[go: up one dir, main page]

NL1028968C2 - 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn. - Google Patents

3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn. Download PDF

Info

Publication number
NL1028968C2
NL1028968C2 NL1028968A NL1028968A NL1028968C2 NL 1028968 C2 NL1028968 C2 NL 1028968C2 NL 1028968 A NL1028968 A NL 1028968A NL 1028968 A NL1028968 A NL 1028968A NL 1028968 C2 NL1028968 C2 NL 1028968C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
mmol
compound
Prior art date
Application number
NL1028968A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028968A1 (nl
Inventor
Stephen Martin Denton
Mark Ian Kemp
Henry Jacobelli
Patrick Bernardelli
Alexis Denis
Edwige Lorthiois
Fiona Rousseau
Delphine Serradeil-Civit
Fabrice Vergne
Andrew Michael Cronin
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04291187A external-priority patent/EP1593679A1/en
Priority claimed from GB0504564A external-priority patent/GB0504564D0/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1028968A1 publication Critical patent/NL1028968A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028968C2 publication Critical patent/NL1028968C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

- 1 - 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolde-rivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 3-5 of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten met de algemene formule:
Y
)p
J (D
waarbij R, X, Y, Z, m en p de hierna aangegeven betekenissen hebben, en op werkwijzen voor de bereiding van tussen-producten die gebruikt worden bij de bereiding van samen-10 stellingen die dergelijke derivaten bevatten en de toepassingen van, dergelijke derivaten.
Histamine H3-receptoren worden inter al ia op presynaptische uiteinden van perifere zenuwen gevonden, waar zij autonome neurotransmissie moduleren en een ver-15 scheidenheid van eindorgaanresponsen onder controle van het autonome zenuwstelsel moduleren. Zij zijn ook heterorecep-toren, waarbij de afgifte van talrijke andere neutransmit-ters zoals dopamine, glutamaat, noradrenaline, serotonine, GABA, acetylcholine, enkele peptiden en co-transmitters 20 gemoduleerd worden.
Recent zijn talrijke histamine H3-receptorliganden ontwikkeld. Een overzicht over de huidige vooruitgang bij H3-ligandonderzoek en het patenteren wordt in Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13 (6) gegeven. Voorbeelden van 25 histamine H3-receptorliganden kunnen in WO 02/76925, WO 00/06254, WO 02/12190, WO 02/12214 en WO 02/06223 gevonden worden.
« A A A Λ Λ A
- 2 -
Van Hj-receptorliganden wordt gemeend dat zij geschikt zijn voor de behandeling van verschillende ziektes waaronder zowel aandoeningen van het centrale zenuwstelsel als met ontstekingen gepaarde gaande aandoeningen. Voor-5 beelden van ziektes, waarbij van behandeling met H3-li-ganden gemeend wordt dat zij bruikbaar is, zijn met onste-kingen gepaard gaande darmziekte, de ziekte van Crohn, | colitis ulcerosa, slaapstoornissen, migraine, dyskinesie, door stress geïnduceerde angst, psychotische stoornissen, 10 epilepsie, cognitiedeficiëntieziektes zoals de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, depressie, stemmingsstoornissen, schizofrenie, angststoornissen, hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD); psychotische stoornissen, obesitas, verwardheid, epilepsie, 15 bewegingsziekte, duizeligheid, ademhalingsaandoeningen zoals ademhalingsnoodsyndroom bij volwassenen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, 20 door allergie geïnduceerde luchtwegreacties, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, het hele jaar durende en seizoensafhankelijke rhinitis, nasale congestie, allergische congestie.
Hoewel H3-liganden bekend zijn is er nog steeds 25 behoefte in nieuwe H3-liganden die goede geneesmiddelkandi-daten zijn te voorzien. In het bijzonder moeten verbindingen die de voorkeur hebben krachtig aan de histamine H3-receptor binden terwijl ze weinig affiniteit met andere receptoren laten zien. Zij moeten door het maagdarmkanaal 30 goed geabsorbeerd worden, metabolisch stabiel zijn en geschikte farmacokinetische eigenschappen hebben. Zij moeten niet-toxisch zijn en weinig bijwerkingen laten zien.
In deze context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe gesubstitueerde fenol- en thiofenolde-35 rivaten met de algemene formule (1): j Λ λ a Λ *
- 3 -Y
R (<k/>s
V0<S
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of daarvan, waarbij: de substituent met formule -Z-R in de meta- of para-positie van de fenylgroep zit; 5 X gekozen wordt uit -CN, -CH2OH, -CH2-0- (¢^-04) - alkyl, -C(0)0H, -C (0) 0 (C^C^ -alkyl, -CIVNR^2, -C(0)NR3R\ -CH2-0-het2, -C^-het1 en het1, waarbij de groep het1 in zowel -CHjj-het1 alsook in het1 eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit 10 halogeen, cyaan, (Cx-C4)-alkyl, -S-(C3-C4) -alkyl en (Ci-C*)- alkoxy; R1 waterstof of (C3-C4) -alkyl eventueel gesubstitueerd door (C3-C6)-cycloalkyl is; R2 gekozen wordt uit de groep van: 15 waterstof (Cj-Cg) -alkyl eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit (C3-C6)-cycloalkyl, hydroxy, -S- (C^-CJ -alkyl, -O- (C^-C,) -alkyl, -S02-(C3-C4)-alkyl, -SO- (Cj-CJ -alkyl, halogeen, het1, amino, 20 (Cx-C4) -alkylamino, [ (C1-C4) -alkyl]2amino en fenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, (C^-C,) -alkyl en (C^-CJ -alkoxy, (C3-C6) -cycloalkyl, 25 het2, eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C3 —C4) —alkyl, NH2 en (C3-C4)-alkoxy, -S02-R5, waarbij R5 gekozen wordt uit de groep van (C1-C4) -alkyl, amino, (Ci-Cj -alkylamino, [ (Ci-C*)-alkyl] 2ami- * λ o o 0 fi Λ - 4 - no, fenyl en - (Ci-Cj -alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Cx-C4) -alkyl en (Cx-C4) -alkoxy, en 5 -C(0)-R6, waarbij R6 gekozen wordt uit de groep van (Cx—C4) _alkyl, amino, (Cx-C4) -alkylamino, [ (Cx-C4) -alkyl]2ami-no, fenyl en - (0χ-04) -alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Ci-Cj -alkyl en 10 (Cx-C4) -alkoxy; of R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 3-, 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom door N, O, S, SO of S02 vervangen kan worden en waarbij de genoemde verzadigde 15 heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit hydroxy, halogeen, =0, (C1-C4)-alkyl, - (C1-Ci) -alkyl (C3-C6) -cycloalkyl, (Cx-C4) - alkoxy, hydroxy (C1-C4)-alkyl, (Cx-C4) -alkoxy(Cx-C4) -alkyl, -S02 (Cx-C4) -alkyl, -C (O) (Cx-C4)-alkyl, [ (Cx-C4) -alkyl] 2amino, 20 amino, (Cx-C4) -alkylamino, -C(0)NH2, C (0) O (Cx-C4) -alkyl en pyrrolidinon; R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C3-C6)-cycloalkyl, en (Cx-C4) -alkyl, waarbij genoemd (C3-C6) -cycloalkyl en (Cx-C4) -alkyl eventueel gesub-25 stitueerd zijn door amino, (Cx-C4) -alkylamino, [ (Cx-C4) -alkyl]2amino of (C3-C6)-cycloalkyl, of R3 en R4 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom door N of 0 vervangen kan worden en waarbij de genoemde 30 verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door (Cx-C4)-alkyl, [ (C1-C4) -alkyl] 2amino, amino, (C1-C4) -alkylamino, of -C (O) (Cx-C4)-alkyl, waarbij genoemd -C (O) (Cx-C4) -alkyl eventueel gesubstitueerd is door methoxy of ethoxy, Y gekozen wordt CH2, CH(0H) , 0, C=0 en N, waarbij de 35 genoemde N gesubstitueerd is door Η, (Cx-C4) -alkyl, C(O) (C1-C4) -alkyl of (Cx-C4)-alkoxy(Ci-CJ-alkyl; Z gekozen wordt uit O, S, S0 en S02; 1 0 > fi 9 6 fi - 5 - m en p beide gehele getallen zijn die onafhankelijk 1, 2 of 3 zijn, met dien verstande, dat m+p gelijk is aan of minder dan 4 is zodat de ring gevormd door:
Y
)p een 4-, 5- of 6-delige ring is; 5 en R een groep met de formule: R\ N-L— * R8 is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, L een (C2-C6) -alkyleen met een rechte of vertakte keten is en R7 en R8 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (Ci~C6) -alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, hydroxy (Ci-Cg) -alkyl of R7 10 en R8 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom eventueel door N, O, S, SO of S02 vervangen wordt en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee 15 groepen onafhankelijk gekozen uit (Cj-CJ -alkyl, (C^-C^) - alkoxy, (Ci-CJ-alkoxy (Cx-CJ -alkyl, hydroxy (C^CJ -alkyl, hydroxy, C (0) 0 (Ci-Cj -alkyl, -C(0) (C^-Qj)-alkyl-NH2, -C(0)NH2, halogeen, amino, (Cj-C4)-alkylamino en [ (Cx—C4) -alkyl]2amino, of R een groep met de formule: ryu.
R9·^ 20 is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, de N bevattende ring een 4- tot 7-delige verzadigde heteroring 1 0 2 8 9 6 8 - 6 - is, n een geheel getal gelijk aan O, 1 of 2 is en R9 een substituent gekozen uit waterstof, (Cj-CJ-alkyl, hy-droxy (Ci-Cg-alkyl) en (C3-C6)-cycloalkyl voorstelt; het1 gekozen wordt uit monocyclische of bicyclische 5 heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, die 1, 2, 3 of 4 heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevatten en het2 gekozen wordt uit monocyclische of bicyclische heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, die 1, 2, 3 of 4 heteroatomen gekozen uit stikstof, 10 zuurstof en zwavel bevatten.
Er is gevonden dat deze verbindingen H3-liganden zijn en dus bijzonder bruikbaar zijn voor de behandeling van aan H3-verwante ziektes zoals neurologische aandoeningen, of inflammatore, respiratore en allergische ziektes, 15 stoornissen en aandoeningen.
In de onderhavige beschrijving worden, tenzij anders aangegeven, de volgende omschrijvingen gebruikt, "Halo" geeft een halogeenatoom gekozen uit de groep van fluor, chloor, broom en jood aan.
20 "(Cx-C4)-alkyl" geeft een verzadigde, koolwater stof groep met een rechte of vertakte keten met 1 tot x koolstof atomen aan en omvat bijvoorbeeld (als x = 4) methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl en verder (als x = 6) pentyl, 1-pentyl, n-25 pentyl en hexyl. Dit geldt ook als de alkylgroep substituent en draagt of een substituent voor een andere groep is, b.v. in -S-(Ci-Cj-alkyl, -O- (C3-C4) -alkyl, -S02-(C3-C4) -alkyl, -S0- (^-^) -alkyl, -CH2-0- (C^C,)-alkyl, -C (0) O (C^-CJ -alkyl, (C1-Ci)-alkylamino, [ (Ci-Cj-alkyl] 2ami- 30 no, - (Οχ-0!4)-alkylfenyl, - (C^-CJ -alkyl (C3-C6) -cycloalkyl, hydroxy (Ci-Ci) -alkyl, (C^-CJ -alkoxy(C^-CJ -alkyl, C(0) (CVCJ -alkyl.
"(Ci-Cj -alkoxy" geeft alkoxygroepen met een rechte of vertakte keten aan en omvat bijvoorbeeld methoxy, 35 ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy.
1028968 - 7 - " (C2-Ce)-alkyleen" geeft een tweewaardige groep aan verkregen uit alkaan met een rechte of vertakte keten bevattende 2 tot 6 koolstofatomen. Voorbeelden van (C2-C6) -alkyleengroepen zijn methyleen, ethyleen (1,2-ethyleen of 5 1,1-ethyleen), trimethyleen (1,3-propyleen), tetramethyleen (1,4-butyleen), pentamethyleen en hexamethyleen.
"Hydroxy (C^-CJ -alkyl"-groepen zijn alkylgroepen gesubstitueerd door hydroxy. Zij kunnen, indien niet anders aangegeven, 1 of verscheidene hydroxysubstituenten bevat-10 ten. Voorbeelden van geschikte hydroxy (C1-C4)-alkylgroepen zijn hydroxymethy1, 1-hydroxyethy1 of 2-hydroxyethyl.
"(C3-C6)-cycloalkyl" geeft een verzadigde monocy-clische carbocyclische groep met 3 tot 6 koolstofatomen aan en omvat bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl 15 en cyclohexyl.
In het geval waar de (C^-Cx) -alkylgroepen door halogeen gesubstitueerd worden, kan, indien niet anders aangegeven, een dergelijke groep 1 of verscheidene halo-geenatomen bevatten. Het genoemde halogeen is bij voorkeur 20 een fluor, een chloor, een broom of een jood, in het bijzonder fluor of chloor. In een met fluor gesubstitueerde alkylgroep kan bijvoorbeeld een methylgroep als een di-fluormethyl- of trifluormethylgroep aanwezig zijn.
"Verzadigde heteroring" geeft een verzadigde 25 monocyclische groep met 4 tot 7 ringleden aan, die 1 stikstofatoom en eventueel een ander heteroatoom gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, bevat. Voorbeelden van verzadigde heteroringen zijn azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazepanyl en azepa-30 nyl.
het1 en het2 zijn monocyclische of bicyclische heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, die 1, 2, 3 of 4 heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevatten. In het bijzonder bevat de heteroaromati-35 sche groep (a) 1 tot 4 stikstofatomen, (b) één zuurstof atoom of één zwavelatoom of (c) 1 zuurstofatoom of 1 zwavelatoom en 1 of 2 stikstofatomen, het2 is bij voorkeur 10*8*68 - 8 - C-gebonden, wat betekent dat de groep aan het naburige atoom gebonden is door een ringkoolstofatoom. het1 kan ingebonden of N-gebonden zijn. De heteroarylgroep kan ongesubstitueerd, monogesubstitueerd of digesubstitueerd zijn, 5 zoals aangegeven in de bovenstaande omschrijving van X en R2 voor de algemene formule (1) volgens de onderhavige uitvinding. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn onder andere, maar niet beperkt tot thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 10 isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetra- zolyl, pyranyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida-zinyl, triazinyl, thiadiazinyl, isobenzofuranyl, benzofura-nyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazo-lyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, 15 ftalazilinyl, naftyridilinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, pyrrolopyrazinyl, pyrrolopyridinyl en imidazopyridinyl. Omschrijvingen die de voorkeur hebben voor het1 en het2 zullen hierna volgen.
20 In de algemene formule (1) overeenkomstig de onderhavige uitvinding kunnen, wanneer een groep mono- of polygesubstitueerd is, de genoemde substituent(en), tenzij niet anders aangegeven, op een gewenste positie(s) gelokaliseerd zijn. Wanneer dus een groep polygesubstitueerd is 25 kunnen de genoemde substituenten tenzij anders aangegeven hetzelfde of verschillend zijn,
Volgens een aspect van de uitvinding dat de voorkeur heeft, wordt X gekozen uit -CN, -CH2OH, -C(0)0H, -(ΓΗ^ΝΗ^2, -C(0)NR3R4, -CHj-het1 en het1, waarbij het1 in 3 0 zowel -CH^het1 als het1 eventueel één of twee keer door (Ci-Qj)-alkyl gesubstitueerd zijn, met meer voorkeur wordt X gekozen uit -Of^-NR^2, -CONR3R4, -Cl^-het1 en het1, waarbij het1 in zowel -CH2-het1 als het1 eventueel één of twee keer door (C^-CJ -alkyl gesubstitueerd zijn, waarbij R1, R2, R3, 35 R4 en het1 zoals hiervoor omschreven zijn.
Het1 wordt bij voorkeur gekozen uit een 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische groep, of een 9- 1 0 2 8 9 6 8 - 9 - delige bicyclische heteroaromatische groep, waarbij elke heteroaromatische groep 1 tot 3 stikstofatomen, of 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstofatoom, of 1 stikstofatoom en 1 zwavelatoom bevat, en elke heteroaromatische groep eventu-5 eel één of twee keer door (Cx-C4) -alkyl gesubstitueerd is, en bij voorkeur eventueel één of twee keer gesubstitueerd door (C1~C2) —alkyl«
Met meer voorkeur is X thiazolyl, benzimidazolyl-methyl, pyridinyl, oxazolyl, imidazopyridinylmethyl, 10 pyrimidinyl, imidazolyl, imidazolylmethyl of triazolylme-thyl, waarbij de genoemde thiazolyl, benzimidazolylmethyl, pyridinyl, oxazolyl, imidazopyridinylmethyl, pyrimidinyl, imidazolyl, imidazolylmethyl en triazolylmethyl elk eventueel met een methylgroep gesubstitueerd zijn.
15 R1 is bij voorkeur waterstof, methyl of ethyl.
R2 wordt bij voorkeur gekozen uit de groep van waterstof (Ci-Cg)-alkyl eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit -S-(C1-C4)-20 alkyl, -0-(0χ-04)-alkyl, -S02- (C^-CJ -alkyl en fenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, -alkyl en (Ci-Cj -alkoxy, (C3-C6) -cycloalkyl, 25 het2 eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-Cj -alkyl en (Ci-CJ -alkoxy, waarbij het2 zoals hiervoor omschreven wordt, -S02-R5 waarbij R5 gekozen wordt uit de groep van 30 (C^-CJ -alkyl, [ (C^-CJ -alkyl] 2amino, fenyl en - (0χ-04) - alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd wordt door 1 substituent onafhankelijk gekozen uit halogeen en cyaan en -C(0)-R6 waarbij R6 gekozen wordt uit de groep van 35 (Cj-CJ-alkyl, [ (Cj-CJ-alkyl]2amino, amino, en - (C^-CJ- alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee substituenten onafhankelijk 102 8 9 6 8 - 10 - gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-CJ -alkyl en (C1-C4)-al-koxy.
Met meer voorkeur wordt R2 gekozen uit de groep van 5 (Ci-Ca)-alkyl eventueel gesubstitueerd door -O- (Ca-Ca) -alkyl, bij voorkeur methoxy, (C3-C5) -cycloalkyl, het2, waarbij het2 bij voorkeur gekozen wordt uit de groep van 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische 10 ringsystemen bevattende 1 tot 2 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 zuurstofatoom of 1 stikstofatoom en 1 zwavelatoom, waarbij het2 eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Ca-Cj -en (Ca-C4) -alkoxy, bij voorkeur (Ca-C4) -15 alkyl, -SOz-R5 waarbij R5 gekozen wordt uit de groep van (Ca-C4)-alkyl, [ (Ca-C4)-alkyl]2amino, fenyl en - (Ca-C4)- alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd wordt door 1 substituent onafhankelijk gekozen uit 20 halogeen en cyaan en waarbij R5 bij voorkeur (Ca-C4) -alkyl is, -C(0)-R6 waarbij R6 gekozen wordt uit de groep van (Ca-C4)-alkyl, [ (Ca-C4)-alkyl] 2amino, amino, en - (Οχ-<24) - alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubsti-25 tueerd wordt door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Ca-C4)-alkyl en (Cx-C4)-alkoxy, en waarbij R6 bij voorkeur (Cj,-C4)-is.
Bij een ander aspect van de uitvinding is R2 bij voorkeur (Ca-C3)-alkyl eventueel gesubstitueerd door me-3 0 thoxy.
het2 wordt bij voorkeur gekozen uit de groep van 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische ringsystemen bevattende 1 of 2 stikstofatomen.
Bij een ander aspect van de uitvinding is R2 bij 35 voorkeur een pyridazinylgroep.
Volgens een verder aspect van de uitvinding dat de voorkeur heeft, vormen R1 en R2 samen met het N-atoom 1028968 - 11 - waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring, waarbij één C-atoom door N, O, S, SO of S02 vervangen kan worden en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of 5 twee groepen onafhankelijk gekozen uit hydroxy, halogeen, =0, (Cx-C4) -alkyl, - (C^-C*) -alkyl (C3-C6) -cycloalkyl, (Cx-C4) - alkoxy, hydroxy (Ci-Cj -alkyl, (Cx-C4) -alkoxy (Ci-Cj -alkyl, -S02 (Cj-C4) -alkyl, -C (O) (Cx-C4) -alkyl, [ (C^C^ -alkyl] 2amino, -C (O) NH2, C (0) O (C1-Ci) -alkyl en pyrrolidinon, met meer 10 voorkeur vormen R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 5- of 6-delige verzadigde heteroring gekozen uit HO VO 'W~\
Ky κ> κ>·
" ''“O
eventueel gesubstitueerd door één of twee groepen onaf-15 hankelijk gekozen uit hydroxy, fluor, hydroxymethyl, methoxymethyl, S02 (Cx-C4)-alkyl, -C (0) (C1-C4) -alkyl, -C0NH2 en pyrrolidinon.
Met meer voorkeur vormen R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een morfolinylgroep.
20 Bij voorkeur worden R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen uit waterstof en (Cx-C4) -alkyl of vormen R3 en R4 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5- of 6-delige verzadigde heteroring, waarbij één C-atoom door N of 0 vervangen kan worden en waarbij de genoemde 1028968 -3.2- verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door (Cj—C4) -alkyl.
Met meer voorkeur worden R3 en R4 onafhankelijk gekozen uit waterstof, methyl en ethyl, of vormen R3 en R4 5 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- of azetidinylring (waarbij elke pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- en azetidinylring eventueel met methyl gesubstitueerd is).
Y wordt bij voorkeur gekozen uit CH2, CH(OH), 0 en 10 C=0, Y is met meer voorkeur O.
Z is bij voorkeur O.
m is bij voorkeur gelijk aan 1 of 2 en p is gelijk aan 2, met meer voorkeur zijn m en p beide 2.
Bij een ander aspect van de uitvinding dat de 15 voorkeur heeft is R groep een met de formule: R\ N-L—* R8 waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, L een (C2-C5) -alkyleen is en R7 en R8 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C^-Cg)-alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, hydroxy (C1-C6)-alkyl of R7 en R8 samen met het N-atoom 20 waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom eventueel door N, 0, S, SO of S02 vervangen wordt en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit 25 (C^-C^) -alkyl, (^-^)-alkoxy, (C1-C4) -alkoxy (C1-Ci) -alkyl, hydroxy (C^-Cj -alkyl, hydroxy, C (0) 0 (Cj-C4) -alkyl, -C (O) (Cj-C4) -alkyl-NH2, -C(0)NH2 en halogeen. Voorbeelden van de 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring zijn: 1028968 - 13 -
ΛΛ__) VhQ
p \θ vO-
v.O v-nQ v»Q
of
vVJ
Met meer voorkeur vormen R7 en R8 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een morfolinyl- of oxazepanylgroep.
5 Bij een andere aspect dat de voorkeur heeft, vormen R7 en R® samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5- of 6-delige verzadigde heteroring, eventueel gesubstitueerd door één of twee (C^-C,)-alkyl, bij voorkeur methyl. Bij een ander aspect dat meer de voorkeur 10 heeft is de verzadigde heteroring een pyrrolidinylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of twee methylgroepen.
L is bij voorkeur propyleen.
Volgens een ander aspect van de uitvinding dat de voorkeur heeft, is R een groep met de formule: R9^ 15 waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, de N bevattende ring een 4- of 6-delige verzadigde heteroring is, n een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is en R9 een substituent 1 0 2 8 9 6 8 - 14 - gekozen uit waterstof, (C^-C*) -alkyl en (C3-C6)-cycloalkyl voorstelt.
R9 is bij voorkeur isopropyl of cyclobutyl.
Als één van de groepen in de verbinding met 5 formule (1) door halogeen, in het algemeen fluor of chloor, gesubstitueerd wordt, heeft in het bijzonder fluor de voorkeur.
Verbindingen van de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur hebben, zijn onder andere die, waarbij elke 10 variabele in formule (1) gekozen wordt uit de geschikte groepen en/of uit de groepen die de voorkeur hebben voor elke variabele. Verbindingen van de uitvinding met meer voorkeur zijn onder andere die, waarbij elke variabele in formule (1) gekozen wordt uit de groepen die voor elke 15 variabele de voorkeur of de meeste voorkeur hebben.
Overeenkomstig een bijzonder aspect van de uitvinding worden de volgende verbindingen van de uitvinding uitgesloten: verbindingen met formule (1), waarbij Y O is, Z 0 is, R een groep met de formule: n-l—* R1°-Γ"-/ R11 20 is, waarbij R10 waterstof of (Ci-Cj -alkyl is, R11 (C^-CJ -alkoxy, hydroxy of N ( (Cj-C,)-alkyl) 2 is en X -CN, -CH2OH, -CH2-0-(Ci-Cj-alkyl, -C(0)0H, -C (O) O(Cx-C4) -alkyl, -CONR3R4 of CH2NR1R2 is, waarbij R1 waterstof of een (Ci-CJ -alkyl-groep is en R2 waterstof, (Cn-CJ -alkyl (eventueel gesubsti-25 tueerd door fenyl) of -C (0) (Ci-Cj -alkyl is.
Bij een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt in een verbinding met formule (1) voorzien gekozen uit: .
3 - (4 - {4 - [(dimethylamino)methyl]tetrahydro-2H-30 pyran-4-yl}fenoxy)-N,N-dimethylpropaan-l-amine 1028068 - 15 - 1 - isopropyl-4-{4-[4-(4-methyl-l,3-thiazool-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpiperidine 4-methyl-2- {4- [4- (4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fe-nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-1,3-thiazool 5 2-(4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl]tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl}-1,3-thiazool 4- (4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}fenyl)tetrahy-dro-2H-pyran-4-carbonitril 4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl]tetrahydro-10 2H-pyran-4-carboxamide 1- ({4- [4- (4-pyrrolidine-l-ylbutoxy) fenyl] tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)pyrrolidine N-ethyl-N' ,N' -dimethyl-N- ({4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaan-1,2-15 diamine 1- (4- {4- [4- (azetidine-l-ylcarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}butyl)pyrrolidine N,N-dimethyl-4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 20 N-methyl-l-pyridine-2-yl-N- ({4- [4- (3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)methaana-mine 1-cyclohexyl-N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)methaanami-25 ne N,N-dimethyl-l-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)azetidine-3-amine N,N,N' -trimethyl-N'-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaan-1,2 -30 diamine N,N-dimethyl-1-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)azet idine-3 -amine N-(3-{4-[4-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpropyl)cyclobutaanamine 35 3-{4- [4-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- fenoxy}-N-ethyl-N-methylpropaan-1-amine 1 0 2 8 9 6 8 - 16 - N-cyclobutyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide N-cyclopentyl-4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-ny1]te t rahydro-2H-pyran-4 -carboxamide 5 N- (cyclopropylmethyl)-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide N-cyclohexyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ]t e t rahydro-2H-pyran-4 -carboxamide 1-(4-{4-[(2-pyrrolidine-l-ylethyl)thio]fenyl}te-10 trahydro-2H~pyran-4-yl)methaanamine N(N-dimethyl-l-(4-{4-[(2-pyrrolidine-l-yl-ethyl)thio]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine 1-(3-(4-(4-[(dimethylamino)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4 -y1}fenoxy)propy1]pyrrolidine-3-ol 15 1- [4-(4 -{3 - [(2R,6S)-2,6 -dimethylmorfoline-4 - yl] propoxy} fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] -N,N-dimethylme-thaanamine 1- [ (4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fenyljte-trahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]piperidine 20 1- [3- ({4- [4- (pyrrolidine-l-ylcarbonyl) tetrahydro- 2H-pyran-4-yl]fenyl}thio)propyl]pyrrolidine (4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fenyljtetra-hydro-2H-pyran-4-yl)methanol N-ethyl-N- ({4- [4- (3-thiomorfoline-4-ylpropoxy) fe-25 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aceetamide N, N-dimethyl-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-methylmorfoline-4-y1]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4 -y1]methaanamine N- [ (4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fenyl}te-. trahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]aceetamide 30 N- [ (4-{4- [ (3-pyrrolidine-l-ylpropyl) thio] fenyl}te- trahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]ethaanamine N-methyl-N- [ (4-{4- [ (3-pyrrolidine-l-ylpropyl) thi- o]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]ethaanamine N-ethyl-N-[(4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]-3 5 fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]aceetamide N-methyl-N-({4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine Λ Λ O O o et β ! - 17 - N-ethyl-N- ({4- [4- (3-thiomorfoline-4-ylpropoxy) fe-nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine 4-(3-{4-[4-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)thiomorfoline 5 N-ethyl-N-[(4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]ethaanamine N- ({4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetra-hydro-2 H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-2-amine 4 - [ (4-{4 - [ (l-isopropylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl Ι-ΙΟ tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridine 4 - [3 - (4 - {1 - [ (4 -methylpiperazine-l-yl) carbonyl] cy-clohexyl}fenoxy)propyl]morfoline 4-(3-(4- (1-(piperazine-l-ylcarbonyl)cyclohexyl]fenoxy} propyl) morfoline 15 (4 -{4 - [(1-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fe- | nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol 4 - [3 - (4- (4- [ (4-methylpiperazine-l-yl) carbonyl] te-t rahydro-2 H-pyran-4 -yl}fenoxy)propyl]morfoline 4-(3-(4-[4-(piperazine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-20 pyran-4-yl]fenoxyJpropyl)morfoline 4-[(4-(4- [ (l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fenyl }tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridine 4-[(4-(4- [ (l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fenyl }tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl}morfoline 25 4-(4- [4-(lH-imidazool-l-ylmethyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]fenoxy}-1-isopropylpiperidine 4- [4-(1-methyl-3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-carbonitril 4 - (4 - (3 - [ (3R) -3 -hydroxypyrrolidine-1 -yl] propoxy} -30 fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril 4-(4-[(l-ethylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahy-dro-2H-pyran-4-carbonitril 4- (4- [ (l-propylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl}tetrahydro - 2 H - pyran-4-carboni tri1 35 (3R)-N,N-dimethyl -1- [3- (4-(4- [ (methylamino)me thyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} fenoxy) propyl] pyrrolidine-3 -amine 1028968 - 18 - N- { [4-(4 - {3-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidine-l-yl] propoxy} fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methyl-N-methyl-methaansulfonamide (3R)-1-{3 - [4 - (4- { [ (2-methoxyethyl) (methyl)ami-5 no] methyl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenoxy]propyl}-N,N-dimethylpyrrolidine-3-amine N- { [4-(4-{3-[(3R)-3 - (dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}-N',N',N'-trimethylureum 10 (3R)-N,N-dimethyl-1-(3-{4-[4-(l,3-thiazool-2- yl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] f enoxy} propyl) pyrrolidine-3-amine (3R) -N,N-dimethyl-l-(3-{4-[4-(morfoline-4-ylcarbo-nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)pyrrolidine-3-15 amine N- { [4- (4- [3- [ (3R) -3- (dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}-N-methyl-pyrimidine-2-amine (3R) -N,N-dimethyl-1-(3 — {4 —[4-(morfoline-4-ylme-2 0 thyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] fenoxy}propyl) pyrrolidine-3 - amine l-isopropyl-4-{4-[4-(piperidine-l-ylcarbonyl)tetrahydro -2H-pyran-4-yl]fenoxyJpiperidine 4 - [ (4 - {4 - [ (l-isopropylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl} -25 tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]morfoline N-isopropyl-4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)-oxy]fenyl}-N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide N*4*-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-hydropyran-4-ylmethyl}pyridine-3,4-diamine 30 N*2*-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra- hydropyran-4-ylmethyl}pyridine-2,3-diamine
Verbindingen met formule (1) die in het bijzonder de voorkeur hebben, zijn zoals in het deel met de Voorbeelden hierna beschreven. Wanneer de zoutvorm in de Voorbeel-35 den verkregen wordt, omvat een verbinding van de onderhavige uitvinding de vrije base daarvan, bijvoorbeeld: 1028968 - 19 - {4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-pyran-4-yl}methylamine, {4 - [4- (3-piperidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-pyran-4-yl}methylamine, en 5 dimethyl-{4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]te- trahydropyran-4-ylmethyl}amine.
Bij een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn voorbeelden die in het bijzonder de voorkeur hebben: {4- [4- (l-isopropylpiperidine-4-yloxy)fenyl]tetra- 10 hydropyran-4-ylmethyl}dimethylamine dimethyl-{4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}amine {4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4 -yl Jmethylamine 15 dimethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine {4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran- 4 -yl } me thylamine dimethyl-{4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]te- 2 0 trahydropyran-4-ylmethyl}amine 1-methyl-{4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethylJpiperazine (R)-2-methoxymethyl-1-{4 -[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJpyrrolidine 25 (S) -2-methoxymethyl-1-{4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJpyrrolidine l-{4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl Jpiperidine methyl-{4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] te- 3 0 trahydropyran-4-ylmethyl}amine isopropylmethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine 1 - {4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4 -ylmethyl Jpyrrolidine 35 4-{4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahy dropyran-4-ylmethyl Jmorfoline 1 n ? n 9 6 8 - 20 - (2-methoxyethyl)-methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJamine 4- [4- (l-isopropylpiperidine-4-yloxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril 5 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro- 2 H-pyran-4 -carbonzuuramide N-methyl-1-{1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ]cyclohexyl}methaanamine N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe-10 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine N- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine 15 4-{4- [ (l-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]fenyljtetra- hydro-2H-pyran-4-carbonitril 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyljtetra-hydro-2H-pyran-4 -carboxamide 4 - {4-[(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl} -N,N-20 , dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 4 - {4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl} -N,N-di e thylt e t rahydro-2 H-pyran-4 -carboxamide 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyljtetra-hydro-2 H-pyran-4 -y1]carbony1}pyrro1idi ne 25 4-methyl-2-[4-(4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe nyl) tetrahydro-2H-4-yl]-1,3-thiazool 2 - [4- (4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl) tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazool N- [ (4- {4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-30 tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-methylamine N- [ (4- {4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-ethylamine N- { [4- (4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-y1]methy1}pyrimi dine-2 -amine en 35 N-{ [4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl)tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyrimidine-2-amine.
1 n ? a Qfi o - 21 - 1- (4- {4- [ (l-cyclopentylazetidine-3-yl)methoxy] fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N,N-dimethylmethaanamine 3 - ({4 - [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)-3H-imidazo[4,5]pyridine 5 2-{[methyl-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl ]t etrahydro-2 H-pyran-4 -y1}methyl)ami no]methyl}f eno1 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)cyclopentaanamine 2- [methyl-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-10 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)amino]ethanol N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)cyclopropaanamine 1- (3-{4-[4-(aziridine-l-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)pyrrolidine 15 N- ({4- [4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetra- hydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine 1- (4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N,N-dimethylmethaanamine N, N-dimethyl-1-(4-{4 -[(3-pyrrolidine-1-ylpro-20 pyl)thio]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)cyclohexaanamine 1- [3-({4-[4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl}thio)propyl]pyrrolidine 25 1-({1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo- hexyl}methyl)piperidine-4-ol 1- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-benzimidazool 4 - { 4 -[(1-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-30 tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)hexaan-1-amine 1-cyclopropyl-N-(cyclopropylmethyl)-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}me-35 thyl)methaanamine N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-ethyl-4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 1028968 - 22 - N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fe-nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)butaan-1-amine 4-{4-[4-(4,5-dimethyl-lH-imidazool-2-yl)tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}-1-isopropylpiperidine 5 3-{ [methyl({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)amino]methyl}fenol 4- [ (4-{4-[(l-cyclopentylazetidine-3-yl)methoxy]fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe-10 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pentaan-l-amine 4-{4- [ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-N,N-dimethyltet rahydro-2H-pyran-4 -carboxamide Ν,Ν-dimethyl-l-(4-{4-[3-(1,4-oxazepan-4-yl)pro-pyl]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine 15 N, 3,3-trimethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpro poxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)butaan-1-amine 4 - {4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-N-isopropyltet rahydro-2H-pyran-4-carboxamide 1-methyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe-20 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)-1,4-diazepaan l-cyclobutyl-4-{4-[4-(1,3-thiazool-2-yl)tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}piperidine N- [ (4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenylj-tetrahydro-2H-pyran-4 -y1)methy1]pyridine-2-amine 25 N-methyl-1-{4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethaanamine 1- [ (4- {4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy] fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazine 1-cyclopentyl-N-methyl-N- ({4- [4- (3-pyrrolidine-l-30 ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl Jmethyl)methaanamine 4 -{4 -[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-N-e t hy11etrahydro-2H-pyran-4-carboxamide N- [ (4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-35 tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyrimidine-2-amine N,N-diethyl-4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)-f e ny1]t et rahydro-2H-pyran-4-carboxamide Λ Λ O Q Ü fi fl - 23 - 4- [ (4- {4- [ (l-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy] fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-N-me t hy11 e trahydro-2 H-pyran-4 -carboxamide 5 l-cyclobutyl-4-{4- [4- (4-methyl-1,3-thiazool-2- yl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpiperidine 4- [ (4-{4- [ (l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline 1 -isopropyl-4 -{4 -[4-(1,3-thiazool-2-yl)tetrahydro-10 2H-pyran-4-yl]fenoxy}piperidine 1-(4-{4-[(l-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy]fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine l-ethyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-ny1]t e t rahydro-2H-pyran-4 -y1}carbony1)piperaz ine 15 N-ethyl-N-methyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 1- (4- {4- [ (l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy] fenyl} t e t rahydro-2 H-pyran-4-y1)methaanamine 1-[(4 -{4 - [ (1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fe-20 nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-methylpiperazine 1-(cyclopropylmethyl)-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)piperazine N,N-dimethyl-l-{4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methaanamine 25 N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-4-[4-(3- pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-car-boxamide 1- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)piperazine 30 l-ethyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl ] t e t rahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)piperazine 4 - [ (4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]morfoline N- [ (4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-3 5 tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-3-amine l-methyl-4-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ]cyclohexyl}carbonyl)piperazine 1 A O O Li o | - 24 - 1- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)-1H-imidazool N- [ (4- {4-[(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-t et rahydro-2 H-pyran-4 -y1)methyl]pyri dine-2 -ami ne 5 l-isopropyl-4- ({4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) - fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)piperazine 1- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridine N- ({4- [4- (3-piperidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahy-10 dro-2H-pyran-4-ylJmethyl)pyridine-2-amine l-propyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ] tet rahydro-2H-pyran-4 -y1}carbony1)pipera zine N- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-ylJmethyl)pyridazine-4-amine 15 N-ethyl-4-{4-[(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}-N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide l-methyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl ]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)piperazine 1- propyl-4-({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-20 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)piperazine N- ({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-ylJmethyl)pyridine-2-amine 4 - {4 -[4 -(azetidine-1-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyj-1-isopropylpiperidine 25 1 -(2-methoxyethyl)-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-1- ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)piperazine 2- {4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tet rahydro -2H-pyran-4 -y1}pyridine N- [ (4- {4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenylJ-30 tet rahydro-2H-pyran-4 -y1)methyl]pyridaz ine-4-amine N-[(4-{4-[(l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fenyl J t e t rahydro - 2 H - pyr an - 4 - yl ) me t hyl ] p iperi di ne - 2 - ami ne 4- [ (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline 35 l-methyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-ylJcarbonyl)-1,4-diazepaan 1 0 / w Ao - 25 - 4- (3-{4-[4-(morfoline-4-ylraethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpropyl)-1,4-oxazepaan 1- ({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)piperidine 5 1-methyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]pi- peridine-4-carbonitril 1- (3-{4-[4-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpropyl)pyrrolidine 2- (methylthio)-1-({4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpro-10 poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)-lH-imidazool 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]piperidine-4-carbonitril N- [ (4 - {4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-3-amine 15 6-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)pyridine-3-amine N- [ (4-{4-[(l-ethylpiperidine-4-yl)oxy]fenylJtetra-hydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2-amine N, N-dimethyl - 4 - [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) -20 fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 4 - ({4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-ylJmethyl)-4H-1,2,4-triazool 1-({1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo-hexylJmethyl)piperazine 25 l-isopropyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] piperidine-4-carbonitril 5- {4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}-1,3-oxazool l-acetyl-4-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-30 nyl]cyclohexylJmethyl)piperazine 4 - ({4 - [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-ylJmethoxy)pyridine l-acetyl-4-({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)piperazine 35 N- ({4- [4- (4-pyrrolidine-l-ylbutoxy) fenyl] tetrahy- dro-2H-pyran-4-ylJmethyl)pyridine-2-amine 1 n 9 η a fi η - 26 - 1-[3-(4-(4-[(dimethylamino)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenoxy)propyl]-N,N-dimethylazetidine-3-amine 1- (3-(4- [4- (azetidine-l-ylcarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)pyrrolidine 5 N- [(4-(4- [ (l-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy] fe- nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylpyridine-2-amine N-([4-(4-(3-[cyclobutyl(methyl)amino]propoxy}fe-nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyridine-2-amine N- ({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-10 dro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-3-amine 4-(3-(4-[4-(morfoline-4-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-y1]fenoxy}propyl)morfoline Ν,Ν-dimethyl-l- (4-(4- [3- (4-methyl-l,4-diazepan-1-yl)propoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine 15 1- ((4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-imidazool[4,5-b]pyridine 4 -((4-[4-(3-azetidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)morfoline 2- (4 - [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahy- 20 dro-2H-pyran-4-yl}-1H-imidazool 4-(3-(4-[4-(piperazine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)-1,4-oxazepaan 4- [3- (4- (4-[(4-methylpiperazine-l-yl)carbonyl]te-t rahydro-2 H-pyran-4 -y1}f enoxy)propyl]-1,4-oxa zepaan 25 4-(4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl}pyrimidine 4-methyl-1-((4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl-lH-imidazool 4-(4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahy-30 dro-2H-pyran-4-yl}-lH-imidazool 4-[4-(4 -{3 -[ethyl(methyl)amino]propoxy}fenyl)te-trahydro-2H-pyran-4-ylmethyl]morfoline
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding is een tussenproduct zoals hier beschreven.
102 fi 9 6 fl - 27 -
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (1) zijn onder andere de zuuradditie- en basezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden uit zuren die 5 niet-toxische zouten vormen gevormd. Voorbeelden zijn onder andere de acetaat-, aspartaat-, benzoaat, besylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexaflu-10 orfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobro-mide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, maliaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffos- 15 faat/diwaterstoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succi- naat-, tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
Geschikte basezouten worden uit basen die niet-toxische zouten vormen gevormd. Voorbeelden zijn onder andere de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, 20 choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine-en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook gevormd zijn, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
25 Voor een overzicht van geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002) .
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 30 met formule (1) kunnen volgens één of meer van drie werkwijzen bereid worden: (i) door het laten reageren van de verbinding met formule (1) met het gewenste zuur of de gewenste base,· 35 (ii) door het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermende groep uit een geschikte uitgangsstof van de verbinding met formule (1) of door het ope 1028968 - 28 - nen van de ring van een geschikte cyclische uitgangsstof, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base; of 5 (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met formule (1) in een ander door reactie met een geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.
Alle drie de reacties worden in het algemeen in 10 oplossing uitgevoerd. Het resulterende zout kan neerslaan en door filtratie verzameld worden of kan door verdamping van het oplosmiddel gewonnen worden. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd variëren.
15 De verbindingen van de uitvinding kunnen zowel in niet-gesolvateerde als gesolvateerde vormen voorkomen. De uitdrukking "solvaat" wordt hier gebruikt om een moleculair complex omvattende de verbinding van de uitvinding en een stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch 20 aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, te beschrijven. De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt als het genoemde oplosmiddel water is.
Vallend binnen het kader van de uitvinding zijn complexen zoals clatraten, geneesmiddelgastheer-inslui-25 tingscomplexen, waarbij in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig zijn. Ook opgenomen zijn complexen van het geneesmiddel bevattende twee of meer organische en/of anorgani-30 sche componenten die in stoichiometrische of niet-stoichio-metrische hoeveelheden aanwezig zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen zie J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 door 35 Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (1) verwijzingen naar zoutem, solvaten en . 1028968 - 29 - complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals hiervoor omschreven, waaronder 5 alle polymorfen en kristallijne vormen daarvan, progenees-middelen en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna omschreven en isotopisch gemerkte verbindingen met formule (1).
Zoals aangegeven vallen zogenoemde 'progeneesmid-10 delen' van de verbindingen met formule (1) ook binnen het kader van de uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met formule (1) die weinig of geen farmacologische activiteit van zichzelf kunnen hebben kunnen, bij toediening in of aan het lichaam, in verbindingen met formule (1) 15 met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing, omgezet worden. Naar dergelijke derivaten wordt als 'progeneesmiddelen" verwezen. Verdere informatie van het gebruik van progeneesmiddelen kan in 'Prodrugs as Novel Delivery Systems', vol. 14, ACS Symposium Series (T. 20 Higuchi en W. Stella) en 'Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon press, 1987 (uitg. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) gevonden worden.
Progeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld door het vervangen van geschikte functionele 25 groepen die in de verbindingen met formule (1) aanwezig zijn door bepaalde groepen die aan geschoolde vakmensen bekend zijn zoals "pro-groepen" zoals bijvoorbeeld in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985) beschreven bereid worden.
30 Enkele voorbeelden van progeneesmiddelen volgens de uitvinding zijn onder andere: (i) waar de verbinding met formule (1) een functionele carbonzuurgroep (-C(O)OH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding, waarbij de 35 waterstof van de functionele carbonzuurgroep van de verbinding met formule (1) door (Ci-Cg)-alkyl, vervangen wordt; 1 0 9 fi 9 fi » - 30 - (ii) waar de verbinding met formule (1) een functionele alcoholgroep (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding, waarbij de waterstof van de functionele alcoholgroep van de verbinding 5 met formule (1) door (C^-Cg) -alkanoyloxymethyl vervangen wordt; en (iii) waar de verbinding met formule (1) een primaire of secundaire functionele aminogroep (-NH2 of -NHR, . waarbij R * H) bevat, een amide daarvan, bijvoor-10 beeld een verbinding, waarbij, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de functionele aminogroep van de verbinding met formule (1) door (Cj-C10) - alkanoyl vervangen wordt/worden.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen in 15 overeenstemming met de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere progeneesmiddeltypes kunnen in de hiervoor genoemde verwijzingen gevonden worden.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (1) zelf als progeneesmiddelen van andere verbindingen met 20 formule (1) werken.
Ook vallend binnen het kader van de uitvinding zijn metabolieten van verbinding met formule (1) , dat wil zeggen, verbindingen die in vivo na toediening van het geneesmiddel gevormd zijn. Dergelijke voorbeelden van 25 metabolieten volgens de uitvinding zijn onder andere: (i) waar de verbinding met formule (1) een methyl-groep, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -* CH2OH) bevat ; (ii) waar de verbinding met formule (1) een alkoxy-
30 groep, een hydroxymethylderivaat daarvan (-OR
OH) bevat; (iii) waar de verbinding met formule (1) een tertiaire aminogroep, een secundair aminoderivaat daarvan (-NRaRb NHRa of NHRb) bevat; 35 (iv) waar de verbinding met formule (1) een secundaire aminogroep, een primair derivaat daarvan (-NHRa -* -NH2) bevat; 1028968 - 31 - (v) waar de verbinding met formule (1) een fenylgroep, een fenolderivaat daarvan (-Ph PhOH) bevat; en (vi) waar de verbinding met formule (1) een amidegroep, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONRcRd -* COOH) 5 bevat.
Verbindingen met formule (1) bevattende één of meer asymmetrische koolstofatomen kunnen als twee of meer stereoisomeren voorkomen. Wanneer structurele isomeren via een lage energiebarrière in elkaar omgezet kunnen worden, 10 kan tautomerische isomerie ("tautomerie") voorkomen. Dit kan de vorm van protontautomerie in verbindingen met formule (1) bevattende bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep, of zogenoemde valentietautomerie in verbindingen die een aromatische groep bevatten, hebben. Daaruit volgt 15 dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan laten zien.
Vallend binnen het kader van de onderhavige uitvinding zijn alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (1), 20 waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie laten zien, en mengsels van één of meer daarvan. Ook opgenomen zijn zuuradditie- of basezouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
25 Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isola- tie van afzonderlijke enantiomeren zijn onder andere chirale synthese uit een geschikte eventueel zuivere uitgangsstof of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van bijvoorbeeld 30 chirale hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC).
Anderzijds kan het racemaat (of een racemische uitgangsstof) met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval dat de verbinding met formule (1) een zure of basische groep bevat, een zuur 35 of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine tot reactie gebracht worden. Het resulterende diastereomere mengsel kan door chromatografie en/of fractionale kristal- 1028968 - 32 - lisatie gescheiden worden en één of beide van de diastereo-meren in het (de) overeenkomstige zuivere enantiomeer (e-nantiomeren) door wij zen die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn omgezet worden.
5 Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale uitgangsstoffen daarvan) kunnen in enantiomeer verrijkte vorm onder gebruik van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, kenmerkend heptaan of 10 hexaan, bevattende 0 tot 50 volume-% isopropanol, in het algemeen 2 tot 20%, en 0 tot 5 volume-% van een alkylamine, in het algemeen 0,1% diethylamine verkregen worden. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
Stereoisomere conglomeraten kunnen door gebruike-15 lijke technieken die aan geschoolde vakmensen bekend zijn gescheiden worden - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotopisch gemerkte verbindingen met formule 20 (1) , waarbij één of meer atomen door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal dat in de natuur overheerst, vervangen worden.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in 25 de verbindingen van de uitvinding zijn onder andere isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P en zwavel, zoals 35S.
30 Bepaalde isotopisch gemerkte verbindingen met formule (1), bijvoorbeeld die, welke een radioactief isotoop opnemen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraatweefseldistributie-onderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, 35 zijn voor dit doel met het oog op hun gemak van opname en gemakkelijke detectiewijzen bijzonder bruikbaar.
_ 1 0 2 8 « 6 8 - 33 -
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuteri-um, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen opleveren, resulterend uit grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld in vivo halfwaardetijd of gereduceerde 5 doseringseisen en kunnen daarom in enkele omstandigheden de voorkeur hebben.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals 13C, 18F, 150 en 13N kan bij Positron Emission Topo- graphy (PET)-onderzoeken voor het onderzoeken van de 10 substraatreceptorbezetting bruikbaar zijn.
Isotopisch gemerkte verbindingen met formule (1) kunnen in het algemeen volgens gebruikelijke technieken die aan geschoolde vakmensen bekend zijn bereid worden of door processen analoog aan die beschreven in de begeleidende 15 Voorbeelden en Bereidingen onder gebruik van een geschikt isotopisch gemerkt reagens in plaats van het eerder gebruikte niet-gemerkte reagens.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding zijn onder andere die, waarbij het kristallisa-20 tie-oplosmiddel isotopisch gesubstitueerd kan zijn, b.v. D20, d6-aceton, d6-DMS0.
De fenol- en thiofenolderivaten met formule (1) kunnen met behulp van gebruikelijke procedures bereid worden zoals door de volgende illustratieve werkwijzen, 25 waarbij tenzij anders aangegeven R, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RB en R9 zoals hiervoor omschreven zijn.
De verbindingen met formule (1), waarbij X - CH2NR1R2 is, kunnen bereid worden uit verbindingen met formule (2)
Y
)p Β'-ίί^Ίΐ (2) NH* 1028968 - 34 - onder gebruik van standaardtechnieken voor het in elkaar omzetten van functionele groepen die aan geschoolde vakmensen bekend zijn, bijvoorbeeld zoals beschreven in Compre-hensive Organic Transformations, R.C. Larock, le druk, 1989 5 VCH Publishers Ine.
Deze technieken zijn onder andere: 1) reductieve alkylering met aldehyden of ketonen met een reductiemiddel (b.v. mierenzuur of NaHB(OAc)3) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan, 10 tetrahydrofuran), eventueel met de toevoeging van azijnzuur, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur (ongeveer 20°C) en terugvloeitemperatuur; 2) alkyleringen met a1kylhalogeniden en een base (b.v. kaliumcarbonaat, kalium-tert-butoxide) in 15 een geschikt oplosmiddel (b.v. acetonitril, tetra hydrofuran) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur (ongeveer 20°C) en terugvloeitemperatuur; 3) sulfonylering met een sulfonylchloride en een base (b.v. triethylamine, N-ethyldiisopropylamine) in 20 een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur; 4) heteroarylering met een halogeenheteroaromatische of heteroaromatische sulfonzuurverbinding en een 25 base (b.v. kaliumcarbonaat) in een geschikt oplos middel (b.v. acetonitril) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur (ongeveer 20°C) en terugvloeitemperatuur. Anderzijds kan deze reactie onder microgolfstraling uitgevoerd worden, alter- 30 natief met behulp van N-ethyldiisopropylamine als base, eventueel in een geschikt oplosmiddel (b.v. N-methylpyrrolidinon, acetonitril); 5) ureumvorming met een dialkylcarbamoylchloride of een cyanaatzout, eventueel in aanwezigheid van een 35 base (b.v. triethylamine) of een zuur (b.v. azijn zuur) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloor- 1028968 - 35 - methaan of water) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuurei sulfonylureumvorming met een dialkylsulfamoylchlo- ride en een base (b.v. triethylamine) in een 5 geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloei temperatuur; 7) acylering met een geactiveerd zuur (b.v. een acylchloride of anhydride) en een base (b.v.
10 triethylamine) in een geschikt oplosmiddel (b.v.
dichloormethaan) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur; 8) door door palladium gekatalyseerde dwarskoppeling met een halogeenheteroaromatische verbinding, met 15 behulp van een geschikte palladiumbron (b.v.
tris(dibenzylideenaceton)palladium(O)), eventueel in aanwezigheid van een chelaatvormend ligand (b.v. BINAP) en in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natrium-tert-butoxide) in een oplosmid- 20 del (b.v. tolueen), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur.
Deze transformaties kunnen opeenvolgend uitgevoerd worden om verbindingen te bereiden, waarbij R1 en R2 zoals hiervoor omschreven zijn.
25 De verbindingen met formule (2) kunnen bereid worden door reductie van de overeenkomstige cyaanderivaten met formule (3):
Y
)p R' /VSU (3) met een geschikt reductiemiddel (b.v. LiAlH4 of waterstofgas in aanwezigheid van een katalysator zoals Pt02) in een 30 geschikt oplosmiddel (b.v. Et20/dichloormethaan, tetrahy- 1 n o q 0 fi o - 36 - drofuran of isopropanol) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur.
De bovenstaande verbindingen met formule (3) komen feitelijk met de verbindingen met formule (1) overeen, 5 waarbij X een CN-groep is.
De verbindingen met formule (3), waarbij Z 0 is, kunnen bereid worden door alkylering van de overeenkomstige hydroxyderivaten met formule (4):
Y
(χΠ! f )P
(4)
h°-|T N
met een derivaat met de formule R-R1*3, waarbij R1*3 een 10 vertrekkende groep zoals halogeen, mesylaat of tosylaat is, in aanwezigheid van een base (b.v. kaliumcarbonaat) en eventueel in aanwezigheid van een additief (b.v. kaliumjo-dide) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dimethylformamide) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloei -15 temperatuur.
Als R een groep met de formule: R\ N—L—*
Re/ zoals hiervoor omschreven is, dan kan het derivaat met de formule R-R10 bereid worden door alkylering van het overeenkomstige aminoderivaat met de formule NHR7R8 met een deri-20 vaat met de formule Rlg-L-Ri'g en een base (b.v. NaOH, Na2C03, K2C03, Cs2C03) , eventueel in aanwezigheid van een additief (b.v. kaliumjodide) in een geschikt oplosmiddel (b.v. N,N-dimethylformamide, acetonitril, aceton/H20) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur. 25 Het aminoderivaat met de formule NHR7Rb is commercieel 1028968 - 37 - verkrijgbaar of wordt gemaakt onder gebruik van procedures die aan een geschoolde vakman bekend zijn.
Als R een groep met de formule: jy^· zoals hiervoor omschreven is, dan is het derivaat met de 5 formule R-R^5 commercieel verkrijgbaar of kan onder gebruik van in de literatuur bekende procedures die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn bereid worden.
De verbindingen met formule (4) kunnen bereid worden door het verwijderen van de bescherming van de 10 overeenkomstige derivaten met formule (5), waarbij Z O is;
Y
fL^T^ <5) RPZ—Jf Λ waarbij Rp een beschermende groep (b.v. methyl, ontdaan van de bescherming met BBr3 in dichloormethaan tussen 0°C en kamertemperatuur) is.
De verbindingen met formule (5) zijn commercieel 15 verkrijgbaar of kunnen bereid worden door dubbele alkyle-ring van de verbindingen met formule (6): βρζ~0^ν <6) waarbij Rp zoals hiervoor omschreven is, met de verbindingen met formule (7): 1028968 - 38 - RLG v Π"> (7) waarbij RLG zoals hiervoor otnschreven is, en een base (b.v. NaH) , eventueel in aanwezigheid van een additief (b.v. kaliumjodide) in een geschikt oplosmiddel (b.v. N,N-dime-thylformamide, N-methylpyrrolidinon) bij een temperatuur 5 tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur.
De verbindingen met formule (6) en (7) zijn elk commercieel verkrijgbaar of onder gebruik van in de literatuur bekende procedures die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn gemaakt.
10 Verbindingen met formule (3) , waarbij Z S voor stelt, kunnen uit verbindingen met formule (5) bereid worden, waarbij Z S voorstelt en Rp Me is door een Pumme-rer-herrangsschikking, gevolgd door alkylering van het resulterende tussenproduct met een derivaat met de formule 15 R-R10. De reactie wordt door behandeling van de verbinding met formule (5) met een geschikt oxidatiemiddel (b.v. m-CPBA) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij 0°C bewerkstelligd, hetgeen het overeenkomstige sulfide oplevert. Behandeling van dit tussenproduct met trifluor-20 azijnzuuranhydride in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. 2,6-lutidine) in een geschikt oplosmiddel (b.v.
acetonitril) bij ongeveer -15°C, gevolgd door reactie met R-Rlg, in aanwezigheid van een base (b.v. triethylamine, kaliumcarbonaat) in een geschikt oplosmiddel (b.v. N,N-25 dimethylformamide) bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur levert de verbinding met formule (3) op.
Anderzijds kunnen de verbindingen met formule (3), waarbij Z O is, bereid worden door alkylering van de verbindingen met formule (4) met het alcoholderivaat met de 30 formule ROH, dat commercieel verkrijgbaar is of onder gebruik van in de literatuur bekende procedures die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn, met behulp van Mitsuno- 102896« bu-reagentia zoals PPh3 en DIAD in een geschikt oplosmiddel (b.v. THF) bij een temperatuur tussen 0°C en terugvloei tem peratuur .
- 39 -
Het zal aan geschoolde vakmensen duidelijk zijn 5 dat, teneinde verbindingen met formule (1) op een alternatieve of gebruikelijkere wijze te verkrijgen, de afzonderlijke in dit deel genoemde stappen van de werkwijze in een andere volgorde uitgevoerd kunnen worden. Verbindingen met formule (1) , waarbij Z 0 is en X -CH2NR1R2 is, kunnen 10 bijvoorbeeld bereid worden door alkylering van de verbindingen met formule (8):
Y
X)p ΛΛ (8) HO + J,
Ri R2 met een derivaat met de formule R-R1^ of ROH zoals hiervoor omschreven, onder gebruik van omstandigheden analoog aan die beschreven voor de bereiding van verbindingen met 15 formule (3).
De verbindingen met formule (8) kunnen bereid worden door het verwijderen van de bescherming van de verbindingen met formule (9):
Y
( )p <9) RP R1 R2 waarbij Rp zoals hiervoor omschreven is, onder gebruik van 20 omstandigheden geschikt voor de beschermende groep en de aard van R1 en R2 (b.v. onder gebruik van NaSMe in dimethyl-formamide bij 130°C, waarbij Rp methyl is en R1 en R2 (Ci-C^) -alkyl zijn.
102 8 9 6 8 - 40 -
De verbindingen met formule (9) kunnen uit de overeenkomstige aminoderivaten met formule (10)
Y
(χπι^λ)ρ λ/ίΙ (10)
/ NH2 RP
onder gebruik van omstandigheden analoog aan die beschreven voor de bereiding van verbindingen met formule (1) uit 5 verbindingen met formule (2) bereid worden. .
De verbindingen met formule (10) kunnen uit verbindingen met formule (5) , waarbij Z O is bereid worden onder gebruik van reductie-omstandigheden analoog aan die beschreven voor de bereiding van verbindingen met formule 10 (2) uit verbindingen met formule (3).
Een ander voorbeeld voor het in een verschillende volgorde uitvoeren van de afzonderlijke stappen van de werkwijze die in dit deel beschreven worden om verbindingen met formule (l) op een alternatieve of geschiktere wijze te 15 verkrijgen, is de bereiding van verbindingen met formule (1), waarbij Z 0 is door dubbele alkylering van de verbindingen met formule (11): R' j^V^x °Xj (1.1) met de verbindingen met formule (7) zoals hiervoor omschreven, onder gebruik van analoge omstandigheden beschreven 20 voor de bereiding van verbindingen met formule (5). uit verbindingen met formule (6).
De verbindingen met formule (11) kunnen uit de overeenkomstige hydroxyderivaten met formule (12): 1 0 2 8 9 6 8 - 41 - bereid worden onder gebruik van analoge omstandigheden beschreven voor de bereiding van verbindingen met formule (3) uit verbindingen met formule (4).
De verbindingen met formule (12) zijn commercieel 5 verkrijgbaar of onder gebruik van in de literatuur bekende procedures die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn gemaakt.
Een voorbeeld voor het uitvoeren van de afzonderlijke in dit deel beschreven stappen van de werkwijze in 10 een andere volgorde teneinde verbindingen met formule (1) te verkrijgen, waarbij ZO is en R een groep met de formu-le: R\ N-L— * r8/ is, is de bereiding van deze verbindingen door reactie van de verbindingen met formule (13): (O)p RLS_l_0£V^X 03) 15 waarbij R1,0 zoals hiervoor omschreven is, met de aminoderi-vaten met de formule NHR’R8 onder gebruik van omstandigheden
1 n 9 P 9 fi P
- 42 - analoog aan die hiervoor beschreven voor de bereiding van R-R10.
Anderzijds kan dezelfde transformatie bewerkstelligd worden door het verwarmen van de verbindingen met 5 formule (13) met de aminoderivaten met formule NHR7R8 en een base (b.v. diisopropylethylamine) in een geschikt oplosmiddel (b.v. N-methylpyrrolidinon) bij 150-200°C gedurende 5-10 minuten onder gebruik van een magnetron.
Anderzijds kunnen de verbindingen met formule (1), 10 waarbij 2 0 is, X -CHjNR^2 is en R1 en R2 waterstof zijn of een eventueel gesubstitueerd (C1-C4)-alkyl of samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een eventueel gesubstitueerde 4-, 5- of 6-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij een C-atoom door N, O, S, SO of S02 vervangen kan 15 worden, bereid worden door reductieve aminering van de verbindingen met formule (14):
Y
(\m )p R (14) o met het aminoderivaat met de formule HNR1R2 en een reductie-middel (b.v. NaHB(OAc)3), eventueel in aanwezigheid van een Lewis-zuur (b.v. Τϊ(0*Ργ)4) in een geschikt oplosmiddel 2 0 (b.v. EtOH). bij een temperatuur tussen 0°C en terugvloei- temperatuur.
De verbindingen met formule (14) kunnen door reductie van de verbindingen met formule (3), waarbij Z O is met een reductiemiddel (b.v. diisobutylaluminiumhydride) 25 in een geschikt oplosmiddel (b.v. tolueen) bij een temperatuur tussen -78°C en kamertemperatuur (ongeveer 20°C) bereid worden.
Anderzijds kunnen de verbindingen met formule (4) door oxidatie van de verbindingen met formule (1), waarbij 30 Z O is en X -CH2OH is, met behulp van een oxidatiemiddel 1028968 - 43 - (b.v. pyridiniumchloorchromaat) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij een temperatuur tussen 0°C en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (1), waarbij X -CH2OH 5 is, kunnen door reductie van de verbindingen met formule (1), waarbij X -C(O)O(C^-CJ -alkyl is, met een reductiemid-del (b.v. LiAlH4) in een geschikt oplosmiddel (b.v. tetra-hydrofuran) bij een temperatuur tussen -78°C en terugvloei-temperatuur bereid worden.
10 De verbindingen met formule (1) , waarbij X
-C (O) O (C1-C4)-alkyl is, kunnen door verestering van de verbindingen met formule (1) , waarbij X COOH is, onder gebruik van de standaardwerkwijzen die aan de geschoolde vakman goed bekend zijn bereid worden. De verestering kan 15 bijvoorbeeld onder gebruik van een reagens dat een carbon-zuur kan activeren (b.v. thionylchloride) en HCXCi-Cj-alkyl, eventueel in aanwezigheid van een extra oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij een temperatuur tussen 0°C en terugvloeitemperatuur, bewerkstelligd worden.
20 De verbindingen met formule (1) , waarbij X C(0)H
is, kunnen door hydrolyse van de verbindingen met formule (3) zoals hiervoor omschreven met een mineraal zuur (b.v. geconcentreerd waterig HC1), eventueel in aanwezigheid van een geschikt hulpoplosmiddel (b.v. dioxaan) bij een tempe-25 ratuur tussen 0°C en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (1), waarbij m en p beide gelijk aan 2 zijn, Z O is en Y CH(OH) is, kunnen door reductie van de verbindingen met formule (1), waarbij m en p beide gelijk aan 2 zijn en Y C=0 is, met een reductiemid-30 del (b.v. LiAlH4) in een geschikt oplosmiddel (b.v. Et20) bij een temperatuur tussen 0°C en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (1) , waarbij m en p beide gelijk aan 2 zijn, Z 0 is en Y C=0 is, kunnen door 35 behandeling van de verbindingen met formule (15): 1028968
- 44 -O O
rV? · R ^ <15) o-frT* met natriumchloride in een geschikt oplosmiddel (b.v. dimethylsulfoxide/water) bij een temperatuur tussen 100°C en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (15) kunnen door 5 behandeling van de verbindingen met formule (16):
° O
Λο o .- >< Me <16> B'o-|L^l x met een base (b.v. NaH) in een geschikt oplosmiddel (b.v. 1,2-dimethoxyethaan) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (16) kunnen door 10 alkylering van de verbindingen met formule (11) zoals hiervoor omschreven met methylacrylaat en een base (b.v. benzyltrimethylammoniumhydroxide) in een geschikt oplosmiddel (b.v. methanol/acetonitril) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur bereid worden.
15 De verbindingen met formule (1) , waarbij X -CONH2 is, kunnen door behandeling van de verbindingen met formule (3) zoals hiervoor omschreven met polyfosforzuur of boor-trifluoride-azijnzuurcomplex bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C bereid worden.
20 De verbindingen met formule (1), waarbij X -C0NR3R4 is, kunnen door reactie van de verbindingen met formule 1 0 2 8 9 6 8 - 45 - (1) , waarbij X COOH is, achtereenvolgens met een reagens dat een carbonzuur kan activeren (b.v. thionylchloride) en vervolgens met het aminoderivaat met de formule HNR3R4, in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan) bij een 5 temperatuur tussen 0°C en terugvloeitemperatuur bereid worden. Anderzijds kan het zuur met het amine met de formule HNR3R4 in aanwezigheid van een koppelingsmiddel (b.v. TBTU, O-benzotriazool-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluro-nium-hexafluorfosfaat, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl- 10 carbodiimide-hydrochloride), eventueel in aanwezigheid van een geschikt additief (b.v. 1-hydroxybenzotriazool) en base (b.v. triethylamine) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan, N,N-dimethylformamide) bij kamertemperatuur behandeld worden.
15 Verbindingen met formule (1) , waarbij X CH2NR3R2 is, kunnen door reductie van verbindingen met formule (1), waarbij X -CONR3R4 en NRXR2 gelijk aan NR3R4 is, met een reductiemiddel (b.v. lithiumaluminiumhydride) in een geschikt oplosmiddel (b.v. tetrahydrofuran, ether) bij een 20 temperatuur tussen kamertemperatuur en 50°C bereid worden.
De verbindingen met formule (1), waarbij X -CH2-0-(Cj-C^)-alkyl is kunnen door alkylering van de verbindingen met formule (1) , waarbij X -CH2-OH is, met een derivaat met de formule R^iC^-C*) -alkyl, waarbij R143 zoals hiervoor 25 omschreven is, en een base (b.v. NaH) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dimethylformamide) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur bereid worden.
De verbindingen met formule (1), waarbij X -CH2-0-30 het2 is kunnen door alkylering van de verbindingen met formule (1) , waarbij X -CH2-0H is, met een derivaat met de formule R^Het2, door door palladium gekatalyseerde dwars-koppeling met een halogeenheteroaromatische verbinding, onder gebruik van een geschikte palladiumbron (b.v. tris-35 (dibenzylideenaceton)palladium(O)), eventueel in aanwezigheid van een chelaatvormend middel (b.v. BINAP) en in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natrium-tert- 1028968 - 46 - butoxy) in een oplosmiddel (b.v. tolueen) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur bereid worden.
Verbindingen met formule (1) , waarbij X het1 is, 5 kunnen uit verbindingen met formule (1), waarbij X COOH is, of alternatief uit verbindingen met formule (3) of (14) onder gebruik van werkwijzen die aan geschoolde vakmensen bekend zijn, zoals die beschreven in algemene heterocyclische teksten zoals Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule en K. 10 Mills, 4e druk, Blackwell publishing, 2000 of Comprehensive Heterocyclic chemistry I en II, Pergamon Press, bereid worden.
Verbindingen met formule (1), waarbij X eventueel gesubstitueerd 2-thiazolyl is en Z O is kunnen bijvoorbeeld 15 bereid worden door het behandelen van verbindingen met formule (17):
Y
(Qm X )p «V /Yy nh2 (V) i met een geschikt reagens (b.v. broomaceetaldehyddimethyla-cetaal, chlooraceton) en HCl in een geschikt oplosmiddel (b.v. EtOH) onder koken onder terugvloeiing.
20 Verbindingen met formule (17) kunnen door het laten reageren van verbindingen met formule (3), waarbij Z O is met diethyldithiofosfaat en water bij 60°C bereid worden.
Verbindingen met formule (1) , waarbij X -CH^het1 25 is, en waar het genoemde het1 N-gebonden is, kunnen uit verbindingen met formule (1), waarbij X -CH2-NH2 is onder gebruik van werkwijzen die aan geschoolde vakmensen bekend zijn, zoals die beschreven in algemene heterocyclische teksten zoals Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule en K. 30 Mills, 4e druk, Blackwell publishing, 2000 of Comprehensive 1 Π 9 ft 9 6 ft - 47 -
Heterocyclic chemistry I en II, Pergamon Press, bereid worden.
Verbindingen met formule (1), waarbij X -C^-het1 is, en waarbij het genoemde het1 C-gebonden is, kunnen uit 5 verbindingen met formule (1), waarbij X -COOH is door een werkwijze die uit twee stappen bestaat van CH2-homologatie onder gebruik van de Arndt-Eistert-synthese (Advanced Organic Chemistry, J. March, 4e druk, Wiley-Interscience-publicatie, 1992) gevolgd door standaardtechnieken voor 10 heterocyclische constructie uit een carbonzuur die aan de geschoolde vakmensen bekend zijn, bereid worden.
De verbindingen met formule (1) en de uitgangsstoffen ervan die een sulfidegroep bevatten kunnen tot de overeenkomstige sulfoxiden of sulfonen onder gebruik van 15 standaardtechnieken die aan geschoolde vakmensen goed bekend zijn, bijvoorbeeld zoals beschreven in Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, le druk, 1989 VCH Publishers Ine., geoxideerd worden.
Het zal aan geschoolde vakmensen duidelijk zijn 20 dat bepaalde verbindingen met formule (1) in alternatieve verbindingen met formule (1) onder gebruik van chemische standaardtransformaties omgezet kunnen worden. Voorbeelden hiervan zijn onder andere acylering en sulfonering van aminefuncties (zie b.v. voorbeeld 166, 229, 230), reductie-25 ve amineringsreacties (zie b.v. voorbeeld 167, 168) alkyle-ring (zie b.v. voorbeeld 228 of hydrogenering van halogeen-atomen (zie b.v. voorbeeld 202, 203).
Het zal aan geschoolde vakmensen duidelijk zijn dat in de loop van het uitvoeren van de hiervoor beschreven 30 werkwijzen het voor de functionele groepen van tussenpro-ductverbindingen nodig kan zijn om door beschermende groepen beschermd te worden.
Deze functionele groepen zijn onder andere hy-droxyl, amino en carbonzuur. Geschikte beschermende groepen 35 voor hydroxyl zijn onder andere trialkylsilyl en diarylal-kylsilyl (b.v. tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldifenyl-silyl of trimethylsilyl), alkyl (b.v. methyl of methoxye- 1028968 - 48 - thyl) en tetrahydropyranyl. Geschikte beschermende groepen voor amino zijn onder andere tert-butyloxycarbonyl, 9- fluorenylmethoxycarbonyl of benzyloxycarbonyl. Geschikte beschermende groepen voor carbonzuur zijn onder andere 5 (Ci-Cj -alkyl of benzylesters.
Het beschermen en het verwijderen van de bescherming van functionele groepen kan voor of na één van de hiervoor beschreven reactiestappen uitgevoerd worden.
Het inbrengen en de verwijdering van beschermende 10 groepen wordt volledig beschreven in Protective Groups in Organic Chemistry, uitgegeven door J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2e druk, T.W. Greene & P.G. Wutz, Wiley-Interscience Publica-tion, 1991) en Protecting Groups, P.J. Kocienski, Thieme, 15 1994.
De verbindingen met formule (1) alsook de tussen-producten voor de bereiding daarvan kunnen ook overeenkomstig verschillende goed bekende werkwijzen zoals omkris-tallisatie en chromatografie gezuiverd worden.
20 De verbindingen met formule (1) , de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen, die geschikt zijn voor de therapie en profylaxe van talrijke aandoeningen waarbij de histamine H3-receptor betrokken is 25 of waarbij agonisme of antagonisme van deze receptor voordeel kan geven.
Verbindingen van de uitvinding bedoeld voor farmaceutisch gebruik kunnen als kristallijne of amorfe producten toegediend worden. Zij kunnen bijvoorbeeld als 30 vaste proppen, poeders of films volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdroging, sproeidroging of droging door verdamping verkregen worden. Droging met microgolf of radiofrequentie kan voor dit doel gebruikt worden.
35 Zij kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie - 49 - daarvan) toegediend worden. In het algemeen zullen zij als een formulering samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiensen toegediend worden. De uitdrukking 'excipiens' wordt hier gebruikt om een ingrediënt anders 5 dan de verbinding(en) van de uitvinding te beschrijven. De keuze van excipiens zal in een grote mate van factoren zoals de speciale wijze van toediening, het effect van het excipiens op de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de doseringsvorm afhangen.
10 Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding wordt er in een farmaceutisch preparaat voorzien omvattende een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, zoals in één van de voorafgaande conclusies omschreven, samen met een farmaceu-15 tisch aanvaardbaar excipiens.
Farmaceutische preparaten die voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding geschikt zijn en werkwijzen voor de bereiding ervan zullen aan geschoolde vakmensen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwij-20 zen voor de bereiding ervan kunnen bijvoorbeeld in Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 19e druk (Mack Publishing Company, 1995) gevonden worden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal toegediend worden. Orale toediening kan inslikken omvatten, 25 zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, of buccale of sublinguale toediening kan gebruikt worden waardoor de verbinding de bloedstroom direct uit de mond binnengaat.
Formuleringen geschikt voor orale toediening zijn 30 onder andere vaste formuleringen zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, hoestta-bletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjes, gels, oplossing van vaste stof, liposoom, films, pastilles, sprays en vloeibare formu-35 leringen.
Vloeibare formuleringen zijn onder andere suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke formule- 1028968 - 50 - ringen kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules gebruikt worden en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of 5 meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet bereid worden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook in snel oplossende, snel uiteenvallende doseringsvormen zoals 10 die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001) gebruikt worden.
Voor tabletdoseringsvormen kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van de doserings-vorm uitmaken, meer in het bijzonder 5 tot 60 gew.% van de 15 doseringsvorm. Aanvullend op het geneesmiddel bevatten de tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desintegratiemiddelen zijn onder andere natri-umzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calci-umcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovi-20 don, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristal-lijne cellulose, door lager alkyl gesubstitueerde hy-droxypropylcellulose, zetmeel, voorgelatineerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegratiemiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de 25 doseringsvorm omvatten.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om samenhang bevorderende eigenschappen aan een tabletformule-ring te verschaffen. Geschikte bindmiddelen zijn onder andere microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, 30 polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgelatineerd zetmeel, hy- droxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose.
Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en 35 dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbi- tol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat bevatten.
4 Λ η n Q A O
- 51 -
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en poly-sorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 tot 5 5 gew.% van de tablet omvatten, en glijmiddelen kunnen 0,2 tot 1 gew.% van de tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstea-raat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstea-10 raat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van de tablet.
Andere mogelijke ingrediënten zijn onder andere antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermid-15 delen en smaakmaskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot 80% geneesmiddel, ongeveer 10 tot 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot 10 gew.% desin-tegratiemiddel en ongeveer 0,25 tot 10 gew.% smeermiddel.
20 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door een roller samengeperst worden om tabletten te vormen. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen anderzijds voor het tabletteren vochtig, droog of in de smelt gegranuleerd, in de smelt gestold of geëxtrudeerd worden. De slotformulering 25 kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn; zij kan zelfs ingekapseld zijn.
De formulering van tabletten wordt in Pharmaceu-tical Dosage Forms: Tablets, deel 1 door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) besproken.
30 Consumeerbare orale films voor humaan of veteri nair gebruik zijn in het algemeen buigzame in water oplosbare of in water zwelbare dunne filmdoseringsvormen die snel kunnen oplossen of mucoadhesief kunnen zijn en in het algemeen een verbinding met formule I, een filmvormend 35 polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochti-gingsmiddel, een plastificeermiddel, een stabilisatiemiddel of emulgator, een de viscositeit modificerend middel en een 4 Λ O A Π C Λ - 52 - oplosmiddel omvatten. Enkele componenten van de formulering kunnen meer dan één functie hebben.
De verbinding met formule I kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding 5 omvat in het algemeen 1 tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter gedeelte van het preparaat omvatten, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Anderzijds kan de verbinding met formule I de vorm 10 van kralen die uit meerdere deeltjes bestaan hebben.
Het filmvormende polymeer kan uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydrocolloiden gekozen worden en is gewoonlijk in het bereik van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het bijzonder in het bereik van 30 tot 80 15 gew.% aanwezig.
Andere mogelijke ingrediënten zijn onder andere antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speekselstimulerende middelen, koelmiddelen, hulpoplosmiddelen (waaronder oliën), ver-20 zachtende middelen, massagevende middelen, schuimremmende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaakmaskerende stoffen.
Films volgens de uitvinding worden in het algemeen gemaakt door drogen onder verdampen van dunne waterige 25 films die op een wegtrekbare rugdrager of wegtrekbaar papier opgebracht zijn. Dit kan in een droogoven of tunnel, kenmerkend een gecombineerd bekledingsdroogapparaat, of door vriesdrogen of aanleggen van een vacuüm gedaan worden.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen 30 geformuleerd worden voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor 35 de doeleinden van de uitvinding worden in het Amerikaanse octrooischrift nr. 6.106.864 beschreven. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge energie disper- 1028968 - 53 - sies en osmotische en beklede deeltjes kunnen in Pharma-ceutical Technology On-line 25 (2) , 1-14, door Verma et al., (2001) gevonden worden. Het gebruik van kauwgom om gecontroleerde afgifte te bewerkstelligen wordt in WO 5 00/35298 beschreven.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in de bloedstroom, in de spier of in een inwendig orgaan toegediend worden. Geschikte wijzen voor parenterale toediening zijn onder andere intraveneus, 10 intra-arteriaal, intraperitoneaal, intrathecaal, intraven- triculair, intra-urethraal, intrasternaal, intracraniaal, intramusculair, intrasynoviaal en subcutaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening zijn onder andere naald(waaronder micronaald)injectoren, naaldvrije injec-15 toren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiensen zoals zouten, koolhydraten en bufferende middelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar, voor enkele applicaties 20 kunnen zij geschikter als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm geformuleerd worden om samen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water gebruikt te worden.
De bereiding van parenterale formuleringen onder 25 steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdroging, kan gemakkelijk met behulp van farmaceutische standaardtechnieken die aan geschoolde vakmensen bekend zijn bewerkstelligd worden.
De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) 30 die in het preparaat van parenterale oplossingen gebruikt worden kan verhoogd worden door het gebruik van passende formuleringstechnieken, zoals de opname van de oplosbaarheid verhogende middelen.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen 35 voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte geformu leerd zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, 1 0 5 ft 9 6 8 - 54 - doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de uitvinding kunnen dus geformuleerd zijn als een suspensie of als een vaste stof, halfvaste stof of thixo-trope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot 5 dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen zijn onder andere met geneesmiddel beklede stents en halfvaste stoffen en suspensies omvattende met geneesmiddel beladen poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA) microbolletjes.
10 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch, (intra)dermaal, of transdermaaal aan de huid of slijmvliezen toegediend worden. Kenmerkende formuleringen voor dit doel zijn onder andere gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, smeersels, verstuivende poeders, dres-15 sings, schuimen, films, huidpleisters, ouwels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook gebruikt worden. Kenmerkende dragers zijn onder andere alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffi-neolie, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en 20 polypropyleenglycol. Penetratieversterkende middelen kunnen opgenomen worden - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere wijzen van topische toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, 25 sonoforese en micronaald- of naaldvrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen geformuleerd zijn voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver-30 traagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie toegediend worden, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (alleen, als een 35 mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een gemengd componentdeeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droog poeder - 55 - inhalator, als een aërosolspray uit een onder druk gezette houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne nevel te vormen), of een vernevelaar met of zonder het gebruik 5 van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biokleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk gezette houder, pomp, spray, ver-10 stuiver, vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) van de uitvinding omvattende, bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplossen of verlengen van de afgifte van het actieve middel, een drijfgas(sen) als 15 oplosmiddel en een eventuele oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder-of suspensieformulering wordt het geneesmiddelproduct zeer fijn gemaakt tot een grootte die geschikt is voor afgifte 2 0 door inhalatie (in het algemeen minder dan 5 micron) . Dit kan door een geschikte maalwerkwijze bewerkstelligd worden, zoals malen met een spiraalstraal, straalmalen met een wervelbed, superkritische vloeistofverwerking om nanodeel-tjes te vormen, hoge drukhomogenisatie, of sproeidrogen.
25 Capsules, (bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxy- propylmethylcellulose gemaakt) , blisterverpakkingen en cassettes voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen geformuleerd worden om een poedermengsel van de verbinding van de uitvinding, een geschikte poederbasis 30 zoals lactose of zetmeel en een werking modificerend middel zoals 1-leucine, mannitol, of magnesiumstearaat te bevatten. Het lactose kan watervrij zijn of de vorm van het monohydraat hebben, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipiensen zijn onder andere dextran, glucose, 35 maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sacharose en trehalo-se.
4 Λ O O Q A O
- 56 -
Een geschikte oplossingsformulering voor gebruik in een verstuiver met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne nevel te vormen, kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per aandrijving bevatten en het 5 aandri jvingsvolume kan van 1 tot 100 μΐ variëren. Een kenmerkende formulering kan een verbinding met formule I, propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden zijn onder andere 10 glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomen-thol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharine-natrium kunnen aan die formuleringen van de uitvinding toegevoegd worden welke voor geïnhaleerde/intranasale toediening be-15 doeld zijn.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met behulp van bijvoorbeeld PGLA geformuleerd worden. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver-20 traagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droog poeder inhalatoren en aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een ventiel die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden 25 overeenkomstig de uitvinding worden in het algemeen gearrangeerd om een afgemeten dosis of "pufje" bevattende 1 tot 4000 )ug van de verbinding met formule (1) toe te dienen. De totale dagelijkse dosis zal kenmerkend in het bereik van 1 μg tot 20 mg liggen die in een enkele dosis of gebruikelij-30 ker als verdeelde doses over de dag toegediend zal worden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is de traditionele zetpilbasis, maar uiteenlopende alternatieven kunnen 35 waar passend gebruikt worden.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen geformuleerd zijn voor onmiddellijke en/of gemo- 1028968 - 57 - dificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook 5 rechtstreeks aan het oog of oor toegediend worden, in het algemeen in de vorm van druppels of een zeer fijn gemaakte suspensie of oplossing in isotonische, pH-ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor oculaire en aurale toediening zijn onder andere smeersels, 10 bioafbreekbare (b.v. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet bioafbreekbare (b.v. siliconen) implantaten, ouwels, lenzen en deeltjes- of blaasjessystemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polya-crylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulo-15 sepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellulose of een heteropoly-sacharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride opgenomen worden.
20 Dergelijke formuleringen kunnen ook door iontoforese I
geleverd worden. j
Formuleringen voor oculaire/aurale toediening I
kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte geformuleerd zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen 25 omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol 30 bevattende polymeren samengevoegd worden, teneinde hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschik-baarheid en/of stabiliteit voor gebruik bij één van de hiervoor genoemde wijzen van toediening te verbeteren.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen blijken bij-35 voorbeeld gewoonlijk voor de meeste doseringsvormen en toedieningswijzen bruikbaar te zijn. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen gebruikt worden. Als een - 58 - alternatief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of oplosmiddel gebruikt worden. Het meest algemeen gebruikt voor deze doelen zijn 5 alfa-, bèta- en gammacyclodextrinen, waarvan voorbeelden in de internationale octrooiaanvragen nr. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148 gevonden kunnen worden.
Voorzover het aantrekkelijk is een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als 10 doel een speciale ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen het kader van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt in de vorm van een kit die voor gelijktijdige toediening van 15 de samenstellingen geschikt is gecombineerd kunnen worden.
De kit van de uitvinding omvat dus twee of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding met formule I volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het apart houden van de genoemde samen-20 stellingen, zoals een container, ingedeelde fles, of ingedeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de vertrouwde blisterverpakking die voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke gebruikt wordt.
25 De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld, oraal en parenteraal, voor toediening van de afzonderlijke samenstellingen bij verschillende doserings-intervallen, of voor het titreren van de afzonderlijke 30 samenstellingen tegen elkaar. Om de volgzaamheid te helpen omvat de kit gewoonlijk richtlijnen voor toediening en kan van een zogenoemde geheugensteun voorzien zijn.
Voor toediening aan humane patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding in 35 het algemeen 0,001 tot 2000 mg, natuurlijk afhangend van de wijze van toediening. Orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van 1 tot 2000 mg vereisen, terwijl 1 n ? ft 9 6 « - 59 - een intraveneuze dosis slechts 0,01 tot 100 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan in een enkele dosis of verdeelde doses toegediend worden en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hier gegeven kenmerkende bereik 5 vallen.
Deze doseringen worden op een gemiddelde humane patiënt met een gewicht van ongeveer 60 tot 70 kg gebaseerd. De arts zal gemakkelijk in staat zijn om doses voor patiënten te bepalen waarvan het gewicht buiten dit gebied 10 valt, zoals kinderen en ouderen.
Om twijfel te vermijden omvatten verwijzingen hier naar "behandeling" verwijzingen naar curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.
Overeenkomstig een andere uitvoeringsvorm van de 15 onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, ook als een combinatie met één of meer aanvullende therapeutische middelen gebruikt worden om samen aan een patiënt toegediend te worden om een 20 speciaal gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen. De tweede en aanvullendere therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, of één of meer histamine H3-receptorliganden 25 volgens de stand van de techniek zijn. Meer in het bijzonder zullen de tweede en therapeutischere middelen gekozen worden uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.
De uitdrukkingen, zoals hier gebruikt, "gelijktij-30 dige toediening", "samen toegediend" en "in combinatie met", waarbij naar de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen verwezen wordt, betekenen en verwijzen naar en zijn onder andere het volgende: 35 . simultane toediening van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een i λ η λ n o - 60 - patiënt die behandeling nodig heeft, als derge-lijke componenten samen in een enkele doserings-vorm geformuleerd worden die de genoemde componenten op nagenoeg hetzelfde moment aan de genoemde 5 patiënt afgeeft, nagenoeg simultane toediening van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als 10 dergelijke componenten apart van elkaar in ge scheiden doseringsvormen geformuleerd worden die op nagenoeg hetzelfde moment door de genoemde patiënt ingenomen worden, waarop de genoemde componenten op nagenoeg hetzelfde moment aan de 15 genoemde patiënt afgegeven worden, . opeenvolgende toediening van een dergelijke combi natie van verbinding (en) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als 20 dergelijke componenten apart van elkaar in ge scheiden doseringsvormen geformuleerd worden die op opeenvolgende momenten door de genoemde patiënt met een significante tussenpoos tussen elke toediening ingenomen worden, waarop de genoemde 25 componenten op verschillende momenten aan de genoemde patiënt afgegeven worden; en . opeenvolgende toediening van een dergelijke combi natie van verbinding (en) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan 30 een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten samen in een enkele dose-ringsvorm geformuleerd worden die de genoemde componenten op een gecontroleerde wijze afgeeft, waarop zij gelijktijdig, achtereenvolgens, en/of 35 overlappend op hetzelfde moment en/of verschillen de momenten door de genoemde patiënt toegediend 1028968 - 61 - worden, waarbij elk deel volgens dezelfde of een andere route toegediend kan worden.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die in combinatie met de verbinding(en) met 5 formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen, daarvan, gebruikt kunnen worden, zijn onder andere, maar op geen enkele wijze beperkt tot: histamine Hi-receptorantagonisten, bijvoorbeeld loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetiri-10 zine histamine H4-receptorantagonisten histamine H2-receptorantagonisten leukotrieenantagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, TLC4, LTD4 en LTE4, in het bijzonder 15 Montelukast fosfodiesteraseremmers zoals PDE4-remmers of PDE5-remmers, neurotransmitterheropnameremmers, bijvoorbeeld fluoxetine, sertraline, paroxetine, ziprasidon 20 . 5-lipoxygenase(5-LO)remmers of 5-lipoxygenase activeringseiwit(FLAP)antagonisten, . o»!- en a2-adrenoreceptoragonist-vasoconstrictorsym- pathomimetische middelen voor gebruik als deconge-stivum 25 . muscarinische M3-receptorantagonisten of anticho- linergische middelen, . /32-adrenoreceptoragonisten, . theofylline, natriumcromoglycaat, 30 . COX-l-remmers (NSAlD's) en COX-2 selectieve rem mers, orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, . monoklonale antilichamen actief tegen endogene ontstekingsentiteiten, 35 . anti-tumor necrosefactor- (anti-TNF-α) middelen, 1028968 - 62 - adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, kinine-B^ en B2-receptorantagonisten, immunosuppressieve middelen, 5 . remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), . tachykinine NK^, NK2- en NK3-receptorantagonisten, elastaseremmers, adenosine A2a receptoragonisten, remmers van urokinase, 10 . verbindingen die op dopaminereceptoren werken, b.v. D2-agonisten, modulatoren van de NFKjS-route, b.v. IKK-remmers, middelen die als mucolytica of antitussief ingedeeld kunnen worden, 15 . antibiotica, modulatoren van cytokine signalerende routes zoals p38-MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmers, HDAC(histondeacetylase)remmers en Pl3-kinaseremmers 20 Volgens de onderhavige uitvinding heeft de combi natie van de verbindingen met formule (1) met: histamine H1-receptorantagonisten, bijvoorbeeld loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetiri-zine 25 . histamine H4-receptorantagonisten . histamine H2-receptorantagonisten . leukotrieenantagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, TLC4, LTD4 en LTE4, in het bijzonder Montelukast 30 . fosfodiesteraseremmers PDE4-remmers neurotransmitterheropnameremmers, bijvoorbeeld fluoxetine, sertraline, paroxetine, ziprasidon de voorkeur.
De verbindingen met formule (1) hebben het vermo-35 gen met de H3-receptor te reageren en hebben daarom een groot bereik van therapeutische toepassingen, zoals verder 1 n v fl q fi a - 63 - hierna beschreven, vanwege de essentiële rol die de H3- receptor in de fysiologie van alle zoogdieren speelt. Volgens deze uitvinding zijn H3-liganden bedoeld om H3-receptorantagonisten, agonisten en inverse agonisten te 5 omvatten. Voor de volgens de uitvinding te behandelen indicaties die de voorkeur hebben wordt van H3-antagonisten gemeend dat ze het geschiktst zijn.
Bij een ander aspect van de uitvinding wordt in een verbinding met formule (1) zoals hier omschreven of in 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan voor gebruik als een geneesmiddel voorzien.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of 15 samenstellingen daarvan, voor gebruik bij de behandeling van ziektes, aandoeningen en condities waarbij de H3-recep-tor betrokken is. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen 20 of samenstellingen daarvan, voor gebruik bij de behandeling van ziektes, aandoeningen en condities gekozen uit de groep van: . ziektes van het centrale zenuwstelsel: slaapstoor nissen, migraine, dyskinesie, door stress geïndu-25 ceerde angst, psychotische stoornissen, epilepsie, cognitiedeficiëntieziektes zoals de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, depressie, stemmingsstoornissen, schizofrenie, angststoornissen, hyperactiviteitstoornis door 30 tekort aan aandacht (ADHD); psychotische stoornis sen, obesitas, verwardheid, duizeligheid, epilepsie, bewegingsziekte, ontstekingsziektes ademhalingsaandoeningen (ademhalingsnoodsyndroom 35 bij volwassenen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, cystische fibrose, astma,
1 0 9 Q Q O
- 64 - emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis) , allergie, door allergie geïnduceerde luchtwegreacties, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-aller-gische rhinitis, het hele jaar durende en sei-5 zoensafhankelijke rhinitis, nasale congestie allergische congestie.
seksuele dysfunctie bij vrouwen waaronder hypoac-tieve seksuele luststoornis, seksuele opwindings-stoornis, orgasmestoornis en seksuele pijnstoornis 10 . seksuele dysfunctie bij mannen waaronder lust- stoornissen bij mannen, erectiele dysfunctie bij mannen, orgasmestoornissen bij mannen zoals premature ejaculatie . cardiale dysfuncties zoals myocardiale ischemie en 15 arritmie . ziektes van het maagdarmkanaal zoals met ontste kingen gepaard gaande darmziekte, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa kanker 20 . hypotensie . pijn en . overactieve blaasaandoeningen
De verbindingen met formule (1) van de uitvinding zijn bijzonder geschikt voor de behandeling van allergie, 25 door allergie geïnduceerde luchtwegreacties, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, het hele jaar durende en seizoensafhankelijke rhinitis, nasale congestie en allergische congestie.
Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding 30 heeft ook betrekking op het gebruik van dé verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel dat een H3-ligand is. In het bijzonder hebben de onderhavige uitvindingen betrekking op het 35 gebruik van de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstel- 1028968 - 65 - lingen daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van door H3 gemedieerde ziektes en/of aandoeningen, in het bijzonder de hiervoor opgesomde ziektes en/of aandoeningen.
5 Een ander aspect van de uitvinding heeft betrek king op het gebruik van een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, een afgeleide vorm of samenstelling daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van seksuele dysfunctie bij vrouwen 10 waaronder hypoactieve seksuele luststoomis, seksuele opwindingsstoornis, orgasmestoornis en seksuele pijnstoornis of voor de behandeling van seksuele dysfunctie bij mannen waaronder luststoornissen bij mannen, erectiele dysfunctie bij mannen of orgasmestoornissen bij mannen 15 zoals premature ejaculatie
Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding in een bijzonder van belang zijnde werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, waaronder een mens, met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1) , of 20 een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling daarvan voorzien. Nauwkeuriger wordt met de onderhavige uitvinding in een bijzonder van belang zijnde werkwijze voor de behandeling van door H3 gemedieerde ziektes en/of aandoeningen in een zoogdier, waaronder een 25 mens, in het bijzonder de hiervoor opgesomde ziektes en/of aandoeningen, omvattende het toedienen aan het genoemde zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan voorzien.
30 Voorbeelden
Met de volgende voorbeelden wordt de bereiding van fenol- en thiofenolderivaten met formule (1) toegelicht: 1 0 2 8 9 6 8 - 66 -
Verklarende woordenlijst APCI chemische ionisatie bij normale druk
Arbocel® filtermiddel BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl 5 Boe tert-butoxycarbonyl br breed CDI carbonyldiimidazool δ chemische verschuiving d doublet 10 Δ warmte DCM dichloormethaan DIAD diisopropylazodicarboxylaat DMF N,N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide 15 EDCl zie WSCDl ESI* elektrospray-ionisatie positieve scan ESI' elektrospray-ionisatie negatieve scan h uur HBTU O- (lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetra- 2 0 methyluronium-hexafluorfosfaat HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool HOBT 1-hydroxybenzotriazool HPLC hoge drukvloeistofchromatografie
Hunig's base diisopropylethylamine 25 m/z massaladingsverhouding min. minuten MS massaspectrum NH3 0,88 waterige ammoniakoplossing NMM N-methylmorfoline 30 NMR kernspinresonantie q quartet s singlet STAB natriumtriacetoxyboorhydride t triplet 35 TBME tert-butylmethylether TBTU 2-(lH-benzotriazool-l-yl)-1,1,3,3-tetrame- thyluronium-1et rafluorboraat
1 n 9 Q Q ft O
- 67 -
Tf trifluormethaansulfonyl TFA trifluorazijnzuur THF tetrahydrofuran TLC dunne laagchromatografie 5 TosMlC tosylmethylisocyanide WSCDl 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodii- mide-hydrochloride
Tussenproduct ls 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril
10 4-methoxyfenylacetonitril (10 g, 67,9 mmol) in DMF
(50 ml) werd langzaam aan een suspensie van NaH (5,04 g, 150 mmol) in DMF (50 ml) bij 0°C onder N2 toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot 15 0°C gekoeld en bis(2-chloorethyl)ether (10,7 g, 74,7 mmol) in DMF (100 ml) werd in 80 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water (200 ml) geblust en met ethylacetaat (3 x 300 ml) 20 geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met water (2 x 200 ml) , pekel (200 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (17,2 g, 100%) opleverde.
25 Tussenproduct 2: 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4- carbonitril
Boortribromide (1 M in DCM, 262 ml) werd aan een oplossing van 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4- carbonitril (14,7 g, 67,9 mmol) in DCM (294 ml) bij 0°C 30 onder N2 waarbij de temperatuur onder 5°C gehouden werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 48 uur geroerd. Het mengsel werd tot -10-0°C met droog ijs aceton afgekoeld en met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (294 ml) geblust. Men liet het 35 reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 . 1028968 - 68 - uur geroerd. Het mengsel werd gescheiden en het waterige met DCM (3 x 250 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de 5 titelverbinding (10,8 g, 78%) opleverde.
Tussenproduct 3: 4-(4-dixnethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol
Stap 1:
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (79 g, 2,08 10 mol, 5 eq.) in THF (900 ml) bij 0 tot 5°C onder een atmosfeer van stikstof werd 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (90 g, 0,414 mol) in THF (900 ml) in 25 minuten waarbij de temperatuur op 5 tot 10°C gehouden werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot omgevingstempe-15 ratuur opwarmen en het werd geroerd tot het voltooid was. Natriumhydroxide (2 N, 850 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd, de resulterende vaste stoffen werden afgefiltreerd en met THF (2 x 800 ml) gewassen, de organische lagen onder vacuüm bij 40°C geconcentreerd. Het residu werd in EtOAc 20 (300 ml) opgelost en boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 40°C geconcentreerd, hetgeen {[4-(4-met-hoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}amine als een lichtgele olie (92 g, kwantitatief) opleverde.
Stap 2: 25 Bij een oplossing van {[4-(4-methoxyfenyl)tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl]methylJamine (60 g, 0,271 mol) in H20 (444 ml) en AcOH (213 ml) werd formaldehyd (37 gew.%-ige oplossing in H20, 408 ml) geladen en het mengsel werd tot 0 tot 5°C gekoeld. Natriumtriacetoxyboorhydride (345 g, 1,626 30 mol, 6 eq.) werd portiegewijs toegevoegd terwijl de temperatuur onder 12°C gehouden werd. Het mengsel werd bij omgevingstemperatuur geroerd tot het voltooid was. Natriumhydroxide (2 M, 1000 ml) werd langzaam toegevoegd en het mengsel met DCM (4 x 250 ml) geëxtraheerd. De organische 1028968 - 69 - extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 30°C geconcentreerd, hetgeen {[4-(4-methoxy-fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}dimethylamine als een gele olie (53,5 g, 80%) opleverde.
5 Stap 3:
Aan een suspensie van natriumthiomethoxide (49,2 g, 0,702 mmol, 5 eq.) in DMF (140 ml) werd {[4-(4-methoxy-fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}dimethylamine (35 g, 0,140 mol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd tot 10 130°C verwarmd. Eenmaal voltooid liet men het tot omge vingstemperatuur afkoelen en verzadigd waterig NH4C1 (525 ml) werd toegevoegd. Het resultaat werd met EtOAc (3 x 500 ml) geëxtraheerd, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd, hetgeen 4-(4-dime-15 thylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (tussenproduct 3) als een gele vaste stof (35,7 g, 108%) bevattende overgebleven DMF en EtOAc opleverde.
Tussenproduct 4: 3-{4-[(dimethylamino)methyl]tetrahydropy-ran-4-yl}fenol 20 Stap 1: 3-methoxyfenylacetonitril (10 g, 67,9 mmol) in DMF (50 ml) werd langzaam aan een suspensie van NaH (5,04 g, 150 mmol) in DMF (50 ml) bij 0°C onder N2 toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en 25 het werd 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en bis(2-chloorethyl)ether (10,7 g, 74,7 mmol) in DMF (100 ml) werd in 80 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd 30 met water (500 ml) geblust en met ethylacetaat (3 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met pekel (3 x 50 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe mengsel werd door kolomchromato- 1028968 - 70 - grafie, waarbij met heptaan waarbij de polariteit naar hep-taan:ethylacetaat (90:10) verhoogt werd, geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 4-(3-methoxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (4,1 g, 28%) opleverde.
5 Stap 2:
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (3,7 g, 96,7 mmol) in diethylether (100 ml) gekoeld bij 0°C werd een oplossing van 4-(3-methoxyfenyl)tetrahydropyran-4-carboni-tril (4,2 g, 19,3 mmol) in diethylether (100 ml) toege-10 voegd. Na 30 minuten bij kamertemperatuur te zijn geroerd werd het reactiemengsel nog 15 minuten onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd tot 10°C gekoeld en water, natriumhydroxide (15% gew./vol. in water, 0,48 ml) en opnieuw water werden achtereenvolgens druppelsgewijs 15 toegevoegd. Na 15 minuten bij kamertemperatuur te zijn geroerd werd het mengsel over diatomeeënaarde gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd met snelle chromatogra-fie (DCM/MeOH: 95/5) gezuiverd, hetgeen [4-(3-methoxyfe nyl) tetrahydropyran-4-yl]methylamine (4 g, 94%) opleverde.
20 Stap 3:
Een mengsel van [4 -(3-methoxyfenyl)tetrahydropyran-4-yl] methylamine (0,51 g, 2,3 mmol), azijnzuur (0,535 ml, 9,2 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (0,974 g, 4,6 i mmol), 37%-ige oplossing van formaldehyd in water (0,55 ml) 25 en DCM (40 ml) werd 72 h bij omgevingstemperatuur geroerd.
De organische fase werd twee keer met water gewassen. Geconcentreerd NaOH werd aan de waterige fase (pH 12) toegevoegd en het mengsel werd twee keer met dichloorme-thaan geëxtraheerd. De organische extracten werden boven 30 Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen N-{[4-(3-methoxyfenyl)tetrahydropyran-4-yl]methyl}-Ν,Ν-dimethylamine als een olie (0,35 g, 61%) opleverde.
i i j 1028968 - 71 -
Stap 4:
Aan een suspensie van natriumthiomethoxide (0,42 g, 6 mmol) in DMF (1,2 ml) werd N-{[4-(3-methoxyfenyl)te-trahydropyran-4-yl]methyl}-N,N-dimethylamine (0,3 g, 1,2 5 mol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd 7 h bij 65°C verwarmd, men liet het tot omgevingstemperatuur afkoelen en werd met verzadigd waterig NH4C1 (6 ml) geblust. Het mengsel werd met DCM geëxtraheerd, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 0,25 g 10 ruw product opleverde. Een mengsel van het ruwe product en HBr (3 ml) werd 1 h onder terugvloei ing verwarmd. Na afkoelen werd water toegevoegd om het reactiemengsel te blussen en het mengsel werd met NaHC03 basisch gemaakt en met DCM geëxtraheerd. De organische extracten werden boven 15 Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (DCM/MeOH (10% NH3)) gezuiverd , hetgeen 3-{4-[(dimethylamino)methyl]tetrahydropyran- 4-yl}fenol (0,100 g, 35,5%) opleverde.
Algemene procedure A voor de synthese van chloriden (R-R10, 20 waarbij R10 chloride is):
Amine (1 eq.) werd in een reactiekolf gevolgd door aceton (3 of 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (1,2 eq.) en 1-broom-3-chloorpropaan (1,5 of 3 eq.) geladen. Het reactiemengsel werd 's nachts bij kamertemperatuur geroerd. De 25 fasen werden gescheiden en de acetonlaag onder vacuüm geconcentreerd. De waterige werd met 2 M HCl-oplossing tot pH 1 (~ 10 vol.) aangezuurd. Het concentraat werd met TBME (30 vol.) verdund en met water (15 vol.) gewassen. De waterige werd met TBME (2 x 15 ml) geëxtraheerd. De samen-30 gevoegde TBME werd met 2 M HCl-oplossing (15 ml) gewassen en met de eerste zure fase samengevoegd. De samengevoegde zure lagen werden met TBME (15 vol.) gewassen en tot pH 14 met 4 M NaOH-oplossing (~ 4 0 ml) basisch gemaakt. De waterige werd met TBME (3 x 30 ml) geëxtraheerd. De samen-35 gevoegde organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, 1028968 - 72 - gefiltreerd, met TBME (5 vol.) gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen het vereiste chloride opleverde.
Algemene procedure B:
Ö O
jjx~ jca 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol 5 (500 mg, 2,13 mmol), chloride (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml), water (17 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden tot
130°C verwarmd. Er werd tot omgevingstemperatuur gekoeld, water (40 ml) toegevoegd, met EtOAc (3 x 25 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische extracten met water (2 x I
10 25 ml) gewassen. De organische lagen werden boven MgSO« ge droogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal door chromatografie op silica, elutiemiddel (4% MeOH, 1% NH3, in DCM) leverde de titelverbindingen op.
15 Tussenproduct 5t 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine
Pyrrolidine (10 g, 0,14 mmol), aceton (28 ml), 5 M NaOH-oplossing (21 ml) en l-broom-3-chloorpropaan (24,4 g, 0,15 mol) werden 8 uur onder N2 bij elkaar geroerd. De organische laag werd afgescheiden en onder vacuüm geconcen-20 treerd. Het ruwe product werd door vacuümdestillatie (kookpunt 90°C/30 mbar) gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding (11,7 g, 57%) als een kleurloze olie opleverde.
1028968 - 73 -
Voorbeeld 1; Dimethyl-{4-[3-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-ny1]tetrahydropyran-4-ylmethy1}amine O.
Alkylering van 3-[4-(dimethylamino)methyltetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]fenol (0,1 g, 0,425 mmol) met 1-(3-5 chloorpropyl)pyrrolidine (0,125 g, 0,85 mmol) overeenkomstig de algemene procedure B leverde de gewenste verbinding ! na zuivering door snelle chromatografie (0,030 g, 20%) op.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,18 (m, 1H) , 6,92-6,84 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,55 (t, 10 2H) , 2,65 (t, 2H) , 2,6-2,5 (m, 4H), 2,4 (s, 2H), 2,15-1,85 (m, 6H), 2,0 (s, 6H), 1,85-1,75 (m, 4H).
Tussenproduct 6: 1-(3-chloorpropyl)-2(R),5(R)-trans-dime- thylpyrrolidine 2(R),5(R)-trans-dimethylpyrrolidine (0,75 g, 7,56 15 mmol), aceton (15 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (1,8 ml, 1,2 eq.) en l-broom-3-chloorpropaan (3,57 g, 22,7 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (0,5 g, 38%) als een gele olie opleverde.
20 Voorbeeld 2: (4-{4-[3-(2,5-dimethylpyrrolidine-l-yl)propo- xy]fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl)dimethylamine 1^.Xji \ 1 0 2 8 9 6 8 - 74 - 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (330 mg, 1,43 mmol), 1-(3-chloorpropyl)-2,5-trans-dime- thylpyrrolidine (221 mg, 1,26 mmol), DMF (7,6 ml) en I^COj (790 mg, 5,72 mmol) werden overeenkomstig de algemene 5 procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd aan chromatografie op silica, elutie-middel 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3), onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (180 mg, 34%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,08-10 3,95 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H) , 3,59-3,49 (m, 2H), 3,11-3,00 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,81 (m, 8H) , 1,96 (s, 6H) , 1,44-1,31 (m, 2H) , 0,97 (d, 6H) .
Tussenproduct 7: 1-(3-chloorpropyl)-2-methylpyrrolidine 15 2-methylpyrrolidine (0,9 g, 10,6 mmol), aceton (18 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (2,50 ml) en l-broom-3-chloorpropaan (5 g, 31,8 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (1 g, 59%) als een lichtgele 20 olie opleverde.
Voorbeeld 3 : dimethyl-(4-{4-[3-(2-methylpyrrolidine-l- yl)propoxy]fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl) amine 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)-2-methylpyrrolidine 25 (344 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd aan chromatografie op silica, elutiemiddel 95:4:1 (DCM, 1028968 - 75 -
MeOH, NH3), onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (120 mg, 16%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,08-3,96 (m, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,18 (td, 2H) , 5 2,98 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,16-1,62 (m, 10H) , 1,96 (s, 6H) , 1,42 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H) .
Tussenproduct 8: 1-(3-chloorpropyl)-2,6-cis-dimethylpiperi-dine 10 Stap 1: 2,6-cis-dimethylpiperidine (1,0 g, 8,83 mmol), K2C03 (1,52 g, 1,25 eq.) en 3-broompropanol (6,14 g, 44,2 mmol, 4 vol.) werden 2 uur bij 100°C met elkaar tot reactie gebracht. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur 15 afkoelen, het werd met DCM (20 ml) verdund en met 2 M HC1- oplossing (20 ml) geblust. De waterige werd met DCM (2 x 20 ml) geëxtraheerd en tot pH 14 met 2 M NaOH-oplossing (- 15 ml) basisch gemaakt. De waterige werd met DCM (3 x 20 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde DCM-lagen werden boven MgS04 20 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 1-(propaan-1'-ol)-cis-2,6-dimethyl-piperidine (1,22 g, 81%) als een lichtgele olie opleverde.
Stap 2:
1-(propaan-1'-ol)-2,6-cis-dimethylpiperidine (1,22 25 g, 7,12 mmol) werd in DCM (24 ml) opgelost en tot 0-5°C
onder N2 gekoeld. Thionylchloride (1,04 ml, 14,25 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd met 2 M HCl-oplossing (25 30 ml) geblust. De waterige laag werd met DCM (25 ml) geëxtraheerd en tot pH 14 met 5 M NaOH-oplossing (~ 25 ml) basisch gemaakt. De waterige laag werd met TBME (3 x 25 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met TBME gewassen en 1 n 9 ft 9 fi ft - 76 - onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (1,25 g, 93%) als een gele olie opleverde.
Voorbeeld 4: (4-{4-[3-(2,6-dimethylpiperidine-l-yl)propo- xy] fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl)dimethylamine V ^ fj! 5 4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)-2,6-cis-dimethylpi-peridine (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal 10 werd aan chromatografie op silica, elutiemiddel 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) , onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (280 mg, 33,9%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,51-15 2,36 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-2,04 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 1,93-1,82 (m, 4H) , 1,74-1,51 (m, 3H) , 1,41-1,21 (m, 3H), 1,13 (d, 6H).
Tussenproduct 9: 4-(3-chloorpropyl)thiomorfoline
Thiomorfoline (5 g, 49 mmol) , aceton (15 ml, 3 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (11,8 ml) en l-broom-3-chloor-propaan (11,6 g, 73,5 mmol, 1,5 eg.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (8,5 g, 96%) als een lichtgele olie opleverde.
1028968 - 77 -
Voorbeeld 5: dimethyl-{4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropo- xy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (1000 mg, 4,25 mmol), 4-(3-chloorpropyl)thiomorfoline (764 5 mg, 2,13 mmol), DMF (20 ml) en K2C03 (2,34 g, 17 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd aan chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (95:5:1), onderworpen, hetgeen de titelverbinding (320 mg, 10 20%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H), 2,79-2,64 (m, 8H), 2,55 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,16-2,04 (m, 2H) , 2,01-1,82 (m, 4H), 1,97 (s, 6H).
15 Voorbeeld 6: dimethyl-(4-{4-[3-(l-oxothiomorfoline-4- yl)propoxy]fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl)amine
AJ
o ^
Dimethyl-{4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl} amine (300 mg, 0,792 mmol) en TFA (0,99 ml) werden tot 0 tot 5°C gekoeld en trifluor-20 perazijnzuur (4 M, 0,77 ml) [4 M oplossing bereid door de toevoeging van 27,5% H202 (0,94 ml) aan TFA (1,56 ml)] werd toegevoegd en het reactiemengsel zes uur bij 0 tot 5°C
1028968 - 78 - geroerd. Het mengsel werd met DCM (6 ml) verdund, met NaOH (2 M, 8 ml) basisch gemaakt en met DCM (2 x 20 ml) geëxtraheerd. De DCM-extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuive-5 ring door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:Me-OH:NH3 (96:4:1), leverde de titelverbinding (200 mg, 61%) als een witte vaste stof op.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,15-3,02 (m, 2H), 10 2,93-2,79 (m, 4H) , 2,72 (dt, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,16-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H) .
Voorbeeld 7: (4-{4-[3-(1,l-dioxothioiaorfoline-4-yl)propo- xy]fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl)dimethylamine
O
Dimethyl-{4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fe-15 nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (300 mg, 0,792 mmol) en TFA (0,99 ml) werden tot 0 tot 5°C gekoeld en trifluor-perazijnzuur (4 M, 0,77 ml) werd toegevoegd en men liet het reactiemengsel 's nachts bij omgevingstemperatuur opwarmen. Het mengsel werd met DCM (6 ml) verdund, met NaOH (2 M, 8 20 ml) basisch gemaakt en met DCM (2 x 20 ml) geëxtraheerd. De DCM-extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuivering door chromatograf ie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) leverde de titelverbinding (151 mg, 46%) als een 25 witte vaste stof op.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,10-2,97 (m, 8H), 2,72 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,82 (m, 6H) , 1,97 (s, 6H) .
1028968 _ - 79 -
Tussenproduct 10; 1-(3-chloorpropyl)piperidine-4-ol 4-hydroxypiperidine (3 g, 30 mmol), aceton (60 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (7,2 ml) en l-broom-3-chloor-propaan (14,2 g, 90 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de 5 algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (1,5 g, 28%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 8: l-{3-[4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenoxy]propyl}piperidine-4-ol 10 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)piperidine-4-ol (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd in 15 EtOAc (30 ml) opgelost, met NaOH (2 M, 2 x 20 ml) en water (25 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (411 mg, 51%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,00 20 (t, 2H) , 3,80-3,65 (m, 3H) , 3,55 (td, 2H) , 2,85-2,73 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,22-1,82 (m, 10H), 1,97 (s, 6H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,52 (brs, 1H).
Tussenproduct 11: 1-(3-chloorpropyl)-4-methoxypiperidine 4-methoxypiperidine (1,5 g, 13 mmol), aceton (30 25 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (3,13 ml) en l-broom-3-chloorpropaan (6,14 g, 39 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie ge- 1028968 - 80 - bracht, hetgeen de titelverbinding (1,5 g, 60%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 9: (4-{4- [3- (4-xnethoxypiperidine-l-yl)propoxy] fe-nyl}tetrahydropyran-4-ylmethy1)dimethy1amine .0.
5 4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)-4-methoxypiperidine (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd 10 aan chromatografie op silica, elutiemiddel 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) , onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (415 mg, 50%) opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,34 (s, 3H) , 3,22 15 (m, 1H) , 2,83-2,71 (m, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,23-1,81 (m, 10H), 1,97 (s, 6H), 1,67-1,53 (m, 2H).
Tussenproduct 12: 2-[1-(3-chloorpropylJpiperidine-4-yl]- ethanol 4-piperidine-ethanol (0,9 g, 7,5 mmol), aceton (18 20 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (1,8 ml) en l-broom-3-chloorpropaan (3,54 g, 22,5 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (0,6 g, 37%) als een oranje olie opleverde.
1 o 7 ft 9 6 ft
Voorbeeld 10: 2-(l-{3-[4-(4-dimethylsuninomethyltetrahy- dropyran-4-yl)fenoxy]propyl}piperidine-4-yl)ethanol - 81 - 4 - (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (288 mg, 1,22 mmol), 2-[1-(3-chloorpropyl)piperidine-4- 5 yl]ethanol (252 mg, 1,22 mmol), DMF (8 ml) en K2C03 (674 mg, 4.88 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromato-grafie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) leverde de titelverbinding (180 mg, 36%) als een gebroken witte 10 vaste stof op.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,99 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,98- 2.88 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,75-1,15 (m, 10H).
15 Tussenproduct 13: 1-(3-chloorpropyl)-4-(2-methoxyethyl)pi- peridine
Stap 1: N-Boc-4-(2-hydroxyethyl)piperidine (5 g, 21,8 mmol) in THF (25 ml) werd aan een suspensie van NaH (1,47 2 0 g, 43,7 mmol) in THF (75 ml) bij 0°C onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd en Mei (2,72 ml, 43,7 mmol) langzaam toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 's nachts geroerd. Het reactiemengsel werd met water (100 ml) geblust 25 en met DCM (3 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde DCM-lagen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactie- t 1028968 - 82 - mengsel (7,5 g) werd 12 uur met 3 M HC1-oplossing in EtOH (150 ml) behandeld. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen (2 x 150 ml) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen 4-(2-methoxyethyl)piperidine-hydro-5 chloride (3,5 g, 89%) als een lichtgele vaste stof opleverde .
Stap 2: 4-(2-methoxyethyl)piperidine-hydrochloride (1,5 g, 8,4 mmol) , aceton (30 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing 10 (6,03 ml, 3,6 eq.) en l-broom-3-chloorpropaan (3,96 g, 25,1 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (1,6 g, 88%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld lis [4-(4-{3-[4-(2-methoxyethyl)piperidine-l-yl]-15 propoxy}fenyl)tetrahydropyran-4-ylmethyl]dimethylamine .Ct 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)-4-(2-methoxyethyl)-piperidine (466 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52. mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B 20 met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromato-grafie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) lever-, de de titelverbinding (409 mg, 46%) als een gele olie op. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) b 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,33 25 (s, 3H) , 2,97-2,86 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,15-1,78 (m, 8H), 1,97 (s, 6H), 1,74-1,17 (m, 7H).
_ 1028968 - 83 -
Tussenproduct 14: 1-(3-chloorpropyl)piperidine-4-carbon- zuuramide
Piperidine-4-carbonzuuramide (0,5 g, 3,90 ramol), aceton (18 ml, 3 vol.), 5 M NaOH-oplossing (1,20 ml, 1,2 5 eq.) en l-broom-3-chloorpropaan (0,50 ml, 5,04 mmol, 1 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (0,16 g, 20%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 12: l-{3-[4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropy- 10 ran-4-yl)fenoxy]propyl}piperidine-4-ylcarbonzuuramide S /N\ NHj 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl) fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-chloorpropyl)piperidine-4-carbonzuuramide (436 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B 15 met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd aan chromatografie op silica, elutiemiddel 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) , onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (175 mg, 20%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,44 20 (br s, 1H) , 5,25 (br S, 1H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,03-2,93 (m, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H), 2,22-1,66 (m, 13H), 1,97 (s, 6H).
Tussenproduct 15: 4-(3-chloorpropyl)piperazine-l-carbon- zuurethylester 25 Piperazine-l-carbonzuurethylester (3,0 g, 18,9 mmol), K2C03 (2,8 g, 1,1 eq.), DMF (30 ml, 10 vol.) en 1-broom-3-chloorpropaan (1,8 ml, 18,9 mmol, 1 eq.) werden 's ^10*8*68 - 84 - . nachts bij kamertemperatuur met elkaar tot reactie gebracht. Het reactiemengsel werd met water (100 ml) geblust en met DCM (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde DCM-extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM 5 gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titel-verbinding (3,1 g, 70%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 13: {3-[4-(4-dimethylaminoinethyltetrahydropyran- 4-yl)fenoxy]propyl}piperazine-l-carbonzuurethylester .O.
r°r^ 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol j 10 (500 mg, 2,13 mmol), 4-(3-chloorpropyl)piperazine-l-carbon-.
zuurethylester (499 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en I^CC^ (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel (10% MeOH in DCM) 15 leverde de titelverbinding (276 mg, 26%) op.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) b 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d,- 2H) , 4,14 (q, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,60-3,42 (m, 6H) , 2,54 (t, 2H) , 2,47-2,36 (m, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,16-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).
20 Tussenproduct 16: (3-chloorpropyl)diethylamine
Diethylamine (7,27 ml, 70 mmol), aceton (15 ml, 3 vol.), 5 M NaOH-oplossing (16,8 ml, 1,2 eq.) en l-broom-3-chloorpropaan (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie 25 gebracht, hetgeen de titelverbinding (6,2 g, 59%) als een kleurloze olie opleverde.
1028968
Voorbeeld 14 s {3-[4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran- 4-yl)fenoxy]propyl}diethylamine - 85 - .O.
4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-chloorpropyl)diethylamine (319 mg, 5 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel (3% EtOH: 1% NH3 in DCM) leverde de titelver-binding als een lichtgele heldere olie (160 mg, 22%) op.
10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H), 2,61 (t, 2H) , 2,54 (q, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,15-1,82 (m, 6H) , 1,97 (s, 6H) , 1,02 (t, 6H).
Tussenproduct 17: 2-[(3-chloorpropyl)ethylamino]ethanol 15 2-ethylaminoethanol (6,2 g, 70 mmol), aceton (18 ml, 3 vol.), 5 M NaOH-oplossing (16,8 ml, 1,2 -eq.) en 1-broom-3-chloorpropaan (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (4,5 g, 39%) 20 als een kleurloze olie opleverde.
j 1028968
Voorbeeld 15: 2-({3-[4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropy- ran-4-yl)fenoxy]propyl}ethylamino)ethanol - 86 -
HO J
^ 0 v x x 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), 2-[(3-chloorpropyl)ethylamino]ethanol 5 (353 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het geïsoleerde materiaal werd aan chromatografie op silica, elutiemiddel 95:4:1 (DCM:Me-OH:NH3) , onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een 10 witte vaste stof (150 mg, 19%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,60-3,49 (m, 4H) , 2,68 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,59 (q, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,62 (br s, 1H), 1,03 (t, 3H).
15 Tussenproduct 18: (3-chloorpropyl)isopropylmethylamine
Isopropylmethylamine (4 g, 56 mmol) , aceton (12 ml, 3 vol.), 5 M NaOH-oplossing (13,44 ml, 1,2 eq.) en 1-broom-3-chloorpropaan (13,22 g, 84 mmol, 1,5 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot 20 reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (4,8 g, 66%) als een kleurloze olie opleverde.
1028968
Voorbeeld 16: {3-[4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran- 4-yl)fenoxy]propyl}isopropylmethylamine - 87 - .O.
/ N ^ O v x N
4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-chloorpropyl)isopropylmethylamine 5 (318 mg, 2,13 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (96:3:1) leverde de titelverbinding (200 mg, 43%) als een witte vaste stof op.
10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,83 (sep, 1H), 2,55 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,14-2,05 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Tussenproduct 19: 1-(2-chloorethyl)pyrrolidine 15 Pyrrolidine (10,4 g, 0,15 mol), aceton (200 ml), 5 M NaOH-oplossing (35 ml) en l-broom-2-chloorethaan (62,9 g, 0,44 mol) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe mengsel werd door kolomchromatografie gezuiverd, waarbij met ethylacetaat 20 geëlueerd werd, hetgeen de titelverbinding (2,0 g, 10%) als een lichtgele olie opleverde.
1028968 - 88 -
Voorbeeld 17: dimethyl-{4-[4-(2-pyrrolidine-1-ylethoxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (389 mg, 1,65 mmol), 1-(2-chloorethyl)pyrrolidine (210 mg, 5 1,57 mmol), DMF (4,5 ml) en K2C03 (885 g, 6,40 mmol) werden 30 minuten bij 130°C verwarmd. Het mengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld; water (9 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd met EtOAc (3 x 4,5 ml) geëxtraheerd. De organische fase werd met pekel (10 ml) , NaOH-oplossing (2 10 M, 10 ml) en water (10 ml) gewassen. De organische laag werd boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd en het residu aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste 15 stof (150 mg, 27%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,89 (t,-2H), 2,67- 2,58 (m, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,13-2,05 (m, 2H) , 1,97 (s, 6H), 1,88 (ddd, 2H), 1,84-1,77 (m, 4H).
20 Tussenproduct 20: 1-(3-chloor-2-methylpropyl)pyrrolidine
Pyrrolidine (3,0 g, 42 mmol), aceton (60 ml), 5 M NaOH-oplossing (10 ml) en l-broom-3-chloor-2-methylpropaan (21,7 g, 0,13 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de 25 titelverbinding (3,9 g, 58%) als een lichtgele olie ople verde .
1028968 - 89 -
Voorbeeld 18: dimethyl-{4-[4-(2-methyl-3-pyrrolidine-l-yl-propoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine .0.
4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (0,91 g, 3,87 mmol), 1-(3-chloor-2-methylpropyl)pyrrolidine 5 (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 ml) en I^COj (2,14 g, 15,50 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml), water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcen-10 treerd. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (464 mg, 42%) als een lichtgele olie opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,00 15 (dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H), 3,55 (td, 2H), 2,59-2,43 (m, 5H) , 2,40 (s, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,21-2,04 (m, 3H), 1,97 (s, 6H) , 1,88 (ddd, 2H) , 1,82-1,70 (m, 4H) , 1,08· (d, 3H) .
Tussenproduct 21: Methaansulfonzuur-1-isopropylpiperidine-4-ylester 20 Stap 1: 4-hydroxypiperidine (2,13 g, 21,1 mmol), K2C03 (5,83 g, 2 eq.), 2-broompropaan (11,2 g, 91 mmol, 4,3 eq.) en MeOH (21,3 ml) werden 's nachts samen onder terugvloei-ing gekookt. Men liet het reactiemengsel tot kamertempera-25 tuur afkoelen en het werd met 2 M HCl-oplossing (40 ml) geblust en met TBME (40 ml) geëxtraheerd. De waterige fase werd tot pH 14 met 2 M NaOH-oplossing basisch gemaakt en 1028968 - 90 - met DCM (9 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 1-isopropyl-4-hydroxypiperidine (2,41 g, 80%) als een licht-5 gele olie opleverde.
Stap 2: l-isopropyl-4-hydroxypiperidine (1 g, 6,98 mmol), DCM (10 ml) en triethylamine (1,08 ml, 7,68 mmol) werden tot 0-5°C gekoeld en mesylchloride (0,54 ml, 6,98 mmol) 10 werd druppelsgewijs onder N2 toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigd NaHC03 (20 ml) geblust en de waterige fase met DCM (2 x 5 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden 15 boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (1,55 g, 100%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 19 s {4- [4-(l-isopropylpiperidine-4-yloxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}dimethylamine ó'" Λ 2 0 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (532 mg, 2,26. mmol) in DMF (2 ml) werd aan een oplossing van NaH (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (2 ml) bij kamertemperatuur onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h geroerd en een oplossing van methaansulfonzuur-1-isopropyl- 1028968 - 91 - piperidine-4-ylester (400 mg, 1,81 mmol) in DMF (1,3 ml) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 75°C verwarmd en 6 h geroerd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur af koelen en het werd met TBME (20 ml) , 5 water (10 ml) en 5 M NaOH-oplossing (10 ml) verdund. De organische laag werd met 2,5 M NaOH (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd door kolomchromato-grafie gezuiverd, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) geëlu-10 eerd werd, hetgeen de titelverbinding als een witte kris-tallijne vaste stof (113 mg, 17%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,27 (m, 1H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,85-2,68 (m, 3H), 2,45-2,32 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,94 (m, 4H) , 1,96 15 (s, 6H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,06 (d, 6H).
Tussenproduct 22: Methaansulfonzuur-l-cyclopentylpiperi- dine-4-ylester
Stap 1: 4-hydroxypiperidine (2,08 g, 21,2 mmol), K2C03 20 (5,86 g, 2 eq.), cyclopentylbromide (11,51 g, 77,6 mmol, 3,7 eq.) en MeOH (20,8 ml) werden 's nachts samen onder terugvloeiing gekookt. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en het werd met 2 M HCl-oplossing (4 0 ml) geblust en met TBME (4 0 ml) geëxtraheerd. De 2 5 waterige fase werd tot pH 14 met een 2 M NaOH-oplossing basisch gemaakt en met DCM (4 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 1-cyclopentyl-4-hydroxypiperidine 30 (2,55 g, 71%) als een lichtgele olie opleverde.
Stap 2: 1-cyclopentyl-4-hydroxypiperidine (1 g, 5,91 mmol), DCM (10 ml) en triethylamine (0,91 ml, 6,5 mmol) werden tot 0-5°C gekoeld en mesylchloride (0,46 ml, 5,91 1028968 - 92 - mmol) werd onder N2 druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigd NaHC03 (20 ml) geblust en de waterige fase met DCM (2 x 5 ml) 5 geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (1,38 g, 95%) als een lichtgele olie opleverde.
Voorbeeld 20: {4-[4-(l-cyclopentylpiperidine-4-yloxy)fe- 10 nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}dimethylamine xr^ ö ó 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (487 mg, 2,07 mmol) in DMF (2 ml) werd aan een oplossing van NaH (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (2 ml) bij kamertemperatuur onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h 15 geroerd en een oplossing van methaansulfonzuur-1-cyclopen-tylpiperidine-4-ylester (409 mg, 1,65 mmol) in DMF (1,5 ml) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 75°C verwarmd en 6 h geroerd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur af koelen en het werd met TBME (20 ml) , 2 0 water (10 ml) en 5 M NaOH-oplossing (10 ml) verdund. De organische laag werd met 2,5 M NaOH (2 x 20 ml), pekel (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd door kolomchromatografie gezuiverd, waarbij met DCM:MeOH:NH3 1 0 28 9 6 8 - 93 - (98:1:1) geêlueerd werd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (78 mg, 12%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,89-2,76 (m, 2H), 5 2,52 (p, 1H), 2,40 (s, 2H) , 2,37-2,25 (m, 2H) , 2,14-1,94 (m, 4H) , 1,96 (s, 6H) , 1,93-1,77 (m, 6H) , 1,76-1.34 (m, 6H) .
Voorbeeld 21: {3- [4- (4-diinethylaminoniethyltetrahydropyran- 4-yl)fenoxy]propyljisopropylamine jOa
/ N ^ O ^ ^ N
H
10 4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (730 mg, 3,10 mmol), 3-chloor-1-broompropaan (980 mg, 6,20 mmol) , DMF (10 ml) en K2C03 (1,72 g, 12,40 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, 15 elutiemiddel DCM:MeOH (20:1) leverde een mengsel van broom en chloorfenoxyether (2 50 mg) op dat in de volgende fase gebruikt werd. Het mengsel (250 mg) werd 7 dagen met isopropylamine (34°C) (10 ml, 40 vol.) onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcen-20 treerd en over 2 M NaOH (10 ml) en DCM (10 ml) verdeeld. De waterige fase werd met DCM (3 x 10 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde DCM-lagen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel 25 . DCM:MeOH:NH3 (95:5:0) geleidelijk tot DCM:MeOH:NH3 (90:9:1) verhoogd, leverde de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (180 mg, 17% over 2 stappen) op.
1028968 - 94 - 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,50 (m, 2H) , 2,89-2,76 (m, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 2,15-2,05 (m, 2H) , 2,03-1,93 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 1,88 (ddd, 2H) , 1,49 (br s, 1H) , 1,07 (d, 5 6H) .
Voorbeeld 22: dimethyl-{4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine .O.
4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (1,5 g, 6,38 mmol) , l-broom-4-chloorbutaan (1,5 ml, 12,77 10 mmol), DMF (20 ml) en I^CO;} (3,5 g, 25,53 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering van een fractie van het ruwe product (900 mg) door chromatografie op alumina, elutiemid-del ethylacetaatrheptanen (12:88) leverde een mengsel van 15 broom en chloorfenoxyether (22 0 mg) op dat in de volgende fase gebruikt werd. Het gezuiverde mengsel (220 mg, 0,68 mmol) en pyrrolidine (0,17 ml, 2,03 mmol) werden in EtOH (3 ml, 15 vol.) 's nachts onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en over 2 M 20 NaOH (10 ml) en ethylacetaat (10 ml) verdeeld. De waterige laag werd met ethylacetaat (3x5 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde ethylacetaatlagen werden met pekel (3 x 5 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering 25 door chromatografie op silica, elutiemiddel 95:3:2 (DCM:MeOH:NH3) gevolgd door een tweede kolom, waarbij met DCM:NH3 (96,5:3:0,5) geëlueerd werd, leverde de titelver-binding als een kleurloze olie (134 mg, 55%) op.
1028968 - 95 - ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,97 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,50 (m, 2H) , 2,57-2,45 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,92- 1,65 (m, 10H).
5 Algemene procedure C: ^.N>. jil κι 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (1 eq.), alcohol (R-OH) (0,8 eq.) en PPh3 (1 eq.) werden in THF (10 vol.) bij elkaar gemengd en onder N2 tot 0°C gekoeld. DIAD (1 eq.) in THF (10 vol.) werd langzaam aan het 10 reactiemengsel toegevoegd en men liet het 's nachts tot kamertemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd met 2 M HC1-oplossing (10 vol.) geblust en met ethylacetaat (3 x 10 vol.) geëxtraheerd. De waterige fase werd tot pH 14 met NaOH (~ 30 vol.) basisch gemaakt en met ethylacetaat (3 x 15 10 vol.) geëxtraheerd. De organische fase werd boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal door chromatogra-fie op silica, elutiemiddel (10% MeOH in DCM) leverde de titelverbindingen op.
20 Tussenproduct 23 s 2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-l-ylpropaan-Ιοί
Pyrrolidine (1,82 g, 25 mmol) , I^CC^ (3,0 g, 1,04 eq.), 3-broom-2,2-dimethylpropaan-l-ol (8,45 g, 50 mmol, 2 eq.) werden 's nachts bij 90°C samen verwarmd. Men liet het 25 reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en het werd met 2 M HCl-oplossing (50 ml) geblust en met TBME (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De waterige fase werd tot pH 14 met 2 M NaOH-oplossing basisch gemaakt en met DCM (3 x 50 ml) 1028968 - 96 - geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (1,03 g, 26%) als een lichtgele olie opleverde.
5 Voorbeeld 23: {4-[4-(2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}dimethylamine 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydro-pyran-4-yl) fenol (0,28 g, 1,19 mmol), 2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-l-yl-propaan-l-ol (0,15 g, 0,96 mmol), PPh3 (0,31 g, 1,19 mmol), 10 THF (3 ml) en DIAD (0,24 ml, 1,19 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure C met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe materiaal werd aan chromatograf ie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (85 mg, 24%) als 15 een gebroken witte vaste stof opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 3,84-3,69 (m, 4H) , 3,69-3,54 (m, 2H) , 2,67-2,56 (m, 4H) , 2,50 (S, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 2,18-2,08 (m, 2H) , 2,01 (s, 6H) , 1,92 (ddd, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,04 (s, 6H).
20 Tussenproduct 24: 4-pyrrolidine-l-ylbutaan-2-ol
Pyrrolidine (2 ml, 24 mmol), THF (20 ml) en methylvinylketon (2,5 ml, 31 mmol) werden bij elkaar gemengd en 's nachts geroerd. NaBH4 (1,17 g, 31 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd 3 uur ge-25 roerd. Het reactiemengsel werd met water (20 ml) geblust en met TBME (2 x 2 0 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, 1028968 - 97 - met TBME gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolomchromatografie, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (94:5:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (1,3 g, 38%) als een lichtgele olie ople-5 verde.
Voorbeeld 24: dimethyl-{4-[4-(1-methyl-3-pyrrolidine-1- ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine .a I jfjl 4- (4 -dime t hy laminomet hy 11 e t r ahy dr o - py r an - 4 - y 1) fenol (1,03 g, 4,40 mmol), 4-pyrrolidine-l-yl-butaan-2-ol 10 (0,5 g, 3,50 mmol), PPh3 (1,15 g, 4,40 mmol), THF (10 ml) en DIAD (0,86 ml, 4,40 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure C met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe product werd door preparatieve HPLC, waarbij met acetonitril/water/0,1% TFA als een gradiënt geëlueerd werd, 15 gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (125 mg, 10%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,60-3,51 (m, 2H) , 2,67-2,46 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93- 20 1,73 (m, 8H), 1,31 (d, 3H).
Tussenproduct 25: 3-pyrrolidine-l-ylbutaan-l-ol
Pyrrolidine (28,15 g, 0,4 mol), tolueen (200 ml), katalytisch p-TsOH (200 mg) en ethylacetoacetaat (20 g, 0,15 mol) werden samen 3 uur in een Dean-Stark-apparaat 25 onder N2 onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en onder vacuüm gecon-
4 Λ O O 0 A O
- 98 - centreerd. NaBH4 (3,1 g, 82 mmol) werd in MeOH (50 ml) opgelost en tot 0-5°C gekoeld. Een portie van het voorafgaande ruwe reactiemengsel (5 g, 27 mmol) in MeOH (25 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 72 uur geroerd.
5 Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing van NaOH (1% gew./gew., 50 ml) geblust en onder vacuüm geconcentreerd. De waterige fase werd met TBME (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met TBME gewassen en 10 onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een mengsel van de titelverbinding, 3-pyrrolidine-l-ylbutaanzuurethylester en overgebleven TBME (3,5 g) opleverde. Het mengsel (3,5 g) in THF (2 0 ml) werd aan een oplossing van LiAlH4 (1 M in THF, 3 3,5 ml, 33,5 mmol) bij 0-5°C onder N2 toegevoegd. Men liet 15 het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing van NaOH (1% gew./gew., 50 ml) bij 0-5°C geblust, gefiltreerd en met THF (3 x 20 ml) gewassen. De samengevoegde organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, 20 gefiltreerd, met THF gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (2 g, 73%) opleverde.
Voorbeeld 25: dimethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fe-nyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amiiie 25 4- (4-dimethylaminomethyltétrahydropyran-4-yl)fenol (925 mg, 3,93 mmol), 3-pyrrolidine-l-yl-butaan-l-ol (450 mg, 3,14 mmol), PPh3 (1,03 g, 3,93 mmol), THF (9 ml) en DIAD (0,77 ml, 3,93 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure C met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe 1 028 9 6 8 - 99 - materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH (99,5:0,5) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (268 mg, 24%) als een kleurloze olie opleverde .
5 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,21 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,11-3,97 (m, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,66-2,52 (m, 5H) , 2,40 (s, 2H), 2,19-2,05 (m, 3H) , 1,96 (s, 6H), 1,93- 1,70 (m, 7H), 1,16 (d, 3H) .
Voorbeeld 26 : dimethyl-(4-{4-[2-(l-methylpyrrolidine-2- 10 yl)ethoxy]fenyl}tetrahydropyran-4-ylmethyl)amine .O.
4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (405 mg, 1,72 mmol), 2-(l-methylpyrrolidine-2-yl)ethanol (178 mg, 1,38 mmol), PPh3 (451 mg, 1,72 mmol), THF (8 ml) en DIAD (348 mg, 1,72 mmol) werden overeenkomstig de 15 algemene procedure C met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op alumina, waarbij met ethylacetaat:heptaan (50:50) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (130 mg, 27%) als een kleurloze olie opleverde.
20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,21 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,09-3,95 (m, 2H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,40 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,30-1,99 (m, 6H) , 1,96 (s, 6H), 1,93-1,63 (m, 6H).
.1028968
Voorbeeld 27: 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra- hydropyran-4-carbonitril -100- 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (2 g, 9,86 mmol), 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine (2,33 g, 15,78 5 mmol), DMF (40 ml) en KjCC^ (5,45 g, 39,44 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe reactieproduct werd met 2 M HCl-oplossing (200 ml) verdund en met ethylacetaat (3 x 50 ml) gewassen. De waterige fase werd tot pH 14 met 2 M NaOH (200 10 ml) basisch gemaakt en met ethylacetaat (4 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een witte vaste stof opleverde. De vaste stof werd in TBME (15 ml) en heptaan 15 (15 ml) gesuspendeerd, gefiltreerd, met heptaan (8 ml) gewassen en 2 uur op het filter gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (1,6 g, 53%) opleverde .
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,43 (d, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 20 4,08-3,94 (m, 4H), 3,64 (dt, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,46- 2,36 (m, 4H) , 2,12-1,94 (m, 4H) , 1,87 (p, 2H) , 1,73-1,62 (m, 4H) .
Anderzijds kan 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydropyran-4-carbonitril door de volgende stappen 25 bereid worden: 1028968 -101-
Stap 1: 4-hydroxybenzylcyanide (20 g, 0,15 mol) werd in DMF (500 ml) opgelost en vervolgens werden K2C03 (41,4 g, 0,3 mol) en Nal (7,8 g, 0,0052 mol) toegevoegd gevolgd door 5 druppelsgewijze toevoeging van 3-(l-pyrrolidine)propylchlo-ride (26,5 g, 0,18 mol) bij 60°C. Er werd 3 h bij 90°C doorgegaan met verwarmen en vervolgens werd het mengsel 's nachts bij 60°C verwarmd. 3-(1-pyrrolidine)propylchloride (10 g, 0,067 mol) werd opnieuw toegevoegd omdat de reactie 10 niet voltooid was en er werd 6 h verder doorgegaan met verwarmen. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en in EtOAc opgenomen. De organische laag werd met water, tenslotte met pekel gewassen. Ruw [4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]acetonitril werd door DCM/MeOH 9,5/0,5 over een 15 silicagelkolom gezuiverd. Opbrengst: 25,5 g (70%).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,77 (m, 4H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,50 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,00 (t, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,19 (d, 2H).
Stap 2: 20 NaH (14,6 g, 0,61 mol) werd in DMF (100 ml) gesuspendeerd. [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril (25,5 g, 0,10 mol) werd in DMF (100 ml) opgelost en druppelsgewijs aan de met ijs gekoelde suspensie van NaH toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij kamer-25 temperatuur geroerd gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 2-broomethylether (36,2 g, 0,16 mol) in DMF (200 ml) onder ijskoude omstandigheden. Het reactiemengsel werd in ijskoud water gegoten. De vaste stof werd gefiltreerd, met j water gewassen, gedroogd en de resulterende vaste stof werd 30 met 5% EtOAc in hexaan gewassen, hetgeen de titelverbinding (22 g, 67%) opleverde.
1028968
Voorbeeld 28: {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra- hydropyran-4-yl}iaethylainine-dihydrochloride -102- o
HCI
HCI | O °
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (1,81 g,
47,7 mmol, 5 eq.) in Et20/DCM (1:1, 3 0 ml) bij 0 tot 5°C
5 onder een stikstofatmosfeer werd 4 -[4 -(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (3 g, 9,55 mmol) in Et20/DCM (1:1, 30 ml) in 15 minuten, waarbij de temperatuur op 5 tot 10°C gehouden werd, toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur opwarmen 10 en het werd geroerd tot het voltooid was. Natriumhydroxide (2 N, 15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en de resulterende vaste stoffen werden gefiltreerd, met Et20/DCM (1:1, 6 x 50 ml) gewassen en onder vacuüm bij 40°C geconcentreerd. Een portie van het ruwe product uit het bovenstaande 15 reactiemengsel (0,5 g, 1,57 mmol) werd in dioxaan (5 ml) opgelost en 4 M HCI in dioxaan (1,18 ml) onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur geroerd en onder een deken van N2 (hygroscopisch) gefiltreerd, met TBME gewassen en in de oven bij 40°C gedroogd, hetgeen de 20 titelverbinding als een witte vaste stof (0,5 g, 81%) opleverde .
"H-NMR (400 MHz, . DMS0-d6) δ 11,24 (br s, 1H) , 8,00 (br s, 3H) , 7,33 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 3,76-3,63 (m, 2H) , 3,60-3,46 (m, 2H) , 3,45-3,18 (m, 4H) , 3,07-2,87 25 (m, 4H), 2,25-1,77 (m, 10H).
1028968
Voorbeeld 29: dimethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine -103- G—^
Aan een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-yl Jmethylamine (2,5 g, 7,86 5 mmol), azijnzuur (6 ml), en water (12,5 ml) werd formalde-hyd (11,5 ml) toegevoegd en 15 minuten geroerd. STAB (10 g, 4,72 mmol) werd portiegewijs toegevoegd en een uur geroerd. Natriumhydroxide (2 M, 100 ml) werd langzaam toegevoegd om een pH van 9 te verkrijgen. Het resulterende mengsel werd 10 met DCM (3 x 100 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische fasen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (95:4:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de 15 titelverbinding als een witte vaste stof (1,09 g, 40%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,65 (t, 2H) , 2,56 (br s, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,15-1,74 (m, 10H), 1,97 (s, 6H).
20 Voorbeeld 30: 4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril .a ,__. ijs.
o °
HCI
1028968 -104-
Een mengsel van 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (1,0 g, 5 mmol), 1-(3-chloorpro- pyl)piperidine (1,2 g, 7,5 mmol) verkregen door de in het Duitse octrooischrift 60557 beschreven procedure te volgen, 5 cesiumcarbonaat (2,4 g, 7,5 mmol), KI (1,2 g, 7,5 mmol) in DMF (50 ml) werd 's nachts tot 70°C verwarmd. Na verwijdering van DMF onder verminderde druk werd het residu met water geblust en met DCM geëxtraheerd. De organische fasen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd.
10 Het residu werd door snelle chromatografie (50 g silicagel, DCM/MeOH) gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (1,45 g, 88%) opleverde.
Het hydrochloridezout als analytisch monster werd met ether/HCl 2 M in dichloormethaan en kristallisatie in 15 ether bereid.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) Ö 12,14 (bs, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 4,07-3,97 (m, 4H) , 3,85-3,78 (m, 2H) , 3,57-3,48 (m, 2H) , 3,14-3,07 (m, 2H) , 2,67-2,56 (m, 2H) , 2,45-2,36 (m, 2H) , 2,32-2,19 (m, 2H) , 2,06-1,92 (m, 4H) , 1,90-1,75 20 (m, 4H), 1,43-1,32 (m, 1H) .
!
Voorbeeld 31: {4-[4-(3-piperidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetra- ! hydropyran-4-yl}methylamine-dihydrochloride HCI {Γίί
NH* HCI
Een mengsel van 4-[4-(3-piperidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (1,45 g, 4,4 25 mmol), isopropanol (12 ml), geconcentreerd HCI (350 μΐ) en Pt02 (115 mg) werd geroerd en 's nachts bij normale druk tot 50°C gehydrogeneerd. Het mengsel werd over diato- 1028968 -105- meeënaarde gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd in een DCM/MeOH-mengsel opgelost en met NaOH (1 M) gewassen. De organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, door snelle chromatografie 5 (10 g silicagel, DCM/MeOH (10% NH3)) gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als vrije base (0,650 g, 44,5%) opleverde. Deze werd vervolgens in het dihydrochloridezout omgezet. lH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,66 (bs, 1H) , 7,74 (bs, 3H) , 7,32 (d, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 3,73-3,65 (m, 10 2H) , 3,47-3,28 (m, 4H) , 3,18-3,10 (m, 2H) , 2,98-2,81 (m, 4H) , 2,25-2,16 (m, 2H) , 2,14-2,06 (m, 2H) , 1,90-1,67 (m, 7H) , 1,44-1,31 (m, 1H) .
Voorbeeld 32: dimethyl-{4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fe-ny1]te trahydropyran-4-ylme thyl} amine-dihydrochloride .0
HCI
HCI
15 Aan (0,50 g, 1,5 mmol) {4-[4-(3-piperidine-1- ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine-dihydro-chloride werd 1,5 ml formaldehyd (37% gew./gew. oplossing in H20) toegevoegd. 1,9 ml mierenzuur werd toegevoegd en het mengsel werd 1,5 h bij 100°C verwarmd. Na afkoelen werd 20 water toegevoegd en het mengsel met ether geëxtraheerd. NaOH werd aan de waterige fase toegevoegd en het mengsel 3 keer met ether geëxtraheerd. De organische extracten werden met pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door snelle 25 chromatografie (25 g silicagel, DCM/MeOH/10% NH3) gezuiverd. Dit werd vervolgens in het dihydrochloride-zout omgezet.
1028968 -106- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (bs, 1H) , 9,73 (bs, 1H) , 7,43 (d, 2 H), 6,99 (d, 2H) , 4,11-4,03 (t, 2H) , 3,76-3,67 (m, 2H) , 3,47-3,29 (m, 7H) , 3,19-3,11 (m, 2H) , 2,92-2,81 (τη, 2H) , 2,41-2,35 (m, 5H) , 2,32-2,16 (.m, 4H) , 1,95-1,66 5 (m, 7H), 1,45-1,32 (m, 1H).
Tussenproduct 26: 1-(4-hydroxyfenyl)cyclohexaancarbonitril
Aan een oplossing van 1-(4-methoxyfenyl)cyclohexaancarbonitril (2 g, 9,29 mmol) in DCM (40 ml) bij 0°C onder N2 werd druppelsgewijs BBr3 (2,63 ml, 2 7,87 mmol) 10 toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 48 uur geroerd. Het mengsel werd 3 uur bij 0°C geroerd en met water (30 ml) geblust. Het mengsel werd gescheiden en de organische laag werd met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 en vervolgens 15 water gewassen. De samengevoegde organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:aceton (97:3) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (1,71 g, 91%) opleverde.
20 Voorbeeld 33: 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo- hexaanc arboni tril 1-(4-hydroxyfenyl)cyclohexaancarbonitril (1,70 g,
8,45 mmol, 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine (1,87 g, 12,67 mmol), aceton (50 ml), natriumjodide (0,444 g, 2,96 mmol) 25 en K2C03 ( 5,45 g, 39,44 mmol) werden 's nachts tot 50°C verwarmd. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe product werd in DCM opgenomen, met 0,5 N NaOH gewassen, met 0,5 N
1028968 -107- HCl-oplossing geëxtraheerd en met DCM gewassen. De waterige laag werd met 0,5 N NaOH basisch gemaakt en met DCM geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd, met DCM gewassen en onder 5 vacuüm geconcentreerd, hetgeen een geelachtige vaste stof opleverde. De vaste stof werd in ether gesuspendeerd, gefiltreerd, met ether gewassen, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (1,34 g, 51%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 3,95 10 (t, 2H), 2,54-(t, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,84-1,58 (m, 12H).
Voorbeeld 34: N-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cy-clohexyl}methyl) -N,N-dimethylamine
Stap 1: 15 Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (0,607 g, 16 mmol) in diethylether (15 ml) gekoeld tot 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexaancarbonitril (1 g, 3,2 mmol) in diethylether (10 ml) toegevoegd. Na 30 minuten geroerd te zijn 20 bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel 30 minuten langer onder terugvloeiing gekookt. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en water (1,38 ml), een 5 N waterige oplossing van natriumhydroxide (1,38 ml) en opnieuw water (5,52 ml) werden achtereenvolgens druppelsgewijs toegevoegd. Na 15 25 minuten bij kamertemperatuur geroerd te zijn werd het mengsel over diatomeeënaarde gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe {l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo- . 1028968 -108- hexyljmethylamine (0,961 g, 95%) werd bij de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.
Stap 2:
Aan {l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo-5 hexyl}methylamine (0,96 g, 3 mmol) werd mierenzuur (5 ml) gevolgd door formaldehyd (37% gew./gew. oplossing in H20, 0,915 ml, 33 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 h onder terugvloeiing gekookt en men liet 's nachts bij kamertemperatuur roeren. Het werd vervolgens met DCM verdund, tot pH 10 12 met een waterige oplossing van NaOH basisch gemaakt en het mengsel werd met DCM geëxtraheerd. De organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 15 99:0:1 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,447 g, 43%) als een olie opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 2,22 (m, 2H) , 2,06- 1,86 (m, 10H), 1,72 (m, 4H), 1,58-1,19 (m, 8H).
20 Tussenproduct 27: 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-
trahydro-2H-pyran-4 -carbaldehyd I
Stap 1:
Een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (20 g, 0,0636 25 mol) in geconcentreerd zoutzuur (200 ml, 10 vol.) werd verwarmd en 16 h onder terugvloeiing geroerd waarna LC/LCMS-analyse liet zien dat de reactie bij een omzetting van 85-90% tot stilstand was gekomen. De oplossing werd onder vacuüm drooggedampt, met methanol (200 ml, 20 vol.) 30 en tolueen (2 x 200 ml, 2 x 20 vol.) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur als een beige vaste stof opleverde die onmiddellijk gebruikt werd (er werden geen NMR-gegevens opgenomen).
1028968 -109-
Stap 2:
Een suspensie van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur (23,5 g, 0,0636 mol) in methanol (235 ml, 10 vol.) werd geroerd en onder 5 stikstof tot 0 tot -5°C gekoeld. Thionylchloride (9,3 ml, 0,1272 mol, 0,40 vol.) werd in 20 minuten geladen, waarbij de temperatuur op -5 tot +5°C gehandhaafd werd. De resulterende suspensie werd vervolgens verwarmd en 16 h onder stikstof onder terugvloeiing geroerd, waarna LC-analyse 1,4 10 oppervlakte-% van overgebleven zuur liet zien, De oplossing werd onder vacuüm bij 4 0°C drooggedampt, hetgeen een bruin slib opleverde. Het slib werd in ethylacetaat (118 ml, 5 vol.) en water (235 ml, 10 vol.) opgelost en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met ethylacetaat 15 (118 ml, 5 vol.) gewassen en tot pH 11 met verzadigd waterig kaliumcarbonaat (118 ml, 5 vol.) basisch gemaakt. Het product werd in dichloormethaan (3 x 118 ml, 3x5 vol.) geëxtraheerd en de samengevoegde extracten boven magnesiumsulfaat (23 g) gedroogd en onder vacuüm bij 40°C 20 gedroogd, hetgeen 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (21,7 g, 98% van het nitril) als een roomkleurige vaste stof opleverde.
Stap 3:
Watervrij tetrahydrofuran (141 ml, 10 vol.) werd 25 snel onder stikstof op geroerd en gekoeld (0-5°C) lithium-aluminiumhydride (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 gew.) geladen. De resulterende suspensie werd tot 0-5°C gekoeld en vervolgens werd een oplossing van methyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (14,1 g, 30 0,04058 mol) in tetrahydrofuran (99 ml, 7 vol.) in 30 minuten druppelsgewijs toegevoegd, waarbij 0-5°C aangehouden werd. Nadat de toevoeging voltooid was liet men het reactiemengsel in 30 minuten tot kamertemperatuur opwarmen en werd 30 minuten bij 18-25°C geroerd. LC-analyse liet 35 zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd tot 0 tot 5°C gekoeld, een l:l-mengsel van tetrahydrofuran en 1028968 -110- water (18,6 ml, 1,32 vol.) werd zeer langzaam toegevoegd. Het mengsel werd verder met 20% gew./vol. natriumhydroxide-oplossing (6,2 ml, 0,44 vol.) en water (18,6 ml, 1,32 vol.) geblust en de resulterende witte suspensie 30 minuten bij 5 18-25°C heftig geroerd. De zouten werden door filtratie verwijderd en met tetrahydrofuran (3 x 150 ml) gespoeld. De samengevoegde filtraten werden bij 40°C drooggedampt, hetgeen {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methanol (12,1 g, 94%) als een witte vaste 10 stof opleverde.
Stap 4:
Pyridiniumchloorchromaat (20,3 g, 0,09415 mol, 1,69 gew.) werd op een geroerde suspensie van Celite (24 g, 2 gew.) en {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-15 dro-2H-pyran-4-yl}methanol (12,03 g, 0,03766 mol) in dichloormethaan (120 ml, 10 vol.) onder roeren geladen. Het mengsel werd 3,5 uur bij 18-25°C geroerd, waarna LC-analyse liet zien dat de reactie voor 70% voltooid was. Magnesium-sulfaat (12 g, 1 gew.) werd toegevoegd en de resulterende 20 suspensie door een vulling van aluminiumoxide (geactiveerd, basisch, Brockmann I, standaardkwaliteit, - 150 mesh) (481 g, 40 gew.), waarbij met 1% methanol/dichloormethaan geëlueerd werd, gefiltreerd. Schone fracties werden samengevoegd en bij 40°C drooggedampt. De resulterende bruine 25 vaste stof werd in tert-butylmethylether (120 ml, 10 vol.) geroerd. Onopgelost residu werd door filtratie verwijderd en met tert-butylmethylether (3 x 120 ml, 3 x 10 vol.) gespoeld. De samengevoegde filtraten werden bij 40°C ingedampt, hetgeen 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-30 hydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (6,0 g, 50,2%) als een beige wasachtige vaste stof opleverde.
Anderzijds kan 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4 -carbaldehyd als volgt bereid worden: 35 Aan een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4 -carbonitril (250 mg, 0,79 1 0 2 8 9 6 8 -111- mmol) in watervrij tolueen (2 ml) op -78°C werd druppelsgewijs een 1,5 M oplossing van diisobutylaluminiumhydride in tolueen (1,59 ml, 2,38 mmol, 3 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 h bij -78°C geroerd. Ethylacetaat 5 werd vervolgens toegevoegd gevolgd door een verzadigde oplossing van natriumkaliumtartraat en dichloormethaan. Na 1 h roeren bij kamertemperatuur werd de organische laag afgescheiden. Dé waterige laag werd drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten 10 werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen een mengsel van .8:2 van het gewenste aldehyd en uitgangsnitril als een oranje olie opleverde.
Algemene procedure D: .o. .0.
I J 1. R’NRS, EtOH . L J ï /¾. /ΧΓ<^0 Ti(0'Pr)«, 3A MS 'X' .
fl 1 ^ 2.STAB Ij ^jT * c° o o 15 Een oplossing van het 4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (700 mg, 2,205 mmol, 1 gew.%) en secundaire amine (NRXR2) (4,21 mmol) in absolute ethanol (28 ml, 40 vol.) werd bij 18 tot 25°C onder stikstof boven geactiveerde 3A moleculaire zeven (700 20 mg, 1 gew.%) geroerd. Titaan(IV)isopropoxide (3,25 ml, 11,025 mmol, 4,62 vol.) werd druppelsgewijs in 2 minuten toegevoegd. De resulterende oplossing werd bij 18 tot 25°C onder stikstof 20 tot 24 h geroerd, gedurende welke periode precipitatie waargenomen werd. Natriumtriacetoxyboorhydride 25 (3,97 g, 0,0187 mol, 5,67 gew.) werd vervolgens in één portie toegevoegd (opmerking: niet exothermisch, maar zachte gasontwikkeling werd waargenomen) en het reactie- 1028968 -112- mengsel werd 1 tot 8 h geroerd totdat LC-analyse liet zien dat de reactie voltooid was of bij een oppervlakte. % aldehyd van 1-10 was blijven steken. Het reactiemengsel werd van de zeven af geschonken en bij 40°C onder vacuüm 5 drooggedampt. tert-butylmethylether (28 ml, 40 vol.) 50% gew./vol. RochelIe's oplossing (28 ml, 40 vol.) en verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing (28 ml, 40 vol.) werden toegevoegd en het mengsel 1 tot 2 h heftig geroerd totdat twee lagen zichtbaar waren (de organische laag was 10 helder, de waterige troebel). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met tert-butylmethylether (28 ml, 40 vol.) opnieuw geëxtraheerd. De extracten werden samengevoegd, met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing (28 ml, 40 vol.) gewassen, boven magnesiumsulfaat (700 mg, 15 1 gew.) gedroogd en bij 40°C onder vacuüm ingedampt, het geen een viskeuze olie opleverde. De olie werd door kolom-chromatografie op silica (20 g, 28,6 gew.), waarbij met DCM(95) :MeOH(4) :NH3 (1) geëlueerd werd om niet-gereageerd aldehyd, alcoholbijproduct (in het algemeen 1-10 oppervlak-20 te%) en de overmaat van secundair amine te verwijderen, gezuiverd, hetgeen het zuivere product als een viskeuze olie, die na verdamping door dichloormethaan verontreinigd was, opleverde. De olie werd in ethanol (5 ml, 7,1 vol.) opgelost en onder vacuüm bij 4 0°C, vervolgens in een va-25 cuümoven op 4 0°C gedurende 12 tot 24 h drooggedampt, hetgeen het gewenste tertiaire amineproduct als een viskeuze olie of wasachtige vaste stof opleverde.
Voorbeeld 35: (l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylme thyl}piperidine-4-yl)methanol
o oi"O
Her -113- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (700 mg, 2,205 mmol, 1 gew.), 4-pi-peridinemethanol (485 mg, 4,21 mmol), absolute ethanol (28 ml, 40 vol.), geactiveerde 3A moleculaire zeven (700 mg), 5 titaan(IV) isopropoxide (3,25 ml, 11,03 mmol) en STAB (3,97 g, 18,7 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:Me-OH:NH3 95:4:1 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-10 verbinding als een kleurloze olie (820 mg, 72%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,46 (m, 2H) , 3,42 (d, 2H) , 2,63 (t, 2H), 2,53 (brs, 4H), 2,39-2,26 (m, 4H), 2,15-1,03 (m, 18H) .
15 Voorbeeld 36: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}piperidine-4-ol
OH
4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (420 mg, 1,30 mmol, 1 gew.%), 4- hydroxypiperidine (268 mg, 2,60 mmol), absolute ethanol (17 20 ml, 40 vol.), geactiveerde 3A moleculaire zeven (420 mg), titaan(IV) isopropoxide (1,94 ml, 4,62 mmol) en STAB (2,34 g, 11,1 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door preparatieve HPLC, waarbij met acetonitril/water/0,1% 25 TFA als een gradiënt geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (380 mg, 73%) opleverde.
- 1.02 8 8 6 8 -114- 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,47 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (br s, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,13-1,96 (m, 6H) , 1,93-1,83 (τη, 2H) , 1,82-1,76 (m, 4H) , 1,72-1,59 5 (m, 3H), 1,47-1,29 (m, 3H).
Voorbeeld 37: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}piperidine-4-carbonzuuramide .O.
h2n^^o 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,58 mmol), isonipecotamide 10 (434 mg, 3,03 mmol), absolute ethanol (20 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (500 mg), titaan(IV)isopropoxide (2,31 ml, 7,88 mmol) en STAB (2,84 g, 13,6 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd door kolomchromatografie op silica, 15 waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (400 mg, 59%) opleverde.
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 5,45 (br s, 2H) , 4,01 (t, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H) , 3,57-3,46 (m, 20 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,31 (br s, 1H), 2,14-1,72 (m, 14H), 1,67-1,51 (m, 4H).
1028968 -------- -115-
Voorbeeld 38: l-methyl-4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}piperazine JL ^
O “ Q
Een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidiné-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,58 5 mmol, 1 gew.), 1-methylpiperazine (300 mg, 2,99 mmol), absolute ethanol (20 ml, 40 vol.), geactiveerde 3A moleculaire zeven (500 mg), titaan(IV)isopropoxide (2,32 ml, 7,83 mmol) en STAB (1,43 g, -6,73 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde olie 10 werd door kolomchromatografie op silica (20 g, 28,6 gew.), waarbij met DCM(95) :MeOH(4) :NH3 (1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere viskeuze olie (360 mg, 56%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 15 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,60-3,47 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (br s, 4H) , 2,38 (s, 2H) , 2,34-2,14 (m, 11H) , 2,13- 1,73 (m, 10H).
Voorbeeld 39: 1-{4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te- trahydropyran-4-ylmethyl}piperaz ine
.CL
0
H
1 Π 9 Q Q £ O
-116- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (350 mg, 1,103 mmol), 4-piperazine-1-carbonzuur-tert-butylester (372 mg, 1,98 mmol), absolute ethanol (40 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (350 5 mg), titaan(IV)isopropoxide (1,62 ml, 5,48 mmol) en STAB.
(2,0 g, 9,74 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:Me-OH:NH3 (98:1:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een 10 witte vaste stof (295 mg, 69%) opleverde. Deze werd in methanol (3,2 ml) en 1,4-dioxaan opnieuw opgelost, HCl in dioxaan (4 M, 1,95 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd ' s nachts geroerd en bij 40°C onder vacuüm geconcentreerd.
TBME (13 ml) en NaOH (2M waterig) werden toegevoegd om een 15 pH van 12-14 te verkrijgen. De organische fase werd afgescheiden en boven MgS04 gedroogd en bij 35°C onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (94:4:2) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een gele olie 20 (100 mg, 23%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,80-3,70 (m, 2H) , 3,58-3,46 (m, 2H) , 2,73-2,66 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,17-1,48 (m, 15H).
25 Voorbeeld 40: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}pyrrolidine-3-ol q,—.JU : i 10ü 8y 6 8 -117- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (350 mg, 1,103 mmol), 3-pyrrolidinol (200 mg, 2,02 mmol), absolute ethanol (40 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (350 mg), titaan(IV)isopropoxide (1,62 5 ml, 5,48 mmol) en STAB (2,0 g, 9,74 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof 10 (390 mg, 91%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ö 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,10-4,01 (m, 3H) , 3,81-3,68 (m, 3H) , 3,55 (t, 2H) , 2,67-2,48 (m, 9H), 2,28-1,61 (m, 15H).
Voorbeeld 41: (R)-2-methoxymethyl-l-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-15 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}pyrrolidine ; Lo 4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,575 mmol), (R)-2-(me-thoxymethyl)pyrrolidine (347 mg, 4,21 mmol), absolute ethanol (20 ml) , geactiveerde 3A moleculaire zeven (500 20. mg), titaan (IV) isopropoxide (2,33 ml, 7,88 mmol) en STAB (2,84 g, 13,4 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 95:14:1 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de 25 titelverbinding als een viskeuze lichtgele olie (390 mg, 59%) opléverde.
1 n 9 A 9 fi Q
-118- Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,59 (td, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,27 (s, 3H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,02 (dd, 1H) , 2,94 (d, 1H) , 2,63 (t, 2H) , 2,58-2,45 (m, 6H) , 2,39 (m, 1H) , 2,21 (m, 5 1H) , 2,07-1,67 (m, 11H) , 1,57-1,33 (m, 3H) .
Voorbeeld 42 s (S) -2-methoxyiaethyl-l-{4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-yliaethyl}pyrrolidine rR-9 o—^ ' 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (350 mg, 1,103 mmol), (s)-(+)-2- 10 (methoxymethyl)pyrrolidine (230 mg, 2,00 mmol), absolute ethanol (40 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (350 j mg), titaan(IV)isopropoxide (1,62 ml, 5,48 mmol) en STAB (2,0 g, 9,74 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd 15 door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (33 0 mg, 72%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 20 (t, 2H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,59 (td, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,27 (s, 3H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,02 (dd, 1H) , 2,94 (d, 1H) , 2,63 (t, 2H) , 2,59-2,45 (m, 5H) , 2,39 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H), 2,06-1,34 (m, 15H).
1028968 -119-
Voorbeeld 43: 1-(l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}piperidine-4-yl)pyrrolidine- 2-on 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-5 2H-pyran-4-carbaldehyd (400 mg, 1,260 mmol), 4-(N-2-pyrro-lidinon)piperidine-hydrochloride (493 mg, 4,407 mmol), absolute ethanol (16 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (400 mg), titaan(IV)isopropoxide (1,86 ml, 6,30 mmol) en STAB (2,27 g, 10,71 mmol) werden volgens de algemene 10 procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM(95) :MeOH(4) :NH3 (1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (133 mg, 22%) opleverde.
15 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,83-3,71 (m, 3H) , 3,52 (dt, 2H) , 3,32 (t, 2H) , .
2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,41-2,30 (m, 6H), 2,18 (dt, 2H), 2,12-1,36 (m, 16H).
Voorbeeld 44: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-2 0 trahydropyran-4-ylme thy1}thiomorfoline cjé^° o . 1028968 -120- 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (1,5 g, 4,726 mmol, 1 gew.), thio-morfoline (930 mg, 9,027 mmol), absolute ethanol (60 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (1,5 g), titaan-5 (IV)isopropoxide (6,97 ml, 23,630 mmol) en STAB (8,51 g, 40,15 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM(95):Me-OH(4):NH3(l) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-10 verbinding als een lichtgele olie (1,06 g, 55%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,57-3,45 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,59-2,39 (m, 12H), 2,36 (s, 2H), 2,14-1,95 (m, 4H), 1,92- 1,73 (m, 6H) .
15 Voorbeeld 45: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethy1}thiomorfo1ine-1-oxide C'-C) j
O
Aan een oplossing van 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-methylJthiomorfoline (200 mg, 0,4 94 mmol) in TFA (0,67 ml) bij 5 tot 10°C werd drup-20 pelsgewijs een oplossing van trifluorperazijnzuur [4 M oplossing bereid door de toevoeging van 27,5% H202 (0,94 ml) aan TFA (1,56 ml)] toegevoegd en 1 uur bij 5 tot 10°C geroerd. Het reactiemengsel werd met DCM (5 ml) verdund en NaOH (5 M oplossing, 4 ml) werd toegevoegd om pH 14 te 2 5 verkrijgen. Het mengsel werd met DCM (2 x 5 ml) geëxtraheerd, de samengevoegde DCM-extracten werden met verzadigde waterige pekel (10 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, 10289 6 8 -121- gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De geïsoleerde gele olie werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM(95):MeOH(4):NH3 (1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (165 mg, 79%) 5 opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,81-3,69 (m, 2H) , 3,59-3,43 (m, 2H) , 2,99-2,82 (m, 2H) , 2,76-2,59 (m, 6H), 2,53 (br s, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,31-1,73 (m, 12H).
10 Voorbeeld 46: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}thiomorfoline-l, 1-dioxide /°v .0 0 o . : o
Aan een oplossing van 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-methyl}thiomorfoline (230 mg, 0,56 mmol) in TFA (0,77 ml) bij 0 tot 5°C werd drup-15 pelsgewijs een oplossing van trifluorperazijnzuur [4 M oplossing bereid door de toevoeging van 27,5% H202 (0,94 ml) aan TFA (1,56 ml)] toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 's nachts geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0 tot 5°C gekoeld, met 20 DCM (5 ml) verdund en met NaOH (5 M oplossing, 5 ml) geblust om pH 14 te verkrijgen. Het mengsel werd met DCM (4 x 5 ml) geëxtraheerd, de samengevoegde DCM-extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De geïsoleerde gele olie werd door kolomchromato-25 grafie op silica, waarbij met . 102 8 9 6 8 -122- DCM(95):MeOH(4):NH3 (1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (96,6 mg, 39%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,02 5 (t,. 2H) , 3,75 (dt, J = 11 en 4 Hz, 2H) , 3,57-3,45 (m, 2H) , 2,89-2,79 (m, 4H) , 2,73-2,65 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 2,55 (br S, 4H), 2,53 (s, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,87-1,73 (τη, 6H) .
Voorbeeld 47: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-10 trahydropyran-4-ylme thyl}piperaz ine-1-carbonzuurethylester .o.
o—oJOiO
N
4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,58 mmol), ethylpiperazi-ne-l-carboxylaat (471 mg, 3,00 mmol), absolute ethanol (20 ml), geactiveerde 3Ά moleculaire zeven (500 mg), 15 titaan (IV) isopropoxide (2,31 ml, 7,88 mmol) en STAB (2,84 g, 13,6 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelver-20 binding als een witte vaste stof bevattende overgebleven 4-[4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (350 mg) opleverde. Het materiaal werd in DCM (14 ml) opgelost en PS-AMPS (lading 2,04 mmol^g, 23 mg) werd toegevoegd en 24 uur geschud. De hars werd afgefil-25 treerd en de oplossing onder vacuüm bij 30°C geconcentreerd, het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, 1 0 9 fl Q fi o -123- waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (130 mg, 18%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,08 5 (q, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,79-3,70 (m, 2H) , 3,57-3,47 (m, 2H) , 3,27 (br s, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H) , 2,38 (s, 2H), 2,21-1,73 (m, 14H), 1,21 (t, 3H).
Tussenproduct 28: Piperazine-l-carbonzuuramide-hydrochlori-de 10 4-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,0 g, 5,4 mmol) , azijnzuur (3 ml) en water (5 ml) werden bij elkaar gemengd. Kaliumcyanaat (2,25 g, 27,7 mmol) werd portiegewijs als een oplossing in water (5 ml) toegevoegd en 4 uur geroerd, gedurende welke periode een vaste stof 15 neersloeg. De vaste.stof werd afgefiltreerd, opnieuw in DCM (20 ml) opgelost, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, de filterkoek met DCM (5 vol.) gewassen en onder vacuüm
J
geconcentreerd, hetgeen een witte vaste stof (0,38 g) opleverde. De witte vaste stof (0,38 g) werd in methanol (3,8 20 ml) en 1,4-dioxaan (0,7 ml) opgelost, 4 M HCl in 1,4-dioxaan (2,5 ml, 10 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 's nachts geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (0,28 g, 31% over 2 stappen) als een witte vaste stof ople-25 verde.
Voorbeeld 48: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyljpiperazine-1-carbonzuuramide
o ° O
1028968 -124- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (317 mg, 1 mmol), piperazine-1-carbonzuuramide-hydrochloride (273 mg, 1,65 mmol), absolute ethanol (12,7 ml), geactiveerde 3A moleculaire zeven (320 5 mg), Et3N (0,278 ml), titaan(IV)isopropoxide (1,46 ml, 5,20 mmol) en STAB (1,8 g, 8,5 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. Het geïsoleerde ruwe product werd door kolomchromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) geëlueerd werd, gezuiverd, het-10 geen de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof (70 mg, 16%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,30 (br s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H), 2,53 (br S, 4H) , 2,40 15 (s, 2H), 2,19-1,73 (m, 14H).
Voorbeeld 49: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}piperidine ü 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (272 mg, 0,86 mmol), piperidine 20 (0,161 ml, 1,63 mmol), absolute ethanol (11 ml), geacti veerde 4A moleculaire zeven, titaan(IV)isopropoxide (1,205 ml, 4,2 8 mmol) en STAB (1,54 g, 7,28 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door kolomchromatografie op 25 silica, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 99:0:1 naar 90:9:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (97,4 mg, 25%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,77-3,72 (m, 2H) , 3,54-3,48 (t, 2H) , 2,63 (t, .1028968 -125- 2H), 2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 2,13-1,87 (m, 10H), 1,79 (quint. 4H), 1,41-1,36 (m, 4H), 1,30-1,26 (m, 2H).
Voorbeeld 50: 4,4-difluor-l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}piperidine 5 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carbaldehyd (260 mg, 0,82 mmol), 4,4-difluorpi-peridine-hydrochloride (323 mg, 2,05 mmol), absolute ethanol (11 ml), geactiveerde 4A moleculaire zeven, titaan (IV) isopropoxide (1,209 ml, 4,09 mmol) en STAB (1,475 10 g, 6,96 mmol) werden volgens de algemene procedure D tot reactie gebracht. De geïsoleerde wasachtige vaste stof werd door reverse fase preparatieve HPLC op een Xterra-kolom, waarbij met een gradiënt van MeCN:H20:Et3N (van 29,9:70:0,1 naar 94,9:5,0:1 in 13 min.) geëlueerd werd, gezuiverd, 15 hetgeen de titelverbinding (26 mg, 6%) opleverde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,77-3,73 (m, 2H) , 3,53-3,47 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2,30-2,24 (m, 6H) , 2,13 (d, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 6H).
20 Voorbeeld 51: methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl ] te trahydropyran - 4 - ylme thyl } amine hnv 1028968 -126-
Stap 1:
Aan een geroerde oplossing van {- [4-(3-pyrrolidi-ne- 1 -ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (10,83 g, 34,05 mmol) en triethylamine (10,31 g, 102,16 5 mmol) in droog dichloormethaan bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van di-tert-butyldicarbonaat (9,65 g, 44,27 mmol) in droog dichloormethaan toegevoegd. Er werd een uur langer bij 0°C en vervolgens 's nachts bij kamertemperatuur doorgegaan met roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens 10 met dichloormethaan verdund, met water en pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen een ruw product opleverde. Het ruwe product werd door kolomchromatografie op silicagel (EtOAc-MeOH-Et3N) gezuiverd, hetgeen methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-15 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJcarbaminezuur-tert-butylester (9,80 g, 69% opbrengst) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (s, 9H) ; 1,75-1,88 (m, 6H) ; 1,96-2,07 (m, 4H) ; 2,48-2,55 (m, 4H) ; 2,61 (t, 2H) ; 3,28 (d, 2H) ; 3,51-3,59 (m, 2H) ; 3,76-3,80 (m, 2H) ; 4,01 (t, 20 2H); 4,15 (brm, 1H); 6,89 (d, 2H); 7,16 (d, 2H).
Stap 2:
Aan een geroerde oplossing van LiAlH4 (2,59 g, 68,18 mmol) in droog THP bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fe-25 nyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl }carbaminezuur-tert-butyles-ter (9,50 g, 22,72 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens op kamertemperatuur gebracht en tenslotte 3 h onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd met waterige NaOH-oplossing geblust en over een korte vulling 30 van Celite gefiltreerd, boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (7,1 g, 94% opbrengst) opleverde.
’H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,71-1,78 (m, 4H) ; 1,80-1,90 (m, 2H) ; 1,88-2,02 (m, 2H) ; 2,06-2,14 (m, 2H) ; 2,23 (s, 3H) ; 35 2,46-2,53 (m, 4H) ; 2,51-2,63 (m, 4H) ; 3,47-3,56 (m, 2H) ; 1070960 -127- 3,70-3,77 (m, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 7,17 (d, 2H) .
Voorbeeld 52: methyl-(3-methylsulfanylpropyl)-{4-[4-(3- pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4rylmethyl}a-5 mine
.CL
_£Γ^\-Γ O 0
Aan een oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJamine (200 mg, 0,629 mmol) in dichloorethaan (5 ml) onder stikstofatmo-sfeer werd azijnzuur (45 mg, 1,258 mmol), triethylamine (76 10 mg, 1,258 mmol) en 3-(methyl thio) propanal (108 mg, 1,04 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd en een oplossing van NaHB(0Ac)3 (236 mg, 1,15 mmol) in dichloorethaan (5 ml) werd toegevoegd. Na 's nachts bij kamertemperatuur roeren werd het reactiemengsel over Celite 15 gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolom-. chromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (94,9:5:0,1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (29 mg, 7%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,86 H) , 4,02 (t, 20 2H) , 3,78-3,73 (m, 2H) , 3,54-3,49 (m, 2H) , 2,67 (t, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 2,42 (s, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 2,11-2,00 (m, 7H) , 1,91-1,86 (m, 5H) , 1,85-1,82 (m, 4H) , 1,56 (q, 2H).
1028968
Voorbeeld 53: (3-methaansulfonylpropyl)methyl-{4-[4-(3- pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}a- mine -128- JXT O,, 0^0
Aan een oplossing van methyl-(3-methylsulfanylpro-5 pyl)-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropy- ran-4-ylmethyl}amine (170 mg, 0,404 mmol) in DCM (10 ml) onder stikstof atmosfeer bij 0°C werd TFA (0,24 0 ml, 3,2 mmol) gevolgd door meta-chloorperbenzoëzuur (70% zuiver, 199 mg, 0,808 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 's 10 nachts geroerd, waarbij men het tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het werd met een waterige oplossing van Na2S203 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met een waterige oplossing van NaHC03 gewassen. De organische laag werd vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, 15 geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (90,9:10:0,1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen.de titelverbinding opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,78-3,73 (m, 2H) , 3,53-3,48 (m, 2H) , 2,82 (s, 20 3H) , 2,69-2,73 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,55 (m, 4H) , 2,47 (s, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 2,12-2,09 (m, 2H) , 1,89-2,05 (m, 5H) , 1,68-1,85 (m, 8H) .
1 n ? ft y 6 ft
Voorbeeld 54: isopropyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine -129- cr^oXJ y
Aan een oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (400 mg, 5 1,256 mmol) in dichloormethaan (10 ml) onder stikstofatmo sfeer werden azijnzuur (180,5 mg, 2,76 mmol), triethylamine (306,4 mg, 2,76 mmol) en aceton (80,2 mg, 1,38 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h bij omgevingstemperatuur geroerd en NaHB(OAc)3 (601 mg, 2,76 mmol) werd toegevoegd. 10 Na ' s nachts roeren werd het reactiemengsel over Celite gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolom-chromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (89:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding als een olie (282 mg, 60%) opleverde.
15 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 3,96 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,56 (t, 2H) , 2,46 (m, 5H), 2,04 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,19 (s, 1H), 0,83 (d, 6H).
Voorbeeld 55: isopropylmethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-20 poxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine
.CL
1028968 -130-
Aan isopropyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (258 mg, 0,71 mmol) werd formaldehyd (37% gew./gew. oplossing in H20, 1 ml) en mierenzuur (1,5 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel 5 werd 's nachts tot 60°C verwarmd. Na afkoelen werden H20 en ethylacetaat toegevoegd. De waterige laag werd afgescheiden, met 30% NaOH basisch gemaakt en 3 keer met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven Na2S0< gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm 10 geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een olie (170 mg, 65%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 4H) , 2,44 (m, 1H) , 2,38 (s, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,01 (m, 15 2H) , 1,89 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,79 (m, 4H) , 0,84 (d, 6H) .
Voorbeeld 56: cyclopentyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyljainine
J HNL
T>
Aan een oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-20 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (254 mg, 0,798 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstofatmo-sfeer werden azijnzuur (37 mg, 1,6 mmol), triethylamine (97 mg, 1,6 mmol) en cyclopentanon (10 mg, 1,19 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij omgevingstem-25 peratuur geroerd en NaHB(0Ac)3 (204 mg, 1,6 mmol) werd bij 0°C toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel over Celite gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met _ 1028968 -131- DCM:MeOH:NH3 (89:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (226 mg, 58%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 H) , 4,03 (t, 2H) , 3,78-3,73 (m, 2H) , 3,59-3,53 (m, 2H) , 2,84 (q, 1H) , 5 2,73 (t, 2H)., 2,65-2,68 (m, 6H) , 2,03-2,12 (m, 4H) , 1,84- 1,94 (m, 6H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,41- 1,46 (m, 2H), 1,07-1,16 (m, 2H).
Voorbeeld 57: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te- trahydropyran-4-ylmethyl}pyrrolidine pQjo 10 Aan een geroerde oplossing van {4-[4- (3-pyrrolidi- ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (150 mg, 0,47 mmol) en l-broom-4-chloorethaan (54,2 μΐ, 0,47 mmol) in watervrij acetonitril (5 ml) werd kaliumcarbonaat (65 mg, 0,47 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 's 15 nachts tot 60°C verwarmd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolom-chromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (94:5:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding (40 mg, 23% opbrengst) opleverde.
20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 3,57-3,53 (m, 2H) , 2,65-2,61 (m, 4H) , 2,53 (m, 4H) , 2,20 (m, 4H) , 2,10-1,88 (m, 6H) , 1,56 (m, 4H).
- 1028968 -132-
Voorbeeld 58: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}morfoline
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (207 5 mg, 0,65 mmol) en bis(2-broomethyl)ether (82 μΐ, 1,3 mmol) in watervrij acetonitril (10 ml) werd kaliumcarbonaat (180 mg, 1,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 's nachts tot 60°C verwarmd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolomchromato-10 grafie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (97:3) met 10% NH3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (90 mg, 23% opbrengst) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,51 (m, 6H) , 3 (m, 6H) , 2,38 (m, 15 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 10H), 1,88 (m, 2H).
Voorbeeld 59: methylfenethyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine .a u
Methyl-{4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}amine (150 mg, 0,45 mmol) werd met 1 0 2 8 9 6 8 -133- (2-broomethyl)benzeen (100 mg, 0,54 mmol) en kaliumcarbo-naat (187 mg, 1,35 mmol) in een gesloten buis onder een microgolf (Smith Personal Synthesiser) (55°C) gedurende 80 minuten behandeld. Het reactiemengsel werd in DCM (10 ml) 5 en water (5 ml) opgenomen. De organische laag. werd afgescheiden en twee keer met water en pekel gewassen. De samengevoegde organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH 10 (90:10) met 10% NH3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (41,4 mg, 20%) opleverde .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (m, 7H) , 6,87 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,51 (τη, 2H) , 3,29 (t, 2H) , 3,20 (t, 15 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,51 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,78 (m, 4H).
Voorbeeld 60 s methylbenzyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine
J
Dit voorbeeld werd uit methyl-{4-[4-(3-pyrrolidi-20 ne-1 -ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine overeenkomstig de voor voorbeeld 59 gebruikte procedure bereid.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,28-7,19 (m, 7H) , 6,87 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,69-3,65 (m, 2H) , 3,53-3,48 (t, 2H), 3,29 25 (s, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,54-2,50 (m, 6H) , 2,10-2,07 (m, 2H) , 2,01-1,97 (m, 2H) , 1,93-1,88 (m, 2H) , 1,86 (s, 3H) , 1,78-1,76 (m, 4H).
- 102896a _ _ __
Voorbeeld 61: (2-methoxyethyl)methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine -134- .0.
Aan een geroerde oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-5 mine (150 mg, 0,45 mmol) en 2-broomethylmethylether (43 μΐ, 0,45 mmol) in watervrij acetonitril (5 ml) werd kaliumcar-bonaat (62,4 mg, 0,45 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 's nachts bij 60°C en vervolgens een dag bij 80°C verwarmd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product 10 werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (95:5) met 10% NH3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een olie (69 mg, 18% opbrengst) opleverde.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 15 (t, 2H) , 3,78-3,48 (m, 4H) , 3,29 (t, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,67 (t, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 2,48 (s, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 2,11-2,00 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,84- 1,80 (m, 4H).
Voorbeeld 62: methylpyrimidine-2-yl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-20 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine _£p-V) - 1 0 2 8 9 6 8 -135-
Aan een oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (150 mg, 0,45 mmol) en 2-chloorpyrimidine (52 μΐ, 0,45 mmol) in watervrij acetonitril (5 ml) werd kaliumcarbonaat (62 mg, 5 0,45 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 's nachts bij 60°C
en vervolgens twee dagen onder terugvloeiing verwarmd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (97:3) met 10% NH3 geëlueerd werd, 10 gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (40 mg, 22% opbrengst) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 2,59 (m, 9H), 2,01 (m, 8H), 1,79 (s, 3H).
15 Voorbeeld 63: N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4 -ylmethyl}methaansulf onamide rKv* j
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (200 mg, 0,628 mmol) en triethylamine (106 μΐ, 0,754 mmol) in 20 watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van mesylchloride (58 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische 25 laag werd afgescheiden en met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 en water gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde 1 0 2 8 9 6 8 -136- druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (140 mg, 56%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) ,. 3,97 (m, 2H) , 3,57 (tn, 2H) , 3,24 (d, 2H) , 2,7.5 (s, 5 3H) , 2,63 (t, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,88 (τη, 2H) , 1,80 (m, 4H) .
Voorbeeld 64: C-fenyl-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}inethaansulfonamide Λ
IJ H
cr^ 5
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-10 ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (200 mg, 0,628 mmol) en triethylamine (106 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van a-tolueensulfonyl-chloride (143 mg, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan 15 (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactie- mengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelver-20 binding (207 mg, 69%) opleverde.
^H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,22 (m, 3H) , 7,16-7,14 (m, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,68-3,63 (m, 2H) , 3,55 (t, 1H) , 3,49-3,44 (m, 2H) , 3,01 (d, 2H) , 2,57 (t, 2H) , 2,47 (s, 4H) , 2,02-1,93 (m, 25 4H) , 1,78-1,72 (τη, 6H) .
1028968 -137-
Voorbeeld 65: 3-cyaan-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}benzeensulfonam±de
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (100 5 mg, 0,314 mmol) en triethylamine (0,1 ml, 0,63 mmol) in watervrij dichloormethaan (3 ml) onder stikstofatmosfeer bij 0°C werd 3-cyaanbenzeensulfonylchloride (100 mg, 0,47 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 h geroerd waarbij men het tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het 10 werd vervolgens met dichloormethaan verdund en met water geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met 15 DCM:MeOH (95:5 naar 90:10) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,97 (s, 1H) , 7,93-7,91 (d, 1H) , 7,83-7,81 (d, 1H) , 7,62-7,58 (m, 1H) , 7,11-7,09 (d, 1H) , 6,89-6,86 (d, 2H) , 4,06-4,03 (m, 3H) , 3,77-3,72 (m, 2H) , 20 3,56-3,51 (m, 2H), 3,08 (brs, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 3,08 (br s, 4H), 2,08-2,01 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 6H).
Voorbeeld 66: 2-fluor-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)- fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}benzeensulfonamide rPkX) 1028968 -138-
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (100 mg, 0,314 mmol) en triethylamine (0,1 ml, 0,63 mmol) in watervrij dichloormethaan (3 ml) onder stikstofatmosfeer 5 bij 0°C werd 2-fluorbenzeensulfonylchloride (91 mg, .0,47 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 h geroerd waarbij men het tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het werd vervolgens met dichloormethaan verdund en met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De orga-10 nische laag werd afgescheiden en met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (120 mg, 80%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,86-7,82 (t, 1H) , 7,58-7,52 (m, 15 1H) , 7,28-7,24 (m, 1H) , 7,13-7,12 (m, 3H) , 6,90-6,88 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 4,05-4,02 (t, 2H) , 3,73-3,70 (m, 2H) , 3,56-3,51 (t, 2H) , 3,10-3,08 (d, 2H) , 2,66-2,62 (t, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,06-1,99 (m, 4H), 1,85-1,8 (m, 6H) .
Voorbeeld 67s N-methyl-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-20 fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}methaansulfonaxn±de . ry^v
Aan een geroerde oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-mine (200 mg, 0,60 mmol) en triethylamine (102 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofat-25 mosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van mesylchloride (56 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De 1028968 -139- organische laag werd afgescheiden, met water gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelver-binding (175 mg, 71%) opleverde.
5 "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ. 7,22 (d, 2H) , 6,92-6,90 (d, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,83-3,78 (m, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,16 (s, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2,64 (t, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,19-2,15 (m, 5H), 2,05-1,91 (m, 4H) , 1,81-1,78 (m, 4H) .
Voorbeeld 68: N-{[4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl)te-10 trahydropyran-4-yl]methyl}-N,N-dimethylsulf amide .O.
^ J! J π N
Aan een geroerde oplossing van {4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (200 mg, 0,628 mmol) en triethylamine (106 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer 15 werd druppelsgewijs een oplossing van dimethylsulfamoyl-chloride (81 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactie-mengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water 20 gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (207 mg, 77%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (d, 2H) , 6,93-6,91 (d, 2H) , 4,05 (t, 2H), 3,78-3,76 (m,.2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,17-25 3,15 (d, 2H), 2,76-2,70 (m, 12H) , 2,15-2,06 (m, 4H), 1,90- 1,87 (m, 6H).
1028968 -140-
Voorbeeld 69: N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-ylmethyl}aceetamide .a ry^V cr^1 0
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (200 5 mg, 0,628 mmol) en triethylamine (106 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van acetylchloride (54 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een 10 verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 en water gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat . gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding 15 (102 mg, 45%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,97 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,46 (d, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,57 (m, 4H) , 2,03 (m, 4H) , 1,80 (m, 8H) .
20 Voorbeeld 70: N-methyl-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-f eny1]tetrahydropyran-4-ylmethyl}aceetamide 1028968 -141-
Aan een geroerde oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-mine (200 rag, 0,60 inmol) en triethylamine (102 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofat-5 mosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van acetylchlori-de (52 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water gewassen en 10 vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en door kolomchroma-tografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (95:5 naar 90:10) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding (86 mg, 36%) opleverde.
15 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ laat rotomeren zien 7,19-7,13 (2d, 2H) , 6,91-6,88 (d, 2H) , 4,05-4,02 (m, 2H) , 3,85-3,80 (m, 2H) , 3,56-3,45 (m, 4H) , 2,67-2,65 (m, 2H) , 2,60-2,56 (m, 4H), 2,32-1,96 (verscheidene multipletten, 12H).
Voorbeeld 71: 2-fenyl-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)- 20 fenyl] tetrahydropyran-4-ylxnethyl}aceetamxde .0.
U H
ïu
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (200 mg, 0,63 mmol) en triethylamine (93 μΐ, 0,66 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer 25 bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van fenylacetyl-chloride (93 μΐ, 0,66 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 3 h roeren bij 0°C werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water 102896η -142- gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (98:2) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin-5 ding (34 mg, 12%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,32-7,31 (m, 3H) , 7,12-7,10 (m, 2H) , 6,89-6,87 (d, 2H) , 6,76-6,74 (d, 2H) , 4,91 (t, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 3,79-3,74 (m, 2H) , 3,53-3,51 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,37-3,35 (d, 2H) , 2,62 (m, 6H) , 2,08-2,06 (m, 10 2H), 1,93-1,85 (m, 6H) , 1,76-1,74 (m, 2H) .
Voorbeeld 72: 1,l-dimethyl-3-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyljureum cr^oXJ 0
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi- ! ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (200 15 mg, 0,63 mmol) en triethylamine (106 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (9 ml) onder stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van dimethylcarbamoyl-chloride (69 μΐ, 0,754 mmol) in watervrij dichloormethaan (1 ml) toegevoegd. Na 3 h roeren bij 0°C werd het reactie-20 mengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden en met water gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCMrMeOH 25 (95:5 naar 90:10) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (80 mg, 32%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H) , 3,98 (t, 2H), 3,84 (t, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,36 (d, . 1028968 -143- 2H) , 2,69 (s, 6H) , 2,65 (m, 2H) , 2,57 (m, 4H) , 2,02-1,95 (m, 4H) , 1,84-1,78 (m, 6H) .
Voorbeeld 73: 1, l,3-trimethyl-3-{4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}ureum 5 Aan een geroerde oplossing van methyl-{4-[4-(3- pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-mine (200 mg, 0,60 mmol) en triethylamine (102 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) onder stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een oplossing van dimethylcar-10 bamoylchloride (67 μΐ, 0,72 mmol) in watervrij dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 geblust. De organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 en water 15 gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM:MeOH (95:5) gevolgd door DCM:MeOH:NH3 (90:5:5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (84 mg, 39%) ople-20 verde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (d, 2H) , 6,90-6,88 (d, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,81-3,78 (m, 2H) , 3,56-3,52 (m, 4H) , 2,70 (s, 6H) , 2,66 (t, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,05-2,01 (m, 4H) , 1,86-1,81 (m, 6H).
1 0 2 8 9 6 8 -144-
Voorbeeld 74: {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-hydropyran-4-ylmethyl}ureum .O.
IJ H
^/><^,n^,nh2
ij Y
cr^oXJ 0
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (200 5 mg, 0,63 mmol) en azijnzuur (108 μΐ, 1,89 mmol) in water (12 ml) werd portiegewijs kaliumcyanaat (153 mg, 1,89 mmol) toegevoegd. Na 's nachts roeren werd het reactiemengsel met een 0,1 N waterige oplossing van NaOH geblust. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag twee keer 10 met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCMiMeOH (95:5) gevolgd door DCM:MeOH (90:10) en DCM:MeOH:NH3 15 (90:5:5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin- ding (25 mg, 11%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,92-6,90 (d, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,17 (t, 1H) , 4,03 (t, 2H) , 3,84-3,79 (m, 2H) , 3,61-3,55 (m, 2H) , 3,36-3,35 (d, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 20 2,53 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 6H) .
Tussenproduct 29: 4-aminomethyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy) fenylj cyclohexanol
Stap 1:
Een driehalsreactievat werd met [4-(3-pyrrolidine-25 l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril (7 g, 28,6 mmol), benzyltri-methylammoniumhydroxide (40% in methanol, 1,3 ml) in acetonitril (185 ml) geladen. De oplossing werd onder terugvloeiing verwarmd en methylacrylaat (25 ml, 286 mmol) i o ? fi 9 fi e -145- werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 5 h koken onder terug-vloeiing werd het mengsel tot de helft geconcentreerd, diethylether werd toegevoegd en de organische lagen werden met 1 N HCl en pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd, 5 gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie gezuiverd, hetgeen 4-cyaan-4-[4-(3-pyrroli-dine-l-ylpropoxy)fenyl]heptaandizuurdimethylester (8,8 g, 74%) opleverde.
Stap 2: 10 Bij een oplossing van 4-cyaan-4- [4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]heptaandizuurdimethylester (8,8 g, 21,2 mmol) in 1,2-dimethoxyethaan (176 ml) werden porties van NaH (60% dispersie, 2,55 g, 63,4 mmol) geladen. Het reac-tiemengsel werd onder terugvloeiing verwarmd. Na 4,5 h werd 15 3/4 van het oplosmiddel verdampt en het mengsel met een ijsbad tot 20°C gekoeld en met water (100 ml), HCl 1 N (100 ml) geblust. De waterige laag werd met ether (100 ml) geëxtraheerd. Na met NaOH basisch gemaakt te zijn werden de waterige fasen met dichloormethaan geëxtraheerd. De samen-20 gevoegde organische lagen werden met water gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 5-cyaan-2-oxo-5- (4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] cyclo-hexaancarbonzuurmethylester (6,6 g, 81%) als een olie opleverde .
25 Stap 3:
Aan een oplossing van 5-cyaan-2-oxo-5-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] cyclohexaancarbonzuurmethyl-ester (6,6 g, 17 mmol) en dimethylsulfoxide (128 ml) werden water (8,0 ml) en natriumchloride (6,4 g, 109 mmol) toege-30 voegd. Het reactiemengsel werd tot 142-146°C verwarmd. Na 5 h werd het mengsel geconcentreerd en het residu werd in DCM (120 ml) opgelost, met water (100 ml) en pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (70 g silicagel, 35 elutiemiddel : gradiënt van DCM/MeOH 95/5 naar 90/10) . 1 0 2 8 9 6 n -146- gezuiverd, hetgeen 4-oxo-l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexaancarbonitril als een kristalliserende olie (2,2 g, 45,5%) opleverde. Na kristallisatie in ether werd 0,2 g analytisch monster verkregen.
5 Stap 4:
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (0,59 g, 15 mmol, 10 eq.) in diethylether (8 ml) werd druppelsgewijs bij omgevingstemperatuur een oplossing van 4-oxo-l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexaancarbonitril (0,5 10 g, 1,5 mmol) in diethylether (25 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 h onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en achtereenvolgens werden een oplossing van water, natriumhydroxide (15% gew./vol., 0,68 ml) en opnieuw water voorzichtig druppels-15 gewijs toegevoegd. Na 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd te zijn werd het mengsel over diatomeeënaarde gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (10 g silicagel, DCM/MeOH (10% NH3) gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,27 g, 54%) als een olie 20 opleverde.
Voorbeeld 75: 4-dimethylaminomethyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexanol
OH
Aan 4-aminomethyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexanol (0,26 g, 0,78 mmol) werd 0,8 ml 25 formaldehyd (37% gew./gew. oplossing in H20) toegevoegd. 1 ml mierenzuur werd toegevoegd en het mengsel werd 20 minuten bij ongeveer 100°C verwarmd. Na afkoelen werd water toegevoegd en het mengsel werd met ether geëxtraheerd. NaOH
1 0 9 B 9 fi ö -147- werd aan de waterige fase toegevoegd en het mengsel 3 keer met ether geëxtraheerd. De organische extracten werden met pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 0,23 g olie opleverde. Het 5 residu werd door snelle chromatografie (25 g silicagel, DCM/MeOH (10% NH3) gezuiverd, hetgeen 0,18 g product opleverde. Na fijnwrijving met 10 ml hexanen werd (0,13 g, 46,4%) titelverbinding verkregen.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4 (t, 10 2H) , 3,8 (bs, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,56-2,49 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2,08-1,92 (m, 3H) , 1,95 (s, 6H) , 1,85-1,74 (m, 6H) , 1,73-1,64 (m, 4H), 1,62-1,52 (m, 2H) .
Algemene procedure E: JJTX —- ry%, H° RO//^s'
Uitgaande van fenol (3,96 mmol) werden chloride 15 (5,90 mmol), DMF (15 ml) en K2C03 (14,83 mmol) tot 130°C
verwarmd totdat de reactie voltooid is (1 tot 2 h). Gekoeld tot omgevingstemperatuur werd water (30 ml) toegevoegd, met EtOAc (3x9 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische extracten werden met NaOH (2 M, 2 x 25 ml) gewassen. 20 De organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal door chromatografie op silica, elutiemiddel (10% MeOH in DCM) leverde de titelverbindingen op.
102896a -148-
Voorbeeld 76: 4-[3-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-hydropyran-4-carbonitril fXT™ ö 4-(3-hydroxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboni-tril (1,03 g, 5,10 mmol), 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine 5 (600 mg, 4,08 mmol), DMF (6,8 ml) en K2C03 (2,82 g, 20,4 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 50 ml), pekel (3 x 50 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcen-10 treerd. Het ruwe materiaal werd in TBME:heptaan (1:20, 10 ml) gesuspendeerd. De vaste stof werd afgefiltreerd, met heptaan (10 ml) gewassen en 2 uur op het filter gedroogd, hetgeen de titelverbinding (0,4 g, 31%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (t, 1H) , 7,07-6,99 (m, 2H) , 15 6,87 (dd, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,90 (td, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,57-2,49 (m, 4H) , 2,18-1,97 (m, 6H) , 1,84-1,75 (m, 4H).
Voorbeeld 77: 4-{4-[3-(2,5-dimethylpyrrolidine-l-yl)pro- poxy]fenyl}tetrahydropyran-4-carbonitril % _ 1 0 2 8 ? 6 '8 - - -149- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (318 mg, 1,56 mmol), 1-(3-chloorpro-pyl)-2,5-trans-dimethylpyrrolidine (250 mg, 1,42 mmol), DMF (5 ml) en K2C03 (785 mg, 5,70 mmol) werden overeenkomstig de 5 algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe product werd in ethylacetaat (20 ml) opgelost, met pekel (2 x 100 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titel-verbinding (200 mg, 56%) als een lichtbruine vaste stof 10 opleverde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,13-3,97 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H) , 3,14-2,98 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,16-1,88 (m, 8H) , 1,46-1,30 (m, 2H) , 0,97 (d, 6H).
15 Voorbeeld 78: 4-{4-[3-(2-methylpyrrolidine-l-yl)propoxy]fenyl} te trahydropyran- 4- carboni tril 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (315 mg, 1,55 mmol), 1-(3-chloorpro-pyl)-2-methylpyrrolidine (400 mg, 2,48 mmol), DMF (6 ml) en 20 I^COj (833 mg, 6,03 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (92:6:2), leverde de titelverbinding (450 mg, 88%) als een oranje olie op.
25 "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,12- 3,99 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H), 2,35-1,62 (m, 14H), 1,42 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H) .
1028 9 6 8 -150-
Voorbeeld 79: 4- [4- (3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]te- trahydropyran-4-carbonitril 4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (750 mg, 3,69 mmol), 4-(3-chloorpro-5 pyl)thiomorfoline (1,06 g, 5,91 mmol), DMF (15 ml) en K2C03 (2,05 g, 14,83 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (96:3:1), leverde de titelverbinding (365 mg, 29%) als een 10 gebroken witte vaste stof op.
Hi-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,12- 4,04 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,77-2,64 (m, 8H), 2,54 (t, 2H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,95 (p, 2H).
Voorbeeld 80: 4-{4-[3-(l-oxothioinorfoline-4-yl)propoxy] fe-15 nyl}tetrahydropyran-4-carbonitril
Natriumperboraattetrahydraat (221 mg, 1,43 mmol) en ijsazijn (5 ml) werden tot 50 tot 60°C verwarmd en 4- [4-(3 -thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4 -carbonitril (500 mg, 1,43 mmol) werd in één portie toege-20 voegd en het verwarmen liet men 3 uur voortduren. Het reac-tiemengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld en gefiltreerd. Het filtraat werd aan ijswater (15 ml) toegevoegd 1028968 -151- en met EtOAc (3 x 5 ml), dat weggegooid werd, geëxtraheerd. De waterige fase werd tot pH 8-9 met 2 M natriumhydroxide basisch gemaakt en met DCM (3 x 25 ml) geëxtraheerd, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C gecon-5 centreerd. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 naar 92:6:2) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (300 mg, 58%) als een witte vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,11-10 4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,15-3,03 (m, 2H), 2,94-2,67 (m, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,16-1,92 (m, 6H).
Voorbeeld 81: 4-{4-[3-(1,l-dioxo-ly6-thiomorfoline-4- yl)propoxy]fenyl}tetrahydropyran-4-carbonitril °
Aan een oplossing van 4-[4-(3-thiomorfoline-4-15 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (500 mg, 1,44 mmol) in TFA (1,65 ml) bij 0 tot 5°C werd druppelsgewijs een oplossing van trifluorperazijnzuur (4 M in TFA, 0,72 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 3 uur geroerd. Een verdere 20 portie trifluorperazi jnzuur (4 M in TFA, 0,097 ml) [4 M oplossing bereid door de toevoeging van 27,5% H2Oz (0,94 ml) aan TFA (1,56 ml)] werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 's nachts geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0 tot 5°C gekoeld, met DCM (20 ml) verdund en met NaOH (5 M oplos-25 sing, 12 ml) basisch gemaakt om pH 10 te verkrijgen. Het mengsel werd met DCM (3 x 20 ml) geëxtraheerd, de samengevoegde DCM-extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De geïsoleerde gele olie werd door kolomchromatograf ie op basisch alumina, 1 Π 9 Q Q fi o -152- waarbij met DCM(95):MeOH(4):NH3 (1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof (230 mg, 42%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,12-5 4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,11-2,96 (m, 8H), 2,71 (t, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,96 (p, 2H).
Voorbeeld 82: 4-{4-[3-(4-hydroxypiperidine-l-yl)propoxy]fenyl } te trahydropyran-4 -carboni tril jfi 4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-10 2H-pyran-4-carbonitril (533 mg, 2,62 mmol), 1-(3-chloorpro-pyl)piperidine-4-ol (750 mg, 4,22 mmol), DMF (10 ml) en K2CO3 (1,44 g, 10,42 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 15 (92:6:2), leverde de titelverbinding (550 mg, 61%) als een gebroken witte vaste stof op.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,13- 4,04 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 2,87-2,71 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,23-1,84 (m, 10H), 1,68-20 1,49 (m, 3H).
Voorbeeld 83: 4-(4-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidine-l- yl]propoxy}fenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril .«· · 1028968 -153- 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (185 mg, 0,91 mmol), 2-[1-(3-chloor-propyl)piperidine-4-yl]ethanol (300 mg, 1,46 mmol), DMF (4 ml) en K2C03 (497 mg, 3,60 mmol) werden overeenkomstig de 5 algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht.
Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (92:6:2), leverde de titelverbinding (220 mg, 65%) als een lichtroze vaste stof op.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,11-10 4,04 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,70 (t, 2H) , 2,97-2,87 (m, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 2,15-1,88 (m, 8H) , 1,77- 1,57 (m, 3H), 1,57-1,38 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H).
Voorbeeld 84: l-{3-[4-(4-cyaantetrahydropyran-4-yl)fenoxy]-propy1}piperidine-4-carbonzuuramide o 15 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro- 2H-pyran-4-carbonitril (200 mg, 0,98 mmol), 1-(3-chloorpro-pyl)piperidine-4-carbonzuuramide (200 mg, 0,98 mmol), DMF (4 ml) en KjC03 (550 mg, 3,98 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Het 20 reactiemengsel werd op water (30 ml) gegoten, het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd en opnieuw in DCM (20 ml) opgelost. De DCM-oplossing werd met NaOH-oplossing (2 M, 2 x 5 ml) en water (5 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentree-25 rd, waarbij overgebleven DCM door EtOH vervangen werd, hetgeen de titelverbinding (210 mg, 58%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 5,45 (br s, 1H) , 5,35 (br s, 1H) , 4,12-4,05 (m, 2H) , 4,02 (t, 1028968 -154- 2H), 3,89 (td, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,22-' 1,84 (m, 11H), 1,81-1,67 (m, 2H).
Voorbeeld 85: 4-{3-[4-(4-cyaantetrahydropyran-4-yl)fenoxy]-propyl}piperaz ine-1-carbonzuurethylester "ί o 5 4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carbonitril (500 mg, 2,46 mmol), 4- (3-chloorpro-pyl)piperazine-l-carbonzuurethylester (570 mg, 2,43 mmol), DMF (10 ml) en K2C03 (1,36 g, 9,84 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie ge-10 bracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml), water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Het ruwe product werd aan chromatografie op silica, waarbij met DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen 15 de titelverbinding (280 mg, 28%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,55-3,42 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,47-2,36 (m, 4H), 2,15- 20 1,92 (m, 6H), 1,26 (t, 3H).
Tussenproduct 30: 4-(3-chloorpropyl)piperazine-l-carbon- zuur-tert-butylester 4-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (4,0 g, 21.5 mmol), aceton (80 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing 25 (5,16 ml, 1,2 eq.) en l-broom-3-chloorpropaan (10,15 g, 64.5 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene proce- 1028968 -155- dure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titel-verbinding (2,78 g, 66%) als een kleurloze olie opleverde.
Voorbeeld 86: 4-{3-[4-(4-cyaantetrahydropyran-4-yl)fenoxy]-propyl}piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester
YJ
o 5 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro- 2H-pyran-4-carbonitril (200 mg, 0,99 mmol), 4-(3-chloorpro-pyl)piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (203 mg, 0,76 mmol), DMF (4 ml) en K2C03 (553 g, 4,00 mmol) werden tot 70°C verwarmd en overeenkomstig de algemene procedure E 10 opgewerkt. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml) , water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (272 mg, 64%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
15 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H) , 4,11- 4,04 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H) , 3,50-3,37 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 2,45-2,34 (m, 4H) , 2,15-2,00 (m, 4H) , 1,97 (p, 2H), 1,46 (s, 9H).
Voorbeeld 87 : 4-[4-(3-piperazine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-20 dropyran-4-carbonitril .O.
hn^ 1028968 -156- 4 -{3 -[4-(4-cyaantetrahydropyran-4-yl)fenoxy]-propyl}piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (500 mg, 1,16 mmol) , Me OH (5 ml), 1,4-dioxaan (1 ml) en HCl in dioxaan (4 M, 1,8 ml) werden 's nachts bij omgevingstempe-5 ratuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm bij 40°C geconcentreerd en met TBME (5 ml) verdund. Waterig NaOH (2 M oplossing) werd toegevoegd om een pH van 14 té verkrijgen en het mengsel gescheiden en met TBME (2 x 5 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden 10 boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (275 mg, 72%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,11- 4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,90 (t, 4H) , 15 2,51 (t, 2H), 2,44 (br S, 4H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,74 (br S, 1H).
Voorbeeld 88: 4-(4-{3-[4-(2-aminopropionyl)piperazine-l- yl]propoxy}fenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril .o.
o 4 -[4 -(3-piperazine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-20 dropyran-4-carbonitril (265 mg, 0,81 mmol), DCM (10,6 ml), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), FMOC- (L) -aniline (277 mg, 0,89 mmol) en EDCl.HCl (171 mg, 0,89 mmol) werden ' s nachts bij omgevingstemperatuur geroerd. Water (10 ml) werd toegevoegd en er werd een uur geroerd, het mengsel werd gefiltreerd en 25 de organische fase afgescheiden en met water (10 ml) gewassen, de organische fase werd boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C gedroogd. Het residu werd in DCM (9 ml) opgelost en piperidine (86 mg, 10 mmol) werd 1 n v Q u R n -157- toegevoegd, het mengsel werd een uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Aan het reactiemengsel werd water (5 ml) toegevoegd en de organische fase afgescheiden, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcen-5 treerd. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij met 2% MeOH in DCM geëlueerd werd, onderworpen, hetgeen de titelverbinding (136 mg, 42%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,11- 4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,77 (q, 1H) , 10 3,65 (br s, 2H), 3,49 (brs, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (br S, 4H) , 2,14-2,00 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,58 (br s, 2H), 1,25 (d, 3H).
Tussenproduct 31: 2-[(3-chloorpropyl)methylamino]ethanol 2-(methylamino)ethanol (1,0 g, 13,3 mmol), aceton 15 (20 ml, 20 vol.), 5 M NaOH-oplossing (3,19 ml, 1,2 eg.) en 1-broom-3-chloorpropaan (6,28 mg, 39,9 mmol, 3 eq.) werden overeenkomstig de algemene procedure A met elkaar tot reactie gebracht, hetgeen de titelverbinding (1,14 g, 55%) als een kleurloze olie opleverde.
20 Voorbeeld 89: 4-(4-{3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]pro- poxy}fenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril ..O.
4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (800 mg, 3,94 mmol), 2-[ (3-chloor-propyl)methylamino]ethanol (595 mg, 3,94 mmol), DMF (8 ml) 25 en K2C03 (2,18 g, 15,76 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml) , water (2 x 1028968 -158- 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (550 mg, 44%) als een lichtgele olie opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,11-5 4,04 (m, 2H) , 3,88 (dt, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,56 (t, 2H), 2,37 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15-1,91 (m, 6H) .
Voorbeeld 90: 4-[4-(2-pyrrolidine-l-ylethoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril
0_oiXCN
10 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro- 2H-pyran-4-carbonitril (570 mg, 2,82 mmol), l-(2-chloor-ethyl)pyrrolidine (300 mg, 2,25 mmol), DMF (5,7 ml) en K2C03 (1,56 g, 1,13 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. De organische 15 fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml) , water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij met 5% MeOH in DCM en een gradiënt naar 10% MeOH in DCM geëlueerd werd, onderworpen, 20 hetgeen de titelverbinding (400 mg, 47%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,13 (t, 2H) , 4,10-4,03 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 2,64 (br s, 4H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 4H).
1028968 -159-
Voorbeeld 91: 4-[4-(2-methyl-3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-carbonitril xP- 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (790 mg, 3,87 mmol), 1-(3-chloor-2-methylpropyl)pyrrolidine 5 (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 ml) en K2C03 (2,14 g, 15,50 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml), water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcen-10 treerd, hetgeen de titelverbinding (979 mg, 96%) als een gele vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,11-4,03 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,89 (td, 2H), 3,77 (dd, 1H), 2,60-2,42 (m, 5H), 2,32 (dd, 1H), 2,22-1,99 (m, 5H), 1,82-15 1,72 (m, 4H), 1,07 (d, 3H).
Tussenproduct 32: 1-(3-chloor-1-methylpropyl)pyrrolidine- hydrochloride
Stap 1:
Pyrrolidine (28,15 g, 0,4 mol), tolueen (200 ml), 20 katalytisch p-TsOH (200 mg) en ethylacetoacetaat (20 g, 0,15 mol) werden samen 3 uur in een Dean-Stark-apparaat onder Nz onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en onder vacuüm geconcentreerd. NaBH4 (3,1 g, 82 mmol) werd in MeOH (50 ml) 25 opgelost en tot 0-5°C gekoeld. Een portie, van het voorafgaande ruwe reactiemengsel (5 g, 27 mmol) in MeOH (25 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 72 uur geroerd.
1028968 -160-
Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing van NaOH (1% gew./gew., 50 ml) geblust en onder vacuüm geconcentreerd. De waterige fase werd met TBME (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden 5 boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met TBME gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een mengsel van de titelverbinding, 3-pyrrolidine-l-ylbutaanzuurethylester en overgebleven TBME (3,5 g) opleverde. Het mengsel (3,5 g) in THF (20 ml) werd aan een oplossing van LiAlH4 (1 M in THF, 10 33,5 ml, 33,5 mmol) bij 0-5°C onder N2 toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing van NaOH (1% gew./gew., 50 ml) bij 0-5°C geblust, gefiltreerd en met THF (3 x 20 ml) gewassen. De 15 samengevoegde organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met THF gewassen en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 3-pyrrolidine-l-ylbutaan-l-ol als een gele olie (2 g, 73%) opleverde.
Stap 2: 20 3-pyrrolidine-l-yl-butaan-l-ol (1,0 g, 7 mmol) werd in DCM (20 ml) opgelost. Het reactiemengsel werd tot 0-5°C gekoeld en thionylchloride (1,65 g, 14 mmol) werd langzaam toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 's nachts geroerd. 25 Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met DCM (20 ml) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen de titelverbinding (1,4 g, 100%) als een bruine olie opleverde.
Voorbeeld 92 : 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril 1028968 -161- 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (1,0 g, 4,9 mmol), 1-(3-chloor-1-methylpropyl)pyrrolidine (780 mg, 3,90 mmol), DMF (20 ml) en K2C03 (2,71 g, 19,60 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met 5 elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml), water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd en door preparatieve HPLC gezuiverd, waarbij met acetonitril/water/0,1% TFA als een gradiënt geëlueerd werd, 10 hetgeen de titelverbinding (120 mg, 9%) als een gele olie opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,15-3,98 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H), 2,75-2,51 (m, 5H), 2,22-1,74 (m, 10H), 1,17 (d, 3H).
15 Voorbeeld 93: 4-{4-[2-(l-methylpyrrolidine-2-yl)ethoxy]fe-nyl}tetrahydropyran-4 -carbonitril 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (1,0 g, 4,9 mmol), 2-(2-chloorethyl)-1-methylpyrrolidine (722 mg, 3,90 mmol), DMF (20 ml) en K2C03 (2,71 g, 19,60 20 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. De organische fase werd met 2 M NaOH (3 x 20 ml), water (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd en door preparatieve TLC gezuiverd, waarbij met 25 DCM:MeOH:NH3 (95:5:3) geëlueerd werd, hetgeen de titelverbinding (180 mg, 15%) als een gele olie opleverde.
1028968 -162- 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,12-4,03 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,29-1,94 (m, 8H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H).
Voorbeeld 94: 4- [4-(l-isopropylpiperidine-4-yloxy)fenyl]te-5 trahydropyran-4-carbonitril
.O
Ct0JX^ 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (459 mg, 2,26 mmol) in DMF (2 ml) werd aan een oplossing van NaH (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (2 ml) bij kamertemperatuur onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h 10 geroerd en een oplossing van methaansulfonzuur-l-isopropyl-piperidine-4-ylester (400 mg, 1,81 mmol) in DMF (1,3 ml) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 75°C verwarmd en 6 h geroerd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en het werd met TBME (20 ml) , 15 water (10 ml) en 5 M NaOH-oplossing (10 ml) verdund. De organische laag werd met 2,5 M NaOH (2 x 20 ml), pekel (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS0« gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd door eropvolgende kolomchromatografie, waarbij met DCM:MeOH: NH3 20 (98:1:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin- ding als een lichtgele vaste stof (116 mg, 19%) opleverde. *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,30 (τη, 1H) , 4,12-4,02 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,84-2,68 (m, 3H) , 2,45-2,34 (m, 2H) , 2,15-1,96 (m, 6H) , 1,88-1,75 (m, 25 2H), 1,06 (d, 6H).
1028968 -163-
Voorbeeld 95: 4-[4-(l-cyclopentylpiperidine-4-yloxy)fe- nyl]tetrahydropyran-4-carbonitril
Ciö.CC* 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (459 mg, 2,26 inmol) in DMF (2 ml) werd aan een oplossing 5 van NaH (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (2 ml) bij kamertemperatuur onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h geroerd en een oplossing van methaansulfonzuur-1-cyclopen-tylpiperidine-4-ylester (447 mg, 1,81 mmol) in DMF (1,3 ml) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 75°C 10 geroerd en 6 h geroerd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur af koelen en het werd met TBME (20 ml) , water (10 ml) en 5 M NaOH-oplossing (10 ml) verdund. De organische laag werd met 2,5 M NaOH (2 x 20 ml), pekel (2 x 20 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder 15 vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd door eropvolgende kolomchromatografie, waarbij met DCM:MeOH: NH3 (98:1:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelver-binding als een lichtgele vaste stof (81 mg, 13%) opleverde .
20 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,36 (m, 1H) , 4,11-4,04 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,91-2,77 (m, 2H) , 2,67-2,25 (m, 2H) , 2,15-1,99 (m, 7H) , 1,95-1,81 (m, 4H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,62-1,39 (m, 4H).
Tussenproduct 33 en 34: 4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]tetra-25 hydropyran-4-carbonitril en 4-[4-(3-broompropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4 -carboni tril 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (3,4 g, 16,73 mmol) werd in DMF (75 ml) opgenomen en 1028968
_______ __I
-164- vervolgens werd Cs2C03 (4,84 g, 25,095 mmol) toegevoegd gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van l-broom-3-chloorpropaan (2,45 ml) bij 60°C. Er werd 's nachts bij 60°C doorgegaan met verwarmen. Eerst werd het reactiemengsel 5 geconcentreerd en door water toe te voegen geblust en met ethylacetaat geëxtraheerd. De verbinding werd door kolom-chromatografie (0-14%, ethylacetaat-hexaan) gezuiverd. Opbrengst: 3,3 g (70% van een 10:3-mengsel van chloor- en broomverbinding).
10 Algemene procedure F: 'o.
cs2C03
II J + 7 __ , || J
r^n"r dmf R®
Een mengsel van halogenide (0,7 mmol), Cs2C03 (0,350 g, 1,07 mmol), kaliumjodide (0,180 g, 1,07 mmol) en aminen (NR7Re) (1,07 mmol) in DMF (7 ml) werd 's nachts tot 70°C verwarmd. Het mengsel werd tot omgevingstemperatuur 15 gekoeld, water werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd met dichloormethaan geëxtraheerd en de organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal werd door snelle chromatografie (20 g silicagel, DCM/MeOH-20 gradiënt) uitgevoerd.
Voorbeeld 96: 4-[4-(3-morfolino-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carboni tril
°'^ HCI
1028968 -165-
De verbinding werd overeenkomstig de algemene procedure F onder gebruik van morfoline als amine verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 2 M in dichloormethaan en kristallisatie in ether 5 bereid.
Opbrengst = 34%.
Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,95-2,12 (m, 4H) ; 2,16-2,25 (m, 2H) ; 3,01-3,12 (m, 2H) / 3,19-3,27 (m, 2H) ; 3,40-3,48 (m, 2H) ; 3,60-3,69 (t, 2H) ; 3,80-3,89 (m, 2H) ; 3,91-4,03 (m, 10 4H); 4,08-4,13 (m, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 11,33 (bs, 1H).
Voorbeeld 97: 4-{4-[3-(4-methylpiperazine-l-yl)propoxy]fe-ny1}tetrahydropyran-4-carbonitri1
r^°N
HCl HCI
De verbinding werd overeenkomstig de algemene 15 procedure F onder gebruik van 1-methylpiperazine als amine verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 M in dichloormethaan bereid en met pentaan fijngewreven.
Opbrengst = 57%.
20 XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,85 (bs, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,84-3,18 (m, 12H), 2,87-2,78 (m, 3H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H).
1028968 -166-
Voorbeeld 98: 4-{4-[3-(2-methylpiperidine-l-yl)propoxy]fe-nyl}tetrahydropyran-4-carbonitril .a hci ίί^Γ^
Cl
De verbinding werd overeenkomstig de algemene procedure F onder gebruik van 2-methylpiperidine als amine 5 verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 M in dichloormethaan en fijnwrijving met pentaan bereid.
Opbrengst = 28%.
'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,22 (bs, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 10 7,01 (d, 2H), 4,13-4,06 (m, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69- 3,60 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,25-3,06 (m, 3H), 3,01- 2,90 (m, 1H), 2,21-1,95 (m, 7H), 1,88-1,57 (m, 5H), 1,56- 1,39 (m, 1H), 1,32 (d, 2H), 1,24 (d, 1H).
Voorbeeld 99: 4-{4-[3-(3-methylpiperidine-l-yl)propoxy]fe-15 ny1}tetrahydropyran-4-carboni tri1 |
Hc' 9^ n
De verbinding werd overeenkomstig de algemene procedure F onder gebruik van 3-methylpiperidine als amine verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 M in dichloormethaan en fijnwrijving 20 met pentaan bereid.
Opbrengst = 52%.
1 n o « Q fi ft -167- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (bs, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H) , 4,11-4,05 (t, 2H) , 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69- 3.60 (t, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,82- 2.72 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12- 5 1,90 (m, 5H) , 1,85-1,70 (m, 3H) , 1,12-1,02 (m, 1H), 0,89 (d, 3H).
Voorbeeld 100s 4-{4-[3-(4-methylpiperidine-l-yl)propoxy]fe-nyl}tetrahydropyran-4-carbonitril
HCI (| iT
De verbinding werd overeenkomstig de algemene 10 procedure F onder gebruik van 4-methylpiperidine als amine verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 M in dichloormethaan en fijnwrijving met pentaan bereid.
Opbrengst =60%.
15 "H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,18 (bs, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H), 4,11-4,05 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69- 3.60 (t, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H) , 3,19-3,11 (m, 2H), 2,94- 2,83 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 4H), 1,81- 1.73 (m, 2H) , 1,65-1,54 (m, 1H) , 1,53-1,41 (m, 2H) , 0,91 20 (d, 3H) .
Voorbeeld 101: 4-[4-(3-azepan-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy dropyran - 4 - c arboni tri 1
HCI
_ jii I xn ; 1028968 -168-
De verbinding werd overeenkomstig de algemene procedure F onder gebruik van hexamethyleenimine als amine verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 M in dichloormethaan en fijnwrijving 5 met ether bereid.
Opbrengst: 90%.
’-H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,54 (bs, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H), 4,11-4,05 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69- 3,60 (dt, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,16- 10 3,06 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12-1,95 (m, 4H), 1,92- 1,76 (m, 4H) , 1,72-1,52 (m, 4H) .
Voorbeeld 102: 4-{4-[3-(4,4-difluorpiperidine-l-yl)pro- poxy]fenyl}tetrahydropyran-4-carbonitri1
HCI
F
De verbinding werd overeenkomstig de algemene 15 procedure F onder gebruik van 4,4-difluorpiperidine-hydro-chloride als amine (voeg (C2H5)3N toe om de vrije base te verkrijgen) verkregen. Het hydrochloride-zout als analytisch monster werd met ether/HCl 1 H in dichloormethaan en fijnwrijving met ether beschreven.
20 Opbrengst =9%.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (bs, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H), 4,12-4,07 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69- 3,59 (dt, 4H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,12-1,95 (m, 4H).
1028968 -169-
Voorbeeld 103 : 4-[4-(5-pyrrolidine-l-ylpentyloxy)fenyl]te-trahydropyran-4 - carboni tril
n fiCN
4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (1,5 g, 7,39 mmol) , l-broom-4-chloorbutaan (1,7 ml, 14,77 5 mmol), DMF (20 ml) en K2C03 (4,1 g, 29,56 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure E met elkaar tot reactie gebracht. Zuivering door chromatografie op silica, elutiemiddel ethylacetaat:heptanen (33:66) leverde een mengsel van broom- en chloorfenoxyether (1,3 g, 60%) op dat 10 in de volgende fase gebruikt werd. Een portie van het mengsel (0,5 g, 1,70 mmol) en pyrrolidine (0,42 ml, 5,11 mmol) werden in EtOH (5 ml, 10 vol.) 's nachts onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en over 2 M NaOH (10 ml) en ethylacetaat (10 15 ml) verdeeld. De waterige laag werd met ethylacetaat (3 x 10 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde ethylacetaatlagen werden met pekel (3 x 10 ml) gewassen, boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chromatografie op 20 silica, elutiemiddel DCM:MeOH:NH3 (95:4:1) waarbij geleidelijk naar DCM:MeOH:NH3 (93:6:1) verhoogd werd, leverde de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (350 mg, 63%) op.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 25 4,11-4,03 (m, 2H) , 3,99 (t, 2H), 3,89 (td, 2H) , 2,58-2,43 (m, 6H), 2,15-1,99 (m, 4H) , 1,89-1,64 (m, 8H) .
1 0 2 8 9 6 8 -170-
Tussenproduct 35: 1- [4-(3-broompropoxy)fenyl]cyclohexaan- carbonitril 1-(4-hydroxyfenyl)cyclohexaancarbonitril (2,0 g, 10 mmol) werd in aceton (150 ml) opgenomen en vervolgens 5 werd Cs2C03 (8,1 g, 25 mmol) toegevoegd gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 1,3-dibroompropaan (5,1 ml, 50 mmol) . Het mengsel werd 3 h bij 70°C verwarmd. Na koeling en filtratie werd het mengsel geconcentreerd en het residu door snelle chromatografie (50 g silicagel, DCM) gezuiverd, 10 hetgeen de titelverbinding (2,8 g, 87%) opleverde. Opmerking: aanwezigheid van allylderivaat als onzuiverheid.
Algemene procedure G:
O Q
. . J J N RV .R8 __ „» ( T
N KI RyW^·.
BuOH R*
Een mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fenyl]cyclohexaancarbonitril (0,660 g, 2,0 mmol), amine (NR7R8) (0,260 15 g, 3,0 mmol), natriumcarbonaat (0,320 g, 3 mmol), kalium-jodide (20 mg) en 20 ml butanol werd 4 h bij 100°C verwarmd. Na afkoelen werd water toegevoegd om het reactie-mengsel te blussen en het mengsel werd met DCM geëxtraheerd. De organische extracten werden met een verzadigde 20 waterige oplossing van NaHC03, water gewassen en boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (DCM en DCM/MeOH (10% NH3)) gezuiverd, hetgeen (0,440 g, 67%) opleverde.
1028968
Voorbeeld 104: 1-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo- hexaancarbonitri1 -171-
Een mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fenyl]cyclo-hexaancarbonitril (0,660 g, 2,0 mmol), piperidine (0,260 g, 5 3,0 mmol), natriumcarbonaat (0,320 g, 3 mmol), kaliumjodide (20 mg) en 20 ml butanol werd overeenkomstig de algemene procedure G 4 h bij 100°C verwarmd. Na af koelen werd water toegevoegd om het reactiemengsel te blussen en het mengsel werd met DCM geëxtraheerd. De organische extracten werden 10 met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03, water gewassen en boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (DCM en DCM/MeOH (10% NH3)) gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,440 g, 67%) opleverde.
15 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) b 7,37 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H), 2,49-2,36 (m, 6H) , 2,17-2,09 (m, 2H) , 1,97 (qt, 2H) , 1,88-1,67 (m, 7H) , 1,62-1,55 (m, 4H) , 1,47-1,40 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 1H).
Algemene procedure H: 20 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (1 eq.), alcohol (R-OH) (0,8 eq.) en PPh3 (1 eq.) werden in THF (10 vol.) bij elkaar gemengd en onder N2 tot 0°C ge- 1028968 _ _ -172- koeld. DIAD (1 eq.) in THF (10 vol.) werd langzaam aan het reactiemengsel toegevoegd en men liet het ' s nachts tot kamertemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd met 2 M HCl-oplossing (10 vol.) geblust en met ethylacetaat (3 x 10 5 vol.) geëxtraheerd. De waterige laag werd tot pH 14 met NaOH (~ 30 vol.) basisch gemaakt en met ethylacetaat (3 x 10 vol.) geëxtraheerd. De organische lagen werd boven MgSO< gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm bij 35°C geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal door chromatogra-10 fie op silica, elutiemiddel (10% MeOH in DCM) leverde de titelverbindingen op.
Voorbeeld 105: 4-[4-(2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril GOO0 - 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril 15 (1,29 g, 6,4 mmol), 2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-l-ylpropaan- l-ol (0,8 g, 5,1 mmol), PPh3 (1,67 g, 6,4 mmol), THF (16 ml) en DIAD (1,25 ml, 6,4 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure H met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silica, waarbij 20 met DCM:MeOH (98:2) geëlueerd werd, onderworpen. De resulterende vaste stof werd in TBME:heptanen (1:2, 1 ml) gesuspendeerd, hetgeen de titelverbinding (120 mg, 5%) als een witte vaste stof opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,12- 25 4,03 (m, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,57 (br S, 4H), 2,47 (s, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,70 (brs, 4H), 1,00 (s, 6H) .
1 0 9 R 9 6 8
Voorbeeld 106: 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra- hydro-2H-pyran-4-carbonzuuramide -173- ίΤτΥ""· 4-[4 -(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril (400 mg, 1,27 mmol) werd met poly-5 fosforzuur 's nachts bij 80°C behandeld. Nadat men het mengsel tot kamertemperatuur had laten afkoelen werden ethylacetaat en water toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd tot pH 10 met geconcentreerd NaOH basisch gemaakt en met DCM geëxtraheerd. De 10 samengevoegde organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (88 mg, 26%) opleverde .
15 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 5,64- 5,30 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,76 (t, 4H) , 2,62 (t, 2H) , 2,52 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,81-1,75 (m, 4H).
Voorbeeld 107 : 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-20 hydro-2H-pyran-4-carbonzuur .Cl c
Ly hci 1 0 2 8 9 6 8 -174-
Een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (20 g, 0,0636 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (200 ml, 10 vol.) werd verwarmd en 16 h onder terugvloeiing geroerd waarna 5 LC/LCMS-analyse liet zien dat de reactie bij een omzetting van 85-90% tot stilstand was gekomen. De oplossing werd onder vacuüm drooggedampt, met methanol (200 ml, 20 vol.) en tolueen (2 x 200 ml, 2 x 20 vol.) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen de titelverbinding als een beige vaste stof 10 opleverde die onmiddellijk gebruikt werd.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,12 (t, 2H) , 3,94-3,84 (m, 2H) , 3,74-3,66 (m, 2H) , 3,60 (dt, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,50-2,44 (m, 2H) , 2,26-2,00 (m, 8H) , 2,96-2,84 (m, 2H) ; HRMS (ESI+) 334,2013 (M+H) + .
15 Tussenproduct 36s methyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat
Een suspensie van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur (23,5 g, 0,0636 mol) in methanol (235 ml, 10 vol.) werd geroerd en onder 20 stikstof tot 0 tot -5°C afgekoeld. Thionylchloride (9,3 ml, 0,1272 mol, 0,40 vol.) werd in 20 minuten geladen, waarbij de temperatuur op -5 tot +5°C gehandhaafd werd. De resulterende suspensie werd vervolgens verwarmd en 16 h onder stikstof onder terugvloeiing geroerd, waarna LC-analyse 1,4 25 oppervlakte-% van overgebleven zuur liet zien. De oplossing werd onder vacuüm bij 40°C drooggedampt, hetgeen een bruin slib opleverde. Het slib werd in ethylacetaat (118 ml, 5 vol.) en water (235 ml, 10 vol.) opgelost en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met ethylacetaat 30 (118 ml, 5 vol.) gewassen en tot pH 11 met verzadigd waterig kaliumcarbonaat (118 ml, 5 vol.) basisch gemaakt. Het product werd in dichloormethaan (3 x 118 ml, 3x5 vol.) geëxtraheerd en de samengevoegde extracten boven magnesiumsulfaat (23 g, 1 gew.) gedroogd en onder vacuüm 35 bij 40°C gedroogd, hetgeen de titelverbinding (21,7 g, 98% van het nitril) als een roomkleurige vaste stof opleverde.
1028968 -175-
Voorbeeld 108: {4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] te- trahydro-2H-pyran-4-yl}methanol .0.
Λ Λ I j OH
Cf °
Watervrij tetrahydrofuran (141 ml, 10 vol.) werd snel op geroerd en gekoeld (0-5°C) lithiumaluminiumhydride 5 (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 gew.) onder stikstof (opmerking: zeer exotherm) geladen. De resulterende suspensie werd tot 0-5°C gekoeld en vervolgens werd een oplossing van methyl-4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (14,1 g, 0,04058 mol) in tetrahydrofuran 99 10 ml, 7 vol.) druppelsgewijs in 30 minuten toegevoegd, waarbij 0-5°C aangehouden werd. Na voltooide toevoeging liet men het reactiemengsel in 30 minuten tot kamertemperatuur opwarmen en werd 30 minuten bij 18-25°C geroerd, LC-analyse liet zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel 15 werd tot 0 tot 5°C gekoeld, een l:l-mengsel van tetrahydrofuran en water (18,6 ml, 1,32 vol.) werd zeer langzaam toegevoegd (opmerking: zeer exotherm, gasontwikkeling, temperatuur werd onder 16°C gehandhaafd, tegen het einde van het blussen werd het reactiemengsel vast en werd 20 vervolgens onder continu roeren losser. Het mengsel werd met 20% gew./vol. natriumhydroxide-oplossing (6,2 ml, 0,44 vol.) en water (18,6 ml, 1,32 vol.) verder geblust en de resulterende witte suspensie 30 minuten bij 18-25°C heftig geroerd. De zouten werden door filtratie verwijderd en met 25 tetrahydrofuran (3 x 150 ml) gespoeld. De samengevoegde filtraten werden bij 40°C drooggedampt, hetgeen de titel-verbinding (12,1 g, 94%) als een witte vaste stof opleverde . .
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,05 30 (t, 2H), 3,80 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,62- 1 ft 9 ft fl fi fi -176- 2,41 (m, 4H) , 2,10 (dt, 2H) , 2,00 (p, 2H) , 2,00-1,85 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 4H).
Voorbeeld 109: 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo-pentaancarbonltril 5 Aan een suspensie van NaH (60%, 0,574 g, 14,35 mmol) in DMF (8 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril (1 g, 4,10 mmol) in DMF (3 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 5 minuten bij 0°C en vervolgens 30 minuten bij kamertemperatuur 10 geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd 1,4-dibroombutaan (0,980 ml, 8,2 mmol) in DMF (2 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en vervolgens werd het 's nachts tot 50°C verwarmd. Het werd in ijskoud water gegoten en met DCM geëxtraheerd. De 15 samengevoegde organische extracten werden met pekel gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe mengsel werd door kolomchromato-grafie gezuiverd, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 99:0:1 naar 90:10:1) geëlueerd werd, 20 hetgeen de titelverbinding (0,443 g, 36%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,47-2,28 (m, 4H) , 2,19-1,75 (m, 11H), 1,19 (m, 3H).
1028968
Voorbeeld 110: 4-oxo-l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]cyclohexaancarbonitril -177-
O
Stap 1:
Een driehalsreactievat werd met [4-(3-pyrrolidine-5 1-ylpropoxy)fenyl]acetonitril (7 g, 28,6 mmol), benzyltri-methylammoniumhydroxide (40% in methanol, 1,3 ml) in acetonitril (185 ml) geladen. De oplossing werd onder terugvloeiing verwarmd en methylacrylaat (25 ml, 286 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 5 h koken onder terug-10 vloeiing werd het mengsel tot de helft geconcentreerd, diethylether werd toegevoegd en de organische lagen werden met 1 N HC1 en pekel gewassen, boven Na2SO« gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie gezuiverd, hetgeen 4-cyaan-4-[4-(3-pyrroli-15 dine-1-ylpropoxy)fenyl]heptaandizuurdimethylester (8,8 g, 74%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 4,08-4,0 (m, 2H); 3,6 (s, 6H); 2,68-2,60 (m, 2H); 2,58-2,45 (m, 6H) ; 2,40-2,20 (m, 4H) ; 2,20-2,12 (m, 2H) ; 2,08-2,0 (m, 20 2H); 1,80-1,75 (m, 4H).
Stap 2:
Bij een oplossing van 4-cyaan-4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]heptaandizuurdimethylester (8,8 g, 21,2 mmol) in 1,2-dimethoxyethaan (176 ml) werden porties NaH 25 (60% dispersie, 2,55 g, 63,4 mmol) geladen. Het reactie- mengsel werd onder terugvloeiing verwarmd. Na 4,5 h werd 3/4 van het oplosmiddel verdampt en het mengsel met een ijsbad tot 20°C gekoeld en met water (100 ml) , HC1 1 N (100 _ _ 1 0 2 8 9 6 8 -178- ml) geblust. De waterige laag werd met ether (100 ml) geëxtraheerd. Na basisch maken met NaOH werden de waterige fasen met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden met water gewassen, boven Na2S04 ge-5 droogd, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 5-cyaan-2-oxo-5-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexaancar-bonzuurmethylester (6,6 g, 81%) als een olie opleverde. XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 12,2 (bs, 1H) ; 7,33 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 4,08-4,00 (m, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,95 (d, 1H) ; 10 2,80-2,70 (m, 1H) ; 2,65-2,60 (m, 2H) ; 2,50-2,42 (m, 6H) ; 2,30-2,15 (m, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,90-1,85 (m, 4H).
Stap 3:
Aan een oplossing van 5-cyaan-2-oxo-5-[4-(3 -pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] cyclohexaancarbonzuurmethyl-15 ester (6,6 g, 17 mmol) en dimethylsulfoxide (128 ml) werden water (8,0 ml) en natriumchloride (6,4 g, 109 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 142-146°C verwarmd. Na 5 h werd het mengsel geconcentreerd en het residu werd in DCM (120 ml) opgelost, met water (100 ml) en pekel gewassen, 20 boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (70 g silicagel, elutiemiddel : gradiënt van DCM/MeOH 95/5 naar 90/10) gezuiverd, hetgeen 4-oxo-l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexaancarbonitril als een kristalliserende 25 olie (2,2 g, 45,5%) opleverde. Na kristallisatie in ether werd 0,2 g analytisch monster verkregen.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,1 (t, 2H), 2,95-2,8 (m, 2H), 2,65-2,38 (m, 10H), 2,3-2,15 (m, 2H) , 2,0-1,9 (m, 2H) , 1,8-1,7 (m, 4H) .
1 Π 0 O 0 β o -179-
Voorbeeld 111: 4-hydroxy-l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-fenyl]cyclohexaancarbonitril
OH
jPj^N
o
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (0,070 g, 1,85 mmol, 5 eq.) in diethylether (1,9 ml) werd druppelsge-5 wijs bij 0°C een oplossing van 4-oxo-1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) f enyl] cyclohexaancarbonitril (0,12 g, 0,37 mmol) in diethylether (5,5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 h bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en achtereenvolgens werden een 10 oplossing van water, natriumhydroxide (15% gew./vol., 0,08 ml) en opnieuw water voorzichtig bijgedruppeld. Na 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd te zijn werd het mengsel over diatomeeënaarde gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie (10 g silicagel, 15 DCM/MeOH (10% NH3)) gezuiverd, hetgeen 0,050 g van de titelverbinding opleverde.
! ^-NMR (400 MHz, DMSO-dÊ) δ 10,6 (bs, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7 (d, 2H), 4,1-3,95 (m, 2H) , 3,6-3,2 (m, 5H) , 3,03-2,87 (m, 2H), 2,15-1,8 (m, 10H), 1,65-1,5 (m, 2H).
20 Tussenproduct 37: (R)-2-methylpyrrolidine
Zuivere enantiomeren van 2-methylpyrrolidine kunnen door scheiding met +/-wijnsteenzuur zoals in Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978, beschreven verkregen worden.
1028968 -180-
Tussenproduct 38: 3-[(2R)-2-methylpyrrolidine-l-yl]propaan- l-ol 3-broompropaan-l-ol (5,28 ml, 58,4 mmol) werd aan een oplossing van (R) -2-methylpyrrolidine (7,1 g, 58,4 5 mmol) in water (200 ml) toegevoegd. KOH (7,53 g, 134 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 48 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens met dichloormethaan (5 x 80 ml) en ethylacetaat (5 x 80 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische 10 extracten werden onder gebruik van MgS04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage^-silicagel, waarbij met dichloormethaan : methanol : ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een licht -15 bruine olie (5,44, 65%) opleverde.
LCMS (APCI+) 144 (M+H) + .
Tussenproduct 39: tert-butyl-(3S)-3-methoxypyrrolidine-l- carboxylaat
Natriumhydride (80% dispersie in minerale olie, 20 940 mg, 0,024 mmol) werd in twee porties bij 0°C aan een oplossing van tert-butyl-(3S)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxylaat (4,00 g, 0,02 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 1 h geroerd voor het nog een keer tot 0°C afgekoeld werd. 25 Methyljodide (2,00 ml, 0,032 mmol) werd langzaam toegevoegd en het reactiemengsel warmde 's nachts tot kamertemperatuur op. Het mengsel werd langzaam op 200 ml ijs gegoten en tot het ijs volledig ontdooid was geroerd. Het product werd onder gebruik van dichloormethaan (2 x 250 ml) geëxtrahee-30 rd, gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatograf ie op Biotage®-sili-cagel, waarbij met dichloormethaan geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen het product als een kleurloze olie (2,88 g, 67%) opleverde.
1 0 2 8 9 6 8 -181-
Tussenproduct 40: (3S)-3-methoxypyrrolidine
Een oplossing van trifluorazijnzuur (2,5 ml) in dichloormethaan (5 ml) werd bij 0°C langzaam aan een oplossing van tert-butyl-(3S)-3-methoxypyrrolidine-l-carboxylaat 5 (2,88 g, mmol) toegevoegd en men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 2,5 h geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigde natriumcarbonaatoplossing (100 ml) geblust en met dichloormethaan (2 x 200 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, 10 boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in dichloormethaan (30 ml) opgenomen en in een ijsbad tot 0°C gekoeld. Waterstofchloridegas werd 1 uur door de suspensie geborreld en men liet het reactiemengsel 48 uur bij kamertemperatuur roeren. Het 15 reactiemengsel werd met verzadigde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing (100 ml) basisch gemaakt en met dichloormethaan (2 x 200 ml) en ethylacetaat (3 x 150 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd onder vacuüm geconcentreerd en vervolgens met warme methanol geëxtraheerd, hetgeen het 20 titelproduct, 2,00 g, opleverde.
Tussenproduct 41: (3R)-1-benzyl-3-methoxypyrrolidine (3R)-1-benzyl-3-methoxypyrrolidine werd zoals in het volgende octrooischrift WO 9108206 beschreven bereid en bij de volgende stap als het ruwe mengsel genomen.
25 Tussenproduct 42: (3R)-3-methoxypyrrolidine
Een oplossing van (3R)-1-benzyl-3-methoxypyrrolidine (2,35 g, 12,3 mmol) in methanol (50 ml) bevattende geconcentreerd HC1 (1 ml) werd bij omgevingstemperatuur bij 50 psi in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van 30 10% Pd (OH) 2 op koolstof (250 mg, 10% gew./vol.) gehydroge- neerd. Het reactiemengsel werd over Celite gefiltreerd en met dichloormethaan (60 ml) en methanol (60 ml) gespoeld om de katalysator te verwijderen. De organische laag werd met NaOH (2,0 M, 10 ml) basisch gemaakt en met diethylether (3 35 x 30 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd tot pH 3 onder 4 Λ Λ A ft Λ ft -182- gebruik van geconcentreerd HCl verder aangezuurd, onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen azeotropisch gedestilleerd, hetgeen het product als een gele vaste stof opleverde, die zonder verdere zuivering verder werd gebruikt.
5 Tussenproduct 43: 2,2-dimethylpyrrolidine
Stap 1: 1-benzyl-2,2-dimethylpyrrolidine werd overeenkom stig de in de volgende verwijzing beschreven procedure bereid. S.M. Denton en A. Wood, Synlett, 1999, 55.
Stap 2: Een oplossing van 1-benzyl-2,2-dimethylpyrrolidine 10 (1,02 g, 5,40 mmol) in ethanol (80 ml) en geconcentreerd HCl (0,5 ml) werd over 20% Pd(OH)2 (100 mg, 10% gew./gew.) bij 60 psi bij omgevingstemperatuur 4 uur gehydrogeneerd.
Het reactiemengsel werd over arbocel gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en nog eens 2 ml geconcentreerd 15 HCl werd aan het ruwe product toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en azeotropisch onder gebruik van tolueen gedroogd, hetgeen het product als een bruine vaste stof opleverde, die een beetje hygroscopisch bleek te zijn (732 mg, 100%).
20 Tussenproduct 44: (2R,5S)-2,5-dimethylpyrrolidine
De vrije base van cis-dimethylpiperidine werd zoals door C.G. Overberger, L.C. Palmer, B.S. Marks en N.R.
Byrd, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4100 beschreven bereid.
Deze werd vervolgens onder gebruik van HCl (2,0 M oplossing 25 in diethylether) aangezuurd, die, na filtratie en vervolgens omkristallisatie uit acetonitril en i-propylalcohol de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof (5,29 g, 22%) in een verhouding van ongeveer 10:1 verhouding van cis:trans opleverde.
1028968 - ---------- -183-
Tussenproduct 45 en 46: 1-[4-(3-broompropoxy)fenyl]cyclo-hexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]cyclo-hexaancarbonitril K2C03 (3,02 g, 21,9 mmol) werd aan een oplossing 5 van 1-(4-hydroxyfenyl)cyclohexaancarbonitril (4,0 g, 19,9 mmol) in DMF (50 ml) toegevoegd, l-broom-3-chloorpropaan (1,97 ml, 19,9 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd 's nachts bij 60°C verwarmd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd, door het 10 toevoegen van water (50 ml) geblust, met dichloormethaan (2 x 50 ml) geëxtraheerd en de organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage*-silicagel, waarbij met diethylether:dichloorme-15 thaan, 50:50 naar 0:100 geëlueerd werd, gezuiverd. Opbrengst: 5,32 g (96% van een 3:l-mengsel van chloor- en broomverbinding).
Voorbeeld 112 : 1-(4-{3-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine- 1- yl]propoxy}fenyl)cyclohexaancarbonitril crp·^ R\— 20 Een (1:3) mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fe nyl] cyclohexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl] cyclohexaancarbonitril (2,00 g, 7,20 mmol), Cs2C03 (2,58 g, 7,20 mmol), kaliumjodide (0,20 g, 1,20 mmol) en (R)-(-)-
2- (methoxymethyl)pyrrolidine (1,07. mmol, 8,60 mmol) in NMP
25 (20 ml) werd 's nachts tot 75°C verwarmd. Het reactiemeng sel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld, onder vacuüm geconcentreerd en door het toevoegen van water (30 ml) geblust. Het ruwe product werd met ethylacetaat (30 x ml) geëxtraheerd en de organische extracten werden boven Na2S04 1028968 -184- gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage®-sili-cagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 100:0:0 naar 90:10:1 geélueerd werd, gezuiverd, hetgeen de 5 titelverbinding als een bruine olie (1,39 g, .54%) opleverde .
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,46-3,38 (m, 1H) , 3,36-3,28 (m, 3H) , 3,24-3,16 (m, 1H) , 3,12-3,04 (m, 1H) , 2,72-2,58 (m, 1H) , 2,52-2,44 10 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,18-2,06 (m, 2H) , 1,98 (pen-
tet, 2H) , 1,92-1,60 (m, 12H) , 1,36-1,18 (m, 1H) ; HRMS
(ESI*) 357,2537 (M+H)*.
Voorbeeld 113: 1-(4-{3-[(3S)-3-methoxypyrrolidine-l-yl]pro-poxy}fenyl)cyclohexaancarbonitril
II I
MeO
15 Een (1:3) mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fe- nyl]cyclohexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fe-nyl]cyclohexaancarbonitril (200 mg, 0,72 mmol), N,N-diiso-propylethylamine (251 μΐ, 1,44 mmol) en (S)-3-methoxypyrro-lidine (198 mg, 1,96 mmol) in NMP (0,5 ml) werd 400 secon-20 den bij 160°C in de magnetron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het reactiemengsel werd met water (10 ml) geblust en met dichloormethaan (2 x 10 ml) geëxtraheerd, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage®-25 silicagel, waarbij met dichloormethaan'.methanol-.ammonia, 97:3:0,3 naar 95:5:0,5 geélueerd werd, gezuiverd, hetgeen het product als een heldere olie (102 mg, 41%) opleverde.
1028968 -185- 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,96-3,88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,86-2,52 (m, 6H) , 2,18-1,96 (m, 5H) , 1,88-1,66 (m, 8H) , 1,38-1,16 (m, 1H) ; LCMS (APCI+) 343 (M+H)+.
5 Voorbeeld 114: 1-(4-{3-[ (3R)-3-methoxypyrrolidine-l-yl]pro-poxy}fenyl)cyclohexaancarbonitril 0 °^ n
MeO
Een (1:3) mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fe-nyl]cyclohexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fe-nyl] cyclohexaancarbonitril (200 mg, 0,72 inmol) , N,N-diiso-10 propylethylamine (251 μΐ, 1,44 mmol) en (R)-3-methoxypyrro-lidine (198 mg, 1,44 mmol) in NMP (0,5 ml) werd 600 seconden bij 160°C in de magnetron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het reactiemengsel werd met water (30 ml) geblust en met ethylacetaat (2 x 30 ml) geëxtraheerd, boven Na2S04 15 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage*-sili-cagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 95:5:0,5 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een bruine olie (37 mg, 11%) opleverde.
20 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,94-3,88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,74-2,66 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,46 (quintet, 2H) , 2,17-1,94 (m, 5H), 1,88-1,66 (m, 8H), 1,32-1,18 (m, 1H); HRMS (ESI+) 343,2380 (M+H) +.
1028968 -186-
Voorbeeld 115: 4- (4-(3-[ (2R,5S)-2,5-dimethylpyrrolidine-l-yl]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril .a v
Een (1:3) mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fe-nyl]cyclohexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fe-5 nyl]cyclohexaancarbonitril (150 mg, 0,54 mmol), N,N-diiso-propylethylamine (187 μΐ, 1,07 mmol) en (2R,5S)-2,5-dime- thylpyrrolidine (145 mg, 1,07 mmol) in NMP (0,5 ml) werd 400 seconden bij 160°C en vervolgens 600 seconden bij 170°C in de magnetron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het 10 reactiemengsel werd met NaHC03 (15 ml) geblust en met ethylacetaat (2 x 15 ml) geëxtraheerd, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage*-sili-cagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 15 97:3:0,3 naar 90:10:0,1 geëlueerd werd, gezuiverd. Op brengst = 28%.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,10- 4,04 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,88 (dt, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 2,64-2,52 (m, 2H) , 2,14-1,98 (m, 4H) , 1,94 (pentet, 2H) ,
20 1,86-1,78 (m, 2H) , 1,42-1,28 (m, 2H) , 1,10 (d, 6H) ; HRMS
(ESI+) 343,2380 (M+H) + .
1028968 -187-
Voorbeeld 116: l-{4-[3-(2,2-diinethylpyrrolidine-l-yl)pro- poxy]fenyl}cyclohexaancarbonitril
Een (1:3) mengsel van 1-[4-(3-broompropoxy)fe-nyl]cyclohexaancarbonitril en 1-[4-(3-chloorpropoxy)fe-5 nyl]cyclohexaancarbonitril (150 mg, 0,54 mmol), N,N-diiso-propylethylamine (188 μΐ, 1,08 mmol) en 2,2-dimethylpyrro-lidine (131 mg, 1,08 mmol) in NMP (0,5 ml) werd 600 seconden bij 180°c in de magnetron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het reactiemengsel werd met water (15 ml) geblust 10 en met ethylacetaat (2 x 15 ml) geëxtraheerd, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage®-sili-cagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 95:5:0,5 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 15 de titelverbinding als een bruine olie (31 mg, 17%) opleverde .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,16-2,12 (m, 2H) , 1,94 (pentet, 2H), 1,90-1,64 (m, 11H), 1,20-1,34 (m, 1H), 20 0,98 (s, 6H) ; HRMS (ESI*) 341,2588 (M+H) \
Voorbeeld 117: 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrroli- dine- 1-yl] propoxy} f enyl) cyclohexyl] methaanamine NH* u.
MeO
λ η o o ά ft a -188-
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 13,7 ml, 13,7 mmol) bij 0°C onder een stik-stofatmosfeer werd l-(4-{3-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrroli-dine-l-yl]propoxyjfenyl)cyclohexaancarbonitril (0,980 g, 5 2,7 mmol) in Et20 (15 ml) in 15 minuten toegevoegd, waarbij de temperatuur op 5 tot 10°C gehandhaafd werd. Men liet het reactiemengsel in 20 minuten tot omgevingstemperatuur opwarmen en het werd vervolgens 30 minuten onder terug-vloeiing gekookt tot de reactie voltooid was. Het reactie-10 mengsel werd tot 0°C gekoeld, water (0,5 ml) werd toegevoegd gevolgd door NaOH (2,0 M, 1,5 ml) en water (0,5 ml). Ethylacetaat (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel door een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met ethylacetaat (2 x 15 ml) geëlueerd werd. De organische wassingen 15 werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage*-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 95:5:0,5 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (309 mg, 32%) ople-20 verde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,04-3,96 (m, 2H) , 3,32 (m, 3H) , 3,26-3,20 (m, 1H) , 3,14-3,04 (m, 1H) , 2,74-2,62 (m, 1H) , 2,60 (s, 2H) , 2,56-2,46 (m, 1H), 2,28 (quartet, 1H) , 2,12-1,98 (m, 4H) , 1,96-1,90 (m, 25 1H) , 1,82-1,70 (m, 2H) , 1,68-1,46 (m, 8H) , 1,36-1,30 (m, 3H) ; HRMS (ESI+) 361,2850 (M+H) + .
Voorbeeld 118: {[1-(4-{3-[(3S)-3-methoxypyrrolidine-l- yl] propoxy}f enyl) cyclohexyl] methyl}amine
MeO
1 0 > ft 9 6 8 -189-
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 1,46 ml, 1,46 mmol) bij 0°C onder een stik-stofatmosfeer werd een oplossing van 1-(4-{3-[ (3S)-3-methoxypyrrolidine-l-yl]propoxy}fenyl)cyclohexaancarboni-5 tril (0,10 g, 0,29 mmol) in Et20 (2 ml) in . 15 minuten toegevoegd, waarbij de temperatuur op 5 tot 10°C gehandhaafd werd. Men liet het reactiemengsel gedurende 20
minuten tot omgevingstemperatuur opwarmen en het werd vervolgens 30 minuten onder terugvloeiing gekookt tot de 10 reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd tot 0°C
gekoeld, water (0,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 1,5 ml) en water (0,5 ml) . Ethylacetaat (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel door een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met 15 ethylacetaat (2 x 15 ml) geëlueerd werd. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotagee-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia, 97:3:0,3 naar 90:10:1 geëlueerd werd, gezui-20 verd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (75 mg, 75%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,94-3,88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,76-2,68 (m, 2H) , 2,58-2,66 (τη, 3H) , 2,45-2,52 (m, 1H) , 2,12-2,04 (m, 25 3H) , 1,98 (pentet, 2H) , 1,84-1,74 (m, 1H) , 1,56-1,44 (m, 5H) , 1,38-1,30 (m, 3H) , 1,16-1,25 (m, 2H) ; HRMS (ESI + ) 347,2693 (M+H)+.
Voorbeeld 119: N-methyl-l-{l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]cyclohexyljmethaanamine 1 0 2 8 9 6 8 -190-
Aan een geroerde oplossing van ({l-[4-(3-pyrroli-dine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexyl}methyl)amine (0,60 g, 1,90 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (330 μΐ, 1,90 mmol) in droog dichloormethaan (6 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs 5 een oplossing van di-tert-butyldicarbonaat (455 mg, 2,09 mmol) in droog dichloormethaan (4 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur opwarmen en het werd 2 uur verder geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, over NaHC03 (20 ml) en dichloorme-10 thaan (20 ml) verdeeld en met nog eens 20 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen het ruwe product opleverde. De verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel, 15 waarbij met DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen tert-butyl-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexylJmethyl)carbamaat als een heldere olie (642 mg, 81%) opleverde.
^-NMR bemoeilijkt door de aanwezigheid van rotameren.
20 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,12 (brs, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 3,24-3,06 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,56-2,46 (m, 4H) , 2,08-1,94 (m, 4H) , 1,84-1,72 (m, 4H) , 1,62-1,54 (m, 4H) , 1,48-1,28 (m, 13H) ; LCMS (ESI+) 417 (M+H)+ 439 (M+Na) +.
25 Stap 2:
Een oplossing van tert-butyl-({l-[4-(3-pyrroli-dine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexylJmethyl)carbamaat (600 mg, 1,44 mmol) in Et20 (5 ml) werd druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 4,32 30 ml, 4,32 mmol) bij 0°C toegevoegd. THF (5 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel 's nachts onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, met water (0,5 ml), waterig NaOH (2,0 M, 0,5 ml) en water (0,5 ml) geblust. Dichloormethaan en ethylacetaat werden toege-35 voegd en het mengsel over een korte vulling van Celite gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding 1028968 -191- werd door kolomchromatografie op Biotage*-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 96:4:0,4 naar 90:10:1 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding als een heldere olie (230 mg, 48%) opleverde.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,54 (s, 2H) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 2,26 (S, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,98 (pentet, 2H), 1,84-1,76 (m, 4H) , 1,68-1,56 (m, 2H) , 1,52-1,32 (m, 6H) ; HRMS (ESI+) 331,2744 (M+H)+.
10 Voorbeeld 120: [ (l-{4-[3-(2,2-dimethylpyrrolidine-l-yl)pro-poxy]fenyl}cyclohexyl)methyl]amine ^ ^ J nh2
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 0,4 ml, 0,40 mmol) bij 0°C onder een stikstof atmosfeer werd 1-{4-[3-(2,2-dimethylpyrrolidine-l- 15 yl)propoxy]fenyljcyclohexaancarbonitril (27 mg, 0,079 mmol) in Et20 (15 ml) in 15 minuten toegevoegd, waarbij de temperatuur op 5 tot 10°C gehandhaafd werd. Men liet het reac-tiemengsel gedurende 20 minuten tot omgevingstemperatuur opwarmen en het werd vervolgens 30 minuten onder terug-20 vloeiing gekookt tot de reactie voltooid was. Het reactie-mengsel werd tot 0°C gekoeld, water (0,5 ml) werd toegevoegd gevolgd door NaOH (2,0 M, 1,5 ml) en water (0,5 ml). Ethylacetaat (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel door een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met ethylace-25 taat (2 x 15 ml) geëlueerd werd, en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotagee-silicagel, waarbij met dichl oormethaan: metha nol :ammonia, 97:3:0,3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de 10^8968 -192- titelverbinding als een heldere olie (10 mg, 37%) opleverde .
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 2,86-2,76 (m, 2H) , 2,66 (s, 2H) , 2,58-2,50 (m, 5 2H) , 2,16-2,06 (m, 2H) , 2,00-2,90 (τη, 2H) , 1,84-1,72 (m, 2H) , 1,70-1,64 (m, 2H) , 1,56-1,46 (m, 4H) , 1,40-1,32 (m, 4H) , 1,02 (s, 6H) . HRMS (ESI + ) 345,2901 (M+H)\
Voorbeeld 121: N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenylï tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) ethaanaznine 10 Een oplossing van N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aceeta-mide (119 mg, 0,307 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd druppelsgewijs bij 0°C aan een oplossing van LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 0,614 ml, 0,614 mmol) onder een atmosfeer 15 van stikstof toegevoegd. Men liet het reactiemengsel 's nachts tot omgevingstemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, water (0,5 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 0,5 ml) en opnieuw water (0,5 ml). De resulterende 20 vaste stof werd over een kleine vulling van Celite gefiltreerd, met DCM (100 ml) gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage®-silicagel, waarbij met dichloormethaan: methanol :ammonia, 94,5:5,5:0,55 naar 91:9:0,9 geëlueerd werd, 25 gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (61 mg, 53%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,70-3,78 (m, 2H) , 3,48 (dt, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 1028968 -193- 2,58-2,46 (τη, 4Η) , 2,38 (s, 2Η) , 2,20 (quartet, 4Η) , 2,13-1,96 (m, 4Η) , 1,92-1,86 (m, 2Η) , 1,82-1,78 (m, 4Η) , 0,82 (t, 6Η) ; HRMS (ESI*) 375,3006 (Μ+Η)+.
Voorbeeld 122: N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- 5 poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) aceetaxnide
XL
cr^^rf
Acetylchloride (14 μΐ, 0,20 mmol) werd druppelsgewijs aan een oplossing van N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine (70 mg, 0,20 mmol) en triethylamine (28 μΐ, 0,20 mmol) in THF 10 (0,50 ml) bij 0°C toegevoegd en het reactiemengsel 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder gebruik van NaHC03 (10 ml) geblust, met dichloormethaan (3 x 10 ml) geëxtraheerd en de organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De 15 verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (33 mg, 42%) opleverde.
^-NMR bemoeilijkt door de aanwezigheid van rotameren.
20 aH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,12 (m, 2H) , 6,92-6,86 (m, 2H) , 4,06-4,00 (m, 2H) , 3,88-3,76 (m, 2H) , 2,56-2,48 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,58-2,52 (m, 4H) , 2,48 (quartet, 2H) , 2,08 (s, 3H), 2,06-1,92 (m, 6H) , 1,84-1,76 (m, 4H) , 0,98 (t, 0,6H), 0,86 (t, 2,4H). HRMS (ESI + ) 25 389,2799 (M+H)+.
i η o o n c o
Voorbeeld 123: N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaansulfona- mide -194-
A
Ethaansulfonylchloride (43 μΐ, 0,456 mmol) werd 5 druppelsgewijs aan een oplossing van triethylamine (58 μΐ, 0,418 mmol) en N-methyl-l-{l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexylJmethaanamine (125 mg, 0,38 mmol) in dichloormethaan (1 ml) bij 0°C toegevoegd en het reactie-mengsel werd 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd 10 met NaHC03 (20 ml) geblust, onder gebruik van dichloormethaan (3 x 10 ml) geëxtraheerd, onder gebruik van Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotagee-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 96:4:0,4 15 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtbruine olie (152 mg, 94%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) b 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 3,84-3,76 (m, 2H) , 2,56-2,50 (m, 2H) , 3,26 (s, 2H) , 2,88 (guartet, 2H) , 2,68 (t, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H) , 20 2,22 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,02 (pentet, 2H) , 1,98- 1,90 (m, 2H) , 1,86-1,78 (m, 4H) , 1,34 (t, 3H) ; HRMS (ESI+) 425,2469 (M+H)+.
1 0 2 8 9 6 8 -195-
Voorbeeld 124: N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)propaan-1-sulfonami.de
.CL
JL J Jvk P
O o n-Propylsulfonylchloride (33 μΐ, 0,289 mmol) werd 5 druppelsgewijs aan een oplossing van triethylamine (37 μΐ, 0,265 mmol) en N-methyl-l-{l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]cyclohexyl]methaanamine (80 mg, 0,24 mmol) in dichloormethaan (1 ml) bij 0°C toegevoegd en het reactie-mengsel 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met NaHC03 10 (20 ml) geblust, onder gebruik van dichloormethaan (3 x 15 ml) geëxtraheerd, onder gebruik van Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchro-matografie op Biotage'-silicagel, waarbij met dichloormethaan :methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 92:8:0,8 geëlueerd 15 werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtbruine olie (62 mg, 59%) opleverde.
1H-NMR (4 00 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,82-3,74 (m, 2H) , 3,50 (dt, 2H) , 3,20 (s, 2H) , 2,74 (dt, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,56-2,48 (m, 4H) , 2,20 (s, 20 3H) , 2,18-2,12 (m, 2H) , 2,02 (pentet, 2H) , 1,98-1,84 (m, 2H) , 1,82-1,68 (m, 6H) , 1,00 (t, 3H) ; HRMS (ESI+) 439,2625 (M+H) +.
1028968
Voorbeeld 125: N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)methaansulfona- mide -196-
A
Methaansulfonylchloride (19 μΐ, 0,24 mmol) werd 5 druppelsgewijs aan een oplossing van triethylamine (31 μΐ, 0,22 mmol) en N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine (70 mg, 0,20 mmol) in dichloormethaan (0,5 ml) bij 0°C toegevoegd en men liet vervolgens tot omgevingstemperatuur opwarmen en er 10 werd 's nachts geroerd. Het reactiemengsel werd met NaHC03 (10 ml) geblust, onder gebruik van dichloormethaan (3 x 15 ml) geëxtraheerd, onder gebruik van Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchro-matografie op Biotage®-silicagel, waarbij met dichloorme-15 thaan:methanol:ammonia, 96,5:3,5:0,35 naar 95:5:0,5 geëlu-eerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtbruine olie (60 mg, 71%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,84-3,72 (m, 2H) , 3,50 (dt, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 20 2,72-2,60 (m, 7H) , 2,58-2,52 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) , 2,04 (pentet, 2H) , 1,96-1,90 (m, 2H) , 1,84-1,76 (m, 4H) , 0,90 (t, 3H) ; HRMS (ESI + ) 425,2469 (M+H) + .
1028968
Voorbeeld 126: N-ethyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaansulfona- mide -197-
Ethaansulfonylchloride (26 μΐ, 0,28 mmol) werd 5 druppelsgewijs aan een oplossing van triethylamine (35 μΐ, 0,25 mmol) en N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine (78 mg, 0,23 mmol) in dichloormethaan (0,5 ml) bij 0°C toegevoegd en men liet tot omgevingstemperatuur opwarmen en er werd 's nachts 10 geroerd. Het reactiemengsel werd met NaHC03 (10 ml) geblust, onder gebruik van dichloormethaan (3 x 10 ml) geëxtraheerd, onder gebruik van Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchro-matografie op Biotage®-silicagel, waarbij met dichloorme-15 thaan:methanol:ammonia, 96,5:3,5:0,35 naar 95:5:0,5 geëlu-eerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtbruine olie (55 mg, 54%) opleverde.
Hi-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,84-3,72 (m, 2H) , 3,48 (t, 2H), 3,32 (s, 2H) , 20 2,76 (quartet, 2H), 2,72-2,60 (m, 4H), 2,60-2,48 (m, 4H), 2,20-2,08 (m, 2H) , 2,04 (pentet, 2H) , 1,98-1,90 (m, 2H) , 1,86-1,76 (m, 4H) , 1,30 (t, 3H) , 0,88 (t, 3H) . HRMS (ESI+) 439,2625 (M+H)+.
1028968 -198-
Voorbeeld 127: N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) ethaanamine O 0 (
LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 4,72 ml, 4,72 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijs aan een oplossing van (N-{4-[4-5 (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJaceetamide (848 mg, 2,36 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) onder een atmosfeer van stikstof toegevoegd. Men liet het reactiemengsel in 2 uur tot omgevingstemperatuur opwarmen en het werd vervolgens 10 uur tot 50°C verwarmd. 10 Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, water (3 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 6 ml) en water (3 ml). De resulterende vaste stof werd over een kleine vulling van Celite gefiltreerd, met Et20/DCM (1:1 6 x 50 ml) gewassen en onder vacuüm gecon-15 centreerd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (635 mg, 78%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,80-3,68 (m, 2H) , 3,55 (dt, 2H) , 2,68 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,58-2,42 (m, 6H) , 2,18-2,08 (m, 2H) , 2,00 20 (pentet, 2H) , 1,94-1,86 (m, 2H) , 1,84-1,76 (m, 4H) , 1,92 (t, 3H) . HRMS (ESI + ) 347,2693 (M+H) + .
Voorbeeld 128: N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine 1028968 -199-
Een oplossing van LiAlH4 (1,0 M in diethylether, 1,20 ml, 0,60 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijs aan een oplossing van N-methyl-N-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}aceetamide (220 mg, 5 0,60 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) onder een stikstofat- mosfeer toegevoegd. Men liet het reactiemengsel 's nachts tot omgevingstemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, water (1 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 3 ml) en water 10 (1 ml) . De resulterende vaste stof werd over een korte vulling van Celite gefiltreerd, met DCM (150 ml) gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatograf ie op Biotage®-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 97,5:2,5:0,25 naar 15 95,5:4,5:0,45 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel- verbinding als een lichtgele olie (114 mg, 88%) opleverde. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 3,78-3,70 (m, 2H) , 3,52 (dt, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,52-2,66 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,18 (quartet, 2H) , 2,00-20 2,12 (m, 4H) , 1,92-1,86 (m, 5H) , 1,82-1,76 (m, 4H) , 0,86 (t, 3H) ; HRMS (ESI + ) 361,2850 (M+H) + .
Tussenproduct 47: 4-(4-{3-[(2S)-2-meth.ylpyrrolidinyl] pro- poxyjfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril
Een oplossing van 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropy-25 ran-4-carbonitril (203 mg, 1,0 mmol) en tri-n-butylfosfine (299 μΐ, 1,20 mmol) in tolueen (6 ml) werd aan een oplossing van 3-[(2R)-2-methylpyrrolidine-l-yl]propaan-l-ol (172 mg, 1,20 mmol) in tolueen (6 ml) toegevoegd en tetrahydrofuran (2 ml) werd er bij omgevingstemperatuur aan toege-30 voegd. 1,1'-azobis-(N,N-dimethylformamide) (206 mg, 1,20 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel 's nachts tot 85°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd gevolgd door toevoeging op dichloormethaan (30 ml). De organische oplossing werd vervolgens met NaOH (2,0 35 M, 2 x 20 ml) gewassen, met Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie 1028968 -200- op Biotage'-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia, 98:2:0,2 naar 96:4:0,4 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (70 mg, 21%) opleverde. HRMS (ESI+) 329,2224 (M+H) + .
5 Voorbeeld 129: 4-(4-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidine-l-yl]pro“ poxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
^/><^OH.HCI
o \
Een oplossing van 4-(4-{3-[(2S)-2-methylpyrrolidi-nyl]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (70 mg, 0,21 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (1 ml) werd 3 dagen 10 onder terugvloeiing verwarmd. Nog eens 2 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 2 dagen langer onder terugvloeiing verwarmd. De oplossing werd onder vacuüm drooggédampt, onder gebruik van aceton fijnge- ! wreven en met tolueen azeotropisch gedestilleerd, hetgeen 15 een lichtbruine vaste stof (51 mg, 73%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3,92-3,84 (m, 2H) , 3,76-3,46 (m, 6H) , 2,54-2,44 (m, 2H) , 2,20-2,02 (m, 1H) , (m, 8H) , (m, 3H) ; HRMS (ESI + ) 348,2170 (M+H)\ 20 Tussenproduct 48: tert-butyl-4-[4-(4-cyaantetrahydro-2H- pyran-4-yl)fenoxy]-1-piperidinecarboxylaat tert-butyl-4-[(methylsulfonyl)oxy]-1-piperidinecarboxylaat (1,35 g, 4,93 mmol), 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahy-dro-2H-pyran-4-carbonitril (1,00 g, 4,93 mmol) en kalium-25 carbonaat (1,36 g, 9,85 mmol) werden 28 uur in 10 ml DMF bij 56°C geroerd. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (50 ml) en water (50 ml) verdeeld. Het ethylacetaat werd 1028968 -201- boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd vervolgens door kolomchroma-tografie op silicagel, waarbij met 2% diethylamine in ethylacetaat geëlueerd werd, gezuiverd. Dit leverde slechts 5 een geringe scheiding op, zodat het onzuivere materiaal met diisopropylether (20 ml) fijngewreven werd, hetgeen een wit poeder (1,5 g) opleverde. Deze vaste stof werd in diethyl-ether (10 0 ml) opgelost en met 2 M NaOH (50 ml) en vervolgens met water (50 ml) gewassen werd. De diethylether werd 10 boven Na2S04 gedroogd en verdampt, hetgeen tert-butyl-4-[4-(4-cyaantetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenoxy]-1-piperidinecar-boxylaat als witte kristallen (740 mg, 39%) opleverde.
Tussenproduct 49 : 4-[4-(4-piperidinyloxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril 15 tert-butyl-4-[4-(4-cyaantetrahydro-2H-pyran-4- yl)fenoxy]-1-piperidinecarboxylaat (720 mg) werd in di-chloormethaan (50 ml) bij 0°C opgelost. TFA (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel geroerd terwijl het gedurende 2 uur tot kamertemperatuur verwarmd werd. Het reactiemengsel 20 werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en over di-! chloormethaan (80 ml) en 0,5 M NaOH (50 ml) verdeeld. De 1 dichloormethaanoplossing werd boven Na2S04 gedroogd en ingedampt, hetgeen4-[4-(4-piperidinyloxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril als een kleurloze olie opleverde, 25 die door te laten staan kristalliseerde (500 mg, 94%).
Voorbeeld 130: 4-{4-[(l-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]fe- ny 1 } t e t r ahydr o - 2H - pyr an - 4 - carboni t r i 1 ayy^· 1 02 8 9 6 8 -202- 4- [4- (4-piperidinyloxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (130 mg, 0,45 mmol) en cyclobutanon (140 μΐ, 1,9 mmol) werden in THF (2 ml) en azijnzuur (26 μΐ, 0,4 5 mmol) 15 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Natrium-5 triacetoxyboorhydride (340 mg, 1,6 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd door het toevoegen van 10% waterig Na2C03 (5 ml) geblust en vervolgens over ethylacetaat (50 ml) en water (3 0 ml) verdeeld. De organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd 10 en ingedampt, hetgeen een vaste stof opleverde die door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 naar 94:6:0,6 geëlueerd werd, gezuiverd werd, hetgeen het product opleverde, dat vervolgens uit diisopropylether (5 ml) gekristalliseerd 15 werd, hetgeen 4-{4-[(l-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl Jtetrahydro- 2H-pyran- 4- carbonitril als een wit poeder (50 mg, 33%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 2,75 (pentet, 1H) , 20 2,62 (m, 2H), 2,20-1,58 (m, 16H).
Voorbeeld 131: 4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
.CL
ΛΓχ Xjt"· 4- [4- (l-isopropylpiperidine-4-yloxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril (50 mg, 0,152 mmol) werd met boor-25 trifluoride-azijnzuurcomplex (500 μΐ, 3,6 mmol) samengevoegd en 18 uur bij omgevingstemperatuur, gevolgd door 3 uur bij 65°C, geroerd. Men liet het reactiemengsel afkoelen en het werd vervolgens 3 uur met verzadigde NaHC03-oplos-sing (15 ml) basisch gemaakt. Het product werd met di- 1028968 -203- chloormethaan (2 x 35 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel (15 5 g), waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, (96:4:0,4) naar dichloormethaan:methanol:ammonia, (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (22 mg, 42%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CD30D) Ö 7,3 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 4,4 (m, 10 1H), 3,8 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 2,78-2,85 (m, 3H) , 2,5 (m, 2H) , 2,4 (d, 2H) , 1,95-2,08 (m, 4H), 1,8 (m, 2H) , 1,1 (d, 6H) .
Voorbeeld 132: 4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
Aa j^pr0H
15 4- [4- (1-isopropylpiperidine-4-yloxy)fenyl]tetrahy- dropyran-4-carbonitril (1 g, 3 inmol) en geconcentreerd zoutzuur (10 ml) werden samengevoegd en 44 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de resulterende grijze vaste stof 20 werd . met aceton (20 ml) fijngewreven, hetgeen een. roomkleurige vaste stof opleverde. De verbinding werd onder gebruik van een SCX isolelute kolom gespoeld met methanol (60 ml) en vervolgens met 2M NH3 in methanol (150 ml) gezuiverd. De titelverbinding werd als een roomkleurige 25 vaste stof (550 mg, 52%) geïsoleerd.
^-NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,4 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 6H), 1,3 (d, 6H).
1028968 -204-
Voorbeeld 133: 4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- f eny1}-N,N-dime thy11e trahydro-2H-pyran-4-c arboxamide .O.
A><A
o 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur (150 mg, 3,9 mmol), 0-(lH- 5 benzotriazool-l-yl) -N,N,N' , N' -tetramethyluronium-hexafluor-fosfaat (222 mg, 5,8 mmol), dimethylamine-hydrochloride (96 mg, 1,1 mmol), pyridine (126 μΐ, 1,56 mmol) werden samengevoegd en in dimethylformamide (2 ml) opgelost. Het reactie-mengsel werd 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. 10 Verder O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexaf luorfosfaat (222 mg, 5,8 mmol) en dimethylamine in ethanol (33%) (500 μΐ) werden toegevoegd en het reactie- mengsel werd 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met water (20 ml) verdund en vervolgens 15 met ethylacetaat (2 x 40 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3) 20 naar dichloormethaan:methanol:ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere kleurloze olie opleverde. Deze werd in ethylacetaat (70 ml) opgelost en met verzadigde NaHC03-oplossing (2 x 10 ml) gewassen. Het organische extract werd onder gebruik van 25 Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een heldere kristallijne vaste stof (72 mg, 50%) opleverde.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,9-2,5 (m, 11H), 2,28 (m, 30 2H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (d, 6H).
1028968 -205-
Voorbeeld 134: 4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- f eny1} - N, N - di ethy1tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide O-0XX o- 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur (86 mg, 0,2 mol), diethylamine 5 (27 μΐ, 0,26 mmol) O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν' ,N' - tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (108 mg, 0,29 mmol), pyridine (53 μΐ, 0,66 mmol) werden samengevoegd en in dime-thylformamide (1,5 ml) opgelost. Het reactiemengsel werd 5 uur bij 60°C geroerd. Er werd nog eens diethylamine (500 10 μΐ) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 60 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met water (25 ml) verdund en met ethylacetaat (2 x 35 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-15 treerd. De verbinding werd door kolomchrornatografie onder gebruik van 15 g silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol :ammonia (96:4:0,4) naar dichloormethaan:methanol:ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere gele olie (10 mg, 11%) 20 opleverde.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,85-3,7 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 5H), 2,6 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) , 1,1 (m, 9H), 0,63 (m, 3H).
1028968 -206-
Voorbeeld 135: 4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyltetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbonyl}pyrrolidine O-oXX .0 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetra-hydropyran-4-carbonzuur (93 mg, 0,27 mmol) werd in dime-5 thylformamide (3 ml) gesuspendeerd, O-(lH-benzotriazool-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (203 mg, 0,53 mmol) en triethylamine (112 μΐ, 0,8 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Pyrrolidine (300 μΐ) werd toegevoegd en 10 het reactiemengsel werd 2,5 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, vervolgens over verzadigde NaHC03-oplossing (50 ml) en dichloormethaan (2 x 75 ml) verdeeld. De samengevoegde organische lagen werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, 15 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie onder gebruik van 20 g silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4) naar dichloormethaan:methanol:ammonia (94:6:0,6) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als 20 een heldere olie (34 mg, 32%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,2 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,85-3,7 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (d, 6H).
1028968 -207-
Tussenproduct 50s 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-carbothioamide 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahy-dropyran-4-carbonitril (2 g, 6,4 mmol), diethyldithiofos-5 faat (15 ml, 8,9 mmol) en water (1,5 ml) werden samengevoegd en 5 uur bij omgevingstemperatuur, 2 uur bij 55°C en vervolgens 2 uur bij 70°C geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (100 ml) verdund en tot pH 8 met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water, en vast NaHC03 10 basisch gemaakt. De lagen werden gescheiden, en verder dichloormethaan (100 ml) werd gebruikt om het product te extraheren. De samengevoegde organische lagen werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele olie opleverde. De verbin-15 ding werd door kolomchromatografie op 50 g silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4) naar dichloormethaan:methanol:ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een heldere olie opleverde. De heldere olie werd in ethylacetaat (150 ml) opgelost en met 2 0 10% Na2C03-oplossing gewassen. De organische laag werd onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (0,61 g, 28%) opleverde.
Voorbeeld 136: 4-methyl-2-[4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- 25 poxy)fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazool
.CL
4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbothioamide (100 mg, 0,29 mmol), chlooraceton (46 μΐ, 0,57 mmol) en ethanol (5 ml) werden samengevoegd en 1 0 2 8 9 6 8 -208- 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een roomwit gekleurde vaste stof opleverde. Deze werd in dichloorme-thaan (100 ml) opgelost en met verzadigde NaHC03-oplossing 5 (50 ml) gewassen. Het organische extract werd onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie onder gebruik van 15 g silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol : ammonia (97:3:0,3) naar dichloormethaan:methanol:am-10 monia (94:6:0,6) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (68 mg, 61%) opleverde .
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,3 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 6,75 (s, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 15 8H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,8 (m, 4H).
Voorbeeld 137 : 2-[4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl)te-trahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazool .O.
s·^ 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbothioamide (150 mg, 0,43 mmol), broomaceet-20 aldehyd-diethylacetaal (67 μΐ, 0,43 mmol), geconcentreerd zoutzuur (5 druppels) en ethanol werden samengevoegd en 5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en over 10% Na2C03 (2 0 ml) en dichloormethaan (2 x 35 ml) verdeeld. De samengevoegde 25 organische extracten werden onder gebruik van Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd onder gebruik van kolomchromatografie met behulp van 15 g silicagel, waarbij met dichloormethaan:me- 1028968 -209- thanol:ammonia (95:5:0,5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een roomwit gekleurde vaste stof opleverde. Deze werd met 3 ml diethylether fijngewreven, hetgeen de titel-verbinding als een roomwit gekleurde vaste stof (25 mg, 5 16%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,7 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 2,85-2,75 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,9 (m, 4H) .
10 Tussenproduct 51: (4-{4-[(l-ïsopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine
Aan een geroerde oplossing van 4-[4-(1-isopropyl-piperidine-4-yloxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (2,5 g, 7,62 mmol) in droge diethylether (15 ml) bij 0°C werd 15 druppelsgewijs een oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 22,87 ml, 22,9 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens 's nachts tot omgevingstemperatuur onder een stikstofatmosfeer opgewarmd tot de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd tot 20 0°C gekoeld, water (0,9 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 0,9 ml) en water (2,7 ml) . Dichloormethaan (25 ml) en methanol (1 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd door een korte vulling van arbocel gefiltreerd, waarbij met 2% methanol in dichloorme-25 thaan (200 ml) geëlueerd werd. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een oranje olie (2,59 g, 100%) opleverde.
Tussenproduct 52: tert-butyl-[4-(4-[(1-isopropylpiperidine-30 4-yl)oxy]fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methylcarbamaat
Aan een geroerde oplossing van (4-{4-[ (1-isopro-pylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine (600 mg, 1,81 mmol) en triethylamine (578 μΐ, 5,42 mmol) in dichloormethaan (2,5 ml) bij 0°C werd drup-35 pelsgewijs een oplossing van di-tert-butyldicarbonaat (540 ) 1 fl ? ft 9 6 8 -210- μΐ, 2,35 mmol) in dichloormethaan (2,5 ml) toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij 0°C geroerd en men liet vervolgens tot omgevingstemperatuur opwarmen en er werd geroerd tot de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd met dichloor-5 methaan (10 ml) verdund, met water (3 x. 10 ml), en vervolgens pekel (2 x: 10 ml) gewassen. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 100:0:0 naar 10 96:4:0:0,4 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelver- binding als een schuim (532 mg, 68%) opleverde.
Voorbeeld 138: N-[ (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-methylamine
AA
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl-[4-(4-15 [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl)tetrahydro-2H-pyran-
4-yl] methylcarbamaat (532 mg, 1,23 mmol) in THF (3,5 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 3,69 ml, 3,69 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 60 uur bij omgevingstemperatuur geroerd 20 voor een verdere druppelsgewijze toevoeging van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 0,6 ml, 0,6 mmol) . Er werd bij 4 0°C
verwarmd totdat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 0°C gekoeld, water (0,2 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 25 0,2 ml) en water (0,6 ml). 1% methanol in dichloormethaan (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel door een korte vulling van arbocel gefiltreerd, waarbij met 1% methanol in dichloormethaan (25 ml) geëlueerd werd. De organische 1028968 i -211- • wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof (399 mg, 94%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 4,22-5 4,34 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,60-4,01 (d, 2H) , 2,70- 2,88 (m, 3H) , 2,64 (s, 2H) , 2,32-2,44 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 1,99-2,08 (m, 2H) , 1,79-1,96 (m, 4H), 1,03 (d, 6H).
Voorbeeld 139: N-{ [4-(4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-10 fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methyl}-N-methylaceetamide .O.
Λαχοτ
Aan een geroerde oplossing van N-[(4-{4-[(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-methylamine (120 mg, 0,347 mmol) en triethyla-mine (121 μΐ, 0,867 mmol) in dichloormethaan (1 ml) bij 0°C 15 werd druppelsgewijs azijnzuuranhydride (36 μΐ, 0,382 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot omgevingstemperatuur verwarmd totdat de reactie voltooid was. Water (1 ml) en dichloormethaan (15 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd, vervolgens met verzadigd NaHC03 (2 x 10 ml) 20 geëxtraheerd. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een olie (113 mg, 83%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,10-7,22 (2 doubletten vanwege rotameren, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,24-4,38 (m, 1H) , 3,79-3,80 25 (m, 2H) , 3,42-3,60 (m, 2H) , 2,70-2,90 (m, 3H) , 2,39-2,48 (m, 2H), 3,20-3,35 (singlet en doublet vanwege rotameren, 3H), 1,75-2,10 (m, 11H), 1,10 (d, 6H).
1028968 -212-
Voorbeeld 140: N-{[4-(4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methyl}-N-methylpropaanamide Λ-S (Γ^ΊΙ
Aan een geroerde oplossing van N-[(4-(4-[(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-5 yl)methyl]-N-methylamine (120 mg, 0,347 mmol) en triethyla-mine (121 μΐ, 0,867 mmol) in dichloormethaan (1 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs propionzuuranhydride (44 μΐ, 0,382 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel liet men tot omgevingstemperatuur opwarmen totdat de reactie voltooid was.
10 Water (0,5 ml) en dichloormethaan (15 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden en met verzadigd NaHC03 (3 x 10 ml) geëxtraheerd.
De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als 15 een olie (153 mg, 82%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ö 7,20-7,32 (2 doubletten vanwege rotameren, 2H), 7,95 (d, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 3,76-3,85 ^ (m, 2H) , 3,40-3,60 (meerdere pieken vanwege rotameren, 4H) , 2,70-2,88 (meerdere pieken vanwege rotameren, 4H) , 2,42- 20 2,58 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,20-2,38 (m, 2H) , 1,52-2,58 (verscheidene multipletten, 8H) , 1,10 (d, 6H) , 0,70-1,08 (twee tripletten vanwege rotameren, 3H).
1028968 -213-
Voorbeeld 141: N-{[4-(4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}aceetamide Λα,χοτ
Aan een geroerde oplossing van (4-{4-[ (1-isopro-pylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-5 methylamine (250 mg, 0,753 mmol) en triethylamine (200 μΐ, 1,88 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd druppelsgewijs azijnzuuranhydride (78 μΐ, 0,828 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel liet men bij omgevingstemperatuur staan tot de reactie voltooid was. Dichloormethaan (10 ml) werd aan 10 het reactiemengsel toegevoegd, de organische fase met verzadigd NaHC03 (3 x 10 ml) geëxtraheerd. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een olie (203 mg, 72%) opleverde.
15 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,95-5,02 (breed, 1H) , 4,24-4,38 (m, 1H) , 3,79-3,88 (m, 2H) , 3,52-3,64 (m, 2H) , 3,45 (d, 2H), 2,70-2,88 (m, 3H) , 2,36- 2,45 (m, 2H) , 1,98-2,10 (m, 4H) , 1,78-1,90 (m, 7H) , 1,05 (d, 6H) .
20 Voorbeeld 142: N-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-ethylamine kA0A^ hn 1028968 -214-
Aan een geroerde oplossing van N-{[4-(4-t(1-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methylJaceetamide (192 mg, 0,513 mmol) in THF (1,5 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van LiAlH4 (1,0 M 5 oplossing in Et20, 1,54 ml, 1,54 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur bij 40°C verwarmd, vervolgens tot 50°C verhoogd. Een verdere druppelsgewijze toevoeging van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 2 ml, 2 mmol) en verder verwarmen bij 50°C gedurende 24 uur was nodig om de reactie 10 te voltooien. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 0°C gekoeld, water (0,15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 0,15 ml) en water (0,45 ml) . 1% methanol in dichloormethaan (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel door een korte vulling van 15 arbocel gefiltreerd, waarbij met 1% methanol in dichloormethaan (25 ml) geëlueerd werd. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd (185 mg onzuiver, 82%). De verbinding werd door kolomchro-matografie op silicagel gezuiverd, waarbij met dichloorme-20 thaan:methanol:ammonia, 98:2:0,2 geëlueerd werd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (9,9 mg, 4,4%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 4,24-4,56 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 2,72-25 2,88 (m, 3H) , 2,70 (s, 2H) , 2,46-2,52 (quartet, 2H), 2,34-2,42 (m, 2H) , 1,78-2,18 (verscheidene multipletten, 8H) , 1,08 (d, 6H), 0,96 (t, 3H).
Voorbeeld 143: N-{[4-(4-[(l-isopropylpiperidine-4~yl)oxy]-fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}-N-ethylaceetamide ^>0^ (ΝΎ° 1028968 -215-
Aan een geroerde oplossing van N-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-N-ethylamine (102 mg, 0,283 mrnol) en triethyla-mine (99 μΐ, 0,708 mrnol) in dichloormethaan (1 ml) werd 5 druppelsgewijs azijnzuuranhydride (29 μΐ, 0,312 mrnol) toegevoegd. Het reactiemengsel liet men 4 uur bij omgevingstemperatuur staan tot de reactie voltooid was. Water (1 ml) en dichloormethaan (10 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd, het geëxtraheerde met verzadigd NaHC03 10 (2 x 10 ml) . De organische wassingen werden boven Na2S04 ge droogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titel-verbinding als een olie (107 mg, 94%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20-7,31 (multiplet vanwege rotameren, 2H) , 6,92-7,00 (multiplet vanwege rotameren, 15 2H), 4,36-4,46 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,20-3,55 (meerdere pieken vanwege rotameren, 4H), 2,78-2,90 (m, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,25-2,52 (meerdere pieken vanwege rotameren, 2H), 1,70-2,10 (meerdere pieken, 11H), 1,10 (d, 6H), 0,80-1,00 (twee tripletten vanwege rotameren, 3H).
20 Voorbeeld 144: l-{ [4-(4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyrrolidine-2-on .O.
Aan een oplossing van (4-{4-[ (1-isopropylpiperi-dine-4 - yl) oxy] fenyl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamine (100 mg, 0,301 mrnol) in tolueen (2 ml) werden ethyl-4-25 broombutyraat (43 μΐ, 0,301 mrnol), N,N-diisopropylethylami-ne (157 μΐ, 0,904 mrnol) en kaliumjodide (5 mg, 0,030 mrnol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 48 uur bij 80°C verwarmd, vervolgens tot terugvloeiing verhoogd. Kaliumcarbo-naat (83 mg, 0,602 mrnol) werd toegevoegd en men liet het 1028968 -216- reactiemengsel 24 uur verder onder terugvloeiing staan totdat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (2 0 ml) en verzadigde NaHC03 (10 ml) verdeeld. De organische wassingen werden boven Na2S04 ge-5 droogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie (101 mg ruw, 84%) opleverde. De verbinding werd door kolomchromatografie op silicagel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 100:0:0 naar 98:2:0,2 geêlueerd werd, hetgeen de titelverbinding als een olie (7 10 mg, 6%) opleverde.
lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 4,22-4,36 (m, 1H) , 4,80-4,90 (m, 2H) , 3,52-3,67 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,72-3,88 (verscheidene multipletten, 3H) , 2,50 (t, 2H) , 2,34-2,44 (m, 2H) , 2,21-2,30 (t, 2H) , 1,60-2,10 15 (verscheidene multipletten, 10H), 1,08 (d, 6H).
Voorbeeld 145: N-{[4-(4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy] -fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyrimidine-2-amine .O.
OHN N
Een mengsel van (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine (150 mg, 20 0,422 mmol), 2-chloorpyrimidine (52 mg, 0,422 mmol) en N,N- diisopropylethylamine (161 μΐ, 0,904 mmol) in N-methylpyr-rolidon (0,5 ml) werd bij 150°C 900 seconden in de magnetron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (10 ml) en verzadigd NaHC03 25 (10 ml) verdeeld. De organische wassingen werden boven
Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een oranje olie opleverde. De verbinding werd door kolomchromatograf ie op silicagel, waarbij met dichloormethaanmethanol: ammonia, 100:0:0 naar 96:4:0,4 geêlueerd werd, gezui 1028968 -217- verd, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof (87 mg, 47%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H), 6,48 (t, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,20-4,35 (breed, 1H), 5 3,80-3,90 (m, 2H) , 3,55-3,70 (meerdere pieken,. 4H), 2,70- 2,90 (m, 3H) , 2,32-2,49 (m, 2H) , 1,78-2,19 (verscheidene multipletten, 8H), 1,10 (d, 6H).
Voorbeeld 146: N-{[4-(4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyrimidine-2-amine o— 10 Een mengsel vari {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (100 mg, 0,314 mmol), 2-chloorpyrimidine (50 mg, 0,346 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (112 μΐ, 0,629 mmol) in N-methylpyr-rolidon (0,5 ml) werd bij 180°C 600 seconden in de magne-15 tron (Smith Personal Synthesiser) verwarmd. Het reactie-mengsel werd over ethylacetaat (10 ml) en verzadigd NaHC03 (10 ml) verdeeld. De organische wassingen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een olie opleverde. De verbinding werd door kolomchromatografie 20 op silicagel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan:metha-nol:ammonia, 100:0:0 naar 88:12:1,2 geëlueerd werd. De verbinding was nog steeds onzuiver dus er werd verder gezuiverd op het Fraction Lynx geautomatiseerde LC-systeem, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof (22 mg, 17%) 25 opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 (brs, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 3,78-3,84 (m, 2H) , 3,62-3,72 (meerdere pieken, 4H) , 3,44-3,55 (m, 2H) , 3,40 1028968 -218- (m, 2H) , 3,04-3,18 (m, 2H), 1,85-2,25 (meerdere pieken, 10H) .
Voorbeeld 147: 2-{[4-(4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}isothiazolidine-l, 1-5 dioxide "VjL jPn /V°
\_/ O
Een oplossing van (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine (100 mg, 0,30 mmol), 3-chloorpropaansulfonylchloride (51 μΐ, 0,40 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (52 μΐ, 0,3 0 mmol) in 10 dichloormethaan (2 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en vervolgens over dichloormethaan (10 ml) en natriumbicarbonaatoplossing (10 ml) verdeeld. De waterige laag werd met nog eens 10 ml dichloormethaan gewassen en de 15 samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een olie opleverde. Deze werd in tetrahydrofuran (2 ml) opgelost. Natrium-tert-butoxide (65 mg, 0,60 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd en het reactiemengsel 18 uur bij 40°C 20 geroerd. Dit werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en over diethylether (10 ml) en water (10 ml) verdeeld. De waterige laag werd met nog eens 10 ml diethylether geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, 25 hetgeen een lichtgele olie opleverde. De verbinding werd door kolomchromatografie op Biotage®-silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia, 96:4:0,4 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (19 mg, 15%) opleverde.
1 02 8 9 6 8 -219- Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,26 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,99 (t, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1,90 (m, 2H) , 1,81 (m, 5 2H) , 1,03 (d, 6H) ; HRMS (ESI*) 437,2457 (M+H)*.
Tussenproduct 53 : 4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl} tetrahydro-2H-pyran- 4 - carbothioanu.de
De titelverbinding (320 mg, 74%) werd uit 4- [4- (1-isopropylpiperidine-4-yloxy) fenyl] tetrahydropyran-4-carbo-10 nitril en diethyldithiofosfaat overeenkomstig de voor tussenproduct 50 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+.
Voorbeeld 148: l-isopropyl-4-{4-[4-(1,3-thiazool-2-yl)- tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}piperidine .O.
CH3 [ J
H3C^N^N ^>V\
U.o Jj IJ
15 De titelverbinding (320 mg, 74%) werd uit 4-{4- I [ (l-isopropylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl} tetrahydro-2H-pyran- 4-carbothioamide en broomaceetaldehyddiethylacetaal overeenkomstig de voor voorbeeld 137 gebruikte procedure bereid.
20 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,10 (d, 6H), 1,75-1,80 (m, 2H) , 1,98-2,02 (m, 2H) , 2,37-2,44 (m, 2H) , 2,47-2,51 (m, 2H) , 2,61-2,65 (m, 2H) , 2,75-2,84 (m, 3H) , 3,66-3,70 (m, 2H) , 3,78-3,83 (m, 2H) , 4,37 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
25 HRMS ESI* m/z 387,2090 [MH] +.
Microanalyse: Gevonden: C, 67,42; H, 7,83; N, 7,08%. C22H3oN202S.O,2H20 vereist C, 67,73; H, 7,85; N, 7,18%.
1028968 -220-
Voorbeeld 149: 4-{4-[4-(azetidine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}-1-isopropylpiperidine
.CL
ch3 /λ ιτγγ^ 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur (200 mg, 0,58 mmol), azetidine-5 hydrochloride (81 mg, 0,87 mmol), 1-(3-dimethylaminopro-pyl) -3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (121 mg, 0,63 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (97 mg, 0,63 mmol) en trie-thylamine (210 μΐ, 1,51 mmol) werden 18 uur in dichloorme-thaan (8 ml) bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-10 sel werd met dichloormethaan (60 ml) verdund en met waterig natriumbicarbonaat gewassen. De waterige laag werd opnieuw met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe 15 product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (97 mg, 43%) als een witte vaste stof opleverde. Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,11 (d, 6H) , 1,77-1,82 (m, 2H) , 20 1,88-1,95 (m, 2H) , 2,01-2,08 (m, 4H) , 2,26-2,29 (m, 2H) , 2,47-2,52 (m, 2H) , 2,76-2,86 (m, 3H) , 3,66-3,74 (m, 4H) , 3,79-3,82 (m, 2H) , 3,92-3,96 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 387,2634 [MH]+.
mOQQAfl -221-
Voorbeeld 150: N-ethyl-4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}-N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
9H3 I I
I L J I 3 -An jfYr^ O CHg O- (lH-benzotriazool-l-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethylu-ronium-hexafluorfosfaat (286 mg, 0,75 mrnol) werd aan een 5 oplossing van 4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur (200 mg, 0,58 mrnol) in N,N-dimethylformamide (6 ml) toegevoegd. Vervolgens werd triethylamine (243 μΐ, 1,74 mrnol) toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Ethylmethyla-10 mine (500 μΐ, 5,8 mrnol) werd toegevoegd en het reactiemeng-sel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over waterige natriumbicarbonaatoplossing (30 ml) en ethylacetaat (2 x 75 ml) verdeeld. De organische lagen 15 werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-20 verbinding (80 mg, 35%) opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,06-1,25 (m, 9H) , 1,90-2,02 (m, 4H) , 2,08-2,12 (m, 2H) , 2,25-2,28 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,87 (m, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,09-3,12 (m, 3H) , 3,71-3,76 (m, 2H) , 3,82-3,86 (m, 2H) , 4,53 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 25 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389,2791 [MH] + .
1028968 -222-
Voorbeeld 151: 1-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy] - fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazine T3 C J r ^
",c OjxH
De titelverbinding (60 mg, 48%) werd uit 4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-5 carbonzuur en N-methylpiperazine overeenkomstig de voor voorbeeld 150 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (d, 6H) , 1,79-1,81 (m, 2H) , 2,00-2,03 (m, 7H) , 2,15 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 2H) , 2,37- 2,42 (m, 2H) , 2,77-2,79 (m, 3H) , 2,99 (m, 1H) , 3,27-3,56 10 (m, 4H) , 3,78 (t, 2H) , 3,87-3,89 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 6,88 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430,3062 [MH]+.
Voorbeeld 152: N-[ (4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}te trahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2 -amine .a
Γ3 Γ J
15 (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyljte- trahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine (300 mg, 0,9 mmol), 2- broompyridine (50 .μΐ, 0,75 mmol), tris(dibenzylideenace-ton)dipalladium(0) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2'-bis(difenyl- fosfino)-1,1'-binaftyl (19 mg, 0,036 mmol) en natrium-tert-20 butoxide (100 mg, 1 mmol) werden 24 uur onder stikstof bij 7 0°C in tolueen (6 ml) verwarmd. Het reactiemengsel werd over waterig natriumbicarbonaat (302 ml) en dichloormethaan 1028968 -223- (2 x 75 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-5 thaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 94:6:0,6 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (81 mg, 22%) als een witte vaste stof . na fijnwrijving in. diethylether opleverde.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,11 (d, 6H) , 1,86-1,95 (m, 4H) , 10 2,07-2,16 (m, 4H) , 2,46-2,51 (m, 2H) , 2,82-2,86 (m, 3H) , 3,49 (d, 2H) , 3,56-3,61 (m, 2H) , 3,80-3,85 (m, 2H) , 4,03 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
HRMS ESI* m/z 410,2793 [MH] + .
15 Voorbeeld 153: N-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-3-amine
CH3 f J
h3cAn^ ιΡγη kAA**1 "SQ- !
De titelverbinding (20 mg, 5%) werd uit (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine en 3-joodpyridine overeenkomstig de voor 20 voorbeeld 152 gebruikte procedure bereid.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,12 (d, 6H) , 1,88-1,95 (m, . 4H) , 2,10-2,21 (m, 4H) , 2,51 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 3H) , 3,22- 3,27 (m, 3H), 3,55-3,59 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,24 (d, 25 2H), 7,87-7,90 (m, 2H).
HRMS ESI+ m/z 410,2791 [MH] +.
1028968 -224-
Tussenproduct 54: l-cyclobutylpiperidiiie-4-ol 4-hydroxypiperidine (2,41 g, 23,8 mmol), cyclobu-tanon (5 g, 71,4 mmol) en azijnzuur (1,36 ml, 23,8 mmol) werden 1,5 uur bij 0°C in tetrahydrofuran (35 ml) geroerd.
5 Natriumtriacetoxyboorhydride (10,1 g, 47,7 mmol) werd vervolgens bij 0°C toegevoegd en het reactiemengsel 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur verwarmd en 1 uur geroerd, vervolgens 18 uur tot 40°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcen-10 treerd. Het residu werd in water (30 ml) opgenomen. De waterige laag werd tot pH 9 met ammonia basisch gemaakt en met diethylether (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe 15 product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 93:7:0,7 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (2,47 g, 67%) als een olie opleverde.
LRMS APCr m/z 156 [MH] + .
20 Voorbeeld 154: 1-(4-{4-[ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Ν,Ν-dimethylmethaanamine 0 H3c ch3 4- (4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (0,75 g, 3,19 mmol), l-cyclobutylpiperidine-4-ol (0,45 g, 2,90 mmol), PPh3 (0,84 g, 3,19 mmol), THF (10 ml) en DIAD 25 (0,66 ml, 3,19 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure C met elkaar tot reactie gebracht. Het ruwe materiaal werd aan chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (98:2:0,2) geëlueerd werd, 4 λ η λ n c o -225- onderworpen, hetgeen de titelverbinding (114 mg, 11%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,71-1,77 (m, 4H), 1,85-1,90 (m, 4H) , 1,94 (s, 6H) , 1,99-2,06 (m, 4H) , 2,12-2,16 (m, 2H) , 5 2,20-2,28 (m, 2H) , 2,45 (s, 2H) , 2,58-2,70 (m, 2H) , 2,79 (m, 1H) , 3,46-3,53 (m, 2H) , 3,72-3,75 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 373,2846 [MH]+.
Tussenproduct 55: ethyl-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- 10 yl)oxy]fenyl}acetaat DIAD (9,8 ml, 47,3 mmol) werd druppelsgewijs in 10 minuten aan een oplossing van ethyl-4-hydroxyfenylacetaat (7,7 g, 42,7 mmol), l-cyclobutylpiperidine-4-ol (6,58 g, 42,5 mmol) en PPh3 (12,3 g, 47 mmol) in THF (150 ml) bij 0°C 15 toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in ethylacetaat (150 ml) opgenomen. De organische laag werd met water (150 ml) en 2 N waterig zoutzuur (50 ml) twee keer gewassen. De zure 20 lagen werden met natriumcarbonaat basisch gemaakt en met dichloormethaan (2 x 80 ml) geëxtraheerd. Deze organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, ; gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe i product werd door snelle chromatografie op silicagel, 25 waarbij met ethylacetaat:pentaan:diethylamine (70:30:2 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (2,0 g, 15%) als een kleurloze olie opleverde. LRMS APCI+ m/z 318 [MH] + .
Tussenproduct 56: ethyl-4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- 30 yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat
NaH (60% dispersie in olie, 800 mg, 20 mmol) werd bij 0°C aan een oplossing van ethyl-{4-[(1-cyclobutylpi-peridine-4-yl)oxy]fenyl}acetaat (2 g, 6,3 mmol) in THF (25 ml) en N-methylpyrrolidinon (2 ml) onder stikstof toege-35 voegd. Het reactiemengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd.
4 Λ O O O β O
-226-
Bis(2-broomethyl)ether (1,2 ml, 9,54 mmol) en kaliumjodide (500 mg, 3 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd 45 minuten bij 0°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur verwarmd en 18 uur geroerd. Het 5 reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, met ijs en vast koolstofdioxide geblust. Het mengsel werd met water verdund en met ethylacetaat (100 ml en 20 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het 10 ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met ethylacetaatrdiethylamine (99:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (870 mg, 36%) als een lichtgele olie opleverde.
LRMS APCI+ m/z 388 [MH] + .
15 Tussenproduct 57: 4-{4- [ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
Natriumhydroxide (200 mg, 5 mmol) werd aan een oplossing van ethyl-4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (870 mg, 20 2,25 mmol) in dioxaan (10 ml) en water (2 ml) toegevoegd.
Het reactiemengsel werd 16 uur onder stikstof onder terug-vloeiing verwarmd. De reactie was niet volledig. Meer natriumhydroxide (190 mg, 4,75 mmol) in water (4 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel 18 uur onder terugvloeiing 25 verwarmd. 2 N zoutzuur (5 ml, 9,75 mmol) werd toegevoegd en het mengsel onder vacuüm tot een wit poeder (2,0 g) dat de titelverbinding en natriumchloride bevat, geconcentreerd. LRMS APCI+ m/z 360 [MH] +.
1028968 -227-
Voorbeeld 155-160
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen Voorbeelden met de algemene formule
XL
| I r3 . Lïf·'' R' s werden onder gebruik van 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-5 yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur en de geschikte aminen overeenkomstig de voor voorbeeld 149 gebruikte procedure bereid.
11)900( O
-228- V.b.- NR3R4 Analytische gegevens nr.___·_ 155 NMe2 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}-N,N-dimethyltetrahy-dr o-2H-pyran-4 -carboxami de 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,79 (m, 4H) , 1,89-2,02 (m, 6H) , 2,07- 2.10 (m, 2H), 2,25 (d, 4H), 2,63- 2,87 (m, 9H), 3,73 (t, 2H), 3,82- 3,85 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 387,2637 [MH]+. __25% Opbrengst__ 156 NHMe 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}-N-methyltetrahydro-2 H-pyran-4 -carboxami de 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H), 1,88-2,08 (m, 8H), 2,22- 2,25 (m, 2H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,75- 3.80 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 373,2480 [MH] +.
10% opbrengst_ 5 157 4-[(4-{4-[(1-cyclobutylpiperidine- 4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-py- _ ran-4-yl)carbonyl]morfoline / \ ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 \/ (m, 4H), 1,85-2,09 (m, 8H), 2,20- 2,24 (m, 4H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 6H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,96 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 429,2740 [MH]+.
____2 0% opbrengst_ 158 NH2 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenylJtetrahydro-2H-pyran-4 -carboxamide ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,76-1,82 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 4H), 2,06- 2.10 (m, 4H), 2,20-2,22 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,66 (t, 2H) , 3,78-3,82 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,34 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 359,2322 [MH]+.
___13% opbrengst__ 1 Π 9 ft Q fi ft -229- 159 NHiPr 4-{4-[ (l-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}-N-isopropyltetrahy-dro-2H-pyran-4 -carboxamide 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,04 (d, 6H) , 1,70-1,77 (m, 4H) , 1,88-2,00 (m, 6H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,20- 2,26 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,60- 2.68 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,62 (t, 2H) , 3,77-3,82 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 401,2789 [MH]+.
13% opbrengst_ 160 NHEt 4 -{4 -[(1-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,01 (t, 3H) , 1,69-1,75 (τη, 4H) , 1,88-2,01 (m, 6H) , 2,04-2,07 (m, 2H) , 2,16-2,28 (m, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,56- 2.68 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,76-3,80 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 387,2636 [MH]+.
22% opbrengst
4 η o o 0 A P
-230-
Tussenproduct 58: 4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]- f enyl} tetrahydro-2H-pyran-4 - carbothioaxnide
De titelverbinding (223 mg, 50%) werd uit 4-{4-[ (l-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-5 4-carbonitril en diethyldithiofosfaat overeenkomstig de voor tussenproduct 50 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI* m/z 375 [MH] \
Voorbeeld 161: l-cyclobutyl-4-{4-[4-(1,3-thiazool-2-yl)- tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}piperidine 10 De titelverbinding (92 mg, 39%) werd uit 4-{4-[(l- cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl} tetrahydro-2H-pyran-4-carbothioamide en broomaceetaldehyd overeenkomstig de voor voorbeeld 137 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Ö 1,66-1,72 (m, 2H) , 1,77-1,89 (m, 15 5H) , 1,95-2,04 (m, 4H) , 2,11 (m, 1H) , 2,36-2,43 (m, 2H) , 2,58-2,72 (m, 5H) , 3,71 (t, 2H) , 3,84-3,88 (m, 2H) , 4,27 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).
LRMS APCI+ m/z 3 99 [MH] + .
Voorbeeld 162: l-cyclobutyl-4-{4-[4-(4-methyl-l,3-thiazool-20 2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}piper±dine ο.χτγ>^ 1028968 -231-
De titelverbinding (155 mg, 83%) werd uit 4-{4-t (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy)fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbothioamide en chlooraceton overeenkomstig de voor voorbeeld 136 gebruikte procedure bereid.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,64-1,71 (m, 2H) , 1,78-1,81 (m, 2H) , 1,88-2,04 (m, 6H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,31-2,38 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,61-2,64 (m, 4H) , 2,74 (m, 1H) , 3,71 (t, 2H) , 3,81-3,85 (m, 2H), 4,28 (m, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,83 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
10 HRMS ESI+ m/z 413,2257 [MH] \
Tussenproduct 59: 1-(4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4- yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine
De titelverbinding (1,05 g, 100%) werd uit 4-{4-[ (l-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-15 4-carbonitril en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor tussenproduct 51 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 345 [MH]+.
Voorbeeld 163 : N-t(4-{4-[(l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]-f enyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyrimidine-2 -amine hn n 20 De titelverbinding (31 mg, 25%) werd uit l-(4-{4- [ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine en 2-chloorpyrimidine overeenkomstig de voor voorbeeld 145 gebruikte procedure bereid. ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,66-1,73 (m, 2H) , 1,83-1,95 (m, 25 6H) , 1,98-2,15 (m, 8H) , 2,60-2,66 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 3,57-3,62 (m, 2H) , 3,66 (d, 2H) , 3,81-3,85 (m, 2H) , 4,31 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
1 n o q o e o -232- LRMS APCI+ m/z 423 [MH] + .
Voorbeeld 164: N-[ (4-{4-[ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] -fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yi)methyl]pyridine-2 -amine .a ij' ry ifji HNV^)
De titelverbinding (25 mg, 31%) werd uit 1-(4-(4-5 [ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl}tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methaanamine en 2-broompyridine overeenkomstig de voor voorbeeld 152 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,68-1,72 (m, 2H) , 1,84-1,94 (m, 6H) , 2,00-2,16 (m, 8H) , 2,63-2,67 (m, 2H) , 2,74 (m, 1H) , 10 3,49 (d, 2H) , 3,56-3,62 (m, 2H) , 3,80-3,85 (m, 2H) , 4,02 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 422,2792 [MH] + .
Voorbeeld 165: N- [ (4-{4- [ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl)oxy]-15 fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl] pyridine-3-amine
De titelverbinding (28 mg, 18%) werd uit 1-(4-(4-[ (l-cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine en 3-joodpyridine overeenkomstig de voor voorbeeld 153 gebruikte procedure bereid.
-233- Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,66-1,94 (m, 8H) , 2,01-2,06 (m, 4H) , 2,17-2,20 (m, 4H) , 2,60-2,68 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 3,22-3,27 (m, 3H) , 3,57 (t, 2H) , 3,77-3,81 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,23 (d, 5 2H), 7,88 (m, 2H).
HRMS ESI+ m/z 422,2789 [MH]+.
Voorbeeld 166: l-acetyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}xnethyl)piperazine
N
o^ch3
Aan een geroerde oplossing van 1-{4-[4-(3-pyrro-10 lidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}pipe-razine (160 mg, 0,41 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (180 μΐ, 1,03 mmol) in dichloormethaan (2 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs azijnzuuranhydride (47 μΐ, 0,49 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertempera-15 tuur opwarmen en het werd 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu over dichloormethaan (20 ml) en waterige natriumcar-bonaatoplossing (20 ml) verdeeld. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd opnieuw met dichloormethaan 20 (20 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samenge voegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:-methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 90:10:1 volumedeel) geëlu-25 eerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (34 mg, 19%) als een heldere olie opleverde.
4 λ . λ rt « ft ____ -234- 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,83-1,89 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 2,01-2,03 (m, 2H) , 2,06-2,11 (m, 3H) , 2,15-2,18 (m, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 2,51-2,53 (τη, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 3,22 (t, 2H) , 3,42-3,44 (m, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 5 3,73-3,76 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) .
HRMS ESI* m/z 430,3052 [MH]+.
Voorbeeld 167: l-isopropyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)piperazine cr^^o
N
h3c^ch3 10 De titelverbinding (78 mg, 44%) werd uit l-{4-[4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylme-thyl}piperazine en aceton overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,98 (d, 6H) , 1,77-1,80 (m, 4H) , 15 1,86-1,93 (m, 2H) , 1,98-2,02 (m, 2H) , 2,06-2,09 (m, 2H) , 2,20-2,22 (m, 4H) , 2,34-2,36 (m, 6H) , 2,50-2,54 (m, 5H) , 2,62 (t, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,71-3,75 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 430,3417 [MH] \ ιηνοαβο -235-
Voorbeeld 168; 1-(cyclopropylmethyl)-4-({4-[4-(3-pyrrolidi-ne-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pipe-razine
V
De titelverbinding (26 mg, 14%) werd uit l-{4-[4-5 (3 -pyrrolidine-1 -ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-ylme thyl Jpiperazine en cyclopropaancarboxaldehyd overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,02 (q, 2H) , 0,43 (q, 2H) , 0,76 (m, 1H) , 1,74-1,76 (m, 4H) , 1,83-1,89 (m, 2H) , 1,95-1,99 10 (m, 2H) , 2,03-2,06 (m, 3H) , 2,13 (d, 2H) , 2,19-2,21 (m, 4H) , 2,26-2,40 (m, 5H) , 2,47-2,51 (m, 4H) , 2,59 (t, 2H) , 3,49 (t, 2H) , 3,68-3,72 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 442,3412 [MH]+.
15 Voorbeeld 169; 1-cyclopropyl-N-(cyclopropylmethyl)-N-({4-[4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)methaanamine cr^ n 1026968 -236-
De titelverbinding (169 mg, 51%) werd uit {4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}me-thylamine vrije base en cyclopropaancarboxaldehyd overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid. 3 5 equivalenten cyclopropaancarboxaldehyd waren voor de synthese van dit Voorbeeld nodig.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ -0,04 (q, 4H) , 0,39 (q, 4H) , 0,71-0,76 (m, 2H) , 1,80-1,86 (m, 4H) , 1,94-2,12 (m, 6H) , 2,16 (d, 4H) , 2,55-2,72 (m, 8H) , 3,51 (t, 2H) , 3,75-3,79 (m, 10 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 427,3306 [MH] +.
Voorbeeld 170-178
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen Voorbeelden met de algemene formule
.O
15 werden onder gebruik van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethylJamine en de geschikte aldehyden of ketonen overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
1 02 8 9 6 8 -237- V.b.- R2 Analytische gegevens nr.___ 170 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- 0 pyran-4-ylj methyl)cyclopentaanami- ne ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,21-1,28 (m, 2H) , 1,39-1,43 (m, 2H), 1,53- 1,60 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 9H), 2,07-2,12 (m, 4H), 2,41 (s, 2H), 2,61-2,72 (m, 7H), 3,49 (t, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 401,3162 [MH]+.
53% opbrengst__ 171 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-T pyran-4-yl}methyl)butaan-1-amine k 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, ] 3H) , 1,15-1,20 (m, 2H) , 1,23-1,29 J (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 9H), 2,07- 2,15 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,69-3 2,77 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,73- 3,78 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389,3153 [MH] + . __ 57% opbrengst 5 172 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- 0 pyran-4-yl}methyl)cyclohexaanamine 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,02-1,14 (m, 6H), 1,53 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,81-1,87 (m, 6H) , 1,91 (s, 3H) , 1,99-2,03. (m, 2H) , 2,14 (d, 2H) , 2,49 (s, 2H) , 2,61 (t, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,24 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 415,3314 [MH]+.
61% opbrengst 1028968 -238- 173 1-cyclopentyl-N-methyl-N-({4-[4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]- y- tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)- methaanamine XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,07-1,12 /V (m, 2H) , 1,46-1,50 (m, 4H) , 1,60- \ / 1,64 (tn, 2H) , 1,82-1,85 (m, 5H) , '-' 1,87-1,91 (m, 5H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,04 (d, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,59-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
HRMS ESI + m/z 415,3313 [MH] +.
44% opbrengst_.
174 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- • pyran-4-yl}methyl)pentaan-l-amine I ^-NMR (400 MHz, CD3OD) b 0,86 (t, 3H), 1,08-1,13 (m, 2H), 1,20-1,28 J (m, 4H), 1,82-1,88 (m, 6H), 1,92 H3C\>^ (s, 3H) , 1,97-2,01 (m, 2H) , 2,08 (t, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,44 (s, 2H) , 2,60-2,64 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 403,3313 [MH] + .
3 0% opbrengst_ 175 N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- >pyran-4 -y1}methyl)hexaan-1-ami ne 1H-NMR (400 MHz, CDC13) b 0,87 (t, 3H) , 1,13-1,20 (m,· 4H) , 1,23-1,29 (m, 4H) , 1,83-1,91 (m, 9H) , -2,06- 2,13 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,58- 2,72 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,73- n3^ 3,77 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 417,3469 [MH] + .
___74% opbrengst_ -239- 176 N,3,3-trimethyl-N-({4-[4-(3-pyrro- lidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}methyl)butaan-1-amine 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,77 (s, X 9H), 1,17 (t, 2H), 1,84-1,90 (m, wr 6H), 1,92 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, [öpk 6H) , 2,41 (S, 2H) , 2,57-2,70 (m, ΠΡ 6H), 3,52 (t, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 417,3457 [MH] +.
59% opbrengst_ 177 2-{[methyl-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)amino]methyl}fe- s* nol [ OH "H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,78 (s, 3H) , 1,79-1,85 (m, 6H) , 2,06-2,09 (m, 2H) , 2,21 (d, 2H) , 2,67-2,75 (m, 8H), 3,48-3,54 (m, 4H), 3,70- 3,75 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,73 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,25 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 439,2943 [MH] \ 30% opbrengst__ 178 3-{[methyl-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- dpyran-4-ylJmethyl)amino]methyl}fenol 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,83 (brs, 7H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,11-2,15 (d, 2H), 2,55 (S, 2H), 2,58-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,29 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 439,2941 [MH]+. __68% opbrengst_
1 Λ 9 Q Q fi Q
-240-
Voorbeeld 179-191
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen Voorbeelden met de algemene formule werden onder gebruik van 4 -[4 -(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-5 fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbonzuur/ de geschikte aminen en 0-(lH-benzötriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylu-ronium-hexafluorfosfaat (HBTU), 0- (lH-benzotriazool-l-yl) -Ν,Ν,Ν' ,N' -tetramethyluronium-te-trafluorboraat (TBTU) of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-ΒΙΟ ethylcarbodiimide-hydrochloride (WSCDI) overeenkomstig de voor voorbeeld 150 gebruikte procedure bereid.
1 02 8 9 6 8 -241- V.b.- NR3R4 Analytische gegevens nr.___ 179 NEt2 N,N-diethyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-py-ran-4-carboxamide ^-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0,64-0,74 (m, 3H), 1,04-1,12 (m, 3H), 1,79- 1,82 (m, 4H), 1,91-2,03 (m, 4H), 2,23 (d, 2H), 2,54-2,58 (m, 4H), 2,65 (t, 2H) , 2,86-2,94 (m, 2H) , 3,27-3,35 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389,2789 [MH] +. Microanalyse: Gevonden: C, 69,16; H, 9,18; N, 7,05%.
C23H36N2O30,5H2O vereist C, 69,49; H, 9,38; N, 7,05%.
_68% opbrengst_ 180 l-methyl-4-({4-(4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- M pyran-4-yl}carbonyl)piperazine 01H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,76-1,81 (m, 4H) , 1,97-2,03 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,50- ï 2,54 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,26- CH3 3,44 (τη, 4H) , 3,78 (t, 2H) , 3,87- 3,90 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 416,2908 [MH]4.
____9% opbrengst__ 5 181 1-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-.NL yl}carbonyl)piperazine \ ] ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,77-1,80 l· 1 (m, 6H), 1,97-2,02 (m, 4H), 2,20 (d, 2H) , 2,50-2,54 (m, 6H) , 2,61 H (t, 2H) , 3,24-3,38 (m, 4H) , 3,78 (t, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) .
HRMS ESI4 m/z 402,2746 [MH] + .
43% opbrengst
Λ O O Ο β O
-242- 182 l-propyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine- N 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- y' \ pyran-4-yl}carbonyl)piperazine ^-NMR (4 00 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, ^ y 3H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,69-1,77 N (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 4H), 1,98- I 2,07 (m, 6H), 2,14-2,19 (m, 4H), f 2,65-2,69 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), I 3,26-3,40 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), CH3 3,87-3,89 (τη, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 444,3196 [MH]+.
71% opbrengst 183 l-ethyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-py-
Oran-4-yljcarbonyl)piperazine ^-NMR (400 MHz, CDCl3) b 0,97 (t, 3H), 1,76-1,83 (m, 4H), 1,98-2,01 Ί1 (m, 8H) , 2,18 (d, 2H) , 2,25 (d, y 2H), 2,51-2,55 (m, 4H), 2,62 (t, H3C 2H) , 3,20-3,40 (m, 4H) , 3,77 (t, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 430,3047 [MH] + .
81% opbrengst 184 l-methyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylJcarbonyl)-1,4-diazepaan CNv 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) b 1,75-1,81 ] (m, 8H), 1,98-2,03 (m, 4H), 2,14- / 2,29 (m, 7H), 2,51-2,54 (m, 4H) , N 2,62 (t, 2H), 3,12-3,24 (m, 2H), OH 3,54-3,65 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 3 4H) , 4,01 (t, 2H) , 6,88 (d, -2H) , 7,16 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430,3057 [MH] +.
_____68% opbrengst_ 185 N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N- ethyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-f I carboxamide CH3 J ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,66-0,72
Nv (m, 3H), 1,76-1,81 (m, 4H), 1,98- H3C CHa 2,02 (m, 6H) , 2,23-2,26 (m, 6H) , 2,40-2,45 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H) , 3,30-3,39 (m, 2H), 3,80 (t, 2H) , 3,86-3,89 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 432,3215 [MH]+.
_|___62% opbrengst_
(1 9 O 0 R O
-243- 186 N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-me- thyl-4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpro- N poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4- \ carboxamide 3 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,77-1,80 H3C^n^ (m, 4H) , 1,96-2,01 (m, 6H) , 2,18- I 2,27 (m, 6H), 2,35-2,42 (m, 3H), CHg 2,50-2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (s, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,79 (t, 2H) , 3,86-3,88 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 418,3052 [MH]+. _61% opbrengst_ 187 1-(3-{4-[4-(pyrrolidine-l-ylcarbo- nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fe- N noxy}propyl)pyrrolidine 01H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 3H), 1,82- 2,10 (m, 6H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,60-3,05 (m, 6H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 387 [MH] +.
__HRMS ESI* m/z 387,2634 [MH] *._ 188 1-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)piperidine 0‘H-NMR (400 MHz, CDCl3) ö 1,18-1,38 (m, 2H) , 1,40-1,50 (m, 2H), 1,50- 1,80 (m, 6H), 1,84-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 8H), 2,30-2,48 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,75-3,90 (m, 4H), 4,10 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 401 [MH] + .
___HRMS ESI* m/z 401,2670 [MH]*._ 189 1-(3-{4-[4-(azetidine-l-ylcarbo- nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fe-I I noxy}propyl)pyrrolidine I-1 ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,20- 2,30 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,72-3,90 (m, 4H), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS APCI+ m/z 373 [MH]+.
__| HRMS ESI* m/z 373,2477 [MH] \_ < ft o λ n e λ -244- 190 N-ethyl-N-methyl-4-[4-(3-pyrroli- dine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2 H-pyran-4-carboxami de ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00-1,20 M_/ (m, 3H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,92- •V 2,08 (tn, 4H) , 2,18-2,30 (m, 2H) , I 2,45-2,60 (m, 6H), 2,60-2,70 (t, 3H), 3,22-3,50 (m, 2H), 3,70-3,94 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 375 [MH] + .
___HRMS ESI* m/z 375,2634 [MH] + ._ 191 N,N-dimethyl-4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- N— pyran-4-carboxamide I 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,70-1,90 (m, 4H), 1,92-2,10 (m, 4H) , 2,20- 2,30 (m, 2H), 2,50-2,90 (m, 12H), 3,70-3,82 (ra, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 3 61 [MH] + .
__ HRMS ESI* m/z 361,2478 [MH] *._
Tussenproduct 60: l-(methoxyacetyl)-4-({4-[4-(3-pyrrolidi- ne-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)pi-5 perazine
Methoxyacetylchloride (55 μΐ, 0,6 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijs aan een oplossing van 1-({4-[4-(3-pyrro-lidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbo-nyl)piperazine van voorbeeld 181 (200 mg, 0,5 mmol) en N,N-10 diisopropylethylamine (100 μΐ, 0,6 mmol) in dichloormethaan (3 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (20 ml) verdund en met 2 N natriumhydroxide (20 ml) gewassen. De lagen werden gescheiden en de waterige 15 laag werd met dichloormethaan (20 ml) verder geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silica-gel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3 20 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (160 mg, 67%) opleverde.
HRMS ESI+ m/z 474,2952 [MH] +.
1028968 -245-
Voorbeeld 192-195
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen Voorbeelden met de algemene formule r^°\ 0^oXVnSr! werden onder gebruik van lithiumaluminiumhydride, de amiden 5 van de voorbeelden 182, 183, 184 en tussenproduct 60 overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure bereid.
J Λ Λ A Λ A a» -246- V.b.- NR1^ Analytische gegevens nr.___ 192 l-propyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine- (uit ^ 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- 5 V.b S ^ pyran-4-yljmethyl)piperazine 182) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,85 (t, y 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,77-1,80 V (m, 4H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,98- J 2,03 (m, 2H) , .2,08 (d, 2H) , 2,18- f 2,22 (m, 6H), 2,24-2,28 (m, 4H), I 2,36 (s, 2H) , 2,51-2,54 (τη, 4H) , CH3 2,63 (t, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,72- 3,75 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430,3410 [MH]+.
96% opbrengst_ 193 l-ethyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l- (uit ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-py- V.b S \ ran-4-yl}methyl)piperazine 10 183) aH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,02 (t, /1 3H), 1,77-1,81 (m, 4H), 1,86-1,91 N (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,19-2,23 (m, 4H), 2,27-\ 2,35 (m, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,51- CHL 2,54 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,52 (t, 2H) , 3,73-3,76 (m, 2H) , 4,02.
(t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 416,3267 [MH]+. __54% opbrengst_ 194 l-methyl-4-({4-[4-(3-pyrrolidine- (uit M 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- V.b z"" \ pyran-4-yl}methyl)-1,4-diazepaan 184) / 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60 (p, λ / 2H) , 1,77-1,80 (m, 4H), 1,86-1,92 ' N (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H) , 2,08 qH (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,38-2,40 3 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 8H), 2,57 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 416,3265 [MH]+.
__I 13% opbrengst_ 1028968 -247- 195 1-(2-methoxyethyl)-4-({4-[4-(3- (uit fvj pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te- T.p f "Vj trahydro-2H-pyran-4-yljmethyl)pi- 60) perazine 2H-NMR (400 MHz, CDC13) b 1,76-1,79 | (m, 4H) , 1,84-1,89 (m, 2H), 1,97- J 2,01 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,19- f 2,21 (m, 4H), 2,28-2,33 (m, 4H) , I 2,35 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,50- U^rH 2,53 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 3,29 3 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 3,71-3,74 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 446,3374 [MH]+.
____31% opbrengst_ 5 Tussenproduct 61: 2-nitro-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aniline {4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-yl}methylaminé (300 mg, 0,94 mrnol) , 2-fluorni-trobenzeen (100 μΐ, 0,95 mmol) en kaliumcarbonaat (150 mg, 10 1,08 mmol) werden 2 dagen bij kamertemperatuur in N,N- dimethylformamide (1 ml) bij elkaar geroerd. Het reactie-mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu over water (30 ml) en ethylacetaat (100 ml) verdeeld. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd met water (2 x 15 20 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een geel gom (570 mg, 100%) opleverde.
HRMS ESI+ m/z 440,2537 [MH] + .
Tussenproduct 62 : N- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- 20 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)benzeen-l,2-diamine
Een oplossing van 2-nitro-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aniline (570 mg, 1,3 mmol) in ethanol (40 ml) werd 5 uur bij kamertemperatuur bij 50 psi in aanwezigheid van 10% Pd/C 25 (60 mg, 10% gew./gew.) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd over Arbocel® gefiltreerd en met ethanol gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gom (500 mg, 94%) opleverde, die zonder verdere zuivering gebruikt werd.
4 A Λ Μ Λ Λ A
-248- HRMS ESI + m/z 410,2791 [MH] +.
Voorbeeld 196 : 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-yl}-lH-benzimidazool .O.
N- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-5 dro-2H-pyran-4-yl}methyl)benzeen-1,2-diamine (500 mg, 1,22 mmol), trimethylorthoformiaat (5 ml) en mierenzuur (0,5 ml) werden 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu over waterig natriumcarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (100 ml) 10 verdeeld. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd met water (50 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (98:2:0,2 naar 15 92:8:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd. De relevante fracties werden ingedampt en het residu in diethylether (20 ml) opgenomen. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (150 mg, 29%) opleverde.
20 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,83-1,85 (m, 4H) , 1,98-2,06 (m, 4H) , 2,23 (d, 2H) , 2,62 (s, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,82 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,14-7,18 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) .
25 HRMS ESI+ m/z 420,2637 [MH]+.
1028968 -249-
Voorbeeld 197-200
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen Voorbeelden met de algemene formule .0.
werden onder gebruik van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-5 poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine en de geschikte broom- of joodpyridinen overeenkomstig de voor voorbeeld 152 gebruikte palladiumkoppelingsprocedure bereid. 1
0 0 O 0 fi O
-250- Γ." j" m·—. η ι V.b.- R2 Analytische gegevens nr.___ 197 N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4- éyl}methyl)pyridine-2-amine ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,81-1,86 N (m, 4H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,05- J 2,17 (m, 4H), 2,58-2,75 (m, 6H), 3,50 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,81- 3,85 (m, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,02 (d, 1H).
HRMS ESI* m/z 396,2633 [MH]+.
14% opbrengst_ 198 N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-3-amine T 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-1,84 (m, 4H) , 1,88-1,94 (m, 2H) , 2,03-I I 2,07 (m, 2H), 2,19 (d, 2H), 2,56- ΛΛ 2,63 (m, 4H) , 2,66-2,70 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,57 (t, 2H) , 3,77- 3,82 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 396,2640 [MH]+.
13% opbrengst_ 5 199 6-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- ΛΙ-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H- pyran-4-yl}methyl)pyridine-3-amine XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,83 (d, 7H) , 1,94-2,01 (m, 2H) , 2,04 (t, 2H) , 2,24 (d, 2H) , 2,58-2,62 (m, T 4H), 2,68 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), CHo 3'29 <d' 2H)» 3,59 (t, 2H), 3,79- 3 3,83 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 410,2793 [MH]+.
11% opbrengst λ λ o o Q fi ft -251- 200 4-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-3 -amine CH 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,81-1,83 I 3 (m, 4H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,05 (t, 2H) , 2,18 (d, 2H) , 2,38 (s, \ ([ 3H) , 2,58-2,61 (m, 4H) , 2,69 (t, L 0 2H), 3,10 (t, 1H), 3,20 (d, 2H), N 3,56 (t, 2H) , 3,77-3,82 (τη, 2H) , 4,05 (t, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,78 (s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 410,2793 [MH]+.
13% opbrengst_
Voorbeeld 201: 1-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-benzimida-zool-2-amine Γ°Ί I Ύ I CH.
HV<
O
5 Een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (150 mg, 0,47 mmol), 1-methylbenzimidazool-2-sulfonzuur (83,4 mg/ 0,39 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (175 μΐ, 0,98 mmol) in acetonitril (1,5 ml) werd 2400 seconden bij 155°C en ver-10 volgens 900 seconden in de Smith Personal Synthesiser verwarmd. Het reactiemengsel werd over dichloormethaan (10 ml) en verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (10 ml) verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het 15 ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (29 mg, 14%) opleverde.
I 1 0 ? ft 9 6 8 -252- :H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,83-1,86 (m, 4H) , 1,96-2,02 (m, 4H) , 2,19 (d, 2H) , 2,63-2,66 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,79-3,82 (m, 2H) , 3,97 (t, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 6,97-7,02 (m, 2H) , 7,08 (d, 5 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 449 [MH]+.
Tussenproduct 63: 6-chloor-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyrimidine-4-amine 10 Een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (100 mg, 0,31 mmol) , 4,6-dichloorpyrimidine (46,8 mg, 0,31 mmo'1) en N,N-diisopropylethylamine (137 μΐ, 0,78 mmol) in isopropanol (1 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-15 mengsel werd over ethylacetaat (3 x 10 ml) en verzadigd waterig natriumbicarbonaat (10 ml) verdeeld. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, 20 waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 92:8:0,8 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (50 mg, 37%) opleverde.
LRMS APCI* m/z 431 [MH] + .
Voorbeeld 202 : N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- 25 nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyriinidine-4-aniine
.CL
0^χτν,
Een oplossing van 6-chloor-N-({4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy) fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyri- 1 Π 9 o o et n -253- midine-4-amine (50 mg, 0,12 inmol) en triethylamine (48,6 μΐ, 0,35 mmol) in ethanol (2 ml) werd 16 uur bij kamertemperatuur bij 50 psi in aanwezigheid van 10% Pd/C (5 mg, 10% gew./gew.) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door 5 Arbocel® gefiltreerd en met ethanol en water gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over ethylacetaat (20 ml) en verzadigd waterig natriumcar-bonaat (20 ml) verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm 10 geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia (100:0:0 naar 95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (9 mg, 20%) opleverde.
15 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,85-1,90 (m, 2H) , 2,00-2,05 (m, 2H) , 2,09-2,16 (m, 2H) , 2,53-2,60 (m, 4H) , 2,66 (t, 2H) , 3,54-3,58 (m, 4H) , 3,79-3,83 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,44 (brs, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
20 HRMS ESI* m/z 397,2596 [MH] +.
Tussenproduct 64: 4-chloor-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ftalazine-1-amine
Een mengsel van {4 -[4 -(3-pyrrolidine-l-ylpro-25 poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (300 mg, 0,94 mmol), 1,4-dichloorftalazine (188 mg, 0,94 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (410 μΐ, 2,36 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (1 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Meer 1,4-dichloorftalazine (188 mg, 0,94 mmol) werd toege-30 voegd en het reactiemengsel 36 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 18 uur bij 55°C verwarmd. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (20 ml) en verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (20 ml) verdeeld. De organische laag werd met meer waterig natriumbicarbonaat, 35 pekel gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door 1 Λ O ft Λ β m -254- snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 92:8:0,8 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (183 mg, 61%) opleverde.
5 LRMS APCI+ m/z 481 [M]+.
Voorbeeld 203: N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ftalazine-l-amine \---1
N
De titelverbinding (86 mg, 51%) werd uit 4-chloor-N- ({4- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-2H-10 pyran-4-yl}methyl)ftalazine-l-amine door hydrogenering overeenkomstig de voor voorbeeld 202 gebruikte procedure bereid.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-1,84 (m, 4H) , 2,01-2,08 (m, 4H) , 2,15-2,20 (m, 2H) , 2,55-2,60 (m, 4H) , 2,68 (t, 2H) , 15 3,61-3,66 (m, 2H) , 3,86-3,92 (m, 2H) , 3,98 (d, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 4,62 (t, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,32-7,36 (m, 3H) , 7,68-7,77 (m, 3H), 8,89 (s, 1H).
HRMS ESI* m/z 447,2746 [MH] +.
Voorbeeld 204: 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-2 0 trahydro-2H-pyran-4-yl}-lH-benzimidazool .O.
1 0 9 P Q fi P
-255-
Een mengsel van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur (400 mg, 1,20 mmol), 1,2-diaminobenzeen (129 mg, 1,20 mmol) en polyfosforzuur (2 g) werd 2 dagen bij 130°C verwarmd. Het gekoelde reactie- 5 mengsel werd over dichloormethaan (20 ml) en waterige ammonia (20 ml) verdeeld. De waterige laag werd met dichloormethaan (2 x 50 ml) verder geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het 10 ruwe product werd door preparatieve HPLC op Fraction-Lynx®, waarbij met water:acetonitril:TFA (95:5:0,1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (3,5 mg, 1%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,92-1,96 (m, 2H) , 2,06-2,21 (m, 15 4H) , 2,40-2,46 (m, 2H) , 2,96-3,00 (m, 4H) , 3,05-3,09 (m, 2H) , 3,16-3,20 (m, 2H) , 3,57-3,65 (m, 4H) , 3,93 (d, 2H) , 5,45 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) .
LCMS ESI* m/z 406 [MH] \ 20 Voorbeeld 205: 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] te-trahydro-2H-pyran-4-yl}pyridine
.O
Trimethylsilylacetyleen (0,9 ml, 6 mmol) werd bij kamertemperatuur aan een oplossing van 4-[3-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-carbonitril (200 mg, 25 0,6 mmol) en dicarbonylcyclopentadienyl-kobalt (12 mg, 0,07 mmol) in tolueen (3 ml) toegevoegd. Tetrabutylammoniumfluo-ride (1,54 g, 6 mmol) werd in 10 minuten portiegewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens bij kamer-
1 0 ? ft Q fi R
-256- temperatuur bij zichtbaar licht onder stikstof gedurende 12 dagen geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over dichloormethaan (50 ml) en waterige natriumhydroxide-oplossing (50 ml) verdeeld. De 5 waterige laag werd opnieuw met dichloormethaan (50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door preparatieve HPLC op Fraction-Lynx®, waarbij met water:acetonitril:TFA 10 (95:5:0,1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelver- binding (4 mg, 2%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,95-2,02 (m, 2H) , 2,32-2,39 (m, 2H) , 2,51-2,56 (m, 4H) , 2,61-2,70 (m, 4H) , 3,67 (t, 2H) , 3,78-3,84 (m, 2H) , 3,98 (d, 2H) , 6,81 15 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,58 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 367,2375 [MH]*.
Voorbeeld 206: 5-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-l,3-oxazool
(^°N
jqK°> 20 Tosylmethylisocyanide (370 mg, 1,89 mmol) werd aan een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,58 mmol) en kaliumcarbonaat (652 mg, 4,73 mmol) in methanol (7 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur onder terugvloei-25 ing verwarmd. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (2 x 75 ml) en water (20 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product 1 0 ? ft 9 fi « -257- werd in 2 N zoutzuur (3 ml) opgenomen en 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens over waterig natriumcarbonaat en dichloormethaan (2 x 75 ml) verdeeld. De samengevoegde organische lagen werden boven 5 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia (95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (12 mg, 2%) opleverde.
10 XH-NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,81-1,85 (m, 4H) , 1,97-2,02 (m, 2H) , 2,25-2,31 (m, 2H) , 2,38-2,43 (m, 2H) , 2,60-2,63 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,61 (t, 2H) , 3,78-3,83 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H)‘, 8,09 (s, 1H) .
15 LRMS APCI+ m/z 357 [MH]+.
Voorbeeld 207: 4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methoxy)pyridine
jcP
De titelverbinding (75 mg, 60%) werd uit {4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy) f enyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} -20 methanol en 4-broompyridine overeenkomstig de voor voorbeeld 152 gebruikte procedure bereid.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,76-1,82 (m, 4H) , 1,98-2,04 (m, 2H) , 2,12-2,17 (m, 4H) , 2,49-2,58 (m, 4H) , 2,61-2,66 (m, 2H) , 3,54-3,60 (m, 2H) , 3,81-3,85 (m, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 25 4,03 (t, 2H) , 6,71 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 8,36 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 397,2479 [MH]+.
1 ft 9 R Q fi fl -258-
Tussenproduct 65: l-{4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]tetrahy- dro-2H-pyran-4 - y 1} - N, N -dimethylmethaanamine l-broom-3-chloorpropaan (0,42 ml, 4,25 mmol) werd aan een oplossing van 4-(4-dimethylaminomethyltetrahy-5 dropyran-4-yl)fenol (1,0 g, 4,25 mmol) en kaliumcarbonaat (1,5 g, 10,8 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij 45°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over ethylacetaat (100 ml) en water (50 ml) verdeeld. 10 De organische laag werd afgescheiden, . boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (800 mg, 60%) opleverde.
LRMS APCI+ m/z 412 [MH]+.
Voorbeeld 208: Ν,Ν-dimethyl-l-(4-{4-[3-(4-methylpiperazine-. 15 l-yl)propoxy] fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)inethaana3nine
.CL
h3c"
Een mengsel van 1-{4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-N,N-dimethylmethaanamine (200 mg, 0,7 mmol), N-methylpiperazine (87 μΐ, 0,79 mmol), vast natriumbicarbonaat (66 mg, 0,79 mmol) en een katalytische 20 hoeveelheid van kaliumjodide werd 18 uur bij 50°C in N,N-dimethylformamide (2 ml) verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over ethyla-. cetaat (2 x 75 ml) en water (20 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, 25 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (94:4:0,4
1 fl 9 Q Q β P
-259- volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (102 mg, 39%) opleverde.
^•H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,84-1,91 (m, 2H) , 1,95-1,99 (m, 8H) , 2,07-2,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 2H) , 2,42-5 2,59 (m, 10H) , 3,54 (t, 2H) , 3,72-3,78 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 376,2951 [MH] + .
Tussenproduct 66: N,N-dimethylazetidine-3-amine-ditri- fluoracetaat
H3CV /"S
HaC . 2TFA
10 Dit amine werd in het octrooischrift WO 2004096810 (ber. 170, blz. 240) beschreven.
Voorbeeld 209-211
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen voorbeelden met de algemene formule .O.
r'"n^o''^h3c''n'ch3 15 werden onder gebruik van 1-{4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-Ν,Ν-dimethylmethaanamine en de geschikte aminen overeenkomstig de voor voorbeeld 208 gebruikte procedure bereid. 1 fl O O O C rt -260- V.b. - R Analytische gegevens nr.___ 209 N,N-dimethyl-1-(4-{4-[3-(4-methyl- 1,4-diazepan-l-yl)propoxy]fenyl}- .—N tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaan- / ^ amine \ I 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,77-1,91 / (m, 6H) , 1,94 (s, 6H) , 2,04-2,08 7 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, CH 2H), 2,57-2,65 (m, 6H), 2,70-2,73 3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,84 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) .
LRMS APCI+ m/z 390.[MH]\ _ 3 0% opbrengst __ 210 1- [3- (4-{4-dimethylamino)methyl]- tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenoxy)- N propyl]-N,N-dimethylazetidine-3- Ϋ amine 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,62-1,90 N (m, 6H), 1,96 (s, 6H), 2,11 (s, H3C' vCH3 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,63 (t, 3H) , 2,80-2,86 (m, 3H), 3,52-3,56 (m, 4H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) .
HRMS ESI* m/z 376,2959 [MH] + . __53% opbrengst_ 5 211 dimethyl-{4-[4-(3-[1,4]-oxazepan- κ i 4 -ylpropoxy)feny1]tetrahydropyran- 04-ylmethyl}amine XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,85-2,04 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,42 (s, \J 2H) , 2,7-2,8 (m, 6H) , 3,55 (t, 2H) , 3,72-3,82 (m, 6H), 4,02 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 377,2792 [MH] + .
___35% opbrengst_
Tussenproduct 67: l-benzhydryl-3-chloormethylazetidine- hydrochloride (l-benzhydrylazetidine-3-yl)methanol (3,07 g, 12,1 mmol) werd in dichloormethaan (60 ml) opgelost. Het reac- . 10 tiemengsel werd tot 0-5°C gekoeld en thionylchloride (1,07 ml, 14,6 mmol) werd langzaam toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen (3 x 2 0 ml) azeotropisch gedes- -261- tilleerd, hetgeen de titelverbinding (3,8 g, 100%) als een lichtbruine vaste stof opleverde.
Voorbeeld 212: 1-(4-{4-[(l-cyclopentylazetidine-3-yl)me- thoxy] fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -Ν,Ν-dimethylmethaan-5 amine a»cr
Stap 1: 4-(4-dimethylaminomethyltetrahydropyran-4-yl)fenol (1,15 g, 5,65 mmol), l-benzhydryl-3-chloormethylazetidine-hydrochloride (1,58 g, 5,13 mmol), N,N-dimethylformamide 10 (32 ml) en kaliumcarbonaat (2,84 g, 20,52 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure B met elkaar tot reactie gebracht. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund. De organische laag werd met 2 M natriumhydroxide (3 x 50 ml), pekel (3 x 50 ml) gewassen, boven magnesium-15 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 1-[4-(4-{ [l-benzhydrylazetidine-3-yl]me-thoxy}fenyl) tetrahydro-2H~pyran-4-yl] -N,N-dimethylmethaan-amine (1,82 g, 81%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
20 Stap 2:
Dit tussenproduct werd 4 uur in ethanol (20 ml) bij 60°C onder normale druk in aanwezigheid van 10% Pd/C (300 mg) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en met ethanol en water gespoeld. Het 25 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in 2 N zoutzuur (50 ml) opgenomen en met tert-butylmethyl-ether (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd 1 0 / fl 9 6 ft -262- vervolgens tot pH 14 met 2 M natriumhydroxide basisch gemaakt en met dichloormethaan (3 x 50 ml) geëxtraheerd. Deze organische lagen werden samengevoegd, boven magnesium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-5 treerd, hetgeen l-{4-[4-(azetidine-3-ylmethoxy)fenyl]tetra-hydro-2H-pyran-4-yl}-N,N-dimethylmethaanamine (850 mg, 85%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
Stap 3:
Cyclopentylbromide (0,17 ml, 1,54 mmol) en 5 M 10 waterig natriumhydroxide (0,34 ml, 1,68 mmol) werden aan een oplossing van 1-{4-[4-(azetidine-3-ylmethoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-N,N-dimethylmethaanamine (425 mg, 1,4 mmol) in aceton (9 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-15 sel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in 2 N zoutzuur opgenomen om pH 1 te verkrijgen en met tert-butylmethylether (2 x 15 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd vervolgens tot pH 14 met 4 M natriumhydroxide (ca. 40 ml) basisch gemaakt en met dichloormethaan (3 x 30 ml) 20 geëxtraheerd. Deze organische lagen werden samengevoegd, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:-methanol:ammonia (95:4:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezui-25 verd, hetgeen de titelverbinding (55 mg, 11%) als een gele vaste stof opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 1,28-1,73 (m, 8H) , 1,83-1,93 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 2,05-2,13 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,71 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 3,00 (t, 2H) , 3,39-3,58 (m, 4H) , 30 3,72-3,78 (m, 2H) , 4,05 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) .
LRMS APCI+ m/z 373 [MH]+.
*n « 9 6 8 -263-
Voorbeeld 213: N,N-dimethyl-l-{4-[4-(3-morfoline-4-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methaanamine
O
Een mengsel van Γ-{4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-N,N-dimethylmethaanamine (100 mg, 5 0,32 mmol), morfoline (100 mg, 1,1 mmol) en kaliumcarbonaat (100 mg, 0,72 mmol) werd 8 uur onder terugvloeiing in acetonitril (5 ml) verwarmd. Meer morfoline (100 mg, 1,1 mmol) en kaliumcarbonaat (100 mg, 0,72 mmol) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd 6 uur onder terugvloeiing 10 verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatograf ie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (61 mg, 52%) opleverde.
15 ^H-NMR (400 MHz, CD30D) δ 0,81-0,87 (m, 2H), 1,04-2,01 (m, 8H) , 2,13-2,18 (m, 2H) , 2,48-2,50 (m, 6H) , 2,56 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 3,68-3,77 (m, 6H) , 4,03 (t, 2H) , 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 363,2635 [MH]+.
20 Voorbeeld 214: 4-(4-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-yl]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril .0.
4 n 9 a 9 6 8 -264-
De titelverbinding (30 mg, 12%) werd onder gebruik van 4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carboni-tril en (S)-(+)-2-pyrrolidinemethanol overeenkomstig de voor voorbeeld 208 gebruikte procedure bereid.
5 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,79-1,85 (m, 3H) , .1,.94 (m, 1H) , 2,01-2,12 (m, 7H) , 2,41 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,71 (d, 1H) , 3,88 (t, 2H) , 4,04-4,09 (m, 4H) , 6,92 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H).
10 HRMS ESI+ m/z 345,2167 [MH]+.
Tussenproduct 68: l-{4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}niethaanainine
De titelverbinding (1,58 g, 92%) werd onder gebruik van 4 -[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetra-15 hydro-2H-pyran-4-carbonitril en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor tussenproduct 51 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 351 [MH]+.
Voorbeeld 215: N-({4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fe- 20 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aceetamide .0 Ο^·0ΛΧ2γα,
O
De titelverbinding (1,16 g, 100%) werd onder gebruik van 1-{4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methaanamine en azijnzuuranhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 140 gebruikte procedure 25 bereid.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,82-1,86 (m, 2H) , 1,87 (s, 3H) , 2,00-2,04 (m, 4H) , 2,58-2,85 (m, 10H), 3,45 (d, 2H), 3,56- 1028968 -265- 3,61 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,97 (brs, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 393 [MH]+.
Voorbeeld 216: N-({4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fe- 5 nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)ethaanamine .a
HNN
Ό CH3
De titelverbinding (492 mg, 44%) werd onder gebruik van N-({4-[4-(3-thiomorfoline-4-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)aceetamide en lithiumalumini-umhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte 10 procedure bereid.
lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, 3H) , 1,88-1,98 (m, 4H) , 2,11-2,15 (m, 2H) , 2,49 (q, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,68-2,74 (m, 10H) , 3,55 (t, 2H) , 3,74-3,79 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,89 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
15 LRMS APCI+ m/z 379 [MH]+.
Tussenproduct 69: 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4- carbonzuur 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboni-tril (10 g, 46 mmol) werd 18 uur onder terugvloeiing in 20 geconcentreerd zoutzuur (100 ml) verwarmd. Het reactiemeng-sel werd met dichloormethaan (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm tot een gomachtige vaste stof geconcentreerd. Deze werd over 2 M natriumhy-25 droxide (300 ml) en ethylacetaat (300 ml) verdeeld. De waterige laag werd vervolgens met geconcentreerd zoutzuur (een wit gevormd precipitaat werd opgelost door het toevoe- 1028968 -266- gen van dichloormethaan (250 ml)) aangezuurd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd verder met dichloormethaan (250 ml) geëxtraheerd. Deze dichloormethaan organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat 5 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (3,4 g, 31%) als een witte vaste stof opleverde.
LRMS APCI+ m/z 235 [M-H]~.
Tussenproduct 70: l-{[4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H- 10 pyran-4-yl]carbonyl}-4-methylpiperazine
De titelverbinding (515 mg, 77%) werd onder gebruik van 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbon-zuur, N-methylpiperazine en O-(lH-benzotriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν' ,N'-tetramethyluronium-tetrafluorboraat (TBTU) over-15 eenkomstig de voor voorbeeld 166 gebruikte procedure bereid.
HRMS ESI+ m/z 319,2009 [MH] + .
Tussenproduct 71: l-{[4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]methyl}-4-methylpiperazine 20 De titelverbinding (428 mg, 93%) werd onder gebruik van 1-{[4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbonyl}-4-methylpiperazine en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure bereid.
25 HRMS ESI+ m/z 305,2220 [MH]+.
Tussenproduct 72: 4-{4-[(4-methylpiperazine-l-yl)methyl]te-trahydro-2H-pyran-4-y1}feno1
Aan een suspensie van natriumthiomethoxide (660 mg, 9,4 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) werd l-{[4-30 (4-methoxyfenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methyl}-4-methylpiperazine (410 mg, 1,3 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij 130°C onder stikstof verwarmd. Men liet het mengsel vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen en verzadigd waterig ammoni- 10 ?« o « o -267- umchloride werd toegevoegd. Het mengsel werd met ethylace-taat (2 x 30 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een lichtbruine 5 olie opleverde. Deze werd met tolueen azeotropisch gedestilleerd en onder hoogvacuüm gedroogd, hetgeen de titel-verbinding (390 mg, 100%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
HRMS ESI+ m/z 291,2062 [MH]+.
10 Voorbeeld 217: 1-[ (4-{4-[ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-methylpiperazine ?»3 £j -c OjX'
De titelverbinding (72 mg, 14%) werd met behulp van 4-{4-[(4-methylpiperazine-l-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenol, l-isopropyl-4-hydroxypiperidine (stap 1 15 van tussenproduct 21) , PPh3 en DIAD overeenkomstig de voor tussenproduct 55 gebruikte procedure bereid.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, 6H) , 1,76-1,90 .(m, 4H) , 1,96-2,08 (m, 4H) , 2,17-2,26 (m, 11H), 2,33-2,38 (m, 4H), 2,69-2,80 (m, 3H) , 3,51 (t, 2H) , 3,69-3,74 (m, 2H) , 4,24 20 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 416,3268 [MH] +.
Tussenproduct 73: 4-{[4-(4-methoxy£enyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]carbonyl}morfoline
De titelverbinding (3,1 g, 87%) werd onder gebruik 25 van 4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur, morfoline en O-(lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetrame-thyluronium-tetrafluorboraat (TBTU) overeenkomstig de voor voorbeeld 166 gebruikte procedure bereid.
1078968 -268- HRMS ESI+ m/z 306,1696 [MH]+.
Tussenproduct 74: 4-{ [4-(4-methoxy£enyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]methyl}morfoline
De titelverbinding (2,48 g, 87%) werd onder 5 gebruik van 4-{[4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbonyl}morfoline en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure bereid.
HRMS ESI+ m/z 292,1897 [MH]+.
Tussenproduct 75: 4-[4-(morfoline-4-ylmethyl)tetrahydro-2H-10 pyran-4-yl]fenol
De titelverbinding (1,70 g, 75%) werd onder gebruik van 4-{[4-(4-methoxyfenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methylJmorfoline en natriumthiomethoxide overeenkomstig de voor tussenproduct 72 gebruikte procedure bereid.
15 HRMS ESI+ m/z 278,1740 [MH]+.
Voorbeeld 218: 4-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- feny1}tetrahydro-2H-pyran-4-y1)methy1]morfo1ine T3 On
De titelverbinding (52 mg, 12%) werd onder gebruik van 4-[4-(morfoline-4-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-20 yl)fenol, l-isopropyl-4-hydroxypiperidine (stap 1 van tussenproduct 21) , PPh3 en DIAD overeenkomstig de voor tussenproduct 55 gebruikte procedure bereid.
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,09 (d, 6H) , 1,74-1,80 (m, 2H) , 1,83-1,90 (m, 2H) , 1,98-2,04 (m, 2H) , 2,12-2,18 (m, 6H) , 25 2,40 (s, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 2,80-2,85 (m, 2H) , 3,47-3,54 (m, 6H) , 3,71-3,77 (m, 2H) , 4,36 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 403,2951 [MH] + .
j i 1028968 -269-
Tussenproduct 76; 4-{[4-(4-{[l-(benzhydryl)azetidine-3-yl]methoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}morfoline
De titelverbinding (1,09 g, 66%) werd onder gebruik van 4-[4-(morfoline-4-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-5 4-yl]fenol, (1-benzhydrylazetidine-3-yl)methanol, PPh3 en DIAD overeenkomstig de voor tussenproduct 55 gebruikte procedure bereid.
HRMS ESI* m/z 513,3103 [MH]+.
Tussenproduct 77: 4-({4-[4-(azetidine-3-ylmethoxy)fenyl]te-10 trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)morfoline
Een oplossing van 4-{ [4-(4-{[1-(benzhydryl)azetidine-3-yl] methoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}-morfoline (1,0 g, 1,95 mmol) in ethanol (10 ml) werd 16 uur bij kamertemperatuur bij 60 psi in aanwezigheid van 15 Pd(OH)2/C (150 mg, 15% gew./gew.) gehydrogeneerd. 2 N
zoutzuur (enkele druppels) werd toegevoegd en het reactie-mengsel 16 uur bij 60 psi bij 60°C gehydrogeneerd. Het j reactiemengsel werd met waterig natriumcarbonaat basisch j gemaakt en het mengsel over Arbocel* gefiltreerd en met 20 ethanol gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol;ammonia (94:4:0,4 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (210 mg, 31%) opleverde.
25 HRMS ESI+ m/z 347,2323 [MH] +. j
Voorbeeld 219-221:
De verbindingen van de volgende in een tabel opgenomen voorbeelden met de algemene formule >0 ^°xx5 o 1 ft o n 9 6 8 -270- werden onder gebruik van 4-({4-[4-(azetidine-3-yl-methoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)morfoline, de geschikte ketonen en natriumtriacetoxyboorhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
1028968 -271- V.b.- R9 Analytische gegevens nr.___ 219 cyclopentyl 4-[ (4-{4-[(1-cyclopentylazetidine- 3-yl)methoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,32-1,37 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 4H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 6H) , 2,38 (s, 2H) , 2,74 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,49-3,54 (m, 6H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 415,2946 [MH] +.
__92% opbrengst_ 22 0 isopropyl 4- [ (4-{4-[(l-isopropylazetidine-3- yl)methoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, 6H) , 1,83-1,90 (m, 2H) , 2,09-2,14 (m, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,49-3,54 (m, 6H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,06 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389,2791 [MH] +.
61% opbrengst 5 221 cyclobutyl 4-[ (4-{4-[(1-cyclobutylazetidine- 3-yl) methoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]morfoline ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,62-1,75 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 4H), 1,93- 1,99 (m, 2H), 2,09-2,15 (m, 6H), 2,38 (S, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,49-3,55 (m, 6H), 3,72-3,77 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 401,2791 [MH] +.
___50% opbrengst_
Tussenproduct 78s 4-[4-(methylthio)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitri1
De titelverbinding (5,5 g, 77%, vaste stof na fijnwrijving in pentaan) werd onder gebruik van (methyl-10 thio)fenylacetonitril, bis(2-broomethyl)ether, natriumhy-dride en kaliumjodide overeenkomstig de voor tussenproduct 56 gebruikte procedure bereid. Microanalyse: Gevonden: C,
j Λ A a Λ Λ A
-272- 66,62; Η, 6,46; Ν, 5,97% C13H15NOSO vereist C, 66,92; Η, 6,48; Ν, 6,00%.
Tussenproduct 79: 4-[4-(methylsulfinyl)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril 5 Een oplossing van meta-chloorperbenzoëzuur (5,08 g, 22,66 mmol) in dichloormethaan (30 ml) werd druppelsgewijs in 15 minuten bij 0°C aan een oplossing van 4-[4-(methylthio)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (4,8 g, 20,6 mmol) in dichloormethaan (40 ml) toegevoegd. Het 10 reactiemengsel werd in 4 uur tot kamertemperatuur verwarmd. Het mengsel werd vervolgens met dichloormethaan ..(180 ml) verdund, met natriumsulfietoplossing en 10% waterig natri-umcarbonaat gewassen. De organische laag werd afgescheiden, boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcen-15 treerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (4,55 g, 89%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
20 LRMS APCI+ m/z 250 [MH] +.
Voorbeeld 222: 4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fe- ny 1 } t e t r ahydr o - 2H - py r an - 4 - c arboni t r i 1 r°.
Π J
O—8 2,6-lutidine (3,33 ml, 28,6 mmol) werd aan een oplossing van 4-[4-(methylsulfinyl)fenyl]tetrahydro-2H-25 pyran-4-carbonitril (2,3 g, 9,23 mmol) in acetonitril (70 ml) toegevoegd. Het mengsel werd in een ijs-acetonbad gekoeld en trifluorazijnzuuranhydride (3,87 ml, 27,69 mmol)
4 Π 9 O 0 fi O
-273- langzaam toegevoegd. De oplossing werd 3 uur bij deze temperatuur onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu in methanol (7 ml) opgenomen. Triethylamine (7 ml) werd bij 5 0°C toegevoegd en het mengsel 30 minuten bij 0°C geroerd.
N,N-dimethylformamide (10 ml) werd bij 0°C toegevoegd, gevolgd door kaliumcarbonaat (2,8 g, 20,31 mmol) en l-(3-chloorpropyl)pyrrolidine (2,72 g, 18,46 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml). Het mengsel werd vervolgens tot 10 kamertemperatuur verwarmd en 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in water (50 ml) opgenomen en met ethylacetaat (2 x 150 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm 15 geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia (97:3:0,3 naar 95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (2,62 g, 86%) als een vaste stof opleverde.
20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,77-1,80 (m, 4H) , 1,84-1,91 (m, 2H) , 2,01-2,14 (m, 4H) , 2,48-2,52 (m, 4H) , 2,58 (t, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,06-4,10 (m, 2H) , 7,34-7,39 (m, 4H).
LRMS APCI+ m/z 331 [MH] + .
25 Tussenproduct 80: 1-(4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]-feny1}tetrahydro-2H-pyran-4-y1)methaanamine
De titelverbinding (2,42 g, 91%) werd onder gebruik van 4-{4-[(3-pyrrolidine-1-ylpropyl)thio]fenyl}te-trahydro-2H-pyran-4-carbonitril en lithiumaluminiumhydride 30 overeenkomstig de voor tussenproduct 51 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 33 5 [MH]+.
Microanalyse: Gevonden: C, 64,08; H, 8,79; N, 7,447%. C19H30N2O2S. 0,33DCM vereist C, 64,04; H, 8,52; N, 7,73%.
1028968 -274-
Voorbeeld 223: N,N-dimethyl-l-(4-{4-[(3-pyrrolidine-l- ylpropyl)thio]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yX)iaethaanamine (X .
"CH3
Formaldehyd (37% gew./gew. oplossing in water, 650 μΐ, 7,58 mmol). werd aan een oplossing van 1-(4.-{4-[ (3-5 pyrrolidine-l-ylpropyl) thio] fenyl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine (1,0 g, 3,03 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) toegevoegd. Azijnzuur (173 μΐ, 3,03 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en natrium-10 triacetoxyboorhydride (1,6 g, 7,57 mmol) werd in 2 porties toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur verwarmd en 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water geblust en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in natriumbicarbonaat opgenomen tot de waterige 15 laag een pH van 8 bereikte. De waterige laag werd vervolgens met dichloormethaan (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden samengevoegd, boven natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silica-20 gel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (139 mg, 13%) als een olie opleverde, die door te laten staan kristalliseerde.
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,77-1,91 (m, 8H) , 1,95 (s, 6H) , 25 2,13-2,18 (m, 2H) , 2,49 (s, 2H) , 2,51-2,54 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 2,96 (t, 2H), 3,50 (t, 2H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 7,31-7,36 (m, 4H).
HRMS ESI+ m/z 363,2462 [MH] +.
1 0 ? 8 9 6 8 -275-
Voorbeeld 224: N,N-dimethyl-1-(4-{4-[(3-pyrrolidine-l- ylpropyl)sulfonyl]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaan-amine .a \J 0'"0 N,N-dimethyl-1-(4-{4-[(3-pyrrolidine-1-ylpro-5 pyl) thio] fenyl}.tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine (70 mg, 0,19 mmol) werd in aceton (2 ml) en water (0,5 ml) opgelost. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en een oplossing van Oxone® (131 mg, 0,21 mmol) in water (0,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur 10 bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens met meer water verdund, met 10% waterig natriumcarbonaat basisch gemaakt en met dichloormethaan (2 x 20 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm i 15 geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia (96:4:0,4 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (23 mg, 30%) als een olie opleverde.
20 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,72-1,75 (m, 4H) , 1,90-1,99 (m, 10H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 4H) , 2,48-2,52 (m, 4H) , 3,20 (t, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,75-3,80 (m, 2H) , 7,52 j (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 395,2363 [MH]+.
25 Tussenproduct 81: 4-{4-[(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fe nyl} tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur 4- {4- [ (3 - pyrrolidine-l-ylpropyl) thio) fenyljtetra-hydro-2H-pyran-4-carbonitril (1 g, 3,03 mmol) werd 18 uur onder terugvloeiing in geconcentreerd zoutzuur (10 ml) J Λ Λ Λ Λ C Α -276- verwarmd. Meer zoutzuur (11 ml) werd toegevoegd en het mengsel 18 uur onder terugvloeiing verder verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm tot een vaste stof geconcentreerd. Deze werd in dichloormethaan opgenomen 5 en triethylamine (4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd | vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Dit werd twee keer 1 herhaald, hetgeen de titelverbinding (2,03 g) als een vaste stof opleverde die triethylamine-hydrochloride bevat.
LRMS APCI* m/z 350 [MH] + .
10 Tussenproduct 82: l-[3-({4-[4-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)te-trahydro-2H-pyr.an-4-yl] fenyl}thio)propyl] pyrrolidine
De titelverbinding (228 mg, 40%) werd onder gebruik van 4-{4- [ (3-pyrrolidine-l-ylpropyl)thio]fenyl}te-trahydro-2H-pyran-4-carbonzuur en pyrrolidine overeenkom-15 stig de voor voorbeeld 149 gebruikte procedure bereid.
HRMS ESI+ m/z 403,2403 [MH]+.
Voorbeeld 225: 1-[3-({4-[4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]fenyl}thio)propyl]pyrrolidine °
SlO
cr^aXJ
De titelverbinding (58 mg, 27%) werd onder gebruik 20 van 1-[3-({4-[4-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]fenyl}thio)propyl]pyrrolidine en lithiumalumini-umhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure bereid.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,54-1,57 (m, 4H) , 1,75-1,79 (m, 25 4H) , 1,84-1,94 (m, 4H) , 2,06-2,10 (m, 2H) , 2,18-2,22 (m, 4H) , 2,47-2,50 (m, 4H) , 2,57 (t, 2H) , 2,63 (s, 2H) , 2,96 1028968 -277- (t, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 389,2615 [MH]+.
Tussenproduct 83: 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cy-5 clohexaancarbonzuur
De titelverbinding (vervuild met ammoniumchloride) werd onder gebruik van 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] cyclohexaancarbonitril en geconcentreerd zoutzuur overeenkomstig de voor tussenproduct 80 gebruikte procedure 10 bereid.
LRMS APCI+ m/z 332 [MH] +. ·„
Tussenproduct 84: 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] cyclohexyl}carbonyl)piperidine-4-ol
De titelverbinding (200 mg, 16%) werd onder 15 gebruik van 1-[4 -(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo-hexaancarbonzuur en 4-hydroxypiperidine overeenkomstig de voor voorbeeld 149 gebruikte procedure bereid.
HRMS ESI+ m/z 415,2943 [MH]+.
Voorbeeld 226: 1-({1- [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- 20 nyl]cyclohexyljmethyl)piperidine-4-ol (Sier '
De titelverbinding (90 mg, 46%) werd onder gebruik van 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexyl}-carbonyl)piperidine-4-ol en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure 25 bereid.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,29-1,55 (m, 10H), 1,64-1,69 (m, 2H) , 1,77-1,81 (m, 4H) , 1,90-2,06 (m, 4H) , 2,10-2,13 (m, 1 0 ? 8 9 6 8 -278- 2H) , 2,23 (s, 2H) , 2,26-2,30 (m, 2H) , 2,51-2,54 (m, 4Η) , 2,62 (t, 2Η) , 3,51 (m, 1Η) , 4,01 (t, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 401,3154 [MH]+.
5 Voorbeeld 227: l-methyl-4-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]cyclohexyl}carbonyl)piperazine O r^CHa ιίΥΥ1 CT^0^ 0
De titelverbinding (10 mg, 8%) werd onder gebruik van 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexaancar-bonzuur en 1-methylpiperazine overeenkomstig de voor voor-10. beeld 149 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,32 (m, 1H) , 1,64-1,69 (m, 7H) , 1,81-1,85 (m, 4H) , 1,98-2,03 (m, 2H) , 2,05-2,13 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 2,25-2,28 (m, 2H) , 2,59-2,62 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,33-3,42 (m, 4H) , 4,01 (t, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 15 7,16 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 414,3107 [MH] + .
Tussenproduct 85: 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe nyl] cyclohexyljcarbonyl)piperazine
De titelverbinding (351 mg, 19%) werd onder 20 gebruik van . 1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclo-hexaancarbonzuur en piperazine overeenkomstig de voor voorbeeld 149 gebruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 400 [MH] +.
1028968 -279-
Voorbeeld 228: 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl)cyclohexyl}methyl)piperazine 0 o*” .^>00 cr^
De titelverbinding (187 mg, 59%) werd onder gebruik van 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cy-5 clohexyljcarbonyl)piperazine en lithiumaluminiumhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 142 gebruikte procedure bereid.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,30-1,33 (m, 3H) , 1,46-1,54 (m, 4H) , 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,98-2,05 (m, 4H) , 2,09-2,12 (m, 10 6H) , 2,23 (s, 2H) , 2,53-2,57 (m, 4H) , 2,62-2,71 (m, 6H) , 4,01 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 386 [MH]+.
Voorbeeld 229: l-acetyl-4-({1-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]cyclohexyl}methyl)piperazine . 9H3 f&£r° 15 De titelverbinding (73 mg, 73%) werd onder gebruik van 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexyl}-methyl)piperazine en azijnzuuranhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 166 gebruikte procedure bereid.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,31-1,34 (m, 3H) , 1,48-1,53 (m, 20 5H) , 1,82-1,85 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H) , 2,02-2,07 (m, 4H) , 2,13-2,17 (m, 4H) , 2,28 (s, 2H) , 2,58-2,64 (m, 4H) , 2,70
1 n 0 Q Q Λ O
-280- (t, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 3,41-3,43 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,83 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 428,3264 [MH]+.
Voorbeeld 230: 1-(methylsulfonyl)-4-({l-[4-(3-pyrrolidine-5 1-ylpropoxy)fenyl]cyclohexyl}methyl)piperazine ^VCH3
Cj
Methaansulfonzuuranhydride (49 mg, 0,28 mmol) werd bij 0°C aan een oplossing van 1-({l-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]cyclohexyl}methyl)piperazine (90 mg, 0,23 mmol) en pyridine (47 μΐ, 0,58 mmol) in dichloormethaan (1 10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen en werd 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en over dichloormethaan (20 ml) en waterig natriumcarbonaat (20 ml) verdeeld. De lagen 15 werden gescheiden. De organische laag werd boven natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de 20 titelverbinding (61 mg, 56%) opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,29-1,36 (m, 3H) , 1,45-1,52 (m, 5H) , 1,85-1,90 (m, 4H) , 2,08-2,15 (m, 4H) , 2,22 (t, 4H) , 2,32 (s, 2H) , 2,67-2,79 (m, 9H) , 3,00-3,03 (m, 4H) , 4,02 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
25 HRMS ESI+ m/z 464,2931 [MH] + .
1 n 0 Q Q ft ft -281-
Tussenproduct 86: tert-butyl-bis(2-chloorethyl)carbamaat
Bis-(2-chloorethyl)amine-hydrochloride (10 g, 56 mmol) werd in een mengsel van dichloormethaan (150 ml) en waterig 10% natriumhydroxide (50 ml) heftig geroerd. Di-5 tert-butyldicarbonaat (12,2 g, 56 mmol) als een oplossing in dichloormethaan. (75 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC liet zien dat de reactie niet volledig was dus werd meer di-tert-butyldicarbonaat (4 g, 18,3 mmol) 10 toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur heftig geroerd. De lagen werden vervolgens gescheiden en de waterige laag met meer dichloormethaan (2 x 50 ml).- geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk 15 geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met pentaanrethylacetaat (99:1 naar 80:20 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (7,9 g, 58%) opleverde.
Tussenproduct 87: tert-butyl-4-cyaan-4-[4-(3-pyrrolidine-l-2 0 ylpropoxy)fenyl]piperidine-1-carboxylaat
De titelverbinding (1,8 g, 53%) werd onder gebruik van [4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]acetonitril, tert-butyl-bis (2-chloorethyl) carbamaat , natriumhydride en kaliumjodide overeenkomstig de voor tussenproduct- 56 ge-25 bruikte procedure bereid.
LRMS APCI+ m/z 414 [MH]+ en m/z 245 [SMH]\
Voorbeeld 231: 4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyllpi- peridine-4-carbonitril Λ ΓρΝ GN^° -282- tert-butyl-4-cyaan-4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpro-poxy)fenyl]piperidine-l-carboxylaat (500 mg, 1,24 mmol) werd 1 uur in trifluorazijnzuur (1,91 ml, 24,8 mmol) en dichloormethaan (30 ml) geroerd. Meer trifluorazijnzuur (3 5 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd nog weer een uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (15 ml) geblust en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm gecon-10 centreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar.90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (450 mg, 18% in twee stappen) opleverde.
15 XH-NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,81-1,85 (m, 4H) , 1,91-2,09 (m, 6H), 2,59-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,12- 3,15 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 314,2227 [MH] + .
Voorbeeld 232: l-acetyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-20 nyl]piperidine-4-carbonitril ΟγΟΗ3
Acetylchloride (27 μΐ, 0,37 mmol) werd druppelsgewijs aan een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] piperidine-4-carbonitril 90 mg, 0,28 mmol) en triethylamine (78 μΐ, 0,56 mmol) in dichloormethaan (3 ml) 25 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (15 ml) verdund en met water (15 ml) gewassen. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met dichloorme- 1028968 -283- thaan (2 x 10 ml) verder geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, met pekel gewassen, boven natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silica-5 gel, waarbij met ethylacetaat:methanol:ammonia (95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (28 mg, 28%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) Ö 1,82-1,85 (m, 4H) , 1,89-2,18 (m, 9H) , 2,60-2,63 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,00 (t, 1H) , 3,50 10 (t, 1H) , 4,03-4,12 (m, 3H) , 4,70 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H).
HRMS ESI* m/z 356,2329 [MH] + .
Voorbeeld 233: l-methyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)£e-nyl]piperidine-4-carbonitril ?H.
oXJ
15 De titelverbinding (80 mg, 76%) werd uit 4-[4-(3- pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]piperidine-4 -carbonitril, formaldehyd en natriumtriacetoxyboorhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H) , 1,97-2,15 (m, 20 6H) , 2,37 (s, 3H) , 2,45 (t, 2H) , 2,58-2,62 (m, 4H) , 2,68 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H) .
LRMS APCI+ m/z 328 [MH] *.
Microanalyse: Gevonden: C, 73,01; H, 8,94; N, 12,81%.
25 C20H29N3O vereist C, 73,36; H, 8,93; N, 12,83%.
1 Λ 0 O 0 fi o -284-
Voorbeeld 234: l-isopropyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]piperidine-4-carbonitril H3C\^CH3
cr^oJ^N
De titelverbinding (45 mg, 58%) werd uit 4-[4-(3-pyrrolidine-l-.ylpropoxy)fenyl]piperidine-4-carbonitril, 5 aceton en natriumtriacetoxyboorhydride overeenkomstig de voor voorbeeld 54 gebruikte procedure bereid.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,12 (d, 6H) , 1,81-1,84 (m, 4H) , 1,99-2,14 (m, 6H) , 2,58-2,69 (m, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 3,02 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
10 HRMS ESI+ m/z 356,2691 [MH] +.
Voorbeeld 235: 1-(2-methoxyethyl)-4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]piperidine-4-carbonitril
JSL
Een mengsel van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)-fenyl]piperidine-4-carbonitril (68 mg, 0,22 mmol), 2- 15 broomethylmethylether (21 μΐ, 0,22 mmol), vast natriumbicarbonaat (84 mg, 1,0 mmol) en kaliumjodide (5 mg, katalytisch) werd 18 uur bij 50°C in acetonitril (1 ml) verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over dichloormethaan (2 x 50 ml) en 10% waterig 20 natriumcarbonaat (20 ml) verdeeld. De organische lagen Λ ^ ^ ^ Λ ^ ·“ -285- werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3 naar 95:5:0,5 5 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (46 mg, 61%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,83-1,87 (m, 4H) , 2,01-2,10 . (m, 6H) , 2,45-2,52 (m, 2H) , 2,65-2,69 (m, 6H) , 2,75 (t, 2H) , 3,09 (d, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,56 (t, 2H) , 4,04 (t, 2H), 10 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 372,2639 [MH]+.
Voorbeeld 236: 2-[methyl-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)amino]ethanol ΌΗ
Een oplossing van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-15 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (350 mg, 1,05 mmol), glycolaldehyddimeer (130 mg, 1,05 mmol). en AcOH (0,15 ml, 2,1 mmol) in DCM (5 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigd waterig natriumcarbonaat (10 ml) en DCM (10 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd 20 geschud en verdeeld. De waterige fase werd met DCM (2 x 10 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen gedroogd (K2C03), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (92:8:1) 25 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere kleurloze olie (223 mg, 0,59 mmol, 56%) opleverde .
j A Λ a Λ A
-286-
Hi-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,90 (m, 6H) , 1,96 (s, 3H) , 2.00 (quintet, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (ra, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,89 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H).
5 HRMS ESI+ ra/z 377,2796 [MH] \
Voorbeeld 237 : N-methyl-N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) cyclopropaanami-ne
Een mengsel van methyl-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-10 ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine (115 mg, 0,35 mmol), (1-ethoxycyclopropoxy)trimethylsilaan (360 mg, 2.0 mmol), AcOH (0,2 ml, 3,5 mmol) NaCNBH3 (110 mg, 1,75 mmol) en 4A moleculaire zeven (100 mg) in MeOH (5 ml) werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd 15 gekoeld, onder vacuüm geconcentreerd en over 2 M NaOH (10 ml) en DCM (10 ml) verdeeld. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase met DCM (2 x 10 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische fasen werden onder vacuüm geconcentreerd en door snelle chromatografie op 20 silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (92:8:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding als een heldere kleurloze olie (20 mg, 0,054 mmol, 15%) opleverde.
aH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,15 (m, 2H) , 0,29 (m, 2H) , 1,68 25 (m, 1H) , 1,70-1,90 (m, 6H) , 1,85 (s, 3H) , 2,00-2,10 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 2,65 (s, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) .
HRMS ESI+ m/z 373,2844 [MH]+.
1028968 -287-
Voorbeeld 238: 1-(3-{4- [4-(aziridine-l-ylmethyl)tetrahydro-2 H-pyran-4-y1]fenoxy}propy1)pyrro1idine O.
Δ
Een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy) fenyl] tetr.ahydropyran-4-yl}methylamine (482 .mg, 1,50 5 mmol), 1,2-dibroomethaan (0,13 ml, 1,50 mmol) en K2C03 (420 mg, 3,0 mmol) in acetonitril (50 ml) werd 3 dagen bij 70°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (93:7:1 naar 91:9:1) 10 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere kleurloze olie (51 mg, 0,15 mmol, 10%) opleverde .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,71 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,54 (m, 15 4H) , 2,63 (t, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , . 4,01 . (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 345,2534 [MH]+.
Voorbeeld 239s 2-(methylthio)-1-({4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) -lH-imida-20 zool (X.
1 Π 9 R Q fi R
-288-
Een oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro-poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (159 mg, 0,50 mmol) en dimethyl-2,2-diethoxyethyldithioimidocarbonaat (120 mg, 0,50 mmol, ARKIVOC 2001, viii, 34-39) in AcOH (5 5 ml) werd 8 h onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en over verzadigd waterig natriumbicarbonaat (10 ml) en DCM (10 ml) verdeeld. De waterige fase werd met DCM (2 x 10 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen gedroogd (K2C03), gefiltreerd 10 en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol :.ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een helder kleurloos gom (90 mg, 0,22 mmol, 43%) opleverde.
15 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 6H) , 2,12 (m, 2H) , 2,21 (quintet, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 416 [MH]+.
20 Voorbeeld 240 : 1-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-pyran-4-ylmethyl}-1H-imidazoo1
Aan een oplossing van 2-(methylthio)-1-({4-[4-(3-pyrrolidine- 1-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-methyl)-lH-imidazool (90 mg, 0,22 mmol) in EtOH (4 ml) en 25 water (1 ml) werd elke 30 minuten Raney-nikkel (50% suspensie in water) in monsters van 200 mg toegevoegd. Na 3 h was al het uitgangsmateriaal verbruikt. Het mengsel werd door Arbocel® met EtOH (200 ml) gefiltreerd en onder vacuüm J ϋ Μ A Λ -289- geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol :ammonia (90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (29 mg, 0,078 mmol, 36%) 5 opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 2,70-2,90 (m, 6H) , 3,50 (t, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 6,80-6,90 (m, 4H) , 6,98 (d, 2H).
10 HRMS ESI+ m/z 370,2485 [MH]*.
Tussenproduct 88s 4-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfe-ny1)tetrahydro-2H-pyran-4-carboni tril
Een oplossing van 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropy-ran-4-carbonitril (5 g, 25 mmol), t-butyldimethylsilylchlo-15 ride (4,46 g, 29 mmol) en imidazool (2,34 g, 34 mmol) werden in DMF (15 ml) bij kamertemperatuur geroerd. Na 30 minuten werd een gele suspensie waargenomen. Het reactie-mengsel werd over ether (75 ml) en water (100 ml) verdeeld. De ether werd vervolgens met water (4 x 50 ml) verder 20 gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De titelverbinding werd als een lichtoranje wasachtige vaste stof (7 g, 90%) geïsoleerd.
Tussenproduct 89: 1-[4-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-25 fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methaanamine
Aan een geroerde oplossing van 4-(4-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboni-tril (3,5 g, 11 mmol) in THF (35 ml) bij 0°C werd lithium-aluminiumhydride (1 M oplossing in ether, 44 ml, 44 mmol) 30 druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het werd 4 uur geroerd totdat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, water (1,66 ml) werd toegevoegd gevolgd door NaOH (2,0 M, 1,66 ml) en water (4,97 ml). Het mengsel werd door 35 een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met
4 A O O O 6 O
-290- dichloormethaan:methanol (97:3, 150 ml) geëlueerd werd, en onder vacuüm geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd over ethylacetaat (50 ml) en natriumbicarbonaat (50 ml) verdeeld. De organische laag werd vervolgens boven natrium-5 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (2,04 g, 58%) opleverde. LRMS APCI+ m/z 322 [MH] + .
Tussenproduct 90: N-{[4-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]- oxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyridine-2- amine 10 1- [4- (4- { [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}fenyl)te- trahydro-2H-pyran-4-yl]methaanamine (3,65 g, 11,4 mmol), 2-broompyridine (910 μΐ, 9,48 mmol), tris(dibenzylideenace-ton)dipalladium(O) (471 mg, 0,455 mmol), 2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftyl (567 mg, 0,910 mmol) en natrium-15 tert-butoxide (1,29 g, 13,0 mmol) werden 24 uur onder stikstof bij 70°C in tolueen (50 ml) verwarmd. Het tolueen werd onder vacuüm verwijderd en het residu over dichloormethaan (50 ml) en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (50 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden en boven 20 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met etherrpentaan (80:20 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (2,10 g, 46%) als een gele vaste stof opleverde. 25 LRMS APCI+ m/z 399 [MH]+.
Tussenproduct 91: 4-{4-[(pyridine-2-ylamino)methyl]tetrahydro -2H-pyran- 4 -yl} fenol N-{ [4- (4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)te-trahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyridine-2-amine (2,099 g, 30 5,27 mmol) en tetrabutylammoniumfluoride (1 M oplossing in THF, 8 0 ml, 5,80 mmol) werden 24 uur in THF (20 ml) bij kamertemperatuur geroerd tot de reactie voltooid was. THF werd onder vacuüm verwijderd en het residu over dichloormethaan (75 ml) en natriumbicarbonaat (50 ml) verdeeld. De 35 organische laag werd met natriumbicarbonaat (2 x 50 ml) -291- verder gewassen, vervolgens afgescheiden en boven natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door kolomchromatografie op Biotagee-silicagel, waarbij met dichloormethaansmetha-5 nol:ammonia (100:0:0 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (862 mg, 58%) als een vaste stof opleverde.
LRMS APCI+ m/z 285 [MH]+.
Tussenproduct 92 : N-({4-[4-(4-chloorbutoxy)fenyl]tetrahy- 10 dro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-2-amine 4-{4- [ (pyridine-2-ylamino)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenol (220 mg, 0,775 mmol), l-broom-4-chloorbu-taan (146 mg, 0,852 mmol) en kaliumcarbonaat (118 mg, 0,852 mmol) werden 24 uur in DMF (1 ml) bij 60°C geroerd tot de 15 reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd over ethyla-cetaat (50 ml) en water (75 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden en met water (2 x 30. ml) verder gewassen, vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe verbinding 20 werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 98:2:0,2 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (184 mg, 63%) als een gele vaste stof opleverde. LRMS APCI+ m/z 375 [MH] +.
25 Voorbeeld 241: N-({4-[4-(4-pyrrolidine-l-ylbutoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-2-amine .0.
ΗΝγ^ Q fi a -292-
Een mengsel van N-({4-[4-(4-chloorbutoxy)fenyljte-trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridine-2-amine (180 mg, 0,481 mmol), pyrrolidine (80 μΐ, 0,963 mmol), natriumcarbo-naat (102 mg, 0,963 mmol) en natriumjodide (4 mg, 0,024 5 mmol) werden 24 uur in butanol (5 ml) bij 100°C geroerd tot de reactie voltooid was. Butanol werd onder vacuüm verwijderd en het residu over ethylacetaat (40 ml) en water (40 ml) verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, 10 hetgeen een bruine vaste stof opleverde. De vaste stof werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (98:2:0,2 naar *96:4:0,4 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, gevolgd door omkris-tallisatie uit ether (1,5 ml), hetgeen de titelverbinding 15 (56,6 mg, 29%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-2,00 (m, 12H), 2,08-2,20 (m, 4H) , 2,54-2,90 (m, 4H) , 3,50 (d, 2H) , 2,54-2,63 (m, 2H) , 3,79-3,88 (m, 2H) , 3,96-4,08 (m, 2H) , 6,23 (d, 1H) , 6,50 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,01 (d, 20 1H) .
LRMS APCI+ m/z 410 [MH]+.
Voorbeeld 242: N-({4-[4-(3-piperidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}methy1)pyridine-2 - amine HN-y^ 4-{4-[(pyridine-2-ylamino)methyl]tetrahydro-2H-25 pyran-4-yl}fenol (200 mg, 0,704 mmol), 3-chloorpropylpi-peridine-hydrochloride (152 mg, 0,775 mmol) en kaliumcarbo-naat (2 04 mg, 1,4 8 mmol) werden 24 uur in DMF (1 ml) bij 45°C geroerd tot de reactie voltooid was. Het reactiemeng- 102 8 9 fi n -293- sel werd vervolgens over ethylacetaat (40 ml) en water (40 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden, boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een witte vaste stof opleverde. De vaste stof werd 5 door preparatieve HPLC gezuiverd, hetgeen de titelverbin-ding (220 mg, 76%) als een witte vaste stof opleverde. lH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,55 (m, 2H) , 1,64-1,78 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 2,08-2,18 (m, 4H) , 2,52-2,70 (m, 6H) , 3,48 (d, 2H) , 3,52-3,62 (m, 2H) , 3,78-3,85 (m, 2H) , 10 4,02 (t, 2H) , 6,21 (d, 1H) , 6,50 (t, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 410 [MH] +.
Voorbeeld 243: N-[ (4-{4-[ (l-ethylpiperidine-4-yl)oxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2-amine 15 Aan een oplossing van 4-{4-[(pyridine-2-ylami- no)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenol (250 mg, 0,881 | mmol), l-ethylpiperidine-4-ol (103 mg, 0,8 mmol) en trife- nylfosfine (231 mg, 0,881 mmol) in THF (5 ml) bij 0°C onder stikstof werd diisopropylazodicarboxylaat (95% oplossing, 20 183 μΐ, 0,881 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactie- mengsel werd 10 minuten geroerd, vervolgens 72 uur tot kamertemperatuur verwarmd tot de reactie voltooid was. THF werd onder vacuüm verwijderd en het residu over ethylacetaat (50 ml) en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (50 25 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia A A Λ » A A A· -294- (100:0:0 naar 96:4:0,4 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (8,2 mg, 23%) als een gele olie opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,05 (t, 3H), 1,80-1,98 (m, 4H), 5 2,00-2,18 (m, 4H) , 2,28-2,42 (m, 2H) , 2,44-2,54 (q, 2H) , 2,72-2,86 (m, 2H) , 3,50 (d, 2H) , 3,55-3,62 (m, 2H) , 3,78- .
3,88 (m, 2H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
10 LRMS APCI+ m/z 3 96 [MH] + .
HRMS ESI+ m/z 396,2641 [MH]+.
Tussenproduct 93: N-(3-chloorpropyl)-N-methylcyclobutaan- amine
Aan een oplossing van N-methylcyclobutaanamine (1 15 g, 3,89 mmol) en kaliumcarbonaat (1,18 g, 8,56 mmol) in acetonitril (20 ml) bij 0°C werd l-broom-3-chloorpropaan (383 μΐ, 3,89 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur verwarmd en geroerd. De vaste stof werd door filtratie verwijderd en het filtraat onder vacuüm 20 geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (241 mg, 38%) als een olie opleverde. Er werd geen zuivering uitgevoerd.
LRMS APCI+ m/z 162 [MH]+.
Voorbeeld 244: N-{[4-(4-{3 -[cyclobutyl(methyl)amino]pro- poxy}fenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methyl}pyridine-2-amine .O.
π rn ΗΝγ^ 25 4-{4- [ (pyridine-2-ylamino)methyl]tetrahydro-2H- pyran-4-yl}fenol (386 mg, 1,36 mmol), N-(3-chloorpropyl)-N-methylcyclobutaanamine (241 mg, 1,496 mmol) en kaliumcarbo- 1028968 -295- naat (280 mg, 2,03 mmol) werden 24 uur bij 45°C in DMF (2 ml) geroerd tot de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (40 ml) en verzadigde natriumbicar-bonaatoplossing (50 ml) verdeeld, vervolgens werd de 5 organische laag met water (50 ml) gewassen. De organische laag werd afgescheiden en boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 10 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (165 mg, 30%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,55-1,72 (m, 2H) , 1,80-1,99 (m, 6H) , 2,00-2,09 (m, 2H) , 2,10-2,20 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) , 2,80 (quintet, 1H), 3,50 (d, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,78-15 3,88 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H) , 6,20 (d, 1H) , 6,50 (t, 1H) , 6,92 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,00 (d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 410 [MH]+.
HRMS ESI+ m/z 410,2794 [MH]+.
Tussenproduct 94: 4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]- 20 fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyd j Aan een gekoelde oplossing van 4-{4-[(1-isopro- pylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboni-tril (1,16 g, 3,53 mmol) in dichloormethaan (12 ml) bij -78°C onder stikstof werd druppelsgewijs diisobutylalumini-25 umhydride (1 M oplossing in dichloormethaan, 12,38 ml, 12 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur onder -60°C gehandhaafd werd. Het reactiemengsel werd 40 minuten bij -78°C, vervolgens 1 uur bij -20°C geroerd, voor men het tot kamertemperatuur liet opwarmen. Na 1 uur werd het reactie-3 0 mengsel gekoeld en met 2 M HC1 (13,2 ml) geblust en met natriumcarbonaat tot pH 8 basisch gemaakt, en door een korte vulling van Celite, waarbij met dichloormethaan-.methanol (99:1 volumedeel) geëlueerd werd, gefiltreerd. Het reactiemengsel werd vervolgens over dichloormethaan (50 ml) 35 en water (50 ml) verdeeld, en de organische laag voor gescheiden te worden met een verdere portie water (50 ml)
4 Λ O O O tt O
_ _ __I
-296- gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Er werd door snelle chromato-grafie gezuiverd, waarbij met dichloormethaan:methanol (99:1 naar 92:8 volumedeel) geëlueerd werd, hetgeen de 5 titelverbinding (318 mg, 27%) opleverde.
LRMS APCI+ m/z 332 [MH]+.
Voorbeeld 245: 4-{4-[4-(4,5-dimethyl-lH-imidazool-2-yl)- tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}-l-isopropylpiperidine Η Λ, 4-{4- [ (l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyljtetra-10 hydro-2H-pyran-4-carbaldehyd (50 mg, 0,151 mmol), ammonium-acetaat (116 mg, 1,51 mmol) en 2,3-butaandion (13 mg, 0,151 mmol) in azijnzuur (1 ml) werden 900 seconden bij 180°C in een Smith Personal Synthesiser magnetron verwarmd. Het azijnzuur werd onder vacuüm verwijderd en het residu over 15 ethylacetaat (20 ml) en verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing (20 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden, boven natriumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Er werd door snelle chromatografie gezuiverd, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 20 95:5:0,5 volumedeel) geëlueerd werd, hetgeen de titelver binding (25,5 mg, 43%) als een bruine olie opleverde.
Hl-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 1,08 (d, 6H) , 1,76-1,88 (m, 2H) , 1,96-2,07 ' (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,39- 2,50 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,67-3,84 (m, 4H), 4,20-25 4,34 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H). .
LRMS APCI+ m/z 398 [MH]+.
1028968 -297-
Tuseenproduct 95: (3-nitropyridine-4-yl)-{4-[4-(3-pyrroli- dine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}amine
Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi-ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (390 5 mg, 1,2 0 mmol) in ace toni tril (- 5 ml) werd Hunig's base (230 μΐ, 1,35 mmol, 1,1 eq.) en 4-ethoxy-3-nitropyridine-waterstofchloride (250 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) toegevoegd en het mengsel 72 uur onder terugvloeiing geroerd. Hieraan werd een verdere portie van 4-ethoxy-3-nitropyridine-10 waterstofchloride (50 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) toegevoegd en het mengsel 24 uur onder terugvloeiing verder geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een donkergeel olie-achtig residu opleverde. Dit werd over 2 M NaOH (30 ml) en DCM (2 x 30 ml) verdeeld. De 15 organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een donkergele olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (98:2:0,2 naar 90:10:1 20 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (205 mg, 38%) opleverde.
HRMS ESI+ m/z 441,2486 [MH]+.
Tussenproduct 96: (3-nitropyridine-2-yl)-{4-[4-(3-pyrroli- dine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethy1}amine 25 Aan een geroerde oplossing van {4-[4-(3-pyrrolidi- ne-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (320 mg, 1,0 mmol) in acetonitril (~ 5 ml) werd Hunig's base (190 μΐ, 1,1 mmol, 1,1 eq.) en 2-chloor-3-nitropyridine (175 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq.) toegevoegd en het mengsel 4 uur 30 onder terugvloeiing geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en over verzadigde NaHC03-oplossing (20 ml) en DCM (2 x 20 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, 35 hetgeen de titelverbinding (475 mg, 100%) als een gele olie opleverde.
t ö 2 fl 0 Λ o -298- LRMS APCI + m/z 441 [MH]+.
Tussenproduct 97s N*4*-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-nyl] tetrahydropyran-4 -ylmethyl}pyridine- 3,4 -diamine
Een oplossing van (3-nitropyridine-4-yl.) -{4-[4-(3-5 pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-mine (200 mg, 0,45 mmol) in ethanol (~. 5 ml) werd 4 uur bij kamertemperatuur bij 40 psi in aanwezigheid van 10% Pd/C (20 mg, 10% gew./gew.) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd over Arbocel® gefiltreerd en met ethanol gespoeld. Het 10 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruin olie-achtig residu opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (94:6:0,6 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (68 15 mg, 36%) opleverde.
HRMS ESI* m/z 411,2750 [MH]+.
Voorbeeld 246: 2-methyl-l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro poxy) fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}-lH-imidazo[4,5-c]py-ridine 20 N*4*-{4 -[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra hydropyran-4 -ylmethyl}pyridine-3,4-diamine (60 mg, 0,15 mmol) en azijnzuuranhydride (~ 1 ml) werden 18 uur onder terugvloeiing geroerd. Het reactiemengsel werd met ~ 1 ml water geblust, vervolgens met verdunde natriumcarbonaatop-25 lossing basisch gemaakt, daarna met DCM (2 x 20 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie opleverde. Het ruwe 1028968 -299- product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een bruine olie (19 mg, 30%) opleverde.
5 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,82 (m, 6H) , 1,97-2,10 (m, 5H) , 2,23 (m, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 6,80-6,88 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
LRMS ESI+ m/z 435 [MH]+.
10 Tussenproduct 98: N*2*-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe-nyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}pyridine-2,3-diamine
Een oplossing van (3-nitropyridine-2-yl)-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-ylmethyl}a-mine (465 mg, 1,06 mmol) in ethanol (- 10 ml) werd 4 uur 15 bij kamertemperatuur bij 4 0 psi in aanwezigheid van 10%
Pd/C (45 mg, 10% gew./gew.) gehydrogeneerd. Het reactie-mengsel werd over Arbocel® gefiltreerd en met ethanol (30 ml), 2 M HC1 (20 ml) en EtOH (30 ml) gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbin-20 ding (365 mg, 84%) opleverde.
HRMS ESI+ m/z 411,2750 [MH]+.
Voorbeeld 247: 1-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]- tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridine
.O
VJ VUn N*4*- {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-25 hydropyran-4-ylmethyl}pyridine-3,4-diamine (280 mg, 0,68 mmol), trimethylorthoformiaat (5 ml) en mierenzuur (0,5 ml) werden 18 uur bij 40°C, vervolgens 24 uur bij 60°C, daarna
4 A Μ A A A A
-300- 24 uur bij 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu over 2 M NaOH (30 ml) en DCM (2 x 30 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 5 onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een heldere viskeuze 10 olie (185 mg, 65%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,82 (m, 4H) , 1,91-2,03 (m, 4H) , 2,15-2,20 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 3,44 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,19 (S, 2H), 6,82 (d, 2H) , 6,86-6,93 (m, 3H) , 7,08 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 9,01 15 (s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 421,2590 [MH]+.
Voorbeeld 248: 3-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]- tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) -3H-imidazo [4,5-b]pyridine N*2*- {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetra-20 hydropyran-4-ylmethyl}pyridine-2,3-diamine (350 mg, 0,85 mmol), trimethylorthoformiaat (5 ml) en mierenzuur (0,5 ml) werden 3 uur bij 40°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu over verzadigde NaHC03-oplossing (40 ml) en DCM (2 x 40 ml) verdeeld. De 25 organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met
Λ ft O Q Q fi Q
-301- dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3 naar 93:7:0,7 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding als een bruine olie (255 mg, 71%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,82 (m, 4H) , 1,99-2,10 (m, 5 6H) , 2,57 (m, 4H) , 2,64 (t, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) .
HRMS ESI* m/z 421,2586 [MH] +.
10 Voorbeeld 249: 1-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine N— N—ζ /
Stap 1:
Trifluormethaansulfonzuur-2-nitropyridine-3-ylester (1,1 g, 4,1 mmol), {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- 15 poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (1,3 g, 4,1 mmol) en Hunig's base (1,7 ml, 9,8 mmol) werden 72. uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd met DCM (30 ml) verdund en met water (10 ml) gewassen. De DCM-laag werd boven natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-20 treerd, hetgeen een donkerbruine olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (98:2:0,2 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een groen olie-achtig residu na concentratie onder vacuüm ople-25 verde.
4 Λ η Λ Λ * M
-302-
Stap 2:
Aan een oplossing van dit residu in methanol (10 ml) werd methylviologendichloridehydraat (5 mg, 0,02 mmol) en een oplossing van natriumdithioniet (1,07 g, 6,13 mmol) 5 en NaHC03 (94 0 mg, 11,2 mmol) in water (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens met DCM (2 x 30 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een donkergroene olie 10 opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (94:6:0,6 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een donkergroene vaste stof na concentratie onder vacuüm opleverde.
15 Stap 3:
Deze groene vaste stof, trimethylórthoformiaat (5 ml) en mierenzuur (0,5 ml) werden 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu over verzadigde 2 M NaOH-oplossing 2 0 (20 ml) en DCM (2 x 2 0 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een oranje olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatograf ie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:metha-25 nol:ammonia (96:4:0,4 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (95 mg, 6%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80 (m, 4H) , 1,90-2,02 (m, 4H) , 2,17 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 30 3,80 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 8,43 (m, 1H).
LRMS APCI+ m/z 421 [MH] + .
4 Λ O O Q Ü § -303-
Voorbeeld 250: N-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)pyridaz ine-4-amine
Stap 1:
Een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-J.-ylpro-5 poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-yl}methylamine (500 mg, 1,57 mmol), 3,45-trichloorpyridazine (403 mg, 2,20 mmol) en kaliumcarbonaat (240 mg, 1,73 mmol) in acetonitril (5 ml) werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en over water (30 ml) en DCM (2 10 x 30 ml) verdeeld. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een dieprode olie opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 15 93:7:0,7 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een dieprode olie na concentratie onder vacuüm opleverde.
Stap 2:
Een oplossing van deze olie en natriumhydroxide (110 mg, 2,7 mmol) in ethanol (~ 5 ml) werd 18 uur bij 20 kamertemperatuur bij 50 psi in aanwezigheid van 10% Pd/C (60 mg, 10% gew./gew.) gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd over Arbocel® gefiltreerd en met ethanol gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een olie-achtig residu opleverde. Het ruwe product werd door 25 snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan :methanol:ammonia (94:6:0,6 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (230 mg, 37%) opleverde.
+ A ^ 4* ’ 4* — -304- ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,80 (m, 4H) , 1,86 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,25 (d, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,90 (t, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 6,33 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8,40 (d, 5 1H), 8,57 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 397,2591 [MH] +.
Tussenproduct 99: 4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy) fenyl] te- trahydropyran-4-carbonzuur-hydrochloride
Een oplossing van 4-[4-(3-morfolino-4-yl-10 propoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (2,0 g, 6,05 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (30 ml, 10 vol.) werd 16 h onder terugvloeiing verwarmd. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, hetgeen een precipitaat opleverde. Dit werd gefiltreerd, met water (~ 5 ml) en diethylether (~ 10 15 ml) gewassen en vervolgens gedroogd, hetgeen de titel-verbinding (1,34 g, 57%) als een lichtoranje vaste stof opleverde.
LRMS (APCI‘) m/z 348 (M-H+)'.
Microanalyse: Gevonden: C, 58,16; H, 7,30; N, 3,45%.
20 C19H28N05C1.0,3H20 vereist C, 58,32; H, 7,37; N, 3,58%.
Voorbeeld 251: N-methyl-4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)fe nyl] tetrahydropyran-4-carboxamide .cl
O
O- (lH-benzotriazool-l-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethylu-ronium-hexafluorfosfaat (640 mg, 1,7 mmol) werd aan een 25 oplossing van 4 -[4 -(3-morfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonzuur-hydrochloride (500 mg, 1,3 mmol), methylamine-waterstofchloride (130 mg, 1,9 mmol) en Hunig's
1 0 2 8 9 6 B
-305- base (790 μΐ, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over 2 M NaOH-oplossing (20 ml) en DCM (2 x 20 5 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) 10 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (355 mg, 76%) als een gebroken witte vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,93-2,00 (m, 2H) , 2,01-2,08 (m, 2H) , 2,37-2,40 (m, 2H) , 2,48 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,70 (d, 3H) , 3,67-3,80 (m, 8H) , 4,02 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 15 7,22 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 363 [MH] +.
Voorbeeld 252: 4-(3-{4-[4-(morfoline-4-ylcarbonyl)tetrahy- dro-2H-pyran-4-yl]£enoxy}propyl)morfoline O- (1H-benzotriazool-l-yl) -Ν,Ν,Ν' ,N' -tetramethylu-20 ronium-hexafluorfosfaat (200 mg, 0,5 mmol) werd aan een oplossing van 4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonzuur-hydrochloride (160 mg, 0,4 mmol), morfoline (54 μΐ, 0,6 mmol) en Hunig's base (180 μΐ, 1 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) toegevoegd. Het 25 mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over 2 M NaOH-oplossing (20 ml) en DCM (2 x 20 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat A a 41 4* -306- gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezui-5 verd, hetgeen de titelverbinding (182 mg, 100%) als een lichtbruine vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,93-2,04 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,42-2,55 (m, 6H), 3,22-3,43 (br m, 8H), 3,72 (t, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,17 (d, 10 2H) .
LRMS APCI+ m/z 419. [MH]+.
Voorbeeld 253 : 4-(3-{4-[4- (morfoline-4-ylmethyl)tefcrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)morfoline Γ°Ν
Aan een geroerde oplossing van 4-(3-{4-[4-(mor-15 foline-4-ylcarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] fenoxyjpro-pyl)morfoline (160 mg, 0,38 mmol) in THF (4 ml) . bij 0°C werd een oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 1,15 ml, 1,15 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd 20 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens 1,5 uur 20 onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 0°C gekoeld, water (0,10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 0,10 ml) en water (0,30 ml). Het mengsel werd door een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met 1% 25 methanol in dichloormethaan (15 ml) geëlueerd werd, en de organische wassingen werden onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe verbinding werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia 97:3:0,3 -307- naar 92:8:0,8 geêlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding als een heldere olie (125 mg, 81%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,83 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,07-2,16 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,43-2,50 (m, 4H) , 2,52 (t, 5 2H) , 3,51 (m, 6H) , 3,76 (m, 6H) , 4,01 (t, 2H) , 6,82 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 405,2742 [MH] +.
Voorbeeld 254: N-methyl-l-{4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methaanamine
^NH
<0 10 De titel verbinding (252 mg, 77%) werd uit N- methyl-4-[4-(3-morfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide en een oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20) overeenkomstig de voor 4-(3-{4-[4-(mor -foline-4-ylmethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] fenoxyjpropyl) -15 morfoline gebruikte procedure bereid.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,85-2,00 (m, 6H) , 2,12 .(m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 2,63 (s, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,70-3,80 (m, 6H) , 4,01 (t, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) .
20 HRMS ESI+ m/z 349,2477 [MH] + .
4 Λ λ Λ Λ λ -308-
Voorbeeld 255s N-methyl-2-(methylsulfonyl)-N-({4-[4-(3- iaorfoline-4-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-methyl)ethaanamine X.
°·^ L/ o'ft °o
Aan een geroerde oplossing van N-methyl-%1-{4-[4-5 (3 -morfoline-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4- yl}methaanamine (230 mg, 0,66 mmol) in methanol (2 ml) werd methaansulfonyletheen (64 μΐ, 0,72 mmol) toegevoegd en het mengsel 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met diethylether 10 fijngewreven, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (274 mg, 91%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,81 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,13 (m, 2H) , 2,42-2,58 (m, 8H) , 2,62 (t, 2H) , 2,74 (s, 3H), 2,81 (t, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,70-3,80 (m, 15 6H), 4,00 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 455,2570 [MH] + .
Microanalyse: Gevonden: C, 60,61; H, 8,47; N, 6,09%. C23H38N205S vereist C, 60,76; H, 8,42; N, 6,16%.
Voorbeeld 256 s 6-{4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]-20 tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine XL .
1 n o a o fi q -309-
Een oplossing van 2-methylpyrazine (580 μΐ, 6,4 mmol) in THF (4 ml) werd aan 4,7 ml 1,5 M lithiumdiisopro-pylamide:THF-complex in hexanen bij -40°C toegevoegd en de resulterende dieprode oplossing werd 0,5 uur bij -40°C 5 geroerd. Een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (1,00 g, 3,2 mmol) in THF (5 ml) werd bij -40°C toegevoegd en het reactiemeng-sel bij deze temperatuur 0,5 uur, vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een verder 1 equivalent lithium-10 diisopropylamidecomplex werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel 24 uur onder terugvloeiing geroerd. Het ; mengsel werd tot kamertemperatuur geroerd, water,. (10 ml) toegevoegd en het mengsel onder vacuüm geconcentréerd. Het residu werd over water (60 ml) en DCM (2 x 60 ml) verdeeld.
15 De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol: ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd 20 werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (65 mg, 6%) als een bruine olie opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,80 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 2,42-2,55 (m, 6H) , 2,60 (t, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 4,00 (t, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 8,05 (d, 25 1H), 8,39 (d, 1H). .
HRMS ESI* m/z 407,2437 [MH] + .
Voorbeeld 257 : 4-[4-(3-azetidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-carbonitri1
.O
iy 102 fl 9 fi ft -310-
Een mengsel van 4 -[4 -(3-chloorpropoxy)fenyl]tetra-hydropyran-4-carbonitril en 4-[4-(3-broompropoxy)fenyl]te-trahydropyran-4-carbonitril (7,5 g, 27 mmol) , K2C03 (9,6 g, 70 mmol) en azetidinehydrochloride (4,0 g, 43 mmol) in 5 acetonitril (80 ml) werd 18 uur bij 4 0°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, vervolgens over water (150 ml) en ethylacetaat (150 ml) verdeeld. De organische laag werd met 2 M HCl-oplossing (2 x 100 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde zure lagen met 40% kalium-10 hydroxide-oplossing basisch gemaakt, vervolgens met DCM (2 x 150 ml) geëxtraheerd. De DCM-lagen werden samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd ert onder verminderde druk geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (1,1 g, 57%) als een heldere, viskeuze olie opleverde.
15 XH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,80 (quintet, 2H) , 2,00-2,14 (m, 6H) , 2,58 (t, 2H) , 3,20 (t, 4H) , 3,88 (m, 2H) , 4,00-4,11 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,38 (d, 2H); LRMS (APCI+) m/z 301 (MH) + .
Voorbeeld 258: 4-({4-[4-(3-azetidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-20 trahydro-2H-pyran-4-yl}carbonyl)morfoline
.CL
stap 1:
Een oplossing van 4-[4-(3-azetidine-l-ylpropoxy)-fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (1,1 g, 3,7 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (15 ml, 10 vol.) werd 24 uur 25 onder terugvloeiing verwarmd en geroerd. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie-achtige vaste stof opleverde. Hunig's base (6 ml) werd toegevoegd en het 102 8 9 6-8 ‘ .
-311- mengsel onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruin olie-achtig residu opleverde.
Stap 2: O- (lH-benzotriazool-l-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethylu-5 ronium-hexaf luorf osf aat (1,7 g, 4,5 mmol) werd aan een oplossing van dit residu, morfoline (600 μΐ, 6,9 mmol) en Hunig's base (780 μΐ, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het 10 residu werd over water (50 ml) en DCM (2 x 50 ml) verdeeld.
De organische lagen werden samengevoegd, boven nafcriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaanrmetha-15 nol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (128 mg, 9%) als een lichtroze schuim na fijnwrijving met diethylether opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,93-2,04 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 20 2,51-2,60 (m, 2H) , 3,22-3,45 (br m, 10H) , 3,78 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,13 (t, 4H) , 6,88 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389,2426 [MH]+.
Voorbeeld 259: 4-({4-[4-(3-azetidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-25 trahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)morfoline
XL
Aan een geroerde oplossing van 4-({4-[4-(3-azeti- : dine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbo- 10? a 9 fi ft -312- nyl)morfoline (120 mg, 0,31 mmol) in THF (1 ml) bij 0°C werd druppelsgewijs een oplossing van LiAlH4 (1,0 M oplossing in Et20, 1,00 ml, 1,00 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 20 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens 3 uur 5 onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 0°C gekoeld, water (0,10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door natriumhydroxide (2,0 M, 0,10 ml) en water (0,30 ml) . Het mengsel werd door een korte vulling van Celite gefiltreerd, waarbij met 1% 10 methanol in dichloormethaan (15 ml) geélueerd werd, en de organische wassingen werden onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe verbinding werd door snelle chromatografie op silica-gel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia 97:3:0,3 naar 94:6:0,6 geélueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-15 verbinding als een heldere olie (25 mg, 22%) opleverde.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,90 (m, 8H) , 2,08 (m, 2H) , 2,13 (m, 4H) , 2,38 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 3,51 (m, 6H) , 3,76 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H).
20 LRMS APCI+ m/z 375 [MH] + .
Tussenproduct 100: 4-(4-{[1-(difenylmethyl)azetidine-3- yl]xnethoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril 4- (4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-carbonitril (6,18 g, 30,4 mmol), (l-benzhydrylazetidine-3-yl)methanol 25 (7 g, 28 mmol), PPh3 (8 g, 30,4 mmol) en DIAD (69 ml, 30,4 mmol) werden overeenkomstig de algemene procedure C tot reactie gebracht. Het ruwe materiaal werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met pentaanrethylace-taat:diethylamine (50:45:5 naar 0:95:5) geélueerd werd, 30 gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (5,03 g, 41%) als een gele vaste stof opleverde.
LRMS APCI+ m/z 439 [MH]+.
1 (I O Q 0 ft O
-313-
Tussenproduct 101: 4-[4-(azetidine-3-ylmethoxy)fenyl]tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonitri1 4- (4-{[1-(difenylmethyl)azetidine-3-yl]methoxyjfe-nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (0,605 g, 1,38 mmol), 5 palladiutnhydroxide (0,08 g) , geconcentreerd zoutzuur (0,115 ml, 1,38 mmol) en ethanol (8 ml) werden samengevoegd en 18 uur bij 40°C bij 40 psi gehydrogeneerd. Het mengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en met ethanol gespoeld. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd 10 in DCM (50 ml) opgelost en met 10% waterig natriumcarbonaat (20 ml) gewassen. De organische lagen werden boven natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een groene olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-15 thaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,145 g, 37%) als een gele olie opleverde.
LRMS APCI+ m/z 273 [MH]+.
Voorbeeld 260: 4-{4-[(l-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy]-20 f eny1}tetrahydro-2H-pyran-4-carboni tril .cl
Cf>* 4 -[4 -(azetidine-3-ylmethoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (0,2 g, 0,73 mmol) werd in THF (2 ml) opgelost. Cyclobutanon (0,06 ml, 0,80 mmol) en azijnzuur (0,042 ml, 0,73 mmol) werden toegevoegd. Het mengsel werd 25 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Natriumtriacetoxy- boorhydride (0,311 g, 1,47 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met 10% waterig natriumbicarbonaat (5 ml) verdund, vervolgens met DCM (2 x 50 ml) geëxtraheerd.
1028968 -314-
De organische lagen werden samengevoegd, boven natriumsul-faat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een heldere olie opleverde. Deze werd door snelle chromato-grafie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:metha-5 nol:ammonia (96:4:0,4 naar 95:5:0,5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,194 g, 81%) als een heldere olie opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 2H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 1,95-2,00 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 10 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,1 (t, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 3,4 (t, 2H) , 3,9 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 372,2059 [MH] \
Voorbeeld 261: 1-(4-{4-[(l-cyclobutylazetidine-3-yl)me- thoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-y1)methaanamine .O.
cf7 15 4 - {4 - [(1-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy]f e- nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbon.itril (0,29 g, 0,89 mmol) werd in THF (5 ml) opgelost. De oplossing werd onder stikstof tot 0°C gekoeld. Lithiumaluminiumhydride (2,7 ml, 1,0 M oplossing in diethylether) werd druppelsgewijs 20 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens in 4 uur tot omgevingstemperatuur onder . een stikstofatmosfeer opgewarmd tot de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld, water (0,1 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd, gevolgd door natriumhy-25 droxide (2,0 M, 0,1 ml) en water (0,3 ml). Het mengsel werd (onder gebruik van dichloormethaan:methanol (90:10)) door Celite gefiltreerd. De organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een heldere olie opleverde. Deze -315- werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,175 g, 59%) als een heldere kleurloze olie opleverde.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 1,85-1,95 (m, 2H) , 1,95-2,06 (m, 2H) , 2,1-2,18 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,1 (t, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).
10 HRMS ESI+ m/z 331,2374 [MH] *.
Voorbeeld 262: N-[ (4-{4-[ (l-cyclobutylazetidine-.3-yl)me- thoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2-amine .cl Γγ^ Ks 1-(4-{4-[(l-cyclobutylazetidine-3-yl)methoxy]fe-15 nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine (0,175 g, 0,53 mmol) werd in tolueen (5 ml) opgelost, 2-broompyridine (0,051 ml, 0,53 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,013 g, 0,02 mmol) en natrium-tert-butoxide (0,076 g, 0,79 mmol) werden toegevoegd. Door het reactie-20 mengsel werd stikstof geleid, tris(dibenzylideenaceton)di-palladium(O) (0,011 g, 0,01 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij 70°C onder stikstof verwarmd. Het reactiemengsel werd met water (20 ml) verdund en met DCM (2 x 30 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen 25 werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele olie opleverde. Deze werd door HPLC gezuiverd, waarbij met methanol: 10 nM ammoniumformiaat (waterig) (1:1) geëlueerd werd, de frac- 1028968 -316- ties werden samengevoegd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een heldere olie overbleef. Deze werd in DCM (50 ml) opgelost en met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatop-lossing in water (10 ml) gewassen. De organische laag werd 5 boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (0,016 g, 7%) als een heldere kleurloze olie opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 2H) , 1,80-1,92 (m, 2H) , 1,92-2,0 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 10 2,90 (m, 1H) , 3,10 (t, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,40 (t, 2H) , 3,50 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 408,2641 [MH] + .
15 Tussenproduct 102 : N- [ (dimethylamino)methyleen] -4- [4- (3- pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-car-boxamide 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuuranu.de (0,561 g, 1,69 mmol) en N,N-20 dimethylformamidedimethylacetaal (5 ml) werden samengevoegd en 4 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen (2 x 10 ml) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen de titelverbinding i (0,655 g, 100%) als een bruine vaste stof opleverde.
25 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-1,85 (m, 4H) , 1,85-1,95 (m, 1 2H), 2,0-2,10 (m, 2H), 2,6-2,78 (m, 8H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).
LRMS APCI+ m/z 3 88 [MH] + . ; 1 Π 0 O 0 fi a -317-
Voorbeeld 263: 3-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-1H-1,2,4-triazool
.CL
LJ H
\\ T « //N
N- [ (dimethylamino)methyleen] -4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (0,15 5 g, 0,39 mmol), hydrazinehydraat (0,048 ml, 0,98 mmol) en azijnzuur (1 ml) werden samengevoegd en 1,5 uur bij 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in dichloormethaan (100 ml) opgelost en met 10% waterig natriumcarbonaat (20 ml) gewassen. 10 De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, hetgeen een heldere olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (92:8:0,8 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een heldere olie ople-15 verde die met diethylether (3 ml) fijngewreven werd, een witte vaste stof werd als de titelverbinding (0,034 g, 24%) geïsoleerd.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,82-1,95 (m, 4H) , 2,0-2,10 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,60-2,70 (m, 2H) , 2,70-2,80 (m, 6H) , 20 3,62 (t, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 7,95 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 357,2279 [MH] + .
4 Λ O O 0 ft O
-318-
Voorbeeld 264: l-methyl-5-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-lH-l,2,4-triazool N- [ (dimethylamino)methyleen] -4- [4- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (0,34 5 g, 0,88 mmol), methylhydrazine (0,116 ml, 2,19 mmol) en azijnzuur (1 ml) werden samengevoegd en 2 uur bij 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd met water (10 ml) verdund, vast natriumcarbonaat werd toegevoegd tot het mengsel een pH van 9 had. Dichloormethaan (2 x 50 ml) werd gebruikt 10 om te extraheren. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 90:10:1) . 15 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,065 g, 20%) als een witte vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,83-1,93 (m, 4H) , 2,05-2,16 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,60-2,85 (m, 6H) , 3,37 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85 (d, 20 2H), 7,07 (d, 2H), 7,88 (s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 371,2434 [MH]+.
Tussenproduct 103: N'-formyl-4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbohydrazide 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydro-25 2H-pyran-4-carbonzuur (0,75 g, 0,225 mmol), mierenzuurhy-drazide (0,162 g, 0,27 mmol), 1-hydroxybenzotriazool (0,304 g, 0,225 mmol), diisopropylethylamine (1,18 ml, 0,68 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride
a a η η Λ £ O
-319- (0,431 g, 0,225 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (100 ml) verdund en met water (2 x 20 ml) gewassen. De organische lagen werden boven natriumsul-5 faat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een roomkleurige vaste stof opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding 10 (0,145 g, 17%) als een heldere olie opleverde.
LRMS ESI+ m/z 376 [MH]+, ESI' m/z 374 [M-H+]'.
Voorbeeld 265: 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-l,3,4-oxadiazool
Trifenylfosfine (0,203 g, 0,78 mmol), jood (0,198, 15 0,78 mmol) en triethylamine (0,217 ml, 1,56 mmol) werden in dichloormethaan (5 ml) opgelost. Het mengsel werd 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. N'-formyl-.4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-car-bohydrazide (0,145 g, 0,39 mmol) in dichloormethaan (5 ml) 20 werd toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (100 ml) verdund en met water (25 ml) gewassen. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele olie ople-25 verde. Deze werd onder gebruik van preparatieve HPLC op Fraction-Lynx®, waarbij met water:acetonitril:trifluor-azijnzuur (95:5:0,1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,028 g, 20%) als een heldere olie opleverde .
-320- 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,85 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2,56-2,60 (m, 4H) , 2,60-2,70 (m, 4H) , 3,59 (m, 2H) , 3,90-4,05 (m, 4H) , 6,90 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8.30 (S, 1H).
5 HRMS ESI+ m/z 358,2117 [MH] + .
Tussenproduct 104: 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-4,5-dihydro-lH-ixnidazool 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-pyran-4-carbonitril (0,5 g, 3,1 mmol), ethyleendiamine (1,5 10 ml, 22 mmol), koper (II) acetaat (0,07 g, 0,3 mmol) en N-methylpyrrolidinon (1,5 ml) werden samengevoegd en 1 uur bij 220°C aan bestraling met een magnetron (Smith Personal Synthesiser) onderworpen. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie opleverde. 15 Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (94:6:0,6 naar 85:15:1,5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titel-verbinding (0,157 g, 31%) als een gele olie opleverde.
LRMS ESI+ m/z 358 [MH]*.
20 Voorbeeld 266: 2-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-lH-imidazool o_0iTx>
Dimethylsulfoxide (0,156 ml, 2,19 mmol) en dichloormethaan (15 ml) werden samengevoegd en tot -78°C onder stikstof gekoeld, oxalylchloride (0,191 ml, 2,19 25 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd i uur onder stikstof bij -78°C geroerd. Een oplossing van 2-{4-[4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}-4,5-dihydro-lH-imidazool (0314 g, 0,88 mmol) in di- inoöQfift -321- chloormethaan (15 ml) werd langzaam toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd 1 uur bij -78°C geroerd. Triethylamine (0,611 ml, 4,4 inmol) werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel werd een uur verder geroerd. Men liet het 5 reactiemengsel 1 uur tot kamertemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (100 ml) verdund en met een waterige ammoniakoplossing (20 ml) gewassen. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een gele 10 olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd,* hetgeen een gele olie opleverde, die met diethylether fijngewreven werd. Een roomkleurige vaste stof werd afgefiltreerd, 15 hetgeen de titelverbinding (0,07 mg, 22%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,60-2,78 (m, 6H) , 3,73 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,15 (d, 2H).
20 HRMS ESI+ m/z 356,2327 [MH] + .
Voorbeeld 267s N-[(4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]-fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridazine-4-amine •γ-ιΟ"" ΧίΧΟ5 hist
Ml
VN
Stap 1: ! (4-{4-[(l-isopropylpiperidine-4-yl)oxy]fenyl}te- 25 trahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine (0,5 g, 1,5 mmol), 3,4,5-trichloorpyridazine (0,275 g, 1,5 mmol), kaliumcarbo-naat (0,690 g, 5 mmol) en acetonitril (5 ml) werden samen- -322- gevoegd en 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reac-tiemengsel werd over water (20 ml) en dichloormethaan (2 x 50 ml) verdeeld. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm 5 geconcentreerd, hetgeen een oranje olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen een bruine olie opleverde .
10 Stap 2:
Het product uit stap 1 (0,162 g, 0,34 mmol) en natriumhydroxide (0,033 g, 0,82 mmol) werden in ethanol (3 ml) opgelost. 10% palladium op koolstof (0,02 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur 15 bij 50 psi gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd, het filtraat werd onder vacuüm gecon- centreerd, hetgeen een gele olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan :methanol:ammonia (94:6:0,6 naar 90:10:1) geëlueerd 20 werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,08 g, 60%) als een gele olie opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08 (d, 6H) , 1,78-1,90 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,72-2,82 (m, 3H) , 3,28 (d, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,30 (m, 25 1H) , 4,35 (m, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 411,2749 [MH]\
Tussenproduct 105: 4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydropyran-4-carbonitril 30 4- (4- (3-chloorpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4- carbonitril (5,3 g, 19 mmol) werd in acetonitril (30 ml) opgenomen, waaraan Hunig's base (6 g, 47 mmol) en homo-morfoline-waterstofchloride (2,8 g, 20 mmol) toegevoegd ! werd. Deze oplossing werd 18 uur onder terugvloeiing | 35 verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en 10 7. 8 9 6 8 -323- het residu door silicagelkolomchromatografie, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 98:2:0,2 naar 94:6:0,6) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (3,35 g, 51%) .opleverde.
5 HRMS ESI+ m/z 345,2166 [MH]+.
Tussenproduct 106: C-{4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fe-ny1]te trahydropyran-4-y1}methy1amine 4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril (900 mg, 26 mmol) werd in THF (5 ml) 10 opgelost en onder stikstof tot 0°C gekoeld. Lithiumalumini-umhydride (1 M in Et20, 7,8 ml, 78 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en liet men 10 minuten roeren voordat 18 uur onder terugvloeiing verwarmd werd. De oplossing werd tot 0°C gekoeld voordat met water (0,78 ml) geblust werd, 15 gevolgd door natriumhydroxide (2 M, 0,78 ml) en tenslotte water (2,4 ml). De resulterende suspensie werd door Arbo-cel® gefiltreerd, waarbij doorlopend met DCM (2 x 10 ml) gewassen werd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie 20 (650 mg, 72%) opleverde.
HRMS ESI1 m/z 349,2480 [MH] + .
Voorbeeld 268: 4-(3-{4-[4-(morfoline-4-ylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxyjpropyl)-1,4-oxazepaan
.CL
C- {4- [4- (3- [1,4] oxazepan-4-ylpropoxy) fenyl] tetra-25 hydropyran-4-yl}methylamine (150 mg, 0,43 mmol) en 1-broom- 2-(2-broomethoxy)ethaan (110 mg, 0,47 mmol) werden in acetonitril (10 ml) opgelost en K2C03 (130 mg, 0,95 mmol)
Π 9 ft Q fi Q
-324- werd toegevoegd. De oplossing werd 18 uur bij 60°C verwarmd voordat de oplossing gefiltreerd werd om het vaste K2C03 te verwijderen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd voordat met behulp van kolomchromatografie, waarbij met een 5 gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 99:1:0,1 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd werd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (75 mg, 42%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,80-2,00 (m, 6H) , 2,11-2,20 (m, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,69-2,79 (m, 6H) , 3,48 (m, 6H), 3,72-10 3,80 (m, 6H), 4,02 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 419,2896 [MH]*.
>
Voorbeeld 269: N-[(4-{4-[3-(l,4-oxazepan-4-yi)propoxy]- fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2-amine .0 u C- {4 -[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fenyl]tetra-15 hydropyran-4-yl}methylamine (210 mg, 0,48 mmol) werd aan een oplossing van 2-broompyridine (70 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), BINAP (126 mg, 2 mmol) en natrium-tert-butoxide (56 mg, 5,7 mmol) in tolueen (3 ml) toegevoegd. Deze oplossing werd in de magnetron (Smith 20 Personal Synthesiser) 15 minuten bij 110°C verwarmd. De oplossing werd door Celite gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door kolomchromatograf ie, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 99:1:0,1 naar 95:5:0,5) geëlueerd werd, gezuiverd, 25 hetgeen de titelverbinding als een gele olie (120 mg, 59%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,88-2,00 (m, 6H) , 2,17 (m, 2H) , 2,68-2,79 (m, 6H) , 3,43 (s, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,76 (m, 10289fifl -325- 2H) , 3,80 (m, 4H) , 4,03 (t, 2H) , 6,39 (d, 1H) , 6,44 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,81 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 426,2741 [MH] \
Voorbeeld 270: 4-(3-{4-[4-(piperazine-l-ylcarbonyl)tetrahy-5 dro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}propyl)-1,4-oxazepaan
crA
O—' H
Stap 1: 4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-carbonitril (1 g, 29 mmol) werd in geconcentreerd zoutzuur (15 ml) opgelost en 24 uur bij 90°C ver-10 warmd, en het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd. 2-tert-butyl-l,1,2,2-tetramethylguanidine (2 ml) en water (1 ml) werden vervolgens aan het residu toegevoegd en onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen (2 x 4 ml) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen ruw 4-[4-(3-15 [1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbon- zuur-guanidinezout (3 g) als een oranje olie opleverde.
Stap 2: 4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-ylpropoxy)fenyl]tetrahydropyran-4 -carbonzuurguanidine (1,2 g, 0,88 mmol vrij zuur) 20 werd in DMF (5 ml) opgelost, waaraan N-BOC-piperidine (200 mg, 1,06 mmol), HBTU (400 mg, 1,06 mmol) en Hunig's base (129 mg, 1,06 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur voor het toevoegen van verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (15 ml) en het 2 5 extraheren van het product in EtOAc (15 ml) geroerd. De organische laag werd met pekel (15 ml) gewassen, boven
4 Λ Λ η Λ C
-326-
Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd voordat door kolomchromatografie, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van 99:1:0,1 naar 92:8:0,8) geëlueerd werd) gezuiverd werd. Dit leverde 4-{4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-5 ylpropoxy) fenyl] tetrahydropyran-4-carbonyl}piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester als een kleurloze olie op die door 's nachts te laten staan een witte vaste stof werd (260 mg, 55%) .
Stap 3: 10 4-{4-[4-(3-[1,4] oxazepan-4-ylpropoxy) fenyl] tetra- hydropyran- 4 - carbonyl} piperazine -1 - carbonzuur- tert -%butyles -ter (260 mg, 0,48 mmol) werd in een oplossing van waterstof chloride in dioxaan (4 M, 5 ml) opgelost en werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder 15 vacuüm verwijderd en het residu in DCM (10 ml) opgelost en met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (15 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd voordat het residu met behulp van kolomchromatografie, waarbij met een gradiënt van 20 DCM:MeOH:NH3 (van 99:1:0,1 naar 92:8:0,8) geëlueerd werd, gezuiverd werd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (80 mg, 37%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,70-1,88 (m, 6H) , 2,08 (m, 2H) , 2,52-2,63 (m, 6H) , 3,04-3,35 (m, 8H) , 3,58 (m, 4H) , 3,64 25 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) .
LRMS ESI+ m/z 432 [MH] + .
Voorbeeld 271: 4-[3-(4-{4-[(4-methylpiperazine-l-yl)carbonyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}fenoxy}propyl]-1,4-oxazepaan rr-’^'o
O—/ N
1 ft 7 ft 9 fi ft -327- 4- (3-{4-[4-(piperazine-l-ylcarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl] fenoxy}propyl)-1,4-oxazepaan (45 mg, 0,1 inmol) werd in DCM (3 ml) opgelost, waaraan formaldehyd (37% gew./gew. in H20, 12 mg, 0,12 mmol) en azijnzuur (8 mg, 5 0,12 mmol) toegevoegd werden en er werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd voordat STAB (25 mg, 0,12 mmol) toegevoegd werd. Men liet de oplossing 45 minuten verder roeren voordat de oplossing met verzadigd natriumbicarbonaat (10 ml) , gevolgd door pekel (10 ml) gewassen werd. De 10 organische laag werd boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (25 mg, 56%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 1,76-2,13 (m, 11H) , 2,55-2,78 (m, 6H) , 3,16-3,39 (m, 8H) , 3,50-3,62 (m, 4H) , 3,63 (m, 15 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) .
LRMS ESI* m/z 446 [MH] +.
Voorbeeld 272: 4-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methoxy)-4H-l,2,4-triazool .cl
N— N-N
20 Een mengsel van {4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy) fenyl] tetrahydropyran-4-yl}methylamine (200 mg, 0,63 mmol), N-[(IE)-(dimethylamino)methyleen]-N,N-dimethylhydra-zonoformamide (300 mg, 2,11 mmol) en p-tolueensulfonzuurmo-nohydraat (10 mg, 0,05 mmol) werd 24 uur onder terugvloei-25 ing in tolueen (2 ml) verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (95:5:0,5 naar 80:20:2 volumedeel) 1028968 -328- geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 160 mg beige gom opleverde. Deze gom werd met diethylether (3 ml) fijngewreven, hetgeen de titelverbinding als een wit poeder opleverde (120 mg, 51%).
5 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46 (s, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,02 (m, 4H) , 3,82 (m, 2H) , 3,43-3,52 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,80 (m, 4H).
LRMS ESI+ m/z 3 71 [M+H] + .
10 HRMS ESI+ m/z 371,2433 [M+H]+.
Tussenproduct 107: (l-isopropylazetidine-3-yl)methanol- hydrochloride
Een mengsel van (l-benzhydrylazetidine-3-yl)methanol (4,0 g, 15,8 mmol), aceton (20 ml), 2-propanol (80 ml),
15 c.HCl (1,5 ml) en Pd(OH)2 werd 18 uur bij 50 psi/50°C
gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel* gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, het residu werd met diisopropylether (50 ml) fijngewreven, hetgeen de titelverbinding als een lichtgroen hygroscopisch poeder 20 (2,6 g, 99%) opleverde.
LRMS ESI + m/z 130 [M+H] + .
Tussenproduct 108: 3 -(chloormethyl)-1-isopropylazetidine- hydrochloride (1-isopropylazetidine-3-yl)methanol-hydrochloride 25 (2,6 g, 15,7 mmol) werd in dichloormethaan (50 ml) opgelost en tot 0°C gekoeld. Thionylchloride (1,4 ml, 19,2 mmol) werd in 5 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens geroerd terwijl het tot omgevingstemperatuur verwarmd werd. Er werd 48 uur bij omgevingstem-30 peratuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en met tolueen (40 ml) azeotropisch gedestilleerd, hetgeen de titelverbinding als een beige hygroscopisch poeder (2,8 g, 99%) opleverde.
LRMS ESI+ m/z 148/150 [M+H]+ (Cl - isotopen) .
4 Λ a a -329-
Voorbeeld 273: 4-{4-[(l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril 3- (chloormethyl)-1-isopropylazetidine-hydrochlori-de (2,8 g> 15,2 mmol), 4-(4-hydroxyfenyl)tetrahydropyran-4-5 carbonitril (3,1 g, 15,2 mmol) en kaliumcarbonaat* (8,5 g, 61,6 mmol) werden in DMF (40 ml) samengevoegd en 2 uur bij 50°C geroerd. Kaliumjodide (0,5 g, 3,0 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij 50°C en vervolgens bij 90-95°C 5 uur verder geroerd. Het reactiemengsel werd onder 10 vacuüm geconcentreerd, vervolgens over ethylacetaat (80 ml) en water (50 ml) verdeeld. Het ethylacetaat werd net verzadigd NaCl (50 ml) gewassen, vervolgens boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruin semi-kristallijn materiaal opleverde, dat met diisopropyl-15 ether (25 ml) fijngewreven werd, hetgeen de titelverbinding als een beige poeder (2,9 g, 60%) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).
20 Voorbeeld 274: 1-(4-{4-[ (l-isopropylazetidine-3-yl)me- thoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine 1 0 2 8 9 6 8 -330-
Een oplossing van 4-{4-[(l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril (1,8 g, 5,73 mmol) in THF (80 ml) werd onder een atmosfeer van stikstof tot 0°C gekoeld. Een oplossing van lithiumalumini-5 umhydride (1,0 M oplossing in Et20, 17 ml, 17 mmol) werd in 5 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd geroerd terwijl 18 uur bij omgevingstemperatuur verwarmd werd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en met water (0,5 ml), vervolgens 2 M NaOH (0,5 ml) en daarna water (1,5 10 ml) geblust. Celite® (3 g) werd toegevoegd en het mengsel 0,5 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Er werd met ethylacetaat (50 ml) verdund, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een kleurloze olie (1,8 g) opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op 15 silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (97:3:0,3 naar 88:12:1,1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof (1,55 g, 85%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,18 20 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,02 (t, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,75 (s, 2H), 2,31 (quintet, 1H) , 2,11 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,95 (d, 6H).
LRMS ESI+ m/z 319 [M+H] + .
HRMS ESI+ m/z 319,2375 [MH]\ 25 Voorbeeld 275: N-[(4-{4-[(l-isopropylazetidine-3-yl)me- thoxy]fenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]pyridine-2-amine
γΝ^ U
1028968 -331- 1- (4-{4-[(l-isopropylazetidine-3-yl)methoxy]fe-nyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methaanamine werd met 2-broompyridine (60 μΐ, 0,63 tnmol) , tris(dibenzylideenace-ton) dipalladium(O) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2'-bis(difenyl- 5 fosfino)-1,1'-binaftyl (19 mg, 0,036 mmol) en natrium-tert- butoxide (90 mg, 0,94 mmol) geroerd en 3 uur bij 80°C in tolueen (5 ml) onder stikstof verwarmd. Het reactiemengsel werd over waterig natriumhydroxide (50 ml) en ethylacetaat (80 ml) verdeeld. De organische lagen werden boven Na2S04 10 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol .-ammonia (97:3:0,3 naar 90:10:1 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen het product opleverde, dat verdere zuivering door snelle 15 chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:-methanol:ammonia (96:4:0,4 naar 94:6:0,6 volumedeel) geëlueerd werd, vereiste, hetgeen een lichtgele olie die bij laten staan kristalliseerde opleverde, deze werd met diethylether (2 ml) fijngewreven, hetgeen de titelverbin-20 ding als een lichtgeel poeder (65 mg, 26%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7,25 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,09 (d, 2H) , 3,99 (t, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,33 (m, 25 1H), 2,13 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (d, 6H).
LRMS ESI+ m/z 396 [M+H]+.
HRMS ESI+ m/z 396,2639 [M+H] \
Tussenproduct 109: l-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fe- nyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yljethanon 30 Aan een oplossing van 4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- poxy)fenyl]tetrahydropyran-4-carbonitril (2,0 g, 6,37 mmol) in diethylether (30 ml) en THF (5 ml) Werd methyllithi-um/lithiumbromidecomplex (1,5 M oplossing in diethylether, 4,5 ml, 6,75 mmol) toegevoegd, het reactiemengsel werd 18 35 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd door het toevoegen van water (5 ml) geblust en werd -332- onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd over DCM (100 ml) en water (30 ml) verdeeld, de organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een ruw product opleverde, dat door 5 snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (98:2:0,2 naar 92:8:0,8 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd werd, hetgeen een kleurloos gom (500 mg, 24%) opleverde.
LRMS ESI* m/z 322 [M+H]\ 1Ó Voorbeeld 276: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-trahydro-2H-pyran-4-yl}pyrimidine > <x^°
Stap 1: l-{4- (4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl}ethanon (500 mg, 1,51 mmol) werd in 15 dimethylformamidedimethylacetaal (3 ml) opgelost en in een microgolfreactor met een gesloten buis (Smith Personal Synthesiser) (55°C) 1800 seconden bij 150°C, vervolgens 2400 seconden bij 170°C verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een ruw product (3-dime-20 thylamino-1-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]tetrahy-dropyran-4-yl}propenon, 500 mg) opleverde, dat zonder verdere zuivering bij de volgende stap gebruikt werd.
Stap 2:
Het ruwe tussenproduct werd in ethanol (10 ml) 25 opgelost, formamidineacetaat (320 mg, 3,07 mmol) en natri-umethoxide (21% gew./vol. oplossing in ethanol, 1,0 ml, 3,09 mmol) werden toegevoegd en het mengsel 1,5 uur bij 1 n o a q £ o -333- omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens 2 uur bij 70°C verwarmd. Formamidineacetaat (500 mg, 4,80 mmol) werd toegevoegd en 18 uur bij 70°C geroerd. Formamidineacetaat (500 mg, 4,80 mmol) en kaliumcarbonaat (2,0 g, 14,5 mmol) 5 werden toegevoegd en 5 uur onder terugvloeiing geroerd. Formamidineacetaat (500 mg, 4,80 mmol) werd toegevoegd en 18 uur onder terugvloeiing geroerd. Het reactiemengsel werd over DCM (80 ml) en 10% Na2C03 (50 ml) verdeeld, de organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en 10 onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een zwarte vaste stof opleverde. Het ruwe product werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met dichloormethaan:methanol:ammonia (100:0:0 naar 94:6:0,6 volumedeel) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een bruine olie (45 15 mg, 8%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,78 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 2,68-2,55 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,33 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,76 (m, 4H).
20 LRMS ESI+ m/z 368 [M+H] +.
Tussenproduct 110: 4-methyl-l-({4-[4-(3-pyrrolidine-l- ylpropoxy) fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl) -lH-imida-zool-2-thiol 2-aminopropionaldehyddimethylacetaal (0,2 g, 1,7 25 mmol), thiocarbonylimidazool (0,36 g, 2,0 mmol) en trie-thylamine (0,23 ml, 1,7 mmol) werden 30 minuten in DMF (2,0 ml) bij omgevingstemperatuur geroerd voordat 18 uur bij 50°C verwarmd werd. {4-[4-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)fenyl] tetrahydropyran-4-ylJmethylamine (540 mg, 1,7 mmol) 3 0 werd toegevoegd en 4 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. 2 M HC1 (6 ml) werd toegevoegd, 18 uur bij 70°C geroerd, vervolgens werd c.HCl (1,0 ml) toegevoegd en het mengsel 18 uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd gekoeld en over ethylacetaat (100 ml) en verdund waterig natriumcarbo-35 naat (50 ml) verdeeld. De organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen de 4 Λ O O Q £ a -334- titelverbinding als een grijze vaste stof (600 mg, 84%) opleverde.
LRMS ESI+ rn/z 416 [M+H]+.
Voorbeeld 277: 4-methyl-l-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpro- 5 poxy)fenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)-lH-imidazool
.CL
4-methyl-l-({4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl] tetrahydro-2H-pyran-4-ylJmethyl)-lH-imidazool-2-thiol (0,6 g, 1,44 mmol) werd in ethanol (20 ml) opgelost, water (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd in ijs gekoeld. 10 Raney-nikkel (4 g) werd toegevoegd, het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur verwarmd en 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een bruine olie opleverde. Deze werd door snelle chromatografie op silicagel, waarbij met 15 ethylacetaatrdiethylamine (95:5) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding (0,086, 16%) als een - heldere olie opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-1,90 (m, 6H) , 2,08- 2,18 (m, 7H) , 2,65-2,80 (m, 6H) , 3,50 (t, 2H) , 3,80 (m, 20 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 6,10 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,0 (d, 2H).
LRMS ESI+ m/z 384 [MH]+.
! | i
1 Λ *1 Λ Λ A
-335-
Voorbeeld 278: 4-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl] te-trahydro-2H-pyran-4-yl}-lH-imidazool
Stap 1: 4- [4- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]teferahydro-5 2H-pyran-4-carbaldehyd (500 mg, 1,6 mmol) en TosMIC (340 mg, 1,7 mmol) werden in EtOH (20 ml), waaraan NaCN (12 mg, 0,25 mmol) toegevoegd werd, opgelost. De oplossing werd onmiddellijk lichtgeel en men liet 2 uur bij kamertemperatuur roeren. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd 10 en het residu in DCM (10 ml) opgenomen en met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (15 ml), gevolgd door pekel (15 ml) , gewassen. De organische laag werd boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 5-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy) fenyl]tetrahydropyran-4-yl}-4-(tolueen-15 4-sulfonyl)-4,5-dihydro-oxazool als een lichtbruin schuim (500 mg) opleverde.
LRMS ESI+ m/z 513 [MH]+.
Stap 2:
Het 5-{4-[4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]te-20 trahydropyran-4-yl}-4-(tolueen-4-sulfonyl)-4,5-dihydro-oxazool (500 mg) werd in EtOH opgelost, met ammonia (7 ml) verzadigd voordat 18 uur in een drukvat bij 110°C verwarmd werd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd in DCM (10 ml) opgenomen en met verzadigde 25 natriumbicarbonaatoplossing (15 ml), gevolgd door pekel (15 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2S04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, voordat door kolomchro-matografie, waarbij met een gradiënt van DCM:MeOH:NH3 (van -336- 99:1:0,1 naar 90:10:1) geëlueerd werd, gezuiverd werd, maar het lukte niet het product van een dichtbij lopende onzuiverheid te scheiden. Het residu werd daarom een tweede keer onder gebruik van kolomchromatografie, waarbij met een 5 isocratische oplossing van cyclohexaan:DCM:E.t20:Me0H:NH3 (10:5:3:2:0,2) geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (70 mg, 12%) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,8 (m, 4H) , 1,93-2,05 (m, 2H) , 10 2,24-2,39 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,81 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (s, 1H).
LRMS ESI+ m/z 356 [MH]+, 354 [M-H+]'.
Voorbeeld 279: 4-[4-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}fe- 15 nyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl]morfoline
Stap 1:
Een mengsel van 4-[4-(3-chloorpropoxy)fenyl]tetra-hydropyran-4-carbonitril (3,0 g, 10,7 mmol), kaliumjodide (100 mg, 0,60 mmol) en ethylmethylamine (5,0 ml, 58,3 mmol) 20 in acetonitril (30 ml) werd 's nachts tot 60°C verwarmd. Het mengsel werd gekoeld, onder vacuüm geconcentreerd en over verdunde Na2C03-oplossing (40 ml) en ethylacetaat (80 ml) verdeeld. De organische fase werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van 25 het ruwe materiaal werd met snelle chromatografie (silica-gel, ethylacetaat/methanol/waterig ammonia 98:2:0,2 naar 85:15:1,5) uitgevoerd, hetgeen 4-(4-{3-[ethyl(methyl)ami- 1 η o o a β s -337- no]propoxy}fenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitril als een lichtgele olie (2,0 g, 6,6 mmol, 62%) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, 3H) , 1,91-2,00 (m, 2H) , 2,00-2,14 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,40-2,50 (m, 2H) , 2,53 5 (t, 2H) , 3,89 (τη, 2H) , 4,00-4,11 (m, 4H) , 6,91 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H).
LRMS ESI+ m/z 303 [MH]+.
Stap 2:
Lithiumaluminiumhydride (9,93 ml van een 1 M 10 oplossing in tetrahydrofuran, 9,93 mmol) werd aan een oplossing van 4-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxyjfenyl)te-trahydro-2H-pyran-4-carbonitril (2,0 g, 6,6 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) bij 0°C onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 h tot kamertemperatuur verwarmd en 15 vervolgens door achtereenvolgens toevoeging van water (0,4 ml), 2 M NaOH-oplossing (0,4 ml) en water (0,4 ml) geblust. Het mengsel werd door arbocel gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen 3-{4-[4-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy}-N-ethyl-N-methylpropaan-l-amine als een 20 lichtgele olie (1,93 g, 6,3 mmol, 95%) opleverde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,02-1,08 (t, 3H) , 1,73-1,83 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,06-2,16 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,40-2,48 (q, 2H), 2,50-2,58 (t, 2H) , 2,75 (s, 2H), 3,48- 3,58 (m, 2H) , 3,70-3,80 (m, 2H), 3,98-4,04 (t, 2H) , 6,89 25 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 307 [MH] + .
Stap 3:
Aan een geroerde oplossing van 3-{4-[4-(aminome-thyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] fenoxy}-N-ethyl-N-methylpro-30 paan-l-amine (500 mg, 1,6 mmol) en bis(2-broomethyl)ether (345 mg, 1,5 mmol) in watervrij acetonitril (50 ml) werd kaliumcarbonaat (450 mg, 3,3 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 's nachts tot 60°C verwarmd, vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd over dichloormethaan 35 (50 ml) en water (50 ml) verdeeld, de waterige fase werd
i Λ η η Π ft A
-338- met dichloorunethaan (25 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het ruwe materiaal werd met snelle chromatografie (silicagel, 5 dichloormethaan/methanol/waterig ammonia 100:0:0 naar 96:4:0,4) uitgevoerd, hetgeen de titelverbinding als een heldere kleurloze olie (315 mg, 0,84 mmol, 52%) opleverde. "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,05 (t, 3H) , 1,82-1,93 (ra, 2H) , 1,92-2,00 (m, 2H) , 2,08-2,20 (m, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,39 10 (s, 2H) , 2,40-2,50 (q, 2H) , 2,50-2,59 (m, 2H) , 3,48-3,60 (m, 6H) , 3,70-3,80 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 377 [MH]+ HRMS ESI+ m/z 377,2792 [MH]+.
15 Op Hj-cel gebaseerde bruikbaarheidsbepaling
Verbindingen werden onder gebruik van een op een cel gebaseerde bruikbaarheidsbepaling, waarbij cAMP via β-lactamase-reportergenactiviteit gemeten werd, beoordeeld. Een stabiele cellijn werd uit HEK-293-cellen die een 20 CRE-jS-lactamase-reportergen tot expressie brengen gegenereerd en met humaan histamine-H3-receptor-cDNA getransfec-teerd. Cellen werden bij een dichtheid van 500000 cellen/ml gezaaid, en 's nachts in MEM (Invitrogen) aangevuld met 1% gedialyseerd FBS (Sigma) , 2 mM glutamine (Sigma) , 1 mM 25 natriumpyruvaat (Sigma), 0,1 mM niet-essentiële aminozuren (Invitrogen) en 25 mM HEPES (Sigma) in met poly-D-lysine beklede platen met 384 kuiltjes (BD Biosciences) gekweekt. De Hj-receptoragonist imetit (Tocris) remde dosisafhanke-lijk met 10 μΜ forskoline (Calbiochem) gestimuleerde 30 synthese van cAMP die na 4,5 uur gemeten werd door β-lactamasesplitsing van CCF4-AM-kleurstof (Invitrogen). Voor IC50-bepaling werden testverbindingen in PBS (Sigma) en DMSO (Sigma) bij een dosisrespons van 5xlO'10 naar 5xlO‘sM met een eind DMSO-concentratie bij de bepaling van 0,5% bereid. De 35 cellen werden 15 minuten plus/minus verbinding geincubeerd en hun vermogen om met 10 μΜ forskoline gestimuleerde cAMP- 1 n 9 fl 9 6 ft -339- i ί synthese in aanwezigheid van 1 nM imetit mogelijk te maken werd zoals hiervoor beschreven gemeten. Functionele K*-waarden werden uit de IC50 van verbindingen die gebaseerd op een experimenteel bepaalde imetit EC50 (weergegeven in de 5 vergelijking als K^,) van 350 pM als antagonisten getest werden, berekend, en een imetit-concentratie [L] van 1 nM, overeenkomstig de Cheng-Prussoff-vergelijking, waar KA = (IC50)/(1+( [L]/K„) ) was.
Alle voorbeelden werden in de hiervoor beschreven 10 bepaling getest en bleken een K±-waarde van minder dan 5 μΜ te hebben. De meeste voorbeelden hebben een KA-waarde van minder dan 100 nM.
De gegevens voor enkele van de genoemde verbindingen die de voorkeur hebben worden hierna als voorbeeld 15 gegeven: V.b. ^ (H3-cel V.b. ^ (H3-cel V.b. Kt (H3-cel nr. gebaseerde nr. gebaseerde nr. gebaseerde bepaling - bepaling - bepaling - __nM)___nM)___nM)_ 29 0,4__190 2,4__249 9,7_ 133 12,4__191 10,3__250 4,6_ 20 136 3,9__196 0,6__254 1,3_ 155 1,0__205 5,8__266 9,7_ 156 2,0__206 12,9__267 5,8_ 160 1,5__213 2,6__268 6,5_ 187 7,3__220 2,2__276 6,2_ 25 188 6,8__247 3,9__272 10,8_ 189 14,3__248 0,3___ 1090968

Claims (35)

1. Verbinding met formule (1): Y vQm Jt )p vQj x (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (waaronder hydraat) daarvan, waarbij: 5 de substituent met formule -Z-R in de meta- of para-positie van de fenylgroep zit; X gekozen wordt uit -CN, -CH2OH, -CH2-0-(0,-0,)-alkyl, -C(0)0H, -C (O) O (C1-C4) -alkyl, -CH2-NR1R2, -C(0)NR3R4, -CH2-0-het2, -Cl^-het1 en het1, waarbij 10 de groep het1 in zowel -CHa-het1 als het1 eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-CJ -alkyl, -S- (C^-CJ -alkyl en (C1-C4) -alkoxy; R1 waterstof of (Ci-Cj -alkyl eventueel gesubstitueerd 15 door (C3-C6)-cycloalkyl is; R2 gekozen wordt uit de groep van: waterstof (Cj-Cg) -alkyl eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit (C3-C6)-cyclo-20 alkyl, hydroxy, -S- (Ci-C4) -alkyl, -O- (Cj-C,) -alkyl, -S02-(Cj-C4)-alkyl, -SO- (Cx-C4) -alkyl, halogeen, het1, amino, (C^-CJ -alkylamino, - [ (Ci-C4) -alkyl] 2amino en fenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of -341- twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, (Cx-C4) -alkyl en (Cj-CJ -alkoxy, (C3-C6) -cycloalkyl, het2, eventueel gesubstitueerd door één of twee 5 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Cj-CJ -alkyl, NH2 en (C3-C4) -alkoxy, -S02-R5, waarbij R5 gekozen wordt uit de groep van (C3-C4) -alkyl, amino, (C3-C4)-alkylamino, [ (03-04) -alkyl] 2ami-no, fenyl en - (Cx-C4) -alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl 10 eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-CJ -alkyl en (Ci-CJ -alkoxy, en -C(0)-R6, waarbij R6 gekozen wordt uit de groep van {C1-C4)-alkyl, amino, (C^-CJ -alkylamino, [ (Cj-CJ -alkyl] 2ami-15 no, fenyl en - (C1-C4) -alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (Cx-C4)-alkyl en (Cj-Cj -alkoxy; of R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij 20 vastgemaakt zijn een 3-, 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom door N, 0, S, SO of S02 vervangen kan worden en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit hydroxy, halogeen, =0, 25 (C1-C4)-alkyl, - (Ci-Cj -alkyl (C3-C6) -cycloalkyl, (C^CJ - alkoxy, hydroxy (C1-C4) -alkyl, {C^Ci) -alkoxy (C3-C4) -alkyl, -S02 (C1-C4) -alkyl, -C (O) (Ci-Cj -alkyl, [ (C3-C4) -alkyl] 2amino, amino, (C^-CJ -alkylamino, -C(0)NH2, C(0)O(C3-C4)-alkyl en pyrrolidinon;
3. R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C3-C6) -cycloalkyl, en (Cj-C^)-alkyl, waarbij genoemd (C3-C6) -cycloalkyl en (Cx-C4) -alkyl eventueel gesubstitueerd zijn door amino, (C^C^) -alkylamino, t (C^-CJ -alkyl] 2amino of (C3-C6)-cycloalkyl, of R3 en R4 samen met het 35 N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7- j delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom door N of 0 vervangen kan worden en waarbij de genoemde A A Λ A Λ ^ A -342- verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door (Cj-CJ -alkyl, [ (Cj-CJ -alkyl] 2amino, amino, (Ci-Cj -alkylami-no, of -C(O) (Cj-CJ -alkyl, waarbij genoemd -0(0)((^-04)-alkyl eventueel gesubstitueerd is door methoxy of ethoxy, 5. gekozen wordt CH2, CH(OH), 0, 0=0 en N, waarbij de genoemde N gesubstitueerd is door Η, (0^04)-alkyl, C (O) (Ci-Cj -alkyl of (C^Cj -alkoxy (0^04) -alkyl ; Z gekozen wordt uit O, S, SO en S02; m en p beide gehele getallen zijn die onafhankelijk 1, 2 10 of 3 zijn, met dien verstande, dat m+p gelijk is aan of minder dan 4 is zodat de ring gevormd door: > Y een 4-, 5- of 6-delige ring is; en R een groep met de formule: R\ N—L— * R8' is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, L een 15 (C2-C6) -alkyleen met een rechte of vertakte keten is en R7 en. R8 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C:-C€) -alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, hydroxy (Ci-Cg)-alkyl of R7 en R6 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, 20 waarbij één C-atoom eventueel door N, 0, S, S0 of S02 vervangen wordt en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit (¢^-04) -alkyl, (0^04)- alkoxy, (0χ-04) -alkoxy (¢^-04) -alkyl, hydroxy (0:-04)-alkyl, 25 hydroxy, C (O) 0 (C^^-C^) -alkyl, -C (0) (C^C^ -alkyl-NH2, 1 Π 7 Q U fi O -343- -C (O)NHj, halogeen, amino, (Ci-CJ -alkylamino en [(Ci-CJ-alkyl]2amino, of R een groep met de formule: x^· r9/ is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, de N bevattende ring een 4- tot 7-delige verzadigde heteroring 5 is, n een geheel getal gelijk aan 0, 1 of 2 is en R9 een substituent gekozen uit waterstof, (C1-Ci)-alkyl, hy-droxy(Ci-Cg-alkyl) en (C3-C6)-cycloalkyl voorstelt; het1 gekozen wordt uit monocyclische of bicyclische heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, die 1, 2, 10 3 of 4 heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevatten en het2 gekozen wordt uit monocyclische of bicyclische heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, die 1, 2, 3 of 4 heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevatten.
2. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 1, waarbij X gekozen wordt uit -CI^-NR^2, -C(0)NR3R4, -CHj-het1 en het1, waarbij het1 eventueel één of twee keer door {Ca — C4)-alkyl gesubstitueerd is, waarbij R1, R2, R3, R4 en het1 zoals hiervoor volgens conclusie 1 omschreven zijn. 20 3. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 2, waarbij X -Cl^-het1 of het1 is en het1 gekozen wordt uit een 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische groep of een 9-delige bicyclische heteroaromatische groep, waarbij elke heteroaromatische groep 1 tot 3 stikstofatomen, of 1 tot 2 25 stikstofatomen en 1 zuurstofatoom, of 1 stikstofatoom en 1 zwavelatoom bevat, en elke heteroaromatische groep eventueel één of twee keer door (C1-Ci)-alkyl gesubstitueerd is.
4. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 3, waarbij X thiazolyl, benzimidazolylmethyl, pyridinyl, -344- oxazolyl, imidazopyridinylmethyl, pyrimidinyl, imidazolyl, imidazolylmethyl of triazolylmethyl is, waarbij genoemd thiazolyl, benzimidazolylmethyl, pyridinyl, oxazolyl, imidazopyridinylmethyl, pyrimidinyl, imidazolyl, imidazo-5 lylmethyl en triazolylmethyl elk eventueel met één methyl-groep gesubstitueerd zijn.
5. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 1 of 2, waarbij R1 waterstof, methyl of ethyl is.
6. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 10 1, 2 of 5, waarbij R2 gekozen wordt uit de groep van waterstof (C^-Cg) -alkyl eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit -S-(C^-C*) -alkyl, -O-(Ci-C^)-alkyl, -S02- (C^-C^) -alkyl en fenyl, waarbij 15 het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, (C^-CJ -alkyl en (cx-C4) -alkoxy, (C3-C6) -cycloalkyl, het2 eventueel gesubstitueerd door één of twee 20 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-C,,) -alkyl en (Ci-Cj -alkoxy, waarbij het2 zoals in conclusie 1 omschreven wordt, -S02-R5 waarbij R5 gekozen wordt uit de groep van (C1-C4)-alkyl, [ -alkyl] 2amino, fenyl en - (Cj-Q) - 25 alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd wordt door 1 substituent onafhankelijk gekozen uit halogeen en cyaan en -C(O)-R6 waarbij R6 gekozen wordt uit de groep van (Ci-Cj -alkyl, [ (C^-CJ -alkyl]2amino, amino, en - (Ci-Cj -30 alkylfenyl, waarbij het genoemde fenyl eventueel gesubstitueerd is door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyaan, (C^-CJ -alkyl en (C^-Cj -alkoxy.
7. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 35 6, waarbij R2 gekozen wordt uit de groep van (C1-C3)-alkyl eventueel gesubstitueerd door -O- (Cx-Cj) -alkyl, 1028968 -345- (C3-C5)-cycloalkyl, het2, waarbij het2 gekozen wordt uit de groep van 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische groepen bevattende 1 tot 2 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 5 zuurstofatoom of 1 stikstofatoom en 1 zwavelatoom, waarbij genoemd het2 eventueel gesubstitueerd is door (C^-Q) -alkyl, S02-R5 waarbij R5 (C1-C4) -alkyl is en C (0) -R6, waarbij R6 (C^Cj-ia.
8. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 10 7, waarbij R2 (C1-C3)-alkyl eventueel gesubstitueerd door methoxy, is.
9. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 7, waarbij R2 het2 is en het2 gekozen wordt uit de groep van 5- of 6-delige monocyclische heteroaromatische groepen 15 bevattende 1 of 2 stikstofatomen.
10. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 9, waarbij R2 een pyridazinylgroep is.
11. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 1 of 2, waarbij R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij 2. vastgemaakt zijn een 4-, 5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom door N, 0, S, SO of S02 vervangen kan worden en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit hydroxy, halogeen, =0, 25 (C3-C4)-alkyl, - (C^-CJ -alkyl (C3-C6) -cycloalkyl, (C3-C4)- alkoxy, hydroxy(Cj-CJ -alkyl, (Cx-C4) -alkoxy(C^-CJ -alkyl, -S02 (C3-C4) -alkyl, -C (O) (C^-CJ -alkyl, [ (Ci-Cj -alkyl] 2amino, -C(0)NH2, 0(0)0(^-0,) -alkyl en pyrrolidinon, .
12. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 3Ó 11, waarbij R1 en R2 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een morfolinylgroep vormen.
13. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 1 of 2, waarbij R3 en R4 elk onafhankelijk uit waterstof en (<νθ4) -alkyl gekozen worden of R3 en R4 vormen samen met 35 het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5- of 6-delige verzadigde heteroring, waarbij één C-atoom door N of O vervangen kan worden en waarbij de genoemde verzadigde ^ Λ A Λ Λ A -346- heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door (Cj-CJ -alkyl.
14. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 13, waarbij R3 en R4 elk onafhankelijk gekozen worden uit 5 waterstof, methyl en ethyl, of R3 en R4 vormen samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- of azetidinylring, waarbij elke pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- en azetidinylring eventueel met methyl gesubstitueerd is.
15. Verbinding met formule (1) volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij Y gekozen wordt uit CH2, CH(OH), O en C=0.
16. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 15, waarbij Y O is.
17. Verbinding met formule (1) volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij Z O is.
18. Verbinding met formule (1) volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij m en p beide 2 zijn.
19. Verbinding met formule (1) volgens één van de 20 voorgaande conclusies, waarbij R een groep met de formule: R\ N—L— * Re/ is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, L een (C2-Cs) -alkyleen is en R7 en R8 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C1-C6) -alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl, hydroxy (C1-C6) -alkyl of R7 en R8 samen met het N-atoom 25 waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-,5-, 6- of 7-delige verzadigde heteroring vormen, waarbij één C-atoom eventueel door N, O, S, SO of S02 vervangen wordt en waarbij de genoemde verzadigde heteroring eventueel gesubstitueerd wordt door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit 30 (Ci-Cj -alkyl, (Cj-CJ -alkoxy, (Cj-C4) -alkoxy (C^-CJ -alkyl, hydroxy (C3 - C4) - alkyl, hydroxy, C (O) O (C3 - C4) - alkyl, -C(O) (C^-CJ —alkyl—NH2, -C(0)NH2 en halogeen. 10^8968 -347-
20. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 19, waarbij R7 en R8 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een morfolinyl- of oxazepanylgroep vormen.
21. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 5 19, waarbij R7 en R8 samen met het N-atoom waaraan zij vastgemaakt zijn een 4-, 5- of 6-delige verzadigde hete- roring, eventueel gesubstitueerd door één of twee (Ci-C4) -alkylgroepen vormen.
22. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 10 21, waarbij de verzadigde heteroring een pyrrolidinylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of twee methylgroepen is.
23. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 19, waarbij R7 en R8 (C1-C3)-alkyl zijn.
24. Verbinding met formule (1) volgens één van de 15 conclusies 19 tot 23, waarbij L propyleen is.
25. Verbinding met formule (1) volgens één van de conclusies 1 tot 18, waarbij R een groep met de formule: .n J R9^ ' is, waarbij * het bevestigingspunt aan Z voorstelt, de N bevattende ring een 4- of 6-delige verzadigde heteroring 20 is, n een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is en R9 een substituent gekozen uit waterstof, (C:-C4)-alkyl en (C3-C6)-cycloalkyl voorstelt.
26. Verbinding met formule (1) volgens conclusie 25, waarbij R9 isopropyl of cyclobutyl is.
27. Verbinding met formule (1) zoals hier volgens één van de Voorbeelden omschreven.
28. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, zoals in één van de voorafgaande 30 conclusies omschreven, samen met een farmaceutisch aan vaardbaar excipiens. 4. n a A β · -348-
29. Verbinding met formule (1) volgens één van de conclusies 1 tot 27 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan voor gebruik als een geneesmiddel.
30. Gebruik van een verbinding met formule (1) 5 volgens één van de conclusies 1 tot 27 of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel om een aandoening waarvoor een H3-ligand geïndiceerd is te behandelen.
31. Gebruik van een verbinding met formule (1) 10 volgens conclusie 30, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van slaapstoornissen, migraine, dyskinesie, door stress geïnduceerde angst, psychotische stoornissen, epilepsie, cognitiedeficiëntieziektes zoals de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, 15 depressie, stemmingsstoornissen, schizofrenie, angststoor nissen, hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD); psychotische stoornissen, obesitas, verwardheid, duizeligheid, epilepsie, bewegingsziekte, inflammatore aandoeningen, ademhalingsnoodsyndroom bij volwassenen, 20 acuut ademhalingsnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, door allergie geïnduceerde luchtwegreacties, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische 25 rhinitis, het. hele jaar durende en seizoensafhankelijke rhinitis, nasale congestie en allergische congestie, seksuele dysfunctie bij mannen of seksuele dysfunctie bij vrouwen.
32. Werkwijze voor de behandeling van een zoog- 30 dier, waaronder een mens, die lijdt aan een aandoening waarvoor een H3-ligand geïndiceerd is, omvattende het toedienen aan het genoemde zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1) volgens één van de conclusies 1 tot 2 7 of een farmaceutisch aanvaard-35 baar zout en/of solvaat daarvan, of samenstelling daarvan. Λ A — -349-
33. Combinatie van een verbinding met formule (1) volgens één van de conclusies 1 tot 27 en een ander farmacologisch actief middel.
34. Combinatie volgens conclusie 33, waarbij het 5 andere farmacologisch actieve middel een histamine ^- receptorantagonist is.
35. Verbinding met formule (1) volgens één van de conclusies 1 tot 27 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan voor gebruik zoals beschreven bij 10 conclusie 30 of 31.
NL1028968A 2004-05-07 2005-05-04 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn. NL1028968C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04291187 2004-05-07
EP04291187A EP1593679A1 (en) 2004-05-07 2004-05-07 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
GB0504564A GB0504564D0 (en) 2005-03-04 2005-03-04 New compounds
GB0504564 2005-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028968A1 NL1028968A1 (nl) 2005-11-08
NL1028968C2 true NL1028968C2 (nl) 2006-04-03

Family

ID=34964551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028968A NL1028968C2 (nl) 2004-05-07 2005-05-04 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn.

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1747210B1 (nl)
JP (2) JP4173191B2 (nl)
KR (1) KR100843848B1 (nl)
CN (1) CN1950351B (nl)
AP (1) AP2353A (nl)
AR (1) AR048939A1 (nl)
AT (1) ATE472540T1 (nl)
AU (1) AU2005240846B2 (nl)
BR (1) BRPI0510664B8 (nl)
CA (1) CA2565852C (nl)
CR (1) CR8729A (nl)
CY (1) CY1110735T1 (nl)
DE (1) DE602005022062D1 (nl)
DK (1) DK1747210T3 (nl)
EA (1) EA011161B1 (nl)
EC (1) ECSP066975A (nl)
ES (1) ES2346665T3 (nl)
GE (1) GEP20094826B (nl)
GT (1) GT200500107A (nl)
HR (1) HRP20100469T1 (nl)
IL (1) IL178433A (nl)
MA (1) MA28634B1 (nl)
MX (1) MXPA06012819A (nl)
MY (1) MY144634A (nl)
NL (1) NL1028968C2 (nl)
NZ (1) NZ550769A (nl)
PA (1) PA8632201A1 (nl)
PE (1) PE20060237A1 (nl)
PL (1) PL1747210T3 (nl)
PT (1) PT1747210E (nl)
RS (1) RS51403B (nl)
SI (1) SI1747210T1 (nl)
SV (1) SV2006002107A (nl)
TW (2) TWI346549B (nl)
UY (1) UY28883A1 (nl)
WO (1) WO2005108384A1 (nl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004312530A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
JP2006213674A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd ４−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法
WO2007006003A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
WO2007045989A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Pfizer Limited Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
ES2566479T3 (es) 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
KR101294014B1 (ko) * 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7888351B2 (en) 2006-04-11 2011-02-15 Novartis Ag Organic compounds
MX2008016343A (es) 2006-06-23 2009-01-19 Abbott Lab Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3.
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2124913A1 (en) * 2006-12-22 2009-12-02 Novartis AG 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
TW201039822A (en) 2009-02-06 2010-11-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Dihydroquinolinone derivatives
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
MD20140037A2 (ro) * 2011-10-26 2014-08-31 Pfizer Limited Derivaţi de (4-fenilimidazol-2-il)etilamină utili ca modulatori ai canalului de sodiu
WO2014095534A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides
ES2886914T3 (es) * 2013-01-09 2021-12-21 Arena Pharm Inc Acido (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)-bifenil-4-il)propanoico como moduladores del receptor de histamina H3 para el tratamiento de trastornos cognitivos
US9067914B1 (en) 2013-12-10 2015-06-30 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (TRK) inhibitors
CN110950862B (zh) 2014-12-18 2024-01-05 建新公司 原肌球蛋白相关激酶(trk)抑制剂的药物制剂
CN113336715B (zh) * 2021-08-04 2021-11-23 山东海利尔化工有限公司 一种含二氧戊环的三唑类化合物及其中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3024836A1 (de) * 1980-07-01 1982-01-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (3-alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile, verfahren zu deren herstellung und diese als wirkstof enthaltende arzneimittel
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
MXPA02012851A (es) * 2000-07-13 2003-09-05 Abbott Lab Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.
KR100852362B1 (ko) * 2000-08-08 2008-08-14 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 비-이미다졸 아릴옥시피페리딘
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
NZ550769A (en) 2010-06-25
TWI346549B (en) 2011-08-11
HK1100823A1 (en) 2007-09-28
DE602005022062D1 (de) 2010-08-12
IL178433A0 (en) 2007-02-11
CA2565852A1 (en) 2005-11-17
CN1950351A (zh) 2007-04-18
SI1747210T1 (sl) 2010-09-30
ECSP066975A (es) 2006-12-29
JP2007536365A (ja) 2007-12-13
AU2005240846B2 (en) 2011-08-25
MY144634A (en) 2011-10-14
IL178433A (en) 2011-12-29
AR048939A1 (es) 2006-06-14
GEP20094826B (en) 2009-11-10
EA011161B1 (ru) 2009-02-27
KR20060133091A (ko) 2006-12-22
BRPI0510664B8 (pt) 2021-05-25
WO2005108384A1 (en) 2005-11-17
TW200607494A (en) 2006-03-01
PT1747210E (pt) 2010-08-31
PL1747210T3 (pl) 2010-11-30
ATE472540T1 (de) 2010-07-15
JP2008050365A (ja) 2008-03-06
MA28634B1 (fr) 2007-06-01
CN1950351B (zh) 2012-01-18
EP1747210A1 (en) 2007-01-31
MXPA06012819A (es) 2007-01-26
CA2565852C (en) 2010-08-10
BRPI0510664B1 (pt) 2020-04-07
KR100843848B1 (ko) 2008-07-03
ES2346665T3 (es) 2010-10-19
UY28883A1 (es) 2005-12-30
BRPI0510664A (pt) 2007-12-04
PA8632201A1 (es) 2006-09-22
NL1028968A1 (nl) 2005-11-08
GT200500107A (es) 2006-01-10
AU2005240846A1 (en) 2005-11-17
AP2353A (en) 2012-02-16
TW200815412A (en) 2008-04-01
PE20060237A1 (es) 2006-04-01
SV2006002107A (es) 2006-06-26
EA200601868A1 (ru) 2007-04-27
AP2006003772A0 (en) 2006-10-31
DK1747210T3 (da) 2010-09-27
JP4173191B2 (ja) 2008-10-29
RS51403B (sr) 2011-02-28
CY1110735T1 (el) 2015-06-10
HRP20100469T1 (hr) 2010-10-31
CR8729A (es) 2006-11-30
EP1747210B1 (en) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028968C2 (nl) 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn.
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
US10005792B2 (en) Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived PRMT5-inhibitors
AU2005299501B2 (en) Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
JP4284181B2 (ja) アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
JP2023508930A (ja) Ｔｒｐｍｌモジュレーター
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
WO2017181177A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors
WO2008029825A1 (en) Imidazole derivative
WO2004080966A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US20090099157A1 (en) Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
JP2025106341A (ja) ピラゾロピリジン誘導体及びその使用
EP3484880A1 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
CN105899506A (zh) 作为RORc调节剂的杂芳基磺内酰胺衍生物
HK1100823B (en) 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as h3 ligands
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051129

PD2B A search report has been drawn up
SD Assignments of patents

Effective date: 20130611

MM Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20150601