JP2844351B2 - 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液 - Google Patents
安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、注射剤として有用な、安定なポリミキシン
抗生物質の医薬用水性溶液剤に関する。
抗生物質の医薬用水性溶液剤に関する。
［従来の技術及びその課題］ ポリミキシン系抗生物質は、バチルス・ポリミキサ
（Bacillus polymyxa）またはその近縁菌の生産する塩
基性アシル化ペプチドの総称であり、構成アミノ酸とし
て分子内にジアミノ酪酸（DAB）を数モル含み、緑膿
菌、赤痢菌、大腸菌、肺炎桿菌等のグラム陰性菌に対
し、強い抗菌力を有するものである。ポリミキシン系抗
生物質の例としては、ポリミキシンA1、A2、B1、B2、
D1、D2、M1、M2、P1、P2、AK、コリスチンＡ、Ｂ、サー
キュリンＡ、Ｂ、ポリペプチン、EM−49等が挙げられ
（「別冊蛋白質核酸酵素微生物のつくる生理活性ペプチ
ド」，第114〜130ページ，共立出版,1976年５月発
行）、このうちポリミキシンＢやコリスチンは抗菌剤と
して医薬に用いられている。
（Bacillus polymyxa）またはその近縁菌の生産する塩
基性アシル化ペプチドの総称であり、構成アミノ酸とし
て分子内にジアミノ酪酸（DAB）を数モル含み、緑膿
菌、赤痢菌、大腸菌、肺炎桿菌等のグラム陰性菌に対
し、強い抗菌力を有するものである。ポリミキシン系抗
生物質の例としては、ポリミキシンA1、A2、B1、B2、
D1、D2、M1、M2、P1、P2、AK、コリスチンＡ、Ｂ、サー
キュリンＡ、Ｂ、ポリペプチン、EM−49等が挙げられ
（「別冊蛋白質核酸酵素微生物のつくる生理活性ペプチ
ド」，第114〜130ページ，共立出版,1976年５月発
行）、このうちポリミキシンＢやコリスチンは抗菌剤と
して医薬に用いられている。
しかしながら、ポリミキシン系抗生物質は水溶液状態
では比較的不安定であり、長期間にわたり力価を維持す
ることは困難である。このため、例えば従来市販されて
いる硫酸ポリミキシンＢの注射剤は用時溶解の剤型で供
給されている。しかし、ポリミキシン系抗生物質は溶解
に時間がかかるだけでなく、溶解の際溶液を強く振盪す
ると発泡してしまい、しかもこれが容易に消失しないと
いう欠点を有している。
では比較的不安定であり、長期間にわたり力価を維持す
ることは困難である。このため、例えば従来市販されて
いる硫酸ポリミキシンＢの注射剤は用時溶解の剤型で供
給されている。しかし、ポリミキシン系抗生物質は溶解
に時間がかかるだけでなく、溶解の際溶液を強く振盪す
ると発泡してしまい、しかもこれが容易に消失しないと
いう欠点を有している。
このため、ポリミキシン系抗生物質の安定な水性溶液
製剤の提供が要望されている。
製剤の提供が要望されている。
［課題を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らはポリミキシン系抗
生物質注射液を安定化し得る添加剤を鋭意研究した結
果、特定のアミノ酸、糖類、カルボン酸または高分子化
合物がポリミキシン系抗生物質の優れた安定化剤となる
ことを見出し、本発明を完成した。
生物質注射液を安定化し得る添加剤を鋭意研究した結
果、特定のアミノ酸、糖類、カルボン酸または高分子化
合物がポリミキシン系抗生物質の優れた安定化剤となる
ことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ポリミキシン系抗生物質の水溶
性塩を含有する水性溶液に、水酸基を有するアミノ酸、
酸性アミノ酸、還元性六炭糖類（但し、ブドウ糖を除
く）、脂肪族又は芳香族炭化水素にカルボキシル基のみ
が置換したもの、脂肪族炭化水素にカルボキシル基と水
酸基のみが置換したもの、及び水溶性高分子（但し、シ
クロデキストリンを除く）からなる群より選ばれる１種
または２種以上を配合したことを特徴とするポリミキシ
ン系抗生物質の安定な医薬用水性溶液剤を提供するもの
である。
性塩を含有する水性溶液に、水酸基を有するアミノ酸、
酸性アミノ酸、還元性六炭糖類（但し、ブドウ糖を除
く）、脂肪族又は芳香族炭化水素にカルボキシル基のみ
が置換したもの、脂肪族炭化水素にカルボキシル基と水
酸基のみが置換したもの、及び水溶性高分子（但し、シ
クロデキストリンを除く）からなる群より選ばれる１種
または２種以上を配合したことを特徴とするポリミキシ
ン系抗生物質の安定な医薬用水性溶液剤を提供するもの
である。
本発明に用いるポリミキシン系抗生物質は、無機酸ま
たは有機酸の水溶性塩として用いられる。無機酸及び有
機酸としては特に限定されず、例えば無機酸として塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等が、有機酸としてギ
酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸等が用いられる。
たは有機酸の水溶性塩として用いられる。無機酸及び有
機酸としては特に限定されず、例えば無機酸として塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等が、有機酸としてギ
酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸等が用いられる。
また、本発明に適用可能な水性溶液としては、例えば
水溶液、生理食塩液、アルコール含有水溶液等が挙げら
れる。
水溶液、生理食塩液、アルコール含有水溶液等が挙げら
れる。
本発明において用いられる添加剤（安定化剤）のう
ち、水酸基を有するアミノ酸としては例えばセリン、ト
レオニン、ヒドロキシプロリン等が、酸性アミノ酸とし
ては例えばグルタミン酸、アスパラギン酸等が、還元性
六炭糖としては例えばマンノース、ガラクトース、フラ
クトース等が、脂肪族又は芳香族炭化水素にカルボキシ
ル基のみが置換したものとしては例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、アジピン酸、フタル酸等が、脂肪族炭化水素
にカルボキシル基と水酸基のみが置換したものとしては
例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸等が、水溶性高分子としては例えばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げら
れる。これらは単独で、または２種以上組み合わせて使
用できる。
ち、水酸基を有するアミノ酸としては例えばセリン、ト
レオニン、ヒドロキシプロリン等が、酸性アミノ酸とし
ては例えばグルタミン酸、アスパラギン酸等が、還元性
六炭糖としては例えばマンノース、ガラクトース、フラ
クトース等が、脂肪族又は芳香族炭化水素にカルボキシ
ル基のみが置換したものとしては例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、アジピン酸、フタル酸等が、脂肪族炭化水素
にカルボキシル基と水酸基のみが置換したものとしては
例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸等が、水溶性高分子としては例えばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げら
れる。これらは単独で、または２種以上組み合わせて使
用できる。
これらの安定化剤の使用量は、ポリミキシン系抗生物
質100mg力価当たり1mg以上、特に10mg以上が好ましい。
質100mg力価当たり1mg以上、特に10mg以上が好ましい。
［実施例］ 以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例中のポリミキシン系抗生物質の力価は、
エシェリヒア・コリNIHJ（Escherichia coli NIHJ）を
検定菌として、日本抗生物質医薬品基準に基づいて測定
した。
エシェリヒア・コリNIHJ（Escherichia coli NIHJ）を
検定菌として、日本抗生物質医薬品基準に基づいて測定
した。
実施例１ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）698mgにグルタミン
酸０〜0.4w/v％を含む注射用蒸留水に溶解し、全量を12
0mlに調整した。この液を無菌ろ過し、40℃、RH75％の
恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリ
ミキシンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存率を
求めた。
酸０〜0.4w/v％を含む注射用蒸留水に溶解し、全量を12
0mlに調整した。この液を無菌ろ過し、40℃、RH75％の
恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリ
ミキシンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存率を
求めた。
この結果を第１表に示す。
実施例２ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gにＬ−アスパ
ラギン酸2.4gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を12
00mlに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイ
アル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒
湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシ
ンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存率を求め
た。
ラギン酸2.4gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を12
00mlに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイ
アル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒
湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシ
ンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存率を求め
た。
また、Ｌ−アスパラギン酸の代わりにＬ−セリン、Ｌ
−トレオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｄ−アスパラ
ギン酸またはＬ−グルタミン酸を用いた場合、並びに対
照として無添加の場合及びグリシン、バリン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムま
たはＬ−グルタミン酸ナトリウムを用いた場合について
も同様に残存率を求めた。
−トレオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｄ−アスパラ
ギン酸またはＬ−グルタミン酸を用いた場合、並びに対
照として無添加の場合及びグリシン、バリン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムま
たはＬ−グルタミン酸ナトリウムを用いた場合について
も同様に残存率を求めた。
この結果を第２表に示す。
実施例３ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gにＤ−マンノ
ース12.0gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200m
lに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイア
ル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿
器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシン
Ｂの力価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
ース12.0gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200m
lに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイア
ル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿
器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシン
Ｂの力価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
また、Ｄ−マンノースの代わりにＤ−ガラクトース、
Ｄ−フラクトースを用いた場合、並びに対照として無添
加の場合及びＤ−ソルビトールまたはＤ−マンニトール
を用いた場合についても同様に残存率を求めた。
Ｄ−フラクトースを用いた場合、並びに対照として無添
加の場合及びＤ−ソルビトールまたはＤ−マンニトール
を用いた場合についても同様に残存率を求めた。
この結果を第３表に示す。
実施例４ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gに酒石酸1.2g
を加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200mlに調整し
た。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル瓶に10ml
ずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器に保存
し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢの力価
を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
を加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200mlに調整し
た。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル瓶に10ml
ずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器に保存
し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢの力価
を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
また、酒石酸の代わりにフマル酸、乳酸、DL−リンゴ
酸またはクエン酸を用いた場合、及び対照として無添加
の場合についても同様に残存率を求めた。
酸またはクエン酸を用いた場合、及び対照として無添加
の場合についても同様に残存率を求めた。
この結果を第４表に示す。
実施例５ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gにポリビニル
ピロリドンＫ−90 12.0gを加え、注射用蒸留水に溶解し
て全量を1200mlに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml
容量のバイアル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75
％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸
ポリミキシンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存
率を求めた。
ピロリドンＫ−90 12.0gを加え、注射用蒸留水に溶解し
て全量を1200mlに調整した。この液を無菌ろ過し、35ml
容量のバイアル瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75
％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸
ポリミキシンＢの力価を測定し、初期力価に対する残存
率を求めた。
また、ポリビニルピロリドンＫ−90の代わりにメチル
セルロース（SM−15）、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（T
C−５）、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール（ポーバル205）、ポリエチレングリコ
ール（6000）またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（HCO−60）を用いた場合、及び対照として無添加の場
合についても同様に残存率を求めた。
セルロース（SM−15）、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（T
C−５）、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール（ポーバル205）、ポリエチレングリコ
ール（6000）またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（HCO−60）を用いた場合、及び対照として無添加の場
合についても同様に残存率を求めた。
この結果を第５表に示す。
実施例６ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gにＬ−グルタ
ミン酸4.8gを加え、生理食塩水に溶解して全量を1200ml
に調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル
瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器
に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢ
の力価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
ミン酸4.8gを加え、生理食塩水に溶解して全量を1200ml
に調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル
瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器
に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢ
の力価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
また、Ｌ−グルタミン酸の代わりにＬ−アスパラギン
酸を用いた場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ
−グルタミン酸ナトリウムまたはグリシンを用いた場合
についても同様に残存率を求めた。
酸を用いた場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ
−グルタミン酸ナトリウムまたはグリシンを用いた場合
についても同様に残存率を求めた。
この結果を第６表に示す。
実施例７ 硫酸コリスチン（19700U/mg）609mgにＬ−アスパラギ
ン酸2.4gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200ml
に調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル
瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器
に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸コリスチンの力
価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
ン酸2.4gを加え、注射用蒸留水に溶解して全量を1200ml
に調整した。この液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル
瓶に10mlずつ充填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器
に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月後の硫酸コリスチンの力
価を測定し、初期力価に対する残存率を求めた。
また、Ｌ−アスパラギン酸の代わりにＬ−グルタミン
酸を用いた場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ
−グルタミン酸ナトリウムまたはグリシンを用いた場合
についても同様に残存率を求めた。
酸を用いた場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ
−グルタミン酸ナトリウムまたはグリシンを用いた場合
についても同様に残存率を求めた。
この結果を第７表に示す。
実施例８ コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（12500U/m
g）24.0gにＤ−マンノース6.0gを加え、注射用蒸留水に
溶解して全量を1200mlに調整した。この液を無菌ろ過
し、35ml容量のバイアル瓶に10mlずつ充填、密封し、40
℃、RH75％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月
後のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの力価を測
定し、初期力価に対する残存率を求めた。
g）24.0gにＤ−マンノース6.0gを加え、注射用蒸留水に
溶解して全量を1200mlに調整した。この液を無菌ろ過
し、35ml容量のバイアル瓶に10mlずつ充填、密封し、40
℃、RH75％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ月後及び２ヵ月
後のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの力価を測
定し、初期力価に対する残存率を求めた。
また、Ｄ−マンノースの代わりにＬ−グルタミン酸、
酒石酸またはポリビニルピロリドン（Ｋ−90）を用いた
場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ−グルタミ
ン酸ナトリウムまたはＤ−マンニトールを用いた場合に
ついても同様に残存率を求めた。
酒石酸またはポリビニルピロリドン（Ｋ−90）を用いた
場合、並びに対照として無添加の場合及びＬ−グルタミ
ン酸ナトリウムまたはＤ−マンニトールを用いた場合に
ついても同様に残存率を求めた。
この結果を第８表に示す。
実施例９ 硫酸ポリミキシンＢ（8600U/mg）6.977gにＬ−トレオ
ニン0.6g及びメチルセルロース（SM−15）1.2gを加え、
注射用蒸留水に溶解して全量を1200mlに調整した。この
液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル瓶に10mlずつ充
填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ
月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢの力価を測定
し、初期力価に対する残存率を求めた。
ニン0.6g及びメチルセルロース（SM−15）1.2gを加え、
注射用蒸留水に溶解して全量を1200mlに調整した。この
液を無菌ろ過し、35ml容量のバイアル瓶に10mlずつ充
填、密封し、40℃、RH75％の恒温恒湿器に保存し、１ヵ
月後及び２ヵ月後の硫酸ポリミキシンＢの力価を測定
し、初期力価に対する残存率を求めた。
この結果を第９表に示す。
［発明の効果］ 本発明のポリミキシン系抗生物質水性溶液は極めて安
定であり、溶液注射剤として有用である。
定であり、溶液注射剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｊ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】ポリミキシン系抗生物質の水溶性塩を含有
する水性溶液に、水酸基を有するアミノ酸、酸性アミノ
酸、還元性六炭糖類（但し、ブドウ糖を除く）、脂肪族
又は芳香族炭化水素にカルボキシル基のみが置換したも
の、脂肪族炭化水素にカルボキシル基と水酸基のみが置
換したもの、及び水溶性高分子（但し、シクロデキスト
リンを除く）からなる群より選ばれる１種または２種以
上を配合したことを特徴とするポリミキシン系抗生物質
の安定な医薬用水性溶液剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181168A JP2844351B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181168A JP2844351B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344333A JPH0344333A (ja) | 1991-02-26 |
| JP2844351B2 true JP2844351B2 (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=16096076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2564833A1 (en) | 2008-07-28 | 2013-03-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Photostabilized pharmaceutical composition |
| CN109142760A (zh) * | 2018-07-04 | 2019-01-04 | 中国农业大学 | 一种快速准确检测饲料中粘杆菌素的试剂盒 |
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| ES2433678T3 (es) * | 1999-03-03 | 2013-12-12 | Eli Lilly & Company | Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas |
-
1989
- 1989-07-13 JP JP1181168A patent/JP2844351B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN109142760A (zh) * | 2018-07-04 | 2019-01-04 | 中国农业大学 | 一种快速准确检测饲料中粘杆菌素的试剂盒 |
| CN109142760B (zh) * | 2018-07-04 | 2021-02-02 | 中国农业大学 | 一种快速准确检测饲料中粘杆菌素的试剂盒 |
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| JPH0344333A (ja) | 1991-02-26 |
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