[go: up one dir, main page]

RS59534B1 - Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori - Google Patents

Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Info

Publication number
RS59534B1
RS59534B1 RS20191440A RSP20191440A RS59534B1 RS 59534 B1 RS59534 B1 RS 59534B1 RS 20191440 A RS20191440 A RS 20191440A RS P20191440 A RSP20191440 A RS P20191440A RS 59534 B1 RS59534 B1 RS 59534B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenylcyclopropyl
piperidin
azetidin
4alkyl
Prior art date
Application number
RS20191440A
Other languages
English (en)
Inventor
Fenglei Zhang
Joel R Courter
Liangxing Wu
Chunhong He
Leah C Konkol
Ding-Quan Qian
Bo Shen
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52595463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59534(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS59534B1 publication Critical patent/RS59534B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore enzima, koji selektivno moduliraju demetilazu, i njihove upotrebe. Posebna izvođenja razmatraju jedinjenja i indikacije bolesti koje su podložne lečenju modulacijom lizin specifične demetilaze-1 (LSD1).
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Epigenetičke modifikacije, mogu da utiču na genetsku varijaciju, kada je narušena njihova regulacija, mogu takođe da doprinesu razvoju različitih bolesti (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004.18(19): p.2315-35). Nedavno, opširna ispitivanja genomike kancera su otkrile da su mnogi epigenetički regulatorni geni često mutirani ili je njihova ekspresija abnormalna kod različitih kancera (Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012.150(1): p. 12-27; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013.153(1): p.38-55). Ovo podrazumeva funkciju epigenetičkih regulatora kao pokretača kancera ili su permisivni za tumorigenezu ili napredovanje bolesti. Prema tome, deregulisani epigenetički regulatori su atraktivne terapeutske mete.
[0003] Jedan poseban enzim koji je povezan sa humanim bolestima je lizin specifična demetilaza-1 (LSD1), prva otkrivena histon demetilaza (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53). Sastoji se iz tri velika domena: N-terminalni SWIRM čija je funkcija ciljanje nukleozoma, „tower“ domen koji je uključen u protein-proten interakciju, kao što je transkripcioni korepresor, korepresor RE1 – utišavajućeg transkripcionog faktora (CoREST), i na kraju C terminalni katalitički domen čija sekvenca i struktura dele homologiju sa flavin adenin dinukleotid (FAD)-zavisnim monoamin oksidazama (tj., MAO-A i MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p.
20070-4; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006.13(7): p.
626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006.103(38): p.13956-61). LSD1 takođe deli priličan stepen homologije sa drugom lizin specifičnom demetilazom (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Iako je biohemijski mehanizam delovanja sačuvan u dve izoforme, smatra se da su specifičnosti prema supstratu različite sa relativno malim preklapanjima. Enzimske reakcije LSD1 i LSD2 su zavisne od redoks procesa FAD i potreba za protonovanim azotom u metilovanom lizinu se smatra da ograničava aktivnost LSD1/2 do mono- i dimetilacije na položaju 4 ili 9 histona 3 (H3K4 ili H3K9). Ovi mehanizmi čine LSD1/2 različitim od drugih familija histon demetilaza (tj. familije koja sadrži Jumonji domen) koja može da demetiluje mono-, di-, i tri-metilovane lizine preko alfa-ketoglutarat zavisnih reakcija (Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p.
297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010.79: p.155-79).
[0004] Oznake metilovanog histona na K3K4 i H3K9 su generalno kuplovane sa redom transkripcionom aktivacijom i represijom. Kao deo korepresorskih kompleksa (npr., CoREST), prijavljeno je da LSD1 demetiluje H3K4 i reprimira transkripciju, dok LSD1, u nuklearnom receptorskom kompleksu hormona (npr., androgeni receptor), može da demetiluje H3K9 da bi se aktivirala ekspresija gena (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005.437(7057): p.436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysinespecific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006.66(23): p.11341-7). Ovo ukazuje da specifičnost LSD1 prema supstratu može da se odredi sa pridruženim faktorima, pri čemu se regulišu alternativne ekspresije gena na način koji zavisi od konteksta. Pored histonskih proteina, LSD1 može da demetiluje ne-histonske proteine. Oni uključuju p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007.
449(7158): p.105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoterbound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010.107(50): p.21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011.7(8): p. e1002184), i miozin fosfataznu ciljnu podjedinicu 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011.
71(3): p. 655-60). Lista ne-histonskih supstrata se povećava sa tehničkim napretcima u ispitivanjima funkcionalne proteomike. Ovo ukazuje na dodatne onkogenske uloge LSD1 izvan regulacije modelovanja hromatina. LSD1 se takođe udružuje sa drugim epigenetičkim regulatorima, kao što je DNK metiltransferaza 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009.41(1): p.125-9) i kompleksima histonskih deacetilaza (HDACs) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002.99(11): p.7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006.26(17): p.6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8). Ova udruživanja povećavaju aktivnosti DNMT ili HDACs. LSD1 inhibitori mogu prema tome da omoguće efekte HDAC ili DNMT inhibitora. Zaista, preklinička ispitivanja su već pokazala takav potencijal (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011.
13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013.8(9): p. e75136).
[0005] Prijavljeno je da LSD1 doprinosi različitim biološkim procesima, uključujući ćelijsku proliferaciju, epitelialmezenhimalnu tranziciju (EMT), i biologiji stem ćelija (i embrionskim stem ćelijama i stem ćelijama kancera) ili samo obnavljanju i ćelijskoj transformaciji somatskih ćelija (Chen, Y., et al., Lysinespecific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012.22(1): p.53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p.
3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011.13(6): p.652-9). Posebno, stem ćelije kancera ili ćelije koje iniciraju razvoj kancera imaju neka svojstva pluripotentnih stem ćelija koja doprinose heterogenosti ćelija kancera. Ovo svojstvo može da ćelije kancera učini otpornijim na konvencionalne terapije, kao što je hemioterapija ili radioterapija, i zatim nakon tretmana možu da se vrate (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011.17(3): p.313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). Prijavljeno je da LSD1 održava nediferencirani fenotip ćelija koje iniciraju tumor ili fenotip stem ćelija kancera kod spektra kancera (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Akutne mijeloidne leukemije (AMLs) su primer neoplastičnih ćelija koje zadržavaju potencijal fenotipa sličnog nekoj manje diferenciranoj stem ćeliji ili stem ćeliji leukemije (LSC). Analiza AML ćelija uključujući čipove za gensku ekspresiju i imunoprecipitaciju hromatina sa sekvenciranjem sledeće generacije (ChIP-Seq) je otkrila da LSD1 može da reguliše podset gena uključenih u multiplim oncogenim programima za održavanje LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012.21(4): p.473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-transretinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012.18(4): p.605-11). Ova otkrića sugerišu potencijalni terapeutski benefit LSD1 inhibitora koji ciljaju kancere sa svostvima stem ćelija, kao što su AMLs.
[0006] Prekomerna ekspresija LSD1 se često uočava u mnogim tipovima kancera, uključujući kancer bešike, NSCLC, karcinome grudi, kancer jajnika, gliom, kolorektalni kancer, sarkom uključujući hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, osteosarkom, i rabdomiosarkom, neuroblastom, kancer prostate, karcinom ezofagealne skvamozne ćelije, i papilarni tiroidni karcinom. Značajno, ispitivanja koja su pronašla prekomerno eksprimiran LSD1 su bili u značajnoj vezi sa klinički agresivnim kancerima, na primer, rekurentnim kancerom prostate, NSCLC, gliomom, grudima, kancerom debelog creva, kancerom ovarijuma, karcinomom ezofagealne skvamozne ćelije, i neuroblastomom. U ovim ispitivanjima, ili isključivanje ekspresije LSD1 ili tretman sa malim molekularnim inibitorima LSD1 je za rezulatat imalo smanjenu proliferaciju ćelija kancera i/ili indukciju apoptoze. Videti, npr., Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011.128(3): p.574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012.12: p.13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p.512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013.
6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013.4(1): p.18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009.69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p.52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013.54(3): p.499-503.
[0007] Nedavno je prijavljena indukcija ekspresije CD86 inhibiranjem aktivnosti LSD1 (Lynch, J.T., et al., Ekspresija CD86 kao surogata ćelijskog biomarkera za farmakološku inhibiciju histon demetilaza lizinspecifične demetilaze 1. Anal Biochem, 2013.442(1): p.104-6). Ekspresija CD86 je marker sazrevanja dendritičnih ćelija (DCs) koje su uključene u antitumorski imunski odogovor. Primetno, CD86 funkcioniše kao kostimulatorni faktor za aktiviranje T ćelijke proliferacije (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013.121(5): p.734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013.13(4): p.227-42).
[0008] Pored uloge u kanceru, aktivnost LSD1 je takođe povezana sa virusnom patogenezom. Posebno, aktivnost LSD1 je izgleda u vezi sa virusnom replikacijom i ekspresijom virusnih gena. Na primer, LSD1 funkcioniše kao ko-aktivator da bi se indukovala genska ekspresija sa virusnih trenutnih ranih gena različitog tipa herpes virusa uključujući herpes simpleks virus (HSV), varičela zoster virus (VZV), i βherpesvirus humanog citomegalovirusa (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013.
5(167): p.167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009.15(11): p.1312-7). U ovom okruženju, inhibitor LSD1 je pokazao antivirusnu aktivnost blokiranjem replikacije virusa i menjanjem ekspresije gena povezanih sa virusom.
[0009] Nedavne studije su takođe pokazale da inhibicija LSD1 ili genetičkom deplecijom ili farmakološkom intervencijom povećava ekspresiju gena fetalnog globina u eritroidnim ćelijama (Shi, L., et al., Lizin-specifična demetilaza 1 je trapeutska meta za indukciju fetalnog hemoglobina. Nat Med, 2013.19(3): p.291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013.110(16): p.6518-23). Indukovanje gena fetalnog globina može potencijalno da bude od terapeutske koristi za bolesti β-globinopatije, uključujći β-talasemiju i bolest srpastih ćelija gde je narušena proizvodnja normalnog β-globina, komponente adultnog hemoglobina, (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013.3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Osim toga, inhibicija LSD1 može da potencira druge klinčki korisne terapije, kao što je hidroksiurea ili azacitidin. Ova sredstva mogu da deluju, barem delom, na način da povećavaju ekspresiju γ-globinskog gena putem različitih mehanizama.
[0010] U suštini, LSD1 doprinosi razvoju tumora menjanjem epigenetičkih oznaka na histonskim i nehistonskim proteinima. Nakupljeni podaci su potvrdili da ili genetska deplecija ili farmakološka intervencija LSD1 normalizuje izmenjene genske ekspresije, čime indukuje programe diferencijacije u zrele ćelijske tipove, smanjivanjem ćelijske proliferacije, i promovisanjem apoptoz u ćelijama kancera. Prema tome, sami LSD1 inhibitori ili kombinovano sa uspostavljenim terapeutskim lekovima bi bili efikasni za lečenje bolesti koje su povezane sa aktivnosti LSD1.
[0011] WO2013/022047 A1 opisuje ciklopropanaminska jedinjenja kao inhibitore LSD1 i WO2013/057322 A1 opisuje heteroaril ciklopropilaminska jedinjenja kao inhibitore LSD1. WO2014/058071 A1 (objavljena 17-og aprila 2014 i prethodno stanje tehnike pod Članom 54(3) EPC) opisuje ciklopropanaminska jedinjenja sa efektom inhibiranja LSD1.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak je usmeren, između ostalog, jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su sastavne promenljive ovde definisane.
[0013] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule II i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0014] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na postupak inhibiranja LSD1 in vitro koji obuhvata dovođenje u kontakt LSD1 sa jedinjenjem Formule II.
[0015] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na jedinjenje Formule II za upotrebu u postupku lečenja LSD 1-posredovane bolesti kao što je definisano u zahtevima.
DETALJNI OPIS
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, LSD1-inhibirajuća jedinjenja kao što je jedinjenje Formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
X je -CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u Formuli II koji sadrže X i Y izuzev ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten sa kojim je vezana R<Z>;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji su izabrani između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril,C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4 alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>Rd1, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NRc1R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<e3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su nezavisno izabrani između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-6 haloalkil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4-alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NRc5Rd5, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuta C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabraih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0017] Ovde su takođe prikazana, između ostalog, LSD1-inhibirajuća jedinjenja kao što je jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten B je 4-10 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je (1) monociklični C3-7cikloalkil, (2) monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, ili (3) spojeni biciklični ostatak koji ima Formulu (A):
pri čemu:
prsten C1 je C5-6cikloalkil ili 5-6 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C2 je (1) fenil, (2) C5-6cikloalkil, (3) 5-6 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, ili (4) 5-6 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
pri čemu pomenuti spojeni biciklični ostatak Formule (A) je vezan sa prstenom B preko prstena C1, i kada su supstituenti prstena C R<3>i R<4>su supstituisani sa bilo kom ili oba C1 i C2;
pri čemu prsten C je supstituisan na bilo kom atomu koji obrazuje prsten prstena B izuzev atoma koji obrazuje prsten u prstenu B sa kojim je vezana R<z>;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C<3-10>cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- are svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NRcC(O)Rb, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom atomu koji obrazuje prsten u prstenu B izuzev atoma koji obrzauje prsten u prstenu B sa kojim je vezana R<Z>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)N<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NRe3)NRc3Rd3, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezaviso izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>,NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<C3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
1
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane od H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<e5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<e5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c2>i R<d2>sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<e5>C(=NR<e5>)NR<cd>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<e5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<e5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril u opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituentata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<e5>R<d5>, S(O)2<Rb5>, NR<e5>S(O)2R<b5>, NR<e5>S(O)2NR<e5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuta C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0018] U nekim izvođenjima, prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji ima ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S.
[0019] Jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
X je-CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
pri čemu svaka R<2>je suptituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u Formuli II koji sadrži X i Y izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezana R<Z>;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NRcS(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani beteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-,i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- are svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril,4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10alkil-C1-4alkil-, C3-10
1
cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c6>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4 alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezaviso izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)<2Rb5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0 ili 1.
[0020] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule IIIa ili IIIb:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C<3-10>cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>,
1
C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidinskog prstena koji je prikazan u Formuli IIIa ili piperidinskog prstena koji je prikazan u Formuli IIIb izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezan R<Z>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>is halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaka nezavisno izabrane između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaka
1
opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6 alkinil, C6-10aril C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NRc5C(O)ORa5, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu koja je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 suptituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>,
1
NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0021] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule IVa ili IVb:
[0022] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska uključuju jedinjenje Formule Va ili Vb:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
svaka R<1>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
1
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NRc5S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)Rb5, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, i 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom sa kojim su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>,
2
SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i
svaka R<e>, R<e2>, R<e3>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3; i
q je 0, 1, or 2.
[0023] U nekim izvođenjima, q je 0.
[0024] U nekim izvođenjima, q je 1.
[0025] U nekim izvođenjima, prsten A je fenil.
[0026] U nekim izvođenjima, n je 0.
[0027] U nekim izvođenjima, n je 1.
[0028] U nekim izvođenjima, R<1>je halo.
[0029] U nekim izvođenjima, R<1>je F.
[0030] U nekim izvođenjima, oba R<5>i R<6>su H.
[0031] U nekim izvođenjima, prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između N, O, i S.
[0032] U nekim izvođenjima, prsten C je azetidinil, ili piperidinil.
[0033] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, ili S(O)2R<b3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0034] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, OR<a3>, ili C(O)OR<a3.>
[0035] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>.
[0036] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil.
[0037] U nekim izvođenjima, R<4>je metil.
[0038] U nekim izvođenjima, R<4>je fenil.
[0039] U nekim izvođenjima, R<4>je CN.
[0040] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, ili -CH2CH2OH.
[0041] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), ili-CH2-C(=O)N(CH3)2.
[0042] U nekim izvođenjima, R<4>je -CH2-CN.
[0043] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil, 4-10 članog heterocikloalkila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0044] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supsituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)ORa2, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0045] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, i S(O)2R<b2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0046] U nekim izvođenjima, svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između F, Cl, CF3, CN, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(i-Pr), CONH(CH(CH3)(CF3)), fenil, ciklopropil, pirimidinil, i taizolil.
[0047] U nekim izvođenjima, R<Z>je H, C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa halo ili OR<a4>.
[0048] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4 alkil.
[0049] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4 alkil supstituisan sa metoksi.
[0050] U nekim izvođenjima, R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil- supstituisan sa fluoro.
[0051] U nekim izvođenjima, R<Z>je H, metil, metoksimetil, ili 4-fluorofenilmetil.
[0052] U nekim izvođenjima, R<Z>je H.
[0053] U nekim izvođenjima, p je 0.
[0054] U nekim izvođenjima, p je 1.
[0055] U nekim izvođenjima, p je 2.
[0056] U nekim izvođenjima, m je 0.
[0057] U nekim izvođenjima, jedinjenje ima trans konfiguraciju u odnosu na di-supstituisanu ciklopropil grupu koja je prikazana u Formuli II (ili bilo koje od Formula IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, i Vb).
[0058] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituentata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0059] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0060] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstitutenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cikanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0061] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0062] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i Rd je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu
2
pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkilje opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0063] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0064] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0065] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabrani između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0066] U nekim izvođenjima, svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0067] U nekim izvođenjima, svaka R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0068] U nekim izvođenjima, svaka R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0069] U nekim izvođenjima, svaka R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkil.
[0070] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih pronalazaka, mogu takođe da budu obezbeđene kombinovano u jednom izvođenju. Suprotno, različite karakteristike pronalaska koje su, za sažetost, opisane u kontekstu predmetnog pronalaska, mogu takođe da budu obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0071] Slobodna veza koja prelazi ostatak prstena u bilo kojoj strukturi ili ovde predstavljenoj formuli je namenjena da pokaže, osim ukoliko drugačije nije naznačeno, da veza može da se poveže sa bilo kojim atomom koji obrazuje prsten u ostatku prstena. Na primer, gde prsten A u Formuli I je naftil grupa, R<1>supstituent, ukoliko je prisutan, može da bude supstituisan na bilo kom od dva prstena koji obrazuju naftil grupu. Kao što je ovde opisano, gde prsten C je spojeni biciklični ostatak Formule (A), fraza "pri čemu pomenuti spojeni biciklični ostatak Formule (A) je vezan sa prstenom B preko prstena C1, i pri čemu su supstituenti Prstena C R<3>i R<4>supstituisani na jednom ili oba C1 i C2" je namenjena da naznači da (1) prsten B Formule I je povezan sa prstenom C1 i nije povezan sa prstenom C2, (2) R<4>je supstituisan ili na prstenu C1 ili prstenu C2, i (3) i bilo koji R<3>koji je prisutan je supstituisan ili na prstenu C1 ili prstenu C2. Slobodna veza preko prstena C1 u Formuli (A) je namenjena da pokaže da se prsten C1 (ne prsten C2) vezuje sa prstenom B.
[0072] Kao što se ovde koristi, fraza "opciono supstituisani" označava nesupstituisani ili supstituisani. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisani" označava da je atom vodonika uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu je ogrančena njegovom valencom. Kroz definicije, termin "Ci-j" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su i i j celi brojevi i ukazuju na broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6, i slično.
[0073] Termin "z-člani" (gde z je celi broj) obično opisuje broj ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten u ostatku pri čemu broj atoma koji obrazuju prsten je z. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena, i 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0074] Ternim "ugljenik" se odnosi na jedan ili više ugljenikovih atoma.
[0075] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu ugljenovodoničnu grupu koja može da bude pravog lanca ili razgranata, koja ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkilna grupa sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma, ili od 1 do 3 ugljenikova atoma. Primeri alkilnih ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, i t-butil.
[0076] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkoksi," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. Primer alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, i propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi). U nekim izvođenjima, alkilna grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0077] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkenil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terimima, se odnosi na nezasićenu ugljenovodoničnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikova atoma. Primer alkenil grupa uključuje, ali nisu ograničene na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil, i slično.
[0078] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkinil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza i ima i do j ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali nisu ograničene na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma.
[0079] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-j alkilamino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri alkilamino grupa uključuju metilamino, etilamino, i slično.
[0080] Kao što se ovde koristi, termin "di-Ci-j-alkilamino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alikl grupe ima, nezavisno, i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, svaka alikl grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, dialkilamino grupa je -N(C1-4alkil)2kao što je, na primer, dimetilamino ili dietilamino.
[0081] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkiltio," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -S-alkil, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U
2
nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkiltio grupa je C1-4alkiltio kao što je, na primer, metiltio ili etiltio.
[0082] Kao što se ovde koristi, termin "amino," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -NH2.
[0083] Kao što se ovde koristi, termin "aril," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) aromatični ugljovodonik, kao što je, ali nije ograničeno na, fenil, 1-naftil, 2-naftil, antracenil, fenantrenil, i slično. U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril. U nekim izvođenjima, aril grupa je prsten naftalena ili fenil prsten. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.
[0084] Kao što se ovde koristi, termin "karbonil", koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na -C(O)- grupu.
[0085] Kao što se ovde koristi, term "Ci-j cijanoalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa CN grupom.
[0086] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jcikloalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na nonaromatični ciklični ugljenovodonični ostatak koji ima i do j ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten, koji opciono može da sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao dela strukture prstena. Cikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) sisteme prstena. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kombinovanih (tj., koji imaju zajedničku) sa cikloalkilnim prstenom, na primer, benzo derivativima ciklopentana, ciklopentena, cikloheksanima, i slično. Jedan ili više ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten cikloalkilne grupe mogu da se oksiduju da bi se obrazovale karbonilne veze. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil, ili C5-6cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, i slično. Dalji primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0087] Kao što se ovde koristi, "Ci-jhaloalkoksi," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-haloalkil koja ima i do j ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je C1-4haloalkoksi.
[0088] Kao što se ovde koristi, term "halo," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na atom halogena koji je izabran između F, Cl, I ili Br. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena koji je izabran između F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo supstituent je F.
[0089] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jhaloalkil," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu da budu isti ili različiti, gde "s" je broj ugljenikovih atoma u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je trifluorometil. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0090] Kao što se ovde koristi, term "heteroaril," koji se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) aromatični heterociklični ostatak, koji ima jedan ili više heteroatoma članova prstenova izabranih
2
između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5- do 10-člana ili 5- do 6-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 6-člana. Kada heteroarilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma člana prstena, heteroatomi mogu da budu isti ili različiti. Atomi azota u prstenu(ovima) heteroarilne grupe mogu da budu oksidovani da se obrazuju N-oksidi. Primer heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničene na, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazoluil, furanil, tiofenil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, indoleil benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, triazinil, i slično.
[0091] 5-člani heteroaril je heteroarilna grupa koja ima pet atoma koji obrazuju prsten pri čemu jedan ili više atoma koji obrazuju prsten su nezavisno izabrani između N, O, i S. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 ilia 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, N, NH, O, i S. Primer petočlanih prstena heteroarila su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil, i 1, 3, 4-oksadiazolil.
[0092] 6- člani heteroaril je heteroarilna grupa koja ima šest atoma koji obrazuju prsten pri čemu jedan ili više atoma koji obrazuju prsten je N. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, 6- člana heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstna. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH i N. Primer šestočlanih heteroarila prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, i piridazinil.
[0093] Kao što se ovde koristi, termin "heterocikloalkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminoma, se odnosi na nearomatični heterociklični sistem prstena, koji mogu opciono da sadrže jednu illi više nezasićenih veza kao dela strukture prstena, i koji bar jedan član heteroatoma prstena nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. Kada heterocikloalkilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma u prstenu, heteroatomi mogu da budu isti ili različiti. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), i S(O)2. Heterocikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kombinovana prstena) sisteme prstena, uključujući spiro sisteme. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (npr., imaju zajedničku vezu sa) ne aromatičnim prstenom, na primer, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran i slično. Ugljenikovi atomi ili heteroatomi u prstenu(ovima) heterocikloalkilne grupe mogu da budu oksidovani da se obrazuje karbonil, sulfinil, ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može da bude kvaternizovan. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je 5- do 10-člani, 4- do 10-člani, 4- do 7-člani, 5-člani, ili 6-člani. Primeri heterocikloalkilnih grupa uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolinil, dihidrobenzofuranil, azetidinil, azepanil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, i piranil.
2
[0094] Ovde opisana jedinjenja mogu da budu asimetrična (npr., da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereoizomeri, su namenjeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da budu izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci kako mogu da se dobiju optički aktivni oblici iz optički inaktivnih polaznih materijala su poznati u oblasti tehnike, kao što je rezolucija racemskih smeša ili pomoću stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrijiski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe da se nalaze u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska i mogu da se izoluju kao smeša izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici.
[0095] Kada jedinjenja iz pronalaska sadrže hiralni centar, jedinjenja mogu da budu bilo koje od mogućih stereoizomera. U jedinjenjima sa jednim hiralnim centrom, stereohemija hiralnog centra može da bude (R) ili (S). U jedinjenjima sa dva hiralna centra, stereohemija hiralnih centara može svaka nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R) i (R), (R) i (S); (S) i (R), ili (S) i (S). U jedinjenjima sa tri hiralna centra, stereohemija svakog od tri hiralna centra svaka može nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R), (R) i (R); (R), (R) i (S); (R), (S) i (R); (R), (S) i (S); (S), (R) i (R); (S), (R) i (S); (S), (S) i (R); ili (S), (S) i (S).
[0096] Rezolucija racemskih smeđa jedinjenja može da se izvede bilo kojim brojnim postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike. Primer postupka uključuje frakcionu rekristalizaciju kiseline za hiralno razdvajanje koja je optički aktivna, organka kiselina koja obrazuje so. Pogodni agensi razdvajanja za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razdvajanje koja su pogodna za postupke frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerijski čisti oblici α-metilbenzilamina (npr., S i R oblici, ili diastereoizomerijski čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.
[0097] Rezolucija racemskih smeša može takođe da se izvede elucijom na koloni spakovanoj sa optilki aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodne kompozicije rastvarača elucije mogu da se odrede od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0098] Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju kao rezultat izmene jednostruke veze sa susedno dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protoma. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji predstavljaju stanja izomernog protonovanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuje keto - enolne parove, amid - imidne kiselinske parove, laktam - laktim parove, amid – imidne kiselinske parove, enamin - imin parove, i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dva ili više položaja heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1, 2, 4-triazol, 1H- i 2H- izoindol, i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu da budu u ekvilibrijumu ili sterno zaključani u jednom obliku pomoću odgovarajuće supstitucije.
[0099] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji se pojavljuju u intermedijarima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve.
[0100] Termin "jedinjenje" kao što se ovde koritsti je namenjen da uključi sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Ovde prikazana jedinjenja identifikovana sa imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik su namenjena da uključe druge tautomerne oblike osim ukoliko nije drugačije naznačeno (npr., u slučaju purinskih prstenova,
2
osim ukoliko nije drugačije naznačeno, kada ime jedinjenja ili struktura ima 9H tautomer, razume se da je 7H tautomer takođe obuhvaćen).
[0101] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se nađu zajedno sa drugim supstancama kao što je voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili mogu da se izoluju.
[0102] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovani. Pod "u suštini izolovani" znači da je jedinjenje bar delom ili u suštini je odvojeno iz okruženja u kome je obrazovano ili detektovano. Parcijalno odvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjem iz pronalaska. Suštinsko odvajanje može da uključi kompozicije koje sadrže bar oko 50%, bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 97%, ili bar oko 99% u odnosu na masu jedinjenja pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u oblasti tehnike.
[0103] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćena da naznači ta jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, obuhvaćeni obimom medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa razumnim odnosom benefita/rizika.
[0104] Izrazi, "ambientalna temperatura" i "sobna temperatura," kao što se ovde koristi, su jasni u oblasti tehnike, i generalno se odnose na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je približna sobnoj temperaturi u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0105] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate prikazanih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselinskog ili baznog ostatka u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; bazne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju konvencionalne obrazovane ne-toksične soli roditeljskog jedinjenja, na primer, iz ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da se sintetišu iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu da se dobiju reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u njihovoj smeši; generalno, poželjni su ne-vodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Lista pogodnih soli može da se nađe u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 171h Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0106] Ovde mogu da se koriste sledeće skraćenice: AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (acetatni anhidrid); aq. (vodeni); atm. (atmosfera(e)); Bok (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (širina); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); EA (etil acetat); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija – masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina); MS (Masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minut(i)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol(i)); N
2
(normal); nM (nanomolarni); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (nuklearna magnetno-rezonantna spektroskopija); OTf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolar); RP-HPLC (reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi); s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijarni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); µg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(tri)); µM (mikromolar); mas % (maseni procenat).
Sinteza
[0107] Jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihove soli, mogu da se dobiju korišćenjem poznatih postupaka organska sinteze i mogu da se sintetišu prema bilo kom od brojnih mogućih načina sinteze.
[0108] Reakcije za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koji brzo mogu da se izaberu od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze. Pogodni rastvarači u suštini mogu da ne reaguju sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijarima, ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, npr., temperature koje mogu da imaju opseg od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može da se izvede u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određeni korak reakcije može da bude izabran od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0109] Dobijanje jedinjenja iz pronalaska može da uključi zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i odabir odgovarajućih zaštitnih grupa, može brzo da se odredi od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa može da se pronađe u, na primer, u P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006). Zaštitne grupe u sintetičkim šemama su obično predstavljene sa "PG."
[0110] Reakcije mogu da se prate u skladu sa bilo kojim postupkom pogodnim iz oblasti tehnke. Na primer, obrazovanje proizvoda može da se prati spectroskopskim sredstvima, kao što je nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija (npr., 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija, ili postupci hromatografije kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija-masena spektrometrija (LCMS), ili hromatografija na tankom sloju (TLC). Jedinjenja mogu da se prečiste od strane stručnjaka iz oblasti različitim postupcima, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem.2004, 6(6), 874-883) i normalno fazna silikatna hromatografija.
[0111] Jedinjenja formule 3 mogu da se dobiju postupcima koji su navedni u Šemi 1. Derivat ciklopropilamina formule 1 može da reaguje sa aldehidima formule 2 pod uslovima reduktivne aminacije koji su dobro poznati iz oblasti organske sinteze da se dobiju odgovarajući proizvodi formule 3. Na primer, reakcija reduktivne aminacije može da izvede u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM ili THF korišćenjem redukujućeg sredstva, ali koji nisu ograničeni na, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina. Ukoliko bilo koja funkcionalna grupa u jedinjenju 1 ili 2 je zaštićena da bi se izbegle bilo koje sporedne reakcije, naknadni korak uklanjanja zaštite može da se izvede da bi se dobio konačni proizvod formule 3. Uslovi za uklanjanje zaštite mogu da se nađu u literaturi ili su detaljno opisani u primerima u tekstu ispod. Polazni materijali formule 1 ili 2 ili nisu komercijalno dostupni, ili mogu da se dobiju kao što je ovde opisano, ili su dobijeni korišćenjem postupaka koji su prikazani u literaturi.
Šema 1
[0112] Jedinjenja formule 3a mogu alternativno da se sintetišu postupcima koji su navedeni u Šemi 2.
Reduktivna aminacija derivata ciklopropilamina formule 1 sa aldehidima formule 4 korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u Šemi 1 mogu da se dobiju jedinjenja formule 5. Slobodna amino grupa u jedinjenju 5 može zatim da bude zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom (PG) kao što je, ali nije ograničeno na, CF3CO i Cbz, nakon čega sledi selektivno uklanjanje Bok zaštitne grupe kiselinom da se dobije jedinjenje 6. Reduktivna aminacija jedinjenja 6 sa ketonom 7 u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM sa redukujućim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidridom može da se dobije jedinjenje 8, kome može da se ukloni zaštita da se dobiju jedinjenja formule 3a.
1
Šema 2
[0113] Jedinjenja formule 3b mogu da se dobiju postupcima koji su navedeni u Šemi 3 polazeći od jedinjenja formule 1 i jedinjenja 9 reduktivnom aminacijom u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili THF korišćenjem redukujućeg sredstva kao što je, ali je ograničeno na, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u pristustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina. Ukoliko bilo koje funkcionalne grupe u jedinjenju 1 ili 9 su zaštićene da bi se izbegle bilo koje sporedne reakcije, naknadni korak uklanjanja zaštite može da se izvede da se dobije konačni proizvod formule 3b.
Šema 3
2
[0114] Derivati ciklopropilamina formule 1 mogu da se dobiju korišćenjem postupaka koji su navedeni u Šemi 4, polazeći od α,β-nezasićenih estara formule 10 (gde je R alkil kao što je etil) koji su ili komercijalno dostupni ili su dobiveni korišćenjem prikazanih postupaka u literaturi ili ovde detaljno prikazanih. Ciklopropanacijom jedinjenja 10 pod standardnim uslovima kao što je Corey-Chaykovskyova reakcija mogu da se dobiju ciklopropil derivati formule 11. Estar može da se saponifikuje da se dobiju kiseline formule 12, koje mogu da se izlože standardnim Curtius-ovim uslovima preuređenja nakon čega sledi uklanjanje zaštite da se dobiju ciklopropilamin derivati formule 1.
Šema 4
enje
Postupci upotrebe
[0115] Jedinjenja iz pronalaska su LSD1 inhibitori i, prema tome, korisni su u lečenju bolesti i poremećaja koji su povezani sa aktivnosti LSD1. Za ovde opisane upotrebe, može da se koristi bilo koje od jedinjenja iz pronalaska, uključujući bilo koje njegovo izvođenje.
[0116] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivna za LSD1 u odnosu na LSD2, što znači da se jedinjenja vezuju za ili inhibiraju LSD1 sa većim afinitetom ili potencijom, u poređenju LSD2. Uopšteno, selektivnost može da bude bar oko 5-puta, bar oko 10-puta, bar oko 20-puta, bar oko 50-puta, bar oko 100-puta, bar oko 200-puta, bar oko 500-puta ili bar oko 1000-puta.
[0117] Kao inibitori LSD1, jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju LSD1-posredovanih bolesti i poremećaja. Termin "LSD1-posredovana bolest" ili "LSD1-posredovani poremećaj" se odnosi na bilo koji bolest ili stanje u kojoj LSD1 igra ulogu, ili gde bolest ili stanje je povezano sa ekspresijom ili aktivnošću LSD1. Jedinjenja i pronalaska mogu prema tome da se koristi za lečenje ili slabljenje težine bolesti i stanja gde je poznato da LSD1 igra ulogu.
[0118] Bolesti i stanja koja mogu da se leče korišćenjem postupaka iz pronalazaka generalno uključuju kancere, inflamaciju, autoimunske bolesti, virusom indukovana patogeneza, beta-globinopatije, i drge boleti povezane sa LSD1 aktivnosti.
[0119] Kanceri koji mogu da se leče korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju, na primer, hematološke kancer, sarkomi, kanceri pluća, gastrointestinalni kanceri, kanceri genitourinarnog trakta, kanceri, kanceri kostiju, kanceri nervnog sistema, ginekološki kanceri, i kanceri kože.
[0120] Primeri hematoloških kancera uključuju, na primer, limfome i leukemije kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična limfocitna leukemija (CML), difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom folikularnih ćelija omotača, ne-Hodžkinov limfom (uključujući relapsni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodčkinov limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr., primarna mijelofibroza (PMF), policitemija vera (PV), esencijalna trombocioza (ET)), mijelodisplazija sindrom (MDS), i multipli mijelom.
[0121] Primeri sarkoma uključuju, na primer, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, mioksom, rabdomiom, fibrom, lipom, harmatoma, i teratom.
[0122] Primeri kancera pluća uključuju, na primer, ne-sitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), bronhogeni karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenokarcinom), alveolarni (broniolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni harmatoma, i mezoteliom.
[0123] Primeri gastrointestinalnih kancera uključuju, na primer, kancere jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), stomaka (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposi-jev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, viloni adenom, harmatoma, leijomiom), i kolorektalni kancer.
[0124] Primeri kancera genitouriarnog trakta uključuju, na primer, kancere bubrega (adenokarcinom, Wilm-ov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom).
[0125] Primeri kancera jetre uključuju, na primer, hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, i hemangiom.
[0126] Primeri kancera kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulum ćelija), multipli mijelom, hordom malignih džinovskih ćelija tumora, osteohronfrom (egzostoze koštanog tkiva), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom, i tumori džinovskih ćelija
Primer kancera nervnog sistema, na primer, kanceri lobanja (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meninga (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duclos-ova bolest.
[0127] Primeri ginekoloških kancera uključuju, na primer, kancere uterusa (karcinom endometrijuma), cerviks (cervikalni karcinom, pre-tumorska cervikalna displazija), ovarijuma (kancere ovarijuma (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani adenokarcinom), granulosa-tekalni ćelijski tumori, Sertoli-Leydig-ovi ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bledih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), i falopijevih tuba (karcinom).
[0128] Primer kancera kože uključuje, na primer, melanom, karcinom bazalih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-jev sarkom, displastični nevusi mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom, i keloidi.
4
[0129] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje tipa kancera gde LSD 1 može da bude prekomerno eksprimiran uključujući, na primer, grudi, prostate, glave i vrata, laringealni, oralni, i tireoidne kancere (npr., papilarni tiroidni karcinom).
[0130] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje genetičkih poremećaja kao što su Cowden-ov sindrom i Bannayan-Zonana sindrom.
[0131] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje virusnih bolesti kao što su herpes simpleks virus (HSV), varičela zoster virus (VZV), humani citomegalovirus, hepatitis B virus (HBV), i adenovirus.
[0132] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje beta-globinopatija uključujući, na primer, betatalasemiju i anemiju srpastih ćelija.
[0133] Kao što se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na dovođenje u kontakt naznačenih ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" LSD1 proteina sa jedinjenjem iz pronalaska uključuje ordiniranje jedinjenja iz predmetnog pronalaska individui ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima LSD1 protein, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži LSD1 protein.
[0134] Kao što se ovde koristi, termin "individua" ili "pacijent" se naizmenično koristi, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinju, stoku, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0135] Kao što se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje pokreće biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku od strane istraživača, veterinara, medicinkog lekara ili drugog kliničara.
[0136] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod životinje koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod idividue koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." reverzije patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjivanje težine bolesti.
[0137] Kao što se ovde koristi, termin "prevencija" ili "sprečiti" se odnosi na sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja može da ima predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali još ne prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0138] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim tretmanima gde se jedinjenje iz pronalaska ordinira zajedno sa drugim tretmanima kao što je ordiniranje jednog ili više od dodatnih terapeutskih sredstava. Dodatna terapeutska sredstva su obično ona koja se normalno koriste za lečenje određenog stanja koje treba da se leči. Dodatna terapeutska sredstva mogu da uključe, npr., hemoterapeutike, anti-inflamatorna sredstva, steroide, imunosupresante, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K inhibitore za lečenje LSD1-posredovanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu pacijentu da se ordiniraju istovremeno ili sekvencijalno.
[0139] U nekim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa terapeutskim sredstvom koje cilja epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju lizin histon metiltransferaze lizina, metil transferaze arginina histona, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, npr., vorinostat.
[0140] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa hemoterapeutskim sredstvima, ili sa drugim anti-proliferativnim sredstvima. Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste kombinovano sa medicinskom terapijom kao što je operacija ili radioterapija, npr., gama-zračenje, radioterapija neutronskim laserom, radioterapija elektronskim laserom, protonska terapija, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih sredstva uključuju bilo koje od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsen trioksid, asparaginaza, azacitidin, bendamustin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenozni, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditosilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, panobinostat, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, hinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil iperit, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, i zoledronat.
[0141] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ruksolitinibom.
[0142] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, edinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ciljanim terapijama, uključujući inhibitore JAK kinaze (Ruksolitinib, JAK1-selektivni), inhibitore Pim kinaze, inhibitore PI3 kinaze uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, MEK inhibitore, inhibitore ciklin zavisne kinaze, b-RAF inhibitore, mTOR inhibitore, inhibitore proteazoma (Bortezomib, karfilzomib), HDAC-inhibitore (Panobinostat, Vorinostat), inhibitore DNK metil transferaze, deksametazon, bromo i inhibitore ekstra terminalne članove familije i inhibitore indoleamin 2,3-dioksigenaze.
[0143] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa kortikosteroidom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.
[0144] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa imunskim supresantom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert®), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon), ili ciklosporin (Restasis®).
[0145] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), natrijum hialuronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksieikosatetraenoinska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (analog sintetičkog resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lakritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania and Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dihiafosol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel®), hidroksihlorohin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomid.
[0146] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između antibiotika, antivirutika, antigljivičnog sredstva, anestetika, anti-inflamatornih sredstava uključujći steroidna i nesteroidna antiinflamatorna sredstva, i antialergijska sredstva. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što je amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što je ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridin; sulfonamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetracikline; rifampin i njegove derivate ("rifampin-e"); cikloserin; beta-laktame; cefalosporine; amfotericine; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; jodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidne antibiotike.
[0147] Drugi primeri sredstava, pri čemu jedno ili više od kojih je obezbešeno jedinjenje mogu takođe da budu kombinovani da uključe: tretman za Alzhajmerovu bolest kao što je donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je LDOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil, i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., Avonex® i Rebif®), glatiramer acetat, i mitoksantron; tretman za astmu kao što je albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što je zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; anti-inflamatorno sredstvo kao što je kortikosteroid, kao što je deksametazon ili prednizon, TNF blokator, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivna sredstva, kao što je ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neutrotrofni faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, anti-konvulzant, blokator jonskog kanala, riluzol, ili anti-Parkinson-ovo sredstvo; sredstvo za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što je betablokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovog kanala, ili statin; sredstvo za lečenje bolesti jetre kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon, i anti-viralno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, anti leukemijsko sredstvo, ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.
[0148] Biološki lekovi, kao što su antitela i citokini, korišćeni kao antikancerogena sredstva, mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Dodatno, lekovi koji moduliraju mikrookruženje ili imunske odgovore mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Primeri takvih lekova su anti-Her2 antitela, anti-CD20 antitela, anti-CTLA1, anti-PD-1, anti-PDL1, i drugi imunoterapeutski lekovi.
Formulacija, dozni oblici i ordiniranje
[0149] Kada se koriste kao farmaceutici, kompozicije iz pronalaska mogu da se ordinirajuu obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se dobiju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj oblasti tehnike, i mogu da se ordiniraju različitim načinima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od površine koja treba da se tretira. Ordiniranje može da bude površinski lokalno (uključujući transdermalno, epidermalno, očno i na mukoznim membrama uključujuči intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarno (npr., inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosoli, uključujući pomoću nebulizatora; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno ordiniranje uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutanozno, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, ordiniranje. Parenteralno ordiniranje može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može da bude, na primer, kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formulacije za površinsko davanje mogu da uključe transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, na bazi praška ili uljane baze, sredstva za stvrdnjavanje i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.
[0150] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za površinsko davanje. U dobijanju kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak je obično pomešan sa ekscipijentom, razblažen sa ekscipijentom ili zatvoren u takvom nosaču u njegovom obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Dok ekscipijent služi kao rastvarač, on može da bude čvrsta supstanca, polu-čvrsta, ili tečni materijal koji, deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao čvrst ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10% u odnosu na masu aktivnog jedinjenja, meke i čvrste želatinske kapsule, supozitorije, sterilni injektabilni rastvori, i sterilni spakovani praškovi.
[0151] U dobijanju formulacije, aktivno jedinjenje može da bude samleveno da se obezbedi odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, može da bude samleveno do veličine čestice manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestice može da bude podešena mlevenjem da se obezbedi u suštini jednoobrazna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.
[0152] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu samlevena korišćenjem dobro poznatih postupaka za mlevenje kao što je vlažno mlevenje da se dobije veličina čestice koja je odgovarajuća za obrazovanje tablete i druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestični) preparati jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike, npr., videti međunarodnu prij. br. WO 2002/000196.
[0153] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu da uključe: sredstva za podmazivanje kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i sredstva za suspenziju; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i sredstva za davanje arome. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu formulisane tako da obezbede brzo, suzdržano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon ordiniranja pacijentu korišćenjem postupaka dobro poznatih u oblasti tehnike.
[0154] Kompozicije mogu da budu formulisane u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), uobičajeno oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinčni dozni oblici" se odnosi na diskretne jedinice pogodne za jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala za kog je izračunato da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim eskcipijentom.
[0155] Aktivno jedinjenje može da bude efikasno u širokom doznom opsegu i generalno se ordinira u farmaceutski efikasnoj količini Biće jasno da, međutim, će količina jedinjenja koje se stvarno ordinira obično biti određena od strane lekara, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba da se leči, izabranog načina davanja, pravog jedinjenja koje se ordinira, starosnog doba, mase, i odgovora individualnog pacijenta, težine pacijentovih simptoma, i slično.
[0156] Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Kada se odnosi na ovde kompozicije preformulacije kao homogene, aktivni sastojak je obično jednako raspršen kroz kompoziciju tako da kompozicija može brzo da bude podeljena u jednake efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa koji je opisan gore u tekstu koji sadrži od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0157] Tablete ili pilule iz predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način složene da se obezbedi dozni oblik koji obezbeđuje prednosti produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, pri čemu je druga u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu da budu razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da intaktna prođe u duodenum ili da bude sa odloženim oslobađanjem. Različiti materijali mogu da se korste za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0158] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da budu uključena za oralno ordiniranje ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodne sirupe sa aromom, vodene ili uljane suspenzije, i emulzije sa aromom sa jestivim uljima kao što je laneno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0159] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije su ordinirane oralnim ili nazalnim respiratornim načinom za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu da budu nebulizovane korišćenjem inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da budu udahnuti direktno iz sprave nebulizatora ili sprava nebulizator može da bude vezana sa maskom za inhalaciju, ili mašina za disanje pozitivnog pritiska sa prekidima. Rastvor, suspenzija, ili kompozicije praška mogu oralno da se ordiniraju ili nazalno iz sprava koje mogu da isporuče formulaciju na odgovarajući način.
[0160] Formulacije za površinsko lokalno davanje mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, uljani preparati mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina, i slično. Kreme kompozicije nosača mogu da budu zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr., glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohola. Gelovi mogu da budu formulisani korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno kombinovano sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije sadrže bar oko 0.1, bar oko 0.25, bar oko 0.5, bar oko 1, bar oko 2, ili bar oko 5 mas % jedinjenja iz pronalaska. Topikalne formulacije mogu pogodno da se pakuju u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0161] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će zavisiti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina ordiniranja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se ordiniraju pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili bar delom zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja koje se leči kao i procente prisutnog lekara u zavisnosti od faktora kao što je težina bolesti, starostna dob, masa i generalno stanje pacijenta, i slično.
[0162] Kompozicije koje se ordniraju pacijentu mogu da budu u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim postupcima za sterilizaciju, ili mogu da budu proceđene. Vodeni rastvori mogu da budu spakovani za upotrebu u obliku kakvi su, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre ordiniranja. pH jedinjenja preparata će obično biti između 3 i 11, poželjnije između 5 do 9 i najpoželjnije između 7 do 8. Treba razumeti da upotreba nekih od gore navedenih ekscipijenata, nosača, ili stabilizatora će za rezultat imati obrazovanje farmaceutskih soli.
[0163] Terapeutska doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska može da se razlikuje u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina ordiniranja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene zaduženog lekara. Udeo ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da se razlikuje u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način ordiniranja. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena u vodenom fiziološkom puferu koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno ordiniranje. Neki tipični dozni opsezi su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg po kilogramu telesne mase po danu. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg po kilogramu telesne mase po danu. Doza verovatno zavisi od takvih varijabli kao što je tip i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, sveukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i njegovog načina davanja. Efikasne doze mogu da se ekstrapoliraju sa kriva doze-odgovora koje su dobijene iz in vitro ili životinjskih model test sistema.
[0164] Kompozicije iz pronalaska dalje mogu da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što je hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje, ili imunosupresant, primeri koji se svi ovde navode gore u tekstu.
[0165] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena sa ili korišćena kombinovano sa pratećom dijagnostikom. Kao što se ovde koristi, termin "prateća dijagnostika" se koristi za dijagnostičku spravu koja je korisna za određivanje bezbedne i efikasne upotrebe terapeutskog sredstva. Na primer, prateća dijagnostika može da bude korisna za podešavanje doze terapeutskog sredstva za datog subjekta, identifikovanje odgovarajućih podpopulacija za tretman, ili identifikovanje populacija koje ne treba da prime određeni tretman zbog povećanog rizika od ozbiljnog neželjenog efekta.
[0166] U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za praćenje odgovora na tretman kod pacijenta. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji će verovatno imati koristi od datog jedinjenja ili terapeutskog sredstva. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji ima povećan rizik od neželjenih sporednih efekata od ordiniranja terapeutskog sredstva, u poređenju sa referentnim standardom. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je in vitro dijagnostika ili sredstvo snimanja izabrano sa liste FDA čistih ili odobrenih pratečih dijagnostičkih sprava. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je izabrana sa liste testova koji su čisti ili odobreni od strane Center for Devices and Radiological Health.
4
Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja
[0167] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radioobeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja će biti korisna ne samo ne samo u postupcima snimanja već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikovanje LSD1 u tkivnim uzorcima, uključujući čoveka, i za identifikovanje liganada LSD1 inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje LSD1 testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0168] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski-obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj., prirodno se pojavljuje). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu uključeni u jedinjenja iz predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan sa T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je uključen u instant radio-obeleženim jedinjenjima će zavisiti od specifične primene tog radio obeleženog jedinjenja.
[0169] Treba razumeti da "radio-obeleženo " ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje ima uključen bar jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja sadrži<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, ili 3 atoma deuterijuma.
[0170] Predmetni pronalazak dalje može da uključi sintetičke postupke za uključivanje radio-izotopa u jedinjenja iz pronalaska. Sintetički postupci za uključivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati iz oblasti tehnike, i stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati postupke koji mogu da se primene na jedinjenjima iz pronalaska.
[0171] Obeleženo jedinjenje iz pronalaska može da se koristi u testu skrininga da bi se jedinjenja identifikovala/procenila. Na primer, novosintetisano ili identifikovano jedinjenja (tj., jedinjenje koje se ispituje) koje je obeleženo može da bude procenjeno za njegovu sposobnost da se veže za LSD1 praćenjem variranja njegove koncentracije kada se dovede u kontakt sa LSD1, uz praćenje obeležavanja. Na primer, jedinjenje koje se ispituje (obeleženo) može da se proceni za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da se vezuje za LSD1 (tj., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost jedinjenja koje se ispituje da se nalazi u kompeticiji sa standardnim jedinjenjem za vezivanje sa LSD1 direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo i jedinjenja koje se ispituju su neobeležena. U skladu sa tim, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena da bi se ispitala kompeticija između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se ispituje, i relativnog afiniteta vezivanja jedinjenja koje se ispituje i tako je utvrđena.
[0172] Pronalazak će detaljnije biti opisan preko specifičnih primera. Primeri koji slede su ponuđeni za ilustrativne svrhe, i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati razne nekritične parametre koji mogu da se promene ili modifikuju da se u suštini dobiju isti rezultati. Pronađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori LSD1 kao što je opisano u tekstu ispod.
PRIMERI
[0173] Eksperimentalni postupci za jedinjenja iz pronalaska su obezbeđeni u tekstu ispod. Preparativna LC-MS prečišćavanja nekih od dobijenih jedinjenja su izvedena na Waters mass-usmerenim sistemima na razdvajanje u frakcije. Osnovna postavka opreme, protokoli, i kontrolni softver za rad ovih sistema je detaljno opisan u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004).Razdvojena jedinjenja su obično izložena analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom spektrometrijom (LCMS) za proveru čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serije, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ Cis 5 µm veličina čestica, 2.1 x 5.0 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa brzinom protoka 2.0 mL/minuti.
[0174] Neka od dobijenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Obično, uslovi kolone preparativne reverzno fazne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su prema sledećim:
[0175] pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ Cis 5 µm veličina čestica, 19 x 100 mm column, kolona, elucija sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćena brzina protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.
[0176] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge Cis 5 µm veličina čestica, 19 x 100 mm kolona, elucija sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [Videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćena brzina protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.
Primer 1:
(1-{4-[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitril
[0177]
Korak 1: [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0178]
[0179] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (154 mg, 1.00 mmol, Aldrich, cat#151769) u acetonitrilu (2 mL, 40 mmol) je dodat DBU (225 µL, 1.50 mmol), zatim se dodaje ciklobutilidenacetonitril (187 mg, 2.00 mmol, pripremljen korišćenjem postupaka koji su prikazani u literaturi za WO 2009/114512). Dobijena smeša je zagrejana do 70 °C i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa EtOAc. Smeša je zatim isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak (žuto ulje) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato C11H17N2O (M+H)<+>: m/z = 193.1; nađeno 193.2.
Korak 2: (1-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitril
[0180] U rastvor 2-fenilciklopropanamin hidrohlorid (36 mg, 0.21 mmol) (trans, racemski, Acros: Cat#130470050, Lot: A0295784) i [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril (41 mg, 0.21 mmol) (sirovi proizvod iz Koraka 1) u DCM (2 mL) sa dodatom sirćetnom kiselinom (36 µL, 0.64 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je dodat Na(OAc)3BH (140 mg, 0.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM zatim je isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (trans, racemski). LC-MS izračunato za C20H28N3(M+H)<+>: m/z = 310.2; nađeno 310.2.
Primer 2:
(1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0181]
Korak 1: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0182]
[0183] U rastvor piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (1.08 g, 7.00 mmol) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (2.04 g, 10.5 mmol, koji je pripremljen korišćenjem sličnih postupaka prikazanih u literaturi za WO 2009/114512) u acetonitrilu (7 mL) je dodat DBU (1.36 mL, 9.10 mmol). Dobijena smeša je mešan na sobnoj temperaturi 15 min sve dok čvrsta supstanca nije rastvorena. Zatim je dobijeni rastvor zagrevan do 70 °C i mešan do 48 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom od silika gela eluiranjem sa 0 do 7 % MeOH/DCM da se dobije proizvod (844 mg, 41 %) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C11H16N3O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 238.1; nađeno 238.2.
Korak 2: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
4
[0185] U rastvor 2-fenilciklopropanamin hidrohlorid (540 mg, 3.2 mmol, Acros: Cat#130470050, Lot: A0295784) i terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (937 mg, 3.19 mmol) u DCM (15 mL) je dodata siretna kiselina (540 µL, 9.6 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (1.4 g, 6.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom Na2CO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 10 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (1.07 g, 82 %) u obliku žutog ulja. LC-MS izračunato za C24H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.3.
Korak 3: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0186]
[0187] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (1.07 g, 2.61 mmol) u DCM (15 mL) na 0 °C je dodat DIEA (1.4 mL, 7.8 mmol), nakon čega se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.41 mL, 2.87 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C 1 h zatim je reakcija ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60 % EtOAc/heksanima da se dobije željeni proizvod (922 mg, 70 %) kao ulje žute boje koje prelazi u čvrsti oblik po stajanju da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C26H34F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 507.3; nađeno 507.4.
Korak 4: N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]pipeildin-4-il}-2,2,2-bifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0188]
[0189] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (922 mg, 1.82 mmol) u DCM (7.2 mL) je dodat TFA (2.80 mL, 36.4 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc zatim je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (700 mg, 95 %) kao žuto ulje koje prelazi u čvrsti oblik po stajanju da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C21H26F3N4O (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.2.
Korak 5: N-{1-[3-(cijanometil)-1-metilazetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0190]
[0191] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (24 mg, 0.059 mmol) u DCM (2 mL) je dodat formaldehid (37 mas% u vodi, 22 µL, 0.30 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (10. µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dodat Na(OAc)3BH (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.2.
Korak 6: (1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0192] Sirovi proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.15 mL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1 h, ohlađena je do sobne temperature, rablažena sa acetonitrilom, zatim je proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.
Primer 3:
(3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0193]
4
[0194] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilata (20 mg, 0.049 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 2) u DCM (1 mL) je dodat TFA (0.5 mL). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 4:
(1-benzil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0195]
[0196] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (24 mg, 0.059 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u DCM (2 mL) je dodat benzaldehid (30 µL, 0.29 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (10 µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperauri preko noći, zatim se dodaje Na(OAc)3BH (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h u vremenu kada je LC-MS naznačio da je reakcija kompletna. Smeša je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3i esktrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M rastvor natrijum hidroksida u vodi (0.15 mL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1.5 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa acetonitrilom. Smeša je zatim proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C26H33N4(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer 5:
3-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)propanska kiselina
[0197]
[0198] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (33 mg, 0.081 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u acetonitrilu (1 mL) je dodat metil akrilat (36 µL, 0.40 mmol), zatim se dodaje DBU (12 µL, 0.081 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je razblažena i
4
ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.30 mL, 0.60 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C 1 h zatim je razblažena sa MeOH/acetonitrilom. Smeša je zatim proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)+: m/z = 383.2; nađeno 383.3.
Primer 6:
(1-acetil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0199]
[0200] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (22 mg, 0.054 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (47 µL, 0.27 mmol), zatim se dodaje acetil hlorid (7.7 µL, 0.11 mmol).Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je doddat MeOH (1.0 mL), zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h kada je LC-MS naznačio da je reakcija kompletna do željenog proizvoda. Reakciona smeša je razblažena sa acetonitrilom zatim je prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C21H29N4O (M+H)<+>: m/z = 353.2; nađeno 353.3.
Primer 7:
(1-benzoil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0201]
[0202] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (22 mg, 0.054 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (47 µL, 0.27 mmol), zatim se dodaje benzoil hlorid (12 µL, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.27 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H31N4O (M+H)+: m/z = 415.2; nađeno 415.3.
4
Primer 8:
metil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0203]
[0204] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20. mg, 0.049 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.25 mmol), zatim je dodat metil hloroformijat (7.6 µL, 0.098 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.12 mL, 0.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C2)H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.3.
Primer 9:
(1-(metilsuffonil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0205]
[0206] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (20. mg, 0.049 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) u THF (1.0 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.25 mmol), zatim se dodaje metansulfonil hlorid (7.6 µL, 0.098 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h zatim se dodaje MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.12 mL, 0.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.
Primer 10:
2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)nicotinonitril
4
[0208] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (23 mg, 0.056 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, Korak 4) i 2-fluoronikotinonitrila (14 mg, 0.11 mmol) u NMP (1.0 mL, 10. mmol) je dodat DIEA (39 µL, 0.23 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 120 °C i uz mešanje 1 h kada je LC-MS označio da je reakcija kompletna da se dobije željeni intermedijer. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperatura zatim je dodat MeOH (1.0 mL), nakon čega se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.14 mL, 0.28 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrste supstance žute boje. LC-MS izračunato za C25H29N6(M+H)<+>: m/z = 413.2; nađeno 413.3.
Primer 11:
3-cijano-4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzojeva kiselina
[0209]
[0210] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 3-cijano-4-fluorobenzojevom kiselinom koja zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C27H30N5O2(M+H)<+>: m/z = 456.2; nađeno 456.3.
Primer 12:
2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitril
4
[0212] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H30N5(M+H)<+>: m/z = 412.2; nađeno 412.3.
Primer 13:
4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitril
[0213]
[0214] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 10 sa 4-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C26H30N5(M+H)<+>: m/z = 412.2; nađeno 412.3.
Primer 14:
[1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0215]
Korak 1: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0216]
[0217] U rastvor terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata (556 mg, 3.00 mmol, Alfa Aesar: Cat# H52794) i 2-fenilciklopropanamin hidrohlorida (600. mg, 3.54 mmol, trans, racemski, J&W PharmLab: Cat#20-0073S, Lot: JW152-128A) u DCM (10 mL) je dodata sirćetna kiselina (510 µL, 9.0 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (1.9 g, 9.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 100 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (513 mg, 57 %) kao svetlo žuto ulje. LC-MS izračunato za C14H19N2O2(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 247.1; nađeno 247.2.
Korak 2: terc-butil 3-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0218]
[0219] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (513 mg, 1.70 mmol, pripremljen u Koraku 1) u DCM (5 mL, 80 mmol) dodat je DIEA (890 µL, 5.1 mmol), zatim sledi dodavanje u kapima alil hloroformijata (234 µL, 2.20 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osuše i preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (632 mg, 96 %) kao ulje svetlo žute boje. LC-MS izračunato za C22H31N2O4(M+H)<+>: m/z = 387.2; nađeno 387.2.
Korak 3: alil (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0220]
[0221] U rastvor terc-butil 3-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (632 mg, 1.64 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc zatim je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C17H23N2O2(M+H)<+>: m/z = 287.2; nađeno 287.2.
Korak 4: alil ({1-[1-(cijanometil)ciklobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
1
[0223] U rastvor alil (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (48 mg, 0.17 mmol) i ciklobutilidenacetonitrila (31 mg, 0.34 mmol, pripremljeno je korišćenjem sličnih postupaka prikazanih u literaturi kao što je WO 2009/114512) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana. Ostatak je pročišćen na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10 % MeOH/DCM da se dobije željeni proizvod (26 mg, 41%) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C23H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 380.2; nađeno 380.2.
Korak 5: [1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino}metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0224] Smeša alil ({1-[1-(cijanometil)ciklobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (26 mg, 0.068 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) (4 mg, 0.003 mmol) u THF (3 mL) je degasirana zatim je ponovo napunjena sa azotom. Zatim je dodat N-etiletanamin (71 µL, 0.68 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 85 °C uz mešanje 2 h u vreme kada LS-MS označava da je reakcija kompletna. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa acetonitrilom, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C19H26N3(M+H)<+>: m/z = 296.2; nađeno 296.2. Primer 15:
(1’(etilsulfonil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril [0225]
[0226] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 14 sa [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrilom (pripremljeno je korišćenjem sličnih uslova prikazanih u literaturi kao što je WO 2009/114512) zamenom ciklobutilidenacetonitrila u Koraku 4. Proizvod je prečišćen prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije jedinjenje u obliku TFA soli kao čvrsta tečnost bele boje. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.
Primer 16:
[4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
2
Korak 1: terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0228]
[0229] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za Primer 14 sa terc-butil-4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilatom (pripremljeno je korišćenjem sličnih uslova prikazanih u literaturi kao što je WO 2008/064157) zamenom ciklobutilidenacetonitrila u Koraku 4 i reakcija u Koraku 4 je izvedena na 60 °C 48 h. LC-MS izračunato za C25H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 425.3; nađeno 425.3.
Korak 2: [4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril [0230] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u DCM (1 mL) zatim je dodat TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.
Primer 17:
[1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrfl [0231]
Korak 1: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]meti}azetidin-1-karboksilat
[0233] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (187 mg, 0.618 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 14, Korak 1) u DCM (5 mL) na 0 °C je dodat trietilamin (0.431 mL, 3.09 mmol), zatim se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (114 µL, 0.804 mmol). Dobijeni rastvor svetlo žute boje je mešan na 0 °C 1 h zatim je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/Heksanima da se dobije željeni proizvod (228 mg, 93 %) kao ulje žute boje. LC-MS izračunato za C16H18F3N2O3(M<t>Bu+ 2H)<+>: m/z = 343.1; nađeno 343.2.
Korak 2: N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0234]
[0235] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)-(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (228 mg, 0.572 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (3 mL). Dobijeni rastvor svetlo žute boje je mešan na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovan. Ostataj (TFA so) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C15H18F3N2O (M+H)<+>: m/z = 299.1; nađeno 299.2.
Korak 3: terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0236]
[0237] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (TFA so: 0.93 g, 2.2 mmol), terc-butil 4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilat (0.50 g, 2.2 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2008/064157) u acetonitrilu (5 mL) je dodat DBU (0.7 mL, 4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i
4
koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa etil acetatom u heksanima (0-50%) da se dobije željeni proizvod (95 mg, 8 %). LC-MS izračunato za C27H36F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 521.3; nađeno 521.2.
Korak 4: N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0238]
[0239] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilata (95 mg, 0.18 mmol) u DCM (1 mL) je dodata TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku be daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.2.
Korak 5: [1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0240] U rastvor N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (TFA so, 10 mg, 0.02 mmol) u THF (0.5 mL) je dodar 10.0 M rastvor formaldehida u vodi (10 µL, 0.1 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (5.8 µL, 0.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je dodat triacetoksiborohidrid (22 mg, 0.10 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim su dodati MeOH (1 mL) i 2N NaOH u vodi (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C 1 h zatim je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H31N4(M+H)<+>: m/z = 339.3; nađeno 339.3.
Primer 18:
[1-acetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0241]
[0242] U rastvor N-({1-[4-(cijanometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil) acetamida (TFA so, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 4: 9 mg, 0.02 mmol) i DIEA (8.8 µL, 0.05 mmol) u THF (1 mL) je dodat acetatni anhidrid (3.2 µL, 0.034 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim su dodati 1N NaOH u vodi (0.5 mL) i MeOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H31N4O (M+H)<+>: m/z = 367.2; nađeno 367.3.
Primer 19:
[1-(4-fluorobenzoil)4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril
[0243]
[0244] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 4-fluoro-benzoil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 20:
[1-(metilsulfonil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitril [0245]
[0246] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C21H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
Primer 21:
[4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]acetonitril
[0247]
[0248] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa benzensulfonil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C26H33N4O2S (M+H)<+>: m/z = 465.2; nađeno 465.2.
Primer 22:
Etil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilat [0249]
[0250] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa etil hloroformijatom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C23H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 397.3; nađeno 397.2.
Primer 23:
4-(cijanometil)-N,N-dimetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C23H34N5O (M+H)<+>: m/z = 396.3; nađeno 396.3.
Primer 24:
4-(cijanometil)-N-izopropil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0253]
[0254] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 2-izocijanatopropanom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C24H36N5O (M+H)<+>: m/z = 410.3; nađeno 410.3.
Primer 25:
4-(cijanometil)-N-(4-fluorofenil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamid
[0255]
[0256] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 18 sa 1-fluoro-4-izocijanatobenzenom koji zamenjuje acetatni anhidrid. LC-MS izračunato za C27H33FN5O (M+H)<+>: m/z = 462.3; nađeno 462.2.
Primer 26:
(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril
[0257]
Korak 1: terc-butil 3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-karboksilat
[0259] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (30 mg, 0.07 mmol, pripremljen kao što je opisano za Primer 17, Korak 2), terc-butil 3-(cijanometilene)azetidin-1-karboksilata (27 mg, 0.14 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2009/114512) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (20 µL, 0.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H32F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 493.2; nađeno 493.2.
Korak 2: (3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitril
[0260] U rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 1 u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) je dodat 2N rastvor NaOH u vodi (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na 30 °C tokom 1 h zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u DCM zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je zatim rastvoren u DCM (1 mL) i dodat je TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C18H25N4(M+H)<+>: m/z = 297.2; nađeno 297.2.
Primer 27:
4-(3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-il)-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid
[0261]
[0262] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid TFA soli (25 mg, 0.061 mmol, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 2) i 4-[3-(cijanometilen)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (24 mg, 0.070 mmol, pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi za WO 2012/177606) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (12 mg, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega se dodaju 2N NaOH (1 mL) i MeOH (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je proceđena i pročišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C28H31F5N5O (M+H)<+>: m/z = 548.2; nađeno 548.2.
Primer 28:
N-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0263]
[0264] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid TFA soli (30 mg, 0.07 mmol, pripremljena kao što je opisano za Primer 17, Korak 2), i 1-metil-4-piperidinona (11 mg, 0.10 mmol) u THF (1.0 mL) je dodata sirćetna kiselina (17 µL, 0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (64 mg, 0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h nakon toga su dodati 2N NaOH u vodi (0.5 mL) i MeOH (1mL). Dobijiena smeša je mešana na 40 °C 1h zatim je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa RP-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C19H30N3(M+H)<+>: m/z = 300.2; nađeno 300.2.
Primer 29:
Trans-2-fenil-N-{[1-(1-fenilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}ciklopropanamin
[0265]
[0266] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 28 sa 1-fenilpiperidin-4-onom koji zamenjuje 1-metil-4-piperidinon. LC-MS izračunato za C24H32N3(M+H)<+>: m/z = 362.3; nađeno 362.2.
Primer 30:
1-fenil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)cikloheksankarbonitril
[0267]
[0268] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 28 sa 4-okso-1-fenilcikloheksankarbonitrilom (Lancaster, cat#5281) koje zamenjuje l-metil-4-piperidinon. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobiju dva izomera koja odgovaraju trans- i cis-cikloheksilu. LC-MS izračunato za C26H32N3(M+H)<+>: m/z = 386.3; Izomer (I): LC-MS (pH = 2, acetonitril/voda+TFA): nađeno m/z = 386.2; vreme zadržavanja = 1.45 min Izomer (II): LC-MS (pH = 2, acetonitril/voda+TFA): nađeno m/z = 386.2; vreme zadržavanja = 1.55 min
Primer 31:
[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0269]
Korak 1: {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0270]
[0271] U rastvor 4-piperidinmetanola (60 mg, 0.5 mmol) i [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrila (110 mg, 0.60 mmol, dobijeno korišćenjem sličnih uslova kao što je u literaturi prikazano za WO 2009/114512) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat DBU (20 µL, 0.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa MeOH u DCM (0-8%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C13H24N3O3S (M+H)<+>: m/z = 302.2; nađeno 302.1.
Korak 2: [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0272]
[0273] U rastvor {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (200 mg, 0.
66 mmol) u metilen hloridu (4.0 mL) je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (420 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša je bila na r.t.3 h zatim je dodat zasićeni rastvor Na2S2O3u vodi uz mešanje 10 min. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 1N NaOH, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa MeOH u DCM (0-8%). LC-MS izračunato za C13H22N3O3S (M+H)<+>: m/z = 300.1; nađeno 300.1.
Korak 3: [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
1
[0274] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila (15.0 mg, 0.050 mmol) i 2-fenilciklopropanamina (10.0 mg, 0.075 mmol, trans, racemski, Acros: Cat#130470050) u DCM (0.5 mL) je dodata sirćetna kiselina (4.3 µL, 0.075 mmol). Smeša je mešana na r.t. 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (32 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na r.t.1 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N4O2S (M+H)<+>: m/z = 417.2; nađeno 417.1.
Primer 32:
[1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0275]
Korak 1: {1-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetonitril
[0276]
[0277] U rastvor 4-piperidinmetanola (230 mg, 2.0 mmol) i ciklobutilidenacetonitrila (280 mg, 3.0 mmol, dobijenog korišćenjem postupaka koji su opisani u WO 2009/114512) u acetonitrilu (2.0 mL) je dodat DBU (90 µL, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65 °C preko noći. Smeša je ohlađena do soben temperature i zatim je razblažena sa DCM, i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-8%). LC-MS izračunato za C12H21N2O (M+H)<+>: m/z = 209.2; nađeno 209.2.
Korak 2: [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
[0278]
[0279] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 31, Korak 2 počev od {1-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetonitril. LC-MS izračunato za C12H19N2O (M+H)<+>: m/z = 207.1; nađeno 207.1.
Korak 3: [1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitril
2
[0280] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 31, Korak 3 počev od [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila. Proizvod je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H30N3(M+H)<+>: m/z = 324.2; nađeno 324.3.
Primer 33:
[3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il] acetonitril
[0281]
Korak 1: terc-butil 4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0282]
[0283] U rastvor terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (430 mg, 2.0 mmol), i trans-2-fenilciklopropanamina (0.35 g, 2.6 mmol, Acros: Cat#130470050) u DCM (9 mL) je dodata sirćetna kiselina (0.17 mL, 3.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t. 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.3 g, 6.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na r.t.1 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana je sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-10%). LC-MS izračunato za C16H23N2O2(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 275.2; nađeno 275.2.
Korak 2: terc-Butil 4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0284]
[0285] Alil hloroformijat (0.23 mL, 2.2 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino] metil}piperidin-1-karboksilata (0.59 g, 1.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.63 mL, 3.6 mmol) u DCM (9.0 mL) na 0 °C i zatim je reakciona smeša mešana na r.t. 1 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%). LC-MS izračunato za C24H34N2NaO4(M+Na)+: m/z = 437.2; nađeno 437.3.
Korak 3: Alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamat
[0286]
[0287] U rastvor terc-butil 4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (225.0 mg, 0.5428 mmol) u DCM (2 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (2 mL). Dobijena smeša je mešana na r.t.30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa 1 N NaOH i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od sililka gela eluiranjem sa metanolom u DCM (0-10%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C19H27N2O2(M+H)<+>: m/z = 315.2; nađeno 315.2.
Korak 4: terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilat
[0288]
[0289] U rastvor alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamata (80.0 mg, 0.254 mmol) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (59 mg, 0.30 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t.3 h zatim je razblažena sa DCM, isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u DCM (0-20%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C29H41N4O4(M+H)<+>: m/z = 509.3; nađeno 509.3.
Korak 5: Alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0290]
[0291] U rastvor terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilata (100.0 mg, 0.1966 mmol) u DCM (0.5 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na r.t. 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u daljem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Korak 6: [3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
4
[0292] Smeša alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (30.1 mg, 0.0736 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8.5 mg, 0.0074 mmol) i N,N-dietilamin (0.0761 mL, 0.736 mmol) u THF (1.0 mL) je mešana na 85 °C 2 h pod azotom zatim je ohlađena do sobne temperature i proceđena je. Ostatak nakon ceđenja je prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.3.
Primer 34
2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitril
[0293]
Korak 1: Alil ({1-[3-(cijanometil)-1-(3-cijanopiridin-2-il)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamat
[0294]
[0295] U rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (25.0 mg, 0.0612 mmol, pripremljeno kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) i 2-fluoronikotinonitril (15 mg, 0.12 mmol) u NMP (0.6 mL) je dodat DIEA (43 µL, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C 2 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa metilen hloridom. Smeša je zatim isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C30H35N6O2(M+H)<+>: m/z = 511.3; nađeno 511.3.
Korak 2: 2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitril
[0296] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u THF (0.5 mL) i zatim je dodat dietilamin (60 mL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen i nakon toga je napunjen sa azotom i mešan je na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena je sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H31N6(M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.3.
Primer 35
4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-izopropilbenzamid
[0298] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2,4,5-trifluoro-N-izopropilbenzamidom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C30H38F2N5O (M+H)<+>: m/z = 522.3; nađeno 522.4.
Primer 36
{3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0299]
[0300] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridinom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C26H31F3N5(M+H)<+>: m/z = 470.3; nađeno 470.2.
Primer 37
{3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0301]
[0302] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridinom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C26H31F3N5(M+H)<+>: m/z = 470.3; nađeno 470.2.
Primer 38
2-hloro-6-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril
[0303]
[0304] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-hloro-6-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H31ClN5(M+H)+: m/z = 460.2; nađeno 460.1.
Primer 39
2-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril [0305]
[0306] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 2-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H32N5(M+H)+: m/z = 426.3; nađeno 426.3.
Primer 40
4-[3-(Cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitril [0307]
[0308] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 34 sa 2-fluorobenzonitrilom koji zamenjuje 4-fluoronikotinonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C27H32N5(M+H)+: m/z = 426.3; nađeno 426.3.
Primer 41
Metil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0309]
[0310] Metil hloroformijat (7.6 µL, 0.098 mmol) je dodat u rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (20.0 mg, 0.0490 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) i trietilaminu (27 µL, 0.20 mmol) u DCM (0.5 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 30 min na 0 °C zatim je razblažena sa DCM, i isprana je sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (0.5 mL) i nakon toga je dodat dietilamin (60 µL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen i zatim je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 383.2; nađeno 383.3.
Primer 42
3-(Cijanometil)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
[0311]
[0312] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 2,4-difluoro-1-izocijanatobenzenom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32F2N5O (M+H)<+>: m/z = 480.3; nađeno 480.3.
Primer 43
N-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa l-hloro-2-fluoro-3-izocijanatbenzenom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32ClFN5O (M+H)<+>: m/z = 496.2; nađeno 496.2.
Primer 44
[1-(3,5-Difluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0315]
[0316] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 3,5-difluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izdato za C27H31F2N4O (M+H)<+>: m/z = 465.2; nađeno 465.2.
Primer 45
[1-Benzoil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0317]
[0318] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa benzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H33N4O (M+H)<+>: m/z = 429.3; nađeno 429.2.
Primer 46
[1-(2-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0320] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 2-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 47
[1-(3-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0321]
[0322] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 3-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 48
[1-(4-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0323]
[0324] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 41 sa 4-fluorobenzoil hloridom koji zamenjuje metil hloroformijat. LC-MS izračunato za C27H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 447.3; nađeno 447.3.
Primer 49
[1-Metil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il] acetonitril
[0326] U rastvor alil ({1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciklopropil)karbamata (20.0 mg, 0.0490 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 5) u DCM (0.5 mL) je dodat 7.0 M formaldehid u vodi (2.7 µL, 0.019 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16 mg, 0.076 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h na sobnoj temperaturi i zatim je razblažena sa DCM, i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, zatim je proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (0.5 mL) i zatim je dodat dietil amin (60 uL), nakon čega se dodaje Pd(PPh3)4(10 mg). Kontejner sa smešom je uklonjen i zatim je napunjen sa azotom i nakon toga je smeša mešana na 80 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H31N4(M+H)<+>: m/z = 339.3; nađeno 339.3.
Primer 50
[3-(4-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0327]
Korak 1: terc-Butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat
[0328]
[0329] U rastvor terc-butil (dietoksifosforil)acetata (Aldrich, cat#348333: 1.1 g, 4.6 mmol) u THF (15 mL) na 0 °C je dodat 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (4.6 mL, 4.6 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana je za 30 min. Reakciona smeša je zagrejana sa 0 °C zatim je dodat rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (Aldrich, cat#696315: 0.6 g, 4 mmol) u THF (5 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana je preko noći, zatim je razblažena sa etil acetatom, i isprana je sa zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod LC-MS izračunato za C6H8NO4(M-2<t>Bu+3H)<+>: m/z = 158.0; nađeno 158.1.
Korak 2: terc-Butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilat
1
[0331] U rastvor alil (trans-2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamata (80.0 mg, 0.254 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 33, Korak 3) i terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilata (82 mg, 0.30 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat DBU (10 µL, 0.08 mmol). Dobijena smeša je mešana na 65 °C preko noći i zatim je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa DCM, isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-30%) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C33H50N3O6(M+H)<+>: m/z = 584.4; nađeno 584.3.
Korak 3: [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0332] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8.5 mg) je dodat u smešu terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (43.0 mg, 0.0736 mmol) i dietilamina (0.0761 mL, 0.736 mmol) u THF (1.0 mL). Kontejner sa dobijenom smešom je uklonjen zatim je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 85 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) zatim je dodat TFA (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 344.2; nađeno 344.2.
Primer 51
N-Metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0333]
Korak 1: [3-(4-{[[(Aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
2
[0335] U rastvor terc-butil 3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (0.10 g, 0.17 mmol, koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 50, Korak 2) u DCM (1.0 mL) je dodat TFA (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 5 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF (4 mL)/voda (1 mL) zatim je dodat di-terc-butildikarbonat (56 mg, 0.26 mmol) i natrijum karbonat (73 mg, 0.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa dietil etrom. Vodena faza je zatim zakišeljena dodavanjem hladnog 1 N HCl i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C29H42N3O6(M+H)<+>: m/z = 528.3; nađeno 528.3.
Korak 2: terc-Butil 3-(4-(((aliloksikarbornil)(trans-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-(2-(metilamino)-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilat
[0336]
[0337] U rastvor [3-(4-{[[(aliloksi)karbonil](trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il]sirćetne kiseline (20.0 mg, 0.0379 mmol) i BOP (27 mg, 0.060 mmol) u DMF (0.9 mL) je dodat 2.0 M metilamin u THF (0.4 mL, 0.7 mmol), zatim se dodaje trietilamin (36.6 µL, 0.263 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je razblažena sa EtOAc, i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C30H45N4O5(M+H)<+>: m/z = 541.3; nađeno 541.3.
Korak 3: N-Metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0338] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u THF (1.0 mL) zatim je dodat Pd(PPh3)4(10.0 mg), nakon čega se dodaje dietilamin (0.1 mL). Kontejner sa smešom je uklonjen i ponovo je napunjen sa azotom i smeša je mešana na 80 °C u trajanju 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do obne temperature zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) zatim je dodat TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim je prečišen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H33N4O (M+H)<+>: m/z = 357.3; nađeno 357.3.
Primer 52
N,N-Dimetil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamid
[0339]
[0340] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 51 sa N,N-dimetilaminom koji zamenjuje metilamin u Korak 2. LC-MS izračunato za C22H35N4O (M+H)<+>: m/z = 371.3; nađeno 371.3.
Primer 53
{1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0341]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0342]
[0343] U rastvor N,N-diizopropilamina (4.9 mL, 35 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) na -78 °C je dodat n-butilitijum (2.5 M u heksanima, 14 mL, 35 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do -20 °C i mešana je 10 min zatim je ohlađena sa -78 °C i polako se dodaje rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 6.08 g, 25.0 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je polako zagrejana do -40 °C i meša na je 1 h. Smeša je zatim ohlađena do -78 °C i dodat je α-bromo-4-fluorotoluen (4.9 mL, 40. mmol). Reakciona smeša je mešana na - 78 °C 1 h zatim je ugašena sa zasićenim NH4Cl, zagrejana je do sobne temperature i razblažena je sa etil etrom. Smeša je zatim isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena je preko Na2SO4, proceđena je i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (6.5 g, 74 %). LC-MS izračunato za C15H19FNO4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 296.1; nađeno 296.1.
Korak 2: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
4
[0345] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilata (6.5 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) na 0 °C je polako dodat LiAlH4(1 M u THF, 24 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min zatim je dodata voda (0.9 mL), nakon čega se dodaje NaOH (15 mas % u vodi, 0.9 mL) i voda (0.9 mL). Smeša je mešana 20 min zatim je proceđena i isprana je sa THF. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak (5.8 g, 97 %) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišavanja. LC-MS izračunato za C14H19FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 268.1; nađeno 268.1.
Korak 3: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilat
[0346]
[0347] Rastvor dimetil sulfoksida (4.3 mL, 60. mmol) u metilen hloridu (6 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (2.6 mL, 30 mmol) u metilen hloridu na -78 °C tokom 10 min i zatim je reakciona smeša zagrejana do -60 °C tokom 25 min. Rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (5.2 g, 16 mmol) u metilen hloridu (6 mL) se polako dodaje i zatim se zagreva do -45 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodat N,N-Diizopropiletilamin (21 mL, 120 mmol) i smeša je zagrejana do 0 °C tokom 15 min. Smeša je sipana u hladni rastvo 1 N HCl u vodi i zatim je ekstrahovana sa etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (4.3 g, 83 %). LC-MS izračunato za C14H17FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 266.1; nađeno 266.1.
Korak 4: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0348]
[0349] U rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilata (4.2 g, 13 mmol) i (1R, 2S)-2-fenilciklopropanamina (1.96 g, 14.7 mmol) (dobijeni korišćenjem postupaka koji su opisani u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) u 1,2-dihloroetanu (50 mL) je dodata sirćetna kiselina (1.1 mL, 20. mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5.7 g, 27 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N rastvorom NaOH u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-6%) da se dobije željeni proizvod (5.0 g, 87 %). LCMS izračunato za C27R36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 439.3; nađeno 439.2.
Korak 5: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil-(trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-karboksilat
[0350]
[0351] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.08 mL, 14.7 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (4.3 g, 9.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4.3 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (40 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C fu trajanju 1 h zatim je razblažena sa etrom i isprana je sa 1 N HCl, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-30%) da se dobije željeni proizvod (4.6 g, 88 %). LC-MS izračunato za C25H27F4N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 479.2; nađeno 479.2.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0352]
[0353] Hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 20 mL, 80 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (4.6 g, 8.6 mmol) u metilen hloridu (6 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H27F4N2O (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.2.
Korak 7: terc-butil ciklobutilidenacetat
[0354]
[0355] U suspenziju natrijum hidrida (1.2 g, 30 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0 °C je dodat tercbutil (dietoksifosforil)acetat (6.8 g, 27 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min zatim je dodat ciklobutanon (1.0 g, 14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 dana zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-10%) da se dobije željeni proizvod (2.0 g, 84 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.14 -3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Korak 8: terc-butil [1-(4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0356]
[0357] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (57 mL, 0.38 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Korak 6: 110. mg, 0.25 mmol) i terc-butil ciklobutilidenacetata (64 mg, 0.38 mmol) u acetonitrilu (0.6 mL, 10 mmol). Dobijena smeša je mešana na 65 °C tokom 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa EtOAc u heksanu (0-20%) da se dobije željeni proizvod (90 mg, 59 %). LC-MS izračunato za C34H43F4N2O3(M+H)<+>: m/z = 603.3; nađeno 603.3.
Korak 9: {1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0358] Trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) je dodata u rastvor terc-butil [1-(4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (22.0 mg, 0.0364 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 4 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF/metanolu (0.3/0.3 mL) i zatim je dodat NaOH (1 N u vodi, 1.0 mL). Smeša je mešana na 40 °C 2 h zatim je ohlađena do sobne temperature i prečišćena je sa prep HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C28H36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 451.3; nađeno 451.3.
Primer 54
{1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0359]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0361] U rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 2.43 g, 10.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -40 °C je dodat litijum diizopropilamid (2 M in THF, 5.8 mL, 12 mmol). Dobijena smeša je mešana na -40 °C u trajanju od 30 min zatim je dodat hlorometil metil etar (1.2 mL, 16 mmol). Reakciona smeša je mešana na -40 °C u trajanju 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi i zagrejana je do sobn temperature. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela (0 do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije željeni proizvod (2.6 g, 90 %). LC-MS izračunato za C9H18NO3(M-Boc+2H)<+>: m/z = 188.1; nađeno 188.1.
Korak 2: terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0362]
[0363] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilata (2.3 g, 8.0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0 °C je polako dodat LiAlH4(1 M u THF, 10. mL, 10. mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 30 min zatim je ugašena dodavanjem vode (0.1 mL), NaOH (15 mas % u vodi, 0.1 mL) i vode (0.1 mL). Smeša je mešana u trajanju 10 min zatim je proceđena i isprana sa THF. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H18NO4(M-tBu+2H)<+>: m/z = 204.1; nađeno 204.1.
Korak 3: terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0364]
[0365] Dimetil sulfoksid (1.7 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.0 mL, 12 mmol) u metilen hloridu (3 mL) na -78 °C tokom 10 min. Dobijena smeša je zagrejana do -60 °C tokom 25 min nakon čega se polako dodaje rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 6.0 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Smeša je polako zagrejana do -45 °C tokom 30 min zatim je dodat trietilamin (6.7 mL, 48 mmol). Smeša je zagrejana do 0 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim sipana u hladni rastvor 1 N HCl u vodi i ekstrahovana je sa dietil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.3 g, 84 %). LC-MS izračunato za C8H16NO2(M-Boc+2H)<+>: m/z = 158.1; nađeno 158.1.
Korak 4: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-piperidin-1-karboksilat
[0366]
[0367] Smeša terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.3 g, 5.0 mmol), sirćetne kiseline (0.43 mL, 7.5 mmol) i (lR,2S)-2-fenilciklopropanamina (699 mg, 5.25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.1 g, 10. mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 8% metanolom u DCM da se dobije željeni proizvod (1.7 g, 91 %). LC-MS izračunato za C22H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 375.3; nađeno 375.2.
Korak 5: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0368]
[0369] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.7 g, 4.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zas. rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.8 g, 84 %). LC-MS izračunato za C19H26F3N2O2(M-BOC+2H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.1.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0371] 4.0 M Hlorovodonik u dioksanu (7 mL, 28 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (1.8 g, 3.8 mmol) u metilen hloridu (4 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trjanju 30 min zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H26F3N2O2(M+H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.2.
Korak 7: metil [1-(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0372]
[0373] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (40. µL, 0.26 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (65. mg, 0.17 mmol) i metil ciklobutilidenacetata (SynChem, cat#SC-25429: 33 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (0.4 mL). Dobijena smeša je mešana na 65 °C u trajanju od 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa metilen hloridom, zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H36F3N2O4(M+H)<+>: m/z = 497.3; nađeno 497.2.
Korak 8: {1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0374] U rastvor metil [1-(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (60.0 mg, 0.12 mmol) u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) je dodat 1 N NaOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 40 °C u trajanju od 6 h nakon čega je ohlađena do sobne temperature i prečišćena je sa prep HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliu TFA soli. LC-MS izračunato za C23H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 387.3; nađeno 387.3.
Primer 55
{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina [0375]
Korak 1: terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0377] Smeša terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilata (Synnovator, cat#PBN2011767: 2.50 g, 11.0 mmol), sirćetne kiseline (0.94 mL, 16 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (1.54 g, 11.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je dodat natirjum triacetoksiborohidrid (4.7 g, 22 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 8% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (3.4 g, 90 %). LC-MS izračunato za C21H33N2O2(M+H)<+>: m/z = 345.3; nađeno 345.2.
Korak 2: terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilat
[0378]
[0379] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 4.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.8 g, 90 %). LC-MS izračunato za C19H24F3N2O3(M-tBu+2H)<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.2.
Korak 3: 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-acetamid
[0380]
1
[0381] U rastvor terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidin-1-karboksilata (1.5 g, 3.4 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodat hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 6 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C18H24F3N2O (M+H)<+>: m/z = 341.2; nađeno 341.2.
Korak 4: terc-butil [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0382]
[0383] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (40. mL, 0.26 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (60.0 mg, 0.176 mmol) i terc-butil ciklobutilidenacetata (Primer 53, Korak 7: 44 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (0.4 mL). Dobijena smeša je mešana na 65 °C tokom 3 dana zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa metilen hloridom, isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 30% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (60 mg, 67 %). LC-MS izračunato za C28H40F3N2O3(M+H)<+>: m/z = 509.3; nađeno 509.3.
Korak 5: {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0384] U rastvor terc-butil [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetata (60 mg) u metilen hloridu (0.5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 4 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu/THF (0.5/0.5 mL) zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N2O2(M+H)+: m/z = 357.3; nađeno 357.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Primer 56
N,N-dimetil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamid
2
[0386] U rastvor {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline (Primer 55: 9.0 mg, 0.025 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (21 mg, 0.04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.6 mL) je dodat dimetilamin (2 M u THF, 0.2 mL, 0.5 mmol), zatim se dodaje trietilamin (24. mL, 0.17 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H38N3O (M+H)<+>: m/z = 384.3; nađeno 384.3.
Primer 57
N-metil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamid [0387]
[0388] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 56 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+ TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H36N3O (M+H)<+>: m/z = 370.3; nađeno 370.3.
Primer 58
[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0389]
Korak 1: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0390]
[0391] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (Aldrich, cat#151769: 1.54 g, 10.0 mmol) i terc-butil-3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata (koji je pripremljen korišćenjem sličnih postupaka kao što je prikazano u literaturi WO 2012/177606: 2.33 g, 12.0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.94 mL, 13.0 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je dva dana zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa EtOAc i zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i nakon toga je koncetrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (2.26 g, 77 %). LC-MS izračunato za C11H16N3O3(M-tBu+2H)<+>: m/z = 238.1; nađeno 238.2.
Korak 2: terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0392]
[0393] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (2.16 g, 16.2 mmol) (koji je pripremljen upotrebom postupaka kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) i terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (4.77 g, 16.2 mmol) u metilen hloridu (80 mL) je dodata sirćetna kiselina (1.85 mL, 32.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 7 h, nakon čega je u porcijama dodat natrijum triacetoksiborohidrid (10.3 g, 48.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i naklon toga je ohlađena do 0 °C i ugašena je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani su. Ostatak je prečišćn fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (5.62 g, 84 %). LC-MS izračunato za C24H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.3.
Korak 3: terc-butil 3-(cijanometil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0394]
[0395] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (5.62 g, 13.7 mmol) u metilen hloridu (80 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (5.96 mL, 34.2 mmol), zatim se dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.90 mL, 20.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš
4
hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (5.66 g, 82 %). LC-MS izračunato za C26H34F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 507.3; nađeno 507.2.
Korak 4: N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0396]
[0397] U rastvor proizvoda (5.66 g) iz Koraka 3 u metilen hloridu (60 mL) na 0 °C je dodata trifluorosirćetna kiselina (10.5 mL). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan je. Ostatak je rastvoren u 50 mL DCM zatim je olađen do 0 °C i neutralisan sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 20% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (4.32 g). LC-MS izračunato za C21H26F3N4O (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.2. Korak 5: N-{1-[3-(cijanometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0398]
[0399] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (2.00 g, 4.92 mmol) u metil hloridu (30 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (2.57 mL, 14.8 mmol), zatim se dodaje metansulfonil hlorid (0.57 mL, 7.38 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C u trajanju 1 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (2.13 g, 89 %) kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H28F3N4O3S (M+H)<+>: m/z = 485.2; nađeno 485.1.
Korak 6: [1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0400] U rastvor proizvoda (2.13 g) iz Koraka 5 u tetrahidrofuranu (20 mL) i metanolu (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (2M u vodi, 12 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i nakon toga je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (1.48 g) kao čvrsta supstanca bele boje, koja je dalje prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4O2S (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.45 -2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H).
Primer 59
[1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0401]
[0402] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil] acetamid (Primer 58, Korak 4: 50.0 mg, 0.123 mmol) u metilen hloridu (4 mL) je dodat formaldehid (37 mas % u vodi, 46 µL, 0.62 mmol), nakon čega se dodaje sirćetna kiselina (21 µL, 0.37 mmol). Dobijena smeša je mešena na sobnoj temperaturi 1 h zatim se dodaje triacetoksiborohidrid (78 mg, 0.37 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2CO3u vodi i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.31 mL, 0.62 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30 °C u trajanju od 5 h zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa DCM. Smeša je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H29N4(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.31 -4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H).
Primer 60
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0403]
[0404] U rastvor terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (Primer 58, Korak 2: 20 mg) u DCM (0.5 mL) je dodat TFA (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu nakon čega je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 61
[3-(4-{[(1S,2R)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0405]
[0406] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 60 sa (1S,2R)-2-fenilciklopropanaminom (pripremljeno korišćenjem postupaka kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C19H27N4(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.2.
Primer 62
[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0407]
[0408] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.99 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 63
3-(cijanometil)-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0410] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58 sa dimetilsulfamoil hloridom koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N5O2S (M+H)<+>: m/z = 418.2; nađeno 418.2.
Primer 64
3-(cijanometil)-N-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0411]
[0412] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 58 sa metilsulfamoil hloridom koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C20H30N5O2S (M+H)<+>: m/z = 404.2; nađeno 404.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.60 -2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
Primer 65
3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-felnilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0413]
[0414] U rastvor hlorosulfonil izocijanata (86 µL, 0.98 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na 0 °C je dodat rastvor terc-butil alkohola (94 µL, 0.98 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju 10 min zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana je u trajanju od 1 h. Smeša se zatim dodaje u rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 100. mg, 0.246 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (210 µL, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h zatim je zagrejana do sobne temeperature i mešana je 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3zatim je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani su. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (1.5 mL) zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.0 mL) nakon čega je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.8 mL, 3.7 mmol), zatim je dodat metanol (2.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku praška bele boje. LC-MS izračunato za C19H28N5O2S (M+H)<+>: m/z = 390.2; nađeno 390.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
Primer 66
[1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0415]
Korak 1: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat
[0416]
[0417] 1.0 M Kalijum terc-butoksid u THF (20.0 mL, 20.0 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (dietoksifosforil) acetata (5.00 g, 19.8 mmol) u tetrahidrofuranu (22.0 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min zatim je ohlađena do 0 °C i dodat je rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (2.83 g, 16.5 mmol) u 10 mL THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (4.46 g, kvant.).
Korak 2: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0418]
[0419] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (922 mg, 6.00 mmol) u acetonitrilu (5.0 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.08 mL, 7.20 mmol), zatim je dodat terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat (1080 mg, 4.00 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (424 mg, 29 %). LC-MS izračunato za C19H33N2O5(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.2.
Korak 3: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}-piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0421] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (173 mg, 1.30 mmol) i terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (479 mg, 1.30 mmol) u metilen hloridu (6 mL) je dodata sirćetna kiselina (150 µL, 2.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je dodat triacetoksiborohidrid (550 mg, 2.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (512 mg, 81 %). LC-MS izračunato za C28H44N3O4(M+H)<+>: m/z = 486.3; nađeno 486.4.
Korak 4: terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-karboksilat
[0422]
[0423] U rastvor terc-butil 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (497 mg, 1.02 mmol) u metilen hloridu (8 mL) na 0 °C je dodat N,N-diizopropiletilamin (530 µL), nakon čega se dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (190 µL, 1.3 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na 0 °C u trajanju 1 h nakon čega je ugašen za zasićenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (583 mg, 98 %). LC-MS izračunato za C30H43F3N3O5(M+H)<+>; m/z = 582.3; nađeno 582.3.
Korak 5: dihidrohlorid (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)sirćetne kiseline
[0424]
[0425] U rastvor proizvoda iz Koraka 4 u metilen hloridu (6 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (2.0 mL, 8.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana da se dobije čvrsta supstanca svetlo žute boje (548 mg) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H27F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 426.2; nađeno 426.1.
Korak 6: [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0426] U rastvor dihidrohlorida (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)sirćetne kiseline (30. mg, 0.060 mmol) u metilen hloridu (2 mL, 30 mmol) je dodat formaldehid (37 mas % u vodi, 22 µL, 0.30 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (10. µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h, nakon čega se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (38 mg, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (1.0 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.0 mL, 2.0 mmol), nakon čega se dodaje metanol (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 344.2; nađeno 344.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).
1
Primer 67
[1-etil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina [0427]
[0428] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu u Primeru 66 sa acetaldehidom (5 M u THF) koji zamenjuje formaldehid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 358.2; nađeno 358.2.
Primer 68
N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0429]
Korak 1: terc-butil [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetat
[0430]
[0431] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (614 mg, 4.00 mmol) u acetonitrilu (3.0 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.69 mL, 4.6 mmol), zatim se dodaje terc-butil ciklobutilidenacetat (336 mg, 2.00 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je u trajanju od 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (57 mg, 11 %). LC-MS izračunato za C15H26NO3(M+H)<+>: m/z = 268.2; nađeno 268.1.
Korak 2: terc-butil [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetat
2
[0433] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (28 mg, 0.21 mmol) i terc-butil [1-(4-oksopiperidin-1-il)ciklobutil]acetata (57 mg, 0.21 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodata sirćetna kiselina (24 µL, 0.43 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (90. mg, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušćen preko Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (79 mg, 96 %). LC-MS izračunato za C24H37N2O2(M+H)<+>: m/z = 385.3; nađeno 385.3.
Korak 3: dihidrohlorid [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]sirćetne kiseline
[0434]
[0435] Proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u metilen hloridu (3 mL) zatim je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (0.533 mL, 2.13 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana. Ostatak (73 mg, čvrsta supstanca bele boje) je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C20H29N2O2(M+H)+: m/z = 329.2; nađeno 329.2.
Korak 4: N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0436] U rastvor dihidrohlorida [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]sirćetne kiseline (24 mg, 0.060 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (100. µL, 0.574 mmol) i 2.0 M dimetilamin u THF (0.15 mL, 0.30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 5 min zatim je dodat benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (29. mg, 0.066 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 10, aceonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C22H34N3O (M+H)<+>: m/z = 356.3; nađeno 356.3.
Primer 69
N-metil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamid
[0438] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka analognih onim koji su opisani za sintezu iz Primera 68 sa metilaminom (2 M u THF) koji zamenjuje dimetilamin. Dobijena smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, aceonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C21H32N3O (M+H)<+>: m/z = 342.3; nađeno 342.3.
Primer 70
2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0439]
Korak 1: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0440]
[0441] U smešu piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (0.77 g, 5.0 mmol) i terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilata (MolBridge, cat#MB00001187: 1.2 g, 5.5 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.90 mL, 6.0 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 75 °C i mešana je u trajanju od dva dana. Smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 70% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (1.08 g, 66 %). LC-MS izračunato za C12H19N2O5(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 271.1; nađeno 271.2.
Korak 2: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[{1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)-piperidin-1il)azetidin-1-karboksilat
4
[0443] U rastvor (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (133 mg, 1.00 mmol) i terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-oksopiperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (326 mg, 1.00 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je dodata sirćetna kiselina (110 mL, 2.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (420 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h zatim je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen prekom Na2SO4zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 10% MeOH u DCM da se dobije željeni proizvod (483 mg, kvant.). LC-MS izračunato za C25H38N3O4(M+H)<+>: m/z = 444.3; nađeno 444.3.
Korak 3: terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)aminolpiperidin-1-il)ozetidin-1-karboksilat
[0444]
[0445] U rastvor terc-butil 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata (444 mg, 1.00 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (520 µL, 3.0 mmol), zatim je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (180 µL, 1.3 mmol). Dobijeni rastvor žute boje je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (446 mg, 83%). LC-MS izračunato za C27H37F3N3O5(M+H)<+>: m/z = 540.3; nađeno 540.2.
Korak 4: metil (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat dihidrohlorid
[0446]
[0447] U rastvor proizvoda iz Koraka 3 u metilen hloridu (6 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (2.50 mL, 10.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je koncentrovana da se dobije 400 mg čvrste supstance svetlo žute boje koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H29F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 440.2; nađeno 440.2.
Korak 5: metil (1-(etilsuifonil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat
[0448]
[0449] U suspenziju (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetat dihidrohlorida (150 mg, 0.29 mmol) u tetrahidrofurana (5 mL) se dodaje N,N-diizopropiletilamin (255 µL, 1.46 mmol), zatim se u kapima dodaje etansulfonil hlorid (55.5 µL, 0.585 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4zatim su koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom elucijom sa 0 do 60% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H33F3N3O5S (M+H)<+>: m/z = 532.2; nađeno 532.2.
Korak 6: [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil}amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acelična kiselina
[0450]
[0451] Proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.5 mL) i metanolu (2.5 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (1.0 mL, 2.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je prečišćena sa prep HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H32N3O4S (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.1.
Korak 7:2-[1-(etilsufonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azelidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0452] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetne kiseline bis(trifluoroacetat) (36 mg, 0.055 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (58 µL, 0.33 mmol), nakon čega se dodaje 2.0 M dimetilamin u THF (150 µL, 0.30 mmol). Zatim je dodat benzotriazol-l-iloksitris-(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat (27 mg, 0.061 mmol).Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena je sa prep HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje. LC-MS izračunato za C23H37N4O3S (M+H)<+>: m/z = 449.3; nađeno 449.3.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 -2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).
Primer 71
Z-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamid
[0453]
[0454] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka koji su analogni onima koji su opisani za sintezu iz Primera 70 sa metilaminom (2 M u THF) koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prep HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS izračunato za C22H35N4O3S (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.3.
Primer 72
[1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0455]
Korak 1: N-{1-[1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)-3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro- N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0456]
[0457] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(lR,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20. mg, 0.049 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon (Aldrich, cat#638153: 62 µL, 0.25 mmol), zatim je dodata sirćetna kiselina (8.4 µL, 0.15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (31 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h, nakon čega je neutralizovana sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i zatim su koncentrovani. Ostatak je koriščen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C33H50F3N4O2Si (M+H)<+>: m/z = 619.4; nađeno 619.3.
Korak 2: N-{1-[3-(cijanometil)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenil- ciklopropil]acetamid
[0458]
[0459] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H36F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 505.3; nađeno 505.3.
Korak 3: [1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0460] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.5 mL, 1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h da se dobije smeša cis- i trans- proizvoda koji su razdvojeni i prečišćeni sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH). LC- MS izračunato za C25H37N4O (M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
[0461] Za trans-izomer:<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.06 -7.01 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). Trans-konfiguracija cikloheksanskog prstena je potvrđena sa 2D NMR. Analitički LC-MS (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) vreme zadržavanja t = 1.91 min.
Primer 73 [1-(cis-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0462]
[0463] Cis-izomer je takođe dobijen u reakciji iz Primera 72, Korak 3. Izolovan je pomoću prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C25H37N4O (M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H). Analitički LC-MS (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) vrema zadržavanja t = 2.06 min.
Primer 74
[1-(2-hidroksietil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril [0464]
[0465] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa {[terc-butil(dimetil)silil]oksi}acetaldehidom (Aldrich, cat#449458) koji zamenjuje 4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H31N4O (M+H)<+>: m/z = 355.2; nađeno 355.2.
Primer 75
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0466]
[0467] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa tetrahidro-4H-piran-4-onom (Aldrich, cat#198242) koji zamenjuje 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H35N4O (M+H)<+>: m/z = 395.3; nađeno 395.2.
Primer 76
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-il]acetonitril (smeša dijastereoizomera)
[0468]
[0469] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa dihidrofuran-3(2H)-onom (J&W FarmLab, cat#10-0169) koji zamenjuje 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksanon u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da se dobije željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H33N4O (M+H)<+>: m/z = 381.3; nađeno 381.2.
Primer 77
2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamid
[0470]
1
Korak 1: [3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]sirćetna kiselina
[0471]
[0472] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 150 mg, 0.37 mmol) i 5.0 M etil glioksilata u toluenu (88 µL, 0.44 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodata sirćetna kiselina (62.9 µL, 1.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (160 mg, 0.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL) i MeOH (2 mL) nakon čega je dodat rastvor litijum hidroksida, monohidrata (46 mg, 1.1 mmol) u (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je podešena do f = 4 sa HCl (vod.), i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi prozvod koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 369.2; nađeno 369.2.
Korak 2: 2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamid
[0473] 2.0 M Dimetilamin u THF (41 µL, 0.081 mmol) je dodato u smešu [3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]sirćetne kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (29 mg, 0.065 mmol) u DMF (1 mL), nakon čega se dodaje trietilamin (20 µL, 0.2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h nakon čega se podešava f=2 sa TFA, i prečišćava se sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H34N5O (M+H)<+>: m/z = 396.3; nađeno 396.2.
Primer 78
2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-N-metilacetamid
[0474]
1 1
[0475] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 77 sa metilaminom koje zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H32N5O (M+H)<+>: m/z = 382.3; nađeno 382.2.
Primer 79
2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acetamid [0476]
[0477] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 77 sa amonijum karbonatom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C21H30N5O (M+H)<+>: m/z = 368.2; nađeno 368.2.
Primer 80
[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0478]
[0479] Benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (35 mg, 0.079 mmol) je dodat u smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 25 mg, 0.061 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne
1 2
kiseline (Aldrich, cat#682063: 9.9 mg, 0.079 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL), nakon čega se dodaje trietilamin (25 µL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2 N NaOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 3 h zatim je zakišeljena sa TFA i prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H31N6O (M+H)<+>: m/z = 419.3; nađeno 419.3. TFA so proizvoda je neutralizovana da se dobije slobodni bazni oblik proizvoda koji se korišćen za dobijanje NMR podataka.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
Primer 81
[1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0481] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C24H31N6O (M+H)<+>: m/z = 419.3; nađeno 419.3.
Primer 82
[1-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0482]
[0483] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa trans-4-hidroksicikloheksan karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je
1
prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 437.3; nađeno 437.3.
Primer 83
[1-[(cis-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0484]
[0485] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa cis-4-hidroksicikloheksankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 437.3; nađeno 437.3.
Primer 84
[1-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0486]
[0487] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-hidroksiciklopropankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 395.2; nađeno 395.2.
Primer 85
[1-[(1-hidroksiciklopentil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0488]
1 4
[0489] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1-hidroksiciklopentankarboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C25H35N4O2(M+H)<+>: m/z = 423.3; nađeno 423.3.
Primer 86
[1-(morfolin-4-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0490]
[0491] Fozgen (15mas% u toluenu, 80 µL, 0.1 mmol) je dodat u smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 30 mg, 0.08 mmol) i trietilamina (30 µL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1 h, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. U ostatak je dodat rastvor Morfolina (10. µL, 0.11 mmol) i trietilamina (20 µL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 30 min zatim je dodat 2N NaOH(1mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 3 h zatim je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H34N5O2(M+H)<+>: m/z = 424.3; nađeno 424.3.
Primer 87
[1-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0492]
1
[0493] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 86 sa 4-hidroksipiperidinom koji zamenjuje morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C25H36N5O2(M+H)<+>: m/z = 438.3; nađeno 438.3.
Primer 88
[1-[(4-metoksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0494]
[0495] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 86 sa 4-metoksipiperidinom koji zamenjuje morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H38N5O2(M+H)<+>: m/z = 452.3; nađeno 452.3.
Primer 89
[1-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0496]
[0497] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 86 sa azetidin-3-ol hidrohloridom koja zamenjuje Morfolin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da
1
se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C23H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 410.3; nađeno 410.3.
Primer 90
N,N-dimetil-2-(1-(metilsulfonil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidiin-3-il)acetamid
[0498]
[0499] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C22H35N4O3S (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.3.
Primer 91
N-metil-2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetamid
[0500]
[0501] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5; i metilaminom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C21H33N4O3S (M+H)<+>: m/z = 421.2; nađeno 421.3.
Primer 92
2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] etanol [0502]
1
[0503] U rastvor [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina bis(trifluoroacetat) (Primer 70, Korak 6: 33 mg, 0.051 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) na 0 °C je u kapima dodat 1.0 M litijum tetrahidroaluminat u THF (300 µL, 0.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1.5 h nakon čega je ugašena sa 0.1 mL vode, 0.1 mL NaOH (15 % u vodi) zatim sa 0.3 mL vode. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min zatim je razblažena sa THF i proceđena. Ostatak nakon ceđenja je prečišćen sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H34N3O3S (M+H)<+>: m/z = 408.2; nađeno 408.2.
Primer 93
2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanol [0504]
[0505] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 (Koraci 5, 6) i Primera 92; sa metansulfonil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Primeru 70, Korak 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H32N3O3S (M+H)<+>: m/z = 394.2; nađeno 394.2.
Primer 94
metil 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0506]
1
[0507] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metil hloroformatom koji zamenjuje etansulfonil hlorid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H35N4O3(M+H)<+>: m/z = 415.3; nađeno 415.3.
Primer 95
metil 3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat
[0508]
[0509] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C22H33N4O3(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer 96
3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karbozamid
[0510]
[0511] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C24H38N5O2(M+H)<+>: m/z = 428.3; nađeno 428.3.
Primer 97
N,N-dimetil-3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamid
1
[0513] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 70 sa N,N-dimetilkarbamoil hloridom koji zamenjuje etansulfonil hlorid u Koraku 5 i metilamin koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 7. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H36N5O2(M+H)<+>: m/z = 414.3; nađeno 414.2. Primer 98
[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0514]
[0515] Smeša N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 40 mg, 0.1 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (24 mg, 0.15 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (4 mg, 0.004 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (8.2 mg, 0.017 mmol) i cezijum karbonat (70. mg, 0.22 mmol) u toluenu (2 mL) je pročišćen sa azotom i nakon toga je mešan na 110 °C preko. noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, u vodi, i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL) zatim je dodat 2N NaOH (2mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C23H31N6(M+H)<+>: m/z = 391.3; nađeno 391.2.
Primer 99
tetrahidrofuran-3-il 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilat (smeša dijastereoizomera)
[0516]
11
[0517] U smešu N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20 mg, 0.05 mmol) i trietilamina (20 µL, 0.14 mmol) u acetonitrilu (0.8 mL) je dodat 4-nitrofenil tetrahidrofuran-3-il karbonat (pripremljen kao što se opisuje u WO 2010/108059: 16 mg, 0.063 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 2N NaOH (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O3(M+H)<+>: m/z = 425.3; nađeno 425.3.
Primer 100
[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0518]
[0519] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 58 sa 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid koji zamenjuje metansulfonil hlorid u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni prozivod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H31N6O2S (M+H)<+>: m/z = 455.2; nađeno 455.2.
Primer 101
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0520]
[0521] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 58 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečićena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C20H28FN4O2S (M+H)<+>: m/z = 407.2; nađeno 407.1.
Primer 102
3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorufenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid
[0522]
[0523] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 65 sa (lR,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato C19H27FN5O2S (M+H)<+>: m/z = 408.2; nađeno 408.1.
Primer 103
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitril (Izomer 1)
[0524]
[0525] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dva izomera razdvoje kao njihove odgovarajuće TFA soli. Izomer jedan je dodeljen kao Primer 103. LC-MS izračunato za C25H36FN4O (M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.2.
Primer 104
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitril (Izomer 2)
[0526]
[0527] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 72 sa (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ci klopropanaminom (Enamine, cat#EN300-189082) koji zamenjuje (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dva izomera razdvoje kao njihove odgovarajuće TFA soli. Izomer dva je dodeljen kao Primer 104. LC-MS izračunato za C25H36FN4O (M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.2.
Primer 105
{1-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetna kiselina
[0528]
[0529] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 55 sa 1-bok-4-piperidinkarboksaldehidom (Ark farm, cat#AK-21827) koji zamenjuje terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilat u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli LC-MS izračunato za C21H31N2O2(M+H)<+>: m/z = 343.2; nađeno 343.2.
Primer 106
[1-(3-hidroksiciklobutil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
11
[0531] U rastvor N-{1-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 58, Korak 4: 20 mg, 0.05 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat 3-oksociklobutil benzoat (19 mg, 0.098 mmol), nakon čega se dodaje sirćetna kiselina (8.4 µL, 0.15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, nakon čega se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (31 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 1.5 h zatim je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) zatim je dodat 4N NaOH (1mL). Reakciona smeša je mesana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h nakon čega je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H33N4O (M+H)<+>: m/z = 381.3; nađeno 381.2.
Primer 107
2-(3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-karbonil)azetidin-3-il)acetonitril
[0532]
[0533] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tetrahidrofuran-2-karboksilnom kiselinom koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
Primer 108
[3-(4-([(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0535] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečiščena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 109
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0536]
[0537] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa Tiazol-5-karboksilnom kiselinom (AstaTech, cat#69866) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 110
[1-(izotiazol-5-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0538]
11
[0539] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa izotiazol-5-karboksilnom kiselinom (AstaTech, cat#62856) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 111
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirazin-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0540]
[0541] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 2-pirazinkarboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#P56100) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H29N6O (M+H)<+>: m/z = 417.2; nađeno 417.2.
Primer 112
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0542]
[0543] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (Ark Farm, cat#AK-25877) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H29N6O (M+H)<+>: m/z = 405.2; nađeno 405.3.
Primer 113
11
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0544]
[0545] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa 1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom (Oakwood, cat#014533) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep- HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C23H29N6O (M+H)<+>: m/z = 405.2; nađeno 405.2.
Primer 114
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0546]
[0547] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (R)-tetrahidrofuran-3-karboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#712280) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)+: m/z = 409.3; nađeno 409.4.
Primer 115
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
11
[0549] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (S)-tetrahidrofuran-3-karboksilnom kiselinom (Astech, cat#66517) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 116
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0550]
[0551] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (S)-2-tetrahidrofuroinska kiselina (Aldrich, cat#527890) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.3.
Primer 117
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitril
[0552]
11
[0553] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa (R)-2-tetrahidrofuroinskom kiselinom (Aldrich, cat#479292) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C24H33N4O2(M+H)<+>: m/z = 409.3; nađeno 409.2.
Primer 118
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitril [0554]
[0555] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa hidrohloridom 2-piridil sirćetne kiseline (Aldrich, cat#P65606) koje zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku TFA soli. LC-MS izračunato za C26H32N5O (M+H)<+>: m/z = 430.3; nađeno 430.3.
Primer 119
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
[0556]
[0557] Jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tiazol-4-karboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#633658) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 120
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitril
11
[0559] Jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 80 sa tiazol-2-karboksilnom kiselinom (Ark Farm, cat#AK-21895) koja zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H28N5OS (M+H)<+>: m/z = 422.2; nađeno 422.2.
Primer 121
N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0560]
Korak 1: [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0561]
[0562] U rastvor metil (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetata (Primer 70, Korak 4: 150 mg, 0.29 mmol) u metilen hloridu (10 mL) je dodat tetrahidro-4H-piran-4-on (Aldrich, cat#198242: 100 µL, 1 mmol), zatim se dodaje sirćetna kiselina (100 µL, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (190 mg, 0.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa DCM i isprana je sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđe i koncentrovan. Ostatak nakon ceđenja je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) zatim se dodaje 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (2 mL, 4 mmol), nakon čega se dodaje metanol (5 mL).
12
Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je zatim razblažena sa MeOH, proceđena i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodi+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C24H36N3O3(M+H)<+>: m/z = 414.3; nađeno 414.3.
Korak 2: N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0563] [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]sirćetna kiselina (TFA so, 20 mg) je rastvorena u tetrahidrofuranu (1 mL) nakon čega su dodati (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (19 mg, 0.037 mmol), N,N-diizopropiletilamin (150 µL, 0.86 mmol) i 2.0 M dimetilamin u THF (80 µL, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je razblažena sa MeOH i prečišćena je sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H41N4O2(M+H)<+>: m/z = 441.3; nađeno 441.3.
Primer 122
N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamid
[0564]
[0565] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N4O2(M+H)<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.3.
Primer 123
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamid
[0566]
[0567] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121 sa ciklopropankarboksaldehid koja zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N4O (M+H)<+>: m/z = 411.3; nađeno 411.4.
Primer 124
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-1[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamid
[0568]
[0569] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 123 sa metilaminom koji zamenjuje dimetilamin. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N4O (M+H)<+>: m/z = 397.3; nađeno 397.3. Primer 125
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0570]
[0571] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa pirimidin-2-karbaldehiom (Sinnovator, cat#PB00379) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 126
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmeil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0573] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa pirimidin-5-karbaldehidom (Matrix Scientific, cat#007321) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H32N5O2(M+H)<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 127
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0574]
[0575] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-4-karboksaldehidom (Aldrich, cat#681105) koja zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/vodom+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>:m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 128
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0576]
12
[0577] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-5-karboksaldehidom (Aldrich, cat#658103) koji zamenjuje tetrahidro-4H-piran-4-on. Reakciona smeša je pročišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>:m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 129
[3-(4-([(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0578]
[0579] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa tiazol-2-karboksaldehidom (Aldrich, cat#422460) umesto tetrahidro-4H-piran-4-ona. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H31N4O2S (M+H)<+>: m/z = 427.2; nađeno 427.2.
Primer 130
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il]sirćetna kiselina
[0580]
[0581] Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupcima iz Primera 121, Korak 1 sa 3,3,3-trifluoropropanalom (Alfa Aesar, cat#H50472) umesto tetrahidro-4H-piran-4-ona. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (f = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C22H31F3N3O2(M+H)<+>: m/z = 426.2; nađeno 426.2.
Primer A: Biohemijski test LSD1 histon demetilaze
[0582] LANCE LSD1/KDM1A demetilaza test - 10 µL 1 nM LSD-1 enzima (ENZO BML-SE544-0050) u test puferu (50 mM Tris, f 7.5, 0.01% Tween-20, 25 mM NaCl, 5 mM DTT) su preinkubirane 1 sat na 25°C sa 0.8 µL jedinjenja/DMSO istačkano crno u polistirenskim pločama sa 384 bunarića. Reakcije su inicirane dodavanjem 10 µL test pufera koji sadrži 0.4 µM Biotinom-obeleženog Histon H3 peptid supstrata: ART-K(Mel)-QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355) i inkubira se 1 sat na 25°C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 µL 1X LANCE pufera za detekciju (PerkinElmer CR97-100) dopunjenog sa 1.5 nM Eu-anti-nemodifikovano H3K4 Antitelo (PerkinElmer TRF0404), i 225 nM LANCE Ultra Streptavidin (PerkinElmer TRF102) zajedno sa 0.9 mM Tranilcipromin-HCl (Millipore 616431). Nakon prekida reakcija ploče su inkubirane 30 minuta i očitavane su na FERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Jedinjenja sa ICso 1 µM ili manje su smatrana aktivnim. ICso podaci za primere jedinjenja su obezbeđeni u Tabeli 1 (+ se odnosi na IC50≤ 100 nM; + se odnosi na ICso > 100 nM i ≤ 500 nM).
Tabela 1
(nastavak)
12
(nastavak)
12
12 (nastavak)
12 (nastavak)
12

Claims (29)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S; X je -CH2- ili -CH2-CH2-; Y je -CH2- ili -CH2-CH2-; pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u prstenu Formule II koji sadrži X i Y izuzev ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten sa kojim je vezana R<Z>; prsten C je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S; svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)Rb, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuta C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2Rb, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)Rb, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; svaka R<2>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; svaka R<3>je nezavisno izabrana između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkilC1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, 8 (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4 alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)<2>R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, ili S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>Rd3; R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4cijanoalkil, C1-4haloalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a5>; R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NRc4S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NRc4R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaka R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabrana između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cicanoalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, 1 1 NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NRe5)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koja R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koga su vezane obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C<6-10>aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>je nezavisno izabrana između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaka R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4 haloalkoksi; i svaka R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4 alkil, i CN; m je 0, 1, ili 2; n je 0, 1, 2, ili 3; 1 2 p je 0, 1, 2, 3; i q je 0, 1, ili 2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima Formulu IIIa ili IIIb:
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaka R<2>je supstituisana na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidinskog prstena prikazanog u Formuli IIIa ili piperidinskog prstena prikazanog u Formuli IIIb osim ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koga je vezana R<Z>. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima Formulu IVa ili IVb:
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima Formulu Va ili Vb: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: -(a) q je 0; ili (b) q je 1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je fenil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: -(a) n je 0; ili (b) n je 1.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) R<1>je halo; ili (b) R<1>je F.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su obe R<5>i R<6>su H.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) R<4>je C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, ili S(O)2R<b3>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili (b) R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, OR<a3>, ili C(O)OR<a3>; ili (c) R<4>je C1-4alkil opciono supstituisan sa CN, C(O)NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>; ili (d) R4 je -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, ili-CH2CH2OH.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- 1 4 (a) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 članog heterocikloalkila, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili (b) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani za 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili (c) svaka R<3>je nezavisno izabrana između C1-6alkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, i S(O)2R<b2>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4 cijanoalkil, CN, NO2, ORa2, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 5 do 11, ili njegova farmaceutski privatljiva so, pri čemu:-(a) R<Z>je H, C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, pri čemu pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil- su svaki opciono supstituisani sa halo ili OR<a4>; ili (b) R<Z>je C1-4 alkil; ili (c) R<Z>je C1-4 alkil supstituisan sa metoksi; ili (d) R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil- supstituisan sa fluoro; ili (e) R<Z>je H, metil, metoksimetil, ili 4-fluorofenilmetil; ili (f) R<Z>je H.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-(a) p je 0; ili (b) p je 1; ili (c) p je 2.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 5 do 13, ili njegova farmaceutski privatljiva so, pri čemu m je 0.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski privatljiva so, koje ima trans konfiguraciju u odnosu na di-supstituisanu ciklopropil grupu prikazanu u Formuli II.
  16. 16. Jedinjenje:-(a) izabrano između: (1-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}ciklobutil)acetonitrila; 1 (1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (1-benzil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; 3-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)propanske kiseline; (1-acetil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; (1-benzoil-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; metil 3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-karboksilata; (1-(metilsulfonil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-il)nikotinonitrila; 3-cijano-4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzojeve kiseline; 2-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitrila; 4-(3-(cijanometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il} azetidin-1-il)benzonitrila; [1-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila; (1’-(etilsulfonil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitrila; [4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila ; [1-acetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-(4-fluorobenzoil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [1-(metilsulfonil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrila; [4-(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]acetonitrila; Etil 4-(cijanometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksilata; 4-(Cijanometil)-N,N-dimetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; 4-(cijanometil)-N-izopropil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; 4-(Cijanometil)-N-(4-fluorofenil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil} azetidin-1-il)piperidin-1-karboksamida; (3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-3’-il)acetonitrila; 4-(3’-(cijanometil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}-1,3’-biazetidin-1’-il)-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida; N-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamina; Trans-2-fenil-N-{[1-(1-fenilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]metil}ciklopropanamina; 1-fenil-4-(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)cikloheksankarbonitrila; [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciklobutil]acetonitrila; [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3 - il]acetonitrila; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nikotinonitrila; 4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-izopropilbenzamida; {3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]meti}piperidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 2-hloro-6-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; 1 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; 4-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]benzonitrila; Metil 3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; 3-(Cijanometil)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; N-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(cijanometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; [1-(3,5-Difluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-Benzoil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(2-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(3-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(4-Fluorobenzoil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-Metil-3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]sirćetne kiseline; N-metil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida; i N,N-dimetil-2-(3-(4-((trans-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog; ili (b) izabrano između: {1-[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline; {1-[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} sirćetne kiseline; {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} sirćetne kiseline; N,N-dimetil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil} acetamida; N-metil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}acetamida; [1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1S,2R)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; 3-(cijanometil)-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-(cijanometil)-N-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [1-etil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamida; N-metil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)ciklobutil]acetamida; 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida; 1 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida; ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog; ili (c) izabrano između : [1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(2-hidroksietil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(3-hidroksiciklobutil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(cis-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(izotiazol-5-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril; [1-(morfolin-4-ilkarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-(trans-4-hidroksicikloheksil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-hidroksiciklopentil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(4-metoksipiperidin-1-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(cis-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [1-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirazin-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; 1 [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; {1-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciklobutil}sirćetne kiseline; 2-(3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-karbonil)azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(cijanometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanola; 2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanola; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acetamida; 2-[3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]-N-metilacetamida; 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamida; 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; metil 3-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; metil 3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1- karboksilata; N,N-dimetil-2-(1-(metilsulfonil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida; N,N-dimetil-3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksamida; N-metil-2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetamida; tetrahidrofuran-3-il 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-karboksilata; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1H-pirazol-5-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilkarbonil]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]acetonitrila; N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida; N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida; 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida; 1 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-2-ilmetil)azetidin-3-il]sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-4-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-thiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il] sirćetne kiseline; i [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3 -il] sirćetne kiseline, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog gore pomenutog.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 3-(cijanometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-sulfonamid.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitril.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 18 i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 19, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 20 i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.
  26. 26. Postupak inhibiranja LSD1 in vitro koji obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa pomenutim LSD1.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, pri čemu je pomenuta bolest kancer.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 27 pri čemu je pomenuti kancer:-(a) hematološki kancer; ili 14 (b) sarkom, kancer pluća, gastrointestinalni kancer, kancer genitourinarnog trakta, kancer jetre, kancer kosti, kancer nervnog sistema, ginekološki kancer, ili kancer kože; ili (c) hematološki kancer koji je izabran između akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL), limfoma ćelija folikularnog omotača, Ne-Hodčkinovog limfoma, Hodčkinovog limfoma, primarne mijelofibroze (PMF), policitemije vere (PV), esencijalne trombocitoze (ET)), sindroma mijelodisplazije (MDS), ili multiplog mijeloma.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 i 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, pri čemu je pomenuta bolest virusna bolest ili beta-globinopatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191440A 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori RS59534B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939458P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061258P 2014-10-08 2014-10-08
EP15707007.9A EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PCT/US2015/015635 WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59534B1 true RS59534B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=52595463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191440A RS59534B1 (sr) 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Country Status (35)

Country Link
US (4) US9493450B2 (sr)
EP (2) EP3105226B1 (sr)
JP (3) JP6602779B2 (sr)
KR (1) KR102352408B1 (sr)
CN (1) CN106488915B (sr)
AU (2) AU2015217119C1 (sr)
BR (1) BR112016018555B1 (sr)
CA (1) CA2939081C (sr)
CL (1) CL2016002021A1 (sr)
CR (2) CR20160395A (sr)
CY (1) CY1122314T1 (sr)
DK (1) DK3105226T3 (sr)
EA (1) EA201691594A1 (sr)
EC (1) ECSP16073171A (sr)
ES (1) ES2750956T3 (sr)
HR (1) HRP20192033T1 (sr)
HU (1) HUE045725T2 (sr)
IL (2) IL246950B (sr)
LT (1) LT3105226T (sr)
ME (1) ME03580B (sr)
MX (2) MX373103B (sr)
MY (1) MY196877A (sr)
NZ (1) NZ723203A (sr)
PE (1) PE20161384A1 (sr)
PH (1) PH12016501546B1 (sr)
PL (1) PL3105226T3 (sr)
PT (1) PT3105226T (sr)
RS (1) RS59534B1 (sr)
SG (2) SG10201806846RA (sr)
SI (1) SI3105226T1 (sr)
SM (1) SMT201900620T1 (sr)
TW (2) TWI720451B (sr)
UA (1) UA122389C2 (sr)
WO (1) WO2015123424A1 (sr)
ZA (1) ZA201605715B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
RS59534B1 (sr) 2014-02-13 2019-12-31 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
PH12020552066A1 (en) 2014-02-13 2022-05-11 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
JP6855466B2 (ja) 2015-06-12 2021-04-07 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ Ｌｓｄ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
MX389824B (es) 2015-08-12 2025-03-20 Incyte Holdings Corp Sales de un inhibidor de dimetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
WO2017079476A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
SG11201805645QA (en) * 2015-12-29 2018-07-30 Mirati Therapeutics Inc Lsd1 inhibitors
SG10201913331VA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
IL262488B (en) 2016-04-22 2022-08-01 Incyte Corp lsdi inhibitor formulations
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US11168082B2 (en) 2017-05-15 2021-11-09 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-C]pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors
FI3661510T3 (fi) 2017-08-03 2024-12-18 Oryzon Genomics Sa Menetelmiä käyttäytymismuutosten hoitamiseksi
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
CN112119080B (zh) 2018-05-15 2023-07-11 密歇根大学董事会 作为lsd-1抑制剂的咪唑并[4,5-c]吡啶化合物
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020188089A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
CN113613653A (zh) 2019-03-20 2021-11-05 奥莱松基因组股份有限公司 治疗边缘型人格障碍的方法
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
WO2022214303A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
EP4522136A1 (en) 2022-05-09 2025-03-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
EP4522137A1 (en) 2022-05-09 2025-03-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
KR20250109775A (ko) 2022-11-24 2025-07-17 오리존 지노믹스 에스.에이. 암 치료를 위한 lsd1 억제제 및 메닌 억제제의 조합
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
CN117164465B (zh) * 2023-09-04 2025-07-01 郑州大学 一种苯基环丙胺类化合物及其制备方法和应用
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (sr) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (sr) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE69323883T2 (de) 1992-06-17 1999-07-22 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
TR200001728T2 (tr) 1997-11-11 2000-09-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Birleşik pirazin türevleri
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
CN101804041A (zh) 1999-09-28 2010-08-18 灵药生物技术有限公司 含有尼美舒利的控释组合物
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (fr) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Derives d'imidazopyridine
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
JP4302980B2 (ja) 2000-11-10 2009-07-29 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
AU2003214873A1 (en) 2002-01-18 2003-09-02 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
CA2502148A1 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
WO2004058176A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
NZ542304A (en) 2003-03-14 2009-07-31 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
DE602004025220D1 (de) 2003-04-11 2010-03-11 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102417508A (zh) 2003-07-14 2012-04-18 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1663193B1 (en) 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
BRPI0415185A (pt) 2003-10-10 2006-11-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazinas substituìdas como inibidores da gsk-3
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2005044793A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
EP1698335A4 (en) 2003-12-26 2007-08-01 Ono Pharmaceutical Co AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING DISEASES INVOLVING A MITOCHONDRIAL BENZODIAZEPINE RECEPTOR
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
ES2517244T3 (es) 2004-05-11 2014-11-03 Egalet Ltd. Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan
WO2006131003A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
MX2007002679A (es) 2004-09-02 2007-05-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
WO2006038116A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
CA2587210A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
DE602005016718D1 (de) 2004-12-01 2009-10-29 Merck Serono Sa Coinsins Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
WO2007149479A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof in renal monitoring
WO2006073938A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 East Carolina University Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
NZ556627A (en) 2005-02-22 2010-09-30 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
AR053712A1 (es) 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
DE602006016455D1 (de) 2005-09-09 2010-10-07 Schering Corp Neue 4-cyano-, 4-amino-, und 4-aminomethylderivative von pyrazoloä1,5-aüpyridinen, pyrazoloä1,5-cüpyrimidinen und 2h-indazolverbindungen und 5-cyano-, 5-amino- und 5-aminomethylderivative von imidazoä1,2-aüpyridinen, und imidazoä1,5-aüpyrazinverbindungen als inhibitoren der cyclinabhänggen kinase
CN101370811A (zh) 2005-11-10 2009-02-18 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
BRPI0620760A2 (pt) 2005-12-27 2011-11-22 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5]piridina
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
RU2008143179A (ru) 2006-03-31 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101516883A (zh) 2006-06-06 2009-08-26 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
US9216963B2 (en) 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
AU2007269830A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
WO2008005908A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20080021217A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
ES2377821T3 (es) 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
JP2010509363A (ja) 2006-11-08 2010-03-25 ノババックス，インコーポレイテッド 固体剤形の多相医薬組成物の製造方法
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
DK2497470T3 (en) 2006-11-22 2015-12-07 Incyte Holdings Corp Imidazotriaziner and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
JP2010511018A (ja) 2006-12-01 2010-04-08 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピリジン化合物
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
EP2118101B1 (en) 2007-03-09 2012-09-26 Probiodrug AG Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
EP2146989B1 (en) 2007-04-16 2012-01-04 Leo Pharma A/S Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
US9084817B2 (en) 2007-05-21 2015-07-21 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in elution property and chemical stability of oral preparation
CN101790526A (zh) 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2170892A2 (en) 2007-06-14 2010-04-07 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
CA2693232A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
MX2010001340A (es) 2007-07-31 2010-06-02 Schering Corp Combianacion de agente antimitotico e inhibidor de aurora quinasa como tratamiento anticancerigeno.
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
WO2009023179A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
ME01999B (me) 2007-10-11 2015-05-20 Astrazeneca Ab Derivati pirolo[2,3-d]pirimidina kao inhibitori protein kinaze b
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
DK2231662T3 (da) 2007-12-19 2011-08-29 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridiner og deres anvendelse som anticancer- og/eller antiinflammatoriske midler
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
CA2718403A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 The General Hospital Corporation Inhibitors of the bmp signaling pathway
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2444403A1 (en) 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP2376490B1 (en) 2008-12-04 2013-01-23 Proximagen Limited Imidazopyridine compounds
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
EP2393813B1 (en) 2009-02-04 2013-07-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 useful for the treatment of diseases related to elevated level of cortisol
US20100209489A1 (en) 2009-02-04 2010-08-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
EP2396331B1 (en) 2009-02-13 2013-10-16 Bayer Intellectual Property GmbH Fused pyrimidines as akt inhibitors
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
AR076052A1 (es) 2009-03-20 2011-05-18 Incyte Corp Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
WO2010113942A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドリジン誘導体及びその医薬用途
AU2010238361B2 (en) 2009-04-16 2015-08-06 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
MX2011013437A (es) 2009-06-10 2012-02-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc Antagonista y agonistas inversos de histamina h3 y metodos para el uso de los mismos.
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
KR101721280B1 (ko) 2009-08-17 2017-03-29 인텔리카인, 엘엘씨 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
WO2011022489A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 The Johns Hopkins University (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
WO2011033265A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
EP2480528B1 (en) 2009-09-25 2018-08-29 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
PH12012501841B1 (en) 2010-03-18 2018-01-12 Inst Nat Sante Rech Med Anti-infective compounds
ES2551407T3 (es) 2010-03-18 2015-11-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas
HRP20170712T1 (hr) 2010-04-02 2017-07-28 Ogeda Sa Novi spojevi selektivnih antagonista nk-3 receptora, farmaceutski pripravak i postupci za uporabu kod poremećaja uzrokovanih nk-3 receptorima
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
EP2565185A1 (en) 2010-04-28 2013-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6]heterocyclic compound
WO2011143365A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
ES2529119T3 (es) 2010-07-02 2015-02-17 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
ES2552841T3 (es) 2010-07-12 2015-12-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazo[1,2-a]pirimidinas y -piridinas sustituidas
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
CN104892525A (zh) 2010-07-29 2015-09-09 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN103221412B (zh) 2010-09-29 2015-08-19 橘生药品工业株式会社 (氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
MX343596B (es) 2010-10-18 2016-11-11 E I Du Pont De Nemours And Company * Sulfonamidas nematocidas.
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
SG189939A1 (en) 2010-10-21 2013-06-28 Biomarin Pharm Inc Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
US9284317B2 (en) 2010-12-17 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as MPS-1 inhibitors
JP2013545776A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
EP2651946B1 (en) 2010-12-17 2015-05-27 Bayer Intellectual Property GmbH 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
US20140135319A1 (en) 2010-12-17 2014-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
US20140038953A1 (en) 2011-01-21 2014-02-06 The General Hospital Corporation Compositions and methods for cardiovascular disease
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2712316A1 (en) 2011-02-08 2014-04-02 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US8853408B2 (en) * 2011-03-25 2014-10-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
AU2012265842A1 (en) 2011-06-07 2014-01-23 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
PH12013502612A1 (en) 2011-06-20 2014-04-28 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP6111195B2 (ja) 2011-08-09 2017-04-05 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物
DK2744330T3 (da) 2011-08-15 2020-09-07 Univ Utah Res Found Erstattede (e)-n'-(1-phenylethyliden) benzohydrazid-analoger som histone-demethylase-hæmmere
WO2013033688A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US9273343B2 (en) 2011-09-02 2016-03-01 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring NAD(P)/NAD(P)H
US9643970B2 (en) 2011-10-10 2017-05-09 H. Lundbeck A/S Substituted imidazo [1,5-a]pyrazines as PDE9 inhibitors
IN2014CN03337A (sr) 2011-10-20 2015-07-03 Oryzon Genomics Sa
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
US9266881B2 (en) 2011-11-14 2016-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone PDE10 inhibitors
CA2857964A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
WO2014096985A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN102587054B (zh) 2012-03-13 2014-05-07 机械科学研究总院先进制造技术研究中心 缸盖自动锁紧装置及包括该装置的筒子纱染色机
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
SG11201503299YA (en) 2012-09-28 2015-06-29 Univ Vanderbilt Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
JP6457942B2 (ja) 2012-10-05 2019-01-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
CA2887598A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
US9388123B2 (en) 2012-11-28 2016-07-12 Kyoto University LSD1-selective inhibitor having lysine structure
US9144555B2 (en) 2012-11-30 2015-09-29 Darlene E. McCord Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of DNA damage, cell death and LSD1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2956441A4 (en) 2013-02-18 2016-11-02 Scripps Research Inst MODULATORS OF VASOPRESSIN RECEPTORS WITH THERAPEUTIC POTENTIAL
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
EP2971007A4 (en) 2013-03-13 2017-03-22 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2014236348B2 (en) 2013-03-14 2018-05-10 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US9918983B2 (en) 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
CA2915817C (en) 2013-06-19 2022-12-13 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
CN105658209A (zh) 2013-09-13 2016-06-08 拜耳制药股份公司 含有瑞法美替的药物组合物
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
DK3080100T3 (da) 2013-12-11 2023-02-06 Celgene Quanticel Res Inc Hæmmere af lysinspecifik demethylase-1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
PH12020552066A1 (en) 2014-02-13 2022-05-11 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
RS59534B1 (sr) 2014-02-13 2019-12-31 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
CN106458994B (zh) 2014-04-02 2019-09-13 百时美施贵宝公司 联芳激酶抑制剂
EA034197B1 (ru) 2014-04-11 2020-01-16 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклопропанаминовое соединение и его применение
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
CA2953005C (en) 2014-05-30 2023-03-14 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
AU2015330141B2 (en) 2014-10-08 2019-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
CN107743481A (zh) 2015-04-03 2018-02-27 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂
US10501481B2 (en) 2015-04-03 2019-12-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
MX389824B (es) 2015-08-12 2025-03-20 Incyte Holdings Corp Sales de un inhibidor de dimetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
CN112656772B (zh) 2015-10-15 2022-05-20 浙江东日药业有限公司 利伐沙班药物组合物
SG11201805645QA (en) 2015-12-29 2018-07-30 Mirati Therapeutics Inc Lsd1 inhibitors
WO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2017-08-03 国立大学法人熊本大学 神経変性疾患治療剤
IL262488B (en) 2016-04-22 2022-08-01 Incyte Corp lsdi inhibitor formulations
BR112019014759A2 (pt) 2017-01-18 2020-03-03 Vanderbilt University Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp
JP7111733B2 (ja) 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
IL279829B2 (en) 2018-07-05 2025-05-01 Incyte Holdings Corp Fused pyrazine derivatives as A2A/A2B inhibitors
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
SI3105226T1 (sl) 2019-11-29
CR20200362A (es) 2020-10-26
US20170121302A1 (en) 2017-05-04
BR112016018555A2 (sr) 2017-08-08
DK3105226T3 (da) 2019-10-14
JP2021011496A (ja) 2021-02-04
IL246950B (en) 2020-09-30
MX2016010390A (es) 2017-02-27
US10676457B2 (en) 2020-06-09
JP2017510555A (ja) 2017-04-13
SG11201606333VA (en) 2016-09-29
SG10201806846RA (en) 2018-09-27
HRP20192033T1 (hr) 2020-02-07
PL3105226T3 (pl) 2020-03-31
TWI664164B (zh) 2019-07-01
MX373103B (es) 2020-04-17
US9493450B2 (en) 2016-11-15
PE20161384A1 (es) 2016-12-28
LT3105226T (lt) 2019-11-11
US20190062301A1 (en) 2019-02-28
TW201620875A (zh) 2016-06-16
AU2015217119C1 (en) 2020-01-16
HUE045725T2 (hu) 2020-01-28
ECSP16073171A (es) 2017-03-31
IL246950A0 (en) 2016-09-29
CY1122314T1 (el) 2021-01-27
US20150225394A1 (en) 2015-08-13
US20210024487A1 (en) 2021-01-28
TWI720451B (zh) 2021-03-01
CN106488915A (zh) 2017-03-08
EA201691594A1 (ru) 2017-02-28
WO2015123424A1 (en) 2015-08-20
US11155532B2 (en) 2021-10-26
CA2939081A1 (en) 2015-08-20
BR112016018555B1 (pt) 2024-01-23
ME03580B (me) 2020-07-20
SMT201900620T1 (it) 2020-01-14
MX2020003702A (es) 2020-07-22
JP6781815B2 (ja) 2020-11-04
AU2015217119A1 (en) 2016-09-01
IL277299A (en) 2020-10-29
MY196877A (en) 2023-05-08
US9994546B2 (en) 2018-06-12
TW201940466A (zh) 2019-10-16
CR20160395A (es) 2016-12-20
EP3105226B1 (en) 2019-09-04
PH12016501546A1 (en) 2016-10-03
NZ723203A (en) 2020-08-28
CL2016002021A1 (es) 2016-12-23
BR112016018555A8 (pt) 2023-01-24
KR102352408B1 (ko) 2022-01-18
PT3105226T (pt) 2019-11-06
CN106488915B (zh) 2020-10-02
CA2939081C (en) 2023-08-15
AU2015217119B2 (en) 2019-07-11
ES2750956T3 (es) 2020-03-30
JP6602779B2 (ja) 2019-11-06
KR20160138000A (ko) 2016-12-02
AU2019204244A1 (en) 2019-07-04
EP3105226A1 (en) 2016-12-21
JP2020023529A (ja) 2020-02-13
EP3626714A1 (en) 2020-03-25
IL277299B (en) 2022-04-01
PH12016501546B1 (en) 2016-10-03
ZA201605715B (en) 2024-11-27
UA122389C2 (uk) 2020-11-10
AU2019204244B2 (en) 2021-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11155532B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10513493B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2760261T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
JP2020023529A6 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
ES2672797T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
HK40026840A (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
HK1231063B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231063A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1