PT1711494E - Heterociclos substituídos com arilo, processo para a sua preparação e sua utilização como medicamentos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "HETEROCICLOS SUBSTITUÍDOS COM ARILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a heterociclos substituídos com arilo, bem como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais.
Estão já descritos, no estado da técnica, compostos semelhantes, em termos da sua estrutura completa, aos aqui descritos heterociclos, com actividade farmacológica. 0 documento WO 2004/111045 refere-se a pirrolidinonas como inibidores do factor Xa. O documento WO 03/089418 refere-se a derivados do ácido indânico e à sua utilização para o tratamento da obesidade e da diabetes. O documento WO 00/66578 refere-se a compostos para o tratamento de obesidade que actuam como antagonistas do neuropéptido-Y. O documento WO 97/26258 refere-se a derivados de 3 — (3 — substituídos-1,2,4-tiadiazol-5-il)pirazina que actuam como inibidores da angiogénese. 1 0 documento WO 01/82930 refere-se a derivados de pirazole e pirazolona que são eficazes como inibidores para a ARN polimerase bacteriana. O documento WO 00/78758 refere-se a derivados de imidazole que representam inibidores contra a produção de interleucina-4, interleucina-5 por células T auxiliares do tipo 2. O documento WO 02/079200 refere-se a ácidos propano-hidroxâmicos substituídos com heterociclilo como inibidores da procolagénio C-proteinase.
Estão descritos, no estado da técnica, compostos com efeito antagonista da MCH para o tratamento da obesidade. O documento W02003097047, por exemplo, descreve oxadiazoles substituídos com arilo, o documento W02003087044 descreve carboxiamidas substituídas com arilo, o documento W02004072025 descreve aminopirrolidinas substituídas com N-arilo. Estão descritos exemplos adicionais de compostos com efeito antagonista da MCH nos documentos W02001021577, W02003035624, W02002089729, W02002006245, W02002002744, W02002057233, W02003045313 e W02002010146. A invenção teve como objectivo subjacente o de disponibilizar compostos que têm um efeito redutor do peso em mamíferos e que são adequados para a prevenção e tratamento da obesidade e da diabetes.
Verificou-se, surpreendentemente, que uma série de compostos modulam a actividade de receptores da MCH. Os compostos distinguem-se, em particular, por um antagonismo da MCH1R. 2 A fórmula invenção refere-se, por conseguinte, a compostos de I, K'
R11 onde Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , - (CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4) - alquilo (C1-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , CO-alquilo (Ci-C8) , -C0- (CH2) 0-R12, CO(C(Rl5)(R16))qN(Rl7)(R18), CO(C(R19 )(R20))sO(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, 0 qual t para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 4 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (Ci-Cê) , O-alquilo (Ci-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (Cq-C8)-arilo, oxo, CO(R2 2), CON(R23) (R2 4), hidroxilo, COO(R25), N(R26) CO-alquilo (Ci-C6) , N(R27)(R28) ou S02CH3; é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; 3
q, S R15, R16, R28 alquilo(Ci R17 e R18,
Rl 2 u R34, R35 são, independentemente um do outro, 0, 1, 2, 3, 4; R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, são, independentemente uns dos outros, H, -C6) ; R23 e R24, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-C6> , oxigénio e enxofre; é OH, O-alquilo(Ci-Ce) , CN, COO(R29), CON (R3 0 ) (R31) , N(R32)(R33), um anel mono, bi ou espirociclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, 0-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcinilo (C2-C6) , 0-alquileno (C0-C8) -arilo, alquileno (C0-Cs)-arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (Ci-C6) , COO(R36) e S(0)U(R37); é 0, 1, 2; são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) ; 4 R34 e R35 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Ci-Cê) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R36, R37 sao H, alquilo (Cg-Cg) ; R13, R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , OH, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; R29, R30, R31 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cg-Cg) , alcenilo (C2-C6) , alquileno(Co-Cg) -arilo; R32, R33 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) ou R32 e R33 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Ci-Cê) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R3 é H, alquilo (Cg-C6) ; 5 R4, R5 R6, R7, ou R6 e R7 n, m A, B, D R38 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C6) , OH, O-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquilo (Ci-C6) , S-alquilo (Ci-C6) ; R8, R9 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (CR-Cg) , R8 e R9 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente oxo; são, independentemente uns dos outros, 0, 1, 2; G são, independentemente uns dos outros, N, C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que A ou B é N no caso em que o número total dos átomos de azoto é 1; é H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C4-C6) , O-alcoxi (C4-C4) -alquilo (C4-C4) , S-alquilo (C4-C6) , alquilo (C4-C6) , alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Cs) , O-cicloalquilo (C3-Cs) , cicloalcenilo(C3-C8) , O-cicloalcenilo(C3-C8) , alcinilo (C2-C6) , alquileno (C0-Cs) arilo, O-alquileno (C0-Cs)-arilo, S-arilo, N(R39)(R40), S02-CH3, COOH, COO-alquilo (C4-C6) , CON (R41) (R42 ) , N(R43)CO(R44), N(R45)S02(R46) , CO(R47), -(CR48R49)x-0(R50); 6 R39, R4 Ο, R41, R42, R43, R45 sao, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cg-Cg) ; ou R39 e R40, R41 e R42 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Οι-Οε) , oxigénio e enxofre; R44, R46, R47 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cg-Cg) , arilo; R48, R49 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) ; R50 é H, alquilo (Ci-C6); x é 1, 2, 3, 4;
Het é seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos, furanos e pirroles; é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR51R52)y-, onde um ou vários grupos -(CR51R52)- podem estar substituídos com Y, originando-se um resíduo quimicamente viável, C=C, C^C; 7
X Υ R51, Υ R53 Ε R54, é Ο, S, Ν(R53), CO, SO, S02; R52 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C4) , em que R51 e R52 nos qrupos y podem apresentar respectivamente os mesmos significados ou significados diferentes; é 1, 2, 3, 4, 5, 6; é H, alquilo (Ci-Cs) ; é uma estrutura em anel carbo ou heterociclica bivalente de 3-14 membros com 0-4 heteroátomos do grupo N, O e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-alquilo (C1-C6) , O-alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci~Ce) , alquilo(Ci—C6) , alcenilo(C2-C6) , ciclo- alquilo (C3-C8) , O-cicloalquilo (C3-C8) , alcinilo (C2-C6) , alquileno (C0-Cg) -arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, COOH, COO-alquilo (C!-C6) , CON (R56 ) (R57 ) , N(R58)CO(R59), N(R60)S02(R61), CO(R62) e pode ser mono ou bicílica; R55, R56, R57, R58, R60 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cs) ; R54 e R55, R56 e R57 R59, Κ Ζ R63, ζ R65 R11 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxigénio e enxofre; r61, R62 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo(Ci-Cs) , arilo; é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR63R64)z-, onde um ou vários grupos -(CR63R64)- podem estar substituídos com Z, originando-se um resíduo quimicamente viável, C^c, C=C; é O, S, N(R65), CO, SO, S02; R64 são, independentemente um do outro, H, alquilo (C1-C8) , hidroxilo, alcoxilo (Οχ-Οε) , em que R63 e R64 nos grupos z podem apresentar respectivamente os mesmos significados ou significados diferentes; é 1, 2, 3, 4, 5, 6; é H, alquilo (Ci-Cs) ; é H, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , um anel mono, bi ou espirocíclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema 9 em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C8) -arilo, oxo, CO(R66), CON(R67) (R68), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , COO(R69), N(R70)CO-alquilo(Ci-Ce) , N(R71)(R72) ou SO2CH3; R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; ou R67 e R68, R71 e R72 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão liqados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do qrupo NH, N-alquilo(Ci-Cô) , oxigénio e enxofre; ou seus N-óxidos, bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis. A invenção refere-se a compostos da fórmula I, na forma dos seus racematos, misturas enriquecidas em enantiómeros e enantiómeros puros, bem como aos seus diastereómeros e misturas destes.
Os resíduos alquilo, alcenilo e alcinilo nos substituintes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, 10 R15, R16, RI 7, RI 8, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R2 7 R2 8, R2 9, R3 0, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R3 8, R39, R40 R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R6 4, R65, R6 6 R6 7, R6 8, R6 9, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 R80, R81, R82, R83 e R84 podem ser lineares, ramificados ou opcionalmente halogenados.
Isto é também válido desde que os resíduos alquilo, alcenilo e alcinilo sejam parte de um outro grupo, por exemplo parte de um grupo alcoxilo (tal como alcoxi(Ci-C4) -alquilo(C1-C4) ) . São halogéneos adequados o flúor, cloro, bromo e iodo, de um modo preferido, flúor, cloro e bromo, de um modo particularmente preferido, flúor. São exemplos para grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo. Neste caso, estão compreendidos tanto os n-isómeros destes resíduos como também os isómeros ramificados, tais como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. São exemplos para resíduos cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo e ciclodecilo. Estes podem ser, também, eventualmente sistemas anelares policíclicos, tais como decalinilo, norbornanilo, bornanilo ou adamantanilo. Os resíduos cicloalquilo podem ser não substituídos ou eventualmente substituídos com um ou vários resíduos adicionais. São exemplos para grupos alcenilo e alcinilo: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2- 11 propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo São exemplos para cicloalcenilo: ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo.
Os resíduos alcenilo e resíduos cicloalcenilo podem apresentar uma até três ligações duplas conjugadas ou não conjugadas (portanto, também, resíduos alq-dienilo, bem como alq-trienilo), de um modo preferido, uma ligação dupla numa cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido para as ligações triplas nos resíduos alcinilo. Os resíduos alcenilo e alcinilo podem ser não substituídos ou eventualmente substituídos com um ou vários resíduos adicionais.
Por arilo designam-se, na presente invenção, os resíduos que são derivados de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos que não contêm quaisquer heteroátomos anelares. Desde que não se trate de sistemas monocíclicos, a designação arilo para o segundo anel permite também a forma saturada (forma per-hidro) ou a forma parcialmente insaturada (por exemplo a forma di-hidro ou forma tetra-hidro), desde que as respectivas formas sejam conhecidas e estáveis. A designação arilo, na presente invenção, compreende também, por exemplo, resíduos bicíclicos nos quais ambos os anéis são aromáticos, como também resíduos bicíclicos, nos quais apenas um anel é aromático. São exemplos para arilo: fenilo, naftilo, indanilo, 1,2-di-hidronaftenilo, 1,4-di-hidronaftenilo, indenilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo. Arilo é, de um modo preferido, em particular, fenilo ou naftilo. 0 termo "arilo" significa assim, em particular, um grupo fenilo ou naftilo. 12
Por resíduos heteroarilo entende-se resíduos que são derivados de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos que contêm heteroátomos anelares, de um modo preferido, N, 0 ou S.
Os resíduos arilo ou heteroarilo podem ser não substituídos ou ser substituídos com um ou vários resíduos adicionais.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou vários centros de assimetria. Por conseguinte, os compostos da fórmula I podem estar presentes na forma dos seus racematos, misturas enriquecidas em enantiómeros, enantiómeros puros, diastereómeros e misturas de diastereómeros. A presente invenção compreende todas estas formas isoméricas dos compostos da fórmula L. Estas formas isoméricas, mesmo quando, em parte, não expressamente descrito, podem ser obtidas segundo métodos conhecidos.
Os anéis mono, bi ou espirociclicos podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados e também ligados por pontes. C=C significa um grupo da fórmula R'C=CR", onde R' e R" significam, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , de um modo preferido, H.
No caso em que RI e R2 formam um anel em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, este anel pode estar substituído com um ou vários dos substituintes mencionados.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua hidrossolubilidade mais elevada face aos compostos de partida e de base. Estes sais têm de apresentar um anião ou catião farmaceuticamente aceitável. São sais de adição ácida dos 13 compostos de acordo com a invenção, farmaceuticamente aceitáveis, adequados, os sais de ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos, tal como, p. ex., ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, trifluorometanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico, tartárico e trifluoroacético. Para finalidades médicas é utilizado, de um modo particularmente preferido, o sal de cloro. São sais básicos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, os sais de amónio, sais de metais alcalinos (tal como sais de sódio e de potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (tal como sais de magnésio e de cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.
Os sais com um anião farmaceuticamente não aceitável pertencem igualmente ao âmbito da invenção como produtos intermédios úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para a utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro. 0 termo "derivado fisiologicamente funcional" aqui utilizado designa qualquer derivado fisiologicamente aceitável de um composto da fórmula I de acordo com a invenção, p. ex. um éster, que, na administração a um mamífero, tal como, p. ex., o ser humano, tem a capacidade de formar (directa ou indirectamente) um composto da fórmula I ou um metabolito activo deste. 14
Os derivados fisiologicamente funcionais incluem também profármacos dos compostos de acordo com a invenção, tal como descrito, por exemplo, em H. Okada et ai., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais profármacos podem ser metabolizados in vivo a um composto de acordo com a invenção. Estes profármacos podem ser, eles próprios, activos ou não.
Os compostos de acordo com a invenção também podem estar presentes em diferentes formas polimórficas, p. ex., como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a invenção pertencem ao âmbito da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Subsequentemente, todas as referências a "composto(s) de acordo com a fórmula (1)" referem-se a composto(s) da fórmula (I), tal como descritos anteriormente, bem como aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais, tal como aqui descritos.
Podendo os resíduos ou substituintes ocorrer várias vezes nos compostos da fórmula I, então todos estes podem ter, independentemente uns dos outros, os significados indicados e ser iguais ou diferentes.
Numa forma de realização preferida, nos compostos da fórmula I
Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , - (CR13R14) 0-R12, alcoxi (Ci-CJ - alquilo (Ci-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , CO-alquilo (Ci-C8) , -C0- (CH2) 0-R12, CO(C(Rl5)(R16))qN(Rl7)(R18), C0(C(R19)(R20))s0- 15 (R21); ou RI e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 4 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (Co-Cs) -arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxilo, COO(R25), N(R26)CO- alquilo (Ci-C6) ou N(R27)(R28); R12 é OH, 0-alquilo (Ci-C6) , CN, COO(R29), CON (R3 0 ) (R31) , N (R32 ) (R33 ) , um anel mono, bi ou espirocíclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Cs) , alcinilo (C2-C6) , O-alquileno (Co-Cs) -arilo, alquileno(Co-Cs)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C3-C6) e COO (R36 ) ; e R6, R7, R8, R9 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; 16 em que os resíduos e grupos adicionais nos compostos da fórmula I apresentam os significados mencionados anteriormente e os significados preferidos mencionados em seguida.
Numa forma de realizaçao preferida adicional, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, onde:
Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cs) , -(CR13R14 )0-R12, alcoxi (C1-C4) - alquilo (C1-C4) , alcenilo (C3- -C8) , CO-alquilo (Ci-Cs) , -CO- (ch2; ) 0-R12, CO(C(R15) (R16) ) qN(Rl7) (Rl8), CO(C(Rl9 )(R20) )S0(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirociclico de 4 até 10 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, CF3, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2) -arilo, oxo, CO(R2 2), CON(R23) (R2 4), hidroxilo, COO(R25), N (R26 ) CO-alquilo (C1-C6) , N(R27)(R28) ou S02CH3; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , CO-alquilo (Ci-C8) , -CO- (CH2)o-R12, CO (C(R15) (R16) )qN(Rl7) (R18), CO(C(Rl9) (R20))s0(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão 17 ligados, um anel mono ou bicíclico de 4 a 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais, seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterociclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, CF3, alquilo (Ci-C6) , 0-alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , alquileno (C0-C2) -arilo, oxo, CO(R22), hidroxilo, N(R27)(R28) ou SO2CH3; de um modo particularmente preferido, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cs) , - (CR13R14) 0-R12, alcoxi (C1-C4) -alquilo (Ci-C4) , CO-alquilo (Ci-C8) , -CO- (CH2) 0-R12, CO(C(RI5) (R16) )qN(RI 7) (R18) , ou RI e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono ou bicíclico de 4 a 10 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais, seleccionados do grupo oxigénio e azoto, em que o sistema em anel heterociclico pode estar adicionalmente substituído com F, alquilo (Ci-Cô) , alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4) , oxo, CO(R22), hidroxilo, N(R27)(R28); 0 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; de um modo preferido, 0, 1, 2, 3, 4; de um modo particularmente preferido, 0, 1, 2, 3; q é 1, 2, 3; de um modo preferido, 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3, 4; de um modo preferido, 0, 1, 2, 3; de um modo particularmente preferido, 0, 1, 2; 18 RI 5, R2 8 RI 6, RI 7, RI 8, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cõ) ; ou RI 7 e RI8, R23 e R24, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0 1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Οι-Οε), oxigénio e enxofre; o anel é, de um modo preferido, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; RI 2 é OH, O-alquilo (Ci-Ce) , CN, COO(R29), CON(R30)(R31), um anel mono, bi ou espirociclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, 0 e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, O-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C6) , O-alquileno (C0-C8) -arilo, alquileno (Co-Cg)-arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (Cg-Ce) , COO(R36), S(0)U(R37); 19 de um modo preferido, OH, O-alquilo(Ci-Cô), CN, um anel mono ou bicíclico de 3-10 membros, que pode conter 1-3 heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-10 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, O-alquilo (Ci-Cê) , alcoxi (Ci~C4) -alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (C0-C2)-arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (Ci-C6) ; de um modo particularmente preferido, OH, O-alquilo (Ci-Cê) , um anel mono ou bicíclico de 3-10 membros, que pode conter 1-2 heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-10 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, OH, oxo, alquilo (Ci-C6) , CO-alquil (Ci-C6) ; u é 0, 1, 2; de um modo preferido, 0 ou 2; de um modo particularmente preferido, 2; R34, R35 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci- C8) ; ou R3 4 e R35 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Ci-Cô) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R36, R37 são H' alquilo(Ci-C8); 20 R13 R29 R3 R4, R6, ou R6 R6, η R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Cg-
Cs) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , OH, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; R30, R31 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cq-Cg) ; é H, alquilo(Οι-Οε) ; de um modo preferido, H; R5 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Οι-Οε) , OH, O-alquilo (Οι-Οε) , O-CO-al-quilo (04-0ε) , S-alquilo (Οι-Οε) ; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo (Οι-Οε) , OH, O-alquilo (Οι-Οε) , O-CO-alquilo (Οι-Οε) ; de um modo particularmente preferido, independentemente um do outro, H, OH, O-alquilo (Οι-Οε) ; de um modo muito particularmente preferido, H; R7, R8, R9 são H; R7, R8 e R9 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente oxo; R7, R8, R9 são, de um modo preferido, H; é 1 21 m é 1 ou 2; de um modo preferido, 1; A, B, D, G são, independentemente uns dos outros, N, C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que A ou B é N no caso em que o número total dos átomos de azoto é 1; ou os qrupos A e B ou D e G são respectivamente C(R38) e formam, em conjunto, uma unidade ortofenilo, resultando assim, no total, um sistema naftaleno 1,4-bissubstituido; A, B, D, G são, de um modo preferido, em particular, (R38); R3 8 é H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (Ci-Cê) , O-alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-Cê) , alquilo (C1-C6) , alquileno (C0-C8)-arilo, O-alquileno (Co-Cg)-arilo, N(R39)(R40), SO2-CH3, CON-(R41) (R42) , N(R43)CO (R44), CO(R47), -(CR48R49)x-O(R50); de um modo preferido, H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , S02-CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)x-0(R50); de um modo particularmente preferido, H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) , -(CR48R49)x-0(R50); R39, R40, R41, R42, R43 são, independentemente uns dos outros H, alquilo (Ci-Cg) ; ou 22 R39 R44, R48, R5 0 x Het e R40, R41 e R42 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-Cô) , oxigénio e enxofre; ^4 7 são, independentemente um do outro, H, alquilo (C1-C8) , arilo; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci-Cs) ; r49 são H; é H, alquilo (Ci-Cô) ; é 1, 2; de um modo preferido, 1; é seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos, furanos e pirroles; Het é seleccionado, de um modo muito particularmente preferido, de oxadiazoles, tiadiazoleno; é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR51R52)y-, onde um ou vários grupos -(CR51R52)- podem estar substituídos com Y, originando-se um resíduo quimicamente viável, C=C, C=C; de um modo preferido, uma ligação, CH2-CH2, CH2Y, YCH2, (R7 5)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C(R76)(R77), C(R78) (R79)0, N(R75), C=C, C^C; de um modo 23 particularmente preferido, uma ligação, CH2-CH2, C(R76) (R7 7), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C=C; de um modo muito particularmente preferido, uma ligação, CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R7 5)YCH2, CH2-NCO(R75); γ é 0, S, N(R53), CO; de um modo preferido, 0, S, N(R53); R53 é H, alquilo (Ci-C8) ; R75, R76, R77, R78, R79 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; E é uma uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 3-8 membros com 0-4 heteroátomos do grupo N, 0 e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-alquilo (Ci-C6) , 0-alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , 0-cicloalquilo (C3-C8) , alcinilo (C2-C6) , alquileno (C0-Cs) -arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, N(R58)CO(R59), N(R60)S02(R61), CO(R62) e pode ser mono ou bicílica; de um modo preferido, uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 5-7 membros com 0-3 heteroátomos do grupo N, 0 e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-alquilo (Ci-Cõ) , S-alquilo (Ci-Cõ) , alquilo (Ci-Cõ) , 24 alcenilo (C2-C6) , O-alquileno (Co-Cg) -arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, N(R58)CO(R59), CO(R62) e pode ser mono ou bicilica; de um modo particularmente preferido, uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 5-7 membros com 0-2 heteroátomos do grupo N, O e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-alquilo (C1-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , N(R54)(R55), S02-CH3, CO(R62) e que é, de um modo muito particularmente preferido, monocíclica; E é, p. ex., benzeno, piridina, pirimidina, piperidina, pirrolidina, ciclo-pentano, ciclo-hexano, piperazina, homopiperazina, tiazole, tiofeno, furano, pirrole, pirazol, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, 4,5-di-hidroisoxazole, oxazole; R54, R55, R58, R60 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; R59, R61, R62 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) , arilo; de um modo preferido, independentemente uns dos outros, H, alquilo(Ci- c8) ; K é O, uma ligação, CH20, OCH2, S, SO, S02, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83) (R84))v, CO, C=C, C^C, SCH2, S02CH2; de um modo preferido, O, uma ligação, CH20, OCH2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, 25
V C^c, SCH2; de um modo particularmente preferido, 0, uma ligação, CH20, 0CH2, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C; é 1, 2, 3, 4; de um modo preferido, 1, 2, 3; de um modo particularmente preferido, 1, 2; R80, R81, R82, R83, R84 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; RI 1 é H, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , um anel mono, bi ou espirociclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) , 0-alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) , alquileno (C0-C8) -arilo, oxo, CO(R66), CON(R6 7) (R6 8), hidroxilo, COO(R69), N(R70) CO-alquilo (Ci-C6) , N(R71)(R72) ou S02CH3; de um modo preferido, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , um anel mono, bi ou espirociclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 3 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) , 0-alquilo (Ci-Cs) , alquileno (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R6 7) (R6 8), hidroxilo, N(R70)CO-alquilo (Ci-C6) , N(R71)(R72) ou S02CH3; 26 de um modo particularmente preferido, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4) , um anel mono ou biciclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 2 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-Cô) , 0-alquilo(Ci-C8) , oxo, CO(R66), CON(R67) (R68), N(R70) co-alquilo (Ci-C6) , ou S02CH3; R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 São, independentemente uns dos outros H, alquilo (Ci-C8) ; ou R67 e R68, R71 e R72 São, independentemente opcionalmente com o átomo de ligados, um anel de 5-6 além do átomo 0-1 heteroátomos N-alquilo (Ci-C6) , aos seus N-óxidos, bem como aceitáveis. uns dos outros, azoto ao qual estão membros, o qual, para de azoto, pode conter ainda adicionais do grupo NH, oxigénio e enxofre; ou aos seus sais fisiologicamente
Numa forma de realização preferida da invenção os resíduos Rl, R2, Rll, R38 e grupos X, E, K apresentam os seguintes significados: 27
Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci— C8), - (CR13R14) 0-R12, alcoxi (Cg-CJ-alquilo (Ci-C4) , ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo (Ci-Cê) , O-alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi-al- quilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxilo, N(R27)(R28) ou S02CH3; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais, seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo (Cg-Ce) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23) (R24), hidroxilo ou N(R27)(R28); de um modo muito particularmente preferido, independentemente um do outro H, alquilo (Cg-Cg) , ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel monocíclico 28 de 5 até 6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 1 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo (Ci-C6) ; ο R22, é 0, 1, 2, 3, 4; R23, R24, R27, R28 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C6) ; ou R23 e R24, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-C6) , oxigénio e enxofre; RI 2 é OH, O-alquilo (Ci-C6) , CN, um anel mono, bi ou espirocíclico de 3-12 membros, que pode conter 1 até 3 heteroátomos do grupo N, 0 e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, OH, CF3, CN, oxo, alquilo (Ci-C6) , alquileno(Co-C2)-arilo, N(R34)(R35), COO(R36), C0- alquilo (Ci-C6) ; 29 R3 4, R36 R13, R3 8 X Υ R75, R53 Ε R6 5 R35 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C4) ; é H, alquilo (Ci-C6) ; R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , OH, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; é H, F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) ; é uma ligação, CH2CH2, C(R76)(R77), N(R75), C=C, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75);
é 0, S, N(R53), CO R76, R77 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (C2-Cg) ; é H, alquilo (Ci-Cg); é uma estrutura em anel bivalente de 5-7 membros grupo N, 0 e S, que pode substituintes do grupo H, 0CF3, 0-alquilo (Ci-C6) , CO(R65); é H, alquilo (Ci-Cg); carbo ou heterocíclica com 0-3 heteroátomos do comportar opcionalmente F, Cl, Br, CF3, OH, CN, alquilo (Ci-C6) , S02-CH3, 30 K é Ο, uma ligação, CH20, CH2, OCH2, S, S02, N(R80), N(R81)C0, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C, SCH2, S02CH2; de um modo preferido, 0, uma ligação, CH20, CH2, 0CH2, N(R80), C=C; v é 1, 2, 3 ; R80, R81, R82, R83, R84 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (C2-Cg) ; RI 1 é alquilo(Cr -Cg) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) , um anel mono, bi ou espirociclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-Cõ) , 0-alquilo (Cg-Cg) , oxo, CO(R66), hidroxilo, N(R70)CO-alquilo(Ci-C6), ou S02CH3 ; R66, R70 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) ; seus N-óxidos, bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis. São particularmente preferidos os compostos da fórmula I, onde A, B, D, G são, independentemente uns dos outros, N ou C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel 31 perfaz 0 ou 1, em que B é N no caso em que o número total de átomos de azoto é 1. São muito particularmente preferidos os compostos da fórmula I, onde n é 1 e m é 1 ou 2. São preferidos em particular os compostos da fórmula I, onde A, B, D, G são, independentemente uns dos outros, N ou C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que B é N no caso em que o número total dos átomos de azoto é 1; n é 1 e m é 1 ou 2. 0 resíduo R38 tem os significados acima mencionados. São preferidos, em particular, os compostos da fórmula I, onde
Het é seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos, furanos e pirroles; Het é seleccionado, de um modo muito particularmente preferido, de oxadiazoles, tiadiazoleno, tiazoleno e oxazoleno. 32
Os resíduos adicionais nas formas de realização preferidas mencionadas anteriormente podem apresentar os significados mencionados anteriormente.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção e os seus precursores podem ser preparados segundo processos que o especialista conhece. A preparação de compostos da fórmula I de acordo com a invenção é representada em seguida no exemplo de preparação de [ 1,3,4]-oxadiazoles (Ia), [1,3,4]-tiadiazoleno (Ib), [1,2,4]- oxadiazoles (Ic):
F
onde
R RI e R2
r
O N^R'
| H2N-NH2xH2Ol
OR
H O
NH2
(III) (IV) é H, alquilo (Ci-C8) , e apresentam os anteriormente; os significados mencionados 33 (IV)
NF^FL, ou reagente de Burgess (IV)
/R11 K (V)
Reagente de
Lawesson
onde Rl, R2, Rll e X, E e K apresentam os significados mencionados anteriormente. 34
PyBOP 2) EDC, Δ
onde Rl, R2, Rll e X, E e K apresentam os significados mencionados anteriormente.
Utilização à utilização de farmacêuticas como receptor de MCH de particular, como
Esta invenção refere-se, além disso, compostos da fórmula I e suas composições ligandos do receptor de MCH. Os ligandos do acordo com a invenção adequam-se, em moduladores da actividade do MCH1R. 0 papel da MCH na regulação do balanço energético está entretanto bem documentado (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 35
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I, R11R7 A=B X—Het—^ ^—N G-D R6 R3 m R4 R9 R8 R5 em que Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci- C8), - (CR13R14) 0-R12, alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , CO-alquilo (C3-c8), -co- (CH2) o-R12, CO (C (R15 ) (R16 ) ) qN (Rl7 ) (Rl8 ) , CO(C(R19 )(R20))sO(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, 0 qual r para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 4 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (Ci-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (Co-C8) -arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxilo, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(Ci-C6) , N(R27)(R28) ou S02CH3; o é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; 1 q, s sao, independentemente um do outro, 0, 1, 2, 3, 4; RI 5, R16, RI 7, RI 8, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci—Οε) ; RI7 e RI8, R23 e R24, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Ci-Ce) , oxigénio e enxofre; RI2 é OH, O-alquilo (Ci-C6) , CN, COO(R29), CON (R30) (R31) , N(R32)(R33), um anel mono, bi ou espirociclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C4)- alquilo (C!-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-Cs) , alcinilo (C2-C6) , O-alquileno (C0-C8) -arilo, alquileno (C0-C8)-arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (Ci-C6) , COO(R36) e S(0)U(R37); u é 0,1,2; 2 R34, R35 sao, independentemente um do outro, H, alquilo(Cg- c8) ; R34 e R35 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (C1-C6) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R36, R37 sao H, alquilo(Cg-Cg); R13, R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Cg-Cg) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , OH, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; R29, R30, R31 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C6) , alquileno (Co-Cg) -arilo; R32, R33 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C6) ou R32 e R33 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Οι-Οβ) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; 3 R3 R4, R5 R6, R7, ou R6 e R7 n, m A, B, D R3 8 é H, alquilo (Ci-C6); são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C6) , OH, O-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquilo (Ci-C6) , S-alquilo (Ci-C6) ; R8, R9 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cg-Cg) , R8 e R9 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente oxo; são, independentemente um do outro, 0, 1, 2; G são, independentemente uns dos outros, N, C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que A ou B é N no caso em que o número total dos átomos de azoto é 1; e H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6) , O-alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo cicloalquilo (C3-Cs) , cicloalcenilo (C3-Cs) , alcinilo (C2-C6) , O-alquileno (Cg-Cg) -arilo, (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , O-cicloalquilo (C3-Cs) , O-cicloalcenilo(C3-Cs) , alquileno (C0-C8) -arilo, S-arilo, N(R39)(R40), 4 R3 9, ou R3 9 R44, R48, R50 x Het SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) , CON(R41) (R42) N(R43)CO(R44), N(R45)S02(R46), CO(R47), -(CR48R49)x-0(R50); R40, R41, R42, R43, R45 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cg-Cg) ; e R40, R41 e R42 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Οι-Οε) , oxigénio e enxofre; R46, R47 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) , arilo; R49 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) ; é H, alquilo (Cg-C6) ; é 1, 2, 3, 4; é seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos furanos e pirroles; 5 X X Υ R51, Υ R53 Ε R54, é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR51 R52)y-, onde um ou vários grupos -(CR51R52)- podem estar substituídos com Y, originando-se um resíduo quimicamente viável, C=C, C=C; é 0, S, N(R53), CO, SO, S02; R52 são, independentemente um do outro, H, alquilo (C1-C4) , em que R51 e R52 nos y grupos podem apresentar respectivamente os mesmos significados ou significados diferentes; é 1, 2, 3, 4, 5, 6; é H, alquilo (Ci-Cs) ; é uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 3-14 membros com 0-4 heteroátomos do grupo N, 0 e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, oxo, 0-alquilo (Ci-C6) , 0-alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , ciclo-alquilo (C3-Cg) , 0-cicloalquilo (C3-Cs) , alcinilo (C2-C6) , alquileno (C0-Cg) -arilo, O-alquileno (C0-C8) -arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, COOH, COO-alquilo(Ci-C6) , CON(R56) (R57), N(R58)CO(R59), N(R60)S02(R61) , CO(R62) e pode ser mono ou bicíclica; R55, R56, R57, R58, R60 6 R54 R59, Κ Ζ R63, R65 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cs) ; e R55, R56 e R57 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxigénio e enxofre; R61, R62 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) , arilo; é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR63R64)z-, onde um ou vários grupos -(CR63R64)- podem estar substituídos com Z, originando-se um resíduo quimicamente viável, C=c, C=C; é 0, S, N(R65), CO, SO, S02; R64 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , hidroxilo, alcoxilo (Ci-C6) , em que R63 e R64 nos z grupos podem apresentar respectivamente os mesmos significados ou significados diferentes; é 1, 2, 3, 4, 5, 6; é H, alquilo (Ci-C8) ; 7 RI 1 é H, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) > alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , um anel mono, bi ou espirociclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6) , 0- alquilo (Ci-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alquileno (Co-C8) -arilo, oxo, CO(R66), CON(R67) (R68), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , COO(R69), N(R70)CO-alquilo(Ci-C6) , N(R71)(R72) ou SO2CH3; R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; ou R67 e R68, R71 e R72 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(C1-C6) , oxigénio e enxofre; ou seus N-óxidos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
- 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cs) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (Ci~C4) - alquilo (Ci-C4) , alcenilo (C3-Cs) , alcinilo (C3-C8) , CO-alquilo (Ci-C8) , -C0- (CH2) o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))S0(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, 0 qual r para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 4 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2) -arilo, oxo, CO(R22), CON(R23) (R24) , hidroxilo, COO(R25), N(R26)CO-alquil(Ci-C6) ou N(R27)(R28); R12 é OH, O-alquilo (Ci-C6) , CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), um anel mono, bi ou espirocíclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, 0 e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-Cg) , cicloalquilo (C3-C8) , 9 alcinilo (C2-C6) , O-alquileno (C0-Cs) -arilo, alquileno (C0-C8) -arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (Ci-Cg) e COO(R36); e R6, R7, R8, R9 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; em que os resíduos e os grupos adicionais nos compostos da fórmula I têm os significados indicados na reivindicação 1.
- 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4) - alquilo (Ci-C4) , alcenilo (C3-C8) , CO-alquilo (Ci-Cg) , -CO-(CH2)0-R12, CO(C(R15 ) (R16) )qN(Rl7) (R18), C0(C(R19)(R20))S0(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, CF3, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , alquileno (Co-C2) -arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxilo, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(Ci-C6) , N(R27)(R28) ou S02CH3; 10 0 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; q é 1, 2, 3; s é 0, 1, 2, 3,
- 4; R15, R16, Rl 7, Rl 8, Rl9, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C6) ; ou R17 e ri8, R23 e R24, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-C6) , oxigénio e enxofre; R12 é OH, O-alquilo (Ci-C6) , CN, COO(R29), CON(R30)(R31), um anel mono, bi ou espirocíclico de 3-12 membros, que pode conter um ou vários heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, O-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci-C6) , O-alquileno (C0-C8) -arilo, alquileno (C0-C8)-arilo, N(R34) (R35), CO-alquilo (C!-C6) , COO(R36), S(0)U(R37); 11 u R3 4 ou R3 4 é 0, 1, 2; R35 sao, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) ; são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, R36 R13 R2 9 R3 R4, R6, N-alquilo (Ci-Cõ) , oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R37 são H, alquilo (Ci-Cs) ; R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) , OH, alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) ; R30, R31 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; é H, alquilo (Ci-C6) ; R5 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C6) , OH, O-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquilo (Ci-C6) , S-alquilo (Ci-C6) ; R7, R8, R9 são H; 12 ou R6 e n m A, B R3 8 R39, R7, R8 e R9 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente oxo; é 1 é 1 ou 2; , D, G são, independentemente uns dos outros, N, C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que A ou B é N no caso em que o número total dos átomos de azoto é 1; ou os grupos A e B ou D e G são, respectivamente, C(R38) e formam, em conjunto, uma unidade ortofenileno, resultando assim, no total, um sistema naftaleno 1,4-bissubstituido; é H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (C!-C6) , O-alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (C0-C8) -arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, N(R39)(R40), S02-CH3, C0N(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)x-0(R50); R40, R41, R42, R43 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; ou 13 R39 e R4Ο, R41 e R42 sao, independentemente uns dos outros, R44, R47 opcionalmente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo (Ci-Cõ) , oxigénio e enxofre; sao, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci-Cg) , arilo; R48, R49 são H; R50 é H, alquilo (Οι-Οε) ; x é 1, 2; Het é seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos, furanos e pirroles; X é uma ligação, um grupo da fórmula -(CR51R52)y-, onde um ou vários grupos -(CR51R52)- podem estar substituídos com Y, originando-se um resíduo quimicamente viável, C=C, C^C; R51, R52 são, independentemente um do outro, H, alquilo (C1-C4) , em que R51 e R52 nos y grupos podem apresentar respectivamente o mesmo significado ou significados diferentes; Y é 0, S, N (R53) , CO; 14 R53 é H, alquilo (Ci-C8) ; E é uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 3-8 membros com 0-4 heteroátomos do grupo N, O e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6) , O-alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , S-alquilo (C1-C6) , alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6) , O-cicloalquilo (C3-C8) , alcinilo (C2-Cg) , alquileno (Co-Cg) -arilo, O-alquileno (Co-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, N(R58)CO(R59), N(R60)S02(R61), CO(R62) e pode ser mono ou bicíclica; R54, R55, R58, R60 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; R5 9, R61, R62 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) , arilo; K é 0, uma ligação, CH20, och2, s O CO , S02, N (R80 ) , N (R8 ] -)C0, CON(R82), (C(R83) (R8 4 > )v, III 0 0 II 0 0 0 sch2, S02CH2; V é 1, 2, 3, 4; R80, R81, R82, R83, R84 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; 15 RI 1 é H, alquilo (Ci-Cs) / alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alcenilo (C3-C8) , alcinilo (C3-C8) , um anel mono, bi ou espirociclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-Cê) , ο-alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C8) -arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxilo, COO(R69), N(R7 0)CO-alquilo(C!-C6) , N(R71)(R72) ou S02CH3; R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; ou R67 e R68, R71 e R72 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-Cê) , oxigénio e enxofre; ou seus N-óxidos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 16 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 3, onde: Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci-C8) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (Ci-C4) - alquilo (Ci-C4) , CO-alquilo (Ci-C8) , -C0- (CH2) 0-Rl2, CO(C(R15)(R16))qN(Rl7)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); ou Rl e R2 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono ou bicíclico de 4 até 10 membros, 0 qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, CF3, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2) -arilo, oxo, CO(R22), hidroxilo, N(R27)(R28) ou S02CH3; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci-C8) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , CO-alquilo (Ci-C8) , -CO- (CH2) o-R12, CO (C (R15) (R16 ) ) qN (Rl7) (Rl8 ) , ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono ou bicíclico de 4 a 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio e azoto, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com F, alquilo (Ci-Cô) / alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , oxo, CO(R22), hidroxilo, N(R27)(R28); 17 3; 3; ο é Ο, 1, 2, 3, 4; de um modo preferido, 0, 1, 2, q é 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3; de um modo preferido, 0, 1, 2; R15, R16, R17, RI 8, R19, R20, R21, R22, R27, R28 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C6) ; ou R17 e Rl8, R27 e R28 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros seleccionado de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina e morfolina; R12 é OH, O-alquilo (Ci-Cê) , CN, um anel mono ou biciclico de 3-10 membros, que pode conter 1-3 heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-10 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, 0- alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C4-C4) -alquilo (C1-C4) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (C0-C2) -arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo (Ci-C6) ; de um modo preferido, OH, O-alquilo (Ci-C6) , um anel mono ou biciclico de 3-10 membros, que pode conter 1- 2 heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-10 membros pode conter substituintes 18 adicionais, tais como F, OH, oxo, alquilo (Ci-C6) , CO-alquilo (Ci-C6) ; u é 0 ou 2; de um modo preferido, 2; R34, R35 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) ; ou R34 e R35 são, opcionalmente com 0 átomo de azoto ao estão ligados, um anel de 5-6 membros, 0 para além do átomo de azoto, pode conter 0-1 heteroátomos adicionais do grupo qual qual, ainda NH, estar N-alquilo (Ci-Cõ) , oxigénio e enxofre e pode opcionalmente substituído com 1-2 grupos oxo; R36, R37 sao H, alquilo (Cg-Cg) ; R13, R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Cg-Cg) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) , OH, alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) ; R3 é H ; R4, R5 sao, independentemente um do outro, H alquilo (Ci-C6) , OH, O-alquilo (Ci-C6) O-CO-alquilo (Ci-C6) ; de um modo preferido independentemente um do outro H, OH O-alquilo (Οι-Οβ) ; de um modo muito particularmente preferido, H; 19 R6, R7 R8, R9 sao H; η m A, B é 1 é 1; R3 8 R41, , D, G são C(R38); é H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , S02-CH3, CON (R41) (R42 ) , N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)x-0(R50); de um modo particularmente preferido, H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) , -(CR4 8R4 9)x-0(R50); R42, R43 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; ou R3 9 e R40, R41 e R42 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, R47 N-alquilo(Ci-Cê), oxigénio e enxofre; é H, alquilo (Ci-Cg); 20 R48, R49 são Η; R50 é H, alquilo (Ci-C6); x é 1; Het é um grupo heteroaromático, seleccionado do grupo constituído por oxadiazoles, tiadiazoleno, triazoleno, tiofenos, furanos e pirroles; Het é seleccionado, de um modo muito particularmente preferido, de oxadiazoles e tiadiazoleno; X é uma ligação, CH2-CH2, CH2-Y, YCH2, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75), C(R76)(R77), C (R78) (R79) 0, N(R75), C=C, C^C; de um modo preferido, uma ligação, CH2-CH2, C(R76)(R77), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NC0(R75), CH2CON(R75), C=C; de um modo particularmente preferido, uma ligação, CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R75) YCH2, CH2-NC0(R75); Y é 0, S, N (R53) ; R53 é H, alquilo(Ci-Cs) ; R75, R76, R77, R78, R79 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Cq-Cg) ; E é uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 5-7 membros com 0-3 heteroátomos do grupo N, 0 e S, que pode comportar opcionalmente 21 substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6) , S-alquilo (Ci-Cg) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , O-alquileno (Co-Cs)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), S02-CH3, N(R58)CO(R59) , CO(R62) e pode ser mono ou bicíclica; de um modo preferido, uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 5-7 membros com 0-2 heteroátomos do grupo N, O e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-alquilo (Ci-C6) , alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-Cg) , N(R54)(R55), S02-CH3, CO (R62) , e que é, de um modo particularmente preferido, monocíclica; E é, p. ex., benzeno, piridina, pirimidina, piperidina, pirrolidina, ciclo-pentano, ciclo-hexano, piperazina, homopiperazina, tiazole, tiofeno, furano, pirrole, pirazol, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, 4,5-di-hidroisoxazol, oxazole; R54, R55, R58 são, independentemente alquilo (Ci-C8) ; uns dos outros, H, R59, R62 são, independentemente alquilo (Ci-C8) ; um do outro, H, K é 0, uma ligação, CH20, CON(R82), (C(R83)(R84))v, modo preferido, 0, uma 0CH2, N (R80 CO, C^C, ligação, ), N(R81)CO, SCH2; de um ch2o, och2, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C^C; 22 V é 1, 2, 3; de um modo preferido, 1,2; R80, R81, R83, R84 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; Rll é alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4) , um anel mono, bi ou espirocíclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 3 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Ci-Cs) , alquileno (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxilo, N(R70)CO-alquilo(Ci-C6), N (R71) (R72) ou SO2CH3; de um modo preferido, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , um anel mono ou bicíclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 2 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-Cê) , O-alquilo (Ci-Cg) , oxo, CO(R66), CON (R67) (R68 ) , N (R70 ) CO-alquilo (Ci-Cg) , ou S02CH3; R66, R67, R68, R70, R71, R72 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-Cg) ; ou R67 e R68, R71 e R72 23 independentemente são, opcionalmente com ligados, um anel além do átomo 0-1 heteroátomos N-alquilo (Ci-C6) , uns dos o átomo de azoto de 5-6 membros, de azoto, pode adicionais do oxigénio e enxofre; outros, ao qual estão o qual, para conter ainda grupo NH, ou seus N-óxidos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
- Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 a 4 onde os resíduos Rl, R2, Rll, R38 e os grupos X, E e K apresentam os significados seguintes: Rl, R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cs) , -(CR13R14)o-R12, alcoxi (Ci-C4) - alquilo(C1-C4), ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo(C1-C6) , O-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alquileno (C0-C2) -arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxilo, N(R27)(R28) ou S02CH3; de um modo preferido, independentemente um do outro, H, alquilo(Ci-Cg) , -(CR13R14)0-R12, alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , ou Rl e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel mono, bi ou espirocíclico de 4 até 10 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 2 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo (Ci-Cê) , O-alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) -alquilo (Ci-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) , alquileno (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23) (R2 4) , hidroxilo ou N(R27)(R28); de um modo muito particularmente preferido, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) , ou RI e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel monocíclico de 5 até 6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter entre 0 e 1 heteroátomos adicionais seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel heterocíclico pode estar adicionalmente substituído com alquilo (Ci-C6) ; ο R22, é 0, 1, 2, 3, 4; R23, R24, R27, R28 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C6) ; ou R23 e R2 4, R2 7 e R2 8 são, independentemente uns dos outros, opcionalmente com o átomo de azoto ao qual estão 25 RI 2 R3 4, R3 6 R13 , R3 8 X Y R75, ligados, um anel de 5-6 membros, o qual, para além do átomo de azoto, pode conter ainda 0-1 heteroátomos adicionais do grupo NH, N-alquilo(Ci-Cg) , oxigénio e enxofre; é OH, O-alquilo (Οι-Οβ) , CN, um anel mono, bi ou espirocíclico de 3-12 membros, que pode conter entre 1 e 3 heteroátomos do grupo N, O e S e o anel de 3-12 membros pode conter substituintes adicionais, tais como F, OH, CF3, CN, oxo, alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (C0-C2) -arilo, N(R34)(R35), COO(R36), CO-alquilo (Ci-C6) ; R35 são, independentemente um do outro, H, alquilo (C1-C4) ; é H, alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (C0-C2) -arilo; R14 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cg) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , OH, alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; é H, F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(Ci-Cg) } é uma ligação, CH2CH2, C(R76)(R77), N(R75), C=C, (R75)YCH2, CH2NCO(R75), CH2CON(R75); é O, S, N(R53), CO R76, R77 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (C2-Cg) ; 26 R53 Ε R65 Κ ν R80, R11 é Η, alquilo (Ci-Cs) ; é uma estrutura em anel carbo ou heterocíclica bivalente de 5-7 membros com 0-3 heteroátomos do grupo N, O e S, que pode comportar opcionalmente substituintes do grupo H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-Cê) , S02-CH3, CO(R65); é H, alquilo(Ci-Cs) ; é O, uma ligação, CH20, CH2, OCH2, S, S02, N(R80), N(R81)CO, CON(R82) , (C(R83) (R84) )v, CO, C=C, SCH2, S02CH2; de um modo preferido, O, uma ligação, CH20, CH2, OCH2, N(R80), C=C; é 1, 2, 3; R81, R82, R83, R84 são, independentemente uns dos outros, H, alquilo (Ci-C8) ; é alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , um anel mono, bi ou espirocíclico de 3 até 10 membros, o qual pode conter entre 0 e 4 heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que o sistema em anel pode estar adicionalmente substituído com F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci~C8) , oxo, CO(R66), hidroxilo, N(R70)CO-alquilo(Ci-C6), ou S02CH3; 27 R66, R70 são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-C8) ; seus N-óxidos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
- 6. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde A, B, D, G são, independentemente uns dos outros, N ou C(R38) e o número total dos átomos de azoto neste anel perfaz 0 ou 1, em que B é N no caso em que o número total de átomos de azoto é 1.
- 7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde n é 1 m é 1 ou 2.
- 8. Produto farmacêutico contendo um ou vários dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 7.
- 9. Produto farmacêutico contendo um ou vários dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 7 e uma ou várias substâncias activas anoréticas. 28
- 10. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para utilização como medicamento para a profilaxia ou tratamento da obesidade.
- 11. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para utilizaçãocomo medicamento para a profilaxia ou tratamento da diabetes do tipo II.
- 12. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em combinação com, pelo menos, uma substância activa anorética adicional, para utilização como medicamento para a profilaxia ou tratamento da obesidade.
- 13. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em combinação com, pelo menos, uma substância activa anorética adicional, para utilização como medicamento para a profilaxia ou tratamento da diabetes do tipo II.
- 14. Processo para a preparação de um medicamento compreendendo um ou vários dos compostos da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a substância activa ser misturada com um veiculo farmaceuticamnete adequado e esta mistura ser convertida numa forma adequada para administração.
- 15. Utilização dos compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para a redução de peso em mamíferos. 29
- 16. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento da obesidade.
- 17. Utilização dos compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento da diabetes do tipo II. Lisboa, 5 de Agosto de 2010 30 RESUMO 'HETEROCICLOS SUBSTITUÍDOS COM ARILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a heterociclos substituídos com arilo, bem como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais, a processos para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos. São descritos compostos da fórmula (I), onde os resíduos têm os significados indicados, os seus N-óxidos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para a sua preparação. Os compostos têm, p. ex., um efeito redutor do peso em mamíferos e são adequados, p. ex., para a prevenção e tratamento da obesidade e da diabetes. R11 K‘(l)
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