[go: up one dir, main page]

ES2565243T3 - Inhibidores de histona desacetilasa - Google Patents

Inhibidores de histona desacetilasa Download PDF

Info

Publication number
ES2565243T3
ES2565243T3 ES08733559.2T ES08733559T ES2565243T3 ES 2565243 T3 ES2565243 T3 ES 2565243T3 ES 08733559 T ES08733559 T ES 08733559T ES 2565243 T3 ES2565243 T3 ES 2565243T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
aminophenylcarbamoyl
pyrrolidin
ylcarbamate
hydrocarbyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08733559.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvie Frechette
Lubo Isakovic
Isabelle Paquin
Simon Roy
Oscar Moradei
Arkadii Vaisburg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Methylgene Inc
Original Assignee
Methylgene Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Methylgene Inc filed Critical Methylgene Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2565243T3 publication Critical patent/ES2565243T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (1):**Fórmula** o un N-óxido, hidrato, solvato, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica o escalémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, en el que T es NH2 u OH; A es arileno, que está opcionalmente sustituido; y X es en el que Y >= N, n1 >= 1 y Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en R12-O-C(O)-N(R2), (hidrocarbilo C1-C6)-O-(hidrocarbilo C1-C6)-OC( O)-N(R2)-, (hidrocarbilo C1-C6)-O-C(O)NR2)- o R16-O-C(O)-N(R2)-, en el que R16 20 se selecciona de entre el grupo que consiste en (hidro carbilo C1-C6)-, Ar-(hidrocarbilo C1-C2)-, Het- (hidrocarbilo C1-C2)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C2)- o Cak-(hidrocarbilo C0-C2)-; en donde cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo C1-C5)-, Hca- (alquilo C0-C4)-, Cak-(alquilo C0-C4)-, R14-CO-, R14-SO2-, R14-CO-NH- y R14-CO-O-, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en (hidrocarbilo C1-C6)-, Ar- (hidrocarbilo C1-C6)-, Het-(hidrocarbilo C1-C6)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C6)-, Cak-(hidrocarbilo C0-C6)- opcionalmente sustituido; y cada R14 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en Ar- e (hidrocarbilo C1-C6)- opcionalmente sustituido; en donde cualquier resto (hidrocarbilo C1-C6)- está opcionalmente sustituido, y cada Ar es independientemente un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es independientemente un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Hca es independientemente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada Cak es independientemente un cicloalquilo opcionalmente sustituido.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos de anillo, tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y alquilo.
Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos alquilo incluyen halógeno e hidroxi.
5 La expresión “halógeno” o “halo” tal como se emplea en el presente documento se refiere un cloro, bromo, flúor o yodo. Tal como se emplea en el presente documento, la expresión “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo
o arilcarbonilo. La expresión “acilamino” se refiere a un grupo amida que está unido en el átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH-). La expresión “carbamoílo” se refiere a un grupo amida que está unido en el átomo de carbono de
10 carbonilo (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoílo está, de forma adicional, opcionalmente sustituido. La expresión “sulfonamido” se refiere a un sustituyente sulfonamida que está unido mediante el átomo o bien de azufre o bien de nitrógeno. La expresión “amino” tiene por objeto incluir NH2, alquilamino, arilamino, y grupos amino cíclicos. La expresión “ureido” tal como se emplea en el presente documento se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido.
15 La expresión “radical” tal como se usa en el presente documento significa un resto químico que comprende uno o más electrones desparejados.
Cuando se elijan sustituyentes opcionales de entre “uno o más” grupos, ha de entenderse que esta definición incluye
20 todos los sustituyentes que se están eligiendo de entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se están eligiendo de entre dos o más de los grupos especificados.
Además, los sustituyentes en restos cíclicos (es decir, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo) incluyen restos bicíclicos de 5 a 6 miembros y de 9 a 14 miembros que están condensados con el resto cíclico precursor para formar
25 un sistema de anillo condensado bi-o tricíclico. Los sustituyentes en restos cíclicos también incluyen restos bicíclicos de 5 a 6 miembros y de 9 a 14 miembros que están unidos al resto cíclico precursor mediante un enlace covalente para formar un sistema de bi-anillo bi-o tri-cíclico. Por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, lo siguiente:
imagen8
Un resto “no sustituido” tal como se ha definido en lo que antecede (por ejemplo, cicloalquilo no sustituido, heteroarilo no sustituido) significa que ese resto tal como se ha definido en lo que antecede que no tiene ninguno de los sustituyentes opcionales que por lo demás prevé la definición del resto (en lo que antecede). Por lo tanto, por
35 ejemplo, “arilo no sustituido” no incluye fenilo sustituido con ninguno de los sustituyentes opcionales que por lo demás prevé la definición del resto (en lo que antecede).
Compuestos
40 Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (1):
imagen9
o N-óxidos, hidratos, solvatos, sales, complejos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o 45 mezclas racémicas o escalémicas, diastereómeros, enantiómeros o tautómeros de los mismos.
En compuestos de la fórmula (1), T puede ser NH2 u OH. En determinadas realizaciones preferidas de la invención, T es NH2. En otras realizaciones preferidas de la invención, T es OH.
50 En compuestos de la fórmula (1), A es arileno, que está opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto de la invención, A es arileno no sustituido u opcionalmente sustituido. Por ejemplo, A puede ser fenileno o naftileno opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones deseables de la invención, A es fenileno no sustituido. En determinadas realizaciones deseables de la invención, A es fenileno no sustituido u opcionalmente sustituido. Cuando A es fenilo, los restos X-y carbonilo están dispuestos preferiblemente de una forma 1,4 uno en relación con
55 otro en el anillo.
9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (1) se encuentra presente como una mezcla sustancialmente racémica.
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones que incluyen un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, que tiene la fórmula (2),
imagen14
en el que T es NH2 u OH, y X es tal como se ha descrito en lo que antecede con respecto a la fórmula (1). Unos compuestos de la fórmula (2) tienen una configuración estereoquímica (S) en el carbono al que está unido el resto X. Por ejemplo, en una realización de la invención, una composición comprende un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) presente en por lo menos aproximadamente un 30 % de exceso enantiomérico o diastereomérico. En determinadas realizaciones deseables de la invención, el compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) se encuentra presente en por lo menos aproximadamente un 50 %, por lo menos aproximadamente un 80 %, o incluso por lo menos aproximadamente un 90 % de exceso enantiomérico o diastereomérico. En determinadas otras realizaciones deseables de la invención, el compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) se encuentra presente en por lo menos aproximadamente un 95 %, más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 98 % e incluso más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 99 % de exceso enantiomérico o diastereomérico.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, o composición de la invención tal como se ha descrito en lo que antecede y en los ejemplos en lo sucesivo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular mediante cualquier método bien conocido en la técnica y se pueden preparar para la administración por cualquier vía, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal o intrarrectal. En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran por vía intravenosa en un entorno hospitalario. En determinadas otras realizaciones preferidas, la administración preferiblemente puede ser por la vía oral. Las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en cualquier forma, incluyendo pero sin limitarse a, soluciones líquidas o suspensiones. Para la administración oral, las formulaciones se pueden encontrar en forma de comprimidos o cápsulas. Para la administración intranasal, la composición farmacéutica se puede encontrar en forma de polvos, gotas para la nariz o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma local o sistémica.
Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “farmacéuticamente aceptable” significa a un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como una célula, un cultivo celular, un tejido, o un organismo, y que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del principio o principios activos. Por lo tanto, unas composiciones de acuerdo con la invención pueden contener, además del inhibidor, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe en, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
El compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo, profármaco o mezcla farmacéuticamente aceptable, o mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, está incluido en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para su entrega a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva sin dar lugar a efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis preferida del compuesto activo para la totalidad de los estados que se han mencionado en lo que antecede se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg / kg, preferiblemente de 0,1 a 100 mg / kg por día, más en general de 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosificación tópica típica
14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
J = 7,8 Hz), 7,05 (m, 2 H,), 6,89 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,75 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,23 (dd, 1 H, J = 4,3 Hz, J = 10,2 Hz), 2,62 (m, 2 H), 2,32 (m, 7 H), 2,01 (m, 1 H), (falta una señal que se corresponde con 1 H debido al solapamiento con las señales del disolvente). LRMS (ESI): (calc) 411,23 (hallado) 412,2 (MH)+.
Compuestos en la tabla 2 se prepararon usando unos procedimientos análogos a los que se han descrito en lo que antecede para el compuesto 119.
Tabla 2
imagen21
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
2
120 imagen22 1-(4-2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-metilo RMN de 1H: (MeOHd4) δ (ppm): 8,08 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,29 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,79 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,55 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,6 -3,8 (m, 3 H), 3,46 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), m / z: 355,1 (MH+).
3
121 imagen23 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-etilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,35 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 8,8 2H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,59 (td, J = 7,4, 12 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,0 (q, J = 7,0, 2 H), 3,54 (q, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,44 (q, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,36 -3,30 (m, 1 H, solapamiento con agua), 3,15 (q, J = 5,0, Hz 1H), 2,22 -2,14 (m, 1 H), 1,97 -1,89 (m, 1 H). MS: 468,2 (calc), 469,3 (obs) (MH+).
21
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
4
122 imagen24 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-terc-butilo RMN de 1H: (CDCl3) δ (ppm): 7,87 (s, 1 H), 7,76 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 7,03 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,79 (m, 2 H), 6,48 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,93 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,34 (s. a. 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,3 3,5 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), m / z: 397,2 (MH+).
5
123 imagen25 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-isobutilo RMN de 1H: (CDCl3) δ (ppm): 7,79 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,74 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,82 (m, 2 H), 6,53 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,96 (m, 1 H), 4,40 (s. a. 1 H), 3,88 (m, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 230 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 0,92 (d, 6 H, J = 6,5 Hz), m / z: 397,1 (MH+).
10
129 imagen26 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-2-metoxietilo RMN de 1H: (MeOHd4) δ (ppm): 7,86 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,30 (m, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,3 -3,7 (m, 7 H), 3,24 (dd, 1 H, J = 4,7 Hz, J = 10,0 Hz), 2,28 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), m / z: 399,1 (MH+).
22
imagen27
Tabla 3
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
15
141 (S)-N-(2-Aminofenil)-4-(3-(2(dimetilamino) acetamido)pirrolidin1-il)benzamida RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,33 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86(d, J = 9,0, 2 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 8,2 Hz, 1 H),6,77 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 4,83 (s, 2 H), 4,45 (q,J = 6,5 Hz, 1 H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,43 -3,41 (m, 1 H), 3,39 -3,29 (m, 1H, solapamiento con agua), 3,21 -3,17 (m, 1 H), 2,87 (s, 2 H), 2,19 -2,16(m, 7 H), 2,02 -1,99 (m, 1 H). MS: 381,1 (calc), 382,2 (obs) (MH+ ).
16
142 imagen28 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-piridin-4ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,87 7,85 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 6,94(td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3H), 5,10 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,26 -4,22 (m, 1 H), 3,59 -3,55 (m, 1 H),3,47 -3,42 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento con agua, 1 H), 3,22 -3,16 (m, 1H), 2,24 -2,19 (m, 1 H), 1,99 -1,94 (m, 1 H). MS: 431,1 (calc), 432,1 (obs)(MH + ).
17
143 imagen29 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-piridin-2ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 4,3, 1 H), 7,87 7,80 (m, 4 H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1 H), 7,14(dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,26 -4,22 (m, 1 H), 3,59 -3,55 (m, 1 H), 3,49 -3,43 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento conagua, 1 H), 3,21 -3,18 (m, 1 H), 2,24 -2,19 (m, 1 H), 1,99 -1,95 (m, 1 H).MS: 431,1 (calc), 432,1 (obs) (MH+ ).
18
144 imagen30 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-3(dimetilamino)propilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,39 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9,4, 2 H), 7,64 (d,J = 6,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,95 (td, J = 7,56, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 4,23 4,19 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,46 -3,40 (m,1 H), 3,35 (m, 1 H, solapamiento con agua), 3,19 (m, 1 H, solapamiento conagua MeOH), 2,97 (m, 2 H), 2,66 (s, 6 H), 2,22 -2,17 (m, 1 H), 1,99 -1,91(m, 3 H). MS: 425,2 (calc), 425,1 (obs) (MH+ ).
24 25
imagen31
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
19
145 imagen32 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-furan-3-ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8, 2 H),7,71 (s, 1 H), 7,65 -7,62 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 1 H),6,94 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H),6,61 -6,51 (m, 4 H), 4,89 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,24 -4,20 (m, 1H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,45 -3,41 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento con agua, 1 H), 3,18 -3,14 (m, 1 H), 2,21 -2,17 (m,1 H), 1,95 -1,91 (m, 1 H). MS: 420,2 (calc), 421,0 (obs) (MH+ ).
20
146 imagen33 (S)-1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,86(d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8,1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4Hz, 1 H), 6,61 -6,55 (m, 3 H), 5,02 -4,98 (m, 1 H), 4,21 -4,16 (m,1 H), 3,56 -3,52 (m, 1 H), 3,47 -3,41 (m, 1 H), 3,35 -3,29 (m, 1H), 3,15 -3,13 (m, 1 H), 2,71 -2,65 (m, 2 H), 2,89 -2,56 (m, 1 H),2,37 -2,31 (m, 1 H).2,27 (s, 3 H), 2,27 -2,12 (m, 2 H), 1,96 -1,88(m, 1 H), 1,73 -1,67 (m, 1 H). MS: 424,2 (calc), 424,1 (obs)(MH + ).
imagen34
32
195 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-2-morfolinoetilo imagen35 1 RMN de 1 H: (MeOH-d4) δ (ppm): 7,86 (d, 2 H,J = 8,8 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,4 Hz, J = 7,9 Hz),7,05 (m, 1 H), 6,89 (dd, 1 H, J = 1,4 Hz, J = 8,0Hz), 6,76 (dt, 1 H, 1,4 Hz, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,2 3,7 (m, 10 H), 2,63 (m, 2 H), 2,52 (s. a. 4 H),2,30 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H).MS 453,2 (calc), 454,1 (hallado) (MH+ )
35
198 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isopropilo imagen36 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H),7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td,J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8Hz, 2 H), 4,82 (s. a., 2 H), 4,77 (pent, J = 6,3 Hz,1 H), 4,19 (q, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J = 10,0,6,4 Hz, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,13(dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,18 (sext, J = 6,6 Hz,1 H), 1,92 (sext, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd,J = 6,2, 3,4 Hz, 6 H). (calc.)MS. (calc) 382,20, (hallado) 383,3 (MH)+
36
199 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)ciclopropilmetilo imagen37 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H),7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,94 (td,J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,20 (sext, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (dd, J = 10,0,6,4 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,16(dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,19 (sext, J = 6,5 Hz,1 H), 1,93 (sext, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,05 (m, 1 H),0,49 (m, 2 H), 0,25 (m, 2 H).MS. (calc.) 394,20 (hallado) 395,3 (MH)+
27
37
200 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo imagen38 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,94(td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 6,59 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H),6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,71(sept, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,20 (sext, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,55 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,44 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 3,15 (dd, 10,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,19 (sext, 6,6 Hz,1 H), 1,93 (sext, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,86 (m,2 H), 1,53 -1,45 (m, 2 H). MS (calc.) 424,21,(hallado) 425,2 (MH)+
Ejemplos de ensayo
Ejemplo de ensayo I
5 Inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa
Inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa (HDAC-1)
El siguiente protocolo se usa para someter a ensayo los compuestos de la invención. En el ensayo, el tampón usado
10 es HEPES 25 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, KCl2,7 mM, MgCl2 1 mM y el sustrato es Boc-Lys(Ac)-AMC en una solución de reserva 50 mM en DMSO. La solución de reserva de enzima es 4,08 mg / ml en tampón.
Los compuestos se pre-incuban (2 µl en DMSO diluido hasta 13 µl en tampón para la transferencia a una placa de ensayo) con enzima (20 µl de 4,08 µg / ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente (volumen de pre-incubación
15 de35 µl). La mezcla se pre-incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se comienza al llevar la temperatura hasta 37 ºC y la adición de 15 µl de sustrato. El volumen de reacción total es de 50 µl. La reacción se detiene después de 20 minutos mediante la adición de 50 µl de agente de revelado, preparado según es indicado por Biomol (agente de revelado Fluor-de-Lys, n.º de cat. KI-105). Una placa se incuba en la oscuridad durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura (λEx = 360 nm, λEm = 470 nm, filtro de punto de corte a 435 nm).
20 Se realizan unos ensayos similares para medir la actividad inhibitoria de HDAC-2
Ejemplo de ensayo II
Ensayo de MTT
25 Unas células HCT116 (2000 / pocillo) se colocan en placas en unas placas de cultivo de tejido de 96 pocillos un día antes del tratamiento con compuesto. Unos compuestos representativos a diversas concentraciones se añadieron a las células. Las células se incuban durante 72 horas a 37 ºC en un incubador de 5 % al CO2. MTT (bromuro de 3[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5 difenil tetrazolio, Sigma) se añade en una concentración final de 0,5 mg / ml y se incuba
30 con las células durante 4 horas antes de que se añada un volumen de tampón de solubilización (50 % N,Ndimetilformamida, SDS al 20 %, pH 4,7) sobre las células cultivadas. Después de la incubación durante la noche, el colorante solubilizado se cuantifica mediante una lectura colorimétrica a 570 nM usando una referencia a 630 nM. Los valores de DO se convierten en números de células de acuerdo con una curva de crecimiento convencional de la línea celular relevante. La concentración que reduce los números de células a un 50 % de la de las células
35 tratadas con disolvente se determina como CI50 de MTT. Se realiza un ensayo similar en células HMEC.
Los valores de CI50 para estos ensayos se presentan en la tabla 8. En la tabla 8, “a” indica una actividad de ≤ 0,1 µM, “b” indica una actividad de ≤ 0,5 µM, “c” indica una actividad de ≤ 1 µM, “d” indica una actividad de ≤ 5 µM, “e” indica una actividad de ≤ 10 µM, “f” indica una actividad de ≤ 50 µM, y “g” indica una actividad de > 50 µM.
40
Ejemplo n.º
Compuesto n.º CI50 de HDAC-1 CI50 de HDAC-2 CI50 de MTT HCT116 CI50 de MTT HMEC
1
119 b b c g
2
120 b b - g
3
121 b b c f
4
122 b b c f
5
123 b d b f
10
129 - - c f
15
141 b d d g
16
142 a b c f
17
143 b b c f
18
144 b b c -
19
145 a b b f
20
146 b b d -
32
195 b c d -
35
198 b b c f
36
199 a b b f
37
200 b b b g
29

Claims (10)

  1. imagen1
    R12
    es (hidrocarbilo C1-C6)-, Ar-(hidrocarbilo C1-C6)-, Het-(hidrocarbilo C1-C6)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C6)-o Cak(hidrocarbilo C0-C6)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
  2. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el sustituyente se selecciona de entre el grupo que 5 consiste en alquilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, alcoxi, -CF3 y halo.
  3. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H; y
    R12
    es (hidrocarbilo C1-C6)-, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que 10 consiste en alquilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, alcoxi, -CF3 y halo.
  4. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)2-(dimetilamino)etilo;
    imagen2
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)metilo
    imagen3
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)etilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)terc-butilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isobutilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-2-metoxietilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)3-(dimetilamino)propilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)furan-3-ilmetilo
    31
    (S)-1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo
    imagen4
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)2-morfolinoetilo
    imagen5
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isopropilo
    imagen6
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)ciclopropilmetilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)tetrahidro-2H-piran-4-ilo
  5. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-etilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-2metoxietilo
    5 13. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, presente en por lo menos aproximadamente un 30 % de exceso enantiomérico o diastereomérico.
  6. 14. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, presente como una mezcla
    sustancialmente racémica. 10
  7. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 16. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para 15 inhibir la histona desacetilasa en una célula.
  9. 17. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar un estado o enfermedad proliferativa celular en un animal que necesite tal tratamiento.
    20 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de la histona desacetilasa en una célula.
  10. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado o enfermedad proliferativa celular en un animal que necesite tal tratamiento.
    32
ES08733559.2T 2007-03-13 2008-03-12 Inhibidores de histona desacetilasa Active ES2565243T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90673307P 2007-03-13 2007-03-13
US906733P 2007-03-13
US43450 2008-03-06
US12/043,450 US8030344B2 (en) 2007-03-13 2008-03-06 Inhibitors of histone deacetylase
PCT/CA2008/000455 WO2008109994A1 (en) 2007-03-13 2008-03-12 Inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2565243T3 true ES2565243T3 (es) 2016-04-01

Family

ID=39758948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08733559.2T Active ES2565243T3 (es) 2007-03-13 2008-03-12 Inhibidores de histona desacetilasa

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8030344B2 (es)
EP (1) EP2134680B1 (es)
JP (2) JP2010520893A (es)
KR (2) KR20150080025A (es)
CN (1) CN101679239B (es)
CA (1) CA2680467C (es)
ES (1) ES2565243T3 (es)
TW (1) TWI549676B (es)
WO (1) WO2008109994A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009055917A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
JP2012518612A (ja) * 2009-02-23 2012-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類
NZ599757A (en) 2009-10-30 2014-08-29 Massachusetts Inst Technology The use of ci-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders
US20130310379A1 (en) * 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9540395B2 (en) 2011-02-28 2017-01-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN102775368B (zh) * 2011-05-10 2016-08-17 上海驺虞医药科技有限公司 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途
WO2013075083A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
RU2665554C2 (ru) 2013-03-15 2018-08-31 Байомарин Фармасьютикал Инк. Ингибиторы hdac
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9274117B2 (en) * 2013-12-21 2016-03-01 Catholic University Industry Academic Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
GB201501870D0 (en) * 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
HK1250367A1 (zh) 2015-07-02 2018-12-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. 组蛋白脱乙醯化酶抑制剂
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754286A (en) * 1951-10-15 1956-07-10 Du Pont Aldehydes and their acetals
CH431764A (de) * 1959-05-06 1967-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Reaktivfarbstoffe
US3263924A (en) * 1963-09-13 1966-08-02 Dole Valve Co Heating and cooling zone valve
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
US5149797A (en) * 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
US5652355A (en) * 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
DE19510957A1 (de) 1995-03-25 1996-09-26 Huels Chemische Werke Ag Eingedickter Bodenverfestiger, sowie diesen enthaltende verpackte Fertigmischung für Bodenbehandlungen
JP4105451B2 (ja) 1996-09-30 2008-06-25 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6034251A (en) * 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
US5905084A (en) * 1997-11-14 1999-05-18 Eli Lilly And Company 5-HTIF -agonists effective in treating migraine
JPH11318492A (ja) * 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
JPH11269146A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
JP2003500052A (ja) 1999-05-03 2003-01-07 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル酵素の抑制
JP4360660B2 (ja) 1999-11-09 2009-11-11 三井化学株式会社 モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
US7288567B2 (en) 2000-03-24 2007-10-30 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB2389365A (en) 2001-01-12 2003-12-10 Methylgene Inc Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-4
KR20100107509A (ko) 2001-09-14 2010-10-05 9222-9129 퀘벡 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20040091951A1 (en) * 2002-02-07 2004-05-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for measuring acetylation or deacetylation activity of an enzyme
DE60321667D1 (en) 2002-03-13 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase
ATE395343T1 (de) 2002-03-13 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase- inhibitoren
OA12793A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7501417B2 (en) 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR100661790B1 (ko) * 2002-03-14 2007-02-28 닛뽕소다 가부시키가이샤 페놀성 화합물 및 이를 사용한 기록재료
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040072770A1 (en) 2002-07-03 2004-04-15 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8
KR20050074487A (ko) 2002-10-17 2005-07-18 메틸진, 인크. 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA06010900A (es) 2004-03-26 2007-02-21 Methylgene Inc Inhibidores de histona desacetilasa.
AU2005336881A1 (en) * 2004-09-22 2007-05-24 Methylgene Inc. Histone deacetylase whole cell enzyme assay
EP1824831A2 (en) * 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4853824B2 (ja) * 2005-01-20 2012-01-11 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2008536926A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェン誘導体
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5055268B2 (ja) * 2005-05-18 2012-10-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としての置換されたアミノプロペニルピペリジンまたはモルホリン誘導体
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1945028A4 (en) * 2005-11-03 2011-01-19 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED NICOTINAMIDE COMPOUNDS
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
JP2009525955A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CN101466670B (zh) * 2006-04-07 2013-04-17 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014159417A (ja) 2014-09-04
CA2680467A1 (en) 2008-09-18
US20080227826A1 (en) 2008-09-18
KR20150080025A (ko) 2015-07-08
EP2134680A1 (en) 2009-12-23
TW200848015A (en) 2008-12-16
TWI549676B (zh) 2016-09-21
US20110212965A1 (en) 2011-09-01
JP2010520893A (ja) 2010-06-17
JP5885311B2 (ja) 2016-03-15
US8030344B2 (en) 2011-10-04
EP2134680A4 (en) 2012-03-07
CN101679239A (zh) 2010-03-24
CA2680467C (en) 2016-11-08
EP2134680B1 (en) 2016-01-13
US8354445B2 (en) 2013-01-15
KR101678611B1 (ko) 2016-11-22
CN101679239B (zh) 2014-12-10
KR20090119004A (ko) 2009-11-18
HK1142597A1 (en) 2010-12-10
WO2008109994A1 (en) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2565243T3 (es) Inhibidores de histona desacetilasa
ES2291642T3 (es) Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.
ES2285784T3 (es) Derivados de pirazol.
ES2537898T3 (es) Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
ES2552684T3 (es) Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de andrógenos
CA2616451C (en) Substituted benzyl derivatives as gsk-3 inhibitors
US20120108592A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of use of salicylanilides for treatment of hepatitis viruses
AU2014260605A1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
AR054560A1 (es) Espiropiperidina como inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
ES2662026T3 (es) Nuevo inhibidor de renina
ES2938335T3 (es) Nuevo derivado de pirrolopiridina, método para producir el mismo y uso del mismo
Dou et al. Potent norovirus inhibitors based on the acyclic sulfamide scaffold
ES2651943B2 (es) Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilihidrazidas
ES2835851T3 (es) Compuesto de indol amida como inhibidor de necrosis
AU2017280099A1 (en) Activators of HIV latency
ES2244248T3 (es) Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos.
ES2313319T3 (es) 3-((hetero)arilsulfonil)-8-((aminoalkil)oxi)quinolinas como antagonistas del receptor 5-ht6 para el tratamiento del snc.
US20070225344A1 (en) Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis C virus
ES2633981T3 (es) Nuevo derivado de benzoazepina y uso médico del mismo
EA029044B1 (ru) Соединения метантиона, обладающие противовирусной активностью
US20240158368A1 (en) Pyrrolidine Main Protease Inhibitors as Antiviral Agents
SK285130B6 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku
US12435032B2 (en) L-γ-methyleneglutamine compounds and methods of use
JP2513197B2 (ja) ピログルタミド誘導体
WO2025064325A1 (en) Gpr35 modulators