CN101370811A - 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明许多实施方案中，提供一类作为蛋白激酶和/或关卡激酶抑制剂的新的咪唑并吡嗪化合物，制备此类化合物的方法，包括一种或多种此类化合物的药用组合物，及制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，及使用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解一种或多种与蛋白激酶和/或关卡激酶相关的疾病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调控剂的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、含所述化合物的药用组合物，及使用所述化合物或组合物治疗疾病，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病及真菌疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶为一种酶的家族，其催化蛋白质的磷酰化作用，特别是蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基。蛋白激酶在很多种细胞过程的调节中是非常重要的，包括新陈代谢作用、细胞增值、细胞分化及细胞存活。不受控制的增值为癌细胞的标记，且可通过细胞分裂循环的失调作为表象，以两种方式之一-造成刺激性基因活性过度或抑制性基因无活性。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂会变更激酶的功能，例如：细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)、关卡(Chk)(例如：CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK、极光激酶(极光A、极光B、极光C)等。蛋白激酶抑制剂的实例说明于WO02/22610 A1与Y.Mettey等，J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。
细胞周期蛋白依赖激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为细胞循环与细胞增值的推动力。CDK功能失调极可能引起许多种重要的实体瘤。各个CDK如：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等各自于细胞周期发展中起着不同作用，且可归类为Gl、S或G2M期酶。CDK2和CDK4特别重要，因为其活性在许多种人类癌症中经常失调。CDK2活性为细胞周期由G1进入S期时所必需，CDK2为G1关卡中一个重要成分。关卡用于维持适当顺序的细胞周期过程，使细胞得以因入侵或增值信号产生反应，而癌细胞失去适当关卡控制时，即造成肿瘤。CDK2途径会在肿瘤抑制剂功能上影响肿瘤形成过程(例如：p52、RB和p27)与致癌基因激活作用(细胞周期蛋白E)。许多文献已证实共激活因子、细胞周期蛋白E与CDK2的抑制剂(p27)分别在乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌症上过度表达或表达不足。其改变的表达程度已显示与CDK2活性提高及总存活率差相关。此观察结果使得CDK2与其调节途径成为开发癌症治疗法的靶标。
文献中已说明许多种腺苷5＇-三磷酸(ATP)竞争性有机小分子及肽为可用于治疗癌症的CDK抑制剂。U.S.6,413,974中第1段第23行至第15段第10行中详细说明多种不同CDK及其与多种不同类型癌症的关系。黄酮类抗肿瘤药(Flavopiridol)(如下所示)为一种非选择性CDK抑制剂，目前正处于人体临床试验中，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
其它已知的CDKs抑制剂包括例如：奥罗莫星(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)与鱼藤酮(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305说明某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物为CDK抑制剂。另一种来自该‘305专利的化合物为：
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927与WO 02/10162公开某些氨基噻唑化合物为CDK抑制剂。咪唑并吡嗪为已知的。例如：U.S.6,919,341(其公开内容通过引用结合到本文中)与US2005/0009832公开多种不同咪唑并吡嗪。也可述及下列：WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等，J.Biological Chem.，Vol.278(3)，1450-1456(2003)；与F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，Vol.45(22)，4875-4887(2002)。
另一系列蛋白激酶在细胞周期发展中，在作为关卡上起着重要作用。关卡激酶会防止细胞循环在不适当时间下进展，例如响应DNA伤害，且当细胞被遏制时，保持细胞的新陈代谢平衡，而在一些情况中，当关卡的要求条件尚未被满足时，可引致细胞凋亡(程序化细胞死亡)。关卡控制可发生在G1期(在DNA合成之前)与在G2中，于进入有丝分裂中之前。
一系列关卡监控基因组的完整性，而在感测DNA伤害时，这些＂DNA伤害关卡＂会在G1和G2期中阻断细胞循环进展，并减缓经过S期的进展。此作用使得DNA修补过程能够在发生基因组的复制及此基因物质之后续分离至新的子细胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被证实会转导来自DNA-伤害感觉复合物的信息，以抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活化作用，其促进有丝分裂进入，并消除因无论是抗癌剂或内源DNA伤害所施加的DNA伤害所引致的G.sub.2抑制，以及会造成优先杀死所形成的关卡缺损细胞。参阅，例如Peng等，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature 363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
于癌细胞中关卡控制的选择性操控，可在癌症化学治疗与放射治疗方案中提供广泛的应用，且可另外提供人类癌症＂基因组不稳定性＂的通常标记，其欲被开发为癌细胞破坏的选择性基础。多种因子系将CHK1放置为DNA-伤害关卡控制中的枢纽靶标。此种及功能上相关激酶，例如CDS1/CHK2，一种最近发现会与CHK1合作调节S期进展的激酶(参阅Zeng等，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science 282，1893-1897(1998))，其可提供有价值的治疗癌症的新颖治疗实体。
另一组激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可为受体型(具有胞外、跨膜及胞内结构域)或非受体类型(完全为胞内)。受体型酪氨酸激酶包含大数目的跨膜受体，其具有各种生物学活性。事实上，受体类型酪氨酸激酶的约20种不同亚家族已被确认。一种酪氨酸激酶亚家族，称为HER亚家族，包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前为止经确认的此受体亚家族的配体，包括上皮生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β动物纤维素及调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚家族为胰岛素亚家族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亚家族包括PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入结构域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及fms-样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，可参阅Plowman等，DN&P 7(6)：334-339，1994。
相信至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶，即LCK，会介导来自细胞表面蛋白(Cd4)与交联抗-Cd4抗体交互作用的信号在T-细胞中的转导。非受体酪氨酸激酶的更详细讨论提供于Bolen，致癌基因(Oncogene)，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受体类型亦包含许多亚家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。这些亚家族各自被进一步再分成不同受体。例如，Src亚家族为最大的一个，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亚家族已涉及到肿瘤生成。关于酪氨酸激酶的非受体类型的更详细讨论，可参阅Bolen，致癌基因(Oncogene)，8：2025-2031(1993)。
除了蛋白激酶在细胞循环控制中的角色以外，其亦在血管生成中扮演一项决定性角色，其为现有血管形成新毛细血管的机制。当需要时，此血管系统具有产生新毛细血管网络的可能性，以保持组织与器官的适当功能。但是，于成人中，血管生成相当地有限，仅发生在伤口愈合的过程，和在月经期间子宫内膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成为数种疾病的标记，例如视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、与老化有关的黄斑变性和癌症(实体瘤)。已证实涉及血管生成过程的蛋白激酶，包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员；VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，亦称为KDR(激酶插入结构域受体)与FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(亦称为Tie-2)。
仅表达于内皮细胞上的VEGF-R2结合有效血管原生长因子VEGF，且经过其胞内激酶活性的活化作用，介导后续信号转导。因此，预期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，将导致降低血管生成，即使于外源VEGF存在下也是如此(参阅Strawn等，癌症研究(CancerResearch)，56，3540-3545(1996))，其已为VEGF-R2的突变体证实，其未能介导信号转导。Millauer等，癌症研究(Cancer Research)，56，1615-1620(1996)。再者，VEGF-R2显示在成人中，除了介导VEGF的血管生成活性之外，未具有功能。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂会显示极少毒性。
同样地，FGFR会结合血管原生长因子aFGF与bFGF，且介导后续胞内信号转导。最近，已有人指出生长因子，例如bFGF，可在已达到一定大小的实体瘤中，于引致血管生成上起重要作用。Yoshiji等，癌症研究(Cancer Research)，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R表达于全身多种不同细胞类型中，且可以或可以不在成人的其它正常生理过程中起重要作用。虽然如此，FGF-R激酶活性的小分子抑制剂的系统给药已被报告，在小鼠中阻断bFGF所引致的血管生成，而无显见毒性。Mohammad等，EMBO期刊，17，5996-5904(1998)。
TEK(亦称为Tie-2)为另一种仅表达于内皮细胞上的受体酪氨酸激酶，其已被证实在血管生成中起重要作用。因子血管生成素-1的结合会导致TEK的激酶结构域的自磷酰化作用，且会造成信号转导过程，其显示会介导内皮细胞与周围内皮支持细胞的交互作用，从而帮助新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素-2显示会拮抗血管生成素-1对于TEK的作用，且破坏血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
JNK激酶属于有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎症反应、应急压力反应、细胞增值、细胞凋亡与肿瘤形成中扮演重要角色。JNK激酶活性可受多种刺激激活，包括促炎细胞因子(TNF-α与白介素-1)、淋巴细胞共刺激受体(CD28与CD40)、伤害DNA的化学剂、放射线与Fas信号。剔除JNK的小鼠显示JNK涉及诱发细胞凋亡及T辅助细胞分化。
Pim-1为小的丝氨酸/苏氨酸激酶。Pim-1的升高的表达水平已在淋巴样与髓样恶性病症中被检出，且最近，Pim-1被确认为是前列腺癌的预后标记物。K.Peltola，＂癌症中的信号转导：Pim-1激酶及其配对物＂，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，
http://kijasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1作为细胞存活因子起作用，且可防止恶性细胞中的细胞凋亡。K.Petersen Shay等，分子癌症研究(Molecular Cancer Research)，3：170-181(2005)。
现在需要蛋白激酶的有效抑制剂，以治疗或预防与异常细胞增值有关的疾病。此外，需要对靶激酶具有高亲和力，以及相对于其它蛋白激酶具有高选择性的激酶抑制剂。可容易地合成且为细胞增值的有效抑制剂的小分子化合物，为例如一或多种蛋白激酶的抑制剂，所述激酶为例如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物及受体与非受体酪氨酸激酶两者。
发明简述
在本发明的许多具体实施例中，提供一种新的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、制备此类化合物的方法、包含一种或多种此类化合物的药用组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，及使用此类化合物或组合物治疗、预防、抑制或缓解一种或多种与蛋白激酶有关的疾病的方法。
本发明一方面提供由式I代表的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、由(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；
R1为H、卤代基、芳基或杂芳基，其中各个所述芳基和杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5和-OR5；
R2为H、卤代基、芳基、芳基烷基或杂芳基，其中各个所述芳基、芳基烷基和杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成杂环基环)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中：
-上文对R3所述的烷基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：-OR5、烷氧基、杂芳基和-NR5R6；
-上文对R3所述的芳基为未取代的或任选由下列基团取代或任选与这些基团稠合：卤代基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳基烷基，其中各个所述杂芳基、杂环基、环烷基和杂芳基烷基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5；和
-上文对R3所述的杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代或任选与所述部分稠合：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和
R6为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
此外其中式I的任何-NR5R6中，所述R5和R6可任选与所述-NR5R6中的N结合形成杂环基环。
式I化合物可用作蛋白激酶抑制剂，且可用于治疗与预防增生性疾病、例如癌症、炎症和关节炎，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌疾病。
详细说明
在一个实施方案中，本发明提供咪唑并吡嗪化合物，特别是结构式I代表的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各部分基团如上述说明。
在另一个实施方案中，本发明提供式I代表的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R为H、CN、-NR5R6、环烯基、杂环烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5和-NR5R6；
R1为H、卤代基、芳基或杂芳基，其中各个所述芳基和杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6和-OR5；
R2为H、卤代基或杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R3为H、烷基、芳基或杂芳基，其中：
-该烷基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：-OR5、烷氧基和-NR5R6；
-该芳基由杂芳基取代，所述杂芳基可未被取代或由烷基取代；和
-如上述对R3所述的杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、-OR5、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和
R6为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基。
在一个实施方案中，R、R1、R2和R3不同时为H。
在另一个实施方案中，式I中的R2为未取代的杂芳基或由烷基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R2为由烷基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R2为吡唑基。
在另一个实施方案中，式I中的R2为由烷基取代的吡唑基。
在另一个实施方案中，式I中的R2为1-甲基-吡唑-4-基。
在另一个实施方案中，式I中的R为H。
在另一个实施方案中，式I中的R为CN。
在另一个实施方案中，式I中的R为-C(O)NR5R6。
在另一个实施方案中，式I中的R为-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，式I中的R为杂环烯基。
在另一个实施方案中，式I中的R为四氢吡啶基。
在另一个实施方案中，式I中的R为1，2，3，6-四氢吡啶基。
在另一个实施方案中，式I中的R为由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR1和-NR5R6。
在另一个实施方案中，式I中的R为被一个或多个-NR5R6取代的烷基。
在另一个实施方案中，式I中的R为被-NH2取代的烷基。
在另一个实施方案中，式I中的R为被-NH(甲基)取代的烷基。
在有些实施方案中，R和R1不同时为H。
在另一个实施方案中，式I中的R3为H。
在另一个实施方案中，式I中的R3为未取代的烷基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：卤代基、-OR1、烷氧基和-NR5R6。
在另一个实施方案中，式I中的R3为未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为由烷基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为由甲基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为未取代的异噻唑基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为由烷基取代的异噻唑基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为由甲基取代的异噻唑基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为5-甲基-异噻唑-3-基。
在另一个实施方案中，R3为由杂芳基取代的芳基。
在另一个实施方案中，R3为由咪唑基取代的芳基。
在另一个实施方案中，R3为由咪唑基取代的苯基
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为杂芳基，R＝R1＝H和R3为未取代的烷基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成环状胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成环状胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：
-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成环状胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：
-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为吡唑基，R＝R1＝H和R3为未取代的烷基，其中该吡唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成环状胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基、R＝R1＝H和R3为未取代的烷基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成环状胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为异噻唑基，其中该异噻唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为异噻唑基，其中该异噻唑基被一个或多个烷基取代，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为5-甲基-异噻唑-3-基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6和-OR5；R为杂环烯基；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为杂环烯基；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为四氢吡啶基；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为1，2，3，6-四氢吡啶基；R1为H和R3为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为1，2，3，6-四氢吡啶基；R1为H和R3为异噻唑基，其中该异噻唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为1，2，3，6-四氢吡啶基；R1为H和R3为5-甲基-异噻唑-3-基。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为异噻唑基，其中该异噻唑基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基，其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为未取代的杂芳基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)与-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为由烷基取代的杂芳基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为由烷基取代的杂芳基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)和-NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被咪唑基取代，其中该咪唑基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为未取代的杂芳基；R为-C(O)NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为由烷基取代的杂芳基；R为-C(O)NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为由烷基取代的杂芳基；R为-C(O)NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为-C(O)NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)与-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为-C(O)NR5R6；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被咪唑基取代，其中该咪唑基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)与-S(O2)R5，且其中R5和R6如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为未取代的杂芳基；R为杂环烯基；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为由烷基取代的杂芳基；R为杂环烯基；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为杂环烯基；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被杂芳基取代，其中该杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为杂环烯基；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被咪唑基取代，其中该咪唑基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
在另一个实施方案中，本发明公开下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：R2为1-甲基-吡唑-4-基；R为1，2，3，6-四氢吡啶基；R1为H和R3为芳基，其中该芳基被咪唑基取代，其中该咪唑基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5。
式I化合物的非限制性实例包括：
当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应理解具有下述意义，包括任何所述基团或部分的可能的取代：＂患者＂包括人类与动物。
＂患者＂包括人类与动物两者。
＂哺乳动物＂意指人类及其它哺乳动物。
＂烷基＂意指脂族烃基，其可为直链或分支的，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基被连接至线性烷基链上。＂低级烷基＂意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分支的。＂烷基＂可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤代基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如：＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔-丁基。
＂烯基＂意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基被连接至线性烯基链上。＂低级烯基＂意指在此链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或分支的。＂烯基＂可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
＂亚甲基＂意指通过从上文所定义的烷基除去一个氢原子所获得的双官能性基团。亚甲基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
＂炔基＂意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约4个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。＂低级炔基＂意指约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或分支的。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。＂炔基＂可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
＂芳基＂意指芳族单环或多环环系统，包含约6至约14个碳原子，优选的为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个＂环系统取代基＂取代，其可以是相同或不同的，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。
＂杂芳基＂意指芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合在一起)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。＂杂芳基＂可任选被一或多个＂环系统取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。＂杂芳基＂也包括与任何如上述定义的芳基稠合的如上述定义的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语＂杂芳基＂也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
＂芳烷基＂或＂芳基烷基＂意指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
＂烷基芳基＂意指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。
＂环烷基＂意指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个＂环系统取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金钢烷基等。
＂环烷基烷基＂意指如上文定义的环烷基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金钢烷基甲基等。
＂环烯基＂意指非芳族单或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个＂环系统取代基＂取代，其可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
＂环烯基烷基＂意指如上文定义的环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
＂卤素＂或＂卤代＂意指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯及溴。
＂环系统取代基＂意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如：＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可以是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。＂环系统取代基＂也可意指单一部分，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可用的氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分：
＂杂芳烷基＂意指如上文定义的杂芳基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂芳基烷基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
＂杂环基＂意指非芳族饱和单环状或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或结合在一起)。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个＂环系统取代基＂取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。＂杂环基＂也可指同时置换环系上相同碳原子上两个可利用的氢的单一部分(例如：羰基)。这样的部分的实例为吡咯烷酮：
＂杂环基烷基＂意指如上文定义的杂环基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
＂杂环烯基＂意指非芳族单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或结合在一起)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中＂环系统取代基＂如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-咪唑啉基、2-二氢吡唑基、咪唑啉基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。＂杂环烯基＂也可指同时置换环系上相同碳原子上两个可利用的氢的单一部分(例如：羰基)。这样的部分的实例为吡咯烷酮：
＂杂环烯基烷基＂意指如上文定义的杂环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。
应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中：
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
在本发明的某些实施方案中，被认为是等同的。
＂炔基烷基＂指炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基如上述说明。优选的炔基烷基包含低级炔基与低级烷基。其通过烷基与母体部分键结。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
＂杂芳烷基＂指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基如上述说明。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。其通过烷基与母体部分键结。
＂羟基烷基＂指HO-烷基-基团，其中烷基如上述定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。
＂酰基＂意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
＂芳酰基＂意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
＂烷氧基＂意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
＂芳氧基＂意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
＂芳烷氧基＂意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
＂烷硫基＂意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
＂芳基硫基＂意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。
对母体部分的键结经过硫。
＂芳烷硫基＂意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
＂烷氧羰基＂意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
＂芳氧基羰基＂意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
＂芳烷氧基羰基＂意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
＂烷基磺酰基＂意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。对母体部分的键结经过磺酰基。
＂芳基磺酰基＂意指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
术语＂取代的＂意指在所指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会生成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会生成稳定的化合物下才可允许。所谓＂稳定的化合物＂或＂稳定的结构＂意指化合物足够强健而残存于反应混合物中，被分离至有用纯度，和调配成有效治疗剂。
术语＂任选取代的＂意指用特定基团、原子团或部分任选取代。
关于化合物的术语＂纯化的＂、＂呈纯化形式＂、＂分离的＂或＂呈分离与纯化形式＂指该化合物在自合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的＂纯化的＂、＂呈纯化形式＂或＂呈分离与纯化形式＂术语指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或熟练技师所熟知的方法(例如层析、重结晶等)后的物理状态，其具有充分纯度，可通过本文中所述或熟练技师所熟知的标准分析技术特征进行鉴定。
还应注意的是，在本文的内容、流程、实施例及表格中，任何具有未饱和价键的碳以及杂原子，均被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为＂保护的＂时，这意指该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，除去被保护位置处的不想要副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每次其它处出现时的定义无关。
于本文中使用的术语＂组合物＂意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合形成的任何产物。
本发明化合物的前药与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文中。前药的讨论提供于T.Higuchi与V.Stella，前药作为新的传递系统(1987)14 A.C.S.论文集系列，和在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社。术语＂前药＂意指会在活体内转变形成式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前药用途的讨论，由T.Higuchi与W.Stella，＂前药作为新的传递系统＂，A.C.S.论文集系列第14卷，和在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社，1987中提供。
例如：如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团为例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidy)、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，所述基团为例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
如果式(I)化合物结合到胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，所述基团为例如R-羰基、RO-羰基、NRR＇-羰基，其中R和R＇各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一或多种本发明化合物可以未溶剂化和与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，本发明意欲包含溶剂化与未溶剂化形式两者。＂溶剂合物＂意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能被分离，例如，当一或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。＂溶剂合物＂包含溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。＂水合物＂为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明一种或多种化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)系描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
＂有效量＂或＂治疗有效量＂意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所述疾病且因此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。时，应理解的是，除非另有指出，否则包括指涉及的盐。当于本文中采用时，术语＂盐＂表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(＂内盐)，且被包含在如本文中使用的术语＂盐＂内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但其它盐也可使用。式I化合物的盐，可例如通过使式I化合物与一定量的酸或碱，例如等量，在介质(例如盐会沉淀于其中的介质)，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
示例性的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性药用化合物形成药学上可用盐的酸，例如由P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册.性质、选择及用途.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33 201-217；Anderson等，医药化学实践(1996)，大学出版社，New York；和在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的那些。这些公开内容通过引用结合于本文中。
示例性的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐，所述碱为例如二环己基胺、叔-丁基胺，和与氨基酸所成的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、离氨酸等。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂有例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯((例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基的溴化物)及其它。
所有这些酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受酯包括下列各组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯，其中酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所意欲的是，式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，均被包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过层析和/或分级结晶，可被分离成其各非对映异构体。对映体可通过使对映体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方法是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，和使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映体也可利用手性HPLC柱分离。
式I化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式均包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括手性异构形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，均意欲被涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，如果式I化合物包含双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，均被包含在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中)。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语＂盐＂、＂溶剂合物＂、＂酯＂、＂前体药物＂等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文中所述的那些相同，但以下事实除外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常天然发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如个别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的式I化合物(例如以3H与14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)与碳-14(即14C)同位素为特别优选的，因其易于制备其可易于被检测。此外，以较重的同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所带来的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能是优选的。同位素标记的式I化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的程序，通过用适当的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
式I化合物及式I化合物的的盐、溶剂合物、酯和前体药物的多晶形式，均欲包括在本发明中。
根据本发明的化合物可具有药理学性质；特别是，式I化合物可为蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调制剂。可被抑制、调节或调制的蛋白激酶的非限制性实例，包括细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，如：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)、Pim-1激酶、Chk激酶，如：Chk1和Chk2、酪氨酸激酶，例如HER亚家族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰岛素亚家族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亚家族(包括例如PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入结构域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受体蛋白质酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
式I化合物可为蛋白激酶的抑制剂，例如关卡激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制剂。优选的化合物可显示低于约5μM，优选为约0.001至约1.0μM，而更优选为约0.001至约0.1μM的IC50值。该分析方法说明于下文实施例中。
式I化合物可用于治疗增生性疾病如：癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌疾病、神经学/神经变性病变、关节炎、炎症、抗增生(例如：眼睛视网膜病变)、神经元、秃发与心血管疾病。许多这样的疾病与病变列于先前引用的U.S.6,413,974，其公开内容通过引用结合到本文中。
更具体地说，式I化合物可用于治疗许多种癌症，包括(但不限于)下列癌症：癌瘤，包括膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏，肺脏，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌，头部与颈部、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤，包括鳞状细胞癌；
淋巴谱系的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套膜细胞(mantle cell)淋巴瘤、骨髓瘤及Burkett氏淋巴瘤；
骨髓样谱系的造血性肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征及前骨髓细胞(promyelocytic)白血病；
间叶细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤与横纹肌肉瘤；
中枢与末梢神经系统的肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉着性异皮癌(xenoderoma pigmentosum)、角质棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤胞癌及卡波济氏肉瘤。
由于CDK在调节细胞增值中一般起关键作用，因此其抑制剂可用作可逆性细胞抑制剂，其可用于治疗任何特征为异常细胞增值的疾病，例如：良性前列腺肥大、家族性腺上皮增生息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管造型术或血管手术后的再狭窄、肥大性疤形成、炎性肠道疾病、移植排斥、内毒性休克与真菌感染。
式I化合物也可用于治疗阿兹海默氏症。这正如最近发现CDK5涉及tau蛋白质的磷酸化反应所提示的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可诱发或抑制细胞凋亡。许多种人类疾病出现异常细胞凋亡反应。式I化合物作为细胞凋亡的调控剂，适用于治疗癌症(包括(但不限于)如上述那些类型的癌症)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、预防HIV感染个体中的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病及自身免疫性糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩及小脑退化)、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的缺血性损伤、中风与再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素引致或酒精相关的肝病、血液学疾病(包括但不限于慢性贫血与再生障碍性贫血)、肌骨胳系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症与关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、胆囊纤维变性、多发性硬化、肾脏疾病及癌症疼痛。
作为CDKs抑制剂的式I化合物可调控细胞RNA与DNA合成的水平。因此，这些药物用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、Sindbis病毒与腺病毒)。
式I化合物也可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为无论是经由阻断起始致突变事件，或通过阻断已经遭受侵入的前恶性细胞的进展，而抑制侵入性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。
式I化合物也可用于抑制肿瘤血管生成与转移。
式I化合物也可用作其它蛋白激酶的抑制剂，例如：蛋白激酶C、her2、raf 1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。本发明另一方面为治疗罹患与CDKs有关疾病的哺乳动物(例如人)的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
式I化合物的优选的剂量约0.001至500mg/kg体重/天。特别优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明化合物也可以与一或多种抗癌治疗，例如放射疗法，和/或一或多种不同于式I化合物的抗癌剂联合使用(一起或相继给药)。本发明化合物可存在于相同剂量单位中作为抗癌剂，或存在于分开的剂量单位中。
本发明另一方面为治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖激酶相关的疾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物给予一定量的第一化合物，其为权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；与一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的用量将产生治疗效果。
适当抗癌剂的非限制性实例包括细胞抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于DNA交互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、紫杉酚)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(例如依立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂或托泊替堪)；微管蛋白交互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或大环内酯类抗肿瘤药(Epothilone))；激素药(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢剂(例如氨甲喋呤)；烷基化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，NewJersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(
或R115777，得自Janssen药厂)、L778,123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck公司，Whitehouse Station，NewJersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-MyersSquibb药厂，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如罗瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca药厂，England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-Ab1激酶抑制剂，得自Novartis药厂，East Hanover，New Jersey)；干扰素，例如内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)、PEG-内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、细胞抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于DNA交互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、紫杉酚)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(例如依立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂或托泊替堪)；微管蛋白交互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或大环内酯类抗肿瘤药(Epothilone))；激素药(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢剂(例如氨甲喋呤)；烷基化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，NewJersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(
或R115777，得自Janssen药厂)、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck公司，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers Squibb药厂，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如罗瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca药厂，England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-Ab1激酶抑制剂，得自Novartis药厂，East Hanover，New Jersey)；干扰素，例如内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)、PEG-内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺、氯法拉滨(Clofarabine)(
得自Genzyme肿瘤学，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈滨
得自Janssen-Cilag公司)、阿菲迪霉素(aphidicolon)、利妥昔(rituxan)(得自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(
得自Pfizer)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，得自ristol-Myers Squibb)、替扎拉滨(tezacitabine)(得自AventisPharma)、Smll、氟达拉滨(得自Trigan肿瘤学协会)、喷司他丁(得自BC癌症机构)、三阿平(triapine)(得自Vion药厂)、迪多克斯(didox)(得自Bioseeker集团)、三米多斯(trimidox)(得自ALS治疗发展基金会)、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-羧醛缩氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2＇-脱氧-2＇-(氟代亚甲基)胞苷)及吉西他滨。
其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo药厂，France)、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑(levamisole)、诺维本、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗(Avastin)、曲妥单抗、百克沙(Bexxar)、注射用硼替佐米(velcade)、替伊莫单抗(Zevalin)、三氧化砷片(Trisenox)、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimmer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(thiotepa)、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺(ifosfomide)、利妥昔单抗、C225及阿伦单抗(Campath)。
若被配制成固定剂量，此类组合产物采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和另一种在其剂量范围内的药物活性剂或治疗剂。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星会在引致细胞凋亡上，与已知细胞毒性剂增效地发生作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配方不适当时，式I化合物也可依序与已知抗癌剂或细胞毒性剂一起给予。本发明不限制给药顺序；式I化合物可在已知抗癌剂或细胞毒性剂给药之前、期间或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，黄酮类抗肿瘤药，其细胞毒活性受到与抗癌剂一起给药的顺序所影响。癌症研究(Cancer Research)(1997)57，3375。此类技术本领域技术人员以及主治医师的技术范围内。
因此，本发明一方面包括包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，与一定量的一种或多种抗癌疗法与如上述抗癌剂的组合，其中化合物/疗法的用量可以产生所需治疗效果。
本发明另一方面为一种对有此需要的患者抑制一种或多种关卡激酶的方法，其包括对患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种关卡激酶有关的疾病或减缓疾病发展的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种治疗一种或多种与关卡激酶有关的疾病的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予一定量的第一化合物，其为式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；与一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的用量可以产生治疗效果。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种关卡激酶有关的疾病或减缓该疾病发展的方法，其包括给予治疗有效量的药用组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
如上述方法中，可受抑制的关卡激酶为Chk1和/或Chk2。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中抑制一种或多种酪氨酸激酶的方法，其包括对该患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病或减缓该疾病发展的方法，其包给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种治疗一种或多种与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，其包括对为有此需要的哺乳动物给予一定量的第一化合物，其为权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；与一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为一种抗癌剂，其中该第一化合物与第二化合物的用量可以产生治疗效果。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病或减缓该疾病发展的方法，其包括给予治疗有效量的药用组合物，所述药用组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
如上述方法中，该酪氨酸激酶可为VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中抑制一种或多种Pim-1激酶的方法，其包括对该患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或减缓该疾病发展的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明另一方面为一种治疗一种或多种与Pim-1激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物给予一定量第一化合物，其为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；与一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为一种抗癌剂，其中该第一化合物与第二化合物的用量可以产生治疗效果。
本发明另一方面为一种在有此需要的患者中治疗与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或减缓该疾病发展的方法，其包括给予治疗有效量的药用组合物，所述药用组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测确认。后文描述的举例药理学检测已经以根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯或前体药物进行。
本发明也涉及包含至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
为了从本发明所述的化合物制备药用组合物，惰性药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95％的活性成分。适当固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可以提及水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射剂，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。
也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，以供口服或非经肠给药。此类液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物也可以经皮方式传递。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储库型的经皮贴剂中，如同本领域常规用于此目的的方式。
本发明化合物也可以皮下方式传递。
化合物优选以经口或静脉内方式给药。
也包括如上所述传递方法的组合的传递方法。这样的方法均在本领域技术人员的技术范围内或通常由本领域技术人员决定。
药物制剂优选呈单位剂型。在此类形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达成所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，从约1mg至约100mg，优选为约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg，根据特定应用而定。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。测定对于特定状况的适当剂量给药方案，在本领域技术人员的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量分开，并在需要时在一天期间内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量与频率根据主治医师在考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及体重以及被治疗病征的严重性后的判断进行调整。对口服给药方案的典型推荐的每日剂量服法，可涵盖从约1mg/天至约500mg/天的范围，优选的为1mg/天至200mg/天，按二至四个分剂量给予。
本发明另一方面为一种药剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，与药学上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明另一方面为一种药剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，与一定量的至少一种如上所述的抗癌疗法和/或抗癌剂，其中两种或多种成分的用量可以产生所需治疗效果。
本文所公开的本发明以下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在提出NMR数据的情况下，1H光谱于Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，且以距Me4Si的低磁场的ppm报告，其中质子数、峰裂数及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用Applied Biosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33mm x 7mm内径；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％ CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间与所发现的母离子。
下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写表示：
薄层层析法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧羰基：n-Boc或Boc
核磁共振光谱：NMR
液相层析质谱：LCMS
高分辨率质谱：HRMS
毫升：ml
毫摩尔：mmol
μl：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
下文举例说明本发明化合物的合成。此外，应注意共同拥有的U.S.6,919,341的公开内容通过引用结合到本文中。
合成法
实施例100
于85℃下，于密封加压瓶中，将2，3-二氯吡嗪(50g，0.34mmol)与浓氢氧化铵水溶液(200ml)的混合物搅拌4天。将该混合物冷却至25℃，加入水(200ml)，过滤混合物。固体依序经水(400ml)与二氯甲烷(400ml)洗涤，及真空干燥。分离出化合物100的白色固体32.5g(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.93(d，1H)，7.55(d，1H)，6.79(bs，2H)。
实施例101
将α-溴二乙基缩醛(51.6ml，332.7mmol，2.5eq)加入到7.7mlHBr(浓)与80ml H2O的溶液中。将反应物回流加热1小时。冷却反应物，以2 x Et2O(200ml)萃取。合并Et2O萃液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩。产物未长时间留在旋转蒸发器中或置于高度真空下。使油状残留物与DME(200ml)混合，添加2-氨基-3-氯吡嗪(2，17.240g，133.1mmol)。添加浓HBr(1-1.5ml)，将反应物回流加热。该反应物为异相反应混合物，在10-15分钟后转呈均相。约30分钟后，开始形成沉淀。回流1小时后，将黑色反应物冷却至室温，过滤，以Et2O(4x，75ml)洗涤，产生化合物101。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝3.0Hz，1H)。LC/MS显示为两种产物的混合物(其中一种由LC检测和两种由MS检测)。由MS得到X＝Cl(主要产物)质量MH+＝154(m/z)与X＝Br(次要产物)质量MH+198(m/z)。此混合物的产物为产率约90％的HBr盐。
实施例102
于室温下，将7-卤代基化合物101(4.92g，20.2mmol)与Br2(1.54ml，30.0mmol)于AcOH(100ml)中混合。5-10分钟后，反应物转为均相。1.5小时后，开始形成沉淀。于室温下搅拌反应3天。真空浓缩反应物。使残留物溶于10％异-PrOH的CH2Cl2溶液(300ml)中，以饱和NaHCO3(2x，100ml)、1M Na2S2O3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，产生4.460g产物，化合物102(产率91％)。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)。
实施例103：
于室温下，向化合物102(13.0g，55.9mmol)的DMSO(150ml)溶液中添加甲硫醇钠(sodium methanethiolate)(4.70g，67.08mmol)的DMSO溶液(100ml)。将反应混合物于100℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至25℃，加至盐水溶液(300ml)中，以10％ IPA/二氯甲烷(300ml，3x)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷(1:1))，产生化合物103的黄色固体10g(70％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(d，1H)，7.88(d，1H)，7.83(s，1H)，2.6(s，3H)。
实施例104
于70℃下，于氩气下，将化合物103(5.0g，17.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-吡唑(7.44g，35.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g，10mol％)、碳酸钠(9.50g，89.5mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(150ml)与水(37ml)混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)，产生化合物104的米色固体3.80g(86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，8.27(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(s，1H)，7.81(d，1H)，3.93(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例105
于室温下，向化合物104(3.0g，12.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，一次添加m-CPBA(5.75g，25.6mmol)。于室温下搅拌混合物1小时，此时薄层层析法(10％ MeOH/乙酸乙酯)显示反应已完成。将该反应混合物倒至饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)。分层，水层经二氯甲烷(2 x 100ml)萃取。合并有机层，以盐水(150ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩，产生深黄色油状物。经柱层析纯化(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯)，产生化合物105的黄色固体2.10g(62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.83(d，2H)，8.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，1H)，8.06(d，1H)，3.96(s，3H)，3.61(s，3H)。HPLC-MStR＝0.75分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C11H11N5O2S 277.06；实测值MH+(LCMS)278.1(m/z)。
实施例106
将各芳族胺(2eq)于DMSO(1ml)中，经NaH(60％油匀散液，2eq)于室温下处理15分钟。于室温下，将化合物105(1eq)加入该溶液中，于室温下搅拌该溶液1小时，此时薄层层析法(10％甲醇/乙酸乙酯)显示反应已完成。反应混合物经饱和氯化铵(0.5ml)与乙腈(0.5ml)稀释。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，产生化合物106。
实施例106-1-106-83
基本上依制备实施例106的相同方法，可由化合物105制备表8第2栏所示的化合物。
表8
实施例107
如下制备表9第2栏给出的化合物。
于室温下，向化合物105(1eq)的NMP(0.5ml)溶液中添加DIEA(10eq)及各脂族胺(2eq)。加热反应物至50℃过夜。LC-MS分析反应显示反应已完成。浓粗反应混合物缩。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，产生化合物107-1至107-13的白色固体。
表9
实施例108：
于85℃下，将化合物102(2.00g，8.6mmol)、浓NH4OH水溶液(60ml)与2-丙醇(6ml)混合物于密封加压瓶中搅拌3天。使反应混合物冷却至25℃，用水(120ml)稀释，于25℃下搅拌10分钟。过滤所得异相溶液，固体经水(3x)洗涤，风干过夜。产生化合物108的米色固体1.50g(82％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(s，1H)，7.56(d，1H)，7.35(d，1H)，7.1(bs，2H)。
实施例109：
于80℃、氩气下，将化合物108(1.50g，7.10mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2.94g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.58g，10mol％)、碳酸钠(3.75g，35.4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和水(15ml)中的混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化(SiO2 5％甲醇/乙酸乙酯→15％甲醇/乙酸乙酯)，产生化合物109的灰色固体1.50g(99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，7.26(d，1H)，6.91(bs，2H)，3.92(s，1H)HPLC-MS tR＝0.3mn(UV254nm)。质量计算值分子式C10H10N6，214.1；实测值MH+(LC/MS)215.2(m/z)。
实施例110
于室温下，将化合物109(1eq)的DMF(1ml)溶液用NaH(60％油匀散液，1.2eq)处理15分钟。然后于室温下，将各异氰酸酯(1eq)加入该溶液中，将生成的溶液搅拌过夜。当LC-MS分析法显示反应已完成时，浓缩反应混合物。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物110-1至110-4。
表10
实施例111
向烟酸(25.0mg，0.203mmol)的DMF(1.5ml)溶液中添加化合物109(65.2mg，0.304mmol)与二异丙基乙胺(0.159ml，0.91mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌10分钟，冷却至0℃(冰浴)，然后添加HATU(115.6mg，0.304mmol)与催化量的DMAP。使反应混合物回升至室温后，加热至70℃，搅拌过夜。LC-MS分析法显示反应已完成。浓缩反应混合物。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物111。HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C16H13N7O，319.12；实测值MH+(LC/MS)320.2(m/z)。
实施例112
将5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(5.00g，33.2mmol)加入到水(35ml)中。滤出不溶物，添加2N NaOH将滤液的pH调节至10。搅拌混合物5分钟，以乙醚萃取。分离有机层，水层经NaCl饱和，以乙醚(100ml，2x)萃取。合并的醚萃液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，得到化合物112的深橙色油状物，3.12g(82％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.5(bs，2H)，5.9(s，1H)，2.1(s，3H)。
于氩气下，在CCl4(30ml)中搅拌5-氨基-3-甲基异噻唑(1.00g，8.75mmol)。于室温下，以10分钟时间分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.56g，8.75mmol)至胺浆状物中。于65℃下搅拌反应物1.5小时。薄层层析法(DCM/己烷1:1)显示该反应已完成。将该反应混合物冷却至室温，以乙醚(40ml)稀释。得到的混合物用30分钟时间冷却至5℃，过滤除去任何固体物质。滤液浓缩，产生深红色固体，使其溶于乙酸乙酯中，以水(100ml，2x)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，产生化合物112的深红色固体(1.49g，88％)。其无须进一步纯化而使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.7(bs，2H)，2.2(s，3H)。
实施例113
将噻吩2-羧酸(1.00g，7.8mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.15g，7.80mmol)与三乙胺(1.1ml，7.8mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加热5小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示该反应已完成。将该反应混合物冷却至室温，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，产生米色固体。经柱层析纯化(SiO2，DCM/己烷)，得到化合物113的白色固体1.07g(69％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.87(dd，1H)，6.77(m，1H)，6.5(dd，1H)，1.46(s，9H)。
实施例114
将化合物113(0.20g，1.00mmol)在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中，于50℃下搅拌2小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物冷却至室温与真空浓缩。残留物经乙腈稀释，经超声处理，浓缩，得到化合物114的灰色固体0.13g(96％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.38(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，2H)。
实施例115
将4-甲基噻吩-2羧酸(1.00g，7.03mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.94g，7.03mmol)和三乙胺(0.98ml，7.03mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加热5小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示该反应已完成。将该反应混合物冷却至室温，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到米色固体。经柱层析纯化(SiO2，DCM/己烷)，得到化合物115的白色固体0.96g(64％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.42(s，1H)，6.35(d，1H)，1.46(s，9H)。
实施例116
将化合物115(0.21g，1.00mmol)在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中的溶液于50℃下搅拌2小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物冷却至室温与真空浓缩。残留物经乙腈稀释，经超声处理，与浓缩，得到化合物116的灰色固体0.14g(91％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(bs，2H)6.83(d，1H)，6.7(d，1H)，4.55(s，3H)。
实施例117
于室温下，向异噻唑-5-羧酸甲酯(0.50g，3.49mmol)的THF/MeOH(20ml/5ml)溶液中添加1N NaOH(5.24ml，5.24mmol)。反应混合物于室温下搅拌16小时，此时薄层层析法显示反应已完成。反应混合物经1N HCl酸化至pH2，造成沉淀形成，滤出与干燥，得到化合物2的米色固体0.35g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，1H)，7.85(d，1H)。
实施例-118
将化合物117(0.35g，2.67mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.57ml，2.67mmol)与三乙胺(0.37ml，2.67mmol)的叔丁醇溶液(10ml)于回流下加热5小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示该反应已完成。将该反应混合物冷却至室温，倒至水中，以乙醚萃取(3x)。合并的醚萃液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，得到米色固体。经柱层析纯化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物121的白色固体0.245g(46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(d，1H)，6.72(d，1H)，1.48(s，9H)。
实施例119
将化合物118(0.25g，1.22mmol)在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中的溶液于50℃下搅拌2小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经乙腈稀释，经超声处理，与浓缩，得到化合物119的灰色固体0.15g(93％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.09(d，1H)，6.26(d，1H)。
实施例120
于室温下，向3-硝基苯酚(0.35g，2.48mmol，1.00eq)、三苯基膦(0.68g，2.61mmol，1.05eq)与Boc-L-脯氨醇(prolinol)(0.53g，2.61mmol，1.05eq)的THF(10ml)溶液中，滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(0.51ml，2.61mmol，1.05eq)。于室温下搅拌所得溶液过夜。浓缩，经层析法纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物的粘性油状物(0.39g，48％)。
实施例121
将(S)-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.39克)与10％ Pd/C(0.20g)在乙醇中的悬浮液于氢气氛下(1大气压气囊压力)搅拌3.5小时。反应混合物硅藻土垫过滤，使用乙酸乙酯为溶剂。浓缩，得到标题化合物的透明油状物(0.316g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.85(t，1H)，6.10(app t，3H)，5.00(br s，2H)，3.91(app t，1H)，3.71(app t，1H)，3.28-3.19(m，2H)，1.95-1.75(m，4H)，1.38(s，9H)。LCMS：(MH-C4H8)+＝237.3。
实施例122
于室温下，向NaH(0.17g，4.4mmol，1.1eq)在DMSO(4ml)中的悬浮液中一次添加(3S)-1-Boc-3-吡咯烷醇(0.75g，4.0mmol，1.00eq)。搅拌20分钟后，滴加3-氟硝基苯(0.51g，3.6mmol，0.90eq)，所得悬浮液再于室温下搅拌1.5小时。添加饱和NH4Cl水溶液中止反应混合物的反应，以乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)与浓缩。粗残留物经层析法纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，产生3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为鲜黄色油状物(0.676g，60％)。
实施例123
将3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.676g)与10％ Pd/C(0.200g)在乙醇中的悬浮液于氢气氛下(1大气压气囊压力)搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，使用乙酸乙酯为溶剂。浓缩，得到标题化合物的透明油状物(0.529g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.87(t，1H)，6.14-6.03(m，3H)，5.04(br s，2H)，4.81(br s，1H)，3.52-3.23(m，4H)，2.10-1.95(m，2H)，1.38(d，9H)。LCMS：(MH-C4H8)+＝223.1。
实施例124
于室温下，向NaH(0.165g，4.14mmol，1.1eq)在DMSO(4ml)中的悬浮液中，一次性添加1-BOC-4-羟基哌啶(0.794g，3.94mmol，1.00eq)。搅拌20分钟后，滴加3-氟硝基苯(0.62g，4.34mmol，1.10eq)，于室温下，将所得悬浮液再搅拌16小时。添加饱和NH4Cl水溶液中止反应混合物的反应，以乙酸乙酯(50ml，3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗残留物经层析法纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为深橙色油状物(0.390g，31％)。
实施例125
将4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.390g)与10％ Pd/C(0.100g)在乙醇中的悬浮液于氢气氛下(1大气压气囊压力)搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，使用乙酸乙酯为溶剂。浓缩，得到4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为透明油状物(0.353g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.85(t，1H)，6.15-6.05(m，3H)，4.99(br s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.53-1.4(m，2H)，1.38(s，9H)。
实施例126
部分A：
将3-氨基-4-甲基-戊-2-烯腈(Hackler，R.E.，等，J.HeterocyclicChem.1989，1575-1578)(0.700g，6.35mmol，1.00eq)在1/1 THF/乙醇(5ml)中的悬浮液冷却至0℃，用硫化氢气体处理约5分钟。密封试管，于90℃下加热(16小时)。反应瓶于冰浴中冷却，小心通气，浓缩反应混合物。粗残留物未经进一步纯化即用于部分B的反应。
部分B：
将部分A的粗残留物与碳酸钾(1.34g，9.71mmol，2.0eq)在乙醚(7ml)中的悬浮液于回流下加热。在反应混合物中滴加碘(1.2g，4.85mmol，1.00eq)的乙醚(7ml)溶液。将该混合物再于回流下加热2小时。加入水与乙酸乙酯。水相经乙酸乙酯洗涤，合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。残留物经层析法纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到449mg(基于3-氨基-4-甲基-戊-2-烯腈的产率50％)的3-异丙基-异噻唑-5-基胺，为蜡状橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.46(br s，2H)，5.97(s，1H)，3.31(dq，1H)，1.12(d，6H)，(MH)+(LCMS)143.1(m/z)。
实施例127
实施例127化合物依据上述实施例126的相同方法制备，MH+(LCMS)141.1(m/z)。
实施例128
依据WO 2004/014910 A1(p.32)描述的相同方法，由4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mmol)制备4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗残留物未经纯化即用于下一个步骤。
实施例129
将粗品4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物128)的1:1 THF/乙醇(10ml)溶液冷却至0℃，以硫化氢气体处理约5分钟。密封试管，于85℃下加热4小时。于冰浴中冷却反应容器，小心通气，浓缩反应混合物。粗残留物未经纯化即用于下一个步骤。
实施例130
于室温下，向实施例129的粗产物与碳酸钾(2.1g，15.0mmol)的乙醚(15ml)溶液中滴加碘(1.02g，4.0mmol)的乙醚(6ml)溶液。将该混合物再于室温下搅拌2小时。加入水与乙酸乙酯。水相经乙酸乙酯洗涤，合并的有机萃液经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。残留物经层析法纯化(40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到250mg 4-(5-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(基于4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯计的产率9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.51(br s，2H)，5.98(s，1H)，4.02-3.88(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.60-2.51(m，1H)，1.38(s，9H)。LCMS：(M-C4H8)+＝228.1。
实施例131
向4-(氨基羰基)四氢-1(2H)-吡啶羧酸苄基酯(2.79g，10.6mmol，1.00eq)的甲苯(50ml)悬浮液中滴加氯代羰基磺酰氯(0.97ml，11.7mmol，1.1eq)。将所得悬浮液回流1小时，使之冷却后，浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩，得到3-(2-氧代-[1，3，4]噁噻唑-5-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，为透明浅黄色油状物，MH+(LCMS)321.1(m/z)。
实施例132
将实施例131的粗残留物与丙炔酸乙酯(2ml)的二甲苯(15ml)溶液于密封管中于150℃下加热4小时。浓缩，经层析法纯化(25％乙酸乙酯与己烷)，得到3-(5-乙氧基羰基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯与3-(4-乙氧基羰基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯的1:1混合物(1.24g)，MH+(LCMS)375.1(m/z)。
实施例133
将实施例132的残留物的THF(20ml)与1N LiOH(6.7ml)溶液于50℃下加热4小时。将反应混合物倒至乙酸乙酯，以1N HCl酸化至pH 3。水相经乙酸乙酯萃取，合并的有机萃液经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩，得到3-(5-羧基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯与3-(4-羧基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯的1:1混合物(1.02g)，MH+(LCMS)347.1(m/z)。
实施例134与134-1
于室温下，向实施例133的粗残留物(1.02g，2.94mmol，1.00eq)、N，N-二异丙基乙胺(0.56ml，3.23mmol，1.1eq)的叔-BuOH(25ml)溶液中，滴加二苯基磷酰基叠氮化物(0.7ml，3.2mmol，1.1eq)。所得溶液回流1小时，浓缩。经层析法分离结构异构体(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(5-叔丁氧基羰基氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(134；Rf＝0.50(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，LCMS：(MH)+＝418.1m/z)与3-(4-叔丁氧基羰基氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(134-1；Rf＝0.31(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，MH+(LCMS)418.1(m/z)。
实施例135
于室温下，将134-1的粗残留物用4N HCl的二氧六环溶液处理4小时，然后浓缩。残留物从乙腈与水的溶液中冷冻干燥。得到3-(5-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，其无须进一步纯化而使用。MH+(LCMS)318.2(m/z)。采用相同方法制备3-(4-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，MH+(LCMS)318.2(m/z)。
实施例135-1
于室温下，将134-1的粗残留物用4N HCl的二氧六环溶液处理4小时，然后浓缩。残留物从乙腈与水溶液中冷冻干燥。得到3-(5-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，其无须进一步纯化而使用。MH+(LCMS)318.2(m/z)。采用相同方法制备3-(4-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，MH+(LCMS)318.2(m/z)。
实施例136-141
基本上依实施例106所示的相同方法，由第2栏给出的化合物制备第3栏所示的化合物。
表11
实施例142
于室温下，将实施例121化合物(0.25g)于4N HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中搅拌2小时，此时LC MS分析法显示反应已完成。真空浓缩反应混合物。残留物经乙腈、水稀释并冷冻干燥，得到化合物142；HPLC tR＝2.50分钟，分子量计算值，366.10；实测值MH+(LCMS)367.2(m/z)。
基本上依实施例142所示的相同方法，以第2栏给出的化合物为起始原料，可制备表12第3栏所示的化合物：
表12
实施例148
将实施例141化合物(0.05g)与4N HCl的二氧六环溶液的悬浮液于60℃下搅拌1小时。蒸发反应混合物至干，溶于乙腈-水(1:1)与冷冻干燥，产生产物148。HPLC tR＝2.49分钟，分子量计算值380.2，实测值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
实施例148-1
实施例148-1基本上可依实施例148说明的方法制备。HPLC tR＝2.66分钟后，分子量计算值380.2，实测值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
实施例149
将制备实施例102的混合卤代产物(3:1 Cl；Br)(3.67g，15.0mmol)与N，N-二甲基-间苯二胺·2HCl(4.71g，22.5mmol)、i-Pr2Net(15.7ml，90.2mmol)与NMP溶剂(75ml)合并。于160℃油浴中加热18小时。反应冷却并真空浓缩。粗产物经柱层析纯化；2个柱使用20％ EtOAc/己烷增加至50％ EtOAc/己烷的梯度。分离出产物149，由1H NMR测得纯度95％(400MHz DMSO-d6，)9.36(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，2.87(s，6H)。单离产物的产率77％，3.83g。
实施例150-1至150-30
加入1.5M Na2CO3的H2O溶液(0.5ml)至含10mol％ Pd(dppf)Cl2与1.5当量适当硼酸(boronic aced)的4ml小瓶中。最后加入实施例149产物至0.06M DME溶液(2.0ml)中。以氩气吹洗反应物，加盖，置于80℃浴中过夜。冷却该反应，浓缩，经制备性HPLC纯化，得到产物150。
表13
实施例151
于室温下，向3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基-)苯基胺(1.78g，7.1mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)与催化量的DMAP在DMF溶液(12ml)的混合物中添加(BOC)2O(1.7g，7.8mmol)。搅拌混合物过夜，以EtOAc(200ml)稀释，有机相经H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70/30)，产生产物151(2.52g)的白色固体。HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C15H18BrN3O2，351.1；实测值MH+LC/MS 352.1(m/z)。
实施例152
向盛有二硼酸二(频哪醇酯)(1.0g，4.0mmol)、KOAc(960mg，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(240mg，0.30mmol)与实施例151产物(1.16g，3.30mmol)的25ml圆底烧瓶中，于氩气下添加DMSO(6ml)。将混合物彻底脱气。将得到的混合物于80℃下加热过夜，以EtOAc(40ml)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝80/20)，产生产物152(997mg)的油状物。HPLC-MS tR＝2.11分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H30BN3O4，399.2；实测值MH+LCMS 400.3(m/z)。
实施例153
于氩气下，将硼酸酯(boronate)化合物152(120mg，0.3mmol)的THF(3.0ml，5％ H2O)溶液加入到含Pd(dppf)Cl2(8.0mg，10mol％)、K2CO3(138mg，1.0mmol)与3-溴咪唑并吡嗪149(51mg，0.15mmol)的烧瓶中。混合物经氩气彻底脱气。加热所得溶液至80℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，混合物经EtOAc(50ml)稀释，通过硅藻土垫过滤除去固体，用一些EtOAc洗涤。浓缩，产生残留物153，其未进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H32N8O2；524.3，实测值MH+(LCMS)525.2.1(m/z)。
实施例154
向实施例153产物中添加HCl(6N，3ml)，将该混合物于室温下搅拌10分钟。浓缩反应物，残留物经HPLC纯化，得到化合物154(48mg)。HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H24N8，424.2；实测值MH+(LCMS)425.2(m/z)。
实施例155
向羟基苯并三唑(7mg，0.05mmol)苯甲酸(6mg，0.05mmol)的DMF(1ml)混合物中添加EDC(10mg，0.05mmol)，将该混合物于室温下搅拌10分钟。然后添加含产物154(21mg，0.05mmol)的DMF(1ml)，加热混合物至50℃，搅拌过夜。混合物经EtOAc(50ml)稀释，以H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经制备性-LC纯化，产生产物155。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C31H28N8O，528.2；实测值MH+(LCMS)529.3(m/z)。
实施例156
化合物156采用实施例152中描述的硼化条件制备。HPLC-MS tR＝1.83分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H17BN2O3，236.1；实测值MH+(LCMS)237.3(m/z)。
实施例157
化合物157采用实施例153说明的偶合条件制备。HPLC-MS tR＝1.18分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H19N7O，361.2；实测值MH+(LCMS)362.1(m/z)。
实施例158
使实施例157产物(50mg，0.14mmol)溶于MeOH(5ml)，将该混合物冷却至0℃。添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，将得到的混合物于0℃下搅拌30分钟。浓缩后，残留物经制备性-LC纯化，得到产物158。HPLC-MS tR＝0.92分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H21N7O，363.2；实测值MH+(LCMS)364.3(m/z)。
实施例159
实施例159产物采用实施例153说明的偶合条件制备。HPLC-MStR＝0.94分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C16H14N6 290.1，实测值MH+(LCMS)291.3(m/z)。
实施例160
基本上依实施例106所示的相同方法，合并实施例105产物与2-氯-4-氨基吡啶，产生产物160。HPLC tR＝1.45分钟。分子量计算值325.1，实测值MH+(LCMS)326.0(m/z)。
实施例161
将实施例160产物、1-甲基哌嗪(过量)的混合物于100℃下搅拌加热72小时。将该混合物倒至10％ Na2CO3水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃液经硫酸钠干燥后，过滤与蒸发。经制备性HPLC纯化，得到生产物，HPLC tR＝1.92分钟。分子量计算＝389.5，实测值MH+(LCMS)390.30(m/z)。
基本上依实施例161所示的相同方法，合并制备实施例160的中间物与第1栏给出的胺类，制备第2栏所示化合物。所得化合物经制备性HPLC纯化。纯化产物经4N HCl的二氧六环溶液处理，脱除BOC保护基。真空除去挥发物。使产物溶于乙腈-水中并冷冻干燥，得到产物。
表14
实施例165
基本上依实施例106所示的相同方法，合并实施例105产物与2-氯-4-氨基吡啶，得到产物165。HPLC tR＝1.48分钟。分子量计算值325.1；实测值MH+(LCMS)，326.0(m/z)。
实施例166
将实施例165产物、1-甲基哌嗪(过量)的混合物于100℃下搅拌加热72小时。将该混合物倒至10％ Na2CO3水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃液经硫酸钠干燥后，过滤与蒸发。经制备性HPLC纯化，得到产物。HPLC tR＝1.80分钟。分子量计算值389.5.1；实测值MH+(LCMS)390.23(m/z)。
基本上依实施例161所示的相同方法，合并制备实施例160的中间物与第1栏给出的胺类，制备第2栏所示化合物。所得化合物经制备性HPLC纯化。所得纯化产物经4N HCl二氧六环溶液处理，脱除BOC保护基，真空除去挥发物。使产物溶于乙腈-水并冷冻干燥，得到产物。
表15
实施例170
将2-氨基-3-氯吡嗪(0.20g，1.5mmol，1.00eq)与3-甲氧基苯酰基溴(0.71g，3.1mmol，2.0eq)的二氧六环溶液(10ml)于90℃下加热3小时。将得到的混合物冷却至室温并过滤。使滤液分配于10％IPA/DCM与1N NaOH之间。水性萃液经10％ IPA/DCM(2x)洗涤，合并的有机萃液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩，得到8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(76mg，19％)。MH+(LCMS)260.1(m/z)。
实施例171
向在乙酸(10ml)中的实施例170产物中添加溴的乙酸溶液(0.25mmol，1ml)。浓缩反应混合物，得到粗品3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪。MH+(LCMS)338.0(m/z)。
实施例172
将实施例171产物3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.13g，0.38mmol，1.00eq)、N，N-二甲基-间-苯二胺盐酸盐(0.15g，0.71mmol，1.9eq)与N，N-二异丙基乙胺(0.33ml，1.9mmol，5.0eq)的NMP(2ml)溶液于140℃下加热20小时。浓缩并经层析法纯化(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物。MH+(LCMS)438.1(m/z)。
实施例173
将3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(38.2mg，0.0871mmol，1.00eq)、[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3mg，0.004mmol，5mol％)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.036g，0.17mmol，2.0eq)与碳酸钠(0.028g，0.26mmol，3.0eq)在1，2-二甲氧乙烷/水(0.4ml/0.1ml)中的悬浮液于90℃下加热2.5小时。使混合物冷却，过滤，浓缩，采用层析法纯化(25％乙酸乙酯的己烷溶液)。得到标题化合物的无色固体。HPLC(tR＝1.68分钟)，MH+(LCMS)440.2(m/z)。
实施例174
实施例174标题化合物依据上述实施例173的相同方法制备，HPLC(tR＝0.64分钟)。计算值M.Wt.228.1，实测值MH+(LCMS)229.1(m/z)。
实施例175
实施例175标题化合物依据上述实施例173的相同方法制备，HPLC(tR＝0.75分钟)。计算值M.Wt.286.2，实测值MH+(LCMS)287.2(m/z)。
实施例176
将溴乙醛缩二乙醇(bromoacetaldehyde diethyl acetal)(5.2ml，33.3mmol)与HBr(0.8ml，48％水溶液)在H2O(8ml)中的混合物于回流下搅拌加热1小时。冷却至室温后，混合物经乙醚(100ml，5x)萃取。醚层经硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产物溴乙醛。在乙醛粗产物中添加2-氨基-3，5-二溴吡嗪(4.30g，17mmol)与DME(120ml)后，添加HBr(1ml，48％水溶液)。混合物于回流下搅拌加热过夜。冷却至室温后，过滤收集固体，以DME洗涤。真空干燥后，得到产物176(4.50g)的HBr盐黑色固体。HPLC-MS tR＝1.13分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C6H3Br2N3，274.9；实测值MH+(LCMS)276.0(m/z)。
实施例177
使二溴化合物176(2.16g，6.0mmol)溶于MeOH(20ml)。添加NaSMe(840mg，12mmol)。于室温下搅拌混合物2小时并浓缩。使残留物溶于H2O(20ml)，以DCM/异-PrOH(9/1)(50ml，3x)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制化合物经柱层析纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝40/60至100％ EtOAc)，产生纯化合物177(1.12g)的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，2.66(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.40分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C7H6BrN3S，242.9；实测值MH+(LCMS)244.1(m/z)。
实施例178
于氩气、室温下，将9-BBN的溶液(10ml，0.5M THF溶液)滴加至N-乙烯基氨基甲酸苄基酯(875mg，5.00mmol)的THF(10ml)溶液中，搅拌2小时。在氩气下，将得到的混合物移至另一支含有实施例177产物(610mg，2.5mmol)、K3PO4(850mg，4.0mmol)与Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)的THF(20ml，与1ml水)溶液的烧瓶中。将得到的混合物加热至60℃，于氩气下搅拌过夜。使反应冷却至室温。将EtOAc(200ml)加入到反应混合物中，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝50/50)，得到产物178(457mg)与178A(150mg)的油状物。
178：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(s，1H)，7.63(d，1H)，7.51(d，1H)，7.34(m，5H)，5.43(s，1H)，5.10(s，2H)，3.64(m，2H)，2.89(t，2H)，2.62(s，3H)。
HPLC-MS tR＝1.59分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H18N4O2S342.1；实测值MH+(LCMS)343.1(m/z)。
178A：HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H18N4O2S，342.1；实测值MH+(LCMS)343.1(m/z)。
实施例179
于室温下，将NBS(104mg，0.59mmol)加入到化合物178(200mg，0.59mmol)的EtOH(10ml)溶液中。搅拌混合物30分钟并浓缩。残留物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液(30ml，2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物179无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H17BrN4O2S，420.0；实测值MH+(LCMS)421.0(m/z)。
实施例180
将硼酸酯(122mg，0.585mmol)与Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)、K3PO4(318mg，1.5mmol)混合，加入实施例179产物(246mg，0.585mmol)的二氧六环溶液(5ml)。使混合物彻底脱气，并保持在氩气氛下。将所得溶液于80℃下加热与搅拌过夜。冷却至室温后，混合物经EtOAc(50ml)稀释。通过硅藻土垫过滤除去固体，以EtOAc洗涤。减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(硅胶，EtOAc至MeOH/EtOAc＝5/95)，得到产物180(212mg)的油状物。HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H22N6O2S，422.2；实测值MH+(LCMS)423.3(m/z)。
实施例181
将化合物180(212mg，0.5mmol)与m-CPBA(224mg，77％，1.0mmol)在DCM(10ml)中的混合物于室温下搅拌30分钟，然后以EtOAc(100ml)稀释。有机层经NaHCO3(饱和水溶液，10ml x 2)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物181无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.36分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H22N6O4S，454.1；实测值MH+(LCMS)455.2(m/z)。
实施例182
在氩气下，使苯胺(16mg，0.21mmol)溶于NaH(60％在油中，4mg，0.1mmol)的无水DMSO(2ml)中。将该混合物于室温下搅拌10分钟，加入砜181(25mg，0.05mmol)的无水DMSO(0.5ml)溶液。将该反应混合物于80℃下加热及搅拌10分钟。冷却至室温后，混合物经制备性-LC纯化，得到产物182的TFA盐。HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H27N9O2，533.2；实测值MH+(LCMS)534.2(m/z)。
实施例183
将化合物182的TFA盐(20mg，0.038mmol)用4N HCl(2ml)处理，将该混合物于室温下搅拌30分钟。浓缩后，残留物经冷冻干燥，得到最终化合物183。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H21N9，399.2；实测值MH+(LCMS)400.1(m/z)。
基本上根据实施例178-183的相同方法，得到化合物184与185。
表16
实施例186
向NaH的溶液(24mg，60％在油中，0.6mmol)中小心添加化合物178(200mg，0.585mmol)的无水DMF(5ml)溶液。将该混合物于室温下搅拌10分钟。将碘甲烷(100μl)加入到上述反应混合物中。搅拌得到的混合物过夜，冷却至0℃，小心加入水以中止反应，水层经EtOAc萃取，有机层经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物186(201mg)。HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)，质量计算值分子式C18H20N4O2S，356.1；实测值MH+(LCMS)357.2(m/z)。
实施例187
化合物187采用实施例179描述的溴化反应条件制备，HPLC-MStR＝2.01分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H19BrN4O2S，434.0；实测值MH+(LCMS)435.1(m/z)。
实施例188
化合物188采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.73分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H24N6O2S，436.2；实测值MH+(LCMS)437.2(m/z)。
实施例189
化合物189采用实施例181描述的氧化条件制备。HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H24N6O4S，468.2；实测值MH+(LCMS)469.1(m/z)。
实施例190
化合物190采用实施例182描述的胺化条件制备。HPLC-MS tR＝1.25分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C30H29N9O2，547.2；实测值MH+(LCMS)548.2(m/z)。
实施例191
化合物190采用实施例183描述的脱保护条件制备。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H23N9，413.2；实测值MH+(LCMS)414.2(m/z)。
可基本上根据制备实施例186-191给出的相同方法，由化合物183与185制备表中第2栏所示的化合物。
表-17
实施例195
LDA的溶液(28.6mmol)由异-Pr2NH(4.03ml，28.6mmol)与n-BuLi(11.40ml，2.5M己烷溶液，28.6mmol)于THF(50ml)中制备。将该溶液于-78℃下冷却，利用注射器添加N-Boc-3-哌啶酮(4.0g，20mmol)的THF(10ml)溶液。15分钟后，添加在THF(20ml)中的N-苯基三氟亚胺(triflimide)(8.60g，24.0mmol)。使反应混合物慢慢回升至室温并搅拌过夜。真空蒸发溶剂后，使残留物溶于DCM(120ml)。溶液经中性矾土过滤与蒸发。油状粗产物经硅胶快速层析(己烷/EtOAc80/20)，得到产物195和196。
产物195：HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H16F3NO5S，231.1；实测值MH+(LCMS)232.1(m/z)。
产物196：HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H16F3NO5S，231.1；实测值MH+(LCMS)232.1(m/z)。
实施例197
向盛有二硼酸二(频哪醇酯)(1.50g，6mmol)、乙酸钾(1.5g，15mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.5mmol)与DPPF(277mg，0.5mmol)的25ml圆底烧瓶中添加化合物195(1.55g，5.0mmol)的二氧六环溶液(20ml)至上述混合物中。将该混合物彻底脱气并置于氩气下。得到的混合物于80℃下加热过夜，以EtOAc(40ml)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物(832mg)的油状物。HPLC-MS tR＝2.41分钟(UV254nm)，质量计算值分子式C16H28BNO4，309.2；实测值MH+；-t-Bu(LCMS)254.2(m/z)。
实施例198
向盛有硼酸酯197(456mg，1.5mmol)、K2CO3(800mg，6mmol)与Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)的25ml圆底烧瓶中添加含实施例177产物(360mg，1.5mmol)的DMF(10ml)溶液。将该混合物彻底脱气并置于氩气下。得到的混合物于80℃下加热过夜。反应混合物经EtOAc(40ml)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物198(258mg)的油状物。HPLC-MS tR＝1.91分钟UV254nm)；质量计算值分子式C17H22N4O2S，346.1；实测值MH+(LCMS)347.2(m/z)。
实施例199
化合物199采用实施例179描述的溴化反应条件制备。HPLC-MStR＝2.26分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H21BrN4O2S，424.1；实测值MH+(LCMS)425.0(m/z)。
实施例200
实施例200产物基本上采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H26N6O2S，426.2；实测值MH+(LCMS)427.1(m/z)。
实施例201
将化合物200(130mg，0.305mmol)与m-CPBA(68mg，77％，0.305mmol)的DCM(5ml)混合物于0℃下搅拌30分钟后，以EtOAc(100ml)稀释。有机层经饱和NaHCO3水溶液(10ml，2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物201无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.48分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H26N6O3S，442.2；实测值MH+(LCMS)443.2(m/z)。
实施例202
实施例202产物采用类似于实施例182产物中描述的实验条件制备。HPLC-MS tR＝1.44分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H31N9O2，537.3；实测值MH+(LCMS)538.3(m/z)。
实施例203
用4N HCl的二氧六环溶液(4ml)处理实施例202产物(20mg)，于室温下搅拌10分钟。浓缩后，残留物经冷冻干燥，得到化合物203。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H23N9，437.2；实测值MH+(LCMS)438.3(m/z)。
基本上根据制备实施例203给出的相同方法，由实施例195至203制备表18第2栏所示的化合物。
表18
实施例207
使实施例202产物(20mg，TFA盐)溶于THF(5ml)中，添加DIEA(500μl)。向该混合物中添加10％ Pd/C(5mg)，得到的混合物于H2气压下氢化，同时搅拌过夜。过滤并浓缩后，残留物经制备性-LC纯化，得到产物207。HPLC-MS tR＝1.45分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H33N9O2，539.3；实测值MH+(LCMS)m/z 540.3(m/z)。
实施例208
用4N HCl的二氧六环溶液(4ml)处理实施例207产物，于室温下搅拌10分钟。浓缩后，残留物经冷冻干燥，得到208。HPLC-MS tR＝0.80分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H25N9，439.2；实测值MH+(LCMS)440.2(m/z)。
基本上根据制备实施例208的相同方法，可制备表19中第2栏所示的化合物。
表19
实施例210
使实施例198产物(175mg，0.50mmol)溶于20mlDME与4ml水。向该混合物中添加对甲苯磺酰基酰肼(1.86g，10mmol)。加热混合物至90℃后，将NaOAc(1.64g，20.0mmol)加入到反应中。于回流下搅拌4小时后，再加入对甲苯磺酰基酰肼(1.86g，10.0mmol)与NaOAc(1.64g，20mmol)。使混合物回流过夜。冷却至室温后，混合物经EtOAc(200ml)稀释，以H2O与盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。所得残留物经制备性-LC纯化，得到产物210。HPLC-MS tR＝1.92分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H24N4O2S，348.2；实测值MH+(LCMS)349.2(m/z)。
实施例211
实施例211产物采用实施例179描述的溴化反应条件制备。HPLC-MS tR＝5.89分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H23BrN4O2S，426.1；实测值MH+(LCMS)427.0(m/z)。
实施例212
化合物212采用实施例180说明的偶合条件合成。HPLC-MS tR＝1.99分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H28N6O2S，428.2；实测值MH+(LCMS)429.2(m/z)。
实施例213
化合物213采用实施例181描述的氧化条件合成。HPLC-MS tR＝1.64分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H28N6O4S；460.2，实测值MH+(LCMS)461.2(m/z)。
实施例214
化合物214采用实施例182描述的实验条件合成。HPLC-MS tR＝1.84分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H30N8O2S；494.2，实测值MH+(LCMS)495.2(m/z)。
实施例215
用HCl(4N的二氧六环溶液，4ml)处理化合物214(20mg)，于室温下搅拌10分钟。浓缩后，残留物经冷冻干燥，得到化合物215。HPLC-MS tR＝0.98分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H22N8S，394.2；实测值MH+(LCMS)395.2(m/z)。
实施例216
向盛有实施例177产物(486mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(180mg，0.2mmol)、dppf(235mg，0.4mmol)与Zn(CN)2(500mg，4.2mmol)的25ml圆底烧瓶中添加作为溶剂的DME(10ml)。混合物经彻底脱气并置于氩气下。将得到的混合物于80℃下加热过夜。反应物经EtOAc(100ml)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物216(399mg)的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，2.66(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C8H6N4S；190.0，实测值MH+(LCMS)191.1(m/z)。
实施例217
实施例217产物采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MS tR＝1.53分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C8H5BrN4S，267.9；实测值MH+(LCMS)269.0(m/z)。
实施例218
化合物218采用实施例180描述的偶合条件合成。HPLC-MS tR＝1.36分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C12H10N6S，270.1；实测值MH+(LCMS)271.0(m/z)。
实施例219、220
使苯胺(32mg，0.42mmol)溶于无水DMSO(2ml)，于氩气下添加NaH(60％在油中，8mg，0.2mmol)。于室温下搅拌混合物10分钟后，添加在无水DMSO(0.5ml)中的硫化物219(27mg，0.1mmol)。加热得到的混合物至80℃，搅拌10分钟。冷却后，LCMS分析法显示形成两种产物。混合物经制备性-LC纯化，得到产物219与220的TFA盐。
219：HPLC-MS tR＝0.77分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C20H15N9，381.1；实测值MH+(LCMS)382.1(m/z)。
220：HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C20H17N9O399.2；实测值MH+(LCMS)400.1(m/z)。
实施例221
化合物105采用如上述制备实施例105描述的合成法合成。其也公开于US20060 0106023(A1)的第71页中。
3-(5-氨基异噻唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用类似合成上述实施例128-130的方法合成。
于室温下，将3-(5-氨基异噻唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2eq)的DMSO(10ml)溶液经NaH(60％在油中，2eq)处理15分钟。然后于室温下将化合物105(1当量，300mg，1.08mmol)加入到该溶液中，所得溶液于室温下搅拌1小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。反应混合物经饱和氯化铵(10ml)稀释，以10％异丙醇/二氯甲烷(X3)萃取。合并的有机层经水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。经柱层析纯化(SiO2 10％甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物221的红色固体0.46g(91％)。
实施例222
向化合物221的THF(8ml)中添加4N HCl的二氧六环溶液(2ml)。将所得溶液于室温下搅拌16小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。蒸发溶剂。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物222。HPLC-MS tR＝2.55分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C17H18N8S366.1，实测值LC/MSm/z 367.1(M+H)。
实施例223
于室温下，向化合物222(50mg，0.14mmol)的DCM(2ml)中添加DIEA(2.5eq)，将所得异相溶液于室温下搅拌后，添加甲磺酰氯(1.5eq)。将所得溶液于室温下搅拌15分钟，此时LC-MS分析法显示反应已完成。浓缩后，残留物经制备性-LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物223。HPLC-MS tR＝3.34分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C18H20N8O2S2 444.12，实测值LC/MS m/z 445.1(M+H)。
实施例224
于室温下，向在DCM(2ml)中的化合物222(50mg，0.14mmol)中添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(2.1eq)。所得溶液于室温下搅拌15分钟，此时LC-MS分析法显示反应已完成。浓缩后，残留物经制备性-LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物223。HPLC-MS tR 2.72＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C18H19N9OS 409.1，实测值LC/MS m/z410.1(M+H)。
实施例225
于室温下，向在DCM(2ml)中的化合物222(50mg，0.14mmol)中添加DIEA(2.5eq)，将所得异相溶液于室温下搅拌10分钟。然后于室温下添加氯甲酸乙酯(1.5eq)。于室温下搅拌所得溶液15分钟，此时LC-MS分析法显示反应已完成。浓缩后，残留物经制备性-LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物225。HPLC-MS tR＝3.88分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C20H22N8O2S 438.16，实测值LC/MS m/z 439.1(M+H)。
表20中化合物226-1至226-8由游离胺与适当试剂制备。
表20
实施例227
化合物227通过Hackler等，Journal of Heterocyclic Chemistry(1989)，26(6)，1575-8描述的合成方法由化合物1合成。
实施例228
在氩气、-78℃下，将2.5M n-BuLi溶液(20.4ml，50.9mmol)缓慢加入到二异丙基胺(7.2ml，50.9mmol)的无水THF(75ml)溶液中。于-78℃下搅拌后，以溶于无水THF(10ml)的乙腈(2.5ml，48.5mmol)处理溶液。10分钟后，滴加苯基氰至-78℃的上述溶液中。使所得悬浮液回升至室温。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，此时薄层层析法(40％乙酸乙酯/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物倒至冰水(200ml)中后，浓缩除去有机溶剂。所得乳液经乙醚萃取2次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物228，其直接用于下一个步骤。
实施例229
将装有化合物228(1g，6.9mmol)的THF/乙醇(1:1，10ml)溶液的高压瓶冷却至0℃(冰浴)，以硫化氢气体处理5分钟。密封试管，加热至90℃2小时。LC-MS分析法显示反应已完成；浓缩，得到标题化合物229，其直接用于下一个步骤。
实施例230
于回流下，向化合物229(1.15g，3.47mmol)与碳酸钾(2eq)的乙醚(20ml)溶液中，滴加碘(1eq)的乙醚溶液。将得到的溶液于回流下加热2小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。将该混合物冷却至25℃并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物230，为红/橙色固体0.29g(48％)。HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C9H8N2S 176.0，实测值LC/MS m/z 177.1(M+H)。
实施例231与232
于氩气和-78℃下，将2.5M n-BuLi溶液(20.4ml，50.9mmol)加入到二异丙基胺(7.2ml，50.9mmol)的无水THF(75ml)溶液中。于-78℃下搅拌后，溶液经溶于无水THF(10ml)中的乙腈(2.5ml，48.5mmol)处理。10分钟后，于氩气和-78℃下，将3-甲基丁腈(5.1ml，40mmol)的无水THF(75ml)溶液滴加入上述溶液中。使所得悬浮液回升至室温。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，此时薄层层析法(40％乙酸乙酯/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物倒至冰水(200ml)中后，浓缩除去有机溶剂。所得乳液用乙醚萃取2次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1:3比例的两种化合物231和232的混合物。采用柱层析分离这两种化合物。得到化合物231，HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C7H12N2，M+124.18，实测值LC/MS m/z 125.20.10(M+H)，即用于下一个步骤。
弃取不要的化合物232，HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C10H18N2，M+166.26，实测值LC/MS m/z 167.40(M+H)。
实施例233
将盛有化合物231(1g，mmol)的THF/乙醇(1:1，10ml)溶液的高压瓶冷却至0℃(冰浴)，以硫化氢气体处理5分钟。试管密封，加热至90℃ 2小时。LC-MS分析法显示反应已完成时，浓缩，得到标题化合物233，其直接用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C7H14N2S，M+158.26，实测值LC/MS m/z 159.30(M+H)。
实施例234
于回流下，向在乙醚(20ml)中的化合物233(1.15g，mmol)与碳酸钾(2eq)中滴加碘(1eq)的乙醚溶液。将所得溶液于回流下加热2小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。将该混合物冷却至25℃并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物234的粘稠液体0.29g(48％)。HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C7H12N2S，M+156.25，实测值LC/MS m/z 157.40(M+H)。
实施例235
将苯并[b]噻吩-2羧酸(1.25g，7.03mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.94g，7.03mmol)与三乙胺(0.98ml，7.03mmol)的叔丁醇溶液(20ml)于回流下加热5小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示该反应已完成。将该反应混合物冷却至室温，倾入水中，以乙醚(3x)萃取。合并的醚萃液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，产生米色固体。经柱层析纯化(SiO2 DCM/己烷)，得到化合物235，为白色固体0.96g(64％)。HPLC-MS tR＝2.7分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C13H15NO2S，M+249.33，实测值LC/MS m/z 250.40(M+H)。
实施例236
取化合物235(0.250g，1.00mmol)于室温下，在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中搅拌2小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应已完成。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经乙腈稀释，经超声处理，并浓缩，得到化合物236，为灰色固体0.24g(91％)。HPLC-MS tR＝1.5分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C8H7NS，M+149.21，实测值LC/MS m/z 150.40(M+H)。
实施例237
基本上根据制备实施例235的相同方法，可由化合物5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸制备237。
实施例238
基本上根据制备实施例236的相同方法，可由化合物237制备238。
实施例239
使化合物2-甲基吡啶-3-甲醛(2.5g，17.7mmol)溶于DMF(25ml)与水(2.5ml)中。分批添加碳酸钾(1.1eq)与硫代乙醇酸甲酯(1.1eq)，产生鲜橙色溶液，于40℃下加热16小时。LC-MS分析法显示反应已完成。使将该反应混合物冷却至室温后，以冰冷水(150ml)中止反应，并置于冰浴中，以促进沉淀。过滤分离沉淀，得到化合物242，为灰白色固体1.87g(55％)。
实施例240
基本上根据制备实施例133的相同方法，可由化合物239制备化合物240。
实施例241
基本上根据制备实施例实施例237的相同方法，可由化合物240制备化合物241。
实施例242
基本上根据制备实施例实施例238的相同方法，可由化合物241制备化合物242。
实施例243
基本上根据制备实施例106的相同方法，可由化合物105制备表21第2栏所示的化合物。
表21
实施例244
使5-氯磺酰基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.76g，6.92mmol)溶于1，4-二氧六环(40ml)中，于冰浴中冷却。通入氨气至反应混合物中，直到薄层层析法显示反应已完成(约10分钟)。过滤反应混合物，以二氯甲烷洗涤固体，浓缩滤液，得到标题化合物231，为白色固体1.53g(94％)。
实施例245
于室温下，向化合物231(1.50g，6.37mmol)的THF/水(80ml/20ml)溶液中添加1N LiOH(12.8ml，12.8mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16小时，此时薄层层析法显示反应已完成。浓缩反应混合物，以1N HCl酸化残留物至pH 4，以乙酸乙酯(x4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物232，为白色固体1.29g(92％)。
实施例246
将化合物232(0.59g，2.69mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.58ml，2.69mmol)与三乙胺(0.37ml，2.69mmol)的叔丁醇(20ml)溶液于回流下加热5小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应完成。将该反应混合物冷却至室温，倒至水中，以乙醚萃取(x3)。合并的醚萃液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，产生米色固体。经柱层析纯化(SiO2 40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物233的白色固体0.36g(46％)。
实施例247
于室温下，将化合物233(0.20g，0.68mmol)在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(3ml)中搅拌2小时，此时薄层层析法(DCM/己烷)显示反应已完成。真空浓缩反应混合物。残留物经乙腈稀释，经超声处理，并浓缩，得到化合物234的灰色固体0.15g(96％)。
制备实施例248-1-10：
基本上采用制备实施例244至247的相同方法，使用第1栏所列出的胺类制备表22第2栏的化合物。
表22
实施例249
5-(环丙基甲基-氨磺酰基)4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯根据实施例244制备。
实施例250
于0℃，将在THF(5ml)中的制备实施例249化合物(0.275g，1.0mmol)加入到NaH(60％油匀散液)(0.040g，1.5mmol)的THF(5ml)悬浮液中，搅拌10分钟。然后将在THF(1ml)中的碘甲烷(0.284g，2mmol)加入到反应混合物中。于室温下搅拌反应2小时。反应完成后(LCMS分析法)，以NH4Cl溶液中止反应，以乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物250(0.250g，86％)。HPLC-MS tR＝1.826分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H15NO4S2，289.04；实测值MH+(LCMS)290.0(m/z)。
实施例251
基本上根据制备实施例245的相同方法，可由化合物250制备化合物251。
实施例252
基本上根据制备实施例246的相同方法，可由化合物251制备化合物252。
实施例253
基本上根据制备实施例247的相同方法，可由化合物252制备化合物253。
表-23第2栏(254-1至254-7)所示化合物基本上按照化合物106描述的方法，由247与248-1至10的胺类制备。
表23
实施例255
使用迪安-斯达克榻分水器，将乙酰乙酸酯(45.4g，458mmol)、氰基乙酸(39g，458mmol)、NH4OAc(7.3g，94.7mmol)、AcOH(13.0ml)与苯(130ml)于回流下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温，以饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使粗产物于65℃与0.5托下蒸馏，得到化合物4-氰基-3-甲基丁-3-烯酸甲酯(44.27g，70％)的E/Z异构物混合物。1H NMR DMSOd6：5.69(q，J＝0.6Hz，1H)，5.62(q，J＝0.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.60(s，3H)，3.42(s，2H)，3.35(d，J＝1.2Hz，2H)，2.01(d，J＝1.2Hz，3H)，1.93(d，J＝1.2Hz，3H)。
实施例256
将Et2NH(36.2ml，350mmol)滴加入化合物4-氰基-3-甲基丁-3-烯酸甲酯(44.27g，318mmol)与硫片(S-flakes)(10.20g，318mmol)的EtOH(250ml)混合物中。于室温下搅拌反应3小时。将该浓缩混合物至最小体积，并置于冰浴中。将HCl(浓)加入到混合物中，产生黄/橙色固体，真空过滤收集沉淀，以Et2O洗涤，得到化合物(256)5-氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐(41.22g，62％)。1H NMR DMSOd6：6.91(s，2H)，5.76(s，1H)，3.61(s，3H)，2.62(s，3H)。
实施例257
将化合物(256)5-氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.25g，6.75)与叔-BOC无水物(1.62g，7.42mmol)、二异丙基乙胺(1.29ml，7.42mmol)与催化量的二甲基氨基吡啶(10mg)于DMF(50ml)中混合。将反应物于60℃下加热3小时。浓缩反应物，使残留物溶于EtOAc(100ml)。该溶液经水与盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经柱层析，使用5％ EtOAc/己烷至40％ EtOAc/己烷的梯度液纯化。分离出化合物5-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯，产率32％(0.612g)。也回收0.304g起始原料。1H NMR CDCl3：7.29(bs，1H)，6.30(s，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.52(s，9H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例258
将5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(0.600g，2.10mmol)与1M NaOH(2.3ml)于MeOH(15ml)与H2O(5ml)中混合。加热溶液至回流48小时。反应冷却至0℃，添加1M HCl至pH达4至5之间。反应经EtOAc(3x，50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。此产物无须进一步纯化即使用。
实施例259
使5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基噻吩-2-羧酸(258.1mmol，257mg)溶于二氯甲烷，于室温下添加在CH2Cl2中的1.5当量EDCI与4.0当量DIEA。10分钟后，添加NN-二甲基胺·HCl盐(3eq)，于室温下搅拌反应物3小时。然后浓缩反应粗产物，使溶于EtOAc(25ml)，依序以H2O(2X，25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生的粗产物经层析法，得到产物259。HPLC-MS tR＝2.4分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C13H20N2O3S，M+284.37，实测值LC/MS m/z285.40(M+H)。
实施例260
使上一步骤的化合物259溶于二氯甲烷(2ml)，并冷却至0℃。在该溶液中添加50％ TFA-DCM(2ml)，于室温下搅拌反应混合物30分钟。反应浓缩与真空干燥，得到5-氨基3-甲基噻吩-2-羧酸二甲基酰胺的TFA盐，HPLC-MS tR＝0.6分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C8H12N2OS，M+184.26，实测值LC/MS m/z 185.40(M+H)。
实施例261
基本上根据制备实施例259的相同方法，可由化合物258制备化合物261。
实施例262
基本上根据制备实施例260的相同方法，可由化合物261制备化合物262。
实施例263
基本上根据制备实施例259的相同方法，可由化合物258制备化合物263。
实施例264
基本上根据制备实施例260中给出的相同方法，可由化合物263制备化合物264。
实施例265
基本上依据实施例255的方法，可制备化合物265。
实施例266
基本上依据实施例256的方法，可制备化合物266。
实施例267
基本上依据实施例255的方法，可制备化合物267。
实施例268
基本上依据实施例256的方法，可制备化合物268。
表24第2栏所给出的化合物(269-1至269-7)基本上根据制备化合物106中描述的方法，由胺类制备。
表-24
实施例270
向碳酸钾(5.85g，1.5eq)与1H-吡唑-4-硼酸酯(5.48g，1.0eq)的NMP(50ml)悬浮液中，于室温下滴加SEMCl(5.2ml，1.05eq)(中度放热反应)。再于室温下搅拌得到的混合物45分钟。以乙酸乙酯稀释反应，以水(x2)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩，得到标题化合物(270)直接用于下一个步骤。
实施例271
向盛有化合物103(1.83g，1.00eq)的烧瓶中添加Bpin-化合物270(2.08g，1.3eq)、PdCl2(dppf)(0.4g，0.1eq)与磷酸钾单水合物(3.4g，3.0eq)。以氩气吹洗烧瓶后，添加1，4-二氧六环(50ml)与水(5ml)，得到的混合物于40℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc加入到反应混合物中，通过硅藻土垫过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，25％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物271(46％)。
实施例272
向在DCM(10ml)中的化合物271(1.02g，1.0eq)中，一次性加入m-CPBA(1.1g，77％，2.05eq)。将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。浓缩混合物，然后分配于EtOAc与水之间。有机层经NaHCO3(饱和水溶液，X2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩后，粗产物化合物272，无须进一步纯化即直接用于下一个步骤。
实施例273
向化合物177(2.00g，8.19mmol)的DMF(50ml)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.84g，8.19mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至25℃并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物273，为白色固体2.30g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H)。HPLC-MStR＝1.87分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C7H5BrIN3S，370.01，实测值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
实施例274
向盛有碘代-化合物273(1.83g，1.00eq)的烧瓶中添加Bpin-化合物270(2.08g，1.3eq)、PdCl2(dppf)(0.4g，0.1eq)与磷酸钾单水合物(3.4g，3.0eq)。以氩气吹洗烧瓶后，添加1，4-二氧六环(50ml)与水(5ml)，得到的混合物于40℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc加入到反应混合物中，通过硅藻土过滤。浓缩后，残留物经柱层析纯化(硅胶，25％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物274(46％)。
实施例275
向化合物274(1.02g，1.0eq)的DCM(10ml)溶液中一次性加入m-CPBA(1.1g，77％，2.05eq)。将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。浓缩混合物，然后分配于EtOAc与水之间。有机层经NaHCO3(饱和水溶液，X2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩后，粗产物化合物275无须进一步纯化即直接用于下一个步骤。
实施例276
于室温下，向氨基异噻唑盐酸盐(0.135g，1.4eq)的DMSO(9ml)溶液中，一次性加入NaH(0.11g 60％油匀散液，3.0eq)。约10分钟后，一次性加入化合物273(0.30g，1.00eq)。于室温下15分钟后，以饱和氯化铵水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的有机层经水(x2)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，得到标题化合物276(0.18g，56％)。
实施例277
于60℃下，将粗制化合物276的THF溶液(1ml)用4N HCl的二氧六环溶液(1ml)处理10分钟，此时HPLC-MS显示反应已完成。除去溶剂，残留物经制备性-LC纯化。转化成盐酸盐，得到化合物277。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.35(bs，1H)，8.27(bs，2H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.03(s，1H)与3.24(s，3H)。HPLC-MS tR＝2.93分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C13H10BrN7S，374.99，实测值LC/MS m/z376.0(M+H)。
实施例278
基本上依据实施例274与275的实验程序，使用适当胺(4-氨基N，N-二甲基苯磺酰胺)制备化合物278。HPLC-MS tR＝4.06分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C17H16BrN7O2S，461.03，实测值LC/MS m/z462.10(M+H)。
实施例279
基本上根据制备实施例274与275的相同方法，可由化合物(279，1-7)制备表25第2栏所示的化合物。
表25
实施例280
将化合物276(30mg，0.059mmol，1eq)、甲硫醇钠(1.4eq)、PdCl2(dppf)(0.07eq)、叔丁醇钠(1.1eq)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的混合物于85℃与氩气下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩滤液。使残留物再溶于乙酸乙酯，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，产生粗制化合物280。HPLC-MStR＝2.26分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C21H29N7OS2Si 487.16，实测值LC/MS m/z 488.1。
实施例281
基本上采用制备实施例275的相同方法，得到产物281。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，2H)，7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.07(s，1H)，2.66(3.43)与2.42(s，3H)。HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C14H13N7S 343.07，实测值LC/MS m/z 344.1。
实施例282：
基本上根据制备实施例278与279的相同方法，可由化合物274制备表26第2栏给出的化合物282(1-11)。
表26
表27中化合物283基本上根据制备实施例的相同方法，以化合物271为起始原料制备。
表27
实施例284
于室温下，向化合物[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.78g，7.1mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)与催化量的DMAP的DMF(12ml)混合物中添加Boc2O(1.7g，7.8mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜，以EtOAc(200ml)稀释，有机物经H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物284(2.52g)的白色固体。HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C15H18BrN3O2 351.1，实测值LC/MS m/z352.1(M+H)。
实施例285
于氩气下，向盛有二硼酸二(频哪醇酯)(1.0g，4.0mmol)、KOAc(960mg，10mmol)、PdCl2(dppf)(240mg，0.3mmol)与化合物284(1.16g，3.3mmol)的25ml圆底烧瓶中添加DMSO(6ml)。在真空及氩气下交替连接烧瓶，使混合物彻底脱气。将得到的混合物于80℃下加热过夜，以EtOAc(40ml)稀释，通过硅藻土过滤。浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物285(997mg)的油状物。HPLC-MS tR＝2.11分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H30BN3O4399.2，实测值LCMS m/z 400.3(M+H)。
实施例286
于氩气下，将化合物285(120mg，0.3mmol)的THF(3.0ml，5％H2O)加入到盛有Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)与化合物149(51mg，0.15mmol)的烧瓶中。在真空及氩气下交替连接烧瓶，使混合物彻底脱气。加热所得溶液至80℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，混合物经EtOAc(50ml)稀释，通过硅藻土过滤排出固体，以一些EtOAc洗涤。浓缩除去溶剂，所得残留物286无须进一步纯化即直接用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H32N8O2524.3，实测值LCMS m/z 525.2.1(M+H)。
实施例287
在化合物286中添加HCl(6N，3ml)，将该混合物于室温下搅拌10分钟。然后浓缩，残留物经HPLC纯化，得到最终化合物287(48mg)。HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H24N8424.2，实测值LCMS m/z 425.2(M+H)。
实施例288
向苯甲酸(6mg，0.05mmol)的DMF(1ml)中添加HOBt(7mg，0.05mmol)、EDC(10mg，0.05mmol)，将该混合物于室温下搅拌10分钟。然后添加化合物287(21mg，0.05mmol)的DMF(1ml)，加热得到的混合物至50℃，并搅拌过夜。混合物经EtOAc(50ml)稀释，以H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经HPLC纯化，得到产物288。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C31H28N8O 528.2，实测值LCMS m/z 529.3(M+H)。
实施例289
化合物289采用实施例285中描述的硼化反应条件制备。HPLC-MS tR＝1.83分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H17BN2O3236.1，实测值LCMS m/z 237.3(M+H)。
实施例290
化合物290采用实施例286中描述的偶合条件制备。HPLC-MS tR＝1.18分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H19N7O 361.2，实测值LCMS m/z 362.1(M+H)。
实施例291
使化合物290(50mg，0.14mmol)溶于MeOH(5ml)，将该混合物冷却至0℃。添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，将得到的混合物于0℃下搅拌30分钟。浓缩后，残留物经HPLC纯化，得到产物291。HPLC-MS tR＝0.92分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H21N7O363.2，实测值LCMS m/z 364.3(M+H)。
实施例292：
基本上根据制备实施例290的相同方法，可由化合物149与适当吡唑硼酸酯(pyrazole boronate)制备表28第2栏所示的化合物。
表28
实施例293：
化合物293采用实施例286描述的偶合条件，以-3-溴-7-氨基咪唑并吡嗪与n-苯甲基吡唑-4-硼酸酯为起始原料制备。HPLC-MS tR＝0.94分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C16H14N6 290.1，实测值LCMSm/z 291.3(M+H)。
实施例294
化合物294采用实施例198描述的偶合条件制备。HPLC-MS tR＝0.79分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C12H10N4S 242.1，实测值LCMS m/z 243.1(M+H)。
实施例295
化合物295采用179描述的溴化反应条件制备。HPLC-MS tR＝1.11分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C12H9BrN4S 320.0，实测值LCMS m/z 321.0(M+H)。
实施例296
化合物296采用实施例180描述的相同偶合条件制备。HPLC-MStR＝1.04分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C16H14N6S，322.1，实测值LCMS m/z 323.2(M+H)。
实施例297
化合物297采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝0.71分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C16H14N6O2S 354.1，实测值LCMS m/z 355.0(M+H)。
实施例298
化合物298采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H16N8S 388.1，实测值LCMS m/z 389.2(M+H)。
实施例299
化合物299采用实施例177至183描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.93分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H20N8S 368.2，实测值LCMS m/z 369.1(M+H)。
实施例300
化合物300采用实施例186至191描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.99分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H22N8S 382.2，实测值LCMS m/z 383.1(M+H)。
实施例301
化合物301采用实施例178描述的方法合成。HPLC-MS tR＝0.82分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C10H13N3OS 223.1，实测值LCMSm/z 224.1(M+H)。
实施例302
使化合物302(223mg，1.0mmol)溶于DCM(10ml)，顺序加入DIEA(200μl)与DMAP(催化量)与新戊酰氯(150μl)。将得到的混合物于室温下搅拌1小时，以EtOAc稀释。有机相经NaHCO3(水溶液)、水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物无须进一步纯化即直接用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C15H21N3O2S 307.1，实测值LCMS m/z 308.2(M+H)。
实施例303
化合物303采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MStR＝2.28分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C15H20BrN3O2S 385.0，实测值LCMS m/z 386.0(M+H)。
实施例304
化合物304采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.89分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H25N5O2S 387.2，实测值LCMS m/z 388.2(M+H)。
实施例305
化合物305采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.53分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H25N5O4S 419.2，实测值LCMS m/z 420.1(M+H)。
实施例306
化合物306采用实施例182描述的胺化条件，并依实施例183的方法脱除丁基氧羰基的保护后合成。HPLC-MS tR＝2.55分钟(UV254nm，10分钟LC-MS)；质量计算值分子式C17H19N7OS 369.1，实测值LCMSm/z 370.1(M+H)。
实施例307
基本上根据制备实施例306的相同方法，可由化合物305为起始原料，制备表29第2栏给出的化合物。
表29
实施例308
化合物308采用制备实施例186描述的相同条件合成。HPLC-MStR＝1.03分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H15N3OS 237.1，实测值LCMS m/z 238.1(M+H)。
实施例309
化合物309采用实施例187描述的溴化反应条件制备。HPLC-MStR＝2.33分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H14BrN3OS 315.0，实测值LCMS m/z 316.0(M+H)。
实施例310
化合物310采用实施例188描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.43分钟UV254nm)；质量计算值分子式C15H19N5OS 317.1，实测值LCMS m/z 318.1(M+H)。
实施例311
化合物311采用实施例189描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.06分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C15H19N5O3S 349.1，实测值LCMS m/z 350.2(M+H)。
实施例312
化合物312采用实施例190描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H21N7OS 383.2，实测值LCMS m/z 384.1(M+H)。
实施例313
使化合物313(596mg，2.0mmol)溶于THF(20ml)，冷却至-78℃。滴加n-BuLi(1.6ml，2.5M己烷溶液，4.0mmol)，得到的混合物于-78℃下搅拌30分钟。添加硼酸三异丙基酯(752mg，4.0mmol)，混合物于-78℃下搅拌30分钟后，慢慢回升至室温。添加1N HCl(10ml)，以EtOAc萃取混合物。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物2无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C10H16BNO4S 257.1，实测值LCMS m/z 202.1(M+H-t-Bu)。
实施例314
化合物314采用实施例178描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.89分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H20N4O2S2 376.1，实测值LCMS m/z 377.1(M+H)。
实施例315
化合物315采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MStR＝2.20分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C17H19BrN4O2S2，454.0，实测值LCMS m/z 455.0(M+H)。
实施例316
化合物316采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.96分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H24N6O2S2 456.1，实测值LCMS m/z 427.1(M+H)。
实施例317
化合物317采用实施例201描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.54分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C21H24N6O3S2 472.1，实测值LCMS m/z 473.1(M+H)。
实施例318
化合物318采用实施例202描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.44分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C29H29N9O2S 567.2，实测值LCMS m/z 568.3(M+H)。
实施例319
化合物319采用实施例203描述的去保护条件合成。HPLC-MS tR＝0.87分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H21N9S 467.2，实测值LCMS m/z 468.1(M+H)。
实施例320
基本上根据制备实施例318与319的相同方法，可由化合物317为起始原料，制备表30第2栏给出的化合物。
表30
实施例321
化合物321采用实施例302描述的相同条件合成。NMR(CDCl3，ppm)：5.69(m，1H)，5.25(m，2H)，4.73(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，2H)，3.68(m，1H)，2.07(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例322
化合物322采用实施例178描述的相同条件合成。HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H26N4O4S 394.2，实测值LCMS m/z 395.1(M+H)。
实施例323
化合物323采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MStR＝1.97分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H25BrN4O4S 472.1，实测值LCMS m/z 473.0(M+H)。
实施例324
化合物324采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.70分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H30N6O4S 474.2，实测值LCMS m/z 475.1(M+H)。
实施例325
化合物325采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.41分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H30N6O6S 506.2，实测值LCMS m/z 507.1(M+H)。
实施例326
化合物326采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.52分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C25H32N8O4S 540.2，实测值LCMS m/z 541.2(M+H)。
实施例327
使化合物326(150mg)溶于THF(10ml)与甲醇(5ml)的混合物中。添加LiOH(1N，4ml)，将得到的混合物于50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，浓缩混合物，然后溶于EtOAc中。有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物327(122mg)无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.29分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C23H30N8O3S 498.2，实测值LCMS m/z 499.1(M+H)。
实施例328
化合物328采用实施例183描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝0.80分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H22N8OS 398.2，实测值LCMS m/z 399.0(M+H)。
实施例329
使化合物328(25mg)溶于DMF(5ml)，添加NaH(8mg，0.2mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌过夜，以NH4Cl(饱和水溶液)中止反应，以EtOAc萃取。浓缩后，粗产物经HPLC纯化，得到化合物329。HPLC-MS tR＝1.05分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H20N8O2S 424.1，实测值LCMS m/z 425.1(M+H)。
实施例330
将甲基三苯基鏻溴化物(8.93g，25mmol)的THF(50ml)悬浮液置于氩气下，用t-BuOK(25ml，1M THF溶液)处理。混合物迅速转呈亮黄色，于室温下搅拌1小时。添加1-Boc-3-哌啶酮(1.97g，10mmol)的THF(10ml)溶液至混合物中，搅拌3小时。将混合物倒至水中，以乙醚萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经管柱纯化(硅胶，5％ EtOAc的己烷溶液)，得到产物330的油状物(1.51g)。
实施例331
化合物331采用实施例178的相同方法合成。HPLC-MS tR＝1.90分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H26N4O2S 362.2，实测值LCMSm/z 363.3(M+H)。
实施例332
化合物332采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MStR＝2.31分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H25BrN4O2S 440.1，实测值LCMS m/z 441.1(M+H)。
实施例333
化合物333采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.99分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H30N6O2S 442.2，实测值LCMS m/z 443.2(M+H)。
实施例334
化合物334采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.66分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H30N6O4S 474.2，实测值LCMS m/z 475.1(M+H)。
实施例335
化合物335采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.58分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C25H32N8O2S 508.2，实测值LCMS m/z 509.2(M+H)。
实施例336
化合物336采用实施例183描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝0.95分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C20H24N8S 408.2，实测值LCMS m/z 409.1(M+H)。
实施例337
基本上根据制备实施例335与336的相同方法，可由化合物334与适当胺类制备表31第2栏给出的化合物。
表31
实施例338
于氩气下，向盛有硼酸酯化合物(81mg，0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，0.039mmol)与K3PO4(212mg，1.0mmol)的烧瓶中添加化合物273(145mg，0.0.39mmol)的二氧六环溶液(5ml)。在真空及氩气下交替连接烧瓶，使混合物彻底脱气。加热所得溶液至40℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，以EtOAc(50ml)稀释混合物，通过硅藻土过滤除去固体，以一些EtOAc洗涤。浓缩除去溶剂，所得残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc)，得到产物338(98mg)的固体。HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H10BrN5S 323.0，实测值LCMSm/z 324.0(M+H)。
实施例339
化合物339采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.23分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C11H10BrN5O2S 355.0，实测值LCMS m/z 356(M+H)。
实施例340
化合物340采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.44分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C14H12BrN7S 389.0，实测值LCMS m/z 390.0(M+H)。
实施例341
于氩气下，向化合物340(～20mg，0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)与叔丁醇钠(15mg，0.15mmol)的反应瓶中添加在DME(2ml)中的硫醇(15mg，0.06mmol)。在真空及氩气下交替连接烧瓶，使混合物彻底脱气。加热所得溶液至80℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，以EtOAc(50ml)稀释混合物，以NH4Cl(饱和水溶液)、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂后，所得残留物经HPLC纯化，得到产物341(98mg)的固体。HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C26H26N8O2S2 546.2，实测值LCMS m/z 547.2(M+H)。
实施例342
化合物342采用实施例183描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝0.95分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H20N8S2 412.1，实测值LCMS m/z 413.0(M+H)。
实施例343
使化合物180(100mg)溶于DMF(5ml)，添加NaH(24mg，0.6mmol)。于室温下搅拌10分钟后，添加环丙基甲基溴(100mg)，将得到的混合物于室温下搅拌过夜。添加EtOAc(100ml)，有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝50:50～100:0)，得到产物343(88mg)。HPLC-MS tR＝1.98分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C25H28N6O2S 476.2，实测值LCMSm/z 477.1(M+H)。
实施例344
化合物344采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.69分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C25H28N6O4S 508.2，实测值LCMS m/z 509.2(M+H)。
实施例345
化合物345采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C31H36N8O4S2 648.2，实测值LCMS m/z 649.1(M+H)。
实施例346
化合物346采用实施例183描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝1.31分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C23H30N8O2S2 514.2，实测值LCMS m/z 515.2(M+H)。
实施例347
化合物347由化合物213，采用实施例4中部分G中描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C27H36N8O4S2 600.2，实测值LCMS m/z 601.2(M+H)。
实施例348
化合物348采用实施例215描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H28N8O2S2 500.2，实测值LCMS m/z 501.1(M+H)。
实施例349
取化合物216(342mg，1.8mmol)与TMSCl(2.0g)溶于乙醇(20ml)。加热混合物至70℃，搅拌2天。浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAC/己烷＝30:70)，得到产物349(280mg)。HPLC-MS tR＝1.27分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C10H11N3O2S 237.1，实测值LCMSm/z 238.1(M+H)。
实施例350
取化合物349(280mg，1.18mmol)溶于THF/MeOH(10ml/10ml)混合物中，添加LiOH(1N，5.0ml)。于室温下搅拌得到的混合物过夜与真空除去溶剂。使残留物溶于水(5ml)中，以1N HCl调至pH 5。过滤收集固体，以水洗涤，风干，得到产物350(235mg)。HPLC-MStR＝0.76分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C8H7N3O2S 209.0，实测值LCMS m/z 210.1(M+H)。
实施例351
取酸350(42mg，0.2mmol)溶于DMF(5ml)中，依序添加HATU(76mg，0.2mmol)与DIEA(300μl)及胺(40mg，0.2mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释。有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝30/70)，得到产物351(62mg)。HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H25N5O3S 391.2，实测值LCMS m/z 392.2(M+H)。
实施例352
化合物352采用实施例179描述的溴化反应条件合成。HPLC-MStR＝1.96分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H24BrN5O3S 469.1，实测值LCMS m/z 470.0(M+H)。
实施例353
化合物353采用实施例180描述的相同偶合条件合成。HPLC-MStR＝1.75分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H29N7O3S 471.2，实测值LCMS m/z 472.2(M+H)。
实施例354
化合物354采用实施例181描述的相同氧化条件合成。HPLC-MStR＝1.52分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H29N7O5S，503.2，实测值LCMS m/z 504.2(M+H)。
实施例355
化合物355采用实施例182描述的胺化条件合成。HPLC-MS tR＝1.58分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C25H31N9O3S 537.2，实测值LCMS m/z 538.3(M+H)。
实施例356
化合物356采用实施例183描述的脱保护条件合成。HPLC-MS tR＝0.84分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C20H23N9OS 437.2，实测值LCMS m/z 438.3(M+H)。
实施例357与358
取化合物214溶于CHCl3(5ml)，添加NCS(10mg)，加热混合物至50℃，搅拌2小时。浓缩后，残留物经HPLC纯化，得到产物357与358。化合物357：HPLC-MS tR＝2.22分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H29ClN8O2S 528.2，实测值LCMS m/z 529.2(M+H)。化合物358：HPLC-MS tR＝2.38分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C24H28Cl2N8O2S 562.1，实测值LCMS m/z 563.0(M+H)。
实施例359
化合物359采用实施例215描述的脱保护条件合成，并经制备性HPLC纯化。HPLC-MS tR＝1.17分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H21ClN8S 428.1，实测值LCMS m/z 429.1(M+H)。
实施例360
化合物360采用实施例215描述的脱保护条件合成，并经制备性HPLC纯化。化合物360：HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C19H20Cl2N8S 462.1，实测值LCMS m/z 463.0(M+H)。
实施例361
于室温下，将5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.254g，1mmol)的二氧六环(4ml)的搅拌溶液用亚硫酸钠(0.252g，2mmol)与碳酸氢钠(0.168g，2mmol)的水(4ml)溶液处理。加热反应混合物至90℃30分钟后，冷却至室温。真空除去溶剂。使残留物溶于DMF(4ml)，添加碘甲烷(0.248g，2mmol)，并搅拌1小时。反应混合物加入水稀释，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物经硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯为溶剂纯化，得到化合物361(50％)。
实施例362
基本上根据制备实施例117的相同方法，可制备化合物362。
实施例363
基本上根据制备实施例118的相同方法，可制备化合物363。
实施例364
基本上根据制备实施例119的相同方法，可制备化合物364。
实施例365
基本上采用制备实施例361至364的相同方法，使用异丙基溴制备第2栏给出的化合物。
表32
实施例366
基本上根据制备实施例118的相同方法，可由2-甲基噻唑-5-羧酸制备化合物366。HPLC-MS tR＝2.5分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C9H14N2O2S，M+214.20，实测值LC/MS m/z 215.30(M+H)
实施例367
基本上根据制备实施例119的相同方法，可由化合物366制备化合物367。HPLC-MS tR＝1.25分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C4H6N2S，M+114.20，实测值LC/MS m/z 115.30(M+H)。
实施例368
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由化合物201与表33第1栏所示胺类制备表33第2栏所示的化合物。
表33
实施例369
基本上根据制备实施例203的相同方法，可由表4第1栏的化合物制备表34第2栏给出的化合物。
表34
实施例370
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由化合物201与表35第1栏所示的胺类制备表35第2栏给出的化合物。
表-35
实施例371
基本上根据制备实施例203的相同方法，可由第1栏化合物制备表36第2栏给出的化合物。
表-36
实施例372
基本上根据制备实施例118的相同方法，可由噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸制备化合物372。化合物372：HPLC-MS tR＝2.5分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C11H13N3O2S，M+251.2018，实测值LC/MS m/z252.30(M+H)。
实施例373
基本上根据制备实施例118的相同方法，可由化合物371制备化合物372：HPLC-MS tR＝1.5分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C6H5N3S，M+151.2018，实测值LC/MS m/z 152.30(M+H)
实施例374
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由化合物181与表37第1栏所示胺类制备表37第2栏给出的化合物。
表37
实施例375
基本上根据制备实施例183的相同方法，可由表38第1栏化合物制备表38第2栏给出的化合物。
表38
实施例376
将异噁唑(2eq)的DMSO(1ml)溶液用NaH(60％油匀散液，2eq)，于室温下处理15分钟。于室温下，将化合物181(1eq)加入到该溶液中，所得溶液于室温下搅拌1小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。反应混合物经饱和氯化铵(0.5ml)与乙腈(0.5ml)稀释。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物376。HPLC-MS tR＝3.33分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C21H22N10O3 462.187，实测值LC/MSm/z 463.24(M+H)。
实施例377
于室温下，将异噻唑(2eq)的DMSO(1ml)溶液用NaH(60％油匀散液，2eq)处理15分钟。于室温下，将化合物181(1eq)加入到该溶液中，将所得溶液于室温下搅拌1小时，此时LC-MS分析法显示反应已完成。反应混合物经饱和氯化铵(0.5ml)与乙腈(0.5ml)稀释。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物377。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.45(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.91(s，1H)，7.15(s，1H)，6.95(bs，1H)，6.57(s，1H)，3.94(s，3H)，3.6(q，3H)，3.95(t，2H)，1.31(s，9H)与1.22(s，9H)。HPLC-MS tR＝3.76分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C27H34N10OS2 578.2，实测值LC/MS m/z 579.2(M+H)。
实施例378
基本上依据实施例376与377的实验程序，制备化合物378。HPLC-MS tR＝2.15分钟(UV254nm)。质量计算值分子式C17H19N9OS397.14，实测值LC/MS m/z 398.20(M+H)。
实施例379
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由化合物181与表39第1栏所示胺类制备表39第2栏给出的化合物。
表-39
实施例380
基本上根据制备实施例183的相同方法，可由表40第1栏的化合物制备表40第2栏给出的化合物。
表40
实施例381
于室温下，将NBS(0.176g，1.0mmol)加入到化合物176(0.278g，1.0mmol)的DCM(10ml)溶液中。搅拌混合物1小时，并浓缩。以EtOAc稀释残留物，以饱和NaHCO3水溶液(30ml，2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物381无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C6H2Br3N3，352.78；实测值MH+(LCMS)353.8(m/z)。
实施例382
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由化合物381制备化合物382。HPLC-MS tR＝1.73分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C6H2Br3N3，386.88；实测值MH+(LCMS)388.0(m/z)。
实施例383
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.208g，1.0mmol)与Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)、K3PO4(0.848g，4mmol)混合，添加实施例382产物(0.195g，0.50mmol)的二氧六环溶液(5ml)。混合物经彻底脱气并置于氩气氛下。所得溶液于80℃下加热与搅拌过夜。冷却至室温后，以EtOAc(50ml)稀释混合物。通过硅藻土过滤除去固体，以EtOAc洗涤。减压除去溶剂。经制备性-LC纯化，并转化成盐酸盐，得到化合物383。HPLC-MS tR＝3.08分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C18H17N9S，391.13；实测值MH+(LCMS)392.22(m/z)。
实施例384
将化合物199(0.433g，1.021mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-{1，3-2}二氧硼杂戊环-2-基)呋喃-2-甲醛(0.339g，1.52mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.081g，0.12mmol)与K3PO4(0.865g，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)与H2O(2ml)经Ar气吹洗，回流2小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析，使用2:1己烷/EtOAc作为洗脱液纯化，得到产物384(0.181g)。HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H24N4O4S，440.12；实测值MH+(LCMS)441.1(m/z)。
实施例385
该产物通过向制备实施例384(0.181g，0.41mmol)的CH2Cl2(5ml)与MeOH(1ml)中添加NH2OH.HCl(0.043g，0.616mmol)与三乙胺(1.2ml)来制备，于密封烧瓶中，于25℃下搅拌4小时。溶剂蒸发，残留物经硅胶层析法，使用2:1己烷/EtOAc作为洗脱液纯化，得到纯产物385(0.120g)。HPLC-MS tR＝1.968分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H25N5O4S，455.16；实测值MH+(LCMS)456.1(m/z)。
实施例386
于0℃与氩气下，向在二氯甲烷(5ml)中的化合物385(0.120g，0.263mmol)与三乙胺(1.1ml)中添加三氟乙酸酐(0.036ml，0.258mmol)。搅拌混合物2小时后，倒至饱和NaHCO3水溶液(50ml)中，以CH2Cl2(3 x 40ml)萃取，经硫酸钠干燥与过滤。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析，使用50:1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱液纯化，得到纯产物386(0.083g)。HPLC-MS tR＝2.181分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H23N5O3S，437.15；实测值MH+(LCMS)438.1(m/z)。
实施例387
将制备实施例386化合物(0.083g，0.183mmol)与m-CPBA(31mg，77％)的DCM(5ml)混合物于0℃下搅拌30分钟后，以EtOAc(100ml)稀释。有机相经饱和NaHCO3水溶液(10ml，2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物无须进一步纯化即用于下一个步骤。HPLC-MS tR＝1.72分钟(UV254nm)；质量计算值分子式C22H23N5O4S，453.15；实测值MH+(LCMS)454.1(m/z)。
实施例388
基本上根据制备实施例182的相同方法，可由制备实施例387化合物与表42第1栏所列出的胺类制备表42第2栏中给出的化合物388。
表-41
实施例389
基本上根据制备实施例183的相同方法，可由表43第1栏的化合物制备表43第2栏给出的化合物389系列。
表42
分析法：
极光酶分析法
利用重组体极光A或极光B作为酶来源及以PKA为主的肽作为底物，开发一种体外分析法。
极光A分析法：
极光A激酶分析法于低蛋白质结合的384-孔分析板(Corning Inc)上进行。所有试剂均于冰上解冻。化合物于100％ DMSO中稀释至所需浓度。各反应包括8nM酶(极光A，Upstate cat#14-511)、100nMTamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)与激酶缓冲液(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％吐温20)。对于各反应，取14μl含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液，与1μl稀释的化合物合并。添加5μl稀释的酶开始激酶反应。使反应于室温下进行2小时。添加60μl IMAP珠中止反应(1:400珠在渐进性(94.7％缓冲液A：5.3％缓冲液B)1X缓冲液，24mM NaCl)。再过2小时后，使用分析仪AnalystAD(Molecular devices)测定荧光极化。
极光B分析法：
极光B激酶分析法于低蛋白质结合的384-孔分析板(Corning Inc)上进行。所有试剂均于冰上解冻。化合物于100％ DMSO中稀释至所需浓缩。各反应包括26nM酶(极光B，Invitrogen，cat # pv3970)、100nM Tamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)与激酶缓冲液(10mM Tris，10mM MgCl2、0.01％ Tween 20)。对各反应，使14μl含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液，与1μl稀释的化合物合并。添加5μl稀释的酶开始激酶反应。使反应于室温下进行2小时。添加60μl IMAP珠中止反应(1:400珠在渐进性(94.7％缓冲液A：5.3％缓冲液B)1X缓冲液，24mM NaCl)。再过2小时后，使用分析仪Analyst AD(Molecular devices)测定荧光极化。
IC50测定法：
由8个浓度点系列稀释抑制性化合物(一式两份)分别得到的数据绘制剂量-效应曲线。由化合物浓度相对于激酶活性作图，由荧光极化程度计算。为生成IC50值，将剂量-效应曲线与标准S型曲线拟合，由非线性回归分析法推导IC50值。
CHK1SPA分析法
利用在杆状病毒表达系统中表达的重组体His-CHK1作为酶来源，以及以基于CDC25C的生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)，开发一种活体外分析法。
材料与试剂：
1)CDC25C Ser 216 C-末端生物素化肽底物(25mg)，保存在-20℃，由遗传研究公司(Research Genetics)委托合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW。
2)His-CHK1自制批号P976，235μg/ml，保存在-80℃。
3)D-PBS(没有CaCl与MgCl)：GIBCO，Cat# 14190-144。
4)SPA珠：Amersham，Cat# SPQ0032：500mg/小瓶添加10mlD-PBS至500mgSPA珠中，使成为50mg/ml的操作浓度。保存在4℃。在加入水后2周内使用。
5)结合GF/B滤纸的96-孔白色微滴定板：Packard，Cat# 6005177。
6)上层密封-A96孔粘附膜：Perkin Elmer，Cat# 6005185。
7)96-孔非结合性白色聚苯乙烯分析板：Corning，Cat# 6005177。
8)MgCl2：Sigma，Cat# M-8266。
9)DTT：Promega，Cat# V3155。
10)ATP，保存在4℃：Sigma，Cat# A-5394。
11)γ33P-ATP，1000-3000 Ci/mmol：Amersham，Cat# AH9968。
12)NaCl：Fisher Scientific，Cat# BP358-212。
13)H3PO4 85％，Fisher，Cat# A242-500。
14)Tris-HCL pH 8.0：Bio-Whittaker，Cat# 16-015V。
15)星形胞菌素，100μg：CALBIOCHEM药厂，Cat# 569397。
16)Hypure细胞培养用水，500ml：HyClone，Cat# SH30529.02。
反应混合物：
1)激酶缓冲液：50mM Tris pH 8.0；10mM mgCl2；1mM DTT。
2)His-CHK1，自制批号P976，MW～30KDa，保存在-80℃。
需要6nM，使阳性对照组达～5,000CPM。一个分析板(100rxn)：用8μl 235μg/ml(7.83uM)储备液于2ml激酶缓冲液中稀释。形成31nM混合物。添加20μl/孔。最终反应浓度为6nM。
3)CDC25C生物素化肽
将CDC25C稀释成1mg/ml(385uM)母液，于-20℃保存。一个分析板(100rxn)：将10μl 1mg/ml肽储备液于2ml激酶缓冲液中稀释。形成1.925μM混合物。添加20μl/rxn。最终反应浓度为385nM。
4)ATP混合物
一个分析板(100rxn)：取10μl 1mM ATP(冷)储备液与2μl新鲜P33-ATP(20μCi)于5ml激酶缓冲液中稀释。形成2μM ATP(冷)溶液；添加50μl/孔，启动反应。最终体积为100μl/rxn，因此最终反应浓度为1μM ATP(冷)与0.2uCi/rxn。
5)中止反应溶液：
一个分析板：在10ml洗涤缓冲液2(2M NaCl 1％ H3PO4)中添加1ml SPA珠浆状物(50mg)；每孔添加100μl/孔。
6)洗涤缓冲液1：2M NaCl
7)洗涤缓冲液2：2M NaCl，1％ H3PO4
分析法：
*分析法总反应体积。**反应中止时最终反应体积(添加中止反应溶液后)。
1)由化合物于水/10％ DMSO中稀释至所需浓度-在rxn中最终DMSO浓度为1％。取10μl/rxn加至适当孔中。添加10μl 10％ DMSO至阳性(CHK1+CDC25C+ATP)与阴性(仅CHK1+ATP)对照组孔中。
2)使酶于冰上解冻-将酶于激酶缓冲液中稀释至适当浓度(参见反应混合物)，并取20μl加至各孔中。
3)取生物素化底物于冰上解冻，于激酶缓冲液中稀释(参见反应混合物)。除了阴性对照组孔外，其余添加20μl/孔。在这些阴性对照组孔改加20μl激酶缓冲液。
4)取ATP(冷)与P33-ATP于激酶缓冲液中稀释(参见反应混合物)。添加50μl/孔开始反应。
5)于室温下进行反应2小时。
6)添加100μl SPA珠/中止反应溶液中止反应(参见反应混合物)，并先培养15分钟后才收集分析板。
7)取空白Packard GF/B滤纸置入真空过滤器上(Packard分析板收集器)，使200ml水抽吸通过分析板，以润湿该系统。
8)取出空白组置于Packard GF/B过滤板上。
9)通过过滤板抽吸该反应。
10)洗涤：每次洗涤使用200ml；使用2M NaCl洗涤1次；使用2MNaCl/1％ H3PO4洗涤1次
11)使过滤板干燥15分钟。
12)覆上上层密封膜-A，粘在过滤板上方。
13)将过滤板置于Top Count计数器上操作
设定：数据模式：CPM
放射核种：手动SPA：P33
闪烁计数器：Liq/plast
能量范围：低。
IC50测定法：
由8个浓度点系列稀释抑制性化合物(一式两份)分别得到的数据绘制剂量-效应曲线。由化合物浓度相对于试验样本的CPM除以未处理样本的CPM所计算的激酶活性作图。为生成IC50值，将剂量-效应曲线与标准S型曲线拟合，由非线性回归分析法推导IC50值。依据上述方法测定的本发明化合物IC50值示于下表43。
由上述分析值可见，本发明表A的化合物具有良好的Chk1抑制活性。
CDK2分析法：
杆状病毒构筑法：采用PCR，将细胞周期蛋白(Cyclin)E克隆至pVL1393(Pharmingen，La Jolla，加利福尼亚)，其中在氨基末端增加5个组氨酸残基，使于镍树脂上纯化。所表达的蛋白质为约45kDa。利用PCR将CDK2克隆至pVL1393，其中在羧基末端增加血细胞凝集素抗原决定基标记物(YDVPDYAS)。所表现的蛋白质大小为约34kDa。
酶制法：将表达细胞周期蛋白E与CDK2的重组体杆状病毒按同等感染复数(MOI＝5)共同转染至SF9细胞中48小时。于1000 RPM下离心收集细胞10分钟，然后使沉淀物置于冰上，使用5倍沉淀物体积的溶胞缓冲液(包含50mM Tris pH 8.0，150mM NaCl，1％ NP40，1mMDTT与蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国))进行溶胞30分钟。将溶胞液于15000 RPM下离心10分钟，保留上清液。取5ml镍小珠(用于1升SF9细胞)于溶胞缓冲液(Qiagen GmbH，德国)中洗涤3次。将咪唑加入到杆状病毒上清液中，最终浓度为20mM，然后于4℃下与镍珠一起培养45分钟。使用包含250mM咪唑的溶胞缓冲液溶离蛋白质。溶出液于2升激酶缓冲液(包含50mM Tris pH8.0，1mM DTT，10Mm MgCl2，100uM正钒酸钠与20％甘油)中透析过夜。将酶按等分于-70℃保存。
活体外激酶分析法：细胞周期蛋白E/CDK2激酶分析法于低蛋白质结合性96-孔分析板(Corning Inc，Corning，纽约))上进行。以激酶缓冲液(包含50mM Tris pH 8.0，10mM MgCl2，1mM DTT与0.1mM正钒酸钠)稀释酶至最终浓度50μg/ml。这些反应所使用的底物为衍生自组织蛋白H1的生物素化肽(来自Amersham，UK)。将底物于冰上解冻，以激酶缓冲液稀释至2μM。以10％ DMSO稀释化合物至所需浓度。各激酶反应使用20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)与20μl 2μM底物溶液混合后，于各试验孔中与10μl稀释化合物合并。添加50μl 2μM ATP与0.1μCi 33P-ATP(来自Amersham，UK)开始激酶反应。于室温下进行反应1小时。添加200μl中止反应缓冲液(包含0.1％ Triton X-100，1mM ATP，5mM EDTA与5mg/ml涂覆链霉抗生物素的SPA珠(来自Amersham，UK)15分钟，以中止反应。然后在96-孔GF/B过滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上，使用Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)捕捉SPA珠。使用2M NaCl洗涤珠2次后，以含1％磷酸的2M NaCl再洗涤2次，以除去非特异性信号。采用TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/Perkin Elmer LifeSciences)测定放射活性信号。
IC50测定法：
由8个浓度点系列稀释抑制性化合物(一式两份)分别得到的数据绘制剂量-效应曲线。由化合物浓度相对于试验样本的CPM除以未处理样本的CPM所计算的激酶活性作图。为生成IC50值，将剂量-效应曲线与标准S型曲线拟合，由非线性回归分析法推导IC50值。下列表43显示所列出的本发明化合物的活性数据。
表43
虽然本发明已结合上述具体实施方案进行说明，但许多种替代、修饰与其它变化对本领域技术人员而言，均为显而易见的。所有这样的替代、修饰与变化均在本发明的精神与范围内。
Claims (78)
1.一种式I化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、由(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未取代的烷基或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)与-NR5R6；
R1为H、卤代基、芳基或杂芳基，其中各个所述芳基和杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成一杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5和-OR5；
R2为H、卤代基、芳基、芳基烷基或杂芳基，其中各个所述芳基、芳基烷基和杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：卤代基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5和R6与所述-NR5R6中的N共同形成一杂环基环)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基和杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中：
- 上文对R3所述的烷基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：-OR5、烷氧基、杂芳基和-NR5R6；
- 上文对R3所述的芳基为未取代或任选由下列基团取代或任选与这些基团稠合：卤代基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳基烷基，其中各个所述杂芳基、杂环基、环烷基和杂芳基烷基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分独立地取代：烷基、-OR5、-N(R5R6)和-S(O2)R5；和
- 上文对R3所述的杂芳基可未被取代或任选由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代或任选与所述部分稠合：卤代基、氨基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和
R6为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
此外其中式I中任何-NR5R6中，所述R5和R6可任选与所述-NR5R6中的N结合在一起形成一个环。
2.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R为H、CN、-NR5R6、环烯基、杂环烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR5和-NR5R6；
R1为H、卤代基、芳基或杂芳基，其中各个所述芳基和杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6和-OR5；
R2为H、卤代基或杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R3为H、烷基、芳基或杂芳基，其中：
- 该烷基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：-OR5、烷氧基和-NR5R6；
- 该芳基由杂芳基取代，该杂芳基可未被取代或由烷基取代；和
- 上文对R3所述的杂芳基可未被取代或由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代：卤代基、-OR5、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和
R6为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为未取代的杂芳基或由烷基取代的杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为由烷基取代的杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为吡唑基。
6.权利要求1的化合物，其中R2为由烷基取代的吡唑基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为1-甲基-吡唑-4-基。
8.权利要求1的化合物，其中R为H。
9.权利要求1的化合物，其中R为CN。
10.权利要求1的化合物，其中R为-C(O)NR5R6。
11.权利要求1的化合物，其中R为-C(O)NH2。
12.权利要求1的化合物，其中R为杂环烯基。
13.权利要求1的化合物，其中R为四氢吡啶基。
14.权利要求1的化合物，其中R为1，2，3，6-四氢吡啶基。
15.权利要求1的化合物，其中R为由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：-OR1和-NR5R6。
16.权利要求1的化合物，其中R为被一个或多个-NR5R6取代的烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R为被-NH2取代的烷基。
18.权利要求1的化合物，其中R为被-NH(甲基)取代的烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R3为未取代的烷基。
20.权利要求1的化合物，其中R3为由一个或多个各自独立选自下列的可以相同或不同的部分取代的烷基：卤代基、-OR1、烷氧基和-NR5R6。
21.权利要求1的化合物，其中R3为未取代的杂芳基。
22.权利要求1的化合物，其中R3为由烷基取代的杂芳基。
23.权利要求1的化合物，其中R3为由甲基取代的杂芳基。
24.权利要求1的化合物，其中R3为未取代的异噻唑基。
25.权利要求1的化合物，其中R3为由烷基取代的异噻唑基。
26.权利要求1的化合物，其中R3为由甲基取代的异噻唑基。
27.权利要求1的化合物，其中R3为5-甲基-异噻唑-3-基。
28.权利要求1的化合物，其中R3为由杂芳基取代的芳基。
29.权利要求1的化合物，其中R3为由咪唑基取代的芳基。
30.权利要求1的化合物，其中R3为由咪唑基取代的苯基。
31.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
32.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其为纯化的形式。
33.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其为分离的形式。
34.一种药用组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
35.权利要求34的药用组合物，其还包含一种或多种不同于权利要求1的化合物的抗癌剂。
36.权利要求35的药用组合物，其中所述一种或多种抗癌剂选自：细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、大环内酯类抗肿瘤药、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、罗瑞沙、特罗凯、抗EGFR的抗体、甲磺酸伊马替尼、内含子、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗、曲妥单抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化砷片、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿伦单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、达沙替尼、替扎拉滨、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
37.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在药物制备中的用途，所述药物抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖激酶。
38.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在药物制备中的用途，所述药物通过抑制患者的细胞周期蛋白依赖激酶来治疗一种或多种疾病。
39.包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)至少一种第二化合物的组合在药物制备中的用途，第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂)，所述药物通过抑制患者的细胞周期蛋白依赖激酶来治疗一种或多种疾病。
40.权利要求37、38或39中任一项的用途，其中细胞周期蛋白依赖激酶为CDK1。
41.权利要求37、38或39中任一项的用途，其中细胞周期蛋白依赖激酶为CDK2。
42.权利要求38或39中任一项的用途，其中所述疾病选自：
膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏、肺脏、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部与颈部、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤的癌症，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套膜细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett氏淋巴瘤；
急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征和前骨髓细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；
黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉着性异皮癌、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波济氏肉瘤。
43.权利要求37、38或39中任一项的用途，其还包括放射疗法。
44.权利要求39的用途，其中抗癌剂选自：细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、大环内酯类抗肿瘤药、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、罗瑞沙、特罗凯、抗EGFR的抗体、甲磺酸伊马替尼、内含子、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗、曲妥单抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化砷片、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿伦单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、达沙替尼、替扎拉滨、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
45.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在抑制患者的一种或多种关卡激酶中的用途。
46.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在通过抑制患者的一种或多种关卡激酶，以治疗疾病或延缓疾病发展中的用途。
47.包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)一定量的至少一种第二化合物的组合在通过抑制关卡激酶以治疗一种或多种疾病中的用途，第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂。
48.权利要求47的用途，其中抗癌剂选自：细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、大环内酯类抗肿瘤药、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、罗瑞沙、特罗凯、抗EGFR的抗体、甲磺酸伊马替尼、内含子、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗、曲妥单抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化砷片、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿伦单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、达沙替尼、替扎拉滨、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
49.包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合的药用组合物在治疗患者的与一种或多种关卡激酶有关的疾病或延缓所述疾病发展中的用途。
50.权利要求45、46、47或48中任一项的用途，其中所述关卡激酶为Chk1。
51.权利要求45、46、47或48中任一项的用途，其中所述关卡激酶为Chk2。
52.包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合的药用组合物，其抑制患者的一种或多种酪氨酸激酶。
53.包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合的药用组合物，其通过抑制患者的一种或多种酪氨酸激酶治疗疾病或延缓疾病发展。
54.包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)一定量的至少一种第二化合物的组合在通过抑制患者的酪氨酸激酶，以治疗一种或多种疾病中的用途，所述第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂。
55.包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合的药用组合物在通过抑制患者的一种或多种酪氨酸激酶，以治疗疾病或延缓疾病发展中的用途。
56.权利要求52、53、54或55中任一项的用途，其中酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
57.权利要求52、53、54或55中任一项的用途，其中所述酪氨酸激酶为VEGF-R2。
58.权利要求52、53、54或55中任一项的用途，其中所述酪氨酸激酶为EGFR。
59.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在抑制患者的一种或多种Pim-1激酶中的用途。
60.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在通过抑制患者的一种或多种Pim-1激酶，以治疗疾病或延缓疾病发展中的用途。
61.包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)至少一种第二化合物的组合在通过抑制患者的Pim-1激酶，以治疗一种或多种疾病中的用途，所述第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂。
62.包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合的药用组合物在通过抑制患者的一种或多种Pim-1激酶，以治疗疾病或延缓疾病发展中的用途。
63.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在治疗患者的癌症中的用途。
64.权利要求63的用途，其中该癌症选自：膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾脏癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头与颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌与皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套膜细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett氏淋巴瘤；
急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征与前骨髓细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头与颈、包膜细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；
黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉着性异皮癌、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波济氏肉瘤。
65.包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)一定量的至少一种第二化合物的组合在治疗患者的癌症中的用途，第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂。
66.权利要求65的用途，其还包括使用放射疗法。
67.权利要求65的用途，其中抗癌剂选自：细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、大环内酯类抗肿瘤药、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、罗瑞沙、特罗凯、抗EGFR的抗体、甲磺酸伊马替尼、内含子、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗、曲妥单抗、百克沙、注射用硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化砷片、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿伦单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿菲迪霉素、利妥昔、舒尼替尼、达沙替尼、替扎拉滨、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、三阿平、迪多克斯、三米多斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101，731。
68.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
69.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
70.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
71.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
72.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
73.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
74.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
75.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
76.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
77.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
78.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
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