju, poremećaj spavanja cirkadijalnog ritma, insomniju, parasomniju, i deprivaciju sna) i psihijatrijske poremećaje (kao što su anksioznost (uključujući poremećaj akutnog stresa, generalizovani anksiozni poremećaj, poremećaj socijalne anksioznosti, panični poremećaj, post-traumatski strsni poremećaj i opsesivno-kompulsivni poremećaj); umišljeni poremećaj (uključujući akutnu halucinogenu maniju); poremećaji kontrole impulsa (uključujući kompulsivno kockanje i intermitentni eksplozivni poremećaj); poremećaji raspoloženja (uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, maniju, mešovito afektivno stanje, teška depresija, hronična depresija, sezonska depresija, psihotična depresija, i depresija nakon porođaja); psihomotorni poremećaj; psihortični poremećaji (uključujući šizofreniju, šizoafektivni poremećaj, šizofrenoformni, i deluzioni poremećaj); zavsnost od lekova (uključujući zavisnost od narkotika, alkoholizam, zavisnost od amfetamina, zavisnost od kokaina, zavisnost od nikotina, i sindrom odikavanja od lekova); poremećaji jela (uključujući anoreksiju, bulimiju, poremećaj vezanog jela, hiperfagiju, i pagofagiju); i pedijatrijski psihijatrijski poremećaji (uključujući poremećaj nedostatka pažnje, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnost, poremećaj ponašanja, i autizam), miotrofna lateralna skleroza, sindrom hroničnog umora, ili indikacija navedena ovde u zasebnoj kategoriji bolesti.
[0082] Tipično, jedinjenje prema pronalasku je primenjeno u količini koja je efikasna za tretiranje stanja kao što je ovde opisano. Jedinjenja prema pronalasku su primenjena bilo kojim pogodnim putem u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene takvom putu, i u dozi koja je efikasna za nameravani tretman. Terapeutski efikasne doze jedinjenja neophodne za tretiranje napredovanja medicinskog stanja se lako mogu proceniti od strane stručnjaka korišćenjem prekliničkih i kliničkih pristupa poznatih u medicinskoj tehnici.
[0083] Jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalnalni trakt, ili se može primeniti bukalno ili sublingvalno, čime jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0084] U sledećem primeru izvvođenja, jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primeniti direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu uključuju intravenski, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i potkožno. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i tehnike infuzije.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se mogu takođe primeniti topikalno na kožu ili mukozu, odnosno, dermalno ili transdermalno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primeniti intranazalno ili inhalacijom. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti rekrtalno ili vaginalno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primeniti direktno na oko ili uho.
[0086] Dozni režim za jedinjenja i/ili kompozicije koje sadrže jedinjenja je zasnovan na različitim faktorima, uključujući tip, starost, težinu, pol i medicinsko stanje pacijenta; težine stanja; puta primene; i aktivnosti određenog upotrebljenog jedinjenja. Stoga dozni režim može veoma varirati. Dozni nivoi reda veličine oko 0.01 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine na dan su korišćeni u tretmanu prehodno naznačenih stanja. U jednom primeru izvođenja, ukuna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku (primenjena u jednoj ili podeljenim dozama) je tipično od oko 0.01 do oko 100 mg/kg. U sledećem primeru izvođenja, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku je od oko 0.1 do oko 50 mg/kg, i u sledećem primeru izvođenja, od oko 0.5 do oko 30 mg/kg (tj., mg jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine). U jednom primeru izvođenja, doziranje od 0.01 do 10 mg/kg/dan. U sledećem primeru izvođenja, doziranje od 0.1 do 1.0 mg/kg/dan. Kompozicije dozne jedinice mogu sadržati takve količine ili njihove delove da bi se postigla dnevna doza. U mnogim instancama, primena jedinjenja će biti ponovljena više puta dnevno (tipično ne više od 4 puta). Više doza na dan se tipično može koristiti za povećanje ukupno dnevne doze, ukoliko je poželjno.
[0087] Za oralnu primenu, mogu biti obezbeđene kompozicije u obliku tableta koje sadrže od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, ili u sledećem primeru izvođenja, od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Intravenski, doze mogu biti u opsegu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minut tokom konstantne stope infuzije.
[0088] Pogodni subjekti prema predmetnom pronalasku uključuju sisarske subjekte. Sisari prema predmetnom pornalsku uključuju, ali nisu ograničeni na, pse, mačke, goveda, koze, konje, ovce, svinje, glodare, zečeve, primate, i slično, i obuhvataju sisare in utero. U jednom primeru izvođenja, ljudi su pogodni subjekti. Humani subjekti mogu biti bilo kog pola i na bilo kom stadijumu razvića.
[0089] Ovde je opisana upotreba jednog ili više jedinjenja prema pronalasku za pripremu medikamenta za tretman stanja navedenih ovde.
[0090] Za tretman stanja navedenih pretodno, jedinjenje prema pronalasku se može primeniti kao jedinjenje per se. Alternativno, farmaceutski prihvatljive soli su pogodne za medicinske primene zbog njihove veće vodene rastvorljivosti u odnosu na roditeljsko jedinjenje.
[0091] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak sadrži farmaceutske kompozicije. Takve farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje prema pronalasku sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač može biti čvrst, tečnost, ili oba, i može biti formulisan sa jedinjenjem kao kompozicija jedinice doze, na primer, tableta, koja može sadržati od 0.05% do 95% po težini aktivnih jedinjenja. Jedinjenje prema pronalasku može biti kuplovano sa pogodnim polimerima kao targetabilni nosači leka. Druge farmakološki aktivne supstance mogu biti takođe prisutne.
[0092] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim putem, poželjno u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene takvom putu, i u dozi efikasnoj za nameravani tretman. Aktivna jedinjenja i kompozicije, na primer, mogu se primeniti oralno, rektalno, parenteralno, ili topikalno.
[0093] Oralna primena čvrstog doznog oblika može biti, na primer, predstavljena u odvojenim jedinicama, kao što su tvrde ili meke kapsule, pilule, kašete, lozenge, ili tablete, pri čemu svaka sadrži pretodno određenu količinu najmanje jedno g jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U sledećem primeru izvođenja, oralna primena može biti u obliku praška ili granula. U sledećem primeru izvođenja, oralni dozni oblik je sub-lingvalni, kao što su, na primer, lozenge. U takvim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja prema pronalasku su obično kombinovana sa jednim ili više ađuvanata. Takve kapsule ili tablete mogu sadržati formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem. U slučaju kapsula, tableta, i pilula, dozni oblik može takođe sadržati pufere ili može biti pripremljen sa enteričikim oblogama.
[0094] U sledećem primeru izvođenja, oralna primena može biti u tečnom doznom obliku. Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire koji sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u tehnici (npr., voda). Takve kompozicije mogu takođe sadržati ađuvante, kao što su ovlaživači, emulgatori, sredstva za stvaranje suspenzije, aromatizere (npr., zaslađivače), i/ili mirise.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak sadrži parenteralni dozni oblik. "Parenteralna primena" uključuje, na primer, potkožne injekcije, intravenske injekcije, intraperitonealne injekcije, intramuskularne injekcije, intrasternalne injekcije, i infuziju. Injektabilni preparati (npr., sterilni injektabilni vodene ili uljane suspenzije) mogu se formulisati prem apoznatim tehnikama korišćenjem pogodnih sredstava za disperziju, ovlaživača, i/ili sredstava za stvaranje supsenzije.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak sadrži topikalni dozni oblik. "Topikalna primena" uključuje, na primer, transdermalnu primenu, kao što su preko transdermalnih flastera ili uređaja za jontoforezu, intraokularne primene, ili intranazalne ili inhalancione primene. Kompozicije za topikalnu primenu takođe uključuju, na primer, topikalne gelove, sprejeve, ulje i kreme. Topikalna formulacija može uključivati jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Kada su jedinjenja prema predmetnom probnalasku primenjena transdermalnim uređajem, primena će biti postignuta korišćenjem flastera ili od tipa rezervoara i porozne membrane ili različitih čvrstih matriksa. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, ulja, praškove, prelive, pene, filmove, kožne flastere, vafere, implante, sunđere, tkanine, zavoje i mikroemulzije. Takođe se mogu kortistiti lipozomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Pojačivači penetracije mogu biti inkorporisani; videti, na primer, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, od Finnin i Morgan (oktobar 1999).
[0097] Formulacije pogodne za topikalnu primenu na oko uključuju, na primer, kapi z aoči pri čemu jedinjenje prema predmetnom pronalasku rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču. Tipična formulacija pogodna za okularnu ili auralnu primenu može biti u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom fiziološkom rastzvoru. Druge formualcije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju ulja, biorazgradive (npr., apsorbabilne gel sunđere, kolagen) i ne-biorazgradive (npr., silikon) implante, vafere, sočiva i čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimeri kao što je unakrsno-vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, ili metil celuloza, ili hetaropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, može biti inkorporisan zajedno sa konzervansom, kao što su benzalkonijum hlorid. Takve formulacije takođe mogu biti dopremljene jontoforezom.
[0098] Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, aktivna jedinjenja prema pronalasku su pogodno dopremljena u obliku rastvora ili supsenzije iz spremnika pumpe spreja koji j epritisnut ili upumpan od strane pacijenta ili kao aerosol sprej iz spremnika pod pritiskom ili nebulizatora, sa upotrebom pogodnog propelenta. Formulacije pogodne za intranazalnu primenu su tipično primenjene u obliku suvog praška (ili zasebno, ili kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili smeša čestica komponenti, na primer, smeša sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praška ili kao aerosol sprej iz spremnika pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera korišćenjem elektrohidrodinamike da se proizvede fini aerosol), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelenta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može sadržati bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
[0099] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak sadrži rektalni dozni oblik. Takvi rektalni dozni oblik može biti u obliku, na primer, supozitorije. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, ali se kao odgovarajuće mogu koristiti različite alternative.
[0100] Mogu se takođe koristiti drugi nosači i načini primene poznati u farmaceutskoj tehnici. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti bilo kojim dobro poznatim farmaceutskim tehnikama, kao što su procedure efikasne formulacije i primene. Pretodna razmatranja u odnosu na procedure efikasne fomrulacije i primene su dobro poznate u tehnici i opisane su u standardnim udžbenicima. Formulacija lekova je razmatrana u, na primer, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[0101] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu koristiti, zasebno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, u tretmanu različtih stanja ili bolesti. Jedinjenje (jedinjenja) prema predmetnom pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo (sredstva) mogu se primeniti istovremeno (ili u istom doznom obliku ili u zasebnim doznim oblicima) ili sekvencijalno.
[0102] Dva ili više jedinjenja se mogu primeniti simultano, istovremeno ili sekvencijalno. Dodatno, simultana primena se može izvesti mešanjem jedinjenja pre primene ili primenom jedinjenja u isto vreme ali na anatomski različita mesta ili korišćenjem različitih puteva primene.
[0103] Izrazi "istovremena primena," "ko-primena," "simultana primena," i "primenjeno simultano" označavaju da su jedinjenja primenjena u kombinaciji.
[0104] Predmetni pronalazak uključuje upotrebu kombinacije IRAK inhibitornog jedinjenja kao što je obezbeđeno u jedinjenju prema pronalasku i jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava. Ukoliko je kombinacija aktivnih sredstava primenjena, onda ona mogu biti primenjena sekvencijalno ili simultano, u zasebnim doznim oblicima ili kombinovano u jednom doznom obliku. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže količinu: (a) prvog sredstva koje sadrži jedinjenje prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja; (b) drugog farmaceutski aktivnog sredstva; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili razblaživač.
[0105] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti zasebno ili u kombianciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Pod "primenom u kombinaciji" ili "kombinovanom terapijom" podrazumeva se da jedinjenje prema predmetnom pronalasku i jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava su primenjeni istovremeno na sisara koji se tretira. Kada su primenjena u kombinaciji svaka komponenta se može primeniti istovremeno ili sekvencijalno u bilo kom redosledu u različito vreme. Stoga, svaka komponenta može biti primenjena zasebno ali dovoljno vremenski blizu da se obezbedi željeni terapeutski efekat. Stoga, postupci prevencije i tretmana opisani ovde uključuju upotrebu kombinovanih sredstava.
[0106] Kombinovana sredstva su primenjena na sisara, uključujući čoveka, sa terapeutski efikasnom količinom. Pod "terapuetski efikasnom količinom " podrazumeva se količina jedinjenja prema predmetnom pronalsku koja, kada je primenjena zasebno ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom na sisara, je efikasna u tretiranju željene bolesti/stanja npr., inflamatornog stanja kao što je sistemski eritemski lupus. Videti takođe, T. Koutsokeras i T. Healy, Systemic lupus erythematosus i lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, za terapeutska sredstva korisna za tretman lupusa.
[0107] Naročito, predviđenoj je da se jedinjenja prema pronalasku mogu primeniti sa sledećim terapeutskim sredstvima: ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs), uključujući, ali se ne ograničavajući na, ne-selektivne COKS1/2 inhibitore kao što su piroksikam, naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibuprofen, etodolak (Lodine), mefenaminska kiselina, sulindak, apazon, pirazoloni (kao što je fenilbutazon), salicilati (kao što je aspirin); selektivni COKS2 inhibitori kao što su: celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib, meloksikam; imunomodulatorna i/ili anti-inflamatorna sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, metotreksat, leflunomid, ciklesonid hlorohin, hidroksihlorohin, d-penicilamin, auranofin, sulfasalazin, antrijum aurotiomalat, ciklosporin, azatioprin, kromolin, hidroksikarbamid, retinoidi, fumarati (kao što su monometil i dimetil fumarat), glatiramer acetat, mitoksantron, teriflunomid, suplatast tozilat, mikofenolat mofetil i ciklofosfamid, lahinimod, voklosporin, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197; antimalarijska sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hidroksihlorohin (Plvod.uenil) i hlorohin (Aralen), ciklofosfamid (Cytoksan), metotreksat (Rheumatrex), azatioprin (Imuran), mesalamim (Asacol) i sulfasalazin (Azulfidine): antibiotike, uključujući, ali se ne ograničavajući na, Flagyl ili ciprofloksacin; anti-TNFa sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab i etanercept; anti-CD20 sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, rituksimab, okrelizumab, ofatumumab i PF-05280586; sredstva protiv dijareje, kao što su difenoksilat (Lomotil) i loperamid (Imodium); vezujuća sredstva za žučne kiseline, kao što su holestiramin, alosetron (Lotronex) i ubiproston (Amitiza); laksativi, kao što su magnezijumovo mleko, polietilen glikol (MiraLax), dulkolaks, korektoli senokot, i antiholinergici ili sredstva protiv spazma kao što su diciklomin (Bentyl); inhibitori aktivacije T limfocita, uključujući, ali se ne ograničavajući na, abatacept: anti-IL1 tretmani, uključujući, ali se ne ograničavajući na, anakinra, rilonacept, canakinumab, gevokizumab, MABp1 i MEDI-8968; modulatore glukokortikoidnog receptora koji se mogu dozirati oralno, inhalacijom, injekcijom, topikalno, rektalno, okularnom isporukom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, betametazon, prednizon, hidrokortizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolin acetonid, beklometazon, dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, ciklezonid, mometazon furoat, fluocinonid, desoksimetazon, metilprednizolon ili PF-04171327; derivate aminosalicilne kiseline, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sulfasalazin i mesalazin; anti-α4 integrin sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, natalizumab; sredstva α1- ili α2-adrenergički agonisti uključujući, ali se ne ograničavajući na: propilheksidrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin ili nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid; β-adrenergički agonisti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, metaproterenol, izoprotenerol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmetarol, terbutalin, orciprenalin, botolterol mezilat, pirbuterol; antiholinergička sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, ipratropium bromid, tiotropium bromid, oksitropium bromid, aklindinium bromid, glikopirolat, pirenzipin ili telenzepin; inhalacione beta-agoniste dugotrajnog dejstva, muskarinske antagoniste dugotrajnog dejstva i kortikosteroide dugotrajnog dejstva, uključujući ali se ne ograničavajući na, one uključene u sledečoj referenci: Y. Mushtvod., The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425: modulatori leukotrien puta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, 5-LO inhibitore (kao što su zileuton), FLAP antagonisti (kao što su veliflapon, fiboflapon), LTD4 antagonisti (kao što su montelukast, zafirlukast ili pranlukast; antagonisti H1 receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, cetirizin, loratidin, desloratidin, feksofenadin, astemizol, azelastin ili hlorfeniramin; PDE4 inhibitori, uključujući, ali se ne ograničavajući na, apremilast, roflumilast ili AN2728; modulatori receptora vitamina D, uključujući, ali se ne ograničavajući na, parakalcitol; aktivatori Nrf2 puta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, fumarate, sulfurofan i bardoksolon metil; modulatori familije RAR-povezanog orfan receptora (ROR), naročito RORg; modulator i/ili antagonisti hemokin receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, CCR2 antagoniste (kao što su CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOKS-E36), CCR2/5 antagoniste (kao što su PF- 4634817), CCR9 (kao što su vercirnon, CCX507), CCR1 modulatore, CCR4 modulatore, CCR<5>modulatore, CCR6 modulatore, CXCR6 modulatore, CXCR7 modulatore) i CXCR2 modulatore (kao što su daniriksin, AZD5069); prostaglandine, uključujući, ali se ne ograničavajući na, prostaciklin; PDE5 inhibitore, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sildenafil, PF-489791, vardenafil i tadalafil; antagoniste endotelin receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, bosentan, ambrisentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan i macitentan; aktivatore rastvorljive guanilat ciklaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, riociguat; interferone, uključujući, ali se ne ograničavajući na, interferon beta-1a interferon beta-1b; modulatore sfingozin 1-fosfat receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, fingolimod i ponesimod. Inhibitori puta komplementa, uključujući, ali se ne ograničavajući na, C5aR antagoniste (kao što su CCX168, PMX-53, NN8210), C5 inhibitore (kao što su ekulizumab), inhibitore faktora B i D komplementa, inhibitore MASP2 (kao što su OMS-721) i ARC-1905; inhibitore Janus kinaza (jedne ili više od JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), uključujući, ali se ne ograničavajući na, decernotinib, cerdulatinib, JTE-052, ruksolitinib, tofacitnib, Baricitinib, Peficitinib, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF- 04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 i PF-06263276; inhibitore drugih anti-inflamatornih ili imunomodulatornih kinaza, uključujući, ali se ne ograničavajući na, inhibitore tirozin kinaze slezine (SYK), inhibitore p38 MAP kinaze (kao što su PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR- 13870, FX-005, semapimod, peksmetinib, ARY-797, RV-568, dilmapimod, ralimetinib), inhibitore PI3K (kao što su GSK-2126458, pilaralisib, GSK-2269557), PI3Kg i/ili inhibitore PI3Kd (kao što su CAL-101/GS-1101, duvelisib), inhibitore JNK, ERK1 i/ili 2 inhibitore, IKKb inhibitore, BTK inhibitore, ITK inhibitore, ASK1 inhibitore (kao što su GS-4997), PKC inhibitore (kao što su sotrastaurin), TrkA antagoniste (kao što su CT-327), MEK1 inhibitore (kao što su E6201); antioksidante, uključujući, ali se ne ograničavajući na, inhibitori mijeloperoksidaze (kao što su AZD-3241), NOKS4 i drugi NOKS enzimi (kao što su GKT-137831) i N-acetil cistein; inhibitore IL5, uključujući, ali se ne ograničavajući na, mepolizumab, reslizumab i benralizumab; inhibitore IL4, uključujući, ali se ne ograničavajući na, paskolizumab, altrakincept i pitrakinra; inhibitore IL13, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tralokinumab, anrukinzumab i lebrikizumab; anti-IL6 sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tocilizumab, olokizumab, siltuksimab, PF-4236921 i sirukumab; inhibitore/antagoniste IL17/IL17R, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sekukinumab, RG-7624, brodalumab i iksekizumab; antagoniste IL12 i/ili IL23, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tildrakizumab, guselkumab, MEDI2070 i AMG 139; inhibitore IL33, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AMG 282; inhibitore IL9, uključujući, ali se ne ograničavajući na, MEDI-528; inhibitore GM-CSF, uključujući, ali se ne ograničavajući na, MT203; anti CD4 sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tregalizumab i rigerimod; CRTH2 antagonistw, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AZD-1981; inhibitore stimulatora B limfocita (BLYS; takođe poznate kao BAFF), protein koji je obično povišen kod pacijenata sa SLE, uključujući, ali se ne ograničavajući na, belimumab, tabalumab, blisibimod, i atacicept; CD22-specifična monoklonska antitela, uključujući, ali se ne uric acidograničavajući na, epratuzumab; inhibitore interferon-a, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sifalimumab i rontalizumab; inhibitor receptora interferona tipa I, uključujući, ali se ne ograničavajući na, MEDI-546; FcγRIIB agoniste, uključujući, ali se ne ograničavajući na, SM-101; modifikovane i/ili rekombianntne verzije proteina toplotnog šoka 10 (Hsp10, takođe poznat kao šaperonin 10 ili EPF), uključujući, ali se ne ograničavajući na, INV-103; inhibitore TNF superfamilije receptora 12A (TWEAK receptor), uključujući, ali se ne ograničavajući na, BIIB-023, enavatuzumab, i RG-7212; inhibitore ksantin oksidaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alopurinol, benzbromaron, febuksostat, topiroksostat, tizopurin i inozitol; inhibitore URAT1 (takođe poznat kao SLC22A12), uključujući, ali se ne ograničavajući na, lesinurad, RDEA 3170, UR1102 i levotofispam; dodatne tretmane za giht i/ili snižavanje nivoa mokraćne kiseline, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kolhicine, peglotikase, benziodaron, izobrominidion, BCX4208 i arhalofenat; inhibitore toll-sličnih receptora (TLRs), uključujući, ali se ne ograničavajući na, jedan ili više od TLR7, TLR8, TLR9 (kao što su IMO- 8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 i/ili TLR 4 (kao što su VB-201, OPN-305); agoniste TLRs, uključujući, ali se ne ograničavajući na, TLR7 (kao što su GSK2245035, AZD8848), TLR9 (kao što su AZD1419); aktivatore SIRT1, uključujući, ali se ne ograničavajući na, SRT2104; agoniste A3 receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, CF101; druga sredstva korisna za tretman psorijaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, cimzia, ustekinumab, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, alitretinoin, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, hektoral (dokserkalciferol), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), kalcipotrien pena (STF 115469), tofacitinib (CP-690,550), M518101 i CikloPsorb™; antifibrotička sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na: pirfenidon, inhibitore LOKSL2 (kao što su Simtuzumab), FT-011, modulatore epiregulina i/ili TGFα (kao što su LY-3016859), modulatore TGFβ (kao što su LY-2382770, fresolimumab); inhibitore prolil hidroksilaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 i DS-1093; inhibitore stimulativnog faktora kolonije granulocita makrofaga, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 i mavrilimumab; inhibitore MAdCAM i/ili α4β7 integrina, uključujući, ali se ne ograničavajući na, PF-00547659 i MEDI7183 (abrilumab); inhibitore faktora rasta vezivnog tkiva (CTGF), uključujući, ali se ne ograničavajući na, PF-06473871; inhibitore katepsin C, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GSK2793660; inhibitore rastvorljive epoksid hidrolaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GSK2269557; inhibitore TNFR1 povezanog proteina domena smrti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GSK2862277; Anti-CD19 agents, uključujući, ali se ne ograničavajući na, MEDI-551 i AMG 729; anti-B7RP1 sredstva/inhibitore ICOS liganda, uključujući, ali se ne ograničavajući na, MEDI5872 i AMG-557; inhibitore timusnog stromalnog limfoproteina, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AMG157; inhibitore IL2, uključujući, ali se ne ograničavajući na, daklizumab; inhibitore leucin bogatog ponovka neuronalnog proteina 6A, uključujući, ali se ne ograničavajući na, Anti-Lingo (Biogen); inhibitore integrina, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alfa-V/beta-6 (STX-100) i alfa-V/beta-3 (VPI-2690B); anti-CD40L sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, CDP-7657; modulatore dopamin D3 receptora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, ABT-614; inhibitore i/ili modulatore galektina-3, uključujući, ali se ne ograničavajući na, GCS-100 i GR-MD-02; sredstvaza tretiranje dijabetičke neuropatije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, DA-9801 i ASP-8232; sredstva za tretiranje akutne povrede bubrega, uključujući, ali se ne ograničavajući na, THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT- 719, CMX-2043, BB-3 i MTP-131; modulatore inflamazoma, uključujući, ali se ne ograničavajući na, inhibitore NLRP3; inhibitore bromodomena, uključujući, ali se ne ograničavajući na, BRD4; modulatore GPR43; i inhibitore TRP kanala, uključujući, ali se ne ograničavajući na, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 i TRPC6.
[0108] Dodatna terapeutska sredstva uključuju anti-koagulanse ili inhibitorna sredstva koagulacije, anti-trombocitna ili sredstva za inhibiciju trombocita, inhibitore trombina, trombolitička ili fibrinolitička sredstva, anti-aritmijska sredstva, anti-hipertenzivna sredstva, blokatore kalcijumovih kanala (L-tip i T-tip), srčane glikozide, diuretike, antagoniste mineralokortikoidnog receptora, sredstava donatora NO kao što su organonitrati, NO promovišuća sredstva kao što su inhibitori fosfodiesteraze, sredstva za snižavanje holesterola/masti i terapije lipidnih profila, anti-dijabetička sredstva, anti-depresive, antiinflamatorna sredstva (steroidna i ne-steroidna), anti-osteoporozna sredstva, terapije za zamenu hormona, oralne konraceptive, sredstva protiv gojaznosti, sredstva protiv anksioznosti, antiproliferativna sredstva, anti-tumorska sredstva, anti-ulcer i sredstva za bolest gastroezofagijalnog refluksa, hormon rasta i/ili sekretagogi hormona rasta, tiroidne mimetike (uključujući antagonist receptora tiroidnog hormona), anti-infektivna sredstva, anti-virusna sredstva, anti-bakterijska sredstva, i anti-fungalna sredstva.
[0109] Sredstva korišćena u ICU uslovima su uključena, na primer, dobutamin, dopamin, epinefrin, nitroglicerin, nitroprusid, itd.
[0110] Kombinovana sredstva korisna za tretiranje vaskulitisa su uključena, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat, mofetil, rituksimab, itd.
[0111] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju gde je drugo sredstvo najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora faktora Xa, anti-koagulantno sredstvo, anti-trombocitno sredstvo, inhibitorno sredstvo za trombin, trombolitičko sredstvo, i fibrinolitičko sredstvo. Primeri inhibitora faktora Xa uključuju apiksaban i rivaroksaban. Primeri pogodnih antikoagulanata za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku uključuju heparine (npr., nefrakcionisane i heparine male molekulske težine kao što su enoksaparin i dalteparin).
[0112] U sledećem primeru izvođenja drugo sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano od varfarin, nefrakcionisani heparin, heparin male molekulske težine, sintetički pentasaharid, hirudin, argatrobanas, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam, tiklopidin, klopidogrel, tirofiban, eptifibatid, abciksimab, melagatran, disulfatohirudin, tkivni plazminogen aktivator, modifikovani tkivni plazminogen aktivator, anistreplaza, urokinaza, i streptokinaza.
[0113] U sledećem primeru izvođenja, sredstvo je najmanje anti-trombocitno sredstvo. Naročito poželjna anti-trombocitna sredstva su aspirin i klopidogrel. Termin anti-trombocitna sredstva (ili inhibitorna sredstva trombocita), kao što je ovde korišćeno, označava sredstva koja inhibiraju funkciju trombocita, na primer inhibiranjem agregacije, adhezije ili sekrecije granula trombocita.
Sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, različite poznate ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, dilofenak, sulfinpirazon, piroksikam, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi. Od NSAIDS, aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i COKS-2 inhibitori kao što su celekoksib ili piroksikam su poželjni. Druga pogodna inhibitorna sredstva trombocita uključuju IIb/IIIa antagoniste (npr., tirofiban, eptifibatid, i abciksimab), tromboksan-A2-receptor antagoniste (npr., ifetroban), tromboksan-A2-sintetaza inhibitore, PDE-III inhibitore (npr., Pletal, dipiridamol), i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi.
[0114] Termin anti-trombocitna sredstva (ili inhibitorna sredstva trombocita), kao što je ovde korišćeno, uključuju takođe ADP (adenozin difosfat) receptor antagoniste, poželjno antagoniste purinergičkih receptora P2Y1 i P2Y12, pri čemu je P2Y12 još poželjniji. Poželjni P2Y12 receptor antagonisti uključuju ticagrelor, prasugrel, tiklopidin i klopidogrel, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Klopidogrel je još poželjnije sredstvo. Tiklopidin i klopidogrel su takođe poželjna jedinjenja jer je pozanto da blago deluju na gastrointestinalni trakt pri korišćenju.
[0115] Termin trombin inhibitori (ili anti-trombin sredstva), kao što je ovde korišćeno, označava inhibitore trombin serin proteaze. Inhibiranjem trombina poremećeni su različiti trombinposredovani procesi, kao što su thrombin-posredovana aktivacija trombocita (odnosno, na primer, agregacija trombocita, i/ili sekrecija granula plazminogen aktivator inhibitora-1 i/ili serotonina) i/ili formiranje fibrina. Stručnjacima su poznati brojni trombin inhibitori i ovi inhibitori su predviđeni za upotrebu u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjima. Takvi inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, boroarginin derivate, boropeptide, heparine, hirudin, argatroban, i melagatran, uključujući njihove farmaceutski prihvatljvie soli ili prolekove. Boroarginin derivati i boropeptidi uključuju N-acetil i peptidne derivate organoborne kiseline, kao što su C-terminalni derivati alfa-aminoorganoborne kiseline lizina, ornitina, arginina, homoarginina i njegovi odgovorajući izotiouronijum analozi. Terminhirudin, kao što je ovde korišćeno, uključuje pogodne derivate ili analoge hirudina, ovde označene kao hirulozi, kao što su disulfatohirudin. Termin trombolitička ili fibrinolitička sredstva (ili trombolitici ili fivbrinolitici), kao što je ovde korišćeno, označavaju sredstva koja liziraju krvne ugruške (trombove). Takva sredstva uključuju aktivator tkivnog plazminogena (prirodni ili rekombinantni) i njegove modifikovane oblike, anistreplaza, urokinaza, streptokinaza, tenekteplaza (TNK), lanoteplaza (nPA), inhibitore faktora VIIa, PAI-1 inhibitore (tj., inaktivatore inhibitora aktivatora tkivnog plazminogena), alfa2-antiplazmin inhibitori, i anizilovani plazminogen streptokinaza aktivator kompleks, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Termin anistreplaza, kao što je ovde korišćeno, odnosi se na anizilovani plazminogen streptokinaza aktivator kompleks, kao što je opisano, na primer, u EP 028,489. Termin urokinaza, kao što je ovde korišćeno, označava i dvolančanu i jednolančanu urokinazu, pri čemu se poslednje pomenuta takođe ovde oz načava kao prourokinaza. Primeri pogodnih anti-aritmijskih sredstava uključuju: sredstva klase I (kao što su propafenon); sredstva klase II (kao što su metoprolol, atenolol, karvadiol i propranolol); sredstva klase III (kao što su sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid i ibutilid); sredstva klase IV (kao što su ditiazem i verapamil); sredstva za otvaranje K+ kanala kao što su IAch inhibitori, i IKur inhibitori (npr., jedinjenja kao što su ona opisana u WO01/40231).
[0116] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa antihipertenzivnim sredstvima i takva antihipertenzivna aktivnost se lako može odredirti od strane stručnjaka standardnim analizama (npr., merenjem krvnog pritiska). Primeri pogodnih anti-hipertenzivnih sredstava uključuju: alfa adrenergičke blokatore; beta adrenergičke blokatore; blokatore klacijumovih kanala (npr., diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin); vazodilatatore (npr., hidralazin), diuretike (npr., hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazidi, trikrrinafen etankrinske kiseline, hlortalidon, torsemid, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton); renin inhibitore; ACE inhibitore (npr., kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, hinapril, ramipril, lizinopril); AT-1 receptor antagoniste (npr., losartan, irbesartan, valsartan); ET receptor antagoniste (npr., sitakssentan, atrsentan i jedinjenja otkrivena u SAD patentima br. 5,612,359 i 6,043,265); dvostruki ET/AII antagonisti (npr., jedinjenja otkrivena u WO 00/01389); inhibitori neutralne endopeptidaze (NEP); inhibitori vazopeptidaze (dvostruki NEP-ACE inhibitori) (npr., gemopatrilat i nitrati). Primer antianginalnog sredstva je ivabradin.
[0117] Primeri pogodnih blokatora kalcijumskih kanala (L-tip ili T-tip) uključuju diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin i mibefradil. Primeri pogodnih srčanih glikozida uključuju digitalis i ouabain.
[0118] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa jednim ili više diuretika. Primeri pogodnih diuretika uključuju (a) diuretike petlje kao što su furosemid (kao što su LASIX™), torsemid (kao što su DEMADEX™), bemetanid (kao što su BUMEX™), i etakrinska kiselina (kao što su EDECRlN™); (b) diuretici tiazid-tipa kao što su hlorotiazid (kao što su DIURIL™, ESIDRIX™ ili HIDRODlURlL™), hidrohlorotiazid (kao što su MlCROZlDE™ ili ORETIC™), benztiazid, hidroflumetiazid (kao što je SALURON™), bendroflumetiazid, metilhlortiazid, politiazid, trihlormetiazid, i indapamid (kao što su LOZOL™); (c) ftalimidin-tip diuretika kao što su hlortalidon (kao što je HYGROTON™), i metolazon (kao što ej ZAROKSOLYN™); (d) hinazolin-tip diuretika kao što je hinetazon; i (e) diuretici koji štede kalijum triamteren (kao što je DYRENlUM™), i amilorid (kao što je MlDAMOR™ ili MODURETIC™). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa diuretikom petlje. U sledećm primeru izvođenja, diuretik petlje izabran od furosemida i torsemida. U sledećm primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku može se ko-primeniti sa furosemidom. U sledećm primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku može se ko-primeniti sa torsemidom koji se može izborno biti kontrolisani ili oblik sa modifikovanim oslobađanjem.
[0119] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa diuretikom tazid tipa. U sledećem primeru izvođenja, diuretik tiazid tipa je izabran iz grupe koja se sastoji od hlorotiazida i hidrohlorotiazida. U sledećem primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa hlorotiazidom. U sledećem primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa hidrohlorotiazidom. U sledećem primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku može biti ko-primenjeno sa diuretikom ftalimidin tipa. U sledećem primeru izvođenja, diuretik ftalimidin tipa je hlortalidon.
[0120] Primeri pogodne kombinacije antagonista mineralokortikoidnog receptora uključuju sprionolakton i eplerenon. Primeri pogodnih kombinacija inhibitora fosfodiesteraze uključuju: inhibitore PDE III (kao što su cilostazol); i inhibitore PDE V (kao što su sildenafil).
[0121] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se kristiti u kombinaciji sa sredstvima koja moduliraju holesterol (uključujući sredstva za snižavanje holesterola) kao što su a inhibitor lipaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA sintaze, inhibitor MTP/Apo B sekrecije, CETP inhibitor, inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, inhibitor kombinovane skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrat, niacin, jonoizmenjivačka smola , antioksidant, ACAT inhibitor ili sekvestrant žučne kiseline ili sredstvo kao što je mipomersen.
[0122] Primeri pogodnih sredstava za snižavanje holesterola/lipida i terapije za lipidne profile uključuju: inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr., pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (takođe poznat kao itavastatin, ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (takođe poznat kao rosuvastatin, ili atavastatin ili visastatin)); inhibitore skvalen sintetaze; fibrate; sekvestrante žučne kiseline (kao što su kvestran); ACAT inhibitore; MTP inhibitore; inhibitore lipooksigenaze; inhibitore apsorpcije holesterola; i inhibitore transfer proteina holesteril estra.
[0123] Anti-inflamatorna sredstva takođe uključuju sPLA2 i IpPLA2 inhibitore (kao što su darapladib), 5 LO inhibitore (kao što su atrelueton) i IL-1 i IL-1r antagoniste (kao što su canakinumab).
[0124] Druga aterosklerotična sredstva uključuju sredstva koja moduliraju dejstvo PCSK9, na primer, nazvan bokocizumab.
[0125] Kardiovaskularne komplikacije dijabetesa tipa 2 su povezane sa inflamacijom, shodno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa antidijabetičkim sredstvima, naročito antidijabetičkim sredstvima tipa 2. Primeri pogodnih antidijabetičkih sredstava uključuju (npr. insulin, metfomin, DPPIV inhibitore, GLP-1 agoniste, analoge i mimetike, SGLT1 i SGLT2 inhibitore). Pogodna anti-dijabetička sredstva uključuju inhibitor acetil-CoA karboksilaze (ACC) kao što su oni opisani u WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 i WO2008065508, inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaze 1 (DGAT-1), kao što su oni opisani u WO09016462 ili WO2010086820, AZD7687 ili LCQ908, inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaZE 2 (DGAT-2) inhibitor, inhibitorI monoacilglicerol O-aciltransferaze, inhibitor fosfodiesteraze (PDE)-10, AMPK aktivator, sulfonilurea (npr., acetoheksamid, hlorpropamid, diabineze, glibenklamid, glipizid, glburid, glimepiride, gliklazid, glipentid, glihidon, glizolamid, tolazamid, i tolbutamid), meglitinid, inhibitor α-amilaze (npr., tendamistat, trestatin i AL-3688), inhibitor α-glukozid hidrolaze (npr., akarboza), inhibitor αglukozidaze (npr., adiposin, kamigliboza, emiglitat, miglitol, vogliboza, pradimicin-Q, i salbostatin), PPARγ agonist (npr., balaglitazon, ciglitazon, darglitazon, englitazone, isaglitazon, pioglitazon i rosiglitazon), PPAR α/γ agonist (npr., CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 i SB-219994), biguanide (npr., metformin), glukagonsličan peptid 1 (GLP-1) modulator kao što su agonist (npr., eksendin-3 i eksendin-4), liraglutid, albiglutid, eksenatid (Byetta®), albiglutid, liksisenatide, dulaglutid, semaglutid, NN-9924,TTP-054, inhibitor protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B) (npr., troduskvuemin, hirtiozal ekstrakt, i jedinjenja otkrivena od strane Zhang, S., et al., Drug Discovery Todan, 12(9/10), 373-381 (2007)), SIRT- 1 inhibitor (npr., resveratrol, GSK2245840 ili GSK184072), inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) (npr., oni u WO2005116014, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin), insulin sekreatagog, inhibitor oksidacije masne kiseline, A2 antagonist, inhibitor c-jun amino-terminalne kinaze (JNK), aktivatori glukokinaze (GKa) kao što su oni opisani u WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP- 355, TTP-547, AZD1656, ARY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ili GKM-001, insulin, insulin mimetik, inhibitor glikog fosforilaze (npr. GSK1362885), VPAC2 receptor agonist, SGLT2 inhibitori, kao što su oni opisani u E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010) uključujući dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 i LX4211 kao i oni u WO2010023594, modulator glukagon receptora kao što su oni opisani u Demong, D.E. et al., Annual Reports u Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, GPR119 modulatori, naročito agonisti, kao što su oni opisani u WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al., u Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (npr. MBX-2982, GSK1292263, APD597 i PSN821), FGF21 derivati ili analozi kao što su oni opisani u Kharitonenkov, A. et al. et al., Curent Opinion u Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, TGR5 (takođe označeni GPBAR1) receptor modulatori, naročito agonisti, kao što su oni opisani u Zhong, M., Curent Topics u Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 i INT777, GPR40 agonisti, kao što su oni opisani u Medina, J.C., Annual Reports u Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, uključujući, ali se ne ograničavajući na TAK-875, GPR120 modulatori, naročito agonisti, aktivatori vizokog afiniteta receptora nikotinske kiseline (HM74A), i SGLT1 inhibitori, kao što su GSK1614235. Dodatni reprezentativni listing anti-dijabetičkih sredstava koji se mog ukombinovati sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku mogu se naći, na primer, na strani 28, red 35 do strane 30, red 19 WO2011005611. Poželjna anti-dijabetička sredstva su metformin i DPP-IV inhibitori (npr., sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin). Druga antidijabetička sredstva mogu uključivati inhibitore ili modulatore karnitin palmitoil transferaza enzima, inhibitore fruktoza 1,6-difosfataze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore mineralokortikoidnog receptora, inhibitore TORC2, inhibitore CCR2 i/ili CCR5, inhibitore PKC izoformi (npr. PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitore sintetaze masne kiseline, inhibitore serin palmitoil transferaze, modulatore GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol vezujući protein 4, glukokortikoidni receptor, somatostain receptore (npr. SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5), inhibitore ili modulatore PDHK2 ili PDHK4, inhibitore MAP4K4, modulatore IL1 familije uključujući IL1 beta, modulatore RXR alfa. Dodatno pogodna antidijabetička sredstva uključuju mehanizme navedene od strane Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
[0126] Stručnjaci će prepoznati da se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe koristiti zajedno sa drugim kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim tretmanima uključujući PCI, stenting, stentovi koj eluiraju lek, terapija matičnim ćelijama i medicinski uređaji kao što su implantirani pejsmejkeri, defibrilatori, ili terapija srčane resinhronizacije.
[0127] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa neuroinflamatornim i neurodegenerativnim sredstvima kod sisara. Primeri dodatnih neuroinflamatornih i neurodegenerativnih sredstava uključuju antidepresive, antipsihotike, sredstva protiv bolova, anti-Alzheimer sredstva, i sredstva protiv anksioznosti. Primeri naročitih klasa antidepresiva koji se mogu korisiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs), antagoniste NK-1 receptora, inhibitore monoamin oksidaze (MAOIs), reverzibilne inhibitore monoamin oksidaze (RIMAs), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagoniste oslobađajućeg faktora kortikotropin (CRF), i atipične antidepresive. Pogodni inhibitori preuzimanja norepinefrina uključuju triciklike tercijarnog amina i triciklike sekundarnog amina. Primeri pogodnih triciklika tercijarnog amina i triciklika sekundarnog amina uključuju amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, dotiepin, butriptilin, nortriptilin, protriptilin, amoksapin, desipramin i maprotilin. Primeri pogodnih SSRIs uključuju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, i sertralin. Primeri inhibitora monoamin oksidaze uključuju izokarboksazid, fenelzin, i tranilciklopramin. Primeri pogodnih reverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze uključuju moklobemid. Primeri pogodnih SNRIs od koristi u predmetnom pronalasku uključuju venlafaksin. Primeri pogodnih atipičnih anti-depresiva uključuju bupropion, litijum, trazodon i viloksazin. Primeri anti-Alzheimer sredstava uključuju antagoniste NMDA receptora kao što su memantin; i inhibitore holinesteraze kao što su donepezil i galantamin. Primeri pogodnih klasa sredstava protiv anksioznosti koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju benzodiazepine i agoniste serotonin 1A receptora (5-HT1A), i CRF antagoniste. Pogodni benzodiazepini uključuju alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, lorazepam, oksazepam, i prazepam. Pogodni 5-HT1A receptor agonisti uključuju buspiron i ipsapiron. Pogodni CRF antagonisti uključuju verucerfont. Pogodni atipični antipsihotici uključuju paliperidon, ziprasidon, risperidon, aripiprazol, olanzapin, i kvetiapin. Pogodni nikotin acetilholin agonisti uključuju CP-601927 i vareniclin. Sredstva protiv bolova uključuju pregabalin, gabapentin, klonidin, neostigmin, baklofen, midazolam, ketamin i zikonotid.
[0128] Ovde su takođe opisani kompleti koji su pogodni za upotrebu u izvođenju postupaka pretodno opisanih tretmana. U jednom primeru izvođenja, komplet sadrži prvi dozni oblik koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku i spremnik za dozu, u dovoljnim količinama da se izvedu postupci prema predmetnom pronalasku.
[0129] U sledećem primeru izvođenja, komplet opisan ovde sadrži jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.
[0130] Ovde su takođe opisana intermedijarna jedinjenja korisna u sintezi jedinjenja prema pronalasku, uključujući njihove soli i/ili tautomere.
Opšte šeme sinteze
[0131] Jedinjenja Formule Ia mogu se pripremiti postupcima opisanim u nastavku, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u tehnici organske hemije, ili modifikacijama i transformacijama koje su poznate stručnjacima. Početni materijali korišćeni ovde su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti rutinskim postupcima poznatim u tehnici [kao što su oni postupci opisani u standardnim referentnim knjigama kao što su the Compendium of Organic Synthetic Metods, Vol. I-XII (objavljen od strane Wiley-Interscience)]. Poželjni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u nastavku.
[0132] Tokom bilo koje od sledećih sintetičkih sekvenci može biti neophodno i/ili poželjno zaštiti osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od uključenih molekula. Ovo se može postići putem konvencionalnih zaštitinih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups u Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups u Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; i T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups u Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
[0133] Jedinjenja Formule Ia, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti prema reakcionim Šemama razmatranim ovde u nastavku. Ukoliko nije naznačeno drugačije, supstituenti na Šemama su definisani kao pretodno. Izolacija i prečišćavanje proizvoda je postignuta standardnim procedurama, koje su poznate stručnjaku iz oblasti hemije.
[0134] Stručnjak će shvatiti da su različiti simboli, superskript i subskript korišćeni u šemama, postupcima i primerima korišćeni zbog pogodnosti predstavljanja i/ili kao odraz redosleda kojim su uvođeni u šeme, i nije namera da obavezno dogovaraju simbolima, superskriptu i subskriptu u priključenim patentnim zahtevima. Dodatno, stručnjak će prepoznati da u mnogim slučajevima, ova jedinjenja će biti smeše stereoizomera koji se mogu razdvojiti na različitim stadijumima sintetičkih šema korišćenjem konvencionalnih tehnika, kao što su, ali se ne ograničavajući na, kristalizaciju, hromatografiju normalne faze, hromatografiju reverzne faze i hiralnu hromatografiju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri. Šeme su repreznetativne za postupke korisne za sintezu jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Ne treba ih smatrati ograničavajućim za obim pronalaska ni na koji način.
[0135] Postupci za pripremu jedinjenja prema pronalasku su slični onima opisanim u PCT/IB2015/052251, podnetoj 26 marta 2015, i njenoj odgovarajućoj SAD patentnoj prijavi 14/678114, podnetoj 3 aprila 2015.
Šema 1
[0136] Šema 1 ilustruje postupak za pripremu jedinjenja Formule Ia. Jedinjenje Formule A, u kome je Lv odlazeća grupa koja se može zameniti (kao što su hloro ili fluoro, na primer), je tretirano sa jedinjenjem Formule B (kao što je opisano u PCT/IB2015/052251) da bi se dobio proizvod Formule Ia. Reakcija se tipično izvodi u prisustvu pogodne baze kao što su cezijum karbonat, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid ili kalijum heksametildisilazid u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su THF ili dimetilformamid. Jedinjenje Formule A može biti pripremljeno kao što je opisano u narednim šemama. Jedinjenja Formule B (R<2>-OH) mogu se dobiti od komercijalnih dobavljača, ili se pripremiti postupcima objavljenim u hemijskoj literaturi, ili se mogu pripremiti kao što je opisano u narednim šemama.
[0137] Ukoliko je poželjno, dodatne transformacije se mogu načiniti jedinjenjima Formule Ia. Na primer, jedinjenje Formule Ia gde R<6>= CN može biti podvrgnuto reakciji nitrilne hidrolize da bi se obezbedilo jedinjenje Formule Ia u kojem R<6>= CONH2. Reakcija se može izvesti na različite načine poznate stručnjaku, na primer upotrebom kiselina ili baza, izborno u prisustvu oksidanta kao što su vodonik peroksid, ili korišćenjem hemijskih ili enzimskih katalizatora. U drugim slučajevima, jedinjenje Formule Ia može biti dodatno tretirano sa reagensima, kao što su kiseline, da bi se isekle zaštitne grupe, kao što su t-butoksikarbonil grupe, i/ili sa drugim reagensima za derivatizaciju funkcionalnih grupa kao što su karboksil, amino, ili hidroksil grupe.
Šema 2
[0138] Šema 2 ilustruje drugi postupak za pripremu jedinjenja Formule Ia, naročito pogodan u onim slučajevima u kojima su oba i X i Y u jedinjenju Formule A ugljenik. Ovaj postupak obezbeđuje alkilaciju jedinjenja Formule A sa jedinjenjem Formule B (gde R<12>O-grupa je ili hidroksilna ili sulfoestarska kao što su p-toluensulfonat ili metansulfonat; na primer, kao što je opisano u PCT/IB2015/052251, ili kao što su komercijalno dostupne), korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima, da bi se dobio proizvod Formule Ia. Na primer, ova reakcija može biti izvedena tretiranjem jedinjenja Formule A sa jedinjenjem Formule B (R<12>= H) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilat estra ("Mitsunobu reakcija") u pogodnom rastvaraču kao što je THF. Alternativno, alkilacija jedinjenja Formule A može biti postignuta korišćenjem jedinjenja Formule B (R<12>O = TsO ili drugog sulfoestra) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili dimetilformamid.
[0139] Ukoliko je poželjno, dodatne transformacije se mogu načiniti jedinjenju Formule Ia. Na primer, jedinjenje Formule Ia gde R<6>= CN može biti podvrgnuto reakciji nitrilne hidrolize da bi se obezbedilo jedinjenje Formule Ia u kojem R<6>= CONH2. Reakcija se može izvesti na različite načine poznate stručnjaku, na primer upotrebom kiselina ili baza, izborno u prisustvu oksidanta kao što su vodonik peroksid, ili korišćenjem hemijskih ili enzimskih katalizatora. U drugim slučajevima, jedinjenje Formule Ia može biti dodatno tretirano sa reagensima, kao što su kiseline, da bi se isekle zaštitne grupe, kao što su t-butoksikarbonil grupe, i/ili sa drugim reagensima za derivatizaciju funkcionalnih grupa kao što su karboksil, amino, ili hidroksil grupe.
Šema 3
[0140] Put do jedinjenja Formule Ia gde Q = N i W, X, Z i Y su CH ilustrovan je na Šemi 3. Aldehid kao što je 3i može biti nitrovan, na primer, sa nitratom kao što su izopropil nitrat u prisustvu kiseline, da bi se dobilo nitro jedinjenje kao što je 3ii. Kondenzacija jedinjenja 3ii sa malonatom može dati intermedijer kao što je 3iii koji može biti redukovan, na primer, korišćenjem natrijum hidrosulfita, što dovodi do ciklizacije u piridin kao što je 3iv. Fenolni deo može biti zaštićen sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je benzil grupa kao što je opisano u literaturi [videti, na primer, Wuts, P. G. M. i Greene, T. W., Greene’s Protective Groups u Organic Synthesis, Wiley (2007)] da be se dobilo jedinjenje kao što je 3v, gde Pg je pogodna zaštitna grupa. Jedinjenje kao što je 3v se može aktivirati, na primer, sa fosfor oksihloridom da bi se formirao iminohlorid, koji se može nakon toga tretirati sa alkoksidom kao što je natrijum metoksid da bi se dobio proizvod kao što jedinjenje 3vi gde je zaštitna grupa istovremeno uklonjena. Jedinjenje kao što je estar 3vi može se konvertovati u amid tretmanom, na primer, sa amonijakom u metanolu, da bi se dobio amid 3vii. Amid 3vii se može dehidrirati sa reagensima kao što su piridin TFAA da bi se dobili nitrili kao što su 3viii. Alkilacija fenola 3viii korišćenjem alkilacionog sredstva kao što su mezilat ili halid derivat u prisustvu baze mogu dati jedinjenja predstavljena sa 3x. Primeri baza uključuju ali nisu ograničeni na cezijum karbonat. Nitril 3x se može hidrolizovati, na primer, korišćenjem vodonik peroksida i kalijum karbonata u DMSO, da bi se dobili amidi kao što je 3xi.
Šema 4
[0141] Ovde opisana jedinjenja mogu se pripremiti reakcijama unakrsnog kuplovanja katalizovanih sa metalom jedinjenja kao što su halidi 4vi na Šemi 4. Priprema jedinjenja kao što su 4vi može biti postignuta kao što sledi. Jedinjenja kao što je 4i mogu se tretirati sa vodenim rastvorom kiseline da bi se dobila jedinjenja kao što je 4ii koja se mogu konvertovati u halide kao što je 4iii, na primer, brominacijom korišćenjem NBS. Aktivacija jedinjenja kao što je 4iii sa reagensima kao što je fosfor oksihlorid mogu dati jedinjenja kao što su hlorid 4iv. Tretman jedinjenja 4iv sa alkoholom i odgovarajućom bazom kao što je NaHMDS može izvesti konverziju u jedinjenja kao što je 4vi. Tretman jedinjenja kao što je 4vi sa, na primer, hetarocikličnim stananima ili boronatima ili metaloidima i odgovarajućim katalizatorom, na primer paladijum katalizator može dati unakrsno kuplovane proizvode kao što su jedinjenje 4vii.
Hidratacija nitrila 4vii, na primer, sa vodonik peroksidom i kalijum karbonatom, može dati karboksamid kao što jedinjenje 4viii.
Šema 5
[0142] Alternativno jedinjenja ovog tipa mogu se pripremiti reakcijama Suzuki kuplovanja kao što je prikazano na Šemi 5. Na primer, jedinjenja kao što je 5i, gde X je halogen, mogu se tretirati sa reagensom sa bor kao što su bis(pinakolato) dibor, baza, i odgovarajući paladijum katalizator da bi se dobio boronatni estar intermedijer kao što je 5ii. Tretman 5ii sa hetarocikličnim halidom, bazom, i odgovarajućim paladijum katalizatorom dajedinjenja kao što je 5iii, gde R je hetarociklus. Jedinjenja kao što je 5iii mogu se hidrirarti korišćenjem, na primer, vodonik peroksida i kalijum karbonata, da bi se dobila jedinjenja kao što je 5iv. U nekim slučajevima hetarociklus će nositi zaštitnu grupu, i mogu se koristiti standardni postupci za uklanjanje zaštitnih grupa poznatih stručnjaku.
Šema 6
[0143] Karbonilacija jedinjenja kao što je 6i, gde X = halogen, kao što je Br, korišćenjem odgovarajućeg paladijum katalizatora pod ugljen monoksidom, bazom, i odgovarajućim alkoholom može obezbediti jedinjenja kao što su karboksilni estar 6ii, koji zauzvrat može biti hidrolizovan, na primer, u prisustvu litijum hidroksida u smeši vodenog rastvora THF/alkohol, do karboksilne kiseline kao što je 6iii. Karboksilne kiseline kao što je 6iii mogu se konvertovati u amid kao što je 6iv, na primer, tretmanom sa aminom, bazom, i kuplujućim reagensom kao što je HATU. Oksazol jedinjenja kao što je 6v mogu se formirati zatvaranjem prstena amida 6iv pod odgovarajućim reakcionim uslovima, kao što su TFAA i amin baza. Nitrilna hidroliza se može izvesti korišćenjem, na primer, vodonik peroksida i kalijum karbonata u DMSO, da bi se obezbedili karboksamidi kao što je 6vi.
Šema 7
Sulfonamidna jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti konvencionalnim načinima. Na primer jedinjenja kao što je 7i mogu se nitrovati korišćenjem, na primer, azotne kiseline u sirćetnoj kiselini, da bi se dobili proizvodi kao što je 7ii, koji se mogu tretirati sa reagensima za hlorovanje kao što su fosfor oksihlorid da bi se dobili hloridi kao što je 7iii. Hloridi kao što je 7iii mogu se tretirati sa alkoholom u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat da bi se dobila jedinjenja kao što je 7v. Redukcija nitro grupe jedinjejna kao što je 7v može se postići, na primer, sa cink i amonijum hloridom, da bi se dobili amini kao što je 7vi. Konverzija cijano dela u karboksamid kao u 7vii može se postići, na primer, sa vodonik peroksidom i kalijum karbonatom. Jedinjenja kao što je 7vii može se konvertovati u sulfonamid kao što je 7viii reakcijom sa sulfonil hloridima i odgovarajućom bazom kao što je piridin. Korak nitrilne hidratacije može se postići pre ili nakon sulfonilacije da bi se dobilo jedinjenje kao što je 7viii.
Šema 8
[0144] Šema 8 ilustruje sekvencu pripreme jedinjenja gde Z = N. Reduktivna aminacija aldehida kao što je 8i sa glicinat estrom obezbeđuje amin derivat 8ii koji može biti sulfonilovan, na primer, sa aril sulfonil hloridom kao što je p-toluensulfonil hlorid u prisustvu baze kao što je piridin da bi se dobili delovi kao što je 8iii. Hidroliza estra, na primer, korišćenjem litijum hidroksida u smeši vodenog rastvora THF/alkohol, daje karboksilne kiseline kao što je 8iv koja se može konvertovati u kisele hloride kao što je 8v korišćenjem reagenasa kao što je tionil hlorid. Friedel-Crafts acilacija jedinjenja kao što je 8v može se postići korišćenjem Lewis-ovih kiselina kao što je aluminijum trihlorid da bi se obezbedili proizvodi kao što je 8vi. Tretman jedinjenja kao što je 8vi sa bazom, kao što su karbonatne ili bikarbonatne soli u alkoholu kao što je etanol, na temperaturi refluksa daju konverziju fenol jedinjenja kao što je 8vii, koje se može konvertvoati u cijano derivate kao što je 8viii sa, na primer, dejstvom bakar ili cink cijanida i paladijum katalizatora u rastvaraču kao što je DMF. Mitsunobu reakcija ili reakcija O-alkilacije može de upotrebiti kao što je opisano na Šemi 2 da se stvori etar jedinjenje kao što je 8ix, i tretman nitrila sa baznim vodonik peroksidom kao što je opisano na Šemi 1 može obezbediti jedinjenja kao što je 8x.
Šema 9
[0145] Šema 9 prikazuje transformaciju jedinjenja 9i (na primer, naftol, ukoliko Y = Y’ = CH) u etar kao što je 9ii. Na primer, alkilacija 9i može se postići korišćenjem jedinjenja kao što je R<2>-Lg (na primer, u kojem je odlazeća grupa Lg = MsO ili drugi sulfonatni estri) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili dimetilformamid. Alternativno, ova reakcija se može izvesti tretiranjem jedinjenja kao što je 9i sa alkoholom R<2>-OH u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilatnog estra ("Mitsunobu reakcija") u pogodnom rastvaraču kao što je THF. Nitril 9ii se zatim može konvertovati u amidno jedinjenje 9iii kao što je prethodno opisano sa bazom i vodonik peroksidom u DMSO.
Šema 10
[0146] Alkoholno jedinjenje koje se može koristiti, na primer, kao R<2>OH (kao na Šem 1) ili konvertovano u R<2>OR<12>(kao na Šemi 2) može se dobiti u sekvenci prikazanoj na Šemi 10. Estar kao što je 10i (R = Et) (Organic Letters, 2014, 16, 4352.) može se konvertovati u nitrometan derivat 10ii u prisustvu pogodne baze kao što je DBU i nitrometan. Nitroalkan derivat se može alkilovati sa paraformaldehidom i bazom kao što je kalijum fluorid u proizvod 10iii. Nitro grupa 10iii se može redukovati u odgovarajući amin korišćenjem pogodnog redukujućeg sredstva kao što su Raney nikl i gasoviti vodonik u alkoholnom rastvoru kao što je etanol. Ovaj sirovi rastvor se može zagrejati i ciklizovati u naznačeno laktam jedinjenje 10iv. Formiranje amina sa ketalima kao što su aceton dimetilketal (R<1>= R<2>= R<3>= Me) pod kiselom katalizom kao što je sa ptoluensulfonskom kiselinom može obezbediti jedinjenje 10v. Ovo jedinjenje 10v se može deprotektovati, ili izborno dodatno funkcionalizovati, na primer, deprotonacijom sa snažnom bazom kao što su litijum diizopropil amid ili litijum heksametildisilazid u rastvaraču kao što je THF i zatim tretirano sa standardnim sredstvima za fluorovanje kao što je N-fluorobenzensulfonimid (NFSI) da bi se dobila smeša jedinjenja diastereomera kao što su 10vi.
Vodeni rastvor kiseline, na primer, smeša TFA u vodi i MeCN, može se koristiti za deprotekciju aminala i dobijanje smeše diastereomernih alkoholnih jedinjenja 10vii koja se može kao takva koristiti u različitim preparatima.
Šema 11
[0147] Šema 11 prikazuje postupak za pripremu makrocikličnog jedinjenja opisanog ovde. Enolat stvoren dejstvom pogodne baze kao što je LDA sa zaštićenim laktamom kao što je 11i (na primer, gde R = Me) reaguje sa prikazanim dihloridom da bi se dobila smeša cis i trans hloroetilmetil etar supstituisanih laktama, koji nakon separacije diastereomera, mogu dati 11ii u kome je novo instalirani deo syn u odnosu na supstituent na 5-položaju laktama. Uklanjanje ketala pod uslovima u vodenom rastvoru kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina u pogodnom medijumu, kao što je vodeni rastvor acetonitrila dajedinjenje 11iii. Druge vezujuće grupe se mogu inkorporisati sličnim postupcima da se stvore makrociklični prekursori povezani sa 11iii. Jedinjenje 11iv se može pripremiti dealkilacijom jedinjenja gde R<1>= iPr, na primer, sa aluminijum trihloridom i alkilovati sa pogodnom zaštitnom grupom sa O-alkilacijom sa reagensom zaštitne grupe, kao što je SEMCI, u prisustvu pogodne baze kao što je DIEA da bi se dobilo 11iv gde R<1>je SEM. Jedinjenje kao što je 11iv može podleći SNAr reakciji sa alkoholom kao što je 11iii da bi se dobilo jedinjenje kao što je 11v. Zaštitna grupa jedinjenja 11v može se ukloniti pod kiselim uslovima, na primer u slučaju SEM grupe, sa HCI u MeOH. Intramolekulska ciklizacija može se indukovati u razblaženom rastvoru korišćenjem bazne katalize, na primer, sa kalijum terc butoksidom u prisustvu Nal dajedinjenje 11vii. Konverzija cijanida 11vii u amid 11viii može se postići, na primer, sa vodonik peroksidom u DMSO sa kalijum karbonatom.
Šema 12
[0148] Laktami koji nose fuzionisani ciklopropan, npr., jedinjenja kao što je 12x, može se pripremiti kao na Šemi 12. Homoallilamin 12i se može zaštititi sa pogodnom zaštitnom grupom kao što je PMB, na primer, reakcijom sa 4- metoksibenzaldehidom u prisustvu redukujućeg sredstva, tipično natrijum cijanoborohidrida, u protonskom rastvaraču, tipično etanolu, da bi se stvorili sekundarni amini kao što je 12ii preko reduktivne aminacije. Jedinjenje kao što je 12ii može biti N-acilovano, na primer tretmanom sa bazom i kiselim hloridom opšte formule CIC(O)CO2R, gde R je alkil grupa kao što je metil, da bi se stvorilo amidno jedinjenje 12iii.
Primeri baza uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum bikarbonat. Jedinjenja kao što je 12iii mogu se redukovati do primarnog alkohola 12iv nakon tretmana sa redukujućim sredstvom kao što je natrijum borohidrid u protonskom rastvaraču kao što je metanol. Jedinjenja kao što je 12iv mogu se zaštititi kao trialkilsilil etar, na primer, TBS etar, tretmanom sa bazom i odgovarajućim trialkilsilil hloridom, kao što je TBSCI. Primeri baza uključuju ali nisu ograničeni na imidazol.
Rezultujuće jedinjenje 12v može podleći Kulinkovich-de Meijere reakciji ciklizacije da bi se dobilo biciklično jedinjenje 12vi tretmanom sa titanijum alkoksidom i Grignard-ovim reagensom. Primeri titanijum alkoksida ukljulčuju ali nisu ograničeni na titanijum izopropoksid i primeri Grignard-ovog reagensa uključuju ali nisu ograničeni na ciklopentilmagnezijum bromid. Globalna deprotekcija se može postići tretmanom 12vi sa ACE-CI u hlorovanom rastvaraču, tipično 1,2-dihloroetanu, praćeno sa zagrevanjem intermedijera u metanolu da bi se obezbedila HCI so jedinjenja 12vii. Temperatura može biti u opsegu od sobne temperature do refluksa u metanolu za ovu konverziju. Azot jedinjenja 12vii može biti zaštićen na primer kao terc-butil karbamat tretmanom sa di-terc-butil dikarbonatom, bazom i 4-dimetilaminopiridinom. Primeri baza uključuju ali nisu ograničeni na tercijarne amine kao što je trietilamin. u situ dodavanje TBSCI i baze, tipično imidazola, može dovesti do potpuno zaštićenog amino alkoholnog jedinjenja 12viii. Jedinjenje 12viii se može oksidovati do laktama 12ix tretmanom sa metalnim oksidom, tipično rutenijum dioksid hidratom i natrijum perjodatom u bifaznoj sredini kao što je smeša jednakih zapremina etil acetata i vode da bi se izvela ova oksidacija. Alternativni postupci za generisanje laktama kao što je 12ix su se pojavili i mogu se primeniti na takvu sintezu (npr. DOI: 10.1002/anie.201505916). Tretman laktama 12ix sa izvorom fluoridnog anjona u etarskom rastvaraču solvent, tipično THF, može dovesti do jedinjenja 12x. Primeri izvora fluoridnog anjona uključuju ali nisu ograničeni na tetrabutilamonijum fluorid. (pokazano je da se migracija zaštitne grupe dešava u srodnim primerima: videti Org. Lett., 2001, 3 (3), pp 433-435.) Jedinjenja 12x se mogu konvertovati u 12xii sa SNAr reakcijom sa aktiviranim hetarocikličnim delom kao što je hlorid predstavljen sa 12xi (na primer, gde X i/ili Z je N i gde R<1>može biti bilo koji alkil supstituent; primeri R<1>supstituenata uključuju ali nisu ograničeni na metil i izo-propil) sa viškom baze na niskoj temperaturu u polarnom rastvaraču. Primeri baza i rastvarača uključuju ali nisu ograničeni na KHMDS u DMF respektivno. Temperatura može biti u opsegu od -78 °C do sobne temperature i reakcija je tipično izvedena na -10 °C. Konverzija jedinjenja 12xii u jedinjenje 12xiii može se postići tretmanom sa bazom, peroksidom u polarnom rastvoru. Primeri baza, peroksida i rastvarača uključuju ali nisu ograničeni na kalijum karbonat, vodonik peroksid i DMSO respektivno. Enantiomeri jedinjenja 12xiii mogu se razdvojiti sa hiralnom hromatografijom.
Šema 13
[0149] Šema 13 obezbeđuje postupak za stvaranje 1,6-naftiridin derivata prema pronalasku. Derivat nikotinske kiseline kao što je 13i može se konvertovati u odgovarajući hlorid kiseline od strane srtučnjaka. Primeri uslova uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu oksalil hlorida u prisustvu DMF. Intermedijerni hlorid kiseline može zatim reagovati sa 1-(aminooksi)-2,2-dimetilpropan-1-on triflatom u prisustvu baze da bi se obezbedila jedinjenja kao što je 13ii.
Primeri baza uključuju ali nisu ograničeni na piridin. Piridin jedinjenja kao što je 13ii može se oksidovati u odgovarajuće N-oksid derivate 13iii. Primeri oksidativnih uslova uključuju ali nisu ograničeni na upotrebu katalitičke količine metil(triokso)reniuma u prisustvu vodenog rastvora vodonik peroksida pod heetrogenim sistemom rastvarača. Rh-katalizovana C-H aktivacija u prisustvu baze i alkena u protonskom rastvaraču može voditi do jedinjenja kao što su 13v (J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14492). Primeri baza i alkena uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum acetat i norbornadien 13iv. Nakon zagrevanja, retro Diels-Alder reakcija se može odigrati da bi se stvorila jedinjenja kao što je 13vi. Poslednje pomenuto može biti cijanovano, na primer, tretmanom sa hloridom dimetilkarbaminske kiseline u prisustvu izvora cijanida, tipično trimetilsilankarbonitrila, da bi se dobila jedinjenja kao što su 13vii. Hlorovanje, na primer, tretmanom sa fosforil hloridom na visokoj temperaturi, tipično između 70 °C i 110 °C, može dati elaborirane 1,6-naftiridin predstavljena sa 13viii. Konverzija cijano grupe 13viii u karboksamid kao u 13ix može se postići tretmanom sa kalijum karbonatom, vodonik peroksidom i DMSO kao što je opiano za druga jedinjenja ovde. SNAr reakcija alkohola R<2>-OH sa aktiviranim hetarociklusima kao što je 13ix može se postići u prisustvu viška baze 33 u polarnom rastvaraču uz zagrevanje da bi se dobila jedinjenja kao što su 13x. Primeri baza i rastvarača uključuju ali nisu ograničeni na KHMDS i DMF respektivno.
Eksperimentalne procedure i Primeri
[0150] Sledeće ilustruje sintezu različitih jedinjenja opisanih ovde i jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Dodatna jedinjenja unutar obima predmetnog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem postupaka ilustrovanih u ovim Primerima, ili zasebno ili u kombinaciji sa tehnikama generalno poznatim u tehnici.
[0151] Podrazumeva se da intermedijerna jedinjenja opisana prethodno nisu ograničena na određeni prikazani enantiomer, već takođe uključuju sve stereoizomere i njihove smeše. Takođe se podrazumeva da jedinjenja Formule Ia mogu uključivati intermedijere jedinjenja Formule Ia.
Eksperimentalne procedure
[0152] Eksperimenti su generalno izvedeni pod inertnom atmosferom (azot ili argon), naročito u slučajevima gde su korišćeni reagensi ili intermedijer osetljivi na kiseonik ili vlažnost. Komercijalni rastvarači i reagensi su generalno korišćeni bez dodatnog prečišćavanja, uključujući anhidrovane rastvarače gde je to odgovarajuće (generalno Sure-Seal™ proizvodi Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Proizvodi su generalno osušeni pod vakuumom pre nego što su preneti u sledeće reakcije ili podvrgnuti biološkom testiranju. Podaci masene spektrometrije su zabeleženi ili sa instrumenata tečne hromatografije-masena spektrometrije (LCMS), hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (APCI) ili gasne hromatografije masene spektrometrije (GCMS). Hemijska pomeranja za podatke nuklearne magnetne rezonanace (NMR) su izražena u delovima na milion (ppm, δ) u odnosu na rezidualne pikove upotrebljenih deuterisanih rastvarača.
[0153] Referentne procedure za sinteze u drugim Primerima ili Postupcima, reakcioni uslovi (dužina reakcije i temperatura) mogu varirati. Generalno, reakcije su praćene sa tankoslojnom hromatografijom i/ili tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom, i podvrgnute obradi gde je odgovarajuće. Stručnjak će prepoznati da prečišćavanja mogu variarti između eksperimenata: generalno, adsorbenti, rastvarači i proporcije ratvarača korišćene za eluente/gradijent izabrani su da obezbede odgovarajuća RfS ili retnciona vremena. Stručnjak će takođe prepoznati da se HPLC prečišćavanje može izvesti na različite načine, uključujući upotrebu normalnih stavcionarnih faza, reverznih stacionarnih faza, hiralnih stacionarnih faza, i superkritičnih eluenata. Odgovarajući izbori uslova za hromatografska i HPLC prečišćavanja biće razlikovana od strane stručnjaka.
[0154] Sledeće Pripreme opisuju pripremu određenih intermedijera korišćenih u Postupcima i Primerima koji slede. Sledeće Pripreme, Postupci i Primeri su namenjeni ilustrovanju određenih primera izvođenja pronalaska i njihove pripreme i nije namera da ograničavaju specifikaciju, uključujući patentne zahteve, na bilo koji način. Ukoliko nije napomenuto drugačije, svi reaktanti su dobijeni komercijalno.
[0155] U neograničavajućim Primerima i Pripremama koji su dati kasnije u opisu i u prethodno pomenutim Šemama, pominju se sledeće skraćenice, definicije i analitičke procedure:
Skraćenice
[0156]
ACE-CI: 1-hloroetil hloroformat
Boc: terc-butoksi karbonil
CO: ugljen monoksid
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCE: dihloroetan
DCM: dihlorometan
DIEA: diizopropiletilamin
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EtOAc: etil acetat
EtOH: etil alkohol
FA: mravlja kiselina
h: čas
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfat HCl: hlorovodonična kiselina
HNO3: azotna kiselina
H2O: voda
H2O2: vodonik peroksid
HOAc: sirćetna kiselina
HOBT: hidroksibenzotriazol
H2SO4: sumporna kiselina
K2CO3: kalijum karbonat
KHMDS: kalijum bis(trimetilsilil)amid
LiOHH2O: litijum hidroksid monohidrat
PMB: para-metoksibenzil
MeCN: acetonitril
MeOH: metanol
MgSO4: magnezijum sulfat
min: minuti
MS: masena spektrometrija
Na: natrijum
Na2S2O3: natrijum hidrosulfit
Na2SO4: natrijum sulfat
NH4Cl: amonijum hlorid
NaHCO3: natrijum bikarbonat
NaHMDS: natrijum bis(trimetilsilil)amid
N-BuLi: n-butillitijum
NBS: N-bromosukcinimid
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0)
PdCl2(dppf): [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), POCl3: fosfor oksihlorid SNAr: supstitucioni nukleofilni aromatik
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
TBA-HSO4: tetrabutilamonijum hidrogen sulfat
TBS: terc-butilsilil
TBSCl: terc-butildimetilsilil hlorid
TEA: trietilamin
TFA: trifluorosirćetna kiselina
TFAA: anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF: tetrahidrofuran
TLC: tankoslojna hromatografija
Zn: cink
[0157] Spektri<1>H nukelearne magnetne rezonance (NMR) su u svim slučajevima konzistentni sa pretpostavljenim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (δ) su data u ppm nishodno od tetrametilsilana (za<1>H-NMR) korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki. Sledeće skraćenice su korišćene za uobičajene rastvarače: CDCl3, deuterohloroform; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoksid; i CD3OD, deuterometanol.
[0158] Maseni spektri, MS (m/z), su zabeleženi korišćenjem ili elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (APCI). Gde je relevantno i ukoliko nije drugačije baznačeno obezbeđeni m/z podaci su za izotope<19>F,<35>Cl,<79>Br i<127>I.
[0159] Dodeljivanje stereohemije enantiomerima zasnovano je na konzistentnom SAR obrascu uočenom za ove serije IRAK4 inhibitora i pretpostavke u svetlu stereohemije konstatovane u prethodnim serijama, kao što je detaljno dato u SAD patentnoj prijavi 14/678,114, podnetoj od strane Pfizer Inc 3 aprila 2015, i SAD privremene prijave 62/204,521, podnete 13 avgusta 2015 koje su zajedno u postupku.
PRIMERI
[0160] Jedinjenja Primera 1 i 32 su jedinjenja prema pronalasku; ostali Primeri su referentni.
Primer 1
8-{[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-2-metoksihinolin-3-karboksamid
[0161]
Korak 1: Priprema 3-Hidroksi-2-nitrobenzaldehida
[0162]
[0163] U 3-hidroksibenzaldehid (5.00 g, 40.9 mmol) u anhidrovanom DCM (100 mL) na sobnoj temperaturi dodat je izopropil nitrat (10.8 g, 102 mmol), a yatim TBA-HSO4(139 mg, 0.409 mmol). Ukapavanjem je dodavana sumporna kiselina (5 mL). Smeša je mešana na 15°C 30 min. Smeša je isprana fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sakupljen i sušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko “flash” hromatografije upotrebom 0-99% EtOAc u petroletru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (3.1 g, 45% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.64-7.81 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H). HPLC: Ultimate XB-C18, 3 um, 3.0 x 50 mm, SN:111201514 Pokretna faza: 1% MeCN u vodi (0.1%TFA) do 5% MeCN u vodi (0.1%TFA) za 1 min zatim od 5% MeCN u vodi (0.1%TFA) do 100% MeCN (0.1%TFA) za 5 min zadržavanja na 100% MeCN (0.1%TFA) 2 min zatim nazad do 1% MeCN u vodi (0.1%TFA) na 8.01 min, i zadržavanje 2 min. Stopa protoka: 1.2 ml/min. Vreme zadržavanja 3.19 min.
Korak 2: Priprema dimetil 2-(3-hidroksi-2-nitrobenziliden)malonata
[0164]
[0165] U 3-hidroksi-2-nitrobenzaldehidu (200 mg, 1.20 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je piperidin (118 uL, 1.20 mmol), a zatim dimetil malonat (190 mg, 1.20 mmol) i HOAc (87.9 uL, 1.20 mmol). Dobijena braon smeša je mešana na 80°C 20 h. Smeša je koncentrovana do sušenja. Ostatak je razblažen sa EtOAc (100 mL), 36 ispran sa 0.1 N HCI, zatim fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu upotrebom 0-40% EtOAc u petroletru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (150 mg, 45% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). HPLC: Ultimate XB-C18,3 um, 3.0 x 50 mm, SN:111201514 Pokretna faza: 1.0% MeCN u vodi (0.1%TFA) do 5% MeCN u vodi (0.1%TFA) za 1 min zatim od 5% MeCN u vodi (0.1%TFA) do 100% MeCN (0.1%TFA) za 5 min zadržavanja na 100% MeCN (0.1%TFA) 2 min zatim nazad do 1% MeCN u vodi (0.1%TFA) na 8.01 min, i zadržavanje 2 min. Stopa protoka: 1.2 ml/min. Vreme zadržavanja 3.92 min.
Korak 3: Priprema Metil 8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilata
[0166]
[0167] U rastvor dimetil 2-(3-hidroksi-2-nitrobenziliden)malonata (5.0 g, 18 mmol) u MeOH (240 mL) dodat je Na2S2O4(12.4 g, 71.1 mmol). Bistar rastvor je mešan 5 h na 80°C. Smeša je filtrirana i filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je kombinovan sa drugom šaržom pripremljenom upotrebom dimetil [(E)-2-(3-hidroksi-2-nitrofenil)etenil]propandioata (3.0 g, 11 mmol) u MeOH (240 mL) i Na2S2O4(7.43 g, 42.7 mmol). Kombinovane šarže su prečišćene preko „flash“ hromatografije upotrebom 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g, 40%).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema Metil 8-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilata
[0168]
[0169] U smešu metil 8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilata (2000 mg, 9.12 mmol) u DMF (3.0 mL) dodat je DBU (1390 mg, 9.12 mmol). Smeša je mešana 5 min kada je dodat N-benzil bromid (1560 mg, 9.12 mmol) i smeša je zagrevana do 70°C 16 h. Dodat je N-benzil bromid (700 mg, 4 mmol) i smeša je zagrevana 4 h. Smeša je hlađena do temperature sredine. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i EtOAc. Čvrste supstance su sakupljene vakuumskom filtracijom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, oszšeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je kombinovan sa prethodnim čvrstim supstratom i triturisan sa 75% EtOAc u heksanima, i filtriran i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (1.15 g, 41% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS m/z 310 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema Metil 8-hidroksi-2-metoksihinolin-3-karboksilata
[0170]
[0171] U bocu sa okruglim dnom koja sadrži metil 8-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilat (1000 mg, 3.23 mmol) dodat je POCl3(8.0 mL) i DMF (3 kapi). Smeša je zagrevana do 95°C 2 č i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je toluen (3 mL) i i uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovom je dodat prethodno napravljeni rastvor i držan pod azotom natrijuma (850 mg natrijuma u kerozinu, 37 mmol, isprano sa heksanima da bi se uklonio kerozin) u MeOH (20 mL). Smeša je zagrevana do 65°C preko noći. Smeša je ohlađena do temperature sredine, i podeljena između EtOAc i 1 N HCI. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-20% EtOAc u heksanima preko 5 zapremina kolone, držeći na 20% EtOAc za 4 zapremine kolone zatim 20-60% EtOAc u heksanima preko 2 zapremine kolone da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i metil 8-(benziloksi)-2-metoksihinolin-3-karboksilata (0.512 g). Smeša je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (s, 4H). Vodoms Acquity HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 mm; temperatura kolone 60°C, 0.1% mravlja kiselina u vodi (zapr/zapr); Pokretna faza B: 0.1% mravlja kiselina u MeCN (zapr/zapr) protok - 1.25 ml/min Inicijalni uslovi: A-95%:B-5%; održavanje na inicijalnim od 0.0-0.1 min; Linearna rampa do A-5%:B-95% tokom 0.1-1.0 min; održavano na A-5%:B-95% od 1.0-1.1 min; vraćanje na inicijalne uslove 1.1-1.5 min. Vreme zadržavanja 0.81 min. MS m/z 234 [M+H]<+>.
Korak 6: Priprema 8-Hidroksi-2-metoksihinolin-3-karboksamida
[0172]
[0173] U smešu metil 8-hidroksi-2-metoksihinolin-3-karboksilata (463.2 mg, 1.433 mmol) u sudu pod pritiskom dodat je 7N amonijak u MeOH (2000 mg, 100 mmol, 20 mL). Sud je zapečaćen i smeša je zagrevana do 70 °C preko noći. Čvrste supstance su sakupljene vakuum filtracijom i osušene. Filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni preko flash hromatografije korišćenjem 0-100% EtOAc u heksanima kao eluenta da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i 8-(benziloksi)-2-metoksihinolin-3-karboksamida (164 mg, 22% prinos). Ova smeša je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.38 (m, 6H), 7.10-7.17 (m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). Vodoms Acquity HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 mm; Temperatura kolone 60°C, 0.1% mravlja kiselina u vodi (zapr/zapr); Pokretna faza B: 0.1% mravlja kiselina u MeCN (zapr/zapr) Protok-1.25 ml/min Inicijalni uslovi: A-95%:B-5%; održavanje na inicijalnim od 0.0-0.1min; Linearna rampa do A-5%:B-95% over 0.1-1.0 min; održavanje na A-5%:B-95% od 1.0-1.1 min; vraćanje na inicijalne uslove 1.1-1.5 min. Vreme zadržavanja 0.74 min. MS m/z 219 [M+H]<+>.
Korak 7: Priprema 8-Hidroksi-2-metoksihinolin-3-karbonitrila
[0174]
[0175] Posuda koja sadrži 8-hidroksi-2-metoksihinolin-3-karboksamid (164 mg, 0.752 mmol) je zaprečaćena sa gumenim čepom, postavljena kratko pod vakuum zatim pročišćena sa azotom. Dodati su 1,4-dioksan (2 mL) i piridin (0.49 mL, 6.01 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 10 min i zatim je u kapima dodat TFAA (631 mg, 3.01 mmol), proizvodeći blago egzotermnu reakciju. Smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i voden afaza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinvoani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša sirovog jedinjenja iz naslova i 8-(benziloksi)-2-metoksihinolin-3-karbonitril (169.7 mg, >100% prinos). Smeša je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.23 (s, 3H). Vodoms Acquity HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 mm; Temperatura kolone 60°C, 0.1% mravlja kiselina u vodi (zapr/zapr); Pokretna faza B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu (zapr/zapr) Protok-1.25 ml/min Inicijalni uslovi: A-95%:B-5%; održavanje na inicijalnim od 0.0-0.1 min; Linearna rampa do A-5%:B-95% tokom 0.1-1.0 min; održavanje na A-5%:B-95% od 1.0-1.1 min; vraćanje na inicijalne uslove 1.1-1.5 min. Vreme zadržavanja 0.89 min. MS m/z 201 [M+H]<+>.
Korak 8: Priprema 8-{[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-2-metoksihinolin-3-karbonitril
[0176]
[0177] U smešu (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (167 mg, 0.834 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je DIEA i metansulfonil hlorid (197 mg, 1.71 mmol). Smeša je postavljena pod azot i mešana na ambijentalnoj temperaturi 2 h. Smeša je uparavana dozvoljavanjem struji azota da uparava DCM. Ostatku je dodat rastvor 8-hidroksi-2-metoksihinolin-3-karbonitrila (269 mg, 1.67 mmol) u DMF (3.0 mL) praćeno sa K2CO3(346 mg, 2.50 mmol). Smeša je zagrevana do 50°C preko noći. Dodat je K2CO3(200 mg, 1.45 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C preko noći. Reakcija je vbila nezavršena i stoga je stvoren dodatni mezilat da bi se završila reakcija. U bocu sa okruglim dnom dodat je (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (269 mg, 1.67 mmol) u DCM, i smeša je ohlađena do 0°C. Dodati su DIEA i metansulfonil hlorid (191 mg, 1.67 mmol). Smeša je mešana na 0°C 2 h zatim je struja azota propuštena u bocu da bi se upario DCM. Ostatak je rastvoren u DMF i ovo je dodato prethodnoj zagrevanoj reakcionoj smeši sa dodatnim K2CO3(346 mg, 2.50 mmol). Smeša je zagrevana na 50°C preko noći do završetka sa LCMS analizom. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani četiri puta sa fiziiološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100% EtOAc u heksanima kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (36 mg, 12% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.95 (d, 0.5 H), 4.82 (d, 0.5H), 4.40 (d, 1H), 4.17-4.27 (m, 5H), 2.46-2.67 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 344 [M+H]<+>.
Korak 9: Priprema 8-{[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-2-metoksihinolin-3-karboksamida
[0178] U smešu 8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-2-metoksihinolin-3-karbonitril (36 mg, 0.10 mmol) u DMSO dodat je K2CO3(72 mg, 0.52 mmol). Dodat je 30% vodonik peroksid (83 mg, 0.73 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi 4.5 h. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani pet puta sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko “flash” hromatografije upotrebom 0-5% MeOH u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (11 mg, 30%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.92 (d, 0.5 H), 4.81 (d, 0.5 H), 4.37 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 2.42-2.62 (m, 1H), 1.54-1.81 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS m/z 362 [M+H]<+>.
Primer 2
4-(1,3-Oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0179]
Korak 1: Priprema 1-Hidroksi-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0180]
[0181] 1-hloro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrilu (500 mg, 2.03 mmol) u epruveti koja se može zapečatiti dodat je 1, 4-dioksan (6.7 mL), praćeno sa koncentrovanom HCI (3.3 mL) i H2O (10 mL). Smeša se promenila od bistrog žutog rastvora u gustu suspenziju i dodatanje bilo egzotermno. Epruveta je zapečaćena i zagrevana do 120°C 3 h. Suspenzija je razblažena sa H2O i čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane sa H2O da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (410 mg, 88.6%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.90 (spt, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 229 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 4-Bromo-1-hidroksi-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0182]
[0183] Suspenzija 1-hidroksi-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (7.69 g, 34 mmol) u MeCN (673 mL) tretirana u delovima sa NBS (7.26 g, 41 mmol) tokom 5 min i reakciona smeša je mešana na 15°C 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeCN i osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo zelena čvrsta supstanca (2.7 g, 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.94 (td, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 307 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 4-Bromo-1-hloro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0184]
[0185] Ssupenzija 4-bromo-1-hidroksi-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (5800 mg, 18.9 mmol) u POCl3(180 mL) je zagrevana do refluksa 1.5 čas. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i višak POCl3 je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan na led i ugašen dodavanjem K2CO3. Vodeni rastvor je zatim razblažen sa DCM i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM i kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (5.8 g, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.91 (td, 1H), 1.54 (d, 6H). MS m/z 326 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 4-Bromo-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitril
[0186]
[0187] U rastvor 4-bromo-1-hloro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (2.5 g, 7.68 mmol) i (S)- 5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (1.06 g, 9.21 mmol) u THF (80 mL) na - 15°C dodat je 1N NaHMDS (19.2 mL, 19.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na -15°C 3 h zatim zagrejana do 25°C i mešana 16 h. Smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl i Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom korišćenjem 0/100 do 7/93 MeOH / DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.24 g, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.45 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.76-4.94 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 2.29-2.56 (m, 3H), 1.87-2.13 (m, 1H), 1.34-1.56 (m, 6H). MS m/z 404 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 2-(Tributilstannanil)-1,3-oksazola
[0188]
[0189] Rastvor oksazola (1.00 g, 14.5 mmol) u THF (25 mL) na -78°C je tretiran sa n-BuLi (5.79 ml, 14.5 mmol, 2.5M butillitijum u heksanu). Nakon mešanja 30 min, tributiltin hlorid (3.93 mL, 14.5 mmol) je dodat i dozvoljeno je da se ratvor zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je tretiran sa heksanom (50 mL), i rezultujući talog je razdvojen filtracijom kroz filtercel. Filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (4 g, 80%, 50% čistoća sa NMR). Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 6: Priprema 4-(1,3-Oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0190]
[0191] Rastvor 4-bromo-1-{[(2S)-5-oksopiroidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (404 mg, 1.0 mmol), 2-(tributilstannanil)-1,3-oksazola (1.43 g, 2.0 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.05 mmol) u MeCN (50 mL) mešan je na 80°C 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom (MeOH/DCM od 1/100 to 3.8/96.2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.12 g, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.25 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 1.50 (d, 6H). MS m/z 393 [M+H]<+>.
[0192] Korak 7: Priprema 4-(1,3-Oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida.
[0193] Smeša 4-(1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (60 mg, 0.15 mmol) i K2CO3(106 mg, 0.76 mmol) u DMSO (4 mL) mešana je na 25°C 5 min. H2O2(121 mg, 1.07 mmol) je dodat i smeša je mešana na 25°C 2 h. Smeša je ugašena sa dimetil sulfidom (95 mg, 1.53 mmol) i mešana na 25°C 30 min. Smeša je filtrirana i isprana sa DCM i EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Ultimate XB-C18, 3 um, 3.0 x 50 mm Vreme zadržavanja: 3.46 min Pokretna faza: od 1% MeCN u vodi (0.05% TFA) do 100% MeCN u vodi (0.05% TFA). Stopa protoka: 1.2mL/min Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobio sirovi proizvod (30 mg, 90% purity). Sirovi proizvod je mešan u MeOH (1.5 mL) 2 min i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 32% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (td, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.17-2.38 (m, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.41 (dd, 6H). MS m/z 433 [M+Na]<+>.
Primer 3
4-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-1-fr(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0194]
Korak 1: Priprema Terc-butil 2-bromo-4-metil-1H-imidazol-1-karboksilata
[0195]
[0196] Mešanom rastvoru 2-bromo-4-metil-1H-imidazola (300 mg, 1.86 mmol) i DMAP (341 mg, 2.79 mmol) u suvom THF (12 mL) dodat je BOC2O (0.43 mL, 1.86 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je uparavana do sušenja i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, i zatim fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi deo je prečišćen flash hromatografijom korišćenjem 8-15% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (190 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). MS m/z 261 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)izohinolin-6-karbonitrila
[0197]
[0198] Mešanom rastvoru 4-bromo-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida (4 g, 9.9 mmol) u 1, 4-dioksan (100 mL) dodat je sveže osušen kalijum acetat (2.91 g, 29.7 mmol) i bis(pinakolatodibor) (3.52 g, 13.9 mmol). Smeša je degazirana sa argonom 20 min kada je dodat tetrakis trifenilfosfin paladijum (0) (572 mg, 0.49 mmol) i smeša je zagrevana do 100°C 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko Celite. Filtrat je uparavan do sušenja i prečišćen sa flash hromatografijom (10-20% aceton u DCM) da bi se dobilo 3 g bornog estra koji je takođe sadržao trifenilfosfin oksid. Ovo je dodatno prečišćeno triturisanjem sa 20% EtOAc u heksanu (3 puta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta susptanca (2.3 g, 52% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.89 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.00 (td, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.10-2.37 (m, 3H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.25-1.47 (m, 18H). MS m/z 452 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 4-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila
[0199]
[0200] 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin- 6-karbonitril (150 mg, 0.33 mmol), terc-butil 2-bromo-4-metil-1H-imidazol-1-karboksilat (104.17 mg, 0.39 mmol) i K2CO3(114.74 mg, 0.83 mmol) su rastvoreni u dioksan/H2O (3 mL 4:1 smeše) i degazirani sa argonom 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2·DCM (13.57 mg, 0.017 mmol) i smeša je ponovo degazirana 5 min. Smeša je zagrevana do 100°C 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom TLC (5% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (42 mg, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (d, 1H), 9.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.05 (s, 0.5H),6.88 (s, 0.5H), 5.02 (td, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.20-2.32 (m, 6H),1.91 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, 6H). MS m/z 406 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 4-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0201] Mešani rastvor 4-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2- iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (60 mg, 0.15 mmol) u DMSO (1.0 mL) je tretiran sa finim prahom K2CO3(81.8 mg, 0.59 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana do 45°C. Ovom rastvoru je polako dodat 30% H2O2(0.19 mL, 1.93 mmol) u kapima. Nakon 45 min reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (8 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.19-9.42 (m, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.72 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.81-7.03 (m, 1H), 4.93 (td, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.18-2.31 (m, 5H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H). MS m/z 424 [M+H]<+>.
Primer 4
4-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0202]
Korak 1: Priprema 4-(1-Metil-1 H-pirazol-3-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila
[0203]
[0204] 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)izohinolin- 6-karbonitril (100 mg, 0.22 mmol), 3-jodo-1-metil-1H-pirazol (55.34 mg, 0.26 mmol) i K2CO3(76.5 mg, 0.54 mmol) arstvoreni su u dioksan/H2O (2 mL, 4:1) i degazirani sa argonom 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2·DCM (9.04 mg, 0.012 mmol) i reakciona smeša je ponovo degazirana 5 min. Smeša je zagrevana do 100° C 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi deo je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (4% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (90 mg, -100% prinos) koja je kontaminirana sa nečistoćama. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS m/z 406 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 4-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0205] Mešani rastvor 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila (90.0 mg, 0.22 mmol) u DMSO (1.0 mL) je tretiran sa finim prahom K2CO3(122.66 mg, 0.88 mmol) i smeša je zagrevana do 45°C. 30 % H2O2(0.29 ml, 2.88 mmol) rastvor dodat je reakcionoj smeši polako u kapima. Nakon 45 min reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je uparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi deo je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (12 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.94 (td, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14-2.36 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.41 (t, 6H). MS m/z 424 [M+H]<+>.
Primer 5
4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0206]
Korak 1: Priprema 4-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila
[0207]
[0208] 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin- 6-karbonitril (100 mg, 0.22 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (42.57 mg, 0.26 mmol) i K2CO3(76.49 mg, 0.55 mmol) su rastvoreni u dioksan/H2O (2 mL, 4:1) i Smeša je degazirana sa argonom 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2·DCM (9.05 mg, 0.01 mmol), i smeša je degazirana 5 min. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temeprature, razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (0-4% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (75 mg, -84% prinos) koja je sadržala nečistoću i korišćena je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS m/z 406 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0209] Mešani rastvor 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila (75.0 mg, 0.18 mmol) u DMSO (1.0 ml) je tretiran sa finim prahom K2CO3(102 mg, 0.74 mmol) i zagrevan je do 45°C. Ovaj rastvor je polako tretiran sa 30 % H2O2(0.24 ml, 2.41 mmol) rastvorom u kapima. Nakon 45 min reakciona smeša je razblažena sa metanolom i filtrirana i isprana sa metanol. Filtrat je uparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi deo je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (14 mg, 18% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.95 (td, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 1.93 (d, 1H), 1.38-1.44 (m, 6H). MS m/z 424 [M+H]<+>.
Primer 6
4-(4-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0210]
Korak 1: Priprema 4-Metil-2-(tributilstannanil)-1,3-oksazola
[0212] Rastvor 4-metiloksazol (1.00 g ,12 mmol) u THF (30 mL) na -78°C je tretiran sa n-BuLi (4.81 mL , 12 mmol, 2.5M u heksan). Nakon 30 min,dodat je tributiltin hlorid (3.92 g, 12 mmol) i dozvoljeno je da se rastvor zagreje do sobne temperature. Mešanje nastavljeno još jedan čas, nakon čega je većina rastvarača uparena in vacuo. Rezultujući ostatak je prenet u heksan (50 mL) i rezultujući talog je sakupljen filtracijom. Filtrat je uparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (4 g, 89%, 60% čistoća sa NMR). Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 10H), 1.36-1.32 (m, 9H).1.21-1.71 (m, 8H), 0.92-0.88 (m, 14H). NMR ukazuje na prisustvo tributiltin hlorida.
Korak 2: Priprema 4-(4-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitril
[0213]
[0214] Rastvor 4-bromo-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (300 mg, 0.742 mmol), 4-metil-2-(tributilstannanil)-1,3-oksazol (1.7 g, 2.7 mmol) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum(II) (52 mg, 0.10 mmol) u MeCN (50 mL) mešan je na 80°C 16 čas. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 to 4/ 96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (140 mg, 46% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.88 (td, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.24 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.13 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 6H). MS m/z 429 [M+Na]<+>.
Korak 3: Priprema 4-(4-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0215] Smeša 4-(4-metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila (80 mg, 0.20 mmol) i K2CO3(136 mg, 0.98 mmol) u DMSO (4 mL) mešan je na 25°C 5 min. Dodat je H2O2(156 mg, 1.38 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C 2 h. Smeša je ugašena sa dimetil sulfidom (122 mg, 1.97 mmol) i mešana na 25°C 30 min. Smeša je filtrirana i isprana sa DCM i EtOAc. Filter kolač je suspendovan u MeOH (2 mL) i mešan 2 h. Smeša je filtrirana i filter kolač je suspendovan u MeOH/DCM (1/10, 5 mL) i mešana 5 min. Smeša je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (23 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.86-5.02 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.13-2.40 (m, 6H), 1.93 (br s, 1H), 1.40 (dd, 6H). MS m/z 425 [M+H]<+>.
Primer 7
4-(4,5-Dimetil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0216]
Korak 1: Priprema metil 6-cijano-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-4-karboksilata
[0217]
[0218] Smeša 4-bromo-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (6.5 g, 16.08 mmol), TEA (4.88 g, 48.2 mmol) i Pd(dppf)2Cl2 (1.18 g, 1.61 mmol) u MeOH (500 mL) mešana je pod CO (50 psi) na 80°C 16 h. Smeša je filtrirana i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 do 5/95) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (5.3 g, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31-2.53 (m, 3H), 1.93-2.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H). MS m/z 406 [M+Na]<+>.
Korak 2: Priprema 6-Cijano-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-4-karboksilne kiseline
[0219]
[0220] Smeša metil 6-cijano-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-4-karboksilata (5.2 g, 13.56 mmol) i LiOH·H2O (1.71 g, 40.7 mmol) u H2O (20 mL), EtOH (20 mL) i THF (80 mL) mešan je na 20°C 3 h. Smeša je acidifikovana sa 1N HCl do pH 7 i rastvarač je uparen. Ostatku je dodat NaHCO3(2 g) u H2O (100 mL) i smeša je mešana 15 min. Smeša je isprana sa DCM i vodena faza je acidifikovana sa 1N HCl do pH 6. Smeša je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (3.4g, 68% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.91-5.14 (m, 1H), 4.52-4.74 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.89-4.18 (m, 1H), 2.12-2.36 (m, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.41 (dd, 6H). MS m/z 370 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 6-Cijano-N-(3-oksobutan-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 4-karboksamida
[0221]
[0222] U rastvor 6-cijano-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-4-karboksilne kiseline (300 mg, 0.81 mmol) i DIEA (315 mg, 2.4 mmol) u DMF (0.5 mL) i DCM (30 mL) dodat je 3-aminobutan- 2-on (100 mg, 0.81 mmol) i HATU (463 mg, 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20°C 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 to 4/96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca (200 mg, 56% prinos). MS m/z 370 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 4-(4,5-Dimetil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila
[0223]
[0224] U smešu 6-cijano-N-(3-oksobutan-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 4-karboksamida (130 mg, 0.30 mmol) u 1,2-dihloroetanu (30 mL) na 0°C dodat je DIEA (1 mL) i TFAA (1 mL). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do 20°C i mešana 2 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 to 4/96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (110 mg, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.50 (dd, 6H). MS m/z 443 [M+Na]<+>.
Korak 5: Priprema 4-(4,5-Dimetil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0225] Smeša 4-(4,5-dimetil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila (100 mg, 0.238 mmol) i K2CO3(164 mg, 1.19 mmol) u DMSO (4 mL) mešana je na 25°C 5 min. Dodat je H2O2(189 mg, 1.66 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C 2 h. Smeša je ugašena sa dimetil sulfidom (148 mg, 2.38 mmol) i mešana na 25°C 30 min. Smeša je filtrirana i isprana sa DCM i EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: DIKMA Diamonsil(2) C18200*20 mm*5 um Pokretna faza: od 24% MeCN u vodi (0.225% FA) to 44% MeCN u vodi (0.225% 50 FA) Stopa protoka: 30 mL/min Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (23 mg, 22% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.40 (dd, 6H). One NH obscured. MS m/z 439 [M+H]<+>.
Primer 8
4-[4-(Hidroksimetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0226]
Korak 1: Priprema 2-Jodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oksi}metil)-1H-imidazol
[0227]
[0228] Mešanom rastvoru (2-jodo-1H-imidazol-4-il)metanol (250 mg, 1.14 mmol) i imidazola (155 mg, 2.28 mmol) u DMF (5 mL) dodat je triizopropilsilil hlorid (0.29 mL, 1.37 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi deo je prečišćen sa hromatografijom na koloni (10-30% EtOAc u heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (400 mg, 92% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62-12.45 (m, 1H), 7.02-6.75 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 3H), 1.06-0.95 (m, 18H). MS m/z 382 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema Terc-butil 2-jodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oksi}metil)-1Himidazol-1-karboksilat
[0229]
[0230] Mešanom rastvoru 2-jodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oksi}metil)-1H-imidazola (400 mg, 1.05 mmol) i DMAP (193 mg, 1.58 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je BOC2O (0.242 mL, 1.05 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je uparavana do sušenja i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa 0.5N HCl rastvorom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta polučvrsta supstanca (500 mg, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 18H).
Korak 3: Priprema 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-[4-({[tri(propan-2-il)silil]oksi}metil)- 1H-imidazol-2-il]izohinolin-6-karbonitril
[0231]
[0232] 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin- 6-karbonitril (200 mg, 0.44 mmol), terc-butil 2-jodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oksi}metil)-1H-imidazol-1-karboksilat (255 mg, 0.53 mmol) i K2CO3(153 mg, 1.11 mmol) su rastvoreni u dioksan/H2O (3.0 mL, 4:1) i degazirani sa argonom 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2·DCM (18 mg, 0.02 mmol), i reakciona smeša je degazirana 5 min.
Reakciona smeša je zagrevana do 100°C 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana je. Sirovi deo je prečišćen sa hromatografijom na koloni (2% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, ∼59% prinos). Ovaj materijal je takođe sadržao nešto nečistoće zajedno sa željenim jedinjenjem i korišćen je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS m/z 578 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 4-[4-(Hidroksimetil)-1 H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0233]
[0234] Mešanom rastvoru 1-{[(2S)-5-Oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-[4-({[tri(propan-2-il)silil] oksi}metil)-1H-imidazol-2-il]izohinolin-6-karbonitrila (147 mg, 0.25 mmol) u THF (2 mL) dodat je TBAF [1M u THF] (0.38 mL, 0.38 mmol) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi deo je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (5-10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova as a braon čvrsta supstanca (95 mg, 88% prinos). MS m/z 422 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 4-[4-(Hidroksimetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida
[0235] Mešani rastvor 4-[4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan- 2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (95 mg, 0.23 mmol) u DMSO (2 mL) je tretiran sa finim prahom K2CO3(125 mg, 0.90 mmol) i zagrevana je do 45°C. U kapima je polako dodat 30% rastvor H2O2(0.30 mL, 2.93 mmol). Nakon 45 min smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (7 mg, 7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.99 (td, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 2.37-2.60 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.50 (t, 6H). Jedan proton se ne vidi jer je prekriven pikom rastvarača. MS m/z 440 [M+H]<+>.
Primer 9
4-(5-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0236]
Korak 1: Priprema 6-Cijano-N-(2-oksopropil)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 4-karboksamida
[0237]
[0238] U rastvor 6-cijano-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-4-karboksilne kiseline (200 mg, 0.541 mmol) i DIEA (210 mg, 1.62 mmol) u DMF (2 mL) i DCM (20 mL) dodat je 1-aminopropan- 2-on (59.3 mg, 0.541 mmol) i HATU (309 mg, 0.812 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20°C 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 to 4/96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta susptanca 10 (150 mg, 65% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.84 (td, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.38-4.49 (m, 3H), 4.23 (br s, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 1H), 1.48 (d, 6H). MS m/z 447 [M+Na]<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitrila
[0239]
[0240] U smešu 6-cijano-N-(2-oksopropil)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 4-karboksamida (130 mg, 0.31 mmol) u 1,2-dihloroetana (20 mL) na 0°C dodat je TFAA (1 mL) i DIEA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 h. Reakciona smeša je zagrejana do 20°C i mešana 18 h. TFAA (1 mL) i DIEA (3 mL) su dodati i Smeša je mešana na 20°C 3 h. Smeša je razblažena sa DCM (30 mL), isprana sa zasićenim NaHCO3(20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (MeOH/DCM od 0/100 to 4/96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (60 mg, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.25 (br s, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.54 (m, 6H). Neki pikovi nisu bili vidljivi zbog rastvarača. MS m/z 429 [M+Na]<+>.
Korak 3: Priprema 4-(5-Metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamida
[0241] Smeša 4-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karbonitril (60 mg, 0.15 mmol) i K2CO3(102 mg, 0.74 mmol) u DMSO (4 mL) mešan je na 25°C 5 min. Dodat je H2O2(117 mg, 1.03 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C 2 h. Smeša je ugašena sa dimetil sulfidom (91.7 mg, 1.48 mmol) i mešana na 25°C 30 min. Smeša je filtrirana i isprana sa DCM i EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: DIKMA Diamonsil(2) C18200*20 mm*5 um Pokretna faza: od 20% MeCN u vodi (0.225% FA) to 40% MeCN u vodi (0.225% FA) Stopa protoka: 30 mL/min Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (13 mg, 21% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.86-5.04 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.40 (dd, 6H). The NH proton obscured. MS m/z 425 [M+H]<+>.
Primer 10
1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-[(fenilsulfonil)amino1-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0242]
Korak 1: Priprema 4-Nitro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila
[0243]
[0244] U smešu 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila (8.3 g, 36.4 mmol) u AcOH (160 mL) i EtOAc (30 mL) na 0°C dodat je HNO3(9.17 g, 145 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i zatim je zagrejana na 50°C 12 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Smeša je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (5.1g, 51% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.82-5.01 (m, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 274 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 1-Hloro-4-nitro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0245]
[0246] Mešanom rastvoru 4-nitro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila (6.2 g, 22.7 mmol) u POCl3(50 mL) dodat je TEA (2.3 mg, 22.7 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i višak POCl3je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ugašen sa vod. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom zasićenim rastvorom antrijum bikarbonata, vodom, nakon toga fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko silika gela (petroleum etar / DCM od 0/100 do 43/57) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (4.8 g, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.97 (td, 1H), 1.38 (d, 6H). MS m/z 292 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 1-{[(2S,3R)-3-Etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-nitro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0247]
[0248] U rastvor 1-hloro-4-nitro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (3 g, 10.3 mmol) i Cs2CO3(6.7 g, 20.6 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je (4R,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (1.77 g, 12.3 mmol). Smeša je mešana na 20°C 16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića od Celite i filtrat je uparen in vacuo. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (0% to 30% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (td, 1H), 4.56-4.78 (m, 2H), 4.01-4.21 (m, 1H), 2.60-2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.50 (dd, 6H), 1.03 (t, 3H).
Korak 4: Priprema 4-Amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitril
[0249]
[0250] U rastvor 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-nitro-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (4.1 g, 10.3 mmol) u THF (51 mL), H2O (51 mL) i EtOH (25 mL) dodat je Zn (6.73 g, 103 mmol) i NH4Cl (5.5 g, 103 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 25 °C 16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića od Celite i filtrat je uparavan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (0% do 12% MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (3.4 g, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (td, 1H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.44 (dd, 6H), 0.98 (t, 3H). MS m/z 369 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 4-Amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida
[0251]
[0252] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6- karbonitrila (1.4 g, 3.8 mmol) i K2CO3 (2.63 g, 19 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je H2O2(1.29 g, 38 mmol). Rezultujuća narandžasta smeša mešana je na 25 °C 16 h. Dodat je H2O2(517 mg, 15.2 mmol), i rezultujuća smeša je mešana na 25 °C 10 h. Reakciona smeša je sipana u vodu, i rezultujuće čvrste susptance su sakupljene filtracijom i isprane sa vodom. Čvrste supstance su osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.1 g, 75% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.83 (td, 1H), 4.17-4.36 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.58 (td, 1H), 1.39 (t, 6H), 0.90 (t, 3H). MS m/z 387 [M+H]<+>.
Korak 6: Priprema 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-[(fenilsulfonil)amino]-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida
[0253] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2iloksi)izohinolin-6- karboksamida (100 mg, 0.26 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je benzensulfonil hlorid (55 mg, 0.31 mmol). Smeša je mešana na 25°C 5 h. Dodata je voda (5 mL), i smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Ultimate XB-C18 3um, 3.0*50 mm, Vreme gradijenta: 11 min, Pokretna faza: od 1% MeCN u vodi (0.05% TFA) do 100% MeCN u vodi (0.05% TFA), Stopa protoka: 35 mL/min, Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (78 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.38 (d, 1H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 527 [M+H]<+>.
Primer 11
1-{[(2S,3R)-3-Etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)-4-[(piridin-3-ilsulfonil)aminolizohinolin-6-karboksamid
[0254]
[0255] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6- karboksamid (80 mg, 0.21 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je piridin-3-sulfonil hlorid (53 mg, 0.25 mmol). Smeša je mešana na 25°C 5 h. Dodata je voda (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski rastvarač je osušen preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Agela durashell C18*21.2mm*5mm, Vreme gradijenta: 11 min, Pokretna faza: od 30% MeOH u vodi (0.225% FA) to 50% MeOH u vodi (0.225% FA), Stopa protoka: 35 mL/min, Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (67 mg, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.19 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.591H), 4.33 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.56 (br s, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (br s, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 528 [M+H]<+>.
Primer 12
1-{[(2S,3R)-3-Etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-[(1H-imidazol-4-ilsulfonil)amino]-7-(propan-2-iloksi)izohinolin- 6-karboksamid
[0256]
[0257] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6- karboksamida (80 mg, 0.21 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je 1H-imidazol-4-sulfonil hlorid (138 mg, 0.828 mmol). Smeša je mešana na 25°C 5 h. Dodata je voda (5 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Agela durashell C18*21.2mm*5mm, Vreme gradijenta: 11 min, Pokretna faza: od 20% MeOH u vodi (0.225% FA) to 40% MeOH u vodi (0.225% FA), Stopa protoka: 35 mL/min, Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (46 mg, 43% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.38 (dd, 6H), 0.90 (t, 3H). Pik prekriven rastvaračem. MS m/z 539 [M+Na]<+>.
Primer 13
1-{[(2S,3R)-3-Etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-([(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0258]
[0259] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6- karboksamida (80 mg, 0.21 mmol) u piridin (2 mL) dodat je 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil hlorid (45 mg, 0.25 mmol). Smeša je mešana na 25°C 5 h. Dodata je voda (5 mL), i smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Agela durashell C18*21.2mm*5mm, Vreme gradijenta: 11 min, Pokretna faza: od 25% MeOH u vodi (0.225% FA) do 45% MeOH u vodi (0.225% FA), Stopa protoka: 35 mL/min, Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 0.98 (t, 3H). MS m/z 531 [M+H]<+>.
Primer 14
4-{[(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}-1-([(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamid
[0260]
[0261] U rastvor 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6- karboksamida (80 mg, 0.21 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil hlorid (60 mg, 0.31 mmol). Smeša je mešana na 25°C 5 h. Dodata je voda (5 mL), i smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Agela durashell C18*21.2mm*5mm, Vreme gradijenta: 11 min, Pokretna faza: od 20% MeOH u vodi (0.225% FA) to 40% MeOH u vodi (0.225% FA), Stopa protoka: 35 mL/min, Talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (57 mg, 51% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.83 (td, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 5H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.37 (dd, 6H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 545 [M+H]<+>.
Primer 15
4-Amino-1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
[0262]
Korak 1: Priprema 1-{[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksi-4-nitroizohinolin-6- karbonitrila
[0263]
[0264] U vijalicu je dodat 1-hloro-7-metoksi-4-nitroizohinolin-6-karbonitril (0.2 g, 0.76 mmol), (3S,4S,5S)-4- etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (0.12 g, 0.76 mmol), cezijum karbonat (1.24 g, 3.8 mmol) i 1,4- dioksan (7.6 mL). Smeša je snažno mešana preko noći. Smeša je filtrirana preko čepa silika gela i isprana sa EtOAc. Filtrati su prečišćeni preko hromatografije na silika gelu korišćenjem 0-20% MeOH/DCM. Ostatak je dodatno prečišćen na silika gelu korišćenjem 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (135 mg, 46% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03-9.20 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 4.80-5.01 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 3H), 2.51-2.75 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 389 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 1-{[(2S,3S,4S)-3-Etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksi-4-nitroizohinolin-6- karboksamida
[0265]
[0266] U bocu sa okruglim dnom dodat je 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksi- 4-nitroizohinolin-6-karbonitril (90 mg, 0.23 mmol) i metansulfonska kiselina (1.75 mL, 26.8 mmol). Smeša je zagrevana do 70°C 18 h. Smeša je ugašena u ledu. Ovoj smeši je dodat EtOAc i smeša je načinjena bazonom do pH 10 sa dodavanjem amonijum hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana pet puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-20% metanola u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (63 mg, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.56-2.75 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 1H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 407 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 4-Amino-1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6- karboksamida
[0267] U smešu cinka (91 mg, 1.39 mmol), amonijum hlorida (75 mg, 1.39 mmol) i 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil- 4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksi-4-nitroizohinolin-6-karboksamida (57 mg, 0.14 mmol) dodata je voda (0.7 mL), tetrahidrofuran (0.7 mL) i etanol (0.35 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi 20 min. Smeša je filtrirana preko Celite i filtrati su prečišćeni hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-20% metanola u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (37 mg, 71% prinos).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.5461 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.17 (sekst, 1H). 4.06 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (t, 3H). MS m/z 377 [M+H]<+>.
Primer 16
1-(((4R,7S)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid
[0268]
Korak 1: Priprema etil 2-ciklopropilidenacetat
[0269]
[0270] Suspenzija (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (68 g, 390 mmol), etil 2-(trifenilfosfaniliden)acetata (178 g, 507 mmol) i benzojeve kiseline (6.19 g, 50.7 mmol) u toluenu (1020 mL) mešana je na 90 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio toluen. Ostataku je dodat etar (500 mL) i petroleum etar (250 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Rezultujuća smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo sirovi proizvod, koji je prečišćen sa flash kolonom (petroleum etar/EtOAc=10/1) da bi se dobilo etil 2-ciklopropilidenacetat kao žuto ulje (50 g, koje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.40 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.40 -0.69 (m, 7H).
Korak 2: Priprema etil 2-(1-(nitrometil)ciklopropil)acetata
[0271]
[0272] Smeša etil 2-ciklopropilidenacetata (40 g, 317 mmol), nitrometana (96.8 g, 1590 mmol) i DBU (483 g, 317 mmol) u CH3CN (160 mL) mešana je na 60 °C preko noći pod N2atmosferom. Reakciona smeša je sipana u 1N HC1 (400 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (600 mL x 2). Kombinovani slojevi su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen sa flash kolonom (petroleum etar/EtOAc =10/1) da bi se dobilo etil 2-(1-(nitrometil)ciklopropil)acetat (32.5 g, 55% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.43 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.88 - 0.69 (m, 4H).
Korak 3: Priprema etil 2-(1-(2-hidroksi-1-nitroetil)ciklopropil)acetata
[0273]
[0274] Rastvor jedinjenja etil 2-(1-(nitrometil)ciklopropil)acetata (15 g, 80 mmol) u iPrOH (15 mL) mešan je sa paraformaldehidom (4.65 g, 160 mmol) i KF (466 mg, 8.01 mmol) na 22 °C 7 h. Rezultujuća smeša je tretirana sa EtOAc (500 mL x 3) i H2O (200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni (petroleum etar/etil acetat =3/1) da bi se dobilo etil 2-(1-(2-hidroksi-1-nitroetil)ciklopropil)acetat (9 g, 52% prinos) kao bezbojno ulje. Počeni materijal (4 g, 27% prinos) je rekuperovan kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.16 (br s, OH), 2.81 (d, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 1H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
Korak 4: Priprema 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona
[0275]
[0276] Smeša etil 2-(1-(2-hidroksi-1-nitroetil)ciklopropil)acetat (5.50 g, 25.3 mmol) i Raney Ni (2.0 g) u EtOH (100 mL) mešana je na 30 - 40 °C 6 h pod H2atmosferom. Rezultujuća smeša je filtrirana i filtrat je mešan na 80 °C 36 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa flash kolona da bi se dobilo 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on (1.9 g, 53% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (br. s., 1H), 4.67 (t, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.61 - 0.41 (m, 3H). MS m/z 142.1 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(6’H)-ona
[0277]
[0278] Mešanom rastvoru 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (4.50 g, 31.9 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je TsOH.H2O (60.6 mg, 0.319 mmol) praćeno sa 2,2-dimetoksipropanom (13.3 g, 128 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 2 h.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja. Ostatak je rastvoren u MTBE (500 mL), ispran sa 1N vod. NaOH (50 mL) i vodom (50 mL) zatim osušen preko Na2SO4da bi se dobilo 3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(6’H)-on (5.4 g, 93% prinos) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 6: Priprema 6’-fluoro-3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(6’H)-on
[0279]
[0280] Rastvor 3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(6’H)-ona (5.4 g, 29.8 mmol) u suvom THF (130 mL) je kratko stavljen pod vakuum zatim pročišćen sa azotom. Smeša je ohlađena u suvom led-aceton kupatilu 15 min za koje vreme LiHMDS (27 mL, 67.5 mmol) je polako dodat pomoću šprica. Rezultujuća smeša prohlađena je mešana 45 min kada je smeša dodat preko kanile u smešu N-fluorodibenzensulfonimida (NFSI) (12.2 g, 38.7 mmol) u suvom THF (130 mL) prethodno ohlađenom do -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C 15 min. Hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciona smeša je lagano ugašena sa vodom (100 mL). Dodat je EtOAc (200 mL). Organska faza je mešana sa 5% vod. Nal (13.4 g Nal u 250 mL H2O) 15 min. Organska faza je isprana sa 0.1M natrijum tiosulfatom (100 mL), 1N NaOH (100 mL), i konačno fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4i ostatak je prečišćen preko “flash” hromatografije upotrebom 40% EtOAc: heptani da bi se dobio 6’-fluoro-3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(6’H)-on (3 g, 50% prinos), kao bela čvrsta supstanca, kao smeša diastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19 - 5.00 (m, 0.5H), 4.58 - 4.41 (m, 0.5H), 4.38 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.86 (m, 1H), 3.50 -3.36 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 1H), 0.99 - 0.58 (m, 3H). MS m/z 200.1 [M+H]<+>
Korak 7: Priprema 7-fluoro-4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona
[0281]
[0282] Mešanom rastvoru 6’-fluoro-3’,3’-dimetildihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,7’-pirolo[1,2-c]oksazol]- 5’(6’H)-on (1 g, 5.02 mmol) u acetonitril-vodom (10 mL: 0.5 mL) dodat je TFA (57.2 mg, 0.50 mmol) i smeša je zagrevana do 90 °C 1 h. Smeša je koncentrovana do sušenja i azeotropovan tri puta sa MeCN (3 x 10 mL), jednom sa MeCN-vodom (10 mL+0.5 mL) i sa toluenom (10 mL x 3) da bi se dobio 7-fluoro-4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[ 2.4]heptan-6-on (0.8 g, ∼100%) dobijen kao bela čvrsta supstanca kao ∼1:1 smeša diastereomera koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (br. s., 0.5H), 8.34 (br. s., 0.5), 4.98 - 4.69 (m, 0.5H), 4.57 - 4.33 (m, 0.5H), 3.55 - 3.17 (m, 4H), 1.07 - 0.55 (m, 4H).
Korak 8: Priprema 1-((7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitrila
[0283]
[0284] Mešanom rastvoru 1-hloro-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitrila (600 mg, 2.43 mmol) i 7-fluoro- 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (426 mg, 2.68 mmol) u DMF (20 mL) dodat je u kapima KHMDS (6.1 mL, 6.1 mmol, 1M u THF) pod atmosferom N2na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C 1 h. Smeša je tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa vodom zatim fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
[0285] Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silaka gelu (50 % EtOAc-heksan) da bi se dobio izomer koji prvi eluira kao racemski 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (300 mg, 33% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.14 - 4.96 (d, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H). nOe eksperiment je otkrio prostornu interakciju između ugljenika koji sadrži fluor C-H (5.14 - 4.96 (d, 1H)), i izopropil grupe, zahtevajući trans odnos između fluora i CH2O grupe. MS m/z 388.0 [M+H]<+>i MS m/z 409.9 [M+Na]<+>.
[0286] Izomer koji eluira drugi sakupljen je kao racemski 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)- 7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (500 mg, 56% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.90 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.38 (t, 6H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
Korak 9: Razdvajanje racemskog 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin- 6-karboksamida
[0287]
[0288] Mešanoj smeši racemskog 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin- 6-karbonitrila (300 mg, 0.812 mmol) u DMSO (12 mL) dodat je K2CO3(561 mg, 4.06 mmol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 15 °C 5 min. Reakcionoj smeši je dodat H2O2(0.36 mL) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 15 °C 2 h. Rezultujućoj smeši je dodata H2O (15 mL) na 0-5 °C i smeša je mešana 1 h na 15 °C. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa H2O (40 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobio racemski 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid (220 mg, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0289] Enantiomeri su razdvojeni preparativnom hiralnom SFC hromatografijom. Instrument: SFC-200 Kolona: Chiralpak AS 300350mm I.D., 10um. Pokretna faza: Supercritical CO2/MeOH (0.1%NH3H2O) = 55/45 na 200 mL/min Temp kolone: 38 °C. Pritisak brizgalice: 100Bar. Temperatura brizgalice: 60 °C. Temperatura evaporatora: 20 °C. Temperatura trimera: 25 °C.
[0290] 1-(((4R,7S)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid. Analitička SFC hromatografija Kolona: Chiralpak ASH 150 x 4.6mm I.D., 5 µm. Pokretna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% to 40%. Stopa protoka: 3mL/min. Talasna dužina: 220nm. Analitička SFC hromatografija Vreme zadržavanja 4.265 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H), 0.83 (d, 2H). MS m/z 388.0 [M+H]<+>i MS m/z 409.9 [M+Na]<+>.
Primer 17
1-(((4S,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid
[0291]
[0292] Analitička SFC hromatografija Kolona: Chiralpak AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5 µm. Pokretna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2od 5% to 40%. Stopa protoka: 3mL/min. Talasna dužina: 220nm. Analitička SFC hromatografija Vreme zadržavanja 4.678 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H), 0.83 (d, 2H). MS m/z 388.1 [M+H]<+>i MS m/z 410.0 [M+Na]<+>.
Primer 18
Racemski 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid
[0293]
[0294] Mešanoj smeši racemskog 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin- 6-karbonitrila (400 mg, 1.08 mmol) u DMSO (16 mL) dodat je K2CO3(748 mg, 5.41 mmol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 15 °C 5 min. Dodat je H2O2(0.5 mL) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 15 °C 2 h. Dodata je H2O (20 mL) na 0-5 °C i smeša je mešana 1 h na 15 °C. Smeša je filtriran i filter kolač je ispran sa H2O (50 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobio racemski 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5- azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid (300 mg, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0295] Enantiomeri su razdvojeni preparativnom hiralnom SFC hromatografijom. Instrument: SFC-200 Kolona: Chiralpak AS 300350mm I.D.,10 µm. Pokretna faza: Supercritical CO2/MeOH (0.1%NH3H2O) = 55/45 na 200 mL/min Temp kolone: 38 °C. Pritisak brizgalice: 100Bar. Temp brizgalice: 60 °C. Temp evaporatora: 20 °C. Temp trimera: 25 °C.
[0296] 1-(((4R,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid. Analitička SFC hromatografija Kolona: Chiralpak ASH 150 x 4.6mm I.D., 5 µm. Pokretna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% to 40%. Stopa protoka: 3mL/min. Talasna dužina: 220nm. Analitička SFC hromatografija Vreme zadržavanja: 4.161 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). MS m/z 388.1 [M+H]<+>i MS m/z 410.0 [M+Na]<+>.
Primer 19
1-(((4S,7S)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid
[0297]
[0298] Analitička SFC hromatografija Kolona: Chiralpak AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5 µm. Pokretna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% to 40%. Stopa protoka: 3mL/min. Talasna dužina: 220nm. Analitička SFC hromatografija Vreme zadržavanja: 6.239 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 -0.93 (m, 4H). MS m/z [M+H]<+>387.9 i MS m/z [M+Na]<+>409.9.
Primer 21
1-(((4S,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
[0299]
Korak 1: Priprema 1-((7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila
[0300]
[0301] U smešu 1-hloro-7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila (650 mg, 2.97 mmol) i 7-fluoro-4-(hidroksimetil)- 5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (530 mg, 3.33 mmol) u DMF (15.0 mL) na 0 °C dodat je KHMDS (6.54 mL, 1 M u THF) u kapima. Rezutlujući rastvor je mešan na 0 °C 1 h. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do 30 °C i mešana je 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa vod. NH4Cl (10 mL) i podeljena je između H2O/EtOAc (100 mL/100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 2). Organskom sloju je dodat MeOH (100 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4zatim filtriran i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Filter kolač je suspendovan sa 150 mL EtOAc i mešan 18 čas na 35 °C zatim filtriran i rastvarač je uparen. Filtrati su kombinovani, koncentrovani i prečišćeni sa flash kolonom (EtOAc: petroleum etar od 50% do 70%) da bi se dobile dve frakcije (140 mg i 657 mg) kao žute čvrste susptance.
[0302] Prve frakcije (140 mg) su mešane sa drugom šaržom pripremljenom na isti način, i prečišćene sa flash kolonom (EtOAc: petroleum etar od 40% do 55%) da bi se dobilo 335 mg rane frakcije (23% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je konvertovan u karboksamid i njegovi enantiomeri su razdvojeni na tom stadijumu.
Racemski 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril
[0303]
[0304] Rana frakcija<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H). MS m/z 342.0 [M+H]<+>.
Racemski 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril
[0305]
[0306] Druge frakcije(657 mg) su pomešane sa drugom šaržom pripremljenom na isti način i prečišćene da bi se dobilo 500 mg kasne frakcije (34% prinos) kao žuta čvrsta susptanca. Ovaj materijal je zasebno konvertovan u karboksamid i njegovi enantiomeri su razdvojeni na tom stadijumu. Kasna frakcija<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.10 - 0.97 (m, 4H). MS m/z 342.0 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema racemskog 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6- karboksamid
[0308] Žuta smeša racemskog 1-(((anti)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin- 6-karbonitrila (230 mg, 0.67 mmol) iz Koraka 1 i K2CO3(466 mg, 1.46 mmol) u DMSO (8.0 mL) mešana je na 30 °C 5 min, i zatim je polako dodat H2O2(0.46 mL, 15 mmol). Rezultujuća smeša mešana je na 30 °C 2 h. Reakcionoj smeši dodat je H2O (18 mL) na 0-5 °C i smeša je mešana 1 čas. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa H2O (20 mL x 4). Ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (202 mg, 84% prinos) kao prljavo bela čvrsta susptanca. Enantiomeri su razdvojeni sa SFC. MS m/z 382.1 [M+Na]<+>. Razdvajanje enantiomera: Hiralna SFC hromatografija: Kolona: AD (250mm x 30mm,. 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 40: 60 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 50 mL/min. Talasna dužina: 220 nm
1-(((4S,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
[0309]
[0310] Analitička hiralna hromatografija: Kolona: AD (250 mm x 30 mm, 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 40: 60 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 50 mL/min. Talasna dužina: 220 nm. Vreme zadržavanja 6.437 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 4.44 -4.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (t, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]<+>.
Primer 22
1-(((4R,7S)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
[0311]
[0312] Analitička hiralna hromatografija: Kolona: AD (250 mm x 30 mm, 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 40: 60 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 50 mL/min. Talasna dužina: 220 nm. Vreme zadržavanja 7.090 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.44 -4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 1.07 (d, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]<+>.
Primer 23
1-(((4R,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6karboksamid
[0313]
[0314] Smeša racemskog 1-(((syn)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6- karbonitrila (350 mg, 1.02 mmol) iz Primera 21, Korak 1, i K2CO3(709 mg, 2.20 mmol) u DMSO (10.4 mL) mešana je na 30 °C 5 min, i zatim je polako dodat H2O2(0.90 mL, 29 mmol). Rezultujuća bela suspenzija mešana je na 30 °C 2 h. Reakcionoj smeši je dodata H2O (30 mL) na 0-5 °C, i smeša je mešana 1 h. Smeša je filtrirana i the filter kolač je ispran sa H2O (30 mL x 3). Ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (350 mg, 95% prinos) kao prljavo bela čvrsta susptanca. Enantiomeri su razdvojeni sa SFC hromatografijom. MS m/z 360.0 (M+H)+. Razdvajanje enantiomera sa hiralnom SFC hromatografijom: Kolona: AD (250mm x 30mm, 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 40: 60 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 50 mL/min. Talasna dužina: 220 nm.
[0315] 1-(((4R,7R)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid. Analitička hiralna SFC hromatografija: Kolona: AD (250 mm x 30 mm, 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 30: 70 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 60 mL/min. Talasna dužina: 220 nm. Vreme zadržavanja 6.687 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02 (br. s., 4H). MS m/z 359.9 [M+H]<+>.
Primer 24
1-(((4S,7S)-7-fluoro-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-4-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6karboksamid
[0316]
[0317] Analitička hiralna SFC hromatografija: Kolona: AD (250 mm x 30 mm, 5mm) Pokretna faza: EtOH: CO2= 30: 70 (0.1% NH4OH). Stopa protoka: 60 mL/min. Vreme zadržavanja 6.829 min<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.22 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02 (br. s., 4H). MS m/z 360.0 [M+H]<+>.
Primer 25
4-(((2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karboksamid
[0318]
Korak 1: Priprema Etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)glicinata
[0319]
[0320] Priprema etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)glicinata je izvedena u pet paralelnih šarži. U rastvor 3-bromo-4-metoksibenzaldehida (5.0 g, 20 mmol), i etil glicinata (8.12 g, 58.1 mmol, HCl so) u DCM (120 mL) dodat je TEA (5.12 g, 50.7 mmol), praćeno sa AcOH (3.07 g, 51.2 mmol) i NaBH(OAc)3 (11.8 g, 55.8 mmol). Smeša je mešana na 15°C pod atmosferom azota preko noći. Pripremljeno je ukupno pet šarži na ovaj način i kombinovano za obradu i prečišćavanje. Rezultujuća smeša je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3(500 mL), i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo sirovo ulje, koji je nakon toga prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem EtOAc/petroleum etar (20% to 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (26 g, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.59 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.18 (t, 3H). MS m/z 304 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema Etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinat
[0321]
[0322] Priprema etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinata je izvedena u pet paralelnih šarži. U rastvor etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)glicinata (5000 mg, 16.5 mmol) i piridina (6540 mg, 82.7 mmol) u THF (60 mL) dodat je p-toluenesulfonil hlorid (3150 mg, 16.5 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 15°C preko noći. Smeši je dodat DMAP (202 mg, 1.65 mmol) i smeša je mešana na 15°C preko noći. Ukupno pet šarži je pripremljeno na ovaj način i kombinovano za obradu i prečišćavanje. Smeša je acidifikovana sa koncentrovanom HCl do pH 3 i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa anhidrovanim Na2SO4, koncentrovani u vacuo i prečišćeni sa hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petroleum etar od 8% do 20%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21 g, 56% prinos) (84% čistoća sa LCMS).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 477.8 [M+Na]<+>.
Korak 3: Priprema N-(3-Bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicin
[0323]
[0324] U rastvor etil N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinata (10.0 g, 21.9 mmol) u smeši THF/MeOH (70 mL/70 mL) dodat je rastvor LiOH·H2O (1840 mg, 43.8 mmol) u H2O (50 mL) na 15°C. Smeša je mešana na ovaj temperaturi 4 h. Smeša je koncentrovana in vacuo i razblažena sa H2O (100 mL), zatim acidifikovana sa koncentrovanom HCl do pH 3. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9 g, 96% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 3H). MS m/z 449.7 [M+Na]<+>.
Korak 4: Priprema N-(3-Bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil hlorid
[0325]
[0326] Rastvor N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (3000 mg, 7.00 mmol) je koevaporisan sa suvim toluenom (30 mL x 3) da bi se uklonila voda i rastvoren je u suvom DCM (75 mL). Smeši je dodat oksalil hlorid (4450 mg, 35.0 mmol) i DMF (3 kapi) na 15°C pod azotom. Smeša je mešana 2 h. Rastvor je uparen da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (3130 mg, ∼100%), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. MS m/z 465 [M+Na]<+>.
Korak 5: Priprema 7-Bromo-6-metoksi-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-ona
[0327]
[0328] U rastvor N-(3-romo-4-metoksibenzil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil hlorida (3130 mg, 7.01 mmol) u DCM (15 mL) dodat je AlCl3(2340 mg, 17.5 mmol) u jednom delu na -65°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -65°C zatim polako zagrevana do 0°C i mešana 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (15 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem petroleum etar: EtOAc (20:1 to 3:1) kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.2 g, 41% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Korak 6: Priprema 7-bromo-6-metoksiizohinolin-4-ola
[0329]
[0330] U rastvor 7-bromo-6-metoksi-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-ona (2700 mg, 6.58 mmol) u EtOH (68 mL) dodat je NaHCO3(2210 mg, 26.3 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa 3 h. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa acetonom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem DCM: MeOH (100:1 to 8:1) kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1400 mg, 83% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
Korak 7: Priprema 4-Hidroksi-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila
[0331]
[0332] U rastvor 7-bromo-6-metoksiizohinolin-4-ola (1400 mg, 5.51 mmol, 1 ekv.) u DMF (65 mL) dodat je Zn(CN)2(3240 mg, 27.6 mmol) i Pd(PPh3)4(637 mg, 0.551 mmol) na 15°C. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena dva puta sa azotom. Reakcija je mešana 10 min na 15°C zatim 6 h na 140°C. DMF je uparen. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem DCM: MeOH (50:1 to 10:1) kao eluenta da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa DCM i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, ∼68% prinos), kontaminiran sa rezidualnim DCM. Izvorna tešnost je koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje i znaslova (785 mg, ∼71% prinos), kontaminirano sa rezidualnim DCM.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.04 (s, 3H). MS m/z 201 [M+H]<+>.
Korak 8: Priprema 4-(((2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila
[0333]
[0334] Smeša diizopropilazodikarboksilata (DIAD) (253mg, 1.25 mmol) i trifenilfosfina (328mg, 1.25mmol) u THF (8 mL) je mešana 10 min pod N2atmosferom. Dodat je 4-Hidroksi-6-metoksiizohinolin-7-karbonitril (100 mg, 0.50 mmol) i smeša je mešana oko 10 min. Ovoj smeši je dodat (4R,5S)-4- etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (93 mg, 0.6t mmol). Smeša je mešana i zagrevana do 65 °C 16 h pod N2. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena sa silika gel flash hromatografijom (0% to 15% MeOH u EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod (106 mg, 57% čistoća sa H NMR, ∼37% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS m/e 325.9 [M+H]<+>.
Korak 9: Priprema 4-(((2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karboksamida
[0335] U rastvor 4-(((2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila (106 mg, 0.19 mmol) u DMSO (4 mL) dodati su K2CO3(128 mg, 0.93 mmol) i H2O2(147 mg, 30% tež/tež rastvor u vodi, 1.30 mmol) na 20 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C 2 h i zatim je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa 10:1 DCM/MeOH (4 x 25 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC. Kolona: Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8um Vreme gradijenta: 10 min. Pokretna faza: od 19% MeCN u vodi (ammonia) to 39% MeCN u vodi (ammonia). Stopa protoka: 30mL/min. Talasna dužina: 220 nm željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (20 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.60 -1.45 (m, 1H), 1.03 (t, 3H). MS m/e 344.1 [M+H]<+>.
Primer 26
4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karboksamid
[0336]
Korak 1: Priprema 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila
[0337]
[0338] Smeša diizopropilazodikarboksilata (DIAD) (253 mg, 1.25 mmol) i trifenilfosfina (328 mg, 1.25mmol) u THF (8 mL) mešana je 10 min pod N2atmosferom. Dodat je 4-Hidroksi-6-metoksiizohinolin-7-karbonitril (100 mg, 0.50 mmol) i smeša je mešana oko 10 min. Dodat je (3S,4S,5S)-4-Etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil) pirolidin-2-on (161 mg, 0.99 mmol), i smeša je mešana na 65 °C 16 h pod N2atmosferom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel flash hromatografijom (100% EtOAc to 15% MeOH u EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod (25 mg, 4% prinos) kao bledo žuto ulje. MS m/e 343.9 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karboksamida
[0339] U rastvor 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila (25 mg, 0.051 mmol) u DMSO (1 mL) dodati su K2CO3(35.2 mg, 0.255 mmol) i H2O2(40.5 mg, 30% tež/tež rastvor u vodi, 0.357 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa 10:1 DCM/MeOH (4 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC. Kolona: Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8um. Vreme gradijenta: 11 min. Pokretna faza: od 19% MeCN u vodi (ammonia) do 39% MeCN u vodi (amonijak). Stopa protoka: 35 mL/min Talasna dužina: 220 nm. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (15 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.07 (d, 0.5H), 4.94 (d, 0.5H), 4.31 (d, 2H), 4.21 (dd, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS m/e 383.9 [M+Na]<+>.
Primer 27
5-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-3-metoksi-2-naftamid
[0340]
Korak 1: Priprema 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftonitrila
[0341]
[0342] Mešanoj suspenziji 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamida (233 mg, 1.07 mmol) u 1,4-dioksan (10 mL) dodat je u kapima piridin (679 mg, 8.58 mmol). U kapima je dodata TFAA (901 mg, 4.29 mmol) tokom 10 min pod N2atmosferom. Reakciona smeša je mešana 2 h pod N2atmosferom. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 5- hidroksi-3-metoksi-2-naftonitril (210 mg, 98% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
Korak 2: Priprema [(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metil metansulfonata
[0344] U rastvor (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (400 mg, 2.48 mmol) u DCM (25 mL) dodat je metansulfonil hlorid (398 mg, 3.47 mmol) i TEA (502 mg, 4.96 mmol) na 0 °C pod N2atmosferom. Reakciona smeša je mešana pod N21 h na 20 °C. Smeša je razblažena sa DCM (80 mL), isprana sa zasićenim NaHCO3rastvorom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (580 mg, ∼98% prinos) kao bledo žuto ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (br. s., 1H), 4.87 (d, 0.5H), 4.74 (d, Hz, 0.5H), 4.40 (dd, Hz, 1H), 4.11 (t, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
Korak 3: Priprema 5-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-3-metoksi-2-naftonitrila
[0345]
[0346] U rastvor 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftonitrila (350 mg, 1.76 mmol) u suvom DMF (20 mL) dodat je [(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metil metansulfonat (580 mg, 2.42 mmol) i K2CO3(486 mg, 3.51 mmol). Smeša je mešana na 60 °C 6 h, i zatim je razblažena sa EtOAc (160 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (3x60 mL), vodom (60 mL) i fiziološkim rastvorom (60 mL), i osušena preko MgSO4. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem petroleum etar/EtOAc (2:1 to 1:4) da bi se dobio željeni proizvod (370 mg, 61% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.11 (t, 3H). MS m/e 342.9 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamida
[0347] U rastvor 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamida (430 mg, 1.26 mmol) u DMSO (5 mL) dodati su K2CO3(868 mg, 6.28 mmol) i H2O2(997 mg, 30% tež/tež rastvor u vodi, 8.79 mmol). Nakon 2 h, reakciona smeša je razblažena sa DCM (120 mL), i isprana sa fiziološkim rastvorom (2 x 40 mL), vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), i osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan sa DCM (10 mL). Smeša je filtriran i kolač je ispran sa vodom (2 x 8 mL) i DCM (6 mL). Kolač je sakupljen i osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod (330 mg, 73% prinos) kao prljavo bela čvrsta susptanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m,2), 1.01 (t, 3H). MS m/e 360.9 [M+H]<+>. MS m/e 382.8 [M+Na]<+>.
Primer 28
(3S,6R)-5-okso-2,3,4,5,6,7,9,10-oktahidro-12,14-(etanediiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l][1,4,11,8]trioksazaciklopentadecin- 19-karboksamid
[0348]
Korak 1: Priprema (6R,7aS)-6-((2-hloroetoksi)metil)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-ona
[0349]
[0350] Mešanom rastvoru (S)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-ona (5 g, 32.2 mmol) u suvom THF (100 mL) dodat je LDA (2 M rastvor u THF/heptan/etilbenzen, 20 mL, 40.3 mmol) na -78 °C pod atmosferom azota. Nakon 30 min, 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (3.58 mL, 35.5 mmol) je dodat u kapima i mešan 10 min na -78 °C. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i mešana je 1 h i zatim je ugašena sa EtOAc:vodom (1:1). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (0-20% EtOAc-heksan) da bi se dobio (6R,7aS)-6-((2-hloroetoksi)metil)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-on (1.25 g, 16%) i izomer (1.1g, 14%) i a yellow liquid.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.05 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS m/z 248.2 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema (3R,5S)-3-((2-hloroetoksi)metil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona
[0351]
[0352] (6R,7aS)-6-((2-hloroetoksi)metil)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-on (734 mg, 2.96 mmol)je rastvoren u CH3CN/H2O (9 mL/1 mL). Dodat je p-TsOH (28 mg, 0.15 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do -90 °C. Nakon 1 h reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine, koncentrovana, i azeotropovana sa CH3CN. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (5 - 20% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (581 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (br. s., 1H), 3.87 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (t, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H) MS m/z 207.9 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 1-hloro-7-hidroksiizohinolin-6-karbonitrila
[0353]
[0354] Mešanom rastvoru 1-hloro-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (2 g, 8.13 mmol) u DCM (25 mL) dodat je AlCl3(3.44 g, 25.8 mmol) i smeša je preneta u 50 °C kupatilo 16 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i tretirana je sa ledenom vodom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana sa vodom i osušena da bi se dobio 1-hloro-7-hidroksiizohinolin-6-karbonitril (1.4 g, 84% prinos) kao svetlo žuta čvrsta susptanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd-6) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H). MS m/z 205.2 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 1-hloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0355]
[0356] Rastvor 1-hloro-7-hidroksiizohinolin-6-karbonitril (1 g, 4.9 mmol) u DCM (12 mL) je tretiran sa DIEA (1.3 mL, 5.86 mmol). Nakon 10 min, SEM hlorid (0.99 mL, 5.38 mmol) dodat je u kapima. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3zatim sipana u NaHCO3i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4. Hromatografija na silika gelu (10-30% EtOAc/heptan gradijent) dala je jedinjenje iz naslova (1.20 g, % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). MS m/z 334.1 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 1-(((2S,4R)-4-((2-hloroetoksi)metil)-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metoksi)izohinolin-6-karbonitrila
[0357]
[0358] 1-Hloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)izohinolin-6-karbonitril (1.04 g, 3.09 mmol) i (3R,5S)- 3-((2-hloroetoksi)metil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (710 mg, 3.42 mmol) su rastvoreni u DMF (10 mL) i ohlađeni do 0 °C. KHMDS (6.81 mL, 1M rastvor toluena) dodat je u kapima. Nakon 15 min reakciona smeša je ugašena prvo sa vodom (∼7 mL) zatim sa 10% vodenim rastvorom NaH2PO4(∼4 mL) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (50-100% EtOAc/heptan gradijent) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (689 mg).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.99 (t, 2H), -0.01 (s, 9H). MS m/z 528.2 [M+Na]<+>.
Korak 6: Priprema 1-(((2S,4R)-4-((2-hloroetoksi)metil)-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-hidroksiizohinolin-6- karbonitrila
[0359]
[0360] 1-(((2S,4R)-4-((2-hloroetoksi)metil)-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi) izohinolin-6-karbonitril (480 mg , 0.95 mmol) je suspendovan u MeOH (7 mL) i ohlađen do 0 °C. Dodat je rastvor konc. HCl (1.5 mL) u MeOH (3 mL). Reakcija je zagrejana do temperature sredine i mešana preko noći. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je delimično koncentrovana zatim sipana u vodu (20 mL) i podešena do pH do 6-7 sa 1 N HCl. Ovaj rastvor je ekstrahovan dva puta sa EtOAc i osušen preko MgSO4. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu eluiranjem 0-5% MeOH/CH2Cl2gradijentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (323 mg, 91% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.03 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.86 (tt, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.01 (td, 1H) MS m/z 373.9 [M-H]<+>i 375.9 [M+H]<+>.
Korak 7: Priprema (3S,6R)-5-okso-2,3,4,5,6,7,9,10-oktahidro-12,14-(etanediiliden)-3,6-metanopirido[2,3- l][1,4,11,8]trioksazaciklopentadecin-19-karbonitril.
[0361]
[0362] 1-(((2S,4R)-4-((2-Hloroetoksi)metil)-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-hidroksiizohinolin-6-karbonitril (100 mg, 0.266 mmol) je rastvoren u THF (90 mL). Dodat je Nal (40.2 mg, 0.266 mmol). Dodat je KOtBu (0.56 mL, 0.56 mmol), i nakon nekoliko min, dodat je DMF (10 mL) i smeša je zagrejana do 50-55 °C 24 h. Reakciona smeša je ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaH2PO4(∼4 mL), zatim je dodata voda i THF je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen sa vodom i EtOAc i ekstrahovan sa EtOAc, i kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa 10-60% aceton/CH2Cl2gradijentom obezbedila je prljavo belu čvrstu supstancu (14.7 mg), koja je prečišćena na silika gelu eluiranjem sa 0 do 10% EtOAc/MeOH gradijentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.9 mg, 6.5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). MS m/z 340.2 [M+H]<+>.
[0363] Korak 8: Priprema (3S,6R)-5-okso-2,3,4,5,6,7,9,10-oktahidro-12,14-(etanediiliden)-3,6-metanopirido[ 2,3-l][1,4,11,8]trioksazaciklopentadecin-19-karboksamida. U rastvor (3S,6R)-5-okso-2,3,4,5,6,7,9,10-oktahidro- 12,14-(etanediiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l][1,4,11,8]trioksazaciklopentadecin-19-karbonitrila (5.9 mg, 0.017 mmol) u DMSO-d6 (1.0 mL) dodat je K2CO3(9.6 mg, 0.068 mmol). Suspenzija je mešana ∼5 min zatim je dodat vodonik peroksid (0.01 mL). Dodate su dodatne 2 kapi H2O2rastvora (∼0.03 mL) i K2CO3(∼15 mg). Nakon 1.5 h, dodata je dodatna kap H2O2rastvora (0.015 mL). Nakon 1 h, reakciona smeša je ugašena sa Me2S i mešana oko 15 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena sa HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 mg, 30% prinos). HPLC uslovi: Ostatak je rastvoren u DMSO (1 mL) i prečišćen sa reverzn ofaznom HPLC na koloni: Waters XBridge C1819x100, 5m; Pokretna faza A: 0.03% NH4OH u vodi (zapr/zapr); Pokretna faza B: 0.03% NH4OH u acetonitrilu (zapr/zapr); Gradijent: 95.0% H20/5.0% Acetonitril linearno dot 60.0% H20/40.0% Acetonitril u 10.5min, 60.0% H2O/40.0% Acetonitril linearno do 0% H20/100% Acetonitril u 0.5min Održavanje na 0% H2O/100% Acetonitril od 11.0 do 12.0min. Protok: 25mL/min. Analitička QC Kolona: Waters Atlantis dC184.6x50, 5m; Pokretna faza A: 0.05% TFA u vodi (zapr/zapr); Pokretna faza B: 0.05% TFA u acetonitrilu (zapr/zapr); Gradijent: 95.0% H20/5.0% Acetonitril linearno do 5% H20/95% Acetonitril u 4.0min, Održavanje na 5% H20/95% Acetonitril do 5.0min. Protok: 2mL/min. Vreme zadržavanja, 1.75 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.43 (1H prikriven vodom), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H). MS m/z 358.1 [M+H]<+>.
Primer 29
7-metoksi-1-[(3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metoksi]izohinolin-6-karboksamid
[0364]
Korak 1: Priprema N-(4-metoksibenzil)but-3-en-1-amina
[0366] U rastvor but-3-en-1-amina (1.89 mL, 20 mmol) u EtOH (40 mL) dodat je 4-metoksibenzaldehid (2.48 mL, 20 mmol). Nakon 15 min, dodat je NaBH3CN (1.55 g, 24 mmol) u jednom delu. Nakon 2 h, dodat je još jedan deo NaBH3CN (1.55 g, 24 mmol) i mešanje je nastavljeno 4 h. 4Å molekulska sita u prahu osušena u pećnici (3 g) su zatim dodata i smeša je mešana preko noći. Smeša je filtrirana preko Celite® i kolač je ispran sa MeOH. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i rezultujuće sirovo žuto ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (2.69 g, 70% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.71 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H). MS m/z 192 [M+H]<+>
Korak 2: Priprema Metil [but-3-en-1-il(4-metoksibenzil)amino](okso)acetata
[0367]
[0368] N-(4-Metoksibenzil)but-3-en-1-amin (6.87 g, 35.92 mmol) je rastvoren u DCM (40 mL) i ddoat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(120 mL). Pod snažnim mešanjem, dodat je metil hloro(okso)acetat (13.20 g, 108 mmol) u kapima tokom 5 min. Smeša je mešana 2 h. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Jedinjenje je dobijeno kao bledo žuto ulje (7.18 g, 72% prinos) kao smeša dva rotamera u 1:1 odnosu, i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.79-5.71 (m, 0.5H), 5.71-5.62 (m, 0.5H), 5.10-5.06 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H). MS m/z 278 [M+H]<+>
Korak 3: Priprema N-(but-3-en-1-il)-2-hidroksi-N-(4-metoksibenzil)acetamid
[0369]
[0370] U rastvor metil [but-3-en-1-il(4-metoksibenzil)amino](okso)acetata (4.25 g, 15.3 mmol) u MeOH (61.3 mL) dodat je natrijum borohidrid (3.00 g, 79.2 mmol) u delovima. Reakcija je bila egzotermna. Nakon što je završeno dodavanje, reakciona smeša je mešana dok se nije vratila na sobnu temperaturu. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i rezultujuća suspenzija je podeljena u DCM/zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (40 mL, 1:1 v/v). Zatim je dodata voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušena preko Na2SO4, filtrirani i uparavani do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (3.70 g, ∼97% prinos) kao smeša dva rotamera u 1:1 odnosu. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.82-5.73 (m, 0.5H), 5.72-5.63 (m, 0.5H), 5.10 (d, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.68 (t, 0.5H), 3.65 (t, 0.5H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H). MS m/z 250 [M+H]<+>
Korak 4: Priprema N-(but-3-en-1-il)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-(4-metoksibenzil)acetamida
[0372] U rastvor N-(but-3-en-1-il)-2-hidroksi-N-(4-metoksibenzil)acetamida (6.00 g, 24.1 mmol) u DCM (96.3 mL) dodat je imidazol (2.47 g, 36.10 mmol) praćeno sa TBDMSCI (4.49 g, 28.9 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH i koncentrovan. Sirovo ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa heptan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (7.72 g, 88% prinos) kao smeša dva rotamera u 1:1 odnosu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.80-5.74 (m, 0.5H), 5.74-5.67 (m, 0.5H), 5.06 (d, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.38 (t, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 0.93 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.14 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
Korak 5: Priprema 1-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-(4-metoksibenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksana
[0373]
[0374] Osušena boca je napunjena sa N-(but-3-en-1-il)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi)-N-(4-metoksibenzil)acetamidom (4.00 g, 11.0 mmol) i postavljena pod inertnu atmosferu. Dodat je suvi THF (110 mL) i dobro mešanom rastvoru je dodat titanijum izopropoksid (4.69 g, 16.5 mmol), praćeno sa dodavanjem u kapima ciklopentilmagnezijum bromida (22.0 mL, 2.0 M u dietil etar, 44.0 mmol) tokom 60 min sa špric pumpom. Nakon 2 h, reakcija je ugašena sa hladnim rastvorom Rochelle soli i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na2SO4. Nakon filtriranja, isparljvie supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa heptan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2.00 g, 52% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.29 (td, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (t, 1H), 0.49 (dd, 1H), 0.06 (s, 6H). MS m/z 348 [M+H]<+>
Korak 6: Priprema 2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-ilmetanol hidrohlorid
[0375]
[0376] Na 0 °C pod inertnom atmosferom, u rastvor 1-({[terc-butil(dimetil)silil]oksilmetil)-2-(4-metoksibenzil)- 2-azabiciklo[3.1.0]heksana (2.00 g, 5.75 mmol) u 1,2-dihloroetanu (19.2 mL) dodat je ACE-Cl (1.08 g, 7.48 mmol) i smeša je mešana na 0 °C 30 min. Ispraljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i rezultujući sirovi materijal je solubilizovan u MeOH (29 mL). Smeša je zagrejana na 50 °C 2 h i isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Rezultujuća braon guma je triturisana sa DCM/heptanom (3:1) i supernatant je odbačen. Ova operacija je ponovljena 5 puta, i proizvod iz naslova je dobijen kao bledo braon čvrsta supstanca (860 mg, 99% prinos) i korišćena je bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.45 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 5.33 (br. s., 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.65 (td, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H).
Korak 7: Priprema terc-butil 1-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat
[0378] U rastvor sirovog 2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-ilmetanol hidrohlorida (860 mg, 5.75 mmol) u DCM (28.7 mL) dodat je TEA (640 mg, 6.32 mmol) praćeno sa N,N-dimetilpiridin-4-aminom (353 mg, 2.87 mmol) i BOC2O (1.42 g, 6.32 mmol). Smeša je mešana 24 h, i zatim je dodat imidazol (472 mg, 6.90 mmol), praćeno sa TBDMSCI (983 mg, 6.32 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušena preko Na2SO4. Nakon filtracije, isparljvie supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa heptan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (1.52 g, 81% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.32 (br. s., 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.45 (br. s., 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.64 (t, 1H), 0.04 (s, 6H).
Korak 8: Priprema terc-Butil 1-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilata
[0379]
[0380] Natrijum metaperjodat (989 mg, 4.58 mmol) je rastvoren u vodi (25 mL) pod N2, i dodat je rutenijum dioksid hidrat (70 mg, 0.46 mmol). Nakon 5 min, terc-butil 1-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-azabiciklo[ 3.1.0]heksan-2-karboksilat (500 mg, 1.53 mmol) dodat je kao rastvor u EtOAc (25 mL), i rezultujući bifazni rastvor je snažno mešan 5 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHSO3nekoliko puta do dobijanja bistrog, bezbojnog organskog sloja. Organski sloj je dodatno ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa heptan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (260 mg, 50% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.40 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.49 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.10 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.66 (t, 1H), 0.05 (s, 6H). MS m/z 242 [M-Boc+H]<+>(Boc-deprotekcija pod LCMS uslovima).
Korak 9: Priprema terc-butil (3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metil karbonata
[0381]
[0382] Rastvoru terc-butil 1-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilata (155 mg, 0.45 mmol) u THF (0.76 mL) na sobnoj temperaturi dodat je TBAF (0.73 mL, 1.0 M u THF, 0.73 mmol) i smeša je mešana 30 min, zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (103 mg, 99%) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.03 (br. s., 1H), 4.34 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.35 (d, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.14 (dd, 1H), 0.72 (t, 1H). MS m/z 228 [M+H]<+>
Korak 10: Priprema 7-metoksi-1-[(3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metoksi]izohinolin-6-karbonitrila
[0383]
[0384] U rastvor terc-butil (3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metil karbonata (103 mg, 0.453 mmol) u DMF (3.5 mL) dodat je KHMDS (1.36 mL, 1.0 M u THF, 1.36 mmol) i smeša je mešana na -10 °C 15 min. Zatim je dodat rastvor 1-hloro-7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila (104 mg, 0.48 mmol) u DMF (1.0 mL) i smeša je mešana na -10 °C 2 h. Zatim je ugašen sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (50 mg, 36% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 4.93 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.41 (d, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 0.89 (t, 1H), 0.74 (t, 1H). MS m/z 310 [M+H]<+>
Korak 11: Priprema 7-metoksi-1-[(3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metoksi]izohinolin-6-karboksamida
[0385]
[0386] Rastvor 7-metoksi-1-[(3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il)metoksi]izohinolin-6-karbonitrila (50 mg, 0.16 mmol) u DMSO (1.6 mL) je tretiran sa K2CO3(112 mg, 0.81 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 5 min, nakon čega je reakcionoj smeši ddoat vodonik peroksid (0.064 mL, 50% tež/tež u vodi, 1.13 mmol). Mešanje je nastavljeno 5 h. Reakciona smeša je ugašena sa Me2S (80.3 mg, 1.29 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 30 min pre filtriranja reakcije preko Celite®. Kolač je ispran sa DCM i EtOAc i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo DMSO rastvor koji je osušen na 45 °C preko noći sa strujom azota. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (33 mg, 62% prinos).<1>H NMR (CDCl3- sa jednom kapi CD3OD - 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.18 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.27 (d, 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.67-0.59 (m, 1H). MS m/z 328 [M+H]<+>
[0387] Ovaj racemski materijal (29 mg) je razdvojen hiralnom hromatografijom dovodeći do enantiomera.
[0388] Enantiomer 1: bledo žuta čvrsta supstanca, 12 mg (100% ee), MS m/z 350.1 [M+Na]<+>. Enantiomer 2: bledo žuta čvrsta supstanca, 13 mg (99.5% ee). MS m/z, 328.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.69 (br. s, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.17 (dd1H), 0.61 (t, 1H) jedan proton prikreven, verovatno zbog preklapanja sa vodom.
Primer 30
(Enantiomer 1) 7-metoksi-1-{[(1S,5S)-3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamid
[0390] Dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (12 mg).<1>H NMR (CDCl3- sa jednom kapi CD3OD - 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.18 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.22-1.11 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H). MS m/z 350 [M+Na]<+>.
Primer 31
(Enantiomer 2) 7-metoksi-1-{[(1R,5R)-3-okso-2-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamid
[0391]
[0392] Dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (13 mg).<1>H NMR (CDCl3- sa jednom kapi CD3OD - 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.17 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.23-1.11 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H). MS m/z 328 [M+H]<+>.
Primer 32
5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karboksamid
[0393]
Korak 1: Priprema 1-(aminooksi)-2,2-dimetilpropan-1-on triflata
[0394]
[0395] Na vazduhu, terc-butil hidroksikarbamat (10.68 g, 80.21 mmol) je odmeren u reakcionoj posudi opremljenoj sa mešalicom. Uspešno su dodati CHCl3(201 mL) i 2,2-dimetil propanski anhidrid (17.9 g, 96.3 mmol), zatim j eepruveta zapečaćena. Reakcija je mešana na 80 °C 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, i organski sloj je razdvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušena preko MgSO4i uparen da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je napunjenja u bocu sa okruglim dnom opremljenu sa mešalicom. Dodat je dietil etar (20186 mL) i boca je zatvorena septumom i ohlađena do 0 °C. Dodata je trifluorometansulfonska kiselina (12.00 g, 80.2 mmol) u jednom delu i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa heptanom (400 mL): talog se formirao i sakupljen je filtracijom na fritovanom levku da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.9 g, 55% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44-8.84 (m, 3H), 1.21 (s, 9H).19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ-77.0.
Korak 2: Priprema N-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-5-metoksipiridin-3-karboksamida
[0396]
[0397] U rastvor 5-metoksipiridin-3-karboksilne kiseline (5.00 g, 32.6 mmol) u DCM (54.4 mL) i DMF (1.1 mL) dodat je na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom oksalil hlorid (4.35 g, 34.3 mmol). Nakon 3 h, rastvor 1-(aminooksi)-2,2-dimetilpropan-1-on triflata (8.90 g, 33.3 mmol) u DCM (27.2 mL) i piridin (5.68 g, 71.8 mmol) (pripremljen pod azotom uz sonikaciju) dodat je preko šprica i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5.3 g, 64% prinos).<1>H NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 12.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS m/z 253 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema N-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-5-metoksipiridin-3-karboksamid 1-oksida
[0398]
[0399] Boca sa N-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-5-metoksipiridin-3-karboksamidom (3.30 g, 13.1 mmol) je napunjenja sa metil(triokso)renijumom (32.6 mg, 0.131 mmol) praćeno sa DCM (17.4 mL). Dodat je 30% vod. H2O2(2.94 mL, 28.8 mmol) reakcionoj smeši koja je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Vodeni natrijum tiosulfat (4 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom obezbeđujući gusto ulje. Ulje je rastvoreno u iPrOH (20 mL) i koncentrovano pod sniženim pritiskom obezbeđujući jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.33 g, 95% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). MS m/z 269.0 [M+H]<+>
Korak 4: Priprema 3-metoksi-6a,7,10,10a-tetrahidro-7,10-metanobenzo[h][1,6]naftiridin-5(6H)-on 1-oksid
[0400]
[0401] Vijalica je napunjena sa N-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-5-metoksipiridin-3-karboksamid 1-oksidom (530 mg, 87 1.98 mmol), NaOAc (81.0 mg, 0.99 mmol) i bis(pentametilciklopentadienil)dihlororodijumom (30.5 mg, 0.049 mmol). Dodat je MeOH (10 mL) praćeno sa biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dienom (273 mg, 3.0 mmol). Vijalica je zapečaćena i mešana na 50 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Bela čvrsta supstanca je isprane sa hladnim MeOH i detaljno osušena pod sniženim pritiskom. Po sušenju, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (435 mg, 85% prinos) i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.22 (br. s., 1H), 3.07 (d, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H). MS m/z 259 [M+H]<+>
Korak 5: Priprema 3-metoksi-1,6-naftiridin-5(6H)-on 1-oksida
[0402]
[0403] Suspenzija 3-metoksi-6a,7,10,10a-tetrahidro-7,10-metanobenzo[h][1,6]naftiridin-5(6H)-on 1-oksida (44.0 mg, 0.17 mmol) u toluenu (0.6 mL) i MeOH (0.6 mL) je zagrejana u zapečaćenoj boci na 130 °C 1 h pod mikrotalasnim zračenjem. Čep je uklonjen i reakcija je praćena sa LCMS. Ova operacija je ponovljena pet puta, kada je LCMS pokazala potpuni utrošak početnog materijla. Rezultujući rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, čime se obezbeđuje jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (33 mg, 99% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.91 (s, 3H). MS m/z 193 [M+H]<+>
Korak 6: Priprema 3-metoksi-5-okso-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-2-karbonitril
[0404]
[0405] U rastvor 3-metoksi-1,6-naftiridin-5(6H)-on 1-oksida (150 mg, 0.776 mmol) u DCM (2.59 mL) dodat je hlorid dimetilkarbaminske kiseline (125 mg, 1.16 mmol) praćeno sa TMSCN (154 mg, 1.55 mmol). Dodat je DMF (0.2 mL) i smeša je mešana na 50 °C 5 h. Isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (118 mg, 76% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.08 (s, 3H). MS m/z 202 [M+H]<+>
Korak 7: Priprema 5-hloro-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karbonitrila
[0406]
[0407] Osušena vijalica je napunjena sa 3-metoksi-5-okso-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-2-karbonitrilom (150 mg, 0.746 mmol), piridinijum hidrohloridom (86 mg, 0.746 mmol) i fosforil hloridom (2.76 mL). Reakcija je zagrejana na 90 °C 1 h i zatim je ohlađena do sobne temperature. Rastvor je pažljivo sipan u laboratorisjku čašu koja sadrži mešanu smešu vodenog rastvora Na2HPO4i led. Talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen pod vakuumom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bež čvrsta supstanca (111 mg, 68% prinos) i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 4.18 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]<+>
Korak 8: Priprema 5-hloro-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karboksamida
[0408]
[0409] Rastvor 5-hloro-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karbonitrila (149 mg, 0.678 mmol) u DMSO (6.78 mL) je tretiran sa K2CO3(469 mg, 3.39 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 5 min, kada je dodat vodeni rastvor 50% vodonik peroksida (269 uL, 4.75 mmol). Nakon 5 min, reakciona smeša je ugašena sa dimetil disulfidom (337 mg, 5.43 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 30 min pre filtriranja reakcije preko celita. Kolač je ispran sa DCM, zatim EtOAc, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio DMSO rastvor koji je osušen na 45 °C preko noći sa strujom azota. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čv rsta supstanca (62 mg, 38% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H). MS m/z 238 [M+H]<+>
[0410] Korak 9: Priprema 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksi-1,6-naftiridin- 2-karboksamida
[0411] U rastvor (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (38 mg, 0.236 mmol) i 5- hloro-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karboksamida (59 mg, 0.25 mmol) u DMF (1.24 mL) dodat je KHMDS (0.95 mL, 1.0 M u THF, 0.95 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana na 50 °C i mešana 2 h. Reakcija je zatim ohlađena i ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i razblažena sa DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (24 mg, 27% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.02 (t, 3H). MS m/z 364 [M+H]<+>.
Primer 33
1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksi-N-metilizohinolin-6-karboksamid
[0412]
Korak 1: Priprema 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksilne kiseline
[0414] 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid (250 mg, 0.72 mmol) je rastvoren u TFA (5 mL) na sobnoj temperaturi zatim ohlađen do 0 °C. Nakon 5 min, smeša je tretirana sa NaNO2(497 mg, 7.20 mmol) i mešana 15 min. Reakciona smeša je sipana u laboratorijsku čašu sa ledenom vodom (60 g) uz mešanje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (60 mL x 3) i organski sloj je osušen preko Na2SO4da bi se dobila sirova 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksilna kiselina. 100% ee. (Kolona: Chiralpak AD-H 25034.6mm I.D., 5 µm Pokretna faza: izo-propanol u CO2od 5% to 40% Stopa protoka: 2.5mL/min Vreme zadržavanja: 7.8 min Talasna dužina: 220 nm MS m/e 348.8 [M+H]<+>. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećoj reakciji.
Korak 2: Priprema 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksi-N-metilizohinolin- 6-karboksamida
[0415] U rastvor 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksilne kiseline (70 mg, 0.20 mmol) u DCM (4 mL) dodati su EDCI (62 mg, 0.32 mmol) i HOBT (46 mg, 0.34 mmol), praćeno sa metilamin hidrohloridom (41 mg, 0.60 mmol) i DIPEA (130 mg, 1.00 mmol). Bledo žuta reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL EtOAc i isprana sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Bifazna smeša je filtrirana i isprana sa 3x8 mL vode i 3x6 mL MTBE. Kolač je sakupljen i osušen in vacuo da bi se dobio 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oksopirolidin- 2-il)metoksi)-7-metoksi-N-metilizohinolin-6-karboksamid (49 mg, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.33 -4.22 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.09 (d, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO -d6,) -200.80 (br. s., 1F). MS m/e 362.0 [M+H]<+>.
Biološka aktivnost:
[0416] IRAK4 enzimski DELFIA test, Protokol A. Ovo je in vitro test za merenje enzimske aktivnosti IRAK4 korišćenjem DELFIA (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay, Perkin-Elmer) platforme, sa humanim IRAK4 FL (pune dužine) konstruktom za karakterizaciju IRAK4 inhibitora i kontrolna jedinjenja na 600 µM ATP (KM). Finalna količina enzima u testu je 0.1 nM IRAK4 FL, finalna koncentracija supstrata je 50 nM, i finalna koncentracija DMSO je 2.5%.
[0417] Test jedinjenje je solubilizovano u DMSO do stok koncentracije od 30 mM. Ploče za ispitivanje odgovora na dozu su pripremljene sa 4 mM koncentracijom primarnog jedinjenja (40-struki umnožak finalne koncentracije u testu), i razblažena u DMSO u četvorostrukoim serijama za ukupno 11 tačaka za podatke. Ploče sa 1 µL razblaženjima jedinjenja je istačkana u ultraprovidnim polipropilenskim, pločama sa U-dnom sa 384 bunarčića (Corning Life Sciences).
[0418] Da bi se počeo test, 19 µL reakcione smeše koja sadrži 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij- 35, 600 µM ATP, 0.21 nM fosforilovanog rekombinantnog humanog IRAK4 pune dužine (GenBank ID AF445802) su alikvotirane u polipeorpilenskim, pločama sa U dnom sa 384 bunarčića koje sadrže 1 µL test jedinjenja, pomešane kratko i inkubirane 20 minuta na sobnoj temperaturi (RT). Zatim, 20 µL 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 mM ATP, i 100 nM ERM-bitiniklovanog peptida (AGAGRDKYKTLRQIR) je dodato da bi se započela reakcija. Reakcija je inkubirana 60 minuta na RT i zaustavljena dodavanjem 20 µL 0.3M EDTA.
[0419] 50 µL reakcione smeše je preneto na streptavidin-obloženu detekcionu ploču (DELFIA streptavidin obložene ploče, 384-bunarčića, bele ploče, Perkin-Elmer Life Sciences) i inkubirane 30 minuta na RT. Ploče su isprane 4X sa 75 µL po bunarčiću PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Ploče su zatim inkubirane sa 50 µL po bunarčiću koktela antitela Anti-pERM antitela na 0.125 µg/mL (Cell Signaling Technology), plus anti zečiji IgG EuN1 na 0.25 µg/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) u rastvoru 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% želatin 45 minuta. Ploče su zatim isprane kao prethodno. 50 µL po bunarčiću DELFIA Enhancement rastvora (Perkin-Elmer Life Sciences) je dodat ploči i inkubirano 15 minuta na RT pre očitavanja na Envision Model 2104 multi-label čitaču korišćenjem 340 nm ekscitacione talasne dužine i 665 nm emisione talasne dužine za detekciju.
[0420] IRAK4 enzimski DELFIA test, Protokol B. Ovo je in vitro test za merenje IRAK4 enzimske aktivnosti koji koristi DELFIA (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay, Perkin-Elmer) platformu, sa inaktiviranim, nefosforilisanim (0-phos), humanim IRAK4 FL (pune dužine) konstruktom za karakterizaciju IRAK4 inhibitora i kontrolna jedinjenja na 600 µM ATP (KM). Finalna količina enzima u testu je 0.1 nM inaktivirani, 0-phos, IRAK4 FL, finalna koncentracija supstrata je 50 nM, i finalna koncentracija DMSO je 2.5%.
[0421] Test jedinjenje je solubilizovano u DMSO do stok koncentracije od 30 mM. Ploče za ispitivanje odgovora na dozu su pripremljene sa 4 mM koncentracijom primarnog jedinjenja, serijalizovanog u DMSO i istačkanog (1 mL) u polipropilenske ploče sa 384 bunarčića kao ranije.
[0422] Da bi se započeo test, 19 uL reakcione smeše koja sadrži 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij- 35, 600 uM ATP, 0.21 nM inaktiviranog, 0-phos, rekombinantnog humanog IRAK4 pune dužine (GenBank ID AF445802) su alikvotirani u polipropilenske ploče koje sadrže 1 µL test jedinjenja kao ranije. 20 uL 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 µM ATP, i 100 nM ERM-biotinilovani peptid (AGAGRDKYKTLRQIR) dodat je da bi se započela reakcija, koja je tekla 90 minuta na RT i zaustavljena dodavanjem 20 µL 0.3M EDTA.
[0423] 50 µL reakcione smeše je preneto na streptavidin-obloženu detekcionu ploču (DELFIA streptavidin obložene ploče, 384-bunarčića, bele ploče, Perkin-Elmer Life Sciences) i inkubirano 30 minuta na RT. Ploče su isprane 4X sa 75 µL po bunarčiću PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Ploče su zatim inkubirane sa 50 µL po bunarčiću koktela antitela Anti-pERM antitela na 0.125 µg/mL (Cell Signaling Technology), plus anti zečiji IgG EuN1 na 0.25 µg/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) u rastvoru 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% želatin 45 minuta. Ploče su zatim isprane kao pre. 50 µL po bunarčiću DELFIA Enhancement Rastvor (Perkin-Elmer Life Sciences) dodat je ploči i inkubiran 15 minuta na RT pre očitavanja na Envision Model 2104 multi-label čitaču korišćenjem 340 nm ekscitacione talasne dužine i 665 nm emisione talasne dužine za detekciju.
Tabela 1

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule IIc ili IIe:
    naznačeno time da R<1>je C1-C6alkil; R<2>je vodonik; R<3>je vodonik ili deuterijum; R<4a>i R<4>b su svaki nezavisno vodonik, fluor, OH ili C1-C3alkoksi; R<5a>i R<5>b su nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili C1-C3-alkoksi, gde pomenuti alkil ili alkoksi je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH ili CN; ili R<5a>i R<5>b uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C3-C7cikloalkil ili C3-C7hetarocikloalkil, gde pomenuti cikloalkil ili hetarocikloalkil je izborno supstituisan sa jednim do tri deuterijum, halogen, OH, CN ili C1-C3alkil; i R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinejnja ili pomenute soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time da R<6>je vodonik; ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinejnja ili pomenute soli.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od: 8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-2-metoksihinolin-3-karboksamid; i 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksi-1,6-naftiridin-2-karboksamid; ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomer pomenutog jedinejnja ili pomenute soli.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u tretiranju sisara, uključujući čoveka, koji ima bolest ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti; inflamatorne bolesti; autoinflamatornog stanja; bolnog stanja; respiratornog stanja, stanja vazdušnih puteva i plućnih stanja; gastrointestinalnih (GI) poremećaja; alergijskih bolesti; bolesti kao posledica infekcije; stanja traume i povrede tkiva; fibrotičkih bolesti; oftalmičkih/okularnih bolesti; poremećaja zglobova, mišića i kosti; kožnih/dermatoloških bolesti; bubrežnih bolesti; genetskih bolesti; hematopoetskih bolesti; bolesti jetre; oralnih bolesti; metaboličkih bolesti, uključujući dijabetes (npr. tip II) i njihovih komplikacija; proliferativnih bolesti; kardiovaskularnih stanja; vaskularnih stanja; neuroinflamatornih stanja; neurodegenerativnih stanja; kancera; i sepse.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 naznačeno time da je bolest ili stanje izabrano od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, psorijaze, atopijskog dermatitisa, gihta, kriopirin-povezanog periodičnog sindroma (CAPS), difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija (DLBCL), hronične bolesti bubrega ili akutne povrede bubrega, hroničnog opstruktivnog plućnog poremećaja (COPD), astme i bronhospazma.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time da bolest ili stanje je reumatoidni artritis.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili tautomer pomenutog jedinjenja ili pomenute soli i farmaceutski prihvatljivi vehikulum, razblaživač ili nosač.
  8. 8. Farmaceutska kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu kompozicije koja sadrži: prvo jedinjenje, pri čemu je prvo jedinjenje jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer pomenutog jedinjenja ili pomenute soli; drugo jedinjenje, pri čemu je drugo jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od koritkosteroida, hidroksihlorohina, ciklofosfamida, azatioprina, mikofenolat mofetila, metotreksata, inhibitora janus kinaze, statina, kalcipotriena, inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin i blokatora angiotenzin receptora; i izborno farmaceutski prihvatljivog nosača, vehikuluma ili razblaživača.
  9. 9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8 naznačeno time da je drugo jedinjenje inhibitor janus kinaze.
  10. 10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time da je inhibitor janus kinaze izabran od ruksolitiniba, baricitiniba, tofacitiniba, Decernotiniba, Cerdulatiniba, JTE-052, Peficitiniba, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 i PF-06263276.
  11. 11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time da inhibitor janus kinaze je tofacitinib.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu kao medikament. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210464A 2015-08-27 2016-08-16 Biciklična fuzionisana hetaroaril ili aril jedinjenja kao modulatori irak4 RS61719B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562210573P 2015-08-27 2015-08-27
PCT/IB2016/054906 WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2016-08-16 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
EP16762869.2A EP3341367B1 (en) 2015-08-27 2016-08-16 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61719B1 true RS61719B1 (sr) 2021-05-31

Family

ID=56883827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210464A RS61719B1 (sr) 2015-08-27 2016-08-16 Biciklična fuzionisana hetaroaril ili aril jedinjenja kao modulatori irak4

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10174000B2 (sr)
EP (2) EP3858825A1 (sr)
JP (1) JP6804524B2 (sr)
KR (1) KR102029124B1 (sr)
CN (1) CN107949559B (sr)
AR (1) AR105845A1 (sr)
AU (1) AU2016311376B2 (sr)
BR (1) BR112018001650A2 (sr)
CA (1) CA2996389C (sr)
CY (1) CY1123994T1 (sr)
DK (1) DK3341367T3 (sr)
ES (1) ES2865199T3 (sr)
HR (1) HRP20210472T1 (sr)
HU (1) HUE053705T2 (sr)
IL (2) IL257731B (sr)
LT (1) LT3341367T (sr)
MX (1) MX374346B (sr)
PL (1) PL3341367T3 (sr)
PT (1) PT3341367T (sr)
RS (1) RS61719B1 (sr)
RU (1) RU2684324C1 (sr)
SI (1) SI3341367T1 (sr)
TW (1) TWI647214B (sr)
WO (1) WO2017033093A1 (sr)
ZA (1) ZA201800388B (sr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3126330T3 (en) * 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US20170129902A1 (en) 2015-10-16 2017-05-11 Abbvie Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-alpha]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
JP7154229B2 (ja) * 2017-05-11 2022-10-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ－４阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CA3083959C (en) * 2017-10-30 2023-09-26 Synblia Therapeutics, Inc. Irak4 inhibitors and uses thereof
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019149522A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Merck Patent Gmbh Quinoline compounds as irak inhibitors and uses thereof
CN111803499B (zh) * 2018-06-13 2021-09-14 四川轻化工大学 一种治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物ⅱ
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
GB201902327D0 (en) * 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
WO2020106059A1 (ko) 2018-11-21 2020-05-28 한국화학연구원 Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
KR102329235B1 (ko) 2018-11-21 2021-11-22 한국화학연구원 Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11618746B2 (en) 2018-12-17 2023-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
CN111662295B (zh) * 2019-03-05 2021-09-10 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
JP7570399B2 (ja) * 2019-07-18 2024-10-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール化合物
EP3999512B1 (en) 2019-07-18 2023-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[3,4-d]pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl compounds useful as irak4 inhibitors
KR20220041124A (ko) 2019-07-23 2022-03-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 티에노피리디닐 및 티아졸로피리디닐 화합물
ES2983263T3 (es) 2019-08-06 2024-10-22 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos bicíclicos útiles como inhibidores de IRAK4
KR20220079880A (ko) * 2019-10-07 2022-06-14 디.이. 쇼우 리서치, 엘엘씨 Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴메틸렌 헤테로시클릭 화합물
US20230131535A1 (en) * 2019-10-07 2023-04-27 D. E. Shaw Research, Llc ARYLMETHYLENE AROMATIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
CN112679472A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 北京桦冠医药科技有限公司 具有irak4抑制剂活性的异喹啉类化合物
KR20220097438A (ko) * 2019-11-01 2022-07-07 얀센 바이오테크 인코포레이티드 암, 자가면역, 및 염증성 질환의 치료를 위한 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dhodh) 억제제로서의 플루오르화 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체
US20220378707A1 (en) * 2019-11-14 2022-12-01 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
CN110845374A (zh) * 2019-11-22 2020-02-28 北京振东光明药物研究院有限公司 比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
IL294881A (en) * 2020-01-23 2022-09-01 Myoforte Therapeutics Inc pgdh inhibitors and methods of preparation and use
US12116343B2 (en) 2020-01-29 2024-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
US12391702B2 (en) 2020-02-03 2025-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as IRAK4 inhibitors
TW202140459A (zh) * 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
TWI865738B (zh) 2020-03-06 2024-12-11 美商維泰克斯製藥公司 治療apol-1依賴性局灶性節段性腎小球硬化之方法
CN115715194A (zh) 2020-04-04 2023-02-24 辉瑞公司 治疗冠状病毒疾病2019的方法
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4165022A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and use of the same
MX2023002269A (es) 2020-08-26 2023-05-16 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y metodos para usar los mismos.
WO2022070287A1 (ja) * 2020-09-30 2022-04-07 旭化成ファーマ株式会社 マクロサイクル化合物
WO2022087083A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Escient Pharmaceuticals, Inc. Modulators of mas-related g-protein receptor x2 and related products and their use
CN112694426B (zh) * 2020-12-29 2022-11-04 山东铂源药业股份有限公司 一种阿普斯特中间体的合成方法
AR124547A1 (es) 2020-12-30 2023-04-05 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak y sus usos
MX2023009527A (es) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
KR20220138655A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물
AR125798A1 (es) 2021-05-07 2023-08-16 Kymera Therapeutics Inc Degradadores cdk2 y usos de los mismos
KR20240116710A (ko) * 2021-10-08 2024-07-30 아조라 테라퓨틱스 인코포레이티드 아릴 탄화수소 수용체 작용제의 유도체
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
CN113995757B (zh) * 2021-12-03 2023-03-14 合肥工业大学 罗沙司他在治疗偏头痛药物中的应用及含有罗沙司他的药物
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
CN114617967A (zh) * 2022-02-17 2022-06-14 苏州大学 降低脑内铁含量的药物在制备治疗和/或预防神经精神疾病药物中的应用
CN114527213A (zh) * 2022-02-22 2022-05-24 正大制药（青岛）有限公司 一种用于托匹司他的质量检测方法
US20230391748A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic inhibitors of irak
WO2024148049A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
WO2025143096A1 (ja) * 2023-12-29 2025-07-03 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮環化合物
CN118978508B (zh) * 2024-08-02 2025-09-16 上海信诺维生物医药有限公司 一种含氮杂环化合物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HRP20040716A2 (en) 2002-02-27 2005-02-28 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
WO2005080377A1 (ja) * 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
HRP20090471T1 (hr) 2004-05-12 2009-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitori dipeptidil-peptidaze iv
EP2463283B1 (en) 2006-04-20 2014-06-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl Amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
CN101541809A (zh) 2006-11-29 2009-09-23 辉瑞产品公司 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
JP2011529483A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 ファイザー・インク フッ素化ヘテロアリール
MX2011002166A (es) 2008-08-28 2011-04-07 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol.
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
JP5086480B2 (ja) 2009-03-11 2012-11-28 ファイザー・インク グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
MX336224B (es) * 2011-07-26 2016-01-12 Boehringer Ingelheim Int Quinolinas sustituidas y su uso como medicamentos.
DE102014007350A1 (de) 2013-10-11 2015-04-16 Pfanner Schutzbekleidung Gmbh Schutzhelm
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
JP2018527337A (ja) * 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
TWI647214B (zh) 2019-01-11
PL3341367T3 (pl) 2021-07-12
CN107949559A (zh) 2018-04-20
MX374346B (es) 2025-03-06
RU2684324C1 (ru) 2019-04-08
HK1254323A1 (zh) 2019-07-19
CN107949559B (zh) 2020-12-11
LT3341367T (lt) 2021-04-26
ES2865199T3 (es) 2021-10-15
JP2018528203A (ja) 2018-09-27
HUE053705T2 (hu) 2021-07-28
IL257731B (en) 2021-05-31
PT3341367T (pt) 2021-04-19
US10316018B2 (en) 2019-06-11
ZA201800388B (en) 2019-07-31
DK3341367T3 (da) 2021-04-12
US10174000B2 (en) 2019-01-08
CA2996389A1 (en) 2017-03-02
EP3341367A1 (en) 2018-07-04
WO2017033093A1 (en) 2017-03-02
US20180244646A1 (en) 2018-08-30
KR102029124B1 (ko) 2019-10-07
JP6804524B2 (ja) 2020-12-23
EP3858825A1 (en) 2021-08-04
BR112018001650A2 (pt) 2018-09-18
CA2996389C (en) 2020-04-07
TW201722910A (zh) 2017-07-01
MX2018002402A (es) 2018-04-11
SI3341367T1 (sl) 2021-05-31
HRP20210472T1 (hr) 2021-05-14
AU2016311376A1 (en) 2018-02-22
AU2016311376B2 (en) 2018-10-04
CY1123994T1 (el) 2022-05-27
IL257731A (en) 2018-04-30
EP3341367B1 (en) 2021-02-24
KR20180041228A (ko) 2018-04-23
US20190092750A1 (en) 2019-03-28
IL282771A (en) 2021-06-30
AR105845A1 (es) 2017-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
US12202836B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
JP2018527337A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
HK1254323B (zh) 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物