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JP7570399B2 - Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール化合物 - Google Patents

Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール化合物 Download PDF

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年7月18日出願の米国仮出願番号第62/875,563号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は概して、IRAK4の調節などのキナーゼ阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール化合物に関する。三環式ヘテロアリール化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。さらに本発明は、キナーゼ調節に関連する症状の治療に有用な、本発明に記載の化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物およびキナーゼ活性(哺乳動物におけるIRAK4など)を阻害する方法に関する。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要な調節因子である。Toll様受容体(TLR)ファミリーは、感染性生物(例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)のレビュー)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化およびその招集を誘導する。TLR3以外の全てのTLRはアダプター分子、MyD88を招集する。また、IL-1受容体ファミリーは細胞質TIRモチーフも含み、リガンド結合の際にMyD88を招集する(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)のレビュー)。
セリン/トレオニンキナーゼのIRAKファミリーメンバーは、MyD88との相互作用を介してその受容体に集められる。ファミリーは、4つのメンバーから構成されている。いくつかの一連の証拠によって、IRAK4はMyD88依存性TLRおよびIL-1Rファミリーメンバーを介したシグナル伝達の開始において重要かつ必須の役割を担っていることが示された。構造データでは、IRAK4が直接MyD88と相互作用し、次にIRAK1またはIRAK2のいずれかを受容体複合体に召集し、下流のシグナル伝達を円滑にすることが確認されている(Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010))。IRAK4は直接IRAK1をリン酸化し、E3ユビキチンリガーゼTRAF6への下流のシグナル伝達を円滑に行い、その結果セリン/トレオニンキナーゼTAK1が活性化し、その後、NFκB経路およびMAPKカスケードが活性化する(Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010))。ヒト患者の一部は、IRAK4の発現が欠損していることが確認されている(Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003))。これらの患者の細胞は、TLR3以外の全てのTLRアゴニストならびにIL-1βおよびIL-18などのIL-1ファミリーメンバーに応答しない(Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007))。マウスにおけるIRAK4の欠失は、IL-1、IL-18およびTLR3以外の全てのTLR依存応答を著しく阻害する結果となった(Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002))。これに対し、IRAK1(Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000))またはIRAK2(Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009))のいずれかの欠失は、シグナル伝達が部分的に消失する結果となった。さらに、IRAK4は、そのキナーゼ活性が、シグナル伝達の開始に必要であることが示されている、IRAKファミリーのうちの唯一のメンバーである。マウスゲノム中の野生型IRAK4をキナーゼ不活性変異体(KDKI)に置換すると、IL-1、IL-18およびTLR3以外の全てのTLRを含む全てのMyD88依存性受容体を介したシグナル伝達が弱められた(Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); and Fraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008))。
野生型の動物と比較して、IRAK4がKDKIのマウスモデルでは、多発性硬化症(Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009))、関節リウマチ(Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009))、アテローム性動脈硬化症(Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011)およびRekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008))、および心筋梗塞(Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009))の疾患の重症度が著しく減少した。上述の通り、IRAK4阻害剤はMyD88依存性シグナル伝達を全て阻害する。MyD88依存性TLRは、多発性硬化症、関節リウマチ、心血管 疾患、メタボリック症候群、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患(例えばクローン病および潰瘍性大腸炎)、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、I型糖尿病、および同種移植片拒絶反応の病因に寄与することが示された(Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005);およびCario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010))。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における発がん活性MyD88変異は、IRAK4阻害に敏感であることが確認されている(Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011))。また、全ゲノムシークエンシングでは慢性リンパ性白血病に関するMyD88の変異も確認しており、IRAK4阻害剤は、白血病の治療にも有用であり得ることを示唆している(Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011))。
TLRシグナル伝達の阻害に加え、IRAK4阻害剤はIL-1ファミリーメンバーによるシグナル伝達も阻害する。IL-1の中和は、複数の疾患、例えば、痛風;痛風性関節炎;2型糖尿病;自己炎症性疾患(クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病など);全身型若年性特発性関節炎;脳卒中;移植片対宿主病(GVHD);くすぶり型多発性骨髄腫;再発性心膜炎;骨関節症;気腫に対して有効であると示されている(Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011)およびCouillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009))。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、IL-1受容体の阻害により、認知障害が改善し、タウ病理が減少し、アミロイドβオリゴマーが減少した(Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011))。また、IL-1は、適応免疫と密接に関係し、TH17エフェクターT細胞の一部の分化を活発化することが示されている(Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009))。それ故、IRAK4阻害剤は、TH17が関連する多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、および関節リウマチなどの疾患に対して有効であることが予測されている(Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011))。
症状がタンパク質キナーゼの調節などの治療により改善され得ることから、タンパク質キナーゼ(例えばIRAK4)の調節が可能な新規化合物およびこれらの化合物を用いる方法は、幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明は、IRAK4等のタンパク質キナーゼに対して効果的な阻害剤であることが分かった、新規な三環式ヘテロアリール類に関するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有用な医薬品を提供する。
本発明は、IRAK4の阻害剤として有用かつ、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用な、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
また、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、治療が必要な宿主に、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする、IRAK4の阻害方法を提供する。
また、本発明は、治療が必要な宿主に、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法を提供する。
ある実施態様は、炎症性および自己免疫疾患の治療方法を提供し、炎症性疾患の治療がより好ましい。具体的な炎症性疾患および自己免疫疾患には、以下に限らないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、びまん性狼瘡、乾癬、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風性関節炎が挙げられる。
ある実施態様は、痛風および痛風性関節炎の治療方法を提供する。
別の好ましい実施態様は、2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症などの代謝性疾患の治療方法である。
ある実施態様は、治療が必要な宿主に、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする、がんの治療方法を提供する。
また、本発明は、治療に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
また、本発明は、がん治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
また、本発明は、化合物または組成物の使用説明書を含むキット中の、式(I)の化合物または医薬組成物を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
本発明の第1態様は、式(I):
Figure 0007570399000001
 ［式中、
Wは、CR5またはNであり;
X1およびX2は、独立して、CまたはNであり、ただし、0または1個のX1およびX2は、Nであり;
構造式
Figure 0007570399000002
 で示される環Aは、
Figure 0007570399000003
 であり;
R1は、-CNまたは-C(O)NH2であり;
R2は、水素または-NH(CH3)であり;
R3は、水素またはFであり;
R4は、水素、F、または-CH3であり;
R5は、水素であり;
各R6は、独立して、-CH3、-CF3、または-C(CH3)2OHであり;
Qは、
Figure 0007570399000004
 であり;
各R7は、F、C1-3アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり;
各R8は、独立して、水素または-CH2OHであり;
nは、0、1、2、または3であり;および
pは、0、1または2である］
の少なくとも1つの化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。
ある実施態様において、Wが、CR5である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(IA):
Figure 0007570399000005
 の構造を有する。
ある実施態様において、Wが、Nである、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(IB):
Figure 0007570399000006
 の構造を有する。
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000007
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(II):
Figure 0007570399000008
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(IIA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(IIB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000009
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000010
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(III):
Figure 0007570399000011
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(IIIA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(IIIB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000012
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000013
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(IV):
Figure 0007570399000014
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(IVA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(IVB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000015
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000016
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(V):
Figure 0007570399000017
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(VA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(VB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000018
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000019
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(VI):
Figure 0007570399000020
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(VIA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(VIB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000021
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000022
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(VII):
Figure 0007570399000023
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(VIIA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(VIIB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000024
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000025
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式(VIII):
Figure 0007570399000026
 の構造を有する。この実施態様には、Wが、CR5であり、式(VIIIA)の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nであり、式(VIIIB)の構造を有する化合物が含まれる。
Figure 0007570399000027
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000028
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、Wが、CR5である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nである化合物が含まれる。
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000029
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、Wが、CR5である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nである化合物が含まれる。
ある実施態様において、Qが、
Figure 0007570399000030
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、R8が、水素である化合物が含まれる。
ある実施態様において、Qが、
Figure 0007570399000031
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、R8が、水素である化合物が含まれる。
ある実施態様において、Qが、
Figure 0007570399000032
Figure 0007570399000033
Figure 0007570399000034
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、Wが、CR5である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、Nである化合物が含まれる。
ある実施態様において、環Aが、
Figure 0007570399000035
 であり;Qが、
Figure 0007570399000036
 である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様には、R8が、水素である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Wが、CR5である化合物が含まれる。さらに、この実施態様には、Wが、Nである化合物が含まれる。
ある実施態様において、R2が、水素である式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。
ある実施態様において、R5が、水素である式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。
ある実施態様において、R2が、水素であり;R3が、水素であり;R4が、水素であり;R5が存在する場合、水素である、式(I)の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。
ある実施態様は、
(S)-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(1); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(2); 9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(3); 9-(((2S,3S,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(4); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(5); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(6); (R)-9-((5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(7); 9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(10); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(11); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(12); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(13); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(14); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(15); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(16); 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(17); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(18); 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(19); 1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(20); 1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(21); 1-(((4R,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(22); 1-(((4S,5R)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(23); 1-(((4S,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(24); 1-(((2R,3S)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(25); 1-(((2S,3R)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(26); (S)-1-((2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(27); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(28); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(29); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(30); 1-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(31); (1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(32); 1-((((3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(33); 10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(34); 10-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(35); 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(36); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(37); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(38); 9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(39); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(40); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(41); 9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(42); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(43); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(44); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(45); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(46); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(47); 9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(48); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(49); 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(50-52); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(53); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(54); 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド(55); 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド(56); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(57); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(58); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(59); 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボニトリル(60); 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-5-(メチルアミノ)-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(61); 10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-6a,10a-ジヒドロピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(62);および1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,8-ジメチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(63)
から選択される、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.6μMである、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.1μMである、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.05μMである、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.025μMである、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.015μMである、式(I)の化合物を提供する。
ある実施態様は、IRAK4 IC50の値が≦0.01μMである、式(I)の化合物を提供する。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを指してもよい。
本明細書で用いるフレーズ「化合物」は、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物とは、1つの式(I)の化合物および2以上の式(I)の化合物を含む。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
本明細書に記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれたあらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義に優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、(特定の場合で限定されない限り)個々またはより大きなグループの一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007570399000037
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を包含することを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、-CF3および-CH2CF3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。式（I）の化合物は、凍結乾燥により非晶質固体として提供され得る。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて周知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得て、次にそれをここに記載されるように使用または製剤化する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物もまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、IRAK4に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患(例えば多発性硬化症および関節リウマチ)の治療または予防、あるいはがんの治療に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療において、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを防ぐこと;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(C)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、化合物に含まれる原子の全ての同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されているものと類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(-CH3)には重水素化メチル基(例えば-CD3)も含む。
(有用性)
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節し、これにはIRAK4の調節を含む。本発明の化合物により調節され得るキナーゼ活性のその他のタイプには、以下に限らないが、Pelle/IRAKファミリーおよびその変異体が挙げられる。
従って、式(I)の化合物はキナーゼ活性の調節(特にIRAK4活性の選択的阻害またはIRAKおよびその他のPelleファミリーキナーゼの阻害)に関する症状を治療するのに有用である。該症状には、細胞内シグナル伝達の結果、サイトカインレベルが調節されたTLR/IL-1ファミリー受容体関連疾患を含む。さらに、式(I)の化合物は、RAK4活性に対する有用な選択性を有し、好ましくは、少なくとも20個の折り畳み構造から1,000個以上の折り畳み構造に対するより高い選択性を有する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを防ぐこと、または遅延させること;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
IRAK4の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物は、TLR/IL-1ファミリー受容体関連疾患の治療に有効である。その疾患とは、以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患);自己免疫疾患(例えば、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬);自己炎症性疾患(例えば、CAPS、TRAPS、FMF、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎);代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞);骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患);増殖性障害(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);血管新生疾患(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生、および小児血管腫を含む血管新生疾患);感染症(例えば敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢);神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫)およびウイルス性疾患(例えば、HIV感染症およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な症状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患; 大量の好中球浸潤が特徴の疾患;リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性神経変性疾患; 血管新生疾患(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生疾患、および小児血管腫);ウイルス性疾患(例えば、急性肝炎(例えば、A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎)感染、HIV感染症およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペス;脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2関連症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、症状がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい治療方法は、症状が虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択されるものである。その他の好ましい治療方法は、症状が多発性骨髄腫であるものである。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。従って、さらなるIRAK4関連症状には浮腫、無痛症、発熱および疼痛(例えば神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が挙げられる。また、本発明の化合物は、動物ウイルス感染症、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス);またはレトロウイルス感染(ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
用語「IRAK4関連症状」または「IRAK4関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、それぞれは、IRAK4キナーゼ活性の影響を受ける任意の他の症状と同様に、長期間繰り返されるような、上述の全ての症状を包含することを意味する。
それ故本発明は、上記の症状の治療方法を提供する、治療上有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む。「治療上の有効量」は、単体で、または組み合わせて投与するときに、IRAK4の阻害および/または疾患の治療に効果的な本発明の化合物の量を含むことを意図する。
IRAK4キナーゼ関連症状の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに組み合わせて、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを特徴としてもよい。従って、「治療上の有効量」とは、IRAK4の阻害および/またはIRAK4に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を含むことも意図する。
その他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス薬(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、または当業者によって定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はIRAK4キナーゼ関連の症状(例えば、上記に記載のTLRおよびIL-1ファミリー受容体介在疾患)の治療が可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に周知の技法に従って上記に記載のその他の治療剤を含み、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を包含する組成物を含む。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切な任意の方法により投与され得て、その方法は、部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量によって変化し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物および、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。添加剤の例として、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン)のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロール)を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)の化合物の少なくとも1つのエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しで、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に運搬され得る。注射形態の例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)式(I)を含有する油相を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせたものを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸)を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体))も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回のサイクルが挙げられる。
治療のために、本発明の活性化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから選択される添加剤を適宜包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される循環器疾患、利尿、および/またはナトリウム利尿の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて、循環器疾患、利尿、および/またはナトリウム利尿の治療に利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー、またはその他記載された物である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報が掲載される(例えば、印刷または貼り付けされる)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている様々な方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法、および有機化学合成の分野に公知の合成方法、または当業者に理解されるそのバリエーションを用いて製造され得る。好ましい方法には、以下に限らないが、下記のものが挙げられる。
このセクションに記載の反応および技法は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneら著のProtective Groups In Organic Synthesis（Third Edition，Wiley & Sons， 1999）が挙げられる。
(実施例)
本発明の化合物および本発明の化合物の製造に用いる中間体は、次の実施例に示される方法および関連する方法を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、本発明の化合物がどのように製造され得るかを説明するものであることを意味する。これらの実施例で使用される出発物質および試薬は、本明細書に製造方法が記載されていない場合、一般に商業的に入手可能であるか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の工程を用いることにより調製されてもよい。本発明は、次の実施例においてさらに定義される。該実施例は説明によってのみ与えられると理解されるべきである。上記の検討および実施例から、当業者は本発明に本質的な特徴を解明することが出来、発明の精神および範囲から離れることなく、本発明を幅広い条件および用途に適応させるために変更および修正を行うことが出来る。その結果、本発明は以下で説明する該実施例によって制限されず、むしろ本明細書に添付の請求項により定義される。
記載の実施例において、フレーズ「乾燥および濃縮した」は、一般に、有機溶媒中の溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで乾燥し、続いて濾過し、濾液から溶媒を(一般に減圧下、製造する物質の安定性に適する温度で)除去することをいう。
カラムクロマトグラフィーは、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて充填済みシリカゲルカートリッジで、示した溶媒または混合溶媒で溶出して行われた。分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、分離する物質の量に適切なサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters XBridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を用いて行い、一般に、0.05%または0.1%トリフルオロ酢酸または10mM酢酸アンモニウムも含む水中の、メタノールまたはアセトニトリルの濃度を上昇させるグラジエントで溶出し、カラムサイズに適切な溶出速度で分離した。化学名は、ChemDraw Ultra(version 9.0.5(CambridgeSoft))を用いて決定した。以下の略語が用いられる。
Figure 0007570399000038
実施例1
(S)-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000039
中間体1A:(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)メタノール
Figure 0007570399000040
 3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(5.0g、25.4mmol)/THF(150mL)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン錯体(2.31g、30.4mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、1.5N HClでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて10%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)メタノール(3.4g、73%収率)を淡黄油状物として得た。これを時間をかけて結晶化させた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.56-7.48 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)
中間体1B: 3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド
Figure 0007570399000041
 (3-メトキシ-2-ニトロフェニル)メタノール(3.4g、18.6mmol)/DCM(25mL)の撹拌溶液に、セライト、続いてPCC(6.0g、27.8mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、褐色固体を得た。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0～20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(2.6g、77%収率)を白色結晶固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.93-7.58 (m, 3H), 3.94 (s, 3H); LC-MS: m/z 182.1(M+H)
中間体1C: 2-シアノ-3-(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)アクリル酸エチル
Figure 0007570399000042
 2-シアノ酢酸エチル(2.81g、24.84mmol)/エタノール(45mL)の撹拌溶液に、ピペリジン(0.212g、2.48mmol)、続いて3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(4.5g、24.8mmol)を室温で加えた。この反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンでトリチュレートした。沈殿固体を濾過し、減圧乾燥し、2-シアノ-3-(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(6.5g、95%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 277(M+H)
中間体1D: 2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000043
 2-シアノ-3-(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(1.05g、3.8mmol)/AcOH(2mL、34.9mmol)およびエタノール(10mL)の混合溶媒の撹拌溶液に、鉄粉(0.425g、7.6mmol)を加えた。この懸濁液を0℃に冷却し、濃HCl(0.1mL、1.100mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で45分間加熱し、室温に冷却した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。これを酢酸エチルで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(400mg、43%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.56-7.48 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.87 (s, 3H); LC-MS: m/z 247.2(M+H)
中間体1E: 9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000044
 2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(400mg、1.62mmol)/エタノール(15mL)の撹拌懸濁液に、2-クロロアセトアルデヒド(153mg、1.95mmol)、続いて重炭酸ナトリウム(273mg、3.25mmol)を室温で加えた。この反応混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0～2%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(350mg、80%収率)を薄茶色シロップとして得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ8.98 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 4.41(q, J=7.0Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H); LC-MS: m/z 271.2(M+H)
中間体1F: エチル9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000045
 アンモニア(15mL、690mmol)のメタノール溶液に、9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(150mg、0.56mmol)を加えた。反応容器を密封した(耐圧チューブ)。この反応混合物を25℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(75mg、56%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.79(br. s., 1H), 9.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06(br. s., 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 4.13 (s, 3H)
中間体1G: 9-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000046
 9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(75mg、0.31mmol)/DCM(2mL)の撹拌溶液に、BBr3(5mL、5.0mmol、1.0M、DCM溶液)を-78℃で加えた。得られた混合物を同温度で4時間撹拌した。この反応混合物を1時間かけて室温に加温し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を-78℃に冷却し、反応をメタノールでクエンチした。反応混合物を減圧濃縮し、粗製9-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(50mg、71%収率)を薄茶色固体として少量の未反応の出発物質と共に得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.93(br. s., 1H), 9.29 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.93-8.86 (m, 2H), 8.76(br. s., 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.53 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 1H); LC-MS: m/z 228.2(M+H)
実施例1:(S)-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
9-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(50mg、0.22mmol)および(S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホン酸(59.3mg、0.22mmol)/DMF(2mL)の溶液に、Cs2CO3(143mg、0.44mmol)を室温で加えた。この反応混合物を65℃で1時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製化合物を分取HPLCで精製し、(S)-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(10mg、0.03mmol、14%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.78(br. s., 1H), 8.95 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.86-7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 4.33-4.13 (m, 3H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H); LC-MS: m/z 325.1(M+H)
実施例2および3
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(2)および9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(3)
Figure 0007570399000047
 これらの化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。
実施例2: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.78(br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04(br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 3H); LC-MS: m/z 353.1(M+H)
実施例3: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.78(br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s., 1H), 7.80 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57(dt, J=14.9, 7.6Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 3H); LC-MS: m/z 353.1(M+H)
実施例4
9-(((2S,3S,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000048
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.78(br. s., 1H), 8.93-8.77 (m, 2H), 8.48(br. s., 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.81 (dd, J=7.2, 1.8Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 5.22-4.84 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 2.65 (m, 1H)1.81-1.47 (m, 2H), 1.06-0.87 (m, 3H); 19F NMR(376.564MHz、DMSO-d6) δ -192.55; LC-MS: m/z 371.5(M+H)
実施例5
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000049
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.80(br. s., 1H), 9.00-8.96 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.98-4.83 (m, 1), 4.38-4.22 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.60-1.60(m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 371.1(M+H)
実施例6
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000050
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.35(br. s., 1H), 9.05 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08(br. s., 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.43-4.20 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.46 (d, J=24.0Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 385.1(M+H)
実施例7
(R)-9-((5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000051
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ9.72-9.53 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 2H), 4.50-4.22 (m, 2H), 4.13-3.86 (m, 5H); LC-MS: m/z 341.2(M+H)
実施例10
9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000052
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.55(s、1H)、8.98(s、1H)、8.46(s、1H)、8.54(s、1H)、8.07(br。s.、1H)、7.80(d、J=7.2Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.69-7.67(m、1H)、7.61-7.57(m、1H)、4.40-4.37(m、2H)、4.28-4.26(m、1H)、2.91-2.87(m、1H)、1.70-1.57(m、2H)、1.74-1.69(m、2H)、1.02(t、J=7.2Hz、3H); LC-MS: m/z 389.3(M+H)
実施例11
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000053
中間体11A: 9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000054
2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(0.15g、0.61mmol)/エタノール(1mL)の溶液に、クロロアセトン(0.113g、1.22mmol)を加えた。この反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.1g、58%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 285.4(M+H)
中間体11B: 9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000055
 密封したチューブ中、アンモニアガス(5mL、230mmol)をMeOH(5mL)中に10分間パージし、9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.1g、0.35mmol)を加えた。耐圧チューブを閉じた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.085g、95%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 256.2(M+H)
中間体11C: 9-ヒドロキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミドの製造
Figure 0007570399000056
 9-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.085g、0.333mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(1.67mL、1.67mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)で希釈し、10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-ヒドロキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.08g、87%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 11.78(br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.11(br. s., 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: m/z 242.2(M+H)
実施例11: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.88 (t, J=7.28Hz, 3H) 1.18-1.41 (m, 2H) 1.61 (d, J=7.53Hz, 1H) 2.09 (dd, J=16.56, 10.54Hz, 1H) 2.24-2.35 (m, 1H) 2.45 (d, J=1.00Hz, 3H) 4.09-4.16 (m, 1H) 4.24 (dd, J=10.04, 4.52Hz, 1H) 4.40 (dd, J=10.04, 5.52Hz, 1H) 7.45-7.61 (m, 2H) 7.77 (dd, J=7.53, 1.00Hz, 1H) 8.01 (d, J=3.01Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.00Hz, 1H) 9.82 (d, J=3.01Hz, 1H); LC-MS: m/z 367.2(M+H)
実施例12
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000057
 この化合物を、実施例11に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.00 (t, J=7.28Hz, 3H) 1.55-1.67 (m, 2H) 2.46 (d, J=1.00Hz, 4H) 4.21-4.34 (m, 3H) 4.83-4.91 (m, 1H) 4.96-5.04 (m, 1H) 7.51 (d, J=7.53Hz, 2H) 7.76-7.80 (m, 1H) 7.98-8.06 (m, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.97-9.04 (m, 1H) 9.80-9.87 (m, 1H); LC-MS: m/z 385.4(M+H)
実施例13
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000058
中間体13A: 2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミド
Figure 0007570399000059
 耐圧チューブ中、アンモニアガスをメタノール(50mL)中に15分間パージし、2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(1.0g、4.06mmol)を加え、耐圧チューブを閉じた。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミド(0.5g、53%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 218.2(M+H)
中間体13B: 4-カルバモイル-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000060
 2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミド(0.5g、2.30mmol)/エタノール(30mL)の溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(0.54g、2.76mmol)、続いて重炭酸ナトリウム(0.39g、4.6mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、4-カルバモイル-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(0.25g、35%収率)を得た。LC-MS: m/z 314.2(M+H)
中間体13C: 2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000061
 4-カルバモイル-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(0.2g、0.638mmol)/THF(10mL)の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(2.13mL、6.38mmol)を-50℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。塩化アンモニウム希釈水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.06g、31%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 300.1(M+H)
中間体13D: 9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000062
 2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.054g、0.18mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、BBr3(0.36mL、0.36mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.037g、72%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 386.2(M+H)
実施例13: 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例11に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.87 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01(br. s., 1H), 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 2H), 5.19(br. s., 1H), 4.99-4.86 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 1H), 1.64(dt, J=13.3, 6.7Hz, 2H), 1.57 (d, J=9.5Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 429.2(M+H)
実施例14
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000063
中間体14A: 6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリル
Figure 0007570399000064
 2-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル(4g、26.5mmol)/無水酢酸(40mL、420mmol)の撹拌溶液に、硝酸(15mL、336mmol)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を同温度で40分間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、10分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリル(3.8g、73%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) ppm 7.33-7.43 (m, 2H) 3.99 (s, 1H)
中間体14B: 6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド
Figure 0007570399000065
 6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリル(4g、20.4mmol)/トルエン(120mL)の撹拌溶液に、DIBAL-H(1Mヘプタン溶液、40.8mL、40.8mmol)をアルゴン雰囲気下、-78℃で加えた。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応を1.5N HCl水溶液を添加してクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(3.5g、86%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 10.25 (s, 1H) 7.30-7.40 (m, 2H) 3.90-3.96 (m, 4H)
中間体14C: 2-アミノ-6-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0007570399000066
 6-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(1.5g、7.53mmol)/エタノール(20mL)および酢酸(6mL)の撹拌溶液に、鉄(0.841g、15.1mmol)、続いて濃HCl(2mL、65.8mmol)を室温で加えた。この反応混合物を80℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、2-アミノ-6-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.2g、31%収率)を得た。LC-MS: m/z 170.2(M+H)
中間体14D: 2-アミノ-5-フルオロ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミドの製造
Figure 0007570399000067
 2-アミノ-6-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(800mg、4.73mmol)/エタノール(5mL)の溶液に、2-シアノアセトアミド(398mg、4.73mmol)を室温で加えた。この反応混合物を5分間撹拌した。ピペリジン(0.047mL、0.47mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させて減圧乾燥した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、45%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-アミノ-5-フルオロ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミド(1.3g、61%収率)を薄褐色固体として得た。MS: m/z 236.4(M+H)
中間体14E: 6-フルオロ-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000068
 2-アミノ-5-フルオロ-8-メトキシキノリン-3-カルボキサミド(500mg、2.13mmol)および重炭酸ナトリウム(357mg、4.25mmol)/エタノール(10mL)の撹拌溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(50%水溶液、1g、6.38mmol)を加えた。この反応混合物を95℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発して減圧乾燥させた。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、52%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、6-フルオロ-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(300mg、45%収率)を得た。MS: m/z 260.1(M+H)
中間体14F: 6-フルオロ-9-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000069
 6-フルオロ-9-メトキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(300mg、1.16mmol)/ジクロロメタン(15mL)の撹拌溶液に、BBr3(1M、DCM溶液、11.6mL、11.6mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した。メタノールをゆっくりと添加して反応をクエンチした。反応混合物をさらに20分間撹拌した。揮発性物質を減圧濃縮し、6-フルオロ-9-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(400mg、粗製化合物)を淡黄色固体として得た。MS: m/z 246.1(M+H)
実施例14: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.74(br. s., 1H) 8.99 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.06-8.21 (m, 2H) 7.67-7.81 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.41-7.51 (m, 1H) 4.26-4.38 (m, 2H) 4.14(q, J=6.28Hz, 1H) 2.21-2.38 (m, 2H) 2.00-2.15 (m, 1H) 1.55-1.72 (m, 1H) 1.26-1.47 (m, 1H) 0.80-0.95 (m, 3H); LC-MS: m/z 371.2(M+H)
実施例15
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000070
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.76(br. s., 1H), 9.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 8.14(br. s., 1H), 7.59 (dd, J=9.2, 5.0Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 4.97 (d, J=5.9Hz, 1H),4.84 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 1.66-1.55(m, 2H), 1.24 (dd, J=11.4, 5.0Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.01-0.90 (m, 3H); LC-MS: m/z 389.2(M+H)
実施例16
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000071
中間体16A: 1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン
Figure 0007570399000072
 ピリジン-3,4-ジカルボン酸(100g、600mmol)/Ac2O(160mL、170mmol)の撹拌溶液を140℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、粗製混合物を得た。アセトアミド(53.0g、900mmol)を加え、得られた混合物を140℃で8時間加熱した。混合物を室温に冷却し、熱水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥し、1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(60g、68%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 149.1(M+H)
中間体16B: 3-アミノイソニコチン酸
Figure 0007570399000073
 NaOH(120g、3000mmol)/水(1.2L)の溶液に、臭素(10.5mL、203mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物に、1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(30g、203mmol)を0℃で少しずつ加えた。この反応混合物を室温に加温し、次いで80℃で8時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(130mL)で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水(100mL)で洗浄し、減圧乾燥し、3-アミノイソニコチン酸(20g、72%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 139.1(M+H)
中間体16C: 3-アミノイソニコチン酸エチル
Figure 0007570399000074
 3-アミノイソニコチン酸(25g、181mmol)/エタノール(250mL)の溶液に、硫酸(9.65mL、181mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を95℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水で希釈し、10%NaHCO3水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、3-アミノイソニコチン酸エチル(12g、40%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 167.2(M+H)
中間体16D1および16D2: 3-アミノ-2-クロロイソニコチン酸エチル(16D1)および3-アミノ-2,6-ジクロロイソニコチン酸エチル(16D2)
Figure 0007570399000075
 3-アミノイソニコチン酸エチル(7g、42.1mmol)/HCl(70mL、2.3mol)の溶液に、H2O2(5.16mL、84mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加して反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3.5%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、3-アミノ-2-クロロイソニコチン酸エチル(3g、36%収率; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.70-7.54 (m, 2H), 6.78(br. s., 2H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H))および3-アミノ-2,6-ジクロロイソニコチン酸エチル(3.5g、35%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 201.1(M+H)
中間体16E:(3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール
Figure 0007570399000076
 3-アミノ-2-クロロイソニコチン酸エチル(3g、15mmol)/テトラヒドロフラン(40mL)の撹拌溶液に、LAH(6.23mL、15mmol)を-78℃で5分かけて加えた。得られた反応混合物を同温度で15分間撹拌し、次いで0℃に加温し、30分間撹拌した。酢酸エチル、続いてNa2SO4水溶液を添加して反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、(3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノールを灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 159.1(M+H)
中間体16F: 3-アミノ-2-クロロイソニコチンアルデヒド
Figure 0007570399000077
 (3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール(2.1g、13.24mmol)/DCM(20mL)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(3.45g、39.7mmol)を室温で加えた。この反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、3-アミノ-2-クロロイソニコチンアルデヒド(1.2g、58%収率)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.16(br. s., 2H); LC-MS: m/z 157(M+H)
中間体16G: 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007570399000078
 3-アミノ-2-クロロイソニコチンアルデヒド(0.15g、1mmol)/エタノール(20mL)の撹拌溶液に、2-シアノアセトアミド(0.081g、1mmol)、続いてピペリジン(9.49μL、0.096mmol)を室温で加えた。この反応混合物を100℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%MeOH/CHCl3)で精製し、2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.15g、70%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 223.4(M+H)
中間体16H: 1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000079
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.15g、0.67mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(0.159g、2.02mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を95℃で4時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてNaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.08g、48%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 8.21 (d, J=4.9Hz, 2H), 3.40 (s, 3H); LC-MS: m/z 247.2(M+H)
中間体16I: 1-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000080
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.15g、0.674mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、1-クロロプロパン-2-オン(0.062g、0.674mmol)を室温で加えた。この反応混合物を95℃で4時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてNaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.08g、45%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.72(s、1H)、9.17(s、1H)、8.52-8.47(m、2H)、8.21(d、J=4.9Hz、2H)、3.40(s、3H); LC-MS: m/z 261.1(M+H)
実施例16: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000081
 (4R,5S)-4-エチル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(0.017g、0.12mmol)/DMF(2mL)の撹拌溶液に、NaH(5.84mg、0.24mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を10分間撹拌した。次に、この反応混合物に1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.02g、0.08mmol)を加え、得られた溶液を80℃で2時間加熱した。反応をメタノールでクエンチし、この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物を分取HPLCで精製し、1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミドを淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.04-8.98 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 5H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.61-2.44 (m, 3H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 354.2(M+H)
実施例17
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000082
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.78-9.69 (m, 1H), 8.99-8.88 (m, 2H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 2H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.05-0.97 (m, 3H); LC-MS: m/z 372.1(M+H)
実施例18
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000083
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.81-9.74 (m, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 3H); LC-MS: m/z 368.1(M+H)
実施例19
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000084
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.85-9.66 (m, 1H), 8.97-8.92 (m, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 8.44-8.35 (m, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 3H); LC-MS: m/z 386.2(M+H)
実施例20
1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000085
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.05 (t, J=7.09Hz, 3H) 1.64-1.72 (m, 2H) 2.82-2.94 (m, 1H) 4.36(br. s., 1H) 4.58-4.67 (m, 1H) 4.73 (dd, J=11.37, 3.79Hz, 1H) 7.78-7.83 (m, 2H) 8.21(br. s., 1H) 8.25 (d, J=5.38Hz, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 9.47(br. s., 1H) 9.70(br. s., 1H); LC-MS: m/z 390.2(M+H)
実施例21
1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000086
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.04 (t, J=7.27Hz, 3H) 1.66 (quin, J=7.46Hz, 2H) 2.89 (td, J=16.23, 7.76Hz, 1H) 4.04 (s, 1H) 4.37(br. s., 1H) 4.60-4.73 (m, 2H) 7.76 (d, J=5.38Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.26Hz, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 9.51(br. s., 1H) 9.78(br. s., 1H); LC-MS: m/z 404.1(M+H)
実施例22
1-(((4R,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000087
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.70(br. s., 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.20(br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 4.72-4.60 (m, 3H), 4.41-4.34 (m, 1H), 1.80 (quin, J=7.3Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 356.1(M+H)
実施例23
1-(((4S,5R)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000088
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.75(br. s., 1H), 8.89 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.61 (td, J=4.7, 7.2Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.35 (td, J=4.2, 8.9Hz, 1H), 1.88 (qt, J=7.2, 14.5Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 356.1(M+H)
実施例24
1-(((4S,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000089
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.73(br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 3H), 4.41-4.32 (m, 1H), 1.80 (quin, J=7.4Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 356.1(M+H)
実施例25
1-(((2R,3S)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000090
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.75(br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.24 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.19(br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.88 (dd, J=11.4, 3.8Hz, 1H), 4.60 (dd, J=11.1, 5.7Hz, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.91(br. s., 1H), 3.83 (s, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 370.1(M+H)
実施例26
1-(((2S,3R)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000091
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.75(br. s., 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37(br. s., 1H), 8.22 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.19(br. s., 1H), 7.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 370.1(M+H)
実施例27
(S)-1-((2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000092
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.75(br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29-8.13 (m,2H), 7.78(br. s., 2H), 6.70 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.64 -3.58 (m, 1H), 3.17 (d, J=4.2Hz, 1H); LC-MS: m/z 327.4(M+H)
実施例28
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000093
中間体28A: 6-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000094
 2,4-ジオキソペンタン酸エチル(5g、31.6mmol)/水の溶液に、酢酸(5.43mL、95mmol)、2-ニトロアセトアミド(4.28g、41.1mmol)およびピペリジン(6.26mL、63.2mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液のpHを～4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、6-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル(2.5g、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.16(br. s., 1H), 6.41 (s, 1H), 4.29(q, J=7.0Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29-1.19 (m, 3H); LC-MS: m/z 227.1(M+H)
中間体28B: 3-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000095
 6-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル(1.2g、5.3mmol)/メタノール(50mL)の撹拌溶液に、Pd/C(0.57g、5.3mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で16時間水素のバルーン圧下で水素化した。この反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、3-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル(1g、96%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 13.16(br. s., 1H), 6.41 (s, 1H), 4.29(q, J=7.0Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29-1.19 (m, 3H); LC-MS: m/z 197(M+H)
中間体28C: 3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸エチル
Figure 0007570399000096
 3-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル(1.7g、8.66mmol)およびPOCl3(0.808mL、8.66mmol)の溶液に、DMF2滴を加えた。この反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粘着性物質をNaHCO3溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸エチル(1g、54%収率)を得た。LC-MS: m/z 215.4(M+H)
中間体28D:(3-アミノ-2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メタノール
Figure 0007570399000097
 3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸エチル(3g、13.98mmol)/テトラヒドロフラン(40mL)の撹拌溶液に、LAH(5.82mL、14mmol)を-78℃でゆっくりと5分かけて加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル、続いてNa2SO4水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、(3-アミノ-2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メタノール(2.2g、91%収率)を得た。LC-MS: m/z 173.1(M+H)
中間体28E: 3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒド
Figure 0007570399000098
 (3-アミノ-2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メタノール(2.1g、12.2mmol)/DCM(20mL)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(3.17g、37mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、セライト濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒド(1.2g、58%収率)を無色液体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90(br. s., 2H), 2.36 (s, 3H); LC-MS: m/z 171.1(M+H)
中間体28F: 2-アミノ-8-クロロ-6-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007570399000099
 3-アミノ-2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒド(0.3g、1.8mmol)/エタノール(20mL)の撹拌溶液に、2-シアノアセトアミド(0.163g、1.9mmol)、続いてピペリジン(0.017mL、0.18mmol)を室温で加えた。反応液を100℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタノール/クロロホルム)で精製し、2-アミノ-8-クロロ-6-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.4g、96%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 237.1(M+H)
中間体28G: 1-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000100
 2-アミノ-8-クロロ-6-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.1g、0.42mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(0.083g、0.63mmol)を室温で加えた。この反応混合物を95℃で4時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.07g、64%収率)を得た。LC-MS: m/z 261.1(M+H)
中間体28H: 1-クロロ-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000101
 2-アミノ-8-クロロ-6-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.15g、0.63mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、1-クロロプロパン-2-オン(0.088g、0.95mmol)を室温で加えた。この反応混合物を95℃で4時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロ-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.07g、40%収率)を得た。LC-MS: m/z 275.2(M+H)
実施例28: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.89-0.93 (m, 3H) 1.31-1.46 (m, 2H) 1.58-1.64 (m, 1H) 2.10 (s, 1H) 2.20-2.32 (m, 2H) 3.81 (s, 1H) 4.15 (d, J=5.38Hz, 1H) 4.57-4.67 (m, 3H) 7.57 (s, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 8.04-8.09 (m, 1H) 8.17(br. s., 1H) 8.34 (s, 1H) 8.80-8.87 (m, 1H) 9.74(br. s., 1H); LC-MS: m/z 368.2(M+H)
実施例29
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000102
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.92 (d, J=6.85Hz, 3H) 1.35(br. s., 1H) 1.54-1.62 (m, 1H) 1.95 (dd, J=16.75, 6.97Hz, 1H) 2.01-2.12 (m, 2H) 2.23-2.34 (m, 3H) 4.12(br. s., 2H) 4.50-4.55 (m, 1H) 4.74 (dd, J=11.00, 5.87Hz, 1H) 6.51 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 8.05-8.16 (m, 2H) 8.28 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 9.78(br. s., 1H); LC-MS: m/z 382.1(M+H)
実施例30および31
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(30)および1-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(31)
Figure 0007570399000103
中間体30A: 1-クロロ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000104
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.2g、0.9mmol)/DMF(5mL)の撹拌溶液に、3-クロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(0.197g、1.35mmol)を加え、反応混合物を95℃で4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製化合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%クロロホルム/メタノール)で精製し、1-クロロ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(0.07g、25%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 315.2(M+H)
実施例30および31: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(30)および1-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(31)
これらの化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体および上記の塩化物を用いて合成した。
実施例30: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.92 (d, J=6.85Hz, 3H) 1.35(br. s., 1H) 1.54-1.62 (m, 1H) 1.95 (dd, J=16.75, 6.97Hz, 1H) 2.01-2.12 (m, 1H) 2.23-2.34 (m, 1H) 4.12(br. s., 1H) 4.50-4.55 (m, 1H) 4.74 (dd, J=11.00, 5.87Hz, 1H) 7.81-7.83(d,1H) 8.05-8.16 (m, 1H) 8.28 (d, 1H) 8.6 (s, 1H) 9.11(s, 1H) 9.2(br. s., 1H); LC-MS: m/z 422.1(M+H)
実施例31: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.34Hz, 3H) 1.40-1.50 (m, 1H) 1.60-1.67 (m, 1H) 1.96 (dd, J=16.75, 6.72Hz, 1H) 2.22 (d, J=6.36Hz, 1H) 2.33(br. s., 1H) 3.17 (d, J=5.38Hz, 1H) 3.80-3.84 (m, 1H) 4.01-4.11 (m, 1H) 4.59-4.71 (m, 2H) 7.84 (d, J=5.14Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.25-8.35 (m, 2H) 8.62 (s, 1H) 9.11(br. s., 1H) 9.24 (s, 1H); LC-MS: m/z 422(M+H)
実施例32
(1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000105
 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(100mg、0.27mmol)/DMF(6mL)の溶液に、NaH(32.3mg、0.81mmol)を0℃で加えた。20分間撹拌後、ブロモ酢酸メチル(41.2mg、0.27mmol)/DMF(0.1mL)を加え、20分間撹拌を続けた。1.5N HCl4滴添加して反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を28～33℃で減圧濃縮し、得られた粗製化合物を分取HPLCで精製し、((2S,3S,4S)-2-(((6-カルバモイルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-1-イル)オキシ)メチル)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-1-イル)酢酸メチル(6mg、5%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.73(br. s., 1H) 8.96 (d, J=1.47Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.26 (d, J=5.14Hz, 1H) 8.21(br. s., 1H) 7.75-7.86 (m, 2H) 6.09 (t, J=7.09Hz, 2H) 5.08 (d, J=5.62Hz, 1H) 4.88-4.98 (m, 2H) 4.72-4.87 (m, 3H) 4.50 (dd, J=7.95, 3.06Hz, 1H) 2.38-2.48 (m, 2H) 1.53-1.77 (m, 3H) 1.00 (t, J=7.34Hz, 3H); LC-MS: m/z 402.4(M+H)
実施例33
1-((((3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000106
中間体33A: 1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000107
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(200mg、0.80mmol)/エタノール(5mL)の撹拌した懸濁液に、2-クロロアセトアルデヒド(136mg、0.95mmol)を加え、80℃で16時間加熱した。次いで、2-クロロアセトアルデヒド(136mg、0.95mmol)をさらに上記反応混合物に加え、2時間加熱を続けた。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。これを30%酢酸エチル/石油エーテルを用いてシリカゲルの小パッドに通して濾過し、1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(200mg、粗製化合物)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 276.7(M+H)
中間体33B: 1-クロロ-N-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000108
 耐圧チューブ中、1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(100mg、0.363mmol)/メタノール(1mL)の溶液に、メタンアミン(0.4mL、0.800mmol、2.0M、THF溶液)を加え、25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、所望の化合物:1-クロロ-N-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(90mg、57%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 262.5(M+H)
実施例33: 1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
(4R,5S)-5-(アミノメチル)-4-エチルピロリジン-2-オン(34.6mg、0.24mmol)および1-クロロイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(60mg、0.24mmol)/DMSO(2mL)の撹拌溶液に、フッ化カリウム(14.13mg、0.24mmol)を加え、110℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、分取HPLCで精製し、1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(5.2mg、6%収率)を得た。LC-MS: m/z 353.4(M+H)
実施例34
10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド
Figure 0007570399000109
中間体34A: 2-ブロモ-6-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0007570399000110
 2-ブロモ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.75g、8.7mmol)/アセトン(20mL)の溶液に、K2CO3(1.44g、10.5mmol)、続いてヨウ化メチル(1.09mL、17.4mmol)を室温で加えた。この反応混合物を同温度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-ブロモ-6-メトキシベンズアルデヒド(1.8g、96%収率)を油状液体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 10.42 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: m/z 217.1(M+H)
中間体34B: 2-メトキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒドの製造
Figure 0007570399000111
 耐圧チューブ中、2-ブロモ-6-メトキシベンズアルデヒド(1.0g、4.7mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、3-メトキシプロパ-1-イン(0.39g、5.6mmol)、続いてトリエチルアミン(0.97mL、7.0mmol)およびヨウ化銅(I)(0.066g、0.35mmol)を室温で加えた。混合物をアルゴンで5分間脱気した。これに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.131g、0.19mmol)を加え、溶液をアルゴンでさらに5分間パージした。耐圧チューブを閉め、70℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-メトキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(0.4g、42%収率)を油状液体として得た。LC-MS: m/z 205.1(M+H)
中間体34C: 10-メトキシ-5-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン
Figure 0007570399000112
 2-メトキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(0.4g、1.96mmol)/DCEの撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジド(0.438g、2.35mmol)を室温で加えた。この混合物を同温度で10分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸銀(0.050g、0.20mmol)を加え、冷却管をキャップをせずに取り付けて、反応混合物を60℃で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、CuCl2(0.019g、0.196mmol)、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.81mL、20mmol)を加えた。この反応混合物を12時間室温で撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、10-メトキシ-5-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリンを灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.12 (t, J=1.1Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.02 (d, J=1.3Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); LC-MS: m/z 243.1(M+H)
中間体34D: (10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-イル)メタノール
Figure 0007570399000113
 10-メトキシ-5-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン(1.0g、4.13mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(4.13mL、4.13mmol)を-78℃で加え、1時間撹拌した。この反応混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-イル)メタノール(0.22g、23%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.73 (t, J=5.9Hz, 1H), 4.97 (dd, J=5.7, 1.3Hz, 2H), 4.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 229.1(M+H)
中間体34E: 10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボアルデヒド
Figure 0007570399000114
 (10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-イル)メタノール(0.3g、1.31mmol)/トルエン(5mL)の溶液に、二酸化マンガン(0.34g、3.94mmol)を加え、80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボアルデヒド(0.2g、67%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 10.93 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 4.11 (s, 3H); LC-MS: m/z 227.1(M+H)
中間体34F: 10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル
Figure 0007570399000115
 10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボアルデヒド(200mg、0.88mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、ヨウ素(247mg、0.97mmol)/28%アンモニア水溶液(6mL)を加えた。この混合物を60分間撹拌し、次いでH2O2(0.027mL、0.88mmol)を加え、さらに10分間撹拌した。この反応混合物を次いで重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.125g、61%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: m/z 224.1(M+H)
中間体34G: 10-ヒドロキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル
Figure 0007570399000116
 10-メトキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.125g、0.56mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、BBr3(1.12mL、1.12mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、10-ヒドロキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.11g、94%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H); LC-MS: m/z 210.1(M+H)
中間体34H: 10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル
Figure 0007570399000117
 10-ヒドロキシピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.05g、0.24mmol)および((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホン酸(0.075g、0.24mmol)/DMF(5mL)の溶液に、Cs2CO3(0.234g、0.72mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.1g、0.19mmol、80%収率)を淡黄色固体として得た。得られた粗製化合物はさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 353.1(M+H)
実施例34: 10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド
エチル10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボニトリル(0.1g、0.28mmol)/濃H2SO4(1.0mL、18.8mmol)の溶液を55℃で60分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物を分取HPLCで精製し、10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(5mg、4%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.75(br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33(br. s., 1H), 8.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.25(br. s., 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 3H); LC-MS: m/z 371.1(M+H)
実施例35
10-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド
Figure 0007570399000118
 これらの化合物を、実施例34に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.34Hz, 3H) 1.22-1.39 (m, 1H) 1.61-1.69 (m, 1H) 1.91-2.01 (m, 1H) 2.06-2.18 (m, 1H) 2.20-2.30 (m, 1H) 4.08-4.22 (m, 1H) 4.23-4.38 (m, 2H) 7.47 (d, J=2.45Hz, 2H) 7.68 (d, J=15.41Hz, 2H) 8.07 (s, 2H) 8.20 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.31-8.40 (m, 1H) 9.71-9.77 (m, 1H); LC-MS: m/z 353.1(M+H)
実施例36
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000119
中間体36A: 2-クロロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド
Figure 0007570399000120
 耐圧チューブ中、2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド(3.5g、13.1mmol)/THF(70mL)の溶液に、Et3N(9.12mL、65.4mmol)、続いてヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.14mmol)および3-メトキシプロパ-1-イン(0.917g、13.1mmol)をこの反応混合物に加えた。耐圧チューブを閉め、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-クロロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1g、36%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.80Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.80Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); LC-MS: m/z 210.4(M+H)
中間体36B: 1-クロロ-6-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン
Figure 0007570399000121
 2-クロロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1.0g、4.77mmol)/エタノール(15mL)の溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジド(0.89g、4.77mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.184g、0.72mmol)を加えた。冷却管をキャップをせずに取り付けて、反応混合物を40分間で撹拌した。DL-プロリン(0.082g、0.72mmol)を加え、この反応混合物を15分間撹拌した。アセトアルデヒド(2.10g、48mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波のもと60℃で40分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Na2CO3(3.03g、28.6mmol)で処理した。形成された懸濁液を6時間室温で撹拌し、次いで濾過し、暗赤色シロップになるまで濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-クロロ-6-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン(200mg、17%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.99 (d, J=1.0Hz, 2H), 3.56 (s, 3H); LC-MS: m/z 248.4(M+H)
中間体36C: (1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-イル)メタノール
Figure 0007570399000122
 1-クロロ-6-(メトキシメチル)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン(150mg、0.61mmol)/DCM(2mL)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(0.91mL、0.91mmol、1.0M、DCM溶液)を0℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。この反応混合物を次いで0℃に冷却した。10%NaHCO3水溶液を添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。これをペンタンでトリチュレートした。固体生成物を真空乾燥し、(1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-イル)メタノール(120mg、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.95(br. s., 1H), 5.03 (s, 2H); LC-MS: m/z 234.2(M+H)
中間体36D: 1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボアルデヒド
Figure 0007570399000123
 (1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-イル)メタノール(120mg、0.51mmol)/トルエン(5mL)の撹拌した懸濁液に、二酸化マンガン(134mg、1.54mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボアルデヒド(80mg、67%収率)を得た。これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.5Hz, 1H); LC-MS: m/z 232.2(M+H)
中間体36E: 1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000124
 1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボアルデヒド(80mg、0.345mmol)/THF(2mL)の撹拌溶液に、ヨウ素(175mg、0.691mmol)およびアンモニア(5mL、231mmol)の混合物を25℃で加えた。2時間撹拌後、過酸化水素(10.6μL、0.345mmol)を加え、15分間を撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮し、1-クロロピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(80mg、94%収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
実施例36: 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド
この化合物を、実施例34に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.56(br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.44(br. s., 1H), 8.36-8.19 (m,2H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.95 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.82(d, J=5.4Hz, 1H), 4.65 (dd, J=11.1, 5.0Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.8, 7.3Hz, 1H), 4.24(br. s., 1H),2.62-2.55 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 372.2(M+H)
実施例37
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000125
中間体37A: 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000126
 1,2-ジアミノ-3-(エトキシカルボニル)-8-メトキシキノリン-1-イウム(3.0g、5.72mmol)/ギ酸(5mL、130mmol)の溶液に、HCl(0.95mL、5.72mmol)を加えた。この反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(10mL)で希釈した。塩化チオニル(0.5mL)を加え、反応混合物を80℃6時間で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.5g、32%収率)を薄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 272.1(M+H)
中間体37B: 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000127
 耐圧チューブ中、新しく調製したアンモニア/メタノール溶液(15mL、693mmol)に、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.5g、1.84mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで濃縮し、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.45g、100%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 243.1(M+H)
中間体37C: 9-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000128
 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.5g、2.06mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(10.3mL、10.3mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)で希釈し、10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.42g、1.840mmol、89%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 10.72(br. s., 1H), 8.92-8.81 (m, 3H), 8.22(br. s., 1H), 7.84 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H); LC-MS: m/z 229.1(M+H)
実施例37: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.28Hz, 3H) 1.24 (s, 1H) 1.50 (d, J=8.53Hz, 1H) 1.68(br. s., 1H) 2.21 (d, J=7.53Hz, 1H) 4.04(br. s., 1H) 4.19 (dd, J=10.04, 5.52Hz, 1H) 4.37 (dd, J=9.54, 4.02Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.63-7.70 (m, 2H) 7.94 (dd, J=5.77, 3.26Hz, 1H) 8.18(br. s., 1H) 8.70 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.08(br. s., 1H); LC-MS: m/z 354.4(M+H)
実施例38
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000129
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。LC-MS: m/z 372.4(M+H)
実施例39
9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000130
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ (t, J=7.28Hz, 3H) 1.23(br. s., 1H) 1.77 (d, J=6.53Hz, 2H) 4.06 (d, J=9.04Hz, 1H) 4.22-4.35 (m, 1H) 4.42 (dd, J=9.54, 4.52Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 2H) 8.00 (dd, J=7.78, 1.25Hz, 1H) 8.19(br. s., 1H) 8.75 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 9.00-9.12 (m, 1H); LC-MS: m/z 390.4(M+H)
実施例40
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000131
中間体40A: 1,2-ジアミノ-3-(エトキシカルボニル)-8-メトキシキノリン-1-イウム
Figure 0007570399000132
 o-メチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.74g、6.1mmol)/1,4-ジオキサン(1mL)の撹拌溶液に、過塩素酸(0.31mL、3.1mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、さらに5分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、直ちにDCMに溶解した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。この溶液を0℃に冷却した。2-アミノ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(0.5g、2.03mmol)/DCMの溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、上清層をデカンテーションした。半流動体残渣をエーテルでトリチュレートし、一部純粋な1,2-ジアミノ-3-(エトキシカルボニル)-8-メトキシキノリン-1-イウム(0.5g、46.9%収率)を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 7.81 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 6.79(br. s., 1H), 6.74 (s, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0Hz, 3H)
中間体40B: 9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000133
 1,2-ジアミノ-3-(エトキシカルボニル)-8-メトキシキノリン-1-イウム(0.3g、0.57mmol)/無水酢酸(0.54mL、5.72mmol)の溶液に、濃HCl(0.095mL、0.57mmol)を加え、この反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.15g、92%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 286.3(M+H)
中間体40C: 9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000134
 耐圧チューブ中、9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.15g、0.526mmol)/メタノールの溶液をアンモニアで5分間パージした。反応容器を密封した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.13g、93%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 257.1(M+H)
中間体40D: 9-ヒドロキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000135
 9-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.13g、0.507mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(5.07mL、5.07mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を次いで0℃に冷却し、メタノール(10mL)で希釈し、10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-ヒドロキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.1g、81%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 10.79(br. s., 1H), 8.87(br. s., 1H), 8.20(br. s., 1H), 7.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: m/z 243.2(M+H)
実施例40: 9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.28Hz, 3H) 1.55-1.73 (m, 2H) 2.34 (t, J=1.76Hz, 1H) 2.58-2.70 (m, 3H) 3.97 (s, 1H) 4.16-4.28 (m, 1H) 4.54 (d, J=4.52Hz, 1H) 4.87 (d, J=5.52Hz, 1H) 6.80-7.02 (m, 1H) 7.58-7.75 (m, 1H) 7.97 (dd, J=8.03, 1.00Hz, 1H) 8.18(br. s., 1H) 8.57 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 9.08-9.17 (m, 1H); LC-MS: m/z 386.2(M+H)
実施例41および42
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミドおよび9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000136
中間体41A: 2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジリデン)マロン酸ジエチル
Figure 0007570399000137
 3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(4.5g、24.84mmol)およびマロン酸ジエチル(3.98g、24.84mmol)/無水酢酸(15mL、159mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(4.5g、32.6mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。CO2ガス発生が収まるまで、撹拌しながら注意して固体NaHCO3を加えた。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮し、2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジリデン)マロン酸ジエチル(6.99g、87%収率)を薄茶色シロップとして得た。LC-MS: m/z 324.1(M+H)
中間体41B: 8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000138
 2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジリデン)マロン酸ジエチル(6.99g、21.62mmol)/酢酸(5mL、87mmol)およびエタノール(20mL)の撹拌溶液に、鉄(2.42g、43.2mmol)を加えた。この懸濁液を90℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈した。反応を水でクエンチした。この反応混合物を15分間撹拌し、有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(3.1g、12.54mmol、58.0%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 248.1(M+H)
中間体41D: 2-クロロ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000139
 8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(2.2g、8.90mmol)/トルエン(30mL)の撹拌した懸濁液に、POCl3(2.5mL、26.7mmol)、続いてDIPEA(4.7mL、26.7mmol)を加えた。この反応混合物を125℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シロップになるまで減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、10%NaHCO3溶液に注いだ。混合物をセライト濾過し、濾液をさらに酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、薄茶色固体になるまで濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-クロロ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(1.3g、55%収率)を白色結晶固体として得た。LC-MS: m/z 266.1(M+H)
中間体41F: 2-ヒドラジニル-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000140
 2-クロロ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(350mg、1.32mmol)/エタノール(40mL)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(65.9mg、1.32mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で16時間加熱した。さらにヒドラジン水和物(65.9mg、1.32mmol)を加えた。この反応混合物をさらに24時間加熱した。反応混合物を35℃で減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥し、2-ヒドラジニル-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(240mg、70%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 262.1(M+H)
中間体41G: 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000141
 2-ヒドラジニル-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(240mg、0.919mmol)/ギ酸(5mL、130mmol)の撹拌溶液を95℃で16時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を濃縮し、褐色半流動体を得た。これを10%NaHCO3溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(180mg、72%収率)を薄褐色固体として得た。LC-MS: m/z 272.1(M+H)
中間体41H: 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000142
 耐圧チューブ中、新しく調製したアンモニア/メタノール(15mL、693mmol)の溶液に、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(180mg、0.66mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(150mg、93%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 243.1(M+H)
中間体41I: 9-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000143
 9-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(150mg、0.619mmol)/DCM(5mL)の撹拌溶液に、BBr3(6mL、6.00mmol、1.0M、DCM溶液)を-78℃で加えた。この反応混合物を1時間かけて室温に加温し、16時間撹拌を続けた。BBr3(1.0M、6mL)を室温で追加し、さらに16時間撹拌を続けた。-78℃でメタノールを添加して反応をクエンチした。混合物を濃縮し、9-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(140mg、99%収率)を得た。LC-MS: m/z 229.1(M+H)
実施例41および42: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミドおよび9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド
実施例41および42のラセミ混合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。異性体を分取HPLCにより分離した。
実施例41: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.13(br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.14 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.76-7.54 (m, 2H), 4.40 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.22(q, J=6.5Hz, 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.10 (dd, J=16.6, 10.0Hz, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 354.1(M+H)
実施例42: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.12(br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.96-7.79 (m, 1H), 7.73-7.46 (m, 2H), 4.52-4.24 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 1H), 1.97 (dd, J=16.8, 6.8Hz, 1H), 1.65 (ddd, J=13.3, 7.5, 5.8Hz, 1H), 1.57-1.26 (m, 1H), 1.06-0.81 (m, 3H); LC-MS: m/z 354.1(M+H)
実施例43
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000144
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.04(br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.14 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1), 4.42-4.22 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.64-1.19(m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 372.5(M+H)
実施例44
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000145
中間体44A: 9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000146
 2-クロロ-8-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(0.45g、1.7mmol)/DMF(10mL)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.132g、2.03mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をエタノール(10mL)で希釈し、塩化チオニル(0.5mL)を加えた。この反応混合物を80℃で6時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.1g、22%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 273.1(M+H)
中間体44B: 9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミドの製造
Figure 0007570399000147
 耐圧チューブ中、新しく調製したアンモニア(15mL、700mmol)/メタノール溶液に、9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボン酸エチル(0.1g、0.37mmol)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.06g、67%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.53(br. s., 1H), 8.33(br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 244.1(M+H)
中間体44C: 9-ヒドロキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000148
 9-メトキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.06g、0.25mmol)/DCM(10mL)の撹拌溶液に、BBr3(1.23mL、1.23mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(6mL)で希釈し、10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-ヒドロキシテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(0.05g、88%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 230.1(M+H)
実施例44: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。LC-MS: m/z 355.2(M+H)
実施例45
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000149
 この化合物を、実施例1に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.53(br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32(br. s., 1H), 8.04 (dd, J=7.2, 1.8Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 4.51 (dd, J=9.4, 5.5Hz, 1H), 4.22(br. s., 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 373.2(M+H)
実施例46
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000150
中間体46A: 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000151
 3-アミノ-2-クロロイソニコチンアルデヒド(1.7g、10.9mmol)/エタノール(20mL)の撹拌溶液に、シアノ酢酸エチル(1.45g、13.0mmol)、続いてピペリジン(0.054mL、0.54mmol)を室温で加えた。この反応混合物を100℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタノール/クロロホルム)で精製し、2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.5g、18%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 252.2(M+H)
中間体46B: (E)-8-クロロ-2-(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000152
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.25g、0.99mmol)/2-プロパノール(20mL)の撹拌溶液に、DMF-DMA(0.2mL、1.49mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、粗製(E)-8-クロロ-2-(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.15g、49%収率)を淡黄色固体として得た。得られた粗製化合物は、さらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 308(M+H)
中間体46C: (E)-8-クロロ-2-(((ヒドロキシアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000153
 (E)-8-クロロ-2-(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.15g、0.49mmol)/2-プロパノール(10mL)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.041g、0.59mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を110℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(E)-8-クロロ-2-(((ヒドロキシアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを無色の液体として得た。LC-MS: m/z 295.2(M+H)
中間体46D: 9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000154
 (E)-8-クロロ-2-(((ヒドロキシアミノ)メチレン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.1g、0.34mmol)/THF(10mL)の撹拌溶液に、TFAA(0.072mL、0.51mmol)を室温で加えた。この反応混合物を75℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸エチル(0.05g、53%収率)を得た。LC-MS: m/z 277.2(M+H)
中間体46E: 9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸
Figure 0007570399000155
 9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸エチル(0.12g、0.43mmol)/MeOH(5mL)の溶液に、LiOH(10.4mg、0.43mmol)水溶液を室温で加えた。この反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、溶液をpH～4に酸性化した。不透明な水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸(0.06g、55%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 249.1(M+H)
中間体46F: 9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000156
 9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸(0.05g、0.20mmol)/DMF(2mL)の撹拌溶液に、HATU(0.115g、0.30mmol)、続いてDIPEA(0.176mL、1.0mmol)および塩化アンモニウム(0.054g、1.0mmol)を室温で加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)で精製し、9-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(0.03g、60%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 248(M+H)
実施例46: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.13-9.02 (m, 1H), 8.80-8.75 (m, 2H), 8.83-8.71 (m, 2H), 8.38-8.23 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 4.17-3.98 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 3H); LC-MS: m/z 355.0(M+H)
実施例47
9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000157
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 0.99 (s, 3H) 1.56-1.78 (m, 2H) 4.19(br. s., 1H) 4.49 (m., 1H) 4.70 (dd, J=10.52, 6.11Hz, 1H) 4.81 (s, 1H) 4.95 (d, J=5.38Hz, 1H) 7.88 (d, J=5.62Hz, 1H) 8.31-8.42 (m, 3H) 8.78(s, 1H) 8.84 (s, 1H) 9.09(br. s., 1H); LC-MS: m/z 373.1(M+H)
実施例48
9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000158
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.04 (t, J=7.46Hz, 3H) 2.07 (s, 1H) 2.32-2.34 (m, 1H) 2.66-2.68 (m, 1H) 3.17 (d, J=5.38Hz, 1H) 4.09 (d, J=5.14Hz, 1H) 4.27(br. s., 1H) 4.50-4.56 (m, 2H) 4.70 (dd, J=11.00, 5.62Hz, 1H) 7.90 (d, J=5.38Hz, 1H) 8.33 (d, J=5.38Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 9.04(br. s., 1H) 9.08(br. s., 1H); LC-MS: m/z 391.1(M+H)
実施例49
9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000159
中間体49A: (E)-8-クロロ-2-((1-(ジメチルアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000160
 2-アミノ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.25g、0.99mmol)/2-プロパノール(20mL)の撹拌溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタンアミン(0.132g、0.99mmol)を室温で加えた。この反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、(E)-8-クロロ-2-((1-(ジメチルアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.15g、47%収率)を得た。この粗製化合物は、さらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 321.2(M+H)
中間体49B: (E)-8-クロロ-2-((1-(ヒドロキシアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000161
 (E)-8-クロロ-2-((1-(ジメチルアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.2g、0.62mmol)/2-プロパノール(10mL)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.052g、0.75mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(E)-8-クロロ-2-((1-(ヒドロキシアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.15g、78%収率)を無色液体として得た。LC-MS: m/z 309.2(M+H)
中間体49C: 9-クロロ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007570399000162
 (Z)-8-クロロ-2-((1-(ヒドロキシアミノ)エチリデン)アミノ)-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.1g、0.324mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の撹拌溶液に、TFAA(0.069mL、0.486mmol)を加えた。この反応混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた粗製化合物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、9-クロロ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸(0.06g、64%収率)を得た。LC-MS: m/z 291.1(M+H)
中間体49D: 9-クロロ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007570399000163
 9-クロロ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボン酸エチル(0.08g、0.28mmol)/メタノール(5mL)の撹拌溶液をアンモニアで5分間0℃でパージした。反応容器を密封した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、9-クロロ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミドを得た。この粗製化合物は、さらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 262.2(M+H)
実施例49: 9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド
この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.14-9.05 (m, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.61-1.39 (m, 4H), 1.29-1.11 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 3H); LC-MS: m/z 369.1(M+H)
実施例50
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000164
中間体50A: 7-(アリルオキシ)イソキノリン-6-カルボン酸メチル
Figure 0007570399000165
 7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.5g、2.5mmol)/アセトン(10mL)の撹拌溶液に、K2CO3(1.02g、7.4mmol)、続いてアリルブロマイド(0.43mL、4.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、7-(アリルオキシ)イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.3g、43%収率)を薄褐色固体として得た。LC-MS: m/z 244.2(M+H)
中間体50B: 8-アリル-7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボン酸メチル
Figure 0007570399000166
 7-(アリルオキシ)イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.2g、0.82mmol)/キシレン(10mL)の撹拌溶液に、塩化亜鉛(0.112g、0.82mmol)およびシリカゲル(10mg)を加えた。この反応混合物を145℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過し、キシレンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、45%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、8-アリル-7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.18g、81%収率)を薄褐色固体として得た。LC-MS: m/z 244.2(M+H)
中間体50C: 8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチル
Figure 0007570399000167
 8-アリル-7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボン酸メチル(1.5g、6.17mmol)/ジクロロエタン(50mL)の溶液に、TFA(2.78g、18.5mmol)を加えた。この反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.4g、27%収率)を薄褐色固体として得た。LC-MS: m/z 244.2(M+H)
中間体50D: 6-(メトキシカルボニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン2-オキシド
Figure 0007570399000168
 8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.2g、0.82mmol)/DCM(20mL)の撹拌溶液に、m-CPBA(0.43g、2.47mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。DCM抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、6-(メトキシカルボニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン2-オキシド(0.1g、47%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 260.2(M+H)
中間体50E: 1-クロロ-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチルの製造
Figure 0007570399000169
 6-(メトキシカルボニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン2-オキシド(0.2g、0.77mmol)/トルエン(10mL)の溶液に、POCl3(5mL、53.6mmol)、続いてDMF2滴を加えた。この反応混合物を16時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた粘着性物質をNaHCO3溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、1-クロロ-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.12g、56%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 278.2(M+H)
中間体50F: 1-クロロ-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000170
 1-クロロ-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.05g、0.180mmol)/メタノール(10mL)の撹拌溶液をアンモニアガスで-78℃で5分間パージした。反応容器を密封した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロ-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(0.035g、63%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 262.4(M+H)
実施例50: 1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成し、ジアステレオマーの混合物として単離した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=11.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.79 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.42 (d, J=5.9Hz, 1H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.1, 3.5Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.19-4.04(m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.01 (td, J=7.3, 2.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 389.4(M+H)
実施例50をSFCクロマトグラフィーで各ジアステレオマーに分離した。
実施例51: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=11.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.79 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.42 (d, J=5.9Hz, 1H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.1, 3.5Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.01 (td, J=7.3, 2.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 388.2(M+H)
実施例52: 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=11.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.79 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.42 (d, J=5.9Hz, 1H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.1, 3.5Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.01 (td, J=7.3, 2.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 388.2(M+H)
実施例53
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000171
 この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成し、ジアステレオマーの混合物として単離した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.87-7.71 (m, 2H), 7.58(br. s., 1H), 7.42 (d, J=5.9Hz, 1H), 5.30-5.07 (m, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 1H), 2.46(br. s., 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.58 (d, J=4.9Hz, 1H), 1.51 (dd, J=8.1, 6.4Hz, 3H), 1.42-1.31 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.3, 2.6Hz, 3H); LC-MS: m/z 371.4(M+H)
実施例54
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000172
中間体54A: 4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル
Figure 0007570399000173
 4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(1.2g、5.5mmol)/t-ブタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の撹拌溶液に、BOC2O(1.27mL、5.5mmol)およびDMAP(0.08g、0.7mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させて減圧乾燥した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(560mg、37%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 1.59 (s, 11H)
中間体54B: 4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007570399000174
 4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(500mg、1.82mmol)/テトラヒドロフラン(12mL)の撹拌溶液に、LDA(2M、THF溶液、0.91mL、1.82mmol)を-78℃で加えた。この反応混合物を同温度で2時間撹拌した。オキシラン(2.5M、THF溶液、2.18mL、5.45mmol)を加え、反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、14時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄した。次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸tert-ブチル(230mg、4%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.53(dt, J=8.51, 0.75Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.51Hz, 1H) 4.75 (t, J=8.88Hz, 2H) 3.11-3.26 (m, 2H) 1.47-1.65 (m, 9H)
中間体54C: 4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸
Figure 0007570399000175
 4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸tert-ブチル(120mg、0.401mmol)/ジクロロメタン(3mL)の撹拌溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて減圧乾燥した。得られた残渣をヘキサンで希釈し、混合物を10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸(55mg、56%収率)をTFA塩として得た。生成物はさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 12.55 (Br, 1H) 7.51 (d, J=8.53Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.53Hz, 1H) 4.68 (t, J=9.04Hz, 2H) 3.20 (t, J=8.78Hz, 2H)
中間体54D: 4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド
Figure 0007570399000176
 4-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸(2.8g、11.5mmol)、HATU(4.38g、11.5mmol)およびTEA(4.82mL、34.6mmol)/ジクロロメタン(25mL)の撹拌溶液に、2-メチルプロパン-2-アミン(1.221mL、11.5mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて減圧乾燥し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、55%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド(2.2g、64%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=8.56Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.15 (d, J=8.31Hz, 1H) 4.79 (t, J=8.80Hz, 2H) 3.23 (t, J=8.68Hz, 2H) 1.37 (s, 9H)
中間体54E: 7-(tert-ブチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
Figure 0007570399000177
 4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド(50mg、0.15mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(2.5M、ヘキサン溶液、0.15mL、0.37mmol)をアルゴン雰囲気下、-78℃で加えた。この反応混合物を同温度で45分間撹拌した。反応混合物をCO2ガスで20分間パージし、45分間撹拌を続けた。1.5N HCl水溶液を添加して反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、7-(tert-ブチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(50mg、59%収率)を淡黄色固体として得た。この化合物はさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 264.2(M+H)
中間体54F: N7-(tert-ブチル)-N4-(2,2-ジメトキシエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4,7-ジカルボキサミド
Figure 0007570399000178
 7-(tert-ブチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(63mg、0.24mmol)、HATU(91mg、0.24mmol)、TEA(0.1mL、0.72mmol)/ジクロロメタン(5mL)の撹拌溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(25.2mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて乾燥し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N7-(tert-ブチル)-N4-(2,2-ジメトキシエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4,7-ジカルボキサミド(90mg)を薄褐色固体として得た。この化合物はさらに精製せずに次のステップに用いた。LC-MS: m/z 351.5(M+H)
中間体54G: 1-オキソ-1,2,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000179
 N7-(tert-ブチル)-N4-(2,2-ジメトキシエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4,7-ジカルボキサミド(60mg、0.17mmol)/硫酸(0.4mL、7.5mmol)の撹拌溶液を90℃で48時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-オキソ-1,2,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(50mg)を薄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H) 7.77 (d, J=8.53Hz, 1H) 7.67(br. s., 1H) 7.56 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.48 (d, J=1.00Hz, 1H) 7.34(br. s., 1H) 4.79 (t, J=8.78Hz, 2H) 3.60 (t, J=8.78Hz, 2H)
中間体54H: 1-クロロ-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル
Figure 0007570399000180
 1-オキソ-1,2,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(50mg、0.26mmol)/POCl3(2mL、21.5mmol)の撹拌溶液を110℃で3時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、1-クロロ-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル(43mg)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z 231.1(M+H)
中間体54I: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル
Figure 0007570399000181
 1-クロロ-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル(40mg、0.17mmol)および(4R,5S)-4-エチル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(24.8mg、0.17mmol)/THF(10mL)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(6.94mg、0.17mmol)を2回に分けて窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を60℃で14時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル(56mg、22%収率)を薄褐色固体として得た。LC-MS: m/z 338.1(M+H)
実施例54: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボニトリル(55mg、0.037mmol)/硫酸(1mL、18.76mmol)の撹拌溶液60℃で45分間を加熱し、室温に冷却した。この反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCで精製し、1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミドを淡黄色固体として得た。MS: m/z 356.2(M+H)
実施例55
1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000182
中間体55A: 5-アミノ-4-ヨード-2-メチル安息香酸メチル
Figure 0007570399000183
 5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(7.0g、42.4mmol)/酢酸(90mL)の撹拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド(9.82g、43.6mmol)を室温で少しずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。得られた粗製物を水で希釈し、飽和Na2CO3溶液を用いて塩基性化した。不透明な溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、55%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、5-アミノ-4-ヨード-2-メチル安息香酸メチル(5.7g、46%収率)を黄色液体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LC-MS: m/z 292(M+H)
中間体55B: 8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボン酸
Figure 0007570399000184
 5-アミノ-4-ヨード-2-メチル安息香酸メチル(5.8g、19.9mmol)/水(20mL)およびH2SO4(20mL)の撹拌溶液に、グリセロール(7.28mL、100mmol)、続いてニトロベンゼン(20.4mL、200mmol)を室温で加えた。この反応混合物を140℃で16時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を飽和NaOH溶液を用いてpH～8まで塩基性化し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を1.5N HCl溶液を用いてpH～5まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボン酸(1.7g、27%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ= 8.96 (dd, J=1.8, 4.3Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.0, 8.5Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LC-MS: m/z 314(M+H)
中間体55C: 8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド
Figure 0007570399000185
 8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボン酸(1.7g、5.43mmol)/DCM(15mL)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.475mL、5.43mmol)、続いてDMF(2滴)を0℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をTHF(10mL)に溶解した。この溶液をアンモニアで5分間パージし、1時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド(1.3g、77%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J=1.5, 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (dd, J=1.5, 8.5Hz, 1H), 8.03(br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88(br s, 1H), 7.61 (dd, J=4.0, 8.5Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); LC-MS: m/z 313(M+H)
中間体55D: (E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド
Figure 0007570399000186
 8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド(1.3g、4.17mmol)/THF(20mL)の撹拌溶液に、DMF-DMA(2.79mL、20.83mmol)を加えた。この反応混合物を65℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで10分間トリチュレートした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド(1.1g、72%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.91-8.89 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 2.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); LC-MS: m/z 368.1(M+H)
中間体55E: 6-ヨード-2,7-フェナントロリン-1(2H)-オン
Figure 0007570399000187
 (E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-8-ヨード-6-メチルキノリン-5-カルボキサミド(1.1g、3mmol)/THF(5mL)の余熱(65℃)した溶液に、カリウムtert-ブトキシド(3mL、3mmol、1.0M、THF溶液)を20分かけて慎重に加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで冷水で希釈し、1.5N HCl水溶液を用いてpH～5まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、6-ヨード-2,7-フェナントロリン-1(2H)-オン(0.6g、62%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.94(br s, 1H), 10.43 (dd, J=1.5, 8.5Hz, 1H), 9.00 (dd, J=1.8, 4.3Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.78 (dd, J=4.0, 8.5Hz, 1H), 7.56 (t, J=6.3Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0Hz, 1H); LC-MS: m/z 368.1(M+H)
中間体55F: 1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-フェナントロリン-6-カルボニトリル
Figure 0007570399000188
 耐圧チューブ中、6-ヨード-2,7-フェナントロリン-1(2H)-オン(0.6g、1.86mmol)/DMFの撹拌溶液に、シアン化亜鉛(0.55g、4.7mmol)、続いてPd(Ph3P)4(0.215g、0.19mmol)を室温で加えた。耐圧チューブを閉め、100℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過した。セライトを酢酸エチルで濯ぎ、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-フェナントロリン-6-カルボニトリル(0.30g、85%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 12.17(br s, 1H), 10.46(br d, J=9.1Hz, 1H), 9.09(br d, J=2.6Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.88 (dd, J=4.3, 8.9Hz, 1H), 7.65(br s, 1H), 6.91 (d, J=6.8Hz, 1H); LC-MS: m/z 222.1(M+H)
中間体55G: 1-クロロ-2,7-フェナントロリン-6-カルボニトリル
Figure 0007570399000189
 1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-フェナントロリン-6-カルボニトリル(0.35g、1.6mmol)/トルエン(15mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.83mL、4.8mmol)、続いてPOCl3(1.5mL、15.8mmol)を室温で加えた。この反応混合物を120℃で3時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を冷飽和NaHCO3溶液で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、1-クロロ-2,7-フェナントロリン-6-カルボニトリル(0.2g、53%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 10.18(br d, J=7.6Hz, 1H), 9.20(br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72(br d, J=4.9Hz, 1H), 8.21(br d, J=4.9Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H); LC-MS: m/z 240.4(M+H)
実施例55: 1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド
この化合物を、実施例16に記載の一般的な方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.89 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 9.83(br. s., 1H), 9.07 (dd, J=4.3, 1.8Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03(br. s., 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 4.79 (dd, J=11.5, 5.3Hz, 1H), 4.60 (dd, J=11.3, 4.3Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.68 (t, J=1.8Hz, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.08 (dd, J=16.4, 10.4Hz, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H); LC-MS: m/z 365.4(M+H)
実施例56
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド
Figure 0007570399000190
 この化合物を、実施例16に記載の方法と同様の方法に従って適当な中間体を用いて合成した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.94 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 9.86(br. s., 1H), 9.06 (dd, J=4.2, 1.5Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.00(br. s., 1H), 7.91-7.74 (m, 2H), 4.96 (dd, J=5.6, 53.0Hz, 1H), 4.72 (dd, J=11.5, 4.6Hz, 1H), 4.62 (dd, J=11.0, 7.8Hz, 1H), 4.29(br. s., 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.61 (quin, J=7.4Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 383.4(M+H)
上記に記載の一般的な方法に従って製造したさらなる本発明の化合物を以下に示す。
Figure 0007570399000191
Figure 0007570399000192
HPLC条件:
方法A. Sunfire C18(4.6 X 150mm)、3.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 MeCN/水(0.05%TFA含有); 1mL/分、12分のグラジエント
方法B. Xbridge Phenyl(4.6 X 150mm)、3.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 MeCN/水(0.05%TFA含有); 1mL/分、12分のグラジエント
方法C. Ascentis Express C18(2.1 X 50mM)、2.7μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 1.1mL/分、3分のグラジエント、50℃
方法D. Ascentis Express C18(2.1 X 50mm)、2.7μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.01%TFA含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(0.01%TFA含有); 1.1mL/分、3分のグラジエント、50℃
方法E. Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、1.7μ; 移動相A: 5:95 MeCN:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 MeCN:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
方法F.カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、1.7μ; 移動相A: 5:95 MeCN:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 MeCN:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
方法G. Ascentis Express C18(4.6 X 50mm)、2.7μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 4mL/分、4分のグラジエント、50℃
方法H. Ascentis Express C18(2.1 X 50mm)、2.7μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.1%TFA含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(0.1%TFA含有); 1.1mL/分、3分のグラジエント、50℃
方法I. Sunfire C18(4.6 X 150mM)、3.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 MeCN/水(0.05%TFA含有); 1mL/分、18分のグラジエント
方法J. Xbridge Phenyl(4.6 X 150mm)、3.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 MeCN/水(0.05%TFA含有); 1mL/分、18分のグラジエント
方法K. Xbridge BEH XP C18(2.1 X 50mm)、2.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(10mM NH4OAc含有); 1.1mL/分、3分のグラジエント、50℃
方法L. Xbridge BEH XP C18(2.1 X 50mm)、2.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.01%TFA含有); 移動相B: 5:95 水/MeCN(0.01%TFA含有); 1.1mL/分、3分のグラジエント、50℃
方法M. Xbridge Phenyl(4.6 X 150mm)、3.5μ、移動相A: 95:5 水/MeCN(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 MeCN/水(0.05%TFA含有); 1mL/分、25分のグラジエント
方法N. Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分
生物学アッセイ
本発明の化合物の薬理学特性は、複数の生物学アッセイによって決定され得る。以下の例示の生物学アッセイは、本発明の化合物を用いて行われた。
IRAK4阻害アッセイ
本アッセイではU底384ウェルプレート中で行われた。最終アッセイ体積は、酵素ならびに基質(蛍光標識ペプチドおよびATP)および試験化合物/アッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH 7.2、10mM MgCl2、0.015%Brij 35および4mM DTT)を15μLずつ添加して30μLに調整した。反応を基質および試験化合物とIRAK4を組み合わせて開始させた。この反応混合物を室温で60分間インキュベートし、35mM EDTA(45μL)を各サンプルに加えて反応を止めた。この反応混合物をCaliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA))を用いて蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。100%阻害された酵素無しのコントロール反応および阻害0%のビークルのみの反応と比較して、阻害データを計算した。アッセイ中の試薬の終濃度は、ATP 500μM、FL-IPTSPITTTYFFFKKKペプチド 1.5μM、IRAK4 0.6nM、およびDMSO 1.6%である。
IRAK4全血アッセイ
抗凝固剤ACD-Aを含むヒト全血を384ウェルプレート(25μL/ウェル)中に分注し、5%CO2インキュベーター中、60分間37℃で化合物と共にインキュベートした。5%CO2インキュベーター中、血液をTLR2アゴニストである、終濃度10μg/mLのリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)/RPMI(25μL、Gibco)で5時間刺激した。インキュベーション終了後、プレートを2300rpmで5分間遠心分離した。上清を収集し、フローサイトメトリービーズアッセイ(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL-6量を分析した。
Figure 0007570399000193
Figure 0007570399000194
Figure 0007570399000195

Claims (14)

  1. 式(I):
    Figure 0007570399000196
     ［式中、
    Wは、CR5またはNであり;
    X1およびX2は、独立して、CまたはNであり、ただし、0または1個のX1およびX2は、Nであり;
    構造式:
    Figure 0007570399000197
     で示される環Aは、下式の基
    Figure 0007570399000198
     であり;
    R1は、-CNまたは-C(O)NH2であり;
    R2は、水素または-NH(CH3)であり;
    R3は、水素またはFであり;
    R4は、水素、F、または-CH3であり;
    R5は、水素であり;
    各R6は、独立して、-CH3、-CF3、または-C(CH3)2OHであり;
    Qは、下式の基
    Figure 0007570399000199
     であり;
    各R7は、F、C1-3アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり;
    各R8は、独立して、水素または-CH2OHであり;
    nは、0、1、2、または3であり;および
    pは、0、1または2である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Wが、CR5である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Wが、Nである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. X1およびX2の一方がCであり、X1およびX2の他方がNである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. 式(II):
    Figure 0007570399000200
     (式中、W、Q、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 、およびpは、請求項1の定義に同じ)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. 環Aが、下式の基
    Figure 0007570399000201
     である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 環Aが、下式の基
    Figure 0007570399000202
     である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 環Aが、下式の基
    Figure 0007570399000203
     である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Qが、下式の基
    Figure 0007570399000204
     である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 化合物が、以下:
    (S)-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(1);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(2);
    9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(3);
    9-(((2S,3S,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(4);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(5);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(6);
    (R)-9-((5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(7);
    9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(10);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(11);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(12);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(13);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(14);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(15);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(16);
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(17);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(18);
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(19);
    1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(20);
    1-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(21);
    1-(((4R,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(22);
    1-(((4S,5R)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(23);
    1-(((4S,5S)-5-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(24);
    1-(((2R,3S)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(25);
    1-(((2S,3R)-2-エチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(26);
    (S)-1-((2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(27);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-メチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(28);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(29);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(30);
    1-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(31);
    (1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(32);
    1-((((3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a][1,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(33);
    10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(34);
    10-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(35);
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ピラゾロ[5,1-a][2,7]ナフチリジン-6-カルボキサミド(36);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(37);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(38);
    9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(39);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(40);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(41);
    9-(((2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(42);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-4-カルボキサミド(43);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(44);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4-カルボキサミド(45);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(46);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(47);
    9-(((2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(48);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,7]ナフチリジン-4-カルボキサミド(49);
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(50-52);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-メチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(53);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(54);
    1-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド(55);
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2,7-フェナントロリン-6-カルボキサミド(56);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(57);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(58);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(59);
    9-(((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボニトリル(60);
    9-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-5-(メチルアミノ)-5a,9a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]キノリン-4-カルボキサミド(61);
    10-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチル-6a,10a-ジヒドロピラゾロ[5,1-a]イソキノリン-5-カルボキサミド(62);および
    1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-8,8-ジメチル-8,9-ジヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-6-カルボキサミド(63)
    から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 請求項1～9のいずれか一項に記載の1以上の化合物並びに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  12. 請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  13. 炎症性疾患、自己免疫疾患、またはがんの治療に用いるための、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. 疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期熱症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風性関節炎から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102318645B1 (ko) * 2019-12-02 2021-10-29 엘티소재주식회사 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN113264832A (zh) * 2021-05-13 2021-08-17 南京爱可德夫科技开发有限公司 一种合成高纯度2-氟-4-溴苯甲酸叔丁酯的方法
US12459941B2 (en) 2022-03-31 2025-11-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic IRAK inhibitors
WO2025143096A1 (ja) * 2023-12-29 2025-07-03 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮環化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502786A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2009523820A (ja) 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
JP2018528203A (ja) 2015-08-27 2018-09-27 ファイザー・インク Ｉｒａｋ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2019089422A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Synblia Therapeutics, Inc. Irak4 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
CN1665789A (zh) 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
EP1651636A1 (en) 2003-07-10 2006-05-03 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
CA2685588A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
WO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
KR101361027B1 (ko) 2008-11-28 2014-02-11 코와 가부시키가이샤 피리딘-3-카르복시아미드 유도체
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
JP2013501003A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
AU2010313397B2 (en) 2009-10-30 2015-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
KR20120130104A (ko) 2010-02-01 2012-11-28 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｇｐｒ119 작동약
AR085435A1 (es) 2011-03-17 2013-10-02 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de pirrolopiridazina jak3 y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes
US9169260B2 (en) 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
BR112013027787A2 (pt) 2011-04-29 2017-06-27 Icahn School Med Mount Sinai compostos, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio proliferativo celular, método para tratar um distúrbio neurológico, métodos para inibir uma ou mais quinases, método para inibir a proliferação celular de células cancerosas, método para induzir a morte celular de células cancerosas, método para induzir a apoptose de células cancerosas, método para induzir a apoptose em uma célula e métodos para produzir compostos
WO2012162254A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lrrk2 kinase activity
WO2013106612A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
TWI620737B (zh) 2012-11-08 2018-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
PE20150953A1 (es) 2012-11-08 2015-06-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa
WO2014074657A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
PL3805233T3 (pl) 2014-01-13 2024-06-10 Aurigene Oncology Limited ENANCJOMERY (R) I (S) (S)-N-(5-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-2-(2-metylopirydyn-4-ylo)oksazolo-4-karboksyamidu jako inhibitory IRAK4 do leczenia nowotworu złośliwego
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
TW201718571A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 必治妥美雅史谷比公司 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
WO2016210037A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
JP7154229B2 (ja) 2017-05-11 2022-10-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ－４阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502786A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2009523820A (ja) 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
JP2018528203A (ja) 2015-08-27 2018-09-27 ファイザー・インク Ｉｒａｋ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2019089422A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Synblia Therapeutics, Inc. Irak4 inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2014年，24(9)，p.2066-2072
Monatshefte fur Chemie，2010年，141，p.787-791
Progress in Medicinal Chemistry，2017年，56，p.117-163

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