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CN1950351B - 适用作h3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物，并涉及制备该衍生物的方法、制备该衍生物中使用的中间体、含有该衍生物的组合物和该衍生物的用途。所述3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物为H3配体且适用于多种疾病、障碍及病况，尤其适用于炎性、过敏性及呼吸疾病、障碍及病况。

Description

适用作H3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物
技术领域
本发明涉及以下通式的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物
Figure S05814662320061109D000011
其中R、X、Y、Z、m及p具有下文所示的含义，
并涉及用于制备该衍生物的方法、制备该衍生物中所用的中间体、包含该衍生物的组合物和该衍生物的用途。
背景技术
组织胺H3受体尤其发现于外周神经的突触前端，在此处它们调节自主神经传递且调节多种在自主神经系统控制下的末端器官反应。它们也为异源受体，调节例如多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、GABA、乙酰胆碱、某些肽类及共递质等多种其它神经传递质的释放。
近来，已开发了多种组织胺H3受体配体。Expert Opin.Ther.Patents(2003)，13(6)中给出了H3配体研究及专利申请现状的概述。可在WO02/76925、WO00/06254、WO02/12190、WO02/12214及WO02/06223中发现组织胺H3受体配体的实例。
认为H3受体配体适于治疗包括中枢神经系统障碍及炎性障碍的多种疾病。认为用H3配体治疗的疾病的实例为炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、睡眠障碍、偏头痛、运动障碍、压力诱发的焦虑、精神病障碍、癫痫、认知缺陷性疾病(例如阿尔茨海默氏病或轻度认知损害)、抑郁症、心境障碍、精神分裂症、焦虑障碍、注意涣散多动症(ADHD)、精神病障碍、肥胖、头晕、癫痫、运动病、眩晕、呼吸疾病(例如成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎)、过敏、过敏诱发的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、全年及季节性鼻炎、鼻充血及过敏性充血。
尽管已知H3配体，但仍然需要提供作为良好药物候选物的新颖H3配体。具体地说，优选的化合物应与组织胺H3受体强效结合，同时对其它受体几乎不显示亲和力。该化合物应从胃肠道良好吸收、代谢稳定且具有有利的药物动力学特性。它们应无毒且几乎不显示副作用。
发明内容
在本上下文中，本发明涉及通式(1)的新颖取代酚及苯硫酚衍生物：
或其药学上可接受的盐，其中：
式-Z-R的取代基处于该苯基的间或对位；
X选自-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-O-het2、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1基团任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
R1为氢或任选被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基；
R2选自由以下各基团组成的组：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：(C3-C6)环烷基、羟基、-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、卤素、het1、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基及苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
(C3-C6)环烷基；
het2，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、NH2及(C1-C4)烷氧基；
-SO2-R5，其中R5选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；以及
-C(O)-R6，其中R6选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
或，R1及R2与其所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可由N、O、S、SO或SO2置换，且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：羟基、卤素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；
R3与R4各自独立地选自氢、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷基，该(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷基任选被氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基或(C3-C6)环烷基取代，或R3及R4与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可由N或O置换，且其中该饱和杂环任选被(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基或-C(O)(C1-C4)烷基取代，该-C(O)(C1-C4)烷基任选被甲氧基或乙氧基取代；
Y选自CH2、CH(OH)、O、C＝O及N，该N被H、(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；
Z选自O、S、SO及SO2；
m及p均为整数，其独立为1、2或3，其条件为m+p等于或小于4，以使由下式形成的环：
Figure S05814662320061109D000041
为4-、5-或6-元环；
且R为下式的基团：
Figure S05814662320061109D000042
其中＊代表与Z的连接点，L为直链或支链(C2-C6)亚烷基且R7与R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R7及R8与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子任选由N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羟基、C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2、卤素、氨基、(C1-C4)烷氨基及[(C1-C4)烷基]2氨基，
或R为下式的基团：
其中＊代表与Z的连接点，含N的环为4-至7-元饱和杂环，n为等于0、1或2的整数且R9代表选自氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C6烷基)及(C3-C6)环烷基的取代基；
het1选自具有5至10个环成员的单环或双环杂芳族基团，该基团含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子；且het2选自具有5至10个环成员的单环或双环杂芳族基团，该基团含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子。
已发现，该化合物为H3配体且因此尤其适用于治疗与H3相关的疾病，例如神经障碍或发炎、呼吸及过敏性疾病、障碍及病况。
在本发明说明中，除非另外说明，否则使用以下定义。
″卤素″表示选自由氟、氯、溴及碘组成的组的卤素原子。
″(C1-Cx)烷基″表示具有1至x个碳原子的饱和、直链或支链烃基，且包括(例如)(当x＝4时)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，且另外包括(当x＝6时)戊基、1-戊基、正戊基及己基。若该烷基带有取代基或为另一基团的取代基，则此定义也适用，例如适用于-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-(C1-C4)烷基-苯基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基。
″(C1-C4)烷氧基″表示直链及支链烷氧基，且包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
″(C2-C6)亚烷基″表示由含有2至6个碳原子的直链或支链烷烃衍生的二价基团。(C2-C6)亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基(1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)、三亚甲基(1，3-亚丙基)、四亚甲基(1，4-亚丁基)、五亚甲基及六亚甲基。
″羟基(C1-C4)烷基″为经羟基取代的烷基。除非另外陈述，否则其可含有1或多个羟基取代基。合适的羟基(C1-C4)烷基的实例为羟甲基、1-羟乙基或2-羟乙基。
″(C3-C6)环烷基″表示具有3至6个碳原子的饱和单环碳环基，且包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
在由卤素取代(C1-Cx)烷基的情况下，除非另外陈述，否则该基团可含有1或多个卤素原子。该卤素优选为氟、氯、溴或碘，具体地说为氟或氯。例如，在经氟取代的烷基中，甲基可作为二氟甲基或三氟甲基存在。
″饱和杂环″表示具有4至7个环成员的饱和单环基，其含有1个氮原子且任选具有选自氮、氧及硫的另外杂原子。饱和杂环的实例为吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)及氮杂环庚烷基(azepanyl)。
het1与het2为具有5至10个环成员的单环或双环杂芳族基团，其含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子。具体地说，该杂芳族基团含有(a)1至4个氮原子；(b)一个氧原子或一个硫原子；或(c)1个氧原子或1个硫原子与1或2个氮原子。het2优选是C连接的，其是指该基团由环碳原子连接至相邻原子。het1可经C连接或经N连接。如上文对根据本发明的通式(1)中的X及R2的定义所示，该杂芳基可未经取代、经单取代或双取代。杂芳基的实例包括(但不限于)噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻二嗪基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡嗪基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基。对het1与het2的优选定义将于下文中给出。
在根据本发明的通式(1)中，当一个基团被单-或多-取代时，除非另外陈述，否则该取代基可位于任何所要位置。另外，当一个基团被多取代时，除非另外陈述，否则该取代基可相同或可不同。
根据本发明的优选方面，X选自-CN、-CH2OH、-C(O)OH、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1任选被(C1-C4)烷基取代一次或两次，更优选X选自-CH2-NR1R2、-CONR3R4、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1任选被(C1-C4)烷基取代一次或两次，其中R1、R2、R3、R4及het1如上文所定义。
het1优选选自5或6元单环杂芳族基或9元双环杂芳族基，各杂芳族基含有1至3个氮原子，或含有1至2个氮原子及1个氧原子，或含有1个氮原子及1个硫原子，且各杂芳族基任选被(C1-C4)烷基取代一次或两次，且优选地任选被(C1-C2)烷基取代一次或两次。
更优选地，X为噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-或三唑基甲基-，该噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-及三唑基甲基-各自任选被一个甲基取代。
R1优选为氢、甲基或乙基。
R2优选选自由以下基团组成的组：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基及苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
(C3-C6)环烷基；
het2，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中het2如上文所定义；
-SO2-R5，其中R5选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中该苯基任选被独立选自卤素及氰基的一个取代基取代；以及
-C(O)-R6，其中R6选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。
更优选地，R2选自由以下基团组成的组：
(C1-C3)烷基，其任选被-O-(C1-C3)烷基取代，优选经甲氧基取代；
(C3-C5)环烷基；
het2，其中het2优选选自由5或6元单环杂芳族环系统组成的组，该系统含有1至2个氮原子或含有一个氮原子及1个氧原子，或含有1个氮原子及1个硫原子，该het2任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，优选经(C1-C4)烷基取代；
SO2-R5，其中R5选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中该苯基任选被独立选自卤素及氰基的1个取代基取代，且其中R5优选为(C1-C4)烷基；
C(O)-R6，其中R6选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且其中R6优选为(C1-C4)烷基。
在本发明的另一方面中，R2优选为任选被甲氧基取代的(C1-C3)烷基。
het2优选选自由含有1或2个氮原子的5或6元单环杂芳族环系统组成的组。
在本发明的另一方面中，R2优选为哒嗪基。
根据本发明的进一步优选方面，R1及R2与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可由N、O、S、SO或SO2置换，且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基取代：羟基、卤素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；更优选地，R1及R2与其所连接的N原子一起形成选自以下基团的5-或6-元饱和杂环：
Figure S05814662320061109D000091
该基团任选被独立选自羟基、氟、羟甲基、甲氧基甲基、SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH2及吡咯烷酮的一个或两个基团取代。
甚至更优选地，R1及R2与其所连接的N原子一起形成吗啉基。
优选地，R3与R4各自独立地选自氢及(C1-C4)烷基，或R3及R4与其所连接的N原子一起形成4、5或6元饱和杂环，其中一个C原子可由N或O置换，且其中该饱和杂环任选被(C1-C4)烷基取代。
更优选地，R3与R4系独立选自氢、甲基及乙基，或R3及R4与其所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吖丁啶基环(各吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吖丁啶基环任选被甲基取代)。
优选地，Y选自CH2、CH(OH)、O及C＝O，更优选Y为O。
优选地，Z为O。
优选地，m等于1或2且p等于2，更优选地，m与p均为2。
在本发明的一个优选方面中，R为下式的基团：
Figure S05814662320061109D000092
其中＊代表与Z的连接点，L为(C2-C5)亚烷基且R7与R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R7及R8与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子任选由N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被选自以下基团的一个或两个基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羟基、C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2及卤素。该4-、5-、6-或7-元饱和杂环的实例为：
Figure S05814662320061109D000101
甚至更优选地，R7及R8与其所连接的N原子一起形成吗啉基或氧氮杂环庚烷基。
在另一优选方面中，R7及R8与其所连接的N原子一起形成4-、5-或6-元饱和杂环，其任选被一个或两个(C1-C4)烷基取代，优选经甲基取代。在另一更优选方面中，该饱和杂环为任选被一个或两个甲基取代的吡咯烷基。
优选地，L为亚丙基。
根据本发明的另一优选方面，R为下式的基团：
其中＊代表与Z的连接点，含N的环为4-或6-元饱和杂环，n为等于0或1的整数，且R9代表选自氢、(C1-C4)烷基及(C3-C6)环烷基的取代基。
优选地，R9为异丙基或环丁基。
当式(1)化合物中的基团之一被卤素取代时，一般经氟或氯取代，尤其优选被氟取代。
本发明的尤其优选化合物包括以下那些化合物，其中式(1)中的各变量选自各变量的合适基团和/或优选基团。本发明的甚至更优选的化合物包括以下那些化合物，其中式(1)中的各变量选自各变量的更优选基团或最优选基团。
根据本发明的特定方面，将以下化合物排除在本发明的外：
式(1)化合物，其中Y为O，Z为O，R为下式的基团：
其中R10为氢或(C1-C4)烷基，R11为(C1-C4)烷氧基、羟基或N((C1-C4)烷基)2且X为-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CONR3R4或CH2NR1R2，其中R1为氢或(C1-C4)烷基，且R2为氢、(C1-C4)烷基(任选由苯基取代)或-C(O)(C1-C4)烷基中的任一者。
在本发明的另一实施方案中，提供选自以下的式(1)化合物：
3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
1-异丙基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；
4-甲基-2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1，3-噻唑；
2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1，3-噻唑；
4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)吡咯烷；
N-乙基-N′，N′-二甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙-1，2-二胺；
1-(4-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丁基)吡咯烷；
N，N-二甲基-4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-甲基-1-吡啶-2-基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；
1-环己基-N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；
N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)吖丁啶-3-胺；
N，N，N′-三甲基-N′-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙-1，2-二胺；
N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吖丁啶-3-胺；
N-(3-{4-[4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)环丁胺；
3-{4-[4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺；
N-环丁基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-环戊基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-环己基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-(4-{4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基}甲胺；
N，N-二甲基-1-(4-{4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-[3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-(4-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-N，N-二甲基甲胺；
1-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]哌啶；
1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷；
(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
N-乙基-N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺；
N，N-二甲基-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲胺；
N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]乙酰胺；
N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；
N-甲基-N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；
N-乙基-N-[(4-(4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]乙酰胺；
N-甲基-N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；
N-乙基-N-((4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙胺；
4-(3-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)硫代吗啉；
N-乙基-N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；
N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；
4-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶；
4-[3-(4-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯氧基)丙基]吗啉；
4-(3-{4-[1-(哌嗪-1-基羰基)环己基]苯氧基}丙基)吗啉；
(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
4-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]吗啉；
4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吗啉；
4-[(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶；
4-[(4-(4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吗啉；
4-{4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-异丙基哌啶；
4-[4-(1-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-(4-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-{4-[(1-丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈；
(3R)-N，N-二甲基-1-[3-(4-{4-[(甲基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]吡咯烷-3-胺；
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺；
(3R)-1-{3-[4-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基]丙基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-N，N′，N′-三甲基脲；
(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；
(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；
1-异丙基-4-{4-[4-(哌啶-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；
4-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吗啉；
N-异丙基-4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N＊4＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺；
N＊2＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺。
式(1)的尤其优选化合物如下文实施例部分所述。当在该实施例中获得盐形式时，本发明的化合物包括其游离碱，例如：
{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺；
{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺；以及
二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}胺。
在本发明的另一实施方案中，尤其优选的实例为：
{4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}二甲基-胺；
二甲基-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}胺；
{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺；
二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4-基甲基}胺；
{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺；
二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四-氢吡喃-4-基甲基}胺；
1-甲基-4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-哌嗪；
(R)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡咯烷；
(S)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氢吡喃-4-基甲基}吡咯烷；
1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}哌啶；
甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4-基甲基}胺；
异丙基-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4-基甲基}胺；
1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}吡咯烷；
4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}-吗啉；
(2-甲氧基乙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺；
4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈；
4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸酰胺；
N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-环己基}甲胺；
N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；
N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；
4-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二乙基四-氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基}羰基}吡咯烷；
4-甲基-2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑；
2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑；
N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺；
N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺；
N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺；以及
N-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺；
1-(4-{4-[(1-环戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺；
3-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]甲基}酚；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)环戊胺；
2-[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]乙醇；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)环丙胺；
1-(3-{4-[4-(氮丙啶-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；
N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；
1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺；
N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)环己胺；
1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷；
1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌啶-4-醇；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-苯并咪唑；
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)己-1-胺；
1-环丙基-N-(环丙基甲基)-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)丁-1-胺；
4-{4-[4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-异丙基哌啶；
3-{[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]甲基}酚；
4-[(4-{4-[(1-环戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基]甲基]吗啉；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)戊-1-胺；
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
N，3，3-三甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)丁-1-胺；
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-异丙基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；
N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；
N-甲基-1-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲胺；
1-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基]羰基]-4-甲基哌嗪；
1-环戊基-N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]嘧啶-2-胺；
N，N-二乙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-[(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉；
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-环丁基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；
4-[(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉；
1-异丙基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；
1-(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-乙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；
N-乙基-N-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-甲基哌嗪；
1-(环丙基甲基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
N，N-二甲基-1-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲胺；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；
1-乙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
4-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吗啉；
N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺；
1-甲基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}羰基)哌嗪；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；
N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；
1-异丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；
1-丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；
N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哒嗪-4-胺；
N-乙基-4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；
1-丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；
4-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-异丙基哌啶；
1-(2-甲氧基乙基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}吡啶；
N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}哒嗪-4-胺；
N-[(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；
4-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉；
1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮杂环庚烷；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌啶；
1-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；
1-(3-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；
2-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；
N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺；
6-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-3-胺；
N-[(4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；
N，N-二甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-4H-1，2，4-三唑；
1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌嗪；
1-异丙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；
5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1，3-噁唑；
1-乙酰基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌嗪；
4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲氧基)吡啶；
1-乙酰基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；
N-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；
1-[3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺；
1-(3-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；
N-[(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；
N-{[4-(4-{3-[环丁基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺；
N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-3-胺；
4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吗啉；
N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吗啉；
2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑；
4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮杂环庚烷；
4-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷；
4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}嘧啶；
4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑；
4-[4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基甲基]-吗啉。
本发明的另一实施方案为如本文所述的中间体。
式(1)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成及碱盐。
合适的酸加成盐可从能形成无毒盐的酸来形成。其实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
合适的碱盐从能形成无毒盐的碱来形成。其实例包括铝、精氨酸、N，N，-双苄基乙撑二胺、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺及锌盐类。
还可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。
关于合适的盐类的综述，参见史多(Stahl)及窝马斯(Wermuth)的“药物盐类手册：性质、选择及使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”(威利-VCH，温翰(Weinheim)，德国，2002)。
可利用三种方法的一种或多种来制备式(1)的化合物的药学上可接受的盐类：
(i)让式(1)的化合物与想要的酸或碱反应；
(ii)从式(1)的化合物的合适前体除去酸或碱不稳定的保护基团；或使用想要的酸或碱使合适的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应或利用合适的离子交换柱，将式(1)的化合物的一种盐转换成另一种盐。
全部三种反应典型都在溶液中进行。所产生的盐可沉淀出及通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。在所产生的盐中的离子化程度可从完全离子化变化至几乎未离子化。
本发明的化合物可以未溶剂化及经溶剂化形式二者存在。本文中使用术语“溶剂合物”描述分子复合物，其包含本发明的化合物及化学计算量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)。当该溶剂为水时，则使用术语“水合物”。
包含在本发明的范围内的复合物有诸如包合物、药物-宿主包合复合物(其与前述提及的溶剂合物比较，该药物与宿主可以化学计算量或非化学计算量的量存在)。同样包括的有该药物的复合物，其包含二种或更多种化学计算量或非化学计算量的量的有机和/或无机组分。所产生的复合物可经离子化、部分离子化或未离子化。关于这类复合物的综述，参见J.Pharm Sci，64(8)，1269-1288(由哈雷伯瑞安(Haleblian)，1975年8月)。
在本文中之后，所有对式(I)的化合物的提及包括对其盐类、溶剂合物及复合物及其盐类的溶剂合物及复合物的提及。
本发明的化合物包括如上文所定义的式(1)的化合物，包括其全部的多晶形体及晶体习形、如在本文中之后所定义的其前药及异构体(包括光学、几何及互变体异构体)及经同位素标定的式(1)的化合物。
如所指出，所谓的式(I)的化合物的”前药”也在本发明的范围内。因此，它们本身具有很少或并无药理学活性的式(I)的化合物的某些衍生物，当将其给药到身体中或身体上时，被转换(例如，通过水解裂解)成具有想要的活性的式(I)的化合物。此类衍生物指被称为“前药”。关于使用前药的进一步信息，可在“前药作为新颖的介导系统(Prodrugsas Novel Delivery Systems)，第14册，ACS座谈会系列(ACSSymposium Series)”(T希古奇(Higuchi)及W史戴拉(Stella))；并且“在药物设计中的生物可逆的载剂(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，佩加蒙出版社(Pergamon Press)，1987(ed.E.B罗趣(Roche)，美国医药公会(American Pharmaceutical Association))中发现。
根据本发明的前药可例如通过以某些已由本领域的技术人员所熟知的可作为“前药部分”的部分，来置换存在于式(I)的化合物中的适当官能团来制造，如由H.邦甲(Bundgaard)描述例如在“前药的设计(Design of Prodrugs)”(爱尔斯维尔(Elsevier)，1985)中。
根据本发明的前药的一些实例包括：
(i)当式(1)的化合物包含羧酸官能度(-COOH)时，其酯，例如，其中式(1)的化合物的羧酸官能度的氢被(C1-C8)烷基置换的化合物；
(ii)当式(1)的化合物包含醇官能度(-OH)时，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能度的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；以及
(iii)当式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，其酰胺，例如，其实例有式(1)的化合物的氨基官能度的一个或二个氢被(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
根据前述实例的置换基团的进一步实例及其它前药类型的实例可在前述提及的参考资料中发现。
再者，某些式(1)的化合物它们本身可作用为其它式(1)的化合物的前药。
还包含在本发明的范围内的是式(1)的化合物的代谢产物，即，在给药该药物后在活体内形成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些实例包括：
(i)当式(1)的化合物包括甲基时，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)：
(ii)当式(1)的化合物包括烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；
(iii)当式(1)的化合物包括叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NRaRb→-NHRa或-NHRb)；
(iv)当式(1)的化合物包括仲氨基时，其伯衍生物(-NHRa→-NH2)；
(v)当式(1)的化合物包括苯基部分时，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；并且
(vi)当式(1)的化合物包括酰胺基团时，其羧酸衍生物(-CONRcRd→COOH)。
包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可存在有二种或更多种立体异构体。若式(I)的化合物包括烯基或亚烯基时，可能有几何顺/反(或Z/E)异构体。若结构异构体可经由低能量阻障互变时，则可发生互变体的同质异构现象(“互变异构现象”)。此在包含例如亚氨基、酮基或肟基团的式(1)的化合物中可采用质子互变异构的形式，或在包含芳香族部分的化合物中为所谓的价互变异构。所遵循的是，单一化合物可具有多于一种类型的同质异构。
还包含在本发明的范围内的是式(I)的化合物的全部立体异构体、几何异构体及互变异构形式，其包括具有多于一种同质异构体的化合物及其一种或多种的混合物。还包括的是其中抗衡离子具光学活性的酸加成或碱盐，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸；或外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
用来制备/分离个别对映体的常规技术包括从合适的旋光纯前体来进行手性合成；或使用例如手性高压液相色谱法(HLPC)来解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，该外消旋物(或外消旋前体)可与合适的旋光活性化合物(例如，醇)反应；或在式(I)的化合物包括酸性或碱性部分的实例中，与酸或碱(诸如酒石酸或1-苯基乙基胺)反应。所产生的非对映体混合物可通过色谱法和/或分级结晶法分离，以及该非对映体的一个或二者可利用已由技术人员所熟知的方法转换成相应的纯对映体。
可使用色谱法(典型为HLPC)，在不对称树脂上，使用由烃(典型为庚烷或己烷)、包含0至体积50％的异丙醇(典型为2至20％)及0至5体积％的烷基胺(典型为0.1％的二乙胺)所组成的流动相，来获得富含对映体形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。浓缩洗出液可提供该富含的混合物。
可利用已由本领域的技术人员所熟知的常规技术来分离立体异构体的聚集物，参见例如E.L.依利尔(Eliel)的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”(威利，纽约，1994)。
本发明包括式(I)的全部药学上可接受的经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但是其原子量或质量数与通常在天然中占优势的原子量或质量数不同的原子置换。
合适于内含在本发明的化合物中的同位素实例包括氢的同位素，诸如2H及3H；碳，诸如11C、13C及14C；氯，诸如36Cl，氟，诸如18F；碘，诸如123I及125I；氮，诸如13N及15N；氧，诸如15O、17O及18O；磷，诸如32p；并且硫，诸如35S。
式(I)的经同位素标记的某些化合物(例如，掺入放射性同位素的那些)在药物和/或基质组织分布研究中有用。为此目的，鉴于其容易掺入及现有的检测设备，则放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)特别有用。
以较重的同位素(诸如氘，即2H)取代可获得一些治疗优点，其归因于更大的代谢稳定性，例如增加的活体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。
以发射正电子的同位素(诸如13C、18F、15O及13N)取代则可适用于正子断层扫描(PET)研究中来检查基质受体占有度。
式(I)的经同位素标记的化合物通常可利用已由本领域的技术人员所熟知的常规技术，或利用类似于描述在伴随实施例及制备中的那些方法，使用经适当同位素标记的试剂来取代预先使用的未标记的试剂而制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可经同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
可使用常规程序来制备式(1)的酚及苯硫酚衍生物，例如由以下说明性方法来制备，其中除非另外陈述，否则R、X、Y、Z、m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如先前所定义。
式(1)化合物(其中X为-CH2NR1R2)可使用本领域技术人员已知的供官能团相互转化的标准技术由式(2)化合物来制备，例如，如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，第l版，1989VCH Publishers Inc所述。
这些技术包括：
1)在室温(约20℃)至回流温度下，在任选添加乙酸的合适溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃)中使醛类或酮类与还原剂(例如甲酸或NaHB(OAc)3)发生还原性烷基化作用；
2)在室温(约20℃)至回流温度下，在合适的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃)中使烷基卤化物与碱(例如碳酸钾、叔丁醇钾)发生烷基化作用；
3)在室温至回流温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使磺酰氯与碱(例如三乙胺、N-乙基二异丙胺)发生磺酰化作用；
4)在室温(约20℃)至回流温度下，在合适的溶剂(例如乙腈)中使卤代杂芳族或杂芳族磺酸化合物与碱(例如碳酸钾)发生杂芳基化作用。或者，可任选在合适溶剂(例如，N-甲基吡咯烷酮、乙腈)中于微波辐射下进行该反应，或使用N-乙基二异丙胺作为碱来进行该反应；
5)在室温至回流温度下，在任选存在碱(例如三乙胺)或酸(例如乙酸)在合适溶剂(例如二氯甲烷或水)中用二烷基氨甲酰氯或氰酸盐来形成尿素；
6)在室温至回流温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中由二烷基氨磺酰氯及碱(例如三乙胺)来形成磺酰脲；
7)在室温至回流温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使活性酸(例如酰氯或酸酐)及碱(例如三乙胺)发生酰化作用；
8)在室温至回流温度下，在任选存在螯合配体(例如BINAP)且存在合适的碱(例如叔丁醇钠)在溶剂(例如甲苯)中，使用合适的钯源(例如三(二亚苄基丙酮)钯(0))用卤代杂芳族化合物来进行经钯催化的交叉偶合。
可连续进行这些转化以制备化合物，其中R1与R2如上文所定义。
在室温至回流温度下，可于合适溶剂(例如Et2O/二氯甲烷、四氢呋喃或异丙醇)中通过以合适的还原剂(例如，在例如PtO2催化剂存在下为LiAlH4或氢气)还原式(3)的相应氰基衍生物：
Figure S05814662320061109D000301
来制备式(2)化合物。
上述式(3)化合物实际上对应于式(1)化合物，其中X为CN基。
在室温至回流温度下，在存在碱(例如碳酸钾)且任选存在添加剂(例如碘化钾)在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺)中由式R-RLG(其中RLG为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的衍生物来使式(4)的相应羟基衍生物：
Figure S05814662320061109D000311
烷基化，可制备式(3)的化合物(其中Z为O)。
若R为如先前所定义的下式的基团，
则在室温至回流温度下，在任选存在添加剂(例如碘化钾)在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮/H2O)中由式RLG-L-RLG的衍生物及碱(例如NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)来使式NHR7R8的相应氨基衍生物烷基化，可制备式R-RLG的衍生物。式NHR7R8的氨基衍生物可购得，或可使用本领域技术人员已知的程序来制备。
若R为如先前所定义的下式的基团，
则式R-RLG的衍生物可购得，或可使用本领域技术人员熟知的文献程序来制备。
式(4)化合物可通过将式(5)(其中Z为O)的相应衍生物去保护来制备：
其中RP为保护基(例如甲基，在0℃与室温之间以二氯甲烷中的BBr3去保护)。
式(5)化合物可购得；或可在室温至回流温度下在任选存在添加剂(例如碘化钾)在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)中，用式(7)化合物：
Figure S05814662320061109D000321
(其中RLG如先前所定义)
及碱(例如NaH)来使式(6)化合物：
Figure S05814662320061109D000322
(其中RP如先前所定义)
双烷基化，来制备式(5)化合物。
式(6)及(7)的化合物各自可购得，或可使用本领域技术人员熟知的文献程序来制备。
通过Pummerer重排，继而用式R-RLG的衍生物来使所得中间体烷基化，可由式(5)化合物(其中Z代表S，且RP为Me)来制备式(3)化合物(其中Z代表S)。在合适溶剂(例如二氯甲烷)中，在0℃下以合适氧化剂(例如m-CPBA)来处理式(5)化合物以提供相应硫化物，来实现该反应。在约-15℃下在存在合适碱(例如2，6-二甲基吡啶)在合适溶剂(例如乙腈)中用三氟乙酸酐来处理该中间体，继而在0℃至室温下在存在碱(例如三乙胺、碳酸钾)在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中与R-RLG反应，来提供式(3)化合物。
或者，在0℃至回流温度下，使用例如PPh3及DIAD的Mitsunobu试剂在合适溶剂(例如THF)中用式ROH的醇衍生物(其可购得或可使用本领域技术人员熟知的文献程序来制备)来使式(4)化合物烷基化，可制备式(3)化合物(其中Z为O)。
本领域技术人员应了解，为以替代性方式或更便利方式来获得式(1)化合物，可以不同次序来进行该部分中所提及的个别方法步骤。例如，使用与关于制备式(3)化合物所述的那些条件类似的条件，以如先前所定义的式R-RLG或ROH衍生物来使式(8)化合物：
Figure S05814662320061109D000323
烷基化，可制备式(1)化合物(其中，Z为O且X为-CH2NR1R2)。
使用适用于保护基及R1与R2性质的条件(例如，使用在130℃的二甲基甲酰胺中的NaSMe，其中RP为甲基且R1与R2为(C1-C4)烷基)，将式(9)化合物：
Figure S05814662320061109D000331
(其中RP如先前所定义)
去保护，可制备式(8)化合物。
使用与关于自式(2)化合物制备式(1)化合物所述的那些条件类似的条件，可由式(10)的相应氨基衍生物：
Figure S05814662320061109D000332
来制备式(9)化合物。
使用与关于自式(3)化合物制备式(2)化合物所述的那些还原条件类似的条件，可自式(5)化合物(其中Z为O)来制备式(10)化合物。
以不同次序来进行该部分中所述的个别方法步骤以由替代性方式或更便利方式来获得式(1)化合物，其进一步实例为：使用与关于自式(6)化合物制备式(5)化合物所述的条件类似的条件，以如先前所定义的式(7)化合物来使式(11)化合物：
Figure S05814662320061109D000333
双烷基化，来制备式(1)化合物(其中Z为O)。
使用与关于自式(4)化合物制备式(3)化合物所述的条件类似的条件，可由式(12)的相应羟基衍生物：
来制备式(11)化合物。
式(12)化合物可购得，或可使用本领域技术人员熟知的文献程序来制备。
以不同次序来进行该部分中所述的个别方法步骤以获得式(1)化合物，其中Z为O且R为下式的基团：
其实例为：使用与先前关于R-RLG制备所述的那些条件类似的条件，使式(13)化合物
Figure S05814662320061109D000343
(其中RLG系如先前所定义)与式NHR7R8的氨基衍生物反应，来制备该化合物。
或者，使用微波烘箱将式(13)化合物在合适溶剂(例如，N-甲基吡咯烷酮)中与式NHR7R8的氨基衍生物及碱(例如，二异丙基乙胺)于150-200℃下加热，历经5-10分钟，可达到相同的转化。
或者，在0℃至回流温度下，在任选存在路易斯酸(例如Ti(Oipr)4)的合适溶剂(例如EtOH)中，以式HNR1R2的氨基衍生物及还原剂(例如NaHB(OAc)3)来对式(14)化合物：
进行还原性氨基化，可制备式(1)化合物，其中Z为O，X为-CH2NR1R2，且R1及R2为氢或任选被取代的(C1-C4)烷基，或连同其所连接的N原子一起形成任选被取代的4-、5-或6-元饱和杂环(其中C原子可由N、O、S、SO或SO2置换)。
在-78℃至室温(约20℃)下，于合适溶剂(例如甲苯)中以还原剂(例如二异丁基氢化铝)来还原式(3)化合物(其中，Z为O)，可制备式(14)化合物。
或者，在0℃至回流温度下于合适溶剂(例如二氯甲烷)中使用氧化剂(例如氯铬酸吡啶鎓)来氧化式(1)化合物(其中，Z为O且X为-CH2OH)，可制备式(14)化合物。
在-78℃至回流温度下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中以还原剂(例如LiAlH4)来还原式(1)化合物(其中X为-C(O)O(C1-C4)烷基)，可制备式(1)化合物(其中X为-CH2OH)。
使用本领域技术人员熟知的标准程序，将式(1)化合物(其中X为COOH)酯化，可制备式(1)化合物(其中X为-C(O)O(C1-C4)烷基)。例如，在0℃至回流温度下，在任选存在额外溶剂(例如二氯甲烷)的情形下使用能活化羧酸的试剂(例如亚硫酰氯)及HO(C1-C4)烷基，可实现酯化。
在0℃至回流温度下，在任选存在合适共溶剂(例如二噁烷)的情形下以无机酸(例如，浓HCl水溶液)来水解如先前所定义的式(3)化合物，可制备式(1)化合物(其中X为C(O)OH)。
在0℃至回流温度下，在合适的溶剂(例如Et2O)中以还原剂(例如LiAlH4)来还原式(1)化合物(其中，m及p均等于2，且Y为C＝O)，可制备式(1)化合物(其中，m及p均等于2，Z为O且Y为CH(OH))。
在100℃至回流温度下，于合适的溶剂(例如二甲亚砜/水)中以氯化钠来处理式(15)化合物：
可制备式(1)化合物(其中，m及p均等于2，Z为O且Y为C＝O)。
在室温至回流温度下，于合适的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中以碱(例如NaH)来处理式(16)化合物：
Figure S05814662320061109D000361
可制备式(15)化合物。
在室温至回流温度下，于合适的溶剂(例如甲醇/乙腈)中以丙烯酸甲酯及碱(例如，苄基三甲基氢氧化铵)将如先前所定义的式(11)化合物烷基化，可制备式(16)化合物。
在室温至100℃下，以多磷酸或三氟化硼-乙酸复合物来处理如先前所定义的式(3)化合物，可制备式(1)化合物(其中X为-CONH2)。
在0℃至回流温度下，在合适溶剂(例如二氯甲烷)中使式(1)化合物(其中X为COOH)相继与能够活化羧酸的试剂(例如亚硫酰氯)及随后的式HNR3R4的氨基衍生物反应，可制备式(1)化合物(其中X为-CONR3R4)。或者，可在室温下于任选存在合适添加剂(例如1-羟基苯并三唑)及碱(例如三乙胺)的合适溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺)中，于偶合剂(例如TBTU、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)存在下以式HNR3R4的胺来处理该酸。
在室温至50℃下，于合适溶剂(例如四氢呋喃、醚)中以还原剂(例如氢化铝锂)来还原式(1)化合物(其中X为-CONR3R4且NR1R2等于NR3R4)，可制备式(1)化合物(其中X为CH2NR1R2)。
在室温至回流温度下，于合适溶剂(例如二甲基甲酰胺)中以式RLG(C1-C4)烷基的衍生物(其中RLG如先前所定义)及碱(例如NaH)来使式(1)化合物(其中X为-CH2-OH)烷基化，可制备式(1)化合物(其中X为-CH2-O-(C1-C4)烷基)。
在室温至回流温度下，在任选存在螯合配体(例如BINAP)且存在合适的碱(例如叔丁醇钠)的溶剂(例如甲苯)中，使用合适钯源(例如，三(二亚苄基丙酮)钯(0))来与卤代杂芳族化合物进行经钯催化的交叉偶合，以式RLGHet2的衍生物将式(1)化合物(其中X为-CH2-OH)烷基化，可制备式(1)化合物(其中X为-CH2-O-het2)。
使用本领域技术人员已知的方法，例如普通杂环教科书(例如，Heterocyclic Chemistry，J.A.Joule及K.Mills，第4版，Blackwellpublishing，2000或Comprehensive Heterocyclic chemistry I及II，Pergamon Press)所述的那些方法，可由式(1)化合物(其中X为COOH)或式(3)或(14)的化合物来制备式(1)化合物(其中X为het1)。
例如，在回流状态下，于合适的溶剂(例如EtOH)中以合适试剂(例如，溴代乙醛二甲缩醛、氯丙酮)及HCl来处理式(17)化合物：
Figure S05814662320061109D000371
可制备式(1)化合物(其中，X为任选被取代的2-噻唑基且Z为O)。
于60℃下，使式(3)化合物(其中Z为O)与二乙基二硫代磷酸盐及水反应，可制备式(17)化合物。
使用本领域技术人员已知的方法，例如普通杂环教科书(例如，Heterocyclic Chemistry，J.A.Joule及K.Mills，第4版，Blackwellpublishing，2000或Comprehensive Heterocyclic chemistry I及II，Pergamon Press)所述的那些方法，可由式(1)化合物(其中X为-CH2-NH2)来制备式(1)化合物(其中X为-CH2-het1，且其中该het1是N连接的)。
使用阿恩特-埃斯特(Arndt-Eistert)合成(Advanced OrganicChemistry，J.March，第4版，Wiley-lnterscience publication，1992)，继而使用本领域技术人员已知的用于自羧酸建构杂环的标准技术，通过两个步骤的CH2同系化方法，可自式(1)化合物(其中X为-COOH)来制备式(1)化合物(其中X为-CH2-het1，且其中该het1是C连接的)。
使用本领域技术人员熟知的标准技术(例如，如ComprehensiveOrganic Transformations，R.C.Larock，第1版，1989VCH PublishersInc.所述)，可将式(1)化合物及其含有硫化物基团的前体氧化为相应的亚砜类或砜类。
本领域技术人员应了解，可使用标准化学转化将式(1)的某些化合物转化为式(1)的选择性化合物。这些的实例包括胺官能的酰化及磺化(例如，参见实施例166、229、230)、还原性氨基化反应(例如，参见实施例167、168)、烷基化(例如，参见实施例228)或卤素原子的氢化(例如，参见实施例202、203)。
本领域技术人员应了解，在执行上文所述方法的过程中，可能需要通过保护基来保护中间体化合物的官能团。
该官能团包括羟基、氨基及羧酸。适用于羟基的保护基包括三烷基甲硅烷基及二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、烷基(例如，甲基或甲氧基乙基)及四氢吡喃基。适用于氨基的保护基包括叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。适用于羧酸的保护基包括(C1-C4)烷基或苄基酯。
可于上文所述的任何反应步骤之前或之后进行官能团的保护及去保护。
在下列文献中全面描述了保护基的引入及除去：ProtectiveGroups in Organic Chemistry，J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)；Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-lnterscience Publication，(1991)；以及Protecting Groups，P.J.Kocienski，Thieme，1994。
另外，可根据各种熟知的方法(例如再结晶及色谱法)来纯化式(1)化合物及用于其制备的中间体。
式(1)化合物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式为颇具价值的药物活性化合物，其适用于治疗及预防多种障碍，其中涉及组织胺H3受体，或其中该受体的激动作用或拮抗作用可导致益处。
欲用于药物用途的本发明的化合物可以晶体或非晶形产物给药。它们可利用诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥方法获得，例如为固体塞、粉末或薄膜的形式。为本目的可以使用微波或射频干燥。
它们可单独给药或与一种或多种本发明的其它化合物组合给药，或与一种或多种其它药物组合(或为其任何组合)给药。通常来说，它们将以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂给药。本文中使用术语“赋形剂”来描述除了本发明的化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将在很大程度上取决于一些因素，诸如特别的给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型的属性。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(如前述权利要求任一项中所限定的)，以及药学上可接受的赋形剂。
适合于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域的技术人员来说将是非常明显的。该组合物及其制备方法可例如在“雷 氏医药科学(Remington′s Pharmaceutical sciences)”，第19版(马克出版公司(Mark Publishing Company)，1995)中发现。
本发明的化合物可口服给药。口服给药可包括吞服，以便让该化合物进入胃肠道；或可使用口腔或舌下给药，以让该化合物直接从口进入血流中。
合适于口服给药的制剂包括固体制剂，诸如片剂；包含微粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；多-及纳米微粒；凝胶；固溶体；脂质体；薄膜；卵状体(ovules)；喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此制剂还可在软或硬胶囊中作为填充料使用，并且其典型包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过固体，例如从小药囊的重构来制备。
本发明的化合物还可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如描述在治疗专利中的专家主张(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6)，981-986(由梁(Liang)及陈(Chen)(2001))中的那些。
对片剂剂型来说，该药物可依剂量占剂型的1重量％至80重量％，更典型占剂型的5重量％至60重量％。除了该药物外，片剂通常包括崩解剂。崩解剂的实施例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素(croscarmellose)钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。通常来说，该崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选占5重量％至20重量％。
通常使用粘合剂来赋予片剂制剂的粘着性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可包含稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及聚山梨酯80；以及助流剂，诸如二氧化硅及滑石粉。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％；并且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还包含润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选占0.5重量％至3重量％。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道遮蔽剂。
典型的片剂包含最高约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂混合物可直接或由滚筒压紧，以形成片剂。或者，片剂混合物或部分的混合物可在制片前经湿、干燥或熔融成粒、熔融凝结或挤压。最后的制剂可包含一层或多层且可经包衣或未包衣；其甚至还可被胶囊化。
片剂制剂在“医药剂型：片剂，第1册(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)”(由H.雷伯曼(Lieberman)及L.拉趣曼(Lachman)(马些尔(Marcel)戴克(Dekker)，纽约，1980)中有讨论。
人类或兽用可消费的口服薄膜典型为柔软可溶于水或水可膨胀的薄膜剂型，其可快速溶解或粘膜粘附；并且典型包含式(1)的化合物、形成薄膜的聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改进剂及溶剂。制剂的某些组分可发挥一种以上的功能。
式(1)的化合物可以是可溶于水的或不溶于水的。可溶于水的化合物典型占溶质的1重量％至80重量％，更典型占20重量％至50重量％。较不溶的化合物可占组合物的较大比例，典型地占最高为该溶质的88重量％。或者，式(1)的化合物可为多微粒小珠形式。
形成薄膜的聚合物可选自于天然多醣类、蛋白质或合成的水胶体，以及其典型地在0.01至99重量％，更典型地在30至80重量％的范围内存在。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、香料及气味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润湿剂、膨胀剂、抗发泡剂、表面活性剂及味道遮蔽剂。
根据本发明的薄膜典型可通过蒸发干燥已涂布到可剥离的支持载体或纸上的薄的水性薄膜而制备。这可在干燥烘箱或通道(典型为组合的涂布机干燥器)中进行，或可通过冷冻干燥或抽真空进行。
用于口服给药的固体制剂可被配制成立即释放和/或改变的释放。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。
可用在本发明的目的适合的改变释放制剂被描述在美国专利No.6,106,864中。其它合适的释放技术(诸如高能量分散体、渗透及经涂布的颗粒)的细节可在佛马(Verma)等人的医药技术在线 (Pharmaceutical Technology On-line)，25(2)，1-14(2001)中发现。使用口香糖来实现经控制的释放则描述在WO 00/35298中。
本发明的化合物还可直接给药至血流、肌肉或内部器官中。合适的胃肠外给药方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。合适于胃肠外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
胃肠外制剂典型为水溶液，其可包含赋形剂，诸如盐类、碳水化合物及缓冲剂(优选pH为3至9)；但是，对某些应用来说，它们可更合适地配制为无菌的非水溶液或为能与合适的媒介物(诸如无菌、无热原水)结合使用的干燥形式。
可使用已由本领域的技术人员所熟知的标准药学技术容易地获得在无菌状态下来制备该胃肠外制剂(例如，通过冷冻干燥法)。
可使用适当的制剂技术(诸如掺入溶解度提高剂)来增加使用在胃肠外溶液的制备中的式(I)的化合物的溶解度。
胃肠外给药制剂可被配制成立即和/或改变的释放。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。因此，本发明的化合物可被配制成用来以经植入的贮库给药(其可提供该活性化合物改变的释放)的固体、半固体或触变性液体。此制剂的实施例包括经药物涂布的斯腾特固定模及聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球体。
本发明的化合物还可局部给药至皮肤或粘膜，即，皮肤或经皮肤给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、喷撒粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透促进剂，例如可参见芬尼(Finnin)及摩根(Morgan)的J.Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部给药的方法包括通过电穿孔法、离子电透疗法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(sonophoresis)及微针或无针(例如，粉末杰克特(Powderject)TM、生物杰克特(Bioject)TM等等)注射递送。
局部给药制剂可配制成立即和/或改变的释放。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。
本发明的化合物还可鼻内或通过吸入给药，典型地是以来自干粉吸入器的干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干燥混合物，或为混合的组分颗粒例如，与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)；或为来自经加压的容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电动流体力学(electrohydrodynamics)来产生细雾状物的雾化器)或喷洒器(其可使用或不使用合适的推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷))的气溶胶喷雾剂。对鼻内使用来说，该粉末可包含生物粘附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。
该经加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器包括含本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或另一种合适于分散、增溶或延长活性剂释放的物质、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，诸如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用于干粉或悬浮液制剂中之前，将药物产物微粉化成合适于吸入传送的尺寸(典型少于5微米)。此可通过任何适当的研粉方法来实现，诸如螺旋喷射研磨法、流化床喷射研磨法、超临界流体处理以形成纳米粒子、高压均化法或喷雾干燥法。
使用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、水泡眼及药筒可被配制成包含本发明的化合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能改进剂(诸如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
可使用于使用电动流体力学来产生细雾状物的雾化器中的合适的溶液制剂每次驱动可包含1微克至20毫克的本发明的化合物，并且其驱动体积可从1微升变化至100微升。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。其它可使用来取代丙二醇的溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将合适的调味剂(诸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)加入至本发明意欲用于吸入/鼻内给药的那些制剂。
吸入/鼻内给药制剂可被配制成立即和/或改变的释放，例如使用PGLA。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。
在干粉吸入剂及气雾剂的实施例中，剂量单位可由输送经计量的量的阀来决定。根据本发明的单位典型地被安排成给予经计量的剂量或″一股烟″，其包含1微克至4000微克的式(I)的化合物。整天的剂量典型将在1微克至20毫克的范围内，其可以单一剂量给药或更通常以分开剂量遍及整天给药。
本发明的化合物可直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂形式。可可脂为传统的栓剂基质，但是需要时可使用不同的代用品。
直肠/阴道给药的制剂可被配制成立即和/或改变的释放。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。
本发明的化合物还可直接给药至眼睛或耳朵，典型形式为等渗压、经pH调整、无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂。其它合适于眼睛及耳朵给药的制剂包括软膏、生物可降解(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原)及生物不可降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片及微粒或小囊系统，诸如大泡囊(niosomes)或脂质体。可以将聚合物，诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素、或杂多糖聚合物，例如，结兰胶(gelan gum)与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起掺入。这类制剂还可通过离子透入法输送。
眼睛/耳朵给药制剂可被配制成立即和/或改变的释放。改变的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序化释放。
本发明的化合物可与可溶的大分子实体，诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物结合，以便改善它们的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物利用度和/或稳定性，用于任何前述提及的给药模式。
例如，已发现药物-环糊精复合物通常对大部分的剂型及给药途径有用。可使用包合及非包合复合物二者。除了与药物直接络合外，环糊精可用作辅助添加剂，即，可作为载体、稀释剂或增溶剂。最常使用于这些目的的有α-、β-及γ-环糊精，其实施例可在国际专利申请No.WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中发现。
由于想要给予活性化合物的组合，例如，对于治疗特别的疾病或病况的目的来说，在本发明的范围中还包括方便地以合适于共同给药该组合物的药剂盒(kit)形式来结合二种或更多种药物组合物，其中至少一种包括根据本发明的化合物。
因此，本发明的药剂盒包含二种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种包括根据本发明的式(I)的化合物；以及用来分别保留该组合物的装置，诸如容器、分隔的瓶或分隔的箔小包。此药剂盒的实施例是熟悉的用来包装片剂、胶囊及其类似物的泡眼包装。
本发明的药剂盒特别合适于给予不同的剂型，例如，胃肠外使用的、以不同的剂量间隔给予单独的组合物、或滴定彼此分开的组合物。为了有助于顺应性，该药剂盒典型包含给药指导且可提供所谓的记忆辅助物。
对于给药至人类患者，本发明的化合物的每日总剂量范围典型为0.001毫克至2000毫克，当然这依给药模式而定。例如，口服给药可能需要1毫克至2000毫克的总日剂量，而静脉内剂量可以仅需要0.01毫克至100毫克。每日总剂量可以单次或以分开剂量给药，并且可在医生的判断下，落在本文所提供的典型范围外。
这些剂量以平均体重约60千克至70千克的人类患者为基础。医生将能够容易地决定体重落在此范围外的对象(诸如幼儿及年长者)的剂量。
为了避免质疑，本文提及″治疗″包括提及治疗性、缓和及预防性治疗。
根据本发明的另一个实施方案，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐类、衍生形式或组合物，还可以被用作与一种或多种要共给药至患者的其它治疗药物的组合，以便获得一些特别想要的治疗最后结果。该第二及更多种其它治疗药物也可为式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物、或一种或多种本领域中熟知的组织胺H3受体配体。更典型的是，该第二及更多种治疗药物将选自于不同种类别的治疗药物。
如使用于本文的术语“共同给药”、“共给予的”及“与...组合”，其涉及式(1)的化合物及一种或多种其它治疗药物，欲意指且确实是指并且包括下列：
·当将这些组分一起配制成单一剂型(其在实质上相同时间释放这些组分至所述患者)时，将该式(1)的化合物与治疗药物的组合同时给药至需要治疗的患者；
·当这些组分彼此分开地被配制成单独的剂型(其由该患者在实质上相同的时间点采用)时，将此式(1)的化合物与治疗药物的组合实质上同时给药至需要治疗的患者，因此这些组分在实质上相同的时间点释放至该患者；
·当这些组分彼此分开地被配制成单独的剂型(其由该患者以在每次给药间具有明显的时间间隔的方式连续次数采用)时，将此式(1)的化合物与治疗药物的组合连续给药至需要治疗的患者，因此这些组分在实质上不同的时间点释放至该患者；以及
·当这些组分一起被配制成单一剂型(其以控制的方式释放这些组分)时，将此式(1)的化合物与治疗药物的组合连续给药至需要治疗的患者，由此它们可由该患者在相同和/或不同时间点同时、连续和/或重叠地给药；
其中每个部分可利用相同或不同的途径给药。
可与式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物组合使用的其它治疗剂的合适实施例包括(但决不限于)：
·组织胺H1受体拮抗剂，例如氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定及西替利嗪；
·组织胺H4受体拮抗剂；
·组织胺H2受体拮抗剂；
·白三烯拮抗剂，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂，尤其为孟鲁司特；
·磷酸二酯酶抑制剂，例如PDE4抑制剂或PDE5抑制剂；
·神经传递质再摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、齐拉西酮；
·5-脂加氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂加氧酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂；
·用于解除充血用途的α1-及α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
·毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；
·β2-肾上腺素受体激动剂；
·茶碱；
·色甘酸钠；
·COX-1抑制剂(NSAID)及COX-2选择性抑制剂；
·口服或吸入的糖皮质类固醇；
·对抗内源性发炎实体有效的单克隆抗体活性；
·抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)药剂；
·粘附分子抑制剂，其包括VLA-4拮抗剂；
·激肽-B1-及B2-受体拮抗剂；
·免疫抑制剂；
·基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；
·速激肽NK1、NK2及NK3受体拮抗剂；
·弹性蛋白酶抑制剂；
·腺苷A2a受体激动剂；
·尿激酶抑制剂；
·作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂；
·NFkβ路径的调节剂，例如IKK抑制剂；
·可分类为粘液溶解剂或抗咳嗽药物的药剂；
·抗生素；
·细胞因子信号路径的调节剂，例如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂；
·HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制剂；以及
·PI3激酶抑制剂。
根据本发明，优选式(1)化合物与以下物质的组合：
·组织胺H1受体拮抗剂，例如氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定及西替利嗪；
·组织胺H4受体拮抗剂；
·组织胺H2受体拮抗剂；
·白三烯拮抗剂，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂，尤其为孟鲁司特；
·磷酸二酯酶PDE4抑制剂；
·神经传递质再摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、齐拉西酮。
由于H3受体在所有哺乳动物的生理学中发挥的基本作用，式(1)化合物具有与H3受体相互作用的能力且因此具有如下文进一步描述的各种治疗应用。根据本发明，H3配体是指包括H3受体拮抗剂、激动剂及反向激动剂。对于根据本发明治疗的优选适应症而言，认为H3拮抗剂最合适。
在本发明的另一方面中，提供如本文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用作药物。
本发明的另一方面涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物，其用于治疗其中涉及H3受体的疾病、障碍及病况。更具体地说，本发明也涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物，其用于治疗选自由以下各病组成的组的疾病、障碍及病况：
·中枢神经系统疾病：睡眠障碍、偏头痛、运动障碍、压力诱发的焦虑、精神病障碍、癫痫、认知缺陷性疾病(例如阿尔茨海默氏病或轻度认知损害)、抑郁症、心境障碍、精神分裂症、焦虑障碍、注意涣散多动症(ADHD)、精神病障碍、肥胖、头晕、眩晕、癫痫、运动病；
·炎性疾病；
·呼吸疾病(成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎)、过敏、过敏诱发的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、全年及季节性鼻炎、鼻充血、过敏性充血；
·女性性功能障碍，其包括性欲减退障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍及性交疼痛障碍；
·男性性功能障碍，其包括男性性欲障碍、男性勃起功能障碍、男性性高潮障碍(例如，早泻)；
·心脏功能障碍，例如心肌局部缺血及心律不齐；
·胃肠道疾病，例如炎性肠疾病、克罗恩氏病及溃疡性结肠炎；
·癌症；
·低血压；
·疼痛；以及
·膀胱活性过度病况。
本发明的式(1)化合物尤其适用于治疗过敏、过敏诱发的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、全年及季节性鼻炎、鼻充血、过敏性充血。
本发明的又一方面也涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物用于制造H3配体药物的用途。具体地说，本发明涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物的用途，其用于制造用于治疗经H3介导的疾病和/或病况(具体地说，上文所列的疾病和/或病况)的药物。
本发明的另一方面涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物的用途，其用于制造用于治疗女性性功能障碍(包括性欲减退功能障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍及性交疼痛障碍)或治疗男性性功能障碍(包括男性性欲障碍、男性勃起功能障碍或例如早泻的男性性高潮障碍)的药物。
因此，本发明提供一种用有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物来治疗哺乳动物(包括人类)的尤其有趣的方法。更准确地说，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(包括人类)中的H3-介导疾病和/或病况(具体地说，上文所列的疾病和/或病况)的尤其有趣的方法，其包括将有效量的式(1)化合物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式给予该哺乳动物。
具体实施方式
实施例
以下实施例说明式(1)的酚及苯硫酚衍生物的制备：
词汇
APCI          大气压化学电离法
Figure S05814662320061109D000501
            过滤剂
BINAP         2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘基
BOC           叔丁氧基羰基
br            宽
CD  I         羰基二咪唑
δ            化学位移
d             二重峰
Δ            加热
DCM           氯甲烷
DIAD          偶氮二羧酸二异丙酯
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲亚砜
EDCI          参见WSCDI
ESI+      电喷雾电离法阳极扫描
ESI-      电喷雾电离法阴极扫描
h        小时
HBTU     六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-
         基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HOAT     1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT     1-羟基苯并三唑
HPLC     高压液相色谱法
休尼格碱 二异丙基乙胺
m/z      质荷比
min      分钟
MS       质谱
NH3      0.88氨水溶液
NMM      N-甲基吗啉
NMR      核磁共振
q        四重峰
s        单峰
STAB     三乙酰氧基硼氢化钠
t        三重峰
TBME     叔丁基甲基醚
TBTU     四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四
         甲基脲鎓
Tf       三氟甲磺酰基
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
TosMIC   甲苯磺酰基甲基异氰化物
WSCDI    盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
中间体1：4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-腈
在0℃下，于N2下将DMF(50ml)中的4-甲氧苯基乙腈(10g，67.9mmol)缓慢添加至NaH(5.04g，150mmol)于DMF(50ml)中的悬浮液中。将反应温至室温，且搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，且经80分钟逐滴添加DMF(100ml)中的双(2-氯乙基)醚(10.7g，74.7mmol)。将反应温至室温且搅拌1小时。以水(200ml)来猝灭反应，且以乙酸乙酯(3×300ml)萃取。将合并的有机萃取物以水(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，以乙酸乙酯洗涤且于真空下浓缩以产生标题化合物(17.2g，100％)。
中间体2：4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈
在0℃下，于N2下将三溴化硼(1M于DCM中，262ml)添加至4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-腈(14.7g，67.9mmol)于DCM(294ml)中的溶液中，保持温度低于5℃。将反应温至室温，且搅拌48小时。以干冰丙酮将混合物冷却至-10-0℃，且以碳酸氢钠饱和水溶液(294ml)中止。将混合物温至室温且搅拌1小时。分离混合物，且以DCM(3×250ml)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤、以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生标题化合物(10.8g，78％)。
中间体3：4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚
步骤1：
将THF(900ml)中的4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-腈(90g，0.414mol)经25分钟添加至0至5℃、氮气氛下的LiAlH4(79g，2.08mol，5当量)于THF(900ml)中的经搅拌悬浮液中，保持温度为5至10℃。将反应混合物温至环境温度且搅拌，直至完全溶解。逐滴添加氢氧化钠(2N，850ml)，将所得固体过滤且以THF(2×800ml)洗涤，在40℃下将有机物于真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(300ml)中且以MgSO4干燥、过滤且在40℃下于真空中浓缩以提供呈淡黄色油状的{[4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}胺(92g，定量)。
步骤2：
将甲醛(溶于水中的37％ww溶液，408mL)装入{[4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}胺(60g，0.271mol)溶于H2O(444mL)及AcOH(213ml)中的溶液中，且将该混合物冷却至0至5℃。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(345g，1.626mol，6当量)，同时保持温度低于12℃。将混合物于环境温度下搅拌，直至完全溶解。缓慢添加氢氧化钠(2M，1000ml)且以DCM(4×250ml)来萃取该混合物。将有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且在30℃下于真空中浓缩以提供呈黄色油状的{[4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}二甲胺(53.5g，80％)。
步骤3：
将{[4-(4-甲氧苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}二甲胺(35g，0.140mol)添加至硫代甲醇钠(49.2g，0.702mol，5当量)于DMF(140ml)中的悬浮液中，且将所得混合物加热至130℃。一旦完成，将其冷却至环境温度且添加NH4Cl饱和水溶液(525ml)。以EtOAc(3×500ml)来萃取生成物，以MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩以提供含有残余DMF及EtOAc的黄色固体状4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(中间体3)(35.7g，108％)。
中间体4：3-{4-[(二甲氨基)甲基]四氢-吡喃-4-基}酚
步骤1：
在0℃下，于N2下将DMF(50ml)中的3-甲氧苯基乙腈(10g，67.9mmol)缓慢添加至NaH(5.04g，150mmol)于DMF(50ml)中的悬浮液中。将反应温至室温且搅拌30分钟。将反应冷却至0℃且经80分钟逐滴添加DMF(100ml)中的双(2-氯乙基)醚(10.7g，74.7mmol)。将反应温至室温且搅拌1小时。以水(500ml)来猝灭反应且以乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(3×50ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，以乙酸乙酯洗涤且于真空下浓缩。将粗混合物通过柱色谱法纯化(以庚烷增加极性至庚烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱)，以产生4-(3-甲氧苯基)四氢-吡喃-4-腈(4.1g，28％)。
步骤2：
将4-(3-甲氧苯基)-四氢-吡喃-4-腈(4.2g，19.3mmol)溶于二乙醚(100mL)中的溶液逐滴添加至于0℃下冷却的LiAlH4(3.7g，96.7mmol)于二乙醚(100mL)中的经搅拌悬浮液中。于室温下搅拌30分钟之后，将反应混合物回流另外15分钟。将该混合物冷却至10℃且依次逐滴添加水、氢氧化钠(溶于水中，15％w/v，0.48mL)，并再次添加水。于室温下搅拌15分钟之后，将混合物经硅藻土过滤，并浓缩。将残余物以急骤色谱法(DCM/MeOH：95/5)纯化以提供[4-(3-甲氧苯基)四氢-吡喃-4-基]甲胺(4g，94％)。
步骤3：
将[4-(3-甲氧苯基)四氢-吡喃-4-基]甲胺(0.51g，2.3mmol)、乙酸(0.535mL，9.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.974g，4.6mmol)、甲醛溶于水(0.55mL)中的37％溶液及DCM(40mL)的混合物于环境温度下搅拌72小时。将有机相以水洗涤两次。添加经浓缩的NaOH至水相(pH 12)中，且将混合物以二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈油状的N-{[4-(3-甲氧苯基)四氢-吡喃-4-基]甲基}-N，N-二甲胺(0.35g，61％)。
步骤4：
将N-{[4-(3-甲氧苯基)四氢-吡喃-4-基]甲基}-N，N-二甲胺(0.3g，1.2mmol)添加至硫代甲醇钠(0.42g，6mmol)于DMF(1.2mL)中的悬浮液中，且将所得混合物于65℃加热7小时，将其冷却至环境温度且以NH4Cl饱和水溶液(6mL)猝灭。将该混合物以DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩以提供0.25g粗产物。将该粗产物与HBr(3mL)的混合物加热至回流，历经1小时。冷却之后，添加水以猝灭反应，且将该混合物以NaHCO3碱化且以DCM萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(DCM/MeOH(10％的NH3))纯化以提供3-{4-[(二甲氨基)甲基]四氢-吡喃-4-基}酚(0.100g，35.5％)。
用于合成氯化物(R-RLG，其中RLG为氯化物)的通用程序A：
将胺(1当量)装入反应烧瓶中，继而装入丙酮(3体积或20体积)、5M NaOH溶液(1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(1.5当量或3当量)。将该反应于室温下搅拌过夜。将该相分离且于真空下浓缩丙酮层。将水相以2M HCl溶液酸化至pH 1(约10体积)。将浓缩物以TBME(30体积)稀释且以水(15体积)洗涤。以TBME(2×15ml)来萃取水相。将合并的TBME以2M HCl溶液(15ml)洗涤且与第一酸性相组合。将合并的酸性层以TBME(15体积)洗涤且以4M NaOH溶液(约40ml)碱化至pH14。将水相以TBME(3×30ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，以TBME(5体积)洗涤且于真空下浓缩以产生所要的氯化物。
通用程序B：
Figure S05814662320061109D000551
将4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、氯化物(378mg，2.13mmol)、DMF(10ml)、水(17ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)加热至130℃。将其冷却至环境温度，添加水(40ml)，以EtOAc(3×25ml)萃取且将合并的有机萃取物以水(2×25ml)洗涤。将有机物经MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩。以(DCM中的4％MeOH、1％NH3)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来纯化粗物质以提供标题化合物。
中间体5：1-(3-氯-丙基)-吡咯烷
将吡咯烷(10g，0.14mol)、丙酮(28ml)、5M NaOH溶液(21ml)及1-溴-3-氯丙烷(24.4g，0.15mol)于N2下共同搅拌8小时。将有机层分离且于真空下浓缩。将粗产物通过真空蒸馏(沸点90℃/30毫巴)进行纯化以产生呈无色油状的标题化合物(11.7g，57％)。
实施例1：二甲基-{4-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4- 基甲基}胺
根据通用程序B，以1-(3-氯丙基)吡咯烷(0.125g，0.85mmol)将3-[4-(二甲基氨基)甲基四氢-2H-吡喃-4-基]酚(0.1g，0.425mmol)烷基化，由急骤色谱法纯化之后产生所要化合物(0.030g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.18(m，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.75(dd，1H)，4.05(t，2H)，3.8-3.7(m，2H)，3.55(t，2H)，2.65(t，2H)，2.6-2.5(m，4H)，2.4(s，2H)，2.15-1.85(m，6H)，2.0(s，6H)，1.85-1.75(m，4H)。
中间体6：1-(3-氯-丙基)-2(R)，5(R)-反-二甲基-吡咯烷
根据通用程序A，使2(R)，5(R)-反-二甲基-吡咯烷(0.75g，7.56mmol)、丙酮(15ml，20体积)、5M NaOH溶液(1.8ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(3.57g，22.7mmol，3当量)共同反应以产生呈黄色油状的标题化合物(0.5g，38％)。
实施例2：(4-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}四-氢-吡 喃-4-基甲基)二甲胺
Figure S05814662320061109D000561
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(330mg，1.43mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，5-反-二甲基-吡咯烷(221mg，1.26mmol)、DMF(7.6ml)及K2CO3(790mg，5.72mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈黄色油状的标题化合物(180mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.08-3.95(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.77(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(s，2H)，2.14-1.81(m，8H)，1.96(s，6H)，1.44-1.31(m，2H)，0.97(d，6H)。
中间体7：1-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷
根据通用程序A，使2-甲基吡咯烷(0.9g，10.6mmol)、丙酮(18ml，20体积)、5M NaOH溶液(2.50ml)及1-溴-3-氯丙烷(5g，31.8mmol，3当量)共同反应以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1g，59％)。
实施例3：二甲基-(4-{4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-苯基}- 四氢-吡喃-4-基甲基)-胺
Figure S05814662320061109D000571
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷(344mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18mg，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈黄色油状的标题化合物(120mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.08-3.96(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.18(td，1H)，2.98(m，1H)，2.40(s，2H)，2.29(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16-1.62(m，10H)，1.96(s，6H)，1.42(m，1H)，1.09(d，3H)。
中间体8：1-(3-氯-丙基)-2，6-顺-二甲基-哌啶
步骤1：
将2，6-顺-二甲基-哌啶(1.0g，8.83mmol)、K2CO3(1.52g，1.25当量)及3-溴丙醇(6.14g，44.2mmol，4体积)于100℃下共同反应2小时。将反应冷却至室温，以DCM(20ml)稀释且以2M HCl溶液(20ml)猝灭。将水相以DCM(2×20ml)萃取，且以2M NaOH溶液(约15ml)碱化至pH 14。将水相以DCM(3×20ml)萃取。将合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的1-(丙-1′-醇)-2，6-顺-二甲基-哌啶(1.22g，81％)。
步骤2：
将1-(丙-1′-醇)-2，6-顺-二甲基-哌啶(1.22g，7.12mmol)溶解于DCM(24ml)中且于N2下冷却至0-5℃。逐滴添加亚硫酰氯(1.04ml，14.25mmol)。将反应温至室温且搅拌30分钟。将反应以2M HCl溶液(25ml)猝灭。将水相以DCM(25ml)萃取，且以5M NaOH溶液(约25ml)碱化至pH 14。将水相以TBME(3×25ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，以TBME洗涤且于真空下浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物(1.26g，93％)。
实施例4：(4-{4-[3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}四-氢-吡喃 -4-基甲基)二甲基-胺
Figure S05814662320061109D000581
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，6-顺-二甲基-哌啶(410mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18mg，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈黄色油状的标题化合物(280mg，33.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，3.93(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.95(t，2H)，2.51-2.36(m，2H)，2.40(s，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.96(s，6H)，1.93-1.82(m，4H)，1.74-1.51(m，3H)，1.41-1.21(m，3H)，1.13(d，6H)。
中间体9：4-(3-氯-丙基)-硫代吗啉
根据通用程序A，使硫代吗啉(5g，49mmol)、丙酮(15ml，3体积)、5M NaOH溶液(11.8ml)及1-溴-3-氯丙烷(11.6g，73.5mmol，1.5当量)共同反应以产生呈浅黄色油状的标题化合物(8.5g，96％)。
实施例5：二甲基-{4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四-氢-吡喃 -4-基甲基}胺
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1000mg，4.25mmol)、4-(3-氯-丙基)-硫代吗啉(764mg，2.13mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.34mg，17mmol)共同反应。使经分离的材料以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶1)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法以产生标题化合物(320mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.79-2.64(m，8H)，2.55(t，2H)，2.40(s，2H)，2.16-2.04(m，2H)，2.01-1.82(m，4H)，1.97(s，6H)。
实施例6：二甲基-(4-{4-[3-(1-氧代硫代吗啉-4-基)丙氧基]苯基}- 四氢吡喃-4-基甲基)胺
将二甲基-{4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}胺(300mg，0.792mmol)及TFA(0.99ml)冷却至0至5℃，且添加三氟-过乙酸(4M，0.77ml)[通过添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制备的4M溶液]，并将该反应于0至5℃下搅拌6小时。将该混合物以DCM(6ml)稀释，以NaOH(2M，8ml)碱化且以DCM(2×20ml)萃取。将DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(200mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.15-3.02(m，2H)，2.93-2.79(m，4H)，2.72(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.40(s，2H)，2.16-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)。
实施例7：(4-{4-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)丙氧基]苯基}四-氢 -吡喃-4-基甲基)二甲基-胺
Figure S05814662320061109D000601
将二甲基-{4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}胺(300mg，0.792mmol)及TFA(0.99ml)冷却至0至5℃且添加三氟-过乙酸(4M，0.77ml)，并将该反应温至环境温度过夜。将该混合物以DCM(6ml)稀释，以NaOH(2M，8ml)碱化且以DCM(2×20ml)萃取。将DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(151mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.85(d，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.10-2.97(m，8H)，2.72(t，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)。
中间体10：1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-醇
根据通用程序A，使4-羟基哌啶(3g，30mmol)、丙酮(60ml，20体积)、5M NaOH溶液(7.2ml)及1-溴-3-氯丙烷(14.2g，90mmol，3当量)共同反应，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.5g，28％)。
实施例8：1-{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙 基}-哌啶-4-醇
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-醇(378mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料溶解于EtOAc(30ml)中，以NaOH(2M，2×20ml)及水(25ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩以产生标题化合物(411mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.80-3.65(m，3H)，3.55(td，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.52(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22-1.82(m，10H)，1.97(s，6H)，1.66-1.54(m，2H)，1.52(br s，1H)。
中间体11：1-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-哌啶
根据通用程序A，使4-甲氧基-哌啶(1.5g，13mmol)、丙酮(30ml，20体积)、5M NaOH溶液(3.13ml)及1-溴-3-氯丙烷(6.14g，39mmol，3当量)共同反应，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.5g，60％)。
实施例9：(4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}四氢-吡喃 -4-基甲基)-二甲基-胺
Figure S05814662320061109D000611
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-哌啶(410mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作为洗脱剂脱于二氧化硅上进行色谱法，以产生呈黄色油状的标题化合物(415mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.34(s，3H)，3.22(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.51(t，2H)，2.40(s，2H)，2.23-1.81(m，10H)，1.97(s，6H)，1.67-1.53(m，2H)。
中间体12：2-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇
根据通用程序A，使4-哌啶乙醇(0.9g，7.5mmol)、丙酮(18ml，20体积)、5M NaOH溶液(1.8ml)及1-溴-3-氯丙烷(3.54g，22.5mmol，3当量)共同反应，以产生呈橘黄色油状的标题化合物(0.6g，37％)。
实施例10：2-(1-{3-[4-(4-二甲氨基甲基四氢吡喃-4-基)苯氧基]丙 基}哌啶-4-基)乙醇
Figure S05814662320061109D000621
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(288mg，1.22mmol)、2-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇(252mg，1.22mmol)、DMF(8ml)及K2CO3(674mg，4.88mmol)共同反应。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供呈奶白色固体状的标题化合物(180mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.70(t，2H)，3.55(td，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.49(t，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.75-1.15(m，10H)。
中间体13：1-(3-氯-丙基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶
步骤1：
在0℃下，于N2下将THF(25ml)中的N-Boc-4-(2-羟基-乙基)-哌啶(5g，21.8mmol)添加至NaH(1.47g，43.7mmol)于THF(75ml)中的悬浮液中。将该反应于0℃下搅拌1小时，且缓慢添加Mel(2.72ml，43.7mmol)。将反应温至室温且搅拌过夜。将该反应以水(100ml)猝灭且以DCM(3×100ml)萃取。将合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩。将粗反应产物(7.5g)以EtOH(150ml)中的3M HCl溶液处理12小时。将反应于真空下浓缩且与甲苯(2×150ml)共沸以产生呈浅黄色固体状的盐酸4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(3.5g，89％)。
步骤2：
根据通用程序A，使盐酸4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(1.5g，8.4mmol)、丙酮(30ml，20体积)、5M NaOH溶液(6.03ml，3.6当量)及1-溴-3-氯丙烷(3.96g，25.1mmol，3当量)共同反应，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.6g，88％)。
实施例11：[4-(4-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)- 四氢-吡喃-4-基甲基]-二甲基-胺
Figure S05814662320061109D000631
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(466mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(409mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.41(t，2H)，3.33(s，3H)，2.97-2.86(m，2H)，2.49(t，2H)，2.40(s，2H)，2.15-1.78(m，8H)，1.97(s，6H)，1.74-1.17(m，7H)。
中间体14：1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺
根据通用程序A，使哌啶-4-甲酸酰胺(0.5g，3.90mmol)、丙酮(1.5ml，3体积)、5M NaOH溶液(1.20ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(0.50ml，5.04mmol，1当量)共同反应，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(0.16g，20％)。
实施例12：1-{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙 基}-哌啶-4-甲酸酰胺
Figure S05814662320061109D000641
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺(436mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈白色固体状的标题化合物(175mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，5.44(br s，1H)，5.25(br s，1H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.51(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22-1.66(m，13H)，1.97(s，6H)。
中间体15：4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪-1-甲酸乙酯(3.0g，18.9mmol)、K2CO3(2.8g，1.1当量)、DMF(30ml，10体积)及1-溴-3-氯丙烷(1.8ml，18.9mmol，1当量)于室温下共同反应过夜。将该反应以水(100ml)猝灭且以DCM(3×50ml)萃取。将合并的DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的标题化合物(3.1g，70％)。
实施例13：(3-[4-(4-二甲氨基甲基四氢吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基) 哌嗪-1-甲酸乙酯
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(499mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。以(DCM中的10％MeOH)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以产生标题化合物(276mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.14(q，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.42(m，6H)，2.54(t，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.40(s，2H)，2.16-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.26(t，3H)。
中间体16：(3-氯-丙基)-二乙基-胺
根据通用程序A，使二乙基-胺(7.27ml，70mmol)、丙酮(15ml，3体积)、5M NaOH溶液(16.8ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(16.5g，105mmol，1.5当量)共同反应，以产生呈无色油状的标题化合物(6.2g，59％)。
实施例14：(3-[4-(4-二甲氨基甲基四氢吡喃-4-基)苯氧基]-丙基) 二乙基-胺
Figure S05814662320061109D000651
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、(3-氯-丙基)-二乙基-胺(319mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。以(DCM中的3％EtOH：1％NH3)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以产生呈浅黄色清油状的标题化合物(160mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.61(t，2H)，2.54(q，4H)，2.40(s，2H)，2.15-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.02(t，6H)。
中间体17：2-[(3-氯-丙基)-乙基-氨基]-乙醇
根据通用程序A，使二乙基氨基乙醇(6.2g，70mmol)、丙酮(18ml，3体积)、5M NaOH溶液(16.8ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(16.5g，105mmol，1.5当量)共同反应，以产生呈无色油状的标题化合物(4.5g，39％)。
实施例15：2-({3-[4-(4-二甲氨基甲基四氢吡喃-4-基)-苯氧基]丙基} 乙氨基)乙醇
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、2-[(3-氯-丙基)-乙基-氨基]-乙醇(353mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。使经分离的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈白色固体状的标题化合物(150mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.49(m，4H)，2.68(t，2H)，2.62(t，2H)，2.59(q，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.62(br s，1H)，1.03(t，3H)。
中间体18：(3-氯-丙基)-异丙基-甲胺
根据通用程序A，使异丙基甲胺(4g，56mmol)、丙酮(12ml，3体积)、5M NaOH溶液(13.44ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(13.22g，84mmol，1.5当量)共同反应，以产生呈无色油状的标题化合物(4.8g，66％)。
实施例16：{3-[4-(4-二甲氨基甲基四氢吡喃-4-基)苯氧基]-丙基} 异丙基甲胺
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、(3-氯-丙基)-异丙基-甲胺(318mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反应。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶3∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(200mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.83(sep，1H)，2.55(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.96(s，6H)，2.00-1.82(m，4H)，1.00(d，6H)。
中间体19：1-(2-氯-乙基)-吡咯烷
根据通用程序A，使吡咯烷(10.4g，0.15mol)、丙酮(200ml)、5MNaOH溶液(35ml)及1-溴-2-氯乙烷(62.9g，0.44mol)共同反应。将粗混合物通过以乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(2.0g，10％)。
实施例17：二甲基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]四氢-吡喃-4- 基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000671
将4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(389mg，1.65mmol)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(210mg，1.57mmol)、DMF(4.5ml)及K2CO3(885g，6.40mmol)加热至130℃30分钟。将该混合物冷却至环境温度；添加水(9ml)且将该混合物以EtOAc(3×4.5ml)萃取。将有机相以盐水(10ml)、NaOH溶液(2M，10ml)及水(10ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩，并使残余物以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈白色固体状的标题化合物(150mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.89(d，2H)，4.10(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.89(t，2H)，2.67-2.58(m，4H)，2.40(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.97(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.84-1.77(m，4H)。
中间体20：1-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷
根据通用程序A，使吡咯烷(3.0g，42mmol)、丙酮(60ml)、5MNaOH溶液(10ml)及1-溴-3-氯-2-甲基-丙烷(21.7g，0.13mol)共同反应以产生呈浅黄色油状的标题化合物(3.9g，58％)。
实施例18：二甲基-{4-[4-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四 氢-吡喃-4-基甲基}-胺
Figure S05814662320061109D000681
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(0.91g，3.87mmol)、1-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷(500mg，3.10mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(2.14g，15.50mmol)共同反应。将有机相以2MNaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。使粗物质以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)在二氧化硅上进行色谱法，以提供呈浅黄色油状的标题化合物(464mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.00(dd，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.55(td，2H)，2.59-2.43(m，5H)，2.40(s，2H)，2.33(dd，1H)，2.21-2.04(m，3H)，1.97(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.82-1.70(m，4H)，1.08(d，3H)。
中间体21：甲磺酸1-异丙基-哌啶-4-基酯
步骤1：
将4-羟基哌啶(2.13g，21.1mmol)、K2CO3(5.83g，2当量)、2-溴丙烷(11.2g，91mmol，4.3当量)及MeOH(21.3ml)共同回流过夜。将该反应冷却至室温且以2M HCl溶液(40ml)猝灭，且以TBME(40ml)萃取。将水相以2M NaOH溶液碱化至pH 14，且以DCM(9×50ml)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的1-异丙基-4-羟基哌啶(2.41g，80％)。
步骤2：
将1-异丙基-4-羟基哌啶(1g，6.98mmol)、DCM(10ml)及三乙胺(1.08ml，7.68mmol)冷却至0-5℃且于N2下逐滴添加甲磺酰氯(0.54ml，6.98mmol)。将该反应温至室温且搅拌1小时。以饱和NaHCO3(20ml)来猝灭反应且以DCM(2×5ml)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.55g，100％)。
实施例19：{4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}二甲基-胺
在室温下，于N2下将DMF(2ml)中的4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(532mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。将该反应搅拌1小时且缓慢添加甲磺酸1-异丙基-哌啶-4-基酯(400mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。将反应加热至75℃且搅拌6小时。将反应冷却至室温且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀释。将有机层以2.5MNaOH(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗反应产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的柱色谱法进行纯化，以产生呈白色结晶固体状的标题化合物(113mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.27(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.85-2.68(m，3H)，2.45-2.32(m，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.94(m，4H)，1.96(s，6H)，1.93-1.75(m，4H)，1.06(d，6H)。
中间体22：甲磺酸1-环戊基-哌啶-4-基酯
步骤1：
将4-羟基哌啶(2.08g，21.2mmol)、K2CO3(5.86g，2当量)、环戊基溴(11.51g，77.6mmol，3.7当量)及MeOH(20.8ml)共同回流过夜。将反应冷却至室温且以2M HCl溶液(40ml)猝灭，且以TBME(40ml)萃取。将水相以2M NaOH溶液碱化至pH 14且以DCM(4×50ml)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的1-环戊基-4-羟基哌啶(2.55g，71％)。
步骤2：
将1-环戊基-4-羟基哌啶(1g，5.91mmol)、DCM(10ml)及三乙胺(0.91ml，6.5mmol)冷却至0-5℃，且于N2下逐滴添加甲磺酰氯(0.46ml，5.91mmol)。将反应温至室温且搅拌1小时。以饱和NaHCO3(20ml)来猝灭反应且以DCM(2×5ml)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.38g，95％)。
实施例20：{4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}二甲胺
在室温下，于N2下将DMF(2ml)中的4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(487mg，2.07mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。将反应搅拌1小时且缓慢添加甲磺酸1-环戊基-哌啶-4-基酯(409mg，1.65mmol)溶于DMF(1.5ml)中的溶液。将反应加热至75℃且搅拌6小时。将反应冷却至室温且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀释。将有机层以2.5MNaOH(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗反应产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的柱色谱法进行纯化，以产生呈白色固体状的标题化合物(78mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.28(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.89-2.76(m，2H)，2.52(p，1H)，2.40(s，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.14-1.94(m，4H)，1.96(s，6H)，1.93-1.77(m，6H)，1.76-1.34(m，6H)。
实施例21：{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙 基}-异丙胺
Figure S05814662320061109D000711
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(730mg，3.10mmol)、3-氯-1-溴丙烷(980mg，6.20mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.72g，12.40mmol)共同反应。以DCM∶MeOH(20∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以提供用于下一阶段的溴与氯苯氧基醚的混合物(250mg)。将该混合物(250mg)与异丙胺(34℃)(10ml，40体积)回流7日。将反应于真空下浓缩且在2M NaOH(10ml)与DCM(10ml)之间分配。以DCM(3×10mL)来萃取水相。将合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩。以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶0)逐渐增加至DCM∶MeOH∶NH3(90∶9∶1))来作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(180mg，17％，经2个步骤)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6，88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.89-2.76(m，3H)，2.40(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.96(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.49(br s，1H)，1.07(d，6H)。
实施例22：二甲基-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-吡喃-4- 基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000721
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1.5g，6.38mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1.5ml，12.77mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(3.5g，25.53mmol)共同反应。以乙酸乙酯∶庚烷(12∶88)作为洗脱剂，通过氧化铝色谱法来纯化一部分粗产物(900mg)以提供用于下一阶段的溴与氯苯氧基醚的混合物(220mg)。将经纯化的混合物(220mg，0.68mmol)与吡咯烷(0.17ml，2.03mmol)于EtOH(3ml，15体积)中回流过夜。将该反应于真空下浓缩且在2M NaOH(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配。将水相以乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层以盐水(3×5ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，以乙酸乙酯洗涤且于真空下浓缩。以95∶3∶2(DCM∶MeOH∶NH3)作为洗脱剂通过二氧化硅色谱法进行纯化，继而以DCM∶MeOH∶NH3(96.5∶3∶0.5)来洗脱第二柱，以产生呈无色油状的标题化合物(134mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，3.97(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.57-2.45(m，6H)，2.40(s，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.96(s，6H)，1.92-1.65(m，10H)。
通用程序C：
于N2下，将4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1当量)、醇(R-OH)(0.8当量)及PPh3(1当量)共同混合于THF(10体积)中且冷却至0℃。将THF(10体积)中的DIAD(1当量)缓慢添加至该反应中，且将其温至室温过夜。以2M HCl溶液(10体积)来猝灭反应且以乙酸乙酯(3×10体积)进行萃取。将水相以NaOH(约30体积)碱化至pH 14且以乙酸乙酯(3×10体积)进行萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。以(DCM中的10％MeOH)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来纯化粗物质以提供标题化合物。
中间体23：2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇
将吡咯烷(1.82g，25mmol)、K2CO3(3.0g，1.04当量)、3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(8.45g，50mmol，2当量)于90℃下共同加热过夜。将反应冷却至室温且以2M HCl溶液(50ml)猝灭，并以TBME(3×50ml)进行萃取。将水相以2M NaOH溶液碱化至pH 14且以DCM(3×50ml)进行萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.03g，26％)。
实施例23：{4-[4-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氢 吡喃-4-基甲基}-二甲基-胺
Figure S05814662320061109D000731
根据通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(0.28g，1.19mmol)、2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇(0.15g，0.96mmol)、PPh3(0.31g，1.19mmol)、THF(3ml)及DIAD(0.24ml，1.19mmol)共同反应。使粗物质以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱在二氧化硅上进行色谱法，以提供呈灰白色固体状的标题化合物(85mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，6.91(d，2H)，3.84-3.69(m，4H)，3.69-3.54(m，2H)，2.67-2.56(m，4H)，2.50(s，2H)，2.44(s，2H)，2.18-2.08(m，2H)，2.01(s，6H)，1.92(ddd，2H)，1.79-1.67(m，4H)，1.04(s，6H)。
中间体24：4-吡咯烷-1-基-丁-2-醇
将吡咯烷(2ml，24mmol)、THF(20ml)及甲基乙烯基酮(2.5ml，31mmol)共同混合且搅拌过夜。将NaBH4(1.17g，31mmol)添加至反应混合物中且搅拌3小时。以水(20ml)来猝灭反应且以TBME(2×20ml)进行萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以TBME洗涤且于真空下浓缩。将粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(94∶5∶1)洗脱的柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.3g，38％)。
实施例24：二甲基-{4-[4-(1-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢 吡喃-4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000741
根据通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1.03g，4.40mmol)、4-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(0.5g，3.50mmol)、PPh3(1.15g，4.40mmol)、THF(10ml)及DIAD(0.86ml，4.40mmol)共同反应。将粗产物通过制备性HPLC(以乙腈/水/0.1％TFA作为梯度进行洗脱)进行纯化，以产生呈黄色油状的标题化合物(125mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86(d，2H)，4.43(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.51(m，2H)，2.67-2.46(m，6H)，2.40(s，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.97(s，6H)，1.93-1.73(m，8H)，1.31(d，3H)。
中间体25：3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇
于N2下，将吡咯烷(28.15g，0.4mol)、甲苯(200ml)、催化性对TsOH(200mg)及乙酰乙酸乙酯(20g，0.15mol)于迪恩-斯达克(Dean-Stark)装置中共同回流3小时。将反应冷却至室温且于真空下浓缩。将NaBH4(3.1g，82mmol)溶解于MeOH(50ml)中且将其冷却至0-5℃。将MeOH(25ml)中的先前粗反应产物的一部分(5g，27mmol)添加至反应化合物中且搅拌72小时。以NaOH水溶液(1％w/w，50ml)来猝灭反应且于真空下浓缩。以TBME(3×50ml)来萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以TBME洗涤且于真空下浓缩以产生标题化合物、3-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯及残余TBME的混合物(3.5g)。在0-5℃下，于N2下将THF(20ml)中的混合物(3.5g)添加至LiAlH4(溶于THF中，1M，33.5ml，33.5mmol)的溶液中。将反应温至室温且搅拌3小时。在0-5℃下以NaOH(1％w/w，50ml)水溶液来猝灭反应，过滤且以THF(3×20ml)洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，以THF洗涤且于真空下浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物(2g，73％)。
实施例25：二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯基]-四氢-吡喃 4-基甲基}-胺
Figure S05814662320061109D000751
根据通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(925mg，3.93mmol)、3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(450mg，3.14mmol)、PPh3(1.03g，3.93mmol)、THF(9ml)及DIAD(0.77ml，3.93mmol)共同反应。使粗物质以DCM∶MeOH(99.5∶0.5)洗脱在二氧化硅上进行色谱法，以提供呈无色油状的标题化合物(268mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，4.11-3.97(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.66-2.52(m，5H)，2.40(s，2H)，2.19-2.05(m，3H)，1.96(s，6H)，1.93-1.70(m，7H)，1.16(d，3H)。
实施例26：二甲基-(4-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}-四 氢吡喃-4-基甲基)胺
根据通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(405mg，1.72mmol)、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(178mg，1.38mmol)、PPh3(451mg，1.72mmol)、THF(8ml)及DIAD(348mg，1.72mmol)共同反应。使粗产物以乙酸乙酯∶庚烷(50∶50)洗脱在氧化铝上进行色谱法，以提供呈无色油状的标题化合物(130mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.09(m，1H)，2.40(s，2H)，2.35(s，3H)，2.30-1.99(m，6H)，1.96(s，6H)，1.93-1.63(m，6H)。
实施例27：4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈
根据通用程序E，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(2g，9.86mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(2.33g，15.78mmol)、DMF(40ml)及K2CO3(5.45g，39.44mmol)共同反应。将粗反应产物以2M HCl溶液(200ml)稀释且以乙酸乙酯(3×50ml)洗涤。将水相以2M NaOH(200ml)碱化至pH 14且以乙酸乙酯(4×50ml)进行萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以乙酸乙酯洗涤且于真空下浓缩以产生白色固体。将该固体于TBME(15ml)及庚烷(15ml)中调成浆液，过滤，以庚烷(8ml)洗涤且于过滤器上干燥2小时以产生呈白色固体状的标题化合物(1.6g，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，2H)，6.99(d，2H)，4.08-3.94(m，4H)，3.64(dt，2H)，2.57-2.47(m，2H)，2.46-2.36(m，4H)，2.12-1.94(m，4H)，1.87(p，2H)，1.73-1.62(m，4H)。
或者，4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈可由以下步骤来制备：
步骤1：
将4-羟基苯乙腈(20g，0.15mol)溶解于DMF(500mL)中，且随后添加K2CO3(41.4g，0.3mol)及Nal(7.8g，0.052mol)，继而于60℃下逐滴添加3-(1-吡咯烷)-丙基氯(26.5g，0.18mol)。于90℃下持续加热3小时，且随后将该混合物于60℃下加热过夜。当反应不完全时，再次添加3-(1-吡咯烷)-丙基氯(10g，0.067mol)且持续加热额外6小时。将反应混合物浓缩且溶于EtOAc中。将有机层以水洗涤，最终以盐水洗涤。将粗[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈经由硅胶柱(9.5/0.5DCM/MeOH)进行纯化。产率：25.5g(70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(m，4H)；1.98(m，2H)；2.50(m，4H)；2.59(t，2H)；3.66(s，2H)；4.00(t，2H)；6.87(d，2H)；7.19(d，2H)。
步骤2：
将NaH(14.6g，0.61mol)悬浮于DMF(100mL)中。将[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(25.5g，0.10mol)溶解于DMF(100mL)中，且将其逐滴添加至经冰冷却的NaH悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，继而在冰冷却条件下逐滴添加DMF(20mL)中的2-溴乙醚(36.2g，0.16mol)。将反应混合物倾入经冰冷却的水中。将固体过滤，以水洗涤，干燥且将所得固体以己烷中的5％EtOAc进行洗涤以产生标题化合物(22g，67％)。
实施例28：{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺 二盐酸盐
Figure S05814662320061109D000771
将Et2O/DCM(1∶1，30mL)中的4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(3g，9.55mmol)经15分钟添加至0至5℃、氮气氛下的LiAlH4(1.81g，47.7mmol，5当量)于Et2O/DCM(1∶1，30mL)中的经搅拌悬浮液中，同时保持温度为5至10℃。将反应混合物温至环境温度且搅拌，直至完全溶解。逐滴添加氢氧化钠(2N，15mL)且过滤所得固体，以Et2O/DCM(1∶1，6×50mL)洗涤且在40℃下于真空中浓缩。将上述反应中的粗产物的一部分(0.5g，1.57mmol)溶解于二噁烷(5mL)中且于N2下添加二噁烷(1.18mL)中的4M HCl。将反应搅拌3小时且于N2气层(吸湿性)下过滤，以TBME洗涤且于40℃烘箱中干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(0.5g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.00(br s，3H)，7.33(d，2H)，6.98(d，2H)，4.08(t，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.60-3.46(m，2H)，3.45-3.18(m，4H)，3.07-2.87(m，4H)，2.25-1.77(m，10H)。
实施例29：二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氧-吡喃 -4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000781
将甲醛(11.5ml)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(2.5g，7.86mmol)、乙酸(6ml)及水(12.5ml)的混合物中，且搅拌15分钟。逐份添加STAB(10g，4.72mmol)且搅拌1小时。缓慢添加氢氧化钠(2M，100ml)以获得pH 9。以DCM(3×100ml)来萃取所得混合物，且将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩。将粗混合物通过以DCM∶MeOH∶NH3(95∶4∶1)洗脱的柱色谱法进行纯化，以产生呈白色固体状的标题化合物(1.09g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.65(t，2H)，2.56(br s，4H)，2.40(s，2H)，2.15-1.74(m，10H)，1.97(s，6H)。
实施例30：4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D000782
将4-(4-羟苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.0g，5mmol)、根据专利DD60557所述程序而获得的1-(3-氯丙基)哌啶(1.2g，7.5mmol)、碳酸铯(2.4g，7.5mmol)、KI(1.2g，7.5mmol)于DMF(50mL)中的混合物加热至70℃过夜。于减压下除去DMF之后，以水来猝灭残余物且以DCM进行萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(50g硅胶，DCM/MeOH)进行纯化以提供标题化合物(1.45g，88％)。
以乙醚/二氯甲烷中的2M HCl来制备作为分析样品的盐酸盐且使其于乙醚中结晶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.14(bs，1H)，7.32(d，2H)，6.83(d，2H)，4.07-3.97(m，4H)，3.85-3.78(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32-2.19(m，2H)，2.06-1.92(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.43-1.32(m，1H)。
实施例31：{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺二 盐酸盐
Figure S05814662320061109D000791
将4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(1.45g，4.4mmol)、异丙醇(12mL)、浓HCl(350μL)及PtO2(115mg)的混合物搅拌且于大气压下过夜氢化至50℃。将该混合物经硅藻土过滤且浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH混合物中且以NaOH(1M)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩，通过急骤色谱法(10g硅胶，DCM/MeOH(10％NH3))进行纯化以提供作为游离碱的标题化合物(0.650g，44.5％)。随后将其转化为二盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.66(bs，1H)，7.74(bs，3H)，7.32(d，2H)，6.97(d，2H)，4.07(t，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.47-3.28(m，4H)，3.18-3.10(m，2H)，2.98-2.81(m，4H)，2.25-2.16(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.67(m，7H)，1.44-1.31(m，1H)。
实施例32：二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4- 基甲基}胺二盐酸盐
Figure S05814662320061109D000801
将1.5mL甲醛(H2O中的37％w/w溶液)添加至(0.50g，1.5mmol){4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺二盐酸盐中。添加1.9mL甲酸且将该混合物加热至100℃达1.5小时。冷却之后，添加水且以乙醚来萃取该混合物。将NaOH添加至水相中，且将该混合物以乙醚萃取3次。将有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将残余物通过急骤色谱法(25g硅胶，DCM/MeOH/10％NH3)进行纯化。随后将其转化为二盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.63(bs，1H)，9.73(bs，1H)，7.43(d，2H)，6.99(d，2H)，4.11-4.03(t，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.47-3.29(m，7H)，3.19-3.11(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.41-2.35(m，5H)，2.32-2.16(m，4H)，1.95-1.66(m，7H)，1.45-1.32(m，1H)。
中间体26：1-(4-羟苯基)环己腈
在0℃下，于N2下将BBr3(2.63mL，27.87mmol)逐滴添加至1-(4-甲氧苯基)环己腈(2g，9.29mmol)溶于DCM(40mL)中的溶液中。将反应温至室温且搅拌48小时。将该混合物于0℃下搅拌3小时，且以水(30mL)猝灭。分离该混合物且以NaHCO3饱和水溶液洗涤有机层，继而以水洗涤的。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，于真空下浓缩且通过以DCM∶丙酮(97∶3)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(1.71g，91％)。
实施例33：1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己腈
Figure S05814662320061109D000811
将1-(4-羟苯基)环己腈(1.70g，8.45mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(1.87g，12.67mmol)、丙酮(50mL)、碘化钠(0.444g，2.96mmol)及K2CO3(5.45g，39.44mmol)加热至50℃过夜。将溶剂蒸发且将粗产物溶于DCM中，以0.5N NaOH洗涤，以0.5N HCl溶液萃取且以DCM洗涤的。将含水层以0.5NaOH碱化且以DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，以DCM洗涤且于真空下浓缩以产生黄色固体。将该固体于乙醚中调成浆液，过滤，以乙醚洗涤以产生呈白色固体状的标题化合物(1.34g，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H)，6.83(d，2H)，3.95(t，2H)，2.54(t，2H)，2.44(m，4H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.84-1.58(m，12H)。
实施例34：N-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲 基)-N，N-二甲胺
Figure S05814662320061109D000812
步骤1：
将1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己腈(1g，3.2mmol)溶于二乙醚(10mL)中的溶液逐滴添加至于0℃下冷却的LiAlH4(0.607g，16mmol)于二乙醚(15mL)中的经搅拌悬浮液中。于室温下搅拌30分钟之后，将反应混合物另外回流30分钟。将该混合物冷却至0℃，且依次逐滴添加水(1.38mL)、氢氧化钠的5N水溶液(1.38mL)及再次添加的水(5.52mL)。于室温下搅拌15分钟之后，将该混合物经硅藻土过滤且浓缩。粗{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲胺(0.961g，95％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：
将甲酸(5mL)添加至{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲胺(0.96g，3mmol)中，继而添加甲醛(溶于H2O中的37％w/w溶液，0.915mL，33mmol)。将该混合物回流3小时且将其于室温下搅拌过夜。随后将其以DCM稀释、以NaOH水溶液碱化至pH 12，并以DCM来萃取该混合物。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，于真空下浓缩且通过以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶10∶1)梯度洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以提供呈油状的标题化合物(0.447g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.78(d，2H)，3.94(t，2H)，2.55(t，2H)，2.45(m，4H)，2.22(m，2H)，2.06-1.86(m，10H)，1.72(m，4H)，1.58-1.19(m，8H)。
中间体27：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛
步骤1：
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(20g，0.0636mol)溶于浓盐酸(200ml，10体积)中的溶液加热且于回流状态下搅拌16小时，之后LC/LCMS分析显示该反应已于85-90％转化率时停止。将该溶液于真空下蒸发至干燥，与甲醇(200ml，20体积)及甲苯(2×200ml，2×20体积)共沸以产生直接使用的呈米色固体状的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(无NMR数据记录)。
步骤2：
于氮气下，将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(23.5g，0.0636mol)于甲醇(235ml，10体积)中的悬浮液搅拌且冷却至0至-5℃。以20分钟逐滴装入亚硫酰氯(9.3ml，0.1272mol，0.40体积)，保持温度为-5至+5℃。随后，将所得浆液加热且于氮气下以回流状态搅拌16小时，之后LC分析显示1.4面积％的酸残留。在40℃下，将该溶液于真空下蒸发至干燥以产生褐色淤渣。将该淤渣溶解于乙酸乙酯(118ml，5体积)及水(235ml，10体积)中且分离该层。将含水层以乙酸乙酯(118ml，5体积)洗涤且以碳酸钾饱和水溶液(118ml，5体积)碱化至pH 11。将产物萃取至二氯甲烷(3×118ml，3×5体积)中，并将合并的萃取物经硫酸镁(23g)干燥且在40℃下于真空中浓缩以产生呈乳膏固体状的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(21.7g，98％来自腈)。
步骤3：
于氮气下，将无水四氢呋喃(141ml，10体积)迅速装入经搅拌且经冷却(0-5℃)的氢化铝锂(6.2g，0.1634mol，0.44wt)中。将所得浆液冷却至0-5℃，且随后经30分钟逐滴添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(14.1g，0.04058mol)溶于四氢呋喃(99ml，7体积)中的溶液(保持0-5℃)。在添加完成时，将反应经30分钟温至室温且于18-25℃下搅拌30分钟，LC分析显示反应完成。将该混合物冷却至0至5℃，极缓慢地添加四氢呋喃与水的1∶1混合物(18.6ml，1.32体积)。进一步以20％w/v氢氧化钠溶液(6.2ml，0.44体积)及水(18.6ml，1.32体积)来猝灭该混合物，且将所得白色悬浮液于18-25℃下剧烈搅拌30分钟。将该盐通过过滤来除去且以四氢呋喃(3×150ml)冲洗。将合并的滤液于40℃下蒸发至干燥以产生呈白色固体状的{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇(12.1g，94％)。
步骤4：
将氯铬酸吡啶鎓(20.3g，0.09415mol，1.69wt)装入硅藻土(24g，2wt)与{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇(12.03g，0.03766mol)于二氯甲烷(120ml，10体积)中的经搅拌悬浮液中，同时搅拌。将该混合物于18-25℃下搅拌3.5小时，之后LC分析显示该反应完成70％。添加硫酸镁(12g，1wt)且将所得浆液通过以1％甲醇/二氯甲烷洗脱的氧化铝垫(经活化、碱性、Brockmann I、标准级、约150网目)(481g，40wt)进行过滤。将澄清的级分合并且于40℃下蒸发至干燥。将所得褐色固体于叔丁基甲基醚(120ml，10体积)中搅拌。将未溶解的残余物通过过滤来除去且以叔丁基甲基醚(3×120ml，3×10体积)冲洗。将合并的滤液于40℃下蒸发以产生呈米色蜡状固体的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(6.0g，50.2％)。
或者，4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛可如下所述来制备。
将二异丁基氢化铝溶于甲苯(1.59mL，2.38mmol，3当量)中的1.5M溶液逐滴添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(250mg，0.79mmol)溶于无水甲苯(2mL)中的溶液(-78℃)中。将该反应混合物于-78℃下搅拌2小时。随后添加乙酸乙酯，继而添加酒石酸钾钠饱和溶液及二氯甲烷。于室温下搅拌1小时之后，分离有机层。将含水层以二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩以产生呈橘黄色油状的所要醛与起始腈的8∶2混合物。
通用程序D：
在18至25℃下，于氮气下将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(700mg，2.205mmol，1wt)及仲胺(NR1R2)(4.21mmol)溶于无水乙醇(28ml，40体积)中的溶液经由活化
Figure S05814662320061109D000842
分子筛(700mg，1wt)进行搅拌。经2分钟逐滴添加异丙醇钛(IV)(3.25ml，11.025mmol，4.62体积)。在18至25℃下，于氮气下将所得溶液搅拌20至24小时，期间观察到沉淀。随后，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.97g，0.0187mol，5.67wt)(注意：无放热，但观察到少量气体逸出)且将该反应搅拌1至8小时，直至LC分析显示反应完成或在残余1-10面积％的醛时停止。将反应混合物自筛中倾析且在40℃下于真空中蒸发至干燥。添加叔丁基甲基醚(28ml，40体积)、50％w/v罗谢尔溶液(28ml，40体积)及碳酸钾饱和水溶液(28ml，40体积)且将该混合物剧烈搅拌1至2小时，直至两层可见(有机层澄清，而含水层浑浊)。分离该层且将含水层以叔丁基甲基醚(28ml，40体积)再萃取。将该萃取物组合，以氯化钠饱和水溶液(28ml，40体积)洗涤，经硫酸镁(700mg，1wt)干燥且在40℃下于真空中蒸发以产生黏性油状物。将该油状物通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅(20g，28.6wt)柱色谱法进行纯化以除去未反应的醛、醇副产物(一般为1-10面积％)及过量仲胺，从而产生在蒸发后受二氯甲烷污染的黏性油状纯产物。将该油状物溶解于乙醇(5ml，7.1体积)中且在40℃下于真空中蒸发至干燥，随后将其置于40℃的真空烘箱中12至24小时以产生呈黏性油状或蜡状固体的所需叔胺产物。
实施例35：(1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}哌啶-4-基)-甲醇
Figure S05814662320061109D000851
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(700mg，2.205mmol，1wt)、4-哌啶甲醇(485mg，4.21mmol)、无水乙醇(28ml，40体积)、活化
Figure S05814662320061109D000852
分子筛(700mg)、异丙醇钛(IV)(3.25ml，11.03mmol)及STAB(3.97g，18.7mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以95∶4∶1DCM∶MeOH∶NH3洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化以产生呈无色油状的标题化合物(820mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.46(m，2H)，3.42(d，2H)，2.63(t，2H)，2.53(brs，4H)，2.39-2.26(m，4H)，2.15-1.03(m，18H)。
实施例36：1-(4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基)哌啶-4-醇
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(420mg，1.30mmol，1wt)、4-羟基哌啶(268mg，2.60mmol)、无水乙醇(17ml，40体积)、活化分子筛(420mg)、异丙醇钛(IV)(1.94ml，4.62体积)及STAB(2.34g，11.1mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以乙腈/水/0.1％TFA作为梯度洗脱的制备性HPLC进行纯化，以产生呈白色固体状的标题化合物(380mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.47(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.35(s，2H)，2.33-2.25(m，2H)，2.13-1.96(m，6H)，1.93-1.83(m，2H)，1.82-1.76(m，4H)，1.72-1.59(m，3H)，1.47-1.29(m，3H)。
实施例37：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}哌啶-4-甲酸酰胺
Figure S05814662320061109D000863
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)、异3-哌啶甲酰胺(434mg，3.03mmol)、无水乙醇(20ml)、活化
Figure S05814662320061109D000864
分子筛(500mg)、异丙醇钛(IV)(2.31ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.6mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈无色固体状的标题化合物(400mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，5.45(br s，2H)，4.01(t，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.57-3.46(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.35(s，2H)，2.31(br s，1H)，2.14-1.72(m，14H)，1.67-1.51(m，4H)。
实施例38：1-甲基-4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氢-吡喃 -4-基甲基}-哌嗪
Figure S05814662320061109D000871
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol，1wt)、1-甲基哌嗪(300mg，2.99mmol)、无水乙醇(20ml，40体积)、活化
Figure S05814662320061109D000872
分子筛(500mg)、异丙醇钛(IV)(2.32ml，7.83mmol)及STAB(1.43g，6.73mmol)的溶液反应。将经分离的油状物通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅(20g，28.6wt)柱色谱法进行纯化，以产生呈澄清黏性油状的标题化合物(360mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt2H)，3.60-3.47(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.38(s，2H)，2.34-2.14(m，11H)，2.13-1.73(m，10H)。
实施例39：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}哌嗪
Figure S05814662320061109D000873
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、4-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(372mg，1.98mmol)、无水乙醇(40ml)、活化
Figure S05814662320061109D000881
分子筛(350mg)、异丙醇钛(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生白色固体(295mg，69％)。将此固体再溶解于甲醇(3.2ml)及1，4-二噁烷(8ml)中，添加二噁烷(4M，1.95ml)中的HCl。将该混合物搅拌过夜且在40℃下于真空中浓缩。添加TBME(13ml)及NaOH(2M，水溶液)以达到pH 12-14。将有机相分离且经MgSO4干燥，并在35℃下于真空中浓缩。使粗产物以DCM∶MeOH∶NH3(94∶4∶2)洗脱在二氧化硅上进行色谱法，以产生呈黄色油状的标题化合物(100mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，2.73-2.66(m，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.34(s，2H)，2.17-1.48(m，15H)。
实施例40：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}吡咯烷-3-醇
Figure S05814662320061109D000882
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、3-吡咯烷醇(200mg，2.02mmol)、无水乙醇(40ml)、活化分子筛(350mg)、异丙醇钛(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈白色固体状的标题化合物(390mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.10-4.01(m，3H)，3.81-3.68(m，3H)，3.55(t，2H)，2.67-2.48(m，9H)，2.28-1.61(m，15H)。
实施例41：(R)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)- 苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡咯烷
Figure S05814662320061109D000891
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.575mmol)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(347mg，4.21mmol)、无水乙醇(20ml)、活化
Figure S05814662320061109D000892
分子筛(500mg)、异丙醇钛(IV)(2.33ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.4mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以95∶14∶1DCM∶MeOH∶NH3洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈黏性浅黄色油状的标题化合物(390mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.59(td，1H)，3.45(td，1H)，3.27(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.94(d，1H)，2.63(t，2H)，2.58-2.45(m，6H)，2.39(m，1H)，2.21(m，1H)，2.07-1.67(m，11H)，1.57-1.33(m，3H)。
实施例42：(S)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯 基]-四氢吡喃-4-基甲基}-吡咯烷
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、(s)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(230mg，2.00mmol)、无水乙醇(40ml)、活化分子筛(350mg)、异丙醇钛(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈白色固体状的标题化合物(330mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.70(m，2H)，3.59(td，1H)，3.45(td，1H)，3.27(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.94(d，1H)，2.63(t，2H)，2.59-2.45(m，5H)，2.39(m，1H)，2.21(m，1H)，2.06-1.34(m，15H)。
实施例：1-(1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4- 基甲基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮
Figure S05814662320061109D000901
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(400mg，1.260mmol)、4-(N-2-吡咯烷酮)哌啶盐酸盐(493mg，4.407mmol)、无水乙醇(16ml)、活化
Figure S05814662320061109D000902
分子筛(400mg)、异丙醇钛(IV)(1.86ml，6.30mmol)及STAB(2.27g，10.71mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(133mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.83-3.71(m，3H)，3.52(dt，2H)，3.32(t，2H)，2.63(t，2H)，2.53(brs，4H)，2.41-2.30(m，6H)，2.18(dt，2H)，2.12-1.36(m，16H)。
实施例44：4-{4-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4- 基甲基}-硫代吗啉
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.5g，4.726mmol，1wt)、硫代吗啉(930mg，9.027mmol)、无水乙醇(60ml)、活化分子筛(1.5g)、异丙醇钛(IV)(6.97ml，23.630mmol)及STAB(8.51g，40.15mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(1.06g，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.57-3.45(m，2H)，2.63(t，2H)，2.59-2.39(m，12H)，2.36(s，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.92-1.73(m，6H)。
实施例45：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}硫代吗啉-1-氧化物
将三氟-过乙酸溶液(通过添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制备的4M溶液)逐滴添加至4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-硫代吗啉(200mg，0.494mmol)溶于TFA(0.67ml)中的溶液(5至10℃)中，且于5至10℃下搅拌1小、时。将反应混合物以DCM(5ml)稀释且添加NaOH(5M溶液，4ml)以达到pH 14。以DCM(2×5ml)来萃取该混合物，将合并的DCM萃取物以饱和含水盐水(10ml)洗涤、经MgSO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将经分离的黄色油状物通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈黄色油状的标题化合物(165mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.02(t，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.76-2.2.59(m，6H)，2.53(br s，4H)，2.46(s，2H)，2.31-1.73(m，12H)。
实施例46：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4- 基甲基}-硫代吗啉1，1-二氧化物
Figure S05814662320061109D000921
将三氟-过乙酸溶液(通过添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制备的4M溶液)逐滴添加至4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-硫代吗啉(230mg，0.56mmol)溶于TFA(0.77ml)中的溶液(0至5℃)中。将该反应温至室温且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0至5℃，以DCM(5ml)稀释且以NaOH(5M溶液，5ml)猝灭以达到pH 14。以DCM(4×5ml)来萃取该混合物，将合并的DCM萃取物经MgSO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将经分离的黄色油状物通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈无色油状的标题化合物(96.6mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，J＝11及4Hz，2H)，3.57-3.45(m，2H)，2.89-2.79(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，2.63(t，2H)，2.55(br s，4H)，2.53(s，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.01(m，2H)，1.87-1.73(m，6H)。
实施例47：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure S05814662320061109D000922
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)、哌嗪-1-甲酸乙酯(471mg，3.00mmol)、无水乙醇(20ml)、活化
Figure S05814662320061109D000923
分子筛(500mg)、异丙醇钛(IV)(2.31ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.6mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生含有残余4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛的呈白色固体状的标题化合物(350mg)。将该材料溶解于DCM(14ml)中，且添加PS-AMPS(负载2.04mmol-1g，23mg)且震荡24小时。过滤树脂且将该溶液在30℃下于真空中浓缩，使粗物质以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱在二氧化硅上进行色谱法以产生呈白色固体状的标题化合物(130mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.08(q，2H)，4.02(t，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.27(br s，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.38(s，2H)，2.21-1.73(m，14H)，1.21(t，3H)。
中间体28：哌嗪-1-甲酸酰胺盐酸盐
将4-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.4mmol)、乙酸(3ml)及水(5ml)混合在一起。逐份添加呈水溶液(5ml)状的氰酸钾(2.25g，27.7mmol)且搅拌4小时，期间沉淀出固体。将该固体过滤、再溶解于DCM(20ml)中，以MgSO4干燥，过滤(滤饼以DCM(5体积)洗涤)且于真空下浓缩以产生白色固体(0.38g)。将该白色固体(0.38g)溶解于甲醇(3.8ml)及1，4-二噁烷(0.7ml)中，添加1，4-二噁烷(2.5ml，10mmol)中的4M HCl至反应中且搅拌过夜。将反应于真空下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(0.28g，31％，经2个步骤)。
实施例48：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}哌嗪-1-甲酸酰胺
Figure S05814662320061109D000931
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(317mg，1mmol)、哌嗪-1-甲酸酰胺盐酸盐(273mg，1.65mmol)、无水乙醇(12.7ml)、活化分子筛(320mg)、Et3N(0.278ml)、异丙醇钛(IV)(1.46ml，5.20mmol)及STAB(1.8g，8.5mmol)反应。将经分离的粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生呈灰白色固体状的标题化合物(70mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.30(br s，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.23-3.15(m，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.40(s，2H)，2.19-1.73(m，14H)。
实施例49：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}哌啶
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(272mg，0.86mmol)、哌啶(0.161mL，1.63mmol)、无水乙醇(11mL)、活化
Figure S05814662320061109D000943
分子筛、异丙醇钛(IV)(1.205mL，4.28mmol)及STAB(1.54g，7.28mmol)反应。将经分离的蜡状固体通过以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶9∶1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化，以产生标题化合物(97.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.54-3.48(t，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.29(s，2H)，2.13-1.87(m，10H)，1.79(五重峰，4H)，1.41-1.36(m，4H)，1.30-1.26(m，2H)。
实施例50：4，4-二氟-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢吡 喃-4-基甲基}哌啶
根据通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(260mg，0.82mmol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(323mg，2.05mmol)、无水乙醇(11mL)、活化
Figure S05814662320061109D000952
分子筛、异丙醇钛(IV)(1.209mL，4.09mmol)及STAB(1.475g，6.96mmol)反应。在Xterra柱中，将经分离的蜡状固体通过以MeCN∶H2O∶Et3N(29.9∶70∶0.1至94.9∶5∶0.1，于13分钟内)梯度洗脱的反相制备性HPLC进行纯化，以产生标题化合物(26mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.53-3.47(t，2H)，2.64(t，2H)，2.54(m，4H)，2.39(s，2H)，2.30-2.24(m，6H)，2.13(d，2H)，2.02(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)。
实施例51：甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4- 基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000953
步骤1：
将二碳酸二叔丁酯(9.65g，44.27mmol)溶于无水二氯甲烷中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(10.83g，34.05mmol)及三乙胺(10.31g，102.16mmol)溶于无水二氯甲烷中的经搅拌溶液(0℃)中。于0℃下持续搅拌另一小时，且随后于室温下搅拌过夜。随后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且于减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc-MeOH-Et3N)进行纯化以产生甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.80g，69％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，9H)；1.75-1.88(m，6H)；1.96-2.07(m，4H)；2.48-2.55(m，4H)；2.61(t，2H)；3.28(d，2H)；3.51-3.59(m，2H)；3.76-3.80(m，2H)；4.01(t，2H)；4.15(brm，1H)；6.89(d，2H)；7.16(d，2H)。
步骤2：
将甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡喃-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.50g，22.72mmol)溶液逐滴添加至LiAlH4(2.59g，68.18mmol)溶于无水THF中的经搅拌溶液(0℃)中。随后将反应混合物恢复室温且最终加热至回流，历经3小时。将反应混合物以NaOH水溶液来猝灭、经硅藻土短垫过滤、经Na2SO4干燥且于减压下浓缩以提供标题化合物(7.1g，94％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71-1.78(m，4H)；1.80-1.90(m，2H)；1.88-2.02(m，2H)；2.06-2.14(m，2H)；2.23(s，3H)；2.46-2.53(m，4H)；2.51-2.63(m，4H)；3.47-3.56(m，2H)；3.70-3.77(m，2H)；3.99(t，2H)；6.86(d，2H)；7.17(d，2H)。
实施例52：甲基-(3-甲基硫基-丙基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000961
于氮气氛下，将乙酸(45mg，1.258mmol)、三乙胺(76mg，1.258mmol)及3-(甲硫基)丙醛(108mg，1.04mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.629mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30分钟且添加NaHB(OAc)3(236mg，1.15mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液。于室温下搅拌过夜之后，将反应混合物经硅藻土过滤、于真空下浓缩且通过以DCM∶MeOH∶NH3(94.9∶5∶0.1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(29mg，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86H)，4.02(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，2.67(t，2H)，2.59(m，4H)，2.42(s，2H)，2.35(t，2H)，2.22(t，2H)，2.11-2.00(m，7H)，1.91-1.86(m，5H)，1.85-1.82(m，4H)，1.56(q，2H)。
实施例53：(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基) 苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D000971
于氮气氛下，将TFA(0.240mL，3.2mmol)添加至甲基-(3-甲基硫基-丙基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(170mg，0.404mmol)溶于DCM(10mL)中的溶液(0℃)中，继而添加间氯过苯甲酸(70％纯，199mg，0.808mmol)。将反应混合物搅拌过夜，将其温至室温。以Na2S2O3的水溶液来猝灭它。将有机层分离且以NaHCO3的水溶液洗涤。随后，将有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩且通过以DCM∶MeOH∶NH3(89.9∶10∶0.1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.82(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(m，4H)，2.47(s，2H)，2.22(t，2H)，2.12-2.09(m，2H)，1.89-2.05(m，5H)，1.68-1.85(m，8H)。
实施例54：异丙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢-吡喃 -4-基甲基}胺
于氮气氛下，将乙酸(180.5mg，2.76mmol)、三乙胺(306.4mg，2.76mmol)及丙酮(80.2mg，1.38mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(400mg，1.256mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将该混合物于环境温度下搅拌1小时且添加NaHB(OAc)3(601mg，2.76mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物经硅藻土过滤、于真空下浓缩且通过以DCM∶MeOH∶NH3(89∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈油状的标题化合物(282mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，6.82(d，2H)，3.96(t，2H)，3.68(m，2H)，3.49(m，2H)，2.61(s，2H)，2.56(t，2H)，2.46(m，5H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，4H)，1.19(s，1H)，0.83(d，6H)。
实施例55：异丙基-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢 吡喃-4-基甲基}胺
将甲醛(溶于H2O中的37％w/w溶液，1mL)及甲酸(1.5mL)添加至异丙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}-胺(258mg，0.71mmol)中。将所得混合物加热至60℃过夜。冷却之后，添加H2O及乙酸乙酯。将含水层分离、以30％NaOH碱化且以乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(170mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.76(m，2H)，3.50(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.44(m，1H)，2.38(s，2H)，2.08(m，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.85(s，3H)，1.79(m，4H)，0.84(d，6H)。
实施例56：环戊基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢吡喃-4- 基甲基}胺
于氮气氛下，将乙酸(37mg，1.6mmol)、三乙胺(97mg，1.6mmol)及环戊酮(10mg，1.19mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(254mg，0.798mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液中。将该混合物于环境温度下搅拌30分钟且于0℃下添加NaHB(OAc)3(204mg，1.6mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物经硅藻土过滤、于真空下浓缩且通过以DCM∶MeOH∶NH3(89∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(226mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88H)，4.03(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.84(q，1H)，2.73(t，2H)，2.65-2.68(m，6H)，2.03-2.12(m，4H)，1.84-1.94(m，6H)，1.65--1.72(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.07-1.16(m，2H)。
实施例57：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}吡咯烷
Figure S05814662320061109D000992
将碳酸钾(65mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(150mg，0.47mmol)及1-溴-4-氯乙烷(54.2μL，0.47mmol)溶于无水乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中。将该混合物于60℃下加热过夜，随后于减压下浓缩。将粗产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(94∶5∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(40mg，23％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.65-2.61(m，4H)，2.53(m，4H)，2.20(m，4H)，2.10-1.88(m，6H)，1.56(m，4H)。
实施例58：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲 基}-吗啉
将碳酸钾(180mg，1.3mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(207mg，0.65mmol)及双(2-溴乙基)醚(82μL，1.3mmol)溶于无水乙腈(10mL)中的经搅拌溶液中。将该混合物于60℃下加热过夜，随后于减压下浓缩。将粗产物通过以含有10％NH3的DCM∶MeOH(97∶3)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(90mg，23％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.83(d，2H)，4.04(m，2H)，3.73(m，2H)，3.51(m，6H)，3(m，6H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)，2.13-2.03(m，10H)，1.88(m，2H)。
实施例59：甲基-苯乙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢 吡喃-4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D001002
将甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)在微波下于密封管中(Smith PersonalSynthesiser)(55℃)以(2-溴乙基)苯(100mg，0.54mmol)及碳酸钾(187mg，1.35mmol)处理80分钟。将反应混合物溶于DCM(10mL)及水(5mL)中。将有机层分离且以水及盐水洗涤两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤、于真空下浓缩且通过以含有10％NH3的DCM∶MeOH(90∶10)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈无色油状的标题化合物(41.4mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，7H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.66(m，2H)，3.51(m，2H)，3.29(t，2H)，3.20(t，2H)，2.62(t，2H)，2.51(m，6H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.90(m，2H)，1.86(s，3H)，1.78(m，4H)。
实施例60：甲基-苄基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢吡 喃-4-基甲基}胺
与实施例59所用程序类似，由甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺来制备该实施例。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.19(m，7H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.53-3.48(t，2H)，3.29(s，2H)，2.61(t，2H)，2.54-2.50(m，6H)，2.10-2.07(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.86(s，3H)，1.78-1.76(m，4H)。
实施例61：(2-甲氧基乙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯 基]四氢吡喃-4-基甲基}胺
将碳酸钾(62.4mg，0.45mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)及2-溴乙基甲醚(43μL，0.45mmol)溶于无水乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中。将该混合物加热至60℃下加热过夜，随后加热至80℃达1日且于减压下浓缩。将粗产物通过以含有10％NH3的DCM∶MeOH(95∶5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈油状的标题化合物(69mg，18％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.78-3.48(m，4H)，3.29(t，2H)，3.27(s，3H)，2.67(t，2H)，2.59(m，4H)，2.48(s，2H)，2.39(t，2H)，2.11-2.00(m，4H)，1.98(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.84-1.80(m，4H)。
实施例62：甲基-嘧啶-2-基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-四 氢吡喃-4-基甲基}胺
Figure S05814662320061109D001021
将碳酸钾(62mg，0.45mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)及2-氯嘧啶(52mg，0.45mmol)溶于无水乙腈(5mL)中的溶液中。将该混合物加热至60℃过夜，随后回流2日、过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以含有10％NH3的DCM∶MeOH(97∶3)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(40mg，22％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，2H)，7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，6.42(m，1H)，4.02(m，2H)，3.80(m，4H)，3.52(t，2H)，2.59(m，9H)，2.01(m，8H)，1.79(s，3H)。
实施例63：N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4- 基甲基}-甲磺酰胺
于氮气氛下，将甲磺酰氯(58μl，0.754mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μl，0.754mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以NaHCO3饱和水溶液及水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(140mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.94(d，2H)，4.04(t，2H)，3.79(m，2H)，3.57(m，2H)，3.24(d，2H)，2.75(s，3H)，2.63(t，2H)，2.54(m，4H)，2.12(m，2H)，2.01(m，2H)，1.88(m，2H)，1.80(m，4H)。
实施例64：C-苯基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氢吡 喃-4-基甲基}-甲磺酰胺
Figure S05814662320061109D001032
于氮气氛下，将α-甲苯磺酰氯(143mg，0.754mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(207mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(M，3H)，7.16-7.14(M，2H)，7.07(D，2H)，6.83(D，2H)，4.05(S，2H)，3.95(T，2H)，3.68-3.63(M，2H)，3.55(T，1H)，3.49-3.44(M，2H)，3.01(D，2H)，2.57(T，2H)，2.47(S，4H)，2.02-1.93(M，4H)，1.78-1.72(M，6H)。
实施例65：3-氰基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢- 吡喃-4-基甲基}-苯磺酰胺
Figure S05814662320061109D001041
于氮气氛下，将3-氰基苯磺酰氯(100mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)及三乙胺(0.1mL，0.63mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中的经搅拌溶液(0℃)中。将反应混合物搅拌2小时，将其温至室温。随后将其以二氯甲烷稀释且以水猝灭。将有机层分离且以水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.93-7.91(d，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.11-7.09(d，2H)，6.89-6.86(d，2H)，4.06-4.03(m，3H)，3.77-3.72(m，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.08(brs，2H)，2.70-2.67(m，2H)，3.08(br s，4H)，2.08-2.01(m，4H)，1.85-1.82(m，6H)。
实施例66：2-氟-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃 -4-基甲基}-苯磺酰胺
于氮气氛下，将2-氟苯磺酰氯(91mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)及三乙胺(0.1mL，0.63mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中的经搅拌溶液(0℃)中。将反应混合物搅拌2小时，将其温至室温。随后，将其以二氯甲烷稀释且以NaHCO3饱和水溶液猝灭。将有机层分离且以水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(120mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(t，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.13-7.12(m，3H)，6.90-6.88(m，2H)，4.19(m，1H)，4.05-4.02(t，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.56-3.51(t，2H)，3.10-3.08(d，2H)，2.66-2.62(t，2H)，2.54(m，4H)，2.06-1.99(m，4H)，1.85-1.8(m，6H)。
实施例67：N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氢吡 喃-4-基甲基}-甲磺酰胺
Figure S05814662320061109D001051
于氮气氛下，将甲磺酰氯(56μL，0.72mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离、以水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(175mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.92-6.90(d，2H)，4.03(t，2H)，3.83-3.78(m，2H)，3.52(t，2H)，3.16(s，2H)，2.68(s，3H)，2.64(t，2H)，2.54(m，4H)，2.19-2.15(m，5H)，2.05-1.91(m，4H)，1.81-1.78(m，4H)。
实施例68：N′-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基)四氢-2H-吡喃 -4-基]甲基}-N，N-二甲基磺酰胺
于氮气氛下，将二甲基氨磺酰氯(81μL，0.754mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(207mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(D，2H)，6.93-6.91(D，2H)，4.05(T，2H)，3.78-3.76(M，2H)，3.59-3.54(M，2H)，3.17-3.15(D，2H)，2.76-2.70(M，12H)，2.15-2.06(M，4H)，1.90-1.87(M，6H)。
实施例69：N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4- 基甲基}-乙酰胺
Figure S05814662320061109D001062
于氮气氛下，将乙酰氯(54μL，0.754mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以NaHCO3饱和水溶液及水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤且于减压下浓缩以产生标题化合物(102mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.94(d，2H)，4.97(s，1H)，4.05(t，2H)，3.80(m，2H)，3.59(m，2H)，3.46(d，2H)，2.66(t，2H)，2.57(m，4H)，2.03(m，4H)，1.80(m，8H)。
实施例70：N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢- 吡喃-4-基甲基}-乙酰胺
Figure S05814662320061109D001071
于氮气氛下，将乙酰氯(52μL，0.72mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤、于减压下浓缩且通过以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(86mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ显示旋转异构体7.19-7.13(2d，2H)，6.91-6.88(d，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.56-3.45(m，4H)，2.67-2.65(m，2H)，2.60-2.56(m，4H)，2.32-1.96(若干多重峰，12H)。
实施例71：2-苯基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢- 吡喃-4-基甲基}-乙酰胺
于氮气氛下，将苯乙酰氯(93μL，0.66mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及三乙胺(93μL，0.66mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液(0℃)中。于0℃下搅拌3小时之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤、于减压下浓缩且通过以DCM∶MeOH(98∶2)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(34mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.31(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，6.89-6.87(d，2H)，6.76-6.74(d，2H)，4.91(t，1H)，4.02(t，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.53-3.51(m，2H)，3.47(s，2H)，3.37-3.35(d，2H)，2.62(m，6H)，2.08-2.06(m，2H)，1.93-1.85(m，6H)，1.76-1.74(m，2H)。
实施例72：1，1-二甲基-3-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢 -吡喃-4-基甲基}-脲
Figure S05814662320061109D001081
于氮气氛下，将二甲基氨甲酰氯(69μL，0-754mmol)于无水二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于无水二氯甲烷(9mL)中的经搅拌溶液中。于0℃下搅拌3小时之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且以水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤、于减压下浓缩且通过以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(80mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，6.86(d，2H)，3.98(t，2H)，3.84(t，1H)，3.74(m，2H)，3.52(m，2H)，3.36(d，2H)，2.69(s，6H)，2.65(m，2H)，2.57(m，4H)，2.02-1.95(m，4H)，1.84-1.78(m，6H)。
实施例73：1，1，3-三甲基-3-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四 氢-吡喃-4-基甲基}-脲
于氮气氛下，将二甲基氨甲酰氯(67μL，0.72mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以NaHCO3饱和水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离、以NaHCO3饱和水溶液及水洗涤，随后经硫酸镁干燥、过滤、于减压下浓缩且通过以DCM∶MeOH(95∶5)洗脱、继而以DCM∶MeOH∶NH3(90∶5∶5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(84mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.90-6.88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.56-3.52(m，4H)，2.70(s，6H)，2.66(t，2H)，2.29(s，3H)，2.05-2.01(m，4H)，1.86-1.81(m，6H)。
实施例74：{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲 基}-脲
将氰酸钾(153mg，1.89mmol)逐份添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及乙酸(108μL，1.89mmol)于水(12mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌过夜之后，以0.1NNaOH水溶液来猝灭反应混合物。将有机层分离且将含水层以二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤，于减压下浓缩且通过以DCM∶MeOH(95∶5)洗脱、继而以DCM∶MeOH(90∶10)及DCM∶MeOH∶NH3(90∶5∶5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(25mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.92-6.90(d，2H)，4.24(s，2H)，4.17(t，1H)，4.03(t，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.36-3.35(d，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.07-1.97(m，4H)，1.88-1.79(m，6H)。
中间体29：4-氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-环己醇
步骤1：
将[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(7g，28.6mmol)、溶于乙腈(185mL)中的苄基三甲基铵氢氧化物(溶于甲醇中，40％，1.3mL)装入三颈反应容器中。将该溶液加热至回流且逐滴添加丙烯酸甲酯(25mL，286mmol)。回流5小时之后，将该混合物浓缩至一半，添加二乙醚且将有机物以1N HCl及盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法纯化以提供4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，74％)。
步骤2：
将部分NaH(60％分散体，2.55g，63.4mmol)装入4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，21.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(176mL)中的溶液中。将反应混合物加热至回流。4.5小时之后，将3/4的溶剂蒸发，并将混合物以冰浴冷却至20℃且以水(100mL)、HCl 1N(100mL)来猝灭。以醚(100mL)来萃取含水层。在以NaOH碱化之后，以二氯甲烷来萃取水相。将合并的有机物以水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩以提供呈油状的5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己基-甲酸甲酯(6.6g，81％)。
步骤3：
将水(8.0mL)及氯化钠(6.4g，109mmol)添加至5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己烷羧酸甲酯(6.6g，17mmol)及二甲亚砜(128mL)的溶液中。将反应混合物加热至142-146℃。5小时之后，将混合物浓缩且将残余物溶解于DCM(120mL)中、以水(100mL)及盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(70g硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 95/5至90/10的梯度)纯化以提供呈结晶油状的4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己腈(2.2g，45.5％)。于乙醚中结晶之后，获得0.2g分析样品。
步骤4：
于环境温度下，将4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己腈(0.5g，1.5mmol)于二乙醚(25mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(0.59g，15mmol，10当量)于二乙醚(8mL)中的经搅拌悬浮液中。将反应混合物加热至回流，历经2小时。将反应混合物冷却至0℃，且依次小心地逐滴添加水、氢氧化钠溶液(15％w/v，0.68mL)及再次添加水。于室温下搅拌15分钟之后，将该混合物经硅藻土过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(10g硅胶，DCM/MeOH(10％NH3))纯化以提供呈油状的标题化合物(0.27g，54％)。
实施例75：4-二甲氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]- 环己醇
Figure S05814662320061109D001111
将0.8mL甲醛(溶于H2O中，37％w/w溶液)添加至4-氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-环己醇(0.26g，0.78mmol)中。添加1mL甲酸，且将该混合物加热至约100℃达20分钟。冷却之后，添加水且将该混合物以乙醚来萃取。于水相中添加NaOH，且将该混合物以乙醚萃取3次。将有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩以提供0.23g油状物。将残余物通过急骤色谱法(25g硅胶，DCM/MeOH(10％NH3))纯化以提供0.18g产物。在用10mL己烷研磨之后，获得(0.13g，46.4％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，4.(t，2H)，3.8(bs，1H)，2.62(t，2H)，2.56-2.49(m，4H)，2.39(s，2H)，2.08-1.92(m，3H)，1.95(s，6H)，1.85-1.74(m，6H)，1.73-1.64(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)。
通用程序E：
Figure S05814662320061109D001121
将起始酚(3.69mmol)、氯化物(5.90mmol)、DMF(15ml)及K2CO3(14.83mmol)加热至130℃，直至反应完全(1至2小时)。将其冷却至环境温度，添加水(30ml)，以EtOAc(3×9ml)萃取且将合并的有机萃取物以NaOH(2M，2×25ml)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。通过以(DCM中的10％MeOH)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法来纯化粗物质以提供标题化合物。
实施例76：4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001122
根据通用程序E，使4-(3-羟基-苯基)-四氢-2H-吡喃-4-腈(1.03g，5.10mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(600mg，4.08mmol)、DMF(6.8ml)及K2CO3(2.82g，20.4mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×50ml)、盐水(3×50ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。将粗物质于TBME∶庚烷(1∶20，10ml)中调成浆液。将固体过滤，以庚烷(10ml)洗涤且于过滤器上干燥2小时以产生标题化合物(0.4g，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(t，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.11-4.04(m，2H)，4.05(t，2H)，3.90(td，2H)，2.63(t，2H)，2.57-2.49(m，4H)，2.18-1.97(m，6H)，1.84-1.75(m，4H)。
实施例77：4-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-四-氢吡 喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001131
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(318mg，1.56mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，5-反-二甲基-吡咯烷(250mg，1.42mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(785mg，5.70mmol)共同反应。将粗产物溶解于乙酸乙酯(20ml)中，以盐水(2×10ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且于真空下浓缩以产生呈浅褐色固体状的标题化合物(200mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.13-3.97(m，4H)，3.89(td，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.76(m，1H)，2.55(m，1H)，2.16-1.88(m，8H)，1.46-1.30(m，2H)，0.97(d，6H)。
实施例78：4-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-苯基}四-氢吡喃 -4-腈
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(315mg，1.55mmol)、1-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷(400mg，2.48mmol)、DMF(6ml)及K2CO3(833mg，6.03mmol)共同反应。通过以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法进行纯化以提供呈橘黄色油状的标题化合物(450mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-3.99(m，4H)，3.89(td，2H)，2.35-1.62(m，14H)，1.42(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例79：4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001141
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(750mg，3.69mmol)、4-(3-氯-丙基)-硫代吗啉(1.06g，5.91mmol)、DMF(15ml)及K2CO3(2.05g，14.83mmol)共同反应。通过以DCM∶MeOH∶NH3(96∶3∶1)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(365mg，29％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-4.04(m，2H)，4.01(t，2H)，3.89(td，2H)，2.77-2.64(m，8H)，2.54(t，2H)，2.16-1.99(m，4H)，1.95(p，2H)。
实施例80：4-{4-[3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-苯基}-四-氢 吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001142
将过硼酸钠四水合物(221mg，1.43mmol)及冰乙酸(5ml)加热至50至60℃且一次性添加4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(500mg，1.43mmol)，且维持加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。将滤液添加至冰水(15ml)中且以EtOAc(3×5ml)萃取，之后将其丢弃。将水相以2M氢氧化钠碱化至pH 8-9且以DCM(3×25ml)萃取，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。使粗物质经DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1至92∶6∶2)洗脱于二氧化硅上进行色谱法，以提供呈白色固体状的标题化合物(300mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.15-3.03(m，2H)，2.94-2.67(m，6H)，2.63(t，2H)，2.16-1.92(m，6H)。
实施例81：4-{4-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)丙氧基]-苯基} 四氢-吡喃-4-腈
将三氟-过乙酸(溶于TFA中，4M，0.72ml)逐滴添加至4-[4-(3-硫代吗啉-4-基-丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(500mg，1.44mmol)于TFA(1.65ml)中的溶液(0至5℃)中。将该反应温至室温且搅拌3小时。将另一部分三氟-过乙酸(溶于TFA中，4M，0.097ml)[通过添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制备的4M溶液]添加至该反应中且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0至5℃，以DCM(20ml)稀释且以NaOH(5M溶液，12ml)猝灭以达到pH 10。以DCM(3×20ml)来萃取该混合物，将合并的DCM萃取物经MgSO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将经分离的黄色油状物通过以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脱的碱性氧化铝柱色谱法进行纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(230mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H)，6.92(d，2H)，4.12-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.11-2.96(m，8H)，2.71(t，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.96(p，2H)。
实施例82：4-{4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}四氢-吡喃-4- 腈
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(533mg，2.62mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷-4-醇(750mg，4.22mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.44g，10.42mmol)共同反应。通过以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(550mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.13-4.04(m，2H)，4.02(t，2H)，3.89(td，2H)，3.70(m，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.50(t，2H)，2.23-1.84(m，10H)，1.68-1.49(m，3H)。
实施例83：4-(4-{3-[4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-四氢- 吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001161
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(185mg，0.91mmol)、2-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇(300mg，1.46mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(497mg，3.60mmol)共同反应。通过以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法进行纯化以提供呈淡粉红色固体状的标题化合物(220mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，4.01(t，2H)，3.89(td，2H)，3.70(t，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.48(t，2H)，2.15-1.88(m，8H)，1.77-1.57(m，3H)，1.57-1.38(m，3H)，1.35-1.21(m，2H)。
实施例84：1-{3-[4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶 -4-甲酸酰胺
Figure S05814662320061109D001162
根据通用程序E ，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(200mg，0.98mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺(200mg，0.98mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(550mg，3.98mmol)共同反应。将反应混合物倾入水(30ml)中，将所得沉淀物过滤且再溶解于DCM(20ml)中。将DCM溶液以NaOH溶液(2M，2×5ml)及水(5ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩，以EtOH来替代残余DCM以提供呈灰白色固体状的标题化合物(210mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，5.45(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，4.02(t，2H)，3.89(td，2H)，3.03-2.92(m，2H)，2.50(t，2H)，2.22-1.84(m，11H)，1.81-1.67(m，2H)。
实施例85：4-{3-[4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-苯氧基]丙基}-哌嗪-1- 甲酸乙酯
Figure S05814662320061109D001171
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(500mg，2.46mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(570mg，2.43mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.36g，9.84mmol)共同反应。将有机相经2M NaOH(3.×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。使粗产物以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脱在二氧化硅上进行色谱法以提供呈灰白色固体状的标题化合物(280mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.14(q，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.55-3.42(m，4H)，2.53(t，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.15-1.92(m，6H)，1.26(t，3H)。
中间体30：4-（3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用程序A，使4-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，21.5mmol)、丙酮(80ml，20体积)、5M NaOH溶液(5.16ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(10.15g，64.5mmol，3当量)共同反应以产生呈无色油状的标题化合物(2.78g，66％)。
实施例86：4-{3-[4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
根据通用程序E，将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(200mg，0.99mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.76mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(553mg，4.00mmol)加热至70℃并进行后处理。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩以提供呈灰白色固体状的标题化合物(272mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.53(t，2H)，2.45-2.34(m，4H)，2.15-2.00(m，4H)，1.97(p，2H)，1.46(s，9H)。
实施例87：4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001182
将二噁烷(4M，1.8ml)中的4-{3-[4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)、MeOH(5ml)、1，4二噁烷(1ml)及HCl于环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在40℃下于真空中浓缩且以TBME(5ml)稀释。添加NaOH水溶液(2M溶液)以达到pH 14，且将该混合物分离且以TBME(2×5ml)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈黄色油状的标题化合物(275mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，2.90(t，4H)，2.51(t，2H)，2.44(brs，4H)，2.15-2.00(m，4H)，1.97(m，2H)，1.74(brs，1H)。
实施例88：4-(4-{3-[4-(2-氨基丙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-四 氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001191
将4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(265mg，0.81mmol)、DCM(10.6ml)、HOBT(120mg，0.89mmol)及FMoc(L)-苯胺(277mg，0.89mmol)及EDCl.HCl(171mg，0.89mmol)于环境温度下搅拌过夜。添加水(10ml)且搅拌1小时，过滤该混合物且将有机相分离且以水(10ml)洗涤，将有机相经MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(9ml)中且添加哌啶(86mg，10mmol)，将该混合物于环境温度下搅拌1小时。将水(5ml)添加至该反应混合物中，且将有机相分离、以MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩。使粗物质经历二氧化硅上的色谱法，用DCM中的2％MeOH洗脱以提供标题化合物(136mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.77(q，1H)，3.65(br s，2H)，3.49(br s，2H)，2.55(t，2H)，2.45(br s，4H)，2.14-2.00(m，4H)，1.97(m，2H)，1.58(br s，2H)，1.25(d，3H)。
中间体31：2-[(3-氯-丙基)-甲基-氨基]-乙醇
根据通用程序A，使2-(甲氨基)-乙醇(1.0g，13.3mmol)、丙酮(20ml，20体积)、5M NaOH溶液(3.19ml，1.2当量)及1-溴-3-氯丙烷(6.28g，39.9mmol，3当量)共同反应以产生呈无色油状的标题化合物(1.14g，55％)。
实施例89：4-(4-{3-[(2-羟乙基)甲氨基]丙氧基}苯基)四-氢吡喃-4- 腈
Figure S05814662320061109D001201
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(800mg，3.94mmol)、2-[(3-氯-丙基)-甲基-氨基]-乙醇(595mg，3.94mmol)、DMF(8ml)及K2CO3(2.18g，15.76mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩以提供呈浅黄色油状的标题化合物(550mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.88(dt，2H)，3.60(t，2H)，2.61(t，2H)，2.56(t，2H)，2.37(br s，1H)，2.29(s，3H)，2.15-1.91(m，6H)。
实施例90：4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
根据通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(570mg，2.82mmol)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(300mg，2.25mmol)、DMF(5.7ml)及K2CO3(1.56g，1.13mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。使粗物质以DCM中的5％MeOH及梯度至DCM中的10％MeOH洗脱在二氧化硅上进行色谱法，以提供呈灰白色固体状的标题化合物(400mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.95(d，2H)，4.13(t，2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.89(td，2H)，2.92(t，2H)，2.64(br s，4H)，2.15-1.99(m，4H)，1.88-1.76(m，4H)。
实施例91：4-[4-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢-吡喃-4- 腈
根据通用程序E，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(790mg，3.87mmol)、1-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷(500mg，3.10mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(2.14g，15.50mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩以提供呈黄色固体状的标题化合物(979mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.95(d，2H)，4.11-4.03(m，2H)，4.02(dd，1H)，3.89(td，2H)，3.77(dd，1H)，2.60-2.42(m，5H)，2.32(dd，1H)，2.22-1.99(m，5H)，1.82-1.72(m，4H)，1.07(d，3H)。
中间体32：1-(3-氯-1-甲基-丙基)-吡咯烷盐酸盐
步骤1：
于N2下，将吡咯烷(28.15g，0.4mol)、甲苯(200ml)、催化性对TsOH(200mg)及乙酰乙酸乙酯(20g，0.15mol)连同迪恩-斯达克装置回流3小时。将反应冷却至室温且于真空下浓缩。将NaBH4(3.1g，82mmol)溶解于MeOH(50ml)中且冷却至0-5℃。将MeOH(25ml)中的先前粗反应产物的一部分(5g，27mmol)添加至该反应混合物中且搅拌72小时。将反应以NaOH水溶液(1％w/w，50ml)猝灭且于真空下浓缩。以TBME(3×50ml)来萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，以TBME洗涤且于真空下浓缩以产生标题化合物、3-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯及残余TBME(3.5g)的混合物。在0-5℃下，于N2下将THF(20ml)中的混合物(3.5g)添加至LiAlH4(溶于THF中，1M，33.5ml，33.5mmol)溶液中。将该反应温至室温且搅拌3小时。将该反应以0-5℃的NaOH(1％w/w，50ml)水溶液来中止，过滤且以THF(3×20ml)洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，以THF洗涤且于真空下浓缩以产生呈黄色油状的3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(2g，73％)。
步骤2：
将3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(1.0g，7mmol)溶解于DCM(20ml)中。将该反应冷却至0-5℃且缓慢添加亚硫酰氯(1.65g，14mmol)。将反应温至室温且搅拌过夜。将反应于真空下浓缩且与DCM(20ml)共沸以产生呈褐色油状的标题化合物(1.4g，100％)。
实施例92：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001221
根据通用程序E，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(1.0g，4.9mmol)、1-(3-氯-1-甲基-丙基)-吡咯烷(780mg，3.90mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.71g，19.60mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩，并通过以乙腈/水/0.1％TFA作为梯度洗脱的制备性HPLC纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(120mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.15-3.98(m，4H)，3.89(td，2H)，2.75-2.51(m，5H)，2.22-1.74(m，10H)，1.17(d，3H)。
实施例93：4-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}四氢-吡喃-4- 腈
根据通用程序E，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(1.0g，4.9mmol)、2-(2-氯-乙基)-1-甲基-吡咯烷(722mg，3.90mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.71g，19.60mmol)共同反应。将有机相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥、过滤且在35℃下于真空中浓缩，并通过以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶3)洗脱的制备性TLC纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(180mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-4.03(m，4H)，3.89(td，2H)，3.08(m，1H)，2.35(s，3H)，2.29-1.94(m，8H)，1.85-1.65(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)。
实施例94：4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001231
在室温下，于N2下将DMF(2ml)中的4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(459mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。将反应搅拌1小时且缓慢添加1-异丙基-哌啶-4-基甲磺酸酯(400mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。将反应加热至75℃且搅拌6小时。将反应冷却至室温且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀释。将有机层以2.5M NaOH(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗反应产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的连续柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(116mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.30(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.89(td，2H)，2.84-2.68(m，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.15-1.96(m，6H)，1.88-1.75(m，2H)，1.06(d，6H)。
实施例95：4-[4-(1-环戊基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
在室温下，于N2下将DMF(2ml)中的4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(459mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。将反应搅拌1小时且缓慢添加1-环戊基-哌啶-4-基甲磺酸酯(447mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。将反应加热至75℃且搅拌6小时。将反应冷却至室温且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀释。将有机层以2.5M NaOH(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗反应产物通过以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脱的连续柱色谱法进行纯化，以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(81mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.36(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.89(td，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.67-2.25(m，2H)，2.15-1.99(m，7H)，1.95-1.81(m，4H)，1.78-1.64(m，2H)，1.62-1.39(m，4H)。
中间体33及34：4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈及 4-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈
将4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(3.4g，16.73mmol)溶于DMF(75ml)中且随后于60℃下添加Cs2CO3(4.84g，25.095mmol)，继而逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(2.45ml)。于60℃下持续加热过夜。首先将反应混合物浓缩且通过添加水来猝灭，并以乙酸乙酯萃取。将化合物通过柱色谱法(0-14％，乙酸乙酯-己烷)进行纯化。产率：3.3g(氯与溴化合物的10∶3混合物的70％)。
通用程序F：
Figure S05814662320061109D001242
将卤化物(0.7mmol)、Cs2CO3(0.350g，1.07mmol)、碘化钾(0.180g，1.07mmol)及胺类(NR7R8)(1.07mmol)于DMF(7mL)中的混合物在70℃下加热过夜。将该混合物冷却至环境温度，添加水且所得混合物以二氯甲烷萃取，并将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。以急骤色谱法(20g硅胶，DCM/MeOH梯度)来进行粗物质的纯化。
实施例96：4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
根据通用程序F，使用吗啉作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 2M及乙醚中的结晶来制备作为分析样品的盐酸盐。
产率＝34％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.95-2.12(m，4H)；2.16-2.25(m，2H)；3.01-3.12(m，2H)；3.19-3.27(m，2H)；3.40-3.48(m，2H)；3.60-3.69(t，2H)；3.80-3.89(m，2H)；3.91-4.03(m，4H)；4.08-4.13(m，2H)；7.20(d，2H)；7.46(d，2H)；11.33(bs，1H)。
实施例97：4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]苯基}四氢-吡喃-4- 腈
Figure S05814662320061109D001252
根据通用程序F，使用1-甲基哌嗪作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用戊烷研磨。
产率＝57％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.85(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.02(d，2H)，4.13-4.07(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.84-3.18(m，12H)，2.87-2.78(m，3H)，2.24-2.13(m，2H)，2.11-1.96(m，4H)。
实施例98：4-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氢-吡喃-4- 腈
根据通用程序F，使用2-甲基哌啶作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用戊烷研磨。
产率＝28％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.22(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.13-4.06(m，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.25-3.06(m，3H)，3.01-2.90(m，1H)，2.21-1.95(m，7H)，1.88-1.57(m，5H)，1.56-1.39(m，1H)，1.32(d，2H)，1.24(d，1H)。
实施例99：4-{4-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氢-吡喃-4- 腈
根据通用程序F，使用3-甲基哌啶作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用戊烷研磨。
产率＝52％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.32(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.12-1.90(m，5H)，1.85-1.70(m，3H)，1.12-1.02(m，1H)，0.89(d，3H)。
实施例100：4-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氢-吡喃 -4-腈
Figure S05814662320061109D001271
根据通用程序F，使用4-甲基哌啶作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用戊烷研磨。
产率＝60％
1H NMR：(400MHz，DMSO-D6)δ10.18(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.11-1.95(m，4H)，1.81-1.73(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.53-1.41(m，2H)，0.91(d，3H)。
实施例101：4-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
根据通用程序F，使用六亚甲基亚胺作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用乙醚研磨。
产率＝9％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.54(bs，1H)，7.41(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(dt，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.24-3.17(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.92-1.76(m，4H)，1.72-1.52(m，4H)。
实施例102：4-{4-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基-四-氢吡喃 -4-腈
Figure S05814662320061109D001281
根据通用程序F，使用4，4-二氟哌啶盐酸盐(添加(C2H5)3N以获得游离碱)作为胺来获得该化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M来制备作为分析样品的盐酸盐且用乙醚研磨。
产率＝9％
1H NMR：(400MHz，DMSO-D6)δ10.28(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.12-4.07(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.59(dt，4H)，3.33-3.25(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，2.39-2.27(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)。
实施例103：4-[4-(5-吡咯烷-1-基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001282
根据通用程序E，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(1.5g，7.39mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1.7ml，14.77mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(4.1g，29.56mmol)共同反应。通过以乙酸乙酯∶庚烷(33∶66)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法来进行纯化以提供用于下一阶段的溴与氯苯氧基醚的混合物(1.3g，60％)。将该混合物的一部分(0.5g，1.70mmol)及吡咯烷(0.42ml，5.11mmol)于EtOH(5ml，10体积)中回流过夜。将该反应于真空下浓缩且在2M NaOH(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配。以乙酸乙酯(3×10mL)来萃取水相。将合并的乙酸乙酯层以盐水(3×10ml)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，以乙酸乙酯洗涤且于真空下浓缩。以DCM∶MeOH∶NH3(95∶4∶1)逐渐增加至DCM∶MeOH∶NH3(93∶6∶1)作为洗脱剂，通过二氧化硅色谱法来进行纯化以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(350mg，63％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.99(t，2H)，3.89(td，2H)，2.58-2.43(m，6H)，2.15-1.99(m，4H)，1.89-1.64(m，8H)。
中间体35：1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈
将1-(4-羟基苯基)环己腈(2.0g，10mmol)溶于丙酮(150mL)中且随后添加Cs2CO3(8.1g，25mmol)，继而逐滴添加1，3-二溴丙烷(5.1mL，50mmol)。将该混合物于70℃下加热3小时。在冷却及过滤之后，浓缩该混合物且将残余物通过急骤色谱法(50g硅胶，DCM)纯化以提供标题化合物(2.8g，87％)。注意：烯丙基衍生物作为杂质存在。
通用程序G：
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈(0.660g，2.0mmol)、胺(NR7R8)(0.260g，3.0mmol)、碳酸钠(0.320g，3mmol)、碘化钾(20mg)及20mL丁醇的混合物于100℃下加热4小时。在冷却之后，添加水以猝灭反应且以DCM来萃取该混合物。将有机萃取物以NaHCO3饱和水溶液、水来洗涤，且经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(DCM及DCM/MeOH(10％NH3))纯化以提供(0.440g，67％)。
实施例104：1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-环己烷-腈
根据通用程序G，将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈(0.660g，2.0mmol)、哌啶(0.260g，3.0mmol)、碳酸钠(0.320g，3mmol)、碘化钾(20mg)及20mL丁醇的混合物于100℃下加热4小时。冷却之后，添加水以猝灭反应，且以DCM来萃取该混合物。将有机萃取物以NaHCO3饱和水溶液、水洗涤，且经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(DCM及DCM/MeOH(10％NH3))纯化以提供标题化合物(0.440g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.90(d，2H)，4.00(t，2H)，2.49-2.36(m，6H)，2.17-2.09(m，2H)，1.97(qt，2H)，1.88-1.67(m，7H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.32-1.20(m，1H)。
通用程序H：
Figure S05814662320061109D001301
于N2下，将4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(1当量)、醇(R-OH)(0.8当量)及PPh3(1当量)共同混合于THF(10体积)中且冷却至0℃。将THF(10体积)中的DIAD(1当量)缓慢添加至反应中，且让其温至室温过夜。以2M HCl溶液(10体积)来猝灭反应且以乙酸乙酯(3×10体积)萃取。将水相以NaOH(约30体积)碱化至pH 14，且以乙酸乙酯(3×10体积)萃取。将有机物经MgSO4干燥，过滤且在35℃下于真空中浓缩。通过以(DCM中的10％MeOH)作为洗脱剂的二氧化硅色谱法来纯化粗物质以提供标题化合物。
实施例105：4-[4-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-吡 喃-4-腈
Figure S05814662320061109D001302
根据通用程序H，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(1.29g，6.4mmol)、2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇(0.8g，5.1mmol)、PPh3(1.67g，6.4mmol)、THF(16ml)及DIAD(1.25ml，6.4mmol)共同反应。使粗物质以DCM∶MeOH(98∶2)洗脱在二氧化硅上进行色谱法。将所得固体于TBME∶庚烷(1∶2，1ml)中调成浆液，以提供呈白色固体状的标题化合物(120mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.94(d，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.89(td，2H)，3.71(s，2H)，2.57(brs，4H)，2.47(s，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.70(brs，4H)，1.00(s，6H)。
实施例106：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲 酸酰胺
Figure S05814662320061109D001311
于80℃下，以多磷酸处理4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(400mg，1.27mmol)过夜。在将该混合物冷却至室温之后，添加乙酸乙酯及水。分离有机层。将含水层以浓NaOH碱化至pH 10且以DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，于真空下浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱)进行纯化以产生标题化合物(88mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，6.91(d，2H)，5.64-5.30(d，2H)，4.02(t，2H)，3.76(t，4H)，2.62(t，2H)，2.52(m，4H)，2.37-2.30(m，2H)，2.08-1.96(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)。
实施例107：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲 酸
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(20g，0.0636mol)于浓盐酸(200ml，10体积)中的溶液加热且于回流下搅拌16小时，之后LC/LCMS分析显示，反应已于85-90％转化率时停止。将溶液于真空下蒸发至干燥，与甲醇(200ml，20体积)及甲苯(2×200ml，2×20体积)共沸以产生直接使用的米色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.96(d，2H)，4.12(t，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.60(dt，2H)，3.42(t，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.26-2.00(m，8H)，2.96-2.84(m，2H)；HRMS(ESI+)334.2013(M+H)+。
中间体36：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸 甲酯
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(23.5g，0.0636mol)于甲醇(235ml，10体积)中的悬浮液搅拌且于氮气下冷却至0至-5℃。经20分钟逐滴装入亚硫酰氯(9.3ml，0.1272mol，0.40体积)，保持温度为-5至+5℃。随后，在氮气下使所得浆液于回流状态加热且搅拌16小时，之后LC分析显示1.4面积％的酸残余。将该溶液在40℃下于真空中蒸发至干燥以产生褐色淤渣。将该淤渣溶解于乙酸乙酯(118ml，5体积)及水(235ml，10体积)中且分离该层。以乙酸乙酯(118ml，5体积)来洗涤含水层且以碳酸钾饱和水溶液(118ml，5体积)将其碱化至pH 11。将产物萃取至二氯甲烷(3×118ml，3×5体积)中且将合并的萃取物经硫酸镁(23g，1wt)干燥，且在40℃下于真空中浓缩以产生呈乳霜固体状的标题化合物(21.7g，98％来自腈)。
实施例108：{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲醇
Figure S05814662320061109D001331
在氮气下，将无水四氢呋喃(141ml，10体积)迅速装入经搅拌且冷却(0-5℃)的氢化铝锂(6.2g，0.1634mol，0.44wt)中(注意：极放热)。将所得浆液冷却至0-5℃，且随后经30分钟逐滴添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(14.1g，0.04058mol)于四氢呋喃(99ml，7体积)中的溶液(保持0-5℃)。在添加完成时，将反应经30分钟温至室温且于18-25℃下搅拌30分钟，LC分析显示反应完成。将混合物冷却至0至5℃，极缓慢地添加四氢呋喃与水的1∶1混合物(18.6ml，1.32体积)(注意：极其放热，气体逸出，温度保持低于16℃，在趋于猝灭结束时，反应混合物凝固且随后因连续搅拌而变得更自由)。进一步以20％w/v氢氧化钠溶液(6.2ml，0.44体积)及水(18.6ml，1.32体积)来猝灭该混合物，且将所得白色悬浮液于18-25℃下剧烈搅拌30分钟。将板条通过过滤来除去且以四氢呋喃(3×150ml)冲洗。将合并的滤液于40℃时蒸发至干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(12.1g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，4.05(t，2H)，3.80(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.60(t，2H)，2.62-2.41(m，4H)，2.10(dt，2H)，2.00(p，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.95-1.72(m，4H)。
实施例109：1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环-戊烷-腈
将DMF(3mL)中的[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(1g，4.10mmol)逐滴添加至NaH(60％，0.574g，14.35mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液(0℃)中。将反应混合物于0℃下搅拌5分钟，随后于室温下搅拌30分钟。在冷却至0℃之后，逐滴添加DMF(2mL)中的1，4-二溴丁烷(0.980mL，8.2mmol)。将反应混合物温至室温，随后加热至50℃过夜。将其倾入经冰冷却的水中且以DCM萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗混合物通过以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶10∶1)梯度洗脱的柱色谱法进行纯化以产生标题化合物(0.443g，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(d，2H)，6.79(d，2H)，4.02(m，2H)，3.18(m，2H)，2.47-2.28(m，4H)，2.19-1.75(m，11H)，1.19(m，3H)。
实施例110：4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己烷-腈
Figure S05814662320061109D001341
步骤1：
将乙腈(185mL)中的[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(7g，28.6mmol)、苄基三甲基氢氧化铵(溶于甲醇中，40％，1.3mL)装入三颈反应容器中。将该溶液加热至回流且逐滴添加丙烯酸甲酯(25mL，286mmol)。在回流5小时之后，将该混合物浓缩至一半，添加二乙醚且将有机物以HCl 1N及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法纯化以提供4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)；6.95(d，2H)；4.08-4.0(m，2H)；3.6(s，6H)；2.68-2.60(m，2H)；2.58-2.45(m，6H)；2.40-2.20(m，4H)；2.20-2.12(m，2H)；2.08-2.0(m，2H)；1.80-1.75(m，4H)。
步骤2：
将部分NaH(60％分散体，2.55g，63.4mmol)装入4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，21.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(176mL)中的溶液中。将反应混合物加热至回流。4.5小时之后，3/4的溶剂蒸发且将该混合物以冰浴冷却至20℃，并以水(100mL)、HCl1N(100mL)猝灭。以乙醚(100mL)来萃取含水层。在以NaOH碱化之后，以二氯甲烷来萃取水相。将合并的有机物以水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以提供呈油状的5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己烷-甲酸甲酯(6.6g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(bs，1H)；7.33(d，2H)；6.95(d，2H)；4.08-4.00(m，2H)；3.75(s，3H)；2.95(d，1H)；2.80-2.70(m，1H)；2.65-2.60(m，2H)；2.50-2.42(m，6H)；2.30-2.15(m，2H)；2.05-1.95(m，2H)；1.90-1.85(m，4H)。
步骤3：
将水(8.0mL)及氯化钠(6.4g，109mmol)添加至5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己烷甲酸甲酯(6.6g，17mmol)与二甲亚砜(128mL)的溶液中。将反应混合物加热至142-146℃。5小时之后，浓缩该混合物且将残余物溶解于DCM(120mL)中，以水(100mL)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(70g硅胶，洗脱剂：95/5至90/10的DCM/MeOH梯度)纯化以提供呈结晶油状的4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己腈(2.2g，45.5％)。于乙醚中结晶之后，获得0.2g分析样品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，2H)，6.88(d，2H)，4.1(t，2H)，2.95-2.8(m，2H)，2.65-2.38(m，10H)，2.3-2.15(m，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.8-1.7(m，4H)。
实施例111：4-羟基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己腈
于0℃下，将4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-环己腈(0.12g，0.37mmol)于二乙醚(5.5mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(0.070g，1.85mmol，5当量)于二乙醚(1.9mL)中的经搅拌悬浮液中。将反应混合物于环境温度下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃且连续小心地滴入水、氢氧化钠溶液(15％w/v，0.08mL)，且再次添加水。于室温下搅拌15分钟之后，将混合物经硅藻土过滤且浓缩。将残余物通过急骤色谱法(10g硅胶，DCM/MeOH(10％NH3))纯化以提供0.050g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.6(bs，1H)，7.42(d，2H)，7(d，2H)，4.1-3.95(m，2H)，3.6-3.2(m，5H)，3.03-2.87(m，2H)，2.15-1.8(m，10H)，1.65-1.5(m，2H)。
中间体37：(R)-2-甲基吡咯烷
如Acta.Pharm.Suecica 15，255-263；1978所述，通过以+/-酒石酸拆分可获得2-甲基吡咯烷的纯对映异构体。
中间体38：3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇
将3-溴丙-1-醇(5.28mL，58.4mmol)添加至(R)-2-甲基吡咯烷(7.1g，58.4mmol)于水(200mL)中的溶液中。随后添加KOH(7.53g，134mmol)，且将该混合物于环境温度下搅拌48小时。随后，以二氯甲烷(5×80mL)及乙酸乙酯(5×80mL)来萃取该反应混合物。使用MgSO4来干燥合并的有机萃取物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅褐色油状的标题化合物(5.44，65％)。
LCMS(APCI+)144(M+H)+。
中间体39：(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于0℃下，将氢化钠(溶于矿物油中的80％分散体，940mg，0.024mmol)分两部分添加至(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，0.02mmol)溶液中。将反应混合物温至室温且于再次冷却至0℃之前搅拌1小时。缓慢添加甲基碘(2.00mL，0.032mmol)且将反应混合物温至室温过夜。将该混合物缓慢倾入200mL冰中且搅拌，直至冰完全解冻。使用二氯甲烷(2×250mL)来萃取产物，干燥(Na2SO4)且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷洗脱的
Figure S05814662320061109D001371
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈无色油状的产物(2.88g，67％)。
中间体40：(3S)-3-甲氧基吡咯烷
于0℃下，将三氟乙酸(2.5ml)于二氯甲烷(5mL)中的溶液缓慢添加至(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.88g，mmol)溶液中且将反应温至室温，并搅拌2.5小时。以饱和碳酸钠溶液(100mL)来猝灭反应混合物且以二氯甲烷(2×200mL)萃取。将有机物组合，经硫酸镁干燥且于真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)中且于冰浴中冷却至0℃。将氯化氢气体经悬浮液起泡1小时，且将反应混合物于室温下搅拌48小时。以饱和碳酸氢钠溶液(100mL)来碱化该反应混合物，且以二氯甲烷(2×200mL)及乙酸乙酯(3×150mL)萃取。于真空下浓缩水相，且随后以温甲醇萃取以产生标题产物(2.00g)。
中间体41：(3R)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷
如以下专利WO 91/08206所述来制备(3R)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷，且将其作为粗混合物用于下一步骤中。
中间体42：(3R)-3-甲氧基吡咯烷
在环境温度下，于碳(250mg，10％w/w)上存在催化量10％Pd(OH)2的情形下，将(3R)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷(2.35g，12.3mmol)于含有浓HCl(1mL)的甲醇(50mL)中的溶液于50psi下氢化。将反应混合物经硅藻土过滤且以二氯甲烷(60mL)及甲醇(60mL)冲洗以除去该催化剂。以NaOH(2.0M，10mL)来碱化有机层且以二乙醚(3×30mL)萃取。进一步使用浓HCl将含水层酸化至pH 3，使其于真空下浓缩且与甲苯共沸以产生无需纯化即可进一步使用的黄色固体状产物。
中间体43：2，2-二甲基吡咯烷
步骤1：根据以下文献(S.M.Denton及A.Wood，Synlett，1999，55)所述的程序来制备1-苄基-2，2-二甲基吡咯烷。
步骤2：在环境温度下，将1-苄基-2，2-二甲基吡咯烷(1.02g，5.40mmol)于乙醇(80mL)及浓HCl(0.5mL)中的溶液于60psi下经20％Pd(OH)2(100mg，10％w/w)氢化4小时。将反应混合物经木质纤维(arbocel)过滤以除去催化剂，且另外添加2mL浓HCl至该粗产物中。随后，将反应混合物于真空下浓缩且使用甲苯使其共沸干燥以产生呈褐色固体状的产物，其似乎具有轻微吸湿性(732mg，100％)。
中间体44：(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷
如C.G.Overberger、L.C.Palmer、B.S.Marks及N.R.Byrd的J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4100所述来制备顺-2，5-二甲基吡咯烷的游离碱。随后使用HCl(二乙醚中的2.0M溶液)将此游离碱酸化，该游离碱在过滤且继而自乙腈及异丙醇中再结晶之后随即产生呈白色结晶固体状的标题化合物(5.29g，22％)，顺：反比率约为10∶1。
中间体45及46：1-[4-(3-溴-丙氧基)苯基]环己烷-腈及1-[4-(3-氯- 丙氧基)-苯基]-环己烷-腈
将K2CO3(3.02g，21.9mmol)添加至1-(4-羟基苯基)环己腈(4.0g，19.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。随后，逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(1.97ml，19.9mmol)且将该反应于60℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，通过添加水(50mL)来猝灭，以二氯甲烷(2×50mL)萃取且将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二乙醚∶二氯甲烷(50∶50至0∶100)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化。产率：5.32g(氯与溴化合物的3∶1混合物的96％)。
实施例112：1-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}- 苯基)环己腈
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈与1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-环己腈的(1∶3)混合物(2.00g，7.20mmol)、Cs2CO3(2.58g，7.20mmol)、碘化钾(0.20g，1.20毫莫耳)及溶于NMP(20mL)中的(R)-(-)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(1.07mL，8.60mmol)加热至75℃过夜。将该反应混合物冷却至环境温度、于真空下浓缩且通过添加水(30mL)来猝灭。以乙酸乙酯(30×mL)来萃取粗产物且将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且于真空中浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈褐色油状的标题化合物(1.39g，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.70(d，2H)，4.02(t，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.36-3.28(m，3H)，3.24-3.16(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.92-1.60(m，12H)，1.36-1.18(m，1H)；HRMS(ESI+)357.2537(M+H)+。
实施例113：1-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)环- 己腈
Figure S05814662320061109D001393
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈与1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-环己腈的(1∶3)混合物(200mg，0.72mmol)、N，N-二异丙基乙胺(251μL，1.44mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(S)-3-甲氧基-吡咯烷(198mg，1.96mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热400秒钟。将反应混合物以水(10mL)猝灭且以二氯甲烷(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5)洗脱的
Figure S05814662320061109D001401
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的产物(102mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.86-2.52(m，6H)，2.18-1.96(m，5H)，1.88-1.66(m，8H)，1.38-1.16(m，1H)；LCMS(APCl+)343(M+H)+。
实施例114：1-(4-{3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-环 己腈
Figure S05814662320061109D001402
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈与1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-环己腈的(1∶3)混合物(200mg，0.72mmol)、N，N-二异丙基乙胺(251μL，1.44mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(R)-3-甲氧基-吡咯烷(198mg，1.44mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热600秒钟。将反应混合物以水(30mL)猝灭且以乙酸乙酯(2×30mL)萃取，经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脱的
Figure S05814662320061109D001403
硅胶柱色谱法进行纯化以产生褐色油状物(37mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.46(五重峰，2H)，2.17-1.94(m，5H)1.88-1.66(m，8H)1.32-1.18(m，1H)；HRMS(ESI+)343.2380(M+H)+。
实施例115：4-(4-{3-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-四氢-2H-吡喃-4-腈
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈与1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-环己腈的(1∶3)混合物(150mg，0.54mmol)、N，N-二异丙基乙胺(187μL，1.07mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷(145mg，1.07mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热400秒钟，随后于170℃下加热600秒钟。将反应混合物以NaHCO3(15mL)猝灭且以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脱的
Figure S05814662320061109D001412
硅胶柱色谱法进行纯化。产率＝28％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.92(d，2H)，4.10-4.04(m，2H)，4.00(t，2H)，3.88(dt，2H)，2.72(t，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.14-1.98(m，4H)，1.94(五重峰，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)，1.10(d，6H)；HRMS(ESI+)343.2380(M+H)+
实施例116：1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}环-己腈
Figure S05814662320061109D001413
将1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-环己腈与1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-环己腈的(1∶3)混合物(150mg，0.54mmol)、N，N-二异丙基乙胺(188μL，1.08mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的2，2-二甲基-吡咯烷(131mg，1.08mmol)于180℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热600秒钟。将反应混合物以水(15mL)猝灭且以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈褐色油状的标题化合物(31mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.90(d，2H)，4.04(t，2H)，2.78(t，2H)，2.54(t，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.94(五重峰，2H)，1.90-1.64(m，11H)，1.20-1.34(m，1H)，0.98(s，6H)；HRMS(ESI+)341.2588(M+H)+。
实施例117：1-[1-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}- 苯基)环己基]甲胺
将Et2O(15mL)中的1-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)环己腈(0.980g，2.7mmol)经15分钟添加至0℃、氮气氛下的LiAlH4(溶于二乙醚中1.0M，13.7ml，13.7mmol)的经搅拌悬浮液中，保持温度为5至10℃。将反应混合物温至环境温度，历经20分钟，随后回流30分钟直至反应完成。将反应混合物冷却至0℃，添加水(0.5mL)，继而添加NaOH(2.0M，1.5mL)及水(0.5mL)。添加乙酸乙酯(5mL)且将混合物经硅藻土短垫过滤，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脱。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(309mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.88(d，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.32(m，3H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.04(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.60(s，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.28(四重峰，1H)，2.12-1.98(m，4H)，1.96-1.90(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.68-1.46(m，8H)，1.36-1.30(m，3H)；HRMS(ESI+)361.2850(M+H)+。
实施例118：{[1-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}-苯基) 环己基]甲基}胺
Figure S05814662320061109D001431
将1-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)环己腈(0.10g，0.29mmol)于Et2O(2mL)中的溶液经15分钟添加至0℃、氮气氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，1.46ml，1.46mmol)的经搅拌悬浮液中，保持温度为5至10℃。将反应混合物温至环境温度，历经20分钟，随后回流30分钟直至反应完成。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加水(0.5ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，1.5ml)及水(0.5ml)。添加乙酸乙酯(5mL)且将混合物经硅藻土短垫过滤，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脱。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(75mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.76-2.68(m，2H)，2.58-2.66(m，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.12-2.04(m，3H)，1.98(五重峰，2H)，1.84-1.74(m，1H)，1.56-1.44(m，5H)，1.38-1.30(m，3H)，1.16-1.25(m，2H)；HRMS(ESI+)347.2693(M+H)+。
实施例119：N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环-己基} 甲胺
Figure S05814662320061109D001433
将二碳酸二-叔丁酯(455mg，2.09mmol)于无水二氯甲烷(4mL)中的溶液逐滴添加至({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环-己基}甲基)胺(0.60g，1.90mmol)及N，N-二异丙基乙胺(330μL，1.90mmol)于0℃无水二氯甲烷(6mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物温至环境温度且搅拌另外2小时。将反应混合物于真空下浓缩，在NaHCO3(20mL)与二氯甲烷(20mL)之间分配且以另外20mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩以提供粗产物。将化合物通过以DCM/MeOH/NH3(95∶5∶0.5)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯(642mg，81％)。
旋转异构体的存在使1H NMR复杂化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.12(brs，1H)，4.02(t，2H)，3.24-3.06(m，2H)，2.66(t，2H)2.56-2.46(m，4H)，2.08-1.94(m，4H)，1.84-1.72(m，4H)，1.62-1.54(m，4H)，1.48-1.28(m，13H)LCMS(ESI+)417(M+H)+439(M+Na)+。
步骤2：
将({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.44mmol)于Et2O(5mL)中的溶液逐滴添加至0℃的LiAlH4(于Et2O中1.0M溶液，4.32mL，4.32mmol)的经搅拌溶液中。添加THF(5mL)且将反应混合物于回流下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃，以水(0.5mL)、NaOH水溶液(2.0M，0.5mL)及水(0.5mL)猝灭。添加二氯甲烷及乙酸乙酯，并将混合物经硅藻土短垫过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(230mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，2.64(t，2H)2.54(s，2H)，2.50-2.58(m，4H)，2.26(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.68-1.56(m，2H)，1.52-1.32(m，6H)；HRMS(ESI+)331.2744(M+H)+。
实施例120：[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-环- 己基)甲基]胺
Figure S05814662320061109D001451
将Et2O(15mL)中的1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}环己腈(27mg，0.079mmol)经15分钟添加至0℃、氮气氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，0.4ml，0.40mmol)的经搅拌悬浮液中，保持温度为5至10℃。将反应混合物温至环境温度，历经20分钟，随后回流30分钟直至反应完成。将反应混合物冷却至0℃，添加水(0.5mL)，继而添加NaOH(2.0M，1.5mL)及水(0.5mL)。添加乙酸乙酯(5mL)且将混合物经硅藻土短垫过滤，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脱且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)洗脱的
Figure S05814662320061109D001452
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(10mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.84(d，2H)，4.02(t，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.66(s，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，2.00-2.90(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.56-1.46(m，4H)，1.40-1.32(m，4H)，1.02(s，6H).HRMS(ESI+)345.2901(M+H)+
实施例121：N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺
Figure S05814662320061109D001453
将N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺(119mg，0.307mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液逐滴添加至0℃、氮气氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，0.614mL，0.614mmol)溶液中。将反应混合物温至环境温度过夜。将反应混合物冷却至0℃，随后逐滴添加水(0.5mL)，继而添加氢氧化钠(2.0M，1.5mL)且再次添加水(0.5mL)。将所得固体经硅藻土短垫过滤，以DCM(100mL)洗涤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94.5∶5.5∶0.55至91∶9∶0.9)洗脱的
Figure S05814662320061109D001461
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物(61mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.48(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.58-2.46(m，4H)，2.38(s，2H)，2.20(四重峰，4H)，2.13-1.96(m，4H)，1.92-1.86(m，2H)，1.82-1.78(m，4H)，0.82(t，6H)；HRMS(ESI+)375.3006(M+H)+。
实施例122：N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺
Figure S05814662320061109D001462
将乙酰氯(14μL，0.20mmol)逐滴添加至N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(70mg，0.20mmol)及三乙胺(28μL，0.20mmol)于0℃的THF(0.50mL)中的溶液中且将反应搅拌2小时。使用NaHCO3(10mL)来猝灭反应，以二氯甲烷(3×10mL)萃取且将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以DCM/MeOH/NH3(95∶5∶0.5)洗脱的二氧化硅柱色谱法进行纯化以提供呈澄清油状的标题化合物(33mg，42％)。
旋转异构体的存在使1H NMR复杂化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，2.56-2.48(m，2H)，3.42(s，2H)，2.66(t，2H)，2.58-2.52(m，4H)，2.48(四重峰，2H)，2.08(s，3H)，2.06-1.92(m，6H)，1.84-1.76(m，4H)，0.98(t，0.6H)0.86(t，2.4H).HRMS(ESI+)389.2799(M+H)+。
实施例123：N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)乙磺酰胺
Figure S05814662320061109D001471
将乙磺酰氯(43μL，0.456mmol)逐滴添加至三乙胺(58μL，0.418mmol)及N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲胺(125mg，0.38mmol)于0℃的二氯甲烷(1mL)中的溶液中且将反应搅拌30分钟。以NaHCO3(20mL)来猝灭反应，使用二氯甲烷(3×10mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)洗脱的
Figure S05814662320061109D001472
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅褐色油状的标题化合物(152mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.04(t，2H)，3.84-3.76(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，3.26(s，2H)，2.88(四重峰，2H)，2.68(t，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.22(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.86-1.78(m，4H)1.34(t，3H)；HRMS(ESI+)425.2469(M+H)+。
实施例124：N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)丙-1-磺酰胺
Figure S05814662320061109D001473
将正丙基磺酰氯(33μL，0.289mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(37μL，0.265mmol)及N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲胺(80mg，0.24mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且将反应搅拌1小时。以NaHCO3(20mL)来猝灭反应，使用二氯甲烷(3×15mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶0.8)洗脱的
Figure S05814662320061109D001481
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅褐色油状的标题化合物(62mg，59％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.50(dt，2H)，3.20(s，2H)，2.74(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.56-2.48(m，4H)，2.20(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.82-1.68(m，6H)1.00(t，3H)；HRMS(ESI+)439.2625(M+H)+。
实施例125：N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)甲磺酰胺
将甲磺酰氯(19μL，0.24mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(31μL，0.22mmol)及N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(70mg，0.20mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，随后将其温至环境温度且搅拌过夜。以NaHCO3(10mL)来猝灭反应，使用二氯甲烷(3×15mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96.5∶3.5∶0.35至95∶5∶0.5)洗脱的
Figure S05814662320061109D001483
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅褐色油状的标题化合物(60mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.50(dt，2H)，3.28(s，2H)，2.72-2.60(m，7H)，2.58-2.52(m，4H)，2.16(m，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，0.90(t，3H)；HRMS(ESI+)425.2469(M+H)+。
实施例126：N-乙基-N-（{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)乙磺酰胺
Figure S05814662320061109D001491
将乙磺酰氯(26μL，0.28mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(35μL，0.25mmol)及N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(78mg，0.23mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，将其温至环境温度且搅拌过夜。以NaHCO3(10mL)来猝灭反应，使用二氯甲烷(3×10mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96.5∶3.5∶0.35至95∶5∶0.5)洗脱的
Figure S05814662320061109D001492
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅褐色油状的标题化合物(55mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.48(t，2H)，3.32(s，2H)，2.76(四重峰，2H)，2.72-2.60(m，4H)，2.60-2.48(m，4H)，2.20-2.08(m，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.86-1.76(m，4H)，1.30(t，3H)，0.88(t，3H).HRMS(ESI+)439.2625(M+H)+。
实施例127：N-（{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)乙胺
于0℃下，将LiAlH4(溶于二乙醚中，1.0M，4.72mL，4.72mmol)逐滴添加至氮气氛下的(N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺(848mg，2.36mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将反应混合物温至环境温度，历经2小时，随后于50℃下加热10小时。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加水(3mL)，继而添加氢氧化钠(2.0M，6mL)及水(3mL)。将所得固体经硅藻土小垫过滤，以Et2O/DCM(1∶1，6×50mL)洗涤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(635mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.55(dt，2H)，2.68(s，2H)，2.60(t，2H)，2.58-2.42(m，6H)，2.18-2.08(m，2H)，2.00(五重峰，2H)1.94-1.86(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.92(t，3H).HRMS(ESI+)347.2693(M+H)+。
实施例128：N-甲基-N-（{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺
Figure S05814662320061109D001501
于0℃下，将LiAlH4(溶于二乙醚中，1.0M，1.20mL，0.60mmol)逐滴添加至氮气氛下的N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺(220mg，0.60mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中。将反应混合物温至环境温度过夜。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加水(1mL)，继而添加氢氧化钠(2.0M，3mL)及水(1mL)。将所得固体经硅藻土小垫过滤，以DCM(150mL)洗涤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97.5∶2.5∶0.25至95.5∶4.5∶0.45)洗脱的
Figure S05814662320061109D001502
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物(114mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.04(t，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.52(dt，2H)，2.66(t，2H)，2.52-2.66(m，4H)，2.38(s，2H)，2.18(四重峰，2H)，2.00-2.12(m，4H)，1.92-1.86(m，5H)，1.82-1.76(m，4H)，0.86(t，3H)；HRMS(ESI+)361.2850(M+H)+。
中间体47：4-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-四氢-2H- 吡喃-4-腈
在环境温度下，将4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(203mg，1.0mmol)及三-正丁基膦(299μL，1.20mmol)于甲苯(6mL)中的溶液添加至3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇(172mg，1.20mmol)于甲苯(6mL)及四氢呋喃(2mL)中的溶液中。添加1’1-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(206mg，1.20mmol)，且将反应于85℃下加热过夜。将反应混合物于真空下浓缩，继而添加二氯甲烷(30mL)。随后将有机溶液以NaOH(2.0M，2×20mL)洗涤，以Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)洗脱的
Figure S05814662320061109D001511
硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物(70mg，21％)。HRMS(ESI+)329.2224(M+H)+。
实施例129：4-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-四- 氢-2H-吡喃-4-甲酸
将4-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(70mg，0.21mmol)于浓盐酸(1mL)中的溶液于回流状态下加热3日。另外添加2mL浓盐酸，且将该反应另外于回流状态下加热2日。将该溶液于真空下蒸发至干燥，使用丙酮研磨且与甲苯共沸以产生浅褐色固体(51mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.94(d，2H)，4.12(t，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.76-3.46(m，6H)，2.54-2.44(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，(m，8H)，(m，3H)；HRMS(ESI+)348.2170(M+H)+。
中间体48：4-[4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔 丁酯
于56℃下，将4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.35g，4.93mmol)、4-(4-羟基苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.00g，4.93mmol)及碳酸钾(1.36g，9.85mmol)于10ml DMF中搅拌28小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间分配。将乙酸乙酯经Na2SO4干燥且于减压下浓缩。随后，将粗产物通过以乙酸乙酯中的2％二乙胺洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化。此步骤仅提供不良分离，因此用二异丙醚(20ml)来研磨该不纯材料以产生白色粉末(1.5g)。将该固体溶解于二乙醚(100ml)中且以2M NaOH(50ml)洗涤，随后以水(50ml)洗涤。将二乙醚经Na2SO4干燥且蒸发以产生呈白色晶体状的4-[4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(740mg，39％)。
中间体49：4-[4-(4-哌啶氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈
于0℃下，将4-[4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(720mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中。添加TFA(10ml)且搅拌该混合物，同时经2小时温至室温。随后将该反应混合物于真空下浓缩，且在二氯甲烷(80ml)与0.5M NaOH(50ml)之间分配。将二氯甲烷溶液经Na2SO4干燥且蒸发以产生在静置时结晶的无色油状4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(500mg，94％)。
实施例130：4-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-腈
Figure S05814662320061109D001521
于环境温度下，将4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(130mg，0.45mmol)及环丁酮(140μl，1.9mmol)于THF(2ml)及乙酸(26μl，0.45mmol)中搅拌15分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)且将该混合物搅拌18小时。通过添加10％Na2CO3水溶液(5ml)来猝灭该反应，且随后在乙酸乙酯(50ml)与水(30ml)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥且蒸发以产生固体，该固体系通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至94∶6∶0.6)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生随后自二异丙醚(5ml)中结晶的产物，以产生呈白色粉末状的4-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈(50mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.33(m，1H)，4.08(m，2H)，3.89(m，2H)，2.75(五重峰，1H)，2.62(m，2H)，2.20-1.58(m，16H)。
实施例131：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-甲酰胺
Figure S05814662320061109D001531
将4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(50mg，0.152mmol)与三氟化硼-乙酸复合物(500μL，3.6mmol)组合且于环境温度下搅拌18小时，继而于65℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却且随后以饱和NaHCO3溶液(15mL)使其碱化。以二氯甲烷(2×35mL)来萃取产物。使用Na2SO4来干燥合并的有机萃取物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶(15g)柱色谱法进行纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(22mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.8(m，2H)，3.65(m，2H)，2.78-2.85(m，3H)，2.5(m，2H)，2.4(d，2H)，1.95-2.08(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(d，6H)。
实施例132：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-甲酸
Figure S05814662320061109D001532
将4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(1g，3mmol)与浓盐酸(10mL)组合且于回流状态下加热44小时。将反应混合物于真空下浓缩，用丙酮(20mL)来研磨所得灰色固体以产生奶白色固体。使用以甲醇(60mL)来冲洗且随后以甲醇(150mL)中的2M NH3冲洗的SCX分离(isolelute)柱来纯化该化合物。分离呈奶白色固体状的标题化合物(550mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85(m，2H)，3.65(m，2H)，3.4(m，1H)，3.2(m，2h)，3.03(m，2H)，2.5(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，1.3(d，6H)。
实施例133：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四 氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure S05814662320061109D001541
将4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(150mg，3.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(222mg，5.8mmol)、二甲胺盐酸盐(96mg，1.1mmol)、吡啶(126μL，1.56mmol)合并且溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中。将反应混合物于环境温度下搅拌18小时。另外添加O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(222mg，5.8mmol)及溶于乙醇(33％)中的二甲胺(500μL)，且将反应混合物于环境温度下搅拌18小时。以水(20mL)稀释该反应混合物且随后以乙酸乙酯(2×40mL)萃取。使用Na2SO4来干燥合并的有机萃取物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清无色油状的化合物。将其溶解于乙酸乙酯(70mL)中，且以饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤。使用Na2SO4来干燥有机萃取物，过滤且于真空下浓缩以产生呈澄清结晶固体状的标题化合物(72mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.95(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85(m，2H)，3.7(m，2H)，2.9-2.5(m，11H)，2.28(m，2H)，2.0(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(d，6H)。
实施例134：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二乙基四- 氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(86mg，0.2mmol)、二乙胺(27μL，0.26mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(108mg，0.29mmol)、吡啶(53μL，0.66mmol)合并且溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中。将反应混合物于60℃下搅拌5小时。另外添加二乙胺(500μL)。将反应混合物于环境温度下搅拌60小时。将反应混合物以水(25mL)稀释且以乙酸乙酯(2×35mL)萃取。使用Na2SO4来干燥合并的有机物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的15g硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清黄色油状的标题化合物(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.95(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85-3.7(m，4H)，3.3(m，2H)，3.05-2.9(m，5H)，2.6(m，2H)，2.25(d，2H)，2.0(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(m，9H)，0.63(m，3H)。
实施例135：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4- 基]羟基}吡咯烷
将4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(93mg，0.27mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(3mL)中，添加O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(203mg，0.53mmol)及三乙胺(112μL，0.8mmol)。将反应混合物于环境温度下搅拌1小时。添加吡咯烷(300μL)且将反应混合物于环境温度下搅拌2.5小时。将反应混合物于真空下浓缩，随后在饱和NaHCO3溶液(50mL)与二氯甲烷(2×75mL)之间分配。使用Na2SO4来干燥合并的有机物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6)洗脱的20g硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(34mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85-3.7(m，4H)，3.45(m，2H)，2.95(m，2H)，2.8-2.7(m，3H)，2.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，4H)，1.8-1.7(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(d，6H)。
中间体50：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-硫代 碳酸酰胺(carbothioamide)
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]-四氢-吡喃-4-腈(2g，6.4mmol)、二硫代磷酸二乙酯(15mL，8.9mmol)及水(1.5mL)合并且于环境温度下搅拌5小时，于55℃下搅拌2小时，随后于70℃下搅拌2小时。将该反应混合物以二氯甲烷(100mL)稀释且以NaHCO3于水中的饱和溶液及固体NaHCO3碱化至pH 8。分离该层且使用另外的二氯甲烷(100mL)以萃取产物。使用Na2SO4来干燥合并的有机物，过滤且于真空下浓缩以留下黄色油状物。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的50g二氧化硅柱色谱法进行纯化以产生澄清油状物。将该澄清油状物溶解于乙酸乙酯(150mL)中且以10％Na2CO3溶液洗涤。使用Na2SO4来干燥有机层，过滤且于真空下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(0.61g，28％)。
实施例136：4-甲基-2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H- 吡喃-4-基]-1，3-噻唑
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺(100mg，0.29mmol)、氯丙酮(46μL，0.57mmol)及乙醇(5mL)合并且于回流状态下加热18小时。于真空下浓缩该反应混合物以产生奶白色固体。将此固体溶解于二氯甲烷(100mL)中且以饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。使用Na2SO4来干燥有机萃取物，过滤且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6)洗脱的15g硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(68mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，6.75(s，1H)，4.0(t，2H)，3.83(m，2H)，3.7(m，2H)，2.75-2.58(m，8H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.03(m，2H)，1.8(m，4H)。
实施例137：2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4- 基]-1，3-噻唑
Figure S05814662320061109D001571
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺(150mg，0.43mmol)、溴乙醛缩二乙醇(67μL，0.43mmol)、浓盐酸(5滴)及乙醇组合且于回流状态下加热5小时。将反应混合物于真空下浓缩且在10％Na2CO3(20mL)与二氯甲烷(2×35mL)之间分配。使用Na2SO4来干燥合并的有机物，过滤且于真空下浓缩。使用以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5)洗脱的柱色谱法(使用15g硅胶)来纯化该化合物以产生奶白色固体。用3mL二乙醚来研磨此固体以产生呈奶白色固体状的标题化合物(25mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.7(s，1H)，7.45(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，4.0(t，2H)，3.8(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85-2.75(m，6H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.03(m，2H)，1.9(m，4H)。
中间体51：(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 基)甲胺
将LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，22.87ml，22.9mmol)溶液逐滴添加至0℃的4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(2.5g，7.62mmol)于无水二乙醚(15ml)中的经搅拌溶液中。将反应于0℃下搅拌30分钟，随后于氮气氛下温至环境温度过夜，直至反应完成。将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.9ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.9ml)及水(2.7ml)。添加二氯甲烷(25ml)及甲醇(1ml)且通过木质纤维短垫来过滤该混合物，以二氯甲烷(200ml)中的2％甲醇洗脱。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈橘黄色油状的标题化合物(2.59g，100％)。
中间体52：[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4- 基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二-叔丁酯(540μl，2.35mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液逐滴添加至0℃的(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(600mg，1.81mmol)及三乙胺(578μL，5.42mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的经搅拌溶液中。将溶液于0℃下搅拌2小时，随后将其温至环境温度且搅拌，直至反应完成。将反应混合物以二氯甲烷(10ml)稀释，以水(3×10ml)洗涤，随后以盐水(2×10ml)洗涤。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈泡沫状的标题化合物(532mg，68％)。
实施例138：N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺
将LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，3.69ml，3.69mmol)溶液逐滴添加至0℃的[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(532mg，1.23mmol)于THF(3.5ml)中的经搅拌溶液中。于另外逐滴添加LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，0.6ml，0.6mmol)之前，将反应于环境温度下搅拌60小时。于40℃下加热，直至反应完成。随后将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.2ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.2ml)及水(0.6ml)。添加二氯甲烷(10ml)中的1％甲醇且将该混合物经木质纤维短垫过滤，以二氯甲烷(25ml)中的1％甲醇洗脱。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈固体状的标题化合物(399mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.88(d，2H)，4.22-4.34(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.60-4.01(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.64(s，2H)，2.32-2.44(m，2H)2.24(s，3H)，2.10-2.18(M，2H)，1.99-2.08(m，2H)，1.79-1.96(m，4H)，1.03(d，6H)。
实施例139：N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}-N-甲基乙酰胺
Figure S05814662320061109D001591
将乙酸酐(36μl，0.382mmol)逐滴添加至0℃的N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺(120mg，0.347mmol)及三乙胺(121μl，0.867mmol)于二氯甲烷(1ml)中的经搅拌溶液中。将反应混合物温至环境温度，直至反应完成。将水(1ml)及二氯甲烷(15ml)添加至反应中，以饱和NaHCO3(2×10ml)萃取。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(113mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.22(由于旋转异构体，为2双峰，2H)，6.80(d，2H)，4.24-4.38(m，1H)，3.79-3.80(m，2H)，3.42-3.60(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，2.39-2.48(m，2H)，3.20-3.35(由于旋转异构体，为单峰及双峰，3H)，1.75-2.10(m，11H)，1.10(d，6H)。
实施例140：N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}-N-甲基丙酰胺
Figure S05814662320061109D001601
将丙酸酐(44μl，0.382mmol)逐滴添加至0℃的N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺(120mg，0.347mmol)及三乙胺(121μl，0.867mmol)于二氯甲烷(1ml)中的经搅拌溶液中。将反应温至环境温度，直至反应完成。将水(0.5ml)及二氯甲烷(15ml)添加至反应中。分离有机相且以饱和NaHCO3(3×10ml)萃取。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(153mg，82％)。
1H NMR (400MHz，CD3OD)δ7.20-7.32(由于旋转异构体而为2个双重峰，2H)，7.95(d，2H)，3.95-4.05(m，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.40-3.60(由于旋转异构体而为多重峰，4H)，2.70-2.88(由于旋转异构体而为多重峰，4H)，2.42-2.58(m，2H)，2.40(s，2H)，2.20-2.38(m，2H)，1.52-2.58(若干多重峰，8H)，1.10(d，6H)，0.70-1.08(由于旋转异构体而为二个三重峰，3H)。
实施例141：N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}-乙酰胺
Figure S05814662320061109D001602
将乙酸酐(78μl，0.828mmol)逐滴添加至(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(250mg，0.753mmol)及三乙胺(200μl，1.88mmol)于二氯甲烷(2ml)中的经搅拌溶液中。将反应置于环境温度下，直至反应完成。将二氯甲烷(10ml)添加至反应中，以饱和NaHCO3(3×10ml)来萃取有机相。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(203mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.94(d，2H)，4.95-5.02(宽，1H)，4.24-4.38(m，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.52-3.64(m，2H)，3.45(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.36-2.45(m，2H)，1.98-2.10(m，4H)，1.78-1.90(m，7H)，1.05(d，6H)。
实施例142：N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺
Figure S05814662320061109D001611
将LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，1.54ml，1.54mmol)溶液逐滴添加至0℃的N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-乙酰胺(192mg，0.513mmol)于THF(1.5ml)中的经搅拌溶液中。将反应于40℃下加热24小时，随后增加至50℃。另外逐滴添加LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，2ml，2mmol)且另外需要于50℃下加热24小时以使反应达到完成。随后将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.15ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.15ml)及水(0.45ml)。添加二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇且将该混合物经木质纤维(
Figure S05814662320061109D001612
)短垫过滤、以二氯甲烷(25ml)中的1％甲醇洗脱。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩(185mg粗产物，82％)。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(9.9mg，4.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.88(d，2H)，4.24-4.56(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，2.72-2.88(m，3H)，2.70(s，2H)，2.46-2.52(四重峰，2H)，2.34-2.42(m，2H)，1.78-2.18(若干多重峰，8H)，1.08(d，6H)，0.96(t，3H)。
实施例143：N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}-N-乙基乙酰胺
将乙酸酐(29μl，0.312mmol)逐滴添加至N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺(102mg，0.283mmol)及三乙胺(99μl，0.708mmol)于二氯甲烷(1ml)中的经搅拌溶液中。将反应置于环境温度下4小时，直至反应完成。将水(1ml)及二氯甲烷(10ml)添加至反应中，以饱和NaHCO3(2×10ml)萃取。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(107mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.31(由于旋转异构体而为多重峰，2H)，6.92-7.00(由于旋转异构体而为多重峰，2H)，4.36-4.46(m，1H)，3.70-3.88(m，2H)，3.20-3.55(由于旋转异构体而为若干峰，4H)，2.78-2.90(m，3H)，2.60，(q，2H)，2.25-2.52(由于旋转异构体而为多重峰，2H)，1.70-2.10(多重峰，11H)，1.10(d，6H)，0.80-1.00(由于旋转异构体而为二个三重峰，3H)。
实施例144：1-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}吡咯烷-2-酮
Figure S05814662320061109D001622
将4-溴丁酸乙酯(43μl，0.301mmol)、N，N-二异丙基乙胺(157μl，0.904mmol)及碘化钾(5mg，0.030mmol)添加至(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(100mg，0.301mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中。将反应混合物于80℃下加热48小时，随后增加至回流。添加碳酸钾(83mg，0.602mmol)且将反应置于回流下另外24小时，直至反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)与饱和NaHCO3(10ml)之间分配。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生褐色油状物(101mg粗产物，84％)。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至98∶2∶0.2)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈油状的标题化合物(7mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.90(d，2H)，4.22-4.36(m，1H)，4.80-4.90(m，2H)，3.52-3.67(m，2H)，3.40(s，2H)，2.72-3.88(若干多重峰，3H)，2.50(t，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.21-2.30(t，2H)，1.60-2.10(若干多重峰，10H)，1.08(d，6H)。
实施例145：N-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺
将(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(150mg，0.422mmol)、2-氯嘧啶(52mg，0.422mmol)及N，N-二异丙基乙胺(161μl，0.904mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的混合物于150℃以微波(Smith Personal Synthesiser)加热900秒钟。将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)与饱和NaHCO3(10ml)之间分配。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生橘黄色油状物。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈固体状的标题化合物(87mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.21(d，2H)，6.90(d，2H)，6.48(t，2H)，4.71(m，1H)，4.20-4.35(宽，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.55-3.70(多重峰，4H)，2.70-2.90(m，3H)，2.32-2.49(m，2H)，1.78-2.19(若干多重峰，8H)，1.10(d，6H)。
实施例146：N-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氢-2H-吡喃 -4-基]甲基}嘧啶-2-胺
Figure S05814662320061109D001641
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)、2-氯嘧啶(50mg，0.346mmol)及N，N-二异丙基乙胺(112μl，0.629mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的混合物于180℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热600秒钟。将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)与饱和NaHCO3(10ml)之间分配。将有机洗涤物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生油状物。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至88∶12∶1.2)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化。化合物仍不纯，因此进一步于Fraction Lynx自动化LC系统中纯化以产生呈固体状的标题化合物(22mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(brs，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，2H)，6.70(t，1H)，4.10(t，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.62-3.72(多重峰，4H)，3.44-3.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.04-3.18(m，2H)，1.85-2.25(多重峰，10H)。
实施例147：2-{[4-(4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基]甲基}异噻唑烷1，1-二氧化物
将(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(100mg，0.30mmol)、3-氯丙烷磺酰氯(51μl，0.40mmol)及N，N-二异丙基乙胺(52μl，0.30mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液于室温下搅拌18小时。将反应混合物于真空下浓缩且随后在二氯甲烷(10ml)与碳酸氢钠溶液(10ml)之间分配。以另外10ml二氯甲烷来萃取含水层，并将合并的有机物经硫酸钠干燥且于真空下浓缩以产生油状物。将此油状物溶解于四氢呋喃(2ml)中。添加叔丁醇钾(65mg，0.60mmol)至该溶液中且将反应混合物于40℃下搅拌18小时。随后将此混合物于真空下浓缩，且在二乙醚(10ml)与水(10ml)之间分配。以另外10ml二乙醚来萃取含水层，并将合并的有机物经硫酸钠干燥且于真空下浓缩以产生浅黄色油状物。将化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物(19mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.90(d，2H)，4.26(m，2H)，3.80(m，2H)，3.58(m，2H)，3.15(s，2H)，2.99(t，2H)，2.80(m，2H)，2.75(m，2H)，2.40(t，2H)，2.38(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(m，4H)，1.90(m，2H)1.81(m，2H)，1.03(d，6H)；HRMS(ESI+)437.2457(M+H)+。
中间体53：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 硫代碳酸酰胺
类似于中间体50所用的程序，由4-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈及二硫代磷酸二乙酯来制备标题化合物(320mg，74％)。
LRMS APCI+m/z 363[MH]+。
实施例148：1-异丙基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基] 苯氧基}哌啶
类似于实施例137所用的程序，由4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及溴乙醛二乙缩醛来制备标题化合物(320mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(d，6H)，1.75-1.80(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.47-2.51(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.75-2.84(m，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，4.37(m，1H)，6.89(d，2H)，7.28(d，2H)，7.46(d，1H)，7.70(d，1H)。
HRMS ESI+ m/z 387.2090[MH]+。
微量分析：实验值：C，67.42；H，7.83；N，7.08％。C22H30N2O2S.0.2H2O要求：C，67.73；H，7.85；N，7.18％。
实施例149：4-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧 基}-1-异丙基哌啶
于室温下，将4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(200mg，0.58mmol)、吖丁啶盐酸盐(81mg，0.87mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(121mg，0.63mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(97mg，0.63mmol)及三乙胺(210μL，1.51mmol)于二氯甲烷(8mL)中搅拌18小时。以二氯甲烷(60mL)来稀释反应且以碳酸氢钠水溶液洗涤。再次以二氯甲烷萃取水相。将有机物合并、经硫酸钠干燥、过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(97mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(d，6H)，1.77-1.82(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.01-2.08(m，4H)，2.26-2.29(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，2.76-2.86(m，3H)，3.66-3.74(m，4H)，3.79-3.82(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.40(m，1H)，6.95(d，2H)，7.22(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 387.2634[MH]+。
实施例150：N-乙基-4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure S05814662320061109D001671
将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(286mg，0.75mmol)添加至4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(200mg，0.58mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。随后添加三乙胺(243μL，1.74mmol)。将该混合物于室温下搅拌15分钟。添加乙基甲基胺(500μL，5.8mmol)且将该反应混合物于室温下搅拌18小时。于真空下浓缩该反应。将残余物在碳酸氢钠水溶液(30mL)与乙酸乙酯(2×75mL)之间分配。将有机物组合、经硫酸钠干燥、过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(80mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06-1.25(m，9H)，1.90-2.02(m，4H)，2.08-2.12(m，2H)，2.25-2.28(m，2H)，2.58(m，2H)，2.87(m，3H)，2.95(m，2H)，3.09-3.12(m，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，4.53(m，1H)，6.98(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2791[MH]+。
实施例151：1-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡 喃-4-基)羰基]-4-甲基哌嗪
类似于实施例150所用的程序，由4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸及N-甲基哌嗪来制备标题化合物(60mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，6H)，1.79-1.81(m，2H)，2.00-2.03(m，7H)，2.15(s，3H)，2.18-2.22(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，2.77-2.79(m，3H)，2.99(m，1H)，3.27-3.56(m，4H)，3.78(t，2H)，3.87-3.89(m，2H)，4.28(m，1H)，6.88(d，2H)，7.14(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3062[MH]+。
实施例152：N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
于氮气下，将(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(300mg，0.9mmol)、2-溴吡啶(50μL，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg，0.018mmol)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(19mg，0.036mmol)及叔丁醇钠(100mg，1mmol)在甲苯(6ml)中于70℃下加热24小时。将该反应在碳酸氢钠水溶液(302ml)与二氯甲烷(2×75mL)之间分配。将有机物合并、经硫酸钠干燥、过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至94∶6∶0.6，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供在二乙醚中研磨之后呈白色固体状的标题化合物(81mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，6H)，1.86-1.95(m，4H)，2.07-2.16(m，4H)，2.46-2.51(m，2H)，2.82-2.86(m，3H)，3.49(d，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.03(m，1H)，4.33(m，1H)，6.22(d，1H)，6.51(t，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 410.2793[MH]+。
实施例153：N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺
类似于实施例152所用的程序，由(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺及3-碘吡啶来制备标题化合物(20mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，6H)，1.88-1.95(m，4H)，2.10-2.21(m，4H)，2.51(m，2H)，2.83-2.88(m，3H)，3.22-3.27(m，3H)，3.55-3.59(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，4.35(m，1H)，6.73(d，1H)，6.93(d，2H)，7.00(t，1H)，7.24(d，2H)，7.87-7.90(m，2H)。
HRMS ESI+m/z 410.2791[MH]+。
中间体54：1-环丁基哌啶-4-醇
于0℃下，将4-羟基哌啶(2.41g，23.8mmol)、环丁酮(5g，71.4mmol)及乙酸(1.36ml，23.8mmol)于四氢呋喃(35ml)中搅拌1.5小时。随后于0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.1g，47.7mmol)，且将该反应混合物于0℃下搅拌1小时。将该混合物温至室温且搅拌1小时，随后于40℃下加热18小时。于真空下浓缩该反应。将残余物溶于水(30ml)中。将含水层以氨碱化至pH 9且以二乙醚(3×50ml)萃取。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至93∶7∶0.7，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈油状的标题化合物(2.47g，67％)。
LRMS APCI+m/z 156[MH]+。
实施例154：1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡 喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺
类似于通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(0.75g，3.19mmol)、1-环丁基哌啶-4-醇(0.45g，2.90mmol)、PPh3(0.84g，3.19mmol)、THF(10ml)及DIAD(0.66ml，3.19mmol)共同反应。使粗物质以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2)洗脱在硅胶上进行色谱法以提供呈灰白色固体状的标题化合物(114mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.71-1.77(m，4H)，1.85-1.90(m，4H)，1.94(s，6H)，1.99-2.06(m，4H)，2.12-2.16(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.45(s，2H)，2.58-2.70(m，2H)，2.79(m，1H)，3.46-3.53(m，2H)，3.72-3.75(m，2H)，4.39(m，1H)，6.91(d，2H)，7.26(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 373.2846[MH]+。
中间体55：{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙酸乙酯
于0℃下，以10分钟将DIAD(9.8ml，47.3mmol)逐滴添加至4-羟基苯基乙酸乙酯(7.7g，42.7mmol)、1-环丁基哌啶-4-醇(6.58g，42.5mmol)及PPh3(12.3g，47mmol)于THF(150ml)中的溶液中。随后将反应混合物于室温下搅拌18小时。于真空下浓缩该反应。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。将有机层以水(150ml)及2N盐酸水溶液(50ml)洗涤两次。以碳酸钠来碱化酸性层且以二氯甲烷(2×80ml)萃取。将该有机物合并、经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以乙酸乙酯∶戊烷∶二乙胺(70∶30∶2，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈无色油状的标题化合物(2.0g，15％)。
LRMS APCI+m/z 318[MH]+。
中间体56：4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 甲酸乙酯
于0℃下，将NaH(油中的60％分散体，800mg，20mmol)添加至氮气下的{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙酸乙酯(2g，6.3mmol)于THF(25ml)及N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的溶液中。将反应于0℃下搅拌15分钟。添加双(2-溴乙基)醚(1.2ml，9.54mmol)及碘化钾(500mg，3mmol)且将该混合物于0℃下搅拌45分钟。随后将反应温至室温且搅拌18小时。将反应冷却至0℃，以冰及固体二氧化碳猝灭。以水稀释该混合物且以乙酸乙酯(100ml及20ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以乙酸乙酯∶二乙胺(99∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈浅黄色油状的标题化合物(870mg，36％)。
LRMS APCI+m/z 388[MH]+。
中间体57：4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 甲酸
将氢氧化钠(200mg，5mmol)添加至4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(870mg，2.25mmol)于二噁烷(10ml)及水(2ml)中的溶液中。将反应混合物于氮气下加热至回流，历经16小时。反应未完成。添加更多的溶于水(4ml)中的氢氧化钠(190mg，4.75mmol)且将该反应于回流状态下加热18小时。添加2N盐酸(5ml，9.75mmol)且将该混合物于真空下浓缩为含有标题化合物及氯化钠的白色粉末(2.0g)。
LRMS APCI+m/z 360[MH]+。
实施例155-160
类似于实施例149所用的程序，使用4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸及适当胺来制备以下通式的列表实施例化合物。
Figure S05814662320061109D001711
Figure S05814662320061109D001721
Figure S05814662320061109D001731
中间体58：4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 硫代碳酸酰胺
类似于中间体50所用的程序，由4-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈及二硫代磷酸二乙酯来制备标题化合物(223mg，50％)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+。
实施例161：1-环丁基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基] 苯氧基}哌啶
Figure S05814662320061109D001741
类似于实施例137所用的程序，由4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及溴乙醛二乙缩醛来制备标题化合物(92mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.72(m，2H)，1.77-1.89(m，5H)，1.95-2.04(m，4H)，2.11(m，1H)，2.36-2.43(m，2H)，2.58-2.72(m，5H)，3.71(t，2H)，3.84-3.88(m，2H)，4.27(m，1H)，6.84(d，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.70(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 399[MH]+。
实施例162：1-环丁基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡 喃-4-基]苯氧基}哌啶
Figure S05814662320061109D001742
类似于实施例136所用的程序，由4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及氯丙酮来制备标题化合物(155mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-1.71(m，2H)，1.78-1.81(m，2H)，1.88-2.04(m，6H)，2.10-2.20(m，2H)，2.31-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.61-2.64(m，4H)，2.74(m，1H)，3.71(t，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.28(m，1H)，6.75(s，1H)，6.83(d，2H)，7.23(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 413.2257[MH]+。
中间体59：1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-基)甲胺
类似于中间体51所用的程序，由4-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈及氢化铝锂来制备标题化合物(1.05g，100％)。
LRMS APCI+m/z 345[MH]+。
实施例163：N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure S05814662320061109D001751
类似于实施例145所用的程序，由1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺及2-氯嘧啶来制备标题化合物(31mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.73(m，2H)，1.83-1.95(m，6H)，1.98-2.15(m，8H)，2.60-2.66(m，2H)，2.75(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.66(d，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.31(m，1H)，4.68(t，1H)，6.47(t，1H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，8.20(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 423[MH]+。
实施例164：N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D001752
类似于实施例152所用的程序，由1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺及2-溴吡啶来制备标题化合物(25mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.72(m，2H)，1.84-1.94(m，6H)，2.00-2.16(m，8H)，2.63-2.67(m，2H)，2.74(m，1H)，3.49(d，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.02(m，1H)，4.31(m，1H)，6.22(d，1H)，6.51(t，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 422.2792[MH]+。
实施例165：N-[(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺
类似于实施例153所用的程序，由1-(4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺及3-碘吡啶来制备标题化合物(28mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.94(m，8H)，2.01-2.06(m，4H)，2.17-2.20(m，4H)，2.60-2.68(m，2H)，2.76(m，1H)，3.22-3.27(m，3H)，3.57(t，2H)，3.77-3.81(m，2H)，4.32(m，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，6.99(m，1H)，7.23(d，2H)，7.88(m，2H)。
HRMS ESI+m/z 422.2789[MH]+。
实施例166：1-乙酰基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪
Figure S05814662320061109D001762
将乙酸酐(47μl，0.49mmol)逐滴添加至0℃的1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}哌嗪(160mg，0.41mmol)及N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.03mmol)于二氯甲烷(2ml)中的经搅拌溶液中。将反应温至室温且搅拌18小时。将反应混合物于减压下浓缩，且将残余物在二氯甲烷(20ml)与碳酸钠水溶液(20ml)之间分配。分离该层且再次以二氯甲烷(20ml)萃取含水层。将有机物合并、经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清油状的标题化合物(34mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.83-1.89(m，2H)，1.99(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，2.06-2.11(m，3H)，2.15-2.18(m，3H)，2.40(s，2H)，2.51-2.53(m，4H)，2.63(t，2H)，3.22(t，2H)，3.42-3.44(m，2H)，3.52(t，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.02(t，2H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3052[MH]+。
实施例167：1-异丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪
Figure S05814662320061109D001771
类似于实施例54所用的程序，由1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}哌嗪及丙酮来制备标题化合物(78mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(d，6H)，1.77-1.80(m，4H)，1.86-1.93(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，2.20-2.22(m，4H)，2.34-2.36(m，6H)，2.50-2.54(m，5H)，2.62(t，2H)，3.52(t，2H)，3.71-3.75(m，2H)，4.02(t，2H)，6.85(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3417[MH]+。
实施例168：1-(环丙基甲基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯 基]-四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-哌嗪
类似于实施例54所用的程序，由1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}哌嗪及环丙烷甲醛来制备标题化合物(26mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02(q，2H)，0.43(q，2H)，0.76(m，1H)，1.74-1.76(m，4H)，1.83-1.89(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.03-2.06(m，3H)，2.13(d，2H)，2.19-2.21(m，4H)，2.26-2.40(m，5H)，2.47-2.51(m，4H)，2.59(t，2H)，3.49(t，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.98(t，2H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 442.3412[MH]+。
实施例169：1-环丙基-N-(环丙基甲基)-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙 氧基)苯基]-四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺
类似于实施例54所用的程序，由{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺游离碱及环丙烷甲醛来制备标题化合物(169mg，51％)。该实施例的合成要求3当量的环丙烷甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04(q，4H)，0.39(q，4H)，0.71-0.76(m，2H)，1.80-1.86(m，4H)，1.94-2.12(m，6H)，2.16(d，4H)，2.55-2.72(m，8H)，3.51(t，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.04(t，2H)，6.88(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 427.3306[MH]+。
实施例170-178
类似于实施例54所用的程序，使用甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4-基甲基}胺及适当醛类或酮类来制备以下通式的列表实施例化合物。
Figure S05814662320061109D001791
Figure S05814662320061109D001801
Figure S05814662320061109D001811
Figure S05814662320061109D001821
实施例179-191
类似于实施例150所用的程序，使用4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸、适当胺及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCDI)来制备以下通式列表实施例的化合物。
Figure S05814662320061109D001841
Figure S05814662320061109D001851
Figure S05814662320061109D001861
Figure S05814662320061109D001871
中间体60：1-(甲氧基乙酰基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基] 四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪
于0℃下，将甲氧基乙酰氯(55μl，0.6mmol)逐滴添加至实施例181的1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪(200mg，0.5mmol)及N，N-二异丙基乙胺(100μl，0.6mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。以二氯甲烷(20ml)来稀释该反应混合物且以2N氢氧化钠(20ml)洗涤。分离该层且以二氯甲烷(20ml)进一步萃取含水层。将有机物合并、经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(160mg，67％)。
HRMS ESI+m/z 474.2952[MH]+。
实施例192-195
类似于实施例142所用的程序，使用氢化铝锂、实施例182、183、184的酰胺类及中间体60来制备以下通式列表实施例的化合物。
Figure S05814662320061109D001881
中间体61：2-硝基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}甲基)苯胺
于室温下，将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(300mg，0.94mmol)、2-氟硝基苯(100μl，0.95mmol)及碳酸钾(150mg，1.08mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中共同搅拌2日。将反应混合物于真空下浓缩且将残余物在水(30ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离该层且将有机相以水(2×20ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩以产生成黄色胶状的标题化合物(570mg，100％)。
HRMS ESI+m/z 440.2537[MH]+。
中间体62：N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)苯-1，2-二胺
在室温下，于10％的Pd/C(60mg，10％w/w)存在下，将2-硝基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)苯胺(570mg，1.3mmol)于乙醇(40mL)中的溶液于50psi下氢化5小时。将反应混合物经木质纤维过滤且以乙醇冲洗。将滤液于真空下浓缩以产生无需进一步纯化即可使用的胶状标题化合物(500mg，94％)。
HRMS ESI+m/z 410.2791[MH]+.
实施例196：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1H-苯并咪唑
Figure S05814662320061109D001901
将N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)苯-1，2-二胺(500mg，1.22mmol)、原甲酸三甲酯(5ml)及甲酸(0.5ml)于室温下搅拌18小时。将反应混合物于真空下浓缩且将残余物在碳酸钠水溶液(50ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离该层，且将有机相以水(50ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化。将相关级分蒸发且将残余物溶于二乙醚(20ml)中。将不溶材料过滤掉且将滤液于真空下浓缩以提供标题化合物(150mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.85(m，4H)，1.98-2.06(m，4H)，2.23(d，2H)，2.62(s，4H)，2.69(t，2H)，3.42(t，2H)，3.82(d，2H)，4.00(t，2H)，4.33(s，2H)，6.84(d，2H)，7.06(d，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.26(s，1H)，7.55(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 420.2637[MH]+。
实施例197-200
类似于实施例152所用的钯偶合程序，使用{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺及适当溴或碘吡啶类来制备以下通式列表实施例的化合物。
Figure S05814662320061109D001911
实施例201：1-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(150mg，0.47mmol)、1-甲基苯并咪唑-2-磺酸(83.4mg，0.39mmol)及N，N-二异丙基乙胺(175μl，0.98mmol)于乙腈(1.5ml)中的混合物于155℃下在Smith Personal Synthesiser中加热2400秒钟，且随后再加热900秒钟。将反应混合物在二氯甲烷(10ml)与碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(29mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.86(m，4H)，1.96-2.02(m，4H)，2.19(d，2H)，2.63-2.66(m，4H)，2.70(t，2H)，3.41(s，3H)，3.50(t，2H)，3.57(s，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.97(t，2H)，6.91(d，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.36(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 449[MH]+。
中间体63：6-氯-N({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡 喃-4-基}甲基)嘧啶-4-胺
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.31mmol)、4，6-二氯嘧啶(46.8mg，0.31mmol)及N，N-二异丙基乙胺(137μl，0.78mmol)于异丙醇(1ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(3×10ml)与碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至92∶8∶0.8，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(50mg，37％)。
LRMS APCI+m/z 431[MH]+。
实施例202：N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)嘧啶-4-胺
Figure S05814662320061109D001941
在室温下，于10％Pd/C(5mg，10％w/w)存在下，将6-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)嘧啶-4-胺(50mg，0.12mmol)及三乙胺(48.6μl，0.35mmol)于乙醇(2mL)中的溶液于50psi下氢化16小时。将反应混合物经木质纤维过滤且以乙醇及水冲洗。将滤液于真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(20ml)与碳酸钠水溶液(20ml)之间分配。将有机层经硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(9mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.85-1.90(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.53-2.60(m，4H)，2.66(t，2H)，3.54-3.58(m，4H)，3.79-3.83(m，2H)，4.02(t，2H)，4.44(brs，1H)，6.12(d，1H)，6.92(d，2H)，7.20(d，2H)，8.05(d，1H)，8.47(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 397.2596[MH]+。
中间体64：4-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡 喃-4-基}甲基)呔嗪-1-胺
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(300mg，0.94mmol)、1，4-二氯呔嗪(188mg，0.94mmol)及N，N-二异丙基乙胺(410μl，2.36mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。另外添加1，4-二氯呔嗪(188mg，0.94mmol)且将反应于室温下搅拌36小时，随后于55℃下加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)与碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)之间分配。以更多碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至92∶8∶0.8，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(183mg，61％)。
LRMS APCI+m/z 481[M]+。
实施例203：N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)呔嗪-1-胺
Figure S05814662320061109D001951
类似于实施例202所用的程序，通过氢化自4-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)呔嗪-1-胺制备标题化合物(86mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.84(m，4H)，2.01-2.08(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.55-2.60(m，4H)，2.68(t，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，3.98(d，2H)，4.07(t，2H)，4.62(t，1H)，7.00(d，2H)，7.32-7.36(m，3H)，7.68-7.77(m，3H)，8.89(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 447.2746[MH]+。
实施例204：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1H-苯并咪唑
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(400mg，1.20mmol)、1，2-二氨基苯(129mg，1.20mmol)及多磷酸(2g)的混合物于130℃下加热2日。将经冷却的反应混合物在二氯甲烷(20ml)与氨水(20ml)之间分配。进一步以二氯甲烷(2×50ml)萃取含水层。将有机层组合，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以水∶乙腈∶TFA(95∶5∶0.1)洗脱的制备性HPLC进行纯化以提供标题化合物(3.5mg，1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.96(m，2H)，2.06-2.21(m，4H)，2.40-2.46(m，2H)，2.96-3.00(m，4H)，3.05-3.09(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.57-3.65(m，4H)，3.93(d，2H)，5.45(d，2H)，7.06(d，2H)，7.45(d，2H)，7.71-7.74(m，2H)。
LCMS ESI+ m/z 406[MH]+。
实施例205：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-吡啶
Figure S05814662320061109D001962
于室温下，将三甲基甲硅烷基乙炔(0.9ml，6mmol)添加至4-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(200mg，0.6mmol)及二羰基环戊二烯基钴(12mg，0.07mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中。以10分钟逐份添加四丁基氟化铵(1.54g，6mmol)。随后，在室温下将反应混合物于可见光中于氮气下搅拌12日。于真空下浓缩该反应混合物。将残余物在二氯甲烷(50ml)与氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。再次以二氯甲烷(50ml)萃取含水层。将有机层组合，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以水∶乙腈∶TFA(95∶5∶0.1)洗脱的
Figure S05814662320061109D001963
制备性HPLC进行纯化以提供标题化合物(4mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，2H)，2.32-2.39(m，2H)，2.51-2.56(m，4H)，2.61-2.70(m，4H)，3.67(t，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.98(d，2H)，6.81(d，2H)，7.06(t，1H)，7.13(d，1H)，7.21(d，2H)，7.55(t，1H)，8.58(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 367.2375[MH]+。
实施例206：5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1，3-噁唑
Figure S05814662320061109D001971
将甲苯磺酰基甲基胩(370mg，1.89mmol)添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)及碳酸钾(652mg，4.73mmol)于甲醇(7ml)中的溶液中。将反应混合物于回流下加热3小时。将反应混合物在乙酸乙酯(2×75ml)与水(20ml)之间分配。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物溶于2N盐酸(3ml)中且于室温下搅拌1.5小时。随后将该混合物在碳酸钠水溶液与二氯甲烷(2×75ml)之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(12mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.97-2.02(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.60-2.63(m，4H)，2.69(t，2H)，3.61(t，2H)，3.78-3.83(m，2H)，4.01(t，2H)，6.87(d，2H)，6.98(s，1H)，7.22(d，2H)，8.09(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 357[MH]+。
实施例207：4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲氧基)吡啶
类似于实施例152所用的程序，由{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇及4-溴吡啶来制备标题化合物(75mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.82(m，4H)，1.98-2.04(m，2H)，2.12-2.17(m，4H)，2.49-2.58(m，4H)，2.61-2.66(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，3.87(s，2H)，4.03(t，2H)，6.71(d，2H)，6.91(d，2H)，7.29(d，2H)，8.36(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 397.2479[MH]+。
中间体65：1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二 甲基甲胺
将1-溴-3-氯丙烷(0.42ml，4.25mmol)添加至4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1.0g，4.25mmol)及碳酸钾(1.5g，10.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。将反应混合物于45℃下搅拌18小时。于真空下浓缩该反应混合物。将残余物在乙酸乙酯(100ml)与水(50ml)之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供标题化合物(800mg，60％)。
LRMS APCI+m/z 412[MH]+。
实施例208：N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基} 四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
将1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(200mg，0.7mmol)、N-甲基哌嗪(87μl，0.79mmol)、固体碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)及催化量碘化钾的混合物于50℃下在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中加热18小时。将反应混合物于真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(2×75ml)与水(20ml)之间分配。将有机层组合，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(102mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.91(m，2H)，1.95-1.99(m，8H)，2.07-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(s，2H)，2.42-2.59(m，10H)，3.54(t，2H)，3.72-3.78(m，2H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 376.2951[MH]+。
中间体66：N，N-二甲基吖丁啶-3-胺二三氟乙酸酯
该胺被描述于专利WO 2004096810(制备170，p240)中。
实施例209-211
类似于实施例208所用的程序，使用1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺及适当胺来制备以下通式列表实施例的化合物。
Figure S05814662320061109D001993
Figure S05814662320061109D002001
中间体67：1-二苯甲基-3-氯甲基-吖丁啶盐酸盐
将(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇(3.07g，12.1mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中。将该反应冷却至0-5℃且缓慢添加亚硫酰氯(1.07ml，14.6mmol)。将反应温至室温且搅拌18小时。将反应于真空下浓缩且与甲苯(3×20ml)共沸以产生呈浅褐色固体状的标题化合物(3.8g，100％)。
实施例212：1-(4-{4-[(1-环戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢 -2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺
Figure S05814662320061109D002011
步骤1：
根据通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酚(1.15g，5.65mmol)、1-二苯甲基-3-氯甲基-吖丁啶盐酸盐(1.58g，5.13mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(32ml)及碳酸钾(2.84g，20.52mmol)共同反应。以乙酸乙酯来稀释该反应混合物。将有机层以2M氢氧化钠(3×50ml)、盐水(3×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈灰白色固体状的1-[4-(4-{[1-二苯甲基吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-N，N-二甲基甲胺(1.82g，81％)。
步骤2：
在10％Pd/C(300mg)存在下，于60℃下将该中间体于乙醇(20ml)中于大气压下氢化4小时。将反应混合物经木质纤维过滤且以乙醇及水冲洗。将滤液于真空下浓缩。将残余物溶于2N盐酸(50ml)中且以叔丁基甲醚(3×50ml)萃取。随后，将含水层以2M氢氧化钠碱化至pH 14且以二氯甲烷(3×50ml)萃取。将该有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈灰白色固体状的1-{4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(850mg，85％)。
步骤3：
将环戊基溴(0.17ml，1.54mmol)及5M氢氧化钠水溶液(0.34ml，1.68mmol)添加至1-{4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(425mg，1.4mmol)于丙酮(9ml)中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物于真空下浓缩。将残余物溶于2N盐酸中以达到pH 1且以叔丁基甲醚(2×15ml)萃取。随后，将含水层以4M氢氧化钠(约40ml)碱化至pH 14且以二氯甲烷(3×30ml)萃取。将该有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈黄色固体状的标题化合物(55mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.73(m，8H)，1.83-1.93(m，2H)，1.96(s，6H)，2.05-2.13(m，2H)，2.40(s，2H)，2.71(m，1H)，2.90(m，1H)，3.00(t，2H)，3.39-3.58(m，4H)，3.72-3.78(m，2H)，4.05(d，2H)，6.87(d，2H)，7.21(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 373[MH]+。
实施例213：N，N-二甲基-1-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲胺
在回流状态下，将1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(100mg，0.32mmol)、吗啉(100mg，1.1mmol)及碳酸钾(100mg，0.72mmol)的混合物于乙腈(5ml)中加热8小时。另外添加吗啉(100mg，1.1mmol)及碳酸钾(100mg，0.72mmol)，且将反应混合物于回流状态下加热6小时。将反应混合物于真空下浓缩。将残余物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(61mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.81-0.87(m，2H)，1.04-2.01(m，8H)，2.13-2.18(m，2H)，2.48-2.50(m，6H)，2.56(t，2H)，3.50(t，2H)，3.68-3.77(m，6H)，4.03(t，2H)，6.90(d，2H)，7.27(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 363.2635[MH]+。
实施例214：4-(4-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四 氢-2H-吡喃-4-腈
类似于实施例208所用的程序，由4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈及(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇来制备标题化合物(30mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.85(m，3H)，1.94(m，1H)，2.01-2.12(m，7H)，2.41(m，1H)，2.58(m，1H)，2.78(m，1H)，3.08(m，1H)，3.33(m，1H)，3.49(m，1H)，3.71(d，1H)，3.88(t，2H)，4.04-4.09(m，4H)，6.92(d，2H)，7.38(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 345.2167[MH]+。
中间体68：1-{4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲胺
类似于中间体51所用的程序，使用4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈及氢化铝锂来制备标题化合物(1.58g，92％)。
LRMS APCI+m/z 351[MH]+。
实施例215：N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)乙酰胺
类似于实施例140所用的程序，使用1-{4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲胺及乙酸酐来制备标题化合物(1.16g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.86(m，2H)，1.87(s，3H)，2.00-2.04(m，4H)，2.58-2.85(m，10H)，3.45(d，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.79-3.84(m，2H)，4.02(t，2H)，4.97(brs，1H)，6.91(d，2H)，7.19(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 393[MH]+。
实施例216：N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)乙胺
Figure S05814662320061109D002041
类似于实施例142所用的程序，使用N-({4-[4-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺及氢化铝锂来制备标题化合物(492mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.88-1.98(m，4H)，2.11-2.15(m，2H)，2.49(q，2H)，2.55(t，2H)，2.68-2.74(m，10H)，3.55(t，2H)，3.74-3.79(m，2H)，4.00(t，2H)，6.89(d，2H)，7.22(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 379[MH]+。
中间体69：4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
将4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(10g，46mmol)于浓盐酸(100mL)中于回流下加热18小时。以二氯甲烷(2×100mL)来萃取该反应混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩为胶质固体。将此固体在2M氢氧化钠(300ml)与乙酸乙酯(300ml)之间分配。随后将含水层以浓盐酸酸化(形成通过添加二氯甲烷(250ml)而溶解的白色沈淀物)。分离该层且进一步以二氯甲烷(250ml)萃取含水层。将该二氯甲烷有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(3.4g，31％)。
LRMS APCI-m/z 235[M-H]-.
中间体70：1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]羰基}-4-甲基 哌嗪
类似于实施例166所用的程序，使用4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸、N-甲基-哌嗪及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)来制备标题化合物(515mg，77％)。
HRMS ESI+m/z 319.2009[MH]+。
中间体71：1-{4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基-4-甲基 哌嗪
类似于实施例142所用的程序，使用1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]羰基}-4-甲基哌嗪及氢化铝锂来制备标题化合物(428mg，93％)。
HRMS ESI+m/z 305.2220[MH]+。
中间体72：4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚
将N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-4-甲基哌嗪(410mg，1.3mmol)添加至硫代甲醇钠(660mg，9.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液中。在氮气下，将反应混合物于130℃下加热18小时。随后将该混合物冷却至室温且添加饱和氯化铵水溶液。以乙酸乙酯(2×30ml)来萃取该混合物。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供浅褐色油状物。将此油状物与甲苯共沸且于高压下干燥以提供呈灰白色固体状的标题化合物(390mg，100％)。
HRMS ESI+m/z 291.2062[MH]+。
实施例217：1-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基]-4-甲基哌嗪
类似于中间体55所用的程序，使用4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚、1-异丙基-4-羟基哌啶(中间体21的步骤1)、PPh3及DIAD来制备标题化合物(72mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(d，6H)，1.76-1.90(m，4H)，1.96-2.08(m，4H)，2.17-2.26(m，11H)，2.33-2.38(m，4H)，2.69-2.80(m，3H)，3.51(t，2H)，3.69-3.74(m，2H)，4.24(m，1H)，6.84(d，2H)，7.18(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 416.3268[MH]+。
中间体73：4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]羰基}吗啉
类似于实施例166所用的程序，使用4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸、吗啉及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)来制备标题化合物(3.1g，87％)。
HRMS ESI+m/z 306.1696[MH]+。
中间体74：4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-吗啉
类似于实施例142所用的程序，使用4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]羰基}吗啉及氢化铝锂来制备标题化合物(2.48g，87％)。
HRMS ESI+m/z 292.1897[MH]+。
中间体75：4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]酚
类似于中间体72所用的程序，使用4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-吗啉及硫代甲醇钠来制备标题化合物(1.70g，75％)。
HRMS ESI+m/z 278.1740[MH]+。
实施例218：4-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基]-吗啉
类似于中间体55所用的程序，使用4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]酚、1-异丙基-4-羟基哌啶(中间体21的步骤1)、PPh3及DIAD来制备标题化合物(52mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，1.74-1.80(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.12-2.18(m，6H)，2.40(s，2H)，2.47(t，2H)，2.75(m，1H)，2.80-2.85(m，2H)，3.47-3.54(m，6H)，3.71-3.77(m，2H)，4.36(m，1H)，6.90(d，2H)，7.28(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 403.2951[MH]+。
中间体76：4-{[4-(4-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氢 -2H-吡喃-4-基]甲基}-吗啉
类似于中间体55所用的程序，使用4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]酚、(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇、PPh3及DIAD来制备标题化合物(1.09g，66％)。
HRMS ESI+m/z 513.3103[MH]+。
中间体77：4-({4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基} 甲基)-吗啉
在室温下，于Pd(OH)2/C(150mg，15％w/w)存在下，将4-{[4-(4-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-吗啉(1.0g，1.95mmol)于乙醇(10mL)中的溶液于60psi下氢化16小时。添加2N盐酸(数滴)且将反应混合物于60℃、60psi下氢化16小时。将反应混合物以碳酸钠水溶液碱化，并将该混合物经木质纤维过滤且以乙醇冲洗。于真空下浓缩滤液。将残余物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(210mg，31％)。
HRMS ESI+m/z 347.2323[MH]+。
实施例219-221：
类似于实施例54所用的程序，使用4-({4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-吗啉、适当酮类及三乙酰氧基硼氢化钠来制备以下通式列表实施例的化合物。
Figure S05814662320061109D002071
  实施例编号   R9   分析资料
  219   环戊基   4-[(4-{4-[(1-环戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.37(m，2H)，1.49-1.53(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.83-1.89(m，2H)，2.08-2.15(m，6H)，2.38(s，2H)，2.74(m，1H)，2.91(m，1H)，3.03(t，2H)，3.45(t，2H)，3.49-3.54(m，6H)，3.72-3.76(m，2H)，4.04(d，2H)，6.84(d，2H)，7.22(d，2H)。HRMS ESI+ m/z 415.2946[MH]+。92％产率
  220   异丙基   4-[(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H)，1.83-1.90(m，2H)，2.09-2.14(m，6H)，2.31(m，1H)，2.38(s，2H)，2.85(m，1H)，3.03(t，2H)，3.41(t，2H)，3.49-3.54(m，6H)，3.72-3.76(m，2H)，4.06(d，2H)，6.85(d，2H)，7.22(d，2H)。HRMS ESI+m/z 389.2791[MH]+。61％产率
  221   环丁基   4-[(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吗啉1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(m，2H)，1.82-1.90(m，4H)，1.93-1.99(m，2H)，2.09-2.15(m，6H)，2.38(s，2H)，2.88(m，1H)，3.07(t，2H)，3.14(m，1H)，3.40(t，2H)，3.49-3.55(m，6H)，3.72-3.77(m，2H)，4.07(d，2H)，6.85(d，2H)，7.22(d，2H)。HRMS ESI+m/z 401.2791[MH]+。50％产率
中间体78：4-[4-(甲硫基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈
类似于中间体56所用的程序，使用4-(甲硫基)苯基乙腈、双(2-溴乙基)醚、氢化钠及碘化钾来制备标题化合物(5.5g，77％，用戊烷研磨之后为固体)。
微量分析：实验值：C，66.62；H，6.46；N，5.97％。C13H15NOS要求：C，66.92；H，6.48；N，6.00％。
中间体79：4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈
在0℃下，以15分钟将间氯过苯甲酸(5.08g，22.66mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液逐滴添加至4-[4-(甲硫基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(4.8g，20.6mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中。以4小时将反应混合物温至室温。随后以二氯甲烷(180ml)来稀释该混合物，以亚硫酸钠溶液及10％碳酸钠水溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(4.55g，89％)。
LRMS APCI+m/z 250[MH]+。
实施例222：4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-腈
将2，6-二甲基吡啶(3.33ml，28.6mmol)添加至4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(2.3g，9.23mmol)于乙腈(70ml)中的溶液中。将该混合物于冰-丙酮浸泡剂中冷却且缓慢添加三氟乙酸酐(3.87ml，27.69mmol)。在该温度下，将该溶液于氮气下搅拌3小时。随后将反应混合物于真空下浓缩且将残余物溶于甲醇(7ml)中。于0℃下添加三乙胺(7ml)且将该混合物于0℃下搅拌30分钟。于0℃下添加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，继而添加碳酸钾(2.8g，20.31mmol)及溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(2.72g，18.46mmol)。随后将该混合物温至室温且搅拌18小时。将该反应混合物于真空下浓缩。将残余物溶于水(50ml)中且以乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈固体状的标题化合物(2.62g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.80(m，4H)，1.84-1.91(m，2H)，2.01-2.14(m，4H)，2.48-2.52(m，4H)，2.58(t，2H)，2.99(t，2H)，3.89(t，2H)，4.06-4.10(m，2H)，7.34-7.39(m，4H)。
LRMS APCI+m/z 331[MH]+。
中间体80：1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-基)甲胺
类似于中间体51所用的程序，使用4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈及氢化铝锂来制备标题化合物(2.42g，91％)。
LRMS APCI+m/z 335[MH]+。
微量分析：实验值：C，64.08；H，8.79；N，7.447％。C19H30N2OS.0.33DCM要求：C，64.04；H，8.52；N，7.73％。
实施例223：N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基} 四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
将甲醛(水中的37％w/w溶液，650μl，7.58mmol)添加至1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.0g，3.03mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中。随后添加乙酸(173μl，3.03mmol)且将该混合物于室温下搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃且分2部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.57mmol)。随后将该混合物温至室温且搅拌18小时。将反应以水猝灭且于真空下浓缩。将残余物溶于碳酸氢钠中，直至含水层pH值达到8。随后以二氯甲烷(2×100ml)来萃取含水层。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供在静置时结晶的油状标题化合物(139mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77-1.91(m，8H)，1.95(s，6H)，2.13-2.18(m，2H)，2.49(s，2H)，2.51-2.54(m，4H)，2.60(t，2H)，2.96(t，2H)，3.50(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，7.31-7.36(m，4H)。
HRMS ESI+m/z 363.2462[MH]+。
实施例224：N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)磺酰基]苯 基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.75(m，4H)，1.90-1.99(将N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(70mg，0.19mmol)溶解于丙酮(2ml)及水(0.5ml)中。将该混合物冷却至0℃且逐滴添加
Figure S05814662320061109D002112
(131mg，0.21mmol)于水(0.5ml)中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。随后将该混合物以更多水稀释、以10％碳酸钠水溶液碱化且以二氯甲烷(2×20ml)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈油状的标题化合物(23mg，30％)。
m，10H)，2.10-2.14(m，2H)，2.40-2.44(m，4H)，2.48-2.52(m，4H)，3.20(t，2H)，3.52(t，2H)，3.75-3.80(m，2H)，7.52(d，2H)，7.86(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 395.2363[MH]+。
中间体81：4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 甲酸
将4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈(1g，3.03mmol)于浓盐酸(10ml)中以回流状态加热18小时。添加更多盐酸(11ml)且将该混合物于回流状态下另外加热18小时。随后将反应混合物于真空下浓缩为固体。将此固体溶于二氯甲烷中且添加三乙胺(4ml)。随后将反应混合物于真空下浓缩。将此过程重复两次以提供含有三乙胺盐酸盐的固体状标题化合物(2.03g)。
LRMS APCI+m/z 350[MH]+。
中间体82：1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯基} 硫基)丙基]吡咯烷
类似于实施例149所用的程序，使用4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸及吡咯烷来制备标题化合物(228mg，40％)。
HRMS ESI+m/z 403.2403[MH]+。
实施例225：1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯 基}硫基)丙基]吡咯烷
类似于实施例142所用的程序，使用1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷及氢化铝锂来制备标题化合物(58mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.57(m，4H)，1.75-1.79(m，4H)，1.84-1.94(m，4H)，2.06-2.10(m，2H)，2.18-2.22(m，4H)，2.47-2.50(m，4H)，2.57(t，2H)，2.63(s，2H)，2.96(t，2H)，3.54(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2615[MH]+。
中间体83：1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己烷羧酸
类似于中间体80所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己腈及浓盐酸来制备标题化合物(被氯化铵污染)。
LRMS ESI+m/z 332[MH]+。
中间体84：1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}羰基)哌 啶-4-醇
类似于实施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己烷羧酸及4-羟基哌啶来制备标题化合物(200mg，16％)。
HRMS ESI+m/z 415.2943[MH]+。
实施例226：1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌 啶-4-醇
Figure S05814662320061109D002131
类似于实施例142所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}羰基)哌啶-4-醇及氢化铝锂来制备标题化合物(90mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.55(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，1.77-1.81(m，4H)，1.90-2.06(m，4H)，2.10-2.13(m，2H)，2.23(s，2H)，2.26-2.30(m，2H)，2.51-2.54(m，4H)，2.62(t，2H)，3.51(m，1H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.25(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 401.3154[MH]+。
实施例227：1-甲基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基} 羰基)哌嗪
Figure S05814662320061109D002141
类似于实施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己烷羧酸及1-甲基哌嗪来制备标题化合物(10mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(m，1H)，1.64-1.69(m，7H)，1.81-1.85(m，4H)，1.98-2.03(m，2H)，2.05-2.13(m，4H)，2.15(s，3H)，2.25-2.28(m，2H)，2.59-2.62(m，4H)，2.69(t，2H)，3.33-3.42(m，4H)，4.01(t，2H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 414.3107[MH]+。
中间体85：1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}羰基)哌 嗪
类似于实施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己烷羧酸及哌嗪来制备标题化合物(351mg，19％)。
LRMS APCI+m/z 400[MH]+。
实施例228：1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌 嗪
Figure S05814662320061109D002142
类似于实施例142所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}羰基)哌嗪及氢化铝锂来制备标题化合物(187mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.33(m，3H)，1.46-1.54(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)，1.98-2.05(m，4H)，2.09-2.12(m，6H)，2.23(s，2H)，2.53-2.57(m，4H)，2.62-2.71(m，6H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.26(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 386[MH]+。
实施例229：1-乙酰基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基} 甲基)哌嗪
Figure S05814662320061109D002151
类似于实施例166所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌嗪及乙酸酐来制备标题化合物(73mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.34(m，3H)，1.48-1.53(m，5H)，1.82-1.85(m，4H)，1.99(s，3H)，2.02-2.07(m，4H)，2.13-2.17(m，4H)，2.28(s，2H)，2.58-2.64(m，4H)，2.70(t，2H)，3.20(t，2H)，3.41-3.43(m，2H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.25(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 428.3264[MH]+。
实施例230：1-(甲基磺酰基)-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基] 环己基}甲基)哌嗪
于0℃下，将甲磺酸酐(49mg，0.28mmol)添加至1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]环己基}甲基)哌嗪(90mg，0.23mmol)及吡啶(47μl，0.58mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将反应于0℃下搅拌10分钟，随后将其温至室温且搅拌18小时。将反应混合物于减压下浓缩，且在二氯甲烷(20ml)与碳酸钠水溶液(20ml)之间分配。分离该层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(61mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.36(m，3H)，1.45-1.52(m，5H)，1.85-1.90(m，4H)，2.08-2.15(m，4H)，2.22(t，4H)，2.32(s，2H)，2.67-2.79(m，9H)，3.00-3.03(m，4H)，4.02(t，2H)，6.83(d，2H)，7.24(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 464.2931[MH]+。
中间体86：双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯
将双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(10g，56mmol)于二氯甲烷(150ml)与10％氢氧化钠水溶液(50ml)的混合物中剧烈搅拌。随后逐滴添加作为二氯甲烷(75ml)中的溶液的二碳酸二-叔丁酯(12.2g，56mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌5小时。TLC显示反应未完成，因此添加更多二碳酸二-叔丁酯(4g，18.3mmol)。将该混合物于室温下剧烈搅拌18小时。随后分离该且以更多二氯甲烷(2×50ml)来萃取含水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以戊烷∶乙酸乙酯(99∶1至80∶20，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(7.9g，58％)。
中间体87：4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯
类似于中间体56所用的程序，使用[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈、双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯、氢化钠及碘化钾来制备标题化合物(1.8g，53％)。
LRMS APCI+m/z 414[MH]+及m/z 245[SMH]+。
实施例231：4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
将4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.24mmol)于三氟乙酸(1.91ml，24.8mmol)及二氯甲烷(30ml)中搅拌1小时。添加更多三氟乙酸(3ml)且将该反应于室温下搅拌另外1小时。以饱和碳酸钠水溶液(15ml)来猝灭反应混合物且分离该层。将有机层经硫酸钠干燥且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(450mg，18％，经2步骤)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.91-2.09(m，6H)，2.59-2.62(m，4H)，2.69(t，2H)，2.99(t，2H)，3.12-3.15(m，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 314.2227[MH]+。
实施例232：1-乙酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
Figure S05814662320061109D002171
将乙酰基氯(27μl，0.37mmol)逐滴添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈(90mg，0.28mmol)及三乙胺(78μl，0.56mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。以二氯甲烷(15ml)来稀释反应混合物且以水(15ml)洗涤。分离该层且进一步以二氯甲烷(2×10ml)萃取含水层。将有机物合并，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以乙酸乙酯∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(28mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.82-1.85(m，4H)，1.89-2.18(m，9H)，2.60-2.63(m，4H)，2.69(t，2H)，3.00(t，1H)，3.50(t，1H)，4.03-4.12(m，3H)，4.70(d，1H)，6.97(d，2H)，7.44(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2329[MH]+。
实施例233：1-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
Figure S05814662320061109D002181
类似于实施例54所用的程序，由4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈、甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠来制备标题化合物(80mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.97-2.15(m，6H)，2.37(s，3H)，2.45(t，2H)，2.58-2.62(m，4H)，2.68(t，2H)，2.99(d，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 328[MH]+。
微量分析：实验值：C，73.01；H，8.94；N，12.81％。C20H29N3O要求：C，73.36；H，8.93；N，12.83％。
实施例234：1-异丙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
Figure S05814662320061109D002182
类似于实施例54所用的程序，由4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈、丙酮及三乙酰氧基硼氢化钠来制备标题化合物(45mg，58％)。
1H NMR (400MHz，CD3OD)δ1.12(d，6H)，1.81-1.84(m，4H)，1.99-2.14(m，6H)，2.58-2.69(m，8H)，2.82(m，1H)，3.02(d，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2691[MH]+。
实施例235：1-(2-甲氧乙基)-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶 -4-腈
Figure S05814662320061109D002191
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈(68mg，0.22mmol)、2-溴乙基甲基醚(21μl，0.22mmol)、固体碳酸氢钠(84mg，1.0mmol)及碘化钾(5mg，催化剂)的混合物在50℃下于乙腈(1ml)中加热18小时。将反应混合物于真空下浓缩。将残余物在二氯甲烷(2×50ml)与10％碳酸钠水溶液(20ml)之间分配。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(46mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.87(m，4H)，2.01-2.10(m，6H)，2.45-2.52(m，2H)，2.65-2.69(m，6H)，2.75(t，2H)，3.09(d，2H)，3.35(s，3H)，3.56(t，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 372.2639[MH]+。
实施例236：2-[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}甲基)氨基]乙醇
将甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氢吡喃-4-基甲基}胺(350mg，1.05mmol)、乙醇醛二聚体(130mg，1.05mmol)及AcOH(0.15ml，2.1mmol)于DCM(5ml)中的溶液于室温下搅拌18小时。添加饱和碳酸钠水溶液(10ml)及DCM(10ml)，且将该混合物震荡且分配。以DCM(2×10ml)来萃取水相，并将合并的有机物干燥(K2CO3)、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清无色油状的标题化合物(223mg，0.59mmol，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.90(m，6H)，1.96(s，3H)，2.00(五重峰，2H)，2.14(m，2H)，2.37(t，2H)，2.40-2.60(m，6H)，2.65(t，2H)，3.35(t，2H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，4.01(t，2H)，6.89(d，2H)，7.19(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 377.2796[MH]+。
实施例237：N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)环丙胺
Figure S05814662320061109D002201
将甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基甲基}胺(115mg，0.35mmol)、(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基硅烷(360mg，2.0mmol)、AcOH(0.2ml，3.5mmol)、NaCNBH3(110mg，1.75mmol)及分子筛(100mg)于MeOH(5ml)中的混合物于回流状态下加热18小时。将混合物冷却，于真空下浓缩且在2M NaOH(10ml)与DCM(10ml)之间分配。将有机相分离且以DCM(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相于真空下浓缩且通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清无色油状的标题化合物(20mg，0.054mmol，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(m，2H)，0.29(m，2H)，1.68(m，1H)，1.70-1.90(m，6H)，1.85(s，3H)，2.00-2.10(m，4H)，2.60(m，4H)，2.65(s，2H)，2.68(m，2H)，3.50(t，2H)，3.76(m，2H)，4.01(t，2H)，6.85(d，2H)，7.16(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 373.2844[MH]+。
实施例238：1-(3-{4-[4-(氮丙啶-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧 基}丙基)吡咯烷
Figure S05814662320061109D002211
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(482mg，1.50mmol)、1，2-二溴乙烷(0.13ml，1.50mmol)及K2CO3(420mg，3.0mmol)于乙腈(50ml)中的混合物于70℃下加热3日。将该混合物于真空下浓缩且通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶7∶1至91∶9∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清无色油状的标题化合物(51mg，0.15mmol，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71(m，2H)，1.48(m，2H)，1.78(m，4H)，2.00(m，4H)，2.19(m，2H)，2.30(S，2H)，2.54(m，4H)，2.63(t，2H)，3.54(m，2H)，3.78(m，2H)，4.01(t，2H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 345.2534[MH]+。
实施例239：2-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢 -2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑
Figure S05814662320061109D002212
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(159mg，0.50mmol)及2，2-二乙氧基乙基二硫酰亚氨基-碳酸二甲酯(120mg，0.50mmol，ARKIVOC 2001，viii，34-39)于AcOH(5ml)中的溶液于回流状态下加热8小时。将该混合物于真空下浓缩且在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)与DCM(10ml)之间分配。以DCM(2×10ml)来萃取水相，并将合并的有机物干燥(K2CO3)、过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清无色胶状的标题化合物(90mg，0.22mmol，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.00(m，6H)，2.12(m，2H)，2.21(五重峰，2H)，2.48(s，3H)，2.80-3.00(m，6H)，3.45(m，2H)，3.83(m，2H)，3.98(s，2H)，4.06(t，2H)，6.10(s，1H)，6.85(d，2H)，6.87(s，1H)，7.01(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 416[MH]+。
实施例240：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4- 基甲基}-1H-咪唑
Figure S05814662320061109D002221
每隔30分钟以200mg等分试样将阮内镍(Raney Nickel)(水中的50％浆液)添加至2-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑(90mg，0.22mmol)于EtOH(4ml)及水(1ml)中的溶液中。3小时之后，所有原料均已消耗。将该混合物经由含有EtOH(200ml)的木质纤维过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(29mg，0.078mmol，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.00(m，6H)，2.10(m，4H)，2.70-2.90(m，6H)，3.50(t，2H)，3.81(m，2H)，3.97(s，2H)，4.04(t，2H)，6.32(s，1H)，6.80-6.90(m，4H)，6.98(d，2H)。
HRMS ESI+ m/z 370.2485[MH]+。
中间体88：4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氢-2H- 吡喃-4-腈
在室温下，将4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(5g，25mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.46g，29mmol)及咪唑(2.34g，34mmol)的溶液于DMF(15ml)中搅拌。30分钟之后，观察到黄色悬浮液。将该反应在乙醚(75ml)与水(100ml)之间分配。随后将乙醚进一步以水(4×50ml)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。分离呈浅橘黄色蜡状固体的标题化合物(7g，90％)。
中间体89：1-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氢 -2H-吡喃-4-基]甲胺
将氢化铝锂(乙醚中的1M溶液，44ml，44mmol)逐滴添加至0℃的4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(3.5g，11mmol)于THF(35ml)中的经搅拌溶液中。将该反应温至室温且搅拌4小时，直至反应完成。将反应混合物冷却至0℃，添加水(1.66mL)，继而添加NaOH(2.0M，1.66mL)及水(4.97mL)。将该混合物经硅藻土短垫过滤，以二氯甲烷∶甲醇(97∶3，150ml)洗脱且于真空下浓缩。将所得固体在乙酸乙酯(50ml)与碳酸氢钠(50ml)之间分配。随后将有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生标题化合物(2.04g，58％)。
LRMS APCI+m/z 322[MH]+。
中间体90：N-{[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氢 -2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺
在氮气、70℃下，将1-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲胺(3.65g，11.4mmol)、2-溴吡啶(910μl，9.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(471mg，0.455mmol)、2，2′-双(二苯膦基)1，1′-联萘(binaphy)(567mg，0.910mmol)及叔丁醇钠(1.29g，13.0mmol)于甲苯(50ml)中搅拌24小时。于真空下除去甲苯且将残余物在二氯甲烷(50ml)与饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。将有机层分离且经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以乙醚∶戊烷(80∶20，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，46％)。
LRMS APCI+m/z 399[MH]+.
中间体91：4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚
在室温下，将N-{[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺(2.099g，5.27mmol)及四丁基氟化铵(THF中的1M溶液，5.80ml，5.80mmol)于THF(20ml)中搅拌24小时，直至反应完成。于真空下除去THF且将残余物在二氯甲烷(75ml)与碳酸氢钠(50ml)之间分配。进一步以碳酸氢钠(2×50ml)洗涤有机层，随后将其分离且经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈固体状的标题化合物(862mg，58％)。
LRMS APCI+m/z 285[MH]+。
中间体92：N-({4-[4-(4-氯丁氧基)苯基l四氢-2H-吡喃-4-基}甲基) 吡啶-2-胺
在60℃下，将4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚(220mg，0.775mmol)、1-溴-4-氯丁烷(146mg，0.852mmol)及碳酸钾(118mg，0.852mmol)于DMF(1ml)中搅拌24小时，直至反应完成。将反应在乙酸乙酯(50ml)与水(75ml)之间分配。将有机层分离且进一步以水(2×30ml)洗涤，随后以硫酸钠干燥、过滤且于真空下浓缩。将粗化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至98∶2∶0.2，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物(184mg，63％)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+.
实施例241：N-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002242
在100℃下，将N-({4-[4-(4-氯丁氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺(180mg，0.481mmol)、吡咯烷(80μl，0.963mmol)、碳酸钠(102mg，0.963mmol)及碘化钠(4mg，0.024mmol)的混合物于丁醇(5ml)中搅拌24小时，直至反应完成。于真空下除去丁醇且将残余物在乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生褐色固体。将固体通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化，继而自乙醚(1.5ml)中再结晶以产生标题化合物(56.6mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-2.00(m，12H)，2.08-2.20(m，2H)，2.54-2.90(m，4H)，3.50(d，2H)，2.54-2.63(m，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，6.23(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
实施例242：N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002251
在45℃下，将4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚(200mg，0.704mmol)、3-氯丙基哌啶盐酸盐(152mg，0.775mmol)及碳酸钾(204mg，1.48mmol)于DMF(1ml)中搅拌24小时，直至反应完成。随后将反应在乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间分配。将有机层分离，以硫酸钠干燥且于真空下浓缩以产生固体。将该固体通过制备性HPLC纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(220mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.55(m，2H)，1.64-1.78(m，4H)，1.85-2.00(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，2.52-2.70(m，6H)，3.48(d，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.02(t，2H)，6.21(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.24(d，2H)，7.34(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
实施例243：N-[(4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002261
将偶氮二羧酸二异丙酯(95％溶液，183μl，0.881mmol)逐滴添加至0℃、氮气下的4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚(250mg，0.881mmol)、1-乙基哌啶-4-醇(103mg，0.8mmol)及三苯膦(231mg，0.881mmol)于THF(5ml)中的溶液中。将反应搅拌10分钟，随后以72小时温至室温，直至反应完成。于真空下除去THF且将残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4，以体积计)洗脱的急骤色谱法进行纯化以产生呈黄色油状的标题化合物(8.2mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H)，1.80-1.98(m，4H)，2.00-2.18(m，4H)，2.28-2.42(m，2H)，2.44-2.54(q，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.50(d，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，6.22(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，7.30(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 396[MH]+。
HRMS ESI+m/z 396.2641[MH]+。
中间体93：N-(3-氯丙基)-N-甲基环丁胺
将1-溴-3-氯丙烷(383μl，3.89mmol)添加至0℃的N-甲基环丁胺(1g，3.89mmol)及碳酸钾(1.18g，8.56mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中。将反应温至室温且搅拌24小时。通过过滤来除去固体且将滤液于真空下浓缩以产生呈油状的标题化合物(241mg，38％)。未进行纯化。
LRMS APCI+m/z 162[MH]+。
实施例244：N-{[4-(4-{3-[环丁基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢 -2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002271
在45℃下，将4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}酚(386mg，1.36mmol)、N-(3-氯丙基)-N-甲基环丁胺(241mg，1.496mmol)及碳酸钾(280mg，2.03mmol)于DMF(2ml)中搅拌24小时，直至反应完成。将反应在乙酸乙酯(40ml)与饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配，随后以水(50ml)洗涤有机层。将有机层分离且经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生标题化合物(165mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.72(m，2H)，1.80-1.99(m，6H)，2.00-2.09(m，2H)，2.10-2.20(m，4H)，2.40(t，2H)，2.80(五重峰，1H)，3.50(d，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.00(m，3H)，6.20(d，1H)，6.50(t，1H)，6.92(d，2H)，7.22(d，2H)，7.32(t，1H)，8.00(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
HRMS ESI+m/z 410.2794[MH]+。
中间体94：4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4- 甲醛
将二异丁基氢化铝(二氯甲烷中的1M溶液，12.38ml，12mmol)逐滴添加至-78℃、氮气下的4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈(1.16g，3.53mmol)于二氯甲烷(12ml)中的冷却溶液中，保持温度低于-60℃。将反应于-78℃下搅拌40分钟，随后在将其温至室温之前于-20℃下搅拌1小时。1小时之后，将反应冷却且以2MHCl(13.2ml)猝灭，并以碳酸钠碱化至pH 8且经硅藻土短垫过滤，以二氯甲烷∶甲醇(99∶1，以体积计)洗脱。随后将反应在二氯甲烷(50ml)与水(50ml)之间分配且将有机层于分离之前以另一部分水(50ml)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩。通过以二氯甲烷∶甲醇(99∶1至92∶8，以体积计)洗脱的急骤色谱法进行纯化以产生标题化合物(318mg，27％)。
LRMS APCI+m/z 332[MH]+。
实施例245：4-{4-[4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4- 基]苯氧基}-1-异丙基哌啶
Figure S05814662320061109D002281
在180℃下，将乙酸(1ml)中的4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲醛(50mg，0.151mmol)、乙酸铵(116mg，1.51mmol)及2，3-丁二酮(13mg，0.151mmol)于Smith Personal Synthesiser微波中加热900秒钟。于真空下除去乙酸且将残余物在乙酸乙酯(20ml)与饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥且于真空下浓缩。通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以体积计)洗脱的急骤色谱法进行纯化以产生呈褐色油状的标题化合物(25.5mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.76-1.88(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.10(s，6H)，2.19-2.28(m，2H)，2.39-2.50(m，4H)，2.72-2.87(m，3H)，3.67-3.84(m，4H)，4.20-4.34(m，1H)，6.83(d，2H)，7.14(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 398[MH]+。
中间体95：(3-硝基-吡啶-4-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯 基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-胺
将休尼格(Hunig′s)碱(230μL，1.35mmol，1.1当量)及4-乙氧基-3-硝基吡啶氯化氢(250mg，1.2mmol，1当量)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(390mg，1.2mmol)于乙腈(约5mL)中的经搅拌溶液中，且将该混合物于回流状态下搅拌72小时。向此混合物中添加另一部分的4-乙氧基-3-硝基吡啶氯化氢(50mg，0.24mmol，0.2当量)且将该混合物于回流状态下再搅拌24小时。随后将反应混合物于真空下浓缩以产生深黄色油状残余物。将此残余物在2MNaOH(30mL)与DCM(2×30mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生深黄色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(205mg，38％)。
HRMS ESI+m/z 441.2486[MH]+。
中间体96：(3-硝基-吡啶-2-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯 基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-胺
将休尼格碱(190μL，1.1mmol，1.1当量)及2-氯-3-硝基吡啶(175mg，1.1mmol，1.1当量)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(320mg，1.0mmol)于乙腈(约5mL)中的经搅拌溶液中，且将该混合物于回流状态下搅拌4小时。随后将该反应混合物于真空下浓缩且在饱和NaHCO3溶液(20mL)与DCM(2×20mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物(475mg，100％)。
LRMS APCI+m/z 441[MH]+。
中间体97：N＊4＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺
在室温下，于10％Pd/C(20mg，10％w/w)存在下，将(3-硝基-吡啶-4-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-胺(200mg，0.45mmol)于乙醇(约5mL)中的溶液于40psi下氢化4小时。将反应混合物经木质纤维过滤且以乙醇冲洗。将滤液于真空下浓缩以产生褐色油状残余物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(68mg，36％)。
HRMS ESI+m/z 411.2750[MH]+。
实施例246：2-甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢- 吡喃-4-基甲基}-1H-咪唑[4，5-c]吡啶
将N＊4＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺(60mg，0.15mmol)及乙酸酐(约1mL)于回流状态下搅拌18小时。将反应混合物以约1mL水猝灭，随后以稀碳酸钠溶液碱化，随后以DCM(2×20mL)萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生褐色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈褐色油状的标题化合物(19mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，6H)，1.97-2.10(m，5H)，2.23(m，2H)，2.54(m，4H)，2.62(t，2H)，3.40(m，2H)，3.82(m，2H)，4.00(t，2H)，4.07(s，2H)，6.80-6.88(m，4H)，7.00(d，1H)，8.30(d，1H)，8.92(s，1H)。
LRMS ESI+m/z 435[MH]+。
中间体98：N＊2＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺
在室温下，于10％Pd/C(45mg，10％w/w)存在下，将(3-硝基-吡啶-2-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-胺(465mg，1.06mmol)于乙醇(约10mL)中的溶液于40psi下氢化4小时。将反应混合物经木质纤维过滤且以乙醇(30mL)、2M HCl(20mL)及EtOH(30mL)冲洗。将滤液于真空下浓缩以产生标题化合物(365mg，84％)。
HRMS ESI+m/z 411.2750[MH]+。
实施例247：1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
将N＊4＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺(280mg，0.68mmol)、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于40℃下搅拌18小时，随后于60℃下搅拌24小时，随后于80℃下搅拌24小时。将该反应混合物于真空下浓缩且将残余物在2MNaOH(30mL)与DCM(2×30mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生褐色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清黏性油状的标题化合物(185mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，4H)，1.91-2.03(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.52(m，4H)，2.61(t，2H)，3.44(m，2H)，3.82(m，2H)，4.00(t，2H)，4.19(s，2H)，6.82(d，2H)，6.86-6.93(m.3H)，7.08(s，1H)，8.30(d，1H)，9.01(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 421.2590[MH]+。
实施例248：3-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05814662320061109D002312
将N＊2＊-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺(350mg，0.85mmol)、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于40℃下搅拌3小时。将该反应混合物于真空下浓缩且将残余物在饱和NaHCO3溶液(40mL)与DCM(2×40mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生褐色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至93∶7∶0.7，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈褐色油状的标题化合物(255mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，4H)，1.99-2.10(m，6H)，2.57(m，4H)，2.64(t，2H)，3.56(m，2H)，3.92(m，2H)，4.03(t，2H)，4.40(s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，2H)，7.02(d，2H)，7.20(m，1H)，7.99(d，1H)，8.38(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 421.2586[MH]+。
实施例249：1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05814662320061109D002321
步骤1：
将三氟-甲磺酸2-硝基-吡啶-3-基酯(1.1g，4.1mmol)、{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(1.3g，4.1mmol)及休尼格碱(1.7ml，9.8mmol)于60℃下搅拌72小时。将该混合物以DCM(30mL)稀释且用水(10mL)洗涤。将DCM层经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生深褐色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以在真空下浓缩之后产生绿色油状残余物。
步骤2：
将二氯化甲基紫精水合物(5mg，0.02mmol)及连二亚硫酸钠(1.07g，6.13mmol)与NaHCO3(940mg，11.2mmol)溶于水(10mL)中的溶液添加至该残余物于甲醇(10mL)中的溶液中。将该混合物于室温下搅拌10分钟且随后以DCM(2×30mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生深绿色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以在真空下浓缩之后产生深绿色固体。
步骤3：
将该绿色固体、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于室温下搅拌18小时。将该反应混合物于真空下浓缩，且将残余物在饱和2MNaOH溶液(20mL)与DCM(2×20mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生橘黄色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈浅黄色油状的标题化合物(95mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，1.90-2.02(m，4H)，2.17(m，2H)，2.52(m，4H)，2.61(t，2H)，3.41(t，2H)，3.80(m，2H)，3.98(t，2H)，4.16(s，2H)，6.78(d，2H)，6.90(d，2H)，7.02(m，1H)，7.17(d，1H)，7.31(s，1H)，8.43(m，1H)。
LRMS APCI+m/z 421[MH]+。
实施例250：N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-基}甲基)哒嗪-4-胺
Figure S05814662320061109D002331
步骤1：
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(500mg，1.57mmol)、3，4，5-三氯-哒嗪(403mg，2.20mmol)及碳酸钾(240mg，1.73mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于室温下搅拌72小时。将该混合物于真空下浓缩且在水(30mL)与DCM(2×30mL)之间分配。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以产生深红色油状物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至93∶70∶7，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以在真空下浓缩之后产生深红色油状物。
步骤2：
在室温下，于10％Pd/C(60mg，10％w/w)存在下，将该油状物与氢氧化钠(110mg，2.7mmol)于乙醇(约5mL)中的溶液于50psi下氢化18小时。将该反应混合物经过滤且以乙醇冲洗。将滤液于真空下浓缩以产生油状残余物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供标题化合物(230mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，1.86(m，2H)，2.01(m，2H)，2.20(m，2H)，2.55(m，4H)，2.63(t，2H)，3.25(d，2H)，3.55(m，2H)，3.80(m，2H)，3.90(t，1H)，4.02(t，2H)，6.33(m，1H)，6.96(d，2H)，7.20(d，2H)，8.40(d，1H)，8.57(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 397.2591[MH]+。
中间体99：4-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-甲酸盐 酸盐
将4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-腈(2.0g，6.05mmol)于浓盐酸(30mL，10体积)中的溶液于回流状态下加热16小时。将该溶液冷却至室温以提供沉淀物。将此沉淀物过滤，以水(约5mL)及二乙醚(约10mL)洗涤且随后干燥以产生呈浅橘黄色固体状的标题化合物(1.34g，57％)。
LRMS(APCI-)348(M-H+)-。
微量分析：实验值：C，58.16；H，7.30；N，3.45％。C19H28NO5Cl.0.3H2O要求：C，58.32；H，7.37；N，3.58％。
实施例251：N-甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃 -4-甲酰胺
Figure S05814662320061109D002342
将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(640mg，1.7mmol)添加至4-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-甲酸盐酸盐(500mg，1.3mmol)、甲胺氯化氢(130mg，1.9mmol)及休尼格碱(790μL，4.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混合物于室温下搅拌2小时且随后于真空下浓缩。将残余物在2M NaOH溶液(20mL)与DCM(2×20mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(355mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.00(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.37-2.40(m，2H)，2.48(m，4H)，2.50(t，2H)，2.70(d，3H)，3.67-3.80(m，8H)，4.02(t，2H)，6.88(d，2H)，7.22(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 363[MH]+。
实施例252：4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基} 丙基)吗啉
将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(200mg，0.5mmol)添加至4-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-甲酸盐酸盐(160mg，0.4mmol)、吗啉(54μL，0.6mmol)及休尼格碱(180μL，1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。将该混合物于室温下搅拌3小时且随后于真空下浓缩。将残余物在2M NaOH溶液(20mL)与DCM(2×20mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈浅褐色固体状的标题化合物(182mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(m，4H)，2.20(m，2H)，2.42-2.55(m，6H)，3.22-3.43(br m，8H)，3.72(t，4H)，3.79(m，2H)，3.90(m，2H)，4.00(t，2H)，6.88(d，2H)，7.17(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 419[MH]+。
实施例253：4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基} 丙基)吗啉
将LiAlH4的溶液(Et2O中的1.0M溶液，1.15mL，1.15mmol)逐滴添加至0℃的4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吗啉(160mg，0.38mmol)于THF(4mL)中的经搅拌溶液中。将该反应混合物于0℃下搅拌20分钟，随后于回流状态下加热1.5小时。随后将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.10ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.10ml)及水(0.30ml)。将该混合物经硅藻土短垫过滤，以二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇洗脱且将有机洗涤物于真空下浓缩。将粗化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至92∶8∶0.8)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(125mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(m，2H)，1.95(m，2H)，2.07-2.16(m，6H)，2.40(s，2H)，2.43-2.50(m，4H)，2.52(t，2H)，3.51(m，6H)，3.76(m，6H)，4.01(t，2H)，6.82(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 405.2742[MH]+。
实施例254：N-甲基-1-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}甲胺
类似于4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吗啉的所用程序，由N-甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺及LiAlH4溶液(Et2O中的1.0M溶液)来制备标题化合物(252mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.85-2.00(m，6H)，2.12(m，2H)，2.24(s，3H)，2.45(m，4H)，2.53(t，2H)，2.63(s，2H)，3.57(m，2H)，3.70-3.80(m，6H)，4.01(t，1H)，6.88(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 349.2477[MH]+。
实施例255：N-甲基-2-(甲磺酰基)-N-({4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基) 苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺
Figure S05814662320061109D002372
将甲磺酰基-乙烯(64μL，0.72mmol)添加至N-甲基-1-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲胺(230mg，0.66mmol)于甲醇(2mL)中的经搅拌溶液中，且将该混合物于室温下搅拌18小时。将该混合物于真空下浓缩且用二乙醚研磨以产生呈白色固体状的标题化合物(274mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.97(m，2H)，2.04(s，3H)，2.13(m，2H)，2.42-2.58(m，8H)，2.62(t，2H)，2.74(s，3H)，2.81(t，2H)，3.50(m，2H)，3.70-3.80(m，6H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 455.2570[MH]+。
微量分析：实验值：C，60.61；H，8.47；N，6.09％.C23H38N2O5S要求：C，60.76；H，8.42；N，6.16％。
实施例256：6-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
Figure S05814662320061109D002381
将2-甲基吡嗪(580μL，6.4mmol)于THF(4mL)中的溶液添加至-40℃己烷中的4.7mL 1.5M锂二异丙基酰胺：THF复合物中，且将所得深红色溶液于-40℃下搅拌0.5小时。于-40℃下，添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(1.00g，3.2mmol)于THF(5mL)中的溶液且将该反应混合物于该温度下搅拌0.5小时，随后于室温下搅拌18小时。随后添加另外1当量的锂二异丙基酰胺复合物，且将该反应混合物于回流状态下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，添加水(10mL)且将混合物于真空下浓缩。将残余物在水(60mL)与DCM(2×60mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈褐色油状的标题化合物(65mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.80(m，6H)，2.00(m，2H)，2.42-2.55(m，6H)，2.60(t，2H)，3.80(m，4H)，4.00(t，2H)，6.60(s，1H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)，8.05(d，1H)，8.39(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 407.2437[MH]+。
实施例257：4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈
将4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈与4-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈的混合物(7.5g，27mmol)、K2CO3(9.6g，70mmol)及溶于乙腈(80mL)中的吖丁啶盐酸盐(4.0g，43mmol)于40℃下加热18小时。将该混合物于真空下浓缩，随后在水(150mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分配。以2M HCl溶液(2×100mL)来萃取有机层且将合并的酸性层以40％氢氧化钾溶液碱化，随后以DCM(2×150mL)萃取。将DCM层合并，经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩以产生呈澄清黏性油状的标题化合物(1.1g，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.80(五重峰，2H)，2.00-2.14(m，6H)，2.58(t，2H)，3.20(t，4H)，3.88(m，2H)，4.00-4.11(m，4H)，6.90(d，2H)，7.38(d，2H)；
LRMS(APCI+)m/z 301(MH)+。
实施例258：4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}羰基)吗啉
步骤1：
将4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(1.1g，3.7mmol)于浓盐酸(15mL，10体积)中的溶液加热且于回流状态下搅拌24小时。将该溶液冷却至室温且随后于真空下浓缩以提供褐色油状固体。添加休尼格碱(6mL)且将该混合物于真空下浓缩以产生褐色油状残余物。
步骤2：
将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.7g，4.5mmol)添加至该残余物、吗啉(600μL，6.9mmol)及休尼格碱(780μL，4.5mmol)于N，N--二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混合物于室温下搅拌72小时且随后于真空下浓缩。将残余物在水(50mL)与DCM(2×50mL)之间分配。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于减压下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以在用二乙醚研磨之后提供呈浅粉红色泡沫状的标题化合物(128mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(m，4H)，2.20(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，3.22-3.45(br m，10H)，3.78(m，2H)，3.86(m，2H)，4.02(t，2H)，4.13(t，4H)，6.88(d，2H)，7.18(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2426[MH]+。
实施例259：4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)吗啉
将LiAlH4溶液(Et2O中的1.0M溶液，1.00mL，1.00mmol)逐滴添加至0℃的4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)吗啉(120mg，0.31mmol)于THF(1mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌20分钟，随后于回流状态下加热3小时。随后将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.10ml)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.10ml)及水(0.30ml)。将该混合物经硅藻土短垫过滤，以二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇洗脱且将有机洗涤物于真空下浓缩。将粗化合物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至94∶6∶0.6)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈澄清油状的标题化合物(25mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，8H)，2.08(m，2H)，2.13(m，4H)，2.38(s，2H)，2.59(t，2H)，3.20(t，2H)，3.51(m，6H)，3.76(m，2H)，4.00(t，2H)，6.82(d，2H)，7.21(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+。
中间体100：4-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氢 -2H-吡喃-4-腈
类似于通用程序C，使4-(4-羟基-苯基)-四氢-吡喃-4-腈(6.18g，30.4mmol)、(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇(7g，28mmol)、PPh3(8g，30.4mmol)及DIAD(69mL，30.4mmol)共同反应。将粗物质通过以戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(50∶45∶5至0∶95∶5)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈黄色固体状的标题化合物(5.03g，41％)。
LRMS APCI+m/z 439[MH]+。
中间体101：4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈
将4-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(0.605g，1.38mmol)、氢氧化钯(0.08g)、浓盐酸(0.115mL，1.38mmol)及乙醇(8mL)组合且于40psi、40℃下氢化18小时。将该混合物经木质纤维过滤且以乙醇冲洗。于真空下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(50mL)中且以10％碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供绿色油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(0.145g，39％)。
LRMS APCI+m/z 273[MH]+。
实施例260：4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-腈
将4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-腈(0.2g，0.73mmol)溶解于THF(2mL)中。添加环丁酮(0.06mL，0.80mmo1)及乙酸(0.042mL，0.73mmol)。将该混合物于室温下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.311g，1.47mmol)。将该混合物于室温下搅拌18小时。以10％碳酸钠水溶液(5mL)稀释该反应混合物，随后以DCM(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供澄清油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至95∶5∶0.5)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清油状的标题化合物(0.194g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.9(m，1H)，3.1(t，2H)，3.16(m，1H)，3.4(t，2H)，3.9(m，2H)，4.10(m，4H)，6.90(d，2H)，7.40(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 327.2059[MH]+。
实施例261：1-(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢 -2H-吡喃-4-基)甲胺
将4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈(0.29g，0.89mmol)溶解于THF(5mL)中。将该溶液于氮气下冷却至0℃。逐滴添加氢化铝锂(2.7mL，二乙醚中的1.0M溶液)。将该反应于0℃下搅拌30分钟，随后于氮气氛下以4小时温至环境温度，直至反应完成。将反应冷却至0℃，逐滴添加水(0.1mL)，继而添加氢氧化钠(2.0M，0.1mL)及水(0.3mL)。经硅藻土过滤(使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10))该混合物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供澄清油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清无色油状的标题化合物(0.175g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.1-2.18(m，2H)，2.79(s，2H)，2.9(m，1H)，3.1(t，2H)，3.2(m，1H)，3.48(m，2H)，3.54(m，2H)，3.8(m，2H)，4.10(d，2H)，6.9(d，2H)，7.2(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 331.2374[MH]+。
实施例262：N-[(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
将1-(4-{4-[(1-环丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.175g，0.53mmol)溶解于甲苯(5mL)中，添加2-溴吡啶(0.051mL，0.53mmol)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.013g，0.02mmol)及叔丁醇钠(0.076g，0.79mmol)。以氮气净化该反应混合物，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.01mmol)。将该混合物于氮气、70℃下加热18小时。以水(20mL)稀释该反应混合物且以DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供黄色油状物。将此油状物通过以甲醇∶10nM甲酸铵(含水)(1∶1)洗脱的HPLC进行纯化，将级分合并且于真空下浓缩以留下澄清油状物。将此油状物溶解于DCM(50mL)中且以于水(10mL)中的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供呈澄清无色油状的标题化合物(0.016g，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.92-2.0(m，2H)，2.18(m，2H)，2.90(m，1H)，3.10(t，2H)，3.15(m，1H)，3.40(t，2H)，3.50(d，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.0(m，1H)，4.10(d，2H)，6.22(d，1H)，6.50(d，1H)，6.90(d，2H)，7.28(d，2H)，7.32(t，1H)，8.0(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 408.2641[MH]+。
中间体102：N-[(二甲氨基)亚甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸酰胺(0.561g，1.69mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5mL)合并且于回流状态下加热4小时。将该反应混合物于真空下浓缩且与甲苯(2×10mL)共沸以提供呈褐色固体状的标题化合物(0.655g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.85(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.10(m，2H)，2.6-2.78(m，8H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.60(m，2H)，3.90(m，2H)，4.0(t，2H)，6.80(d，2H)，7.35(d，2H)，8.30(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 388[MH]+。
实施例263：3-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-25H-吡喃-4- 基}-1H-1，2，4-三唑
Figure S05814662320061109D002441
将N-[(二甲氨基)亚甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、肼水合物(0.048mL，0.98mmol)及乙酸(1mL)组合且于100℃下加热1.5小时。于真空下浓缩该反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中且以10％碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥且蒸发以提供澄清油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶0.8至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生澄清油状物，将其用二乙醚(3mL)研磨，将白色固体分离为标题化合物(0.034g，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.95(m，4H)，2.0-2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-2.80(m，6H)，3.62(t，2H)，3.89(m，2H)，3.95(t，2H)，6.80(d，2H)，7.20(d，2H)，7.95(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 357.2279[MH]+。
实施例264：1-甲基-5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}-1H-1，2，4-三唑
将N-[(二甲氨基)亚甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.34g，0.88mmol)、甲肼(0.116mL，2.19mmol)及乙酸(1mL)组合且于100℃下加热2小时。以水(10mL)稀释该反应混合物，添加固体碳酸钠，直至混合物为pH 9。将二氯甲烷(2×50mL)用于萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供黄色油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(0.065g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.93(m，4H)，2.05-2.16(m，2H)，2.30(m，2H)，2.48(m，2H)，2.60-2.85(m，6H)，3.37(s，3H)，3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，4.0(t，2H)，6.85(d，2H)，7.07(d，2H)，7.88(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 371.2434[MH]+。
中间体103：N′-甲酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-碳酰肼
将二氯甲烷(10mL)中的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(0.75g，0.225mmol)、甲酰肼(0.162g，0.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.304g，0.225mmol)、二异丙基乙胺(1.18mL，0.68mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.431g，0.225mmol)于室温下搅拌18小时。以二氯甲烷(100mL)稀释该反应混合物且以水(2×20mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供乳霜固体。将此固体通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清油状的标题化合物(0.145g，17％)。
LRMS ESI+m/z 376[MH]+，ESI-m/z 374[M-H+]-。
实施例265：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1，3，4-噁二唑
Figure S05814662320061109D002461
将三苯膦(0.203g，0.78mmol)、碘(0.198g，0.78mmol)及三乙胺(0.217mL，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将该混合物于室温下搅拌10分钟。添加二氯甲烷(5mL)中的N′-甲酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼(0.145g，0.39mmol)。将该混合物于室温下搅拌18小时。以二氯甲烷(100mL)稀释该反应混合物且以水(25mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供黄色油状物。使用以水∶乙腈∶三氟乙酸(95∶5∶0.1)洗脱的制备性HPLC来纯化此油状物以提供呈澄清油状的标题化合物(0.028g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.85(m，4H)，2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.56-2.60(m，4H)，2.60-2.70(m，4H)，3.59(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，6.90(d，2H)，7.20(d，2H)，8.30(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 358.2117[MH]+。
中间体104：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-4，5-二氢-1H-咪唑
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(0.5g，3.1mmol)、乙二胺(1.5mL，22mmol)、乙酸铜(II)(0.07g，0.3mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)合并且于220℃下经历1小时的微波(SmithPersonal Synthesiser)辐射。将该反应混合物于真空下浓缩以提供褐色油状物。通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至85∶15∶1.5)洗脱的硅胶急骤色谱法使此油状物通过柱以提供呈黄色油状的标题化合物(0.157g，31％)。
LRMS ESI+m/z 358[MH]+。
实施例266：2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1H-咪唑
Figure S05814662320061109D002471
将二甲亚砜(0.156mL，2.19mmol)及二氯甲烷(15mL)合并且于氮气下冷却至-78℃，添加草酰氯(0.191mL，2.19mmol)且将反应混合物于氮气、-78℃下搅拌1小时。缓慢添加2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(0.314g，0.88mol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液。将该反应于-78℃下搅拌1小时。随后添加三乙胺(0.611mL，4.4mmol)且将反应再搅拌1小时。以1小时将该反应混合物温至室温。以二氯甲烷(100mL)稀释该反应混合物且以氨水溶液(20mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供黄色油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供黄色油状物，用二乙醚研磨此油状物。将乳霜固体过滤以提供标题化合物(0.07g，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，2.05(m，2H)，(2.30(m，2H)，2.50(m，2H)，2.60-2.78(m，6H)，3.73(m，2H)，3.83(m，2H)，4.0(t，2H)，6.85(d，2H)，6.95(s，2H)，7.15(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2327[MH]+。
实施例267：N-[(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基]哒嗪-4-胺
步骤1：
将(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5g，1.5mmol)、3，4，5-三氯哒嗪(0.275g，1.5mmol)、碳酸钾(0.690g，5mmol)及乙腈(5mL)合并且于室温下搅拌20小时。将该反应混合物在水(20mL)与二氯甲烷(2×50mL)之间分配。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且于真空下浓缩以提供橘黄色油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1)洗脱的急骤色谱法进行纯化以提供褐色油状物。
步骤2：
将步骤1的产物(0.162g，0.34mmol)及氢氧化钠(0.033g，0.82mmol)溶解于乙醇(3mL)中。添加10％披钯木炭(0.02g)。将该混合物于室温、50psi下氢化18小时。将反应混合物经过滤，于真空下浓缩滤液以提供黄色油状物。将此油状物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(0.08g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.78-1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.43(m，2H)，2.72-2.82(m，3H)，3.28(d，2H)，3.55(m，2H)，3.78(m，2H)，4.30(m，1H)，4.35(m，1H)，6.25(d，1H)，6.90(d，2H)，7.20(d，2H)，8.40(s，1H)，8.48(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 411.2749[MH]+。
中间体105：4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢- 吡喃-4-腈
将4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(5.3g，19mmol)溶于乙腈(30ml)中，向其中添加休尼格碱(6g，47mmol)及高吗啉氯化氢(2.8g，20mmol)。将该溶液于回流状态下加热18小时。于真空下除去溶剂，且将残余物通过以DCM∶MeOH∶NH3梯度(98∶2∶0.2至94∶6∶0.6)洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(3.35g，51％)。
HRMS ESI+m/z 345.2166[MH]+.
中间体106：C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四 氢-吡喃-4-基}-甲胺
将4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(900mg，26mmol)溶解于THF(5ml)中且于氮气下冷却至0℃。逐滴添加氢化铝锂(EtO2中1M，7.8ml，78mmol)且将其搅拌10分钟，之后加热至回流状态18小时。将该溶液冷却至0℃，之后以水(0.78ml)猝灭，继而以氢氧化钠(2M，0.78ml)且最后以水(2.4ml)猝灭。将所得浆液经木质纤维过滤，经DCM(2×10ml)洗涤。于真空下浓缩滤液以提供呈无色油状的标题化合物(650mg，72％)。
HRMS ESI+m/z 349.2480[MH]+。
实施例268：4-(3-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基} 丙基)-1，4-氧氮杂环庚烷
Figure S05814662320061109D002491
将C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基}-甲胺(150mg，0.43mmol)及1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(110mg，0.47mmol)溶解于乙腈(10ml)中且添加K2CO3(130mg，0.95mmol)。将该溶液于60℃下加热18小时，之后过滤该溶液以除去固体K2CO3。于真空下浓缩滤液，之后使用以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至90∶10∶1)洗脱的柱色谱法进行纯化以提供呈无色油状的标题化合物(75mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.00(m，6H)，2.11-2.20(m，6H)，2.41(s，2H)，2.69-2.79(m，6H)，3.48(m，6H)，3.72-3.80(m，6H)，4.02(t，2H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 419.2896[MH]+。
实施例269：N-[(4-{4-[3-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙氧基]苯基}四 氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002501
将C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基}-甲胺(210mg，0.48mmol)添加至2-溴吡啶(70mg，0.42mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)、BINAP(126mg，2mmol)及叔丁醇钠(56mg，5.7mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中。将该溶液于110℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加热15分钟。经硅藻土过滤该溶液且于真空下浓缩滤液。将残余物通过以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脱的柱色谱法进行纯化以提供呈黄色油状的标题化合物(120mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.88-2.00(m，6H)，2.17(m，2H)，2.68-2.79(m，6H)，3.43(s，2H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，3.80(m，4H)，4.03(t，2H)，6.39(d，1H)，6.44(t，1H)，6.91(d，2H)，7.33(m，3H)，7.81(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 426.2741[MH]+
实施例270：4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基} 丙基)-1，4-氧氮杂环庚烷
步骤1：
将4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-腈(1g，29mmol)溶解于浓盐酸(15ml)中且于90℃下加热24小时，并随后于真空下除去溶剂。随后，将2-叔丁基1，1，2，2-四甲基胍(2ml)及水(1ml)添加至残余物中且于真空下浓缩，并与甲苯(2×4ml)共沸以提供呈橘黄色油状的粗4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-甲酸胍盐(3g)。
步骤2：
将4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-甲酸胍(1.2g，0.88mmol游离酸)溶解于DMF(5ml)中，向其中添加N-BOC哌啶(200mg，1.06mmol)、HBTU(400mg，1.06mmol)及休尼格碱(129mg，1.06mmol)。将该反应于室温下搅拌3小时，之后添加饱和碳酸氢钠溶液(15ml)且将产物萃取至EtOAc(15ml)中。将有机层以盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥且于真空下浓缩，之后通过以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至92∶8∶0.8)洗脱的柱色谱法来纯化残余物。此提供呈无色油状的4-{4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其于过夜静置后随即成为白色固体(260mg，55％)。
步骤3：
将4-{4-[4-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.48mmol)溶解于氯化氢于二噁烷(4M，5ml)中的溶液中且于室温下搅拌2小时。于真空下除去溶剂且将残余物溶解于DCM(10ml)中，且以饱和碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥且于真空下浓缩，之后使用以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至92∶8∶0.8)洗脱的柱色谱法来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(80mg，37％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.70-1.88(m，6H)，2.08(m，2H)，2.52-2.63(m，6H)，3.04-3.35(m，8H)，3.58(m，4H)，3.64(m，2H)，3.72(m，2H)，3.98(t，2H)，6.92(d，2H)，7.12(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 432[MH]+。
实施例271：4-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-4- 基}苯氧基)丙基]-1.4-氧氮杂环庚烷
将4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)]-1，4-氧氮杂环庚烷(45mg，0.1mmol)溶解于DCM(3ml)中，向其中添加甲醛(H2O中的37％w/w，12mg，0.12mmol)及乙酸(8mg，0.12mmol)且于室温下搅拌30分钟，之后添加STAB(25mg，0.12mmol)。将溶液搅拌另外45分钟，之后以饱和碳酸氢钠(10ml)、继而以盐水(10ml)洗涤该溶液。将有机层经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(25mg，56％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.76-2.13(m，11H)，2.55-2.78(m，6H)，3.16-3.39(m，8H)，3.50-3.62(m，4H)，3.63(m，2H)，3.72(M，2H)，3.99(t，2H)，6.92(d，2H)，7.12(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 446[MH]+。
实施例272：4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}甲基)-4H-1，2，4-三唑
Figure S05814662320061109D002531
将{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)、N′-[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(300mg，2.11mmol)及对甲苯磺酸单水合物(10mg，0.05mmol)的混合物于甲苯(2ml)中以回流状态加热24小时。于真空下浓缩该反应混合物。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至80∶20∶2)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供160mg米色胶状物。用二乙醚(3ml)研磨该胶状物以产生呈白色粉末状的标题化合物(120mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)，6.97(d，2H)，6.89(d，2H)，4.02(m，4H)，3.82(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，2.62(t，2H)，2.51(m，4H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.80(m，4H)。
LRMS ESI+m/z 371[M+H]+
HRMS ESI+m/z 371.2433[M+H]+
中间体107：(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇盐酸盐
于50psi/50℃下，将(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)甲醇(4.0g，15.8mmol)、丙酮(20ml)、2-丙醇(80ml)、浓HCl(1.5ml)及Pd(OH)2的混合物氢化18小时。将该反应混合物经木质纤维过滤且于真空下浓缩，用二异丙醚(50ml)研磨残余物以产生呈浅绿色吸湿性粉末状的标题化合物(2.6g，99％)。
LRMS ESI+m/z 130[M+H]+
中间体108：3-(氯甲基)-1-异丙基吖丁啶盐酸盐
将(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇盐酸盐(2.6g，15.7mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中且冷却至0℃。经5分钟逐滴添加亚硫酰氯(1.4ml，19.2mmol)。随后搅拌该反应混合物，同时将其温至环境温度。于环境温度下搅拌48小时。于真空下浓缩该反应混合物且与甲苯(40ml)共沸以产生呈米色吸湿性粉末状的标题化合物(2.8g，99％)。
LRMS ESI+m/z 148/150[M+H]+(CI同位素)
实施例273：4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H- 吡喃-4-腈
将3-(氯甲基)-1-异丙基吖丁啶盐酸盐(2.8g，15.2mmol)、4-(4-羟基苯基)四氢吡喃-4-腈(3.1g，15.2mmol)及碳酸钾(8.5g，61.6mmol)于DMF(40ml)中合并且于50℃下搅拌2小时。添加碘化钾(0.5g，3.0mmol)且混合物于50℃下搅拌18小时，随后于90-95℃下搅拌另外5小时。于真空下浓缩该反应混合物，随后在乙酸乙酯(80ml)与水(50ml)之间分配。将乙酸乙酯以饱和NaCl(50ml)洗涤，随后经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生褐色半结晶材料，用二异丙醚(25ml)对其进行研磨以产生呈米色粉末状的标题化合物(2.9g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.91(d，2H)，4.08(m，4H)，3.89(m，2H)，3.41(t，2H)，3.02(t，2H)，2.87(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，0.94(d，6H)。
实施例274：1-(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢 -2H-吡喃-4-基)甲胺
Figure S05814662320061109D002542
于氮气氛下，将4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-腈(1.8g，5.73mmol)于THF(80ml)中的溶液冷却至0℃。经5分钟逐滴添加氢化铝锂溶液(Et2O中的1.0M溶液，17ml，17mmol)。搅拌该混合物，同时以18小时将其温至环境温度。将反应冷却至0℃且以水(0.5ml)猝灭，随后以2M NaOH(0.5ml)及随后以水(1.5ml)猝灭。添加硅藻土(3g)且将该混合物于环境温度下搅拌0.5小时。以乙酸乙酯(50ml)稀释，过滤且于真空下浓缩以产生无色油状物(1.8g)。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至88∶12∶1.2，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生呈白色结晶固体状的标题化合物(1.55g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.89(d，2H)，4.18(d，2H)，3.77(m，2H)，3.54(m，2H)，3.41(t，2H)，3.02(t，2H)，2.88(m，1H)，2.75(s，2H)，2.31(五重峰，1H)，2.11(m，2H)，1.80(m，2H)，0.95(d，6H)。
LRMS ESI+m/z 319[M+H]+
HRMS ESI+m/z 319.2375[MH]+
实施例275：N-[(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure S05814662320061109D002552
将1-(4-{4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺与2-溴吡啶(60μl，0.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg，0.018mmol)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(19mg，0.036mmol)及叔丁醇钠(90mg，0.94mmol)一起搅拌且于氮气、80℃下在甲苯(5ml)中加热3小时。将该反应混合物在氢氧化钠水溶液(50ml)与乙酸乙酯(80ml)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤且于真空下浓缩。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生需要进一步通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至94∶6∶0.6，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法纯化的产物以产生在静置时结晶的浅黄色油状物，用二乙醚(2ml)来研磨此油状物以产生呈浅黄色粉末状的标题化合物(65mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.31(t，1H)，7.25(d，2H)，6.91(d，2H)，6.50(t，1H)，6.20(d，1H)，4.09(d，2H)，3.99(t，1H)，3.82(m，2H)，3.59(m，2H)，3.48(d，2H)，3.45(m，2H)，3.03(m，2H)，2.88(m，1H)，2.33(m，1H)，2.13(m，2H)，1.92(m，2H)，0.93(d，6H)。
LRMS ESI+m/z 396[M+H]+
HRMS ESI+m/z 396.2639[M+H]+
中间体109：1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}乙酮
将甲基锂/溴化锂复合物(二乙醚中的1.5M溶液，4.5ml，6.75mmol)添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氢吡喃-4-腈(2.0g，6.37mmol)于二乙醚(30ml)及THF(5ml)中的溶液中，将该反应混合物于环境温度下搅拌18小时。将反应混合物通过添加水(5ml)来猝灭且于真空下浓缩。将残余物在DCM(100ml)与水(30ml)之间分配，将有机物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩以产生通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶0.8，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法来纯化的粗产物以提供无色胶状物(500mg，24％)。
LRMS ESI+m/z 332[M+H]+
实施例276：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}嘧啶
Figure S05814662320061109D002561
步骤1.
将1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}乙酮(500mg，1.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲缩醛(3ml)中且于150℃下在密封管状微波反应器(Smiths Personal Synthesizer)中加热1800秒钟，随后于170℃下加热2400秒钟。于真空下浓缩该反应混合物以产生无需纯化即可用于下一步骤的粗产物(3-二甲氨基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}丙烯酮，500mg)。
步骤2.
将粗中间体溶解于乙醇(10ml)中，添加甲脒乙酸盐(320mg，3.07mmol)及乙醇钠(乙醇中的21％w/v溶液，1.0ml，3.09mmol)且将该混合物于环境温度下搅拌1.5小时，随后于70℃下加热2小时。添加甲脒乙酸盐(500mg，4.80mmol)且于70℃下搅拌18小时。添加甲脒乙酸盐(500mg，4.80mmol)及碳酸钾(2.0g，14.5mmol)且于回流状态下搅拌5小时。添加甲脒乙酸盐(500mg，4.80mmol)且于回流状态下搅拌18小时。将反应混合物在DCM(80ml)与10％Na2CO3(50ml)之间分配，将有机物经Na2SO4干燥、过滤且于真空下浓缩以产生黑色固体。将粗产物通过以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至94∶6∶0.6，以体积计)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以产生呈褐色油状的标题化合物(45mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.53(d，1H)，7.20(d，2H)，7.08(d，1H)，6.83(d，2H)，3.96(t，2H)，3.78(m，2H)，3.66(m，2H)，2.68-2.55(m，2H)，2.50(m，4H)，2.33(m，2H)，1.96(m，4H)，1.76(m，4H)。
LRMS ESI+m/z 368[M+H]+
中间体110：4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑-2-硫醇
在环境温度下，将2-氨基丙醛二甲缩醛(0.2g，1.7mmol)、硫代羰基二咪唑(0.36g，2.0mmol)及三乙胺(0.23ml，1.7mmol)于DMF(2.0ml)中搅拌30分钟，之后于50℃下加热18小时。添加{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-基}甲胺(540mg，1.7mmol)且于环境温度下搅拌4小时。添加2M HCl(6ml)，于70℃下搅拌18小时，随后添加浓HCl(1.0ml)且将该混合物于110℃下搅拌18小时。冷却该反应混合物且在乙酸乙酯(100ml)与稀碳酸钠水溶液(50ml)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以产生呈灰色固体状的标题化合物(600mg，84％)。
LRMS ESI+m/z 416[M+H]+
实施例277：4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H- 吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑
将4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑-2-硫醇(0.6g，1.44mmol)溶解于乙醇(20mL)中，添加水(5mL)且将该混合物于冰中冷却。添加阮内镍(4g)，将该反应混合物温至室温且搅拌2小时。将反应混合物经木质纤维过滤且于真空下浓缩以提供褐色油状物。将此油状物通过以乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5)洗脱的硅胶急骤色谱法进行纯化以提供呈澄清油状的标题化合物(0.086，16％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.80-1.90(m，6H)，2.08-2.18(m，7H)，2.65-2.80(m，6H)，3.50(t，2H)，3.80(m，2H)，3.90(s，2H)，4.05(t，2H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.89(d，2H)，7.0(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 384[MH]+
实施例278：4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4- 基}-1H-咪唑
Figure S05814662320061109D002582
步骤1：
将4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.6mmol)及TosMIC(340mg，1.7mmol)溶解于EtOH(20ml)中，向其中添加NaCN(12mg，0.25mmol)。该溶液即刻转变为浅黄色且将其于室温下搅拌2小时。于真空下除去溶剂且将残余物溶于DCM(10ml)中，并以饱和碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤，继而以盐水(15ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥且于真空下浓缩以提供呈浅褐色泡沫状的5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基}-4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑(500mg)。
LRMS ESI+m/z 513[MH]+
步骤2：
将5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基}-4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑(500mg)溶解于充满氨的EtOH(7ml)中，之后于110℃的高压容器(bomb)中加热18小时。于真空下除去溶剂且将残余物溶于DCM(10ml)中，并以饱和碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤，继而以盐水(15ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥且于真空下浓缩，之后通过以DCM∶MeOH∶NH3(99∶1∶0.1至90∶10∶1)梯度洗脱的柱色谱法进行纯化，但此步骤未能自接近流动杂质中分离产物。因此，再次使用以环己烷∶DCM∶Et2O∶MeOH∶NH3(10∶5∶3∶2∶0.2)的等度溶液洗脱的柱色谱法来纯化残余物以提供呈无色固体状的标题化合物(70mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.8(m，4H)，1.93-2.05(m，2H)，2.24-2.39(m，4H)，2.57(m，4H)，2.63(t，2H)，3.67(m，2H)，3.79(m，2H)，4.00(t，2H)，6.77(s，1H)，6.81(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H)。
LRMS ESI+m/z 356[MH]+，354[M-H+]-
实施例279：4-[4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基甲基]-吗啉
步骤1：
将4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氢吡喃-4-腈(3.0g，10.7mmol)、碘化钾(100mg，0.60mmol)及乙基甲基胺(5.0ml，58.3mmol)于乙腈(30mL)中的混合物于60℃下加热过夜。冷却该混合物，于真空下浓缩且在稀Na2CO3溶液(40ml)与乙酸乙酯(80ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤且于真空下浓缩。以急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨水，98∶2∶0.2至85∶15∶1.5)进行粗物质的纯化以提供呈浅黄色油状的4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(2.0g，6.6mmol，62％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.91-2.00(m，2H)，2.00-2.14(m，4H)，2.25(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.53(t，2H)，3.89(m，2H)，4.00-4.11(m，4H)，6.91(d，2H)，7.38(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 303[MH]+
步骤2：
将氢化铝锂(9.93ml，四氢呋喃中的1M溶液，9.93mmol)添加至0℃、N2下的4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈(2.0g，6.6mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中。以18小时将该反应混合物温至室温且随后通过依次添加水(0.4ml)、2M NaOH溶液(0.4ml)及水(0.4ml)来猝灭。将该混合物经木质纤维过滤且于真空下浓缩以产生呈浅黄色油状的3-{4-[4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺(1.93g，6.3mmol，95％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.02-1.08(t，3H)，1.73-1.83(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.23(S，3H)，2.40-2.48(q，2H)，2.50-2.58(t，2H)，2.75(s，2H)，3.48-3.58(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.98-4.04(t，2H)，6.89(d，2H)，7.19(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 307[MH]+
步骤3：
将碳酸钾(450mg，3.3mmol)添加至3-{4-[4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺(500mg，1.6mmol)及双(2-溴乙基)醚(345mg，1.5mmol)于无水乙腈(50mL)中的经搅拌溶液中。将该混合物于60℃下加热过夜，随后于真空下浓缩。将粗产物在二氯甲烷(50ml)与水(50ml)之间分配，以二氯甲烷(25ml)萃取水相且将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤且于真空下浓缩。以急骤色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水，100∶0∶0至96∶4∶0.4)来进行粗物质的纯化以提供呈澄清无色油状的标题化合物(315mg，0.84mmol，52％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.05(t，3H)，1.82-1.93(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.08-2.20(m，6H)，2.25(s，3H)，2.39(s，2H)，2.40-2.50(q，2H)，2.50-2.59(m，2H)，3.48-3.60(m，6H)，3.70-3.80(m，2H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 377[MH]+
HRMS ESI+m/z 377.2792[MH]+
基于H3细胞的功能试验
使用通过β-内酰胺酶报道基因活性测量cAMP的基于细胞的功能试验来评估化合物。稳定细胞系产生自表达CRE β-内酰胺酶报道基因的HEK-293细胞且用人类组织胺H3受体cDNA转染。以500,000个细胞/ml的密度来接种细胞，且使细胞在经聚D赖氨酸涂布的384孔培养板(BD Biosciences)中在补充了1％渗析的FBS(Sigma)、2mM谷氨酰胺(Sigma)、1mM丙酮酸钠(Sigma)、0.1mM非必需氨基酸(Invitrogen)及25mM HEPES(Sigma)的MEM(Invitrogen)中生长过夜。通过在CCF4-AM染料(Invitrogen)的β-内酰胺酶裂解4.5小时之后测量，H3受体激动剂艾美特(imetit)(Tocris)剂量依赖性地抑制经10μm毛喉素(Calbiochem)刺激的cAMP合成。对于IC50测定而言，在PBS(Sigma)及DMSO(Sigma)中制备测试化合物，剂量反应为5×10-10至5×10-5M，该试验中的最终DMSO浓度为0.5％。将细胞培育15分钟+/-化合物并如上所述测量它们在1nM艾美特存在下允许10μM毛喉素刺激的cAMP合成的能力。基于以实验所测定的350pM艾美特EC50(在等式中表示为Kd)及1nM艾美特浓度[L]，根据Cheng-Prussoff等式(其中Ki＝(IC50)/(1+([L]/Kd)))由作为拮抗剂的受测试的化合物的IC50来计算功能Ki值。
如上所述在本试验中测试了全部实施例，且发现其具有小于5μm的Ki值。实施例中的大部分具有小于100nM的Ki值。
下面以举例的方式给出一些所述优选化合物的数据。
  实施例编号  Ki(基于H3细胞的试验-nM)   实施例编号   Ki(基于H3细胞的试验-nM)   实施例编号   Ki(基于H3细胞的试验-nM)
  29   0.4   190   2.4   249   9.7
  133   12.4   191   10.3   250   4.6
  136   3.9   196   0.6   254   1.3
  155   1.0   205   5.8   266   9.7
  156   2.0   206   12.9   267   5.8
  160   1.5   213   2.6   268   6.5
  187   7.3   220   2.2   276   6.2
  188   6.8   247   3.9   272   10.8
  189   14.3   248   0.3

Claims (26)

1.下式(1)的化合物：
Figure FSB00000612740500011
或其药学上可接受的盐，其中：
式-Z-R的取代基处于该苯基的对位；
X选自-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-O-het2、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的基团het1任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
R1为氢或任选被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基；
R2选自由以下基团组成的组：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：(C3-C6)环烷基、羟基、-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、卤素、het1、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基及苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
(C3-C6)环烷基；
het2，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、NH2及(C1-C4)烷氧基；
-SO2-R5，其中R5选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；以及
-C(O)-R6，其中R6选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
或，R1及R2与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可被N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：羟基、卤素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；
R3和R4各自独立地选自以下基团：氢、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷基，该(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷基任选被氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基或(C3-C6)环烷基取代，或R3及R4与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可被N或O置换且其中该饱和杂环任选被(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基或-C(O)(C1-C4)烷基取代，该-C(O)(C1-C4)烷基任选被甲氧基或乙氧基取代；
Y为O；
Z为O；
m及p各自独立地为2，以使由下式形成的环为6-元环：
且R为下式的基团：
Figure FSB00000612740500022
其中＊代表与Z的连接点，L为直链或支链(C2-C6)亚烷基且R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R7及R8与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子任选被N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羟基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2、卤素、氨基、(C1-C4)烷氨基及[(C1-C4)烷基]2氨基，
或R为下式的基团：
Figure FSB00000612740500031
其中＊代表与Z的连接点，含N的环为4-至7-元饱和杂环，n为等于0、1或2的整数且R9代表选自氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C6烷基)及(C3-C6)环烷基的取代基；
het1选自具有5至10个环成员的单环或双环杂芳族基团，其含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子；且het2选自具有5至10个环成员的单环或双环杂芳族基团，其含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子。
2.权利要求1中所限定的式(1)化合物，其中X选自-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-het1及het1，het1任选被(C1-C4)烷基取代一次或两次，其中R1、R2、R3、R4及het1如先前权利要求1中所定义。
3.权利要求2中所限定的式(1)化合物，其中X为-CH2-het1或het1，且het1选自5或6元单环杂芳族基团或9元双环杂芳族基团，各杂芳族基团含有1至3个氮原子，或1至2个氮原子和1个氧原子，或1个氮原子和1个硫原子，且各杂芳族基团任选被(C1-C4)烷基取代一次或两次。
4.权利要求3中所限定的式(1)化合物，其中X为噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-或三唑基甲基-，该噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-及三唑基甲基-各自任选被一个甲基取代。
5.权利要求1或权利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R1为氢、甲基或乙基。
6.权利要求1或权利要求2或权利要求5中所限定的式(1)化合物，其中R2选自由以下基团组成的组：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基及苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；
(C3-C6)环烷基；
het2，其任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中het2如权利要求1所定义；
-SO2-R5，其中R5选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中该苯基任选被独立选自卤基及氰基的一个取代基取代；以及
-C(O)-R6，其中R6选自由以下基团组成的组：(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被独立选自以下基团的一个或两个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。
7.权利要求6中所限定的式(1)化合物，其中R2选自由以下基团组成的组：
(C1-C3)烷基，其任选被-O-(C1-C3)烷基取代；
(C3-C5)环烷基；
het2，其中het2选自由含有1至2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子或1个氮原子和1个硫原子的5或6元单环杂芳族基团组成的组，该het2任选被(C1-C4)烷基取代；
SO2-R5，其中R5为(C1-C4)烷基；以及
C(O)-R6，其中R6为(C1-C4)烷基。
8.权利要求7中所限定的式(1)化合物，其中R2为任选被甲氧基取代的(C1-C3)烷基。
9.权利要求7中所限定的式(1)化合物，其中R2为het2且het2选自由含有1或2个氮原子的5或6元单环杂芳族基团组成的组。
10.权利要求9中所限定的式(1)化合物，其中R2为哒嗪基。
11.权利要求1或权利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R1及R2与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子可被N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：羟基、卤素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮。
12.权利要求11中所限定的式(1)化合物，其中R1及R2与它们所连接的N原子一起形成吗啉基。
13.权利要求1或权利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢及(C1-C4)烷基，或R3及R4与它们所连接的N原子一起形成4、5或6元饱和杂环，其中一个C原子可被N或O置换且其中该饱和杂环任选被(C1-C4)烷基取代。
14.权利要求13中所限定的式(1)化合物，其中R3和R4独立地选自氢、甲基及乙基，或R3及R4与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吖丁啶基环，各吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吖丁啶基环任选被甲基取代。
15.如前述权利要求任一项中所限定的式(1)化合物，其中
R为下式的基团：
其中＊代表与Z的连接点，L为(C2-C5)亚烷基且R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R7及R8与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其中一个C原子任选被N、O、S、SO或SO2置换且其中该饱和杂环任选被独立选自以下基团的一个或两个基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羟基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2及卤基。
16.权利要求15中所限定的式(1)化合物，其中R7及R8与它们所连接的N原子一起形成吗啉基或氧氮杂环庚烷基。
17.权利要求15中所限定的式(1)化合物，其中R7及R8与它们所连接的N原子一起形成4-、5-或6-元饱和杂环，其任选被一个或两个(C1-C4)烷基取代。
18.权利要求17中所限定的式(1)化合物，其中该饱和杂环为吡咯烷基，其任选被一个或两个甲基取代。
19.权利要求15中所限定的式(1)化合物，其中R7和R8为(C1-C3)烷基。
20.权利要求15至19任一项中所限定的式(1)化合物，其中L为亚丙基。
21.权利要求1至14任一项中所限定的式(1)化合物，其中
R为下式的基团：
Figure FSB00000612740500062
其中＊代表与Z的连接点，含N的环为4-或6-元饱和杂环，n为等于0或1的整数且R9代表选自氢、(C1-C4)烷基及(C3-C6)环烷基的取代基。
22.权利要求21中所限定的式(1)化合物，其中R9为异丙基或环丁基。
23.式(1)的化合物，其选自下组化合物：
N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氢-吡喃-4-基甲基}-甲磺酰胺，
4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸酰胺，
4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，以及
4-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
24.一种药物组合物，其包含如前述权利要求任一项中所限定的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
25.权利要求1至23中任一项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗适于用H3配体治疗的疾病的药物中的用途。
26.根据权利要求25的式(1)化合物的用途，用于制造用于治疗以下疾病的药物：睡眠障碍、偏头痛、运动障碍、压力诱发的焦虑、精神病障碍、癫痫、认知缺陷性疾病例如阿尔茨海默氏病或轻度认知损害、抑郁症、心境障碍、精神分裂症、焦虑障碍、注意涣散多动症、精神病障碍、肥胖、头晕、眩晕、癫痫、运动病、炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏、过敏诱发的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、全年及季节性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、男性性功能障碍或女性性功能障碍。
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