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TW201722910A - 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類 - Google Patents

雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類 Download PDF

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TW201722910A
TW201722910A TW105127104A TW105127104A TW201722910A TW 201722910 A TW201722910 A TW 201722910A TW 105127104 A TW105127104 A TW 105127104A TW 105127104 A TW105127104 A TW 105127104A TW 201722910 A TW201722910 A TW 201722910A
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methoxy
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inhibitor
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琳 李
克理斯多夫 阿萊斯
克里斯多夫 丹哈特
洛瑞 蓋芬
聖一 韓
大衛 赫普沃斯
亞瑟 李
法蘭克 洛弗林
約翰 馬莎
戴維德 歐文
尼可拉斯 帕帕安努
艾登尼 賽亞
喬瑟夫 史特羅巴克
約翰 特魯派克
史蒂芬 賴特
克里斯多福 薩夫
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輝瑞股份有限公司
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Abstract

本發明揭露化合物及該化合物之互變異構物和藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有如說明書定義之式Ia結構：□本發明亦揭露對應之醫藥組成物、治療方法、合成方法及中間體。

Description

雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類
本發明關於用於治療與介白素(IL)-1受體相關性激酶(IRAK)有關的自體免疫和發炎疾病之化合物類且更特定地關於調節IRAK4的功能之化合物類。
蛋白激酶係催化蛋白之特殊殘基的磷酸化之酶家族且廣泛地歸類於酪胺酸激酶和絲胺酸/蘇胺酸激酶。咸信因藉由多種不同之機轉的某些激酶之失調所引起的不適當活性係許多疾病之病因，該等疾病包括但不限於癌、心血管疾病、過敏、氣喘、呼吸性疾病、自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝失調及神經性和神經退化性疾病。據此，尋找激酶之有效選擇性抑制劑以作為多種人體疾病之潛在性治療。
對標靶先天免疫系統以治療自體免疫疾病和無菌性發炎存有相當興趣。先天免疫系統之受體提供對抗細菌和病毒侵犯之第一線防禦。該等受體辨識細菌和病毒之產物及促發炎細胞介素並因而啟動傳訊級聯，該傳訊級聯最終導 致上調發炎細胞介素，諸如TNFα、IL6及干擾素。近來已為明顯的是：自體產生之配體(諸如核酸和發炎產物，諸如高速泳動群蛋白B1(HMGB1)和過度糖化終產物(AGE))係類鐸受體(TLR)之配體，該等類鐸受體係先天免疫系統之主要受體(O’Neill 2003,Kanzler et al.,2007,Wagner 2006)。此現象證實TLR於自體免疫引起之發炎的啟動和延續之角色。
介白素(IL)-1受體相關性激酶4(IRAK4)係一種普遍表現之絲胺酸/蘇胺酸激酶，其涉及先天免疫之調節(Suzuki & Saito 2006)。IRAK4負責啟始自TLR和IL-1/18受體家族成員之傳訊。經報導於小鼠體內IRAK4之激酶失活性置入和標的性刪除會導致減少由TLR和IL-1引起之促發炎細胞介素(Kawagoe et al.,2007；Fraczek et al.,2008；Kim et al.,2007)。於抗原誘發關節炎(AIA)模式和血清轉移誘發(K/BxN)關節炎模式中，亦業已顯示IRAK4激酶失活置入性小鼠對誘發關節發炎顯現抗性(Koziczak-Holbro 2009)。同樣地，缺乏IRAK4之人體亦顯現不能對由鐸(Toll)配體和IL-1之攻擊有所反應(Hernandez & Bastian 2006)。然而，IRAK4無效之免疫缺乏表現型個體被嚴密地受限於革蘭氏(Gram)陽性細菌(而非革蘭氏陰性細菌、病毒或黴菌)攻擊。此革蘭氏陽性細菌敏感性亦隨年齡減緩，其顯示於缺乏IRAK4之情況下先天免疫的冗餘或補償機轉(Lavine et al.,2007)。
該等數據顯示IRAK4激酶活性抑制劑於治療細胞介 素驅動之自體免疫疾病並同時顯現最少免疫抑制副作用上應具有治療價值。其他近期研究顯示標靶IRAK4可用於其他發炎性病變，諸如動脈粥樣硬化和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(Rekhter et al.,2008；Ngo et al.,2011)。因此，IRAK4激酶活性抑制劑係多種不同疾病之潛在性治療劑，該等疾病包括但不限於自體免疫、發炎、心血管疾病、癌及代謝失調。對於額外資料，參閱下述文獻：N.Suzuki and T.Saito,Trends in Immunology,2006,27,566；T.Kawagoe,S.Sato,A.Jung,M.Yamamoto,K.Matsui,H.Kato,S.Uematsu,O.Takeuchi and S.Akira,Journal of Experimental Medicine,2007,204,1013；J.Fraczek,T.W.Kim,H.Xiao,J.Yao,Q.Wen,Y.Li,J.-L.Casanova,J.Pryjma and X.Li,Journal of Biological Chemistry,2008,283,31697；T.W.Kim,K.Staschke,K.Bulek,J.Yao,K.Peters,K.-H.Oh,Y.Vandenburg,H.Xiao,W.Qian,T.Hamilton,B.Min,G.Sen,R.Gilmour and X.Li,Journal of Experimental Medicine,2007,204,1025；M.Koziczak-Holbro,A.Littlewood-Evans,B.Pollinger,J.Kovarik,J.Dawson,G.Zenke,C.Burkhart,M.Muller and H.Gram,Arthritis & Rheumatism,2009,60,1661；M.Hernandez and J.F.Bastian,Current Allergy and Asthma Reports,2006,6,468；E.Lavine,R.Somech,J.Y.Zhang,A.Puel,X.Bossuyt,C.Picard,J.L.Casanova and C.M.Roifman,Journal of Allergy and Clinical Immunology,2007,120, 948；M.Rekhter,K.Staschke,T.Estridge,P.Rutherford,N.Jackson,D.Gifford-Moore,P.Foxworthy,C.Reidy,X.-d.Huang,M.Kalbfleisch,K.Hui,M.-S.Kuo,R.Gilmour and C.J.Vlahos,Biochemical and Biophysical Research Communications,2008,367,642；O'Neill,L.A.,(2003),"Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases",Curr Opin Pharmacol 3(4)：396；Kanzler,H et al.,(2007),“Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists”,Nature Medicine 13：552；Wagner,H.(2006),“Endogenous TLR ligands and autoimmunity”,Advances in Immunol 91：159；Ngo,V.N.et al.,(2011),“Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma”,Nature 470：115。
共同申請審理中之美國專利申請案號14/678,114(由輝瑞公司(Pfizer Inc.)於2015年4月3日提出申請)和共同申請審理中之美國臨時專利申請案號62/204,521(於2015年8月13日提出申請)描述IRAK4抑制劑，且為所有目的彼等之全部內容將併入本發明作為參考。
發明簡述
本發明提供式I化合物：
其中X、X’、Y及Y’係各別獨立為CH或N；Z係C或N；唯X、X’、Z、Y及Y’中不超過3者係N；R1係C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6環烷基)，其中該烷基或環烷基係可選擇地經氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2係氫或甲基；R3係氫、氘、鹵素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中該烷基係可選擇地經羥基、鹵素、CN或C1-C3烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7與R1同為C1-C4伸烷基，該C1-C4伸烷基係可選擇地經鹵素或烷基取代；R5a和R5b係各別獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵 素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；n係0或1；t係0、1、2或3；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
本發明亦提供包含該化合物之醫藥組成物、使用該化合物之方法、使用該化合物和其他治療劑之組合治療及製備該化合物之方法。本發明亦提供用於製備本發明之化合物的中間體。
特定地，本發明之式I的新穎雙環激酶抑制劑化合物具有抑制IRAK4之治療功效而可用於治療疾病及/或病症，該等疾病及/或病症包括但不限於癌、過敏性疾病、 自體免疫疾病、與發炎和疼痛有關之發炎疾病及/或病症及/或症狀、增生性疾病、造血功能障礙、血液惡性疾病、骨疾病、纖維化疾病及/或病症、代謝失調、肌肉疾病及/或病症、呼吸性疾病、肺疾病、遺傳性發育疾病、神經性和神經退化性疾病及/或病症、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、心血管、血管或心臟疾病、眼疾病、創傷修復、感染及病毒疾病。因此，抑制IRAK4將對廣泛未獲滿足之需求的多重治療適應症具有功效。
發明詳細說明
藉由參照下述本發明的例示性實施態樣和彼所包括之實施例的詳細說明，可較容易地瞭解本發明。應當瞭解的是：本發明不受限於特定之合成方法，該方法當然可變化。亦應當瞭解的是：本文所使用之術語係僅為描述特定之實施態樣且非作為限制。
本文記載之所有專利、專利申請案及參考文獻係全部併入本發明作為參照。
由本說明書和描述本發明之附隨申請專利範圍將可清楚瞭解本發明之其他特徵和優點。本發明之許多特徵並未必須完整地記載於申請專利範圍。然而，應當瞭解的是：所有該等新穎標的係屬本發明之一部分。
定義
除非本文另有特別說明，本發明使用之科學和技術用 語具有熟習此技術之一般人士所能普遍瞭解之意義。除非本文另有明確說明，本說明書和附隨申請專利範圍所使用之單一詞“一”和“該/此”包括複數意義。
“約”係相對用語，其表示近似名義值之±10%(於一實施態樣中±5%且於另一實施態樣中±2%)。對本揭露而言，除非特別記載該值需要較嚴格範圍，近似程度係大約的。
“烷基”係指直鏈或支鏈飽和烴部分，其完全係由碳原子和氫原子構成，其中於一實施態樣中包含1至6個碳原子，於另一實施態樣中包含1至4個碳原子且於另一實施態樣中包含1至3個碳原子。該等取代基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基(其包括正丙基和異丙基)、丁基(其包括正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基)、戊基、異戊基、己基及類似基。如適當地，烷基於每一碳原子可選擇地如申請專利範圍所定義者經取代。典型取代包括但不限於氟、氯、OH、氰基、烷基(可選擇地經取代)、環烷基及類似基。
於某些實例中，烴取代基(即烷基、環烷基等)之碳原子數係以字首“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示，其中x係該取代基之碳原子數的最小值且y係該取代基之碳原子數的最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說明，C3-C6環烷基或C3-6環烷基係指含有3至6個碳環原子之飽和環烷基。
除非另有指明，“伸烷基”本身或為另一基團之一部分係指具有所述碳原子數(典型地1至6個碳原子)且具有自 母烷之相同或2個不同的碳原子除去2個氫原子所衍生之2個單價基團中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基團。典型之伸烷基包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、2,2-二伸甲基、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基伸丙基、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及類似基；如適當地，該伸烷基可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。當本發明之化合物含有C2-6烯基時，該化合物可以純E(反式)型、純Z(同式)型或彼等之任一混合物存在。
“亞烷基”或“烯基”係指藉由除去烷之相同碳原子上的2個氫原子所形成之二價基且彼之自由價係雙鍵之一部分，該亞烷基或烯基可如上述可選擇地經取代。該亞烷基亦包括“重烯”，其中1個碳原子與彼之2個相鄰碳中心的每一者具有雙鍵，諸如例如丙二烯。如適當地，該烯基如申請專利範圍所定義者於每個碳原子上可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“炔基”係指具有至少1個碳碳三鍵之脂族烴，其包括具有至少1個碳碳三鍵之直鏈、支鏈或環狀基且如上述可選擇地經取代。較佳的係具有2至6個碳原子之低碳炔基。例如，本發明所使用之“C2-6炔基”係指如上述定義之 具有2至6個碳原子和1個三鍵之直鏈或支鏈烴鏈炔基。如適當地，炔基如申請專利範圍所定義者於每個碳原子上可選擇地經取代。典型取代包括但不限於如適當地可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“環烷基”係指含有3至10個碳原子之由單、雙或三環構成的完全氫化之非芳香族環。於是，環烷基可為典型上含有3至7個環原子之單環。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。可替代地，2或3個環可一起稠合，諸如雙環癸烷基和十氫萘基。“環烷基”亦包括橋聯雙環烷基系統，諸如但不限於雙環[2.2.1]庚烷和雙環[1.1.1]戊烷。該環烷基可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“雜環烷基”表示含有3至10個碳原子和1、2、3或4個選自N、O或S之雜原子的由1至3個環構成之單價飽和基團。該雜環烷基如上述可選擇地經取代。雜環烷基之實例包括但不限於可選擇地經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吖呯基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑烷基、苯並噻唑烷 基、苯並噁唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基。雜環烷基可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
除非另有指明，“雜烷基”本身或與另一基團之組合係指飽和直鏈或支鏈烴基團，其係由所述之碳原子數和1至3個選自O、N或S之雜原子所構成，其中該N和S原子可選擇地經氧化且該N雜原子可選擇地經四元化。該等雜原子O、N及S可置於該雜烷基之任何內部位置。該雜原子S可置於該雜烷基之任何位置，其包括該烷基與該分子之其餘部分連接之位置。至多2個雜原子可呈連續。
除非另有指明，“雜伸烷基”本身或為另一基團之一部分係指源自雜烷基(如上述定義者)之二價基團。雜伸烷基之雜原子亦可佔據任一鏈端或2個鏈端。
可交互使用之“烷氧基”或“烷基氧”係指式-OR之基團，其中R係與氧鍵結的如上述定義之直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。該烷氧基可選擇地如上述經取代。該烷氧基之非限制性實例係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及類似基。
“芳基”表示含有1或2個環之芳香族碳環系統，其中該等環可經稠合。若該等環經稠合，則該等環之一者必須為完全未飽和且該稠合環可為完全飽和、部分未飽和或完 全未飽和。“稠合”表示藉由與第一環共有(即分享)2個相鄰原子而存在(即連接或形成)第二環。該“稠合”等同“縮合”。該芳基可選擇地如上述經取代。該“芳基”包含芳香族基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯基、苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基如適當地可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“雜芳基”係指含有5至6個環原子之芳香族環結構，其中該等環原子之至少一者係雜原子(即氧、氮或硫)且其餘環原子可獨立選自碳、氧、氮及硫。雜芳基取代基之實例包括6員環取代基(諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基)和5員環取代基(諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基)。於含有雜芳基取代基之基團中，該雜芳基取代基與該基團鍵結之環原子可為該等雜原子之一者或可為環碳原子。同樣地，若該雜芳基取代基係另經基團或取代基取代，該基團或取代基可與該等雜原子之一者鍵結或可與環碳原子鍵結。該“雜芳基”亦包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物環之基團。
其他實例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、 噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噠嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。該雜芳基如適當地可選擇地經1至5個如上述定義之適當取代基(諸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
單環雜芳基和雜環烷基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、二噻茂基、噁噻茂基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻噁二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(其包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、哌喃基(其包括1,2-哌喃基或1,4-哌喃基)、二氫哌喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(其包括噠嗪 基)、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(其包括s-三嗪基、as-三嗪基及v-三嗪基)、噁嗪基(其包括2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪基)、異噁嗪基(其包括o-異噁嗪基或p-異噁嗪基)、噁唑啶基、異噁唑啶基、噁噻嗪基(其包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(其包括2H-1,2,4-噁二嗪基或2H-1,2,5-噁二嗪基)及嗎啉基。
該“雜芳基”亦包括含有1或2個環之稠合環系統，其中該等環可經稠合，其中稠合係如上述定義者。應瞭解的是，若碳環基或雜環基可經由不同環原子但未表明特定連接位點與指定受質鍵結或連接，則無論是經由碳原子或例如三價氮原子，可包括所有可能之連接位點。例如，“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，“噻吩基”表示2-或3-噻吩基等。
於某些實例中，含有1或多個雜原子之環取代基(即雜芳基或雜環烷基)的原子數係以字首“x至y員”表示，其中x和y分別表示形成該取代基之環部分的原子之最少數和最大數。因此，例如，“5至6員雜芳基”係指含有5至6個原子之雜芳基，該雜芳基之環部分包括1或多個雜原子。用於本發明之雜原子選自N、O或S。
本發明之化合物可含有鹼性氮原子(例如烷基胺或雜環，諸如吡啶等)，其可經氧化劑(例如MCPBA及/或過氧化氫)處理被轉化成N-氧化物以生成本發明之其他化合物。因此，可被轉化成N-氧化物(N→O或-N+-O-)衍生物的所有含氮之化合物係屬本發明之一部分。
熟習此技術之人士當能瞭解：所生成之代謝物可為降解和除去該化合物之天然生化過程之一部分。例如，本發明之某些化合物可自然地形成N-氧化物，如下述式IIIa和IIIb化合物或式Ia化合物之另一方面。諸如上述或為天然生化過程之一部分所生成者的代謝物係屬本發明之範疇。
若所述取代基為“獨立(地)”含有超過1個變數，則取代基之所選每一實例係與其他例示變數無關。因此，每一取代基可與其他取代基相同或不同。
“病患”或“個體”係指溫血動物，諸如例如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、牛、山羊、綿羊、馬、猴、黑猩猩及人。
“醫藥上可接受”表示物質或組成物必須與調製劑所包含之其他成分及/或欲被治療之哺乳動物化學上及/或毒物學上相容。
“治療有效量”表示本發明之化合物的用量，該用量(1)治療或預防特定之疾病、症狀或失調、(2)減輕、緩和或除去該特定之疾病、症狀或失調的一或多個徵候、或(3) 預防或遲延該特定之疾病、症狀或失調的一或多個徵候之開始。
除非另有指明，本文使用之“治療”表示逆轉、緩和、抑制經施予該治療之疾病或症狀或彼之一或多個徵候的進展、遲延該疾病或症狀或彼之一或多個徵候的進展、遲延該疾病或症狀或彼之一或多個徵候的開始或預防該疾病或症狀或彼之一或多個徵候。除非另有指明，本文使用之“治療”係指上述治療之處置作用。該“治療”亦包括對個體之前置和非前置處理。為避免疑義，本文使用之“治療”包括治療性、舒緩性及預防治療性處置及投予藥物以進行該治療。
本文使用之“式I”、“式Ia”、“式IIa至IIy”、“式IIIa”及“式IIIb”隨後可被稱為“本發明之化合物”、“本發明”及統稱“式I化合物”。於是，該“式I化合物”包括該式Ia、IIa至IIy、IIIa及IIIb化合物。亦定義該等化合物包括該式I化合物之所有型式，其包括彼之水合物、溶劑化物、異構物、結晶和非結晶型式、類質同形體、多形體、互變異構物及代謝物。例如，本發明之化合物或彼之藥學上可接受之鹽可以非溶劑化和溶劑化之形式存在。當與溶劑或水緊密鍵結時，複合物將具有與濕度無關之充分界定的化學計量。然而，當與溶劑或水弱鍵結時，如於通道溶劑化物和吸濕性化合物，該水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。於此等情況下，非化學計量將成為基準。
本發明之化合物具有不對稱性碳原子。本發明之化合 物的碳碳鍵可使用實線()、實心楔()或點楔()表示。使用實線表示與不對稱性碳原子鍵結係意謂包括該碳原子之所有可能的立體異構物(即特定之鏡像異構物、消旋混合物等)。使用實心楔或點楔表示與不對稱性碳原子鍵結係意謂僅包括所顯示之立體異構物。式I化合物可含有超過1個不對稱性碳原子。於該等化合物中，使用實線表示與不對稱性碳原子鍵結係意謂包括所有可能的立體異構物。例如，除非另有指明，該式I化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或消旋物及彼等之混合物存在。於式I化合物中使用實線表示與1或多個不對稱性碳原子鍵結且於相同化合物中使用實心楔或點楔表示與其他不對稱性碳原子鍵結係意謂存在非鏡像異構物之混合物。
式I之立體異構物包括本發明之化合物的順式和反式異構物、光學異構物(諸如R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物及互變異構物，其包括存有超過1種異構型態之化合物及彼等之混合物(諸如消旋物和非鏡像異構物對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中抗衡離子具光學活性，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸、或消旋體，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
本發明之某些化合物，諸如實施例23、27及66之化合物，可存有互變異構現象。例如，實施例23例示之化合物可存有數種互變異構型式，其包括吡咯啶-2-酮型式(實施例23)和5-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯型式(實施例23a)。所有該等互變異構型式係屬該式I化合物之範疇和 本發明之範疇。熟習此技術之人士當能瞭解且確認本發明之許多實施例的化合物可存有互變異構型式且係屬該式I、Ia、IIa至IIy、IIIa及IIIb化合物之範疇。於溶液中互變異構物係以互變異構型式之混合物存在。於固體型式中，通常1種互變異構物佔多數。即使描述1種互變異構物，本發明包括本發明之化合物的所有互變異構物及彼等之鹽。互變異構物之實例描述於實施例32和32a。
當任何消旋物結晶時，2種不同類型之結晶是可能的。第1種類型係上述之消旋化合物(真實消旋物)，其中產生結晶之均質形式，其含有等莫耳量之2種鏡像異構物。第2種類型係消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量之2種結晶形式，該2種結晶形式各別包含單一鏡像異構物。
本發明之化合物可以無機酸或有機酸之鹽的形式使用。取決於特定化合物，該化合物之鹽可能是有利的，基於一或多種該鹽之物理性質，諸如於不同溫度和濕度下增強之藥學安定性或於水或油中所欲之溶解度。於某些情況下，化合物之鹽亦可用作分離、純化及/或解析該化合物 之助劑。
當使用鹽投予病患(相對例如用於活體外)時，該鹽較佳地係藥學上可接受者。“藥學上可接受之鹽”係指式I化合物與酸或鹼結合所製備之鹽，該酸之陰離子或該鹼之陽離子通常被認為適於人體使用。藥學上可接受之鹽特別適用為本發明之方法的產物，因為相對於母化合物，鹽具有較佳之水溶解性。對於用於藥物，本發明之化合物的鹽係非毒性“藥學上可接受之鹽”。該“藥學上可接受之鹽”所包含之鹽係指本發明之化合物的非毒性鹽，該鹽通常係藉由令自由鹼與適當之有機酸或無機酸反應而製備。
本發明之化合物的適當可能的藥學上可接受之酸加成鹽包括源自無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸)和有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸)之鹽。適當之有機酸通常包括例如脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類型之有機酸。
適當之有機酸鹽的特定實例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸 鹽、鄰胺苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、海藻酸鹽、β-羥基丁酸鹽、葡糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、朴酸鹽(palmoate)、果凍酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽及十一酸鹽。
再者，當本發明之化合物帶有酸基團時，彼之適當的藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)及與適當的有機配體所生成的鹽(例如四級銨鹽)。於另一實施態樣中，由鹼形成之非毒性鹽的鹼鹽包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、膽胺鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。
由二級、三級或四級胺(諸如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普羅卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普羅卡因)可製備有機鹽。鹼性含氮之基團可經由試劑四級化，該試劑係諸如低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基氯、甲基溴及甲基碘；乙基氯、乙基溴及乙基碘；丙基氯、丙基溴及丙基碘；及，丁基氯、丁基溴及丁基碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基氯、癸基溴及癸基碘；十二烷基氯、十二烷基溴及十二烷基碘；十四烷基氯、十四烷基溴及十四烷基碘；及，十八烷基氯、十八烷基溴及十八烷基碘)、芳基烷基鹵化物(例如苄基溴和苯乙基溴)及其他者。
於一實施態樣中，亦可生成酸和鹼之半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
亦屬於本發明之範疇的是本發明之化合物的所謂之“前藥”。因此，本身具有極小或無藥理活性的本發明之化合物的某些衍生物當被施予至人體內或人體上時可藉由例如水解切割被轉化為具有所欲之活性的本發明之化合物。該等衍生物被稱為“前藥”。使用前藥之進一步資訊可見於文獻“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and V.Stella)”和“Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)”。產製依據本發明之前藥可藉由例如使用熟習此技術之人士習知之某些基團作為“前基團”以替代任一式Ia化合物之適當官能基，該“前基團”係描述於例如文獻“Design of Prodrugs,H.Bundgaard(Elsevier,1985)”。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，該經同位素標記之化合物與式Ia所示者相同但是其中一或多個原子係由具有原子質量或質量數不同於通常天然發現者之原子替代。可併入本發明之化合物的同位素之實例包括H、C、 N、O、S、F及Cl之同位素，分別諸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明之化合物、彼之前藥或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽係屬本發明之範疇。本發明之某些經同位素標記之化合物，例如併入放射活性同位素(諸如3H和14C)的化合物可用於藥物及/或受質組織分佈檢測。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易於製備和可偵測性係特別合適的。再者，經較重之同位素(諸如氘(即2H))取代可提供因較佳之代謝安定性所產生的某些治療優勢(例如增長之活體內半生期或減少之劑量需求)並因此於某些情況下係較佳的。如申請專利範圍所請的本發明之化合物可特定地界定經氘取代。取代基未記載氘並不表示排除氘。
通常藉由實施下述反應圖及/或實施例和製備例所揭露之方法，使用可方便取得的經同位素標記之試劑以取代未經同位素標記之試劑，可製備本發明之經同位素標記之式Ia化合物和彼之前藥。
本文記載之所有專利和公開文獻係為所有目的全文併入本發明作為參考。
本發明之化合物
於一實施態樣中，如上述且更完全地如下述，本發明關於式I化合物：
其中X、X’、Y及Y’係各別獨立為CH或N；Z係C或N；唯X、X’、Z、Y及Y’中不超過3者係N；R1係C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6環烷基)，其中該烷基或環烷基係可選擇地經氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2係氫或甲基；R3係氫、氘、鹵素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中該烷基係可選擇地經羥基、鹵素、CN或C1-C3烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7與R1一起形成C1-C4伸烷基，該C1-C4伸烷基係可選擇地經鹵素或烷基取代；R5a和R5b係各別獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵 素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；n係0或1；t係0、1、2或3；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
於另一實施態樣中，本發明關於化合物，其中X係N，Z係C，X’、Y及Y’係CH；可替代地，X’係N，Z係C，X、Y及Y’係CH；可替代地，X、X’、Z、Y及Y’係CH；可替代地，Y係N，Z係C，X、X’及Y’係CH；可替代地，Z係C，X和Y’係N，X’和Y係CH；可替代地，Z係C，Y’係N，Y、X及X’係CH；可替代地，X和Z係N或C，X’、Y及Y’係CH；可替代地，X’係N，Z 係C，X、Y及Y’係CH；可替代地，Z和Y’係N，Y、X及X’係CH；可替代地，Y和Z係N，X、X’及Y’係CH；可替代地，Z係N，X、X’、Y及Y’係CH，或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
於另一方面，本發明關於如下所示之式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw、IIx或IIy化合物： 其中R1係C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6環烷基)，其中該烷基或環烷基係可選擇地經氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2係氫；R3係氫、氘、鹵素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的 -(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7與R1同為C1-C4伸烷基，該C1-C4伸烷基係可選擇地經鹵素或烷基取代；R5a和R5b獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；n係0或1；t係0、1、2或3。
於另一實施態樣中，R1係C1-C6烷基；R2係氫；R3係氫、氘、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具 有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R6係氫；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；且，t係0或1。
於另一實施態樣中，R3之芳基和雜芳基係選自可選擇地經1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代之苯基、吡唑基、咪唑基及噁唑基；R3係氫、氘或-(CH2)tNR8aR8b；R8a和R8b係各別獨立為氫或-S(O)2R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；且，t係0或1。
於另一方面，本發明關於選自下式之化合物： 其中R1係可選擇地經氘或鹵素取代之C1-C3烷基；R2係氫；R3係氫、氘、-NH2或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟或OH；R5a和R5b獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
於另一實施態樣中，R3係氫、-NH2、吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中該等雜芳基係可選擇地經1或2個C1-C3烷基取代；R4a係氫或氟；R5a和R5b獨立為氫、甲基或乙基；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成環丙基； 且，R6係氫。
於另一實施態樣中，R4a和R4b係各別獨立為氫或氟；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。再於另一方面，R4a係氟且R4b係氫。
於另一實施態樣中，本發明關於表I之化合物和本文例示之化合物；或該等化合物之藥學上可接受之鹽或該等化合物或該等鹽之互變異構物。
於另一實施態樣中，本發明關於合成反應圖及/或製備例所描述之中間體化合物；或該等化合物之藥學上可接受之鹽或該等化合物或該等鹽之互變異構物。
於另一實施態樣中，本發明關於本文描述之中間體化合物之合成方法和製備，如詳述於本文之反應圖和製備例。於另一方面，本發明關於表1或3之化合物之合成方法和製備，如詳述於本文之反應圖和製備例。
IRAK4適應症
本發明之化合物亦可用於治療及/或預防由IRAK酶媒介或與IRAK酶有關之疾病或症狀；該方法包含對需要該治療及/或預防之個體投予有效量之本發明之化合物。
該疾病可為但不限於下述類型之一：自體免疫疾病、發炎疾病、過敏性疾病、代謝失調、基於感染之疾病、創傷或基於組織傷害之疾病、纖維化疾病、遺傳性疾病、由IL1途徑之過度活性驅動的疾病、心血管疾病、血管疾病、心臟疾病、神經性疾病、神經退化性疾病、呼吸性疾 病、肺疾病、呼吸道疾病、腎臟疾病、表皮及/或皮膚疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病、疼痛和感官疾病、造血疾病、關節疾病、肌肉疾病、骨疾病及眼及/或視覺疾病。
特定之自體免疫疾病包括但不限於：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮膚炎、全身性紅斑狼瘡(和所產生之併發症)、Sjögren氏症候群、多發性硬化症、氣喘、腎絲球腎炎、大腸躁鬱症、腸發炎疾病、Crohn氏疾病、僵直性脊椎炎、Behçet氏疾病、狼瘡性腎炎、硬皮病、全身性硬皮病、第1型或幼發型糖尿病、全身性禿髮症、急性瀰漫性腦脊髓炎、Addison氏疾病、抗磷脂抗體症候群、惡性貧血性萎縮性胃炎、自體免疫性脫髮、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性血小板減少、類天皰瘡、美洲錐蟲病、乳糜瀉、慢性肝炎、Cogan氏症候群、皮肌炎、子宮內膜異位症、Goodpasture氏症候群、Graves氏疾病、Guillain-Barré氏症候群、Hashimoto氏疾病(或Hashimoto氏甲狀腺炎)、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎、膜性腎小球腎炎、硬斑病、重肌無力症、嗜睡症、天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多發性肌炎、原發性膽汁肝硬化、Reiter氏症候群、精神分裂症、交感性眼炎、系統性硬化症、顳動脈炎、甲狀腺炎、血管炎、白癜風、慢性陰部疼痛、Wegner氏肉芽腫、掌蹠角化病、全身性幼年型類風濕性關節炎(SJIA)或 本文描述之其他類型所述之適應症。
特定之發炎疾病包括但不限於：慢性阻塞性肺疾病、呼吸道高反應性、囊腫纖維化、急性呼吸窘迫症候群、鼻竇炎、鼻炎、牙齦炎、動脈粥樣硬化、慢性前列腺炎、腎絲球腎炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、牙周疾病或本文描述之其他類型所述之適應症。
特定之疼痛症狀包括但不限於：發炎疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙齒疼痛、經前疼痛、中樞性疼痛、因燒傷產生之疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷、與大腸躁鬱症有關之疼痛、痛風、與本文描述之其他任何適應症有關之疼痛或本文描述之其他類型所述之適應症。
特定之呼吸、呼吸道及肺症狀包括但不限於：氣喘(其可包含慢性、遲發性、支氣管性、過敏性、內源性、外源性或塵埃性氣喘)、慢性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、肺動脈高壓、囊腫纖維化、間質性肺病、急性肺損傷、結節病、過敏性鼻炎、慢性咳嗽、支氣管炎、復發性氣道阻塞、氣腫或支氣管痙攣或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之胃腸(GI)疾病包括但不限於：大腸躁鬱症(IBS)、腸發炎疾病(IBD)、膽絞痛和其他膽道疾病、腎絞痛、腹瀉型IBS、與GI脹有關之疼痛、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、大腸躁鬱症、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸細胞 性胃腸炎、肥大細胞增多症或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之過敏性疾病包括但不限於：過敏性反應、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、過敏性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性氣喘、對食物、藥物、昆蟲咬傷或花粉之過敏性反應或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之基於感染之疾病包括但不限於：敗血症、敗血性休克、病毒性疾病、瘧疾、萊姆(Lyme)病、眼部感染、結膜炎、惠普爾病(Whipple Disease)或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之創傷和基於組織傷害之症狀包括但不限於：腎臟腎小球損害、再灌注損傷(例如對心臟、腎臟或肺臟之再灌注損傷)、脊髓損傷、疤痕組織、組織黏連、組織修復、移植排斥(例如對心臟、肺臟、骨髓、軟骨、角膜、腎臟、肢、肝臟、肌肉、成肌細胞、胰臟、胰島、皮膚、神經、小腸或氣管之移植排斥)、超敏反應或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之纖維化疾病包括但不限於：特發性肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之被認為是由IL1途徑之過度活性驅動的疾病包括但不限於：與隱熱蛋白(cryopyrin)有關之週期性綜合徵、肌炎及下述回顧文獻記載之適應症：C.A.Dinarello,A.Simon and J.W.M.van der Meer,Treating Inflammation by blocking Interleukin-1 in a broad spectrum of diseases,Nat.Rev.Drug Discov.,2012,11(8),633-652,http：//dx.doi.org/10.1038/nrd3800和其中所含之補充資料、或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之眼疾病包括但不限於：葡萄膜炎、老年性黃斑部病變、糖尿病性黃斑水腫、角膜結膜炎、與Behçet氏疾病有關之葡萄膜炎、春季結膜炎、角膜炎、晶狀體性葡萄膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐性角膜炎、角膜上皮營養不良、眼天皰瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏膜炎、Graves氏眼疾、Vogt-Koyanagi-Harada症候、乾燥性角結膜炎、小水泡、虹膜睫狀體炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、眼部新生血管、乾眼症或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之關節、肌肉及骨疾病包括但不限於：骨關節炎、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、銀屑病關節炎、手部侵蝕性骨關節炎、關節纖維化/創傷性膝關節損傷、膝關節前交叉韌帶撕裂、復發性多軟骨炎、復發性多灶性骨髓炎、馬吉德(Majeed)綜合症、僵直性脊椎炎、腰椎痛風、抗合成酶綜合症、特發性發炎性肌病、關節軟骨鈣質沉澱、全身性幼年型類風濕性關節炎(SJIA)、痛風、焦磷酸鹽結晶關節炎或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之皮膚疾病包括但不限於：牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚狼瘡、座瘡、皮肌炎、濕疹、瘙癢、硬皮病、 Sweet氏症候群/嗜中性粒細胞性皮膚病、嗜中性粒細胞性脂膜炎、肢端皮炎(膿皰性牛皮癬形式)或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之腎臟疾病包括但不限於：急性腎損傷(AKI)(其包括敗血症-AKI、冠狀動脈繞道術-AKI、心臟手術-AKI、非心臟手術-AKI、移植手術-AKI、順鉑-AKI、對比劑/顯像劑引起-AKI)、腎小球腎炎(GN)、IgA腎病、新月體GN、狼瘡性腎炎、與HIV有關之腎病、膜性腎病、C3腎小球病、密度沈積病、ANCA血管炎、糖尿病性腎病、溶血性尿毒症候群、非典型溶血性尿毒症候群、腎病症候群、腎病綜合徵、高血壓性腎硬化、ApoL1腎病、局灶性節段性腎小球硬化、亞伯(Alport)氏症候群、Fanconi氏症候群、結晶性腎病、腎結石、腎病症候群、腎移植排斥、澱粉樣變性病、SJIA性腎小球腎炎或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之遺傳性疾病包括但不限於：家族性地中海熱(FMF)、CAPS(FCAS；Muckle-Wells症候群；NOMID/CINCA)、CAPS性男性不育症、NLRP12自體發炎性症候群或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之造血疾病包括但不限於：溶血性貧血或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之肝臟疾病包括但不限於：肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之口腔疾病包括但不限於：牙齦炎、牙周疾病或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
特定之代謝失調包括但不限於：第2型糖尿病(和所產生之併發症)、痛風、高尿酸血症、代謝綜合徵、胰島素抗性、肥胖或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
本發明之化合物亦可用於治療增生性疾病，該增生性疾病選自：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃壁、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰、肺、陰道、子宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌瘤、肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(特別是結腸癌瘤或大腸直腸腺瘤)、頭頸腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤、上皮增生性瘤、腺瘤、腺癌瘤、角化棘皮瘤、表皮癌瘤、大細胞癌瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、何杰金(Hodgkins)氏和非何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌瘤、濾泡癌瘤、未分化癌瘤、乳頭癌瘤、精原細胞瘤、黑色素瘤、煙型惰性多發性骨髓瘤或血液惡性疾病(其包括白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性淋巴細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴細胞白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
心血管症狀包括但不限於：冠狀心臟疾病、急性冠狀動脈綜合症、缺血性心臟病、初次或復發性心肌梗塞、繼發性心肌梗塞、非ST節升高型心肌梗塞、ST節升高型心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、周邊動脈阻塞疾病、心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓、心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭)、舒張期功能不良(諸如左心室舒張期功能不良、舒張性心臟衰竭及受損之舒張期充血)、收縮期功能不良(諸如低收縮分率收縮性心臟衰竭)、血管炎、ANCA血管炎、心肌梗塞後心臟重塑性心房顫動、心律不整(心室)、缺血、肥厚性心肌症、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動脈順應性損害、心肌壞死性病變、血管損傷、左心室肥大、低收縮分率、心臟損傷、血管壁肥大、內皮增厚、冠狀動脈纖維素樣壞死、不良重塑、中風及類似者或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。亦包括靜脈血栓形成、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓生成、腦動脈血栓生成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因(a)人工瓣膜或其他移植物、(b)留置導尿管、(c)支架、(d)心肺體外循環、(e)血液透析或(f)使血液暴露於促進血栓生成之人造表面的其他過程所造成之血栓生成。須注意的是，血栓生成包括閉塞(例如經繞道後)和再閉塞(例如經皮冠狀動脈血管造型術期間或之後)。
第2型糖尿病之心血管併發症係與發炎有關；於是，本發明之化合物可用於治療糖尿病和糖尿病併發症，諸如大血管疾病、高血糖症、代謝綜合徵、葡萄糖耐受不良、 高尿酸血症、糖尿、白內障、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及胰島素抗性症候或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
先天免疫和發炎與疾病之關連業已於神經發炎和神經變性症狀獲得證實。因此，本發明之化合物特別適用於治療哺乳動物(包括人)之神經發炎性和神經變性症狀(即病症或疾病)，諸如多發性硬化症、偏頭痛、癲癇、阿茲海默氏症、帕金森氏症、腦傷、中風、腦血管疾病(其包括腦動脈硬化、腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血及腦缺氧-缺血)、認知障礙(其包括健忘、老年性癡呆、與HIV有關之癡呆、與阿茲海默氏症有關之癡呆、與亨丁頓舞蹈症有關之癡呆、與路易體有關之癡呆、血管性癡呆、與藥物有關之癡呆、譫妄及輕度認知障礙)、低能(其包括唐氏綜合症和X染色體易裂症)、睡眠障礙(其包括嗜睡、晝夜節律性睡眠障礙、失眠、深眠及睡眠剝奪)、精神疾病(諸如焦慮(其包括急性應激障礙、廣泛性焦慮症、社交恐懼症、恐慌症、創傷後壓力症候群及強迫症)、人為障礙(其包括急性躁狂症幻覺)、衝動控制障礙(其包括強迫性賭博和間歇性爆發性障礙)、情緒障礙(其包括第一型躁鬱症、第二型躁鬱症、狂躁、混合情感狀態、重度憂鬱症、慢性憂鬱症、季節性憂鬱症、精神病性憂鬱症及產後憂鬱症)、精神運動障礙、精神障礙(其包括精神分裂症、情感性精神分裂症、思覺失調症及妄想症)、藥物依賴(其包括麻醉藥 依賴、酗酒、安非他命依賴、古柯鹼成癮、尼古丁依賴及藥物戒斷徵候群)、飲食障礙(其包括厭食症、貪食症、狂食症、飲食過量及食冰癖)及小兒精神疾病(其包括注意力缺乏症、注意力缺乏/過動症、行為障礙及自閉症))、肌萎縮性脊髓側索硬化症、慢性疲勞綜合症或本文描述之其他疾病類型所述之適應症。
典型上，投予有效治療本文描述之症狀的本發明之化合物的量。藉由任何適當途徑以適合該途徑的醫藥組成物之型式投予本發明之化合物且使用能有效治療之本發明之化合物的劑量。藉由熟習醫藥技術領域之人士使用此領域習知之臨床前和臨床方法可便利地確認進行治療症狀所需之該化合物的治療有效劑量。
本發明之化合物可經口服。口服投予可包括吞嚥，因此該化合物進入胃腸道，或可使用經頰或舌下投予，因此該化合物直接經口進入血流。
於另一實施態樣中，本發明之化合物亦可經直接投予至血流、肌肉或內部器官。非經腸投予之適當方式包括靜脈內、動脈內、腹腔內、鞘內、心室內、尿道內、腦池內、顱內、肌肉內及皮下。用於非經腸投予之適當裝置包括針(其包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
於另一實施態樣中，本發明之化合物亦可經局部投予至皮膚或黏膜(即經皮或穿皮投予)。於另一實施態樣中，本發明之化合物亦可經鼻內或吸入投予。於另一實施態樣中，本發明之化合物亦可經直腸或陰道投予。於另一實施 態樣中，本發明之化合物亦可經直接投予至眼或耳。
該化合物及/或含有該化合物之組成物的劑量取決於多種因素，其包括病患之類型、年齡、體重、性別及治療條件；病症之嚴重程度；投藥途徑；及，所使用之特定化合物的活性。因此，該劑量可能會廣泛地變化。約0.01mg至約100mg/kg體重/天之劑量可用於治療上述病症。於一實施態樣中，本發明之化合物的每天總劑量(單一劑量或分開劑量)典型上為約0.01至約100mg/kg。於另一實施態樣中，本發明之化合物的每天總劑量為約0.1至約50mg/kg且於另一實施態樣中為約0.5至約30mg/kg(即mg本發明之化合物/kg體重)。於一實施態樣中，劑量係0.01至10mg/kg/天。於另一實施態樣中，劑量係0.1至1.0mg/kg/天。劑量單位組成物可含有該等劑量或彼等之次多個劑量以達到每日劑量。於許多情況下，該化合物將會於一天內經重複投予多次(典型上不超過4次)。如有需要，典型上可使用每天多次劑量以增加每天總劑量。
對口服給藥，該組成物可以錠劑形式施予且該錠劑含有約0.01mg至約500mg之活性成分或於另一實施態樣中約1mg至約100mg之活性成分。於固定速率輸注期間，靜脈內劑量可介於約0.1至約10mg/kg/分鐘。
依據本發明之適當個體包括哺乳動物個體。依據本發明之哺乳動物包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒動物、兔類動物、靈長類動物及類似者且包含子宮內之哺乳動物。於一實施態樣中，人係適當之個 體。人個體可為任一性別且可於任何發育階段。
於另一實施態樣中，本發明包含本發明之一或多種化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療本文所描述之病症。
對治療上述之病症，本發明之化合物可以該化合物本身投予。可替代地，藥學上可接受之鹽係適於醫療使用，因為相對於母化合物具有較大之水溶性溶解度。
於另一實施態樣中，本發明包含醫藥組成物。該醫藥組成物包含本發明之化合物和醫藥上可接受之載體。該載體可為固體、液體或該兩者且可與該化合物經調製成單位劑量組成物，例如錠劑，其可含有0.05重量%至95重量%之該活性化合物。本發明之化合物可與作為藥物可導向載體之適當聚合物偶合。其他藥學活性物質亦可存在。
本發明之化合物可經任何適當途徑(較佳地呈適合該途徑之醫藥組成物的型式)且以所欲治療之有效劑量投予。該活性化合物和組成物可經例如口服、經直腸、非經腸或局部投予。
固體劑型之口服投予可呈例如分開單位，諸如硬或軟膠囊、丸、藥包、片劑或錠劑，每一單位含有預定量之至少一種本發明之化合物。於另一實施態樣中，該口服投予可呈粉末或粒子之形式。於另一實施態樣中，該口服劑型係舌下型，諸如例如片劑。於該等固體劑型中，該式I化合物通常係與一或多種佐劑組合。該膠囊或錠劑可含有控制釋出型調製劑。於膠囊、錠劑或丸中，該等劑型亦可包 含緩衝劑或可經腸衣製備。
於另一實施態樣中，口服投予可呈液體劑型。用於口服投予之液體劑型包括例如醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，彼等含有此技術領域慣用之惰性稀釋劑(例如水)。該等組成物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
於另一實施態樣中，本發明包含非經腸劑型。“非經腸投予”包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹腔內注射、肌肉內注射、腦池內注射及輸注。依據習知技術且使用適當之分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑，可調製可注射製劑(例如無菌可注射之水或油質懸浮液)。
於另一實施態樣中，本發明包含局部劑型。“局部投予”包括例如透皮投予(諸如經由透皮貼片或離子滲透裝置)、眼內投予或鼻內或吸入投予。用於局部投予之組成物亦包括例如局部凝膠、噴霧、軟膏及乳霜。局部用調製劑可包括能增加該活性成分吸收或該活性成分穿透皮膚或其他受影響區域之化合物。當本發明之化合物係藉由透皮裝置投予時，使用儲存和多孔膜類型貼片或固體基質變化型貼片可完成投予。達成此目的之典型調製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撲粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、圓片、植入體、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用微脂粒。典型之載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入穿透增強劑；參閱例如文獻Finnin and Morgan,J.Pharm. Sci.,88(10),955-958(October 1999)。
適合局部投予眼之調製劑包括例如眼滴液，其中本發明之化合物溶解或懸浮於適當之載體中。適合用於眼或耳投予之局部用調製劑可呈溶於經pH調節之等滲無菌鹽水的微粉化懸浮液或溶液之滴液形式。其他適合用於眼或耳投予之調製劑包括軟膏、可生物降解(例如可吸收之凝膠海綿或膠原)和非可生物降解(例如聚矽氧)移植物、圓片、透鏡及粒子或小胞系統(諸如囊泡或微脂粒)。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸)、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結冷膠)可與防腐劑(諸如氯化苯二甲烴銨)一起併用。該等調製劑亦可藉由離子導入投予。
對於鼻內投予或吸入投予，本發明之活性化合物可方便地以由病患擠壓或泵動泵噴霧容器內之溶液或懸浮液的形式或以使用適當之推進劑的加壓容器或噴霧器之氣溶膠噴霧投予。典型上適合鼻內投予之調製劑係以乾粉末(單獨或與例如乳糖之乾摻合混合物或與例如磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合成分粒子)之形式經乾粉末吸入器投予或以氣溶膠噴霧自加壓容器、泵、噴器、霧化器(較佳地使用電流體以產生微細霧之霧化器)或噴霧器於使用或不使用適當推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之情況下投予。對於鼻內施用，該粉末可包含生物黏著劑，例如殼聚醣或環糊精。
於另一實施態樣中，本發明包含直腸劑型。該直腸劑 型可呈例如栓劑之形式。可可脂係慣用之栓劑底質，但是可使用不同之適當替代物。
亦可使用醫藥領域習知之其他載體材料和投藥模式。藉由任何習知之藥學技術(諸如有效調製劑和投藥方法)可製備本發明之醫藥組成物。有關有效調製劑和投藥方法之上述考量係為此技術所習知且記載於標準教科書。藥物調製係討論於例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
本發明之化合物可被單獨使用或與其他治療劑併用以治療各種不同之症狀或疾病。本發明之化合物和其他治療劑可同時(於相同劑型或分開劑型)或依序投予。
二或多種化合物可經同時、並存或依序投予。此外，於投予前混合該等化合物或於相同時間點但於不同解剖部位投予該等化合物或使用不同投予途徑，可進行同時投予。
“並存投予”、“共同投予”、“同時投予”及“同時地投予”表示該等化合物經組合投予。
本發明包括式I化合物作為IRAK抑制劑化合物與一或多種額外醫藥活性劑之組合的用途。若投予多種活性劑 之組合，該等活性劑可於分開劑型或單一組合劑型經依序或同時投予。於是，本發明亦包括醫藥組成物，其包含某一量之(a)包含式I化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽的第一劑；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥上可接受之載體、載具或稀釋劑。
本發明之化合物可經單獨投予或與一或多種額外治療劑組合投予。“組合投予”或“組合治療”表示本發明之化合物與一或多種額外治療劑經並存投予給被治療之哺乳動物。當經組合投予時，每一成分可經同時投予或可於不同時間點以任何順序依序投予。因此，每一成分可經分開但時間上相近地投予以提供所欲之治療效果。因此，本發明描述之預防和治療方法包括使用組合劑。
該等組合劑係以治療有效量投予哺乳動物(其包括人)。“治療有效量”表示某一量之本發明之化合物，當經單獨投予或與額外治療劑組合投予哺乳動物時，能有效治療所欲之疾病/病症，例如發炎性病症，諸如全身性紅斑狼瘡。亦參閱文獻T.Koutsokeras and T.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,Nat Rev Drug Discov,2014,13(3),173-174，其描述用於治療狼瘡之治療劑。
特定地，本發明之化合物可與下述之治療劑投予：非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)，其包括但不限於非選擇性COX1/2抑制劑，諸如吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(etodolac；商品名Lodine)、甲芬那酸(mefanamic acid)、優寧達(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)、吡唑啉酮類(諸如苯丁吡唑酮)、水楊酸類(諸如阿斯匹靈)；選擇性COX2抑制劑，諸如希樂葆(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、萬克適(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、美洛西卡(meloxicam)；免疫調節及/或抗發炎劑，其包括但不限於甲胺蝶呤、艾炎寧(leflunomide)、環索奈德(ciclesonide)、氯喹、羥基氯喹、d-青黴胺、金諾芬(auranofin)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、金硫丁鈉(sodium aurothiomalate)、環胞菌素、硫唑嘌呤、色甘酸(cromolyn)、羥基脲、類視色素、反丁烯二酸酯(諸如反丁烯二酸單甲酯和反丁烯二酸二甲酯)、格拉替雷(glatiramer)乙酸酯、雙羥蒽醌、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特(suplatast tosilate)、黴酚酸酯(麥考酚酸酯 酚酸酯)、環磷醯胺、拉喹莫德(laquinimod)、烏克菌素(voclosporin)、PUR-118、AMG 357、AMG 811及BCT197；抗瘧疾藥包括但不限於羥基氯喹(Plaquenil)和氯喹(Aralen)、環磷醯胺(Cytoxan)、甲胺蝶呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、胺水楊酸(Asacol)及柳氮磺吡啶(Azulfidine)；抗生素包括但不限於甲硝達唑或賽普沙辛(ciprofloxacin)； 抗TNFα藥劑包括但不限於英利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗及依那西普(etanercept)；抗CD20藥劑包括但不限於利妥昔單抗、帕考珠單抗、奧法木單抗及PF-05280586；止瀉藥，諸如苯乙呱啶(Lomotil)和鹽酸洛呱丁胺(Imodium)；膽汁酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(alosetron；Lotronex)及魯比前列酮(ubiprostone；Amitiza)；瀉藥，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax)、樂可舒(Dulcolax)、可麗妥(Correctol)及散肚祕(Senokot)以及抗膽鹼能藥或解痙藥，諸如雙環胺(Bentyl)；T淋巴細胞活化抑制劑包括但不限於阿巴西普(abatacept)；抗IL1治療包括但不限於阿那白滞素(anakinra)、列洛西普(rilonacept)、卡那單抗(canakinumab)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、MABp1及MEDI-8968；可經口服、吸入、注射、局部、直腸或眼劑量投予之糖皮質激素受體調節劑包括但不限於倍他米松、強的松、氫化可的松、強的松龍、氟尼縮松、丙酮去炎松、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松、環索奈德、糠酸莫米松、醋酸氟輕松、去羥米松、甲基強的松或PF-04171327；胺基水楊酸衍生物包括但不限於柳氮磺吡啶和美沙拉 嗪(mesalazine)；抗α4整合素劑包括但不限於那他珠單抗(natalizumab)；α1或α2腎上腺素能激動劑包括但不限於環己丙甲胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃素、萘唑啉氫氯化物、羥甲唑啉氫氯化物、四氫唑啉氫氯化物、賽洛唑啉氫氯化物或乙基去甲腎上腺素氫氯化物；β腎上腺素能激動劑包括但不限於間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、間羥叔丁腎上腺素、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(botolterol甲磺酸酯)及吡布特羅(pirbuterol)；抗膽鹼能藥劑包括但不限於異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、阿地溴銨、胃長寧(glycopyrrolate)、哌崙西平(pirenzipine)或替崙西平(telenzepine)；吸入長效型β激動劑、長效型蕈毒鹼拮抗劑及長效型糖皮質激素包括但不限於下述文獻所包括者：Y.Mushtaq,The COPD pipeline,Nat Rev Drug Discov,2014,13(4),253-254.http：//dx.doi.org/10.1038/nrd425；白三烯途徑調節劑包括但不限於5-LO抑制劑(諸如齊留通(zileuton))、FLAP拮抗劑(諸如維夫拉朋(veliflapon)和夫博拉朋(fiboflapon))及LTD4拮抗劑(諸如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)或普魯司特(pranlukast))； H1受體拮抗劑包括但不限於西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine)、息斯敏(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)或氯苯吡胺；PDE4抑制劑包括但不限於阿普斯特(apremilast)、羅氟司特(roflumilast)或AN2728；維生素D受體調節劑包括但不限於帕立骨化醇；Nrf2途徑活化劑包括但不限於反丁烯二酸酯、蘿蔔硫素及齊墩果酸；RAR相當孤兒受體(ROR)家族(特別是RORg)調節劑；趨化因子受體調節劑及/或拮抗劑包括但不限於CCR2拮抗劑(諸如CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872及NOX-E36)、CCR2/5拮抗劑(諸如PF-4634817)、CCR9(諸如維賽諾(vercirnon)、CCX507)、CCR1調節劑、CCR4調節劑、CCR5調節劑、CCR6調節劑、CXCR6調節劑、CXCR7調節劑及CXCR2調節劑(諸如草甘膦、AZD5069)；前列腺素包括但不限於前列環素；PDE5抑制劑包括但不限於西地那非(sildenafil)、PF-489791、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)；內皮素受體拮抗劑包括但不限於波生坦(bosentan)、安倍生坦(ambrisentan)、思巴生坦(sparsentan)、阿曲生坦(atrasentan)、西波田坦(zibotentan)及馬西替坦 (macitentan)；可溶性鳥苷酸環化酶活化劑包括但不限於利奧西呱(riociguat)；干擾素包括但不限於干擾素β-1a和干擾素β-1b；鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑包括但不限於芬戈莫德(fingolimod)和波西莫德(ponesimod)；補體途徑抑制劑包括但不限於C5aR拮抗劑(諸如CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制劑(諸如依庫麗單抗(eculizumab))、補體因子B和D之抑制劑、MASP2抑制劑(諸如OMS-721)及ARC-1905；Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之一或多者)抑制劑包括但不限於替索洛替尼(decernotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、JTE-052、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、巴瑞替尼(baricitinib)、波非替尼(peficitinib)、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543及PF-06263276；其他抗發炎或免疫調節性激酶抑制劑包括但不限於脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑(諸如PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、塞馬莫德(semapimod)、波美替尼(pexmetinib)、ARRY-797、RV-568、度馬莫德(dilmapimod)、瑞尼美替尼(ralimetinib))、PI3K抑制劑(諸如GSK-2126458、皮拉瑞西(pilaralisib)、GSK- 2269557)、PI3Kg及/或PI3Kd抑制劑(諸如CAL-101/GS-1101、度菲瑞西(duvelisib))、JNK抑制劑、ERK1及/或2抑制劑、IKKb抑制劑、BTK抑制劑、ITK抑制劑、ASK1抑制劑(諸如GS-4997)、PKC抑制劑(諸如索托賽寧(sotrastaurin))、TrkA拮抗劑(諸如CT-327)、MEK1抑制劑(諸如E6201)；抗氧化劑包括但不限於髓過氧化酶抑制劑(諸如AZD-3241)、NOX4和其他NOX酶(諸如GKT-137831)及N-乙醯基半胱胺酸；IL5抑制劑包括但不限於美泊利單抗(mepolizumab)、瑞尼茲單抗(reslizumab)及苯瑞尼茲單抗(benralizumab)；IL4抑制劑包括但不限於帕克尼茲單抗(pascolizumab)、阿托克西(altrakincept)及普托替拉(pitrakinra)；IL13抑制劑包括但不限於托羅尼單抗(tralokinumab)、奧洛尼茲單抗(anrukinzumab)及來比尼茲單抗(lebrikizumab)；抗IL6劑包括但不限於托珠單抗(tocilizumab)、歐瑪珠單抗(olokizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、PF-4236921及絲露庫單抗(sirukumab)；IL17/IL17R抑制劑/拮抗劑包括但不限於西庫克單抗(secukinumab)、RG-7624、柏竇單抗(brodalumab)及艾克珠單抗(ixekizumab)；IL12及/或IL23拮抗劑包括但不限於替達克珠單抗(tildrakizumab)、給西珠單抗(guselkumab)、MEDI2070及 AMG 139；IL33抑制劑包括但不限於AMG 282；IL9抑制劑包括但不限於MEDI-528；GM-CSF抑制劑包括但不限於MT203；抗CD4劑包括但不限於崔該珠單抗(tregalizumab)和瑞葛莫德(rigerimod)；CRTH2拮抗劑包括但不限於AZD-1981；B淋巴細胞刺激劑(BLYS；亦稱為BAFF；通常增加於罹患SLE之病患的蛋白)抑制劑包括但不限於貝利單抗(belimumab)、他布魯單抗(tabalumab)、布利比莫德(blisibimod)及阿塞西普(atacicept)；CD22專一性單株抗體包括但不限於依帕珠單抗(epratuzumab)；干擾素α抑制劑包括但不限於斯法利木單抗(sifalimumab)和雷珠單抗(rontalizumab)；第I型干擾素受體抑制劑包括但不限於MEDI-546；FcγRIIB促效劑包括但不限於SM-101；改質及/或重組型熱休克蛋白10(Hsp10；亦稱為伴侶素10或EPF)包括但不限於INV-103；TNF受體超家族12A(TWEAK受體)抑制劑包括但不限於BIIB-023、伊那凡珠單抗(enavatuzumab)及RG-7212；黄嘌呤氧化酶抑制劑包括但不限於異嘌呤醇、苯溴香豆素、非布索坦(febuxostat)、拖匹司他(topiroxostat)、硫 異嘌呤及肌醇；URAT1(亦稱為SLC22A12)抑制劑包括但不限於雷西納德(lesinurad)、RDEA 3170、UR1102及雷弗托西平(levotofispam)；治療痛風及/或降低尿酸濃度之額外治療劑包括但不限於秋水仙素、聚乙二醇化重組尿酸酶、苯碘達隆(benziodarone)、異溴莫尼定(isobrominidione)、BCX4208及阿鹵芬酯(arhalofenate)；類鐸受體(TLR)(其包括但不限於TLR7、TLR8、TLR9(諸如IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2及/或TLR4(諸如VB-201、OPN-305)之一或多者)的抑制劑；TLR(其包括但不限於TLR7(諸如GSK2245035、AZD8848)、TLR9(諸如AZD1419))之促效劑；SIRT1活化劑，其包括但不限於SRT2104；A3受體促效劑，其包括但不限於CF101；用於治療牛皮癬之其他藥劑包括但不限於IDP-118、LAS41004、LEO 80185、LEO 90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、賽妥珠單抗(cimzia)、優特克單抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH 900222、ACT-128800、AEB071、9-順式維甲酸(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、海特勒(hectoral；度骨化醇)、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、卡泊三烯泡沫(STF 115469)、托法替尼(tofacitinib；CP-690,550)、M518101及CycloPsorbTM； 抗纖維化藥物包括但不限於吡非尼酮、LOXL2抑制劑(諸如西木珠單抗(simtuzumab))、FT-011、表皮調節素及/或TGFα調節劑(諸如LY-3016859)、TGFβ調節劑(諸如LY-2382770、菲索尼單抗(fresolimumab))；脯胺醯羥化酶抑制劑包括但不限於GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934及DS-1093；粒細胞巨噬細胞集落刺激因子抑制劑包括但不限於GSK3196165(MOR103)、PD-0360324及馬利尼單抗(mavrilimumab)；MAdCAM及/或α4β7整合素抑制劑包括但不限於PF-00547659和MEDI7183(阿步魯單抗(abrilumab))；結締組織生長因子(CTGF)抑制劑包括但不限於PF-06473871；組織蛋白酶C抑制劑包括但不限於GSK2793660；可溶性環氧化物水解酶抑制劑包括但不限於GSK2269557；TNFR1相關性死亡域蛋白抑制劑包括但不限於GSK2862277；抗CD19藥劑包括但不限於MEDI-551和AMG 729；抗B7RP1藥劑/ICOS配體抑制劑包括但不限於MEDI5872和AMG-557；胸腺基質淋巴蛋白抑制劑包括但不限於AMG157；IL2抑制劑包括但不限於達利珠單抗(daclizumab)； 富含亮胺酸重復神經元蛋白6A抑制劑包括但不限於抗Lingo(Biogen)；整合素抑制劑包括但不限於α-V/β-6(STX-100)和α-V/β-3(VPI-2690B)；抗CD40L藥劑包括但不限於CDP-7657；多巴胺D3受體調節劑包括但不限於ABT-614；半乳糖凝集素3抑制劑及/或調節劑包括但不限於GCS-100和GR-MD-02；治療糖尿病性腎病之藥劑包括但不限於DA-9801和ASP-8232；治療急性腎損傷之藥劑包括但不限於THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3及MTP-131；發炎複合體調節劑包括但不限於NLRP3抑制劑；溴結構域調節劑包括但不限於BRD4；GPR43調節劑；及TRP孔道抑制劑包括但不限於TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6及TRPC6。
額外治療劑包括抗凝結或凝結抑制劑、抗血小板或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑、溶栓或溶纖劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、鈣通道阻滯劑(L型和T型)、強心苷、利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、NO供給劑(諸如有機硝酸鹽)、NO促進劑(諸如磷酸二酯酶抑制劑)、膽固醇/脂質降低劑和脂質輪廓治療、抗糖尿病劑、抗抑鬱劑、抗發炎 劑(類固醇和非類固醇)、抗骨質疏鬆劑、激素替代治療、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗焦慮劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍和胃食道逆流疾病劑、生長激素及/或生長激素促分泌素、仿甲狀腺素(其包括甲狀腺激素受體拮抗劑)、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑及抗真菌劑。
包括用於加護病房(ICU)設置之藥劑，例如多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、硝化甘油、亞硝基鐵氰化鈉等。
包括用於治療血管炎之組合藥劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、麥考酚酸酯、酚酸酯、利妥昔單抗等。
於另一實施態樣中，本發明提供組合物，其中第二劑係至少一種選自因子Xa抑制劑、抗凝結劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶栓劑或溶纖劑之藥劑。因子Xa抑制劑之實例包括阿派沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。用於與本發明之化合物組合的適當抗凝結劑之實例包括肝素(例如未經分級化和低分子量肝素，諸如依諾肝素(enoxaparin)和達肝素鈉(dalteparin))。
於另一實施態樣中，該第二劑係至少一種選自華法林(warfarin)、未經分級化肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿斯匹靈、布洛芬、萘普生、優寧達、吲哚美辛、甲芬那酸鹽(mefenamate)、屈惡昔康(droxicam)、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定(ticlopidine)、氯苄噻唑啶、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫水蛭素、組織 血漿蛋白原活化劑、經改質之組織血漿蛋白原活化劑、前尿激酶、尿激酶或鏈激酶之藥劑。
於另一實施態樣中，該藥劑係至少一種抗血小板劑。特別較佳之抗血小板劑係阿斯匹靈和氯苄噻唑啶。本文所使用之抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示藉由例如抑制血小板之聚積、黏著或顆粒性分泌之抑制血小板功能的藥劑。該藥劑包括但不限於各種不同之習知非類固醇抗發炎藥(NSAIDS)，諸如阿斯匹靈、布洛芬、萘普生、優寧達、吲哚美辛、甲芬那酸鹽、屈惡昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康及彼等之藥學上可接受之鹽或前藥。該等NSAIDS中，較佳的是阿斯匹靈(乙醯水楊酸或ASA)和COX-2抑制劑(諸如希樂葆或吡羅昔康)。其他適當之血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑(例如替羅非班、依替巴肽及阿昔單抗)、血栓素A2受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素A2合成酶抑制劑、PDE-III抑制劑(例如普達(Pletal)和雙嘧哌胺醇)及彼等之藥學上可接受之鹽或前藥。
本文所使用之抗血小板劑(或血小板抑制劑)亦欲包括ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，較佳地嘌呤受體P2Y1和P2Y12之拮抗劑且更佳地嘌呤受體P2Y12之拮抗劑。較佳地嘌呤受體P2Y12拮抗劑包括替格瑞洛(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定、氯苄噻唑啶及彼等之藥學上可接受之鹽或前藥。氯苄噻唑啶係更為較佳之藥劑。噻氯匹定和氯苄噻唑啶亦為較佳之化合物，因為已知彼等於使 用上對胃腸道溫和。
本文所使用之凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶抑制劑。藉由抑制凝血酶，可破壞多種不同之經凝血酶媒介之過程，諸如經凝血酶媒介之血小板活化(即例如血小板聚集及/或血漿蛋白原活化劑抑制劑-1及/或血清素之顆粒性分泌)及/或纖維蛋白形成。多種凝血酶抑制劑為熟習此技術之人士所習知且該等抑制劑將與本發明之化合物組合使用。該等抑制劑包括但不限於硼酸精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、美拉加群及彼等之藥學上可接受之鹽或前藥。硼酸精胺酸衍生物和硼肽包括硼酸之N-乙醯基和肽衍生物，諸如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及彼等之對應異硫脲類似物的C端α-胺基硼酸衍生物。本文所使用之水蛭素包括水蛭素之適當衍生物或類似物(於本文稱為水蛭素類體，諸如二硫水蛭素)。本文所使用之溶栓劑或溶纖劑表示裂解血塊(血栓)之藥劑。該等藥劑包括組織血漿蛋白原活化劑(天然或重組)和彼之改質型、前尿激酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase；TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase；nPA)、因子VIIa抑制劑、PAI-1抑制劑(即組織血漿蛋白原活化劑抑制劑之去活化劑)、α2抗纖溶酶抑制劑、茴香血漿蛋白原鏈激酶活化劑複合體及彼等之藥學上可接受之鹽或前藥。本文所使用之前尿激酶係指例如文獻EP 028,489描述之茴香血漿蛋白原鏈激酶活化劑複合體，該文獻EP 028,489揭露之內容併入本發明作為參考。本文所使用 之尿激酶欲表示雙鏈和單鏈尿激酶，該單鏈尿激酶亦被稱為原尿激酶。適當之抗心律失常劑之實例包括第I類劑(諸如丙胺苯丙酮)、第II類劑(諸如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、卡維地洛(carvadiol)及普萘洛爾(propranolol))、第III類劑(諸如索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮、阿齊利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide))、第IV類劑(諸如硫氮卓酮和維拉帕米(verapamil))、K+通道開放劑(諸如IAch抑制劑)及IKur抑制劑(例如諸如WO 01/40231揭露之化合物)。
本發明之化合物可與抗高血壓藥劑併用且該抗高血壓活性可藉由熟習此技術之人士依據標準分析方法(例如血壓測量)輕易地測定。適當抗高血壓劑之實例包括α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻滯劑(例如硫氮卓酮、維拉帕米、硝苯地平(nifedipine)及氨氯地平(amlodipine))、血管擴張劑(例如肼苯酞嗪)、利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、氯蓬苯氧酸(tricrynafen)、氯噻酮、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、莫唑胺(musolimine)、丁苯氧酸、氨苯蝶啶、氨氯吡脒及螺環固醇內酮)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西納普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、 噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及賴諾普利(lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)及維沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利號5,612,359和6,043,265揭露之化合物)、ET/AII雙重拮抗劑(例如WO 00/01389揭露之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如格莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸鹽)。抗心絞痛劑之實例係伊伐布雷定(ivabradine)。
適當鈣通道阻滯劑(L型或T型)之實例包括硫氮卓酮、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及米貝地爾(mybefradil)。適當強心苷之實例包括洋地黃和哇巴因。
於一實施態樣中，本發明之化合物可與一或多種利尿劑經共同投予。適當利尿劑之實例包括(a)環利尿劑，諸如呋塞米(諸如LASIXTM)、托拉塞米(諸如DEMADEXTM)、丁苯氧酸(諸如BUMEXTM)及利尿酸(諸如EDECRINTM)；(b)噻嗪型利尿劑，諸如氯噻嗪(諸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氫氯噻嗪(諸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氫氟甲噻嗪(諸如SALURONTM)、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪及吲達帕胺(諸如LOZOLTM)；(c)苄甲內醯胺型利尿劑，諸如氯噻酮(諸如HYGROTONTM)和甲苯喹唑磺胺(諸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿劑，諸如喹噻酮；及(e)保鉀型利尿劑，諸如氨苯蝶啶(諸如DYRENIUMTM)和 氨氯吡脒(諸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。於另一實施態樣中，本發明之化合物可與環利尿劑經共同投予。再於另一實施態樣中，該環利尿劑係選自呋塞米或托拉塞米。再於另一實施態樣中，本發明之一或多種化合物可與呋塞米經共同投予。再於另一實施態樣中，本發明之一或多種化合物可與托拉塞米經共同投予，該托拉塞米可選擇地為托拉塞米之控制釋出或修飾釋出之型式。
於另一實施態樣中，本發明之化合物可與噻嗪型利尿劑經共同投予。再於另一實施態樣中，該噻嗪型利尿劑係選自氯噻嗪或氫氯噻嗪。再於另一實施態樣中，本發明之一或多種化合物可與氯噻嗪經共同投予。再於另一實施態樣中，本發明之一或多種化合物可與氫氯噻嗪經共同投予。於另一實施態樣中，本發明之一或多種化合物可與苄甲內醯胺型利尿劑經共同投予。再於另一實施態樣中，該苄甲內醯胺型利尿劑係氯噻酮。
適當組合之鹽皮質激素受體拮抗劑之實例包括螺環固醇內酮和依普利酮(eplerenone)。適當組合之磷酸二酯酶抑制劑之實例包括PDE III抑制劑(諸如西洛他唑(cilostazol))和PDE V抑制劑(諸如西地那非)。
本發明之化合物可與膽固醇調節劑併用，該膽固醇調節劑(其包括降膽固醇劑)係諸如脂酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表現抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制 劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧化酶抑制劑、鯊烯環化酶抑制劑、鯊烯環氧化酶/鯊烯環化酶抑制劑之組合、纖維酸、菸鹼酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、膽汁酸結合劑或藥劑(諸如米泊美生(mipomersen))。
適當膽固醇/脂質降低劑和脂質輪廓治療劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如帕伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(另稱匹伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼斯巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522(另稱瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atavastatin)或非斯特他汀(visastatin)))、鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸、膽汁酸結合劑(諸如消膽胺(questran))、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
抗發炎劑亦包括sPLA2和lpPLA2抑制劑(諸如達普拉帝(darapladib))、5 LO抑制劑(諸如艾托魯頓(atrelueton))及IL-1和IL-1r拮抗劑(諸如卡那單抗)。
其他動脈粥樣硬化劑包括調節PCSK9作用之藥劑(例如巴可西珠單抗(bococizumab))。
第2型糖尿病之心血管併發症係與發炎有關；因此，本發明之化合物可與抗糖尿病劑(特別是抗第2型糖尿病劑)併用。適當抗糖尿病劑之實例包括例如胰島素、二甲雙胍、DPPIV抑制劑、GLP-1促效劑、類似物和模擬物及 SGLT1和SGLT2抑制劑。適當抗糖尿病劑之實例包括乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(諸如WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508所描述者)、二醯甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑(諸如WO09016462或WO2010086820所描述者)、AZD7687或LCQ908、二醯甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲錠、乙磺己脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、甲磺吡脲、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲及甲苯磺丁脲)、美格列奈(meglitinide)、α澱粉酶抑制劑(例如田丹米特(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖)、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、帕地霉素Q及沙波霉素)、PPARγ促效劑(例如巴格列酮、環格列酮、達格列酮、恩格列酮、艾沙格列酮、匹格列酮及羅格列酮)、PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍)、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)調節劑(諸如促效劑(例如艾塞那肽(exendin)3和艾塞那肽4))、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta®)、阿必魯肽、利西拉來(lixisenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、索馬魯肽 (semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑(例如突珠奎素(trodusquemine)、毛菊苣萃取物及文獻Zhang,S.,et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所揭露之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如WO2005116014所揭露者、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜拓格列汀(dutogliptin)、利拉格列汀及沙格列汀(saxagliptin))、胰島素分泌刺激劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基終端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑(GKa)(諸如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161及WO2007122482所描述者、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰島素、胰島素模擬物、糖原磷酸酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑(諸如文獻E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(July 2010)所描述者，其包括達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594所描述者)、胰高血糖素受體調節劑(諸如文獻Demong,D.E.et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137所描述者)、GPR119調節劑 (較佳地促效劑，諸如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457及文獻Jones,R.M.et al.,Medicinal Chemistry,2009,44,149-170所描述者，例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或類似物(諸如文獻Kharitonenkov,A.et al.,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)：359-364所描述者)、TGR5(亦稱為GPBAR1)受體調節劑(較佳地促效劑，諸如文獻Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396所描述者和INT777)、GPR40促效劑(諸如文獻Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85所描述者，其包括但不限於TAK-875)、GPR120調節劑(特別地促效劑)、高親和性菸酸受體(HM74A)活化劑及SGLT1抑制劑(諸如GSK1614235)。可與本發明之化合物組合之其他代表性抗糖尿病劑實例可見於例如WO2011005611說明書第28頁第35行至第30頁第19行。較佳之抗糖尿病劑係二甲雙胍和DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、阿格列汀、杜拓格列汀、利拉格列汀及沙格列汀)。其他抗糖尿病劑可包括肉鹼棕櫚醯轉移酶抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2及/或CCR5抑制劑、PKC同功型(例如PKCα、PKCβ及PKCγ)抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸棕櫚醯轉移酶抑制劑、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合 蛋白4、糖皮質激素受體及生長抑素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)之調節劑、PDHK2或PDHK4抑制劑或調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1家族(其包括IL1β)調節劑及RXRα調節劑。此外，適當抗糖尿病劑包括文獻Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所示之機轉。
熟習此技術之人士當能明瞭：本發明之化合物亦可與其他心血管或腦血管治療組合使用，該其他心血管或腦血管治療包括PCI、支架置入、藥物釋放型支架、幹細胞治療及醫療裝置，諸如植入式心律調節器、除顫器或心臟再同步化治療。
本發明之化合物可與神經發炎和神經變性藥劑組合併用於哺乳動物。額外之神經發炎和神經變性藥劑之實例包括抗抑鬱劑、抗精神病劑、鎮痛劑、抗阿茲海默(Alzheimer)氏症劑及抗焦慮劑。可與本發明之化合物組合併用之特別抗抑鬱劑類型的實例包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶(RIMAs)可逆抑制劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。適當去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括三級胺三環類和二級胺三環類。適當三級胺三環類和二級胺三環類之實例包括阿米替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪、多塞平(doxepin)、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、度硫平 (dothiepin)、丁替林(butriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、氯哌氧卓、去甲丙咪嗪及嗎丙啶。適當SSRIs之實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟戊肟胺、氟苯哌苯醚及氯苯萘胺。適當單胺氧化酶抑制劑之實例包括異唑肼、苯乙肼及反環杷明。適當單胺氧化酶可逆抑制劑之實例包括嗎啉氯醯胺。用於本發明之適當SNRIs之實例包括文拉法辛(venlafaxine)。適當非典型抗抑鬱劑之實例包括丁胺苯丙酮、鋰、苯哌丙吡唑酮及苯氧嗎啉。抗阿茲海默氏症劑之實例包括NMDA受體拮抗劑(諸如美金胺(memantine))和膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌齊(donepezil)和加蘭他敏(galantamine))。可與本發明之化合物組合併用的適當類型抗焦慮劑之實例包括苯二氮平類、血清素1A受體(5-HT1A)促效劑及CRF拮抗劑。適當苯二氮平類包括贊安諾(alprazolam)、氯二氮平、氯硝安定(clonazepam)、氯氮卓、苯甲二氮卓、氯羥去甲安定(lorazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)及環丙安定(prazepam)。適當5-HT1A受體促效劑包括丁螺環酮和伊沙匹隆(ipsapirone)。適當CRF拮抗劑包括維由福(verucerfont)。適當非典型抗精神病劑包括帕利哌酮(paliperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、利哌利酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)及喹硫平。適當菸鹼乙醯膽鹼促效劑包括CP-601927和伐尼克林(varenicline)。鎮痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、二乙苯胺咪吡啉、 新斯狄明(neostigmine)、氯苯胺丁酸、咪唑二氮卓、氯胺酮及齊考諾肽(ziconotide)。
本發明另包含適用於實施上述之治療方法的套組。於一實施態樣中，該套組含有包含本發明之一或多種化合物的第一劑型和含有足以實施本發明之方法的劑量之容器。
於另一實施態樣中，本發明之套組包含一或多種本發明之化合物。
本發明另包含可用於合成本發明之化合物(包括彼之鹽及/或互變異構物)之中間體化合物。
一般合成反應圖
藉由下述方法與有機化學領域習知之合成方法或為熟習此技術領域之人士習知的修改或轉形，可製備式Ia化合物。本發明所使用之起始物係可購得者或可藉由此技術所習知之慣用方法[諸如標準參考書(諸如Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience出版))所描述之方法]加以製備。較佳之方法包括但不限於下述者。
於任一下述之合成順序期間，保護任一受關注之分子的敏感或反應基團可能是必要及/或所欲的。藉由使用慣用之保護基(諸如文獻T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991及T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999所描述者，該等文獻併入本文作為參考)可達成該保護。
依據下述反應圖，可製備式Ia化合物或彼之藥學上可接受之鹽。除非另有指明，該反應圖上之取代基的定義係如上所述。藉由具有普通知識之化學家所習知之標準方法，可完成產物之分離和純化。
為熟習此技術之人士所瞭解的是：反應圖、方法及實施例所使用之各種不同的符號、上標及下標係方便代表性說明及/或反應彼等併入反應圖之順序且非欲必要地對應附隨之申請專利範圍所記載的符號、上標及下標。此外，熟習此技術之人士當能確認：於許多情況下，該等化合物將會是立體異構物之混合物，該等立體異構物可於該合成反應圖之各種不同階段經使用慣用之技術加以分離以生成單一鏡像異構物，該慣用之技術係諸如但不限於結晶、正相層析、逆相層析及手性層析。該反應圖係用於合成本發明之化合物之代表方法。於任何情況下，該反應圖不限制本發明之範圍。
製備本發明之化合物的方法類似於PCT/IB2015/052251(2015年3月26日提出申請)和彼之對應美國專利申請案號14/678114(2015年4月3日提出申請)所描述者。該等方法全部併入本發明以作為製備本發明之化合物的方法。
反應圖1說明製備式Ia化合物之方法。令式A化合物(其中Lv係可替代之離去基(諸如例如氯或溴))與式B化合物(如文獻PCT/IB2015/052251所描述者)反應以生成式Ia產物。該反應典型上係於適當鹼(諸如碳酸銫、三級丁氧化鉀、氫化鈉或六甲基二矽氮化鉀)之存在下且於適當溶劑或溶劑混合物(諸如THF或二甲基甲醯胺)中進行。如示於隨後之反應圖，可製備式A化合物。自供應商取得或藉由化學文獻所報告之方法進行製備，可得到式B化合物(R2-OH)，或如示於隨後之反應圖，可製備式B化合物。
如所欲地，對式Ia化合物可進行進一步轉形。例如，可令式Ia化合物(其中R6=CN)經腈水解反應以生成式Ia化合物(其中R6=CONH2)。該反應可藉由熟習此技術之人士所習知之多種不同之方式進行，例如藉由使用酸或鹼且可選擇地於氧化劑(諸如過氧化氫)之存在下或藉由使用化學或酶催化觸媒。於其他情況下，該式Ia化合物可進一步與反應劑(諸如酸)反應以除去保護基(諸如三級丁氧羰基)及/或與其他反應劑反應以使官能基(諸如羧基、胺基或羥基)衍生化。
反應圖2說明另一種製備式Ia化合物之方法，該方法特別適合式A化合物中X和Y皆為碳之情況。藉由使用熟習此技術之人士所習知之方法，該方法使用式B化合物(其中該R12O-基係羥基或磺酸酯(諸如對甲苯磺酸酯或甲烷磺酸酯)；例如，如文獻PCT/IB2015/052251所描述者或可購得者)以使式A化合物烷基化以生成式Ia產物。例如，可使式A化合物與式B化合物(R12=H)於三苯膦和偶氮二羧酸酯(“光延(Mitsunobu)反應”)之存在下且於適當溶劑(諸如THF)中進行該反應。可替代地，於鹼(諸如碳酸銫)之存在下且於適當溶劑(諸如THF或二甲基甲醯胺)中，可使用式B化合物(其中R12O=TsO或其他磺酸酯)以完成式A化合物烷基化。
如所欲地，對式Ia化合物可進行進一步轉形。例如，可令式Ia化合物(其中R6=CN)經腈水解反應以生成式Ia化合物(其中R6=CONH2)。該反應可藉由熟習此技術之人士所習知之多種不同之方式進行，例如藉由使用酸或鹼且可選擇地於氧化劑(諸如過氧化氫)之存在下或藉由使用化學或酶催化觸媒。於其他情況下，該式Ia化合物可進一步與反應劑(諸如酸)反應以除去保護基(諸如三級丁氧羰基)及/或與其他反應劑反應以使官能基(諸如羧基、胺基或 羥基)衍生化。
合成式Ia化合物(其中Q=N且W、X、Z及Y係CH)之途徑係示於反應圖3。於酸之存在下，使用例如硝酸酯(諸如硝酸異丙酯)可使醛3i硝化以生成硝基化合物(諸如化合物3ii)。令化合物3ii與丙二酸酯縮合可生成中間體(諸如化合物3iii)，且藉由使用例如亞硫酸氫鈉可使該中間體還原並環化成吡啶(諸如化合物3iv)。可使用適當之保護基(諸如苄基，如文獻[參閱例如文獻Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley(2007)]所描述者)保護酚部分以生成化合物(諸如化合物3v(其中Pg係適當保護基))。化合物3v可經例如磷醯氯活化以生成二氯胺，且該二氯胺可隨後與烷氧化物(諸如甲氧化鈉)反應以生成產物(諸如化合物3vi，其中保護基已被同時除去)。藉由與例如氨之甲醇溶液反應，可將化合物(諸如酯3vi)轉化為醯胺3vii。使用反應 劑(諸如吡啶TFAA)可使該醯胺3vii脫水以生成腈(諸如化合物3viii)。使用烷化劑(諸如甲磺酸酯或鹵化物衍生物)且於鹼之存在下，可使酚3viii烷化以生成化合物3x。該鹼之實例包括但不限於碳酸銫。藉由使用過氧化氫和碳酸鉀之DMSO溶液，可使腈3x水解以生成醯胺(諸如化合物3xi)。
於反應圖4中，藉由化合物(諸如鹵化物4vi)之金屬催化交聯偶合反應，可製備本發明之化合物。如下述之方法，可完成製備化合物(諸如鹵化物4vi)。可令化合物(諸如化合物4i)與水溶性酸反應以生成化合物(諸如化合物4ii)且隨後經例如使用NBS之溴化反應可被轉化為鹵化物(諸如化合物4iii)。使用反應劑(諸如磷醯氯)可使化合物(諸如化合物4iii)活化以生成化合物(諸如氯化物4iv)。令化合物4iv與醇和適當鹼(諸如NaHMDS)反應可轉化為化合物(諸如鹵化物4vi)。令化合物(諸如鹵化物4vi)與例如雜環錫烷或硼酸酯或類金屬和適當觸媒(例如鈀觸媒)反應，可生成交聯偶合產物(諸如化合物4vii)。使用例如過 氧化氫和碳酸鉀以使腈4vii水合以生成羧醯胺(諸如化合物4viii)。
可替代地，如示於反應圖5，藉由鈴木(Suzuki)偶合反應，可製備此類型化合物。例如，可令化合物(諸如化合物5i，其中X係鹵素)與硼反應劑(諸如雙(頻哪醇合)二硼)、鹼及適當鈀觸媒反應以生成硼酸酯中間體(諸如化合物5ii)。令化合物5ii與雜環鹵化物、鹼及適當鈀觸媒反應以生成化合物(諸如化合物5iii，其中R係雜環)。使用例如過氧化氫和碳酸鉀可使化合物(諸如化合物5iii)水合以生成化合物(諸如化合物5iv)。於某些情況下，該雜環將含有保護基且可使用熟習此技術之人士所習知之標準方法以除去該保護基。
於一氧化碳、鹼及適當醇之存在下，使用適當鈀觸媒 使化合物(諸如化合物6i，其中X=鹵素，諸如Br)羰基化可生成化合物(諸如羧酸酯6ii)，該化合物隨後可例如於氫氧化鋰之存在下且於水溶性THF/醇之混合物中經水解以生成羧酸(諸如化合物6iii)。藉由例如與胺、鹼及偶合反應劑(諸如HATU)反應，可將該羧酸(諸如化合物6iii)轉化為醯胺(諸如化合物6iv)。於適當反應條件(諸如TFAA和胺鹼)下，藉由使該醯胺6iv閉環，可生成噁唑化合物(諸如化合物6v)。使用例如過氧化氫和碳酸鉀之DMSO溶液進行腈水解以生成羧醯胺(諸如化合物6vi)。
藉由慣用之方法可製備本發明之磺醯胺化合物。例如，藉由使用例如硝酸之乙酸溶液，可使化合物(諸如化合物7i)硝酸化以生成產物(諸如化合物7ii)，該產物可與氯化反應劑(諸如磷醯氯)反應以生成氯化物(諸如化合物7iii)。該氯化物(諸如化合物7iii)可於鹼(諸如碳酸銫)之存在下與醇反應以生成化合物(諸如化合物7v)。使用例如鋅和氯化銨使該化合物(諸如化合物7v)之硝基還原以生成胺(諸如化合物7vi)。藉由使用例如過氧化氫和碳酸鉀，可 將氰基部分轉化為羧醯胺(如化合物7vii)。藉由與磺醯氯和適當鹼(諸如吡啶)反應，可將化合物(諸如化合物7vii)轉化為磺醯胺(諸如化合物7viii)。於磺醯化之前或之後，可完成腈水合步驟以生成化合物(諸如化合物7viii)。
反應圖8說明製備化合物(其中Z=N)之順序。醛(諸如化合物8i)與甘胺酸酯之還原胺化反應生成胺衍生物8ii，該胺衍生物8ii可於鹼(諸如吡啶)之存在下經例如芳基磺醯氯(諸如對甲苯磺醯氯)磺醯化以生成化合物(諸如化合物8iii)。使用例如氫氧化鋰之水溶性THF/醇的混合物進行酯水解以生成羧酸(諸如化合物8iv)，且使用反應劑(諸如亞硫醯氯)可將該羧酸(諸如化合物8iv)轉化為醯基氯(諸如化合物8v)。可使用路易(Lewis)氏酸(諸如三氯化鋁)進行該醯基氯(諸如化合物8v)之Friedel-Crafts醯化反應以生成產物(諸如化合物8vi)。於回流溫度下，令化合物(諸如 化合物8vi)與鹼(諸如碳酸鹽或碳酸氫鹽)之醇(諸如乙醇)反應以轉化為酚化合物(諸如化合物8vii)，且於溶劑(諸如DMF)中藉由例如氰化銅或氰化鋅和鈀觸媒之作用，可將該酚化合物(諸如化合物8vii)轉化為氰基衍生物(諸如化合物8viii)。可使用如反應圖2所示之光延(Mitsunobu)反應或O-烷基化反應以生成醚化合物(諸如化合物8ix)，且如示於反應圖1，令該腈與鹼性過氧化氫反應可生成化合物(諸如化合物8x)。
反應圖9說明轉化化合物9i(例如萘酚，其中Y=Y’=CH)為醚(諸如化合物9ii)。例如，於鹼(諸如碳酸銫)之存在下且於適當溶劑(諸如THF或二甲基甲醯胺)中，使用化合物(諸如R2-Lg(例如其中離去基Lg=MsO或其他磺酸酯)，可使化合物9i烷基化。可替代地，於三苯膦和偶氮二羧酸酯(“光延(Mitsunobu)反應”)之存在下且於適當溶劑(諸如THF)中，藉由令化合物(諸如化合物9i)與醇R2-OH反應可實施該反應。隨後如上述般，藉由與鹼和過氧化氫之DMSO溶液反應，可將腈9ii轉化為醯胺化合物9iii。
如反應圖10所示之反應順序，可得到醇化合物，該醇化合物可作為例如R2OH(如示於反應圖1)或轉化為R2OR12(如示於反應圖2)。於適當鹼(諸如DBU)和硝基甲烷之存在下，可將酯(諸如化合物10i(R=Et)(參閱文獻Organic Letters,2014,16,4352))轉化為硝基甲烷衍生物10ii。可使用聚甲醛和鹼(諸如氟化鉀)以使該硝基烷衍生物經烷基化成產物10iii。於醇溶劑(諸如乙醇)中，藉由使用適當還原劑(諸如阮來(Raney)鎳和氫氣)，可將該產物10iii之硝基還原為對應之胺。該粗溶液可經溫熱並進行環化反應以生成所指之內醯胺化合物10iv。於酸催化(諸如使用甲苯磺酸)下，藉由使用縮酮(諸如丙酮二甲基縮酮(R1=R2=R3=Me))可實施胺縮醛生成反應以提供化合物10v。藉由例如於溶劑(諸如THF)中使用強鹼(諸如二異丙基醯胺鋰或六甲基二矽氮化鋰)進行去質子反應可使該化合物10v去保護或可選擇地進一步經官能化且隨後可與標準氟化劑(諸如N-氟苯磺醯亞胺(NFSI))反應以生成非鏡像 異構物(諸如化合物10vi)之化合物混合物。可使用酸水溶液(例如TFA水溶液和MeCN之混合物)以使該胺縮醛去保護並生成非鏡像異構醇化合物10vii之混合物，該化合物10vii可用於進行多種不同製備。
反應圖11說明製備本發明之大環化合物的方法。令經保護之內醯胺(諸如化合物11i(例如其中R=Me))經適當鹼(諸如LDA)之作用所產生之烯醇與所示之二氯化物反應以生成經順式和反式氯乙基甲基醚取代之內醯胺的混合物，該混合物經非鏡像異構物分離可生成化合物11ii，其 中新建立部分與該內醯胺之5位置上的取代基係屬同(syn)式。於水溶性酸(諸如三氟乙酸)之條件下且於適當媒質(諸如乙腈水溶液)中進行除去縮酮以生成化合物11iii。藉由相似方法可併入其他連接基以生成與化合物11iii相關之大環前驅物。藉由例如三氯化鋁可使化合物(其中R1=iPr)去烷基化以製備化合物11iv且於適當鹼(諸如DIEA)之存在下藉由使用保護基反應劑(諸如SEMCl)之O-烷基化反應使化合物11iv經適當保護基烷基化以生成化合物11iv(其中R1係SEM)。化合物(諸如化合物11iv)可與醇(諸如化合物11iii)進行SNAr反應以生成化合物(諸如化合物11v)。可於酸性條件(例如對於SEM基使用HCl之MeOH溶液)下除去化合物11v之保護基。於稀溶液中且於NaI之存在下藉由使用鹼催化(例如使用三級丁氧化鉀)反應可引起分子內環化反應以生成化合物11vii。使用例如過氧化氫之DMSO溶液和碳酸鉀可使氰化物11vii轉化為醯胺11viii。
如示於反應圖12，可製備含有稠合環丙烷之內醯胺(例如化合物，諸如化合物12x)。藉由還原胺化反應，於還原劑(典型地氰基氫硼化鈉)之存在下且於質子溶劑(典型地乙醇)中，經例如與4-甲氧基苯甲醛反應，可使高烯丙胺12i經適當保護基(諸如PMB)保護以生成二級胺(諸如化合物12ii)。藉由例如與鹼和通式ClC(O)CO2R之醯基氯(其中R係烷基，諸如甲基)反應可使化合物(諸如化合物12ii)經N-醯化以生成醯胺化合物12iii。鹼之實例包括但不限於碳酸氫鈉。藉由於質子溶劑(諸如甲醇)中與還原劑(諸如氫硼化鈉)反應可使化合物(諸如化合物12iii)還原為 一級醇12iv。藉由與鹼和氯化三烷基矽烷(諸如TBSCl)反應可使化合物(諸如化合物12iv)經保護以生成對應之三烷基矽醚(例如TBS醚)。鹼之實例包括但不限於咪唑。藉由與烷氧化鈦和格林(Grignard)氏試劑反應，可使所生成之化合物12v進行Kulinkovich-de Meijere環化反應以生成雙環化合物12vi。烷氧化鈦之實例包括但不限於異丙氧化鈦且格林氏試劑之實例包括但不限於環戊基溴化鎂。藉由於氯化溶劑(典型地1,2-二氯乙烷)中使化合物12vi與ACE-Cl反應可達成全部去保護，且隨後於甲醇中溫熱該中間體以生成化合物12vii之HCl鹽。該轉化反應之溫度可介於室溫至甲醇回流之溫度。藉由與二碳酸二(三級丁酯)、鹼及4-二甲基胺基吡啶反應，可使化合物12vii經例如N保護以生成胺甲酸三級丁酯。鹼之實例包括但不限於三級胺，諸如三乙胺。經原位(in situ)加入TBSCl和鹼(典型地咪唑)可生成經完全保護之胺基醇化合物12viii。於二相環境(諸如乙酸乙酯和水之等體積混合物)中，藉由與金屬氧化物(典型地二氧化釕水合物)和高碘酸鈉反應以進行氧化反應，可使化合物12viii經氧化為內醯胺12ix。已存在產製內醯胺(諸如化合物12ix)之可替代方法(例如DOI：10.1002/anie.201505916)且可應用於該合成。令內醯胺12ix於醚溶劑(典型地THF)中與氟化物陰離子來源反應可生成化合物12x。氟化物陰離子來源之實例包括但不限於氟化四丁基銨(於相關實例中已發現保護基移動：參閱文獻Org.Lett.,2001,3(3),pp 433-435)。低溫下，於極性 溶劑中且於過量鹼之存在下，藉由與經活化之雜環部分(諸如氯化物12xi(例如其中X及/或Z係N且其中R1可為任何烷基取代基；R1取代基之實例包括但不限於甲基和異丙基))之SNAr反應，可使化合物12x轉化為化合物12xii。鹼和溶劑之實例包括但不限於分別為KHMDS和DMF。溫度可介於-78℃至室溫且典型地於-10℃下實施該反應。藉由與鹼和過氧化物之極性溶劑反應，可使化合物12xii轉化為化合物12xiii。鹼、過氧化物及溶劑之實例包括但不限於分別為碳酸鉀、過氧化氫及DMSO。化合物12xiii之鏡像異構物可經手性層析分離。
反應圖13說明製備本發明之1,6-萘啶衍生物之方 法。熟習此技術之人士可將菸酸衍生物(諸如化合物13i)轉化為對應之醯基氯。例示之條件包括但不限於在DMF之存在下使用草醯氯。該醯基氯中間體可隨後於鹼之存在下與1-(胺基氧)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲烷磺酸酯反應以生成化合物(諸如化合物13ii)。鹼之實例包括但不限於吡啶。可將吡啶化合物(諸如化合物13ii)氧化成對應之N-氧化物衍生物13iii。例示之氧化條件包括但不限於在異質溶劑系統中且於過氧化氫水溶液之存在下使用催化用量之甲基(三側氧基)錸。於鹼和烯於質子溶劑之溶液的存在下，經Rh催化之C-H活化反應可生成化合物(諸如化合物13v)(參閱文獻J.Am.Chem.Soc.2013,135,14492)。鹼和烯之實例包括但不限於分別為乙酸鈉和原冰片二烯13iv。經加熱，可發生逆Diels-Alder反應以生成化合物(諸如化合物13vi)。該化合物(諸如化合物13vi)可於氰化物來源(典型地三甲基矽烷腈)之存在下與例如二甲基胺甲醯氯反應經氰化以生成化合物(諸如化合物13vii)。於高溫(典型地介於70℃至110℃)下經與例如磷醯氯反應進行氯化可生成1,6-萘啶13viii。如針對本文所描述之其他化合物，藉由與碳酸鉀、過氧化氫及DMSO反應，可轉化該化合物13viii之氰基為化合物13ix之羧醯胺。於過量之鹼的存在下，於極性溶劑中且於加熱下，令醇R2-OH與經活化之雜環(諸如化合物ix)進行SNAr反應以生成化合物(諸如化合物13x)。鹼和溶劑之實例包括但不限於分別為KHMDS和DMF。
實驗方法和實施例
下述說明本發明之各種不同化合物的合成。使用單獨下述實施例描述之方法或與此技術領域習知之技術的組合，可製備本發明之範圍內的其他化合物。
應當能瞭解的是，本發明之上述中間體化合物不限於所示之特定鏡像異構物且亦包括所有立體異構物和彼等之混合物。亦應當能瞭解的是，式Ia化合物可包括式Ia化合物之中間體。
實驗方法
通常於惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行實驗(特別地於使用氧敏感或濕氣敏感之反應劑或中間體之情況)。通常使用購得之溶劑和反應劑且未進行進一步純化，該溶劑若適當地包括無水溶劑(一般為購自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin之Sure-SealTM產品)。產品/產物通常於進行進一步反應或生物性測試之前經真空乾燥。由液相層析-質譜(LCMS)、常壓化學游離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器測量報告質譜數據。核磁共振(NMR)化學位移數據係以每百萬之份數(ppm,δ)表示(參照所使用之氘化溶劑的殘餘峰)。
對於合成，參照其他實施例或方法之步驟，可改變反應條件(反應時間長度和溫度)。一般而言，反應隨後進行薄層層析及/或液相層析-質譜且可進行適當之處置。熟習 此技術之人士當能理解，實驗之間的純化可加以變化：通常選擇吸附劑、溶劑及用於流洗液/梯度之溶劑比例以提供適當Rf或滯留時間。熟習此技術之人士亦當能理解，藉由多種不同方式(其包括使用正固定相、逆固定相、手性固定相及超臨界流洗液)可進行HPLC純化。熟習此技術之人士當能辨別層析和HPLC純化之條件的適當選擇。
下述製備例描述用於隨後之方法和實施例的某些中間體之製備。下述製備例、方法及實施例欲說明本發明之特定實施態樣和彼等之製備且不欲以任何方式限制說明書(其包括申請專利範圍)。除非另有說明，所有反應物係購得的。
於隨後之說明和上述之反應圖所示的非限制性實例和製備中，參照下述之簡稱、定義及分析方法：
簡稱
ACE-Cl：氯甲酸1-氯乙酯
Boc：三級丁氧羰基
CO：一氧化碳
DBU：1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIEA：二異丙基乙胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h：小時
HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HCl：氫氯酸
HNO3：硝酸
H2O：水
H2O2：過氧化氫
HOAc：乙酸
HOBT：羥基苯並三唑
H2SO4：硫酸
K2CO3：碳酸鉀
KHMDS：雙(三甲基矽基)胺化鉀
LiOH．H2O：氫氧化鋰單水合物
PMB：對甲氧基苄基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
min：分鐘
MS：質譜
Na：鈉
Na2S2O3：亞硫酸氫鈉
Na2SO4：硫酸鈉
NH4Cl：氯化銨
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaHMDS：雙(三甲基矽基)胺化鈉
N-BuLi：正丁基鋰
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)鈀(0)
PdCl2(dppf)：[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)
POCl3：磷醯氯
SNAr：芳香族親核性取代
TBAF：氟化四丁基銨
TBA-HSO4：硫酸氫四丁基銨
TBS：四丁基矽
TBSCl：氯化四丁基二甲基矽
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
Zn：鋅
對所有案例，1H核磁共振(NMR)光譜係與所提出之結 構一致。特性化學位移(δ)係由四甲基矽烷(針對1H-NMR)下方以ppm表示，其中對主要指定峰使用慣用之簡稱：例如s：單態；d：雙重態；t：三重態；q：四重態；m：多重態；br：寬。對一般溶劑使用下述簡稱：CDCl3：氘代氯仿；d6-DMSO：氘代二甲亞碸；CD3OD：氘代甲醇。
使用電噴霧離子化(ESI)或常壓化學游離(APCI)記錄質譜MS(m/z)。其中相關且除非另有指明，所提供的m/z數據係針對同位素19F、35Cl、79Br及127I。
鏡像異構物立體化學之指定係基於對此一系列IRAK4抑制劑所觀察之一致性SAR圖案和依據如共同未決之美國專利申請案號14/678,114(於2015年4月3日由輝瑞(Pfizer)股份有限公司提出申請)和共同未決之美國臨時申請案號62/204,521(於2015年8月13日提出申請)所描述之先前系列所確認之立體化學的假設。
實施例1 8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
步驟1：製備3-羥基-2-硝基苯甲醛
室溫下對3-羥基苯甲醛(5.00g,40.9毫莫耳)之無水DCM(100ml)溶液先後加入硝酸異丙酯(10.8g,102毫莫耳)和TBA-HSO4(139mg,0.409毫莫耳)。逐滴加入硫酸(5ml)。令混合物於15℃下經攪拌30分鐘。令該混合物經鹽水沖洗並收集有機層且置於無水硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經急速層析(使用0至99% EtOAc之石油醚溶液)純化以生成呈固體之標的化合物(3.1g,45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.43(s,1H),10.32(s,1H),7.64-7.81(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.30-7.35(m,1H)。HPLC：Ultimate XB-C18,3um,3.0 x 50mm,SN：111201514流動相：1%MeCN水溶液(0.1%TFA)至5%MeCN水溶液(0.1%TFA)1分鐘，隨後5%MeCN水溶液(0.1%TFA)至100% MeCN(0.1%TFA)5分鐘，維持於100% MeCN(0.1%TFA)2分鐘，隨後於8.01分鐘返回至1%MeCN水溶液(0.1%TFA)且維持2分鐘。流速：1.2ml/分鐘。滯留時間3.19分鐘。
步驟2：製備2-(3-羥基-2-硝基苯亞甲基)丙二酸二甲酯
對3-羥基-2-硝基苯甲醛(200mg,1.20毫莫耳)之MeOH(5ml)溶液，先後加入哌啶(118ul,1.20毫莫耳)及丙二酸二甲酯(190mg,1.20毫莫耳)和HOAc(87.9ul,1.20毫莫耳)。令所生成之褐色混合物於80℃下經攪拌20小時。令混合物經濃縮至乾燥狀態。令殘餘物經EtOAc(100ml)稀釋，先後經0.1N HCl和鹽水沖洗並令有機層置於無水硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。令粗產物經矽膠急速層析(使用0至40% EtOAc之石油醚溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(150mg,45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.79(s,1H),8.16(s,1H),7.52(t,1H),7.22(d,1H),6.86(d,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H)。HPLC：Ultimate XB-C18,3um,3.0 x 50mm,SN：111201514流動相：1.0%MeCN水溶液(0.1%TFA)至5%MeCN水溶液(0.1%TFA)1分鐘，隨後5%MeCN水溶液(0.1%TFA)至100% MeCN(0.1%TFA)5分鐘，維持於100% MeCN(0.1%TFA)2分鐘，隨後於8.01分鐘返回至1%MeCN水溶液(0.1%TFA)且維持2分鐘。流速：1.2ml/分鐘。滯留時間3.92分鐘。
步驟3：製備8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯
對2-(3-羥基-2-硝基苯亞甲基)丙二酸二甲酯(5.0g,18毫莫耳)之MeOH(240ml)溶液，加入Na2S2O4(12.4g,71.1毫莫耳)。令澄清溶液於80℃下經攪拌5小時。令混合物經過濾並令濾液於減壓下經濃縮。令殘餘物與使用[(E)-2-(3-羥基-2-硝基苯基)乙烯基]丙二酸二甲酯(3.0g,11毫莫耳)之MeOH(240ml)溶液和Na2S2O4(7.43g,42.7毫莫耳)所製備之另一批次產物結合。令結合之批次產物經急速層析(使用0至10% MeOH之DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(2.5g,40%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(s,1H),7.26(d,1H),7.06-7.16(m,2H),3.90(s,3H)。MS m/z 220[M+H]+。
步驟4：製備8-(苄氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯
對8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(2000mg,9.12毫莫耳)之DMF(3.0ml)的混合物，加入DBU (1390mg,9.12毫莫耳)。令混合物經攪拌5分鐘且期間加入N-苄基溴(1560mg,9.12毫莫耳)並令混合物加熱至70℃達16小時。加入N-苄基溴(700mg,4毫莫耳)並令混合物經加熱4小時。令該混合物冷卻至周溫。令該混合物分佈於鹽水和EtOAc。藉由真空過濾收集固體。令水相經EtOAc萃取。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令所生成之殘餘物與上述之固體過濾物結合並經75% EtOAc之己烷溶液碾製且經過濾和乾燥以生成呈灰白色固體之標的化合物(1.15g,41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.16(br s,1H),8.50(s,1H),7.60(d,2H),7.36-7.44(m,3H),7.27-7.36(m,2H),7.14(t,1H),5.32(s,2H),3.82(s,3H)。MS m/z 310[M+H]+。
步驟5：製備8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯
對含有8-(苄氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(1000mg,3.23毫莫耳)之圓底燒瓶，加入POCl3(8.0ml)和DMF(3滴)。令混合物加熱至95℃達2小時並隨後於減壓下經濃縮。加入甲苯(3ml)並於減壓下除去該甲苯。加入先前經製備且維持於氮氣下之鈉(850mg鈉之煤油溶液，37毫莫耳，經己烷沖洗以除去煤油)之MeOH(20 ml)溶液。令混合物隔夜加熱至65℃。令該混合物冷卻至周溫並分佈於EtOAc和1N HCl。分離相層並令水相經EtOAc萃取3次。令結合之有機層置於無水硫酸鈉上乾燥並於減壓下經濃縮。令殘餘物經矽膠急速層析(使用超過5倍管柱體積的0至20% EtOAc之己烷溶液、維持於4倍管柱體積的20% EtOAc溶液及隨後之超過2倍管柱體積的20至60% EtOAc之己烷溶液)純化以生成標的化合物與8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯之混合物(0.512g)。令該混合物未經進一步純化進行隨後步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.63(s,1H),7.58(d,2H),7.37-7.46(m,3H),7.29-7.36(m,3H),7.21(d,1H),5.38(s,2H),4.23(s,3H),4.19(s,2H),3.98(s,4H)。Waters Acquity HSS T3,2.1 x 50mm,C18,1.7μm；管柱溫度60℃,0.1%甲酸水溶液(v/v)；流動相B：0.1%甲酸之MeCN溶液(v/v)；流速：1.25ml/分鐘；起始條件：A-95%：B-5%；於0.0至0.1分鐘維持於起始條件；線性斜坡A-5%：B-95%於0.1至1.0分鐘；於1.0至1.1分鐘維持於A-5%：B-95%；於1.1至1.5分鐘返回起始條件。滯留時間0.81分鐘。MS m/z 234[M+H]+。
步驟6：製備8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
對壓力槽內的8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯(463.2mg,1.433毫莫耳)，加入7N氨之MeOH溶液(2000mg,100毫莫耳，20ml)。密封該槽並令混合物經隔夜加熱至70℃。藉由真空過濾收集固體並經乾燥。令濾液經減壓下濃縮並經急速層析(使用0至100% EtOAc之己烷溶液為溶析液)純化以生成標的化合物與8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺之混合物(164mg,22%產率)。令該混合物未經進一步純化進行隨後步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H),8.94(s,1H),7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.50(d,1H),7.43(d,1H),7.22-7.38(m,6H),7.10-7.17(m,1H),5.81(br s,2H),5.30(s,1H),4.21(s,2H),4.18(s,3H)。Waters Acquity HSS T3,2.1×50mm,C18,1.7μm；管柱溫度60℃，0.1%甲酸水溶液(v/v)；流動相B：0.1%甲酸之MeCN溶液(v/v)；流速：1.25ml/分鐘；起始條件：A-95%：B-5%；於0.0至0.1分鐘維持於起始條件；線性斜坡A-5%：B-95%於0.1至1.0分鐘；於1.0至1.1分鐘維持於A-5%：B-95%；於1.1至1.5分鐘返回起始條件。滯留時間0.74分鐘。MS m/z 219[M+H]+。
步驟7：製備8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-腈
使用橡皮塞密封含有8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 (164mg,0.752毫莫耳)之燒瓶，簡單地置於真空下且隨後經氮氣清洗。加入1,4-二噁烷(2ml)和吡啶(0.49ml,6.01毫莫耳)。令混合物於周溫下經攪拌10分鐘且隨後逐滴加入TFAA(631mg,3.01毫莫耳)，該混合物產生些微放熱反應。令該混合物於周溫下經攪拌3小時。令該混合物分佈於鹽水和EtOAc。分離相層並令水相經EtOAc萃取。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮以生成粗標的化合物和8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-腈(169.7mg,>100%產率)之混合物。令該混合物未經進一步純化進行隨後步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.43(s,1H),7.58(d,2H),7.38-7.49(m,4H),7.31-7.38(m,3H),5.39(s,1H),4.25(s,2H),4.23(s,3H)。Waters Acquity HSS T3,2.1×50mm,C18,1.7μm；管柱溫度60℃,0.1%甲酸水溶液(v/v)；流動相B：0.1%甲酸之乙腈溶液(v/v)；流速：1.25ml/分鐘；起始條件：A-95%：B-5%；於0.0至0.1分鐘維持於起始條件；線性斜坡A-5%：B-95%於0.1至1.0分鐘；於1.0至1.1分鐘維持於A-5%：B-95%；於1.1至1.5分鐘返回起始條件。滯留時間0.89分鐘。MS m/z 201[M+H]+。
步驟8：製備8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-腈
對(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(167mg,0.834毫莫耳)之DCM(2.0ml)混合物，加入DIEA和甲烷磺醯氯(197mg,1.71毫莫耳)。令混合物置於氮氣下且於周溫下經攪拌2小時。藉由氮氣流蒸發該混合物以蒸發該DCM。對殘餘物先後加入8-羥基-2-甲氧基喹啉-3-腈(269mg,1.67毫莫耳)之DMF(3.0ml)溶液和K2CO3(346mg,2.50毫莫耳)。令混合物經隔夜加熱至50℃。加入K2CO3(200mg,1.45毫莫耳)並令混合物經隔夜加熱至50℃。該反應未完全並因此產生額外之甲磺酸酯以使該反應完全。對圓底燒瓶加入(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(269mg,1.67毫莫耳)之DCM溶液並令混合物冷卻至0℃。加入DIEA和甲烷磺醯氯(191mg,1.67毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌2小時並隨後注入氮氣流至該燒瓶內以蒸發DCM。令殘餘物溶解於DMF並與額外之K2CO3(346mg,2.50毫莫耳)加入至上述經加熱之反應混合物。令混合物於50℃下經隔夜加熱，直至經LCMS分析顯示反應完全。令該混合物分佈於鹽水和EtOAc。分離相層並令水相經EtOAc萃取。令結合之EtOAc萃取物經鹽水沖洗4次，置於無水硫酸鈉上 乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠急速層析(使用0至100% EtOAc之己烷溶液為溶析液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(36mg,12%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.39-7.51(m,2H),7.28(dd,1H),6.86(br s,1H),4.95(d,0.5 H),4.82(d,0.5H),4.40(d,1H),4.17-4.27(m,5H),2.46-2.67(m,1H),1.57-1.87(m,2H),1.15(t,3H)。MS m/z 344[M+H]+。
步驟9：製備8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
對8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-腈(36mg,0.10毫莫耳)於DMSO之混合物，加入K2CO3(72mg,0.52毫莫耳)。加入30%過氧化氫(83mg,0.73毫莫耳)。令混合物於周溫下經攪拌4.5小時。令該混合物分佈於鹽水和EtOAc。分離相層並令水相經EtOAc萃取。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗5次，置於無水硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經急速層析(使用0至5% MeOH之DCM溶液為溶析液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(11mg,30%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),7.88(br s,1H),7.54(d,1H),7.36(t,1H),7.22(d,1H),7.08(br s,1H),6.06(br s,1H),4.92(d,0.5 H),4.81(d,0.5 H),4.37(dd,1H),4.26(s,3H),4.15-4.24(m,2H),2.42-2.62(m,1H),1.54-1.81(m,2H),1.12(t,3H)。MS m/z 362[M+H]+。
實施例2 4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備1-羥基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對可密封管內之1-氯-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(500mg,2.03毫莫耳)，先後加入1,4-二噁烷(6.7ml)及濃HCl(3.3ml)和H2O(10ml)。混合物由澄清黃色溶液轉變為濃稠漿泥且該加入呈放熱。密封該管並加熱至120℃達3小時。令該漿泥經水稀釋並藉由過濾收集固體且經水沖洗以生成黃色固體之標的化合物(410mg,88.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(br s,1H),8.22(s,1H),7.78(s,1H),7.16(dd,1H),6.56(d,1H),4.90(spt,1H),1.37(d,6H)。MS m/z 229[M+H]+。
步驟2：製備4-溴-1-羥基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令1-羥基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(7.69g,34毫莫耳)於MeCN(673ml)之懸浮液經5分鐘與分批之NBS(7.26g,41毫莫耳)反應並令反應混合物於15℃下經攪拌16小時。令該反應混合物經過濾並令固體經MeCN沖洗且經真空乾燥以生成呈淡綠色固體之標的化合物(2.7g,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(d,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.52(d,1H),4.94(td,1H),1.37(d,6H)。MS m/z 307[M+H]+。
步驟3：製備4-溴-1-氯-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令4-溴-1-羥基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(5800mg,18.9毫莫耳)於POCl3(180ml)的懸浮液經加熱至回流狀態達1.5小時。令混合物隨後冷卻至室溫並於減壓下除去過量之POCl3。將殘餘物倒至冰上並藉由加入K2CO3驟冷。令水溶液隨後經DCM稀釋並分離相層。令水相經DCM萃取並令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮 以生成呈灰白色固體之標的化合物(5.8g,94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.66(s,1H),4.91(td,1H),1.54(d,6H)。MS m/z 326[M+H]+。
步驟4：製備4-溴-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對於-15℃下4-溴-1-氯-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(2.5g,7.68毫莫耳)和(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(1.06g,9.21毫莫耳)之THF(80ml)溶液加入1N NaHMDS(19.2ml,19.2毫莫耳)。令反應混合物於-15℃下經攪拌3小時並隨後回溫至25℃且經攪拌16小時。令混合物經飽和NH4Cl驟冷並令該混合物經EtOAc萃取。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗，經乾燥(Na2SO4)且經過濾和濃縮。令殘餘物經急速層析(使用0/100至7/93 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(1.24g,40%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.45(m,1H),8.07(s,1H),7.56(s,1H),6.47(br s,1H),4.76-4.94(m,1H),4.63(dd,1H),4.29-4.43(m,1H),4.22(br s,1H),2.29-2.56(m,3H),1.87-2.13(m,1H),1.34-1.56(m,6H)。MS m/z 404 [M+H]+。
步驟5：製備2-(三丁基錫烷)-1,3-噁唑
令噁唑(1.00g,14.5毫莫耳)之THF(25ml)溶液於-78℃下與n-BuLi(5.79ml,14.5毫莫耳，2.5M丁基鋰之己烷溶液)反應。經攪拌30分鐘後，加入氯化三丁基錫(3.93ml,14.5毫莫耳)並令溶液回溫至室溫。經1小時後，令混合物於減壓下經濃縮。令所生成之殘餘物經己烷(50ml)處理並通過助濾土藉由過濾令所生成之沉澱物分離。令濾液經減壓下濃縮以生成呈油之標的化合物(4g,80%,50%純度(經NMR測定))。未經進一步純化使用該產物。
步驟6：製備4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令4-溴-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(404mg,1.0毫莫耳)、2-(三丁基錫烷)-1,3-噁唑(1.43g,2.0毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(35mg, 0.05毫莫耳)之MeCN(50ml)溶液於80℃下經攪拌4小時。蒸發溶劑並令殘餘物經急速層析(使用1/100至3.8/96.2 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(0.12g,31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.68(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),6.46(br s,1H),4.78-4.97(m,1H),4.72(dd,1H),4.47(dd,1H),4.25(br s,1H),2.37-2.55(m,3H),2.03(t,1H),1.50(d,6H)。MS m/z 393[M+H]+。
步驟7：製備4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(60mg,0.15毫莫耳)和K2CO3(106mg,0.76毫莫耳)於DMSO(4ml)之混合物於25℃下經攪拌5分鐘。加入H2O2(121mg,1.07毫莫耳)並令混合物於25℃下經攪拌2小時。令該混合物經二甲硫(95mg,1.53毫莫耳)驟冷且於25℃下經攪拌30分鐘。令混合物經過濾並經DCM和EtOAc沖洗。令濾液經濃縮並令殘餘物經製備性HPLC(管柱：ultimate XB-C18,3um,3.0×50mm；滯留時間：3.46分鐘；流動相：自1%MeCN水溶液(0.05% TFA)至100%MeCN水溶液(0.05% TFA)；流速：1.2ml/分鐘；波長：220nm)純化以生成粗產物(30mg,90%純度)。令該粗產物經攪拌於MeOH(1.5ml)2分鐘並經過濾以生成呈白色固體之標的化合物(20mg,32% 產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.57(s,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.78(br s,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),4.96(td,1H),4.56(dd,1H),4.40(dd,1H),4.06(br s,1H),2.17-2.38(m,3H),1.94(d,1H),1.41(dd,6H)。MS m/z 433[M+Na]+。
實施例3 4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸三級丁酯
對2-溴-4-甲基-1H-咪唑(300mg,1.86毫莫耳)和DMAP(341mg,2.79毫莫耳)於乾THF(12ml)之攪拌溶液加入BOC2O(0.43ml,1.86毫莫耳)並於室溫下經攪拌16小時。令混合物蒸發至乾燥狀態並經EtOAc稀釋。令有 機相先後經NaHCO3飽和溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令粗產物經急速層析(使用8至15% EtOAc之己烷溶液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(190mg,59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(s,1H),2.33(s,3H),1.63(s,9H)。MS m/z 261[M+H]+。
步驟2：製備1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁茂硼烷-2-基)異喹啉-6-腈
對4-溴-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(4g,9.9毫莫耳)於1,4-二噁烷(100ml)之攪拌溶液加入剛經乾燥之乙酸鉀(2.91g,29.7毫莫耳)和雙(頻哪醇合二硼)(3.52g,13.9毫莫耳)。令混合物經氬氣脫氣20分鐘且期間加入四(三苯膦)鈀(0)(572mg,0.49毫莫耳)並令混合物加熱至100℃達16小時。令該混合物冷卻至室溫並通過寅氏鹽過濾。令濾液經蒸發至乾燥狀態並經急速層析(使用10至20%丙酮之DCM溶液)純化 以生成硼酸酯(3g)，其亦含有氧化三苯膦。該產物進一步經20% EtOAc之己烷溶液碾製(3次)純化以生成呈淡褐色固體之標的化合物(2.3g,52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70-8.89(m,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),5.00(td,1H),4.54(dd,1H),4.32(dd,1H),4.03(br s,1H),2.10-2.37(m,3H),1.81-1.95(m,1H),1.25-1.47(m,18H)。MS m/z 452[M+H]+。
步驟3：製備4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁茂硼烷-2-基)異喹啉-6-腈(150mg,0.33毫莫耳)、2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸三級丁酯(104.17mg,0.39毫莫耳)及K2CO3(114.74mg,0.83毫莫耳)溶解於二噁烷/H2O(3ml,4：1混合物)並經氬氣脫氣10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2．DCM(13.57mg,0.017毫莫耳)並令混合物經再次脫氣5分鐘。令該混合物加熱至100℃達16小時。令該混合物經EtOAc稀釋並經水和鹽水沖 洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮。令粗產物經製備性TLC(5% MeOH/DCM)純化以生成呈固體之標的化合物(42mg,31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.7(d,1H),9.78(d,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.05(s,0.5H),6.88(s,0.5H),5.02(td,1H),4.53(dd,1H),4.32(dd,1H),4.05(br s,1H),2.20-2.32(m,6H),1.91(m,1H),1.40-1.44(m,6H)。MS m/z 406[M+H]+。
步驟4：製備4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(60mg,0.15毫莫耳)於DMSO(1.0ml)之攪拌溶液與K2CO3微細粉末(81.8mg,0.59毫莫耳)反應並令所生成之混合物加熱至45℃。對該溶液緩慢逐滴地加入30% H2O2(0.19ml,1.93毫莫耳)。經45分鐘後，令反應混合物經MeOH稀釋並經過濾且經MeOH沖洗。令濾液於減壓下經蒸發。令粗產物經製備性HPLC純化以生成呈黃色固體之標的化合物(8mg,13%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(br s,1H),9.19-9.42(m,2H),8.15(d,2H),7.72(br s,2H),7.68(s,1H),6.81-7.03(m,1H),4.93(td,1H),4.51(dd,1H),4.36(dd,1H),4.05(br s,1H),2.18-2.31(m,5H),1.89-1.99(m,1H),1.40(dd,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
實施例4 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁茂硼烷-2-基)異喹啉-6-腈(100mg,0.22毫莫耳)、3-碘-1-甲基-1H-吡唑(55.34mg,0.26毫莫耳)及K2CO3(76.5mg,0.54毫莫耳)溶解於二噁烷/H2O(2ml,4：1)並經氬氣脫氣10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2．DCM(9.04mg,0.012毫莫耳)並令反應混合物 經再次脫氣5分鐘。令該混合物加熱至100℃達16小時。令該混合物經EtOAc稀釋並經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮。令粗產物經矽膠管柱層析(使用4% MeOH/DCM)純化以生成呈褐色固體之標的化合物(90mg，約100%產率)，其係受雜質污染。令該產物未經進一步純化而用於下一個步驟。MS m/z 406[M+H]+。
步驟2：製備4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基1甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(90.0mg,0.22毫莫耳)於DMSO(1.0ml)之攪拌溶液與K2CO3微細粉末(122.66mg,0.88毫莫耳)反應並令混合物加熱至45℃。對該反應混合物緩慢逐滴地加入30% H2O2溶液(0.29ml,2.88毫莫耳)。經45分鐘後，令該反應混合物經MeOH稀釋並經過濾且經MeOH沖洗。令濾液於減壓下經蒸發。令粗產物經製備性HPLC純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(12mg,13%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.64-7.76(m,3H),6.61(s,1H),4.94(td,1H),4.50(dd,1H),4.36(dd,1H),4.05(br s,1H),3.96(s,3H),2.14-2.36(m,3H),1.88-1.97(m,1H),1.41(t,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
實施例5 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基1甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁茂硼烷-2-基)異喹啉-6-腈(100mg,0.22毫莫耳)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(42.57mg,0.26毫莫耳)及K2CO3(76.49mg,0.55毫莫耳)溶解於二噁烷/H2O(2ml,4：1)並令混合物經氬氣脫氣10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2 ．DCM(9.05mg,0.01毫莫耳)並令混合物經脫 氣5分鐘。令反應混合物加熱至100℃達16小時。令該混合物冷卻至室溫，經EtOAc稀釋且經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮。令粗產物經矽膠管柱層析(使用0至4% MeOH/DCM)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(75mg，約84%產率)，其含有雜質且未經進一步純化而用於下一個步驟。MS m/z 406[M+H]+。
步驟2：製備4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基1甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(75.0mg,0.18毫莫耳)於DMSO(1.0ml)之攪拌溶液與K2CO3微細粉末(102mg,0.74毫莫耳)反應並經加熱至45℃。令溶液緩慢地與逐滴加入之30% H2O2溶液(0.24ml,2.41毫莫耳)反應。經45分鐘後，令反應混合物經甲醇稀釋並經過濾且經甲醇沖洗。令濾液於減壓下經蒸發。令粗產物經製備性HPLC純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(14mg,18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.74(br s,2H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),4.95(td,1H),4.49(dd,1H),4.34(dd,1H),3.95(s,3H),2.18-2.36(m,3H),1.93(d,1H),1.38-1.44(m,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
實施例6 4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備4-甲基-2-(三丁基錫烷)-1,3-噁唑
令4-甲基噁唑(1.00g,12毫莫耳)之THF(30ml)溶液於-78℃下與n-BuLi(4.81ml,12毫莫耳，2.5M己烷溶液)反應。經30分鐘後，加入氯化三丁基錫(3.92g,12毫莫耳)並令溶液回溫至室溫。持續攪拌1小時且隨後真空蒸發大部分溶劑。將所生成之殘餘物置入己烷(50ml)並藉由過濾收集所生成之沉澱物。蒸發濾液以生成呈油之標的化合物(4g,89%,60%純度(經NMR測定))。未經進一步純化使用該產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(s,1H),2.21(s,3H),1.68-1.58(m,10H),1.36-1.32(m,9H).1.21-1.71(m,8H),0.92-0.88(m,14H)。NMR顯示存在氯化三丁基錫。
步驟2：製備4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
令4-溴-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(300mg,0.742毫莫耳)、4-甲基-2-(三丁基錫烷)-1,3-噁唑(1.7g,2.7毫莫耳)及反式-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(52mg,0.10毫莫耳)於MeCN(50ml)之溶液於80℃下經攪拌16小時。蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至4/96 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(140mg,46%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(s,1H),8.57(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),6.77(br s,1H),4.88(td,1H),4.69(dd,1H),4.44(dd,1H),4.24(br s,1H),2.37-2.55(m,3H),2.32(s,3H),1.92-2.13(m,1H),1.44-1.57(m,6H)。MS m/z 429[M+Na]+。
步驟3：製備4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(80mg,0.20毫莫耳)和K2CO3(136mg,0.98毫莫耳)於DMSO(4ml)之混合物於25℃下經攪拌5分鐘。加入H2O2(156mg,1.38毫莫耳)。令反應混合物於25℃下經攪拌2小時。令該混合物經二甲硫(122mg,1.97毫莫耳)驟冷並於25℃下經攪拌30分鐘。令該混合物經過濾並經DCM和EtOAc沖洗。令濾餅懸浮於MeOH(2ml)並經攪拌2小時。令混合物經過濾並令濾餅懸浮於MeOH/DCM(1/10,5ml)且經攪拌5分鐘。令混合物經過濾並令濾液經濃縮以生成呈灰白色固體之標的化合物(23mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.79(br s,1H),7.74(s,2H),4.86-5.02(m,1H),4.55(d,1H),4.39(dd,1H),4.06(br s,1H),2.13-2.40(m,6H),1.93(br s,1H),1.40(dd,6H)。MS m/z 425[M+H]+。
實施例7 4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備6-氰基-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧酸甲酯
令4-溴-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(6.5g,16.08毫莫耳)、TEA(4.88g,48.2毫莫耳)及Pd(dppf)2Cl2(1.18g,1.61毫莫耳)於MeOH(500ml)之混合物於CO(50psi)和80℃下經攪拌16小時。令混合物經過濾並蒸發溶劑。令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至5/95 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(5.3g,86%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.36(s,1H),8.70(s,1H),7.58(s,1H),6.29(br s,1H),4.85(td,1H),4.72(dd,1H),4.48(dd,1H), 4.23(br s,1H),4.00(s,3H),2.31-2.53(m,3H),1.93-2.15(m,1H),1.49(d,6H)。MS m/z 406[M+Na]+。
步驟2：製備6-氰基-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧酸
令6-氰基-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧酸甲酯(5.2g,13.56毫莫耳)和LiOH．H2O(1.71g,40.7毫莫耳)於H2O(20ml)、EtOH(20ml)及THF(80ml)之混合物於20℃下經攪拌3小時。令該混合物經1N HCl酸化至pH 7並蒸發溶劑。對殘餘物加入NaHCO3(2g)之H2O(100ml)溶液並令混合物經攪拌15分鐘。令該混合物經DCM沖洗並令水相經1N HCl酸化至pH 6。令混合物經過濾以生成呈灰白色固體之標的化合物(3.4g,68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),4.91-5.14(m,1H),4.52-4.74(m,1H),4.37(dd,1H),3.89-4.18(m,1H),2.12-2.36(m,3H),1,91(br s,1H),1.41(dd,6H)。MS m/z 370[M+H]+。
步驟3：製備6-氰基-N-(3-側氧基丁-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧醯胺
對6-氰基-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧酸(300mg,0.81毫莫耳)和DIEA(315mg,2.4毫莫耳)之DMF(0.5ml)和DCM(30ml)之溶液加入3-胺基丁-2-酮(100mg,0.81毫莫耳)和HATU(463mg,1.2毫莫耳)。令反應混合物於20℃下經攪拌3小時。蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至4/96 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(200mg,56%產率)。MS m/z 370[M+H]+。
步驟4：製備4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對6-氰基-N-(3-側氧基丁-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧醯胺(130mg,0.30毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(30ml)之混合物於0℃下加入DIEA(1ml)和TFAA(1ml)。令反應混合物回溫至20℃並經攪拌2小時。蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至4/96 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(110mg,88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,1H),8.54(s,1H),7.59(s,1H),7.04(br s,1H),4.87(td,1H),4.75(dd,1H),4.45(dd,1H),4.21-4.35(m,1H),2.40-2.58(m,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),1.97-2.09(m,1H),1.50(dd,6H)。MS m/z 443[M+Na]+。
步驟5：製備4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(100mg,0.238毫莫耳)和K2CO3(164mg,1.19毫莫耳)於DMSO(4 ml)之混合物於25℃下經攪拌5分鐘。加入H2O2(189mg,1.66毫莫耳)並令反應混合物於25℃下經攪拌2小時。令該混合物經二甲硫(148mg,2.38毫莫耳)驟冷並於25℃下經攪拌30分鐘。令該混合物經過濾並經DCM和EtOAc沖洗。令濾液經濃縮並令殘餘物經製備性HPLC(管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200,20mm×5um；流動相：24%MeCN水溶液(0.225% FA)至44%MeCN水溶液(0.225% FA)；流速：30ml/分鐘；波長：220nm)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(23mg,22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),7.77(br s,1H),7.72(s,1H),4.90-4.97(m,1H),4.54(d,1H),4.38(dd,1H),4.05(br s,1H),2.36(s,3H),2.19-2.34(m,3H),2.17(s,3H),1.94(d,1H),1.40(dd,6H)。1個NH矇矓不清。MS m/z 439[M+H]+。
實施例8 4-[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備2-碘-4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑
對(2-碘-1H-咪唑-4-基)甲醇(250mg,1.14毫莫耳)和咪唑(155mg,2.28毫莫耳)於DMF(5ml)之攪拌溶液加入三異丙基氯矽烷(0.29ml,1.37毫莫耳)。令混合物於室溫下經攪拌16小時。令該混合物經EtOAc稀釋並經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令粗產物經管柱層析(使用10至30% EtOAc之己烷溶液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(400mg,92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.62-12.45(m,1H),7.02-6.75(m,1H),4.64-4.53(m,2H),1.17-1.07(m,3H),1.06-0.95(m,18H)。MS m/z 382[M+H]+。
步驟2：製備2-碘-4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑-1-羧酸三級丁酯
對2-碘-4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑(400mg,1.05毫莫耳)和DMAP(193mg,1.58毫莫耳)於乾THF(20ml)之攪拌溶液加入BOC2O(0.242ml,1.05毫莫耳)並令混合物於室溫下經攪拌16小時。令該混合物蒸發至乾燥狀態並經EtOAc稀釋。令有機相經0.5N HCl溶液、NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮以生成呈淡黃色半固體之標的化合物(500mg,99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43(s,1H),4.55(s,2H),1.58(s,9H),1.02-0,94(m,18H)。
步驟3：製備1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-[4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑-2-基]異喹啉-6-腈
令1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁茂硼烷-2-基)異喹啉-6-腈(200mg,0.44毫莫耳)、2-碘-4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑-1-羧酸三級丁酯(255mg,0.53毫莫耳)及K2CO3(153mg,1.11毫莫耳)溶解於二噁烷/H2O(3.0ml,4：1)並經氬氣脫氣10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2 ．DCM(18mg,0.02毫莫耳)並令反應混合物經脫氣5分鐘。令該反應混合物加熱至100℃達16小時。令該混合物冷卻至室溫並經EtOAc稀釋，經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮。令粗產物經管柱層析(使用2% MeOH/DCM)純化以生成標的化合物(150mg，約59%產率)。該產物除了含有所欲之化合物外亦含有某些雜質且未經進一步純化而用於下一個步驟。MS m/z 578[M+H]+。
步驟4：製備4-[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
於0℃下對1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-[4-({[三(丙-2-基)矽基]氧}甲基)-1H-咪唑-2-基]異喹啉-6-腈(147mg,0.25毫莫耳)於THF(2ml)之攪拌溶液加入TBAF[1M THF溶液](0.38ml,0.38毫莫耳)並令混合物於室溫下經攪拌1小時。令該混合物經EtOAc稀釋並經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令粗產物經矽膠管柱層析(使用5-10% MeOH/DCM)純化以生成呈褐色固體之標的化合物(95mg,88%產率)。MS m/z 422[M+H]+。
步驟5：製備4-[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(95mg,0.23毫莫耳)於DMSO(2ml)之攪拌溶液與K2CO3微細粉末(125mg,0.90毫莫耳)反應並經加熱至45℃。緩慢逐滴地加入30% H2O2溶液(0.30ml,2.93毫莫耳)。經45分鐘 後，令混合物經MeOH稀釋並經過濾且經MeOH沖洗。令濾液於減壓下經蒸發。令粗產物經製備性HPLC純化以生成呈黃色固體之標的化合物(7mg,7%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.79(s,1H),7.20(br s,1H),4.99(td,1H),4.67(s,1H),4.52-4.66(m,2H),4.24(br s,1H),2.37-2.60(m,3H),2.06-2.18(m,1H),1.50(t,6H)。受溶劑波峰1個質子矇矓不清。MS m/z 440[M+H]+。
實施例9 4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備6-氰基-N-(2-側氧基丙基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧醯胺
對6-氰基-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧酸(200mg,0.541毫莫耳)和DIEA(210mg,1.62毫莫耳)之DMF(2ml)和DCM(20ml)溶液加入1-胺基丙-2-酮(59.3mg,0.541毫莫耳)和HATU(309mg,0.812毫莫耳)。令反應混合物於20℃下經攪拌3小時。蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至4/96 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(150mg,65%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H),8.20(s,1H),7.55(s,1H),6.85(br s,1H),6.34(br s,1H),4.84(td,1H),4.68(dd,1H),4.38-4.49(m,3H),4.23(br s,1H),2.37-2.54(m,3H),2.33(s,3H),1.95-2.12(m,1H),1.48(d,6H)。MS m/z 447[M+Na]+。
步驟2：製備4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對6-氰基-N-(2-側氧基丙基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-4-羧醯胺(130mg,0.31毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(20ml)之混合物於0℃下加入TFAA(1ml)和DIEA(1ml)。令反應混合物於0℃下經攪拌2小時。令該反應混合物回溫至20℃並經攪拌18小時。加入TFAA(1ml)和DIEA(3ml)並令混合物於20℃下經攪拌3小時。令該混合物經DCM(30ml)稀釋並經飽和NaHCO3(20ml)和鹽水(20ml)沖洗且經乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至4/96 MeOH/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(60mg,48%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(s,1H),8.56(s,1H),7.58(s,1H),6.97(s,1H),6.40(br s,1H),4.86(td,1H),4.70(dd,1H),4.46(dd,1H),4.25(br s,1H),2.05(d,1H),1.62(s,3H),1.43-1.54(m,6H)。受溶劑某些波峰矇矓不清。MS m/z 429[M+Na]+。
步驟3：製備4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
令4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(60mg,0.15毫莫耳)和K2CO3(102mg,0.74毫莫耳)於DMSO(4ml)之混合物於25℃下經攪拌5分鐘。加入H2O2(117mg,1.03毫莫耳)並令反應混合物於25℃下經攪拌2小時。令該混合物經二甲硫(91.7mg,1.48毫莫耳)驟冷並於25℃下經攪拌30分鐘。令該混合物經過濾並經DCM和EtOAc沖洗。令濾液經濃縮並令殘餘物經製備性HPLC(管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200,20mm×5um；流動相：20%MeCN水溶液(0.225% FA)至40%MeCN水溶液(0.225% FA)；流速：30ml/分鐘；波長：220nm)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(13mg,21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.77(br s,1H),7.73(s,1H),7.13(s,1H),4.86-5.04(m,1H),4.50-4.62(m,1H),4.33-4.45(m,1H),4.06(br s,1H),2.43(s,3H),2.19-2.36(m,3H),1.94(br s,1H),1.40(dd,6H)。NH質子矇矓不清。MS m/z 425[M+H]+。
實施例10 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺醯基)胺基]-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備4-硝基-1-側氧基-7-(丙-2-基氧)-1,2-二氫異喹啉-6-腈
對1-側氧基-7-(丙-2-基氧)-1,2-二氫異喹啉-6-腈(8.3g,36.4毫莫耳)於AcOH(160ml)和EtOAc(30ml)之混合物於0℃下加入HNO3(9.17g,145毫莫耳)。令反應混合物回溫至室溫並隨後於50℃下經加熱達12小時。將反應混合物倒入至冰水。令該混合物經過濾以生成呈黃色固體之標的化合物(5.1g,51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(br s,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.16(t,1H),6.56(d,1H),4.82-5.01(m,1H),1.37(d,6H)。MS m/z 274[M+H]+。
步驟2：製備1-氯-4-硝基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對4-硝基-1-側氧基-7-(丙-2-基氧)-1,2-二氫異喹啉-6-腈(6.2g,22.7毫莫耳)於POCl3(50ml)之攪拌溶液加入TEA(2.3mg,22.7毫莫耳)並令反應混合物經加熱至回流狀態達2小時。令該混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸發過量之POCl3。令殘餘物經NaHCO3水溶液驟冷。令水相經DCM萃取。令結合之有機相先後經飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮。令殘餘物經矽膠急速層析(使用0/100至43/57石油醚/DCM溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(4.8g,73%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.64(br s,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),4.97(td,1H),1.38(d,6H)。MS m/z 292[M+H]+。
步驟3：製備1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-硝基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對1-氯-4-硝基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(3g,10.3毫莫耳)和Cs2CO3(6.7g,20.6毫莫耳)之1,4-二噁烷(10ml)溶液加入(4R,5S)-4-乙基-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(1.77g,12.3毫莫耳)。令混合物於20℃下經攪拌16小時。令反應混合物經通過寅氏鹽墊過濾並令濾液於真空下經蒸發。令殘餘物經矽膠層析(使用0%至30% MeOH/DCM)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(2.4g,59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(s,1H),8.91(s,1H),7.61(s,1H),6.51(s,1H),4.91(td,1H),4.56-4.78(m,2H),4.01-4.21(m,1H),2.60-2.78(m,1H),2.51(dd,1H),2.17(dd,1H),1.62-1.75(m,2H),1.50(dd,6H),1.03(t,3H)。
步驟4：製備4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈
對1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-硝基-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(4.1g,10.3毫莫耳)之THF(51ml)、H2O(51ml)及EtOH(25ml)溶液加入Zn(6.73g,103毫莫耳)和NH4Cl(5.5g,103毫莫耳)。令所生成之混合物於25℃下經攪拌16小時。令反應混合物經通 過寅氏鹽墊過濾並令濾液於真空下經蒸發。令殘餘物經矽膠層析(使用0%至12% MeOH之EtOAc溶液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(3.4g,90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.30(s,1H),6.93(s,1H),4.71(td,1H),4.35-4.51(m,2H),4.01-4.08(m,1H),2.56-2.69(m,1H),2.42-2.52(m,1H),2.20(dd,1H),2.05(s,1H),1.44(dd,6H),0.98(t,3H)。MS m/z 369[M+H]+。
步驟5：製備4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-腈(1.4g,3.8毫莫耳)和K2CO3(2.63g,19毫莫耳)之DMSO(5ml)溶液加入H2O2(1.29g,38毫莫耳)。令所生成之橙色混合物於25℃下經攪拌16小時。加入H2O2(517mg,15.2毫莫耳)並令所生成之混合物於25℃下經攪拌10小時。將反應混合物倒入至水並藉由過濾收集所生成之固體且經水沖洗。令該固體經乾燥以生成呈黃色固體之標的化合物(1.1g,75%產 率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.69(br s,2H),7.45(s,1H),7.25(s,1H),5.23(s,2H),4.83(td,1H),4.17-4.36(m,2H),3.83-3.93(m,1H),3.32(s,1H),2.20-2.31(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.58(td,1H),1.39(t,6H),0.90(t,3H)。MS m/z 387[M+H]+。
步驟6：製備1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺醯基)胺基]-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(100mg,0.26毫莫耳)之吡啶(2ml)溶液加入苯磺醯氯(55mg,0.31毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌5小時。加入水(5ml)並令混合物經DCM萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：ultimate XB-C18,3um,3.0×50mm；梯度時間：11分鐘；流動相：自1%MeCN水溶液(0.05% TFA)至100%MeCN水溶液(0.05% TFA)；流速：35ml/分鐘；波長：220nm)純化以生成呈白色固體之標的化合物(78mg,57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(br s,1H),8.95(br s,1H),8.17(br s,1H),8.00(s,1H),7.69(d,3H),7.28-7.35(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.09(br s,1H),4.65-4.78(m,1H),4.56(d,1H),4.33(d,1H),4.05(d,1H),2.60(d,1H),2.46(dd,1H),2.19(dd,1H),1.57(d,3H),1.44(d,3H),1.38(d, 1H),0.96(t,3H)。MS m/z 527[M+H]+。
實施例11 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基]異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(80mg,0.21毫莫耳)之吡啶(2ml)溶液加入吡啶-3-磺醯氯(53mg,0.25毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌5小時。加入水(5ml)並令該混合物經DCM萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm，梯度時間：11分鐘，流動相：自30% MeOH水溶液(0.225% FA)至50% MeOH水溶液(0.225% FA)，流速：35ml/分鐘，波長：220nm)純化以生成呈白色固體之標的化合物(67mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(br s,1H),8.64(br s,1H),8.51(d,1H),8.26(br s,1H),7.93-8.13(m,3H),7.19(br s,1H), 7.06(br s,1H),4.71(br s,1H),4.59 1H),4.33(br s,1H),4.06(d,1H),2.62(br s,1H),2.47(dd,1H),2.19(dd,1H),1.61(d,3H),1.56(br s,2H),1.45(d,3H),1.40(br s,1.H),0.97(t,3H)。MS m/z 528[M+H]+。
實施例12 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-[(1H-咪唑-4-基磺醯基)胺基]-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(80mg,0.21毫莫耳)之吡啶(2ml)溶液加入1H-咪唑-4-磺醯氯(138mg,0.828毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌5小時。加入水(5ml)並令混合物經DCM萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm，梯度時間：11分鐘，流動相：自20% MeOH水溶液(0.225% FA)至40% MeOH水溶液(0.225% FA)，流速：35ml/分鐘，波長：220nm)純化 以生成呈白色固體之標的化合物(46mg,43%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(br s,1H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.84(s,1H),7.73(br s,1H),7.66(br s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,2H),4.79-4.88(m,1H),4.38(d,2H),3.90(br s,1H),2.21-2.35(m,2H),2.04-2.15(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.38(dd,6H),0.90(t,3H)。受溶劑波峰矇矓不清。MS m/z 539[M+Na]+。
實施例13 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]胺基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(80mg,0.21毫莫耳)之吡啶(2ml)溶液加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(45mg,0.25毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌5小時。加入水(5ml)並令混合物經DCM萃取。令結合之有機相置於 硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm，梯度時間：11分鐘，流動相：自25% MeOH水溶液(0.225% FA)至45% MeOH水溶液(0.225% FA)，流速：35ml/分鐘，波長：220nm)純化以生成呈白色固體之標的化合物(81mg,74%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(br s,1H),8.78(s,1H),7.99(br s,1H),7.89(s,1H),7.46(br s,1H),7.34(br s,1H),7.25(br s,1H),7.20(br s,1H),7.12(br s,1H),4.76(br s,1H),4.52-4.62(m,1H),4.41(d,1H),4.08(br s,1H),3.57(s,3H),2.61(br s,1H),2.47(dd,1H),2.20(dd,1H),1.59(d,2H),1.51(d,3H),1.44(d,3H),0.98(t,3H)。MS m/z 531[M+H]+。
實施例14 4-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]胺基}-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺
對4-胺基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基] 甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺(80mg,0.21毫莫耳)之吡啶(2ml)溶液加入1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(60mg,0.31毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌5小時。加入水(5ml)並令混合物經DCM萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm，梯度時間：11分鐘，流動相：自20% MeOH水溶液(0.225% FA)至40% MeOH水溶液(0.225% FA)，流速：35ml/分鐘，波長：220nm)純化以生成呈白色固體之標的化合物(57mg,51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.71(br s,1H),7.62(br s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),4.83(td,1H),4.39(d,2H),3.89-3.95(m,1H),3.48(s,3H),2.23-2.34(m,5H),2.03-2.16(m,2H),1.51-1.63(m,1H),1.37(dd,6H),0.91(t,3H)。MS m/z 545[M+H]+。
實施例15 4-胺基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基異喹啉-6-腈
對小瓶加入1-氯-7-甲氧基-4-硝基異喹啉-6-腈(0.2g,0.76毫莫耳)、(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(0.12g,0.76毫莫耳)、碳酸銫(1.24g,3.8毫莫耳)及1,4-二噁烷(7.6ml)。令混合物經隔夜激烈攪拌。令該混合物經通過矽膠栓過濾並經EtOAc輕洗。令濾液經矽膠層析(使用0至20% MeOH/DCM)純化。令殘餘物進一步經矽膠(使用0至100% EtOAc之庚烷溶液)純化以生成呈固體之標的化合物(135mg,46%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03-9.20(m,1H),8.92(s,1H),7.84(s,1H),7.41(br s,1H),4.80-5.01(m,2H),4.51(dd,1H),4.16-4.29(m,1H),4.04-4.14(m,3H),2.51-2.75(m,1H),1.74-1.92(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.15(t,3H)。MS m/z 389[M+H]+。
步驟2：製備1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基異喹啉-6-羧醯胺
對圓底燒瓶加入1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基異喹啉-6-腈(90mg,0.23毫莫耳)和甲烷磺酸(1.75ml,26.8毫莫耳)。令混合物經加熱至70℃達18小時。令該混合物於冰中驟冷。對該混合物加入EtOAc並藉由加入氫氧化銨使該混合物呈鹼性至pH 10。分離相層並令水相經EtOAc萃取5次。將結合之EtOAc萃取物置於無水硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經矽膠層析(使用0至20% MeOH/DCM)純化以生成呈固體之標的化合物(63mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.79(s,1H),7.82(br s,1H),7.63(s,1H),7.56(br s,1H),6.62(br s,1H),5.01(d,1H),4.84-4.95(m,1H),4.58(d,1H),4.30(br s,1H),4.03(s,2H),2.56-2.75(m,1H),2.18(s,1H),1.99-2.10(m,1H),1.64-1.90(m,1H),1.16(t,3H)。MS m/z 407[M+H]+。
步驟3：製備4-胺基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
對鋅(91mg,1.39毫莫耳)、氯化銨(75mg,1.39毫莫耳)及1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲 氧基}-7-甲氧基-4-硝基異喹啉-6-羧醯胺(57mg,0.14毫莫耳)之混合物加入水(0.7ml)、四氫呋喃(0.7ml)及乙醇(0.35ml)。令混合物於周溫下經攪拌20分鐘。令該混合物經通過寅氏鹽過濾並令濾液經矽膠層析(使用0至20% MeOH/DCM)純化以生成呈固體之標的化合物(37mg,71%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.54(s,1H),7.81(s,1H),7.40(s,1H),4.96(dd,1H),4.51(dd,1H),4.32(dd,1H),4.17(sext,1H).4.06(s,3H),2.78-2.61(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.11(t,3H)。MS m/z 377[M+H]+。
實施例16 1-(((4R,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備2-亞環丙基乙酸乙酯
令(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(68g,390毫莫耳)、2-(三苯基膦乙烯基)乙酸乙酯(178g,507毫莫耳)及苯甲酸(6.19g,50.7毫莫耳)於甲苯(1020ml)之懸浮液於 90℃下經隔夜攪拌。經冷卻後，令反應混合物經濃縮以除去甲苯。對殘餘物加入乙醚(500ml)和石油醚(250ml)並令混合物於室溫下經攪拌2小時。令所生成之混合物經過濾並令濾液經濃縮以生成粗產物且令該粗產物經急速管柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化以生成呈黃色油之2-亞環丙基乙酸乙酯(50g，其未經進一步純化而使用)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.40(s,1H),4.38(m,2H),1.40-0.69(m,7H)。
步驟2：製備2-(1-(硝基甲基)環丙基)乙酸乙酯
令2-亞環丙基乙酸乙酯(40g,317毫莫耳)、硝基甲烷(96.8g,1590毫莫耳)及DBU(483g,317毫莫耳)於CH3CN(160ml)之混合物於60℃和氮氛圍下經隔夜攪拌。將反應混合物倒入至1N HCl(400ml)並經EtOAc(600ml x 2)萃取。令結合之層經水和鹽水沖洗並隨後置於無水Na2SO4上乾燥。令粗產物經急速管柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化以生成呈無色油之2-(1-(硝基甲基)環丙基)乙酸乙酯(32.5g,55%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.43(s,2H),4.17(m,2H),2.50(s,2H),1.28(m,3H),0.88-0,69(m,4H)。
步驟3：製備2-(1-(2-羥基-1-硝基乙基)環丙基)乙酸乙酯
令化合物2-(1-(硝基甲基)環丙基)乙酸乙酯(15g,80毫莫耳)之iPrOH(15ml)溶液於22℃下經聚甲醛(4.65g,160毫莫耳)和KF(466mg,8.01毫莫耳)攪拌7小時。令所生成之混合物經EtOAc(500ml×3)和H2O(200ml)處理。令結合之有機層經鹽水沖洗並經乾燥和濃縮以生成粗產物且令該粗產物經管柱層析(使用石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以生成呈無色油之2-(1-(2-羥基-1-硝基乙基)環丙基)乙酸乙酯(9g,52%產率)。回收呈黃色油之起始物(4g,27%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.16-3.95(m,3H),3.93-3.85(m,1H),3.16(br s,OH),2.81(d,1H),2.33(m,1H),2.18(d,1H),1.25-1.16(m,3H),0.97-0.83(m,2H),0.81-0.69(m,1H),0.67-0.53(m,1H)。
步驟4：製備4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮
令2-(1-(2-羥基-1-硝基乙基)環丙基)乙酸乙酯(5.50g,25.3毫莫耳)和阮來鎳(Raney Ni)(2.0g)於EtOH(100ml)之混合物於30至40℃和氫氛圍下經攪拌6小時。令所生成之混合物經過濾並令濾液於80℃下經攪拌36小時。令反應混合物經濃縮以生成粗產物，其係經急速管柱純化以生成呈灰白色固體之4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮(1.9g,53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72(br. s.,1H),4.67(t,1H),3.31(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.39(d,1H),1.88(d,1H),0.86-0.73(m,1H),0.61-0.41(m,3H)。MS m/z 142.1[M+H]+。
步驟5：製備3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮
對4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮(4.50g,31.9毫莫耳)於甲苯(100ml)之攪拌溶液先後加入TsOH.H2O(60.6mg,0.319毫莫耳)和2,2-二甲氧基丙烷(13.3g,128毫莫耳)。令反應混合物經加熱至回流狀態達2小時。令該反應混合物冷卻至室溫並經蒸發至乾燥狀態。令殘餘物溶解於MTBE(500ml)並經1N NaOH水溶液(50ml)和水(50ml)沖洗且隨後置於硫酸鈉上乾燥以生成呈無色油之3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(5.4g,93%產率)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。
步驟6：製備6'-氟-3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮
令3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(5.4g,29.8毫莫耳)之乾THF(130ml)溶液簡單地置於真空下並隨後經氮氣清洗。令混合物於乾冰-丙酮浴中驟冷15分鐘且期間藉由注射器緩慢加入LiHMDS(27ml,67.5毫莫耳)。令所生成之混合物經攪拌驟冷45分鐘且期間經由導管將該混合物加入至先經冷卻至-78℃下N-氟二苯磺醯亞胺(NFSI)(12.2g,38.7毫莫耳)於乾THF(130ml)之混合物。令該混合物於-78℃下經攪拌15分鐘。除去冷卻浴並令反應混合物緩慢地經水(100ml)驟冷。加入EtOAc(200ml)。令有機相經5% NaI水溶液(13.4g NaI溶於250ml H2O)攪拌15分鐘。令有機相先後經0.1M硫代硫酸鈉(100ml)、1N NaOH(100ml)及鹽水沖洗。令有機相置於無水硫酸鈉上乾燥並令殘餘物經急速層析(使用40% EtOAc/庚烷溶液)純化以生成呈白色固體之為非鏡像異構物的混合物之6'-氟-3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(3g,50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.19-5.00(m,0.5H),4.58-4.41(m,0.5H),4.38(m,0.5H),4.04(m,0.5H),3.86(m,1H),3.50-3.36(m,1H),1.73(m,3H),1.52(m,3H),1.29-1.10(m,1H),0,99-0.58(m,3H)。MS m/z 200.1[M+H]+。
步驟7：製備7-氟-4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮
對6'-氟-3',3'-二甲基二氫-3'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯並[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(1g,5.02毫莫耳)於乙腈-水(10ml：0.5ml)之攪拌溶液加入TFA(57.2mg,0.50毫莫耳)並令混合物經加熱至90℃達1小時。令該混合物經濃縮至乾燥狀態並經MeCN(3×10ml)共沸3次、經MeCN-水(10ml+0.5ml)共沸1次及經甲苯(10ml×3)共沸3次以生成呈白色固體之7-氟-4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮(0.8g，約100%)，其係非鏡像異構物之約1：1混合物且未經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.61(br.s.,0.5H),8.34(br.s.,0.5),4.98-4.69(m,0.5H),4.57-4.33(m,0.5H),3.55-3.17(m,4H),1.07-0.55(m,4H)。
步驟8：製備1-((7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-腈
於0℃和氮氛圍下對1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(600mg,2.43毫莫耳)和7-氟-4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮(426mg,2.68毫莫耳)於DMF(20ml)之攪拌溶液逐滴 加入KHMDS(6.1ml,6.1毫莫耳，1M THF)溶液。令混合物於0℃下經攪拌1小時。令該混合物經飽和NH4Cl水溶液處理並經EtOAc(100ml×3)萃取，先後經水和鹽水(50ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。
令殘餘物經矽膠急速層析(使用50% EtOAc/己烷溶液)純化以生成呈黃色固體之第一溶析異構物：消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(300mg,33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(s,1H),8.52(s,1H),7.97(d,1H),7.61(s,1H),7.42(d,1H),5.14-4.96(d,1H),4.96-4.87(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.83(t,1H),1.40(dd,6H),1.11-1.00(m,2H),0.89-0.76(m,2H)。實驗顯示含氟之碳C-H(5.14-4.96(d,1H))與異丙基之間的空間交互作用，需要該氟與該CH2O-基團之間的反式關係。MS m/z 388.0[M+H]+和MS m/z 409.9[M+Na]+。
收集呈白色固體之第二溶析異構物：消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(500mg,56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.81(s,1H),7.40(d,1H),4.90(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.48(dd,1H),4.27-4.17(m,1H),3.73(d,1H),1.38(t,6H),1.09-0.96(m,4H)。
步驟9：分離消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚- 4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺
於15℃下對消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(300mg,0.812毫莫耳)於DMSO(12ml)之攪拌混合物加入K2CO3(561mg,4.06毫莫耳)。令反應混合物於15℃下經攪拌5分鐘。於15℃下對該反應混合物加入H2O2(0.36ml)。令反應混合物於15℃下經攪拌2小時。於0至5℃下對所生成之混合物加入H2O(15ml)並令混合物於15℃下經攪拌1小時。令該混合物經過濾並令濾餅經水(40ml)沖洗且經真空乾燥以生成呈白色固體之消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺(220mg,70%產率)。
藉由製備性手性SFC層析分離鏡像異構物。儀器：SFC-200管柱：Chiralpak AS 300×50mm I.D.,10um；流動相：超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3 H2O)=55/45,200ml/分鐘；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃：微調機溫度：25℃。
1-(((4R,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺。分析性SFC層析管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流動相：甲醇(0.05% DEA),CO2：5%至40%；流速：3ml/分鐘；波長：220nm。分析性SFC層析滯留時間：4.265分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,1H),7.72(br.s.,2H),7.52(s,1H),7.43(d,1H),5.15-4.94(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.39(d,2H),3.81(br.s.,1H),1.40(dd,6H),1.06(br.s.,2H),0.83(d,2H)。MS m/z 388.0[M+H]+和MS m/z 409.9[M+Na]+。
實施例17 1-(((4S,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺
分析性SFC層析管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流動相：甲醇(0.05% DEA),CO2：5%至40%；流速：3ml/分鐘；波長：220nm。分析性SFC層析滯留時間：4.678分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,1H),7.72(br.s.,2H),7.52(s,1H),7.43(d,1H),5.15-4.94(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.39(d,2H),3.81(br.s.,1H),1.40(dd,6H),1.06(br.s.,2H),0.83(d,2H)。MS m/z 388.1[M+H]+和MS m/z 410.0[M+Na]+。
實施例18 消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺
於15℃下對消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(400mg,1.08毫莫耳)於DMSO(16ml)之攪拌混合物加入K2CO3(748mg,5.41毫莫耳)。令反應混合物於15℃下經攪拌5分鐘。於15℃下加入H2O2(0.5ml)。令反應混合物於15℃下經攪拌2小時。於0至5℃下加入H2O(20ml)並令混合物於 15℃下經攪拌1小時。令混合物經過濾並令濾餅經水(50ml)沖洗且經真空乾燥以生成呈白色固體之消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺(300mg,71%產率)。
藉由製備性手性SFC層析分離鏡像異構物。儀器：SFC-200管柱：Chiralpak AS 300×50mm I.D.,10um；流動相：超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3 H2O)=55/45,200ml/分鐘；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃：微調機溫度：25℃。
1-(((4R,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺。分析性SFC層析管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流動相：甲醇(0.05% DEA),CO2：5%至40%；流速：3ml/分鐘；波長：220nm。分析性SFC層析滯留時間：4.161分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,3H),7.41(d,1H),4.86(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.46(dd,1H),4.22(dd,1H),3.73(d,1H),1.37(t,6H),1.08-0.93(m,4H)。MS m/z 388.1[M+H]+和MS m/z 410.0[M+Na]+。
實施例19 1-(((4S,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺
分析性SFC層析管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流動相：甲醇(0.05% DEA),CO2：5%至40%；流速：3ml/分鐘；波長：220nm。分析性SFC層析滯留時間：6.239分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,3H),7.41(d,1H),4.86(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.46(dd,1H),4.22(dd,1H),3.73(d,1H),1.37(t,6H),1.08-0.93(m,4H)。MS m/z[M+H]+ 387.9和MS m/z [M+Na]+ 409.9。
實施例21 1-(((4S,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備1-((7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-腈
於0℃下對1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-腈(650mg,2.97毫莫耳)和7-氟-4-(羥基甲基)-5-氮螺[2.4]庚-6-酮(530mg,3.33毫莫耳)於DMF(15.0ml)之混合物逐滴加入KHMDS(6.54ml,1M THF溶液)。令所生成之溶液於0℃下經攪拌1小時。令反應混合物回溫至30℃並經攪拌2小時。令反應混合物經NH4Cl水溶液(10ml)驟冷並分佈於H2O/EtOAc(100ml/100ml)。令水層經EtOAc(100ml×2)萃取。對有機層加入MeOH(100ml)。令有機層置於硫酸鎂上乾燥並隨後經過濾且於減壓下除去溶劑。令濾餅經EtOAc(150ml)形成漿泥並於35℃下經攪拌18小時且隨後經過濾且蒸發溶劑。結合濾液並經濃縮且經急速管柱(EtOAc：石油醚為50%至70%)純化以生成呈黃色固體之2個部分產物(140mg和657mg)。
第一部分產物(140mg)與依相同方式製備之另一批混合且經急速管柱(EtOAc：石油醚為40%至55%)純化以生成呈黃色固體之早期部分產物(335mg,23%產率)。令該早期部分產物轉化為羧醯胺且於該階段分離彼之鏡像異構物。
消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-腈
早期部分產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),8.54(s,1H),7.99(d,1H),7.63(s,1H),7.43(d,1H),5.18-4.96(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.05(s,3H),3.84(dd,1H),1.11-1.01(m,2H),0.89-0.76(m,2H)。MS m/z 342.0[M+H]+。
消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-腈
第二部分產物(657mg)與依相同方式製備之另一批混合且經純化以生成呈黃色固體之晚期部分產物(500mg,34%產率)。令該晚期部分產物分別轉化為羧醯胺且於該階段分離彼之鏡像異構物。晚期部分產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.51(s,1H),7.98(d,1H),7.81(s,1H),7.41(d,1H),4.70-4.52(m,1H),4.49(dd,1H),4.21(dd,1H),4.01(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.10-0.97(m,4H)。MS m/z 342.0[M+H]+。
步驟2：製備消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
令步驟1之消旋1-(((反)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-腈(230mg,0.67毫莫耳)和K2CO3(466mg,1.46毫莫耳)於DMSO(8.0ml)之黃色混合物於30℃下經攪拌5分鐘且隨後緩慢加入H2O2(0.46ml,15毫莫耳)。令所生成之混合物於30℃下經攪拌2小時。於0至5℃下對該反應混合物加入H2O(18ml)並令該混合物經攪拌1小時。令該混合物經過濾並令濾餅經水(4×20ml)沖洗。令殘餘物經減壓乾燥以生成呈灰白色固 體之粗產物(202mg,84%產率)。藉由SFC分離鏡像異構物。MS m/z 382.1[M+Na]+。鏡像異構物分離：手性SFC層析管柱AD(250mm x 30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=40：60(0.1% NH4OH)；流速：50ml/分鐘；波長：220nm。
1-(((4S,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
分析性手性層析管柱AD(250mm×30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=40：60(0.1% NH4OH)；流速：50ml/分鐘；波長：220nm；滯留時間6.437分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,1H),7.85(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.44(d,1H),5.18-4.97(m,1H),4.44-4.31(m,2H),3.98(s,3H),3.82(t,1H),1.11-1.01(m,2H),0.90-0.75(m,2H)。MS m/z 382.1[M+Na]+。
實施例22 1-(((4R,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7- 甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
分析性手性層析管柱AD(250mm×30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=40：60(0.1% NH4OH)；流速：50ml/分鐘；波長：220nm；滯留時間7.090分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.70(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.44(d,1H),5.17-4.96(m,1H),4.44-4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.85-3.79(m,1H),1.07(d,2H),0.89-0.73(m,2H)。MS m/z 382.1[M+Na]+。
實施例23 1-(((4R,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
令實施例21之步驟1的消旋1-(((同)-7-氟-6-側氧基- 5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-腈(350mg,1.02毫莫耳)和K2CO3(709mg,2.20毫莫耳)於DMSO(10.4ml)之混合物於30℃下經攪拌5分鐘並隨後緩慢加入H2O2(0.90ml,29毫莫耳)。令所生成之白色漿泥於30℃下經攪拌2小時。於0至5℃下對反應混合物加入H2O(30ml)並令該混合物經攪拌1小時。令該混合物經過濾並令濾餅經水(3×30ml)沖洗。令殘餘物經減壓乾燥以生成呈灰白色固體之粗產物(350mg,95%產率)。藉由SFC層析分離鏡像異構物。MS m/z 360.0(M+H)+。鏡像異構物分離：手性SFC層析管柱AD(250mm×30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=40：60(0.1% NH4OH)；流速：50ml/分鐘；波長：220nm。
1-(((4R,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺。分析性手性SFC層析管柱AD(250mm×30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=30：70(0.1% NH4OH)；流速：60ml/分鐘；波長：220nm；滯留時間6.687分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.42(d,1H),4.70-4.52(m,1H),4.48(dd,1H),4.23(dd,1H),3.95(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.02(br.s.,4H)。MS m/z 359.9[M+H]+。
實施例24 1-(((4S,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7- 甲氧基異喹啉-6-羧醯胺
分析性手性SFC層析管柱AD(250mm×30mm,5μm)；流動相：EtOH：CO2=30：70(0.1% NH4OH)；流速：60ml/分鐘；滯留時間6.829分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.42(d,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48(d,2H),4.22(br.s.,2H),3.95(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.02(br.s.,4H)。MS m/z 360.0[M+H]+。
實施例25 4-(((2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺
步驟1：製備N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘胺酸乙酯
利用5個並行批次進行N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘胺酸乙酯之製備。對3-溴-4-甲氧基苯甲醛(5.0g,20毫莫耳)和甘胺酸乙酯(8.12g,58.1毫莫耳，HCl鹽)之DCM(120ml)溶液先後加入TEA(5.12g,50.7毫莫耳)及AcOH(3.07g,51.2毫莫耳)和NaBH(OAc)3(11.8g,55.8毫莫耳)。令混合物於15℃和氮氛圍下經隔夜攪拌。依此方式製備總計5個批次並經結合以進行處理和純化。令所生成之混合物倒入至飽和NaHCO3水溶液(500ml)並經DCM萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾且除去溶劑以生成粗油，並隨後令該粗油經矽膠層析(使用EtOAc/石油醚(20%至100%))純化以生成呈油之標的化合物(26g,74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.59(m,1H),7.26(dd,1H),7.03(d,1H),4.08(q,2H),3.82(s,3H),3.63(s,2H),3.26(s,2H),1.18(t,3H)。MS m/z 304[M+H]+。
步驟2：製備N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺酸乙酯
利用5個並行批次進行N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4- 甲基苯基)磺醯基]甘胺酸乙酯之製備。於0℃下對N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘胺酸乙酯(5000mg,16.5毫莫耳)和吡啶(6540mg,82.7毫莫耳)之THF(60ml)溶液加入對甲苯磺醯氯(3150mg,16.5毫莫耳)。令混合物於15℃下經隔夜攪拌。對該混合物加入DMAP(202mg,1.65毫莫耳)並令該混合物於15℃下經隔夜攪拌。依此方式製備總計5個批次並經結合以進行處理和純化。令混合物經濃HCl酸化至pH 3並經DCM萃取。令結合之有機層經無水Na2SO4沖洗，經真空濃縮且經矽膠層析(使用EtOAc/石油醚(80%至20%))純化以生成呈白色固體之標的化合物(21g,56%產率)(84%純度(經LCMS測定))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(d,2H),7.30-7.36(m,3H),7.19(dd,1H),6.83(d,1H),4.40(s,2H),4.02(q,2H),3.90(s,2H),3.88(s,3H),2.45(s,3H),1.16(t,3H)。MS m/z 477.8[M+Na]+。
步驟3：製備N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺酸
於15℃下對N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺酸乙酯(10.0g,21.9毫莫耳)於THF/MeOH(70 ml/70ml)之混合物溶液加入LiOH．H2O(1840mg,43.8毫莫耳)之H2O(50ml)溶液。令混合物於該溫度下經攪拌4小時。令該混合物經真空濃縮並經H2O(100ml)稀釋且隨後經濃HCl酸化至pH 3。令所生成之混合物經DCM萃取，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空濃縮以生成呈白色固體之標的化合物(9g,96%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(d,2H),7.34(d,2H),7.28(d,1H),7.17(dd,1H),6.84(d,1H),4.39(s,2H),3.94(s,2H),3.89(s,3H),2.44-2.50(m,3H)。MS m/z 449.7[M+Na]+。
步驟4：製備N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺醯氯
令N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺酸(3000mg,7.00毫莫耳)溶液與乾甲苯(30ml×3)共蒸發以除去水並溶解於乾DCM(75ml)。於15℃和氮氣下對混合物加入草醯氯(4450mg,35.0毫莫耳)和DMF(3滴)。令混合物經攪拌2小時。蒸發溶液以生成呈黃色固體之粗標的化合物(3130mg，約100%)，其係直接用於下一個步驟。MS m/z 465[M+Na]+。
步驟5：製備7-溴-6-甲氧基-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,3- 二氫異喹啉-4(1H)-酮
於-65℃下對N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]甘胺醯氯(3130mg,7.01毫莫耳)之DCM(15ml)溶液一次加入AlCl3(2340mg,17.5毫莫耳)。令反應混合物於-65℃下經攪拌1小時並隨後緩慢回溫至0℃且經攪拌1小時。令反應混合物經水(15ml)驟冷。令該混合物經DCM萃取且置於無水硫酸鈉上乾燥。令粗產物經矽膠層析(使用石油醚/EtOAc(20：1至3：1)為溶析液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(1.2g,41%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,2H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),4.44(s,2H),4.00(s,2H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)。
步驟6：製備7-溴-6-甲氧基異喹啉-4-醇
對7-溴-6-甲氧基-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮(2700mg,6.58毫莫耳)之EtOH(68ml)溶液加入NaHCO3(2210mg,26.3毫莫耳)。令混合物經加熱至回流狀態達3小時。令該混合物經過濾並令濾餅經丙酮沖 洗。令濾液經濃縮以生成粗產物，其係經矽膠層析(使用DCM/MeOH(100：1至8：1)為溶析液)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(1400mg,83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.46(br s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),4.00(s,3H)。
步驟7：製備4-羥基-6-甲氧基異喹啉-7-腈
於15℃下對7-溴-6-甲氧基異喹啉-4-醇(1400mg,5.51毫莫耳，1當量)之DMF(65ml)溶液加入Zn(CN)2(3240mg,27.6毫莫耳)和Pd(PPh3)4(637mg,0.551毫莫耳)。令懸浮液於真空下經脫氣並經氮氣清洗2次。令反應物於15℃下經攪拌10分鐘且隨後於140℃下經攪拌6小時。蒸發DMF。令殘餘物經矽膠層析(使用DCM/MeOH(50：1至10：1)為溶析液)純化以生成粗產物並令該粗產物經DCM碾製且經過濾以生成受殘餘DCM污染之標的化合物(750mg，約68%產率)。令母液經濃縮以生成粗標的化合物(785mg，約71%產率)，其係受殘餘DCM污染。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.72(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),4.04(s,3H)。MS m/z 201[M+H]+。
步驟8：製備4-(((2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲 氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-腈
令偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(253mg,1.25毫莫耳)和三苯膦(328mg,1.25毫莫耳)於THF(8ml)之混合物於氮氛圍下經攪拌10分鐘。加入4-羥基-6-甲氧基異喹啉-7-腈(100mg,0.50毫莫耳)並令混合物經攪拌約10分鐘。對該混合物加入(4R,5S)-4-乙基-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(93mg,0.61毫莫耳)。令混合物於氮氣下經攪拌且經加熱至65℃達16小時。令反應混合物於減壓下經濃縮並經矽膠急速層析(使用0%至15% MeOH之EtOAc溶液)純化以生成呈淡黃色固體之所欲產物(106mg,57%純度(H NMR測定)，約37%產率)。MS m/e 325.9[M+H]+。
步驟9：製備4-(((2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺
於20℃下對4-(((2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-腈(106mg,0.19毫莫耳)之DMSO(4ml)溶液加入K2CO3(128mg,0.93毫莫耳)和H2O2(147mg,30% w/w水溶液，1.30毫莫耳)。令反應混合物於20℃下經攪拌2小時並隨後經水(20ml)稀釋且經10：1 DCM/MeOH(4×25ml)萃取。令結合之有機相經鹽水 沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成粗產物，其係經HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18,250×21.2mm×8um；梯度時間：10分鐘；流動相：自19% MeCN水溶液(氨)至39% MeCN水溶液(氨)；流速：30ml/分鐘；波長：220nm)純化。令所欲之分級液於減壓下經濃縮以生成白色固體之所欲產物(20mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.86(s,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.54(s,1H),4.46(dd,1H),4.25(dd,1H),4.14-4.07(m,2H),4.11(s,3H),2.78-2.63(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.03(t,3H)。MS m/e 344.1[M+H]+。
實施例26 4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺
步驟1：製備4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-腈
令偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(253mg,1.25毫莫耳)和三苯膦(328mg,1.25毫莫耳)之混合物的THF(8ml)溶液於氮氛圍下經攪拌10分鐘。加入4-羥基-6-甲氧基異喹啉-7-腈(100mg,0.50毫莫耳)並令混合物經攪拌約10分鐘。加入(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(161mg,0.99毫莫耳)並令混合物於65℃和氮氛圍下經攪拌16小時。令反應混合物於減壓下經濃縮以生成殘餘物並令該殘餘物經矽膠急速層析(使用100% EtOAc至15% MeOH之EtOAc溶液)純化以生成呈淡黃色油之所欲產物(25mg,4%產率)。MS m/e 343.9[M+H]+。
步驟2：製備4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺
對4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-7-腈(25mg,0.051毫莫耳)之DMSO(1ml)溶液加入K2CO3(35.2mg,0.255毫莫耳)和H2O2(40.5mg,30% w/w水溶液，0.357毫莫耳)。令反應混合物經攪拌2小時。令該反應混合物經水(15ml)稀釋並經10：1 DCM/MeOH(4×20ml)萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成粗產 物，其係經HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18,250×21.2mm×8um；梯度時間：11分鐘；流動相：自19% MeCN水溶液(氨)至39% MeCN水溶液(氨)；流速：35ml/分鐘；波長：220nm)純化。令所欲之分級液於減壓下經濃縮以生成呈白色固體之所欲產物(15mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),5.07(d,0.5H),4.94(d,0.5H),4.31(d,2H),4.21(dd,1H),2.85-2.67(m,1H),1.88-1.64(m,2H),1.12(t,3H)。MS m/e 383.9[M+Na]+。
實施例27 5-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-2-萘甲醯胺
步驟1：製備5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲腈
對5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲醯胺(233mg,1.07毫莫耳)於1,4-二噁烷(10ml)之攪拌懸浮液逐滴加入吡啶(679mg, 8.58毫莫耳)。於氮氣下經10分鐘逐滴加入TFAA(901mg,4.29毫莫耳)。令反應混合物於氮氛圍下經攪拌2小時。令該反應混合物經EtOAc(100ml)稀釋，經水(2 x 50ml)和鹽水(50ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成呈橙色固體之5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲腈(210mg,98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),8.43(s,1H),7.57(s,1H),7.40(d,1H),7.33-7.23(m,1H),7.01(d,1H),3.99(s,3H)。
步驟2：製備[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯
於0℃和氮氛圍下對(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(400mg,2.48毫莫耳)之DCM(25ml)溶液加入甲烷磺醯氯(398mg,3.47毫莫耳)和TEA(502mg,4.96毫莫耳)。令反應混合物於20℃和氮氣下經攪拌1小時。令該混合物經DCM(80ml)稀釋並經飽和NaHCO3溶液(40ml)和鹽水(40ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成呈淡黃色油之所欲產物(580mg，約98%產率)，其未經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95(br.s.,1H),4.87(d,0.5H),4.74(d,Hz,0.5H),4.40(dd,Hz,1H),4.11(t,1H),4.04-3.94(m,1H), 2.57-2.48(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.76-1.48(m,1H),1.63(s,3H),1.09(t,3H)。
步驟3：製備5-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-2-萘甲腈
對5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲腈(350mg,1.76毫莫耳)之乾DMF(20ml)溶液加入[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯(580mg,2.42毫莫耳)和K2CO3(486mg,3.51毫莫耳)。令混合物於60℃下經攪拌6小時並隨後經EtOAc(160ml)稀釋，經鹽水(3×60ml)、水(60ml)及鹽水(60ml)沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。令粗產物經矽膠層析(使用石油醚/EtOAc(2：1至1：4))純化以生成呈淡黃色固體之所欲產物(370mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.57(s,1H),7.49(br.s.,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.84(d,1H),5.00-4.80(m,1H),4.20(d,2H),4.17-4.08(m,1H),3.98(s,3H),2.71-2.47(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.11(t,3H)。MS m/e 342.9[M+H]+。
步驟4：製備5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶 -2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-羧醯胺
對5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-羧醯胺(430mg,1.26毫莫耳)之DMSO(5ml)溶液加入K2CO3(868mg,6.28毫莫耳)和H2O2(997mg,30% w/w水溶液，8.79毫莫耳)。經2小時後，令反應混合物經DCM(120ml)稀釋，經鹽水(2×40ml)、水(30ml)及鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成粗產物，其係經DCM(10ml)碾製。 令混合物經過濾並令濾餅經水(2×8ml)和DCM(6ml)沖洗。收集濾餅並經真空乾燥以生成呈灰白色固體之所欲產物(330mg,73%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.26(s,1H),7.78(br.s.,1H),7.73(s,1H),7.63(br.s.,1H),7.52(d,1H),7.29(t,1H),7.02(d,1H),5.03-4.80(m,1H),4.20-4.00(m,3H),3.96(s,3H),2.72-2.53(m,1H),1.71-1.53(m,2),1.01(t,3H)。MS m/e 360.9[M+H]+。MS m/e 382.8[M+Na]+。
實施例28 (3S,6R)-5-側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-12,14-(乙二亞基)-3,6-伸甲基吡啶並[2,3-1][1,4,11,8]三氧氮環十五碳烯-19-羧醯胺
步驟1：製備(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氫-3H,5H-吡咯並[1,2-c]噁唑-5-酮
於-78℃和氮氛圍下對(S)-3,3-二甲基四氫-3H,5H-吡咯並[1,2-c]噁唑-5-酮(5g,32.2毫莫耳)於乾THF(100ml)之攪拌溶液加入LDA(2M THF/庚烷/乙基苯溶液，20ml,40.3毫莫耳)。經30分鐘後，逐滴加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(3.58ml,35.5毫莫耳)並於-78℃下經攪拌10分鐘。令混合物回溫至室溫並經攪拌11小時且隨後經EtOAc：水(1：1)驟冷。令水層經EtOAc萃取。令有機相經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經矽膠管柱層析(使用0至20% EtOAc之己烷溶液)純化以生成(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氫-3H,5H-吡咯並[1,2-c]噁唑-5-酮(1.25g,16%)及異構物(1.1g,14%)和黃色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.15-4.05(m,2H),3.76-3.65(m,4H),3.60-3.57(m,2H),3.45(t,1H),3.04-2.98(m,1H), 2.32-2.25(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.62(s,3H),1.45(s,3H)。MS m/z 248.2[M+H]+。
步驟2：製備(3R,5S)-3-((2-氯乙氧基)甲基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮
令(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氫-3H,5H-吡咯並[1,2-c]噁唑-5-酮(734mg,2.96毫莫耳)溶解於CH3CN/H2O(9ml/1ml)。加入p-TsOH(28mg,0.15毫莫耳)並令反應混合物經加熱至約90℃。經1小時後，令該反應混合物冷卻至周溫，經濃縮且與CH3CN共沸。令殘餘物經矽膠層析(使用5至20% MeOH/DCM)純化以生成標的化合物(581mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.22(br.s.,1H),3.87-3.67(m,5H),3.65-3.59(m,2H),3.59-3.49(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.24(t,1H),1.91-1.77(m,1H)。MS m/z 207.9[M+H]+。
步驟3：製備1-氯-7-羥基異喹啉-6-腈
對1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-腈(2g,8.13毫莫耳)於 DCM(25ml)之攪拌溶液加入AlCl3(3.44g,25.8毫莫耳)並令混合物於50℃浴中經加熱16小時。令反應混合物於減壓下經蒸發並經冰水處理以生成固體，其係經過濾，經水沖洗且經乾燥以生成呈淡黃色固體之1-氯-7-羥基異喹啉-6-腈(1.4g,84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSOd-6)δ 11.95(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,1H),7.85(d,1H),7,68(s,1H)。MS m/z 205.2[M+H]+。
步驟4：製備1-氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)異喹啉-6-腈
令1-氯-7-羥基異喹啉-6-腈(1g,4.9毫莫耳)之DCM(12ml)溶液與DIEA(1.3ml,5.86毫莫耳)反應。經10分鐘後，逐滴加入SEM氯化物(0.99ml,5.38毫莫耳)。令反應混合物經飽和NaHCO3水溶液驟冷並隨後倒入至NaHCO3且經EtOAc萃取2次。令結合之有機相置於硫酸鎂上乾燥。矽膠層析(使用10至30% EtOAc/庚烷梯度)生成標的化合物(1.20g,%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.58(d,1H),5.52(s,2H),3.92-3.85(m,2H),1.05-0.96(m,2H),0.02(s,9H)。MS m/z 334.1[M+H]+。
步驟5：製備1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)異喹啉-6-腈
令1-氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)異喹啉-6-腈(1.04g,3.09毫莫耳)和(3R,5S)-3-((2-氯乙氧基)甲基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(710mg,3.42毫莫耳)溶解於DMF(10ml)並經冷卻至0℃。逐滴加入KHMDS(6.81ml,1M甲苯溶液)。經15分鐘後，令反應混合物先後經水(約7ml)和10% NaH2PO4水溶液(約4ml)驟冷並經EtOAc萃取2次。令有機相經濃縮並令殘餘物經矽膠層析(使用50至100% EtOAc/庚烷梯度)純化以生成呈黃色固體(689mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,1H),7.34(d,1H),5.60-5.49(m,2H),4.63(dd,1H),4.46(dd,1H),4.23-4.14(m,1H),3.91(t,2H),3.82-3.76(m,1H),3.76-3.67(m,3H),3.66-3.61(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.09-1.98(m,1H),0.99(t,2H),0.01(s,9H)。MS m/z 528.2[M+Na]+。
步驟6：製備1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-羥基異喹啉-6-腈
令1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)異喹啉-6-腈(480mg,0.95毫莫耳)懸浮於MeOH(7ml)並經冷卻至0℃。加入濃HCl(1.5ml)之MeOH(3ml)溶液。令反應物回溫至周溫並經隔夜攪拌。小心地令反應混合物經飽和NaHCO3水溶液驟冷。令該混合物經部分濃縮並隨後倒入至水(20ml)中且經1N HCl調整pH至6至7。令溶液經EtOAc萃取2次並置於硫酸鎂上乾燥。令殘餘物經矽膠層析(經0至5% MeOH/CH2Cl2梯度溶析)純化以生成呈油之標的化合物(323mg,91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.03(br.s.,1H),8.03(s,1H),7.88(d,1H),7.82(s,1H),7.35(s,1H),7.18(d,1H),4.81(dd,1H),4.27-4.19(m,1H),4.14(q,1H),3.86(dd,1H),3.75-3.65(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.86(tt,1H),2.56-2.44(m,1H),2.01(td,1H)。MS m/z 373.9[M-H]+和375.9[M+H]+。
步驟7：製備(3S,6R)-5-側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-12,14-(乙二亞基)-3,6-伸甲基吡啶並[2,3-1][1,4,11,8]三氧氮環十五碳烯-19-腈
令1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-羥基異喹啉-6-腈(100mg,0.266毫莫耳)溶解於THF(90ml)。加入NaI(40.2mg,0.266毫莫耳)。加入KOtBu(0.56ml,0.56毫莫耳)且經數分鐘後，加入DMF(10ml)並令混合物經加熱至50至55℃達24小時。令反應混合物經10% NaH2PO4水溶液(約4ml)驟冷，隨後加入水且於真空下除去THF。令殘餘物分佈於水和EtOAc中並經EtOAc萃取且令結合之有機相置於硫酸鎂上乾燥，經過濾和濃縮。矽膠層析(經10至60%丙酮/CH2Cl2梯度溶析)生成灰白色固體(14.7mg)，其係經矽膠(經0至10% EtOAc/MeOH梯度溶析)純化以生成標的化合物(5.9mg,6.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.45(br.s.,1H),8.71(s,1H),8.43(s,1H),7.97(d,1H),7.65(s,1H),7.39(d,1H),4.84(d,1H),4.71-4.62(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.23(d,1H),3.91(t,1H),3.81(d,2H),3.77(d,1H),3.49(d,1H),2.69-2.57(m,1H),2.19-2.08 (m,1H)。MS m/z 340.2[M+H]+。
步驟8：製備(3S,6R)-5-側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-12,14-(乙二亞基)-3,6-伸甲基吡啶並[2,3-1][1,4,11,8]三氧氮環十五碳烯-19-羧醯胺
對(3S,6R)-5-側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-12,14-(乙二亞基)-3,6-伸甲基吡啶並[2,3-1][1,4,11,8]三氧氮環十五碳烯-19-腈(5.9mg,0.017毫莫耳)之DMSO-d6(1.0ml)溶液加入K2CO3(9.6mg,0.068毫莫耳)。令懸浮液經攪拌約5分鐘並隨後加入過氧化氫(0.01ml)。加入額外2滴之H2O2溶液(約0.03ml)和K2CO3(約15mg)。經1.5小時後，加入額外1滴之H2O2溶液(0.015ml)。經1小時後，令反應混合物經Me2S驟冷並經攪拌約15分鐘。令該反應混合物經過濾並經HPLC純化以生成標的化合物(1.8mg,30%產率)。HPLC條件：令殘餘物溶解於DMSO(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18,19×100,5μ；流動相A：0.03% NH4OH水溶液(v/v)；流動相B：0.03% NH4OH之乙腈溶液(v/v)；梯度：線性95.0% H20/5.0%乙腈至60.0% H20/40.0%乙腈經10.5分鐘、線性60.0% H20/40.0%乙腈至0% H20/100%乙腈經0.5分鐘、自11.0至12.0分鐘維持於0% H20/100%乙腈；流速：25ml/分鐘)純化。分析性QC管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50,5μ；流動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；流動相B：0.05% TFA之乙腈溶液(v/v)；梯度：線性95.0% H2O/5.0%乙腈至5% H2O/95%乙腈經4.0分鐘、維持於5%H2O/95%乙腈至5.0分鐘；流速：2ml/分鐘；滯留時間：1.75分鐘。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.13(s,1H),7.86(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.66(s,1H),7.61(br.s.,1H),7.38(d,1H),7.10-7.04(m,1H),4.78(d,1H),4.59(dd,1H),4.43(dd,1H),4.20(d,1H),3.92(t,1H),3.85-3.75(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.49(dd,1H),3.43(1H受水矇矓不清),2.66-2.60(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。MS m/z 358.1[M+H]+。
實施例29 7-甲氧基-1-[(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基]異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備N-(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-胺
對丁-3-烯-1-胺(1.89ml,20毫莫耳)之EtOH(40ml)溶液加入4-甲氧基苯甲醛(2.48ml,20毫莫耳)。經15分鐘後，一次加入NaBH3CN(1.55g,24毫莫耳)。經2小時 後，加入另一份NaBH3CN(1.55g,24毫莫耳)並持續攪拌4小時。隨後加入經烘箱乾燥之4Å分子篩粉末(3g)並令混合物經隔夜攪拌。令該混合物經通過寅氏鹽®過濾並令濾餅經MeOH輕洗。減壓下蒸發溶劑並令所生成之粗黃色油經矽膠管柱層析(經10% MeOH之DCM溶液溶析)純化以生成呈淡黃色油之標的化合物(2.69g,70%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(d,2H),6.93(d,2H),5.71(ddt,1H),5.21(dd,1H),5.18-5.16(m,1H),4.05(s,2H),3.79(s,3H),2.92(t,2H),2.51-2.46(m,2H)。MS m/z 192[M+H]+。
步驟2：製備[丁-3-烯-1-基(4-甲氧基苄基)胺基](側氧基)乙酸甲酯
令N-(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-胺(6.87g,35.92毫莫耳)溶解於DCM(40ml)並加入飽和NaHCO3水溶液(120ml)。於激烈攪拌下，經5分鐘逐滴加入氯(側氧基)乙酸甲酯(13.20g,108毫莫耳)。令混合物經攪拌2小時。令水層經DCM萃取並令結合之有機萃取物置於硫酸鈉上乾燥。得到呈淡黃色油之化合物(7.18g,72%產率)，其係2個旋轉異構物(1：1比例)之混合物且未經純化而使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.23(d,1H),7.21(d,1H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),5.79-5.71(m,0.5H),5.71-5.62(m,0.5H),5.10-5.06(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.58(s,1H),4.39(s,1H),3.89(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.35(dd,1H),3.25-3.21(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.30-2.25(m,1H)。MS m/z 278[M+H]+。
步驟3：製備N-(丁-3-烯-1-基)-2-羥基-N-(4-甲氧基苄基)乙醯胺
對[丁-3-烯-1-基(4-甲氧基苄基)胺基](側氧基)乙酸甲酯(4.25g,15.3毫莫耳)之MeOH(61.3ml)溶液分批加入氫硼化鈉(3.00g,79.2毫莫耳)。該反應放熱。經加入完成後，令反應混合物經攪拌直至返回至室溫。減壓下除去MeOH並令所生成之漿泥分佈於DCM/飽和NH4Cl水溶液(40ml,1：1 v/v)。隨後加入水。令水層經DCM萃取並令結合之有機萃取物置於硫酸鈉上乾燥，經過濾且經蒸發至乾燥狀態以生成呈無色油之標的化合物(3.70g，約97%產率)，其係2個旋轉異構物(1：1比例)之混合物。未經進一步純化使用該產物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.20(d,1H),7.08(d,1H),6.90(d,1H),6.87(d,1H),5.82-5.73(m,0.5H),5.72-5.63(m,0.5H),5.10(d,1H),5.07-5.02(m,1H),4.62(s,1H),4.29(s,1H),4.22(d,1H),4.21(d,1H), 3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.68(t,0.5H),3.65(t,0.5H),3.51-3.45(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.29-2.24(m,1H)。MS m/z 250[M+H]+。
步驟4：製備N-(丁-3-烯-1-基)-2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧}-N-(4-甲氧基苄基)乙醯胺
對N-(丁-3-烯-1-基)-2-羥基-N-(4-甲氧基苄基)乙醯胺(6.00g,24.1毫莫耳)之DCM(96.3ml)溶液先後加入咪唑(2.47g,36.10毫莫耳)和TBDMSCl(4.49g,28.9毫莫耳)並令反應混合物經隔夜攪拌。加入水並令水相經DCM萃取。令結合之有機萃取物經水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物溶解於MeOH且經濃縮。令粗油經矽膠管柱層析(經庚烷/EtOAc溶析)純化以生成呈無色油之標的化合物(7.72g,88%產率)，其係2個旋轉異構物(1：1比例)之混合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.19(d,1H),7.12(d,1H),6.88(d,1H),6.85(d,1H),5.80-5.74(m,0.5H),5.74-5.67(m,0.5H),5.06(d,1H),5.04-4.98(m,1H),4.56(s,1H),4.52(s,1H),4.37(s,1H),4.34(s,1H),3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.38(t,1H),3.29(t,1H),2.33-2.29(m,1H),2.29-2.26(m,1H),0.93(s,4.5H),0.89(s,4.5H),0.14(s,3H),0.09(s,3H)。
步驟5：製備1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷
對乾燥燒瓶載入N-(丁-3-烯-1-基)-2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧}-N-(4-甲氧基苄基)乙醯胺(4.00g,11.0毫莫耳)並置於惰性氣體氛圍下。加入乾THF(110ml)並對已經充分攪拌之該溶液加入異丙氧化鈦(4.69g,16.5毫莫耳)且隨後藉由注射器泵經60分鐘逐滴加入環戊基溴化鎂(22.0ml,2.0M二乙醚溶液，44.0毫莫耳)。經2小時後，令反應物經冷Rochelle氏鹽溶液驟冷並經EtOAc萃取。令結合之有機萃取物經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經過濾後，減壓下除去揮發物以生成粗產物。令該粗油經矽膠管柱層析(經庚烷/EtOAc溶析)純化以生成呈無色油之標的化合物(2.00g,52%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.27(d,2H),6.84(d,2H),4.18(d,1H),4.05(d,1H),3.80(s,3H),3.69(d,1H),3.18(d,1H),2.89-2.81(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.29(td,1H),0.89(s,9H),0.85(t,1H),0.49(dd,1H),0.06(s,6H)。MS m/z 348[M+H]+。
步驟6：製備2-氮雙環[3.1.0]己-1-基甲醇氫氯化物
於0℃和惰性氣體氛圍下，對1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷(2.00g,5.75毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(19.2ml)溶液加入ACE-Cl(1.08g,7.48毫莫耳)並令混合物於0℃下經攪拌30分鐘。減壓下除去揮發物並令所生成之粗產物溶解於MeOH(29ml)。令混合物於50℃下經加熱達2小時並於減壓下蒸發揮發物。令所生成之褐色膠經DCM/庚烷(3：1)碾製並丟棄上清液。重複該操作5次並得到呈淡褐色固體之標的產物(860mg,99%產率)且未經進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.45(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),5.33(br.s.,1H),3.83-3.76(m,1H),3.65(d,1H),3.30-3.24(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.65(td,1H),1.10-1.05(m,1H),0.87-0.80(m,1H)。
步驟7：製備1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯
對粗2-氮雙環[3.1.0]己-1-基甲醇氫氯化物(860mg, 5.75毫莫耳)之DCM(28.7ml)溶液先後加入TEA(640mg,6.32毫莫耳)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(353mg,2.87毫莫耳)和BOC2O(1.42g,6.32毫莫耳)。令混合物經攪拌24小時並隨後先後加入咪唑(472mg,6.90毫莫耳)和TBDMSCl(983mg,6.32毫莫耳)。令混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經飽和NH4Cl水溶液驟冷並經DCM萃取。令結合之有機萃取物置於硫酸鈉上乾燥。經過濾後，減壓下除去揮發物以生成粗產物。令殘餘物經矽膠管柱層析(經庚烷/EtOAc溶析)純化以生成呈淡黃色油之標的化合物(1.52g,81%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.32(br.s.,1H),3.71-3.60(m,2H),3.45(br.s.,1H),2.16-2.05(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.05(dd,1H),0.88(s,9H),0.64(t,1H),0.04(s,6H)。
步驟8：製備1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯
於氮氣下令偏過碘酸鈉(989mg,4.58毫莫耳)溶解於水(25ml)並加入二氧化釕水合物(70mg,0.46毫莫耳)。經5分鐘後，加入1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-2- 氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(500mg,1.53毫莫耳)之EtOAc(25ml)溶液並令所生成之二相溶液經激烈攪拌5小時。令反應混合物經EtOAc萃取。令結合之有機層經NaHSO3溶液沖洗數次直至得到澄清無色之有機層。令該有機層進一步經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經矽膠管柱層析(經庚烷/EtOAc溶析)純化以生成呈無色油之標的化合物(260mg,50%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.40(d,1H),3.58(d,1H),2.89(dd,1H),2.49(d,1H),1.55(s,9H),1.53-1.45(m,1H),1.10(dd,1H),0.88(s,9H),0.66(t,1H),0.05(s,6H)。MS m/z 242[M-Boc+H]+(於LCMS條件下進行Boc去保護)。
步驟9：製備(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲基碳酸三級丁酯
室溫下對1-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧}甲基)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(155mg,0.45毫莫耳)之THF(0.76ml)溶液加入TBAF(0.73ml,1.0M THF溶液，0.73毫莫耳)並令混合物經攪拌30分鐘且隨後經EtOAc和水稀釋。令水層經EtOAc萃取並令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮以生成呈淡黃色油之標的 化合物(103mg,99%)，其未經進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.03(br.s.,1H),4.34(d,1H),4.14(d,1H),2.77(dd,1H),2.35(d,1H),1.67-1.57(m,1H),1.51(s,9H),1.14(dd,1H),0.72(t,1H)。MS m/z 228[M+H]+。
步驟10：製備7-甲氧基-1-[(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基]異喹啉-6-腈
對(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲基碳酸三級丁酯(103mg,0.453毫莫耳)之DMF(3.5ml)溶液加入KHMDS(1.36ml,1.0M THF溶液，1.36毫莫耳)並令混合物於-10℃下經攪拌15分鐘。隨後加入1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-腈(104mg,0.48毫莫耳)之DMF(1.0ml)溶液並令混合物於-10℃下經攪拌2小時。令該混合物經飽和NH4Cl水溶液驟冷並經DCM稀釋。令水層經DCM萃取並令結合之有機層經鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。令粗產物經矽膠管柱層析(經DCM/EtOAc溶析)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(50mg,36%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),7.95(d,1H),7.58(s,1H),7.23(d,1H),6.60(br.s.,1H),4.93(d,1H),4.58(d,1H),4.08 (s,3H),2.82(dd,1H),2.41(d,1H),1.79-1.72(m,1H),0.89(t,1H),0.74(t,1H)。MS m/z 310[M+H]+。
步驟11：製備7-甲氧基-1-[(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基]異喹啉-6-羧醯胺
令7-甲氧基-1-[(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基]異喹啉-6-腈(50mg,0.16毫莫耳)之DMSO(1.6ml)溶液與K2CO3(112mg,0.81毫莫耳)反應。令所生成之混合物經攪拌5分鐘並隨後對反應混合物加入過氧化氫(0.064ml,50% w/w水溶液，1.13毫莫耳)。持續攪拌5小時。令反應混合物經Me2S(80.3mg,1.29毫莫耳)驟冷並於室溫下經攪拌30分鐘且隨後令反應物經通過寅氏鹽®過濾。令濾餅經DCM和EtOAc沖洗並令濾液於減壓下經濃縮以生成DMSO溶液，其係於45℃下藉由氮氣流經隔夜乾燥。令粗產物經矽膠管柱層析(經DCM/MeOH溶析)純化以生成呈淡黃色固體之標的化合物(33mg,62%產率)。1H NMR(CDCl3，含有1滴CD3OD,400MHz)δ 8.42(s,1H),7.76(d,1H),7.56(br.s.,1H),7.18(d,1H),4.70(d,1H),4.55-4.46(m,1H),4.03-3.98(m,3H),2.68(dd,1H),2.27 (d,1H),1.65(br.s.,1H),1.22-1.10(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。MS m/z 328[M+H]+。
藉由手性層析分離該消旋產物(29mg)以生成2個鏡像異構物。
鏡像異構物1：淡黃色固體；12mg(100% ee)；MS m/z 350.1[M+Na]+。鏡像異構物2：淡黃色固體；13mg(99.5% ee)；MS m/z,328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d=8.58(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s,,1H),7.69(br.s,2H),7.42(d,1H),4.70(d,1H),4.58(d,1H),4.00(s,3H),2.70-2.62(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.17(dd1H),0.61(t,1H)。1個質子矇矓不清，推測與水重疊。
實施例30(鏡像異構物1) 7-甲氧基-1-{[(1S,5S)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基]甲氧基}異喹啉-6-羧醯胺
呈淡黃色固體(12mg)。1H NMR(CDCl3，含有1滴CD3OD,400MHz)δ 8.41(s,1H),7.77(d,1H),7.56(br.s.,1H),7.18(d,1H),4.71(d,1H),4.57-4.47(m,1H), 4.05-3.99(m,3H),2.68(dd,1H),2.26(d,1H),1.63(br.s.,1H),1.22-1.11(m,1H),0.66-0.58(m,1H)。MS m/z 350[M+Na]+。
實施例31(鏡像異構物2) 7-甲氧基-1-{[(1R,5R)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基]甲氧基}異喹啉-6-羧醯胺
呈淡黃色固體(13mg)。1H NMR(CDCl3，含有1滴CD3OD,400MHz)δ 8.39(s,1H),7.76(d,1H),7.54(br.s.,1H),7.17(d,1H),4.73(d,1H),4.56-4.47(m,1H),4.03-3.97(m,3H),2.69(dd,1H),2.26(d,1H),1.64(br.s.,1H),1.23-1.11(m,1H),0.66-0.59(m,1H)。MS m/z 328[M+H]+。
實施例32 5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧醯胺
步驟1：製備1-(胺基氧)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲烷磺酸酯
於空氣中且於配備攪拌棒之反應燒瓶中，稱重羥基胺甲酸三級丁酯(10.68g,80.21毫莫耳)。連續加入CHCl3(201ml)和2,2-二甲基丙酸酐(17.9g,96.3毫莫耳)並隨後密封該燒瓶。令反應物於80℃下經攪拌16小時。將反應混合物倒入至飽和NaHCO3水溶液並令有機層經分離，經飽和NaHCO3水溶液沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經蒸發以生成白色固體。將該固體載入配備攪拌棒之圓底燒瓶。加入二乙醚(201ml)並使用隔板關閉該燒瓶且經冷卻至0℃。一次加入三氟甲烷磺酸(12.00g,80.2毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌1小時。令反應混合物經庚烷(400ml)稀釋。生成沉澱物並於多孔漏斗上藉由過濾進行收集以生成呈白色固體之標的化合物(11.9g,55%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.44-8.84(m,3H),1.21(s,9H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz)δ -77.0。
步驟2：製備N-[(2,2-二甲基丙醯基)氧]-5-甲氧基吡啶-3-羧醯胺
於室溫和惰性氣體氛圍下對5-甲氧基吡啶-3-羧酸(5.00g,32.6毫莫耳)於DCM(54.4ml)和DMF(1.1ml)之溶液加入草醯氯(4.35g,34.3毫莫耳)。經3小時後，藉由注射器加入1-(胺基氧)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲烷磺酸酯(8.90g,33.3毫莫耳)之DCM(27.2ml)溶液和吡啶(5.68g,71.8毫莫耳)(於氮氣下經超音波製備)並令所生成之混合物於室溫下經攪拌3小時。隨後令反應物經飽和NH4Cl水溶液驟冷並令水層經DCM萃取。令結合之有機萃取物置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經矽膠管柱層析(經DCM/EtOAc溶析)純化以生成呈白色固體之標的化合物(5.3g,64%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.49(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.70(br.s.,1H),3.89(s,3H),1.29(s,9H)。MS m/z 253[M+H]+。
步驟3：製備N-[(2,2-二甲基丙醯基)氧]-5-甲氧基吡啶-3-羧醯胺1-氧化物
對含有N-[(2,2-二甲基丙醯基)氧]-5-甲氧基吡啶-3-羧 醯胺(3.30g,13.1毫莫耳)之燒瓶先後載入甲基(三側氧基)錸(32.6mg,0.131毫莫耳)和DCM(17.4ml)。將30% H2O2水溶液(2.94ml,28.8毫莫耳)加入至反應混合物並令該反應混合物於室溫下經攪拌5小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(4ml)並令混合物於室溫下經攪拌15分鐘。令反應混合物經DCM(30ml)稀釋。令有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成濃稠油。令該油溶解於iPrOH(20ml)並於減壓下經濃縮以生成呈白色固體之標的化合物(3.33g,95%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.63(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.33(s,1H),3.88(s,3H),1.28(s,9H)。MS m/z 269.0[M+H]+。
步驟4：製備3-甲氧基-6a,7,10,10a-四氫-7,10-伸甲基苯並[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮1-氧化物
對小瓶載入N-[(2,2-二甲基丙醯基)氧]-5-甲氧基吡啶-3-羧醯胺1-氧化物(530mg,1.98毫莫耳)、NaOAc(81.0mg,0.99毫莫耳)及雙(五甲基環戊二烯基)二氯銠(30.5mg,0.049毫莫耳)。先後加入MeOH(10ml)和雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(273mg,3.0毫莫耳)。密封該小瓶並於50℃下經攪拌2小時。令混合物冷卻至室溫並經過濾。令白色固體經冰冷MeOH沖洗並充分地經減壓乾燥。經乾燥後，得到 呈白色固體之標的化合物(435mg,85%產率)且未經進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.52(br.s.,1H),8.32(s,1H),7.41(s,1H),6.45-6.41(m,1H),6.19-6.16(m,1H),3.86(s,3H),3.61(d,1H),3.22(br.s.,1H),3.07(d,1H),2.92(br.s.,1H),1.38-1.33(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。MS m/z 259[M+H]+。
步驟5：製備3-甲氧基-1,6-萘啶-5(6H)-酮1-氧化物
令3-甲氧基-6a,7,10,10a-四氫-7,10-伸甲基苯並[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮1-氧化物(44.0mg,0.17毫莫耳)於甲苯(0.6ml)和MeOH(0.6ml)之懸浮液於密封燒瓶內、於微波照射下且於130℃下經加熱達1小時。除去蓋子並藉由LCMS監測反應。重複該操作5次且期間LCMS顯示起始物完全消耗。令所生成之溶液於減壓下經濃縮以生成呈淡黃色固體之標的化合物(33mg,99%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 11.78(br.s.,1H),8.51(s,1H),7.52(s,1H),7.34(t,1H),6.99(d,1H),3.91(s,3H)。MS m/z 193[M+H]+。
步驟6：製備3-甲氧基-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-腈
對3-甲氧基-1,6-萘啶-5(6H)-酮1-氧化物(150mg,0.776毫莫耳)之DCM(2.59ml)溶液先後加入二甲基胺甲醯氯(125mg,1.16毫莫耳)和TMSCN(154mg,1.55毫莫耳)。加入DMF(0.2ml)並令混合物於50℃下經攪拌5小時。減壓下除去揮發物並令殘餘物經矽膠管柱層析(經DCM/MeOH溶析)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(118mg,76%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 11.73(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.41(t,1H),6.63(d,1H),4.08(s,3H)。MS m/z 202[M+H]+。
步驟7：製備5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈
對乾燥小瓶載入3-甲氧基-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-腈(150mg,0.746毫莫耳)、吡啶鎓氫氯化物(86mg,0.746毫莫耳)及磷醯氯(2.76ml)。令反應物於90℃下經加熱達1小時並隨後冷卻至室溫。小心地將溶液倒入至含有Na2HPO4水溶液和冰之攪拌混合物的燒杯。令沉澱物經過濾，經水沖洗且經真空乾燥。生成呈米黃色固體之標的化合物(111mg,68%產率)且未經進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.53(d,1H),8.15(s,1H), 8.01(d,1H),4.18(s,3H)。MS m/z 220[M+H]+。
步驟8：製備5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧醯胺
令5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈(149mg,0.678毫莫耳)之DMSO(6.78ml)溶液與K2CO3(469mg,3.39毫莫耳)反應。令所生成之混合物經攪拌5分鐘並隨後加入50%過氧化氫水溶液(269ul,4.75毫莫耳)。經5分鐘後，令反應混合物經二硫二甲烷(337mg,5.43毫莫耳)驟冷並於室溫下經攪拌30分鐘且隨後令反應物經通過寅氏鹽過濾。令濾餅先後經DCM和EtOAc沖洗並令濾液於減壓下經濃縮以生成DMSO溶液，其係於45℃下藉由氮氣流經隔夜乾燥。令粗產物經矽膠管柱層析(經DCM/MeOH溶析)純化以生成呈淡黃色固體之標的化合物(62mg,38%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.45(d,1H),8.10(br.s.,1H),7.93(d,1H),7.90(s,1H),7.84(br.s.,1H),4.04(s,3H)。MS m/z 238[M+H]+。
步驟9：製備5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧醯胺
室溫下對(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(38mg,0.236毫莫耳)和5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2- 羧醯胺(59mg,0.25毫莫耳)之DMF(1.24ml)溶液加入KHMDS(0.95ml,1.0M THF溶液，0.95毫莫耳)。令混合物於50℃下經加熱和攪拌達2小時。令反應物隨後經冷卻並經飽和NH4Cl水溶液驟冷且經DCM稀釋。令水層經DCM萃取並令結合之有機層經鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。令粗產物經矽膠管柱層析(經DCM/MeOH溶析)純化以生成呈灰白色固體之標的化合物(24mg,27%產率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 8.93(s,1H),8.11(d,1H),8.06(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.44(dd,1H),4.97-4.83(m,1H),4.61(dd,1H),4.23(dd,1H),4.14-4.07(m,1H),3.95(s,3H),2.68-2.56(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.02(t,3H)。MS m/z 364[M+H]+。
實施例33 1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基異喹啉-6-羧醯胺
步驟1：製備1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧酸
室溫下令1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺(250mg,0.72毫莫耳)溶解於TFA(5ml)並隨後經冷卻至0℃。經5分鐘後，令混合物與NaNO2(497mg,7.20毫莫耳)反應並經攪拌15分鐘。於攪拌下將反應混合物倒入至含有冰水(60g)之燒杯。令水層經EtOAc(60ml×3)萃取並令有機層置於硫酸鈉上乾燥以生成粗1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧酸。100% ee。管柱：Chiralpak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；流動相：異丙醇，CO2 5%至40%；流速：2.5ml/分鐘；滯留時間：7.8分鐘；波長：220nm。MS m/e 348.8[M+H]+。該產物未經進一步純化而用於下一個反應。
步驟2：製備1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基異喹啉-6-羧醯胺
對1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-羧酸(70mg,0.20毫莫耳)之DCM(4ml)溶液加入EDCI(62mg,0.32毫莫耳)和HOBT(46mg,0.34毫莫耳)且隨後加入甲胺氫氯化物(41mg, 0.60毫莫耳)和DIPEA(130mg,1.00毫莫耳)。令淡黃色反應混合物於室溫下經攪拌16小時。令該反應混合物經EtOAc(30ml)稀釋並經飽和NaHCO3水溶液(20ml)沖洗。令二相混合物經過濾並經水(3×8ml)和MTBE(3×6ml)沖洗。收集濾餅並經真空乾燥以生成呈白色固體之1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基異喹啉-6-羧醯胺(49mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.91(d,1H),7.71(s,1H),7.43(d,1H),5.03-4.82(m,1H),4.57(d,1H),4.33-4.22(m,1H),4.04(br.s.,1H),3.96(s,3H),2.91(m,1H),2.82(d,3H),1.09(d,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6,)-200.80(br.s.,1F)。MS m/e 362.0[M+H]+。
生物活性 IRAK4酶催化DELFIA檢測：方法A
該方法為測量IRAK4酶催化活性之活體外檢測，其使用解離增強鑭系螢光免疫檢測(Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent lmmunoassay(DELFIA),Perkin-Elmer)平台，該平台含有人IRAK4全長(FL)建構體以於600μM ATP(KM)下特徵化界定IRAK4抑制劑和對照組化合物。該檢測中，酶最終量係0.1nM IRAK4 FL，受質最終濃度係50nM且DMSO最終濃度係2.5%。
令測試化合物溶解於DMSO以形成儲存濃度30 mM。使用4mM初始化合物濃度(40倍多重最終檢測濃度)以製備劑量反應盤並經4倍系列DMSO稀釋以形成總計11個數據點。將該化合物稀釋盤(1μl)置入超澄清聚丙烯384孔槽U形底盤(Corning Life Sciences)。
為起始檢測，將含有20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600μM ATP及0.21nM全長磷酸化重組人IRAK4(GenBank ID AF445802)之反應混合物(19μl)等分置入含有測試化合物(1μl)之該聚丙烯384孔槽U形底盤，經簡單混合並於室溫下經培育20分鐘。隨後加入20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600μM ATP及100nM ERM-生物素蛋白化肽(AGAGRDKYKTLRQIR)(20μl)以起始反應。室溫下培育該反應60分鐘並藉由加入0.3M EDTA(20μl)以中止該反應。
將該反應混合物(50μl)轉移至經抗生物素蛋白鏈黴素塗覆之偵測盤(DELFIA抗生物素蛋白鏈黴素塗覆盤，384孔槽，白色盤，Perkin-Elmer Life Sciences)並於室溫下經培育30分鐘。令該盤經含有0.05% Tween-20之PBS溶液沖洗(75μl/孔槽)4次。隨後令該盤(50μl/孔槽)經抗體雞尾酒式溶液(其含有抗pERM抗體(0.125μg/ml,Cell Signaling Technology)和抗兔IgG EuN1(0.25μg/ml,Perkin-Elmer Life Sciences)以及10mM MOPS pH 7.5、150mM NaCl、0.05% Tween-20、0.02% NaN3、1% BSA及0.1%明膠)培育45分鐘。隨後如上述沖洗該盤。將 DELFIA增強溶液(50μl/孔槽，Perkin-Elmer Life Sciences)加入至該盤並於室溫下經培育15分鐘且隨後於Envision Model 2104多重標記讀數計(偵測使用340nm激發波長和665nm放射波長)讀取數據。
IRAK4酶催化DELFIA檢測：方法B
該方法為測量IRAK4酶催化活性之活體外檢測，其使用解離增強鑭系螢光免疫檢測(Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay(DELFIA),Perkin-Elmer)平台，該平台含有未活化且未磷酸化(0-phos)人IRAK4全長(FL)建構體以於600μM ATP(KM)下特徵化界定IRAK4抑制劑和對照組化合物。該檢測中，酶最終量係0.1nM未活化且0-phos之IRAK4 FL，受質最終濃度係50nM且DMSO最終濃度係2.5%。
令測試化合物溶解於DMSO以形成儲存濃度30mM。使用4mM初始化合物濃度以製備劑量反應盤並如上述經DMSO系列稀釋且置入(1μl)聚丙烯384孔槽盤。
為起始檢測，將含有20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600μM ATP及0.21nM未活化且0-phos之全長重組人IRAK4(GenBank ID AF445802)之反應混合物(19μl)等分置入如上述含有測試化合物(1μl)之該聚丙烯盤。加入20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600μM ATP及100nM ERM-生物素蛋白化肽(AGAGRDKYKTLRQIR)(20μl)以起始反應並 於室溫下培育該反應90分鐘且藉由加入0.3M EDTA(20μl)以中止該反應。
將該反應混合物(50μl)轉移至經抗生物素蛋白鏈黴素塗覆之偵測盤(DELFIA抗生物素蛋白鏈黴素塗覆盤，384孔槽，白色盤，Perkin-Elmer Life Sciences)並於室溫下經培育30分鐘。令該盤經含有0.05% Tween-20之PBS溶液沖洗(75μl/孔槽)4次。隨後令該盤(50μl/孔槽)經抗體雞尾酒式溶液(其含有抗pERM抗體(0.125μg/ml,Cell Signaling Technology)和抗兔IgG EuN1(0.25μg/ml,Perkin-Elmer Life Sciences)以及10mM MOPS pH 7.5、150mM NaCl、0.05% Tween-20、0.02% NaN3、1% BSA及0.1%明膠)培育45分鐘。隨後如上述沖洗該盤。將DELFIA增強溶液(50μl/孔槽，Perkin-Elmer Life Sciences)加入至該盤並於室溫下經培育15分鐘且隨後於Envision Model 2104多重標記讀數計(偵測使用340nm激發波長和665nm放射波長)讀取數據。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物 其中X、X’、Y及Y’係各別獨立為CH或N；Z係C或N；唯X、X’、Z、Y及Y’中不超過3者係N；R1係C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6環烷基.)，其中該烷基或環烷基係可選擇地經氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2係氫或甲基；R3係氫、氘、鹵素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中該烷基係可選擇地經羥基、鹵素、CN或C1-C3烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7與R1同為C1-C4伸烷基，該C1-C4伸烷基係可選擇地經鹵素或烷基取代； R5a和R5b係各別獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；n係0或1；t係0、1、2或3；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係N，Z係C，X’、Y及Y’係CH；X’係N，Z係C，X、Y及Y’係CH；X、X’、Z、Y及Y’係CH；Y係N，Z係C，X、X’及Y’係CH；Z係C，X和Y’係N，X’和Y係CH；Z係C，Y’係N，Y、X及X’係CH；X和Z係N或C，X’、Y及Y’ 係CH；X’係N，Z係C，X、Y及Y’係CH；Z和Y’係N，Y、X及X’係CH；Y和Z係N，X、X’及Y’係CH；Z係N，X、X’、Y及Y’係CH，或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  3. 一種式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw、IIx或IIy化合物： 其中R1係C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6環烷基)，其中該烷基或環烷基係可選擇地經氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2係氫；R3係氫、氘、鹵素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7與R1同為C1-C4伸烷基，該C1-C4伸烷基係可選擇地經鹵素或烷基取代； R5a和R5b獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；n係0或1；t係0、1、2或3；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1係C1-C6烷基；R2係氫；R3係氫、氘、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10員芳基)或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的-(CH2)t(5 至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R6係氫；R8a和R8b係各別獨立為氫、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；且t係0或1；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中R3之芳基和雜芳基係選自可選擇地經1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代之苯基、吡唑基、咪唑基及噁唑基；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  6. 如請求項3或4之化合物，其中R3係氫、氘或-(CH2)tNR8aR8b；R8a和R8b係各別獨立為氫或-S(O)2R9；R9係C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10員芳基或具有1至3個雜原子之5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；且t係0或1； 或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  7. 一種化合物，其係選自： 其中R1係可選擇地經氘或鹵素取代之C1-C3烷基；R2係氫；R3係氫、氘、-NH2或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的5至10員雜芳基，其中該雜芳基係可選擇地經1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b係各別獨立為氫、氟或OH；R5a和R5b獨立為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中該烷基或烷氧基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6係氫或C1-C3烷基；或R5b和R6與彼等鍵結之原子 一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係可選擇地經1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  8. 如請求項7之化合物，其中R3係氫、-NH2、吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中該等雜芳基係可選擇地經1或2個C1-C3烷基取代；R4a係氫或氟；R5a和R5b獨立為氫、甲基或乙基；或R5a和R5b與彼等鍵結之原子一起形成環丙基；且，R6係氫；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  9. 如請求項7或8之化合物，其中R4a和R4b係各別獨立為氫或氟；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  10. 如請求項9之化合物，其中R4a係氟；R4b係氫；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  11. 一種化合物，其係選自：8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺； 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺醯基)胺基]-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)-4-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基]異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-[(1H-咪唑-4-基磺醯基)胺基]-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]胺基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]胺基}-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2- 基氧)異喹啉-6-羧醯胺；4-胺基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4R,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4R,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧)異喹啉-6-羧醯胺；1-(((4S,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4S,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4R,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4R,7R)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺；1-{[(4S,7S)-7-氟-6-側氧基-5-氮螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-羧醯胺；4-{[(2S,3R)-3-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺；4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-甲氧基異喹啉-7-羧醯胺；5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲 氧基}-3-甲氧基萘-2-羧醯胺；(3S,6R)-5-側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-12,14-(乙二亞基)-3,6-伸甲基吡啶並[2,3-1][1,4,11,8]三氧氮環十五碳烯-19-羧醯胺；7-甲氧基-1-[(3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基]異喹啉-6-羧醯胺；7-甲氧基-1-{[(1S,5S)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基]甲氧基}異喹啉-6-羧醯胺；7-甲氧基-1-{[(1R,5R)-3-側氧基-2-氮雙環[3.1.0]己-1-基]甲氧基}異喹啉-6-羧醯胺；5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧醯胺；及1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-N-甲基異喹啉-6-羧醯胺；或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物。
  12. 一種如請求項1至11中任一項之化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療罹患疾病或病症之哺乳動物，該哺乳動物包括人，該疾病或病症係選自：自體免疫疾病；發炎疾病；自體發炎性病症；疼痛病症；呼吸、呼吸道及肺病症；胃腸(GI)疾病；過敏性疾病；基於感染之疾病；創傷和基於組織損傷之病症；纖維化疾病；由IL1途徑之過度活性驅動的疾病；眼疾；關節、肌肉及骨疾病；皮膚疾病；腎臟疾病；遺傳性疾病；造血疾病；肝臟 疾病；口腔疾病；代謝失調，其包括糖尿病(例如第II型)和彼之併發症；增生性疾病；心血管病症；血管病症；神經發炎性病症；神經變性病症；癌；敗血症；肺發炎和損傷；及，肺高血壓。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病或病症係全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、痛風、與隱熱蛋白(cryopyrin)有關之週期性綜合徵(CAPS)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性腎疾或急性腎損傷、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘或支氣管痙攣。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療由IRAK受體媒介或另與IRAK受體有關之疾病或病症。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物及醫藥上可接受之載具、稀釋劑或載體。
  16. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之組成物，該組成物包含：第一化合物，該第一化合物係如請求項1至11中任一項之化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽或該化合物或該鹽之互變異構物；第二化合物，該第二化合物係選自用於治療全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、 異位性皮膚炎、痛風、與隱熱蛋白(cryopyrin)有關之週期性綜合徵(CAPS)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性腎疾或急性腎損傷、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘及支氣管痙攣之獲准藥物或臨床候選藥物；及可選擇地醫藥上可接受之載體、載具或稀釋劑。
  17. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之組成物，該組成物包含：第一化合物，該第一化合物係如請求項1至11中任一項之化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽；第二化合物，該第二化合物係選自：非類固醇抗發炎性藥物、免疫調節性及/或抗發炎劑、抗瘧疾藥、抗生素、抗TNFα藥劑、抗CD20藥劑、止瀉藥、膽汁酸結合劑、瀉藥、T淋巴細胞活化劑、抗IL1治療、糖皮質激素受體調節劑、胺基水楊酸衍生物(其包括但不限於柳氮磺吡啶和美沙拉嗪)、抗α4整合素劑、α1或α2腎上腺素能激動劑、β腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能藥劑、吸入型長效β促效劑、長效蕈毒鹼拮抗劑、長效糖皮質激素、白三烯途徑調節劑、H1受體拮抗劑、PDE4抑制劑、維生素D受體調節劑、Nrf2途徑活化劑、RAR相關孤兒受體(ROR)家族調節劑、趨化因子受體調節劑及/或拮抗劑、前列腺素、PDE5抑制劑、內皮素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑、干擾素、鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑、補體途徑抑制劑、Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之一或多者)抑制劑、其他抗發炎性或免疫調節性激酶抑制 劑、抗氧化劑、IL5抑制劑、IL4抑制劑、IL3抑制劑、抗IL6藥劑、IL17/IL17R抑制劑/拮抗劑、IL12及/或IL23拮抗劑、IL33抑制劑、IL9抑制劑、GM-CSF抑制劑、抗CD4藥劑、CRTH2拮抗劑、B淋巴細胞刺激劑抑制劑、CD22專一性單株抗體、干擾素α抑制劑、第I型干擾素受體抑制劑、FcγRIIB促效劑、經改質及/或重組之熱休克蛋白10、TNF受體超家族12A抑制劑、黃嘌呤抑制劑、URAT1抑制劑、治療痛風及/或降低尿酸濃度之藥劑、類鐸受體抑制劑、TLR促效劑、活化劑SIRT1、A3受體促效劑、治療牛皮癬之藥劑、抗纖維化藥物、脯胺醯羥化酶抑制劑、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子抑制劑、MAdCAM抑制劑、結締組織生長因子(CTGF)抑制劑、組織蛋白酶C抑制劑、可溶性環氧化物水解酶抑制劑、TNFR1相關性死亡域蛋白抑制劑、抗CD19藥劑、抗B7RP1藥劑、ICOS配體抑制劑、胸腺基質淋巴蛋白抑制劑、IL2抑制劑、富含亮胺酸重復神經元蛋白6A抑制劑、整合素抑制劑、抗CD40L藥劑、多巴胺D3受體調節劑、半乳糖凝集素3抑制劑/調節劑、治療糖尿病性腎病之藥劑、治療急性腎損傷之藥劑、發炎複合體調節劑、溴結構域調節劑、GPR43調節劑及TRP孔道抑制劑；及可選擇地醫藥上可接受之載體、載具或稀釋劑。
  18. 如請求項16之醫藥組合，其中該第二化合物係選自：糖皮質激素、羥基氯喹、環磷醯胺、硫唑嘌呤、黴酚酸酯、甲胺蝶呤、Janus激酶抑制劑、他汀、卡泊三 烯、血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑。
  19. 如請求項17之醫藥組合，其中於該組成物中，該第二化合物係Janus激酶抑制劑。
  20. 如請求項18之醫藥組合，其中於該組成物中，該Janus激酶抑制劑係選自：魯索替尼、巴瑞替尼、托法替尼、替索洛替尼、賽度替尼、JTE-052、波非替尼、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543及PF-06263276。
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