ES2661695T3 - Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol como medicamento - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general (I) siguiente: **(Ver fórmula)** o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tautómero del mismo, o estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica, en el que: - Y1 e Y4 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno, - Y2 representa un grupo C-X-Ar e Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-W, o Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH e Y3 representa un grupo C-X-Ar, con la condición de que: ♦ por lo menos uno y a lo sumo dos grupos Y1, Y2, Y3, e Y4 representan un átomo de nitrógeno, y ♦ Y2 e Y4 no pueden representar un átomo de nitrógeno al mismo tiempo, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)haloalcoxi, (C1-C6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25 y R26NR27R28 y/u opcionalmente fusionado a un heterociclo, - X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH>=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2 y CH2NR4, - W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, - U representa un grupo CH2 o NH, - V representa C(O), - n representa 0, - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR7R8, - R2 representa uno de los grupos siguientes: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2, **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** - R3 representa H, - R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo, - R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo, arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, - R7 y R8 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o (C3-C12)cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y - R26 representa un grupo (C1-C6)alquilo.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol como medicamento.
La presente invención se refiere a derivados bicíclicos fusionados de azaindazol y diazaindazol, así como a la utilización terapéutica de los mismos, particularmente en el tratamiento del cáncer, de la inflamación y de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, así como a procedimientos para sintetizar los mismos.
Las proteínas cinasas son enzimas que ejercen una función clave en la transducción de señales celulares. Están implicadas en procesos fisiológicos como la proliferación celular, mitosis, diferenciación, invasión y movilidad celular, y apoptosis, por ejemplo.
La desregulación de los mecanismos fisiológicos controlados por las proteínas cinasas es central para la aparición y el desarrollo de muchas patologías, incluyendo, particularmente, cánceres. Debe apreciarse de manera particular que muchos oncogenes y protooncogenes corresponden a las proteínas cinasas.
En consecuencia, se observa que esas enzimas ejercen un papel importante durante las diferentes etapas de desarrollo del tumor y de este modo constituyen dianas farmacéuticas importantes para tratamiento del cáncer.
Los receptores de tirosina cinasa (TKRs) forman una clase particular de proteína cinasas entre las cuales, entre otras, pueden mencionarse ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, vEgFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron y Ret. En esta subfamilia, ALK se considera una diana particularmente relevante debido a que es modificada genéticamente en ciertas patologías tumorales y de este modo adquiere una naturaleza oncógena. De manera más precisa, las translocaciones cromosómicas que conducen a la producción de proteína cinasas fusionadas (ALK-X) que son entonces activadas de manera constitutiva provocan el desarrollo de ciertos cánceres. La ALK en forma oncógena es expresada por varias patologías tumorales de diferentes tipos histológicos. Esas patologías son de este modo dependientes de ALK. La ALK en forma oncógena existe únicamente en células tumorales y no es expresada por células normales. Por esta razón, esta proteína cinasa proporciona la oportunidad de dianizar específicamente los tejidos tumorales dependientes de ALK evitando a la vez a los tejidos sanos los efectos tóxicos significativos (Ott G.R. et al, Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49).
Ya han sido documentados varios casos de translocaciones cromosómicas que implican a la ALK, relacionados con patologías cancerosas. Por ejemplo, la proteína de fusión NPM-ALK está asociada al linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) para el cual se sigue esperando que sea desarrollado un tratamiento óptimo. De manera similar, la proteína de fusión EML4-ALK está asociada con el desarrollo de tumores en una subpoblación de pacientes que padecen carcinomas amicrocíticos de pulmón. También han sido observadas unas formas mutantes de la ALK en el neuroblastoma.
La c-Src es asimismo una proteína cinasa cuyo estado de activación se ha demostrado que está relacionado de manera negativa con la supervivencia de pacientes que padecen varias formas de cáncer, que incluyen carcinomas amicrocíticos de pulmón (Byers L.A. et al, Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861).
Por esta razón, y debido a su implicación en muchos mecanismos clave como el progreso del ciclo, adhesión, proliferación, migración y control de la apoptosis celular, esta proteína es también considerada una diana de interés en oncología.
Se ha demostrado en particular que la inhibición de esta diana, por medios bioquímicos y farmacológicos, indujo efectos como una reducción en la proliferación celular, una interrupción del ciclo mitótico y una desaceleración del crecimiento tumoral in vivo. En el caso particular de carcinomas amicrocíticos de pulmón, la inhibición de c-Src mediante un inhibidor (dasatinib) condujo a la observación, in vitro, de inhibición de la migración y la invasión de las células implicadas.
No obstante, en términos del control de la proliferación celular del tumor, se ha propuesto que la inhibición de c-Src sola únicamente induce una respuesta farmacológica parcial y/o transitoria.
En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de inhibidores con un modo de acción compuesto que puedan intervenir en varias dianas, en particular en varias dianas de la misma vía de señalización, que se propongan ser más eficaces, con un índice terapéutico mejorado y menos probabilidad de dar lugar al fenómeno de compensación, resistencia o escape terapéutico.
Los compuestos de la presente invención presentan así la propiedad de inhibir o modular la actividad enzimática de
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las proteínas cinasas in general y ALK y c-Src en particular. En consecuencia, los compuestos pueden ser usados como sustancias activas en el tratamiento de enfermedades proliferativas como el cáncer.
También pueden ser perseguidas unas indicaciones adicionales en la inflamación o en las infecciones del sistema nervioso central.
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica,
en el que:
- Y1 y Y4 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
- Y2 representa un grupo C-X-Ar, e Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-W, o Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH e Y3 representa un grupo C-X-Ar, con la condición de que:
■ por lo menos uno y a los más dos de los grupos Y1, Y2, Y3, y Y4representan un átomo de nitrógeno,
■ Y2 y Y4 no pueden representar un átomo de nitrógeno al mismo tiempo,
- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de
entre un átomo de halógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)haloalcoxi, (C1-C6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2R19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y
R26NR27R28 y/u opcionalmente fusionado a un heterociclo,
- X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR)4, S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2 y CH2NR4,
- W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,
- U representa un grupo CH2oNH,
- V representa C(O),
- n representa 0,
- R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo NR7R8,
- R2 representa uno de los grupos siguientes: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
o
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- R3 representa H,
- R4, Rh a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (Ci-C6)alquilo,
- R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo, arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido,
- R7, y R8 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o un grupo (C3-C12)cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y
- R26 representa (C1-C6)alquilo.
En las definiciones anteriores, son posibles todas las combinaciones de sustituyentes o variables en tanto no conduzcan a compuestos inestables.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "(C1-C6)alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos saturados lineales o ramificados que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono. Este puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
El término "(C1-C6)alcoxi" se refiere a una cadena de (C1-C6)alquilo ligada al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Como un ejemplo, pueden mencionarse los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc- butoxi.
El término "(C1-C6)tioalcoxi" se refiere a una cadena de (C1-C6)alquilo ligada al resto de la molécula mediante un átomo de azufre. Como un ejemplo, pueden mencionarse los grupos tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, tioisopropoxi, tiobutoxi o tio-terc-butoxi.
El término "(C1-C6)haloalquilo" se refiere a una cadena de (C1-C6)alquilo como se ha definido anteriormente en la que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de halógeno como se ha definido anteriormente. Este puede ser en particular un grupo trifluorometilo.
El término "(C1-C6)haloalcoxi" se refiere a una cadena de (C1-C6)alcoxi como se ha definido anteriormente en la que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de halógeno como se ha definido anteriormente. Este puede ser en particular un grupo trifluorometoxi.
El término "(C1-C6)halotioalcoxi" se refiere a una cadena de (C1-C6)tioalcoxi como se ha definido anteriormente en la que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de halógeno como se ha definido anteriormente. Este puede ser en particular un grupo trifluorotiometoxi.
El término "(C3-C12)cicloalquilo" se refiere a sistemas de hidrocarburos cíclicos que comprenden de 3 a 12 átomos de carbono y que comprenden uno o más anillos, en particular anillos fusionados. Como un ejemplo, puede mencionarse un grupo adamantilo o ciclohexilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático que comprende preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono y que comprende uno o más anillos fusionados, como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, es un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático cíclico que comprende de 5 a 7 átomos incluidos en el anillo o un grupo aromático bicíclico que comprende de 8 a 11 átomos incluidos en los anillos, donde 1 a 4 de los átomos incluidos en los anillos son un heteroátomo seleccionado independientemente de entre átomos de azufre, nitrógeno y oxígeno, y donde los otros átomos incluidos en los anillos son átomos de carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos furilo, tienilo, piridinilo, y benzotienilo.
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El término "heterociclo" se refiere ya sea a un monociclo estable que contiene de 4 a 7 átomos cíclicos, o a un biciclo estable que contiene de 8 a 11 átomos cíclicos, que puede estar saturado o insaturado, donde de 1 a 4 de los átomos cíclicos son un heteroátomo seleccionado independientemente de entre átomos de azufre, nitrógeno y oxígeno, y donde los otros átomos cíclicos son átomos de carbono. Como un ejemplo, pueden mencionarse furano, pirrol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, piridina, piperidina, piracina, piperacina, tetrahidropirano, pirimidina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, indolina, indolicina, benzotiazol, benzotienilo, benzopirano, benzoxazol, benzo[1,3]dioxol, bencisoxazol, bencimidazol, cromano, cromeno, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotienilo, dihidroisoxazol, isoquinolina, dihidrobenzo[1,4]dioxano, imidazo[1,2-a]-piridina, furo[2,3-c]piridina, 2,3-dihidro-1H-indeno, [1,3]dioxolo[4,5-c]piridina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirimidina, tetrahidronaftaleno, benzo[b][1,4]-oxacina.
En el contexto de la presente invención, "opcionalmente sustituido" significa que el grupo en cuestión está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser seleccionados en particular de entre un átomo de halógeno, (CrC6)alquilo, (CrC6)haloalquilo, (CrC6)haloalcoxi, (CrC6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28, donde R11 a R28 son como se definieron anteriormente.
En la presente invención, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que es aceptable para un uso farmacéutico veterinario y humano.
"Sal o solvato farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sales y solvatos que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, y que presentan la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen.
Las sales aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la invención como las formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Como un ejemplo, pueden mencionarse sales derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido esteárico y ácido láctico}. Como un ejemplo, pueden mencionarse sales derivadas de bases inorgánicas como sosa, potasa o hidróxido de calcio y sales derivadas de bases orgánicas como lisina o arginina.
Esas sales pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos de la invención que contienen una parte básica o ácida y los ácidos o bases correspondientes de acuerdo con los procedimientos químicos convencionales bien conocidos por el experto en la materia.
Los solvatos aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales como los formados durante la última etapa de la preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de disolventes. Como un ejemplo, pueden mencionarse los solvatos debido a la presencia de agua o etanol.
En el contexto de la presente invención, "estereoisómero" se refiere a un isómero geométrico o un isómero óptico.
Los isómeros geométricos resultan de la posición diferente de los sustituyentes sobre un enlace doble que pueden entonces presentar una configuración Z o E.
Los isómeros ópticos resultan, particularmente, de la diferente posición en el espacio de los sustituyentes sobre un átomo de carbono comprendiendo cuatro sustituyentes diferentes. Este átomo de carbono constituye de este modo un centro quiral o asimétrico. Los isómeros ópticos incluyen diastereoisómeros y enantiómeros. Los isómeros ópticos que son imágenes especulares entre sí pero que no son superponibles son enantiómeros. Los isómeros ópticos que nos son imágenes especulares entre sí son diastereoisómeros.
En el contexto de la presente invención, "tautómero" se refiere a un isómero constitucional del compuesto obtenido por prototrofia, es decir, por migración de un átomo de hidrógeno y un cambio en la ubicación de un enlace doble. Los diferentes tautómeros de un compuesto son generalmente interconvertibles y están en equilibrio en disolución en proporciones que pueden variar de acuerdo con el disolvente usado, la temperatura o el pH.
De acuerdo con una forma de realización, Y4=N.
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Y2=C-X-Ar y Y3 preferentemente representan a grupo C-W. En particular:
- Y1=CH o N, y ventajosamente CH,
- Y2=C-X-Ar,
- Y3=C-W, y
- Y 4=N.
De acuerdo con una segunda forma de realización, Y1 y/o Y4 representan un átomo de nitrógeno. En este caso, Y2 y Y3 preferentemente no representan un átomo de nitrógeno.
Particularmente:
Y1 y/o Y4 = N, Y2=CH o C-X-Ar, y Y3=C-W o C-X-Ar.
Ventajosamente, X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4.
Particularmente, X representa un grupo divalente seleccionado de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4.
Más particularmente, X puede ser seleccionado de entre S, S(O), S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, y C=C.
Particularmente, X puede ser seleccionado de entre S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, NHS(O)2, CH2CH2, y C=C.
X puede particularmente ser seleccionado de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C=C, OCH2, y NR4CH2; particularmente de entre S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, y C=C, donde el primer átomo de esos grupos se une al átomo de C de la cadena C-X-Ar.
X puede ser particularmente S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, o NHS(O)2; y particularmente S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, o S(O)2NH, donde el primer átomo de esos grupos se une al átomo de C de la cadena C-X- Ar.
Ventajosamente, Ar representa a grupo heteroarilo, como piridina, o un grupo arilo, como fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, (Ci-C6)haloalcoxi, (Ci-C6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2R19R20, COR21, NR22COR23, y NR24SO2R25; y/u opcionalmente fusionado a un heterociclo.
Más particularmente, Ar puede representar un grupo arilo, como fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, (Ci-C6)haloalcoxi, (Ci- C6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, y NR24SO2R25.
Ar puede particularmente representar un grupo arilo, como fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, y CONR16R17, y particularmente de entre un átomo de halógeno como flúor, (Ci-C6)alquilo como metilo, y CONR16R17 como CONH2.
Ar también puede representar un grupo piridina.
Ar puede, particularmente, ser seleccionado de entre los siguientes grupos:
5
particularmente de entre los siguientes grupos:
particularmente, de entre los siguientes grupos:
Ar puede, ventajosamente, representar el grupo:
F
W puede, ventajosamente, representar un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, y preferentemente R5, OR5 o NR5R6, con R5 10 y R6 representando, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (CrC6)alquilo.
W puede representar particularmente H, OMe, Me, OH o NH2, y más particularmente H.
R3 representa un átomo de hidrógeno.
15
U representa un grupo CH2 o NH. n representa 0.
20 V representa un grupo C(O).
R1 puede representar, más particularmente, un átomo de hidrógeno o un grupo NR7R8, con R7 representando
5
10
15
20
25
30
35
particularmente un átomo de hidrógeno y R8 representando particularmente un grupo (C3-Ci2)cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
El grupo (C3-C12)cicloalquilo puede ser en particular un ciclohexilo. Este puede estar sustituido por uno o más átomos
El grupo heterocíclico puede ser en particular un tetrahidropirano, particularmente no sustituido. Este puede de este modo ser el siguiente grupo:
R1 puede de este modo representar, más particularmente, uno de los siguientes grupos:
y particularmente H y
y ventajosamente
R2 representa uno de los siguientes grupos: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2
N N
y
y particularmente NH2, NO2,
y
y particularmente 5
N N
Los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados de entre los compuestos presentados en la siguiente tabla:
10
- 14-2
- 0 0 tí HN" \ J hnAj — vvsvMn Q N ü N"\ 1 H ( ? N— N \ 14-10 0 -/ ^0 oí HN-rr^ iíX^'TVX Cj T N H N-N Cl W N
- 14-11
- o /~""No Y\ IL^ XL JLm Nc=:5x th2n n n n"\ F H ( > V-N \ 15 F Xjl x hnXX lyX sX n h y V-N \
- 27
- 0 / ^o // HN"\ / ihn-A / V N N N-^ F V-N \ 27-1 A ? HN-0° JL II O hn-\ j n-\ í ) V-N \
- 30
- ,° hn-C° hn\j 'TX'OX Q. F V-N V 30-1 o y s o H2Nxp5*° X uXX^ M N^~N N"\ C ' V-N \
- 30-3
- y j h»-c° 1 o hn-\__( ---- Vyví rS n" n n-^ V-N \ 30-4 X HN HN-\j y yvN F V-Ns
- 30-5
- hnÍhn'O xx rXN Xx yMeO^N^N N-'Nj F V-N^ 30-8 V 1 hn-O HN.-P h.nAJ W /vmn Xxl H Vm \
- 30-9
- FY V F Xn 30-10 F F A S m-Q s'fYiN XX N"\ H / ? X-N \
- 30-12
- o jT^° u HN"\ 1 HN V-i n— fY^ysyv^n {j -'^N^N N"V F H ( ? \-N \ 30-a o jx^o 1¡ HN"\ J hnA / fy^ysyx^n xy y ^ k ” ,nx F ÍvY''nh2
- 31
- F F¿l x hn-0 F 1 HN >5^ tt^n Q. N h X-N V 35 0 / 'o j¡ hnA / hnA / fy^sy^aín xy T^HO'^f'T £] N-\ F k 1 N-n \
- 26-12
- o /sSÍ\ YT tX» vi Y ~ « ,NY F VN \ 30-69 o JX'o hn axt^ Q X* N NH T U N" /
- 27-2
- o a ^yy o hnAj YtYG U y n F VN^ 27-3 fX f hn-^3° F^y?' nyrS 01 XN'n m N N N-y VN \
- 27-4
- x m-xy F HNYí ArzS q pWNAS H VNn 30-73 J HN-O hn-\J fyyf pyn G ^ n X^Nx
- 14bis
- J5 HN-0° H dN'V4 fYyNyUn Q V yy n F VN^ 30-70 o aX'0 hnAT^ FYYF Q sn-\ H H / ) \—N \
- 30-71
- 0 XT^° // hn-\ / HN vY l55íi'X'J'''Nr £j N"\ 1 H ( ) V-N \ 30-72 o jX^° jj hn—\ / O H H(N''VX Y N ✓'v J )T\ VA Yd" Q y N N F \--N
Claims (18)
- 510152025303540451. Compuesto de la fórmula general (I) siguiente:
imagen1 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tautómero del mismo, o estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica,en el que:- Yi e Y4 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno,- Y2 representa un grupo C-X-Ar e Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-W, o Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH e Y3 representa un grupo C-X-Ar,con la condición de que:■ por lo menos uno y a lo sumo dos grupos Yi, Y2, Y3, e Y4 representan un átomo de nitrógeno, y■ Y2 e Y4 no pueden representar un átomo de nitrógeno al mismo tiempo,- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, (Ci-C6)haloalcoxi, (Ci-C6)halotioalcoxi, CN, NO2, ORii, SRi2, NRi3Ri4, CO2Ri5, CONR16R17, SO2Ri8, SO2NR19R20, COR2i, NR22COR23, NR24SO2R25 y R26NR27R28 y/u opcionalmente fusionado a un heterociclo,- X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2 y CH2NR4,- W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,- U representa un grupo CH2 o NH,- V representa C(O),- n representa 0,- R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR7R8,- R2 representa uno de los grupos siguientes: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,imagen2 510152025303540oimagen3 - R3 representa H,- R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo,- R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo, arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido,- R7 y R8 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o (C3-C12)cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y- R26 representa un grupo (C1-C6)alquilo. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que:- Y1 y/o Y4 = N,- Y2=CH o C-X-Ar, y- Y3=C-W o C-X-Ar.
- 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que X representa un grupo divalente seleccionado deentre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, CH2O, CH2NR4, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2,S(O)2NH, OCH2, NR4CH2, CH2CH2, CH=CH, y C=C; particularmente de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, s(o)cH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C=C, OCH2, y NR4CH2, en el que el primer átomo de estos grupos se une al átomo de C de la cadena C-X-Ar.
- 4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por que X representa un grupo divalente seleccionado de entre S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2 y C=C, en el que el primer átomo de estos grupos se une al átomo C de la cadena C-X-Ar. 5
- 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que Ar representa un grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (CrC6)haloalcoxi, (C1-C6)halotioalcoxi, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CoNR16R17, SO2R18, So2NR19R20, CoR21, NR22COR23 y NR24SO2R25; o un grupo piridina.
- 6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado por que Ar representa un grupo seleccionado de entre los grupos siguientes:
imagen4 - 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, con R5 y R6 representando, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo(Ci-C6)alquilo.
- 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que R7 representa un átomo de hidrógeno y R8 representa un grupo (C3-C12)cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente5 sustituido.
- 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que R1 representa uno de los grupos siguientes:10H,
imagen5 yHN-,F - 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que es seleccionado de entre los compuestos siguientes:
- 14-2
- ° jC^° // HN-\ / HN"\ / '— YXYXn Y\ IL —\ N N N"\ 1 H ( ) x-— N s 14-10 0 0 ci XsyVn Q t N" H .N^> Cl ^—■ N \
- 14-11
- 0 r~^0 // HN-\ / HN -í ----- fvVsyVn O TH2N n N n-x F H ( / x— N \ 15 F A Jí HN-0° uTÍn Q N h 0 X-~ N \
- 27
- 0 0 // HN -X / HN A Yx*n u N"\ F H ( ) s 27-1 X n HnX)5 JL Jl O HN X. / F n-x <v ) X-N \
- 30
- HN fHN-O0 fyvs-^An"o III 1 I N N^N N "X F Cn \ 30-1 O / ^0 H2N_-0 jy HN —\__/ [ HN'X—<. ry'rXN Q \^N \
- 30-3
- fyvf X¡í^ 0 0 Xo /vvín q N-X <v ' X-N \ 30-4 %,-0Ff fyysy^vTn|^ X Xnx F C ? h \^N \
- 30-5
- J HN-0° pe°AN [j F \ 30-8 V 0 no °tXn^ N N NX ¿ ) \
- 30-9
- hnÍhnO F'ffrriN\X Y F A-N \ 30-10 F fjÓl j hn -O F 1 HN x—C Q XT N N"\ H / 7 A-N \
- 30-12
- ° JY° // HN-^v / HN"V—¿ N--^ fYYsYV*n Q IL A JI K, '^n N N"\ F H ( ) X-N \ 30-a o jY° hnAj — Y\ V YJ F ^/*NH2
- 31
- F FXÍX. x hn x^y F | hnA^/ Wn q N ñ ,N^ x— N \ 35 ° jY° // HN-\ / HN í — fwsvMn Q l> ^A Ji A^.. Y^HO N N N-\ F H ( > X-N \
- 26-12
- 0 III 1 I N Sr F H C ' F X-N \ 30-69 o jY° // HN—\ / HN'V_-¿ n— fyxsyx^n o IL A IL *¿Yki' N N NH T ^ N" /
- 27-2
- O mXY0 XrYx> Q Y N fj ,N'S) F V-N 27-3 X ? HN-O L IL ,° hn-\^ f^sTn:^Q N N N-A \—N \
- 27-4
- F x fIXAxn x 'n^ \— 30-73 HN Jhn-O0 fyyf fVOó \__
- 14bis
- j hn xy H HNAJ FrrN1^riN Q V Ln*Y ^ ^ F \__N \ 30-70 o / s0 II HN"\. J HN^\y — FyyF (Yn Q N"\ H H / ) A-N \
- 30-71
- o / s0 n hnX / HN\^ fYYf (Yh q n-a 1 H 11 \—N \ 30-72 o jY° n hnX J O H H,N^V-4 VvVTX^Q l\^1 N N N"A^ F —N \
- 27-5
- J HN-O F 30-13 »° hn-O rnviAv // 7 k^ kkN' n^\ T H On
- 30-14
- I o X> r''W-cAN'w'( /T\ T T^n O V^N \ 30-16 í ° X^p V jT HN-VJ r y hnAj Y i F AV~n' N' \ H c / V-N
- 30-18
- Q o' Wk* Xy o °AX5 30-20 X x Xo \ y hn'W FTF A ”” ,Nk V-N \
- 30-22
- o 7 ° .N. // HNAJ A 7 hnAj yA^cyN^T^ Yi AVn N \ H c / \ 30-24 ° X^? // fin-A / hn\J F^^v. .s. .N. 7 r\ XT XX> v( f H O \
- 30-26
- o X^° n hnA / HN''V-7 — yy y vi o \ 30-28 ° 7 A // hnA / HN — cu ^n. J r\ YT YnU y Wn Cl Yn \
- 30-30
- ° 7 s° // HN"\. / HN -7 ck^s^N, J r\ rx t tv vi A^CI VVn ' N—\ Vn \ 30-32 FyF J¿ mXy T HN-yy rYYrX Q Vn \
- 30-34
- ° -X"Y // HN—\ / HN'vA ,n. J r\ riñes Q XX " o f^Vf Vn \ 30-36 ° Y a ll hnA 7 hn-Aj n— .n. J r\ f jCXJS Xa Xv" Q \
- 30-38
- ° x^° // HN—\ / HN — .S. .N. 7 PA c, X XX> Q ua " o \ 30-40 J mXX h H,N vA .N. 7 r\ Y kAs^ \_7 AA AAa n"\ T " Ox
- 30-42
- 0 F H HN ífV1ytY o T XX —\ F Y-N \ 30-44 o no II HNA. / H H,N \X aYYNYNr\ O '===n v. Vn \
- 30-46
- 0 _/ N° h HN"\ / HN\y fyy^vny^n O F w \ 30-48 F ríi o n^° JL II F^^V^ HN"W n N M N A N" /
- 30-50
- o o n HN"\ / hnA/ — TOh. r \ N / 30-51 O 7 V ci Fl ^~n<í^h n"\ ci w \
- 30-52
- f o n° F\UF HN-\ / T HN--\/ — YyV Q ^ N^N N"-\ '—N \ 30-53 o n? 1/ hn"\A °<» tV /=(Y Tan vi fxí n F V-N^
- 30-55
- A Jí YW>S í o'T t\ vJ Y~N \ 30-57 Cl /--x íS o a Hr Vo c,AAAANr> o Y Pn vi N \ H c / \_N \
- 30-59
- o r> XA'? H,N VA ó'TX vi H ¡N \ \^N \ 30-61 ° Y '° ^ Jj HN "\ / F^W^ ° H,N VV U ó'Y pN vi V 'vXtf \—N \
- 30-63
- F j? HN ■^\^J JL^ o HN XX 0¿,synt^n Q T VA"N N"X F H / / \^-N \ 30-66 o jno ciYXstNY AA IX?' Y T^n vi Cl Wn V\i-'A H / \ \
- 31-1
- I o Xo Xl^N HnJXT^ N^\ \
- 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como un fármaco.510152025303540
- 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como un fármaco destinado al tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, en particular el cáncer.
- 13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como un inhibidor de cinasas tal como ALK, Abl y/o c-Src.
- 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como un fármaco destinado al tratamiento de una enfermedad asociada a una cinasa tal como ALK, Abl y/o c-Src.
- 15. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además por lo menos otro principio activo tal como un agente anticanceroso.
- 17. Composición farmacéutica que comprende:(i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y(ii) por lo menos otro principio activo, tal como un agente anticanceroso,como un producto de combinación para la utilización simultánea, separada o secuencial.
- 18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas sucesivas siguientes:(a1) acoplar un compuesto de la fórmula (A) siguiente:
imagen6 en el que Y1, Y2, Y3 e Y4 son como se definen en la reivindicación 1 y R29 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de N,con un compuesto de la fórmula (B) siguiente:imagen7 en el que R1, R2, U, V y n son como se definen en la reivindicación 1 y R30=OH o un grupo saliente tal como CI,para proporcionar un compuesto de la fórmula (C) siguiente:imagen8 en el que Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, U, V y n son como se definen en la reivindicación 1, R2g es tal como se ha definido anteriormente,5 (b1) desproteger opcionalmente el átomo de nitrógeno portador de un grupo R29 que representa un grupoprotector de N para proporcionar un compuesto de fórmula (I),(c1) formar opcionalmente una sal del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa anterior para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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