PT2668184T

PT2668184T - Derivados do tipo azaindazole ou diazaindazole utilizados como medicamentos

Info

Publication number: PT2668184T
Application number: PT127018844T
Authority: PT
Inventors: Perez Michel; Bachir Kaloun El; Bedjeguelal Karim; Rabot Rémi; Kruczynski Anna; Schmitt Philippe; Rahier Nicolas
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2018-03-13
Also published as: CA2823824A1; IL257748A; TWI546303B; AU2012210467B2; TN2013000293A1; FR2970967B1; WO2012101239A1; KR101923751B1; FR2970967A1; IL257748B; CA2823824C; EP2668184A1; JP2014503574A; UA109698C2; AU2012210467A1; NZ614432A; TW201247664A; CN103339129A; HK1186737A1; CY1120088T1

Description

de desenvolvimento e em seguida elas constituem alvos farmacêuticos importantes para tratamentos de cancro.

Os recetores de tirosina cinase (TKR) formam uma classe particular de proteína cinases, entre as quais, entre outras, pode ser feita menção a ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron e Ret. Nesta subfamília, ALK é considerada como um alvo particularmente relevante porque ela é geneticamente modificada em certas patologias de tumor e em seguida adquire uma natureza oncogénica. Mais precisamente, as translocações cromossómicas induzindo à produção de proteína cinases fundidas (ALK-X) que são em seguida constitutivamente ativadas causam o desenvolvimento de certos cancros. ALK em forma oncogénica é expressa por várias patologias de tumor de diferentes tipos histológicos. Estas patologias são em seguida dependentes de ALK. ALK em forma oncogénica existe apenas em células de tumor e não é expressa por células normais. Por esta razão, esta proteína cinase fornece a oportunidade para alvejar especificamente os tecidos de tumor dependentes de ALK ao mesmo tempo em que salvam tecidos saudáveis dos efeitos tóxicos significativos (Ott G.R. et al., Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49).

Diversos casos de translocações cromossómicas envolvendo ALK, relacionados com patologias de cancro, já foram documentados. Por exemplo, a proteína de fusão NPM- ALK está associada com linfoma de células grandes ana-plásico (ALCL), para o qual um tratamento ideal permanece a ser desenvolvido. Similarmente, a proteína de fusão EML4-ALK está associada com desenvolvimento de tumor em uma subpopulação de pacientes que estão sofrendo de cancro de pulmão de células não pequenas. Formas mutadas de ALK também foram observadas em neuroblastoma. c-Src é também uma proteína cinase cujo estado de ativação provou para ser negativamente correlacionado com a sobrevivência de pacientes que estão sofrendo de várias formas de cancro, incluindo cancro de pulmão de células não pequenas(Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861).

Por esta razão, e por causa de seu envolvimento em muitos mecanismos fundamentais tais como migração, proliferação, adesão, progressão do ciclo celular e controlo de apoptose, esta proteína é também considerada como um alvo de interesse em oncologia.

Mostrou-se em particular que a inibição deste alvo, tanto por método bioquímico quanto farmacológico, induziu efeitos tal como uma redução na proliferação celular, uma interrupção do ciclo mitótico e uma diminuição de crescimento de tumor in vivo. No caso particular de cancro de pulmão de células não pequenas, a inibição de c-Src por um inibidor (dasatinib) conduziu à observação, in vitro, de inibição da migração e da invasão das células envolvidas.

No entanto, em termos do controlo de proliferação de células de tumor, foi proposto que a inibição de c-Src sozinha apenas induz a uma resposta farmacológica parcial e/ou transitória.

Consequentemente, continua a existir uma necessidade para inibidores com um modo de compósito de ação que são capazes de intervir em diversos alvos, em particular em diversos alvos da mesma via de sinalização, propostos como sendo mais eficazes com um índice terapêutico melhorado e menos prováveis de dar origem a fenómenos de compensação, resistência ou fuga terapêutica.

Os compostos da presente invenção então têm a propriedade de inibição ou modulação da atividade enzimática de proteína cinases em geral e, ALK e c-Src em particular. Consequentemente, os referidos compostos podem ser utilizados como fármacos no tratamento de doenças proliferativas tal como cancro.

Indicações adicionais em inflamação ou em afeções do sistema nervoso central podem também ser obtidas.

Mais particularmente, a presente invenção tem assim como um objeto um composto da seguinte fórmula geral (I) :

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, um tautómero do mesmo, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómero do mesmo em quaisquer proporções, tal como uma mistura de enantiómeros, nomeadamente uma mistura racémica, em que: - Yi e Y4 representam cada um, independentemente do outro, um grupo CH ou um átomo de azoto, - Y2 representa um grupo C-X-Ar e Y3 representa um átomo de azoto ou um grupo C-W, ou Y2 representa um átomo de azoto ou um grupo CH e Y3 representa um grupo C-X-Ar, na condição de: pelo menos um e no máximo dois grupos Yi, Y2, Y3, e Y4 representarem um átomo de azoto e Y2 e Y4 não poderem representar um átomo de azoto ao mesmo tempo,

Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (Ci— C6)alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, (Ci-Cõ) haloalcoxi, (Ci —

Ce) halotioalcoxi, CN, NO2, ORn, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25 θ R26NR27R28 e/ou opcionalmente fundido com um heterociclo, - X representa um grupo divalente selecionado a partir de 0, S, S(0), S (0) 2, NR4, S(NR4), S (0) (NR4) , S(0)2(NR4), NR4S, NR4S (0) , NR4(SO)2, ch2, ch2s, CH2S (0) , CH2S(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH20, 0CH2, NR4CH2 e CH2NR4, - W representa um grupo R5, SR5, OR5 ou NR5R6, - U representa um grupo CH2 ou NH, - V representa C(0), - n representa 0, - Ri representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo NR7R8, R.2 representa um dos seguintes grupos: NH2, NH (CH2) 3NMe2, NMe (CH2) 3NMe2, N02, ou

- R3 representa H, - R4, Rh a R25 e R27 a R28 representam cada um, indepen- dentemente dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo, - Rs e R.6 representam cada um, independentemente do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo, arilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, - Ri e Re representam cada um, independentemente do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci-Cõ) alquilo ou (C3-C12) cicloalquilo ou um hetero-ciclo opcionalmente substituído e - R26 representa (Ci-Cõ) alquilo .

Nas definições precedentes, todas as combinações de substituintes ou variáveis são possíveis desde que elas conduzam a compostos estáveis. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo " (Ci-Cõ)alquilo" refere-se às cadeias hidrocarboneto lineares ou ramificadas saturadas que compreendem de 1 a 6 átomos de carbono. Ele pode ser um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo. 0 termo " (Ci-Cõ) alcoxi" refere-se a uma cadeia (Ci-Cõ) alquilo ligada ao resto da molécula por meio de um átomo de oxigénio. Como um exemplo, pode ser feita menção a grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou terc-butoxi. 0 termo "(Ci-Cõ)tioalcoxi" refere-se a uma cadeia (Ci-Cõ) alquilo ligada ao resto da molécula por meio de um átomo de enxofre. Como um exemplo, pode ser feita menção a grupos tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, tioisopropoxi, tiobutoxi ou tio-terc-butoxi. 0 termo "(Ci-Cõ)haloalquilo" refere-se a uma cadeia (Ci-Cõ)alquilo tal como anteriormente definido em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um átomo de halogéneo tal como anteriormente definido. Pode ser em particular um grupo trifluorometilo. 0 termo "(Ci-Cõ)haloalcoxi" refere-se a uma cadeia (Ci-Cõ)alcoxi tal como anteriormente definido em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um átomo de halogéneo tal como anteriormente definido. Ele pode ser em particular um grupo trifluorometoxi. 0 termo " (Ci-Cõ) halotioalcoxi" refere-se a uma cadeia (Ci-Cõ)tioalcoxi tal como anteriormente definido em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um átomo de halogéneo tal como anteriormente definido. Ele pode ser em particular um grupo trifluorotiometoxi. 0 termo " (C3-C12) cicloalquilo" refere-se aos sistemas hidrocarboneto cíclico que compreendem de 3 a 12 átomos de carbono e compreendendo um ou mais anéis, em particular anéis fundidos. Como um exemplo, pode ser feita menção a um grupo adamantilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo hidro-carboneto aromático que compreende preferivelmente de 6 a 14 átomos de carbono e que compreende um ou mais anéis fundidos, tal como, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo. Vantajosamente, ele é um grupo fenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático cíclico que compreende 5 a 7 átomos incluídos no anel ou um grupo aromático biciclico que compreende 8 a 11 átomos incluídos nos anéis, em que 1 a 4 dos átomos incluídos nos anéis são um heteroátomo selecionado independentemente a partir de átomos de enxofre, azoto e oxigénio, e em que os outros átomos incluídos nos anéis são átomos de carbono. Exemplos de grupos heteroarilo incluem grupos furilo, tienilo, piridinilo, e benzotienilo. 0 termo "heterociclo" refere-se a um monociclo estável contendo de 4 a 7 átomos cíclicos, ou a um biciclo estável contendo de 8 a 11 átomos cíclicos, que pode ser saturado ou insaturado, em que 1 a 4 dos átomos cíclicos são um heteroátomo selecionado independentemente de átomos de enxofre, azoto e oxigénio, e em que os outros átomos cíclicos são átomos de carbono. Como um exemplo, pode ser feita menção a furano, pirrole, tiofeno, tiazole, iso-tiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, piri-dina, piperidina, pirazina, piperazina, tetra-hidropirano, pirimidina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, benzo-furano, benzotiofeno, indolina, indolizina, benzotiazol, benzotienilo, benzopirano, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzisoxazole, benzimidazole, cromano, cromeno, di-hidro-benzofurano, di-hidrobenzotienilo, di-hidroisoxazole, iso-quinolina, di-hidrobenzo[1,4]dioxano, imidazo[1,2-a]piridi-na, furo [ 2,3-c] piridina, 2,3-di-hidro-líí-indeno, [l,3]dio-xolo[4,5-c]piridina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[l,2- a]pirimidina, tetra-hidronaftaleno, benzo[b][1,4]oxazina.

No contexto da presente invenção, "opcionalmente substituído" significa que o grupo em questão é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que podem ser selecionados em particular a partir de um átomo de halogéneo, (Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, (Ci-C6)ha-loalcoxi, (Ci-Cõ) halotioalcoxi, CN, NO2, ORn, SR12, NR13R14, CO2R15, CONRieRm, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, e R26NR27R28, em que Rn a R28 são tal como anteriormente definido.

Na presente invenção, "farmaceuticamente aceitável" refere-se ao que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e que é aceitável para utilização farmacêutica veterinária e humana. "Solvato ou sal farmaceuticamente aceitável" de um composto refere-se aos sais e solvatos que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que têm a atividade farmacológica desejada do composto de origem.

Os sais aceitáveis para utilização terapêutica dos compostos da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais dos compostos da invenção tais como aqueles formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou com bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Como um exemplo, pode ser feita menção a sais derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico, e aqueles derivados de ácido orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutâmico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfó-nico, ácido esteárico e ácido láctico. Como um exemplo, pode ser feita menção a sais derivados de bases inorgânicas tais como soda, potassa ou hidróxido de cálcio e derivados de bases orgânicas tais como lisina ou arginina.

Estes sais podem ser sintetizados a partir dos compostos da invenção contendo uma parte básica ou acídica e dos ácidos ou bases correspondentes de acordo com métodos químicos convencionais bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica.

Os solvatos aceitáveis para uso terapêutico dos compostos da presente invenção incluem solvatos convencionais tais como aqueles formados durante o último passo da preparação dos compostos da invenção devido à presença de solventes. Como um exemplo, pode ser feita menção a solvatos devido à presença de água ou etanol.

No contexto da presente invenção, "estereo-isómero" refere-se a um isómero geométrico ou isómero ótico.

Os isómeros geométricos resultam da posição diferente de substituintes numa ligação dupla que pode então ter uma configuração Z ou E.

Os isómeros óticos resultam nomeadamente da posição diferente no espaço dos substituintes em um átomo de carbono que compreende quatro substituintes diferentes. Este átomo de carbono então constitui um centro quiral ou assimétrico. Isómeros óticos incluem diastereoisómeros e enantiómeros. Isómeros óticos que são imagens refletidas um do outro, porém são não sobreponiveis, são enantiómeros. Isómeros óticos que são imagens não refletidas um do outro são diastereoisómeros.

No contexto da presente invenção, "tautómero" refere-se a um isómero constitucional do composto obtido por prototropia, i.e., por migração de um átomo de hidrogénio e uma mudança na localização de uma ligação dupla. Os tautómeros diferentes de um composto são geralmente interconversiveis e estão em equilíbrio em solução em proporções que podem variar de acordo com o solvente utilizado, a temperatura ou o pH.

De acordo com uma primeira forma de realização, Y4 = N. Y2 = C-X-Ar e Y3 preferivelmente representa um grupo C-W.

Em particular:

Yi = CH ou N, e vantajosamente CH, Y2 = C-X-Ar, Y3 = C-W, e Y4 = N.

De acordo com uma segunda forma de realização, Yi e/ou Y4 representam um átomo de azoto.

Neste caso, Y2 e Y3 preferivelmente não representam um átomo de azoto.

Em particular:

Yi e/ou Y4 = N, - Y2 = CH ou C-X-Ar, e - Y3 = C-W ou C-X-Ar.

Vantajosamente, X representa um grupo divalente selecionado a partir de 0, S, S (0) , S(0)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, NHS(0)2, sch2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2CH2, CH = CH, c=c, CH2O, 0CH2, NR4CH2, e CH2NR4.

Em particular, X representa um grupo divalente selecionado a partir de S, S (0) , S(0)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, NHS(0)2, sch2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2CH2, C=C, CH20, 0CH2, NR4CH2, e CH2NR4.

Mais particularmente, X pode ser selecionado a partir de S, S (0) , S (0) 2, CH2, CH2S, CH2S (0) , CH2S(0)2, NHS(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2CH2, CH = CH, e OC.

Em particular, X pode ser selecionado a partir de S, S (0) 2, CH2, SCH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2S, CH2S(0)2, NHS(0)2, CH2CH2, e OC. X pode nomeadamente ser selecionado a partir de S, S (0) , S (0) 2, NR4, CH2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2CH2, C=C, OCH2, e NR4CH2; nomeadamente de S, S(0)2, CH2, SCH2, S (0) 2CH2, S (0) 2NH, CH2CH2, e C=C, em que o primeiro átomo destes grupos está ligado ao átomo C da cadeia C-X-Ar. X pode ser em particular S, S(0)2, SCH2, S(0)2CH2, S (0) 2NH, CH2S, CH2S (0) 2, ou NHS (0) 2; e nomeadamente S, S(0)2, SCH2, S (0) 2CH2, ou S (0) 2NH, em que o primeiro átomo destes grupos está ligado ao átomo C da cadeia C-X-Ar.

Vantajosamente, Ar representa um grupo hete-roarilo, tal como piridina, ou um grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (Ci— C6)alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, (Ci-Cõ) haloalcoxi, (Ci —

Ce) halotioalcoxi, CN, NO2, ORn, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, θ NR24SO2R25; e/ou opcionalmente fundido com um heterociclo.

Mais particularmente, Ar pode representar um grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) halotioalcoxi, CN, NO2, ORn, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, θ NR24SO2R25 ·

Ar pode nomeadamente representar um grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (Ci— Ce) alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, e CONR16R17, e em particular de um átomo de halogéneo tal como flúor, (Ci-Cõ)alquilo tal como metilo, e CONR16R17 tal como CONH2.

Ar pode também representar um grupo piridina.

Ar pode nomeadamente ser selecionado a partir dos seguintes grupos:

nomeadamente a partir dos seguintes grupos:

em particular, a partir dos seguintes grupos:

Ar pode vantajosamente representar o grupo:

W pode vantajosamente representar um grupo R5, SRs, OR5 ou NR5R6, e preferivelmente R5, OR5 ou NR5R6, com R5 e R.6 representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ)alquilo. W pode representar em particular H, OMe, Me, OH ou NH2, e nomeadamente H. R3 representa um átomo de hidrogénio. U representa um grupo CH2 ou NH. n representa 0. V epresenta um grupo C(0).

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NR7R8, em que R7 representa nomeadamente um átomo de hidrogénio e Rs representa nomeadamente um grupo (C3-C12) cicloalquilo opcionalmente substituído ou um hetero-ciclo opcionalmente substituído. 0 grupo (C3-C12) cicloalquilo pode ser em particular uma ciclo-hexilo. Ele pode ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo. Ele pode ser em particular o grupo:

0 grupo heterocíclico pode ser em particular um tetra-hidropirano, nomeadamente não substituído. Ele pode então ser o seguinte grupo:

Ri pode então representar mais particularmente um dos seguintes grupos: H,

e nomeadamente H e e vantajosamente R.2 representa um dos seguintes grupos: NH2, NH (CH2) 3NMe2, NMe (CH2) 3NMe2, N02, e

e nomeadamente NH2, N02,

e

e em particular

Os compostos da presente invenção podem ser selecionados a partir dos compostos citados na seguinte tabela:

(continuação)

A presente invenção também tem como objeto, um composto de acordo com a invenção de fórmula (I) tal como anteriormente definido, para ser utilizado como um fármaco, nomeadamente destinado ao tratamento de cancro, inflamação e doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, em particular cancro. A presente invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido, para o fabrico de um fármaco, nomeadamente destinado ao tratamento de cancro, inflamação e doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, em particular cancro. A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de cancro, inflamação e doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, em particular cancro, que compreende a administração a uma pessoa em necessidade do mesmo de uma dose eficaz de um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido. 0 cancro pode ser mais particularmente neste caso cancro de cólon, cancro de mama, cancro de rim, cancro de fígado, cancro pancreático, cancro de próstata, glioblas- toma, cancro de pulmão de células não pequenas, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, linfoma de células B difuso ou linfoma de células grandes anaplásico. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a invenção de fórmula (I) tal como anteriormente definido, para ser utilizado como um fármaco destinado ao tratamento de uma doença associada com uma cinase, e em particular uma tirosina cinase tal como as cinases ALK, Abl e/ou c-Src, e em particular ALK. A doença pode ser em particular associada com ALK e pelo menos uma outra cinase, por exemplo, Abl ou c-Src, em particular ALK e c-Src. A presente invenção também tem como um objeto um composto de acordo com a invenção de fórmula (I) tal como anteriormente definido, para ser utilizado como um inibidor de cinase, e em particular um inibidor de tirosina cinases tal como ALK, Abl e/ou c-Src, e em particular ALK. Os compostos de acordo com a invenção podem nomeadamente ser utilizados como um inibidor de ALK e de pelo menos uma outra cinase, por exemplo, Abl ou c-Src. Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são inibidores de ALK e c-Src.

No contexto da presente invenção, "doença associada com uma cinase" ou "doença associada com cinases" refere-se a quaisquer doenças, e em particular doenças relacionadas com a desregulação de proliferação celular, em particular cancros, devido à desregulação da expressão ou atividade da referida cinase em comparação com seu estado normal de expressão ou atividade. A desregulação da expressão da referida cinase pode ser a modificação da sequência expressa ou a modificação da quantidade de proteína expressa. Estas desregulações podem induzir às mudanças em células que podem, em particular, resultar em distúrbios proliferativos incluindo cancros. Preferencialmente, de acordo com a invenção, doenças associadas com cinases podem ser cancros relacionados com a desregulação de atividade de ALK e/ou c-Src tal como, por exemplo, cancro de cólon, cancro de mama, cancro de rim, cancro de fígado, cancro pancreático, cancro de próstata, glioblastoma, cancro de pulmão de células não pequenas, neuroblastoma, tumores miofibrobláticos inflamatórios, linfoma de células B difuso e linfoma de células grandes ana-plásico.

De acordo com a invenção, a expressão "inibidor de cinases" ou "inibidor de cinase" refere-se às moléculas que são capazes de interagir com a cinase e reduzir sua atividade. Preferencialmente, a utilização de um inibidor de cinase de acordo com a invenção torna possível suprimir a atividade da referida cinase. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas nomeadamente para administração oral ou para injeção, em que as referidas composições são destinadas para mamíferos, incluindo ser humanos. 0 ingrediente ativo pode ser administrado e formas de dosagem unitárias de administração, em mistura com veículos farmacêuticos padrão, a animais ou a seres humanos. Os compostos da invenção como ingredientes ativos podem ser utilizados em doses variando entre 0,01 mg e 1000 mg por dia, fornecidas numa única dose uma vez por dia ou administradas em diversas doses ao longo do dia, por exemplo, duas vezes ao dia em doses iguais. A dose administrada por dia vantajosamente está entre 5 mg e 500 mg, ainda mais vantajosamente entre 10 mg e 200 mg. Pode ser necessário utilizar doses fora destas gamas como determinado pela pessoa especialista na técnica.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender pelo menos um outro agente ativo, tal como um agente anticancerígeno. A presente invenção também tem como um objetivo uma composição farmacêutica compreendendo: (i) pelo menos um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido, e (ii) pelo menos um outro agente ativo, tal como um agente anticancerígeno, como um produto de combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica tal como anteriormente definido a ser utilizada como um fármaco, nomeadamente destinada ao tratamento de cancro, inflamação e doenças neurodege-nerativas tal como doença de Alzheimer, em particular cancro. A presente invenção também tem como um objeto, o método para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.

De acordo com uma primeira forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção em que V = C (0) , e nomeadamente U = CH2, compreendendo os seguintes passos sucessivos: (al) acoplamento entre um composto da seguinte fórmula (A) :

em que Yi, Y2, Y3 e Y4 são tal como anteriormente definido, e R29 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de proteção de N, com um composto da seguinte fórmula (B):

(B)

em que Ri, R2, U e n são tal como anteriormente definido, V = C (0) , e R30 = OH ou um grupo separável tal como Cl, para produzir um composto da seguinte fórmula (C): (C) em que Yi, Y2, Y3, Y4, Ri, R2, R29, U e n são tais como definidos acima e V = C(0), (bl) opcionalmente, substituição do átomo de azoto ligado a V do composto de fórmula (C) obtido no passo precedente com um grupo R3 diferente de H e/ou desproteção do átomo de azoto que transporta um grupo R29 que representa um grupo de proteção de N para produzir um composto de fórmula (I) com V = C (0), e (cl) opcionalmente, formação de um sal do composto de fórmula (I) obtido no passo precedente para produzir um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

No contexto da presente invenção, "grupo de proteção de N" refere-se a qualquer substituinte que protege o grupo NH ou NH2 contra reações indesejáveis tal como os grupos de proteção de N descritos em Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Nova Iorque (1981)) e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Volumes 1 a 8 (J. Wiley & Sons, 1971 a 1996). Grupos de proteção de N incluem carbamatos, amidas, derivados N-alquilados, derivados amino acetal, derivados N-benzilados, derivados imina, derivados enamina e derivados N-heteroátomo. Em particular, o grupo de proteção de N consiste em formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, fenilsulfonilo, tritilo (trifenilmetilo), terc-butilo, benzilo (Bn), t-butiloxicarbonilo (BOC), benziloxi-carbonilo (Cbz), p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenzil-oxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (TROC), aliloxicarbo-nilo (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), trifluo-ro-acetilo, carbamatos de benzilo (substituídos ou não) e similares. Ele pode ser em particular um grupo tritilo, terc-butilo ou BOC.

No contexto da presente invenção, "grupo separável" refere-se a um grupo químico que pode ser facilmente removido por um nucleófilo durante uma reação de substituição nucleof í lica, em que o nucleófilo é mais par ticularmente uma amina, e nomeadamente uma amina primária ou secundária. Tal grupo separável pode ser mais particularmente um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, um mesilato (CH3-S (O2) 0-) , um triflato (CF3-S (0) 2O-) ou um tosilato (p-Me-CelU-S (0) 2O-) .

Passo (al): 0 acoplamento entre (A) e (B) pode ser realizado por técnicas bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica.

Quando R30 = OH, o acoplamento pode ser realizado sob as condições de acoplamento peptídico. Ele pode então ser realizado na presença de um agente de acoplamento tal como di-isopropilcarbodi-imida (DIC) , diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) , cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC), carbonildi-imidazole (CDI), hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurónio (HBTU) , tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurónio (TBTU) ou hexafluoro-fosfato de 0-(7-azobenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurónio (HATU) ; opcionalmente combinado com um agente de acoplamento secundário tal como N-hidroxissuccinimida (NHS), N-hidroxibenzotri-azole (HOBt), 3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-benzotri- azole (HOOBt), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HAt) ou N-hi-droxissulfossuccinimida (sulfo NHS). 0 acoplamento peptídico pode, além disso, ser realizado em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, dioxano e diclorometano.

Quando R30 é um grupo separável tal como Cl, o acoplamento pode ser realizado na presença de uma base tal como piridina, trietilamina ou di-isopropiletilamina (DIPEA). A reação pode ser realizada em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, tolueno ou diclorome-tano, ou em um solvente de base tal como piridina.

Os compostos de fórmula (A) e (B) podem ser preparados pelos métodos descritos com maior detalhe a seguir.

Passo (bl) :

No contexto da presente invenção, "desproteção" refere-se ao processo pelo qual um grupo de proteção é eliminado uma vez que a reação seletiva é concluída. Certos grupos de proteção podem ser preferidos mais que outros, devido a sua conveniência ou sua facilidade relativa de eliminação. 0 passo de desproteção pode ser realizado sob condições bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica. 0 passo de substituição pode também ser realizado por técnicas bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica. Se necessário, as funcionalidades que podem ser sensíveis às condições de reação do passo de substituição podem ser protegidas de antemão e em seguida desprotegidas uma vez que a substituição é realizada.

Desse modo, se o passo de desproteção do átomo de azoto que transporta um grupo R29 representando um grupo de proteção de N e o passo da substituição do átomo de azoto ligado ao V com um grupo R3 devem ser realizadas, a ordem em que estes dois passos são realizados dependerá das condições de reação de cada uma destes passos.

Entretanto, pode também ser necessário realizar passos adicionais de funcionalização da molécula por técnicas conhecidas pela pessoa especialista na técnica.

Passo (cl):

Este passo pode ser realizado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável ou uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável tal como anteriormente definido. A presente descrição revela também um método para a preparação de um composto de fórmula (I) em que V = CH2, e nomeadamente U = CH2, compreendendo os seguintes passos sucessivos: (a2) redução de reação de aminação entre um composto de fórmula (A) tal como anteriormente definido e um aldeído da seguinte fórmula (D):

(D) em que Ri, R2, U e n são tal como anteriormente definido, para produzir um composto da seguinte fórmula (E):

(E) em que Yi, Y2, Y3, Y4, Ri, R2, R29, U e n são tal como anteriormente definido, (b2) opcionalmente, desproteção do átomo de azoto que transporta um grupo R29 representando um grupo de proteção de N e/ou substituição do átomo de azoto ligado ao V com um grupo R3 diferente de H do composto de fórmula (E) obtido no passo precedente para produzir um composto de fórmula (I) com V = CH2, e (c2) opcionalmente, formação de um sal do composto de fórmula (I) obtido no passo precedente para produzir um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Passo (a2):

Este passo é realizada na presença de um agente de redução tal como um boro-hidreto e em particular NaBfU, NaBH(OAc)3 OU NaBH3CN.

Esta reação é mais particularmente realizada à temperatura ambiente, i.e., numa temperatura variando entre 15°C e 40°C, em particular entre 20°C e 30°C. A reação pode ser tipicamente realizada em um solvente tal como dicloroetano (DCE), tetra-hidrofurano (THF) ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de água, ácido acético ou ácido trifluoroacético.

Os compostos de fórmula (A) e (D) podem ser preparados pelos métodos descritos com maior detalhe a seguir.

Passo (b2): ver passo (bl)

Passo (c2): ver passo (cl) A presente descrição revela também um método para a preparação de um composto de fórmula (I) em que V = C (0) ou C(S), n = 1 e U = NH, compreendendo os seguintes passos sucessivos: (a3) acoplamento entre um composto de fórmula (A) tal como anteriormente definido e um composto da seguinte fórmula (F):

(F) em que Ri e R2 são tais como definidos acima e Z = 0 ou S, para produzir um composto da seguinte fórmula (G):

(G) em que Yi, Y2, Y3, Y4, Ri, R2, R29, e Z são tal como anteriormente definido, (b3) opcionalmente, desproteção do átomo de azoto que transporta um grupo R29 representando um grupo de proteção de N e/ou substituição do átomo de azoto ligado ao V com um grupo R3 diferente de H do composto de fórmula (G) obtido no passo precedente para produzir um composto de fórmula (I) com V = C (0) ou C(S), n = 1 e U = NH, e (c3) opcionalmente, formação de um sal do composto de fórmula (I) obtido no passo precedente para produzir um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Passo (a3):

Este passo pode ser realizado sob condições bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica.

Um solvente prótico polar ou não polar pode ser mais particularmente utilizado tal como diclorometano, acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dioxano.

Os compostos de fórmula (A) e (F) podem ser preparados pelos métodos descritos em maior detalhe a seguir.

Passo (b3): ver passo (bl)

Passo (c3): ver passo (cl)

Visto que o composto de fórmula (I) é obtido por qualquer um dos métodos precedentes, ele pode ser separado do meio de reação por técnicas bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica, e nomeadamente por evaporação do solvente, cristalização e filtração, etc. 0 composto obtido pode ser purificado se necessário por técnicas bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica, e nomeadamente por cromatografia liquida de alta resolução (HPLC), cromatografia em gel de silica, recristalização quando o composto é cristalino, etc.

Desse modo, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelos vários métodos resumidos nos diagramas la e lb a seguir.

Diagrama la

(Tf representa um grupo -SO2CF3 e Ts representa um grupo tosilo)

Diagrama lb Método A:

De acordo com o método A, os compostos de fórmula (I) são obtidos pela síntese preliminar de compostos de fórmula geral (V) caracterizados por um anel heterocíclico halogenado tendo uma amina primária exocíclica. Estes compostos são obtidos por meio da síntese de intermediário de fórmula geral (II) ou (III). Método AI: 0 método Al, apresentado no diagrama 2 (compostos iodados) ou 3 (compostos bromados) a seguir, descreve o processo geral fornecendo acesso aos compostos de fórmula geral (V) com W definido na descrição de fórmula geral (I), e nomeadamente H, (Ci-Cõ) alquilo ou arilo, e Rj = H ou grupo de proteção de N.

Diagrama 2

No contexto do diagrama 2, o 2-cloro-5-iodo-nicotinonitrilo opcionalmente substituído (lia) é obtido a partir do hidroxinicotinonitrilo correspondente pela utilização sucessiva de um agente de iodação tal como N-iodossuccinimida (NIS) , ou iodo molecular com uma base inorgânica tal como, por exemplo, K2CO3 ou Na2C03, nomeadamente em um solvente polar tal como DMF quente, seguido por tratamento com oxicloreto de fósforo, puro ou diluído num solvente não polar de ponto de ebulição elevado, ou qualquer outro agente de cloração equivalente bem conhecido pela pessoa especialista na técnica. As temperaturas de reação estão entre -20°C e 200°C. 0 composto (lia) então obtido é em seguida transformado em 5-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina opcionalmente substituída (Va) por sua reação, preferivelmente sob aquecimento, na presença de uma hidrazina que transporta opcionalmente um grupo de proteção de N tal como tritilo, terc-butilo ou BOC.

Os análogos bromados de fórmula geral (V) como descrito no diagrama la podem ser obtidos pela utilização do método descrito nas seguintes referências: Witherington et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577-1580 e Lijuan Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273-4278. Por razões de conveniência, estas moléculas foram obtidas pela utilização da sequência de reação apresentada no seguinte diagrama 3.

Diagrama 3 0 2-metoxi-nicotinitrilo opcionalmente funcio-nalizado é obtido, por exemplo, por reação de metanolato de sódio em metanol em uma temperatura entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura. Alternativamente, este composto pode ser obtido por metilação de 2-hidroxini-cotinonitrilo ou outros métodos descritos atrás. A bromação de 2-metoxi-nicotinonitrilo é tipicamente realizada com dibromo em ácido acético a uma temperatura variando entre 20°C e 110°C. A formação do pirazole é tipicamente realizada por reação de um excesso de hidra-zina, funcionalizada ou não, a uma temperatura variando entre 20°C e 100°C na presença de um solvente polar tal como água, etanol, tetra-hidrofurano (THF) ou qualquer outro solvente com propriedades comparáveis. Alternativamente, a utilização de hidrazina numa forma de salina ou hidratada, sem solvente, é também possível. Método Ά2: 0 método A2 refere-se à síntese das pirazolo-pirazinas funcionalizadas apresentadas no diagrama 4 a seguir com Rj = H ou grupo de proteção de N, Hal = halogéneo e em particular W = H, (Ci-Cõ)alquilo ou arilo.

Diagrama 4

As 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxamidas opcionalmente funcionalizadas são tipicamente obtidas em dois passos a partir dos 3-aminopirazin-2-carboxilatos de metilo correspondentes por iodação na presença de N-iodossuccinimida ou iodo particular opcionalmente na presença de um cofator tal como KIO3, AgCCbCFs, Ag2S04, AICI3, CuCl2 ou HgO, seguido por uma reação de conversão da função éster de metilo em carboxamida, nomeadamente pela utilização de amoníaco num solvente polar tal como água, metanol ou THF em temperaturas variando entre 0°C e 100°C. A função de carboxamida da 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxamida opcionalmente funcionalizada é então convertida em nitrilo pela utilização de agentes de desidratação tais como, em particular, CCÍ4/PPh3, SOCI2, PhS02Cl, P2O5, TsCl, COCI2, DCC/py (N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida/piri-dina) ou (C0C1)2 utilizados como o caso pode ser na presença de uma base orgânica tal como piridina. 0 método preferido envolve a utilização de oxicloreto de fósforo em dimetilformamida (DMF). A desproteção da função de dime-tilformimidamida é realizada por tratamento com ácido tal como ácido clorídrico aquoso ou qualquer outro reagente com propriedades equivalentes. A formação do anel pirazole é realizada por uma reação de Sandmeyer, bem conhecida pela pessoa especialista na técnica, seguida por uma reação na presença de uma hidrazina, funcionalizada ou não, sob condições como descrito nos métodos atrás.

Alternativamente, o sal de diazónio, um intermediário da reação Sandmeyer, pode ser reduzido pela utilização, por exemplo, de cloreto de estanho em um meio de ácido ou qualquer outro agente equivalente, a fim de formar uma função de hidrazina que pode sofrer ciclização intramolecular sob o efeito de aquecimento. Método A3: 0 método A3 visa a obtenção de derivados de fórmula geral (V) apresentando uma função variável na posição 6 do biciclo de pirazolopiridina. Ele é detalhado no diagrama 5 a seguir.

(Alq = (Ci-Cõ) alquilo, Ar = arilo, CH2Ar = benzilo, H = halogéneo)

Diagrama 5 A reação da cianotioacetamida com 3-etoxiacri-latos de etilo variadamente substituídos de acordo com os métodos descritos nomeadamente por Litrivnor et al., em Russ. Chem. Buli., 1999, 48(1), 195-196 e Tsann-Long Su et al. , em J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215 torna possível produzir acesso, em dois passos, a 5-ciano-6-(metiltio)-nicotinatos de etilo que transportam uma funcionalidade variável na posição 2. Estas sínteses são tipicamente realizadas, para o primeiro passo, num solvente polar anidro tal como, por exemplo, etanol em uma temperatura variando entre 0°C e 70°C na presença de uma base orgânica tal como metilmorfolina, trietilamina, DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina) ou DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene). 0 segundo passo de ciclização intramolecular e de alquilação é tipicamente realizado pelo aquecimento até uma temperatura variando entre 20°C e 100°C de uma solução do tioamidato intermediário num solvente polar, por exemplo, etanol na presença de um agente de alquilação tal como haleto de alquilo ou sulfato de dialquilo.

Os ácidos 5-ciano-6-(metiltio)nicotinicos substituídos na posição 2 são tipicamente obtidos por saponifi-cação dos ésteres de etilo correspondentes de acordo com o métodos bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica, nomeadamente pela utilização de hidróxido de litio quente. A descarboxilação destes compostos é realizada por tratamento térmico num solvente de ponto de ebulição elevado tal como éter difenilico a uma temperatura variando entre 150°C e 250°C.

As reações de halogenação visam principalmente a obtenção de derivados iodados, bromados ou clorados, mais particularmente derivado iodados. Os últimos são tipicamente obtidos por um tratamento particular com iodo na presença de um sal de prata tal como, por exemplo, Ag2S04 em um solvente polar tal como etanol a uma temperatura variando entre 0°C e 70°C. Métodos alternativos, nomeadamente aqueles baseados noutros sais tais como KIO3, AgC02CF3, AICI3, CuCl2 ou HgO, ou outros agentes de iodação tal como N-iodossuccinimida, são também considerados. Os métodos de bromação concebíveis tipicamente dependem de agentes tais como N-bromossuccinimida ou dibromo de acordo com o métodos bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica.

No caso em que W = OH (tipicamente resultante a partir da utilização de 2-(etoximetileno)malonato de dietilo), os compostos correspondentes são protegidos por uma reação de alquilação. Esta reação é nomeadamente realizada pela utilização de iodeto de metilo ou bromo-metano, e carbonato de prata em dioxano, THF, acetonitrilo ou acetona, ou qualquer outro agente equivalente tal como dimetilsulfato. Os 5-halo-2-(metiltio)nicotinonitrilos obtidas são submetidos a oxidação da sua função tiometoxi, tipicamente pela utilização de m-CPBA (ácido m-cloro-perbenzoico), oxone ou qualquer outro agente equivalente, para induzir à formação do sulfóxido correspondente. Estes compostos, que podem conter quantidades variáveis da sulfona correspondente, são empregados em uma reação na presença de uma hidrazina opcionalmente substituída para formar a 5-halogeno-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina correspondente que transporta uma funcionalidade variável na posição 6. Método A4: 0 método A4 visa a obtenção de derivados de fórmula geral (V) dos compostos de fórmula geral (III) por meio de formação de intermediário dos compostos de fórmula (IV) . Estes compostos são tipicamente obtidos pela via apresentada no diagrama 6. As seguintes referências ilustram o método utilizado: Gueiffier et al., Heterocicles, 1999, 51(7), 1661-1667; Gui-Dong Zhu et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452.

Os compostos de fórmula geral (Ilia), acetilados de antemão por um ou outro dos métodos bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica, são submetidos à ação de nitrito de isoamilo, nitrito de sódio ou qualquer outro nitrito orgânico ou inorgânico equivalente, em água ou ácido acético, durante períodos de tempo tipicamente variando de 1 a 3 dias em temperaturas variando entre 0°C e 40°C. Os compostos de fórmula geral (IVa) então obtidos são desprotegidos em condições acídicas, por exemplo, pela utilização de ácido clorídrico, antes de serem submetidos à ação de agentes de nitração tais como nitrato de potássio ou ácido nítrico em ácido sulfúrico em temperaturas variando entre 0°C e 25°C.

Deve-se observar que, a conversão direta de compostos de fórmula geral (Ilia) em compostos desprotegidos (IVb) em geral é possível.

Os nitropirazoles então obtidos são tipicamente reduzidos em aminopirazoles de fórmula geral (Ve) pela utilização de SnCl2 em ácido clorídrico. Os métodos alternativos incluem a utilização de ferro, zinco ou estanho em condições acidicas e métodos de hidrogenação catalítica na presença de complexos de platina, níquel ou Pd/C sob a atmosfera de hidrogénio ou na presença de agentes equivalentes tais como ciclo-hexadieno, ciclo-hexeno, boro-hidreto de sódio ou hidrazina. Método B:

De acordo com o método B, os compostos de fórmula (I) são obtidos pela síntese preliminar de compostos de fórmula geral (VI) caracterizados por um anel heterobi-cíclico funcionalizado possuindo uma amina exocíclica. Estes compostos são obtidos por meio da síntese de intermediário de fórmula geral (VI). Método BI: 0 método Bl é reapresentado no diagrama 7 a seguir, com W nomeadamente representando H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo ou benzilo.

Os derivados 3-nitro-6-tioxo-l,6-di-hidropiridin- 2-carbonitrilo e 3-nitro-6-tioxo-l,6-di-hidropirazin-2-car-bonitrilo, opcionalmente funcionalizados na posição 5, são tipicamente obtidos a partir das 2,6-dicloro-3-nitropiri-dinas ou 2,6-dicloro-3-nitropirazinas correspondentes pelas reações sucessivas de sal cianeto, tal como cianeto de cobre, em solvente polar de ponto de ebulição elevado tal como N-metilpirrolidona a temperaturas variando entre 100°C e 200°C; seguido por a reação de hidrossulfureto de sódio aquoso em um solvente polar. Estes compostos são em seguida alquilados, por exemplo, pela utilização de um brometo de benzilo substituído, em meio básico, de acordo com o métodos bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica. 0 protocolo preferido inclui a utilização de um solvente polar aprótico e anidro tal como acetona levada ao seu ponto de ebulição e uma base orgânica tal como piridina, trietilamina ou DIPEA, ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, potássio, ou cálcio. Reações para redução da função nitro em amina são preferencialmente realizadas pela utilização de SnCÍ2 em ácido clorídrico. Métodos alternativos incluem a utilização de ferro, zinco, ou estanho e condições acídicas e métodos de hidrogenação catalítica na presença de complexos de platina, níquel ou Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio ou na presença de agentes equivalentes tal como ciclo-hexadieno ciclo-hexeno, boro-hidreto de sódio ou hidrazina.

Em certos casos, o produto da reação de redução, além de ter uma amina primária, tem uma função de carboxa-mida resultante da hidrólise da função de nitrilo. Neste caso, o isolamento dos 3-aminopicolinonitrilos ou 3-amino-pirazin-2-carbonitrilos correspondentes pode ser realizado por desidratação da carboxamida em nitrilo por meio da utilização de oxicloreto de fósforo na presença de DMF ou qualquer outro método bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica. Finalmente, a formação do anel aminopirazole é realizada preferencialmente pela formação de um diazónio, obtido pela reação sucessiva a baixa temperatura de nitrito de isoamilo, nitrito de sódio ou qualquer outro nitrito orgânico ou inorgânico equivalente, em água, ácido clorídrico, ácido acético ou ácido sulfúrico, a temperaturas variando entre 0°C e 20°C, seguido por sua redução em hidrazina e ciclização intramolecular ativada por aquecimento do meio de reação. A reação de redução é preferencialmente realizada com cloreto de estanho em condições acídicas, porém pode também ser realizada por hidrogenação catalítica ou qualquer outro método bem conhecido pela pessoa especialista na técnica. Em uma alternativa para este último passo, é concebível que o intermediário diazónio sofre uma reação Sandmeyer durante a qual este grupo funcional é substituído por um átomo de halogéneo, tal como iodo, pela reação de um sal adequado, tal como Nal. Se esta opção é preferida, a formação do anel aminopirazole é realizada pela utilização de uma hidrazina, funcionalizada ou não, em um solvente polar tal como etanol a temperaturas variando entre 25°C e 150°C. Método B2:

Alternativamente, é possível tirar vantagem de uma reação de substituição nucleofílica aromática para funcionalizar o anel piridina ou pirazina na posição 6. Neste caso os nucleófilos utilizados são fenóis, tiofenóis, álcoois benzílicos ou álcoois tiobenzílicos bem como anilinas ou benzilaminas, funcionalizada ou não. 0 diagrama geral de reações 8a é apresentado a seguir, nomeadamente com W = H, (Ci-Cõ)alquilo, arilo ou benzilo.

No caso em que X = 0 ou S, as 6-cloro-3-nitro-picolinonitrilos e 6-cloro-3-nitropirazin-2-carbonitrilos, opcionalmente substituídos na posição 5, são feitos reagir na presença do nucleófilo adequado, álcool ou tiol, num solvente polar tal como acetonitrilo na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou sódio. Solventes tais como DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetil-formamida), acetona, THF (tetra-hidrofurano) ou piridina podem também ser considerados. Se necessário, estas reações podem ser catalisadas pela ação de cobre e podem também ser realizadas sem solvente. Tipicamente, o protocolo preferido envolve temperaturas variando entre 20°C e 150°C.

Alternativamente, a utilização de bases tais como piridina, DIPEA, di-isopropilamina, trietilamina, DBU, terc-butilato de potássio, NEt3 ou NaH é também possível.

No caso em que X = N, tolueno é um solvente preferido e trietilamina (NEt3), a base de escolha.

Os seguintes passos, até aos compostos de fórmula geral (Vllb), são idênticos àqueles documentadas no método Bl acima. Método B3: 0 método B3, apresentado no diagrama 8b a seguir, é uma variante de método B2 caracterizado por uma primeiro passo resultante de uma reação de acoplamento catalítico entre um boronato de benzilo, em forma de ácido ou éster, e um derivado 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo ou 6-cloro-3-nitropirazin-2-carbonitrilo. É também bem conhecido pela pessoa especialista na técnica que reações de acoplamento catalítico utilizando catalisadores alternativos e derivados de benzilo são também possíveis. Entre estas, a reação de Stille, com base em complexos de estanho, ou aquelas com base em compostos de organozinco podem ser consideradas.

Um 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborola-no opcionalmente substituído é obtido de antemão, por exemplo, a partir do cloreto de benzilo e octametil-bi-dioxaborolano correspondente em dioxano na presença de acetato de potássio e Pt(dppf)CÍ2 (dppf = 1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno). Este composto é conduzido juntamente com um 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo, um 6-cloro-3-nitro-pirazin-2-carbonitrilo opcionalmente substituído na posição 5 ou um 5-cloro-2-nitronicotinonitrilo opcionalmente substituído na posição 6 e um catalisador de paládio tal como

Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4, uma base orgânica tal como trietilamina ou um alcoolato, ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, potássio ou césio em um solvente tal como tolueno, benzeno, THF ou dioxano. As temperaturas de reação preferidas estão entre 20°C e 100°C. Os produtos destas reações correspondem aos derivados 6-benzil-3-nitropicolinonitrilo, 6-benzil-3-nitropirazin-2-carbonitri-lo ou 5-benzil-2-nitronicotinonitrilo substituídos, pelos quais as seguintes passos de transformação são reproduzidas a partir do método Bl atrás. Método B4: 0 método B4, apresentado no diagrama 9 a seguir, fornece acesso a biciclos pirazolopiridinas e pirazolo-pirazinas apresentando funções arilsulfonamida opcionalmente funcionalizadas, com Ri = (C1-C6) alquilo e nomeada mente W = H, (C1-C6)alquilo, arilo ou benzilo.

Os derivados de 2-cloro-5-(clorosulfonil)nicoti-nato de etilo requeridos para esta sequência de reações podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos por Levett P.C. et al., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6(6), 767-772; WO 01/98284 e WO 2008/010964. A formação de sulfonamidas é tipicamente realizada misturando o 2-cloro-5-(clorosulfonil)nicotinato de interesse com uma anilina primária ou secundária, opcionalmente funcionalizada, num solvente aprótico tal como diclorometano, THF, acetona ou acetonitrilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina (NEt3) , piridina ou DIPEA. A utilização de uma base inorgânica tal como cabonato de sódio ou potássio pode também ser considerada. As temperaturas de reação ideais estão entre 0°C e 70°C. A reação de saponificação do produto em seguida obtido, nomeadamente pela utilização de hidróxido de litio em uma mistura de THF/água, fornece acesso aos ácidos 2-cloro-5-(N-fenilsulfamoil)nicotinicos correspondentes.

Os cloretos de ácido correspondentes são preparados por tratamento com cloreto de tionilo em tolueno sob refluxo ou por qualquer outro método de desidrocloração bem conhecido pela pessoa especialista na técnica. A reação destes intermediários com amoníaco aquoso torna possível para formar 2-cloro-5-(N-fenilsulfamoil)nicotinamidas opcionalmente funcionalizadas que são em seguida empregadas na reação de desidratação, nomeadamente pela utilização de POCI3, em uma temperatura variando entre 75°C e 150°C. A utilização alternativa de agentes tais como P2O5 ou anidrido trifluoroacético e piridina pode também ser considerada .

Finalmente, estes derivados de fórmula geral (Vlh) são feitos reagir na presença de uma hidrazina, funcionalizada ou não, num solvente polar tal como etanol em temperaturas variando entre 25°C e 150°C para formar os derivados correspondentes de fórmula geral (Vlld). Método B5: 0 método B5, apresentado no diagrama 10 a seguir, fornece acesso aos biciclos pirazolopiridinas apresentando funções de éter benzilico opcionalmente funcionalizadas, nomeadamente com W = H, (Ci-Cô) alquilo, arilo ou benzilo.

O método descrito a seguir é inspirado pelo trabalho de J. Baldwin et al., J. Heterociclic. Chem., 1980, 17(3), 445-448. Os derivados de 5-hidroxinicotinonitrilo, opcionalmente funcionalizados na posição 6, são alquilados, tipicamente pela utilização de uma haleto de benzilo opcionalmente funcionalizado na presença de uma base. 0 método preferido requer a utilização de um solvente polar aprótico tal como DMF e uma base tal como NaH. As temperaturas de reação ideais estão entre 20°C e 100°C. Alternativamente, os solventes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, THF, DMSO, dioxano, acetonitrilo, diclorometano ou acetona e bases tais como tBuOK, DIPEA, piridina, trietilamina, DBU ou carbonato de sódio, potássio ou césio. A oxidação do anel piridina em piridina-N-óxido é tipicamente realizado pela utilização de m-CPBA em diclorometano à temperatura ambiente. Contudo, muitos métodos alternativos são concebíveis, nomeadamente aqueles com base na utilização de percarbonato de sódio na presença de um catalisador de rénio, perborato de sódio na presença de ácido acético ou o complexo de ureia-peróxido de hidrogénio. 0 tratamento destes derivados piridina-N-óxido com oxicloreto de fósforo induz à formação das 2-cloroni-cotinonitrilos correspondentes (VI). A sua reação sob aquecimento com uma hidrazina, funcionalizada ou não, num solvente polar tal como isopro-panol ou etanol induz à formação dos biciclos pirazo-lopiridinas (Vile) procurados. Método B6: 0 método B6, apresentado no diagrama 10a a seguir, fornece acesso a biciclos pirazolopiridinas e pirazolopirazinas opcionalmente funcionalizados parecendo com funções de sulfonamida reversa, nomeadamente com W = H, (Ci-Cõ)alquilo, arilo ou benzilo.

O método descrito a seguir consiste na formação de uma função sulfonamida de uma amina aromática e um haleto de arilsulfonilo, ou qualquer agente equivalente, na presença de uma base, que pode opcionalmente ser introduzido como solvente ou co-solvente. Alternativamente, o haleto de arilsulfonilo ou seu equivalente pode ser gerado in situ. A sua reação sob aquecimento com uma hidrazina, funcionalizada ou não, em um solvente polar tal como isopropanol ou etanol induz à formação dos biciclos de pirazolopiridina e pirazolopirazina desejados (Vllf). Método C: O método C visa a preparação de compostos de fórmula geral (XI) como descrito no diagrama 1. Método Cl: 0 método Cl, apresentado no diagrama 11 a seguir, destina-se à preparação de pirazolopiridinas e pirazolo-pirazinas funcionalizadas na posição 6 com Rn = halogéneo, mesilato, tosilato ou triflato, X = 0, S, NH, N-(Ci-C-)-alquilo, e opcionalmente CH2 para (Xc) e (Xd), e Rj = H ou grupo de proteção de N.

Este método pode também ser utilizado para realizer a síntese de moléculas que compreendem um grupo X diatómico correspondente nomeadamente a um grupo ArX representando: -ArCH2NH-, -ArCH2N (R4)-, -ArCH20-, -ArCH2S-, -ArCH2CH2-, -ArCHCH-, ou -ArCC-.

Os 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilos ou 5-hidroxi-3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos são submetidos à reação de desidrocloração, tipicamente na presença de oxicloreto de fósforo, com ou sem solvente, a temperaturas variando entre 70°C e 180°C. Se um solvente for utilizado, será preferido um solvente não polar de ponto de ebulição elevado tal como tolueno ou xileno. Alternativamente, é possível ativar os 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilos e 5-hidroxi-3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos por suas derivação em ésteres sulfónicos por meio da formação dos tosilatos, mesilatos ou triflatos correspondentes. Se esta opção for preferida, a utilização de cloretos de tosilo, mesilo ou triflilo num solvente tal como tolueno, diclorometano, THF, acetonitrilo, acetona ou dioxano na presença de uma base orgânica ou inorgânica, fornecerá acesso a estes derivados.

Os 6-cloro-2(metiltio)nicotinonitrilos e 5-cloro- 3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos respectivamente obtidos, ou seus análogos de éster sulfónico se esta opção for preferida, serão então feitos reagir com um nucleófilo tal como um fenol, uma anilina ou um tiofenol no contexto de substituição nucleofilica aromática. Neste caso, a reação é realizada emn um solvente polar tal como DMSO, DMF, acetona, THF ou acetonitrilo, na presença de uma base tal como terc-butilato de potássio ou NaH. Se necessário, estas reações podem ser catalisadas pela ação de cobre e podem também ser realizadas sem solvente. Tipicamente, o protocolo preferido envolve temperaturas variando entre 20°C e 150 °C.

Alternativamente, a utilização de bases orgânicas tais como piridina, di-isopropilamina, trietilamina ou DBU, ou bases inorgânicas tais como cabonato de sódio ou potássio é também possível.

Alternativamente, os compostos de fórmula (IXb) podem dar origem a uma reação de acoplamento catalítico tal como uma reação Suzuki. Neste caso, estes compostos são reunidos em conjunto com um 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano opcionalmente substituído já descrito no método B3 precedente, uma catalisador de paládio tal como Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4, uma base orgânica tal como trietilamina ou an alcoholate, ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, potássio ou césio num solvente tal como tolueno, benzeno, THF ou dioxano. As temperaturas de reação preferidas estão entre 20°C e 100°C.

Os derivados obtidos por um ou outro destes métodos são em seguida oxidados, tipicamente pela utilização de m-CPBA ou oxone para formar os sulfóxidos de metilo ou sulfonas de metilo correspondentes. Estes compostos, algumas vezes obtidos como misturas, são utilizados no estado em que se encontram na reação de formação de anel aminopirazole pela utilização de uma hidrazina opcionalmente substituída num solvente polar tal como etanol em temperaturas variando entre 25°C e 150°C.

Alternativamente, é possível modificar a sequência de reações, nomeadamente revertendo os passos de síntese. Método C2: 0 método C2, apresentado no diagrama 12 a seguir, é destinado à preparação de pirazolopiridinas e pirazolopi-ridazinas funcionalizadas na posição 6 com X = 0, S, NH, N-(Ci-C-) alquilo, ou CH2 e Rj = H ou grupo de proteção de N.

Os derivados de 6-hidroxi-4-(metiltio)nicotino-nitrilo ou 6-hidroxi-4-(metiltio) piridazin-3-carbonitrilo são oxidados, tipicamente pela utilização de m-CPBA ou oxone para formar os sulfóxidos de metilo ou sulfonas de metilo correspondentes. Estes compostos, algumas vezes obtidos como misturas, são utilizados no estado em que se encontram na reação de formação de anel aminopirazole pela utilização de uma hidrazina opcionalmente substituída em um solvente polar tal como etanol em temperaturas variando entre 25°C e 150°C.

As pirazolopiridinas e pirazolopiridazinas em seguida obtidas são submetidas a uma reação de desi- drocloração, tipicamente na presença de oxicloreto de fósforo, com ou sem solvente, em temperaturas variando entre 70°C e 180°C. Se um solvente for utilizado, um solvente não polar de ponto de ebulição elevado tal como tolueno ou xileno será preferido. A 6-cloro-pirazolo[4,3- c]piridin-3-amina e 6-cloro-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-ami-na opcionalmente substituídas respectivamente obtidas são em seguida reagidas com um nucleófilo tal como um fenol, uma anilina ou um tiofenol no contexto de substituição nucleofilica aromática. Neste caso, a reação é realizada em um solvente polar tal como DMSO, DMF, acetona, THF ou acetonitrilo, na presença de uma base tal como terc-butilato de potássio ou NaH. Se necessário, estas reações podem ser catalisadas pela ação de cobre e podem também ser realizadas sem solvente. Tipicamente, o protocolo preferido envolve temperatures variando entre 20°C e 150°C.

Alternativamente, a utilização de bases orgânicas tal como piridina, di-isopropilamina, trietilamina ou DBU, ou bases inorgânicas tal como cabonato de sódio ou potássio é também possível.

Alternativamente, os compostos de fórmula (XlVa) podem dar origem a uma reação de acoplamento catalítico tal como uma reação de Suzuki. Neste caso, estes compostos são reunidos juntamente com um 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano opcionalmente substituído descrito atrás no método precedente B3, um catalisador de paládio tal como Pd(dppf)CÍ2 ou Pd(PPh3)4, uma base orgânica tal como trietilamina ou um alcoolato, ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, potássio ou césio em um solvente tal como tolueno, benzeno, THF ou dioxano. As temperaturas de reação preferidas estão entre 20°C e 100°C. Método C3: 0 método C3, apresentado no diagrama 12a a seguir, é uma variante de método Cl com base na funcio-nalização regiosseletiva de 2,6-dicloronicotinonitrilo ou por um nucleófilo anionico tal como um fenato ou um tiofenato, ou por um organometálico tal como um cloreto de benzilzinco. No último caso, a reação é catalisada, por exemplo, com um complexo de paládio(II). A transformação da cloronicotinonitrilo em seguida obtida na pirazolopiridina correspondente, no caso onde Yi = CH, é realizada como anteriormente descrito no método Al.

Método D:

Estes métodos têm como um objetivo a síntese de compostos de fórmula geral (I) ou (VII) pela utilização de vários métodos de acoplamento catalítico. Método Dl: 0 método Dl, apresentado no diagrama 13 a seguir, faz uso da reação de acoplamento como descrito no J.A.C.S., 1984, 106, 158 entre um composto de organozinco preparado in situ e um brometo de arilo catalisado por complexos de paládio.

Diagrama 13

Os 3-amino-diazaindazoles ou 3-amino-azaindazoles opcionalmente substituídos são reunidos juntamente com um cloreto de benzilzinco, opcionalmente substituído, em um solvente polar aprótico tal como THF ou dioxano, na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de paládio tal como (dppf) 2PdCÍ2-CH2CÍ2. A reação de acoplamento é realizada a temperaturas variando entre 25°C e 100°C. Método D2: 0 método D2, apresentado no diagrama 14 a seguir, faz uso da reação de acoplamento como descrito por Gueiffier A. et al., Tetrahedron, 2006, 62, 6042-6049, entre um tiol, em particular um tiofenol ou um benziltiol, e um iodeto de arilo catalisado por complexos de cobre.

Diagrama 14

Esta reação é tipicamente realizada num solvente polar de ponto de ebulição elevado tal como 2-propanol na presença de uma quantidade catalítica de polietilenoglicol, um sal de metal tal como iodeto de cobre (Cul) e um excesso de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio. As temperaturas de reação tipicamente variam entre 50°C e 100°C. Método D3: O método D3, apresentado no diagrama 15 a seguir, faz uso da reação de acoplamento como descrito por

Sonogashira, K. et al. , em Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 entre um derivado de acetileno e um haleto de arilo catalisado por complexos de cobre e paládio.

Diagrama 15

Tal reação é tipicamente realizada pela reação sob uma atmosfera inerte de um haleto de heteroarilo com uma quantidade estoquiométrica de um etinilbenzeno opcionalmente substituído na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de paládio, por exemplo, PdCÍ2(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4, uma quantidade catalítica de um sal de cobre, por exemplo, Cul, e uma base orgânica tal como trietilamina ou DIPEA, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou césio. O protocol geralmente envolve temperaturas de reação variando entre 20 °C e 45°C em solventes incluindo DMF, THF, dioxano ou éter dietílico. Método E:

Os protocolos de método E visam a funcionalização da amina exocíclica de anéis aminopirazole por sua reação com um intermediário caracterizando uma função eletrófilo, opcionalmente gerada in situ, tal como cloreto de ácido, um isocianato, um isotiocianato ou um aldeído. Método EI: 0 método El, apresentado no diagrama 16 a seguir, visa na transformação da função de amina exocíclica primária de compostos de aminopirazole em uma função de amida.

Diagrama 16

Estes compostos são sintetizados por meio do 3-aminopirazole correspondente pela adição de cloreto de ácido adequado preparado de antemão pela utilização de cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF em um solvente tal como tetra-hidrofurano. Estes cloretos de ácido podem ser obtidos pela utilização de métodos alternativos, tal como aqueles com base na utilização de cloreto de tionilo ou oxicloreto de fósforo, bem conhecidas pela pessoa especialista na técnica. A condensação de cloretos de ácido em aminopirazoles é tipicamente realizada em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, tolueno ou diclorometano na presença de uma base tal como DIPEA, piridina ou trietilamina.

Alternativamente, a utilização de uma base como um solvente, em particular piridina, é uma possibilidade.

Alternativamente, este tipo de reação pode ser conduzido em um sistema bifásico de acordo com o método Schotten-Baumann bem conhecido.

Alternativamente, a formação da ligação de amida pode ser realizada a partir do 3-aminopirazole correspondente e o ácido de interesse pela utilização de condições de acoplamento peptídico tais como HOBt (hidroxi-benzotriazole), TBTU (tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio), HATU (hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio) , EDCI (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida) ou car-bonildi-imidazole em uma temperatura variando entre -20°C e 100°C em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano ou qualquer solvente com propriedades similares. Método E2:

Os derivados caracterizados pela presença de uma amina secundária na posição 3 do anel aminopirazole são sintetizados por uma reação de aminação de redução de acordo com diagrama 17 a seguir.

Diagrama 17

As reações de aminação de redução são tipicamente realizadas misturando quantidades estequiométricas adequadas de aminopirazole e aldeído num solvente tal como DCE (dicloroetano) , THF ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de uma quantidade de água, TFA (ácido trifluo-roacético) ou ácido acético, adicionando frações sucessivas de um agente de redução tal como NaBfU, NaBH(0Ac)3 ou NaBHsCN. Estas reações são tipicamente realizadas à temperatura ambiente. Método E3:

Os derivados que transporta uma função de 3-ureído ou 3-tioureído são obtidos pela reação, apresentado no diagrama 18 a seguir, de um aminopirazole com um isocianato ou isotiocianato obtido de acordo com o métodos bem conhecidos pela pessoa especialista na técnica.

Diagrama 18

Em uma reação típica, a mistura reacional é preparada em um solvente aprótico polar ou não polar tal como diclorometano, acetona, DMF, DMA, acetonitrilo, THF ou dioxano realizada em temperaturas variando entre 20°C e o ponto de ebulição do solvente escolhido. Se necessário, recurso para uma base orgânica ou inorgânica fracamente nucleofílica pode provar-se ser necessário. Neste caso, hidreto de sódio é uma opção possível. Método F: Modificações e desproteções pós-sintéticas Método F1: deproteções

Os grupos de proteção de trifluoroacetato são removidos pela ação de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina em um solvente polar tal como metanol, etanol ou THF nas temperaturas de refluxos dos solventes utilizados.

Os grupos de proteção de terc-butilo ou tritilo transportados pelos anéis pirazole são removidos pela ação de um ácido forte, tipicamente TFA, em um solvente não polar tal como diclorometano ou DCE. Método F2: Reduções de alquino

Diagrama 19

As reações para redução de diaril alquinos em alcanos de diarilo são tipicamente realizadas por hidro-genação catalítica, sob pressão de hidrogénio, na presença de catalisador tal como PtCh, Pt, Pd/C, Ni ou Rh. Alternativamente, a utilização de DIBAL-H (hidreto de di-isobutilalumínio) na presença ou na ausência de um catalisador tal como CP2TÍCI2 é concebível. Método F3: oxidação de sulfuretos em sulfonas e sulfóxidos

Diagrama 20

As reações de oxidação de sulfuretos em sulfóxidos são tipicamente realizadas por meio da utilização de oxone em uma mistura de solventes polares tais como THF/MeOH ou DMF/água. As temperaturas de reação ideais são tipicamente entre 25°C e 50°C.

Muitos métodos alternativos são disponíveis, e alguns fornecem a possibilidade de produção de derivados semioxidados, a saber, sulfóxidos. Tais métodos alternativos incluem a utilização de m-CPBA, KMnCb/MnCb em diclorometano, H2O2 (30%) em um meio bifásico e na presença de um catalisador de transferência de fase ou um catalisador na forma de um complexo de ureia (UHP). A utilização combinado de complexos de H2O2 e metal tal como Sc(OTf)3 promove derivados de oxidação parcial.

Outros métodos conhecidos incluem, por exemplo, a utilização de CAN/NaBr03 (CAN = nitrato de amónio cérico).

Os exemplos que seguem, ilustram a invenção sem limitar seu âmbito de modo algum.

EXEMPLOS

As seguintes abreviaturas são utilizadas: DMSO Dimetilsulfóxido EI Impacto de eletrões ES Eletropulverização LCMS Cromatografia liquida - espectrometria de massa mg miligrama mL mililitro RMN Ressonância magnética nuclear I. Síntese dos compostos Exemplos de método Ά1

Exemplo 1: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina

Exemplo la: 2-hidroxi-5-iodonicotinonitrilo 9 g (0,5 equivalente) de N-iodossuccinimida à temperatura ambiente são adicionados a uma solução de 10 g (83 mmol) de 2-hidroxinicotinonitrilo em 150 ml de dimetilformamida anidra. A mistura reacional é agitada a 60°C. Após 30 minutos de agitação, 9 g (0,5 equivalente) de N-iodossuccinimida são adicionados e em seguida a mistura reacional é agitada a 60°C durante 5 horas. O solvente é evaporado e o precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e com éter dietilico e em seguida sob vácuo para produzir 18,5 g (90%) de 2-hidroxi-5-iodonicotinonitrilo na forma de um pó bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 246,93 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,79 (1H, s, OH), 8,36 (1H, d, CHarom) , 8,04 (1H, d, CHarom) .

Exemplo lb: 2-cloro-5-iodonicotinonitrilo 30,7 ml (329 mmol) de oxicloreto de fósforo a 0°C e 6 gotas de ácido sulfúrico são adicionados a 9 g (6,6 mmol) de 2-hidroxi-5-iodonicotinonitrilo. A mistura reacional é aquecida a 110°C durante 5 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é vertida em um béquer contendo gelo e um pouco de água, e um precipitado é formado. A mistura é deixada retornar gradualmente para a temperatura ambiente e em seguida é filtrada e enxaguada com água. O sólido é seco para produzir 6,8 g (70%) de 2-cloro-5-iodonicotinonitrilo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 265,45 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 9,61 (1H, d, CHarom), 9,14 (1H, d, CHarom).

Exemplo 1: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina A hidrazina (3,86 ml, 79 mmol) é adicionada à temperatura ambiente a 7 g (26,5 mmol) de uma solução de 2-cloro-5-iodonicotinonitrilo em 25 ml de propan-2-ol. A mistura reacional é aquecida a 85°C durante 7 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido suspenso é filtrado, enxaguado com isopropanol e em seguida com éter e seco em um forno a 50°C para fornecer 6 g (87%) de 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina. LCMS (EI, m/z): (M+l) 260,95 ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,12 (1H, bs, NH) , 8,51 (1H, d, CHarom) , 8,45 (1H, d, CHarom) , 5,64 (2H, bs, NH2) .

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o mesmo método.

Exemplo 2: 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina

Exemplo 2a: 2-metoxi-nicotinonitrilo 4,98 g (217 mmol) de sódio são adicionados a 80 ml de metanol anidro. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida 10 g (72,2 mmol) de 2-cloronicotinonitrilo são adicionados a 0°C. O meio de reação é agitado a 25°C durante 16 horas. A reação é hidrolisada adicionando-se lentamente água a 0°C. Após retornar para a temperatura ambiente, o precipitado obtido é filtrado, enxaguado com água e em seguida seco a 50°C para produzir 7,85 g (81%) de 2-metoxi-nicotinonitrilo na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 135,04 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,46-8,48 (1H, dd, CHarom) , 8,25-8,27 (1H, dd, CHarom) , 7,17-7,20 (1H, dd, CHarom) , 3,9 9 (3H, s, CH3).

Exemplo 2b: 5-bromo-2-metoxi-nicotinonitrilo 12,23 g (149 mmol) de acetato de sódio e em seguida 7,66 ml (149 mmol) de bromo a 0°C são adicionados a 10 g (74,6 mmol) de uma solução de 2-metoxi-nicotinonitrilo em 29 ml de ácido acético. A mistura reacional é aquecida a 70°C durante a noite. Após retornar para a temperatura ambiente, o meio de reação é adicionado a um banho de gelo e o precipitado obtido é filtrado, enxaguado com água e em seguida seco a 50°C para produzir 11,6 g (73%) de 5-bromo- 2-metoxi-nicotinonitrilo na forma de um sólido branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 214,95 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,61 (1H, d, CHarom) , 8,60 (1H, d, CHarom), 3,98 (3H, s, CH3)

Exemplo 2: 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina 35 ml (2347 mmol) de hidrazina são adicionados à temperatura ambiente a 5 g (23,47 mmol) de 5-bromo-2-metoxinicotinonitrilo. O meio de reação é realizada a 100°C durante 3 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, o precipitado obtido é filtrado, enxaguado com água e em seguida seco a 50°C para produzir 3, 6 g (72%) de 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 214,05 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 12,18 (1H, s, NH) , 8,38 (1H, d, CHarom), 8,37 (1H, d, CHarom) , 5,66 (2H, s, NH) .

Exemplos de método A2

Exemplo 3: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina

Exemplo 3a: 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxilato de metilo 1,5 equivalentes de N-iodossuccinimida são adicionados à temperatura ambiente a 5 g (32,7 mmol) de uma solução de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo em 25 ml de dimetilformamida. 0 meio de reação é aquecido a 65°C durante 1 hora, adicionado juntamente com 0,5 equivalente de N-iodossuccinimida e mantido a 65°C durante 24 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, o solvente é evaporado e em seguida o produto é extraído diversas vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução de bissulfureto de sódio a 10%, seca em sulfato de magnésio e concentradas para produzir 8 g (88%) de 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxilato de metilo na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 280 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,50 (1H, s, CHarom) , 7,50 (2H, bs, NH2), 3,20 (3H, s, CH3) .

Exemplo 3b: 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxamida 30 ml de amoníaco em água é adicionadas sob agitação magnética a 15 g (53,8 mmol) de uma solução de 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxilato de metilo em 150 ml de metanol. O meio de reação é agitado a 25°C durante 48 horas. Após evaporação dos solventes, o precipitado obtido é filtrado, enxaguado com água e em seguida seco a 50°C para produzir 12,50 g de 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxamida (88%) na forma de um sólido bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 265,02 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,35 (1H, s, CHarom) , 7,85 (1H, bs, NH) , 7,60 (3H, bs, NH) , 3,25 (3H, s, CH3)

Exemplo 3c: Ν' -(3-ciano-5-iodopirazin-2-il^-N,N-dimetilfor-mimidamida 13,59 ml (146 mmol) de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a 0°C a 11 g (41,7 mmol) de uma solução de 3-amino-6-iodopirazin-2-carboxamida em 80 ml de dimetilformamida. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida vertida em um béquer contendo gelo e um pouco de água. O pH é ajustado para 8 com solução de soda a 1 N; um precipitado é formado. A mistura é deixada retornar gradualmente para a temperatura ambiente e em seguida o sólido formado é filtrado, enxaguado com água e seco a 50°C para produzir 10,50 g de N'-(3-ciano-5-iodopirazin-2-il)-N,N- dimetilformimidamida (84%) na forma de um sólido bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 302,07 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,69 (1H, s, CHarom), 8,67 (1H, s, CHetiia) , 3,20 (3H, s, CH3) , 3,11 (3H, s, CH3) .

Exemplo 3d: 3-amino-6-iodopirazin-2-carbonitrilo 77 ml (77 mmol) de solução de ácido clorídrico a 1 M são adicionados a 7,7 g (25,6 mmol) de N'- (3-ciano-5-iodopirazin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida. O meio de reação é aquecido a 50°C durante 4 horas e em seguida agitado à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e seco a 50°C para produzir 6 g (95%) de 3-amino-6-iodopirazin-2-carbonitrilo na forma de um sólido bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 247,0 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,49 (1H, s, CHarom) , 7,53 (2H, bs, NH2) .

Exemplo 3e: 3-cloro-6-iodopirazin-2-carbonitrilo 64,3 ml de ácido clorídrico são adicionados a -5°C a 7,7 g (31,3 mmol) de 3-amino-6-iodopirazin-2-carbonitrilo. Nesta temperatura, uma solução de nitrito de sódio (4,32 g, 62,6 mmol) dissolvida em 9 ml de água é adicionada à mistura reacional e é agitada durante 4 horas a -50°C e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Outro equivalente de nitrito de sódio é adicionado à mistura reacional e o precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e seco a 50°C para produzir 3,65 g (44%) de 3-cloro-6-iodopirazin-2-carbonitrilo na forma de um sólido bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 266,49 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 9,13 (1H, s, CHarom)

Exemplo 3: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 0,74 ml (9,8 mmol) de hidrazina é adicionado a 2,6 g (9,80 mmol) de uma solução de 3-cloro-6-iodopirazin- 2-carbonitrilo em 15 ml de butanol. A mistura reacional é aquecida a 110°C durante 5 horas e em seguida deixada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido suspenso é filtrado, enxaguado com butanol e em seguida seco em um forno a 50°C para produzir 2,2 g (86%) de 5-iodo-lH-pirazolo[3, 4-b]pirazin-3-amina na forma de um sólido castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 262,02 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,59 (1H, bs, NH) , 8,60 (1H, d, CHarom) , 5,83 (2H, bs, NH2) .

Exemplos de método A3

Exemplo 4: 5-iodo-6-metoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ami-na

Exemplo 4a: 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinato de etilo 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinato de etilo é obtido seguindo o procedimento de Ya. Yu. Yakunin et al. , Russian Chemical Bulletin, 1999, 48(1), 195-6 com um rendimento total de 34%. LCMS (EI, m/z): (M-l) 237,22 ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 12,72 (1H, bs, OH), 8,40 (1H, s, CHarom), 4,29 (2H, q, CH2) , 2,64 (3H, s, CH3) , 1,30 (3H, t, CH3) .

Exemplo 4b: ácido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinico 4,16 g (2 equivalentes) de mono-hidrato de hidróxido de litio são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 11,8 g (49,5 mmol) de 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio) nicotinato de etilo em 100 ml de etanol e 100 ml de água. A mistura reacional é agitada a 60 °C durante 2 horas. O etanol é evaporado e soda aquosa a 1 N é adicionada. A fase aquosa é lavada com acetato de etilo e em seguida reacidifiçada adicionando cloreto de hidrogénio aquoso a 1 N (pH =1).0 precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e com éter dietilico e em seguida sob vácuo para produzir 9,9 g (95%) de ácido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinico na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M-l) 209,09 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,32 (1H, s, CHarom) , 2, 61 (3H, s, CH3) .

Exemplo 4c: 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo

Uma solução de 6 g (28,5 mmol) de ácido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinico em 35 ml de éter difení-lico é agitada a 250°C durante 4 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, 100 ml de ciclo-hexano são adicionados e o meio de reação é triturado durante 30 minutos. O sólido formado é filtrado, enxaguado completamente com ciclo-hexano e em seguida sob vácuo para produzir 2,87 g (60%) de 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 167,12 ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,16 (1H, bs, OH), 7,92 (1H, d, CHarom) , 6,46 (1H, d, CHarom) , 2,59 (3H, s, CH3) .

Exemplo 4d: 6-hidroxi-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo 6 g (1,6 equivalentes) de sulfato de prata e 4,58 g (1,5 equivalentes) de iodine são adicionados sucessivamente a uma solução de 2 g (12 mmol) de 6-hidroxi- 2-(metiltio)nicotinonitrilo em 200 ml de etanol. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido é filtrado e o resíduo enxaguado completamente com metanol. O filtrado é evaporado e em seguida retomado em acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água três vezes, secas em sulfato de magnésio e evaporadas para produzir 3,18 g (90%) de 6-hidroxi-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo na forma de um pó amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 292,93 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 12,96 (1H, bs, OH), 8,38 (1H, s, CHarom), 2,62 (3H, s, CH3) .

Exemplo 4e: 5-iodo-6-metoxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo 905 μΐ (2 equivalentes) de iodeto de metilo e 2,1 g (1,05 equivalentes) de carbonato de prata são adicionados sucessivamente a uma solução de 2,12 g (7,26 mmol) de 6-hidroxi-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo em 20 ml de 1,4-dioxano. O meio de reação é agitado a 60°C durante 5 horas. O sólido é filtrado e o resíduo enxaguado completamente com metanol. 0 filtrado é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica (4:6 diclorometano/ciclo-hexano como eluente) para produzir 1,52 g (68%) de 5-iodo-6-metoxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo na forma de um pó branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 306,95 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,50 (1H, s, CHarom) , 4.04 (3H, s, CH3) , 2,63 (3H, s, CH3) .

Exemplo 4f: 5-iodo-6-metoxi-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo 1,42 g (1,1 equivalentes) de ácido 3-cloroper-benzoico a 70% são adicionados a uma solução de 1,6 g (5,23 mmol) de 5-iodo-6-metoxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo em 20 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etilo é adicionado e a fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir 1,63 g (97%) de 5-iodo-6-metoxi-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo na forma de um pó branco que pode também conter 5-iodo-6-metoxi-2-(metilsul-fonil)nicotinonitrilo em pequenas proporções (< 2 0 %) . Se necessário, a mistura é utilizada no estado em que se encontra nas seguintes passos. LCMS (EI, m/z): (M+l) 322,95 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,86 (1H, s, CHarom), 4.05 (3H, s, CH3) , 2,95 (3H, s, CH3) .

Exemplo 4: 5-iodo-6-metoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ami-na 294 μΐ (1,2 equivalentes) de mono-hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 1,63 g (5,05 mmol) de 5-iodo-6-metoxi-2-(metilsulfinil)nicotino-itrilo em 30 ml de 2-propanol. O meio de reação é agitado a 80°C durante 9 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, o sólido formado é filtrado e enxaguado com 2-propanol para produzir 1,14 g (78%) de 5-iodo-6-metoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina na forma de um pó branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 291,00 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,87 (1H, s, NH) , 8,49 (1H, s, CHarom) , 5,49 (2H, bs, NH2) , 3,90 (3H, s, CH3) .

Exemplo 5: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3,6-diamina

Exemplo 5a: (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta- 2.4- dienoato de 4-metilmorfolínio (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta- 2.4- dienoato de 4-metilmorfolínio é preparado de acordo com o procedimento descrito por V.D. Dyachenko et al. , Chemistry of Heterociclic Compounds, 2005, 41(4), 503-10 com um rendimento de 50%. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 9,60 (1H, bs, NH) , 8,66 (1H, s, CH) , 8,33 (1H, bs, NH) , 7,43 (1H, bs, NH) , 4,08 (2H, q, CH2) , 3,82-4,02 (2H, m, CH2) , 3,55-3,78 (2H, m, CH2), 3,24-3,42 (2H, m, CH2) , 3,98-3,17 (2H, m, CH2) , 2,81 (3H, s, CH3) , 1,19 (3H, t, CH3) .

Exemplo 5b: 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo 2,73 ml (1 equivalentes) de iodeto de metilo são adicionados a uma solução de 14,2 g (43,8 mmol) de (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato de 4-metilmorfolínio em 78 ml de N, N-dimetilformamida. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 75°C durante 20 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, água é adicionada e o sólido formado é filtrado e seco sob vácuo para produzir 10,31 g (100%) de 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo na forma de um pó bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 238,20 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,25 (1H, s, CHarom) , 8,19 (1H, bs, NH) , 7,99 (1H, bs, NH) , 4,27 (2H, q, CH2) , 2,58 (3H, s, CH3) , 1,31 (3H, t, CH3) .

Exemplo 5c: ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico 3,08 g (2 equivalentes) de mono-hidrato de hidróxido de litio são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 8,7 g (36,7 mmol) de 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo em 87 ml de etanol e 87 ml de água. A mistura reacional é agitada a 60°C durante 2 horas. 0 etanol é evaporado e soda aquosa a 1 N é adicionada. A fase aquosa é lavada com acetato de etilo e em seguida reacidifiçada adicionando cloreto de hidrogénio aquoso 1 N (pH =1).0 precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e com éter dietilico e em seguida sob vácuo para produzir 7,67 g (quantitativa) de ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 210,16 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,28 (1H, bs, C02H) , 8,21 (1H, s, CHarom) , 8,13 (2H, bs, NH2), 2,57 (3H, s, CH3) .

Exemplo 5d: 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo

Uma solução de 3 g (14,3 mmol) de ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico em 30 ml de éter difenílico é agitada a 255°C durante 60 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, 60 ml de ciclo-hexano é adicionado e o meio de reação é triturado durante 30 minutos. O sólido formado é filtrado e em seguida enxaguado completamente com ciclo-hexano. O sólido é redissolvido em acetato de etilo e em seguida a fase orgânica é lavada com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada para produzir 1,32 g (55%) de 6-amino-2-(metiltio)nicotinoni-trilo na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 166,13 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 7,58 (1H, d, CHarom), 7,12 (2H, bs, NH2) , 6,20 (1H, d, CHarom) , 2,51 (3H, s, CH3) .

Exemplo 5e: 6-amino-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo 3,75 g (1,5 equivalentes) de sulfato de prata e 2,85 g (1,4 equivalentes) de iodo são adicionados sucessivamente a uma solução de 1,32 g (8,02 mmol) de 6-amino-2-(metiltio) nicotinonitrilo em 65 ml de etanol. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido é filtrado e o resíduo enxaguado completamente com metanol. O filtrado é evaporado e redissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água três vezes, seca em sulfato de magnésio e evaporada para produzir 1,89 g (81%) de 6-amino-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 291,99 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,13 (1H, s, CHarom) , 7,19 (1H, singleto plano largo, NH2) , 2,51 (3H, s, CH3) .

Exemplo 5f: 6-amino-5-iodo-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo 1,77 g (1,1 equivalentes) de 70% de ácido 3-cloroperbenzoico é adicionados a uma solução de 1,89 g (6,51 mmol) de 6-amino-5-iodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo em 60 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etilo é adicionado e a fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir 1,5 g (75%) de 6-amino-5-iodo-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo na forma de um pó branco que pode também conter 6-amino-5-iodo-2-(metilsul-fonil)nicotinonitrilo em pequenas proporções (< 2 0 %) . Se necessário, a mistura é utilizada no estado em que se encontra nas seguintes passos. LCMS (EI, m/z): (M+l) 307,98 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,45 (1H, s, CHarom) , 7,70 (2H, singleto plano largo, NH2) , 2,84 (3H, s, CH3) .

Exemplo 5: 5-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3,6-diamina 275 μΐ (2 equivalentes) de mono-hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 872 mg (2,84 mmol) de 6-amino-5-iodo-2-(metilsulfinil)nicotino- nitrilo em 11 ml de 2-propanol. O meio de reação é agitado a 80°C durante 3 horas. Água é adicionada e o produto é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é triturado em um mínimo de di-isopropil éter. O sólido é filtrado para produzir 523 mg (67%) de 5-iodo-lH-pirazo-lo[3,4-b]piridin-3,6-diamina na forma de um pó castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 276,00 XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 11,23 (1H, s, NH) , 8,26 (1H, s, CHarom), 6,11 (2H, bs, NH2) , 5,25 (2H, bs, NH2) . Exemplos de método Bl

Exemplo 6 : 5-(3,5-difluorobenziltio)-lH-pirazolo[4,3-b]pi ridin-3 -amina

Exemplo 6a: 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo 2,6-dicloro-3-nitropiridina (5,18 mmol, 1 g) é misturado com 5 ml de N-metil-2-pirrolidinona em um reator de micro-ondas. A mistura reacional é aquecida a 180°C durante 15 minutos (6 bars). 0 produto de reação bruto é dissolvido em acetato de etilo, filtrado e lavado diversas vezes utilizando a fase aquosa. A fase orgânica é recolhida, seca em sulfato de magnésio e concentrada à secura. 0 produto bruto em seguida obtido é purificado por cromatografia de gel de silica (heptano/AcOEt) para produzir, após concentração, 0,62g (65%) de um óleo castanho. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,81 (1H, d, CHarom) , 8,18 (1H, d, CHarom).

Exemplo 6b: 3-nitro-6-tioxo-l,6-di-hidropiridina-2-carboni-trilo

Um equivalente de NaSH:H20 é adicionado a uma solução de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo (5,45 mmol, 1 g) em 20 ml de EtOH. A cor torna-se laranja. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto de reação bruto é em seguida concentrado, redissolvido em acetato de etilo e extraído diversas vezes utilizando uma fase aquosa acídica (HC1 1 N) e em seguida uma fase neutra. A fase orgânica é concentrada e o produto de reação bruto recristalizado em acetona para produzir 0,64 g (79%) de cristais amarelos. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,71 (1H, d, CHarom) , 8,27 (1H, d, CHarom).

Exemplo 6c: 6-(3,5-difluorobenziltio)-3-nitropicolinonitrilo

Uma mistura de 3-nitro-6-tioxo-l,6-di-hidropiri-din-2-carbonitrilo (4,42 mmol, 1,34 g) , 3,5-diflurobenzil- benzilbrometo (8,83 mmol, 1,828 g) , e K2CO3 (11,04 mmol, 1,525 g) em 5 ml de acetona é aquecida a 70°C durante 10 horas e em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (AcOEt/heptano) para produzir 1,33 g (98%) do produto esperado . LCMS (ES-): m/z 306 (M-H+). XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,53 (1H, d, CHarom) , 7,91 (1H, d, CHarom), 7,21 (2H, m) , 7,17 (1H, m) , 4,55 (2H, CH2) .

Exemplo 6d: 3-amino-6-(3,5-difluorobenziltio)picolinamida

Uma mistura de 6-(3,5-difluorobenziltio)-3-nitro-picolinonitrilo (0,05 g, 0,163 mmol) e Pt02 (0,739 mg, 3,25 ymol) em 10 ml de MeOH é colocada sob agitação em pressão atmosférica de hidrogénio durante 2 horas. O catalisador é filtrado, a solução é concentrada e o resíduo em seguida obtido é purificado por cromatografia de gel de sílica (AcOEt/heptano) para produzir, após concentração, 0,04 g (83%) de cristais brancos. LCMS (ES+) m/z: 296 (MH+). XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,84 (1H, s largo, NH) , 7,40 (1H, s largo, NH) , 7,14 (1H, d, CHarom) , 7,08 (4H, m, CHarom), 6,80 (2H, s largo, NH2) , 4,43 (2H, s, CH2) .

Exemplo 6e: 3-amino-6-(3,5-difluorobenziltio)picolinonitrilo

Uma mistura de 3-amino-6-(3,5-difluorobenziltio)-picolinoamida (2,37 mmol, 0,7 g) e P2CI5 (9,48 mmol, 1,346 g) , 20 ml de tolueno e 1 ml de solvente iónico (tetrafluoroborato de l-butil-3-metilimidazólio) são colocados em um reator de micro-ondas e em seguida aquecidos a 140°C durante 30 minutos. O produto de reação bruto é em seguida concentrado sob pressão reduzida e os cristais laranja em seguida obtidos são redissolvidos em acetato de etilo e lavados utilizando solução de NaHCCb aquosa e saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e em seguida concentrada para produzir 0,7 g de um óleo castanho. Este produto de reação bruto é purificado por cromatografia de gel de sílica (AcOEt/heptano + 0,1% de NEt3) para produzir, após concentração, 0,15 g (23%) de cristais laranja. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 7,73 (1H, d, CHarom) , 7,25 (2H, m, CHarom) , 7,18 (1H, m) , 6,85 (1H, d), 5,43 (2H, CH2) .

Exemplo 6 : 5-(3,5-difluorobenziltio)-lH-pirazolo[4,3-b]pi- ridin-3-amina

Uma solução arrefecida até 0°C de NaN02 em 3 ml de água é adicionada gota a gota a uma solução a 0°C de 3-amino-6-(3,5-difluorobenziltio)picolinonitrilo (1,587 mmol, 0,44g) em 15 ml de solução de HC1 a 6 N. Após 15 minutos, uma solução arrefecida até 0°C de SnCÍ2·2Η2θ diluída em 4 ml de HC1 12 N é adicionada gota a gota. 0 meio de reação é então agitado a 25°C durante 1 hora. A solução é extraída com acetato de etilo e em seguida lavada utilizando solução saturada de NaHCCU e em seguida, solução saturada de NaCl. A fase orgânica é recolhida, seca em sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (AcOEt/hepta-no) para produzir, após concentração das fases orgânicas, 0,07 g (15%) de cristais pretos. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,64 (1H, s, NH) , 7,63 (1H, d, CHarom) , 7,21 (2H, m, CHarom) , 7,13 (1H, d, CHarom) , 7,04 (1H, m, CHarom), 5,38 (2H, s, NH2), 4,51 (2H, s, CH2) .

Os seguintes compostos são obtidos por um método similar:

Exemplos de método B2

Exemplo 7 : 5-(3,5-diclorofeniltio)-lH-pirazolo[4,3-b]piri- din-3-amina

Exemplo 7a: 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo

Uma mistura de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo (3,70 g, 0,02 mol), 3,5-diclorobenzenotiol (3,60 g, 0,02 mol) e K2CO3 (5,6 g, 0,04 mol) em 100 ml de acetonitrilo é realizada a 70°C durante 16 horas. O produto de reação bruto é diluído em uma fração de acetato de etilo e lavado utilizando a fase aquosa. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e o resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (AcOEt/éter de petróleo) para produzir 5,4 g (80%) de um sólido amarelo.

Exemplo 7b: 3-amino-6-(3,5-diclorofeniltio)picolinonitrilo 10 ml de HC1 concentrado são adicionados a uma solução de 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo (3,4 g, 0,01 mol) em 50 ml de metanol sob agitação. O meio de reação é refluxado, adicionado juntamente com 1,68 g (0,03 mol) de ferro e agitado durante 10 minutos. Após retornar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é adicionada juntamente com 100 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. O pH é ajustado para 10 utilizando 30% de solução de soda e a fase orgânica é extraída e em seguida seca em sulfato de sódio anidro antes de ser concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo/éter de petróleo) para produzir, após concentração das frações, 2,82 g (91%) de um sólido amarelo. LCMS (m/e): 296(M+H+). %.

Exemplo 7 : 5-(3,5-diclorofeniltio)-lH-pirazolo[4,3-b]piri- din-3-amina

Uma solução de 350 mg de NaNCb (5,07 mmol) em água (2 ml) é adicionada a uma solução em agitação de 1,5 g de 3-amino-6-(3,5-diclorofeniltio)picolinonitrilo (5,07 mmol) em 100 ml de 50% de ácido sulfúrico a 0°C. A mistura é agitada durante 20 minutos a 0 a 5°C. Uma solução de 2,9 g de SnCÍ2·2Η2θ (12,7 mmol, 2,5 equivalentes) em ácido clorídrico (solução 12 N, 10 ml) é em seguida adicionada e a solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O sólido formado é filtrado e em seguida lavado duas vezes com 20 ml de água. O sólido é suspenso em 100 ml e o pH é ajustado para 10 adicionando solução de soda a 30%. A fase orgânica é separada e em seguida seca em sulfato de sódio anidro antes de ser concentrada sob vácuo. Um sólido amarelo claro é obtido após recristalização em acetato de etilo (470 mg, 34%) . LCMS m/z 311 (M+H+) . ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,91 (1H, bs, NH) , 7,79 (1H, d, CHarom) , 7,55 (1H, S, CHarom) , 7,36 (2H, s, CHarom) , 7,33 (1H, m, CHarom), 5,42 (2H, s, NH2) .

Os seguintes compostos são obtidos por um método similar:

(continuação)

Exemplo 8: N5-(3,5-difluorofenil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridi-no-3,5-diamina

Exemplo 8a: 6-(3,5-difluorofenilamino)-3-nitropicolinoni- trilo

Uma mistura de 6,5 g de 6-cloro-3-nitropicoli-nonitrilo (0,065 mol) e 6,2 g de 3,5-difluoroanilina (0,048 mol) em 100 ml de tolueno é aquecida a 70°C durante 5 horas. O produto de reação bruto é diluído em uma fração de acetato de etilo e lavado utilizando solução saturada de NaCl. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e o resíduo purificado por cromatografia de gel de silica (AcOEt/éter de petróleo) para produzir 3, 9 g (33%) de um sólido amarelo.

Exemplo 8b: 3-amino-6-(3,5-difluorofenilamino)picolinoni-trilo

10 ml de HC1 concentrado são adicionados a uma solução de 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo (3,9 g, 0,0141 mol) em 150 ml de etanol sob agitação. O meio de reação é refluxado, adicionado juntamente com 2,4 g de ferro (0,0423 mol) e agitada a 80°C durante 1 hora. Após retornar para 0°C o pH é ajustado para 8 utilizando solução de soda 1 N e o meio de reação é filtrado em Celite. A mistura reacional é adicionada juntamente com 100 ml de acetato de etilo e 50 ml de metanol. A fase orgânica é extraída e a fase aquosa é extraída diversas vezes por frações de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e em seguida secas em sulfato de sódio anidro antes de serem concentradas para produzir, após concentração, 2,3 g (66%) de um sólido castanho.

Exemplo 8: 5-(3,5-difluorofenilamino)-lH-pirazolo[4,3-b]pi-ridin-3-amina

Uma solução de 713 mg de NaNCh (10,3 mmol) em água (5 ml) é adicionado, gota a gota, a uma solução em agitação de 2,3 g de 3-amino-6-(3,5-difluorofenilamino) picolinonitrilo (9,4 mmol) em 100 ml de 6 N ácido clorídrico a 0°C. A mistura é agitada durante 20 minutos a 0 a 5°C. Uma solução de 5,3 g de SnCl2-2H20 (23,5 mmol, 2,5 equivalentes) em ácido clorídrico (solução a 12 N, 30 ml) é então adicionada gota a gota e a solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O meio de reação é em seguida arrefecido a 0°C e basificado até pH 8 utilizando solução de soda a 30%. A mistura é extraída com acetato de etilo e lavada utilizando solução saturada de NaCl e a fase orgânica é seca em sulfato de sódio anidro antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromato-grafia de coluna de sílica (AcOEt). Um sólido amarelo claro é obtido (530 mg, 22%). LCMS: m/z 262 (M+H+) . XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,47 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 7,65 (m, 3H) , 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,60 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) .

Os seguintes compostos são obtidos por um método similar:

Exemplo de método B3

Exemplo 9: 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-pirazolo[4,3-b]piri- din-3-amina

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários, de acordo com o método B3.

Exemplo 9a: 2-(3,5-difluorobenzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano

Exemplo 9b: 6-(3,5-difluorobenzil)-3-nitropicolinonitrilo Exemplo 9c: 3-amino-6-(3,5-difluorobenzil)picolinonitrilo Exemplo de método B4

Exemplo 10: 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridina-5-sulfonamida

Exemplo 10a: ácido 5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nico-tínico 2,74 g (9,64 mmol) de 2-cloro-5-(clorosulfonil)-nicotinato de etilo em solução em 20 ml de diclorometano anidro são adicionados, gota a gota a 0°C, a uma mistura de 623 mg (4,82 mmol) de 3,5-difluoroanilina e 1,68 ml (12,05 mmol) de trietilamina diluída em 10 ml de dicloro- metano anidro. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente é evaporado para produzir um sólido castanho claro. 0 sólido é triturado em 20 ml de metanol, filtrado e em seguida enxaguado com 3 ml de metanol para produzir 2,85 g de um sólido branco.

Este sólido é redissolvido em 25 ml de tetra-hidrofurano e é adicionado juntamente com uma solução de 0,421 g (10,04 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de litio em 10 ml de água. A mistura reacional é deixada sob agitação durante 3 horas a 35°C e em seguida diluída em água, acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é recolhida, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 1,12 g de ácido 5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nicotínico na forma de um sólido laranja (rendimento = 67%). XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8.91 (1H, s, CHarom) , 8,51 (1H, s, CHarom), 7,02 (1H, dd, CHarom), 6,83 (2H, d, CHarom) ·

Exemplo 10b: 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)ni-cotinamida 0,288 ml (3,87 mmol) de cloreto de tionilo e uma gota de DMF são adicionados sucessivamente a 0,450 g (1,29 mmol) de ácido 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sul-famoil)nicotínico em 5 ml de tolueno anidro. A mistura é colocada sob agitação, em refluxo de tolueno, durante 2 horas. A mistura de reação de cloreto de ácido é em seguida adicionada gota a gota a uma solução gelada, sob agitação, de 4,5 ml de 25% de hidróxido de amónio. Uma liberação de gás é observada. 0 meio de reação é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O meio de reação é extraído diversas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio anidro e em seguida concentradas. São obtidos 0,315 g de 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nico-tinamida na forma de um sólido castanho claro (rendimento = 72%) . ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,18 (1H, bs, NH) , 8,86 (1H, s, CHarom) , 8,22 (1H, s, CHarom) , 8,21 (1H, bs, NH) , 7,98 (1H, bs, NH) , 6,96 (1H, dd, CHarom), 6,79 (2H, d, CHarom) ·

Exemplo 10c: 6-cloro-5-ciano-í7- (3,5-difluorofenil)piridina- 3-sulfonamida 3,4 ml (36,2 mmol) de cloreto de fosforilo e uma gota de ácido sulfúrico concentrado são adicionados a 0,315 g (0,906 mmol) de 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil ) nicotinamida . A mistura reacional é agitada durante 2 horas a 90°C e em seguida adicionada gota a gota ao gelo. O sólido castanho é filtrado, enxaguado com água e em seguida sob vácuo. São obtidos 0,217 g de 6-cloro-5-ciano-N-(3,5-difluorofenil)piridina-3-sulfonamida na forma de um sólido castanho claro (rendimento = 72%). XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,34 (1H, bs, NH) , 9,04 (1H, S, CHarom) , 8,92 (1H, S, CHarom) , 7,03 (1H, dd, CHarom) , 6,85 (2H, d, CHarom).

Exemplo 10: 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridina-5-sulfonamida 0,377 ml (2,63 mmol) de hidrazina a 35%é adicionado a 0,217 g (0,658 mmol) de 6-cloro-5-ciano-N-(3,5-difluorofenil)piridina-3-sulfonamida diluída em 6 ml de isopropanol. A solução é aquecida a 75°C durante 2 horas. O solvente é evaporado para produzir 0,214 g de 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-5-sulfonamida na forma de um sólido amarelo (rendimento = 100%) . XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,74 (1H, d, CHarom) , 8,68 (1H, d, CHarom), 6,88 (1H, dd, CHarom) , 6,80 (2H, d, CHarom), 6,04 (2H, bs, NH).

Exemplos de método B5

Exemplo 11: 5-(3,5-difluorobenziloxi)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-3-amina

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários, de acordo com o método B5.

Exemplo 11a: 5-hidroxinicotinonitrilo

Uma mistura de lg de 5-metoxinicotinonitrilo (7,46 mmol) e 8,62 g de cloridrato de piridina é aquecida a 200°C durante 2 horas. 0 produto de reação bruto é diluído em uma fração de água diversas vezes com éter dietílico. A fase aquosa é basificada adicionando bicarbonato de sódio e em seguida extraída novamente com éter dietílico. A fase orgânica é seca e em seguida concentrada para produzir 850 mg de 5-hidroxinicotinonitrilo (95%) na forma de um sólido bege. LCMS: m/z 120, 94 (M+H+) . XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 10,79 (s, 1H) , 8,46 (S, 1H, CHarom.), 8,42 (S, 1H, CHarom.), 7,60 (S, 1H, CHarom.).

Exemplo 11b: 5-(3,5-difluorobenziloxi)nicotinonitrilo 87 6 mg (2 equivalentes) de hidreto de sódio são adicionados gradualmente a 0°C sob azoto a uma solução de 865 mg de 5-hidroxinicotinonitrilo (7,2 mmol) em 15 ml de dimetilacetamida. A mistura é agitada 10 minutos a 0°C antes da adição de 2,24 g (1,5 aq) de brometo de 3,5-difluorobenzilo. A mistura é colocada sob agitação durante 2,5 horas adicionais antes de ser diluída numa fração de acetato de etilo e ser lavada com frações aquosas. As fases orgânicas são isoladas, secas e concentradas. O resíduo sólido obtido é recristalizado em metanol para produzir 1,1 g (68% de 5-(3,5-difluorobenziloxi)nicotinonitrilo na forma de um pó bege. LCMS: m/z 247,11 (M+H+) . ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,69 (s, 1H, CH), 8,65 (s, 1H, CH) , 8,08 (s, 1H, CH) , 7,26 (m, 3H, CH) , 5,28 (d, 2H, CH2) .

Exemplo 11c: 1-óxido de 3-ciano-5-(3,5-difluorobenziloxi)-piridina 224 mg de m-CPBA são adicionados a 0°C a uma solução em acetonitrilo de 250 mg de 5-(3,5-difluorobenziloxi) nicotinonitrilo. O meio de reação é agitado durante 20 horas ao mesmo tempo em que um precipitado é formado progressivamente. Este sólido é em seguida filtrado e lavado para produzir 200 mg (75%) de 1-óxido de 3-ciano-5-(3,5-difluorobenziloxi)piridina na forma de um pó branco. LCMS: m/z 263, 06 (M+H+) .

Exemplo lld: 2-cloro-5-(3,5-difluorobenziloxi)nicotinonitrilo

Uma mistura de 650 mg de 1-óxido de 3-ciano-5-(3,5-difluorobenziloxi)piridina em 2,3 ml de POCI3 adicionados com algumas gotas de H2SO4 é aquecida a 110°C durante l:30h. O meio de reação bruto é em seguida vertido em gelo e o precipitado em seguida formado é isolado por filtragem e seco sob vácuo para produzir 600 mg de um sólido bege na forma de uma mistura de regioisómeros que compreende principalmente a 2-cloro-5-(3,5-difluorobenzi- loxi)nicotinonitrilo desejada é utilizada sem outra purificação . LCMS: m/z 281,02 (M+H+) .

Exemplo 11: 5-(3,5-difluorobenziloxi)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-3-amina 313 mg de hidrato de hidrazina (5 equivalentes) são adicionados a uma solução de 1,6 g de 2-cloro-5-(3,5-difluorobenziloxi)nicotinonitrilo (450 ymol) em 10 ml de propan-2-ol. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 6 horas. Após retornar para a temperatura ambiente conduzindo a uma precipitação, o meio de reação bruto é filtrado, o sólido é removido e o filtrado é evaporado seco. Ele é em seguida purificado por cromatografia numa coluna de silica eluida com uma gradiente de acetato de etilo e metanol, enquanto que a fração mais polar é isolada, concentrada e suspensa novamente em uma pequena fração de metanol sob agitação. O sólido em seguida obtido é isolado e seco para produzir 221 mg de 5-(3,5-difluorobenziloxi)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina na forma de um sólido bege que é utilizado sem outra purificação. LCMS: m/z 277,07 (M+H+) .

Exemplo de método B6

Exemplo llbis: N-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 3,5-difluorobenzeno sulfonamida

Exemplo 1Ibis-a: N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-di- fluorobenzeno-sulfonamida 1,132 g (5,32 mmol) de cloreto de 3,5-difluo-robenzeno-l-sulfonilo são adicionado sob argônio a uma solução de 545 mg (3,55 mmol) de 5-amino-2-cloronicoti-nitrilo em 20 ml de uma mistura anidra 1:1 de THF e piridina. O meio de reação é aquecido para 70°C durante 3 horas e deixado 12 horas adicionais sob agitação à temperatura ambiente. O solvente é seco seco e o produto de reação bruto é redissolvido em acetato de etilo e lavado com diversas frações aquosas. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada e em seguida purificada por cromatografia de gel de silica para produzir 784 mg (67%) de N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-difluorobenzeno-sulfonamida . XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,39 (1H, sl, NH) , 8,34 (1H, m, CHarom) , 8,10 (1H, m, CHarom) , 7,67 (1H, m, CHarom) , 7,59 (2H, m, CHarom).

Exemplo llbis: N-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 3,5-difluorobenzeno-sulfonamida 1,786 g (35,7 mmol) de hidrato de hidrazina são adicionados sob argônio a uma solução de 784 mg (2,38 mmol) de N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-difluorobenzeno-sul-fonamida em 6 ml de etanol. A solução é aquecida para 100°C durante 20 horas e em seguida arrefecida até a temperatura ambiente. O solvente é evaporado para produzir 810 mg de N-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3,5-difluorobenze-no-sulfonamida (100%) que é utilizada sem outra purificação nos passos seguintes. LCMS: m/z 326, 07 (M+H+) .

Exemplo de método Cl

Exemplo 12 : N6-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piri- dino-3,6-diamina

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários, de acordo com o método Cl.

Exemplo 12-a: Trifluorometanossulfonato de 5-ciano-6-(me-tiltio)piridin-2-ilo 15,26 mL (1,2 equivalentes) de 2-metilpropan-2-olato de potássio e em seguida 9,03 g (1,2 equivalentes) de 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W- (trifluorometilsulfonil)me-tanossulfonamida são adicionados gota a gota a uma solu ção de 3,5 g (21,06 mmol) de 6-hidroxi-2-(metiltio)-nicotinonitrilo em 180 ml de tetra-hidrofurano sob azoto. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 45 minutos. Água é adicionada e o produto é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para produzir um sólido laranja. O produto é purificado em uma coluna de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/diclorometano 5:5) para produzir 5,31 g (85%) de 5-ciano-6-(metiltio)piridin-2-ilo de trifluoro-metanossulfonato na forma de um sólido amarelo. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 8,57 (1H, d, CH), 7,52 (1H, d, CH) , 2,59 (3H, s, CH3) .

Exemplo 12-b: 6-(2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)nico tinonitrilo 0,81 mL (1,2 equivalentes) de 4-difluoroanilina e 1,53 g (1,4 equivalentes) de carbonato de césio (I) são adicionados sob azoto a uma solução de 2 g (6,71 mmol) de trifluorometanossulfonato de 5-ciano-6-(metiltio)piridin-2-ilo em 30 ml de 1,4-dioxano. O meio é desgaseif içado durante 5 minutos sob argônio antes de adicionar 0,25 g (0,06 equivalentes) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e 0,08 g (0,04 equivalentes) de complexo de (IE,4E)-1,5-difenilpenta-l,4-dien-3-ona, paládio (II). O meio de reação é agitado a 100°C durante 2 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, acetato de etilo e salmoura são adicionados. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado em cromatografia de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 8:2 então 7:3) para produzir 1,52 g (82%) de 6-(2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)ni-cotinonitrilo na forma de um sólido branco. LCMS (IE, m/z): (M+l) 278,06. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 9,57 (1H, s, NH) , 7,73-7, 86 (2H, m, CH) , 7,28-7,44 (1H, m, CH) , 7,02-7,18 (1H, m, CH) , 6,60 (1H, d, CH) , 2,41 (3H, s, CH3) .

Exemplo 12 : N6-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piri- dino-3,6-diamina 769 mg (3,12 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) é adicionado sob argônio a uma solução em agitação de 786 mg (2,83 mmol) de 6-(2,4-difluorofenilamino) -2-(metiltio)nicotinonitrilo em 25 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado 1 hora à temperatura ambiente antes de adicionar uma fração de acetato de etilo e lavada esta fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evaporadas secas. O produto de reação bruto é dissolvido novamente em 10 ml de propanol e 2 equivalentes de hidro-cloreto de hidrazina em água são adicionados. A mistura é aquecida a 90°C durante 6 horas antes de ser diluída em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e seca seca antes de ser purificada por cromatografia de gel de sílica para produzir 495 mg de N6-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-dino-3,6-diamina na forma de um sólido amarelo-alaranjado (67%) . LCMS (IE, m/z): (M+l) 262,14. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,40 (1H, s, NH) , 8,76 (1H, s, NH), 8,15 (1H, m, CH), 7,81 (1H, d, CH), 7,28 (1H, m, CH) , 7,06 (1H, m, CH) , 6,55 (1H, d, CH) , 5,24 (2H, s, NH2) . O seguinte composto é obtido por um método similar :

Exemplo 12bis: N6-(2,4-difluorofenil)-N6-metil-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-3,6-diamina

Exemplo 12bis-a: 6-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)-2-(me-tiltio)nicotinonitrilo 3,05 mL (5,04 mmol) de 2-metilpropan-2-olato de potássio e em seguida 286 pL (1,8 equivalentes) de iodo-metano são adicionados gota a gota sob azoto a uma solução de 700 mg (2,52 mmol) de 6- (2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo em 20 ml de N,IV-dimetilformamida. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida 126 pL (0,8 eq, 2,02 mmol) de iodometano são adicionados. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas adicionais. Água é adicionada e o produto é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada para produzir 660 mg (90%) de 6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-2-(metiltio) nicotinonitrilo na forma de um sólido castanho. LCMS (IE, m/z): (M+l) 292,09. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 7,74-7,80 (1H, m, CH), 7,55-7, 63 (1H, m, CH) , 7,43-7,52 (1H, m, CH) , 7,18-7,27 (1H, m, CH) , 6,16-6,30 (1H, m, CH) , 3,43 (3H, s, CH3) , 2,42 (3H, s, CH3) .

Exemplo 12bis: N6-(2,4-difluorofenil)-N6-metil-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-3,6-diamina 452 mg (1,84 mmol) de mCPBA são adicionados sob argônio a uma solução em agitação de 486 mg (1,67 mmol) de 6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-2-(metiltio)nicoti- nonitrilo em 15 ml de diclorometano. 0 meio de reação é agitado 30 minutos à temperatura ambiente antes de adicionar uma fração de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHC03, seca em sulfato de magnésio e evaporada seca. O produto de reação bruto é dissolvido novamente em 6 ml de propanol e 164 yL (3,38 mmol) de hidrocloreto de hidrazina em água são adicionados. A mistura é aquecida a 90°C durante 6 horas antes de ser diluída em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e seca seca antes de ser purificada por cromatograf ia de gel de sílica para produzir 328 mg de N6-(2,4-difluorofenil)-N6-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3,6-diamina na forma de um sólido amarelo-alaranjado (70%). LCMS (IE, m/z): (M+l) 276,15. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,41 (1H, s, NH) , 7,75 (1H, d, CH), 7,51-7,55 (1H, m, CH), 7,40-7,43 (1H, m, CH), 7,17-7,22 (1H, m, CH), 6,03 (1H, d, CH), 5,23 (2H, s, NH2) , 3,28 (3H, s, CH3) .

Exemplo de método C3

Exemplo 12ter: 6-(2,4-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina

Exemplo 12ter-a: 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio)nicotino-nitrilo

Uma solução de 362 mg (1,05 equivalentes) de hidróxido de potássio em 10 ml de etanol é adicionada, sob azoto, a uma solução de 698 yL (6,16 mmol) de 2,4-difluorobenzenotiol em 30 ml de etanol. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida arrefecido em gelo antes de adicionar uma solução de 1,015 g (0,95 equivalentes) de 2,6-dicloronicotinonitri-lo em 30 ml de etanol. O meio de reação é agitado durante 2 horas a 0 a 5°C. 63 ml de uma solução de HC1 a 0,1N é adicionadapara interromper a reação. A água é adicionada e o produzido é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 94:6) para produzir 1,09 g (66%) de 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio) -nicotinonitrilo na forma de um sólido branco. LCMS (IE, m/z): (M+l) 282,98. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,24 (1H, d, CH) , 7,77-7,85 (1H, m, CH) , 7,52-7, 63 (1H, m, CH) , 7,25-7,35 (2H, m, CH) , 2,41 (3H, s, CH3) .

Exemplo 12ter: 6-(2,4-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-amina 0,561 mL (11,57 mmol) de mono-hidrato de hidra-zina é adicionado sob azoto a uma solução em agitação de 1,09 g (3,86 mmol) de 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio)nico-tinonitrilo em 15 ml de propanol. O meio de reação é aquecido a 80°C durante 4 horas. Um precipitado é obtido quando o meio de reação é retornado para a temperatura ambiente. Este precipitado é filtrado e enxaguado com etanol. O sólido é dissolvido em uma fração de acetato de etilo e lavado com uma solução de HC1 IN. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e seca seca para produzir 420 mg (39%) de 6-(2,4-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-3-amina na forma de um sólido amarelo. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,10 (1H, s, NH) , 8,11 (1H, d, CH) , 7, 82-7, 89 (1H, m, CH) , 7,58-7, 63 (1H, m, CH) , 7,32-7,36 (1H, m, CH) , 6,86 (1H, d, CH) , 4,59 (2H, s, NH2) . O seguinte composto é obtido por um método similar :

Exemplo 12quater: 6-(3,5-difluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina

17,35 ml de uma solução a 0,5M em THF de cloreto de (3,5-difluorobenzil)zinco (8,58 mmol) são adicionados sob argônio a uma solução de 416 mg de cloreto de paládio (II) (510 mmol) e 883 mg de 2,6-dicloronicotinonitrilo (5,1 mmol) em 2 ml de anhydrous THF. A reação é refluxada durante 7 horas, em seguida arrefecida até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de soda IN é adicionada e o produto é extraído com diversas frações sucessivas de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio e secas secas antes de serem purificadas por cromatografia de gel de sílica para produzir 680 mg de uma mistura de 2-cloro-6-(3,5-difluorobenzil)-nicotinonitrilo e subprodutos que são utilizados sem outra purificação no passo seguinte. A mistura anterior é dissolvida em 10 ml de isopropanol sob agitação e 750 yL de hidrato de hidrazina a 35% são adicionados. A solução é aquecida a 80°C durante 4 horas. O solvente é evaporado à secura e o produto é purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometa-no/metanol 9:1) para produzir 290 mg de 6- (3,5-difluorobenzil) -lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (64%). LCMS (IE, m/z): (M+l) 261,16. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,82 (1H, s, NH) , 8,01 (1H, d, CH) , 6, 99-7, 04 (3H, m, CH) , 6,91 (1H, d, CH) , 5,49 (2H, s, NH2), 4,12 (2H, s, CH2) .

Exemplo de método Dl:

Exemplo de Referência 13: 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-pira- zolo[3,4-b]piridina-3-amina

0,575 g (0,704 mmol) de (dppf) 2PdCl2 -CH2C12 e 28 ml (14,08 mmol) de cloreto de zinco (II) de 3,5- difluorobenzilo são adicionados a 1,5 g (7,04 mmol) de uma solução de 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina em 10 ml de tetra-hidrofurano. O meio de reação é aquecido a 90°C durante 18 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, a reação é hidrolisada adicionando-se lentamente água a 0°C. Após filtragem do precipitado formado, o sólido é enxaguado com tetra-hidrofurano e o filtrado aquoso é extraído diversas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica (diclorometano/metanol/amónio 95:4,5:0,5 e em seguida 95:4:1 como eluente) para produzir 1,7 g (93%) de 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina na forma de um sólido bege. LCMS (EI, m/z): (M+l) 261,41. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 11,87 (1H, s, NH) , 8,31 (1H, d, CHarom) , 7,92 (1H, d, CHarom) , 6, 98-7, 08 (3H, m, CHarom) , 5,47 (2H, s, NH), 4,04 (2H, s, CH2) .

Os seguintes compostos são obtidos por um método similar:

Exemplos de método D2

Exemplo de Referência 14: 5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pira-zolo[3,4-b]pirazin-3-amina

0,7 g (2,68 mmol) de 5-iodo-lH-pirazolo[3,4- b]piridina-3-amina, 0,74 g (5,36 mmol) de carbonato de potássio anidro e 0,10 g de iodeto de cobre (0,536 mmol) são misturados em um frasco de base redonda de 50 ml. 15 ml de propan-2-ol, 0,01 g (0,2 mmol) de polietilenoglicol e 0,43 g (2,95 mmol) de 3,5-difluorotiofenol são em seguida adicionados. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 2 horas. O solvente é evaporado e o sólido formado é filtrado, enxaguado com água e em seguida com pentano e seco em um forno a 50°C para produzir 0,75 g (100%) de 5-(3,5-diflurofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina na forma de um sólido castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 280,03. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,65 (1H, bs, NH) , 8,52 (1H, s, CHarom) , 7,18 (1H, t, CHarom) , 7,05-7,18 (2H, m, CHarom) , 5,89 (2H, S, NH).

Os seguintes derivados foram obtidos de acordo com o mesmo método:

(continuação)

Exemplo 14bis: N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida.

Uma solução de 225 mg de N-(5-iodo-l-tritil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida (0,25 mmol), 36 mg de difluoroanilina (0,275 mmol), 19 mg de R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,030 mmol), 11 mg (0,013 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 75 mg (0,75 mmol) de terc-butoxido de sódio em 10 ml de THF é refluxada sob argônio durante a noite. O meio de reação bruto é arrefecido, extraído com acetato de etilo e lavado com água. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e purificada por cromatografia de gel de sílica para produzir N- (5- (3,5-difluorofenilamino)-1-tritil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida que é utilizada no passo seguinte sem outra purificação. O produto em seguida obtido é dissolvido em 10 ml de diclorometano a 0°C e 56 mg (0,5 mmol) de TFA são adicionados. O meio de reação é agitado durante 4 horas. Água é adicionada e o pH do meio de reação é ajustado para 7 com uma solução de NaHC03. A fase aquosa é recolhida, basificada (pH 9-10) com uma solução concentrada de K2CO3 e extraída com diclorometano. A fase orgânica é recolhida, seca em sulfato de magnésio e concentrada à secura para produzir 40 mg de N- (5-(3,5-difluorofenilamino)-lH-pirazo-lo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida. LCMS (IE, m/z): (M+l) 562,12. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,45 (1H, si, NH) , 10,47 (1H, sl, NH) , 8,65 (1H, s, CHarom) , 8,55 (1H, s, CHarom) , 8,14 (1H, d, NH), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,26 (2H, m, CHarom), 7,05 (1H, m, CHarom), 6,25 (1H, d, CHarom), 6,14 (1H, s, NH), 6,77 (1H, s, NH), 3, 82-3, 84 (2H, dt, CH) , 3,72 (1H, m, CH), 3,47-3,52 (2H, m, CH), 3,28-3,34 (4H, m, CH), 2,43 (4H, m, CH) , 2,23 (3H, s, CH3) , 1, 94 -1, 97 (2H, m, CH) , 1,37-1,39 (2H, m, CH) .

Exemplos de método D3:

Exemplo 15: N-(5-((3,5-difluorofenil)etinil)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

0,94 mg (0,926 mmol) de trietilamina é adicionado a 400 mg (0,712 mmol) de N-(5-iodo-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida, 67,8 mg (0,356 mmol) de Cul, e 50 mg (0,071 mmol) de Pd(PPh3)2Cl2 sob argônio em 12 ml de dioxano anidro sob agitação. A reação é aquecida durante 3,5 horas a 100°C. A mistura reacional é diluída com 30 ml de água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano/metanol) para produzir 152 mg de N-(5-((3,5-difluorofenil)etinil)-lH-pirazolo3,4-b]piridin-3-il) - 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida na forma de um sólido amarelo (rendimento = 37%). LCMS (EI, m/z): (M+l) 572,17. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,57 (1H, bs, NH) , 10,56 (1H, bs, NH) , 8,68 (1H, s, CHarom) , 8,43 (1H, s, CHarom) , 8,13 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,38 (2H, m, CHarom), 6,27 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,84~3,82 (2H, dt, CH) , 3,70 (1H, m, CH) , 3,45-3,50 (2H, m, CH) , 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,28 (3H, s, CH3) , 1, 94-1, 97 (2H, m, CH) , 1,37-1,39 (2H, m, CH) . O seguinte derivado foi obtido de acordo com o mesmo método:

Exemplos de método E

Os protocolos que compreendem o método E visam a funcionalização da amina exocíclica dos anéis aminopirazole por sua reação com um intermediário caracterizando uma função eletrofílica, opcionalmente gerada in situ, tal como cloreto de ácido, isocianato, isotiocianato ou aldeído.

Preparação dos intermediários de reação

Exemplo 16: ácido 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2,2,2-tri-fluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoico

Exemplo 16a: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo

Este composto foi anteriormente descrito em WO 2008/74749. 5,28 ml (47,6 mmol) de 1-metilpiperazina são adicionados a 4,1 g (17 mmol) de 4-fluoro-2-nitrobenzoato de terc-butilo. A mistura reacional é agitada sem solvente durante 5 horas. 150 ml de água são adicionados à mistura reacional e ela é agitada durante 24 horas. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com água e seco sob vácuo para produzir 4,9 g (90%) de 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 322,37. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,69 (1H, d, CHarom) , 7,30 (1H, d, CHarom), 7,20 (1H, dd, CHarom) , 3,38 (4H, m, CH) , 2,40 (4H, m, CH) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1,45 (9H, s, CH3) .

Exemplo 16b: 2-amino-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo

Este composto foi anteriormente descrito em WO 2008/74749. 0,160 g (1,500 mmol) de paládio sob carbono (10%) e 15,19 ml (150 mmol) de ciclo-hexeno são adicionados a uma solução de 4,82 g (15 mmol) de 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- nitrobenzoato de terc-butilo em 100 ml de etanol. A mistura reacional é aquecida para uma temperatura de 80°C durante 8 horas. A mistura reacional é filtrada e em seguida enxaguada com etanol para produzir 4,2 g (rendimento = 96%) de 2-amino-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 292,39. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,44 (1H, d, CHarom) , 6,40 (2H, bs, NH2), 6,19 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,17 (4H, m, CH) , 2,40 (4H, m, CH) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1,49 (9H, s, CH3) .

Exemplo 16c: 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-4-(4-metilpi-perazin-1 il)benzoato de terc-butilo 1,045 ml (13,57 mmol) de ácido trifluoroacético, 1 g (7,46 mmol) de 4,4-difluorociclo-hexanona e 2,158 g (8,20 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio são adicionados a 1,521 g (5,22 mmol) de 2-amino-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo dissolvidos em 60 ml de diclorometano. A reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente é evaporado e em seguida o produto de reação bruto é re-dissolvido em 30 ml de acetato de etilo. A solução é sucessivamente lavada com solução de HC1 0,5 M, solução de soda 0,5 M e finalmente com solução de NaHC03 saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter 2,2 g de 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo na forma de uma goma castanho claro (rendimento = 72%). LCMS (EI, m/z): (M+l) 410,3. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,73 (1H, bs, NH) , 7,58 (1H, m, CHarom) , 7,77 (1H, m, CHarom) , 6,09 (1H, bs, CHarom) , 3,37 (4H, m, CH) , 3,27 (4H, m, CH) , 2,47 (4H, m, CH), 2,25 (3H, s, CH), 1,99 (4H, s, CH), 1,40 (9H, s, CH).

Exemplo 16d: 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2,2,2-trifluo- roacetamido)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo 0,99 ml (6,98 mmol) de anidrido trifluoroacético e 1,12 ml (8,06 mmol) de trietilamina são adicionados a 2,2 g (5,3 mmol) de 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo dissolvidos em 40 ml de diclorometano. A reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente é evaporado e em seguida o produto de reação bruto é retomado em 30 ml de acetato de etilo. A solução é lavada com solução de NaHC03 saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter 2,5 g de 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2,2,2-trifluoroacetamido) -4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo na forma de uma goma castanho claro (rendimento = 92%). LCMS (EI, m/z): (M+l) 506,26. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 7,84 (1H, m, CHarom) , 7, 0 9 (1H, m, CHarom), 6,89 (1H, bs, CHarom) , 3,45-3,39 (8H, m, CH), 2,83 (4H, m, CH), 2,20 (4H, m, CH), 2,05 (3H, s, CH), 1,46 (9H, s, CH).

Exemplo 16: ácido 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2,2,2-tri-fluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoico 7,62 ml (99 mmol) de ácido trifluoroacético são adicionados a 2,5 g (4,95 mmol) de 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil) -2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoato de terc-butilo dissolvidos em 30 ml de diclo-rometano. A reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é evaporado e em seguida o produto de reação bruto é redissolvido em 30 ml de acetato de etilo. Os solventes são evaporados, o sólido formado é redissolvido em etil éter e o solvente é evaporado novamente. Esta operação é repetida três vezes até um sólido castanho claro ser obtido. 2,2 g de ácido 2-(N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoico na forma de um sal tri-fluoroacético são obtidos (rendimento = 79%). LCMS (EI, m/z): (M+l) 450,1. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 10,01 (1H, bs, OH), 7,92 (1H, m, CHarom) , 7,13 (1H, m, CHarom) , 7,01 (1H, bs, CHarom) , 4,39 (1H, m, CH) , 3,12-3,52 (8H, m, CH) , 2,86 (3H, s, CH) , 1,75-2,0 (8H, m, CH) .

Os seguintes compostos são também obtidos por este método: ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(te- tra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico.

Este composto foi anteriormente descrito em WO 2008/74749, WO 2009/13126 e WO 2010/69966. LCMS (EI, m/z): (M+l) 416,40. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,60 (1H, bs, OH), 10,08 (1H, bs, OH), 7,90 (1H, d, CHarom) , 7,13 (1H, dd, CHarom) , 6,90 (1H, d, CHarom), 4,40 (1H, m, CH), 4,10 (2H, m, CH) , 3,70-3, 90 (2H, m, CH) , 3,59-3, 62 (4H, m, CH) , 3,30- 3,32 (4H, m, CH) , 2,87 (3H, s, CH3) , 1, 87-1, 98 (1H, m, CH) , 1,59-1, 60 (1H, m, CH) , 1, 00-1,54 (2H, m, CH) . ácido 4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico.

Este composto foi anteriormente descrito em WO 2009/13126 e WO 2008/74749.

Exemplo 17: ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirro-lidin-l-il)benzoico

Exemplo 17a: (S)-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin- 1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilamino)benzoato de terc-butilo

Este composto foi obtido reproduzindo o exemplo 16d utilizando (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo.

Exemplo 17b: ácido (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzoico 19,7 ml (25 equivalentes) de ácido trifluoroacé-tico são adicionados a uma solução de 4,72 g (10,23 mmol) de (S)-4- (3- (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il)-2-(tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino) benzoato de terc-butilo em 100 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 30 horas. Os solventes são evaporados e o resíduo é redissolvido em éter dietílico e triturado até um sólido ser obtido. O sólido formado é filtrado e seco sob vácuo para produzir 4,3 g (100%) de um pó amarelo de ácido (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il)-2-(tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino) benzoico na forma de um sal de ácido trifluoroacético. LCMS (EI, m/z): (M+l) 306,22.

Exemplo 17: ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidin-l-il) benzoico 1,74 ml (3,5 equivalentes) de trietilamina e 1,6 ml (2,1 equivalentes) de anidrido trifluoroacético são adicionados a uma solução de 1,5 g (3,58 mmol) de ácido (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -2- (tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino)benzoico na forma de um sal de ácido trifluoroacético em 40 ml de diclorometano a 0°C. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (10 ml) é adicionada gota a gota e em seguida a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (96:4 diclorometano/metanol como eluente) para produzir 250 mg (14%) de (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirro-lidin-l-il)benzoico ácido na forma de um pó amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 498,07.

Exemplo 18: ácido 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoico

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários.

Exemplo 18a: 4-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)benzoato de terc-bu-tilo

Exemplo 18b: 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)- benzoato de terc-butilo O seguinte composto foi também obtido por este método: ácido 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(l-metilpiperidin-4-il)pipera-zin-l-il)benzoico.

Exemplo 19: ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2- trifluoro-N-(2-fluoroetil)-acetamido)-benzoico

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários.

Exemplo 19a: 4-fluoro-2-(2-fluoroetilamino)benzoato de terc-butilo

Exemplo 19b: 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroetil)-acetamido)benzoato de terc-butilo

Exemplo 19c: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro- N-(2-fluoroetil)-acetamido)-benzoato de terc-butilo 0 seguinte composto foi também obtido por este método: Ácido 4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-2-(2,2,2- trifluoro-N-(2-fluoroetil)acetamido)benzoico.

Exemplo 20: hidrotrifluoroacetato de ácido 4-(1-metilpi-peridin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários.

Exemplo 20a: 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato de terc-bu-tilo 1,67 g de bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (2,38 mmol) e 15,8 g de carbonato de sódio (149 mmol) são adicionados a uma solução de 18 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo (59,6 mmol) e 10,98 g de ácido piridina-4-ilborônico (89 mmol) em uma mistura de 200 ml de dimetoxietano e 100 ml de água. O meio de reação é aquecido a 100°C durante 24 horas e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatograf ia flash (CH2CÍ2/AcOEt: 100:0 a 70:30, 30 min) . O produto é isolado na forma de um óleo que se cristaliza para produzir 14,64 g (82%) de cristais. MS (m/z): (M+l) 301,0. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8,73 (2H, d, CHarom, J = 6, 0Hz ) , 8,44 (1H, S, CHarom), 8,24 (1H, dd, CHarom, J = 8, 0Hz) , 7,97 (1H, d, CHarom, J = 8, 0Hz) , 7,85 (2H, dd, CHarom, J = 4,4Hz), 1,54 (9H, s) .

Exemplo 20b: iodeto de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-nitro-fenil)-1-metilpiridínio 7,55 mL de iodometano (121 mmol) são adicionados a uma solução de 16,2 g de 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato de terc-butilo (60,6 mmol) em 20 ml de acetona. O meio de reação é aquecido a 60°C durante 4 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Após concentração seca, 27 g de cristais laranja são isolados (100%) . MS (m/z): (M+l) 315,0. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 9,14 (2H, d, CHarom, J = 6, 4Hz ) , 8,71 (1H, S, CHarom), 8,63 (2H, d, CHarom, J = 6, 4Hz) , 8,47 (1H, dd, CHarom, J = 8, 0Hz) , 8,08 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,37 (3H, s, CH) , 1,54 (9H, s).

Exemplo 20c: 2-amino-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoato de terc-butilo 0,48 g de óxido de platina (IV) (2,12 mmol) é adicionado a uma solução de 26,8 g de iodeto de 4-(4-(terc-butoxicarbonil) -3-nitrofenil)-1-metilpiridínio (60,6 mmol) em 200 ml de metanol colocados em um reator feito de aço inoxidável. O meio de reação é conduzido sob 5 bar de hidrogénio durante 24 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir 24,8 g (98%) de cristais brancos. MS (m/z): (M+l) 291,1. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 9,18 (1H, s, Hl), 7,60 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 6,54~6,40 (3H, m, CHarom) , 6,39 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 3,48-3,53 (2H, m, CH) , 3,06 (2H, t, CH), 2,81 (3H, s, CH), 2,60-2,70 (1H, m, CH), 1,89-1,97 (2H, m, CH), 1,70-1,80 (2H, m, CH), 1,52 (9H, s).

Exemplo 20d: 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)benzoato de terc-butilo 7,18 ml de ácido 2,2,2-trifluoroacético (93 mmol), 4,11 mg de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (44,5 mmol) e em seguida 14,5 g de triacetoxiboro-hidreto de tetra-metilamónio (53,8 mmol) são sucessivamente adicionados a uma solução de 15 g de 2-amino-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoato de terc-butilo em 200 ml de diclorometano sob agitação. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida retomado com uma solução de soda 1 N. A fase orgânica é isolada, seca em sulfato de magnésio e em seguida concentrada à secura. O resíduo sempre continha Hl. Ele é em seguida retomado em diclorometano e lavado com 100 ml de uma solução de soda IN. A fase orgânica é decantada, seca em sulfato de magnésio e concentrada à secura para produzir 14,6 g de um sólido amarelo (rendimento quantitativa). MS (m/z): (M+l) 375,2.

XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,69 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz) , 7,63 (1H, d, CHarom, J = 7, 6Hz) , 6,65 (1H, s, CHarom), 6,44 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 3,74-3,86 (2H, m, CH) , 3,66-3,71 (1H, m, CH) , 3,51 (2H, t, CH) , 3,05-3,12 (2H, m, CH) , 2,6-2,5 (1H, m, CH) , 2,42 (3H, s, CH) , 2,30- 2,40 (2H, m, CH) , 1, 89-1, 97 (2H, m, CH) , 1, 64-1,77 (4H, m, CH), 1,52 (9H, s), 1,33-1,45 (2H, m, CH).

Exemplo 20e: 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2, 2-trifluoro- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato de terc-butilo 6,35 ml de trietilamina e 5,50 ml de anidrido 2,2,2-trifluoroacético (39,6 mmol) são adicionados a 0°C a uma solução de 11,4 g de 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato de terc-butilo (30,4 mmol) em 240 ml de diclorometano sob agitação. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida 100 ml de água são adicionados gota a gota. A fase orgânica é decantada, seca em sulfato de magnésio e concentrada à secura. O resíduo é retomado numa mistura de etanol/éter dietílico para produzir um sólido que é filtrado num disco fritado e 12,06 g de cristais brancos são isolados. O filtrado é concentrado (4,5g) e em seguida purificado por cromatografia flash em gel de sílica (CH2CÍ2/meOH: 95:5 a 90:10, 20 min) . O produto obtido é recristalizado em éter dietílico para produzir 1,04 g de cristais brancos adicionais (rendimento global = 74%). MS (m/z): (M+l) 471,1. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 9,45 (1H, si, NH+) , 7,96 (1H, d, CHarom, J = 8Hz), 7,51 (1H, d, CHarom, J = 8Hz), 7,31 (1H, s, CHarom), 4,6-4,5 (1H, m, CH) , 3. 90-3,75 (2H, m, CH) , 3,5-3,35 (4H, m, CH) , 3,1-2,85 (3H, m, CH) , 2,79 (3H, s, CH3) , 2,1-1,95 (3H, 3, CH) , 1,9-1,75 (2H, m, CH) , 1,55-1,40 (11H, m), 1,0-0.85 (1H, m, CH).

Exemplo 20: hidrotrifluoroacetato de ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)acetamido)benzoico. 6,33 ml de ácido 2,2,2-trifluoroacético (82 mmol) são adicionados sob agitação a uma solução de 3,2 g de 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato de terc-butilo (5,47 mmol) (na forma de um sal de ácido trifluoroacético) em 30 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em etanol, e o sólido branco formado é filtrado em um disco fritado para produzir 1,61 g (53%) de cristais brancos. MS (m/z): (M+l) 415,1. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO): 13,39 (1H, sl, COOH), 9,46 (1H, sl, COOH du TFA) , 7,99 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,49 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,30 (1H, S, CHarom) , 4,53 (1H, m, CH), 3,74-3,86 (2H, m, CH), 3,35-3,45 (5H, m, CH), 2,90-3,01 (3H, m, CH), 2,76 (3H, s, CH), 1,65-2,04 (5H, m, CH) , 1,44-1,54 (2H, m, CH) .

Exemplo 21: 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina

Este composto foi preparado adaptando-se o método descrito em EP1215208. O seguinte composto foi também obtido por este método: 2-isotiocianato-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenilcarbamato de terc-butilo.

Exemplo 22: 2-isocianato-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenilcarbamato de terc-butilo

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários.

Exemplo 22a: 5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-nitrofenilcarbama-to de terc-butilo

Exemplo 22b: 2-amino-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenilcarbamato de terc-butilo

Exemplo 22: 2-isocianato-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenilcarbamato de terc-butilo

Exemplo 23: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-pi-ran-4-ilamino)benzaldeído

Exemplo 23a: (4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)fenil)metanol 500 mg (1,060 mmol) de ácido 4-(4-metilpiperazin- l-il) -2 - (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ace-tamido)benzoico dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano são adicionados a 0°C a uma suspensão de 201 mg (5,30 mmol) de LÍAIH4 em 9 ml de tetra-hidrofurano A mistura reacional é agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional é arrefecida a 0°C e em seguida, gota a gota, 200 μΐ água, em seguida 200 μΐ de solução de soda (15% por peso) e finalmente 1 ml de água são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida filtrada e enxaguada com tetra-hidrofurano. O filtrado é concentrado para produzir 250 mg (rendimento = 77%) de (4- (4-metil piperazin-l-il) -2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)fenil)me-tanol na forma de um sólido branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 306,14. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 6,85 (1H, d, CHarom) , 6,20 (1H, d, CHarom), 6,10 (1H, d, CHarom), 4,95 (1H, bs, OH), 4,87 (1H, d, NH) , 4,37 (2H, d, CH2) , 3,83-3, 86 (2H, m, CH), 3,56 (1H, m, CH), 3,46-3,56 (3H, m, CH), 3,45 (1H, m, CH) , 3, 05-3, 07 (4H, m, CH) , 2,41-2,44 (4H, m, CH) , 2,21 (3H, s, CH3) , 1, 89-1, 92 (2H, m, CH) .

Exemplo 23: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-pi-ran-4-ilamino)benzaldeído 85 mg (0,982 mmol) de dióxido de manganês são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de (4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-fenil)metanol (100 mg, 0,327 mmol) numa mistura de acetato de etilo (10 ml) e diclorometano (9 ml) . A mistura reacional é colocada em um banho ultrassónico durante 5 horas. A mistura reacional é filtrada, os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por cromatografia para produzir 50,0 mg (rendimento = 50,3%) de (4-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzal-deído na forma de um sólido branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 304,19. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 9,43 (1H, d, CH) , 7,32 (1H, d, CHarom) , 6,36 (1H, d, CHarom) , 6,08 (1H, d, CHarom) , 3, 94-3, 99 (2H, m, CH) , 3,77 (1H, m, CH) , 3,61-3,63 (2H, m, CH) , 3,42-3,45 (4H, m, CH) , 2,57-2, 60 (4H, m, CH) , 2,36 (3H, s, CH3) , 2,04-2,08 (2H, m, CH) , 1,51-1,60 (2H, m, CH) .

Exemplo 24: ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)acético

Exemplo 24a: 2,2,2-tricloro-l-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fe-nil)etanol 1,0 ml (10,00 mmol) de ácido tricloroacético e, em pequenas porções, 1,854 g (10 mmol) de 2,2,2-tricloroacetato de sódio são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 1,362 g (6,67 mmol) de 4 — (4 — metilpiperazin-l-il)benzaldeído em 13,5 ml de dimetilfor-mamida. A mistura reacional é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente é concentrado e o produto de reação bruto extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada utilizando solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio e em seguida concentradas para produzir 1,760 g (rendimento = 82%) de 2,2,2-tricloro-l-(4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil) etanol na forma de um sólido branco. CMS (EI, m/z): (M+l) 324,04. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 7,41 (2H, d, CHarom) , 7,02 (1H, bs, OH), 6,90 (2H, d, CHarom), 5,08 (1H, bs, CH) , 3,14-3,16 (4H, m, CH), 2,42-2,47 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3) .

Exemplo 24: ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)acético 0,559 g (14,77 mmol) de boro-hidreto de sódio são adicionados rapidamente a 2,294 g (7,35 mmol) de disse-leneto de dibenzilo em 28 ml de etanol. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 2,266 g (7 mmol) de 2,2,2-tricloro-l-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fe-nil)etanol e 1,680 g (42,0 mmol) de hidróxido de sódio são em seguida adicionados. A mistura reacional é agitada a 35°C durante 24 horas. O solvente é concentrado e o produto bruto extraído com acetato de etilo após adição de uma fase aquosa de pH 5. As fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio e em seguida concentradas para produzir ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)acético que é utilizado sem purificação adicional. CMS (EI, m/z): (M+l) 235,294.

Exemplo 25: ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-nitrofe-nil)acético

Este composto pode ser preparado a partir dos seguintes intermediários.

Exemplo 25a: 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dietilo

Exemplo 25b: 2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-nitrofenil)ma lonato de dietilo

Exemplo de método EI:

Exemplo 26: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida

0,95 ml (11,21 mmol) de cloreto de oxalilo e 2 gotas de dimetilformamida anidra são adicionados a 2,97 g (5,61 mmol) de uma solução de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)aceta-mido)benzoico em 95 ml de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporadso, o sólido formado é retomado em tolueno e o solvente evaporado. Esta operação é repetida três vezes até um sólido branco ser obtido. O cloreto de ácido é dissolvido em 35 ml de tetra-hidrofurano anidro a 20°C e em seguida a solução formada é adicionada a uma solução contendo 1,56 g (5,61 mmol) de 5-(3,5-difluorofenil-tio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina e 3,71 ml (21,30 mmol) de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a -20°C e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado obtido é filtrado e enxaguado com tetra-hidrofurano e água e em seguida seca para produzir 2 g (53%) de N- (5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-benzamida. LCMS (El, m/z): (M+l) 676,20. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,66 (1H, bs, NH) , 11,08 (1H, bs, NH) , 8,61 (1H, s, CHarom) , 8,46 (1H, s, CHarom) , 7,83 (1H, d, CHarom), 7,05-7,10 (2H, m, CHarom), 6,83" 6,89 (3H, m, CHarom) , 4,39-4,44 (1H, m, CH) , 3, 83-3, 85 (1H, m, CH), 3,69-3,72 (1H, m, CH), 3,59-3,62 (1H, m, CH), 3,30- 3,32 (4H, m, CH2) , 2,30-2,44 (4H, m, CH2) , 2,27 (3H, s, CH3) , 1, 87-1, 90 (1H, m, CH) , 1,59-1, 60 (1H, m, CH) , 1,49- 1,50 (1H, m, CH), 1,20-1,40 (1H, m, CH).

Os seguintes derivados foram obtidos de acordo com o mesmo método:

(continuação)

Em certos casos, o produto principal destas reações corresponde ao produto dissubstituido caracterizado pela funcionalização adicional do anel pirazol. Nestes casos, este produto é isolado e transformado em um produto monossubstituido por tratamento com uma base como descrito a seguir.

Exemplo 27: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

Exemplo 27a: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida 1,51 ml (17,90 mmol) de cloreto de oxalilo e 2 gotas de dimetilformamida anidra são adicionados a 4,74 g (8.95 mmol) de uma solução de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il) -2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido) benzoico em 60 ml de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, o sólido formado é retomado em tolueno e o solvente é evaporado; esta operação é repetida três vezes até um sólido branco ser obtido. 0 cloreto de ácido é adicionado a 0°C em pequenas frações a 1 g (3,58 mmol) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina dissolvida em 15 ml de piridina. A mistura reacional é agitada a 25°C durante a noite à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano/metanol 90:10 e em seguida 90:9:1 e em seguida diclorometano/metanol/amónio 90:5:5 como eluente) para produzir N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-(4-(4-metilpi-perazin-l-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoil)-lH-pirazolo 3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida. CMS (EI, m/z): (M+l) 1074,64.

Exemplo 27 : N-(5-(3, 5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida. 0,27 ml (1,95 mmol) de trietilamina é adicionado a 0,21 g (0,19 mmol) de uma solução de N- (5-(3,5-difluorofeniltio)-1-(4-(4-metilpipeazin-l-il) -2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)- 2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido) benzamida em 5 ml de metanol. O meio de reação é aquecido a 65°C durante 4 horas, e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto é extraído diversas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, secas em sulfato de magnésio e concentradas. 0 resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano/metanol/amónio 95:4:1 como eluen-te) para produzir 0,065 g (57%) de N-(5-(3,5-difluorofenil-tio)-l-H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida na forma de um sólido amarelo. CMS (EI, m/z): (M-l) 579,21. H RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,95 (1H, bs, NH) , 10,25 (1H, bs, NH) , 8,62 (1H, s, CHarom) , 8,27 (1H, d, NH) , 7,80 (1H, d, CHarom), 7,17-7,27 (3H, m, CHarom) , 6,27 (1H, d, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, m, CH) , 3,67 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,26-3,29 (4H, m, CH), 2,42-2,44 (4H, m, CH) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1, 90-1, 93 (2H, m, CH), 1,31-1,36 (2H, m, CH).

Os seguintes compostos foram obtidos pelo mesmo método:

As reações realizadas em piridina frequentemente tornam possível modificar a distribuição de regioisómeros dos produtos. 0 seguinte exemplo é característico de uma reação deste tipo.

Exemplo 27-bis: N- (5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-benzamida

0,224 ml (2,63 mmol) de cloreto de oxalilo e 2 gotas de dimetilformamida anidra são adicionados a 0,697 g (1,316 mmol) de uma solução de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il) -2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido) benzoico em 20 ml de diclorometano. A mistura rea-cional é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, o sólido formado é redissolvido em tolueno e o solvente é evaporado. Esta operação é repetida três vezes até um sólido branco é obtido. O cloreto de ácido é dissolvida em 5 ml de piridina anidra e em seguida a solução formada é adicionada a uma solução de 0,214 g (0,658 mmol) de 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-5-sulfonamida em 5 ml de piridina a 0°C. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 0°C, e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. A piridina é evaporada e o produto de reação bruto é redissolvido em tolueno e em seguida concentrado à secura. A mistura reacional é diluída com solução de NaHCCh saturada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em MgSCh, filtrada e concentrada e o produto bruto é utilizado diretamente na reação de desproteção sem nenhuma purificação ou caracterização.

Os seguintes compostos foram obtidos pelo mesmo método:

Exemplo de método E2:

Exemplo de Referência 28: 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-l-il)benzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amlna

41,5 μΐ de ácido trifluoroacético (0,539 mmol) e, em pequenas frações, 129 mg (0,611 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio são adicionados a uma solução de 100 mg (0,35 mmol) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-amina e 81 mg (0,395 mmol) de 4-(4-metilpipe-razin-l-il) benzaldeído em 20 ml de uma mistura 1:1 de diclorometano e tetra-hidrofurano. O meio de reação é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. Uma fração adicional de 125 μΐ de ácido trif luoroacético e 388 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio são adicionados e o meio de reação é agitado durante mais 24 horas. O solvente é em seguida concentrado e o meio de reação extraído com acetato de etilo e lavado utilizando solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases orgânicas são combinadas, secadaa em sulfato de magnésio e em seguida concentradas para produzir um óleo amerelo. Uma trituração deste óleo em metanol induz ao isolamento de 135 mg de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 467,57. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,43 (1H, bs, NH) , 8,49 (1H, d, CHarom) , 8,47 (1H, d, CHarom) , 7,25 (2H, d, CHarom) , 7,03-7, 08 (1H, m, CHarom), 6,89 (2H, d, CHarom), 6,76- 6,77 (3H, m, NH e CHarom) , 4,34 (2H, d, CH) , 3,08 (4H, m, CH) , 2,44 (4H, m, CH) , 2,21 (3H, s, CH3) . O seguinte derivado foi obtido de acordo com o mesmo método:

Exemplo de método E3

Exemplo de Referência 29: 1-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)tioureia

0,507 g (2,17 mmol) de 1-(4-isotiocianatofenil)- 4-metilpiperazina são adicionados a 25°C a 0,540 g (2,17 mmol) de 3,5-difluorofeniltio-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-3-amina dissolvida em 12 ml de dimetilacetamida anidra. A mistura é deixada sob agitação durante 15 horas a 85°C. A reação é tratada adicionando 20 ml de água e em seguida é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia de sílica (diclorometano/metanol 15:1 como eluente) para produzir 0,156 g (rendimento = 15%) de 1- (l-terc-butil-5 - (3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo- [3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil) tio-ureia na forma de um sólido castanho claro. LCMS (EI, m/z): (M+l) 512,08. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,69 (1H, bs, NH) , 11,50 (1H, bs, NH) , 11,19 (1H, bs, NH) , 8.96 (1H, d, CHarom) , 8,66 (1H, d, CHarom) , 7,41 (2H, d, CHarom) , 7,10 (1H, ddd, CHarom), 6,95 (2H, d, CHarom), 6,89 (2H, bd, CHarom), 3,13-3,16 (4H, m, CH), 2,45-2,47 (4H, m, CH) , 2,23 (3H, s, CH) .

Exemplo de Referência 29-bis: 1-(5-(3,5-difluorofeniltio)- lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil)ureia

0, 048 g (1,19 mmol) de hidreto de sódio é adicionado a 0°C a 0,200 g (0,598 mmol) de l-terc-butil-5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina dissolvida em 10 ml de dimetilacetamida anidra. A reação é deixada sob agitação durante 10 minutos. 0,130 g (0,598 mmol) de 1-(4-isocianatofenil)-4-metilpiperazina é então adicionado a 0°C. A mistura é deixada sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação é tratada adicionando 20 ml de água gota a gota a 0°C e em seguida é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia de sílica para produzir 0,150 g (rendimento = 45%) de 1-(l-terc-butil-5-(3,5-di- fluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia na forma de um sólido castanho claro. LCMS (EI, m/z): (M+l) 552,21. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 8.92 (1H, bs, NH) , 8,58 (1H, bs, NH) , 8,51 (1H, bs, CHarom) , 8,30 (1H, bs, CHarom) , 7,31 (2H, d, CHarom), 7,05 (1H, m, CHarom), 6,83-6,85 (2H, m, CHarom), 3,03-3,08 (4H, m, CH) , 2,45-2,48 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH), 1,76 (9H, s, CH).

Uma solução de 0,150 g (0,272 mmol) de 1-(l-terc-butil-5- (3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia dissolvida em 20 ml de TFA (ácido trifluoroacético) é refluxada durante 3 horas. O solvente é evaporado e o produto de reação bruto é diluído com solução de NaHCCd saturda e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em MgSCA, filtrada e concentrada. 0 sólido obtido é triturado em metanol, filtrado e seco. 110 mg (82%) de 1-(5-(3,5-difluorofenil-tio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpipera-zin-l-il) fenil) ureia na forma de um sólido bege são obtidos. LCMS (EI, m/z): (M+l): 496,06. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 10.85 (1H, bs, NH) , 9,57 (1H, bs, NH) , 8,57 (1H, bs, CHarom) , 8,30 (1H, bs, CHarom) , 7,39 (2H, d, CHarom), 6,99 (1H, m, CHarom), 6,89 (2H, d, CHarom), 6,70 (2H, bd, CHarom), 3,03-3,08 (4H, m, CH) , 2,45-2,48 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH) .

Exemplos de método F

Exemplos de método F1: desproteção

Exemplo 30: N-(5-(3, 5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3, 4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

9,08 ml (65,1 mmol) de trietilamina são adicionados a 2 g (2,96 mmol) de uma solução de N- (5-(3,5-difluorofe- niltio)-lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)aceta-mido) benzamida em 65 ml de metanol. 0 meio de reação é aquecido a 65°C durante 2 horas, e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. 0 precipitado formado é filtrado, enxaguado com pentano, com água e em seguida com éter dietilico, e em seguida é seco sob vácuo para produzir 0,73 g (43%) de (N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-pi-ran-4-ilamino)benzamida na forma de um sólido branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 580,23. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,59 (1H, bs, NH) , 10,56 (1H, bs, NH) , 8,61 (1H, s, CHarom) , 8,50 (1H, s, CHarom) , 8,17 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, m, CHarom), 6,86 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, dt, CH) , 3,60 (1H, m, CH) , 3,45- 3,50 (2H, m, CH), 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1,91-1,94 (2H, m, CH) , 1,35-1,38 (2H, m, CH).

Os seguintes derivados foram obtidos de acordo com o mesmo método:

(continuação)

* Compostos de Referência ** XH RMN, DMSO-de, Exemplo: 30-3: 13, 86 (1H, bs, NH) , 10,70 (1H, bs, NH) , 8,67 (2H, bs, CHarom) , 8,10 (1H, d, NH) , 7,77 (1H, d, CHarom), 7,22 (1H, m, CHarom) , 6,95 (2H, d, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, bs, CHarom), 4,85 (2H, bs, CH) , 3, 82-3, 86 (2H, dt, CH) , 3,70 (1H, m, CH) , 3,47- 3,53 (2H, m, CH), 3,28-3,32 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH) , 2,20 (3H, s, CH3) , 1, 94-1, 98 (2H, m, CH) , 1,34-1,41 (2H, m, CH) .; 30-5: 13,25 (1H, bs, NH), 10,48 (1H, bs, NH) , 8,42 (1H, S, CHarom), 8,11 (1H, d, NH) , 7,76 (1H, d, CHarom) , 7,00-7,10 (1H, m, CHarom) , 6, 79-6, 87 (2H, m, CHarom) , 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,94 (3H, S, CH3), 3,75-3, 83 (2H, m, CH) , 3,63-3,71 (1H, m, CH) , 3,42-3,52 (2H, m, CH) , 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2) , 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1, 88-1, 97 (2H, m, CH) , 1,32-1,42 (2H, m, CH). 30-6: 13,10 (1H, bs, NH), 10,38 (1H, bs, NH), 8,56 (1H, S, CHarom), 8,12 (1H, d, NH) , 7,75 (1H, d, CHarom) , 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,14 (1H, d, CHarom) , 3,97 (3H, s, CH3) , 3, 80-3, 86 (2H, m, CH) , 3, 62-3,74 (1H, m, CH) , 3,40- 3,55 (2H, m, CH) , 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2) , 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2) , 2,23 (3H, s, CH3) , 1, 90-1, 99 (2H, m, CH) , 1,32- 1,45 (2H, m, CH). 30-7: 12,43 (1H, bs, NH), 10,22 (1H, bs, NH) , 8,32 (1H, s, CHarom), 8, 13 (1H, d, NH) , 7,73 (1H, d, CHarom), 6,37 (2H, bs, NH2), 6,22 (1H, dd, CHarom) , 6,13 (1H, d, CHarom), 3,78-3,86 (2H, m, CH) , 3, 65-3,74 (1H, m, CH) , 3,44-3,54 (2H, m, CH) , 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2) , 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2) , 2,23 (3H, s, CH3) , 1, 90-1, 99 (2H, m, CH) , 1,32-1,45 (2H, m, CH). 30-8: 13,79 (1H, bs, NH), 10,91 (1H, bs, NH) , 10,69 (1H, bs, NH) , 8,83 (1H, s, CHarom) , 8,76 (1H, s, CHarom) , 8,18 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom) , 6,82-6,75 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,87-3,82 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,54-3,47 (2H, m, CH) , 3,32-3,29 (4H, m, CH) , 2,42-2,46 (4H, m, CH) , 2,28 (3H, s, CH3) , 1, 97-1, 95 (2H, m, CH) , 1,43-1,36 (2H, m, CH) . 30-13: 12, 99 (1H, s, NH) , 9,92 (1H, s, NH) , 8,38 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 7,92 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz) , 7,84 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,32 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,07- 7,00 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,21 (2H, s), 3, 82-3,76 (2H, m) , 3,69-3,63 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 3,28 (4H, s), 2,46 (4H, s), 2,25 (3H, s), 2, 00-1, 90 (2H, m) , 1,37-1,26 (2H, m) . 30-14: 12,96 (1H, si, NH) , 9,84 (1H, s, NH) , 8,34 (1H, d, NH, J = 7 , 6Hz ) , 7,96 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J = 8 , 8Hz) , 7,25 (1H, S, CHarom) , 7,23 (1H, S, CHarom) , 7,17 (1H, t, CHarom), 6,96 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J = 7,6Hz), 6,14 (1H, S, CHarom), 5,35 (2H, s), 3, 82-3,77 (2H, m) , 3,67 (1H, si), 3,46 (2H, t) , 3,29 (4H, s) , 2,50 (4H, s) , 2,29 (3H, s), 1, 93-1, 88 (2H, m) , 1,35- I, 25 (2H, m) . 30-15: 13,01 (1H, si, NH) , 10,11 (1H, si, NH) , 7,99 (1H, si, NH) , 7,97 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,84 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,25-7,14 (3H, m, CHarom) , 6,97 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,67 (1H, si, CHarom) , 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 5,35 (2H, S, CHarom) , 3,83-3,78 (2H, m) , 3, 68-3, 63 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = II, 2Hz) , 2,45-2,40 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 2, 00-1, 87 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m), 1,34-1,28 (2H, m) . 30-16: 12, 95 (1H, si, NH) , 9,85 (1H, s, NH) , 8,33 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,95 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, q, CHarom) , 7,31-7,20 (2H, m, CHarom) , 6,93 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,81-3,76 (2H, m) , 3,68 (1H, si), 3,47 (2H, t) , 3,26 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1, 94-1, 88 (2H, m) , 1,36-1,27 (2H, m) . 30-17: 13,06 (1H, si, NH) , 10,12 (1H, si, NH) , 7,93 (1H, si, NH) , 7,86 (2H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,51-7,44 (1H, m, CHarom) , 7,30- 7,20 (2H, m, CHarom) , 6,90 (1H, si, CHarom) , 6,64 (1H, si, CHarom), 6,49 (1H, Si, CHarom), 5,37 (2H, S, CHarom), 3,83~3,76 (2H, m) , 3, 68-3, 63 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 2,86 (2H, d, J = 10,4Hz) , 2,44-2,38 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 1, 99-1, 90 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m) . 30-18: 12, 94 (1H, si, NH) , 9,81 (1H, s, NH) , 8,32 (1H, d, CHarom, J = 7,7Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J = 9Hz), 7,81 (lH,d, CHarom, J = 9Hz), 7,71 (1H, d, NH) , 7,51 (1H, d, CHarom, J = 8, 6Hz) , 7,43 (1H, dd, CHarom, J = 8 , 6Hz ) , 6,97 (1H, d, CHarom, J = 8,6Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J = 8.9Hz), 6,13 (1H, S, CHarom), 5,39 (2H, s) , 3, 82-3,74 (2H, m) , 3,72-3, 62 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 3,28-3,22 (4H, m) , 2,46-2,40 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,95- 1,87 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-19: 13,01 (1H, si, NH), 10,09 (1H, s, NH) , 7,97 (2H, d, CHarom, J = 9Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J = 8,2Hz), 7,71 (1H, dd, NH) , 7,50 (1H, d, CHarom, J = 7,4Hz), 7,43 (1H, dd, CHarom, J = 8,6Hz), 6,98 (1H, d, CHarom, J = 9Hz), 6,67 (1H, S, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,2Hz), 5,38 ( 2H, s), 3, 84-3,75 (2H, m) , 3,72- 3,62 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 2,86 (2H, d) , 2,43 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 1, 99-1, 88 (4H, m) , 1,74-1, 64 (4H, m) , 1,38- 1,26 (2H, m). 30-20: 12,97 (1H, si, NH), 9,82 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J = 8, 0Hz) , 7,97 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,87 (1H, s, CHarom) , 7, 80-7,76 (2H, m, CHarom) , 7,64 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 6,96 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHar0m) , 5,47 (2H, s), 3,81-3,76 (2H, m) , 3,66 (1H, si), 3,46 (2H, t) , 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,29 (3H, s) , 1, 93-1, 88 (2H, m) , 1,35-1,25 (2H, m) . 30-21: 13, 03 (1H, s, NH), 10,08 (1H, s, NH) , 8, 00-7, 95 (2H, m, CHar0m) , 7, 87-7,75 (3H, m, CHar0m) , 7.63 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 6,97 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,67 (1H, s, CHarom) , 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8, 0Hz) , 5,47 (2H, s, CHarom) , 3,83-3,76 (2H, m) , 3,68-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 ( 2H, d, J = 10,4Hz), 2,45-2,40 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,00-1, 87 (4H, m) , 1,74-1, 65 (4H, m) , 1,36-1,25 (2H, m) . 30-22: 12, 93 (1H, s, NH), 9,86 (1H, S, NH) , 8,70 (1H, S, CHarom), 8,51 (1H, dd, CHarom, J = 5,2Hz) , 8,38 (1H, d, NH, J = 8,0Hz), 7, 96-7, 90 (2H, m, CHarom), 7,84 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,73-7,33 (1H, m, CHarom), 6,91 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,27 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,15 (1H, s, CHarom) , 5,35 (2H, s), 3,83-3,77 (2H, m) , 3,70-3, 64 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 3,59 (4H, s), 2,59 (4H, s), 2,34 (3H, s), 1, 95-1, 88 (2H, m) , 1,40-1,28 (2H, m). 30-23: 13,03 (1H, s, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,52 (1H, dd, CHarom, J = 4,8Hz), 8,06 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 7,96 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,94- 7,88 (2H, m, CHarom) , 7,37-7,34 (1H, m, CHarom) , 6,93 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,69 (1H, S, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J = 8, 0Hz) , 5,36 (2H, s, CHarom) , 3, 83-3,79 (2H, m) , 3,68- 3.64 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 3,25-3,15 (2H, m) , 2,65-2,55 (3H, m) , 2,54 (3H, s), 2,00-1,85 (6H, m) , 1,41-1,28 (2H, m) . 30-24: 13,21 (1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH) , 8,30 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 8,00 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,33 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,26-7,16 (3H, m, CHarom) , 6,24 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6.13 (1H, s, CHarom), 4,06-3,99 (2H, m) , 3,67 (1H, sl), 3,47 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,47 (4H, s), 2,25 (3H, s), 1,94- 1.88 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-25: 13,26 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH) , 8,02 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,97 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 7,83 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 7,34 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,27-7,17 (3H, m, CHarom) , 6,68 (1H, S, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 3,85- 3,78 (2H, m) , 3,71-3,65 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz) , 2,48-2,40 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 1,98-1,88 (4H, m) , 1,74-1, 66 (4H, m) , 1,36-1,27 (2H, m) . 30-26: 13, 12 (1H, s, NH) , 9,95 (1H, s, NH) , 8,32 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,73 (1H, t, CHarom) , 7,52-7,40 (2H, m, CHarom) , 7,12 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6.13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m) , 3,69 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,27 (3H, s), 1,96- 1.89 (2H, m), 1,37-1,27 (2H, m). 30-27: 13,17 (1H, s, NH), 10,21 (1H, s, NH) , 7, 99-7, 92 (2H, m, CHarom et NH) , 7,81 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,77-7,70 (1H, m, CHarom) , 7,51- 7,40 (2H, m, CHarom) , 7,13 (1H, dd, CHarom, J = 8,8Hz), 6,69 (1H, S, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,4 Hz), 3,85~3,78 (2H, m) , 3,72-3, 67 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz) , 2,47-2,40 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 1, 96-1, 87 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m), 1,38-1,28 (2H, m) . 30-28: 13,31 (1H, sl, NH) , 9,95 (1H, sl, NH) , 8,31 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,99 (1H, d, CHarom, J = 7,6Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,58-7,49 (3H, m, CHarom) , 7,31 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,24 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,10 (1H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m) , 3,70-3, 60 (1H, m) , 3,45 (2H, t) , 3,21 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1, 94-1, 86 (2H,

m) , 1,38-1,28 (2H, m) . 30-29: 13,26 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH) , 8,01 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,94 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 7,82 (1H, d, CHar0m, J = 8,4Hz), 7,59-7,54 (3H, m, CHarom), 7,32 (1H, d, CHarom, J= 8,8Hz), 6,67 (1H, S, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J = 7,6Hz), 3, 84-3,78 (2H, m) , 3,71- 3,62 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,45- 2,41 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 1, 96-1, 90 (4H, m) , 1,74-1,68 (4H, m) , 1,34-1,27 (2H, m) . 30-30: 13,23 (1H, s, NH) , 9,98 (1H, s, NH) , 8,29 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 8,01 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,52 (1H, S, CHarom) , 7,44 (1H, d, CHarom, J = 7,6Hz), 7,24 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 6,12 (1H, s, CHarom), 3,82-3,75 (2H, m) , 3,73-3, 67 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 3,27 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1, 95-1, 87 (2H, m) , 1,35-1,28 (2H, m). 30-31: 13,28 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,02 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,95 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 7,61 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,56 (1H, S, CHarom) , 7,43 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz) , 7,25 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,68 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J = 7,2 Hz), 3, 84-3,78 (2H, m) , 3,69-3,61 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,47-2,41 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,00-1, 90 (4H, m), 1,76- 1,69 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m). 30-32: 13,16 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s, NH) , 8,33 (1H, d, NH, J = 8,0Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,70~7,63 (2H, m, CHarom), 7,60 (1H, t, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,14 (1H, S, CHarom), 3,83-3,78 (2H, m) , 3,68 (1H, si), 3,48 (2H, t) , 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1, 95-1, 90 (2H, m) , 1,38-1,28 (2H, m) . 30-33: 13,21 (1H, s, NH), 10,22 (1H, s, NH), 7,99 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 7,94 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,89 (1H, d, CHarom, J = 7,2Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,71- 7,57 (3H, m, CHarom) , 6,98 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,69 (1H, S, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J = 8,0 Hz), 3,85-3,79 (2H, m) , 3,72-3, 62 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz) , 2,47-2,41 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 2,00-1, 90 (4H, m) , 1,76-1, 69 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m) . 30-34: 13, 07 (1H, s, NH) , 10,11 (1H, s, NH) , 8,32 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7, 90-7,85 (2H, m, CHarom) , 7,22 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,19 (1H, S, CHarom), 7,17 (1H, S, CHarom), 7,03 (1H, t, CHarom), 6,30 (1H, d, CHarom, J= 8,4Hz), 6,19 (1H, S, CHarom), 4,43 (2H, s), 4,02 (2H, si), 3, 80-3,74 (2H, m) , 3,67 (1H, si), 3,44 (2H, t), 3,10 (4H, s), 2,84 (3H, s) , 1,89-1,84 (2H, m) , 1,30-1,14 (4H, m) . 30-35: 13, 08 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH) , 7,96 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,88 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J = 6,8Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,18 (1H, S, CHarom), 7,17 (1H, S, CHarom), 7,02 (1H, t, CHarom), 6,66 (1H, S, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 4,43 (2H, s), 3, 80-3,74 (2H, m) , 3,64 (1H, si), 3,44 (2H, t) , 2,89-2,84 (2H, m) , 2,43 (1H, si), 2,20 (3H, s) , 1, 98-1,95 (2H, m) , 1, 89-1, 84 (2H, m) , 1,72-1,69 (4H, m), 1,29-1,20 (2H, m). 30-36: 13,10 (1H, si, NH), 10,11 (1H, s, NH), 9.73 (1H, si, COOH), 8,34 (1H, si, NH) , 7, 92-7, 86 (2H, m, CHarom) , 7,47-7,40 (1H, m, CHarom) , 7.23 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,20-7,13 ( 1H, m, CHarom) , 7,11-7,05 (1H, m, CHarom) , 6,31 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz), 6,20 (1H, s, CHarom), 4,41 (2H, s), 4,04 (2H, d, J = 8,8Hz), 3,81-3,75 (2H, m) , 3,70-3, 66 (1H, m) , 3,51 (2H, d, J = 11,2Hz) , 3,44 (2H, t) , 3,16-2,97 ( 4H, m) , 2,87 (3H, s), 1,91-1,84 (2H, m), 1,34-1,22 (2H, m). 30-37: 13,09 (1H, s, NH) , 10,29 (1H, s, NH) , 7,97 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,90- 7,86 (2H, m, CHar0m) , 7,47-7,41 (1H, m, CHar0m) , 7,23 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,19-7,13 ( 1H, m, CHarom) , 7,11-7,05 ( 1H, m, CHarom), 6,67 (1H, S, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,41 (2H, s), 3,79-3,74 (2H, m) , 3, 66-3, 62 (1H, m) , 3,44 (2H, t), 2,86 ( 2H, d, J = 11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 2,00-1,85 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m), 1,33- 1.23 (2H, m). 30-38: 13,02 (1H, s, NH), 10,04 (1H, s, NH), 8,28 (1H, d, NH, J = 8, 0Hz) , 7, 88-7, 84 (2H, m, CHarom) , 7,74 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,25 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz), 6,12 (1H, S, CHarom), 4,50 (2H, s) , 3,78-3,74 (2H, m) , 3, 66-3, 62 (1H, m) , 3,44 (2H, t) , 3,26 (4H, s), 2,43 ( 4H, s), 2,22 (3H, s) , 1,91-1,84 (2H, m) , 1,35-1,23 (2H, m) . 30-39: 13, 09 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, NH) , 8,28 (1H, d, NH, J = 8,0Hz), 7,90 (2H, D, CHarom) , 7,74 (1H, S, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 7,25 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,67 (1H, S, CHarom), 6,54 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 4,51 (2H, s), 3,79-3,76 (2H, m) , 3,70-3, 64 (1H, m) , 3,44 (2H, t) , 2, 95-2, 92 (2H, m) , 2,52-2,51 (1H, m) , 2,27 (3H, s), 2,13-2,01 (2H, m) , 1, 90-1,87 (2H , m) 1,77-1, 69 (4H, m) , l, 32-1,24 (2H, m). 30-40: 12,77 (1H, s, NH), 9,86 (1H, s, NH) , 9,60 (1H, s, NH) , 8,40 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,55 (1H, t, CHarom) , 6,23 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz) , 6,13 (1H, s, CHarom) , 3,82-3,75 (2H, m) , 3,69-3,61 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 3,27 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1, 96-1, 88 (2H, m) , 1,38-1,26 (2H, m) . 30-41: 12,85 (1H, si, NH) , 10,13 (1H, s, NH) , 9,62 (1H, s, NH) , 8,03 (1H, d, NH, J = 7,2Hz) , 7, 90-7, 84 (2H, m, CHarom) , 7,57 (2H, dd, CHarom, J = 10,4Hz), 6,95 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,68 (1H, s, CHarom), 6,60-6,50 (2H, m, CHarom) , 3,83-3,78 (2H, m) , 3, 68-3, 63 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz) , 2,45-2,40 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2, 00-1, 92 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m), 1,37-1,27 (2H, m) . 30-42: 12,77 (1H, s, NH), 9,87 (1H, s, NH), 9,02 (1H, s, NH), 8,80-8,72 (1H, m, CHarom), 8,41(lH, d, NH, J = 7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,83 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,28 (1H, d, CHarom, J= 9,2Hz), 7,22-7,15 (1H, m, CHarom) , 6, 63-6, 57 (1H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m) , 3,70-3, 64 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 3,27 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1, 88 (2H, m) , 1,39-1,26 (2H, m) . 30-43: 12,84 (1H, s, NH), 10,13 (1H, s, NH) , 9,05 (1H, si, NH) , 8,81-8,74 (1H, m, CHarom) , 8,05 (1H, d, NH, J = 7,2Hz ), 7, 89-7, 84 (2H, m, CHarom) , 7,30 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,23-7,15 (1H, m, CHarom) , 6,67 (1H, S, CHarom), 6,64~6,58 (1H, m, CHarom) , 6,51 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 3,83-3,76 (2H, m) , 3, 68-3, 64 (1H, m) , 3,47 (2H, t), 2,89 ( 2H, d, J = 10.8Hz), 2,45-2,40 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 2,01-1,91 (4H, m) , 1,74-1, 66 (4H, m) , 1,38- 1.27 (2H, m). 30-44: 12,80 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH), 8,89 (1H, s, CHarom) , 8,52 (1H, s, NH) , 8,34 (1H, d, NH, J = 7 , 6Hz ) , 7,89 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,41 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,35 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,89 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 6,21 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,11 (1H, S, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m) , 3, 66-3, 60 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 3,25 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1, 95-1, 87 (2H, m) , 1,37-1,26 (2H, m) . 30-45: 12,86 (1H, s, NH) , 10,10 (1H, s, NH) , 8.91 (1H, s, CHarom), 8,54 (1H, s, NH) , 8,00 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz ), 7,90 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,85 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 7,41 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,37 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,88 (1H, dd, CHarom, J = 8,4Hz), 6,64 (1H, S, CHarom), 6,48 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 3,83- 3,77 (2H, m) , 3, 67-3, 60 (1H, m) , 3,47 (2H, t) , 2,88 (2H, d, J = 11,2Hz) , 2,45-2,38 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m) , 1,37-1,26 (2H, m) . 30-46: 13,74 (1H, si, NH) , 10,14 (1H, s, NH) , 8,62 (1H, s, CHarom) , 8,33 (1H, d, NH) , 7,81 (1H, d, CHarom, J = 8,7Hz) , 7,12-7,03 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 4,31 (2H, s), 4,14-4,07 (4H, m) , 3,68 (1H, si), 3.28 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,92 (2H, d, J = 12,4Hz) , 1,38-1,26 (2H, m) . 30-47: 13, 80 (1H, si, NH) , 10,41 (1H, s, NH) , 8,64 (1H, s, CHarom) , 8,02 (1H, d, NH) , 7,85 (1H, d, CHarom, J = 8,lHz), 7,12-7,03 (3H, m, CHarom) , 6,69 (1H, S, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J = 8,lHz), 4,30 (2H, s), 3,81 (2H, d, J = 11,1Hz), 3,68 (1H, si), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J = 10,5Hz), 2,47-2,39 (1H, si), 2,19 (3H, s) , 2-1,88 (4H, m) , 1,76-1, 66 (4H, m) , 1,39-1,27 (2H, m) . 30-48: 13,99 (1H, si, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,34 (1H, s, CHarom) , 8,29 (1H, dl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J = 8.9Hz), 7,54-7,41 (3H, m, CHarom), 6,07 (1H, d, CHarom, J = 8.9Hz), 5.87 (1H, s, CHarom), 3,82 (2H, dl), 3,62 (1H, si), 3,51- 3.37 (4H, m) , 2,97 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m) , 2,15 (6H, s) , 2-1,90 (2H, m) , 1,71-1,61 (2H, m) , 1,42-1,28 (2H, m) . 30-49: 14,06 (1H, si, NH), 10,56 (1H, s, NH), 8,85 (1H, s, CHarom), 7,97 (1H, Si, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J = 8,lHz), 7,50-7,40 (3H, m, CHarom) , 6,71 (1H, S, CHarom) , 6,54 (1H, d, CHarom, J = 8,lHz), 3,83-3,76 (2H, m) , 3,70 (1H, si), 3,48 (2H, t), 2,88 (2H, d, J = 10,6Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,01-1,89 (4H, m) , 1,76-1, 66 (4H, m) , 1,40-1,28 (2H, m) . 30-50: 13, 94 (1H, si, NH) , 10,11 (1H, si, NH) , 8,59 (1H, S, CHarom), 8,30 (1H, Sl, NH) , 7,76 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,27-7,13 (3H, m, CHarom) , 6,04 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz) , 5,85 (1H, s, CHarom) , 3, 87-3,76 (2H, m) , 3,66- 3,55 (1H, m) , 3,49-3,26 (4H, m) , 2,96 (3H, s), 2,22 (2H, t) , 2,14 (6H, s), 1, 97-1, 89 (2H, m) , 1, 69-1, 60 (2H, q) , 1,40-1,28 (2H, m) . 30-51: 13, 95 (1H, sl, NH) , 10,17 (1H, sl, NH) , 8,54 (1H, s, CHarom) , 8,28 (1H, sl, NH) , 7,78 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,59 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,42- 7.38 (2H, m, CHarom) , 6,23 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 6,11 (1H, s, CHarom), 3,82-3,77 (2H, m) , 3,66 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s) , 1,92-1,88 (2H, m) , 1,34-1,24 (2H, m) . 30-52: 13, 97 (1H, sl, NH) , 10,20 (1H, s, NH) , 8,38 (1H, s, CHarom) , 8,27 (1H, d, NH) , 7.88 (1H, d, CHarom, J = 7,2Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7, 66-7,55 (3H, m, CHarom) , 6,26 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz) , 6,13 (1H, s, CHarom) , 3,85-3,76 (2H, m) , 3,75-3,63 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 3,37-3,26 (4H, m) , 2,61-2,52 (4H, m) , 2,32 (3H, si), 1, 96-1, 88 (2H, m) , 1,39-1,26 (2H, m) . 30-53: 13, 64 (1H, s, NH) , 10,20 (1H, s, NH) , 8,30 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,23 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,75-7, 65 (3H, m, CHarom) , 6,28 (1H, dd, CHarom, J = 8, 8Hz) , 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m) , 3,70-3, 64 (1H, m) , 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s) , I, 95-1,89 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m). 30-54: 13,64 (1H, si, NH) , 10,48 (1H, si, NH) , 8,32 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,91 (1H, si, NH) , 7,85 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,77-7, 65 (3H, m, CHarom) , 6,71 (1H, S, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 3,86-3,80 (2H, m) , 3,71-3,64 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 2,89 (2H, d, J = II, 2Hz) , 2,45-2,40 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 2, 00-1, 90 (4H, m) , 1,75-1, 65 (4H, m), 1,38-1,27 (2H, m) . 30-55: 13, 64 (1H, s, NH) , 10,16 (1H, s, NH) , 8,29 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,24 (1H, d, NH, J = 7, 6Hz) , 8,17 (1H, d, CHarom, J = 8 , 8Hz ) , 8,09 (1H, t, CHarom) , 7, 88-7,85 (1H, m, CHarom) , 7,81 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,67 (1H, q, CHarom) , 6,28 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,14 (1H, S, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m) , 3,72-3, 67 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 3,29 (4H, s) , 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1, 96-1, 89 (2H, m) , 1,35-1,28 (2H, m). 30-56: 13,67 (1H, s, NH), 10,43 (1H, s, NH), 8,31 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,18 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,13- 8,05 (1H, m, CHarom), 7,92 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,90-7,82 (2H, m, CHarom), 7,66 (1H, q, CHarom) , 6,71 (1H, S, CHarom) , 6.54 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 3, 85-3, 80 (2H, m) , 3,73- 3.65 (1H, m) , 3,49 (2H, t) , 2,89 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,48- 2,42 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 1, 99-1, 90 (4H, m) , 1,76-1,68 (4H, m) , 1,37-1,27 (2H, m) . 30-57: 13, 66 (1H, s, NH), 10,17 (1H, s, NH) , 8,30 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 8,24-8,16 (2H, m, CHarom et NH), 8,03-7, 97 ( 3H, m, CHarom) , 7,81 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,28 (1H, d, CHarom, J = 7,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m) , 3,71-3,67 (1H, m) , 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,96- 1,89 (2H, m), 1,34-1,28 (2H, m). 30-58: 13,71 (1H, s, NH), 10,45 (1H, s, NH) , 8,32 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 8,22 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,02-7, 96 (3H, m, CHarom) , 7,86- 7,81 (1H, m, NH) , 7,83 (1H, d, CHarom) , 6,71 (1H, S, CHarom) , 6.54 (1H, d, CHarom, J = 7,6Hz), 3, 85-3,78 (2H, m) , 3,72- 3.65 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 2,88 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,48- 2,44 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 1, 97-1, 87 (4H, m) , 1,76-1,70 (4H, m) , 1,36-1,28 (2H, m) . 30-59: 13, 69 (1H, s, NH) , 10,04 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J = 8,8Hz), 8,26-8,16 (3H, m, CHarom), 7,81 (1H, dd, CHarom, J= 8,4Hz), 7,74 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,66 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz) , 6,24 (1H, dd, CHarom, J = 9,2Hz), 6,10 (1H, s, CHarom), 3, 82-3,76 (2H, m) , 3, 68-3, 62 (1H, m) , 3,48 (2H, t) , 3,27 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,93-1,86 (2H, m), 1,31-1,21 (2H, m). 30-60: 13,74 (1H, s, NH) , 10,31 (1H, s, NH) , 8,35 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,25 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,21 (1H, s, CHarom), 7,85 (1H, d, NH, J = 7,2Hz) , 7,81 (1H, dd, CHarom, J = 8,8Hz), 7,76 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 7,66 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 6,67 (1H, S, CHarom) , 6,50 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 3,85-3,78 (2H, m) , 3, 68-3, 62 (1H, m) , 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,46-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1, 97-1, 87 (4H, m) , 1,75-1, 67 (4H, m) , 1,32- I, 24 (2H, m). 30-61: 13,61 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, NH), 8,71 (1H, d, NH, J = 8, 0Hz) , 8,21 (1H, d, CHarom, J = 8 , 8Hz ) , 7,87 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 7,80 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,17 (1H, t, CHarom) , 7,05-7,02 (2H, m, CHarom) , 6,29 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz), 6,14 (1H, S, CHarom) , 4,93 (2H, s), 3,74-3, 68 (3H, m) , 3,43 (2H, t) , 3,29 (4H, s), 2,44 ( 4H, s), 2,28 (3H, s), 1,90-1,84 (2H, m), 1,28-1,20 (2H, m). 30-62: 13,67 (1H, si, NH), 10,59 (1H, s, NH), 8,23 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,10 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,92 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J = 8 , 8Hz ) , 7,17 (1H, t, CHarom) , 7,05-7,02 (2H, m, CHarom) , 6,71 (1H, S, CHarom), 6,56 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,94 (2H, s) , 3,77-3,70 (3H, m) , 3,43 (2H, t) , 2,87 (2H, d, J = II, 2Hz) , 2,45-2,40 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 1,98-1,91 (2H, m) , 1, 89-1, 95 (2H, m) , 1,75-1, 67 (4H, m) , 1,30-1,20 (2H, m). 30-63: 13,63 (1H, si, NH), 10,28 (1H, s, NH), 8,37 (1H, d, NH, J = 8, 0Hz) , 8,24 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,88- 7,82 (2H, m, CHarom) , 7,24-7,17 (3H, m, CHarom) , 6,29 (1H, d, CHarom, J= 9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,87 (2H, s), 3,75- 3,70 (3H, m) , 3,43 (2H, t) , 3,28 ( 4H, s) , 2,45 ( 4H, s), 2,23 (3H, s), 1,90-1,85 (2H, m), 1,32-1,20 (2H, m). 30-64: 13,69 (1H, si, NH) , 10,55 (1H, s, NH) , 8,26 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 8,05 (1H, d, NH, J = 7,6Hz), 7,90 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,24- 7,15 (3H, m, CHarom) , 6,70 (1H, S, CHarom) , 6,56 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,88 (2H, s), 3,80-3, 65 (3H, m) , 3,43 (2H, t), 2,87 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,46-2,40 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,00-1, 86 (4H, m) , 1,75-1, 67 (4H, m) , 1,29-1,23 (2H, m). 30-65: 13,49 (1H, si, NH), 10,45 (1H, s, NH), 9.31 (1H, si, COOH) , 8,21 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,06 (1H, si, NH) , 7,92 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz) , 7,57 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 7,17-7,11 ( 2H, m, CHarom) , 6,96-6,91 (1H, m, CHarom), 6,67 (1H, S, CHarom), 6,53 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,51 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,2Hz), 3,81-3,76 (2H, m) , 3,71-3,62 (1H, m) , 3,56-3,41 (4H, m) , 3,08 (2H, t), 2,83 (3H, s), 2,45-2,40 (1H, m) , 2,07-2,00 (2H, m) , 1, 95-1, 86 (4H, m) , 1,41-1,29 (2H, m) . 30-66: 13, 62 (1H, si, NH) , 10,22 (1H, si, NH) , 8,36 (1H, d, NH, J = 7 , 6Hz ) , 8,23 (1H, d, CHarom, J = 8 , 8Hz) , 7,85 (1H, d, CHarom, J = 9,2Hz) , 7,80 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,48 (1H, s, CHarom), 7,45~7,37 ( 2H, m, CHarom) , 6,29 (1H, d, CHarom, J = 7,2Hz) , 6,14 (1H, s, CHarom) , 4,97 (2H, s) , 3,76-3,70 (3H, m) , 3,44 (2H, t) , 3,28 (4H, s), 2,44 ( 4H, s) , 2,23 (3H, s), 1,91-1,86 (2H, m), 1,30-1,24 (2H, m). 30-67: 13,67 (1H, si, NH) , 10,49 (1H, s, NH) , 8,25 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,02 (1H, d, NH, J = 7,2Hz) , 7,89 (1H, d, CHarom, J = 8, 0Hz) , 7,82 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,49 (1H, t, CHarom), 7,45~7,35 (2H, m, CHarom) , 6,70 (1H, S, CHarom) , 6,56 (1H, d, CHarom, J = 8,0Hz), 4,97 (2H, s), 3,78-3, 64 (3H, m) , 3,44 (2H, t), 2,88 (2H, d, J = 11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m) , 2.20 (3H, s), 1, 98-1, 86 (4H, m) , 1,76-1, 66 (4H, m) , 1,32- 1,22 (2H, m). 30-68: 13,46 (1H, s, NH), 10,36 (1H, s, NH), 8.21 (1H, d, CHarom, J = 8,8Hz), 8,00 (1H, d, NH, J = 7 , 6Hz ) , 7,86 (1H, d, CHarom, J = 8,4Hz), 7,59 (1H, d, CHarom, J = 8, 8Hz) , 7,43-7,33 ( 2H, m, CHarom) , 7,28 ( 1H, s, CHarom), 6,69 (1H, S, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J= 7,6Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,8Hz), 4,30 (1H, d, J = 12,8Hz), 3,78- 3,75 (2H, m) , 3,70-3, 65 (1H, m) , 3,46 (2H, t) , 2,92-2,88 (2H, m) , 2,45-2,40 (1H, m) , 2,24 (3H, s), 2,05-1, 95 (2H, m) , 1, 93-1, 89 (2H, m) , 1,77-1,70 (4H, m) , 1,34-1,24 (2H, m). (ND: não determinado).

Exemplo 30-bis: (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il)-N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

876 μΐ (20 equivalentes) de trietilamina são adicionados a uma solução de 238 mg (0,314 mmol) de (S)-N-(5 - (3,5-difluorofeniltio) -lA-pirazolo [3,4-jb]piridin-3-il) - 2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetra-hidro-2A-piran-4-il) acetamido) -4- (3 - (2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidin-l-il)benzamida em 6 ml de metanol. O meio de reação é agitado a 65°C durante 4 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, 8 ml de n-butanol e 260 mg (6 equivalentes) de carbonato de potássio são adicionados. O meio de reação é agitado a 80°C durante 24 horas. Após retornar para a temperatura ambiente, os solventes são evaporados, água é adicionada e o produto é extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (8:2 diclo-rometano/metanol como eluente) para produzir 87 mg (rendimento = 49%) de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il)-N-(5-(3,5- difluorofeniltio) -lH-pirazolo [3,4-jb]pirazin-3-il) -2 - (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida na forma de um pó castanho . LCMS (EI, m/z): (M+l) 566,24. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 10,46 (1H, bs, NH) , 8,60 (1H, s, CHarom) , 8,50 (1H, s, CHarom) , 8,26 (1H, d, NH) , 7,78 (1H, d, CHarom), 7,08 (1H, t, CHarom), 6,86 (2H, d, CHarom), 5,86 (1H, dd, CHarom), 5,71 (1H, d, CHarom), 3,80-3,88 (2H, m, CH), 3,63-3,70 (2H, m, CH), 3,40-3,55 (5H, m, CH), 3,01-3,08 (1H, m, CH) , 2,08-2,13 (1H, m, CH) , 1,92-1,99 (2H, m, CH3) , 1,76-1,82 (1H, m, CH) , 1,30-1,41 (2H, m, CHP iranona) ·

Exemplos de método F2: redução

Exemplo 31: N-(5-(3,5-difluorofenetil)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

10 mg de 10% de Pd/C são adicionados a 100 mg (0,175 mmol) de N-(5-((3,5-difluorofenil)etinil)-lH-pira-zolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(te-tra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida em solução em uma mistura de 10 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de metanol antes de colocar o meio de reação sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reacional é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e em seguida filtrada em Celite e concentrada. 62 mg (rendimento = 60%) de N-(5-(3,5-difluo-rofenetil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida são isolados na forma de um sólido branco. LCMS (EI, m/z): (M+l) 576,23. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,14 (1H, bs, NH) , 10,32 (1H, bs, NH) , 8,40 (1H, d, CHarom) , 8,22 (1H, d, NH) , 7,96 (1H, d, CHarom), 7,80 (1H, d, CHarom) , 7,03-6,98 (3H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, bs, CHarom), 3,84-3,81 (2H, dt, CH) , 3,70 (1H, m, CH) , 3,52-3,46 (2H, m, CH) , 3, 04-2, 93 (4H, m, CH) , 2,59-2, 69 (4H, m, CH) , 2,42-2,46 (4H, m, CH) , 2,38 (3H, s, CH3) , 1, 96-1, 93 (2H, m, CH) , 1,40-1,33 (2H, m, CH). O seguinte derivado foi obtido de acordo com o mesmo método:

Exemplo de Referência 32: 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ben-zil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina

100 mg (0,173 mmol) de N-(5-(3,5-difluorofenil-tio)-1-H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida são adicionados, em pequenas frações, a uma solução de 19,64 mg (0,518 mmol) de LiAlfp em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro sob argônio a 0°C. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 15 horas. Uma porção adicional de 20 mg de LiAlfU é em seguida adicionada e o meio de reação agitado a 90°C durante 5 horas. 45 μΐ de água a 0°C são em seguida adicionados à mistura reacional, seguido por 45 μΐ de hidróxido de sódio (15% em peso) e finalmente 120 μΐ de água. A mistura reacional é agitada a 25°C durante 1 hora e em seguida filtrada em Dicalita. Após a evaporação dos solventes, o produto bruto é purificado por chromatografia. 16,80 mg (17%) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina na forma de um sólido amarelo são obtidos. LCMS (EI, m/z): (M+l) 566,68. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,57 (1H, bs, NH) , 8,45 (2H, d, CHarom) , 6,97-7,06 (2H, m, CHarom) , 6,73-6,75 (2H, m, CHarom), 6,65 (1H, t, NH) , 6,13-6,19 (2H, m, CHarom), 4,98 (1H, d, NH) , 4,30 (2H, m, CH2) , 3,73-3,77 (2H, m, CH) , 3,60 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,04 (4H, m, CH), 2,42 (4H, m, CH) , 2,18 (3H, s, CH3) , 1, 80-1,83 (2H, m, CH) , 1,27-1,32 (2H, m, CH).

Os seguintes derivados foram obtidos de acordo com o mesmo método:

Exemplo de Referência 33 : 2-(4-aminofenil)-N-(5-(3,5-di- fluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il)acetamida

Uma solução de 152 mg (2,72 mmol) de ferro e 7 0 mg (1,3 mmol) de cloreto de amónio em 100 μΐ de água é adicionada a uma solução de 0,24g (0,544 mmol) de N-(5- (3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(4-nitrofenil) acetamida em 10 ml de uma mistura de 2:1 de etanol/água. Diversas gotas de ácido acético são adicionadas a esta mistura e ela é aquecida a 60 °C durante 4 horas. Após resfriamento e concentração dos solventes, o produto de reação bruto é extraído com acetato de etilo e é lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio e em seguida concentradas. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de gel de silica (DCM/MeOH) para produzir 11 mg (4%) de 2-(4-aminofenil)-N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) acetamida na forma de um sólido castanho. LCMS (EI, m/z): (M+l) 412,09. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 13,60 (1H, bs, NH) , 10,96 (1H, bs, NH) , 8,68 (1H, d, CHarom) , 8,55 (1H, d, CHarom) , 7,06 (1H, m, CHarom), 6,98 (2H, d, CHarom), 6,79 (2H, m, CHarom), 6,50 (2H, m, CHarom) , 4,92 (2H, s, NH) , 3,51 (2H, m, CH2) .

Exemplos de método F3: Oxidação de sulfureto

Exemplo de Referência 34: 5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina

Uma solução de 663 mg (1, 078 mmol) de oxone em 1,1 ml de água é adicionada a uma solução de 300 mg (1,078 mmol) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina em 10 ml de uma mistura de 1:1 de tetra-hidrofurano e metanol a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma porção adicional de 663 mg de oxone a 0°C é então adicionada e o meio de reação agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes são evaporados e o meio de reação é diluído com solução de bicarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, seco em MgS04 e em seguida concentrado para produzir 340 mg (81%) de 5-(3,5-difluorofenil-sulfonil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina na forma de um sólido amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 311,03. XH RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,72 (1H, bs, NH) , 8.92 (1H, d, CHarom) , 8,84 (1H, d, CHarom) , 7,89-8,01 (1H, d, CHarom) , 7,62-7,80 (2H, m, CHarom), 6,06 (2H, bs, NH) .

Os seguintes compostos de referência foram também obtidos por este método:

Alternativamente, umo passo de proteção pode ser realizado antes da reação de oxidação, seguidfa por umo passo de desproteção que pode induzir à preparação das sulfona ou sulfóxidos correspondentes.

Exemplo de Referência 34-bis: 5-(3,5-difluorofenilsulfi- nil)-lH-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-amina

0,55 ml de trietilamina e 22 mg de 4-dimetil-aminopiridina são adicionados sob argônio a uma solução de 500 mg (1,790 mmol) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-lH-pira-zolo[3,4-b]pirazin-3-amina em 10 ml de tetra-hidrofurano. A solução é agitada a 0°C e 0,915 ml de dicarbonato de di-terc-butilo é adicionado e o meio de reação é agitado durante a noite. Uma fração aquosa é adicionada ao meio de reação que é então extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas em MgSCb e concentradas em vácuo para fornecer um prouto bruto que é utilizado no passo de oxidação sem outra purificação. O produto bruto obtido é dissolvido em 10 ml de uma mistura de 1:1 de tetra-hidrofurano e metanol a 0°C e em seguida uma solução de 1,103 g (1,794 mmol) de oxone em 2 ml de água é adicionada. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma porção adicional de 550 mg de oxone são em seguida adicionados e o meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. Os solventes são evaporados e o meio de reação é diluído com uma solução de bicarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, seco em sulfato de magnésio e concentrado para induzir a uma mistura da sulfna e sulfóxido correspondente que são utilizados sem outra purificação no passo de desproteção. 0,373 ml de TFA em 4 ml de THF anidro são adicionados a 0°C a uma solução de 600 mg da mistura anterior-mente obtida em 6 ml de diclorometano. A mistura é agitada 1 hora à temperatura ambiente e uma porção adicional de 4 equivalentes de TFA em 4 ml de THF é adicionada. Após 1 hora de agitação, esta operação é repetida e o meio de reação é agitado durante um tempo total de 3 horas e 45 minutos. Os solventes são evaporados e o meio de reação é diluído com uma solução de carbonato de potássio, extraídos com acetato de etilo, secos em sulfato de magnésio e concentrados para produzir uma mistura de 1:1 de 5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina e 5-(3,5-difluorofenilsulfinil)-lH-pirazolo [3,4-b]pirazin-3-amina. Esta mistura é utilizada nos passos seguintes sem outra purificação.

Os seguintes compostos de referência foram também obtidos por este método:

(continuação)

Exemplo de método F4: desmetilação

Exemplo 35 : N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hidroxi-lH-pira-zolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(te-tra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

443 μΐ (3 equivalentes) de uma solução de tribro-meto de boro 1 M em diclorometano são adicionados a uma solução de 90 mg (0,148 mmol) de N-(5-(3,5-difluorofenil-tio)-6-metoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpi-perazin-l-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida (exemplo 18) em 4 ml de 1,2-dicloroetano a 0°C. O meio de reação é agitado a 60°C durante 3 horas e em seguida arrefecido em um banho de gelo antes de adicionar metanol. Os solventes são evaporados e o resíduo é redissolvido em uma mistura de metanol e acetato de etilo. O sólido formado é filtrado, redissolvida em 3 ml de tetra-hidrofurano e é adicionado a solução de soda 1 N. O meio de reação é agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. O pH da solução é ajustado para 8 a 9 e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e o produto bruto é purificado em uma coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol como eluente) para produzir 21 mg (24%) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hi-droxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida na forma de um pó amarelo. LCMS (EI, m/z): (M+l) 596,13. ΧΗ RMN: δΗ ppm (400 MHz, DMSO) : 12,96 (1H, singleto plano largo), 12,02 (1H, singleto plano largo), 10,64 (1H, bs, NH) , 8,46 (1H, bs), 8,09 (1H, bs), 7,72 (1H, d, CHarom) , 6,97-7,10 (1H, m, CHarom), 6, 60-6, 74 (2H, m, CHarom) , 6,28 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,80-3,90 (2H, m, CHP iranona ), 3, 65-3,77 (1H, m, CHpiranona) , 3,50 (2H, t, CHP iranona ), 3,25-3,32 (4H, m, 2*CH2) , 2,37-2,45 (4H, m, 2*CH2) , 2,22 (3H, s, CH3) , 1,91-2,00 (2H, m, CHpiranona) , 1,28-1,43 (2H, m, CHpiranona) . II. Teste biológiocos dos compostos de acordo com a invenção - Teste quanto à avaliação de inibição de cinase ALK:

Uma microplaca ViewPlate (Packard) é incubada com 0,1 mg/ml de substrato de GST-PLCyI (forma recombinante purificada) em tampão de fosfato (PBS, pH 7,4) (100 μΐ/ca- vidade) durante uma hora sob agitação. A placa é em seguida saturada com solução de bloqueio que compreende albumina de soro bovino (BSA) (Sigma) a 5% em tampão de PBS, pH 7,4.

Após ter adicionado um composto de acordo com a invenção à concentração final desejada (faixa típica entre 30 μΜ e 10 nM), a reação é realizada adicionando 180 ng/ml ALK a um tampão de reação constituído por Tris 13 mM, pH 7,5 (Sigma); MgCÍ2 6,5 mM (Merck); ditiotreitol 0,65 mM (DTT) (Acros); β-glicerofosfato de sódio 39 mM (TCI); ortovanadato de sódio 0,65 mM (Sigma); e ATP 250 μΜ (Sigma). A incubação é realizada durante 30 minutos a 30°C sob agitação.

Após três lavagens sob agitação em PBS a 0,1%/tampão de Tween-20 (Sigma), um anticorpo antifosfo-tirosina, acoplado com HRP (UBI) diluído para 1/1000 em 5 mg/ml de tampão de PBS/BSA, é incubado durante uma hora com agitação. Após três novas lavagens em 0,1% de PBS/Tween-20, as cavidades são incubadas durante dois minutos com 100 μΐ de mistura SuperSignal ELISA (Pierce). O sinal é lido em modo de luminescência utilizando um luminômetro (SpectraMax M5e, Molecular Devices).

As CI50 são determinadas por regressão não linear com base no modelo de relação de dose/resposta sigmoidal, em que o coeficiente Hill é deixado variável, realizado no pacote de software GraphPad de acordo com o algoritmo fornecido. - Teste quanto à avaliação de inibição de proliferação de célula (Karpas 299):

As atividades antiproliferativas dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela técnica ATPlite (Perkin Elmer). Células de linfoma de célula grande anaplásico humano não aderente (Karpas 299) são inoculadas em placas de 96 cavidades (300.000 células/ml) no dia 1, em uma concentração compatível com o crescimento logarítmico durante as 72 horas requeridas para a avaliação dos compostos. Todas as células são tratadas no dia 1 e em seguida colocadas num incubador a 37°C sob uma atmosfera de CO2 a 5%. A viabilidade da célula é avaliada no dia 4 ensaiando-se o ATP libertado, que é característico de células viáveis. Os IC50S são determinados por regressão não linear com base no modelo de reação de dose/resposta sigmoidal, em que o coeficiente Hill é deixado variável, realizado no pacote de software GraphPad de acordo com o algoritmo fornecido.

Os resultados destes dois testes obtidos com os compostos da invenção e um composto de referência são indicados a seguir:

- Atividade farmacológica in vivo

As moléculas descritas e testadas exibem atividade antitumor acentuada in vivo que é expressa, de uma maneira inesperada, por um índice terapêutico particularmente amplo, em seguida sugerindo que estes compostos são particularmente bem tolerados. Isto foi demonstrado ava liando os efeitos in vivo dos compostos enm um modelo de tumor de linfoma de células grandes anaplásico humano (ALCL). Os compostos foram administrados oralmente em várias doses em uma escala diária a camundongos com tumores de ALCL subcutaneamente enxertados. 0 tamanho do tumor foi regularmente avaliado durante o estudo e os animais foram pesados diversas vezes por semana a fim de identificar quaisquer efeitos adversos. Um composto é declarado ativo, se ele induz a inibição de tumor de ALCL desenvolvido em pelo menos 58%. Diversos compostos da presente invenção, em particular moléculas 30 e 30 a 9, induziram à inibição de 100% de crescimento de tumor, sem nenhum efeito adverso, que corresponde à regressão completa dos tumores.

Além disso, as moléculas descritas e testadas têm propriedades farmacológicas gerais que parecem bastante favoráveis. Nomeadamente, elas se acumulam dentro dos tumores experimentais de uma maneira de longa duração, após sua administração in vivo. Para essa finalidade, os tumors de ALCL foram enxertados subcutaneamente nos camundongo e em seguida quando os tumores alcançaram um tamanho de apro-ximadamente 70 a 130 mm3 os compostos foram administrados oralmente em uma dose terapeuticamente ativa. Os tumores foram removidos em vários momentos após a administração dos compostos e em seguida estabelecidos. A presença dos compostos nos tumores de ALCL amostrados foi então investigada por ensaio utilizando cromatografia com UV e massa. - Teste quanto à avaliação de inibição de vim painel de cinases:

Estas cinases são produzidas por Millipore e são analisadas de acordo com os protocolos do fabricante.

Os resultados são apresentados na tabela a seguir:

Lisboa, 7 de março de 2018

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da seguinte fórmula geral (I):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautómero do mesmo, ou um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros do mesmo em quaisquer proporções, tal como uma mistura de enantiómeros, nomeadamente uma mistura racémica, em que: - Yi e Y4 representam cada um, independentemente do outro, um grupo CH ou um átomo de azoto, - Y2 representa um grupo C-X-Ar e Y3 representa um átomo de azoto ou um grupo C-W, ou Y2 representa um átomo de azoto ou um grupo CH e Y3 representa um grupo C-X-Ar, na condição de: pelo menos um e no máximo dois grupos Yi, Y2, Y3, e Y4 representarem um átomo de azoto e

Claims

Y2 e Yí não poderem representar um átomo de azoto ao mesmo tempo, Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (Ci— C6)alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, (Ci-Cõ) haloalcoxi, (Ci — Ce) halotioalcoxi, CN, NO2, ORn, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25 θ R26NR27R28 e/ou opcionalmente fundido com um heterociclo, - X representa um grupo divalente selecionado de 0, S, S (0) , S(0)2, NR4, S (NR4) , S(0)(NR4), S(0)2(NR4), NR4S, NR4S(0), NR4(SO)2, ch2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, sch2, S(0)CH2, S(0)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH20, 0CH2, NR4CH2 e CH2NR4, - W representa um grupo R5, SR5, OR5 ou NR5R6, - U representa um grupo CH2 ou NH, - V representa C(0), - n representa 0, - Ri representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo NR7R8, R.2 representa um dos seguintes grupos: NH2, NH (CH2) 3NMe2, NMe (CH2) 3NMe2, N02,

ou

- R.3 representa Η, - R.4, Rn a R25 e R27 a R28 representam cada um, independentemente dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo, - R5 e Rí representam cada um, independentemente do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo, arilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, - Ri e Re representam cada um, independentemente do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci-Cõ) alquilo ou (C3-C12) cicloalquilo ou um hetero-ciclo opcionalmente substituído e - R26 representa um grupo (Ci-Cõ) alquilo.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - Yi e/ou Y4 = N, - Y2 = CH ou C-X-Ar, e - Y3 = C-W ou C-X-Ar.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por X representar um grupo divalente selecionado a partir de S, S (0), S(0)2, nr4, ch2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, ch2o, CH2NR4, NHS(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, och2, nr4ch2, ch2ch2, ch=ch e C=C; nomeadamente a partir de S, S (0) , S(0)2, NR4, CH2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, ch2ch2, c=c, 0CH2 e nr4ch2, em que o primeiro átomo destes grupos está ligado ao átomo C da cadeia C-X-Ar.
4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X representar um grupo divalente selecionado a partir de S, S(0)2, CH2, SCH2, S(0)2CH2, S (0) 2NH, CH2CH2 e C=C, em que o primeiro átomo destes grupos está ligado ao átomo C da cadeia C-X-Ar.
5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Ar representar um grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogéneo, (Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) haloalquilo, (Ci-Ce)halo-alcoxi, (Ci-Cõ) halotioalcoxi, CN, N02, ORn, SRi2, NRi3Ri4, C02Ris, CONRieRm, S02Ris, SO2NRi9R20, C0R2i, NR22COR23 e NR24S02R25; ou um grupo piridina.
6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Ar representar um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por que W representar um grupo Rs, SRs, ORs ou NR5R6 em que Rs e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo.
8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R7 representar um átomo de hidrogénio e Rs representar um grupo (C3-Ci2)ci-cloalquilo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por Ri representar um dos seguintes grupos: H,
10. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguintes compostos:

(continuação)

(continuação)

(continuação)
11. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização como um fármaco.
12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização como um fármaco destinado ao tratamento de cancro, inflamação e doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer, em particular cancro.
13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização como um inibidor de cinases tais como ALK, Abl e/ou c-Src.
14. O cComposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização como um fármaco destinado ao tratamento de uma doença associada com uma cinase tal como ALK, Abl e/ou c-Src.
15. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, compreendendo ainda pelo menos um outro ingrediente activo tal como um agente anticancerígeno.
17. Uma composição farmacêutica compreendendo: (i) pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e (ii) pelo menos um outro ingrediente activo, tal como um agente anticancerígeno, como um produto de combinação para utilização simultânea, separada ou sequencial.
18. Um método para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo os seguintes passos sucessivos :

(al) acoplamento entre um composto da seguinte fórmula (A) : (A) em que Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos na reivindicação 1, e R29 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N-protector, com um composto da seguinte fórmula (B):

(B) em que Ri, R2, U, V e n são como definidos na reivindicação 1, e R3o= OH ou um grupo separável tal como Cl, para produzir um composto da seguinte fórmula (C):

em que Yi, Y2, Y3, Y4, Ri, R2, U, V e n são como definidos na reivindicação 1, e R29 é tal como definido anteriormente, (bl) opcionalmente desproteção do átomo de azoto que transporta um R29 grupo que representa um grupo N-protector para produzir um composto de fórmula (I), (cl) opcionalmente formação de um sal do composto de fórmula (I) obtido no passo anterior para produzir um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.