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MXPA06012819A - Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3. - Google Patents

Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.

Info

Publication number
MXPA06012819A
MXPA06012819A MXPA06012819A MXPA06012819A MXPA06012819A MX PA06012819 A MXPA06012819 A MX PA06012819A MX PA06012819 A MXPA06012819 A MX PA06012819A MX PA06012819 A MXPA06012819 A MX PA06012819A MX PA06012819 A MXPA06012819 A MX PA06012819A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
mmol
pyran
Prior art date
Application number
MXPA06012819A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis Denis
Patrick Bernardelli
Fabrice Vergne
Edwige Lorthiois
Henry Jacobelli
Andrew Michael Cronin
Stephen Martin Denton
Mark Ian Kemp
Fiona Rousseau
Delphine Serradeil-Civit
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04291187A external-priority patent/EP1593679A1/en
Priority claimed from GB0504564A external-priority patent/GB0504564D0/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos de formula (1) (ver formula (1)) y a procedimientos para la preparacion de, intermedios usados en la preparacion de, composiciones que contienen y los usos de, dichos derivados; dichos derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos son ligandos H3 y son utiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alergicas y respiratorias.

Description

DERIVADOS DE FENOL Y TIOFENOL 3- O 4-MONOSUSTITUIDOS ÚTILES COMO LIGANDOS DE H3 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de fenol y tiofenol 3-ó 4-monosustituidos de fórmula general: en la que R, X, Y, Z, m y p tienen los significados que se indican a continuación, y a procedimientos para la preparación de, a intermediarios usados en la preparación de, a composiciones que contienen y a los usos de, tales derivados. Los receptores de histamina H3 se encuentran entre otros en las terminaciones presinápticas de los nervios periféricos, donde modulan la neurotransmisión autónoma y modulan diversas respuestas de órganos finales bajo el control del sistema nervioso autónomo. También son heterorreceptores, modulando la liberación de otros diversos neurotransmisores tales como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, algunos péptidos y co-transmisores. Recientemente, se han desarrollado diversos ligandos del receptor de la histamina H3. En Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6) se proporciona un análisis del avance actual en la investigación y las patentes sobre ligandos de H3. En los documentos WO02/76925, WO00/06254, WO02/12190, 102/12214 y WO02/06223 pueden encontrarse ejemplos de ligandos del receptor de histamina H3. Se cree que los ligandos del receptor de H3 son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo tanto trastornos del sistema nervioso central como trastornos inflamatorios. Son ejemplos de enfermedades en las que se cree que es útil el tratamiento con ligandos de H3 la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos psicóticos, epilepsia, enfermedades por deficiencia cognitiva tales como la enfermedad de Alzheimer o leve deterioro cognitivo, depresión, trastornos del estado emocional, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, obesidad, mareos, epilepsia, enfermedad del movimiento, vértigo, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. Aunque se conocen ligandos de H3 todavía sigue existiendo la necesidad de proporcionar nuevos ligandos de H3 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse fuertemente al receptor de la histamina H3 al tiempo que muestran poca afinidad por otros receptores. Estos deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, deben ser metabólicamente estables y tener propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos y deben mostrar pocos efectos secundarios. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos derivados de fenol y tiofenol sustituidos de fórmula general (1 ): o a una sal farmacéuticamente aceptable y/o del mismo donde: el sustituyente de fórmula -Z-R está en la posición meta o para del grupo fenilo; X se selecciona entre -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquilo de (C?-C4), -C(0)OH, -C(O)Oalquilo de (C C4), -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 y het1, estando el grupo het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C-?-C4), -S-alquilo de (CrC ) y alcoxi de (C-?-C4); R1 es hidrógeno o alquilo de (C C ) opcionalmente sustituido con cicloalquilo de (C3-Ce); R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: hidrógeno, alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo de (C3-C6), hidroxi, -S-alquilo de (C C4), -O-alquilo de (C C ), -SO2-alquilo de (C-?-C4), -SO-alquilo de (d-C ), halo, het1, amino, alquilo de (C1-C )amino [alquilo de (C-?-C )]2amino y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo de (C C ) y alcoxi de (C-?-C4), cicloalquilo de (C3-C6), het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C-?-C ), NH2 y alcoxi de (C C4), -SO2-R5 donde R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C C4), amino, alquilo de (CrC )amino, [alquilo de (C?-C4)]2amino, fenilo y -alquilo de (CrC4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C C4) y alcoxi de (C-?-C4), y -C(O)-R6 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C C4), amino, alquilo de (C C )amino, [alquilo de (C-?-C )]2am¡no, fenilo y -alquilo de (CrC4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C C4) y alcoxi de (C-?-C ); o R1 y R2 forman conjuntamente con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo de (C C4), -alquilo de (C-r C )cicloalquilo de (C3-C6), alcoxi de (C C ), hidroxialquilo de (C C ), alcoxi de (C?-C4)alquilo de (C C ), -SO2alquilo de (C C4), -C(O)alquilo de (C C4), [alquilo de (C C4)]2amino, amino, alquilo de (C?-C4)amino, -C(0)NH2, C(0)Oalquilo de (C-?-C ) y pirrolidinona; Cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo de (C3-C6), y alquilo de (C?-C4), estando dicho cicloalquilo de (C3-C6) y alquilo de (C C ) opcionalmente sustituido con amino, alquilo de (CrC )amino, [alquilo de (CrC )]2amino o cicloalquilo de (C3-C6), o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N u O y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo de (C-?-C ), [alquilo de (C-?-C4)]2amino, amino, alquilo de (CrC4)amino, o -C(O)alquilo de (C C ), estando dicho -C(O)alquilo de (C C ) opcionalmente sustituido con metoxi o etoxi, Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O, C=O y N, estando dicho N sustituido con H, alquilo de (C C ), C(O)alquilo de (C-?-C4) o alcoxi de (C C )alquilo de (d-C4); Z se selecciona entre O, S, SO y SO2; m y p son ambos números enteros que son independientemente 1 , 2 ó 3, con la condición de que m+p sea igual a o menor que 4 de forma que el anillo formado por: sea un anillo de 4, 5 ó 6 miembros; y R es un grupo de fórmula: R'\ N-L — * R" en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno de (C2-C6) de cadena lineal o ramificada y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C-?-C6), cicloalquilo de (C3-Cß), hidroxialquilo de (C C6) o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y donde ducho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de (C?-C ), alcoxi de (C?-C4), alcoxi de (C C4)-alquilo de (CrC ), hidroxialquilo de (C-?-C ), hidroxi, C(0)Oalquilo de (C C4), -C(O)-alquilo de (d-C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquilo de (C C4)amino y [alquilo de (C C4)]2amino, o R es un grupo de fórmula: R s/' en la que * representa el punto de unión a Z, el anillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, n es un número entero igual a 0, 1 ó 2, y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de (C?-C ), hidroxi(alquilo de C-?-C6) y cicloalquilo de (C3-C6); het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre y het2 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se ha descubierto que estos compuestos son ligandos de H3 y por tanto son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con H3 tales como trastornos neurológicos o enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. En la presente descripción se usan las siguientes definiciones, a menos que se especifique otra cosa. "halo" indica un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo y yodo, "alquilo de (CrCx)" indica un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a x átomos de carbono e incluye por ejemplo (cuando x= 4) metilo, etilo, propilo, /'-propilo, n-butilo, /'-butilo, sec-butilo y f-butilo y además (cuando x=6) pentilo, /'-pentilo, n-pentilo y hexilo. Esto también se aplica si el grupo alquilo lleva sustituyentes o es un sustituyente para otro grupo, por ejemplo en -S-alquilo de (C C4), -O- alquilo de (C C4), - SO2-alquilo de (C C ), -SO-alquilo de (C1-C4), -CH2-O-alquilo de (C?-C ), -C(O)Oalquilo de (C C4), alquilo de (C C4)amino, [alquilo de (C?-C )]2amino, -alquilo de (CrC4)-fenilo, -alquilo de (C C4)cicloalquilo de (C3-C6), hidroxialquilo de (C C4), alcoxi de (C C4) alquilo de (C?-C ), -C(0)alquilo de (C C4). "Alcoxi de (CrC ) indica grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, /-butoxi, sec-butoxi y í-butoxi. "Alquileno de (C2-C6)" indica un radical divalente derivado de un alcano de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de radicales alquileno de (C2-C6) metileno, etileno (1 ,2-etileno o 1 ,1-etileno), trimetileno (1 ,3-propileno), tetrametileno (1 ,4-butileno), pentametileno y hexametileno. Los radicales "hidroxialquilo de (CrC4)" son radicales alquilo sustituidos con hidroxi. Pueden contener 1 o varios sustituyentes hidroxi, si no se indica otra cosa. Son ejemplos de radicales hidroxialquilo de (C C ) adecuados hidroximetilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo. "Cicloalquilo de (C3-C6)" indica un grupo carbocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En el caso en el que los radicales alquilo de (C Cx) están sustituidos con halo, tal radical puede contener 1 o varios átomos de halógeno si no se indica otra cosa. Dicho halo es preferiblemente un fluoro, un cloro, un bromo o un yodo, en particular, fluoro o cloro. Por ejemplo, en un radical alquilo sustituido con fluoro, un grupo metilo puede estar presente en forma de grupo difluorometilo o trifluorometilo. "Heterociclo saturado indica un grupo monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros en el anillo, que contiene 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de heterociclos saturados azetidinilo, pirrolidinilo, piperadinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazepanilo y azepanilo. het1 y het2 son grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular el grupo heteroaromático contiene (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, het2 se une preferiblemente a C, lo que significa que el grupo está unido al átomo adyacente por un átomo de carbono del anillo, het1 puede unirse a C o a N. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido, monosustituido o disustituido, como indica la definición de X y R2 anterior de fórmula general (1) de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, chromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolopirazinilo, pirrolopiridinilo e imidazopiridinilo. Posteriormente se proporcionarán definiciones preferidas para het1 y het2. En la fórmula general (1 ) de acuerdo con la presente invención, cuando un radical está mono- o poli-sustituido, dicho sustituyente(s) puede(n) estar en cualquier posición deseada, a menos que se indique otra cosa. Además, cuando un radical está polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, a menos que se indique otra cosa. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, X se selecciona entre -CN, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 y het1, estando het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo de (C-?-C4), más preferiblemente X se selecciona entre -CH2-NR1R2, -CONR3R4, -CH2-het1 y het1, estando het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo de (C-?-C ), donde R1, R2, R3, R4 y het1 son como se han definido previamente. het1 se selecciona preferiblemente entre un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroaromático bicíclico de 9 miembros, conteniendo cada grupo heteroaromático de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o de 1 a 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, y estando cada grupo heteroaromático opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo de (Ci-C4), y preferiblemente, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo Más preferiblemente, X es tiazolilo, bencimidazolilmetilo-, piridinilo, oxazolilo, imidazopihdinilmetilo-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo- o t azolilmetilo-, estando cada uno de dichos tiazolilo, bencimidazolilmetilo-, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo- y triazolilmetilo- opcionalmente sustituido con un grupo metilo. R1 es preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. R2 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -S-alquilo de (C?-C4), -O-alquilo de (d-C4), -SO2-alquilo de (d-C4), y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo de (d-C4) y alcoxi de (d-C4), cicloalquilo de (C3-C6), het2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C?-C4) y alcoxi de (d-C4), donde het2 se define como anteriormente, -SO2-R5 donde R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C?-C4), [alquilo de (d-C )]2amino, fenilo y -alquilo de (d-C4)-fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente independientemente seleccionado entre halo y ciano y -C(O)-R6 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (d-C4), [alquilo de (C?-C )]2amino, amino, y -alquilo de (C-?-C )-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (d-C4). Más preferiblemente R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C1-C3) opcionalmente sustituido con -O-alquilo de (d-C3), preferiblemente metoxi, cicloalquilo de (C3-C5), het2, donde het2 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por sistemas anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, estando dicho het2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (d-C4) y alcoxi de (d-d), preferiblemente alquilo de (C C4), SO2-R5 donde R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (d-d), [alquilo de (C C )]2amino, fenilo y -alquilo de (C C )-fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente entre halo y ciano y donde R5 es preferiblemente alquilo de (d-C4), C(O)-R6 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (d-d), [alquilo de (C C )]2amino, amino, y -alquilo de (d-d)-fen¡lo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (d-C4) y alcoxi de (d-C4), y donde R6 es preferiblemente alquilo En otro aspecto de la invención, R2 es preferiblemente alquilo de (C1-C3) opcionalmente sustituido con metoxi. het2 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por sistemas de anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno. En otro aspecto de la invención, R2 es preferiblemente un grupo piridazinilo. De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención R1 y R2 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo de (d-d), -alquilo de (d-C4)cicloalquilo de (d-Ce), alcoxi de (d-d), hidroxialquilo de (d-C ), alcoxi de (Crd)alquilo de (d-C4), -SO2alquilo de (C1-C4), -C(O)alquilo de (d-C ), [alquilo de (C C4)]2amino, -C(0)NH2, C(0)Oalquilo de (d-C4) y pirrolidinona, más preferiblemente R1 y R2 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros seleccionado entre o _N J opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, fluoro, hidroximetilo, metoximetilo, SO2alquilo de (d-C ), -C(O)alquilo de (C d), -CONH2, y pirrolidinona. Aún más preferiblemente, R1 y R2 forman junta con el átomo de N al que están unidos un grupo morfolinilo. Preferiblemente cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo de (d-C4) o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N u O y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo de (d-d). Más preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azetidinilo, (estando cada anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azetidinilo opcionalmente sustituido con metilo). Preferiblemente, Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O y C=O, más preferiblemente Y es O. Preferiblemente, Z es O Preferiblemente m es igual a 1 ó 2 y p es igual a 2, más preferiblemente m y p son ambos 2. En un aspecto preferido de la invención R es un grupo de fórmula: R\ N— L — * R" en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno de (C2-C5) y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C6), hidroxialquilo de (d-C6) o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C está opcionalmente sustituido con N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de (C?-C4), alcoxi de (C C ), alcoxi de (d-d)alquilo de (C?-C4), hidroxialquilo de (C?-C4), hidroxi, C(O)Oalquilo de (d-C4), -C(O)-alquilo de (C?-C4)-NH2, -C(O)NH2 y halo. Son ejemplos del heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros: VN r> ~ Aún más preferiblemente, R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo morfolinilo u oxazepanilo. En otro aspecto preferido, R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de (C1-C ), preferiblemente metilo. En otro aspecto más preferido, el heterociclo saturado es un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. Preferiblemente, L es propileno. De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención R es un grupo de fórmula: en la que * representa el punto de unión a Z, el anillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 ó 6 miembros, n es un número entero igual a 0 ó 1 y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de (C?-C4) y cicloalquilo de (C3-C6).
Preferiblemente, R9 es isopropilo o ciclobutilo. Cuando uno de los grupos en el compuesto de fórmula (1 ) está sustituido con halo, generalmente se prefiere fluoro o cloro, en particular fluoro.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (1 ) se selecciona entre los grupos adecuados y/o preferidos para cada variable. Los compuestos aún más preferibles de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (1 ) se selecciona entre los grupos más preferidos o aún más preferidos para cada variable. De acuerdo con un aspecto particular de la invención, los siguientes compuestos se excluyen de la invención: compuestos de fórmula (1 ), en la que Y es O, Z es O, R es un grupo de fórmula: R'1 donde R10 es hidrógeno o alquilo de (d-C4), R" es alcoxi de (d-C ), hidroxi o N(alquilo de (d-C4))2 y X es -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquilo de (d-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquilo de (d-C4), -CONR3R4 o CH2NR1R2 donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de (CrC ) y R2 es hidrógeno, alquilo de (CrC ) (opcionalmente sustituido con fenilo) o -C(O)alquilo de (d-C4). En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1 ) seleccionado entre: 3-(4-{4-[(dimetilamino)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}fenoxi)-/V,?/- dimetilpropan-1 -amina 1-isopropil-4-{4-[4-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}piperidina 4-metil-2-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-1 ,3-tiazol 2-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1 ,3-tiazol 4-(4-{3-[etil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo 4-[4-(4-pirrolidin-1 -ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 1-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}carbonil)pirrolidina ?/-etil-?/',?/-dimetil-? -({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il]metil)etano-1 ,2-diamina 1 -(4-{4-[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}butil)pirrolidina A/,?/-dimetil-4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida ? -metil-1 -pihdin-2-il-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)metanamina 1 -ciclohexil-?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il}metil)metanamina ?/,?/-dimetil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}carbonil)azetidin-3-amina ?/,?/J?/'-trimetil-?/'-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)etano-1 ,2-diamina ?/,?/-dimetil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)azetidin-3-amina ?/-(3-{4-[4-(aminometil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)ciclobutanamina 3-{4-[4-(aminometil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}-?/-etil-A/-metilpropan-1 -amina ?/-ciclobutil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida ?/-ciclopentil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-carboxamida ?/-(ciclopropilmetil)-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro- 2/-/-piran-4-carboxamida ?/-ciclohexil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 1-(4-{4-[(2-pirrolidin-1-iletil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina ?/,?/-dimetil-1-(4-{4-[(2-pirrolidin-1-iletil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina 1-[3-(4-(4-[(dimetilamino)metil]tetrahidro-2/- -piran-4- il}fenoxi)propil]pirrolidin-3-ol 1-[4-(4-{3-[(2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]-?/,?/-dimetilmetanamina 1-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonil]piperidina 1-[3-({4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenil}tio) propil]pirrolidina (4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanol ?/-etil-?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran- 4-il}metil)acetamida ?/,?/-dimetil-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]propoxi)fenil)tetrahidro-2/- -piran-4-il]metanamina ?/-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]acetamida ?/-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]etanamina ?/-metil-?/-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]etanamina ?/-etil-?/-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran- 4-il)metil]acetamida ?/-metil-?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 - -piran-4-il}metil)etanamina ?/-etil-?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina 4-(3-{4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}propil)tiomorfolina ?/-etil-?/-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran- 4-il)metil]etanamina ?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il}metil)pi?din-2-amina 4-[(4-{4-[(1-isopropil-piperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridina 4-[3-(4-{1 -[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]ciclohexil}fenoxi)propil]morfolina 4-(3-{4-[1-(piperazin-1-ilcarbonil)ciclohexil]fenoxi}propil)morfolina (4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanol 4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenoxi)propil]morfolina 4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)morfolina 4-[(4-{4-[(1-¡sopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran- 4-il)metoxi]piridina 4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)carbonil]morfolina 4-{4-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}-1-isopropilpiperidina 4-[4-(1-metil-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo 4-(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonithlo 4-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-carbonitrilo 4-{4-[(1-propilpipehdin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (3f?)-?/,/V-dimet¡l-1 -[3-(4-{4-[(metilamino)metil]tetrahidro-2H-piran- 4-il}fenoxi)propil]pirrolidin-3-amina /V-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]metil}-?/-metilmetanosulfonamida (3f?)-1-{3-[4-(4-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]propil}-?/,?/-dimetilpirrolidin-3-amina ?/-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]met¡l}-?/,?/' ?/'-thmetilurea (3R)-?/,?/-dimetil-1-(3-{4-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}propil)pirrolidin-3-amina (3f?)-?/,?/-dimetil-1-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}propil)pirrolidin-3-amina ?/-{[4-(4-{3-[(3f?)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]propoxi)fenil)tetrahidro-2 - -piran-4-il]metil}-?/-metilpihmidin-2-amina (3f?)-?/,?/-dimetil-1-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}propil)pirrolidin-3-amina 1-isopropil-4-{4-[4-(pipehdin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}pipehdina 4-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonil]morfolina ?/-isopropil-4-{4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-?/-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-piridin-3,4-diamina N*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-pihdin-2,3-diamina Compuestos particularmente preferidos de fórmula (1 ) son como se describen más adelante en este documento en la sección de Ejemplos. Cuando se obtiene la forma de sal en los Ejemplos, un compuesto de la presente invención incluye la base libre de la misma, por ejemplo: {4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina, {4-[4-(3-Pipehdin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il)metilamina y Dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil)amina. En otra modalidad de la invención, los compuestos particularmente preferidos son: {4-[4-(1-lsopropilpipehdin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4- ilmetil}dimetil-amina Dimetil-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil}amina {4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina Dimetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4-ilmetil}amina {4-[4-(3-Pipehdin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina Dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]tetra-hidropiran-4-ilmetil}amina 1 -Metil-4-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetilj-piperazina (f?)-2-Metoximetil-1 -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina (S)-2-Metoximetil-1 -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)-fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)pirrolid¡na 1 -{4-[4-(3-Pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetiljpiperidina metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4-ilmetiljamina isopropil-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran- 4-ilmetil}amina 1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}pirrolidina 4-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}-morfolina (2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina 4-[4-(1-lsopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonithlo Amida del ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico ?/-metil-1 -{1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]-ciclohexiljmetanamina ?/-etil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)etanamina ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)etanamina 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carbo nitrilo 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil]-?/,?/-dimetiltetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil]-?/,?/-dietiltetra-hidro-2/-/-piran-4-carboxamida 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/- -piran-4-il]carbonil}pirrolidina 4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 ,3-tiazol 2-[4-(4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]-1 ,3-tiazol ? -[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/- -piran-4-il)metil]-?/-metilamina A/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]-?/-etilamina ? -{[4-(4-[(1-isopropilpipehdin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/- -piran-4-il]metil}pirimidin-2-amina y ?/-{[4-(4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil)tetrahidro-2 - -piran-4-il]metil}pihmidin-2-amina. 1-(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran- 4-il)-?/,A/-dimetilmetanamina 3-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 2-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)amino]metil}fenol ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)ciclopentanamina 2-[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4- il}metil)amino]etanol ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)ciclopropanamina 1 -(3-{4-[4-(aziridin-1 -ilmetil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi)propil)pirrolidina ?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)etanamina 1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-?/,?/-dimetilmetanamina A/,?/-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il}metil)ciclohexanamina 1-[3-({4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2/- -piran-4-il]fenil}tio)propil]pirrolidina 1 -({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperidin-4-ol 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 /-/-bencimidazol 4-{4-[(1-ciclobutilpipendin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)hexan-1 -amina 1 -ciclopropil-?/-(ciclopropilmetil)-/V-({4-[4-(3-pirrolidin-1 - ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2r7-piran-4-il}metil)metanamina ?/-[2-(dimetilamino)etil]-?/-etil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)butan-1 -amina 4-{4-[4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}-1-isopropilpipehdina 3-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 - -piran-4-il}metil)amino]metil}fenol 4-[(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]morfolina A/-metil-/V-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-il}metil)pentan-1 -amina 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-?/,?/-dimetiltetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida ?/J?/-dimetil-1-(4-{4-[3-(1 ,4-oxazepan-4-il)propoxi]fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina ?/,3,3-trimetil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)butan-1 -amina 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-/V-isopropil-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 1-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)-1 ,4-diazepan 1-ciclobutil-4-{4-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)pipehdina ?/-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-2-amina /V-metil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metanamina 1-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2 -/-piran-4-il)carbonil]-4-metilpiperazina 1 -ciclopentil-?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 - -piran-4-il}metil)metanamina 4-{4-[(1-ciclobutilpipehdin-4-il)oxi]fenil}-? -etiltetrahidro-2 --piran-4-carboxamida ?/-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]pihmidin-2-amina ?/,?/-dietil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 4-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil] morfolina 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-?/-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 1-ciclobutil-4-{4-[4-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)piperidina 4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2 - -piran- 4-il)metil]morfolina 1-isopropil-4-{4-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}piperidina 1-(4-{4-[(1-cíclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina 1-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}carbonil)piperazina ?/-etil-?/-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 1-(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina 1-[(4-{4-[(1-isopropil-piperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]-4-metilpiperazina 1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piperazina ?/,?/-dimetil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metanamina ?/-[2-(dimetilamino)etil]-?/-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropox¡)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}carbonil)piperazina 1-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piperazina 4-[(4-{4-[(1-ciclobutilpipehdin-4-¡l)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)carbonil]morfolina ?/-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metil]pihdin-3-amina 1 -metil-4-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]ciclohexil}carbonil)piperazina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 -/-imidazol ?/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]piridin-2-amina 1-isopropil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piperazina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridina ?/-({4-[4-(3-pipehdin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piridin-2-amina 1-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}carbonil)piperazina ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piridazin-4-amina ?/-etil-4-{4-[(1-isopropilpipehdin-4-il)oxi]fenil}-?/-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 1-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4- il}carbonil)piperazina 1-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piperazina ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piridin-2-amina 4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/- -piran-4-il]fenoxi}-1-isopropilpiperidina 1-(2-metoxietil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piperazina 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piridina ?/-[(4-{4-[(1-isopropilpipepdin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]pihdazin-4-amina ?/-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2 - -piran-4-il)metil]piridin-2-amina 4-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]morfolina 1-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}carbonil)-1 ,4-diazepan 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)- 1 ,4-oxazepan 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}carbonil)pipehdina 1-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]pipehdin-4-carbonitrilo 1-(3-{4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)pirrolidina 2-(metiltio)-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1H-imidazol 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]pipehdin-4-carbonitrilo ?/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]piridin-3-amina 6-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)pihdin-3-amina ?/-[(4-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/- -piran-4-il)metil]pihdin-2-amina ?/,?/-dimetil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida 4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-4H-1 ,2,4-thazol 1 -({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperazina 1 -isopropil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]pipehdin-4-carbonitrilo 5-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxí)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}-1 ,3-oxazol 1-acetil-4-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperazina 4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metoxi)pihdina 1-acetil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazina ?/-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piridin-2-amina 1-[3-(4-{4-[(dimetilamino)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenoxi)propil]-?/,?/-dimetilazetidin-3-amina 1 -(3-{4-[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)pirrolidina A/-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil]piridin-2-amina ?/-{[4-(4-{3-[ciclobutil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2 - -piran-4-il]metil}pihdin-2-amina ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)piridin-3-amina 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)morfolina ?/,/V-dimetil-1-(4-{4-[3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)propoxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina 4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4- il}metil)morfolina 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilopropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}-1 H-imidazol 4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)-1 ,4-oxazepan 4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenoxi)propil]-1 ,4-oxazepan 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}pirimidina 4-metil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 H-imidazol 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-1 /- -imidazol 4-[4-(4-{3-[etil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil]-morfolina Otra modalidad de la invención es un Intermediario como se describe en este documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1 ) incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicálcicas. Para un análisis sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth, (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (1 ) pueden prepararse por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 ) con el ácido o base deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácidos o a bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1 ) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1 ) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen los complejos de fármacos que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un análisis de tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (1 ) incluyen referencia a sales, solvatos y clatratos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (1 ) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y compuestos de fórmula (1 ) marcados isotópicamente. Como se indica, los llamados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (1 ) también están dentro de alcance de la invención. Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (1 ) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (1 ) que tienen la actividad deseada por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Car ers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1 ) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-C(O)OH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza por alquilo de (C C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza por alcanoiloximetilo de (C C6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza(n) por alcanoílo de (d-do). En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse más ejemplos de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, ciertos compuestos de fórmula (1 ) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (1 ). Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula (1 ), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR ? -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NRaRb ? -NHRb o -NHRb); (iv) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHRa ? -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONRcRd ? -COOH); Los compuestos de fórmula (1 ) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales pueden intercambiarse mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Este puede tomar la forma de la tautomería de protón en compuestos de fórmula (1 ) que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se entiende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina o racémico, por ejemplo oV-tartrato o dl-arginina. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (CLAR). Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que el compuesto de fórmula (1 ) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros puede convertirse en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente CLAR, en una resina asimétrica con una fase móvil que comprende un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (1 ) en los que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro tales como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (1 ), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 1C, 8F, 15O y 13N puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (1 ) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando reactivos apropiados isotópicamente marcados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Los derivados de fenol y tiofenol de fórmula (1 ) puede prepararse usando procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que R, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8 y R9 son como se han definido previamente a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de fórmula (1 ), donde X es -CH2NR1R2, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (2) usando técnicas convencionales para la interconversión de grupos funcionales conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, como las que se describe en Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1a Edición, 1989 VCH Publishers Inc. Estas técnicas incluyen: 1) Alquilación reductora con aldehidos o cetonas con un agente reductor (por ejemplo ácido fórmico o NaHB(OAc)3) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano), opcionalmente con la adición de ácido acético, a una temperatura entre temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) y temperatura de reflujo; 2) Alquilaciones con haluros de alquilo y una base (por ejemplo carbonato potásico, terc-but?xico potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano) a una temperatura entre temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) y temperatura de reflujo; 3) Sulfonilación con un cloruro de sulfonilo y una base (por ejemplo trietilamina, A/-etildiisopropilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo; 4) Heteroarilación con un compuesto de ácido sulfónico haloheteroaromático o heteroaromático y una base (por ejemplo carbonato potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) a una temperatura entre temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) y temperatura de reflujo. Como alternativa, esta reacción puede realizarse con radiación de microondas, alternativamente usando ?/-etildiisopropilamina como base, opcionalmente en un solvente adecuado (por ejemplo ?/-metil-pirrolidinona, acetonitrilo). 5) Formación de urea con un cloruro de dialquilcarbamoílo o una sal cianato, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo trietilamina) o un ácido (por ejemplo ácido acético) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano o agua) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo; 6) Formación de sulfonil urea con un cloruro de dialquilsulfamoílo y una base (por ejemplo trietilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo; 7) Acilación con un ácido activado (por ejemplo un cloruro o anhídrido de acilo) y una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. 8) Por acoplamiento cruzado catalizado con paladio con un compuesto haioheteroaromático, usando una fuente de paladio adecuada (por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (0)), opcionalmente en presencia de un ligando de quelación (por ejemplo BINAP) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo rerc-butóxico sódico) en un solvente (por ejemplo tolueno), a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Estas transformaciones pueden realizarse secuencialmente para preparar compuestos en los que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (2) pueden prepararse mediante la reducción de los correspondientes derivados ciano de fórmula (3): con un agente de reducción adecuado (por ejemplo LiAIH4 o gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como PtO2) en un solvente adecuado (por ejemplo Et2O/diclorometano, tetrahidrofurano o isopropanol) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (3) anteriores corresponden en realidad a compuestos de fórmula (1 ) en la que X es un grupo CN. Los compuestos de fórmula (3) en la que Z es O pueden prepararse por alquilación de los correspondientes derivados hidroxi de fórmula (4): con un derivado de fórmula R-RLG donde R G es un grupo saliente tal como halo, mesilato o tosilato, en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) y opcionalmente en presencia de un aditivo (por ejemplo yoduro potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Cuando R es un grupo de fórmula: N— L — • como se ha definido previamente, entonces el derivado de fórmula R-RLG puede prepararse por alquilación del correspondiente derivado amino de fórmula NHR7R8 con un derivado de fórmula RLG-L-RLG y una base (por ejemplo NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3), opcionalmente en presencia de un aditivo (por ejemplo yoduro potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona/H2O) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El derivado amino de fórmula NHR7R8 está disponible en el mercado o puede fabricarse usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Cuando R es un grupo de fórmula: como se ha definido previamente, entonces el derivado de fórmula R-R G está disponible en el mercado o puede prepararse usando procedimientos de la bibliografía bien conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse por desprotección de los correspondientes derivados de fórmula (5) en la que Z es O: en la que R es un grupo protector (por ejemplo metilo, desprotegido con BBr3 en diclorometano a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente). Los compuestos de fórmula (5) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por alquilación doble de los compuestos de fórmula (6): en la que R es como se ha definido previamente, con los compuestos de fórmula (7): RLG y RLG en la que RLG es como se ha definido previamente y una base (por ejemplo NaH), opcionalmente en presencia de un aditivo (por ejemplo yoduro potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida, ?/-metil pirrolidinona) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (6) y (7) están disponibles en el mercado o pueden fabricarse usando procedimientos de la bibliografía bien conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (3), en la que Z representa S pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (5) en la que Z representa S y Rp es Me mediante transposición de Pummerer, seguido de la alquilación del Intermediario resultante con un derivado de fórmula R-RLG. La reacción se consigue mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (5) con un oxidante adecuado (por ejemplo m-CPBA) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a 0°C proporcionando el sulfuro correspondiente. El tratamiento de este Intermediario con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base adecuada (por ejemplo 2,6-lutidina) en un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) a aproximadamente -15°C, seguido de la reacción con R-RLG-, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, carbonato potásico) en un solvente adecuado (por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida) a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente proporciona el compuesto de fórmula (3). Como alternativa, los compuestos de fórmula (3) en la que Z es O pueden prepararse por alquilación de los compuestos de fórmula (4) con el derivado de alcohol de fórmula ROH, que está disponible en el mercado o se fabrica usando procedimientos de la bibliografía bien conocidos por el experto en la técnica, usando reactivos de Mitsunobu tales como PPh3 y DIAD en un solvente adecuado (por ejemplo THF) a una temperatura entre 0°C y temperatura de reflujo. Los expertos en la técnica apreciarán que, para obtener compuestos de fórmula (1) de una forma alternativa o más conveniente, las etapas individuales de procedimiento mencionadas en esta sección pueden realizarse en distinto orden. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de fórmula (1 ) en la que Z es O y X es -CH2NR1R2 pueden prepararse por alquilación de los compuestos de fórmula (8): con un derivado de fórmula R-RLG o ROH como se ha definido previamente, usando condiciones análogas a las descritas para la preparación de compuestos de fórmula (3). Los compuestos de fórmula (8) pueden prepararse por desprotección de compuestos de fórmula (9): (9) en la que Rp es como se ha definido previamente, usando condiciones apropiadas para el grupo protector y la naturaleza de R1 y R2 (por ejemplo usando NaSMe en dimetilformamida a 130°C donde Rp es metilo y R1 y R2 son alquilo de (d-C ). Los compuestos de fórmula (9) pueden prepararse a partir de los correspondientes derivados amino de fórmula (10) usando condiciones análogas a las descritas para la preparación de compuestos de fórmula (1 ) a partir de compuestos de fórmula (2). Los compuestos de fórmula (10) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (5) en la que Z es O usando condiciones de reducción análogas a las descritas para la preparación de compuestos de fórmula (2) a partir de compuestos de fórmula (3). Un ejemplo adicional de la realización de las etapas de procedimiento individuales descritas en esta sección en un orden diferente para obtener compuestos de fórmula (1) de una forma alternativa o más conveniente, es la preparación de compuestos de fórmula (1) en la que Z es O por alquilación doble de compuestos de fórmula (11 ): con los compuestos de fórmula (7) como se ha definido previamente, usando condiciones análogas descritas para la preparación de compuestos de fórmula (5) a partir de compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (11 ) pueden prepararse a partir de los correspondientes derivados hidroxi de fórmula (12): usando condiciones análogas descritas para la preparación de compuestos de fórmula (3) a partir de compuestos de fórmula (4). Los compuestos de fórmula (12) están en el mercado o se fabrican usando procedimientos de la bibliografía bien conocidos por el experto en la técnica. Un ejemplo de realización de las etapas de procedimiento individuales descrito en esta sección en un orden diferente para obtener compuestos de fórmula (1 ) en la que Z es O y R es un grupo de fórmula: es la preparación de estos compuestos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (13): donde RLG es como se ha definido previamente, con los derivados amino de fórmula NHR7R8 usando condiciones análogas a las descritas previamente para la preparación de R-RLG.
Como alternativa, puede conseguirse la misma transformación calentando los compuestos de fórmula (13) con los derivados amino de fórmula NHR7R8 y una base (por ejemplo diisopropiletilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo ?/-metilpirrolidinona) a 150-200°C durante 5-10 minutos usando un horno de microondas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1 ) en la que Z es O, X es -CH2NR1R2 y R1 y R2 son hidrógeno o un alquilo de (d-C4) opcionalmente sustituido o junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido donde un átomo de C puede reemplazarse por N, O, S, SO o SO2, pueden prepararse por aminación reductora de los compuestos de fórmula (14): con el derivado amino de fórmula HNR1R2 y un agente reductor (por ejemplo NaHB(OAc)3), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo Ti(O'Pr)4) en un solvente adecuado (por ejemplo EtOH) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (14) pueden prepararse por reducción de los compuestos de fórmula (3) en la que Z es O con un agente reductor (por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio) en un solvente adecuado (por ejemplo tolueno) a una temperatura entre -78°C y la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (14) pueden prepararse por oxidación de los compuestos de fórmula (1 ) en la que Z es O y X es -CH2OH, usando un oxidante (por ejemplo clorocromato de piridinio) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2OH, pueden prepararse por reducción de los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -C(O)Oalquilo de (C?-C ), con un agente reductor (por ejemplo LiAIH ) en un solvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura entre -78°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -C(O)Oalquilo de (C-?-C ), pueden prepararse por esterificación de los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es COOH, usando los procedimientos convencionales bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la esterificación puede conseguirse usando un reactivo capaz de activar un ácido carboxílico (por ejemplo cloruro de tionilo) y HOalquilo de (C?-C4), opcionalmente en presencia de un solvente adicional (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1) en la que X es C(O)OH, pueden prepararse por hidrólisis de los compuestos de fórmula (3) como se ha definido previamente con un ácido mineral (por ejemplo HCl acuoso concentrado), opcionalmente en presencia de un co-solvente adecuado (por ejemplo dioxano) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (1) en la que m y p son ambos iguales a 2, Z es O e Y es CH(OH), pueden prepararse por reducción de los compuestos de fórmula (1 ) en la que m y p son ambos iguales a 2 e Y es C=O, con un agente reductor (por ejemplo LiAIH ) en un solvente adecuado (por ejemplo Et2O) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1) en la que m y p son ambos iguales a 2, Z es O e Y es C=O, pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (15): con cloruro sódico en un solvente adecuado (por ejemplo dimetilsulfóxido/agua) a una temperatura entre 100°C y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (15) pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (16): con una base (por ejemplo NaH) en un solvente adecuado (por ejemplo 1 ,2-dimetoxietano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (16) pueden prepararse por alquilación de los compuestos de fórmula (11 ) como se ha definido previamente con acrilato de metilo y una base (por ejemplo hidróxido benciltrimetilamónico) en un solvente adecuado (por ejemplo metanol/acetonitrilo) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es ~CONH2, pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (3) como se ha definido previamente con ácido polifosfórico o complejo de trifluoruro de boro-ácido acético a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100°C. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CONR3R4, pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es COOH, secuencialmente con un reactivo que puede activar un ácido carboxílico (por ejemplo cloruro de tionilo) y después con el derivado amino de fórmula HNR3R4, en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo. Como alternativa el ácido puede tratarse con la amina de fórmula HNR3R4, en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo TBTU, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado (por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol) y una base (por ejemplo trietilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano, ?/,?/-dimetilformamida) a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es CH2NR1R2 pueden prepararse por reducción de compuestos de fórmula (1) en la que X es -CONR3R4 y NR1R2 es igual a NR3R4, con un agente reductor (por ejemplo hidruro de litio y aluminio) en un solvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, éter) a una temperatura entre la temperatura ambiente y 50°C. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2-O-alquilo de (d-C4) pueden prepararse por alquilación de los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2-OH, con un derivado de fórmula R Galquilo de (d-d), donde RLG es como se ha definido previamente y una base (por ejemplo NaH) en un solvente adecuado (por ejemplo dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1) en la que X es -CH2-0-het2 pueden prepararse por alquilación de los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2-OH, con un derivado de fórmula RLGHet2, por acoplamiento cruzado catalizado con paladio con un compuesto haioheteroaromático, usando una fuente de paladio adecuada (por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (0)), opcionalmente en presencia de un ligando de quelación (por ejemplo BINAP) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo ferc-butóxido sódico) en un solvente (por ejemplo tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es het1, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (1 ) en la que X es COOH o como alternativa a partir de compuestos de fórmula (3) o (14) usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en textos heterocíclicos generales tales como Heterociclic Chemistry, J.A. Joule y K. Mills, 4a Edición, Blackwell publishing, 2000 o Comprehensive Heterociclic chemistry I y II, Pergamon Press. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es 2-tiazolilo opcionalmente sustituido y Z es O pueden prepararse tratando los compuestos de fórmula (17): con un reactivo adecuado (por ejemplo dimetil acetal de bromoacetaldehído, cloroacetona) y HCl en un solvente adecuado (por ejemplo EtOH) a reflujo. Los compuestos de fórmula (17) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (3) en la que Z es O con dietilditiofosfato y agua a 60°C. Los compuestos de fórmula (1) en la que X es -CH2-het1 y donde dicho het1 se une por N, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2-NH2 usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en textos heterocíclicos generales tales como Heterociclic Chemistry, J.A. Joule y K. Mills, 4a Edición, Blackwell publishing, 2000 o Comprehensive Heterociclic chemistry I y II, Pergamon Press. Los compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -CH2-het1 y donde dicho het1 se une por C, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (1 ) en la que X es -COOH por un procedimiento de dos etapas de homologación de CH2 usando la síntesis de Amdt-Eistert (Advanced Organic Chemistry, J. March, 4a edición, Wiley-lnterscience publication, 1992) seguido de técnicas convencionales para la construcción de heterociclos a partir de un ácido carboxílico conocido por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (1 ) y sus precursores que contienen un grupo sulfuro pueden oxidarse para dar los correspondientes sulfóxidos o sulfonas usando técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1a Edición, 1989 VCH Publishers Inc. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos de fórmula (1 ) pueden convertirse en compuestos alternativos de fórmula (1 ) usando transformaciones químicas convencionales. Los ejemplos de éstos incluyen la acilación y sulfonación de funciones amina (por ejemplo, véanse los ejemplos 166, 229, 230), reacciones reductoras de aminación (por ejemplo, véanse los ejemplos 167, 168), alquilación (por ejemplo, véase el ejemplo 228) o hidrogenación de átomos de halo (por ejemplo, véanse los ejemplos 202, 203). Los expertos en la técnica apreciarán que, al realizar los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos protectores.
Estos grupos funcionales incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, rerc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), alquilo de (por ejemplo, metilo o metoxietilo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen esteres alquílicos de (d-C ) o bencílicos. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente en este documento. La introducción y retirada de grupos protectores se describe completamente en Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.W.F.
McOmie, Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience Publication, 1991 ) y Protecting Groups, P.J. Kocienski, Thieme, 1994. Además, los compuestos de fórmula (1 ) así como los intermediarios para su preparación, pueden purificarse de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos tales como recristalización y cromatografía. Los compuestos de fórmula (1 ), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos valiosos farmacéuticamente activos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de diversos trastornos en los que está implicado el receptor de histamina H3 o en los que el agonismo o antagonismo de este receptor puede inducir un beneficio. Los compuestos de la invención destinados para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del(los) compuesto(s) de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en solubilidad y estabilidad y de la naturaleza de la forma de dosificación. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólido, liposoma, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de rápida disolución y de rápida disgregación tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse con el 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilceluosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir calidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado con pulverizador, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden contener agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80 y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0.25% en peso al 10%, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente el 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o con un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, alternativamente, granularse en húmedo, en seco o por fusión, cuajarse en estado fundido o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; pueden estar incluso encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman, (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación en películas finas flexibles solubles o hinchables en agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (1 ), un polímero que forma una película, un aglutinante, un solvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un solvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula (1 ) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (1 ) puede estar en forma de glóbulos multiparticulados. El polímero que forma una película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo del 0.01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes de estimulación salivar, agentes refrescantes, co-solventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para carga, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado con evaporación de películas acuosas finas recubiertas en un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o embudo de secado, típicamente un secador recubridor combinado o por liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos No. 6,106,864. Los detalles de tecnologías de liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como solución estéril no acuosa o como forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, pueden conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales que conocen bien los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (1 ) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de ácido poli(d/-láctico-coglicólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también se pueden administrar de forma tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse agentes que mejoran la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.) Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (sólo o en forma de mezcla por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) con un inhalador de polvo seco o en forma de aerosol nebulizador con un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del componente activo, un propulsor en forma de solvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco producto se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de molienda adecuado, tal como por trituración por chorro en espiral, trituración por chorro en lecho fluido, procesado con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado con nebulizador. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación, tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de la actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (1 ), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Otros solventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica a aquellas formulaciones de la invención que se van a administrar por inhalación o por vía intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se preparan típicamente para administrar una cantidad medida o "puff" que contiene de 1 µg a 400 µg del compuesto de fórmula (1 ). La dosis total diaria estará típicamente en el intervalo de 1 µg a 20 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de coco es una base de supositorio convencional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen lociones, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentillas y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contiene polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles generalmente para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más utilizadas habitualmente para estos propósitos son alfa- , beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las Solicitudes Internacionales de Patentes Nos. WO/9111172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Siempre que sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un equipo adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tal como un recipiente, un bote dividido un paquete dividido con papel de aluminio. Un ejemplo de tal equipo es el envase tipo blíster familiar que se usa para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El equipo de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo parenteral, para administrar las distintas composiciones en distintos intervalos de dosificación o para valorar las distintas composiciones entre sí. Para mejorar la aceptación, el equipo contiene típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 2000 mg dependiendo, por supuesto, de la vía de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis total diaria de 1 mg a 2000 mg mientras que una dosis diaria intravenosa puede requerir solamente de 0.01 mg a 100 mg. La dosis total diaria administrada en una única dosis o en dosis divididas puede, a discreción del médico, estar fuera del intervalo típico que se proporciona en este documento. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos están fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en este documento al "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, pueden usarse también como combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para co-administrarse a un paciente para obtener algún resultado terapéutico deseado. El segundo y los demás agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable, formas derivadas o composiciones de la misma, o uno o más ligandos del receptor H3 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y los demás agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase distinta de agentes terapéuticos. Como se usa en este documento, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con", en referencia a los compuestos de fórmula (1 ) y uno o más agentes terapéuticos, significa, se refiere e incluye los siguientes: • administración simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1 ) y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente, • administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1 ) y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma sustancialmente al mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en el paciente, • administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1) y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma en momentos consecutivos con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente distintos en el paciente, • administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1 ) y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes de una forma controlada tras lo cual se administran de forma concurrente, consecutiva y/o solapada al mismo tiempo y/o en distintos momentos por dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma o distinta ruta. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de la misma incluyen, pero sin limitación: • Antagonistas del receptor de histamina H^ por ejemplo loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina • Antagonistas del receptor de histamina H • Antagonistas del receptor de histamina H2 • Antagonistas del leucotrieno, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC , LTD4 y LTE4 en particular Montelukast • Inhibidores de fosfodiesterasa tales como inhibidores de PDE4 o PDE5 • Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, por ejemplo fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona • Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP), • Agentes agonistas vasoconstrictores y simpatomiméticos del adrenorreceptor ai y a2 para uso descongestivo • Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos • Agonistas del adrenoceptor-ß2 • Teofilina • Cromoglicato sódico • Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2 • Glucocorticosteroides orales o inhalados • Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas • Agentes anti factor de necrosis tumoral a (anti-TNF-a) • Inhibidores de adhesión molecular incluyendo antagonistas VLA-4 • Antagonistas del receptor de quinina Bi y B2 • Agentes inmunosupresores • Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP) • Antagonistas del receptor de taquiquinina NK ? NK2 y NK3 • Inhibidores de elastasa • Agonistas del receptor de adenosina A2a • Inhibidores de la uroquinasa • Compuestos que actúan en los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas D2 • Moduladores de la ruta NFkß, por ejemplo inhibidores IKK • Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos • Antibióticos • Moduladores de las rutas de señalización de citoquina tales como inhibidores de quinasa p38 MAP, quinasa syk o quinasa JAK • Inhibidores de HDAC (histona desacetilasa) e • Inhibidores de quinasa PI3 De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1) con: • Antagonistas del receptor de histamina H-i, por ejemplo loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina • Antagonistas del receptor de histamina H4 • Antagonistas del receptor de histamina H2 • Antagonistas del leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE en particular Montelukast • Inhibidores de fosfodiesterasa PDE4 • Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, por ejemplo fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona Los compuestos de fórmula (1 ) tienen la capacidad de interactuar con el receptor H3 y por lo tanto tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente a continuación, dado el papel esencial que juega el receptor H3 en la fisiología de todos los mamíferos. De acuerdo con esta invención, los ligandos H3 incluyen antagonistas, agonistas y agonistas inversos del receptor H3. Para las afecciones preferidas a tratar de acuerdo con la invención, se cree que los antagonistas de H3 son los más adecuados. En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1 ) como se define en este documento, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento. Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor H3. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados entre el grupo compuesto por: • Enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos psicóticos, epilepsia, enfermedades con deficiencias cognitivas tales como la enfermedad de Alzheimer o el impedimento cognitivo leve, depresión, trastornos del estado anímico, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos psicóticos, obesidad, mareos, vértigo, epilepsia, mareo en movimiento, • Enfermedades inflamatorias • Enfermedades respiratorias (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. • Disfunción sexual femenina incluyendo trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual • Disfunción sexual masculina incluyendo trastornos del deseo en hombres, disfunción eréctil masculina, trastornos orgásmicos masculinos tales como eyaculación precoz • Disfunciones cardiacas tales como isquemia miocárdica y arritmia • Enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa • Cáncer • Hipotensión • Dolor y • Afecciones de vejiga superactiva. • Los compuestos de fórmula (1 ) de la invención son particularmente adecuados para tratar alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. • Otro aspecto de la invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco como ligando H3. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H3, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable, forma derivada o composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de disfunción sexual femenina, incluyendo trastornos de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual o para el tratamiento de la disfunción sexual masculina incluyendo trastornos del deseo masculino, disfunción eréctil masculina o trastornos orgásmicos masculinos tales como eyaculación precoz. Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, forma derivada o composición del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H3 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de derivados fenol y tiofenol de fórmula (1 ) Glosario APCI ionización química a presión atmosférica Arbocel® agente de filtrado BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo BOC rerc-butoxicarbonilo a ancho CDI carbonildiimidazol d desplazamiento químico d doblete ? calor DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DMF ?/,?/-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDCI véase WSCDI IEN+ barrido positivo en ionización por electronebulización IEN- barrido negativo en ionización por electronebulización h horas HBTU hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1 -hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida a alta presión base de Hunig diisopropiletilamina m/z relación masa carga min minutos EM espectro de masa NH3 solución acuosa de amoniaco NMM ?/-metil-morfolina RMN resonancia magnética nuclear c cuadruplete s singlete STAB triacetoxiborohidruro sódico triplete TBME éter de erc-butil metilo TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 /-/-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio Tf trifluorometanosulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TosMIC isocianuro de tosilmetilo WSCDI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida INTERMEDIARIO 1 4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Se añadió lentamente 4-metoxifenilacetonitrilo (10 g, 67.9 milimoles) en DMF (50 mi) a una suspensión de NaH (5.04 g, 150 milimoles) en DMF (50 mi) a 0°C en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota bis(2-cloroetil)éter (10.7 g, 74.7 milimoles) en DMF (100 mi) durante 80 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x200 mi), salmuera (200 mi), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se concentraron al vacio dando el compuesto del título (17.2 g, 100%).
INTERMEDIARIO 2 4-(4-Hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM, 262 mi) a una solución de 4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (14.7 g, 67.9 milimoles) en DCM (294 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se enfrió a -10-0°C con acetona en hielo seco y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado (294 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x250 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacio dando el compuesto del título (10.8 g, 78%).
INTERMEDIARIO 3 4-(4-Dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol Etapa 1 A una suspensión agitada de LiAIH4 (79 g, 2.08 moles, 5 equivalentes) en THF (900 mi) a una temperatura de 0 a 5°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (90 g, 0.414 moles) en THF (900 mi) durante 25 minutos manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta completarse. Se añadió gota a gota hidróxido sódico (2 N, 850 mi), los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con THF (2x800 mi), los extractos orgánicos se concentraron al vacío a 40°C. El residuo se disolvió en EtOAc (300 mi) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío a 40°C proporcionando {[4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amina en forma de un aceite amarillo claro (92 g, cuantitativo).
Etapa 2 A una solución de {[4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amina (60 g, 0.271 moles) en H2O (444 mi) y AcOH (213 mi) se le añadió formaldehído (solución al 37% p/p en H2O, 408 mi) y la mezcla se enfrió entre 0 y 5 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (345 g, 1 .626 moles, 6 equivalentes) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 12°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse. Se añadió lentamente hidróxido sódico (2 M, 1000 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (4x250 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío a 30°C proporcionando {[4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}dimetilamina en forma de un aceite amarillo (53.5 g, 80%).
Etapa 3 A una suspensión de tiometóxido sódico (49.2 g, 0.702 moles, 5 equivalentes) en DMF (140 mi) se le añadió ([4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-il]metil)dimetilamina (35 g, 0.140 moles) y la mezcla resultante se calentó a 130°C. Una vez completada, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió NH CI acuoso saturado (525 mi). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x500 mi), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío a 35°C proporcionando 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (Intermediario 3) en forma de un sólido amarillo (35,7 g, 108%) que contiene DMF y EtOAc residual.
INTERMEDIARIO 4 3-{4-[(dimetilamino)metil]tetrahidro-piran-4-il}fenol Etapa 1 Se añadió lentamente 3-metoxifenilacetonitrilo (10 g, 67.9 milimoles) en DMF (50 mi) a una suspensión de NaH (5.04 g, 150 milimoles) en DMF (50 mi) a 0°C en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota bis(2-cloroetil)éter (10.7 g, 74.7 milimoles) en DMF (100 mi) durante 80 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con heptano aumentando la polaridad a heptano:acetato de etilo (90:10), dando 4-(3-metoxifenil)tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (4.1 g, 28%).
Etapa 2 A una suspensión agitada de LiAIH (3.7 g, 96.7 milimoles) en éter dietilico (100 mi) se enfrió a 0°C se le añadió gota a gota una solución de 4-(3-metoxifenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (4.2 g, 19.3 milimoles) en éter dietílico (100 mi). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos más. La mezcla se enfrió a 10°C y se añadieron sucesivamente gota a gota agua, hidróxido sódico (15% p/v en agua, 0.48 mi) y agua. Después de agitarse durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 95/5) proporcionando [4-(3-metoxifenil)tetrahidro-piran-4-il]metilamina (4 g, 94%).
Etapa 3 Una mezcla de [4-(3-metoxifenil)tetrahidro-piran-4-il]metilamina (0.51 g, 2.3 milimoles), ácido acético (0.535 mi, 9.2 milimoles), triacetoxiborohidruro sódico (0.974 g, 4.6 milimoles), solución al 37% de formaldehído en agua (0.55 mi) y DCM (40 mi) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con agua. Se añadió NaOH concentrado a la fase acuosa (pH 12) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio proporcionando ?/-{[4-(3-metoxifenil)tetrahidro-piran-4-il]metil}-?/,?/-dimetilamina en forma de un aceite (0.35 g, 61%).
Etapa 4 A una suspensión de tiometóxido sódico (0.42 g, 6 milimoles) en DMF (1.2 mi) se le añadió ?/-{[4-(3-metoxifenil)tetrahidro-piran-4-il]metil}-?/,?/- dimetilamina (0.3 g, 1.2 milimoles) y la mezcla resultante se calentó a 65°C durante 7 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con NH4CI acuoso saturado (6 mi). La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío proporcionando 0.25 g de producto en bruto. Una mezcla del producto en bruto y HBr (3 mi) se calentó a reflujo durante 1 horas. Después de enfriarse, se añadió agua para inactivar la reacción y la mezcla se basificó con NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM / MeOH (NH3 al 10%)) proporcionando 3-{4-[(dimetilamino)metil]tetrahidro-piran-4-il}fenol (0.100 g, 35.5%).
Procedimiento general A para la síntesis de cloruros (R-R G donde RLG es cloruro) Se cargó amina (1 equivalente) en un matraz de reacción seguido de acetona (3 volúmenes o 20 volúmenes), solución de NaOH 5 M (1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (1.5 equivalentes o 3 equivalentes). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase de acetona se concentró al vacío. La fase acuosa se acidificó con una solución de HCl 2 M un pH 1 (~10 volúmenes). El concentrado se diluyó con TBME (30 volúmenes) y se lavó con agua (15 volúmenes). La fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 15 mi). La fase combinada de TBME se lavó con una solución de HCl 2 M (15 mi) y se combinó con la primera fase acida. Las fases acidas combinadas se lavaron con TBME (15 volúmenes) y se basificaron a un pH 14 con una solución de NaOH 4 M (-40 mi). La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con TBME (5 volúmenes) y se concentraron al vacío dando el cloruro requerido.
Procedimiento General B Se calentaron 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), cloruro (378 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi), agua (17 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) a 130°C. Se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió agua (40 mi), se extrajo con EtOAc (3x25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x25 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La purificación del material en bruto por cromatografía sobre sílice, eluyente (MeOH al 4%, NH3 al 1% en DCM) proporcionó el compuesto del título.
INTERMEDIARIO 5 1 -(3-Cloro-propil)-pirrolidina Se agitó pirrolidina (10 g, 0.14 moles), acetona (28 mi), una solución de NaOH 5 M (21 mi) y 1-bromo-3-cloropropano (24.4 g, 0.15 moles) en una atmósfera de N2 durante 8 horas. La fase orgánica se separó y se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por destilación al vacío (p.f. 90°C/30 mbar) dando el compuesto del título (11.7 g, 57%) en forma de un aceite incoloro. EJEMPLO 1 Dimetil-{4-f3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilltetrahidro-piran-4-ilmetil>amina La alquilación de 3-[4-(dimetilamino)metiltetrahidro-2H-piran-4- ¡l]fenol (0.1 g, 0.425 milimoles) con 1-(3-cloropropil)pirrolidina (0.125 g, 0.85 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B dio el compuesto deseado después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (0.030 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27-7.18 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.75 (dd, 1 H), 4.05 (t, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.6-2.5 (m, 4H), 2.4 (s, 2H), 2.15-1.85 (m, 6H), 2.0 (s, 6H), 1.85-1.75 (m, 4H).
INTERMEDIARIO 6 1-(3-Cloro-propil)-2( ?),5(/?)-trans-dimetil-pirrolidina Se hicieron reaccionar de forma conjunta 2(R),5(R)-trans-dimetil-pirrolidina (0.75 g, 7.56 milimoles), acetona (15 mi, 20 volúmenes), solución de NaOH 5 M (1.8 mi, 1.2 equivalente) y 1-bromo-3-cloropropano (3.57 g, 22.7 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (0.5 g, 38%) en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO 2 (4-{4-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)propoxi1fenil)tetra-hidro-piran-4- ilmetiOdimetilamina Se hicieron reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (330 mg, 1.43 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-2,5-trans-dimetil-pirrolidina (221 mg, 1.26 milimoles), DMF (7.6 mi) y K2C03 (790 mg, 5.72 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (180 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (m, 1 H), 2.40 (s, 2H), 2.14-1.81 (m, 8H), 1.96 (s, 6H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.97 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 7 1-(3-Cloro-propil)-2-metil-pirrolidina Se hicieron reaccionar de forma conjunta 2-metilpirrolidina (0.9 g, 10.6 milimoles), acetona (18 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (2.50 mi) y 1-bromo-3-cloropropano (5 g, 31.8 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (1 g, 59%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 3 D¡metil-(4-{4-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-tetrahidro-piran-4- ilmetil)-amina Se hicieron reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-2-metil-pirrolidina (344 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (120 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.18 (td, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.40 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (m, 1 H), 2.16-1.62 (m, 10H), 1.96 (s, 6H), 1.42 (m, 1 H), 1.09 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 8 l- -Cloro-propiQ^T-c/'s-dimetil-piperidina Etapa 1 Se hizo reaccionar de forma conjunta 2,6-cis-dimetil-piperidina (1.0 g, 8.83 milimoles), K2CO3 (1.52 g, 1.25 equivalente) y 3-bromopropanol (6.14 g, 44.2 milimoles, 4 volúmenes) a 100°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (20 mi) y se inactivo con una solución de HCl 2 M (20 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi) y se basificó a pH 14 con una solución de NaOH 2 M (-15 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las fases de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando 1-(propan-1 '-ol)-2,6-cis-dimetil-piperidina (1.22 g, 81%) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa 2 Se disolvió 1-(propan-1'-ol)-2,6-cis-dimetil-piperidina (1.22 g, 7.12 milimoles) en DCM (24 mi) y se enfrió a 0-5°C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1.04 mi, 14.25 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivo con una solución de HCl 2 M (25 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (25 mi) y se basificó a pH 14 con una solución de NaOH 5 M (-25 mi). La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con TBME y se concentraron al vacío dando el compuesto del título (1.26 g, 93%) en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO 4 (4-{4-[3-(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)propoxflfenil}tetra-hidro-piran-4- ilmetil)dimetil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-2,6-cis-dimetil-piperidina (410 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (280 mg, 33.9%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.93-1.82 (m, 4H), 1.74-1.51 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 3H), 1.13 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 9 4-(3-Cloro-propil)-tiomorfolina Se hizo reaccionar de forma conjunta tiomorfolina (5 g, 49 milimoles), acetona (15 mi, 3 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (11.8 mi) y 1-bromo-3-cloropropano (11.6 g, 73.5 milimoles, 1.5 equivalente) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (8.5 g, 96%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 5 Dimetil-{4-f4(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenintetra-hidro-piran-4- ilmetil}amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-Dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1000 mg, 4.25 milimoles), 4-(3-cloro-propil)- tiomorfolina (764 mg, 2.13 milimoles), DMF (20 mi), y K2CO3 (2.34 g, 17 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (95:5:1 ) dando el compuesto del titulo (320 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.79-2.64 (m, 8H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.97 (s, 6H).
EJEMPLO 6 Dimetil-(4{4-[3-(1-oxotiomorfolin-4-il)propoxi]fenil}-tetrahidropiran-4- ilmetiQamina Dimetil-(4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil)amina (300 mg, 0.792 milimoles) y TFA (0.99 mi) se enfrió entre 0 y 5 °C y se añadió ácido trifluoro-peracético (4 M, 0.77 mi) [solución 4 M preparada por adición de H2O2 al 27.5% (0.94 mi) a TFA (1.56 mi)] y la reacción se agitó durante seis horas a una temperatura entre 0 y 5°C. La mezcla se diluyó con DCM (6 mi), se basificó con NaOH (2 M, 8 mi) y se extrajo con DCM (2x20 mi). Los extractos de DCM se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1 ) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 61 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.72 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.16-1.82 (m, 6H), 1.97 (s, 6H).
EJEMPLO 7 (4{4[3-(1 ,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)propoxflfenil}tetra-hidro-piran-4- ilmetil)dimetil-amina Dimetil-(4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil}amina (300 mg, 0.792 milimoles) y TFA (0.99 mi) se enfrió a una temperatura de entre 0 y 5°C y se añadió ácido trifluoro-peracético (4 M, 0.77 mi) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM (6 mi), se basificó con NaOH (2 M, 8 mi) y se extrajo con DCM (2x20 mi). Los extractos de DCM se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1 ) proporcionó el compuesto del título (151 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.10-2.97 (m, 8H), 2.72 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.14-1.82 (m, 6H), 1 .97 (s, 6H).
INTERMEDIARIO 10 1-(3-Cloro-propil)-piperídin-4-ol Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-hidroxipiperidina (3 g, 30 milimoles), acetona (60 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (7.2 mi) y 1-bromo-3-cloropropano (14.2 g, 90 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (1 .5 g, 28%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 8 1-{3-[4-(4-Dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxp-propil)- piperidin-4-ol Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-piperidin-4-ol (378 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se disolvió en EtOAc (30 mi), se lavó con NaOH (2 M, 2x20 mi) y agua (25 mi), se secó sobre MgSO se filtró y se concentró al vacío a 35°C dando el compuesto del título (411 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.55 (td, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22-1.82 (m, 10H), 1.97 (s, 6H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.52 (s a, 1 H).
INTERMEDIARI0 11 1-(3-Cloro-propil)-4-metoxi-piperidina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-metoxi-piperidina (1.5 g, 13 milimoles), acetona (30 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (3.13 mi) y 1 -bromo-3-cloropropano (6.14 g, 39 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (1.5 g, 60%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 9 (4{4-[3-(4-Metoxi-p¡peridin-1-il)-propoxi1-fenil}-tetrahidro-piran-4-ilmetil)- dimetil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-4-metoxi-piperidina (410 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM: MeOH: NH3) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (415 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (m, 1 H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.23-1.81 (m, 10H), 1.97 (s, 6H), 1.67-1.53 (m, 2H).
INTERMEDIARIO 12 2-[1-(3-Cloro-propil)-piperidin-4-¡n-etanol Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-piperidina etanol (0.9 g, 7.5 milimoles), acetona (18 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (1.8 mi) y 1-bromo-3-cloropropano (3.54 g, 22.5 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (0.6 g, 37%) en forma de un aceite naranja.
EJEMPLO 10 2-(1-(3-[4-(4-Dimetilaminomet¡ltetrahidropiran-4-il)fenoxi1propil}piperidin- 4-il)etanol Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (288 mg, 1.22 milimoles), 2-[1-(3-cloro-propil)- piperidin-4-il]-etanol (252 mg, 1.22 milimoles), DMF (8 mi) y K2CO3 (674 mg, 4.88 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1 ) proporcionó el compuesto del título (180 mg, 36%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.14-1.82 (m, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.75-1.15 (m, 10H).
INTERMEDIARIO 13 1-(3-Cloro-propil)-4-(2-metoxi-etil)-piperidina Etapa 1 Se añadió ?/-Boc-4-(2-hidroxi-etil)-piperidina (5 g, 21.8 milimoles) en THF (25 mi) a una suspensión de NaH (1.47 g, 43.7 milimoles) en THF (75 mi) a 0°C en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y se añadió Mel lentamente (2.72 mi, 43.7 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se inactivo con agua (100 mi) y se extrajo con DCM (3 x 100 mi). Las fases de DCM combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío. La reacción en bruto (7.5 g) se trató con una solución de HCl 3 M en EtOH (150 mi) durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno (2 x 150 mi) dando clorhidrato de 4-(2-metoxi-etil)-piperidina (3.5 g, 89%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 2 Se hizo reaccionar de forma conjunta clorhidrato de 4-(2-metoxi-etil)-piperidina (1.5 g, 8.4 milimoles), acetona (30 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (6.03 mi, 3.6 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (3.96 g, 25.1 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (1.6 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 11 [4-(4{3-[4(2-Metoxi-etil)-piperidin-1-in-propoxi)-fenil)-tetrahidro-piran-4- ilmetil]-dimetil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-4-(2-metoxi-etil)-piperidina (466 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) proporcionó el compuesto del título (409 mg, 46%) en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.15-1.78 (m, 8H), 1.97 (s, 6H), 1.74-1.17 (m, 7H).
INTERMEDIARIO 14 Amida del ácido 1-(3-cloro-propil)-piperidin-4-carboxílico Se hizo reacciona de forma conjunta amida del ácido piperidin-4-carboxílico (0.5 g, 3.90 milimoles), acetona (1.5 mi, 3 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (1.20 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (0.50 mi, 5.04 milimoles, 1 equivalente) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (0.16 g, 20%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 12 Amida del ácido 1-(3-f4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxi]- propil}-piperidin-4-carboxílico Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), amida del ácido 1-(3-cloro-propil)-piperidin-4-carboxílico (436 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM: MeOH: NH3) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (175 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.44 (s a, 1 H), 5.25 (s a, 1 H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22-1.66 (m, 13H), 1.97 (s, 6H).
INTERMEDIARIO 15 Ester etílico del ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-carboxílico Se hizo reaccionar de forma conjunta éster etílico del ácido piperazin-1 -carboxílico (3.0 g, 18.9 milimoles), K2CO3 (2.8 g, 1.1 equivalentes), DMF (30 mi, 10 volúmenes) y 1-bromo-3-cloropropano (1.8 mi, 18.9 milimoles, 1 equivalente) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivo con agua (100 mi) y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando el compuesto del título (3.1 g, 70%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 13 Ester etílico del ácido {3-f4-(4-dimetilaminometiltetrahidropiran-4- il)fenoxi]-propil}piperazin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), éster etílico del ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-carboxílico (499 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente (MeOH al 10% en DCM) dando el compuesto del título (276 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.60-3.42 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.16-1.82 (m, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.26 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 16 (3-Cloro-propil)-dietil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta dietil-amina (7.27 mi, 70 milimoles), acetona (15 mi, 3 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (16.8 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (16.5 g, 105 milimoles, 1.5 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (6.2 g, 59%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 14 {3-[4-(4-Dimetilaminometiltetrahidropiran-4-il)fenoxi1-propil}dietil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), (3-cloro-propil)-dietil-amina (319 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente (EtOH al 3%:NH3 al 1 % en DCM) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente amarillo (160 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.54 (q, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.15-1.82 (m, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.02 (t, 6H).
INTERMEDIARIO 17 2-[(3-Cloro-propil)-etil-aminol-etanol Se hizo reaccionar de forma conjunta 2-etilamino etanol (6.2 g, 70 milimoles), acetona (18 mi, 3 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (16.8 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (16.5 g, 105 milimoles, 1.5 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (4.5 g, 39%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 15 2-({3-[4-(4-Dimetilaminometiltetrahidropiran-4- il)fenoxilpropil)etilamino)etanol Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), 2-[(3-cloro-propil)-etil-aminoj-etanol (353 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. El material aislado se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyente 95:4:1 (DCM: MeOH: NH3) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (150 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.60-3.49 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.14-1.82 (m, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.62 (s a, 1 H), 1.03 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 18 (3-Cloro-propil)-tsopropil-metil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta isopropilmetilamina (4 g, 56 milimoles), acetona (12 mi, 3 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (13.44 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (13.22 g, 84 milimoles, 1.5 equivalente) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (4.8 g, 66%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 16 {3-[4-(4-Dimetilaminometiltetrahidropiran-4-il)fenoxfl- propil}isopropilmetilamina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2.13 milimoles), (3-cloro-propil)-isopropil-metil-amina (318 mg, 2.13 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.18 g, 8.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1 ) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 43%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 87.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.83 (sep, 1 H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.00 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 19 1 -(2-cloro-etil)-pirrol¡dina Se hizo reaccionar de forma conjunta pirrolidina (10.4 g, 0.15 moles), acetona (200 mi), una solución de NaOH 5 M (35 mi) y 1-bromo-2-cloroetano (62.9 g, 0.44 moles) de acuerdo con el procedimiento general A. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo dando el compuesto del título (2.0 g, 10%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 17 Dimetil-{4-f4(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenintetrahidro-piran-4-ilmetil}amina Se calentó 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (389 mg, 1.65 milimoles), 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (210 mg, 1.57 milimoles), DMF (4.5 mi) y K2CO3 (885 g, 6.40 milimoles) a 130°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; se añadió agua (9 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 4.5 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), una solución de NaOH (2 M, 10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 35°C y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (150 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.88 (ddd, 2H), 1.84-1.77 (m, 4H).
INTERMEDIARIO 20 1-(3-Cloro-2-metil-propil)-pirrolidina Se hizo reaccionar de forma conjunta pirrolidina (3.0 g, 42 milimoles), acetona (60 mi), una solución de NaOH 5 M (10 mi) y 1-bromo-3-cloro-2-metil-propano (21.7 g, 0.13 moles) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (3.9 g, 58%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 18 Dimetil-{4-f4-(2-metil-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4- ilmetil)-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (0.91 g, 3.87 milimoles), 1-(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina (500 mg, 3.10 milimoles), DMF (5 mi) y K2CO3 (2.14 g, 15.50 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 N (3 x 20 mi), agua (2 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) proporcionando el compuesto del título (464 mg, 42%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.00 (dd, 1 H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.55 (td, 2H), 2.59-2.43 (m, 5H), 2.40 (s, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.21 -2.04 (m, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.88 (ddd, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.08 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 21 Ester 1-isopropil-piperidin-4-ilo del ácido metanosulfónico Etapa 1 Se calentó a reflujo 4-hidroxipiperidina (2.13 g, 21.1 milimoles), K2CO3 (5.83 g, 2 equivalentes), 2-bromopropano (11.2 g, 91 milimoles, 4.3 equivalentes) y MeOH (21.3 mi) durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con una solución de HCl 2 M (40 mi) y se extrajo con TBME (40 mi). La fase acuosa se basificó a pH 14 con una solución de NaOH 2 M y se extrajo con DCM (9 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando 1-isopropil-4-hidroxipiperidina (2.41 g, 80%) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa 2 1-lsopropil-4-hidroxipiperidina (1 g, 6.98 milimoles), DCM (10 mi) y trietilamina (1.08 mi, 7.68 milimoles) se enfriaron a 0-5°C y se añadió gota a gota cloruro de mesilo (0.54 mi, 6.98 milimoies) en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con NaHC03 saturado (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando el compuesto del título (1.55 g, 100%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 19 (4-[4-(1-lsopropilpiperidin-4-iloxi)fen¡ntetrahidropiran-4-ilmetil}-dimetil- amina L Se añadió 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (532 mg, 2.26 milimoles) en DMF (2 mi) a una solución de NaH (100 mg, 2.5 milimoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente una solución de éster 1 -isopropil-piperidin-4-ilo del ácido metanosulfónico (400 mg, 1.81 milimoles) en DMF (1.3 mi). La reacción se calentó a 75°C y se agitó durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con TBME (20 mi), agua (10 mi) y una solución de NaOH 5 M (10 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 M (2 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (113 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.27 (m, 1 H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.96 (s, 6H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.06 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 22 Ester 1-ciclopentil-piperidin-4-ilo del ácido metanosulfónico Etapa 1 Se calentó a reflujo 4-hidroxipiperidina (2.08 g, 21.2 milimoles), K2CO3 (5.86 g, 2 equivalentes), bromuro de ciclopentilo (11.51 g, 77.6 milimoles, 3.7 equivalentes) y MeOH (20.8 mi) durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con una solución de HCl 2 M (40 mi) y se extrajo con TBME (40 mi). La fase acuosa se basificó a pH 14 con a una solución de NaOH 2 M y se extrajo con DCM (4 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando 1-ciclopentil-4-hidroxipiperidina (2.55 g, 71 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa 2 Se enfrió 1-ciclopentil-4-hidroxipiperidina (1 g, 5.91 milimoles), DCM (10 mi) y trietilamina (0.91 mi, 6.5 milimoles) a 0-5°C y se añadió gota a gota cloruro de mesilo (0.46 mi, 5.91 milimoles) en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.
La reacción se inactivo con NaHCO3 saturado (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacio dando el compuesto del título (1.38 g, 95%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 20 {4-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fen¡ntetrahidropiran-4- ilmetil}dimetilamina Se añadió 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (487 mg, 2.07 milimoles) en DMF (2 mi) a una solución de NaH (100 mg, 2.5 milimoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 1 hora y se le añadió lentamente una solución de éster 1 -ciclopentil-piperidin-4-ilo del ácido metanosulfónico (409 mg, 1.65 milimoles) en DMF (1.5 mi). La reacción se calentó a 75°C y se agitó durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con TBME (20 mi), agua (10 mi) y una solución de NaOH 5 M (10 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2.5 M (2 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (78 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.28 (m, 1 H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.52 (p, 1 H), 2.40 (s, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.96 (s, 6H), 1.93-1.77 (m, 6H), 1.76-1.34 (m, 6H).
EJEMPLO 21 {3-f4-(4-Dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil)- isopropilamina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (730 mg, 3.10 milimoles), 3-cloro-1-bromopropano (980 mg, 6.20 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.72 g, 12.40 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH (20:1 ) proporcionó una mezcla de bromo y cloro fenoxi éter (250 mg) que se usó en la siguiente etapa. La mezcla (250 mg) se calentó a reflujo con ¡sopropilamina (34°C) (10 mi, 40 volúmenes) durante 7 días. La reacción se concentró al vacío y se dividió entre NaOH 2 M (10 mi) y DCM (10 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Las fases de DCM combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre 1 sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (95:5:0) aumentando gradualmente a DCM:MeOH:NH3 (90:9:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (180 mg, 17% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.88 (ddd, 2H), 1.49 (s a, 1 H), 1.07 (d, 6H).
EJEMPLO 22 Dimetil-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil}amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1.5 g, 6.38 milimoles), 1-bromo-4-clorobutano (1.5 mi, 12.77 milimoles), DMF (20 mi) y K2CO3 (3.5 g, 25.53 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La purificación de una fracción del producto en bruto (900 mg) por cromatografía en alúmina, eluyente acetato de etilo.heptanos (12:88) proporcionó una mezcla de bromo y cloro fenoxi éter (220 mg) que se usó en la siguiente etapa. La mezcla purificada (220 mg, 0.68 milimoles) y pirrolidina (0.17 mi, 2.03 milimoles) se calentaron a reflujo en EtOH (3 mi, 15 volúmenes) durante una noche. La reacción se concentró al vacio y se dividió entre NaOH 2 M (10 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (3 x 5 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente 95:3:2 (DCM:MeOH:NH3) seguido de una segunda columna eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (96.5:3:0.5), dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (134 mg, 55%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.92-1.65 (m, 10H).
Procedimiento General C: Se mezcló 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1 equivalente), alcohol (R-OH) (0.8 equivalente) y PPh3 (1 equivalente) en THF (10 volúmenes) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. A la reacción se le añadió lentamente DIAD (1 equivalente) en THF (10 volúmenes) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivo con una solución de HCl 2 M (10 volúmenes) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 volúmenes). La fase acuosa se basificó a pH 14 con NaOH (-30 volúmenes) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 volúmenes). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 35°C. La purificación del material en bruto por cromatografía sobre sílice, eluyente (MeOH al 10% en DCM) proporcionó el compuesto del título.
INTERMEDIARIO 23 2,2-Dimetil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol Se calentó pirrolidina (1.82 g, 25 milimoles), K2CO3 (3.0 g, 1.04 equivalente), 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol (8.45 g, 50 milimoles, 2 equivalentes) a 90°C durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con una solución de HCl 2 M (50 mi) y se extrajo con TBME (3 x 50 mi). La fase acuosa se basificó a pH 14 con una solución de NaOH 2 M y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacio dando el compuesto del título (1.03 g, 26%) en forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 23 (4-(4-(2,2-Dimetil-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetra-hidropiran-4- ilmetiP-dimetil-amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (0.28 g, 1.19 milimoles), 2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol (0.15 g, 0.96 milimoles), PPh3 (0.31 g, 1.19 milimoles), THF (3 mi) y DIAD (0.24 mi, 1.19 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) proporcionando el compuesto del título (85 mg, 24%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.84-3.69 (m, 4H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.92 (ddd, 2H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.04 (s, 6H).
INTERMEDIARIO 24 4-Pirrolidin-1-il-butan-2-ol Se mezclaron pirrolidina (2 mi, 24 milimoles), THF (20 mi) y metil vinilcetona (2.5 mi, 31 milimoles) y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH4 (1.17 g, 31 milimoles) y se agitó durante 3 horas.
La reacción se inactivo con agua (20 mi) y se extrajo con TBME (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con TBME y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (94:5:1 ), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1.3 g, 38%).
EJEMPLO 24 Dimetil-{4-[4-(1-metil-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4- ilmetil}amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1.03 g, 4.40 milimoles), 4-pirrolidin-1 -il-butan-2-ol (0.5 g, 3.50 milimoles), PPh3 (1.15 g, 4.40 milimoles), THF (10 mi) y DIAD (0.86 mi, 4.40 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general C. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA al 0.1 % en forma de gradiente, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (125 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.43 (m, 1 H), 3.75 (dt, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.67-2.46 (m, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.73 (m, 8H), 1.31 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 25 3-Pirrolidin-1-il-butan-1-ol Se calentó a reflujo pirrolidina (28.15 g, 0.4 moles), tolueno (200 mi), p-TsOH catalítico (200 mg) y acetoacetato de etilo (20 g, 0.15 moles) en un aparato Dean-Stark en una atmósfera de N2 durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió NaBH4 (3.1 g, 82 milimoles) en MeOH (50 mi) y se enfrió a 0-5°C. A la mezcla de reacción se le añadió una porción de la reacción en bruto previa (5 g, 27 milimoles) en MeOH (25 mi) y se agitó durante 72 horas. La reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH (1 % p/p, 50 mi) y se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con TBME y se concentraron al vacío dando una mezcla de el compuesto del título, éster etílico del ácido 3-pirrolidin-1 -il-butanoico y TBME residual (3.5 g). La mezcla (3.5 g) en THF (20 mi) se añadió a una solución de LiALH4 (1 M en THF, 33.5 mi, 33.5 milimoles) a 0-5°C en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH (1 % p/p, 50 mi) a 0-5°C, se filtró y se lavó con THF (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se lavaron con THF y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2 g, 73%).
EJEMPLO 25 Dimetil-{4-[4(3-pirrol¡din-1-il-butoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (925 mg, 3.93 milimoles), 3-pirrolidin-1 -il-butan- -ol (450 mg, 3.14 milimoles), PPh3 (1.03 g, 3.93 milimoles), THF (9 mi) y DIAD (0.77 mi, 3.93 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH (99.5:0.5) proporcionando el compuesto del título (268 mg, 24%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.66-2.52 (m, 5H), 2.40 (s, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.93-1.70 (m, 7H), 1.16 (d, 3H).
EJEMPLO 26 Dimetil-(4-{4r2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxpfenil}-tetrahidropiran-4- ilmetil)amina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (405 mg, 1.72 milimoles), 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etanol (178 mg, 1.38 milimoles), PPh3 (451 mg, 1.72 milimoles), THF (8 mi) y DIAD (348 mg, 1.72 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general C. El producto en bruto se sometió a cromatografía en alúmina eluyendo con acetato de etilo:heptano (50:50) proporcionando el compuesto del título (130 mg, 27%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 3.09 (m, 1 H), 2.40 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-1.99 (m, 6H), 1.96 (s, 6H), 1.93-1.63 (m, 6H).
EJEMPLO 27 4-[4(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4-carbonitrílo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (2 g, 9.86 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina (2.33 g, 15.78 milimoles), DMF (40 mi) y K2CO3 (5.45 g, 39.44 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto de reacción en bruto se diluyó con una solución de HCl 2 M (200 mi) y se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase acuosa se basificó a pH 14 con NaOH 2 M (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se concentraron al vacío dando un sólido blanco. El sólido se suspendió en TBME (15 mi) y heptano (15 mi), se filtró, se lavó con heptano (8 mi) y se secó en el filtro durante 2 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.6 g, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.43 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.08-3.94 (m, 4H), 3.64 (dt, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.87 (p, 2H), 1.73-1.62 (m, 4H). Alternativamente, puede prepararse 4-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo con las siguientes etapas: Etapa 1 Se disolvió cianuro de 4-hidroxibencilo (20 g, 0.15 moles) en DMF (500 mi) y después se le añadió K2CO3 (41.4 g, 0.3 moles) y Nal (7.8 g, 0.052 moles) seguido de la adición gota a gota cloruro de 3-(1-pirrolidin)-propilo (26.5 g, 0.18 moles) a 60 °C. Se continuó calentando a 90°C durante 3 horas y después la mezcla se calentó durante una noche a 60°C. Se añadió otra vez cloruro de 3-(1-pirrolidin)-propilo (10 g, 0.067 moles) ya que la reacción no se habia completado y se siguió calentando durante 6 horas más. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, finalmente con salmuera. El [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo en bruto se purificó por DCM/MeOH 9.5/0.5 con una columna de gel de sílice. Rendimiento: 25.5 g (70 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.77 (m. 4H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 4H); 2.59 (t, 2H); 3.66 (s, 2H); 4.00 (t, 2H); 6.87 (d, 2H); 7.19 (d, 2H).
Etapa 2 Se suspendió NaH (14.6 g, 0.61 moles) en DMF (100 mi). Se disolvió [4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo (25.5 g, 0.10 moles) en DMF (100 mi) y se añadió gota a gota a la suspensión refrigerada en hielo de NaH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición gota a gota de 2-bromoetiléter (36.2 g, 0.16 moles) en DMF (200 mi) enfriado en hielo. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua, se secó y el sólido resultante se lavó con EtOAc al 5% en hexano dando el compuesto del título (22 g, 67 %).
EJEMPLO 28 Diclorhidrato de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ptetrahidropiran-4- il}metilamina A una suspensión agitada de LiAIH4 (1.81 g, 47.7 milimoles, 5 equivalentes) en Et2O/DCM (1 :1 , 30 mi) a una temperatura de 0 a 5°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (3 g, 9.55 milimoles) en Et2O/DCM (1 :1 , 30 mi) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó. Se añadió gota a gota hidróxido sódico (2 N, 15 mi) y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O/DCM (1 :1 , 6 x 50 mi) y se concentraron al vacío a 40°C. Una porción del producto en bruto de la reacción anterior (0.5 g, 1.57 milimoles) se disolvió en dioxano (5 mi) y se añadió HCl 4 M en dioxano (1.18 mi) en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 3 horas y se filtró bajo una capa de N2 (higroscópica), se lavó con TBME y se secó en un horno a 40°C dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.5 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-D6) d 11.24 (s a, 1 H), 8.00 (s a, 3H), 7.33 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.45-3.18 (m, 4H), 3.07-2.87 (m, 4H), 2.25-1.77 (m, 10H).
EJEMPLO 29 Dimetil-{4-f4-(3-pirroHdin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrah¡dro-piran-4- ilmetil}amina A una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (2.5 g, 7.86 milimoles), ácido acético (6 mi) y agua (12.5 mi) se le añadió formaldehído (11.5 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió STAB (10 g, 4.72 milimoles) en porciones y se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se te añadió lentamente hidróxido sódico (2 M, 100 mi) para conseguir un pH de 9. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (95:4:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.09 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.56 (s a, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.15-1.74 (m, 10H), 1.97 (s, 6H).
EJEMPLO 30 4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (1.0 g, 5 milimoles), 1-(3-cloropropil)piperidina (1.2 g, 7.5 milimoles) obtenida siguiendo el procedimiento descrito en la Patente DD 60557, carbonato de cesio (2.4 g, 7.5 milimoles), Kl (1.2 g, 7.5 milimoles) en DMF (50 mi) se calentó a 70°C durante una noche. Después de retirar el DMF a presión reducida, el residuo se inactivo con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (50 g de gel de sílice, DCM / MeOH) proporcionando el compuesto del título (1.45 g, 88%). La sal clorhidrato como muestra analítica se preparó con éter/HCI 2 M en diclorometano y cristalización en éter. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 12.14 (sa, 1 H), 7.32 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.07-3.97 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 1 H).
EJEMPLO 31 Diclorhidrato de {4-[4(3-p¡peridin-1-ilpropoxi)fenintetrahidropiran-4- ¡Dmetilamina Una mezcla de 4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.45 g, 4.4 milimoles), isopropanol (12 mi), HCl concentrado (350 µl) y PtO2 (115 mg) se agitó y se hidrogenó a 50°C durante una noche a presión atmosférica. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM /MeOH y se lavó con NaOH (1 M). La fase orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 g de gel de sílice, DCM/ MeOH (NH3 al 10%)) proporcionando el compuesto del título en forma de base libre (0.650 g, 44.5%). Esto se convirtió después en la sal diclorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.66 (sa, 1 H), 7.74 (sa, 3H), 7.32 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.47-3.28 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 7H), 1.44-1.31 (m, 1 H).
EJEMPLO 32 Diclorhidrato de dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro- piran-4-ilmetil)amina A (0.50 g, 1.5 milimoles) de diclorhidrato de {4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina se le añadió 1.5 mi de formaldehído (solución al 37% p/p en H2O). Se le añadieron 1.9 mi de ácido fórmico y la mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter. A la fase acuosa se le añadió NaOH y la mezcla se extrajo 3 veces con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (25 g de gel de sílice, DCM/ MeOH/NH3 al 10%). Esto se convirtió después en la sal diclorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.63 (sa, 1 H), 9.73 (sa, 1 H), 7.43 (d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.11-4.03 (t, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.47-3.29 (m, 7H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 5H), 2.32-2.16 (m, 4H), 1.95-1.66 (m, 7H), 1.45-1.32 (m, 1 H).
INTERMEDIARIO 26 1-(4-hidroxifenil)ciclohexanocarbonitrilo A una solución de 1-(4-metoxifenil)ciclohexanocarbonitrilo (2 g, 9.29 milimoles) en DCM (40 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota BBr3 (2.63 mi, 27.87 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C y se inactivo con agua (30 mi). La mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y después con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:acetona (97:3) dando el compuesto del título (1.71 g, 91 %).
EJEMPLO 33 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡nciclohexanocarbonitrilo 1-(4-Hidroxifenil)ciclohexanocarbonitrilo (1.70 g, 8.45 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina (1.87 g, 12.67 milimoles), acetona (50 mi), yoduro sódico (0.444 g, 2.96 milimoles) y K2CO3 (5.45 g, 39.44 milimoles) se calentaron a 50°C durante una noche. El solvente se evaporó y el producto en bruto se recogió en DCM, se lavó con NaOH 0.5 N, se extrajo con una solución de HCl 0.5 N y se lavó con DCM. La fase acuosa se basificó con NaOH 0.5 N y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se lavaron con DCM y se concentraron al vacío dando un sólido amarillento. El sólido se suspendió en éter, se filtró, se lavó con éter dando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (1.34 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 12H).
EJEMPLO 34 A/-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1ciclohexil}metil)- V,/V-dimetilamina Etapa 1 A una suspensión agitada de LiAIH (0.607 g, 16 milimoles) en éter dietílico (15 mi) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una solución de 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarbonitrilo (1 g, 3.2 milimoles) en éter dietílico (10 mi). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió sucesivamente gota a gota agua (1.38 mi), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (1.38 mi) y agua (5.52 mi). Después de agitarse durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se concentró. La {1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metilamina en bruto (0.961 g, 95%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A {1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metilamina (0.96 g, 3 milimoles) se le añadió ácido fórmico (5 mi) seguido de formaldehido (solución al 37% p/p en H2O, 0.915 mi, 33 milimoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Después, se diluyó con DCM, se basificó a pH 12 con una solución acuosa de NaOH y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del titulo (0.447 g, 43%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 10H), 1.72 (m, 4H), 1.58-1.19 (m, 8H).
INTERMEDIARIO 27 4- 4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído Etapa 1 Una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (20 g, 0.0636 moles) en ácido clorhídrico concentrado (200 mi, 10 volúmenes) se calentó y se agitó a reflujo durante 16 horas después de lo cual el análisis LC/LCEM mostró que la reacción se había estancado en un 85-90% de conversión. La solución se evaporó a sequedad al vacío, formó un azeótropo con metanol (200 mi, 20 volúmenes) y tolueno (2x 200 mi, 2x 20 volúmenes) produciendo ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en forma de un sólido beige que se usó directamente (no se registraron los datos RMN).
Etapa 2 Una suspensión de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico (23.5 g, 0.0636 moles) en metanol (235 mi, 10 volúmenes) se agitó y se enfrió a una temperatura de 0 a -5°C en una atmósfera de nitrógeno. Se cargó gota a gota cloruro de tionilo (9.3 mi, 0.1272 moles, 0.40 volúmenes) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura entre -5 y +5°C. La suspensión resultante se calentó y se agitó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas después de lo cual el análisis LC mostró un 1.4% en área de ácido restante. La solución se evaporó a sequedad al vacío a 40°C dando un lodo pardo. El lodo se disolvió en acetato de etilo (118 mi, 5 volúmenes) y agua (235 mi, 10 volúmenes) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (118 mi, 5 volúmenes) y se basificó a pH 11 con carbonato potásico acuoso saturado (118 mi, 5 volúmenes). El producto se extrajo en diclorometano (3x 118 mi, 3x 5 volúmenes) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (23 g) y se concentraron al vacío a 40°C produciendo 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (21 .7 g, 98% a partir del nitrilo) en forma de un sólido de color crema.
Etapa 3 Se cargó rápidamente tetrahidrofurano anhidro (141 mi, 10 volúmenes) en hidruro de aluminio litio agitado y enfriado (0-5°C) (6.2 g, 0.1634 moles, 0.44 peso) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se enfrió a 0-5°C y después se le añadió gota a gota una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de metilo (14.1 g, 0.04058 moles) en tetrahidrofurano (99 mi, 7 volúmenes) durante 30 minutos manteniendo 0-5°C. Al completar la adición la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó a 18-25°C durante 30 minutos, el análisis LC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 0 a 5°C, se añadió muy lentamente una mezcla 1 :1 de tetrahidrofurano y agua (18.6 mi, 1.32 volúmenes). La mezcla se inactivo después con una solución de hidróxido sódico al 20% p/v (6.2 mi, 0.44 volúmenes) y agua (18.6 mi, 1.32 volúmenes) y la suspensión blanca resultante se agitó enérgicamente durante 30 minutos a 18-25°C. Las sales se retiraron por filtración y se aclararon con tetrahidrofurano (3x 150 mi). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad a 40°C produciendo {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metanol (12.1 g, 94%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Se cargó clorocromato de piridinio (20.3 g, 0.09415 moles, 1.69 peso) a una suspensión agitada de celite (24 g, 2 peso) y {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metanol (12.03 g, 0.03766 moles) en diclorometano (120 mi, 10 volúmenes) con agitación. La mezcla se agitó a 18-25°C durante 3.5 horas después de lo cual el análisis LC mostró que la reacción se había completado al 70%. Se añadió sulfato de magnesio (12 g, 1 peso) y la suspensión resultante se filtró a través de una capa de óxido de aluminio (activado, básico, Brockmann I, calidad convencional, malla -150) (481 g, 40 peso) eluyendo con metanol/diclorometano al 1%. Las fracciones limpias se combinaron y se evaporaron a sequedad a 40°C. El sólido pardo resultante se agitó en ferc-butilmetiléter (120 mi, 10 volúmenes). El residuo no disuelto se retiró por filtración y se aclaró con rerc-butilmetiléter (3x120 mi, 3x 10 volúmenes). Los filtrados combinados se evaporaron a 40°C produciendo 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (6.0 g, 50.2%) en forma de un sólido beige ceroso.
Alternativamente, puede prepararse 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído como se indica a continuación: A una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (250 mg, 0.79 milimoles) en tolueno anhidro (2 mi) a -78°C se le añadió gota a gota una solución 1.5 M de hidruro de diisobutil aluminio en tolueno (1.59 mi, 2.38 milimoles, 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. Después se añadió acetato de etilo seguido de una solución saturada de tartrato de sodio potasio y diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando una mezcla 8:2 del aldehido deseado y del nitrilo de partida en forma de un aceite naranja.
Procedimiento General D: Una solución del 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído (700 mg, 2.205 milimoles, 1 peso) y amina secundaria (NR1R2) (4.21 milimoles) en etanol puro (28 mi, 40 volúmenes) se agitó a una temperatura de 18 a 25°C en una atmósfera de nitrógeno sobre tamices moleculares 3A activados (700 mg, 1 peso). Se añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3.25 mi, 11.025 milimoles, 4.62 volúmenes) durante 2 minutos. La solución resultante se agitó a 18 a 25°C en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 20 a 24 horas, después de lo cual se observó una precipitación. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3.97 g, 0.0187 moles, 5.67 peso) en una porción (Nota: No se observó un desprendimiento de gas exotérmico, sino suave) y la reacción se agitó durante un periodo de 1 a 8 horas hasta que el análisis LC mostró que la reacción se había completado o se había estancado en un 1-10% de aldehido en área). La mezcla de reacción se decantó de los tamices y se evaporó a sequedad al vacío a 40°C. Se añadió rerc-butilmetiléter (28 mi, 40 volúmenes), solución de Rochelle al 50% p/v (28 mi, 40 volúmenes) y una solución de carbonato potásico acuoso saturado (28 mi, 40 volúmenes) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 a 2 horas hasta que las dos capas eran visibles (la fase orgánica era transparente, la fase acuosa turbia). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo otra vez con éter de terc-butilmetilo (28 mi, 40 volúmenes). Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico acuoso saturado (28 mi, 40 volúmenes), se secaron sobre sulfato de magnesio (700 mg, 1 peso) y se evaporaron al vacío a 40°C produciendo un aceite viscoso. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (20 g, 28.6 peso) eluyendo con DCM (95): MeOH(4): NH3(1 ) retirando el aldehido no reaccionado, el subproducto alcohólico (típicamente 1-10% en área) y el exceso de amina secundaria produciendo el producto puro en forma de un aceite viscoso contaminado con diclorometano después de la evaporación. El aceite se disolvió en etanol (5 mi, 7.1 volúmenes) y se evaporó a sequedad al vacío a 40°C, después en un horno de vacío a 40°C durante 12 a 24 horas produciendo la amina terciaria requerida en forma de un aceite viscoso o un sólido ceroso.
EJEMPLO 35 (1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-¡lmetil)piperidin-4- il)-metanol Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro- 2 -/-piran-4-carbaldehído (700 mg, 2.205 milimoles, 1 peso), 4-piperidinametanol (485 mg, 4.21 milimoles), etanol puro (28 mi, 40 volúmenes), tamices moleculares activados 3A (700 mg), isopropóxido de titanio (IV) (3.25 mi, 11.03 milimoles) y STAB (3.97 g, 18.7 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 95:4:1 dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (820 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.39-2.26 (m, 4H), 2.15-1.03 (m, 18H).
EJEMPLO 36 1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}piperidin-4- ol Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (420 mg, 1.30 milimoles, 1 peso), 4-hidroxipiperidina (268 mg, 2.60 milimoles), etanol puro (17 mi, 40 volúmenes), tamices moleculares activados 3A (420 mg), isopropóxido de titanio (IV) (1.94 mi, 4.62 volúmenes) y STAB (2.34 g, 11.1 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por CLAR preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% como gradiente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (380 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 6H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 3H).
EJEMPLO 37 Amida del ácido 1-{4-[4(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4- ilmetil}-piperidin-4-carboxílico Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.58 milimoles), isonipecotamida (434 mg, 3.03 milimoles), etanol puro (20 mi), tamices moleculares activados 3A (500 mg), isopropóxido de titanio (IV) (2.31 mi, 7.88 milimoles) y STAB (2.84 g, 13.6 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (400 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.45 (s a, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.31 (s a, 1 H), 2.14-1.72 (m, 14H), 1.67-1.51 (m, 4H).
EJEMPLO 38 1-Metil-4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- Se hizo reaccionar una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feniltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.58 milimoles, 1 peso), 1-metilpiperazina (300 mg, 2.99 milimoles), etanol puro (20 mi, 40 volúmenes), tamices moleculares activados 3A (500 mg), isopropóxido de titanio (IV) (2.32 mi, 7.83 milimoles) y STAB (1.43 g, 6.73 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El aceite aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (20 g, 28.6 peso) eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1 ) dando el compuesto del titulo en forma de un aceite viscoso transparente (360 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 11 H), 2.13-1.73 (m, 10H).
EJEMPLO 39 1-{4-[4-(3-Pirrol¡din-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidropiran-4-ilmetil)piperazina, Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-carbaldehído (350 mg, 1.103 milimoles), éster tere-butilo del ácido 4-piperazin-1 -carboxílico (372 mg, 1.98 milimoles), etanol puro (40 mi), tamices moleculares activados 3A (350 mg), isopropóxido de titanio (IV) (1.62 mi, 5.48 milimoles) y STAB (2.0 g, 9.74 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando un sólido blanco (295 mg, 69%). Este sólido se volvió a disolver en metanol (3.2 mi) y 1 ,4-dioxano (8 mi), se le añadió HCl en dioxano (4 M, 1.95 mi). La mezcla se agitó durante una noche y se concentró al vacío a 40°C. Se añadieron TBME (13 mi) y NaOH (acuoso 2 M) para lograr un pH de 12-14. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío a 35°C. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (94:4:2) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (100 mg, 23%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.17-1.48 (m, 15H).
EJEMPLO 40 1-{4-(4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)pirrolidin-3- ol Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (350 mg, 1.103 milimoles), 3-pirrolidinol (200 mg, 2.02 milimoles), etanol puro (40 mi), tamices moleculares activados 3A (350 mg), isopropóxido de titanio (IV) (1.62 mi, 5.48 milimoles) y STAB (2.0 g, 9.74 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (390 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.10-4.01 (m, 3H), 3.81-3.68 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.67-2.48 (m, 9H), 2.28-1.61 (m, 15H).
EJEMPLO 41 ( ?)-2-Metoximetil-1-{4-f4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran- 4-ilmetil}-pirrolidina Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.575 milimoles), (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (347 mg, 4.21 milimoles), etanol puro (20 mi), tamices moleculares activados 3A (500 mg), isopropóxido de titanio (IV) (2.33 mi, 7.88 milimoles) y STAB (2.84 g, 13.4 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 95:14:1 dando el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido viscoso (390 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.59 (td, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 2.63 (t, 2H), 2.58-2.45 (m, 6H), 2.39 (m,1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.07-1.67 (m, 11 H), 1.57-1.33 (m, 3H).
EJEMPLO 42 (S)-2-Metoximetil-1-(4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenilltetrahidropiran-4- ilmetil}pirrolidina Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (350 mg, 1.103 milimoles), (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (230 mg, 200 milimoles), etanol puro (40 mi), tamices moleculares activados 3A (350 mg), isopropóxido de titanio (IV) (1.62 mi, 5.48 milimoles) y STAB (2.0 g, 9.74 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (330 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.59 (td, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 2.63 (t, 2H), 2.59-2.45 (m, 5H), 2.39 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.06-1.34 (m, 15H).
EJEMPLO 43 1-(1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidropiran-4-ilmetil}piperidin- Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (400 mg, 1.260 milimoles), clorhidrato de 4-(?/-2-pirrolidinon)piperidina (493 mg, 4.407 milimoles), etanol puro (16 mi), tamices moleculares activados 3A (400 mg), isopropóxido de titanio (IV) (1.86 mi, 6.30 milimoles) y STAB (2.27 g, 10.71 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1 ) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (133 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.52 (dt, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.41-2.30 (m, 6H), 2.18 (dt, 2H), 2.12-1.36 (m, 16H).
EJEMPLO 44 4-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4- ilmetil}tiomorfolina Se hizo reaccionar 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído (1.5 g, 4.726 milimoles, 1 peso), tiomorfolina (930 mg, 9.027 milimoles), etanol puro (60 mi), tamices moleculares activados 3A (1.5 g), isopropóxido de titanio (IV) (6.97 mi, 23.630 milimoles) y STAB (8.51 g, 40.15 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1.06 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.59-2.39 (m, 12H), 2.36 (s, 2H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.92-1.73 (m, 6H).
EJEMPLO 45 4-{4.[4.(3.pirrolidin-1-ilpropox¡)fenintetrahidropiran-4-ilmetil}tiomorfolin- 1-óxido A una solución de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina (200 mg, 0.494 milimoles) en TFA (0.67 mi) a 5 a 10°C se añadió gota a gota una solución de ácido trifluoro-peracético [solución 4 M preparada por adición de H2O2 al 27.5% (0.94 mi) a TFA (1.56 mi)] y se agitó a 5 a 10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mi) y se añadió NaOH (solución 5 M, 4 mi) para alcanzar pH 14. La mezcla se extrajo con DCM ((2x5 mi), Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera acuosa saturada (10 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacio. El aceite amarillo aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1 ) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (165 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.76-2,2.59 (m, 6H), 2.53 (s a, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.31-1.73 (m, 12H).
EJEMPLO 46 4.{4-f4-(3-Pirrolidin-1-¡l-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil)- tiomorfolina-1 ,1 -dióxido A una solución de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina (230 mg, 0.56 milimoles) en TFA (0.77 mi) a 0 a 5°C se le añadió gota a gota una solución de ácido trifluoro-peracético [solución 4 M preparada por adición de H2O2 al 27.5% (0.94 mi) a TFA (1.56 mi)]. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de entre 0 y 5°C, se diluyó con DCM (5 mi) y se inactivo con NaOH (solución 5 M, 5 mi) alcanzando pH14. La mezcla se extrajo con DCM (4x5 mi), Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1 ) dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (96.6 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (dt, J = 11 y 4 Hz, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.55 (s a, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 6H).
EJEMPLO 47 Ester etílico del ácido 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}piperazin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar 4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.58 milimoles), piperazin-1 -carboxilato de etilo (471 mg, 3.00 milimoles), etanol puro (20 mi), tamices moleculares activados 3A (500 mg), isopropóxido de titanio (IV) (2.31 mi, 7.88 milimoles) y STAB (2.84 g, 13.6 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco que contenía 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído residual (350 mg). El material se disolvió en DCM (14 mi) y se añadió PS-AMPS (cargando 2.04 milimoles"1, 23 mg) y se agitó durante 24 horas. La resina se filtró y la solución se concentró al vacío a 30°C, El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.27 (s a, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.21-1.73 (m, 14H), 1.21 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 28 Clorhidrato de la amida del ácido piperazin-1-carboxílico Se mezcló éster ferc-butilo del ácido 4-piperazin-1 -carboxílico (1.0 g, 5.4 milimoles), ácido acético (3 mi) y agua (5 mi). Se añadió cianuro potásico (2.25 g, 27.7 milimoles) en porciones en forma de una solución en agua (5 mi) y se agitó durante 4 horas, durante lo cual precipitó un sólido. El sólido se filtró, se volvió a disolver en DCM (20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, la torta del filtro se lavó con DCM (5 volúmenes) y se concentró al vacio dando un sólido blanco (0.389). El sólido blanco (0.38 g) se disolvió en metanol (3.8 mi) y 1 ,4-dioxano (0.7 mi), a la reacción se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (2.5 mi, 10 milimoles) y se agitó durante una noche. La reacción se concentró al vacío dando el compuesto del título (0.28 g, 31% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 48 Amida del ácido 4-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)feniptetrahidropiran-4- ilmetil}piperazin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar 4-i4-(3-p?rrol?d?n-l-?lpropoxi)fenil]tetrahidro-2H"piran-4-carbaldehído (317 mg, 1 milimol), clorhidrato de amida del ácido piperazin-1 -carboxílico (273 mg, 1.65 milimoles), etanol puro (12.7 mi), tamices moleculares activados 3A (320 mg), Et3N (0.278 mi), isopropóxido de titanio (IV) (1.46 mi, 5.20 milimoles) y STAB (1.8 g, 8.5 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El producto aislado en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (70 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.30 (s a, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (s a, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.19-1.73 (m, 14H).
EJEMPLO 49 1-{4-f4-(3-Pirrolidin-1-¡lpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}piperidina Se hizo reaccionar 4-i -^-p?rro ?-?lpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído (272 mg, 0.86 milimoles), piperidina (0.161 mi, 1.63 milimoles), etanol puro (11 mi), tamices moleculares activados 4A, isopropóxido de titanio (IV) (1.205 mi, 4.28 milimoles) y STAB (1.54 g, 7.28 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 a 90:9:1 ) dando el compuesto del título (97.4 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.54-3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.13-1.87 (m, 10H), 1.79 (quint, 4H), 1.41-1.36 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 50 4,4-difluoro-1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetra-hidropiran-4- ilmetil}piperidina Se hizo reaccionar 4-[4-^-p?rro??a 2H-piran-4-carbaldehído (260 mg, 0.82 milimoles), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (323 mg, 2.05 milimoles), etanol puro (11 mi), tamices moleculares 4A activados, isopropóxido de titanio (IV) (1.209 mi, 4.09 milimoles) y STAB (1.475 g, 6.96 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general D. El sólido ceroso aislado se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Xterra eluyendo con un gradiente de MeCN.H20:Et3N (de 29.9:70:0.1 a 94.9:5:0.1 en 13 minutos) dando el compuesto del título (26 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.53-3.47 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.30-2.24 (m, 6H), 2.13 (d, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 6H).
EJEMPLO 51 metil-{4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenin-tetrahidropiran-4-ilmetil}amina Etapa 1 A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (10.83 g, 34.05 milimoles) y trietilamina (10.31 g, 102.16 milimoles) en diclorometano anhidro a 0°C se le añadió gota a gota una solución de di-ferc-butildicarbonato (9.65 g, 44.27 milimoles) en diclorometano anhidro. Se continuó agitando durante otra hora a 0°C y después durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando a producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc-MeOH-Et3N) dando éster tere-butilo de ácido metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetiljcarbámlco (9.80 g, rendimiento del 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.37 (s, 9H); 1.75-1.88 (m, 6H); 1.96-2.07 (m, 4H); 2.48-2.55 (m, 4H); 2.61 (t, 2H); 3.28 (d, 2H); 3.51-3.59 (m, 2H); 3.76-3.80 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 4.15 (ma, 1 H); 6.89 (d, 2H); 7.16 (d, 2H).
Etapa 2 A una solución agitada de LiAIH (2.59 g, 68.18 milimoles) en THF anhidro a 0°C se le añadió gota a gota una solución de éster tere-butilo del ácido metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-piran-4-ilmetil}carbámico (9.50 g, 22.72 milimoles). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y finalmente se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH y se filtró sobre una capa corta de celite, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (7.1 g, rendimiento del 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.71-1.78 (m, 4H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.88-2.02 (m, 2H); 2.06-2.14 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.46-2.53 (m, 4H); 2.51-2.63 (m, 4H); 3.47-3.56 (m, 2H); 3.70-3.77 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 6.86 (d, 2H); 7.17 (d, 2H).
EJEMPLO 52 metil-(3-rnetilsulfanil-propil)-{4-[4-(3-pirrolidin-1- ilpropoxi)fenintetrahidropiran-4-ilmetil}amina A una solución de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil] tetrahidropiran-4-ilmetil)amina (200 mg, 0.629 milimoles) en dicloroetano (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido acético (45 mg, 1 .258 milimoles), trietilamina (76 mg, 1.258 milimoles) y 3-(metiltio)propanal (108 mg, 1.04 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadió una solución de NaHB(OAc)3 (236 mg, 1.15 milimoles) en dicloroetano (5 mi). Después de agita a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se filtró sobre celite, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (94.9:5:0.1 ) dando el compuesto del título (29 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.86 H), 4.02 (t, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.11-2.00 (m, 7H), 1.91-1.86 (m, 5H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.56 (q, 2H).
EJEMPLO 53 (3-metanosulfonil-propil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina A una solución de metil-(3-metilsulfanil-propil)-{4-[4-(3-pirrolidin- 1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)amina (170 mg, 0.404 milimoles) en DCM (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió TFA (0.240 mi, 3.2 milimoles) seguido de ácido meta-cloroperbenzoico (70% puro, 199 mg, 0.808 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche dejándola calentar a temperatura ambiente. Se inactivo con una solución acuosa de Na2S2O3. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (89.9:10:0.1 ) dando el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 5H), 1.68-1.85 (m, 8H).
EJEMPLO 54 isopropil-{4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidro-piran-4- ilmetil}amina A una solución de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il) metilamina (400 mg, 1.256 milimoles) en dicloroetano (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno se añadió le ácido acético (180.5 mg, 2.76 milimoles), trietilamina (306.4 mg, 2.76 milimoles) y acetona (80.2 mg, 1.38 milimoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió NaHB(OAc)3 (601 mg, 2.76 milimoles). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se filtró sobre celite, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (89:10:1) dando el compuesto del título en forma de un aceite (282 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.46 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.19 (s, 1 H), 0.83 (d, 6H).
EJEMPLO 55 isopropil-metil-{4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4- ilmetil}amina A isopropil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)-amina (258 mg, 0.71 milimoles) se le añadió formaldehído (solución al 37% p/p en H2O, 1 mi) y ácido fórmico (1.5 mi). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante una noche. Después de enfriar, se añadieron H2O y acetato de etilo. La fase acuosa se separó, se basificó con NaOH al 30% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (170 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.44 (m, 1 H), 2.38 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 0.84 (d, 6H).
EJEMPLO 56 ciclopentil-{4-[4-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetra-hidropiran-4- ilmetil}amina A una solución de (4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (254 mg, 0.798 milimoles) en dicloroetano (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido acético (37 mg, 1.6 milimoles), trietilamina (97 mg, 1.6 milimoles) y ciclopentanona (10 mg, 1.19 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se le añadió NaHB(OAc)3 (204 mg, 1.6 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se filtró sobre celite, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (89:10:1 ) dando el compuesto del título (226 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.88 H), 4.03 (t, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.84 (q, 1 H), 2.73 (t, 2H), 2.65-2.68 (m, 6H), 2.03-2.12 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 6H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.41 -1.46 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 2H).
EJEMPLO 57 1-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}pirrolidina A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (150 mg, 0.47 milimoles) y 1-bromo-4-cloroetano (54.2 µl, 0.47 milimoles) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se le añadió carbonato potásico (65 mg, 0.47 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche se concentró posteriormente a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (94:5:1 ) dando el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 2.10-1.88 (m, 6H), 1.56 (m, 4H).
EJEMPLO 58 4-{4-[4(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidropiran-4-ilmetil>-morfolina A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (207 mg, 0.65 milimoles) y bis(2-bromoetil)éter (82 µl, 1.3 milimoles) en acetonitrilo anhidro (10 mi) se le añadió carbonato potásico (180 mg, 1.3 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (97:3) con NH3 al 10% dando el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 10H), 1.88 (m, 2H).
EJEMPLO 59 metil-fenetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetra-hidropiran-4- ilmetil}amina Se trató metil-(4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina (150 mg, 0.45 milimoles) con (2-bromoetil)benceno (100 mg, 0.54 milimoles) y carbonato potásico (187 mg, 1.35 milimoles) en un tubo cerrado herméticamente con microondas (Smith Personal Synthesiser) (55°C) durante 80 minutos. La mezcla de reacción se recogió en DCM (10 mi) y agua (5 mi). La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (90:10) con NH3 al 10% dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (41.4 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23 (m, 7H), 6.87 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.51 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.78 (m, 4H).
EJEMPLO 60 metil-bencil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetra-hidropiran-4- ilmetil}amina Este ejemplo se preparó a partir de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)amina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 59. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28-7.19 (m, 7H), 6.87 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.53-3.48 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.54-2.50 (m, 6H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 4H).
EJEMPLO 61 (2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenintetrahidropiran-4- A una solución agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetra-hidropiran-4-ilmetil)amina (150 mg, 0.45 milimoles) y 2-bromoetilmetiléter (43 µl, 0.45 milimoles) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se le añadió carbonato potásico (62.4 mg, 0.45 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche y después a 80°C durante un día y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5) con NH3 al 10% dando el compuesto del título en forma de un aceite (69 mg, rendimiento del 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78-3.48 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.11-2.00 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 62 metil-pirimidin-2-il-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenill-tetrahidropiran-4- ilmetiDamina A una solución de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina (150 mg, 0.45 milimoles) y 2-cloropirimidina (52 mg, 0.45 milimoles) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se le añadió carbonato potásico (62 mg, 0.45 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche y después se calentó a reflujo durante 2 días, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (97:3) con NH3 al 10% dando el compuesto del título (40 mg, 22% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.42 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 2.59 (m, 9H), 2.01 (m, 8H), 1.79 (s, 3H).
EJEMPLO 63 /V-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- metanosulfonamida A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (200 mg, 0.628 milimoles) y trietilamina (106 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución de cloruro de mesilo (58 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC?3 y agua y después se secó otra vez sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (140 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 64 C-Fenil-?/-{4-f4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenip-tetra-hidropiran-4-ilmetil}- metanosulfonamida A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0.628 milimoles) y trietilamina (106 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de a-toluenosulfonilo (143 mg, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (207 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27-7.22 (M, 3H), 7.16-7.14 (M, 2H), 7.07 (D, 2H), 6.83 (D, 2H), 4.05 (S, 2H), 3.95 (T, 2H), 3.68-3.63 (M, 2H), 3.55 (T, 1 H), 3.49-3.44 (M, 2H), 3.01(D, 2H), 2.57 (T, 2H), 2.47 (S, 4H), 2.02-1.93 (M, 4H), 1.78-1.72 (M, 6H).
EJEMPLO 65 3-Ciano-?/-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- bencenosulfonamida A una solución agitada de (4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (100 mg, 0.314 milimoles) y trietilamina (0.1 mi, 0.63 milimoles) en diclorometano anhidro (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (100 mg, 0.47 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas dejándola calentar a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclorometano y se inactivo con agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5 a 90:10) dando el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1 H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.11-7.09 (d, 2H), 6.89-6.86 (d, 2H), 4.06-4.03 (m, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.08 (s a, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 3.08 (s a, 4H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 6H).
EJEMPLO 66 2-Fluoro-?/-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- bencenosulfonamida A una solución agitada de {4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (100 mg, 0.314 milimoles) y trietilamina (0.1 mi, 0.63 milimoles) en diclorometano anhidro (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (91 mg, 0.47 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas dejándola calentar a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclorometano y se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (120 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86-7.82 (t, 1H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 4.19 (m, 1 H), 4.05-4.02 (t, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.56-3.51 (t, 2H), 3.10-3.08 (d, 2H), 2.66-2.62 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.85-1.8 (m, 6H).
EJEMPLO 67 ?/-metil-?/-{4-[4(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetra-hidropiran-4-ilmetil)- metanosulfonamida A una solución agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina (200 mg, 0.60 milimoles) y trietilamina (102 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de mesilo (56 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (175 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.92-6.90 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 5H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H).
EJEMPLO 68 ?/'-{[4(4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenintetrahidro-2H-piran-4-inmetil>-?/,?/- dimetilsulfamida A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (200 mg, 0.628 milimoles) y trietilamina (106 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (81 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (207 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (D, 2H), 6.93-6.91 (D, 2H), 4.05 (T, 2H), 3.78-3.76 (M, 2H), 3.59-3.54 (M, 2H), 3.17-3.15 (D, 2H), 2.76-2.70 (M, 12H), 2.15-2.06 (M, 4H), 1.90-1.87 (M, 6H).
EJEMPLO 69 ?/.{4-[4(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil>- acetamida A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (200 mg, 0.628 milimoles) y trietilamina (106 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (54 µl, 0.754 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (102 mg, 45 %). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (d, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.80 (m, 8H). 17 EJEMPLO 70 ?/-metil-?/-{4-f4-(3-pirrolidin-1-il-propoxiMenip-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- A una solución agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil}tetrahidropiran-4-ilmetil)amina (200 mg, 0.60 milimoles) y trietilamina (102 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (52 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5 a 90:10) dando el compuesto del título (86 mg, 36 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d Muestra rotámeros 7.19-7.13 (2d, 2H), 6.91-6.88 (d, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.32-1.96 (varios multipletes, 12H).
EJEMPLO 71 2-Fenil-?-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (200 mg, 0.63 milimoles) y trietilamina (93 µl, 0.66 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de fenilacetilo (93 µl, 0.66 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante 3 horas a 0°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (98:2) dando el compuesto del título (34 mg, 12 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32-7.31 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.89-6.87 (d, 2H), 6.76-6.74 (d, 2H), 4.91 (t, 1 H), 4.02 (t, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.37-3.35 (d, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 6H), 1.76-1.74 (m, 2H).
EJEMPLO 72 1,1-Dimetil-3-{4-[4(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4- ilmetil}-urea A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il)metilamina (200 mg, 0.3 milimoles) y trietilamina (106 µl, 0.54 milimoles) en diclorometano anhidro (9 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de dimetilcarbamoílo (69 µl, 0.54 milimoles) en diclorometano anhidro (1 mi). Después de agitar durante 3 horas a 0°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5 a 90:10) dando el compuesto del título (80 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.84 (t, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 6H).
EJEMPLO 73 1,1,3-Trimetil-3-{4-[4(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenip-tetrahidro-piran-4- ilmetil}-urea A una solución agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}amina (200 mg, 0.60 milimoles) y trietilamina (102 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de dimetilcarbamoilo (67 µl, 0.72 milimoles) en diclorometano anhidro (2 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM.MeOH (95:5) seguido de DCM:MeOH:NH3 (90:5:5) dando el compuesto del título (84 mg, 39 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.66 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 6H).
EJEMPLO 74 {4-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil1-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-urea A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (200 mg, 0.63 milimoles) y ácido acético (108 µl, 1.89 milimoles) en agua (12 mi) se le añadió cianuro potásico en porciones (153 mg, 1.89 milimoles). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa 0.1 N de NaOH. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5) seguido de DCM:MeOH (90:10) y DCM:MeOH:NH3 (90:5:5) dando el compuesto del título (25 mg, 11 %). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.92-6.90 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.36-3.35 (d, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 6H).
INTERMEDIARIO 29 4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]~ciclohexanol Etapa 1 Un recipiente de reacción de tres bocas se cargó con [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo (7 g, 28.6 milimoles), hidróxido benciltrimetilamónico (40% en metanol, 1.3 mi) en acetonitrilo (185 mi). La solución se calentó a reflujo y se le añadió gota a gota acrilato de metilo (25 mi, 286 milimoles). Después de calentar a reflujo durante 5 horas, la mezcla se concentró a la mitad, se añadió éter dietílico y los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenifj-heptanodioico (8.8 g, 74%).
Etapa 2 A una solución de éster dimetíllco del ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-heptanodioico (8.8 g, 21.1 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (176 mi) se cargó en porciones de NaH (dispersión al 60%, 2.55 g, 63.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 4.5 horas, las % del solvente se evaporaron y la mezcla se enfrió a 20°C con un baño de hielo y se inactivo con agua (100 mi), HCl 1 N (100 mi). La fase acuosa se extrajo con éter (100 mi). Después de basificar con NaOH las fases acuosas se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando éster metílico del ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexano-carboxílico (6.6 g, 81%) en forma de un aceite.
Etapa 3 A una solución de éster metílico del ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarboxílico (6.6 g, 17 milimoles) y dimetllsulfóxido (128 mi) se le añadió agua (8.0 mi) y cloruro sódico (6.4 g, 109 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 142-146°C. Después de 5 horas, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (120 mi), se lavó con agua (100 mi), y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (70 g de gel de sílice, eluyente.gradiente de DCM/MeOH 95/5 a 90/10) proporcionando 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo como aceite de cristalización (2.2 g 45.5%). Después de la cristalización en éter, se obtuvieron 0.2 g de muestra analítica.
Etapa 4 A una suspensión agitada de LiAIH (0.59 g, 15 milimoles, 10 equivalentes) en éter dietílico (8 mi) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]- ciclohexanocarbonitrilo (0.5 g, 1.5 milimoles) en éter dietílico (25 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron sucesivamente gota a gota una solución de agua, hidróxido sódico (15% p/v, 0.68 mi) y agua. Después de agitarse durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 g gel de sílice, DCM/ MeOH (NH3 al 10%) proporcionando el compuesto del título (0.27 g, 54%) en forma de un aceite.
EJEMPLO 75 4-dimetilaminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-ciclohexanol A 4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-ciclohexanol (0.26 g, 0.78 milimoles) se le añadió 0.8 mi de formaldehido (solución al 37% p/p en H2O). Se le añadió 1 mi de ácido fórmico y la mezcla se calentó a aproximadamente 100°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter. A la fase acuosa se le añadió NaOH y la mezcla se extrajo 3 veces con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando 0.23 g de aceite. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (25 g de gel de sílice, DCW / MeOH (NH3 al 10%) proporcionando 0.18 g de producto. Después de triturar con 10 mi de hexanos (0.13 g, 46.4%) se obtuvo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4. (t, 2H), 3.8 (sa, 1 H), 2.62 (t, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.85-1.74 (m. 6H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H).
Procedimiento general E El fenol de partida (3.69 milimoles), cloruro (5.90 milimoles), DMF (15 mi) y K2CO3 (14.83 milimoles) se calentó a 130°C hasta que se completa la reacción (1 a 2 horas). Se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (30 mi), se extrajo con EtOAc (3x9 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH (2 M, 2x25 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La purificación del material en bruto por cromatografía sobre sílice con eluyente (MeOH al 10% en DCM) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 76 4-[3-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(3-hidroxi-fenil)-tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (1.03 g, 5.10 milimoles), 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina (600 mg, 4.08 milimoles), DMF (6.8 mi) y K2CO3 (2.82 g, 20.4 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 50 mi), salmuera (3 x 50 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 35°C. La mezcla en bruto se suspendió en TBME.heptano (1 :20, 10 mi). El sólido se filtró, se lavó con heptano (10 mi) y se secó en el filtro durante 2 horas dando el compuesto del título (0.4 g, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (t, 1 H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.90 (td, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 4H).
EJEMPLO 77 4-{4-r3-(2,5-Dimetilpirrolidin-1-il)propox¡1fenil}-tetra-hidropiran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo 318 mg, 1.56 milimoles), 1-(3-cloropropil)-2,5-trans-dimetil-pirrolidina (250 mg, 1.42 milimoles), DMF (5 mi) y K2CO3 (785 mg, 5.70 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con salmuera (2 x 10 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío dando el compuesto del título (200 mg, 56%) en forma de un sólido pardo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.89 (td, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (m, 1 H), 2.16-1.88 (m, 8H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.97 (d, 6H).
EJEMPLO 78 4-{4-[3-(2-Metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}tetra-hidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (315 mg, 1.55 milimoles), 1-(3-cloropropil)-2-metil-pirrolidina (400 mg, 2.48 milimoles), DMF (6 mi) y K2CO3 (833 mg, 6.03 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) proporcionó el compuesto del título (450 mg, 88%) en forma de un aceite naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.89 (td, 2H), 2.35-1.62 (m, 14H), 1.42 (m, 1 H), 1.09 (d, 3H).
EJEMPLO 79 4-{4-[3-Tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de torma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-carbonitrilo (750 mg, 3.69 milimoles), 4-(3-cloropropil)-tiomorfolina (1.06 g, 5.91 milimoles), DMF (15 mi) y K2CO3 (2.05 g, 14.83 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1 ) proporcionó el compuesto del título (365 mg, 29%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.77-2.64 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 2.16-1.99 (m, 4H), 1.95 (p, 2H).
EJEMPLO 80 4-{4-[3-(1-Oxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-fenil}-tetra-hidropiran-4- carbonitrilo Se calentó tetrahidrato de perborato sódico (221 mg, 1.43 milimoles) y ácido acético en hielo (5 mi) a una temperatura de 50 a 60°C y se añadió 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (500 mg, 1.43 milimoles) en una porción y se continuó calentando durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se añadió a agua enfriada con hielo (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3x5 mi), que se descartó. La fase acuosa se basificó a pH 8-9 con hidróxido sódico 2 M y se extrajo con DCM (3x25 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 a 92:6:2) proporcionando el compuesto del título (300 mg, 58%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.16-1.92 (m, 6H).
EJEMPLO 81 4-{4-r3-(1 ,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)propoxi]-fenil}tetrahidro-piran-4- carbonitrilo A una solución de 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (500 mg, 1.44 milimoles) en TFA (1.65 mi) a temperatura de 0 a 5°C se le añadió gota a gota una solución de ácido trifluoro-peracético (4 M en TFA, 0.72 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A la reacción se le añadió otra porción de ácido trifluoro-peracético (4 M en TFA, 0.097 mi) [solución 4 M preparada por adición de H2O2 al 27.5% (0.94 mi) a TFA (1.56 mi)] y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 a 5°C, se diluyó con DCM (20 mi) y se inactivo con NaOH (solución 5 M, 12 mi) alcanzando pH 10. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mi), Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo aislado se purificó por cromatografía en columna en alúmina básica eluyendo con DCM(95):MeOH(4):NH3(1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (230 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.39 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.12- 4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.11-2.96 (m, 8H), 2.71 (t, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.96 (p, 2H).
EJEMPLO 82 4-{4-[3-(4-Hidroxipiperidin-1-il)propox¡1fenil}tetrahidro-piran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (533 mg, 2.62 milimoles), 1-(3-cloropropil)-piperidin-4-ol (750 mg, 4.22 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.44 g, 10.42 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) proporcionó el compuesto del título (550 mg, 61 %) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.70 (m, 1 H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.23-1.84 (m, 10H), 1.68-1.49 (m, 3H).
EJEMPLO 83 4-(4-{3-[4-(2-Hidroxietil)-piperidin-1-inpropoxi}fenil)-tetrahidro-piran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (185 mg, 0.91 milimoles), 2-[1 -(3-cloro-propil)-piperidin-4-il]-etanol (300 mg, 1.46 milimoles), DMF (4 mi) y K2CO3 (497 mg, 3.60 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) proporcionó el compuesto del título (220 mg, 65%) en forma de sólido rosa pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.11- 4.04 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.15-1.88 (m, 8H), 1.77-1.57 (m, 3H), 1.57-1.38 (m, 3H), 1.35-1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 84 Amida del ácido 1-{3-[4-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxi1-propil}- piperidin-4-carboxílico Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (200 mg, 0.98 milimoles), amida del ácido 1-(3-cloropropil)-piperidin-4-carboxílico (200 mg, 0.98 milimoles), DMF (4 mi) y K2CO3 (550 mg, 3.98 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (30 mi), el precipitado resultante se filtró y se volvió a disolver en DCM (20 mi). La solución de DCM se lavó con una solución de NaOH (2 M, 2x5 mi) y agua (5 mi), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío a 35°C, desplazando el DCM residual con EtOH proporcionando el compuesto del título (210 mg, 58%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.45 (s a, 1 H), 5.35 (s a, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.22-1.84 (m, 11H), 1.81-1.67 (m, 2H).
EJEMPLO 85 Ester etílico del ácido 4-{3-[4-(4-Cianotetrahidropiran-4-il)-fenoxi1propil}- piperazin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (500 mg, 2.46 milimoles), éster etílico del ácido 4-(3-cloropropil)-piperazin-1 -carboxílico (570 mg, 2.43 milimoles), DMF (10 mi) y K2CO3 (1.36 g, 9.84 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 20 mi), agua (2x 20 mi), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 ) proporcionando el compuesto del título (280 mg, 28%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 6H), 1.26 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 30 Ester ferc-butilo del ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-carboxilico Se hizo reaccionar de forma conjunta éster tere-butilo del ácido 4-piperazin-1 -carboxílico (4.0 g, 21.5 milimoles), acetona (80 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (5.16 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (10.15 g, 64.5 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (2.78 g, 66%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 86 Ester ferc-butilo del ácido 4{3-[4-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxi1- propil}-piperazin-1 -carboxílico Se calentó 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (200 mg, 0.99 milimoles), éster tere-butilo del ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazin-1 -carboxílico (203 mg, 0.76 milimoles), DMF (4 mi) y K2CO3 (553 g, 4.00 milimoles) a 70°C y se trató de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3x 20 mi), agua (2x 20 mi), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío a 35°C proporcionando el compuesto del título (272 mg, 64%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.11- 4.04 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.97 (p, 2H), 1.46 (s, 9H).
EJEMPLO 87 4-f4-(3-Piperazin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidropiran-4-carbonitrilo Se agitó éster tere-butilo del ácido 4-{3-[4-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxílico (500 mg, 1.16 milimoles), MeOH (5 mi), 1 ,4-dioxano (1 mi) y HCl en dioxano (4 M, 1.8 mi) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 40°C y se diluyó con TBME (5 mi). Se añadió NaOH acuoso (solución 2 M) alcanzando un pH de 14 y la mezcla se separó y se extrajo con TBME (2x5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (275 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.11- 4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.90 (t, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.44 (s a, 4H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.74 (s a, 1H).
EJEMPLO 88 4-(4-{3-f4-(2-Aminopropionil)piperazin-1-inpropoxi}fenil)-tetrahidropiran- 4-carbonitrilo Se agitó 4-[4-(3-piperazin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (265 mg, 0.81 milimoles), DCM (10.6 mi), HOBT (120 mg, 0.89 milimoles), FMoc (Z_)-anilina (277 mg, 0.89 milimoles) y EDCI.HCI (171 mg, 0.89 milimoles) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (10 mi) durante una hora, la mezcla se filtró y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (10 mi), la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El residuo se disolvió en DCM (9 mi) y se añadió piperidina (86 mg, 10 milimoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 2% en DCM proporcionando compuesto del titulo (136 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 3,77 (q, 1 H), 3.65 (s a, 2H), 3.49 (s a, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (s a, 4H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.58 (s a, 2H), 1.25 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 31 2-[(3-Cloro-propil)-metil-amino1-etanol Se hizo reaccionar de forma conjunta 2-(metilamino)-etanol (1.0 g, 13.3 milimoles), acetona (20 mi, 20 volúmenes), una solución de NaOH 5 M (3.19 mi, 1.2 equivalentes) y 1-bromo-3-cloropropano (6.28 g, 39.9 milimoles, 3 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento general A dando el compuesto del título (1.14 g, 55%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 89 4-(4-{3-[(2-Hidroxietil)metilamino]propoxi}-fenil)tetra-hidropiran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (800 mg, 3.94 milimoles), 2-[(3-cloropropil)-metil-amino]-etanol (595 mg, 3.94 milimoles), DMF (8 mi) y K2CO3 (2.18 g, 15.76 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3x 20 mi), agua (2x 20 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacio a 35°C proporcionando el compuesto del título (550 mg, 44%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.88 (dt, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.37 (s a, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.15-1.91 (m, 6H) EJEMPLO 90 4-f4-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)fen¡ntetrahidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo (570 mg, 2.82 milimoles), 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (300 mg, 2.25 milimoles), DMF (5.7 mi) y K2CO3 (1 .56 g, 1.13 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 20 mi), agua (2x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío a 35°C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 5% en DCM y gradiente de MeOH al 10% en DCM proporcionando el compuesto del título (400 mg, 47%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.64 (s a, 4H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 4H).
EJEMPLO 91 4-[4-(2-Metil-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenill"tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (790 mg, 3.87 milimoles), 1-(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina (500 mg, 3.10 milimoles), DMF (5 mi) y K2CO3 (2.14 g, 15.50 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 20 mi), agua (2 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío a 35°C proporcionando el compuesto del título (979 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 4.02 (dd, 1 H), 3.89 (td, 2H), 3.77 (dd, 1 H), 2.60-2.42 (m, 5H), 2.32 (dd, 1H), 2.22-1.99 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.07 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 32 Clorhidrato de 1-(3-Cloro-1-metil-propil)-pirrolidina Etapa 1 Se calentó a reflujo pirrolidina (28.15 g, 0.4 moles), tolueno (200 mi), p-TsOH catalítico (200 mg) y acetoacetato de etilo (20 g, 0.15 moles) con un aparato Dean-Stark en una atmósfera de N2 durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió NaBH4 (3.1 g, 82 milimoles) en MeOH (50 mi) y se enfrió a 0-5°C. A la mezcla de reacción se le añadió una porción del producto de reacción previo (5 g, 27 milimoles) en MeOH (25 mi) y se agitó durante 72 horas. La reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH (1% p/p, 50 mi) y se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con TBME y se concentraron al vacio dando una mezcla del compuesto del título, éste etílico del ácido 3-pirrolidin-1 -il-butanoico y TBME residual (3.5 g). La mezcla (3.5 g) en THF (20 mi) se añadió a una solución de LiALH4 (1 M en THF, 33.5 mi, 33.5 milimoles) a 0-5°C en una atmósfera de N2. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH (1% p/p, 50 mi) a 0-5°C, se filtró y se lavó con THF (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se lavaron con THF y se concentraron al vacío dando 3-pirrolidin-1 -il-butan-1 -ol en forma de un aceite amarillo (2 g, 73%).
Etapa 2: Se disolvió 3-pirrolidin-1 -il-butan-1 -ol (1.0 g, 7 milimoles) en DCM (20 mi). La reacción se enfrió a 0-5°C y se añadió lentamente cloruro de tionilo (1.65 g, 14 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se concentró al vacío y formó un azeótropo con DCM (20 mi) dando el compuesto del título (1.4 g, 100%) en forma de un aceite pardo. EJEMPLO 92 4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilbutoxi)fenintetrahidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.0 g, 4.9 milimoles), 1-(3-cloro-1-metil-propil)-pirrolidina (780 mg, 3.90 milimoles), DMF (20 mi) y K2CO3 (2.71 g, 19.60 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 20 mi), agua (2 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío a 35°C y se purificó por CLAR preparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA al 0.1 % como gradiente, proporcionando el compuesto del título (120 mg, 9%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.15-3.98 (m, 4H), 3.89 (td, 2H), 2.75-2.51 (m, 5H), 2.22-1.74 (m, 10H), 1.17 (d, 3H).
EJEMPLO 93 4-{4-[2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etoxpfenil}tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.0 g, 4.9 milimoles), 2-(2-cloro-etil)-1-metil-pirrolidina (722 mg, 3.90 milimoles), DMF (20 mi) y K2CO3 (2.71 g, 19.60 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M (3 x 20 mi), agua (2 x 20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio a 35°C y se purificó por TLC prep, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (95:5:3), proporcionando el compuesto del título (180 mg, 15%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.89 (td, 2H), 3.08 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.29-1.94 (m, 8H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H).
EJEMPLO 94 4-[4-(1-lsopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo Se añadió 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (459 mg, 2.26 milimoles) en DMF (2 mi) a una solución de NaH (100 mg, 2.5 milimoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N. La reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente una solución de éster 1 -isopropil-piperidín-4-ilo del ácido metanosulfónico (400 mg, 1.81 milimoles) en DMF (1.3 mi). La reacción se calentó a 75°C y se agitó durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con TBME (20 mi), agua (10 mi) y una solución de NaOH 5 M (10 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2.5 M (2 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La reacción en bruto se purificó por cromatografía sucesiva en columna, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (116 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.30 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.84-2.68 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
EJEMPLO 95 4-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fen¡ntetrahidropiran-4-carbonitrilo Se añadió 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (459 mg, 2.26 milimoles) en DMF (2 mi) a una solución de NaH (100 mg, 2.5 milimoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente una solución de éster 1 -ciclopentil-piperidin-4-ilo del ácido metanosulfónico (447 mg, 1.81 milimoles) en DMF (1.3 mi). La reacción se calentó a 75°C y se agitó durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con TBME (20 mi), agua (10 mi) y una solución de NaOH 5 M (10 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2.5 M (2 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La reacción en bruto se purificó por cromatografía sucesiva en columna, eluyendo con DCM:MeOH:NH3 (98:1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (81 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.67-2.25 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 7H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 4H).
INTERMEDIARIOS 33 y 34 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fen¡p-tetrahidropiran-4-carbonitrilo y 4-[4-(3-bromo- propoxi)-fen¡p-tetrahidropiran-4-carbon¡tr¡lo Se recogió 4(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (3.4 g, 16.73 mllimoles) en DMF (75 mi) y después se añadió Cs2CO3 (4.84 g, 25.095 milimoles) seguido de adición gota a gota de 1-bromo-3-cloroproprano (2.45 mi) a 60°C. Se continuó calentando a 60°C durante una noche. Primero, la mezcla de reacción se concentró y se inactivo añadiendo agua y se extrajo con acetato de etilo. El compuesto se purificó por cromatografía en columna (0-14%, acetato de etilo-hexano). Rendimiento: 3.3 g (70% de una mezcla 10:3 de compuesto de cloro y bromo).
Procedimiento general F: Una mezcla de haluro (0.7 milimoles), Cs2CO3 (0.350 g, 1.07 milimoles), yoduro potásico (0.180 g, 1.07 milimoles) y amina (NR7R8) (1.07 milimoles) en DMF (7 mi) se calentó a 70°C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del material en bruto se realizó por cromatografía ultrarrápida (20 g de gel de sílice, gradiente de DCM/ MeOH).
EJEMPLO 96 4-[4-(3-morfolino-4-ilpropoxi)fenintetrahidropiran-4-carbonitrilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general F, usando morfolina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCI 2 M en diclorometano y cristalización en éter. Rendimiento = 34% 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.95-2.12 (m, 4H); 2.16-2.25 (m, 2H); 3.01-3.12 (m, 2H); 3.19-3.27 (m, 2H); 3.40-3.48 (m, 2H); 3.60-3.69 (t, 2H); 3.80-3.89 (m, 2H); 3.91-4.03 (m, 4H); 4.08-4.13 (m, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 11.33 (sa, 1 H) EJEMPLO 97 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxpfenil>tetrahidro-piran-4-carbonitrilo El compues HCI con el procedimiento general F, usando 1-metilpiperazina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCI 1 M en diclorometano y se trituró con pentano. Rendimiento = 57% 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 11.85 (sa, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.13 -4.07 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.84-3.18 (m, 12H), 2.87-2.78 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H).
EJEMPLO 98 4-{4-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxpfenilMetrahidro-piran-4-carbonitrilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general F, usando 2-metilpiperidina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCI 1 M en diclorometano y trituración con pentano. Rendimiento = 28% 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.22 (sa, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 4.03-3.96 (dd, 2H), 3.69-3.60 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 1 H), 3.25-3.06 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 1 H), 2.21-1.95 (m, 7H), 1.88-1.57 (m, 5H), 1.56-1.39 (m, 1 H), 1.32 (d, 2H), 1.24 (d, 1 H).
EJEMPLO 99 4-{4-[3-(3-metil-piperidin-1-il)-propoxi1fenilMetrahidro-piran-4-carbonitrilo El compuesto se ODTUVO ae acuerao con el procedimiento general F, usando 3-metilpiperidina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCI 1 M en diclorometano y trituración con pentano. Rendimiento = 52% H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.32 (sa, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.11-4.05 (t, 2H), 4.03-3.96 (dd, 2H), 3.69-3.60 (t, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1 H), 2.58-2.45 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 5H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.12-1.02 (m, 1 H), 0.89 (d, 3H).
EJEMPLO 100 4-{4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propoxpfenil}-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general F, usando 4-metilpiperidina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCl 1 M en diclorometano y trituración con pentano. Rendimiento = 60% 1H RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d 10.18 (sa, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.11-4.05 (t, 2H), 4.03-3.96 (dd, 2H), 3.69-3.60 (t, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.11 -1.95 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1 H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
EJEMPLO 101 4-[4-(3-azepan-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general F, usando hexametilenimina como amina. La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCl 1 M en diclorometano y trituración con éter.
Rendimiento = 9% 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.54 (sa, 1 H), 7.41 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.11-4.05 (t, 2H), 4.03-3.96 (dd, 2H), 3.69-3.60 (dt, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.72-1.52 (m, 4H).
EJEMPLO 102 4-{4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-propoxilfenil}-tetra-hidropiran-4- carbonitrilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general F, usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina como amina (añadir (C2H5)3N para obtener la base libre). La muestra analítica de sal clorhidrato se preparó con éter/HCl 1 M en diclorometano y trituración con éter. Rendimiento = 9% 1H RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d 10.28 (sa, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.12-4.07 (t, 2H), 4.03-3.96 (dd, 2H), 3.69-3.59 (dt, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 4H).
EJEMPLO 103 4-f4-(5-Pirrolidin-1-ilpentiloxi)fenintetrahidropiran-4-carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.5 g, 7.39 milimoles), 1-bromo-4-clorobutano (1.7 mi, 14.77 milimoles), DMF (20 mi) y K2CO3 (4.1 g, 29.56 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general E. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente acetato de etilo:heptanos (33:66) proporcionó una mezcla de bromo y cloro fenoxi éter (1.3 g, 60%) que se usó en la siguiente etapa. Una porción de la mezcla (0.5 g, 1.70 milimoles) y pirrolidina (0.42 mi, 5.11 milimoles) se calentó a reflujo en EtOH (5 mi, 10 volúmenes) durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se dividió entre NaOH 2 M (10 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mi), se secaron sobre MgSO , se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyente DCM:MeOH:NH3 (95:4:1 ) aumentando gradualmente a DCM:MeOH:NH3 (93:6:1 ), dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (350 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.38 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.89 (td, 2H), 2.58-2.43 (m, 6H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.89-1.64 (m, 8H).
INTERMEDIARIO 35 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenin-ciclohexanocarbonitrilo Se recogió 1-(4-hidroxifenil)ciclohexanocarbonitrilo (2.0 g, 10 milimoles) en acetona (150 mi) y después se añadió Cs2CO3 (8.1 g, 25 milimoles) seguido de adición gota a gota de 1 ,3-dibromopropano (5.1 mi, 50 milimoles). La mezcla se calentó durante 3 horas a 70°C. Después de enfriar y filtrar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (50 g de gel de sílice, DCM) proporcionando el compuesto del título (2.8 g, 87%). Nota: presencia de derivado alilo como impureza.
Procedimiento general G Una mezcla de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (0.660 g, 2.0 milimoles), amina (NR7R8) (0.260 g, 3.0 milimoles), carbonato sódico (0.320 g, 3 milimoles), yoduro potásico (20 mg) y 20 mi de butanol se calentó durante 4 horas a 100°C. Después de enfriarse, se añadió agua para inactivar la reacción y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC?3, agua y se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y DCM / MeOH (NH3 al 10%) proporcionando (0.440 g, 67%).
EJEMPLO 104 1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenin-ciclohexano-carbonitrilo Una mezcla de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (0.660 g, 2.0 milimoles), piperidina (0.260 g, 3.0 milimoles), carbonato sódico (0.320 g, 3 milimoles), yoduro potásico (20 mg) y 20 mi de butanol se calentó durante 4 horas a 100°C de acuerdo con el procedimiento general G. Después de enfriarse, se añadió agua para inactivar la reacción y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC?3, agua y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM y DCM / MeOH (NH3 al 10%) proporcionando el compuesto del título (0.440 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.49-2.36 (m, 6H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.97 (ct, 2H), 1.88-1.67 (m, 7H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 1 H).
Procedimiento general H: Se mezclaron 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1 equivalente), alcohol (R-OH) (0.8 equivalentes) y PPh3 (1 equivalente) en THF (10 volúmenes) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. A la reacción se le añadió lentamente DIAD (1 equivalente) en THF (10 volúmenes) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivo con una solución de HCl 2 M (10 volúmenes) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 volúmenes). La fase acuosa se basificó a pH 14 con NaOH (-30 volúmenes) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 volúmenes). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 35°C. La purificación del material en bruto por cromatografía sobre sílice, eluyente (MeOH al 10% en DCM) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 105 4-f4-(2,2-Dimetil-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-piran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.29 g, 6.4 milimoles), 2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol (0.8 g, 5.1 milimoles), PPh3 (1.67 g, 6.4 milimoles), THF (16 mi) y DIAD (1.25 mi, 6.4 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general H. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM:MeOH (98:2). El sólido resultante se suspendió en TBME:heptanos (1 :2, 1 mi) proporcionando el compuesto del título (120 mg, 5%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 7.37 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.12- 4.03 (m, 2H), 3.89 (td, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.57 (s a, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.70 (sa, 4H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 106 Amida del ácido 4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- Se trató 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (400 mg, 1.27 milimoles) con ácido polifosfórico a 80°C durante una noche. Después de dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se basificó a pH 10 con NaOH concentrado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo dando el compuesto del título (88 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.29 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.64-5.30 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.76 (t, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H).
EJEMPLO 107 Acido 4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (20 g, 0.0636 moles) en ácido clorhídrico concentrado (200 mi, 10 volúmenes) se calentó y se agitó a reflujo durante 16 horas después de lo cual el análisis LC/LCEM mostró que la reacción se había estancado en 85-90% de conversión. La solución se evaporó a sequedad al vacío, formó un azeótropo con metanol (200 mi, 20 volúmenes) y tolueno (2x 200 mi, 2x 20 volúmenes) produciendo compuesto del título en forma de un sólido beige que se usó directamente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.60 (dt, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 8H), 2.96-2.84 (m, 2H); EMAR (IEN+) 334.2013 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 36 4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feniptetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo Una suspensión de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilico (23.5 g, 0.0636 moles) en metanol (235 mi, 10 volúmenes) se agitó y se enfrió a una temperatura de 0 a -5°C en una atmósfera de nitrógeno. Se cargó gota a gota cloruro de tionilo (9.3 mi, 0.1272 moles, 0.40 volúmenes) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura entre -5 y +5°C. Después, la suspensión se calentó y se agitó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas después de lo cual el análisis LC mostró un 1.4% en área de ácido restante. La solución se evaporó a sequedad al vacío a 40°C dando un lodo pardo. El lodo se disolvió en acetato de etilo (118 mi, 5 volúmenes) y agua (235 mi, 10 volúmenes) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (118 mi, 5 volúmenes) y se basificó a pH 11 con carbonato potásico acuoso saturado (118 mi, 5 volúmenes). El producto se extrajo en diclorometano (3x 118 mi, 3x 5 volúmenes) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (23 g, 1 peso) y se concentraron al vacio a 40°C produciendo compuesto del título (21.7 g, 98% a partir del nitrilo) en forma de un sólido de color crema.
EJEMPLO 108 {4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-il>metanol Se cargó rápidamente tetrahidrofurano anhidro (141 mi, 10 volúmenes) en hidruro de aluminio litio agitado y enfriado (0-5°C) (6.2 g, 0.1634 moles, 0.44 peso) en una atmósfera de nitrógeno (Nota: muy exotérmico). La suspensión resultante se enfrió a 0-5°C y después se añadió gota a gota una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxí)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de metilo (14.1 g, 0.04058 moles) en tetrahidrofurano (99 mi, 7 volúmenes) durante 30 minutos manteniendo 0-5°C. Al completar la adición, se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó a 18-25°C durante 30 minutos, el análisis LC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 0 a 5°C, se añadió muy lentamente una mezcla 1 :1 de tetrahidrofurano y agua (18.6 mi, 1.32 volúmenes) (Nota: muy exotérmica, desprendimiento de gas, temperatura mantenida por debajo de 16°C, hacia el final de la desactivación la mezcla de reacción sedimenta y se vuelve más libre con agitación continua) La mezcla se inactivo posteriormente con una solución de hidróxido sódico al 20% p/v (6.2 mi, 0.44 volúmenes) y agua (18.6 mi, 1.32 volúmenes) y la suspensión blanca resultante se agitó enérgicamente durante 30 minutos a 18-25°C. Las tablillas se retiraron por filtración y se aclararon con tetrahidrofurano (3x 150 mi). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad a 40°C produciendo compuesto del título (12.1 g, 94%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.25 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (dt, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.62-2.41 (m, 4H), 2.10 (dt, 2H), 2.00 (p, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H).
EJEMPLO 109 1-í4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1ciclo-pentano-carbonitrilo A una suspensión de NaH (60%, 0.574 g, 14.35 milimoles) en DMF (8 mi) a 0°C se le añadió gota a gota [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo (1 g, 4.10 milimoles) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriarse a 0°C, se añadió gota a gota 1 ,4-dibromobutano (0.980 mi, 8.2 milimoles) en DMF (2 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después se calentó a 50°C durante una noche. Se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 a 90:10:1 ) dando el compuesto del título (0.443 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.29 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 4H), 2.19-1.75 (m, 11H), 1.19 (m, 3H).
EJEMPLO 110 4-oxo-1-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fen¡n-ciclohexano-carbonitrilo Etapa 1 Un recipiente de reacción de tres bocas se cargó con [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo (7 g, 28.6 milimoles), hidróxido benciltrimetilamónico (40% en metanol, 1.3 mi) en acetonítrilo (185 mi). La solución se calentó a reflujo y se añadió gota a gota acrilato de metilo (25 mi, 286 milimoles). Después de calentar a reflujo durante 5 horas, la mezcla se concentró a la mitad, se añadió éter dietílico y los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-heptanodioico (8.8 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.08-4.0 (m, 2H); 3.6 (s, 6H); 2.68-2.60 (m, 2H); 2.58-2.45 (m, 6H); 2.40-2.20 (m, 4H); 2.20-2.12 (m, 2H); 2.08-2.0 (m, 2H); 1.80-1.75 (m, 4H) Etapa 2 A una solución de éster dimetílico de ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-heptanodioico (8.8 g, 21.1 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (176 mi) se le añadieron porciones de NaH (dispersión al 60%, 2.55 g, 63.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 4.5 horas, los % del solvente se evaporaron y la mezcla se enfrió a 20°C con un baño de hielo y se inactivo con agua (100 mi), HCl 1 N (100 mi). La fase acuosa se extrajo con éter (100 mi). Después de la basificación con NaOH las fases acuosas se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron proporcionando éster metílico del ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarboxílico (6.6 g, 81%) en forma de un aceite. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.2 (sa, 1 H); 7.33 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.08-4.00 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.95 (d, 1 H); 2.80-2.70 (m, 1 H); 2.65-2.60 (m, 2H); 2.50-2.42 (m, 6H); 2.30-2.15 (m, 2H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.90-1.85 (m, 4H).
Etapa 3 A una solución de éster metílico de ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarboxílico (6.6 g, 17 milimoles) y dimetiisulfóxido (128 mi) se le añadió agua (8.0 mi) y cloruro sódico (6.4 g, 109 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 142-146°C. Después de 5 horas, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (120 mi), se lavó con agua (100 mi), y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (70 g de gel de sílice, eluyente:gradiente de DCM/MeOH 95/5 a 90/10) proporcionando 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo en forma de un aceite de cristalización (2.2 g, 45.5%). Después de cristalización en éter, se obtuvieron 0.2 g de muestra analítica. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.1 (t, 2H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.65-2.38 (m, 10H), 2.3-2.15 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H).
EJEMPLO 111 4-hidroxi-1-[4-(3-pirrolid¡n-1-ilpropoxi)-fen¡nciclo-hexanocarbonitrilo A una suspensión agitada de LiAIH4 (0.070 g, 1.85 milímoles, 5 equivalentes) en éter dietílico (1.9 mi) se le añadió gota a gota a 0°C una solución de 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (0.12 g, 0.37 milimoles) en éter dietílico (5.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron sucesivamente una solución de agua, hidróxido sódico (15% p/v, 0.08 mi) y agua. Después de agitarse durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 g de gel de sílice, DCM/ MeOH (NH3 al 10%) proporcionando 0.050 g de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 10.6 (sa, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7 (d, 2H), 4.1-3.95 (m, 2H), 3.6-3.2 (m, 5H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.15-1.8 (m, 10H), 1.65-1.5 (m, 2H).
INTERMEDIARIO 37 (f?)-2-Metilpirrolidina Pueden obtenerse enantiómeros puros de 2-metil pirrolidina por resolución con +/- ácido tartárico como se describe en Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978.
INTERMEDIARIO 38 3-f(2 ?)-2-Metilpirrolidin-1-inpropan-1-ol Se añadió 3-bromopropan-1-ol (5.28 mi, 58.4 milimoles) a una solución de (R)-2-metilpirrolidina (7.1 g, 58.4 milimoles) en agua (200 mi).
Después se añadió KOH (7.53 g, 134 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (5 x 80 mi) y acetato de etilo (5 x 80 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, (90:10:1 ) dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (5.44, 65%). LCEM (APCÍ) 144 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 39 (3S)-3-metoxipirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió hidruro sódico (dispersión al 80% en aceite mineral, 940 mg, 0.024 milimoles) en dos porciones a 0°C a una solución de (3S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo (4.00 g, 0.02 mílimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de enfriarse otra vez a 0°C. Se añadió lentamente yoduro de metilo (2.00 mi, 0.032 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió lentamente en 200 mi de hielo y se agitó hasta que el hielo se descongeló completamente. El producto se extrajo usando diclorometano (2 x 250 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano dando el producto en forma de un aceite incoloro (2.88 g, 67 %).
INTERMEDIARIO 40 (3S)-3-Metoxipirrolidina A solución de ácido trifluoroacético (2.5 mi) en diclorometano (5 mi) se le añadió lentamente a 0°C a una solución de (3S)-3-metoxipirrolidina- 1 -carboxilato de tere-butilo (2.88 g, milimoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución de carbonato sódico saturado (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (30 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la suspensión durante 1 hora y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se basificó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi) y acetato de etilo (3 x 150 mi). La fase acuosa se concentró al vacío y después se extrajo con metanol caliente produciendo el producto del título, 2.00 g.
INTERMEDIARIO 41 (3/?)-1-Bencil-3-metoxipirrolidina Se preparó (3R)-1-bencil-3-metoxipirrolidina como se describe en la siguiente patente WO 91/08206 y se usó en la siguiente etapa en forma de mezcla en bruto.
INTERMEDIARIO 42 (3 ?)-3-Metoxipirrolidina Una solución de (3f?)-1-Bencil-3-metoxipirrolidina (2.35 g, 12.3 milimoles) en metanol (50 mi) que contenía HCl concentrado (1 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente a 50 psi (3.5 kg/cm2) en presencia de una cantidad catalítica de Pd(OH)2 al 10% sobre carbono (250 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se aclaró con diclorometano (60 mi) y metanol (60 mi) para retirar el catalizador. La fase orgánica se basificó con NaOH (2.0 M, 10 mi) y se extrajo con dietiléter (3 x 30 mi). La fase acuosa se acidificó posteriormente a pH 3 usando HCl concentrado, se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno dando el producto en forma de un sólido amarillo que se usó posteriormente sin purificación.
INTERMEDIARIO 43 2,2-Dimetilpirrolidina Etapa 1 : 1-Bencil-2,2-dimetilpirrolidina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la siguiente referencia. S. M. Dentón y A. Wood, Synlett, 1999, 55. Etapa 2: una solución de 1-Bencil-2,2-dimetilpirrolidina (1.02 g, 5.40 milimoles) en etanol (80 mi) y HCl concentrado (0.5 mi) se hidrogenó sobre Pd(OH)2 al 20% (100 mg, 10% p/p) a 60 psi (4.2 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre arbocel retirando el catalizador y se añadieron 2 mi más de HCl concentrado al producto en bruto. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se secó azeotrópicamente usando tolueno dando el producto en forma de un sólido pardo, que parecía ser ligeramente higroscópico (732 mg, 100 %).
INTERMEDIARIO 44 (2/?,5S)-2,5-Dimetilpirrolidina La base libre de c/s-2,5-dimetilpirrol¡dina se preparó como se describe en C. G. Overberger, L C. Palmer, B. S. Marks y N. R. Byrd, J. Am.
Chem. Soc, 1955, 77, 4100. Esto se acidificó posteriormente usando HCl (solución 2.0 M en dietiléter) que, después de la filtración y recristalización posterior en acetonitrilo y alcohol /'-propílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (5.29 g, 22%) con una relación de aproximadamente 10:1 de cis.trans.
INTERMEDIARIOS 45 y 46 1-[4-(3-bromo-propoxi)fenipciclohexano-carbonitrilo y 1-[4-(3-cloro- propoxi)-fen¡p-ciclohexano-carbonitrilo Se añadió K2CO3 (3.02 g, 21.9 milimoles) a una solución de 1-(4-hidroxifenil)ciclohexanocarbonitrilo (4.0 g, 19.9 milimoles) en DMF (50 mi). Después se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (1.97 mi, 19.9 milimoles) y la reacción se calentó a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se inactivo añadiendo agua (50 mi), se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con dietilétepdiclorometano, 50:50 a 0:100. Rendimiento: 5.32 g (96% de una mezcla 3:1 de compuesto cloro y bromo).
EJEMPLO 112 1-(4-f3-[(2 ?)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-¡l]propoxi)- Una mezcla (1 :3) de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo y 1 -(4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (2.00 g, 7.20 milimoles), Cs2CO3 (2.58 g, 7.20 milimoles), yoduro potásico (0.20 g, 1.20 milimoles) y (f?)-(-)-2-(metoximetil)pirrolidina (1.07 mi, 8.60 milimotes) en NMP (20 mi) se calentó a 75°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se inactivo añadiendo agua (30 mi). El producto en bruto se extrajo con acetato de etilo (30 x mi) y Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 100:0:0 a 90:10:1 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (1.39 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.46-3.38 (m, 1 H), 3.36-3.28 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.72-2.58 (m, 1 H), 2.52-2.44 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.98 (quintuplete, 2H), 1.92-1.60 (m, 12H), 1.36-1.18 (m, 1 H); EMAR (IEN+) 357.2537 (M+H)+.
EJEMPLO 113 1-(4-{3-[(3S)-3-metox¡pirrolidin-1-inpropoxi)fenil)ciclo-hexanocarbonitrilo Una mezcla (1 :3) de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo y 1 -[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (200 mg, 0.72 milimoles), A/,?/-diisopropiletilamina (251 µl, 1.44 milimoles) y (S)-3-metoxi-pirrolidina (198 mg, 1.96 milimoles) en NMP (0.5 ml) se calentó a 160°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 400 segundos. La mezcla de reacción se inactivo con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró- al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 a 95:5:0.5. dando el producto en forma de un aceite transparente (102 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.96-3.88 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 2.86-2.52 (m, 6H), 2.18-1.96 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 8H), 1.38-1.16 (m, 1 H); LCEM (APCI+) 343 (M+H)+.
EJEMPLO 114 1-(4-{3-[(3 ?)-3-metoxipirrolidin-1-ippropoxi}fenil)ciclohexancoarbonitrilo Una mezcla (1 :3) de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo y 1 -[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (200 mg, 0.72 milimoles), /V,?/-diisopropiletilamina (251 µl, 1.44 milimoles) y (R)-3-metoxi-pirrolidina (198 mg, 1.44 milimoles) en NMP (0.5 ml) se calentó a 160°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 600 segundos. La mezcla de reacción se inactivo con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage® eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 95:5:0.5 dando un aceite pardo (37 mg, 11 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.46 (quintuplete, 2H), 2.17-1.94 (m, 5H) 1.88-1.66 (m, 8H) 1.32-1.18 (m, 1 H); EMAR (IEN+) 343.2380 (M+H)+.
EJEMPLO 115 4-(4-(3-[(2/?,5S)-2.5-dimetilpirrolid¡n-1-il]propoxi>-fenil)-tetrahidro-2 y- piran-4-carbonitrilo Una mezcla (1 :3) de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo y 1 -[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (150 mg, 0.54 milimoles), ?/,?/-diisopropiletilamina (187 µl, 1.07 milimoles) y (2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina (145 mg, 1.07 milimoles) en NMP (0.5 ml) se calentó a 160°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 400 segundos y después a 170°C durante 600 segundos. La mezcla de reacción se inactivo con NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 a 90:10:1. Rendimiento = 28% 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (dt, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.94 (quintuplete, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.10 (d, 6H); EMAR (IEN+) 343.2380 (M+H)+.
EJEMPLO 116 1-{4-f3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil)ciclo-hexanocarbonitrilo Una mezcla (1 :3) de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo y 1 -[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (150 mg, 0.54 milimoles), ?/,?/-diisopropiletilamina (188 µl, 1.08 milimoles) y 2,2-dimetil-pirrolidina (131 mg, 1.08 milimoles) en NMP (0.5 ml) se calentó a 180°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 600 segundos. La mezcla de reacción se inactivo con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 95:5:0.5 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (31 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.94 (quintuplete, 2H), 1.90-1.64 (m, 11 H), 1.20-1.34 (m, 1 H), 0.98 (s, 6H); EMAR (IEN+) 341.2588 (M+H)+.
EJEMPLO 117 1-ri-(4-(3-r(2f?)-2-(metoximetippirrolidin-1-inpropoxi)- feniDcicIohexillmetanamina A una suspensión agitada de LiAIH (1.0 M en éter dietílico, 13.7 ml, 13.7 milimoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1-(4-{3-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]propoxi}fenil)ciclohexanocarbonitrilo (0.980 g, 2.7 milimoles) en Et2O (15 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 30 minutos hasta que se completó. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, agua (0.5 ml) se añadió seguido de NaOH (2.0 M, 1.5 ml) y agua (0.5 ml). Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de celite, eluyendo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 95:5:0.5 dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (309 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.60 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 2.28 (cuadruplete, 1 H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 8H), 1.36-1.30 (m, 3H); EMAR (IEN+) 361.2850 (M+H)+.
EJEMPLO 118 {f1-(4-{3-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-inpropoxi}-fenil)-ciclohexipmet¡l)amina A una suspensión agitada de LiAIH (1.0 M en éter dietílico, 1.46 ml, 1.46 milimoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de 1-(4-{3-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]propoxi}fenil)ciclohexanocarbonitrilo (0.10 g, 0.29 milimoles) en Et2O (2 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos después se calentó a reflujo durante 30 minutos hasta que se completó. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota agua (0.5 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 1.5 ml) y agua (0.5 ml). Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de celite, eluyendo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 a 90:10:1 dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (75 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 3H), 2.45-2.52 (m, 1 H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.98 (quintuplete, 2H), 1.84-1.74 (m, 1 H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H); EMAR (IEN+) 347.2693 (M+H)+.
EJEMPLO 119 ?/-metil-1-{1-f4-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)feninciclo-hexil)metanamina A una solución agitada de ((1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclo-hexil}metil)amina (0.60 g, 1.90 milimoles) y N,N-diisopropiletilamina (330 µl, 1.90 milimoles) en diclorometano anhidro (6 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de di-terc-butildicarbonato (455 mg, 2.09 milimoles) en diclorometano anhidro (4 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se dividió entre NaHC?3 (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se extrajo con 20 ml más de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0.5) dando ({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil)metil)-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite transparente (642 mg, 81 %). 1H RMN complicada por presencia de rotámeros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.12 (sa, 1 H), 4.02 (t, 2H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.66 (t, 2H) 2.56-2.46 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 13H) LCEM (IEN+) 417 (M+H)+ 439 (M+Na)+.
Etapa 2 Una solución de ({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)-carbamato de terc-butilo (600 mg, 1.44 milimoles) en Et2O (5 ml) se le añadió gota a gota a una solución agitada de LiAIH4 (solución 1.0 M en Et2O, 4.32 ml, 4.32 milimoles) a 0°C. Se añadió THF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C se inactivo con agua (0.5 ml), NaOH acuoso (2.0 M, 0.5 ml) y agua (0.5 ml). Se añadieron diclorometano y acetato de etilo y la mezcla se filtró sobre una capa de celite y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 96:4:0.4 a 90:10:1 dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (230 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.64 (t, 2H) 2.54 (s, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.98 (quintuplete, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H); EMAR (IEN+) 331.2744 (M+H)+.
EJEMPLO 120 [(1-{4-r3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil)-c¡clo-hexil)metipamina A una suspensión agitada de LiAIH (1.0 M en éter dietílico, 0.4 ml, 0.40 milimoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1 -{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil}ciclohexanocarbonitrilo (27 mg, 0.079 milimoles) en Et2O (15 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura de 5 a 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos después se calentó a reflujo durante 30 minutos hasta que se completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió agua (0.5 ml) seguido de NaOH (2.0 M, 1.5 ml) y agua (0.5 ml). Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, eluyendo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (10 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.00-2.90 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.02 (s, 6H). EMAR (IEN+) 345.2901 (M+H)+.
EJEMPLO 121 N-etil-?/-({4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il?metihetanamina Una solución de ?/-etil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)acetamida (119 mg, 0.307 milimoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió gota a gota a 0°C a una solución de LiAIH4 (1.0 M en dietiléter, 0.614 ml, 0.614 milimoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, después se añadió gota a gota agua (0.5 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.5 ml) y agua (0.5 ml) otra vez. El sólido resultante se filtró sobre una pequeña capa de celite, se lavó con DCM (100 ml) y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 94.5:5.5:0.55 a 91 :9:0.9 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (61 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.48 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.20 (cuadruplete, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 4H), 0.82 (t, 6H); EMAR (IEN+) 375.3006 (M+H)+.
EJEMPLO 122 V-etil-? -((4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il)metil)acetamida Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (14 µl, 0.20 milimoles) a una solución de ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)etanamina (70 mg, 0.20 milimoles) y trietilamina (28 µl, 0.20 milimoles) en THF (0.50 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo usando NaHCO3 (10 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0.5) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (33 mg, 42%). 1H RMN complicada por presencia de rotámeros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20-7.12 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.48 (cuadruplete, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 4H), 0.98 (t, 0.6 H) 0.86 (t, 2.4H). EMAR (IEN+) 389.2799 (M+H)+.
EJEMPLO 123 ?/-metil-?/-({4-f4-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)fen¡n-tetrahidro-2H-piran-4- ¡DmetiPetanosulfonamida Se añadió gota a gota cloruro de etanosulfonilo (43 µl, 0.456 milimoles) a una solución de trietilamina (58 µl, 0.418 milimoles) y ?/-metil-1-(1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metanamina (125 mg, 0.38 milimoles) en diclorometano (1 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivo con NaHC?3 (20 ml), se extrajo usando diclorometano (3 x 10 ml), se secó usando Na2SO y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 96:4:0.4 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (152 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.88 (cuadruplete, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.02 (quintuplete, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 4H) 1.34 (t, 3H); EMAR (IEN+) 425.2469 (M+H)+.
EJEMPLO 124 ?/-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡n-tetrahidro-2H-p¡ran-4- il)metil)propano-1-sulfonamida Se añadió gota a gota cloruro de n-propilsulfonilo (33 µl, 0.289 milimoles) a una solución de trietilamina (37 µl, 0.265 milimoles) y ?/-metil-1-{1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil)metanamina (80 mg, 0.24 milimoles) en diclorometano (1 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con NaHC?3 (20 ml), se extrajo usando diclorometano (3 x 15 ml), se secó usando Na2SO y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 92:8:0.8 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (62 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.50 (dt, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.74 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.02 (quintuplete, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 6H) 1.00 (t, 3H); EMAR (IEN+) 439.2625 (M+H)+.
EJEMPLO 125 /V-etil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- i!}meti!)metanosulfonamida Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (19 µl, 0.24 milimoles) a una solución de trietilamina (31 µl, 0.22 milimoles) y ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina (70 mg, 0.20 milimoles) en diclorometano (0.5 ml) a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se inactivo con NaHC?3 (10 ml), se extrajo usando diclorometano (3 x 15 ml), se secó usando Na2SO y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 96.5:3.5:0.35 a 95:5:0.5 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (60 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50 (dt, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.72-2.60 (m, 7H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (quintuplete, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 0.90 (t, 3H); EMAR (IEN+) 425.2469 (M+H)+.
EJEMPLO 126 ?/-etil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il}metil)etanosulfonamida Se añadió gota a gota cloruro de etanosulfonilo (26 µl, 0.28 milimoles) a una solución de trietilamina (35 µl, 0.25 milimoles) y ?/-((4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)etanamina (78 mg, 0.23 milimoles) en diclorometano (0.5 ml) a 0°C que se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se inactivo con NaHCO3 (10 ml), se extrajo usando diclorometano (3 x 10 ml), se secó usando Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 96.5:3.5:0.35 a 95:5:0.5 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (55 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.76 (cuadruplete, 2H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.04 (quintuplete, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 0.88 (t, 3H). EMAR (IEN+) 439.2625 (M+H)+.
EJEMPLO 127 ?/-((4-r4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4- il}metil)etanamina Se añadió gota a gota LiAIH (1.0 M en dietiléter, 4.72 ml, 4.72 milimoles) a 0°C a una solución de ?/-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-acetamida (848 mg, 2.36 milimoles) en tetrahidrofurano (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató a 50°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota agua (3 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 6 ml) y agua (3 ml). El sólido resultante se filtró sobre una pequeña capa de celite, se lavó con Et20/DCM (1 :1 6 x 50 ml) y se concentró al vacio dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (635 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.58-2.42 (m, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.00 (quintuplete, 2H) 1.94-1.86 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.92 (t, 3H). EMAR (IEN+) 347.2693 (M+H)+.
EJEMPLO 128 ?/-metil-?/-((4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)etanamina Una 1.20 ml, 0.60 milimoles) se añadió gota a gota a 0°C a una solución de ?/-metil-?/-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahídro-piran-4-ilmetil}-acetamida (220 mg, 0.60 milimoles) en tetrahidrofurano (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota agua (1 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 3 ml) y agua (1 ml). El sólido resultante se filtró sobre una pequeña capa de celite, se lavó con DCM (150 ml) y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97.5:2.5:0.25 a 95.5:4.5:0.45 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (114 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.52-2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.18 (cuadruplete, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 4H), 0.86 (t, 3H); EMAR (IEN+) 361.2850 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 47 4-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidinillpropoxi)fenil)-tetrahidro-2H-piran-4- carbonitrilo Una solución de 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (203 mg, 1.0 milimoles) y tri-n-butilfosfina (299 µl, 1.20 milimoles) en tolueno (6 ml) se añadió a una solución de 3-[(2f?)-2-metilpirrolidin-1-il]propan-1-ol (172 mg, 1.20 milimoles) en tolueno (6 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió 1'1-azobis(?/,/V-dimetilformamida) (206 mg, 1.20 milimoles) y la reacción se calentó a 85°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío seguido de adición de diclorometano (30 ml). La solución orgánica se lavó con NaOH (2.0 M, 2 x 20 ml), se secó con Na2SO y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 96:4:0.4 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (70 mg, 21%). EMAR (IEN+) 329.2224 (M+H)+.
EJEMPLO 129 Acido 4-(4-{3-r(2R)-2-metilpirrolidin-1-¡npropoxi)fenil)-tetra-hidro-2H- piran-4-carboxílico Una solución de 4-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidinil]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (70 mg, 0.21 milimoles) en ácido clorhídrico concentrado (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Se añadieron 2 ml más de ácido clorhídrico concentrado y la reacción se calentó a reflujo durante 2 días más. La solución se evaporó a sequedad al vacío, se trituró usando acetona y formó un azeótropo con tolueno dando un sólido pardo pálido (51 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.76-3.46 (m, 6H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 1 H), (m, 8H), (m, 3H); EMAR (IEN+) 348.2170 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 48 4-[4-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 4-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1.35 g, 4.93 milimoles), 4-(4-hidroxifeníl)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (1.00 g, 4.93 milimoles) y carbonato potásico (1.36 g, 9.85 milimoles) se agitaron en 10 ml de DMF a 56°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). El acetato de etilo se secó sobre Na2SO y se concentró a presión reducida. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con dietilamina al 2% en acetato de etilo. Esto solo produjo una separación pobre, de forma que el material impuro se trituró con diisopropiléter (20 ml) dando un polvo blanco (1.5 g). Este sólido se disolvió en dietiléter (100 ml) y se lavó con NaOH 2 M (50 ml) y después con agua (50 ml). El dietiléter se secó sobre Na2SO y se evaporó dando 4-[4-(4-cianotetrahidro-2/-/-piran-4-il)fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo en forma de cristales blancos (740 mg, 39%).
INTERMEDIARIO 49 4-[4-(4-piperidiniloxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Se disolvió 4-[4-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (720 mg) en diclorometano (50 ml) a 0°C. Se añadió TFA (10 ml) y la mezcla se agitó calentando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se dividió entre diclorometano (80 ml) y NaOH 0.5 M (50 ml). La solución de diclorometano se secó sobre Na2SO y se evaporó dando 4-[4-(4-piperidiniloxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo en forma de aceite incoloro que cristalizó en reposo (500 mg, 94%).
EJEMPLO 130 4-{4-f(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo 4-[4-(4-Piperidiniloxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo (130 mg, 0.45 milimoles) y ciclobutanona (140 µl, 1.9 milimoles) se agitó en THF (2 ml) y ácido acético (26 µl, 0.45 milimoles) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (340 mg, 1.6 milimoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivo añadiendo Na2CO3 acuoso al 10% (5 ml) y después se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron dando un sólido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2 a 94:6:0.6 dando el producto que se cristalizó en diisopropiléter (5 ml) dando 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo en forma de un polvo blanco (50 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 1 H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.75 (quintuplete, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.20-1.58 (m, 16H) EJEMPLO 131 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil)tetrahidro-2A7-piran-4- carboxamida 4-[4-(1-lsopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (50 mg, 0.152 milimoles) se combinó con complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (500 µl, 3.6 milímoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se basificó con una solución de NaHCO3 saturado (15 ml). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 g), eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, (96:4:0.4) a diclorometano:metanol:amoniaco, (90:10:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (d, 6H) EJEMPLO 132 Acido 4-{4-?(1-¡sopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico Se combinó 4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran- 4-carbonitrilo (1 g, 3 milimoles) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se calentó a reflujo durante 44 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el sólido gris resultante se trituró con acetona (20 ml) dando un sólido de color crema. El compuesto se purificó usando una columna SCX de isoelución lavada con metanol (60 ml) y después con NH3 2 M en metanol (150 ml). El compuesto del título se aisló en forma de sólido de color crema (550 mg, 52%). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.4 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H), 3.2 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 6H), 1.3 (d, 6H) EJEMPLO 133 4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)ox¡1fenin-?/,?/-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- carboxamida Se combinó ácido 4-{4-[(1-isopropilpiperid¡n-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (150 mg, 3.9 milimoles), hexafluorofosfato de O-(1 - -benzotriazol-1-il)-?/,?/,/V',? -tetrametiluronio (222 mg, 5.8 milimoles), clorhidrato de dimetilamina (96 mg, 1.1 milimoles), piridina (126 µl, 1.56 milimoles) y se disolvió en dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más hexafluorofosfato de O-(1/-/-benzotriazol-1-il)-?/,/V,?/',?/'-tetrametiluronio (222 mg, 5.8 milimoles) y clorhidrato de dimetilamina en etanol (33%) (500 µl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3) a d¡clorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 ) dando un compuesto en forma de aceite transparente. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (70 ml) y se lavó con una solución de NaHCO3 saturado (2 x 10 ml). El extracto orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de sólido cristalino transparente (72 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.2 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.9-2.5 (m, 11 H), 2.28 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (d, 6H) EJEMPLO 134 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-¡l)oxi1fenin-?/t?-dietiltetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida Se combinaron ácido 4-{4-[(1-lsopropilpipe din-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico (86 mg, 0.2 moles), dietilamina (27 µl, 0.26 milimoles), hexafluorofosfato de O-(1 H-benzotiazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (108 mg, 0.29 milimoles), piridina (53 µl, 0.66 milimoles) y se disolvió en dimetilformamida (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. Se añadió más dietilamina (500 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna usando 15 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4) a diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 ) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente (10 mg, 11 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.2 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.85-3.7 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (m, 9H), 0.63 (m, 3H) EJEMPLO 135 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4- il1carbonil}pirrolidina Se suspendió ácido 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (93 mg, 0.27 milimoles) en dimetilformamida (3 ml), se añadió hexafluorofosfato de O-(1 H-benzotiazol-1 -il)-?/,?/,A/',A/'-tetrametiluronio (203 mg, 0.53 milimoles) y trietilamina (112 µl, 0.8 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió pirrolidina (300 µl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, después se dividió entre una solución de NaHCO3 saturado (50 ml) y diclorometano (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna usando 20 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4) a diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6) dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (34 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.85-3.7 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.1 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 50 4-[4-(3-pirrolid¡n-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2A -p¡ran-4-carbotioamida Se combinó 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (2 g, 6.4 milimoles), ditiofosfato de dietilo (15 ml, 8.9 milimoles) y agua (1.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a 55°C durante 2 horas y después a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se basificó a pH 8 con una solución saturada de NaHCO3 en agua y NaHCO3 sólido. Las fases se separaron y se usó más diclorometano (100 ml) para extraer el producto. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío dejando un aceite amarillo. El compuesto se purificó con cromatografía en columna sobre 50 g de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4) a diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 ) dando un aceite transparente. El aceite transparente se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10%. La fase orgánica se secó usando Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.61 g, 28%).
EJEMPLO 136 4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-¡n-1 ,3- Se combinó 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbotioamida (100 mg, 0.29 milimoles), cloroacetona (46 µl, 0.57 milimoles) y etanol (5 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío dando un sólido de color crema. Esto se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de NaHCO3 saturado (50 ml). El extracto orgánico se secó usando Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna usando 15 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3) a diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (68 mg, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 4.0 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 8H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 137 2-[4-(4-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxi)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-113-tiazol Se combino 4-[4-(3-p?rro??a?n-?-?ipropoxi)tenil]tetrahidro-2H-piran- 4-carbotioamida (150 mg, 0.43 milimoles), bromoacetaldehído dietilacetal (67 µl, 0.43 milimoles), ácido clorhídrico concentrado (5 gotas) y etanol y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre Na2CO3 al 10% (20 ml) y diclorometano (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna usando 15 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5) dando un sólido de color crema. Esto se trituró con 3 ml de éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (25 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.7 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.9 (m, 4H) INTERMEDIARIO 51 (4-{4-f(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamina A una solución agitada de 4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (2.5 g, 7.62 milimoles) en éter dietílico anhidro (15 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de LiAIH4 (solución 1.0 M en Et2O, 22.87 ml, 22.9 milimoles). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno hasta que se completó. La reacción se enfrió a 0°C, se le añadió agua (0.9 ml) gota a gota seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.9 ml) y agua (2.7 ml). Se añadieron diclorometano (25 ml) y metanol (1 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa corta de arbocel, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano (200 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (2.59 g, 100%).
INTERMEDIARIO 52 (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- ¡Dmetilcarbamato de terc-butilo A una solución agitada de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (600 mg, 1.81 milimoles) y trietilamina (578 µl, 5.42 milimoles) en diclorometano (2.5 ml) a 0°C, se le añadió gota a gota una solución de di-terc-butildicarbonato (540 µl, 2.35 milimoles) en diclorometano (2.5 ml). La solución se agitó a 0°C durante 2 horas y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml) y después con salmuera (2 x 10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 100:0:0 a 96:4:0:0.4 dando el compuesto del título en forma de una espuma (532 mg, 68%).
EJEMPLO 138 ?/-r(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenilUetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡n- JV-metilamina A una solución agitada de [4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (532 mg, 1.23 milimoles) en THF (3.5 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de LiAIH4 (solución 1.0 M en Et2O, 3.69 ml, 3.69 milimoles). La reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente antes de la adición gota a gota de LiAIH4 (solución 1.0 M en Et2O, 0.6 ml, 0.6 milimoles). Se calentó a 40°C hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió después a 0°C, se añadió gota a gota agua (0.2 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.2 ml) y agua (0.6 ml). Se añadió metanol al 1 % en diclorometano (10 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa corta de arbocel, eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano (25 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacio dando el compuesto del título en forma de un sólido (399 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 4.22-4.34 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.60-4.01 (d, 2H), 2.70-2.88 (m, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.1.0-2.18 (M, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 4H), 1.03 (d, 6H).
EJEMPLO 139 ?/-([4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxpfenil)tetrahidro-2H-piran-4-¡nmetil)- ?/-metilacetamida A una solución agitada de ?/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-?/-metilam¡na (120 mg, 0.347 milimoles) y trietilamina (121 µl, 0.867 milimoles) en diclorometano (1 ml) a 0°C se le añadió gota a gota anhídrido acético (36 µl, 0.382 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadió agua (1 ml) y diclorometano (15 ml) a la reacción, se extrajo con NaHCO3 saturado (2 x 10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (113 mg, 83%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10-7.22 (2 dobletes debido a rotá eros, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.24-4.38 (m, 1H), 3.79-3.80 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 3.20-3.35 (singlete y doblete debido a rotámeros, 3H), 1.75-2.10 (m, 11 H), 1.10 (d, 6H).
EJEMPLO 140 /V-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxilfenil}tetrahidro-2H-piran-4-inmetil)- ?/-metilpropanamida A una solución agitada de A/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-?/-metilamina (120 mg, 0.347 milimoles) y trietilamina (121 µl, 0.867 milimoles) en diclorometano (1 ml) a 0°C se le añadió gota a gota anhídrido propiónico (44 µl, 0.382 milimoles). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadió agua (0.5 ml) y diclorometano (15 ml) a la reacción. La fase orgánica se separó y se extrajo con NaHC?3 saturado (3 x 10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (153 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.20-7.32 (2 dobletes debido a rotámeros, 2H), 7.95 (d, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.40-3.60 (múltiples picos debido a rotámeros, 4H), 2.70-2.88 (múltiples picos debido a rotámeros, 4H), 2.42-2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 1.52-2.58 (varios multipletes, 8H), 1.10 (d, 6H), 0.70-1.08 (dos tripletes debido a rotámeros, 3H).
EJEMPLO 141 ?/-{[4-(4-f(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-illmetil)- acetamida A una solución agitada de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (250 mg, 0.753 milimoles) y trietilamina (200 µl, 1.88 milimoles) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota anhídrido acético (78 µl, 0.828 milimoles). La reacción se dejó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. A la reacción se le añadió diclorometano (10 ml), la fase orgánica se extrajo con NaHCO3 saturado (3 x 10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (203 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.95-5.02 (ancha, 1 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.70-2.88 (m, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 7H), 1.05 (d, 6H).
EJEMPLO 142 ?/-[(4-{4-f(1-isopropilpiperid¡n-4-il)oxi1fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- ?/-etilamina A una solución agitada de ?/-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il]metil}acetamida (192 mg, 0.513 milimoles) en THF (1.5 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de LiAIH (solución 1.0 M en Et2O, 1.54 ml, 1.54 milimoles). La reacción se calentó a 40°C durante 24 horas, después aumentó a 50°C. Se requirió adición gota a gota posterior de LiAIH (solución 1.0 M en Et2O, 2 ml, 2 milimoles) y más calentamiento a 50°C durante 24 horas para completar la reacción. Después, la reacción se enfrió a 0°C, se le añadió gota a gota agua (0.15 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.15 ml) y agua (0.45 ml). Se añadió metanol al 1 % en diclorometano (15 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa corta de Arbocel®, eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano (25 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío (185 mg en bruto, 82%). El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 98:2:0.2, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9.9 mg, 4.4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 4.24-4.56 (m, 1 H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.46-2.52 (cuadruplete, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.78-2.18 (varios multipletes, 8H), 1.08 (d, 6H), 0.96 (t, 3H).
EJEMPLO 143 ?/-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il1metil}- ?/-etilacetamida A una solución agitada de ?/-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-/V-etilamina (102 mg, 0.283 milimoles) y trietilamina (99 µl, 0.708 milimoles) en diclorometano (1 ml) se le añadió gota a gota anhídrido acético (29 µl, 0.312 milimoles). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que se completó la reacción. Se añadió agua (1 ml) y diclorometano (10 ml) a la reacción, después se extrajo con NaHC?3 saturado (2 x 10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite (107 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.20-7.31 (multiplete debido a rotámeros, 2H), 6.92-7.00 (multiplete debido a rotámeros, 2H), 4.36-4.46 (m, 1 H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.20-3.55 (varios picos debido a rotámeros, 4H), 2.78-2.90 (m, 3H), 2.60, (q, 2H), 2.25-2.52 (múltiples picos debido a rotámeros, 2H), 1.70-2.10 (múltiples picos, 11H), 1.10 (d, 6H), 0.80-1.00 (dos tripletes debido a rotámeros, 3H).
EJEMPLO 144 1- (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)metil]pirrolidin-2-ona una solución de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (100 mg, 0.301 milimoles) en tolueno (2 ml) se le añadió etil-4-bromobutirato (43 µl, 0.301 milimoles), N,N-diisopropiletilamina (157 µl, 0.904 milimoles) y yoduro potásico (5 mg, 0.030 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 horas, después se aumentó a reflujo. Se añadió carbonato potásico (83 mg, 0.602 milimoles) y la reacción se dejó a reflujo durante 24 horas más hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío dando un aceite pardo (101 mg en bruto, 84%). El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 100:0:0 a 98:2:0.2, dando el compuesto del título en forma de un aceite (7 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 4.22-4.36 (m, 1 H), 4.80-4.90 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.72-3.88 (varios multipletes, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.21-2.30 (t, 2H), 1.60-2.10 (varios multipletes, 10H), 1.08 (d, 6H).
EJEMPLO 145 ?-f(4-{4-f(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4 il)metil]pirimidin-2-amina Una mezcla de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metilamina (150 mg, 0.422 milimoles), 2-cloropirimidina (52 mg, 0.422 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (161 µl, 0.904 milimoles) en ?/-metil pirrolidinona (0.5 ml) se calentó a 150°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 900 segundos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío dando un aceite naranja. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 100:0:0 a 96:4:0.4, dando el compuesto del título en forma de un sólido (87 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.48 (t, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.20-4.35 (ancha, 1 H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.55-3.70 (múltiples picos, 4H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.78-2.19 (varios multipletes, 8H), 1.10 (d, 6H).
EJEMPLO 146 //-{4-r4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil)tetrahidro-2H-piran-4- ip,metil}pirimidin-2-amina Una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran- 4-il}metilamina (100 mg, 0.314 milimoles), 2-cloropirimidina (50 mg, 0.346 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (112 µl, 0.629 milimoles) en ?/-metil pirrolidinona (0.5 ml) se calentó a 180°C en el microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 600 segundos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). Los lavados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío dando un aceite. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 100:0:0 a 88:12:1.2. El compuesto todavía contenía impurezas de forma que se purificó adicionalmente en el sistema LC automatizado Fraction Lynx dando el compuesto del título en forma de un sólido (22 mg, 17%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (sa, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (t, 1 H), 4.10 (t, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.62-3.72 (múltiples picos, 4H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 1.85-2.25 (múltiples picos, 10H).
EJEMPLO 147 1,1 -dióxido de 2-{r?4-(4-F(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi'lfenil)tetrahidro-2H- piran-4-il]metil)isotiazolidina Una solución de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (100 mg, 0.30 milimoles), cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (51 µl, 0.40 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (52 µl, 0.30 milimoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se dividió entre diclorometano (10 ml) y una solución de bicarbonato sódico (10 ml). La fase acuosa se extrajo con 10 ml más de diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío dando un aceite. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se le añadió terc-butóxido potásico (65 mg, 0.60 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 18 horas. Esto se concentró después al vacío y se dividió entre éter dietílico (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con 10 ml más de éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío dando un aceite amarillo pálido. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 96:4:0.4 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (19 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.90 (m, 2H) 1.81 (m, 2H), 1.03 (d, 6H); EMAR (IEN+) 437.2457 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 53 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil)tetrahidro-2H-piran-4- carbotioamida El compuesto del título (320 mg, 74%) se preparó a partir de 4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo y ditiofosfato de dietilo de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 50. EMBR APCI+ m/z 363 [MH]+.
EJEMPLO 148 1-isopropil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)piperidina El compuesto del título (320 mg, 74%) se preparó a partir de 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbotioamida y bromoacetaldehído dietilacetal de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 137. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.10 (d, 6H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 3H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 6.89 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 387.2090 [MH]+. Microanálisis: Encontrado: C, 67.42; H, 7.83; N, 7.08%.
C22H3oN2O2S.0.2H2O requiere C, 67.73; H, 7.85; N, 7.18%.
EJEMPLO 149 4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-infenoxi)-1- isopropilpiperidina Se agitó ácido 4-(4-[(1-lsopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico (200 mg, 0.58 milimoles), clorhidrato de azetidina (81 mg, 0.87 mílimoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (121 mg, 0.63 milimoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (97 mg, 0.63 milimoles) y trietilamina (210 µl, 1.51 milimoles) en diclorometano (8 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (60 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso. La fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.5, en volumen) proporcionando el compuesto del título (97 mg, 43%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.11 (d, 6H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 4H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 3H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.22 (d, 2H).
EMAR IEN+ m/z 387.2634 [MH]+.
EJEMPLO 150 ?/-etil-4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil>-?/-metiltetrahidro-2H-piran- 4-carboxamida Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-Benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (286 mg, 0.75 milimoles) a una solución de ácido 4- {4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (200 mg, 0.58 milimoles) en ?/,?/-dimetilformamida (6 ml). Después se añadió trietilamina (243 µl, 1.74 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió etilmetílamina (500 µl, 5.8 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre una solución de bicarbonato sódico acuoso (30 ml) y acetato de etilo (2x75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.5, en volumen) proporcionando el compuesto del título (80 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.06-1.25 (m, 9H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 3H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.53 (m, 1 H), 6.98 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 389.2791 [MH]+.
EJEMPLO 151 1-f(4-{4-f(1-isopropilpiperidin-4-¡l)oxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4- il)carbon¡p-4-metilpiperazina El compuesto del título (60 mg, 48%) se preparó a partir de ácido 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico y N-metil piperazina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 150. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.05 (d, 6H), 1.79-1.81 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.77-2.79 (m, 3H), 2.99 (m, 1 H), 3.27-3.56 (m, 4H), 3.78 (t, 2H), 3.87-3.89 (m, 2H), 4.28 (m, 1 H), 6.88 (d, 2H), 7.14 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 430.3062 [MH]+.
EJEMPLO 152 ?/-[(4-{4-[(1-isopropilp¡peridin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-p¡ran-4- ¡l)met¡npiridin-2-amina Se calentó (4-{4-[(1-lsopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metilamina (300 mg, 0.9 milimoles), 2-bromopiridina (50 µl, 0.75 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (15 mg, 0.018 milimoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (19 mg, 0.036 milimoles) y terc-butóxido sódico (100 mg, 1 milimol) a 70°C en tolueno (6 ml) durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dividió entre bicarbonato sódico acuoso (302 ml) y diclorometano (2x75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4, a 94:6:0.6 en volumen) proporcionando el compuesto del título (81 mg, 22%) en forma de un sólido blanco después de trituración en éter dietílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.11 (d, 6H), 1.86-1.95 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 4.03 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 410.2793 [MH]+.
EJEMPLO 153 ?/-[(4-{4-f(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-p¡ran-4- il)met¡npiridin-3-amina El compuesto del título (20 mg, 5%) se preparó a partir de (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2 - -piran-4-il)metilamina y 3-yodopiridina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 152. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.12 (d, 6H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 3H), 3.22-3.27 (m, 3H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.35 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.00 (t, 1 H), 7.24 (d, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H). EMAR IEN+ m/z 410.2791 [MH]+.
INTERMEDIARIO 54 1-ciclobutilpiperidin-4-ol Se agitó 4-hidroxipiperidina (2.41 g, 23.8 milimoles), ciclobutanona (5 g, 71.4 milimoles) y ácido acético (1.36 ml, 23.8 milimoles) en tetrahidrofurano (35 ml) a 0°C durante 1.5 horas. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10.1 g, 47.7 milimoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se calentó a 40°C durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua (30 ml). La fase acuosa se basificó a pH 9 con amoniaco y se extrajo con éter dietílico (3x50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 93:7:0.7 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo (2.47 g, 67%) en forma de un aceite. EMBR APCI m/z 156 [MH]+.
EJEMPLO 154 1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-? .?/- dimetilmetanamina Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (0.75 g, 3.19 milimoles), 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol (0.45 g, 2.90 milimoles), PPh3 (0.84 g, 3.19 milimoles), THF (10 ml) y DIAD (0.66 ml, 3.19 milimoles) de forma similar al procedimiento general C. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice gel eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:0.2) proporcionando el compuesto del título (114 mg, 11 %) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.71-1.77 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 4H), 1.94 (s, 6H), 1.99-2.06 (m, 4H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.79 (m, 1 H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.39 (m, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 373.2846 [MH]+.
INTERMEDIARIO 55 {4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}acetato de etilo Se añadió gota a gota DIAD (9.8 ml, 47.3 milimoles) durante 10 minutos a una solución de etil-4-hidroxifenilacetato (7.7 g, 42.7 milimoles), 1-ciclobutilpiperidin-4-ol (6.58 g, 42.5 milimoles) y PPh3 (12.3 g, 47 milimoles) en THF (150 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacio. El residuo se recogió en acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml) dos veces. Las fases acidas se basificaron con carbonato sódico y se extrajeron con diclorometano (2x80 ml). Estos extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano:dietilamina (70:30:2 en volumen) proporcionando el compuesto del título (2.0 g, 15%) en forma de un aceite incoloro. EMBR APCI+ m/z 318 [MH]+.
INTERMEDIARIO 56 4-(4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi1fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 800 mg, 20 milimoles) a 0°C a una solución de {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}acetato de etilo (2 g, 6.3 milimoles) en THF (25 ml) y N-metilpirrolidinona (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadieron bis(2-bromoetil)éter (1.2 ml, 9.54 milimoles) y yoduro potásico (500 mg, 3 milimoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La reacción se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió a 0°C, se inactivo con hielo y dióxido de carbono sólido. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml y 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:dietilamina (99:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (870 mg, 36%) en forma de un aceite amarillo pálido. EMBR APCI+ m/z 388 [MH]+.
INTERMEDIARIO 57 Acido 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxpfenil}tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico Se añadió hidróxido sódico (200 mg, 5 milimoles) a una solución de 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de etilo (870 mg, 2.25 milimoles) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción no se completó. Se añadió más hidróxido sódico (190 mg, 4.75 milimoles) en agua (4 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (5 ml, 9.75 milimoles) y la mezcla se concentró al vacío a un polvo blanco (2.0 g) que contenía el compuesto del título y cloruro sódico. EMBR APCI+ m/z 360 [MH]+.
EJEMPLOS 155-160 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general se prepararon usando ácido 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico y las aminas apropiadas de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 149.
INTERMEDIARIO 58 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxpfenil}tetrahidro-2H-piran-4- carbotioamida El compuesto del título (223 mg, 50%) se preparó a partir de 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo y ditiofosfato de dietilo de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 50. EMBR APCI+ m/z 375 [MH]+.
EJEMPLO 161 1-ciclobutil-4-(4-r4-(1 ,3-tiazol-2-¡IUetrahidro-2H-piran-4- ¡nfenoxi}piperidina El compuesto del título (92 mg, 39%) se preparó a partir de 4-(4-[(1-cíclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbotioamida y bromoacetaldehído dietilacetal de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 137. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.66-1.72 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 5H), 1.95-2.04 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 5H), 3.71 (t, 2H), 3.84-3.88 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.70 (s, 1 H). EMBR APCI+ m/z 399 [MH]+.
EJEMPLO 162 1-ciclobutil-4-(4-r4-(4-metil-1.3-tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4- il]fenoxi}piperidina El compuesto del título (155 mg, 83%) se preparó a partir de 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2r-/-piran-4-carbotioamida y cloroacetona de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 136. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.64-1.71 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.74 (m, 1 H), 3.71 (t, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.28 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.83 (d, 2H), 7.23 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 413.2257 [MH]+.
INTERMEDIARIO 59 1-(4-{4-[(1-ciclobutilperid¡n-4-il)oxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4- ¡Qmetanamina El compuesto del título (1.05 g, 100%) se preparó a partir de 4- {4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}tetrahidro-2 -/-piran-4-carbonitrilo e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 51.
EMBR APCI+ m/z 345 [MH]+.
EJEMPLO 163 /V-[(4-{4-f4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxflfenM}tetrahidro-2H-piran-4- il)metillpirimidin-2-amina El compuesto del título (31 mg, 25%) se preparó a partir de 1-(4- {4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y 2-cloropirimidina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 145. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.66-1.73 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 6H), 1.98-2.15 (m, 8H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.31 (m, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.20 (d, 2H). EMBR APCI m/z 423 [MH]+.
EJEMPLO 164 ?/-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxflfenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)metil]piridin-2-amina El compuesto del título (25 mg, 31%) se preparó a partir de 1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y 2-bromopiridina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 152. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.68-1.72 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 6H), 2.00-2.16 (m, 8H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 3.49 (d, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 8.01 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 422.2792 [MH]+.
EJEMPLO 165 ?/-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi1fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)metillpiridin-3-amina El compuesto del título (28 mg, 18%) se preparó a partir de 1-(4-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y 3- yodopiridina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 153. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.66-1.94 (m, 8H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.17-2.20 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 3.22-3.27 (m, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.99 (m, 1 H), 7.23 (d, 2H), 7.88 (m, 2H). EMAR IEN+ m/z 422.2789 [MH]+.
EJEMPLO 166 1-acetil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)piperazina A una solución agitada de 1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxí)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}piperazina (160 mg, 0.41 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (180 µl, 1.03 milimoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se le añadió gota a gota anhídrido acético (47 µl, 0.49 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano (20 ml) y una solución de carbonato sódico acuoso (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (34 mg, 19%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.81 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.01-2.03 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.51-2.53 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 430.3052 [MH]+.
EJEMPLO 167 1-isopropil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il)metil)piperazina El computísi? uei mui? i my, HHVO se preparó a partir de 1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil)piperazina y acetona de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (d, 6H), 1.77-1.80 (m, 4H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 4H), 2.34-2.36 (m, 6H), 2.50-2.54 (m, 5H), 2.62 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 430.3417 [MH]+.
EJEMPLO 168 1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-2H- piran-4-il}metil)-piperazina El compuesto del título (26 mg, 14%) se preparó a partir de 1-{4-[4-(3-pirrolidín-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-ilmetil}piperazina y ciclopropano carboxaldehído de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.02 (q, 2H), 0.43 (q, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 3H), 2.13 (d, 2H), 2.19-2.21 (m, 4H), 2.26-2.40 (m, 5H), 2.47-2.51 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 442.3412 [MH]+.
EJEMPLO 169 1-ciclopropil-?/-(ciclopropilmetil)-?/-({4-F4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]- tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)metanamina El compuesto del título (169 mg, 51%) se preparó a partir de la base libre de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina y ciclopropano carboxaldehído de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54. Se necesitaron 3 equivalentes de ciclopropano carboxaldehído para la síntesis de este ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d -0.04 (q, 4H), 0.39 (q, 4H), 0.71-0.76 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 6H), 2.16 (d, 4H), 2.55-2.72 (m, 8H), 3.51 (t, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 427.3306 [MH]'.
EJEMPLOS 170-178 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general se prepararon usando met?l-{4-[4-(3-p?rrolidin-1-ilpropox?)fen?l]-tetrahidrop?ran-4-ilmetil)amina y los aldehidos o cetonas apropiados de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54.
EJEMPLOS 179-191 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general se prepararon usando ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H- piran-4-carboxílico, las amidas apropiadas y hexafluorofosfato de 0-(1H- benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O- (1H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (TBTU) o clorhidrato de 1-[3- (Dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSCDI) de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 150.
INTERMEDIARIO 60 1-(Metoxiacetil)-4-({4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran- 4-il)carbonil)piperazina Se añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo (55 µl, 0.6 milimoles) a 0°C a una solución de 1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il]carbonil)piperazina del ejemplo 181 (200 mg, 0.5 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (1000, 0.6 milimoles) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido sódico 2 N (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (160 mg, 67%). EMAR IEN+ m/z 474.2952 [MH]+.
EJEMPLOS 192-195 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general 145 se prepararon usando hidruro de aluminio litio, las amidas de los ejemplos 182, 183, 184 y el intermediario 60 de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. N° Ej NR'R' Datos Analíticos 192 ?M. 1-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- (del il}metil)piperazina Ej 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.77- 182) N' 1.80 (m, 4H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.18-2.22 (m, 6H), 2.24-2.28 (m, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). CH, EMAR IEN+ m/z 430.3410 [MHf. Rendimiento del 96% 1.86- 4H), 2H), (d, 1.86- 2.38- 3.50 (t, 2H- (m, 2H), (m, 3.29 2H), INTERMEDIARIO 61 2-nitro-?/-({4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)anilina Se agitó {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (300 mg, 0.94 milimoles), 2-fluoronitrobenceno (100 µl, 0.95 milimoles) y carbonato potásico (150 mg, 1.08 millmoles) a temperatura ambiente en ?/,N-dimetilformamida (1 ml) durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (570 mg, 100%). EMAR IEN+ m/z 440.2537 [MHf.
INTERMEDIARIO 62 ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il}metil)benceno-1,2-diamina Una solución de 2-nitro-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)anilina (570 mg, 1.3 milimoles) en etanol (40 ml) se hidrogenó durante 5 horas a temperatura ambiente a 50 psi (3.5 kg/cm2) en presencia de Pd al 10%/C (60 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró sobre Arbocel® y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de una goma, se usó sin purificación adicional (500 mg, 94%). EMAR IEN+ m/z 410.2791 [MHf.
EJEMPLO 196 2- 4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- bencimidazol Se agitó ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)benceno-1 ,2-diamina (500 mg, 1.22 milimoles), trimetilortoformiato (5 ml) y ácido fórmico (0.5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre carbonato sódico acuoso (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:0.2 a 92:8:1 en volumen). Las fracciones relevantes se evaporaron y el residuo se recogió en éter dietílico (20 ml). El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título (150 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.83-1.85 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.26 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 420.2637 [MH]+.
EJEMPLOS 197-200 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados se prepararon usando {4-[4-(3-pirrolidin-1 -?lpropoxi)fenil]tetrahidrop?ran-4-il}met?lamina y las bromo o yodo-piridinas apropiadas de forma similar al procedimiento de acoplamiento con paladio usado para el ejemplo 152. N° Ej "R2- Datos Analíticos 197 ?/-({4-[4-(3-p?rrol?d?n-1-?lpropox?)fen?l]tetrah?dro-2H-p?ran-4- ?l}met?l)p?r?d?n-2-am?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 81-1 86 (m, 4H), 1 90-1 96 (m, 2H), 2 05-2 17 (m, 4H), 2 58-2 75 (m, 6H), 3 50 (d, 2H), 3 59 (t, 2H), 3 81 - 3 85 (m, 2H), 4 00 (t, 1 H), 4 05 (t, 2H), 6 23 (d, 1 H), 6 51 (t, 1 H), 6 92 (d, 2H), 7 25 (d, 2H), 7 32 (t, 1 H), 8 02 (d, 1 H) EMAR IEN+ m/z 396 2633 [MHf Rendimiento del 14% 198 ? -({4-[4-(3-p?rrol?d?n-1 -?lpropox?)fen?l]tetrah?dro-2H-p?ran-4- ?l}met?l)p?r?d?n-3-am?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 80-1 84 (m, 4H), 1 88-1 94 (m, 2H), 2 03-2 07 (m, 2H), 2 19 (d, 2H), 2 56-2 63 (m, 4H), 2 66-2 70 (m, 2H), 3 24 (s, 3H), 3 57 (t, 2H), 3 77-3 82 (m, 2H), 4 05 (t, 2H), 6 74 (d, 1 H), 6 93 (d, 2H), 7 01 (t, 1 H), 7 24 (d, 2H), 7 88-7 91 (m, 2H) EMAR IEN+ m/z 396 2640 [MHf Rendimiento del 13% 199 6-met?l-?/-({4-[4-(3-p?rrol?d?n-1-?lpropox?)fen?l]tetrah?dro-2H-p?ran-4- ?l}met?l)p?pd?n-3-am?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 83 (d, 7H), 1 94-2 01 (m, 2H), 2 04 (t, 2H), 2 24 (d, 2H), 2 2 58-2 62 (m, 4H), 2 68 (t, 2H), 2 98 (t, 1 H), 3 29 (d, 2H), 3 59 (t, 2H), 3 79-3 83 (m, 2H), 4 04 (t, 2H), 6 85 (d, 1 H), 6 94 (d, 2H), 7 27 (d, 2H), 7 86 (d, 1H), 7 92 (s, 1H) EMAR IEN* m/z 410 2793 [MHf Rendimiento del 11% 200 4-met?l-?/-({4-[4-(3-p?rrol?d?n-1-?lpropox?)fen?l]tetrah?dro-2H-p?ran-4- ?l}met?l)p?r?d?n-3-am?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 81-1 83 (m, 4H), 1 87-1 94 (m, 2H), 2 05 (t, 2H), 2 18 (d, 2H), 2 38 (s, 3H), 2 58-2 61 (m, 4H), 2 69 (t, 2H), 3 10 (t, 1 H), 3 20 (d, 2H), 3 56 (t, 2H), 3 77-3 82 (m, 2H), 4 05 (t, 2H), 6 69 (dd, 1 H), 6 87 (d, 1 H), 6 93 (d, 2H), 7 24 (d, 2H), 7 78 (s, 1 H) EMAR IEN+ m/z 410 2793 [MHf Rendimiento del 13% EJEMPLO 201 1-metil-?/-({4-f4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)-1H-bencimidazol-2-amina Una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (150 mg, 0.47 milimoles), ácido 1-metilbencimidazol-2-sulfónico (83.4 mg, 0.39 milimoles) y ?/,A/-diisopropiletilamina (175 µl, 0.98 milimoles) en acetonitrilo (1.5 ml) se calentó a 155°C en el Smith Personal Synthesiser durante 2400 segundos y después 900 segundos más. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (10 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado solución (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (29 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.83-1.86 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 4H), 2.19 (d, 2H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.36 (d, 2H). EMBR APCr m/z 449 [MH]+.
INTERMEDIARIO 63 6-cloro-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il}metil)pirimidin-4-amina Una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran- 4-¡l) metilamina (100 mg, 0.31 milimoles), 4,6-dicloropirimidina (46.8 mg, 0.31 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (137 µl, 0.78 milimoles) en isopropanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (3x10 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 92:8:0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del título (50 mg, 37%). EMBR APCI+ m/z 431 [MH]+.
EJEMPLO 202 ? -({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilltetrahidro-2H-piran-4- il}metil)pirimidin-4-amina Una solución de 6-cloro-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-il}metil)pirimidin-4-amina (50 mg, 0.12 milimoles) y trietilamina (48.6 µl, 0.35 milimoles) en etanol (2 ml) se hidrogenó durante 16 horas a temperatura ambiente a 50 psi (3.5 kg/cm2) en presencia de Pd al 10%/C (5 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y carbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (9 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.81 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 3.54-3.58 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.44 (sa, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.05 (d, 1 H), 8.47 (s, 1 H). EMAR IEN+ m/z 397.2596 [MH]+.
INTERMEDIARIO 64 4-cloro-?/-({4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4- ¡l}metil)ftalazin-1 -amina Una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran- 4-il) metilamina (300 mg, 0.94 milimoles), 1 ,4-dicloroftalazina (188 mg, 0.94 milimoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (410 µl, 2.36 milimoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más 1 ,4-dicloroftalazina (188 mg, 0.94 milimoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, después se calentó a 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se lavó con más bicarbonato sódico acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 92:8:0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del título (183 mg, 61%). EMBR APCf m/z 481 [M+Hf EJEMPLO 203 /V-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)ftalazin-1 -amina El compuesto del título (86 mg, 51 %) se preparó a partir de 4-cloro-A -({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metil)ftalazin-1 -amina por hidrogenación de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 202. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80-1.84 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 4H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.98 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.62 (t, 1 H), 7.00 (d, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 3H), 8.89 (s, 1 H). EMAR IEN+ m/z 447.2746 [MHf.
EJEMPLO 204 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-1H- bencimidazol Una mezcia ae aciao -[4-(v3-p?rro??a?n- ?-??propoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico (400 mg, 1.20 milimoles), 1 ,2-diaminobenceno (129 mg, 1.20 milimoles) y ácido polifosfórico (2 g) se calentó a 130°C durante 2 días. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre diclorometano (20 ml) y amoniaco acuoso (20 ml). La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (2x50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa en Fraction-Lynx® eluyendo con agua:acetonitrilo:TFA (95:5:0.1 ) proporcionando el compuesto del título (3.5 mg, 1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.92-1.96 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 4H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.93 (d, 2H), 5.45 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H). LCEM IEN+ m/z 406 [MHf.
EJEMPLO 205 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2H-piran-4-il}-piridina Se añadió trimetilsililacetileno (0.9 ml, 6 milimoles) a temperatura ambiente a una solución de 4-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (200 mg, 0.6 milimoles) y dicarbonilciclopentadienilo cobalto (12 mg, 0.07 milimoles) en tolueno (3 ml). Se añadió fluoruro tetrabutilamónico (1.54 g, 6 milimoles) en porciones durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en luz visible en una atmósfera de nitrógeno durante 12 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso (50 ml). La fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa en Fraction-Lynx® eluyendo con agua:acetonitrilo:TFA (95:5:0.1) proporcionando el compuesto del título (4 mg, 2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.81 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 4H), 2.61-2.70 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.98 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.55 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 367.2375 [MHf.
EJEMPLO 206 5-{4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilltetrahidro-2H-piran-4-il}-1,3-oxazol Se añadió isocianuro de tosilmetilo (370 mg, 1.89 milimoles) a una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.58 milimoles) y carbonato potásico (652 mg, 4.73 milimoles) en metanol (7 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (2x75 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se recogió en ácido clorhídrico 2 N (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se dividió entre carbonato sódico acuoso y diclorometano (2x75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (12 mg, 2%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.81-1.85 (m, 4H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.22 (d, 2H), 8.09 (s, 1 H).
EMBR APCf m/z 357 [MHf.
EJEMPLO 207 4.({4-[4-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metoxi)piridina El compuesto del título (75 mg, 60%) se preparó a partir de {4-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metanol y 4-bromopiridina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 152. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.76-1.82 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 4H), 2.49-2.58 (m, 4H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.36 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 397.2479 [MHf.
INTERMEDIARIO 65 1.{4-[4-(3-cloropropoxi)feniptetrahidro-2H-piran-4-il)-?/,?r- dimetilmetanamina Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0.42 ml, 4.25 milimoles) a una solución de 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1.0 g, 4.25 milimoles) y carbonato potásico (1.5 g, 10.8 milimoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de" reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título (800 mg, 60%). EMBR APCf m/z 412 [MHf.
EJEMPLO 208 /V,?/-dimet¡l-1-(4-{4-f3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi1fenil}tetrahidro-2H- piran-4-il)metanamina Una mezcla de 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-?/,?/-dimetilmetanamina (200 mg, 0.7 milimoles), A/-metil piperazina (87 µl, 0.79 milimoles), bicarbonato sódico sólido (66 mg, 0.79 milimoles) y una cantidad catalítica de yoduro potásico se calentó a 50°C en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (2x75 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 en volumen) proporcionando el compuesto del título (102 mg, 39%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.84-1.91 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 8H), 2.07-2.1 1 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.42-2.59 (m, 10H), 3.54 (t, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 376.2951 [MHf.
INTERMEDIARIO 66 Ditrifluoroacetato de ?/,?/-d¡metilazetidin-3-amina Esta amina se ha descrito en la patente WO 2004096810 (prep 170, p240).
EJEMPLOS 209-211 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general se prepararon usando 1-{4-[4-(3-cloropropox?)fen?l]tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l)-?/,?/-d?met?lmetanam?na y las amidas apropiadas de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 208 INTERMEDIARIO 67 Clorhidrato de 1-benzhidril-3-clorometil-azetidina Se disolvió (1-Benzhidril-azetidin-3-il)-metanol (3,07 g, 12.1 milimoles) en diclorometano (60 ml). La reacción se enfrió a 0-5°C y se añadió lentamente cloruro de tionilo (1.07 ml, 14.6 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno (3x20 ml) dando el compuesto del título (3.8 g, 100%) en forma de un sólido pardo pálido.
EJEMPLO 212 1.(4-{4-[(1.ciclopentilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)- ?/,?/-dimetilmetanamina Etapa 1 Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-dimetilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenol (1.15 g, 5.65 milimoles), clorhidrato de 1-benzhidril- 3-clorometil-azetidina (1.58 g, 5.13 milimoles), ?/,?/-dimetilformamida (32 ml) y carbonato potásico (2.84 g, 20.52 milimoles) de acuerdo con el procedimiento general B. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico 2 M (3x50 ml), salmuera (3x50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio proporcionando 1 -[4-{4-([1 -benzhidrilazetidin-3-il]metoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-/V,?/-dimetilmetanamina (1.82 g, 81%) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2 Este Intermediario se hidrogenó en etanol (20 ml) durante 4 horas a 60°C a presión atmosférica en presencia de Pd al 10%/C (300 mg). La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel y se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y se extrajo con éter de terc-butilmetilo (3x50 ml). La fase acuosa se basificó a pH 14 con hidróxido sódico 2 M y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Estas fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando 1-{4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il]-?/,?/-dimetilmetanamina (850 mg, 85%) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 3 Se añadieron bromuro de ciclopentilo (0.17 ml, 1.54 milimoles) e hidróxido sódico acuoso 5 M (0.34 ml, 1.68 milimoles) a una solución de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il]-?/,?/-dimetilmetanamina (425 mg, 1.4 milimoles) en acetona (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en ácido clorhídrico 2 N alcanzando pH 1 y se extrajo con éter de terc-butilmetilo (2x15 ml). La fase acuosa se basificó posteriormente a pH 14 con hidróxido sódico 4 M (aproximadamente 40 ml) y se extrajo con diclorometano (3x30 ml). Estas fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:4:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (55 mg, 11 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.28-1.73 (m, 8H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.71 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.00 (t, 2H), 3.39-3.58 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMBR IEN+ m/z 373 [MHf .
EJEMPLO 213 /V,?/-dimetil-1-(4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2AY piran-4- il}metanamina Una mezcla de 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)-?/,A/-dimetilmetanamina (100 mg, 0.32 milimoles), morfolina (100 mg, 1.1 milimoles) y carbonato potásico (100 mg, 0.72 milimoles) se calentó a reflujo en acetonitrilo (5 ml) durante 8 horas. Se añadió más morfolina (100 mg, 1.1 milimoles) y carbonato potásico (100 mg, 0.72 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (61 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.81-0.87 (m, 2H), 1.04-2.01 (m, 8H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.68-3.77 (m, 6H), 4.03 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 363.2635 [MHf.
EJEMPLO 214 4-(4-{3-r(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-¡npropoxi fenil)tetrahidro-2H- piran-4-carbonitrilo El compuesto del título (30 mg, 12%) se preparó usando- 4-[4-( 3-cloro-propoxi)-fenil)-tetrahidropiran-4-carbonitrilo y (S)-(+)-2-pirrolidina metanol de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 208. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.79-1.85 (m, 3H), 1.94 (m, 1 H), 2.01-2.12 (m, 7H), 2.41 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 3.88 (t, 2H), 4.04-4.09 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). EMAR 1EN+ m/z 345.2167 [MHf.
INTERMEDIARIO 68 1-{4-{4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4- il}metanamina El compuesto del título (1.58 g, 92%) se preparó usando 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 51.
EMBR APCf m/z 351 [MHf.
EJEMPLO 215 ?/-({4-f4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)acetamida El compuesto del título (1.16 g, 100%) se preparó usando 1-{4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metanamina y anhídrido acético de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 140. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.82-1.86 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.00-2.04 (m, 4H), 2.58-2.85 (m, 10H), 3.45 (d, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.97 (sa, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). EMBR APCf m/z 393 [MHf.
EJEMPLO 216 ?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)etanamina El compuesto del título (492 mg, 44%) se preparó usando ?/-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il}metil)acetamida e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (t, 3H), 1.88-1.98 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.68-2.74 (m, 10H), 3.55 (t, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.22 (d, 2H). EMBR APCf m/z 379 [MHf.
INTERMEDIARIO 69 Acido 4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Se calentó a reflujo 4-(4-metoxifenil)-tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (10 g, 46 milimoles) durante 18 horas en ácido clorhídrico concentrado (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío a un sólido gomoso. Este sólido se dividió entre hidróxido sódico 2 M (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Después, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (se formó un precipitado blanco que se disolvió añadiendo diclorometano (250 ml)). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (250 ml). Estas fases orgánicas de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del título (3.4 g, 31 %) en forma de un sólido blanco. EMBR APCI" m/z 235 [M-H]".
INTERMEDIARIO 70 1-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2A7-piran-4-il]carbonil)-4-metilpiperazina El compuesto del título (515 mg, 77%) se preparó usando ácido 4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico, ?/-metil-piperazina y tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-?/;?/,?/',?/'-tetrametiluronio (TBTU) de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 166. EMAR IEN+ m/z 319.2009 [MHf.
INTERMEDIARIO 71 1-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil)-4-metilpiperazina El compuesto del título (428 mg, 93%) se preparó usando 1-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]carbonil}-4-metilpiperazina e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. EMAR IEN+ m/z 305.2220 [MHf.
INTERMEDIARIO 72 4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metilJtetrahidro-2H-piran-4-il}fenol A una suspensión de tiometóxido sódico (660 mg, 9.4 milimoles) en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) se le añadió 1-([4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}-4-metilpiperazina (410 mg, 1.3 milimoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite pardo pálido. Esto formó un azeótropo con tolueno y se secó al vacío proporcionando el compuesto del título (390 mg, 100%) en forma de un sólido blanquecino. EMAR IEN+ m/z 291.2062 [MHf.
EJEMPLO 217 1-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]- 4-metilpiperazina El compuesto del título (72 mg, 14%) se preparó usando 4-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}feriol, 1 -isopropil-4-hidroxipiperidina (etapa 1 del Intermediario 21 ), PPh3 y DIAD de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 55. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 .04 (d, 6H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.17-2.26 (m, 11 H), 2.33-2.38 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 6.84 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), EMAR IEN+ m/z 416.3268 [MHf.
INTERMEDIARIO 73 4-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbonil}morfolina El compuesto del título (3.1 g, 87%) se preparó usando ácido 4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico, morfolina y tetrafluoroborato de O-(1 /-/-benzotriazol-1-il)-/V,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (TBTU) de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 166. EMAR IEN+ m/z 306.1696 [MHf.
INTERMEDIARIO 74 4-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-illmetil}-morfolina El compuesto del título (2.48 g, 87%) se preparó usando 4-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]carbonil}morfolina e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. EMAR IEN+ m/z 292.1897 [MHf.
INTERMEDIARIO 75 4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-illfenol El compuesto del título (1 .70 g, 75%) se preparó usando 4-{[4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil)-morfolina y tiometóxido sódico de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 72. EMAR IEN+ m/z 278.1740 [MHf.
EJEMPLO 218 4-[(4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)ox¡]fenil}tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metip- morfolina El compuesto del título (52 mg, 12%) se preparó usando 4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2 -/-piran-4-il]fenol, 1-isopropil-4-hidroxipiperidina (etapa 1 del Intermediario 21 ), PPh3 y DIAD de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 55. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.09 (d, 6H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 2,75 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 6H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.36 (m, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 403.2951 [MHf.
INTERMEDIARIO 76 4-{f4-{4-[l-(benzhidril)azetidin-3-inmetoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4- ¡pmetil}-morfolina El compuesto del título (1.09 g, 66%) se preparó usando 4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenol, ( 1 -benzhidril-azetidin-3-il)-metanol, PPh3 y DIAD de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 55. EMAR IEN+ m/z 513.3103 [MHf.
INTERMEDIARIO 77 4-{4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-morfolina Una solución de 4-{[4-(4-{[1-(benzhidril)azetidin-3-il]metoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil)-morfolina (1.0 g, 1.95 milimoles) en etanol (10 ml) se hidrogenó durante 16 horas a temperatura ambiente a 60 psi (4.2 kg/cm2) en presencia de Pd(OH)2/C (150 mg, 15% p/p). Se añadió ácido clorhídrico 2 N (unas gotas) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 16 horas a 60°C a 60 psi (4.2 kg/cm2). La mezcla de reacción se basificó con carbonato sódico acuoso y la mezcla se filtró sobre Arbocel® y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (210 mg, 31%). EMAR IEN+ m/z 347.2323 [MHf.
EJEMPLOS 219-221 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general se prepararon usando 4-({4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-morfolina, las cetonas apropiadas y triacetoxiborohidruro sódico de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54.
INTERMEDIARIO 78 4-[4-(metiltio)fen¡ptetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo El compuesto del título (5.5 g, 77%, sólido después de trituración en pentano) se preparó usando 4-(metiltio)fenilaceton?tr?lo, bis(2-bromoetil)éter, hidruro sódico y yoduro potásico de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 56 Microanálisis: Encontrado: C, 66.62; H, 6.46; N, 5.97%. C13H15NOS requiere C, 66.92; H, 6.48; N, 6.00%.
INTERMEDIARIO 79 4-[4(metilsulfinil)fen¡l1tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Una solución de ácido meta-cloroperbenzoico (5.08 g, 22.66 milimoles) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a 0°C a una solución de 4-[4-(metiltio)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (4.8 g, 20.6 milimoles) en diclorometano (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (180 ml), se lavó con una solución de sulfito sódico y carbonato sódico acuoso al 10%. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (4.55 g, 89%) en forma de un sólido blanquecino. EMBR APCf m/z 250 [MHf.
EJEMPLO 222 4{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Se añadió 2,6-lutidina (3.33 ml, 28.6 milimoles) a una solución de 4-[4-(metilsulfinil)fenil]tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo (2.3 g, 9.23 milimoles) en acetonitrilo (70 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/acetona y se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (3.87 ml, 27.69 milimoles). La solución se agitó a esta temperatura en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se recogió en metanol (7 ml). Se añadió trietilamina (7 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió ?/,?/-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, seguido de carbonato potásico (2.8 g, 20.31 milimoles) y 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina (2.72 g, 18.46 milimoles) en A/.W-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se calentó posteriormente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (2.62 g, 86%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.77-1.80 (m, 4H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 4H). EMBR APCf m/z 331 [MHf.
INTERMEDIARIO 80 1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tiolfenil>tetrahidro-2H-piran-4- iQmetanamina El compuesto del título (2.42 g, 91 %) se preparó usando 4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 51. EMBR APCf m/z 335 [MHf. Microanálisis: Encontrado: C, 64.08; H, 8.79; N, 7.447%. C19H30N2OS. 0.33DCM requiere C, 64.04; H, 8.52; N, 7.73%.
EJEMPLO 223 ?/,/V-dimet¡l-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio1fenil}tetrahidro-2 -piran-4- ¡Qmetanamina Se añadió formaldehído (solución al 37% p/p en agua, 650 µl, 7.58 milimoles) a una solución de 1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina (1.0 g, 3.03 milimoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Después se añadió ácido acético (173 µl, 3.03 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.6 g, 7.57 milimoles) en 2 porciones. Después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivo con agua y se concentró al vacío. El residuo se recogió en bicarbonato sódico hasta que el pH de la fase acuosa alcanzó 8. La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (2x100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (139 mg, 13%) en forma de un aceite que cristalizó en reposo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.77-1.91 (m, 8H), 1.95 (s, 6H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.51 -2.54 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H). EMAR IEN+ m/z 363.2462 [MHf.
EJEMPLO 224 ?/.A/-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)sulfoninfen¡l)tetrah¡dro-2H- piran-4-il)metanamina Se disolvió ?/-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (70 mg, 0.19 milimoles) en acetona (2 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de Oxone® (131 mg, 0.21 milimoles) en agua (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con más agua, se basificó con carbonato sódico acuoso al 10% y se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 en volumen) proporcionando el compuesto del título (23 mg, 30%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.72-1.75 (m, 4H), 1.90-1.99 (m, 10H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.86 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 395.2363 [MHf.
INTERMEDIARIO 81 Acido 4-{4-f(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico Se calentó a reflujo 4-{4-[(3-Pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (1 g, 3.03 milimoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) durante 18 horas. Se añadió más ácido clorhídrico (11 ml) y la mezcla se calentó a durante 18 horas más. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío a un sólido. Esto se recogió en diclorometano y se le añadió trietilamina (4 ml). La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío. Esto se repitió dos veces proporcionando el compuesto del título (2.03 g) en forma de un sólido que contenía clorhidrato de trietilamina. EMBR APCf m/z 350 [MHf.
INTERMEDIARIO 82 1-f3-({4f4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4 il]fenil}tio)propil]pirrolidina El compuesto del título (228 mg, 40%) se preparó usando ácido 4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico y pirrolidina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 149. EMAR IEN+ m/z 403.2403 [MHf.
EJEMPLO 225 1-[3-({4- 4-pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4- infenil}tio)propil]pirrolidina El compuesto del título (58 mg, 27%) se preparó usando 1-[3-({4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenil}tio)propil]pirrolidina e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.54-1.57 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 4H), 2.47-2.50 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29 (d, 2H).
EMAR IEN+ m/z 389.2615 [MHf.
INTERMEDIARIO 83 Acido 1 -(4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarboxílico El compuesto del título (contaminado con cloruro amónico) se preparó usando 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarbonitrilo y ácido clorhídrico concentrado de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 80. EMBR IEN+ m/z 332 [MHf.
INTERMEDIARIO 84 1-({1-[4-(3-pirrol¡din-1-ilpropox¡)fenil]ciclohexil}carbonil)piperidin-4-ol El compuesto del titulo (200 mg, 16%) se preparó usando ácido 1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarboxílico y 4-hidroxipiperidina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 149. EMAR IEN+ m/z 415.2943 [MHf.
EJEMPLO 226 1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil1ciclohexil}metil)piperidin-4-ol El compuesto del titulo (yo mg, 4b7o) se preparó usando 1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}carbonil)piperidin-4-ol e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.29-1.55 (m, 10H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.51 (m, 1 H), 4.01 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 401.3154 [MHf.
EJEMPLO 227 1-metil-4-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feninciclohexil} carbonil)piperazina El compuesto del título (10 mg, 8%) se preparó usando ácido 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarboxilico y 1-metilpiperazina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 149. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.32 (m, 1 H), 1.64-1.69 (m, 7H), 1.81-1.85 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.25-2.28 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.33-3.42 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 414.3107 [MHf.
INTERMEDIARIO 85 1-({1-[4-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)fen¡nciclohexil}carbonil)piperazina El compuesto del título (351 mg, 19%) se preparó usando ácido 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexanocarboxílico y piperazina de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 149. EMBR APCf m/z 400 [MHf.
EJEMPLO 228 1-({1-f4-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperazina El compuesto del título (187 mg, 59%) se preparó usando 1-({1 - [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}carbonil)piperazina e hidruro de aluminio litio de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.30-1.33 (m, 3H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.78-1.81 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 4H), 2.09-2.12 (m, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.53-2.57 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 6H), 4.01 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). EMBR APCf m/z 386 [MHf.
EJEMPLO 229 1-acetil-4-((1-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡nciclohexil}metil)p¡peraz¡na El compuesto del título (73 mg, 73%) se preparó usando 1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperazina y anhídrido acético de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 166. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.31-1.34 (m, 3H), 1.48-1.53 (m, 5H), 1.82-1.85 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 4H), 2.13-2.17 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.41 -3.43 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 428.3264 [MHf.
EJEMPLO 230 1-(metilsulfonil-4-(1-[4-(3-pirrolidin-1- ilpropoxi)fen¡nciclohexil}met¡l)piperazina Se añadió anhídrido de ácido metanosulfónico (49 mg, 0.28 milimoles) a 0°C a una solución de 1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]ciclohexil}metil)piperazina (90 mg, 0.23 milimoles) y piridina (47 µl, 0.58 milimoles) en diclorometano (1 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se dividió entre diclorometano (20 ml) y carbonato sódico acuoso (20 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 en volumen) proporcionando el compuesto del título (61 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.29-1.36 (m, 3H), 1.45-1.52 (m, 5H), 1.85-1.90 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 4H), 2.22 (t, 4H), 2.32 (s, 2H), 2.67-2.79 (m, 9H), 3.00-3.03 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 464.2931 [MHf.
INTERMEDIARIO 86 bis(2-cloroetil)carbamato de f er -butilo Se agitó enérgicamente clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (10 g, 56 milimoles) en una mezcla de diclorometano (150 ml) e hidróxido sódico acuoso al 10% (50 ml). Después se añadió gota a gota di-rerc-butildicarbonato (12.2 g, 56 milimoles) en forma de una solución en diclorometano (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El análisis TLC mostró que la reacción no se había completado de forma que se añadió más di-terc-butildicarbonato (4 g, 18.3 milimoles) añadió. La mezcla se agitó enérgicamente durante 18 horas a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (99:1 a 80:20 en volumen) proporcionando el compuesto del título (7.9 g, 58%).
INTERMEDIARIO 87 4-ciano-4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenillpiperidin-1 -carboxilato de tere- butilo El compuesto del título (1.8 g, 53%) se preparó usando [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo, bis(2-cloroetil)carbamato de ferc-butilo, hidruro sódico y yoduro potásico de forma similar al procedimiento usado para el Intermediario 56. EMBR APCf m/z 414 [MHf y m/z 245 [SMHf .
EJEMPLO 231 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feninpiperidin-4-carbonitrilo Se agitó 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]piperidin-1 -carboxilato de rere-butilo (500 mg, 1.24 milimoles) durante 1 hora en ácido trifluoroacético (1.91 ml, 24.8 milimoles) y diclorometano (30 ml). Se añadió más ácido trifluoroacético (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se inactivo con una solución de carbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título (450 mg, 18% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.81-1.85 (m, 4H), 1.91-2.09 (m, 6H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 314.2227 [MHf.
EJEMPLO 232 1-acetil-4-f4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡npiperidin-4-carbonitrilo Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (27 µl, 0.37 milimoles) a una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]piperidin-4-carbonitrilo (90 mg, 0.28 milimoles) y trietilamina (78 µl, 0.56 mllimoles) en clorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (2x10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 5:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (28 mg, 28%). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.82-1.85 (m, 4H), 1.89-2.18 (m, 9H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.00 (t, 1 H), 3.50 (t, 1 H), 4.03-4.12 (m, 3H), 4.70 (d, 1 H), 6.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 356.2329 [MHf.
EJEMPLO 233 1-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feninpiperidin-4-carbonitrilo El compuesto aei titulo (ÜO mg, /t>7o se preparó a partir de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]piperidin-4-carbonitrilo, formaldehído y triacetoxiborohidruro sódico de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.81-1.85 (m, 4H), 1.97-2.15 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.58-2.62 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.99 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). EMAR APCf m/z 328 [MHf. Microanálisis: Encontrado: C, 73.01 ; H, 8.94; N, 12.81 %. C20H29N3O requiere C, 73.36; H, 8.93; N, 12.83%.
EJEMPLO 234 1-isopropil-4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]piperidin-4-carbonitrilo El compuesto del título (45 mg, 58%) se preparó a partir de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]piperidin-4-carbonitrilo, acetona y triacetoxiborohidruro sódico de forma similar al procedimiento usado para el ejemplo 54. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.12 (d, 6H), 1.81-1.84 (m, 4H), 1.99-2.14 (m, 6H), 2.58-2.69 (m, 8H), 2.82 (m, 1 H), 3.02 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 356.2691 [MHf.
EJEMPLO 235 1-(2-metoxietil)-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feninpiperidin-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]piperidin-4-carbonitrilo (68 mg, 0.22 milimoles), 2-bromoetilmetiléter (21 µl, 0.22 milimoles), bicarbonato sódico sólido (84 mg, 1.0 milimoles) y yoduro potásico (5 mg, catalítico) se calentó a 50°C en acetonitrilo (1 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (2x50 ml) y carbonato sódico acuoso al 10% (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 95:5:0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título (46 mg, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.83-1.87 (m, 4H), 2.01-2.10 (m, 6H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 6H), 2.75 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 372.2639 [MHf.
EJEMPLO 236 2-[metil({4-f4-(3-pirrolid¡n-1-ilpropoxi)fen¡Htetrahidro-2H-piran-4- il}metil)amino]etanol Una solución de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4-ilmetil)amina (350 mg, 1.05 milimoles), dímero de glicolaldehído (130 mg, 1.05 milimoles) y AcOH (0.15 ml, 2.1 milimoles) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y DCM (10 ml) y la mezcla se agitó y se dividió. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (K2C?3), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (92:8:1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente (223 mg, 0.59 milimoles, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.70-1.90 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.00 (quintuplete, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 377.2796 [MHf.
EJEMPLO 237 V-metil-?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-¡lpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4- il}metil)ciclopropanamina Una mezcla de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ílpropoxi)fenil]-tetrahidropiran-4-ilmetil}amina (115 mg, 135 milimoles), (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (360 mg, 2.0 milimoles), AcOH (0.2 ml, 3.5 milimoles), NaCNBH3 (110 mg, 1.75 milimoles) y tamices moleculares 4A (100 mg) en MeOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró al vacío y se dividió entre NaOH 2 M (10 ml) y DCM (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (92:8:1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente (20 mg, 0.054 milimoles, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.15 (m, 2H), 0.29 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 1.70-1.90 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 373.2844 [MHf.
EJEMPLO 238 1-(3-{4-[4-(aziridin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4- infenoxi)propil)pirrolidina Una mezcla de {4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran- 4-il}metilamina (482 mg, 1.50 milimoles), 1 ,2-dibromoetano (0.13 ml, 1.50 milimoles) y K2CÜ3 (420 mg, 3.0 milimoles) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a 70°C durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (93:7:1 a 91 :9:1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente (51 mg, 0.15 milimoles, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.71 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 345.2534 [MHf.
EJEMPLO 239 2-(metiltio)-1-({4-[4(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)-1 H-imidazol Una solución de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (159 mg, 0.50 milimoles) y 2,2-dietoxietilditioimido-carbonato de dimetilo (120 mg, 0.50 milimoles, ARKIVOC 2001 , viii, 34-39J en AcOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró al vacío y se dividió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora transparente (90 mg, 0.22 milimoles, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80-2.00 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.21 (quintuplete, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.10 (s, 1 H), 6.85 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (d, 2H). EMBR APCf m/z 416 [MHf .
EJEMPLO 240 1.{4-[4-(3.pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-1 H- imidazol A una solución de 2-(metiltio)-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1 H-imidazol (90 mg, 0.22 milimoles) en EtOH (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió níquel Raney (suspensión al 50% en agua) en alícuotas de 200 mg cada 30 minutos. Después de 3 horas se había consumido todo el material de partida. La mezcla se filtró a través de Arbocel® con EtOH (200 ml) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (29 mg, 0.078 milimoles, 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80-2.00 (m, 6H), 2.10 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 6H), 3.50 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.32 (s, 1 H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.98 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 370.2485 [MHf.
INTERMEDIARIO 88 4-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil1oxi)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Una solución de 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (5 g, 25 milimoles), cloruro de t-butildimetilsililo (4.46 g, 29 milimoles) e imidazol (2.34 g, 34 milimoles) se agitó en DMF (15 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se observó una suspensión amarilla. La reacción se dividió entre éter (75 ml) y agua (100 ml). El éter se lavó después con agua (4x50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido ceroso naranja pálido (7 g, 90%).
INTERMEDIARIO 89 1-[4-(4-{[terc-butil(dimetilsilil)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il]metanamina A una solución agitada de 4-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (3.5 g, 11 milimoles) en THF (35 ml) a 0°C se le añadió gota a gota hidruro de aluminio litio (solución 1 M en éter, 44 ml, 44 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas hasta que se completó. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le añadió agua (1.66 ml) seguido de NaOH (2.0 M, 1.66 ml) y agua (4.97 ml). La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, eluyendo con diclorometano:metanol (97:3, 150 ml) y se concentró al vacío. El sólido obtenido se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío dando el compuesto del título (2.04 g, 58%). EMBR APCf m/z 322 [MHf.
INTERMEDIARIO 90 ? -{[4-(4-{(ferc-butil(dimetil)silinoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4- ipmetil}piridin-2-amina Se agitó 1-[4-(4-([rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metanamina (3.65 g, 11.4 milimoles), 2-bromopiridina (910 µl, 9.48 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (471 mg, 0.455 milimoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)1 ,1'-binaftilo (567 mg, 0.910 milimoles) y terc-butóxido sódico (1.29 g, 13.0 milimoles) en tolueno (50 ml) a 70°C en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El tolueno se retiró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con éter:pentano (80:20 en volumen) proporcionando el compuesto del título (2.10 g, 46%) en forma de un sólido amarillo. EMBR APCf m/z 399 [MHf.
INTERMEDIARIO 91 4-{4-[(piridin-2-ilam¡no)met¡ntetrahidro-2H-piran-4-il}fenol Se agitó ?/-{[4-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]metil}piridin-2-amina (2.099 g, 5.27 milimoles) y fluoruro tetrabutila ónico (solución 1 M en THF, 5.80 ml, 5.80 milimoles) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas hasta que se completó. El THF se retiró al vacio y el residuo se dividió entre diclorometano (75 ml) y bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico (2x50 ml), después se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage® eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 90:10:1 en volumen) dando el compuesto del título (862 mg, 58%) en forma de un sólido. EMBR APCf m/z 285 [MHf.
INTERMEDIARIO 92 ?/-({4-[4-(4-clorobutoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il metil)piridin-2-amina Se agitó 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}fenol (220 mg, 0.775 milimoles), 1-bromo-4-clorobutano (146 mg, 0.852 milimoles) y carbonato potásico (118 mg, 0.852 milimoles) en DMF (1 ml) a 60°C durante 24 horas hasta que se completó. La reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se separó y se lavó posteriormente con agua (2x30 ml) y después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 98:2:0.2 en volumen) dando el compuesto del título (184 mg, 63%) en forma de un sólido amarillo. EMBR APCf m/z 375 [MHf .
EJEMPLO 241 ?/-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-il}metil)piridin- 2-amina Una mezcla de ?/-({4-[4-(4-clorobutoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}met¡l)piridin-2-amina (180 mg, 0.481 milimoles), pirrolidina (80 µl, 0.963 milimoles), carbonato sódico (102 mg, 0.963 milimoles) y yoduro sódico (4 mg, 0.024 milimoles) se agitó en butanol (5 ml) a 100°C durante 24 horas hasta que se completó. El butanol se retiró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío dando un sólido pardo. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:02 a 96:4:0.4 en volumen), seguido de recristalización en éter (1.5 ml) dando el compuesto del título (56.6 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-2.00 (m, 12H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.54-2.90 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 6.23 (d, 1 H), 6.50 (t, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H).
EMBR APCf m/z 410 [MHf .
EJEMPLO 242 /-({4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin- 2-amina Se agitó 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}fenol (200 mg, 0.704 milimoles), clorhidrato de 3-cloropropilpiperidina (152 mg, 0.775 milimoles) y carbonato potásico (204 mg, 1.48 milimoles) en DMF (1 ml) a 45°C durante 24 horas hasta que se completó. La reacción se dividió posteriormente entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando un sólido. El sólido se purificó por CLAR preparativa dando el compuesto del título (220 mg, 76%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.44-1.55 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 4H), 2.52-2.70 (m, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.21 (d, 1 H), 6.50. (t, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.34 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H). EMBR APCf m/z 410 [MHf.
EJEMPLO 243 ?/-f(4-{[4-(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2f/-piran-4-ilmetil)piridin- 2-amina A una solución de 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il}fenol (250 mg, 0.881 milimoles), 1 -etilpiperidin-4-ol (103 mg, 0.8 milimoles) y trifenilfosfma (231 mg, 0.881 milimoles) en THF (5 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (solución al 95%, 183 µl, 0.881 milimoles). La reacción se agitó durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente durante 72 horas hasta que se completó. El THF se retiró al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 96:4:0.4 en volumen) dando el compuesto del título (8.2 mg, 23%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.05 (t, 3H), 1.80-1.98 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.44-2.54 (q, 2H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 4.30- 4.39 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 6.50 (t, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.30 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H). EMBR APCf m/z 396 [MHf. EMAR IEN+ m/z 396.2641 [MHf.
INTERMEDIARIO 93 ? -(3-cloropropil)-? -metilciclobutanamina A una solución de ?/-metilciclobutanamina (1 g, 3.89 milimoles) y carbonato potásico (1.18 g, 8.56 milimoles) en acetonitrilo (20 ml) a 0°C se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (383 µl, 3.89 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título (241 mg, 38%) en forma de un aceite. No se realizó purificación. EMBR APCf m/z 162 [MHf.
EJEMPLO 244 ?/-{[4-(4-{3-fciclobutil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4- ipmetil}piridin-2-amina Se agitó 4-(4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetrahidro-2 -/-piran-4-il}fenol (386 mg, 1.36 milimoles), ?/-(3-cloropropil)-?/-metilciclobutanamina (241 mg, 1.496 milimoles) y carbonato potásico (280 mg, 2.03 milimoles) en DMF (2 ml) a 45°C durante 24 horas hasta que se completó. La reacción se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (50 ml), después la fase orgánica se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 90:10:1 en volumen) dando el compuesto del título (165 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.55-1.72 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.80 (quintuplete, 1 H), 3.50 (d, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 6.20 (d, 1H), 6.50 (t, 1 H), 6.92 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 8.00 (d, 1 H). EMBR APCf m/z 410 [MHf . EMAR IEN+ m/z 410.2794 [MHf.
INTERMEDIARIO 94 4-{4-f(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil}tetrahidro-2A7-piran-4- carbaldehído A una solución enfriada de 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (1.16 g, 3.53 milimoles) en diclorometano (12 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en diclorometano, 12.38 ml, 12 milimoles) manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. La reacción se agitó a -78°C durante 40 minutos, después a -20°C durante 1 hora antes de dejarla calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se enfrió y se inactivo con HCl 2 M (13.2 ml) y se basificó con carbonato sódico a pH 8, y se filtró a través de una capa corta de celite eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 en volumen). La reacción se dividió posteriormente entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se lavó con otra porción de agua (50 ml) antes de separarse, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 a 92:8 en volumen) dando el compuesto del título (318 mg, 27%). EMBR APCf m/z 332 [MHf.
EJEMPLO 245 4-(4-r4-(4,5-dimetil-1H-im¡dazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)-1- ¡sopropilpiperidina Se calentó 4-(4-[(1-isopropilpiperidín-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2 - -piran-4-carbaldehído (50 mg, 0.151 milimoles), acetato amónico (116 mg, 1.51 milimoles) y 2,3-butanodiona (13 mg, 0.151 milimoles) en ácido acético (1 ml) en un microondas Smith Personal Synthesiser durante 900 segundos a 180°C. El ácido acético se retiró al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. Se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen) dando el compuesto del título (25.5 mg, 43%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.08 (d, 6H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 4H), 2.72-2.87 (m, 3H), 3.67-3.84 (m, 4H), 4.20-4.34 (m, 1 H), 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H). EMBR APCf m/z 398 [MHf.
INTERMEDIARIO 95 (3-Nitro-piridin-4-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil1-tetrahidro-piran- 4-ilmetil}-amina A una solución agitada de (4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (390 mg, 1.2 milimoles) en acetonitrilo (~5 ml) se le añadió base de Hunig (230 µl, 1.35 milimoles, 1.1 equivalentes) e hidrógeno cloruro de 4-etoxi-3-nitropiridina (250 mg, 1.2 milimoles, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a reflujo durante 72 horas. A esto se le añadió una porción adicional de hidrógeno cloruro de 4-etoxi-3-nitropiridina (50 mg, 0.24 milimoles, 0.2 equivalentes) y la mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas más. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío dando un residuo oleoso amarillo oscuro. Este residuo se dividió entre NaOH 2 M (30 ml) y DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite amarillo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:0.2 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (205 mg, 38%). EMAR IEN+ m/z 441.2486 [MHf.
INTERMEDIARIO 96 (3-Nitro-piridin-2-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran- 4-ilmetil)-amina A una solución agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (320 mg, 1.0 milimoles) en acetonitrilo (~5 ml), se añadió Base de Hunig (190 µl, 1.1 milimoles, 1.1 equivalentes) y 2-cloro-3-nitropiridina (175 mg, 1.1 milimoles, 1.1 equivalentes) y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacio y se dividió entre una solución de NaHCO3 saturado (20 ml) y DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando el compuesto del título (475 mg, 100%) en forma de un aceite amarillo. EMBR APCf m/z 441 [MHf.
INTERMEDIARIO 97 /V*4*-{4-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propox¡)-fenil1-tetrahidro-piran-4-ilmetil>- piridina-3,4-diamina Una solución de (3-nitro-piridin-4-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0.45 milimoles) en etanol (~5 ml) se hidrogenó durante 4 horas a temperatura ambiente a 40 psi (2.8 kg/cm2) en presencia de Pd al 10%/C (20 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró sobre Arbocel® y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacio dando un residuo pardo oleoso. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6, en volumen) proporcionando el compuesto del título (68 mg, 36%). EMAR IEN+ m/z 411.2750 [MHf.
EJEMPLO 246 2-Metil-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenin-tetrahidro-piran-4-ilmetil>- 1 H-imidazol-[4,5-c]piridina Se agitó /V*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-piridina-3,4-diamina (60 mg, 0.15 milimoles) y anhídrido acético (~1 ml) a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivo con ~1 ml de agua, después se basificó con una solución de carbonato sódico diluido y después se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio dando un aceite pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (19 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.82 (m, 6H), 1.97-2.10 (m, 5H), 2.23 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.80-6.88 (m, 4H), 7.00 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H). EMBR IEN+ m/z 435 [MHf.
INTERMEDIARIO 98 ?/*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4-ilmetil}- piridin-2,3-diamina Una solución de (3-nitro-piridin-2-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-amína (465 mg, 1.06 milimoles) en etanol (-10 ml) se hidrogenó durante 4 horas a temperatura ambiente a 40 psi (2.8 kg/cm2) en presencia de Pd al 10%/C (45 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró sobre Arbocel® y se aclaró con etanol (30 ml), HCl 2 M (20 ml) y EtOH (30 ml). El filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título (365 mg, 84%). EMAR IEN+ m/z 411.2750 [MHf.
EJEMPLO 247 1-({4-r4.(3.p¡rrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazol[4,5-c]piridina Se agitó A/*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piridin-3,4-diamina (280 mg, 0.68 milimoles), trimetilortoformiato (5 ml) y ácido fórmico (0.5 ml) a 40°C durante 18 horas y después a 60°C durante 24 horas, después a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se dividió entre NaOH 2 M (30 ml) y DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amonlaco (95:5:0.5 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso transparente (185 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.82 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 4H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.86-6.93 (m, 3H), 7.08 (s, 1 H), 8.30 (d, 1H), 9.01 (s, 1H). EMAR IEN+ m/z 421.2590 [MHf.
EJEMPLO 248 3-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2fí-piran-4-il)met¡l)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Se agitó ?/*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-piridina-2,3-diamina (350 mg, 0.85 milimoles), trimetilortoformiato (5 ml) y ácido fórmico (0.5 ml) a 40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se dividió entre una solución saturada de NaHCO3 (40 ml) y DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 93:7:0.7 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (255 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.82 (m, 4H), 1.99-2.1O (m, 6H), 2.57 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.82 (s, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 421.2586 [MHf.
EJEMPLO 249 1.({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1H- imidazo![4,5-b]piridina Etapa 1 Se agitó éster 2-nitro-piridin-3-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (1.1 g, 4.1 milimoles), {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (1.3 g, 4.1 milimoles) y Base de Hunig (1.7 ml, 9.8 milimoles) a 60°C durante 72 horas. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío dando un aceite pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:0.2 a 90:10:1 , en volumen) dando un residuo oleoso verde después de concentración al vacio.
Etapa 2 A una solución de este residuo en metanol (10 ml) se le añadió dicloruro de metil viológeno hidrato (5 mg, 0.02 milimoles) y una solución de ditionito sódico (1.07 g, 6.13 milimoles) y NaHC?3 (940 mg, 11.2 milimoles) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite verte oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6 a 90:10:1 , en volumen) dando un sólido verde oscuro después de concentración al vacío.
Etapa 3 Este sólido verde, trimetilortoformiato (5 ml) y ácido fórmico (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre una solución saturada de NaOH 2 M (20 ml) y DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (95 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 8.43 (m, 1 H) EMAR APCf m/z 421 [MHf.
EJEMPLO 250 ?/-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ptetrahidro-2H-piran-4- il)metil)piridazin-4-amina Etapa 1 Una mezcla de {4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (500 mg, 1.57 milimoles), 3,4,5-tricloro-piridazina (403 mg, 2.20 milimoles) y carbonato potásico (240 mg, 1.73 milimoles) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío y se dividió entre agua (30 ml) y DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite rojo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 93:70:7, en volumen) dando un aceite roja oscuro después de concentración al vacío.
Etapa 2 Una solución de este aceite e hidróxido sódico (110 mg, 2.7 milimoles) en etanol (~5 ml) se hidrogenó durante 18 horas a temperatura ambiente a 50 psi (3.5 kg/cm2) en presencia de Pd al 10%/C (60 mg, 10% p/p). La mezcla de reacción se filtró sobre Arbocel® y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacío dando un residuo oleoso. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (230 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (t, 1 H), 4.02 (t, 2H), 6.33 (m, 1 H), 6.96 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.40 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H) EMAR IEN+ m/z 397.2591 [MHf.
INTERMEDIARIO 99 Clorhidrato del ácido 4-[4(3-morfolin-4-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran- 4-carboxílico Una solución de 4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran- 4-carbonitrilo (2.0 g, 6.05 milimoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml, 10 volúmenes) se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente produciendo un precipitado. Esto se filtró, se lavó con agua (~5 ml) y éter dietílico (- 10 ml) y después se secó dando el compuesto del título (1.34 g, 57%) en forma de un sólido naranja pálido. EMBR (APCI ) 348 (M-H+)\ Microanálisis: Encontrado: C, 58.16; H, 7.30; N, 3.45%. C19H28NO5CI. 0.3H2O requiere C, 58.32; H, 7.37; N, 3.58%.
EJEMPLO 251 ?/-metil-4-[4(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenintetrahidro-2A -piran-4- carboxamida Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,?/,?/,?/'-tetrametiluronio (640 mg, 1.7 milimoles) a una solución de clorhidrato de ácido 4-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxilico (500 mg, 1.3 milimoles), hidrógeno cloruro de metilamina (130 mg, 1.9 milimoles) y Base de Hunig (790 µl, 4.5 milimoles) en ?/,?/-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre una solución de NaOH 2 M (20 ml) y DCM (2x20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (355 mg, 76%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.93-2.00 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.70 (d, 3H), 3.67-3.80 (m, 8H), 4.02 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.22 (d, 2H). EMBR APCf m/z 363 [MHf.
EJEMPLO 252 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4- il]fenoxilpropil}morfolina Se añadió hexafluorofosfato de O-(1/-/-benzotriazol-1-il)- ?/,?/,? ',/\/-tetrametiluronio (200 mg, 0.5 milimoles) a una solución de clorhidrato de ácido 4-[4-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (160 mg, 0.4 milimoles), morfolina (54 µl, 0.6 milimoles) y base de Hunig (180 µl, 1 milimol) en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre una solución de NaOH 2 M (20 ml) y DCM (2x20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (182 mg, 100%) en forma de un sólido pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.93-2.04 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 6H), 3.22-3.43 (m a, 8H), 3.72 (t, 4H), 3.79 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). EMBR APCf m/z 419 [MHf.
EJEMPLO 253 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2 /-piran-4- il]fenoxi}propil)morfolina A una solución agitada de 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi}propil)morfolina (160 mg, 0.38 milimoles) en THF (4 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de LiAIH (solución 1.0 M en Et2O, 1.15 ml, 1.15 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos después se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se enfrió posteriormente a 0°C, se le añadió gota a gota agua (0.10 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.10 ml) y agua (0.30 ml). La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano (15 ml) y los lavados orgánicos se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 a 92:8:0.8, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (125 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.07- 2.16 (m, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.43-2.50 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.76 (m, 6H), 4.01 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 405.2742 [MHf.
EJEMPLO 254 ?/-met¡l-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2 y-piran-4- il}metanamina El compuesto del título (252 mg, 77%) se preparó a partir de N-metil-4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida y una solución de LiAIH (solución 1.0 M en Et2O) de forma similar al procedimiento usado para 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi}propil)morfolina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.85-2.00 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 6H), 4.01 (t, 1 H), 6.88 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 349.2477 [MHf.
EJEMPLO 255 ?-metil-2-{metilsulfonil)-?/-({4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)etanamina A una solución agitada de ?/-metil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2rV-piran-4-il}metanamina (230 mg, 0.66 milimoles) en metanol (2 ml) se le añadió metanosulfonil-eteno (64 µl, 0.72 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacio y se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (274 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 8H), 2.62 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 6H), 4.00 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 455.2570 [MHf. Microanálisis: Encontrado: C, 60.61 ; H, 8.47; N, 6.09%. C23H38N2O5S requiere C, 60.76; H, 8.42; N, 6.16%.
EJEMPLO 256 6-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina Una solución de 2-metil-pirazina (580 µl, 6.4 milimoles) en THF (4 ml) se añadió a 4.7 ml de complejo diisopropilamida de litio:THF 1.5 M en hexanos a -40°C y la solución roja oscuro resultante se agitó a -40°C durante 0.5 horas. Se añadió una solución de 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.00 g, 3.2 milimoles) en THF (5 ml) a -40°C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 0.5 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 1 equivalente más de complejo de diisopropilamida de litio y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua (60 ml) y DCM (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (65 mg, 6%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.74-1.80 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 6.60 (s, 1 H), 6.86 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.05 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H). EMAR IEN+ m/z 407.2437 [MH]+.
EJEMPLO 257 4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2fí-piran-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetrahidropiran-4-carbonitrilo y 4-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tetrahidropiran-4-carbonitrilo (7.5 g, 27 milimoles), K2CO3 (9.6 g, 70 milimoles) y clorhidrato de azetidina (4.0 g, 43 milimoles) en acetonitrilo (80 ml) se calentó a 40°C durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacio y se dividió posteriormente entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se extrajo con una solución de HCl 2 M (2 x 104 ml) y las fases orgánicas combinadas se basificaron con una solución de hidróxido potásico al 40%, después se extrajeron con DCM (2 x 150 ml). Las fases de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título (1.1 g, 57%) en forma de un aceite viscoso transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1.80 (quintuplete, 2H), 2.00-2.14 (m, 6H), 2.58 (t, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.88 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); EMBR (APCf) m/z 301 (MHf EJEMPLO 258 4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrah¡dro-2H-piran-4- ij}carbon¡|)morfolina Etapa 1 Una solución de 4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (1.1 g, 3.7 milimoles) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml, 10 volúmenes) se calentó y se agitó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío produciendo un sólido oleoso pardo. Se añadió base de Hunig (6 ml) y la mezcla se concentró al vacio dando un residuo oleoso pardo.
Etapa 2 Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (1.7 g, 4.5 milimoles) a una solución de este residuo, se añadieron morfolina (600 µl, 6.9 milimoles) y base de Hunig (780 µl, 4.5 milimoles) en ?/,?/-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título (128 mg, 9%) en forma de una espuma rosa pálido después de triturar con éter dietílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.93-2.04 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.51 -2.60 (m, 2H), 3.22-3.45 (m a, 10H), 3.78 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.13 (t, 4H), 6.88 (d, 2H), 7.18 (d, 2H). EMAR IEN+ m/z 389.2426 [MHf.
EJEMPLO 259 4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fenil1tetrahidro-2H-piran-4- il}metil)morfolina A una solución agitada de 4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)carbonil]morfolina (120 mg, 0.31 milimoles) en THF (1 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de LÍAIH4 (solución 1.0 M en Et2O, 1.00 ml, 1.00 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió posteriormente a 0°C, se añadió gota a gota agua (0.10 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.10 ml) y agua (0.30 ml). La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano (15 ml) y los lavados orgánicos se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, 97:3:0.3 a 94:6:0.6, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (25 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.78-1.90 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.76 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). EMBR APCf m/z 375 [MHf.
INTERMEDIARIO 100 4-(4-{[1-(difenilmetil}azetidin-3-il]metoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4- carbonitrilo Se hizo reaccionar de forma conjunta 4-(4-hidroxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (6.18 g, 30.4 milimoles), (1-benzhidril-azetidin-3-il)-metanol (7 g, 28 milimoles), PPh3 (8 g, 30.4 milimoles), y DIAD (69 ml, 30.4 milimoles) de forma similar al procedimiento general O El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo:dietilamina (50:45:5 a 0:95:5) proporcionando el compuesto del título (5.03 g, 41 %) en forma de un sólido amarillo.
EMBR APCf m/z 439 [MHf.
INTERMEDIARIO 101 4-r4-(azetidin-3-ilmetoxi)feniptetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Se combinó 4-(4-{[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]metoxi}fenil)tetrahidro-2/7-piran-4-carbonitrilo (0.605 g, 1.38 milimoles), hidróxido de paladio (0.089), ácido clorhídrico concentrado (0.115 ml, 1.38 milimoles) y etanol (8 ml) y se hidrogenó durante 18 horas a 40°C a 40 psi (2.8 kg/cm2). La mezcla se filtró a través de Arbocel® y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso al 10% (20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite verde. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título (0.145 g, 39%) en forma de un aceite amarillo. EMBR APCf m/z 273 [MHf.
EJEMPLO 260 4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxilfenil}tetrahidro-2H-piran-4- Se disolvió 4-[4-(azet?a?n-3-?imetox?)ten?l]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (0.2 g, 0.73 milimoles) en THF (2 ml). Se añadió ciclobutanona (0.06 ml, 0.80 milimoles) y ácido acético (0.042 ml, 0.73 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.311 g, 1.47 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con carbonato sódico acuoso al 10% (5 ml) después se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite transparente. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 95:5:0.5) proporcionando el compuesto del título (0.194 g, 81 %) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.60-1.70 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (t, 2H), 3.16 (m, 1 H), 3.4 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) EMAR IEN+ m/z 327.2059 [MHf.
EJEMPLO 261 1-(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxilfen¡l)tetrahidro-2H-piran-4- ¡Dmetanamina Se disolvió 4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (0.29 g, 0.89 milimoles) en THF (5 ml). La solución se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio litio (2.7 ml, solución 1.0 M en éter dietílico). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno hasta que se completa. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota agua (0.1 ml) seguido de hidróxido sódico (2.0 M, 0.1 ml) y agua (0.3 ml). La mezcla se filtró (usando diclorometano:metanol (90:10)) a través de celite. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite transparente. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título (0.175 g, 59%) en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.60-1.70 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.1-2.18 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (t, 2H), 3.2 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.2 (d, 2H) EMAR IEN+ m/z 331.2374 [MHf.
EJEMPLO 262 ?/-[(4-{4-f(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)met¡ppiridin-2-amina Se disolvió 1-(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metoxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.175 g, 0.53 milimoles) en tolueno (5 ml) y se añadieron 2-bromopiridina (0.051 ml, 0.53 milimoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (0.013 g, 0.02 milimoles) y ferc-butóxido sódico (0.076 g, 0.79 milimoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.011 g, 0.01 milimoles). La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio proporcionando un aceite amarillo. Esto se purificó por CLAR eluyendo con metanol: formiato amónico 10 nM (ac) (1 :1 ), las fracciones se combinaron y se concentraron al vacio dejando un aceite transparente. Esto se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso en agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio proporcionando el compuesto del título (0.016 g, 7%) en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.60-1.70 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.10 (t, 2H), 3.15 (m, 1 H), 3.40 (t, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.0 (m, 1 H), 4.10 (d, 2H), 6.22 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 8.0 (d, 1 H) EMAR IEN+ m/z 408.2641 [MHf.
INTERMEDIARIO 102 /V-f(dimetilamino)metilen1-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H- piran-4-carboxamida Se combinó amida del ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (0.561 g, 1.69 milimoles) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno (2 x 10 ml) proporcionando el compuesto del título (0.655 g, 100%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80-1.85 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.0-2.10 ( , 2H), 2.6-2.78 (m, 8H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.30 (s, 1 H) EMBR APCf m/z 388 [MHf.
EJEMPLO 263 3-{4-f4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-il}-1 H-? ,2,4- triazol Se combinó A/-[(dimetilamino)metilen]-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida (0.15 g, 0.39 milimoles), hidrato de hidrazina (0.048 ml, 0.98 milimoles) y ácido acético (1 ml) y se calentó a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso al 10% (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó proporcionando un aceite transparente. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (92:8:0.8 a 90:10:1 ) produciendo un aceite transparente que se trituró con éter dietílico (3 ml), se aisló un sólido blanco como el compuesto del título (0.034 g, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.82-1.95 (m, 4H), 2.0-2.10 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 6H), 3.62 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.95 (d, 1H) EMAR IEN+ m/z 357.2279 [MHf.
EJEMPLO 264 1-metil-5-{4-[4-(3-pirrolid¡n-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-il}-1H- Se combinó ?/-[(dimetilamino)metilen]-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxamida (0.34 g, 0.88 milimoles), metil hidrazina (0.116 ml, 2.19 milimoles) y ácido acético (1 ml) y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se añadió carbonato sódico sólido hasta que la mezcla alcanzó pH 9. Se usó diclorometano (2 x 50 ml) para la extracción. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio proporcionando un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 ) produciendo el compuesto del título (0.065 g, 20%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.83-1.93 (m, 4H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.88 (s, 1 H) EMAR IEN+ m/z 371.2434 [MHf.
INTERMEDIARIO 103 ?f-formil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida Se agitó ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (0.75 g, 0.225 milimoles), hidrazida fórmica (0.162 g, 0.27 milimoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.304 g, 0.225 milimoles), diisopropiletilamina (1.18 ml, 0.68 milimoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.431 g, 0.225 milimoles) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un sólido de color crema. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título (0.145 g, 17%) en forma de un aceite transparente. EMBR IEN+ m/z 376 [MHf, IEN+ m/z 374 [M-H+f EJEMPLO 265 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2fí-piran-4-il}-1,3,4- Se disolvió trifenilfosfina (0.203 g, 0.78 milimoles), yodo (0.198 g, 0.78 milimoles) y trietilamina (0.217 ml, 1.56 milimoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ?/'-formil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida (0.145 g, 0.39 milimoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo. Esto se purificó usando CLAR preparativa en Fraction-Lynx® eluyendo con agua.acetonitrilo: ácido trifluoroacético (95:5:0.1 ) proporcionando el compuesto del título (0.0289, 20%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78-1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.30 (s, 1H). EMAR IEN+ m/z 358.2117 [MHf.
INTERMEDIARIO 104 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro- 1H-imidazol Se combinó 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (0.5 g, 3.1 milimoles), etilendiamina (1.5 ml, 22 milimoles), acetato de cobre (II) (0.07 g, 0.3 milimoles) y ?/-metilpirrolidinona (1.5 ml) y se sometió a irradiación en microondas (Smith Personal Synthesiser) a 220°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío proporcionando un aceite pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6 a 85:15:1.5) proporcionando el compuesto del título (0.157 g, 31%) en forma de un aceite amarillo. EMBR IEN+ m/z 358 [MHf.
EJEMPLO 266 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-il}-1H-imidazol Se combinó dimetiisulfóxido (0.156 ml, 2.19 milimoles) y diclorometano (15 ml) y se enfrió a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de oxalilo (0.191 ml, 2.19 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió lentamente una solución de 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol (0.314 g, 0.88 moles) en diclorometano (15 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Después se añadió trietilamina (0.611 ml, 4.4 milimoles) y la reacción se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución acuosa de amoniaco (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 90:10:1 ) proporcionando un aceite amarillo, que se trituró con éter dietílico. Se filtró un sólido de color crema proporcionando el compuesto del título (0.07 g, 22%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.80 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.15 (d, 2H) EMAR IEN+ m/z 356.2327 [MHf.
EJEMPLO 267 ?/-[(4-{4-f(1-isopropilpiperid¡n-4-¡l)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)met¡npiridazin-4-amina Etapa 1 Se combinó (4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (0.5 g, 1.5 milimoles), 3,4,5-tricloropiridazina (0.275 g, 1.5 milimoles), carbonato potásico (0.690 g, 5 milimoles) y acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (20 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite naranja. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 90:10:1 ) proporcionando un aceite pardo.
Etapa 2 El producto de la etapa 1 (0.162 g, 0.34 milimoles) e hidróxido sódico (0.033 g, 0.82 milimoles) se disolvieron en etanol (3 ml). Se añadió paladio al 10% sobre carbón (0.02 g). La mezcla se hidrogenó durante 18 horas a temperatura ambiente a 50 psi (3.5 kg/cm2). La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, el filtrado se concentró al vacio proporcionando un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (94:6:0.6 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título (0.08 g, 60%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.08 (d, 6H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.35 (m, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.40 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H) EMAR IEN+ m/z 411.2749 [MHf.
INTERMEDIARIO 105 4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Se recogió 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (5.3 g, 19 milimoles) en acetonitrilo (30 ml), a lo que se le añadió base de Hunig (6 g, 47 milimoles) e hidrogeno cloruro de homo-morfolina (2.8 g, 20 milimoles). Esta solución se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 98:2:0.2 a 94:6:0.6) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3.35 g, 51%). EMAR IEN+ m/z 345.2166 [MHf INTERMEDIARIO 106 C-{4-[4-(3-[1,41Oxazepan-4-il-propoxi)-fen¡n-tetrahidro-piran-4-il}- metilamina Se disolvió 4-[4-(3-[1 ,4]Oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (900 mg, 26 milimoles) en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio litio (1 M en Et2O, 7.8 ml, 78 milimoles) y se dejó agitar durante 10 minutos antes de calentar a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a 0°C antes de inactivar con agua (0.78 ml), seguido de hidróxido sódico (2 M, 0.78 ml) y finalmente agua (2.4 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Arbocel®, lavando con DCM (2 x 10 ml). El filtrado se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (650 mg, 72%). EMAR IEN+ m/z 349.2480 [MHf EJEMPLO 268 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmet¡l)tetrahidro-2H-piran-4-infenoxi)propil)-1 ,4- oxazepan Se disolvió C-{4-[4-(3-[1 ,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-il}-metilamina (150 mg, 0.43 milimoles) y 1-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (110 mg, 0.47 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió K2CO3 (130 mg, 0.95 milimoles). La solución se calentó a 60°C durante 18 horas antes de filtrar la solución retirando el K2C?3 sólido. El filtrado se concentró al vacío antes de purificar usando cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1 :0.1 a 90:10:1 ) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.80-2.00 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 6H), 2.41 (s, 2H), 2.69-2.79 (m, 6H), 3.48 (m, 6H), 3.72-3.80 (m, 6H), 4.02 (t, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) EMAR IEN+ m/z 419.2896 [MHf EJEMPLO 269 ?/- (4-{4-r3-(1,4-oxazepan-4-il)propoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4- il)metil]piridin-2-amina Se añadió C-(4-[4-(3-[1 ,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-il)-metilamina (210 mg, 0.48 milimoles) a una solución de 2-bromopiridina (70 mg, 0.42 milimoles), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 milimoles), BINAP (126 mg, 2 milimoles) y ferc-butóxido sódico (56 mg, 5.7 milimoles) en tolueno (3 ml). Esta solución se calentó en el microondas (Smith Personal Synthesiser) a 110°C durante 15 minutos. La solución se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1 :0.1 a 95:5:0.5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (120 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.88-2.00 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 6.39 (d, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.81 (d, 1 H) EMAR IEN+ m/z 426.2741 [MHf EJEMPLO 270 4-(3-{4-r4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)propil)- 1,4-oxazepan Etapa 1 Se disolvió 4-[4-(3-[1 ,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1 g, 29 milimoles) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se calentó a 90°C durante 24 horas, y el solvente se retiró posteriormente al vacío. Después se añadió 2-terc-butil 1 ,1 ,2,2 tetrametil guanidina (2 ml) y agua (1 ml) al residuo y se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno (2 x 4 ml) produciendo sal guanidina del ácido 4-[4-(3-[1 ,4]Oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico en bruto (3 g) en forma de un aceite naranja.
Etapa 2 La sal guanidina del ácido 4-[4-(3-[1 ,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (1.2 g, 0.88 milimoles de ácido libre) se disolvió en DMF (5 ml) a lo que se le añadió ?/-BOC piperidina (200 mg, 1.06 milimoles), HBTU (400 mg, 1.06 milimoles) y base de Hunig (129 mg, 1.06 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadir una solución de bicarbonato sódico saturado (15 ml) y extraer el producto en EtOAc (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacio antes de purificar el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1 :0.1 a 92:8:0.8). Esto produjo éster rere-butilo del ácido 4-{4-[4-(3-[1 ,4]Oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico en forma de un aceite incoloro que se convirtió en un sólido blanco (260 mg, 55%) al reposar durante una noche.
Etapa 3 Se disolvió éster rere-butilo de ácido 4-{4-[4-(3-[1 ,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico (260 mg, 0.48 milimoles) en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado (15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacio antes de purificar el residuo usando cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1 :0.1 a 92:8:0.8) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1.70-1.88 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 6H), 3.04-3.35 (m, 8H), 3.58 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.12 (d, 2H) EMBR IEN+ m/z 432 [MHf EJEMPLO 271 4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonilltetrahidro-2H-piran-4- il}fenoxi)propill-1 ,4-oxazepan Se disolvió 4-(3-{4-[4-(piperazin-1 -ilcarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-¡l]fenoxi}propil)-1 ,4-oxazepan (45 mg, 0.1 milimoles) en DCM (3 ml) a lo que se le añadió formaldehído (37% p/p en H2O, 12 mg, 0.12 milimoles) y ácido acético (8 mg, 0.12 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir STAB (25 mg, 0.12 milimoles). La solución se dejó agitar durante 45 minutos más antes de lavar la solución con bicarbonato sódico saturado (10 ml), seguido de salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1.76-2.13 (m, 11 H), 2.55-2.78 (m, 6H), 3.16-3.39 (m, 8H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (M, 2H), 3.99 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.12 (d, 2H). EMBR IEN+ m/z 446 [MHf EJEMPLO 272 4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropox¡)fen¡ntetrahidro-2 7-piran-4-il)metil)-4 V- 1,2,4-triazol Una mezcla de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0.63 milimoles), ?/'-[(1 E)-(dimetilamino)metilen]-?/,?/-dimetilhidrazonoformamida (300 mg, 2.11 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (10 mg, 0.05 milimoles) se calentó a reflujo en tolueno (2 ml) durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0.5 a 80:20:2 en volumen) proporcionando 160 mg de una goma beige. Esta goma se trituró con éter dietílico (3 ml) dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (120 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.46 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.80 (m, 4H). EMBR IEN+ m/z 371 [M+Hf EMAR IEN+ m/z 371.2433 [M+Hf INTERMEDIARIO 107 Clorhidrato de (1-isopropilazetidin-3-il)metanol Una mezcla de (1-benzhidrilazetidin-3-il)metanol (4.0 g, 15.8 milimoles), acetona (20 ml), 2-propanol (80 ml), HCl (1.5 ml) y Pd(OH)2 se hidrogenó a 50 psi (3.5 kg/cm2)/50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se concentró al vacío, el residuo se trituró con éter de diisopropilo (50 ml) dando el compuesto del título en forma de un polvo higroscópico verde pálido (2.6 g, 99%) EMBR IEN+ m/z 130 [M+Hf INTERMEDIARIO 108 Clorhidrato de 3-(clorometil)-1-isopropilazetidina Se disolvió clorhidrato de (1-isopropilazetidin-3-íl)metanol (2.6 g, 15.7 milimoles) en diclorometano (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1.4 ml, 19.2 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y formó un azeótropo con tolueno (40 ml) dando el compuesto del título en forma de un polvo higroscópico beige (2.8 g, 99%). EMBR IEN+ m/z 148/150 [M+Hf (isótopos Cl) EJEMPLO 273 4-{4-f(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil)tetrahidro-2A7-piran-4- carbonitrilo Se combino ciorniarato ae 3-(cioromet?i)-?-isopropilazetidina (2.8 g, 15.2 milimoles), 4-(4-hidroxifenil)tetrahidropiran-4-carbonitrilo (3.1 g, 15.2 milimoles) y carbonato potásico (8.5 g, 61.6 milimoles) en DMF (40 ml) y se agitó a 50° durante 2 horas. Se añadió yoduro potásico (0.5 g, 3.0 milimoles) y la mezcla se agitó a 50° durante 18 horas después a 90-95° durante 5 horas más. La mezcla de reacción se concentró al vacío se dividió posteriormente entre acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). La fase de acetato de etilo se lavó con NaCI saturado (50 ml) y después se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío dando un material semi-cristalino pardo que se trituró con éter de diisopropilo (25 ml) dando el compuesto del título en forma de un polvo beige (2.9 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.87 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.15-2.00 (m, 4H), 0.94 (d, 6H).
EJEMPLO 274 1-(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxflfenil)tetrahidro-2H-piran-4- il)metanamina Una solución de 4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (1.8 g, 5.73 milimoles) en THF (80 ml) se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de hidruro de aluminio litio (solución 1.0 M en Et2O, 17 ml, 17 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con agua (0.5 ml) después NaOH 2 M (0.5 ml) y después agua (1.5 ml). Se añadió Celite® (3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró y se concentró al vacio dando un aceite incoloro (1.8 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 88:12:1.2 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (1.55 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.75 (s, 2H), 2.31 (quintuplete, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.95 (d, 6H).
EMBR IEN+ m/z 319 [M+Hf EMAR IEN+ m/z 319.2375 [MHf EJEMPLO 275 ?/-[(4-{4[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxilfenil)tetrahidro-2H-piran-4- ilmetippiridin-2-amina Se agitó 1-(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metoxi]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina con 2-bromopiridina (60 µl, 0.63 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (15 mg, 0.018 milimoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (19 mg, 0.036 milimoles) y ferc-butóxido sódico (90 mg, 0.94 milimoles) y se calentó a 80°C en tolueno (5 ml) durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre hidróxido sódico acuoso (50 ml) y acetato de etilo (80 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (97:3:0.3 a 90:10:1 en volumen) dando el producto que requirió purificación adicional por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (96:4:0.4 a 94:6:0.6 en volumen) dando un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo, Esto se trituró con éter dietílico (2 ml) dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (65 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.25 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.50 (t, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 4.09 (d, 2H), 3.99 (t, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.13 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (d, 6H). EMBR IEN+ m/z 396 [M+Hf EMAR IEN+ m/z 396.2639 [M+Hf INTERMEDIARIO 109 1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-il)etanona A una solución de 4-[4-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]tetrahidropiran-4-carbonitrilo (2.0 g, 6.37 milimoles) en éter dietílico (30 ml) y THF (5 ml) se le añadió complejo de metil litio/bromuro de litio (solución 1.5 M en éter dietílico, 4.5 ml, 6.75 milimoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivo añadiendo agua (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM (100 ml) y agua (30 ml), Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron al vacío dando un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98:2:0.2 a 92:8:0.8 en volumen) proporcionando una goma incolora (500 mg, 24%). EMBR IEN+ m/z 332 [M+Hf EJEMPLO 276 4-{4[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-il}pirimidina Etapa 1 Se disolvió 1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-il)etanona (500 mg, 1.51 milimoles) en dimetilformamida dimetilacetal (3 ml) y se calentó en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas (Smiths Personal Synthesizer) a 150°C durante 1800 segundos después a 170°C durante 2400 segundos. La mezcla de reacción se concentró al vacío dando un producto en bruto (3-Dimetilamino-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}propenona, 500 mg) que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa 2 El producto en bruto Intermediario se disolvió en etanol (10 ml), se añadió acetato de formamidina (320 mg, 3.07 milimoles) y etóxido sódico (solución al 21% p/v en etanol, 1.0 ml, 3.09 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas después se calentó a 70°C durante 2 horas. Se añadió acetato de formamidina (500 mg, 4.80 milimoles) y se agitó a 70°C durante 18 horas. Se añadió acetato de formamidina (500 mg, 4.80 milimoles) y carbonato potásico (2.0 g, 14.5 milimoles) y se agitó a reflujo durante 5 horas. Se añadió acetato de formamidina (500 mg, 4.80 milimoles) y se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM (80 ml) y Na2CO3 al 10% (50 ml), las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío dando un sólido negro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0 a 94:6:0.6 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (45 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.16 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.76 (m, 4H). EMBR IEN+ m/z 368 [M+Hf INTERMEDIARIO 110 4-metil-1-((4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1 H-imidazol-2-tiol Se agitó 2-aminopropionaldehído dimetil acetal (0.2 g, 1.7 milimoles), tiocarbonildiimidazol (0.36 g, 2.0 milimoles) y trietilamina (0.23 ml, 1.7 milimoles) en DMF (2.0 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentar a 50°C durante 18 horas. Se añadió {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tetrahidropiran-4-il}metilamina (540 mg, 1.7 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió HCl 2 M (6 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas, después se añadió HCl (1.0 ml) y la mezcla se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato sódico acuoso diluido (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido gris (600 mg, 84%). EMBR IEN+ m/z 416 [M+Hf 200 EJEMPLO 277 4-metil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)feniptetrahidro-2H-piran-4- il}metil)-1 H-imidazol Se disolvió 4-metil-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-1/-/-imidazol-2-tiol (0.6 g, 1.44 milimoles) en etanol (20 ml), se añadió agua (5 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió níquel Raney (4 g), la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se concentró al vacío proporcionando un aceite pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:dietilamina (95:5) proporcionando el compuesto del título (0.086, 16%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 1.80-1.90 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 7H), 2.65-2.80 (m, 6H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). EMBR IEN+ m/z 384 [MHf EJEMPLO 278 4.{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-il}-1H-imidazol Etapa 1 Se disolvió 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]tetrahidro-2 7-piran-4-carbaldehído (500 mg, 1.6 milimoles) y TosMIC (340 mg, 1.7 milimoles) en EtOH (20 ml), a lo que se le añadió NaCN (12 mg, 0.25 milimoles). La solución se volvió amarillo pálido inmediatamente y se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en DCM (10 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado (15 ml), seguido de salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío produciendo 5-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]- tetrahidro-piran-4-il}-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol en forma de una espuma parda pálida (500 mg). EMBR IEN+ m/z 513 [MHf Etapa 2 El 5-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-il}-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidrooxazol (500 mg) se disolvió en EtOH saturado con amoniaco (7 ml) antes de calentar en una bomba a 110°C durante 18 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en DCM (10 ml) y se lavó con solución de bicarbonato sódico saturado (15 ml), seguido de salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, antes de purificar por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1 :0.1 a 90:10:1 ), pero esto no separó el producto de una impureza cercana. Por lo tanto, el residuo se purificó usando cromatografía en columna por segunda vez eluyendo con una solución ¡socrática de ciclohexano:DCM:Et2O:MeOH:NH3 (10:5:3:2:0.2) produciendo el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro (70 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.8 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.81 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (s, 1 H) EMBR IEN+ m/z 356 [MHf, 354 (M-Hf EJEMPLO 279 4-[4-(4-{3-fetil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- morfolina Etapa 1 Una mezcla de 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetrahidropiran-4-carbonitrilo (3.0 g, 10.7 milimoles), yoduro potásico (100 mg, 0.60 milimoles) y etilmetilamina (5.0 ml, 58.3 milimoles) en acetonitrilo (30 ml) se calentó 0 a 60°C durante una noche La mezcla se enfrió, se concentró al vacío y se dividió entre una solución de Na2CO3 diluida (40 ml) y acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se secó (Na SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del material en bruto se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso 98:2:0.2 a 85:15:1.5) produciendo 4-(4-{3-[etil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo en forma de un aceite amarillo pálido (2.0 g, 6.65 milimoles, 62%). 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 1.06 (t, 3H), 1.91 -2.00 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). EMBR IEN+ m/z 303 [MHf Etapa 2 Se añadió hidruro de aluminio litio (9.93 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 9.93 milimoles) a una solución de 4-(4-{3-[etil(metil)amino]propoxi}fenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo (2.0 g, 6.6 milimoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C en una atmósfera de N . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivo por adición secuencial de agua (0.4 ml), una solución de NaOH 2 M (0.4 ml) y agua (0.4 ml). La mezcla se filtró a través de arbocel y se concentró al vacío produciendo 3-{4-[4-(aminometil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il]fenoxi)-?/-etil-?/-metilpropan-1 -amina en forma de un aceite amarillo pálido (1.93 g, 6.3 milimoles, 95%). 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 1.02-1.08 (t, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.48 (q, 2H), 2.50-2.58 (t, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.93-4.04 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). EMBR APCf m/z 307 [MHf Etapa 3 A una solución agitada de 3-{4-[4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi)-?/-etil-?/-metilpropan-1 -amina (500 mg, 1.6 milimoles) y bis(2-bromoetil)éter (345 mg, 1.5 milimoles) en acetonitrilo anhidro (50 ml) se le añadió carbonato potásico (450 mg, 3.3 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche y después se concentró al vacío. El producto en bruto se dividió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del material en bruto se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 100:0:0 a 96:4:0.4) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente (315 mg, 0.84 milimoles, 52%). 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 1.05 (t, 3H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.40-2.50 (q, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 6H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). EMBR APCf m/z 377 [MHf EMAR IEN+ m/z 377.2792 [MHf Ensayo Funcional Basado en Células H3 Los compuestos se evaluaron usando un ensayo funciona basado en células que mide AMPc mediante la actividad del gen informador de ß-lactamasa. Se generó una línea celular estable partiendo de células HEK-293 que expresan un gen indicador de CRE ß-lactamasa y se transfectan con ADNc de receptor humano de histamina H3. Las células se sembraron con una densidad de 500.000 células/ml y se cultivaron durante una noche en MEM (Invitrogen) suplementado con FBS dializado al 1% (Sigma), glutamina 2 mM (Sigma), piruvato sódico 1 mM (Sigma), aminoácidos no esenciales 0.1 mM (Invitrogen) y HEPES 25 mM (Sigma) en placas de 384 pocilios recubiertas con poli D lisina (BO Biosciences). El agonista del receptor H3 imetit (Tocris) inhibió de forma dependiente de la dosis la síntesis estimulada con forskolina 10 µM (Calbiochem) de AMPc medida después de 4.5 horas mediante la escisión de ß-lactamasa del pigmento CCF4-AM (Invitrogen). Para la determinación de CI50, los compuestos de ensayo se prepararon en PBS (Sigma) y DMSO (Sigma) con una respuesta a dosis de 5x10"10 a 5x10'5 M con una concentración final de DMSO en el ensayo de 0.5%. Las células se incubaron durante 15 minutos más/menos el compuesto y se midió su capacidad para permitir la síntesis de AMPc estimulada con forskolina 10 µM en presencia de imetit 1 nM como se ha descrito anteriormente. Los valores K¡ funcionales se calcularon a partir de la CI50 de los compuestos ensayados como antagonistas en base a una CE50 de imetit determinada experimentalmente (representada en la ecuación como Kd) de 350 pM y una concentración de imetit [L] de 1 nM, de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff en la que K = (Cl5o)/(1 +([L]/Kd)). Se descubrió que todos los ejemplos ensayados en este ensayo descrito anteriormente tenían un valor K¡ inferior a 5 µM. La mayoría de los ejemplos tienen un valor K¡ menor de 100 nM. A continuación se dan los datos de algunos de dichos compuestos preferidos como ejemplo:

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (1 ): o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato (incluyendo hidrato) del mismo donde: el sustituyente de fórmula -Z-R está en la posición meta o para del grupo fenilo; X se selecciona entre -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquilo de (d-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquilo de (C C4), -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 y het1, estando el grupo het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C C4), -S-alquilo de (C?-C4) y alcoxi de (CrC );R1 es hidrógeno o alquilo de (C C4) opcionalmente sustituido con cicloalquilo de (C3-C6); R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: hidrógeno, alquilo de (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo de (C3-C6), hidroxi, -S-alquilo de (C C4), -O-alquilo de (C C ), -SO2-alquilo de (C?-C4), -SO-alquilo de (d-C4), halo, het1, amino, alquilo de (C C4)amino, [alquilo de (C C4)]2amino y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo de (d-C4) y alcoxi de (C-?-C ), cicloalquilo de (C3-C6), het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C-?-C ), NH2 y alcoxi de (d-C ), -SO2-R5 donde R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C-?-C ), amino, alquilo de (C C4)amino, [alquilo de (Ciclamino, fenilo y -alquilo de (C C4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (C C ) y alcoxi de (C C ), y -C(0)-R6 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C C ), amino, alquilo de (CrC4)amino, [alquilo de (C?-C )]2amino, fenilo y -alquilo de (CrC )-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (CrC4) y alcoxi de (C-?-C ); o R1 y R2 forman conjuntamente con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo de (C-?-C ), -alquilo de (C?-C4)cicloalquilo de (C3-C6), alcoxi de (C?-C ), hidroxialquilo de (C?-C4), alcoxi de (C C4)alquilo de (C1-C4), -SO2alquilo de (C?-C ), -C(0)alquilo de (CrC ), [alquilo de (CrC4)]2amino, amino, alquilo de (C C4)amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquilo de (C?-C4) y pirrolidinona; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo de (C3-C6), y alquilo de (C-?-C ), estando dicho cicloalquilo de (C3-C6) y alquilo de (C C4) opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de (CrC )amino, [alquilo de
(C C4)]2amino o cicloalquilo de (C3-C6), o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N u O y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo de (d-C4), [alquilo de (CrC4)]2amino, amino, alquilo de (CrC )amino, o -C(O)alquilo de (d-C4), estando dicho -C(O)alquilo de (C C ) opcionalmente sustituido con metoxi o etoxi, Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O, C=O y N, estando dicho N sustituido con H, alquilo de (d-C ), C(O)alquilo de (C?-C ) o alcoxi de (d-C4)alquilo de (d-C4); Z se selecciona entre O, S, SO y SO2; m y p son ambos números enteros que son independientemente 1 , 2 ó 3, con la condición de que m+p sea igual a o menor que 4 de forma que el anillo formado por: sea un anillo de 4, 5 ó 6 miembros; y R es un grupo de fórmula: Rí\ N-L — R ,°8' en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno (C2-C6) de cadena lineal o ramificada y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C6), hidroxialquilo de (d-C6) o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de (d-d), alcoxi de (d-C ), alcoxi de (d-d)-alquilo de (d-C ), hidroxialquilo de (d-C4), hidroxi, C(O)Oalquilo de (C C4), -C(O)-alquilo de (C C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquilo de (CrC )amino y [alquilo de (C C4)]2amino, o R es un grupo de fórmula: en la que * representa el punto de unión a Z, el anillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, n es un número entero igual a 0, 1 ó 2, y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de (d-d), hidroxi(alquilo de d-C6) y cicloalquilo de (C3-C6); het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxigeno y azufre y het2 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre. 2.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona entre -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 y het1, estando el grupo het1 opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo de (C C4), donde R1, R2, R3, R4 y het1 son como se han definido anteriormente en la reivindicación 1.
3.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es -CH2-het1 o het1, y het1 se selecciona entre un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroaromático bicíclico de 9 miembros, conteniendo cada grupo heteroaromático de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o de 1 a 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, y estando cada grupo heteroaromático opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo de (d-C4).
4.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es tiazolilo, bencimidazolilmetilo-, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo- o triazolilmetilo-, estando cada uno de dichos tiazolilo, bencimidazolilmetilo-, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo- y triazolilmetilo- opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
5.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, metilo o etilo.
6.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 , con la reivindicación 2 o con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo de (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -S-alquilo de (C C4), -O-alquilo de (C C ), -SO2-alquilo de (d-d), y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo de (d-d) y alcoxi de (C?-C4), cicloalquilo de (C3-C6), het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (d-C ) y alcoxi de (CrC ), donde het2 se define como en la reivindicación 1 , -S02-R5 donde R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C?-C4), [alquilo de (d-C )]2amino, fenilo y -alquilo de (CrC )-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo y ciano y -C(O)-R6 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (d-C ), [alquilo de (C C4)]2amino, amino, y -alquilo de (d-d)-fen¡lo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo de (d-d) y alcoxi de (C C ).
7.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo de (C1-C3) opcionalmente sustituido con -O-alquilo de (d-C3), cicloalquilo de (C3-C6), het2, donde het2 se selecciona entre el grupo compuesto por grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, estando dicho het2 opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-C4), -S02-R5 donde R5 es alquilo de (d-C ) y -C(O)-R6 donde R6 es alquilo de (d-C4).
8.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es alquilo de (C1-C3) opcionalmente sustituido con metoxi.
9.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es het2, y het2 se selecciona entre el grupo compuesto por grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno .
10.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 es un grupo piridazinilo.
11.- Un compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 forman conjuntamente con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo de (d-C ), -alquilo de (d-C4)cicloalquilo de (C3-C6), alcoxi de (d-C4), hidroxialquilo de (C-?-C4), alcoxi de (C?-d)alquilo de (d-C4), -SO2alquilo de (C C4), -C(O)alquilo de (C?-C4), [alquilo de (C C4)]2amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquilo de (C?-C ) y pirrolidinona.
12.- El compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 y R2 forman conjuntamente con el átomo de N al que están unidos un grupo morfolinilo.
13.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, caracterizado además porque cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo de (d-d) o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros donde un átomo de C puede reemplazarse por N u O y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?-C ).
14.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azetidinilo, estando cada anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azetidinilo opcionalmente sustituido con metilo.
15.- El compuesto de fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O y C=O.
16.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Y es O.
17.- El compuesto de fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es O.
18.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque m y p son ambos 2.
19.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R es un grupo de fórmula: N— — • en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno de (C2-C5) y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C6), hidroxialquilo de (d-C6) o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros donde un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y donde dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de (d-d), alcoxi de (C C4), alcoxi de (d-C4)alquilo de (C?-C ), hidroxialquilo de (d-d), hidroxi, C(O)Oalquilo de (d-C4), -C(O)-alquilo de (C C4)-NH2, -C(O)NH2 y halo.
20.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo morfolinilo u oxazepanilo.
21.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de (CrC4).
22.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el heterociclo saturado es un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
23.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R7 y R8 son alquilo de (Ci- C3).
24.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque L es propileno.
25.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque R es un grupo de fórmula: R 9^ en la que * representa el punto d oe unión^ a Z, el a-nillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 ó 6 miembros, n es un número entero igual a 0 ó 1 y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de (d-d) y cicloalquilo de (d-Cß).
26.- El compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R9 es isopropilo o ciclobutilo.
27.- Un compuesto de fórmula (1 ) como se define en cualquiera de los ejemplos de este documento.
28.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1 ) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29.- El compuesto de la fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.
30.- El uso de un compuesto de la fórmula (1 ) como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicada un ligando H3.
31.- El uso de un compuesto de la fórmula (1 ) como el que se reclama en la reivindicación 30, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos psicóticos, epilepsia, enfermedades por deficiencia cognitiva tales como la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve, depresión, trastornos del estado emocional, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, obesidad, mareos, vértigo, epilepsia, enfermedad del movimiento, enfermedades inflamatorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica, disfunción sexual masculina o disfunción sexual femenina.
32.- Una combinación de un compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, y otro agente farmacológicamente activo.
33.- La combinación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el otro agente farmacológicamente activo es un antagonista del receptor Hi de histamina.
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