CN106699785A - 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 - Google Patents
作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106699785A CN106699785A CN201510406274.5A CN201510406274A CN106699785A CN 106699785 A CN106699785 A CN 106699785A CN 201510406274 A CN201510406274 A CN 201510406274A CN 106699785 A CN106699785 A CN 106699785A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- cancer
- carbonyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 N- hydroxyacetamidos Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical class CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DZJLJUXZISUCGU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium;hydrochloride Chemical class Cl.[O-][N+]1=CC=CC=C1 DZJLJUXZISUCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007347 radical substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NXGRZAZAJDQTCK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=C(C2=C(N=C(N=C2)NC2=[N+](C=C(C=C2)N2CCNCC2)[O-])N(C1=O)C1CCCC1)C Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C2=C(N=C(N=C2)NC2=[N+](C=C(C=C2)N2CCNCC2)[O-])N(C1=O)C1CCCC1)C NXGRZAZAJDQTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREDSSUYAKFWJO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C[N+]([O-])=C1 CREDSSUYAKFWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQCAEDIUJXGCQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C(C)=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 HJQCAEDIUJXGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CEOAIFCDCPFHOZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=O CEOAIFCDCPFHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NFWTUDISHRZHPZ-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+](C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)[O-] Chemical compound NC1=[N+](C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)[O-] NFWTUDISHRZHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMZAGRKGZVHGHG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC(N2CCNCC2)=CC=C1 Chemical compound [O-][N+]1=CC(N2CCNCC2)=CC=C1 VMZAGRKGZVHGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备取代的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(式I)或其药学上可接受成盐的，及其药物组合物的制备方法和用途，所述化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可用于治疗受CDK4/6介导的疾病和紊乱，癌症等。
Description
技术领域
本发明涉及新的吡啶并嘧啶化合物及其药物组合物、特别是作为CDK4/6 抑制剂的吡啶并嘧啶化合物及其药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物在治疗CDK4/6过度增殖性紊乱，如癌症中的用途。
背景技术
细胞的生命始于细胞周期，细胞周期的正常运行依赖于精细的调控机制。已发现细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent
kinase, CDK）是细胞周期调控的核心。CDKs是一类丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素（cyclin）形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。
研究发现细胞周期调控中CDKs的异常与肿瘤的发生、发展密切相关。约 90% 的肿瘤存在CDKs活性增强，因此，CDKs的调控异常成为肿瘤发生的一个标志。小分子CDK抑制剂可以有效的抑制多种肿瘤细胞的生长。也可以用于治疗心血管障碍以及多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫和DNA与RNA病毒。同时，选择性CDK小分子抑制剂能够改善各种自身免疫障碍的后果等。因此，靶向CDK4/6蛋白激酶药物的研发是意义重大的领域。
关于细胞周期蛋白依赖性激酶小分子抑制剂已经有文献报道[Mol Cancer Ther, 2004, 3, 1427-38;
Breast Cancer Res, 2009, 11, R77; Oncol Lett, 2014, 7, 1673-1678]。本发明是在已有发现的基础上，设计合成的靶向CDK激酶的小分子抑制剂，该系列化合物具有治疗多种疾病的潜力。
发明内容
本发明的化合物是CDK4/6 抑制剂，可用于治疗受CDK4/6 介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌。本发明还涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。
本发明涉及新的具有式(I) 的吡啶并嘧啶化合物及其盐、包括可药用盐：
其中：
虚线代表任选的键；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；
n＝0-2；
R1选自H、 F、 Cl、 -CH3、 -CFH2、CF2H 、CF3、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7
环烷基；
R2 选自H、卤素、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8 烷氧基烷基、C1-C8 卤代烷基、-CN、COR5、 CONR5R6、-B(OR5)2 ；
R3 选自C1-C6
烷基、 C3-C7 环烷基、C3-C7 杂环烷基；
R4 选自NR5R6,
C1-C6烷基、C3-C7
环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、烷氨基；
R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；
R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R5和R6当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；
R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。
式（I）化合物可能含有手性中心，因此可能存在不同的对映体和非对映体形式。本发明涉及式（I）化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，包括这类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合物，以及分别含有或者采用它们的如上所定义的所有药物组合和治疗方法。
在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素为氟、氯、溴或碘。
烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基。
链烯基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条双键的直链与支链烃基。术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。
炔基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条三键的直链与支链烃基。
环烷基为3至8个碳原子的单环或多环烃基。这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代。
杂环基为携带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基。这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代。
烷氧基为1至10个碳原子并且通过氧原子连接的直链或支链烷基。
卤代烷基为1至6个碳原子的直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子取代。
酰基为通过羰基连接的具有1至10个碳原子的烷基或芳基，其中烷基可以部分被NR4R5或者羧基或杂环基取代。
杂芳基表示一个或多个5-、6-或7-元的芳香族环系，至少含有一个至多含有四个选自氮、氧或硫的杂原子。优选的杂芳基是吡啶。
芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的，它们可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、芳基、杂芳基、和羟基单-、二-、三-取代。优选苯基。
癌症包括但不限于下列癌症：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、食道癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、神经母细胞瘤、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、表皮样癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
优选地，X1、X2或X3之一是氢、卤素、烷基。
最优选地，X1、X2和X3都是氢。
优选地R1是氢、卤素、烷基。
更优选地，R1是烷基。
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是H、卤素、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8 烷氧基烷基、C1-C8 卤代烷基、-CN、COR5、 CONR5R6、-B(OR5)2。
更优选地，R2是H、卤素、 C1-C6 烷基、COR5、 CONR5R6。
最优选地，R2是C(O)CH3和B(OH)2。
优选地，R3是C1-C6
烷基、 C3-C7 环烷基、C3-C7 杂环烷基。
更优选地，R3是C3-C7
环烷基。
最优选地，R3是环戊基。
优选地，R4是NR5R6,
C1-C6烷基、C3-C7
环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8
卤代烷基。
更优选地，R4是NR5R6、C1-C8 烷氧基。
最优选地，R4是而取代的胺。
优选地，R5和R6是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基。
进一步优选地，R5和R6与它们附着的氮原子一起构成一个含有3至8个成员的碳环，至多四个成员是杂原子。
更优选地，R5和R6与它们附着的氮原子一起构成一个含有5或6个成员的碳环，至多两个成员是杂原子。
最优选地，R5和R6与它们附着的氮原子一起构成哌嗪环。
优选的本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：
2-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-（哌嗪-1-基）吡啶 1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物；
2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-（哌嗪-1-基）吡啶 1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物；
2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物盐酸盐。
本发明所述2-( N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物可以根据常规药物配制技术与药物载体或赋形剂(例如药学上可接受的载体和赋形剂)混合形成药物制剂。可以将所述吡啶并嘧啶化合物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述吡啶并嘧啶化合物作为活性成分可以与各种普通片剂材料(例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸二钙)混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述吡啶并嘧啶化合物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油(例如花生油)中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述吡啶并嘧啶化合物。除此之外，所述药物组合物还可以包含一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。
本发明还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或者相似的反应条件和新中间体。
中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节 pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。
另外，本发明化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。
下列实施例仅用于举例说明本发明，不以任何方式对本发明进行限制。
实施例1 2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-（哌嗪-1-基）吡啶 1-氧化物的制备。
步骤1.1：2-[（6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物的制备。
在50mL两口瓶中加入2-氨基-5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物（429mg，1.46mmol）和15mL 1,4-二氧六环，滴加LHMDS四氢呋喃后搅拌15分钟。加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（500mg, 1.46mmol）后升温至80度搅拌4小时。1M 碳酸氢钠淬灭反应，浓缩后柱层析得470mg黄色固体，产率53% 。1H NMR
(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H),
7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J
= 5.2 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.34 (m,
2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步骤1.2：5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-2-{[6-(1-丁氧烯基）-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物的制备。
在50mL两口瓶中加入2-[（6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物（470 mg，0.78 mmol）抽真空充氩气。加入正丁醇8mL、丁基乙烯基醚（305μL，2.35mmol）、DIPEA（337μL，1.96mmol）、醋酸钯（7mg, 0.03mmol）、双(2-二苯基磷苯基)醚（21mg, 0.04mmol）后升温至100度搅拌过夜。低压蒸干溶剂后硅胶柱层析得470mg 5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-2-{[6-(1-丁氧烯基）-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物为黄色固体，产率96%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98-
6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H),
4.14-3.94 (m, 3H), 3.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz,
4H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 12.9,
6.8 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.84 (td, J = 7.0,
6.5, 4.8 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 12H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz,
3H)。
步骤1.3：2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物的制备。
在25mL单口瓶中加入5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-2-{[6-(1-丁烯基）-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物（470mg, 0.76mmol）及三氯甲烷15mL，滴加浓盐酸10mL，完毕后60度搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，硅胶柱层析纯化，得200mg 2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物，产率=56.9%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s,
1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (t, J
= 5.1 Hz, 4H), 2.14- 2.01 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H)。
实施例2 2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物的制备。
在25mL两口瓶中加入 2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物(20mg, 0.04mmol)，甲酸3mL和甲醛水溶液（30-40%）200μL。升温至80度搅拌5小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化，得15mg
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物，产率=72.8%。1H NMR (400 MHz,
Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz,
4H), 2.95 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.52-2.31 (m, 8H),
2.15-2.02 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H)。
实施例3 2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物的制备。
步骤3.1：2-[(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.1，产率61%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s,
1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43-2.21 (m, 2H),
2.14 -1.83 (m, 4H), 1.79-1.53 (m, 2H)。
步骤3.2：2-{[6-(丁氧烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.2，产率90%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s,
1H), 6.83 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.87 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49- 2.33 (m, 2H), 2.16 -1.93 (m, 4H), 1.93-1.76
(m, 2H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H), 0.98 (t, J
= 8.0 Hz, 3H)。
步骤3.3：2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.3，产率61%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
4.86 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.43 (d, J = 3.4 Hz, 6H),
2.39-2.18 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.70 (dddd, J = 11.5, 6.9, 4.9,
2.6 Hz, 2H)。
实施例4：2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物的制备。
步骤4.1：2-[(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.1，产率55%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s,
1H), 6.84 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.08 (t, J
= 7.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.17-1.94 (m,
4H), 1.92-1.76 (m, 2H)。
步骤4.2：2-{[6-(丁烯氧基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.2，产率90%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s,
1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (q,
J = 6.9 Hz, 1H), 4.18-3.97 (m, 6H), 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 8H), 2.18-1.95 (m, 4H),
1.84 (s, 2H), 1.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H), 0.98 (t, J
= 8.0 Hz, 3H)。
步骤4.3：2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物的制备。
参照步骤1.3，产率62%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s,
1H), 6.84 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.52-2.30 (m, 14H), 2.18-1.94 (m, 4H), 1.94-1.75 (m, 2H)。
实施例5：2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物的制备。
步骤5.1：5-[4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基]-2-{[8-环戊基-5-甲基-7-羰基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基）-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物的制备。
将2-[（6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物（0.15g, 0.26mmol）、联硼酸频那醇酯（0.09g,
0.38mmol）、醋酸钾（0.08g, 077mmol）加入到25 mL双口瓶中抽真空充氩气三次。氩气保护下加入DMSO（10mL）和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（20.96mg,
0.01mmol）后升温至100摄氏度搅拌过夜。冷却至室温加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析得63mg
5-[4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基]-2-{[8-环戊基-5-甲基-7-羰基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基）-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物为黄色固体，产率38.9%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (d,
1H), 7.27 (s, 1H), 5.97 – 5.85 (m, 1H),
3.53 (t, 4H), 3.06 (t, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.27 – 2.17
(m, 2H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.87 – 1.75 (m, 2H), 1.66 – 1.54
(m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 – 1.09 (m, 12H)。
步骤5.2：2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物的制备。
将5-[4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基]-2-{[8-环戊基-5-甲基-7-羰基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基）-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-1-氧化物（63mg, 0.10mmol）溶于20mL 二氯甲烷中，加入4mL浓盐酸室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌15分钟，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物42mg为黄色固体，产率92.8%。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6) δ
10.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.03 – 5.81 (m, 1H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.87 (t,
4H), 2.57 (s, 3H), 2.27 – 2.11 (m, 3H),
1.97 – 1.84 (m, 3H), 1.83 – 1.70 (m, 2H), 1.66 – 1.49
(m, 3H)。
生物学测定。
CDK4/6
酶活性测定。
采用Caliper Mobility Shift Assay方法测试化合物对CDK4/6酶的抑制活性，该技术将毛细管电泳的基本理念应用到微流体环境中，在不加入中止试剂的情况下检测酶学实验。用于实验的底物是带有荧光标记的多肽，在反应体系中酶的作用下，底物转变为产物，其所带的电荷也发生了相应的变化，
Mobility-Shift Assay利用底物和产物所带电荷的不同，将二者进行分离，并分别进行检测。
实验材料：CDK4/CycD3 (Carna, Cat.No 04-105, Lot. No 10CBS-0429 C,
GST-CDK4(1-303end)/GSTCycD3(1-292end)); Peptide FAM-P8 (GL Biochem, Cat. No.
112396, Lot. No. P100804-XZ112396); ATP (Sigma, Cat. No. A7699-1G, CAS No.
987-65-5); DMSO (Sigma, Cat. No. D2650, Lot. No. 474382)；EDTA (Sigma, Cat. No. E5134, CAS No. 60-00-4); 96-well
plate (Corning, Cat. No. 3365, Lot. No. 22008026); 384-well plate (Corning,
Cat. No. 3573, Lot. No. 12608008)。
实验方法：测定Mobility Shift上的ATP表观Km， 384微孔板中加入5μL/孔的2× enzyme &
peptide混合液。加入5μL/孔三倍梯度稀释的2×ATP溶液，启动反应。室温离心1min，放入23°C培养箱反应60min后，加入5 uL/孔3×stop buffer（100
mM HEPES, pH 7.5；0.015% Brij-35；0.2% Coating Reagent #3；50 mM
EDTA）终止反应，置于Caliper EZ Reader I上进行检测；在96微孔板中对化合物在5μM浓度进行4倍梯度稀释, 加入100μL ,100％DMSO作为无化合物无激酶对照组，取10μL化合物加入到一个新的96孔微孔板，再加入90μL, 1×kinase base
buffer (20 mM HEPES, pH 7.5 ; 0.01% Triton X-100; 10 mM MgCl2; 2 mM
DTT )，将该板放置在摇床上10分钟以将化合物混匀；每孔取5μL混合液加入到384孔微孔板中。384孔微孔板各孔中加10μL，2.5×enzyme solution。室温下孵育10分钟后再在各孔中再加10μL, 2.5×的多肽溶液(1×kinase base
buffer中加入FAM-labeled peptide 和 ATP）。激酶反应，指定时间停止，孵育30℃。加25μL stop buffer终止反应。置于Caliper EZ Reader I上进行检测。
表1为化合物对CDK4激酶的抑制效力。
表2为化合物对CDK6激酶的抑制效力。
表1
表2
Claims (15)
1.式(I)化合物或其可药用盐
其中：
虚线代表任选的键；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；
n＝0-2；
R1选自H、 F、 Cl、 -CH3、 -CFH2、CF2H
、CF3、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7 环烷基；
R2 选自H、卤素、 C1-C6
烷基、 C3-C7 环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8 烷氧基烷基、C1-C8 卤代烷基、-CN、COR5、 CONR5R6、-B(OR5)2 ；
R3 选自C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基、C3-C7 杂环烷基；
R4 选自NR5R6, C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、 C1-C8 烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8 卤代烷基、烷氨基；
R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；
R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R5和R6当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；
R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物；
在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素为氟、氯、溴或碘；
烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基；
链烯基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条双键的直链与支链烃基，术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子；
炔基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条三键的直链与支链烃基；环烷基为3至8个碳原子的单环或多环烃基，这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；
杂环基为携带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基，这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；
烷氧基为1至10个碳原子并且通过氧原子连接的直链或支链烷基；
卤代烷基为1至6个碳原子的直链或支链烷基，在这写烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子取代；
酰基为通过羰基连接的具有1至10个碳原子的烷基或芳基，其中烷基可以部分被NR4R5或者羧基或杂环基取代；
杂芳基表示一个或多个5-、6-或7-元的芳香族环系，至少含有一个至多含有四个选自氮、氧或硫的杂原子，优选的杂芳基是吡啶；
芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的，它们可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、芳基、杂芳基、和羟基单-、二-、三-取代，优选苯基。
2.权利要求1 的化合物，具有以下结构：
其中R1、R2 、R3
、R4 、X1、X2和X3是如式(I)所定义的；
可选地，X1、X2或X3是氢、卤素、烷基；
更优选，X1、X2和X3都是氢。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R2是C(O)CH3和B(OH)2。
5.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R3是环戊基。
6.根据权利要求1的化合物，选自下组：
2-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-（哌嗪-1-基）吡啶 1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物；
2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-（哌嗪-1-基）吡啶 1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-[2-（二甲基氨基）乙氧基]吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-甲氧基吡啶-1-氧化物盐酸盐；
2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物；
2-[(6-二羟硼基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基）氨基]-5-（哌嗪-1-基）吡啶-1-氧化物盐酸盐。
7.治疗与CDK4/6 抑制作用相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用根据权利要求1-2 的任意一项的化合物或其前药或包含式(I) 化合物或其前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
8. 如权利要求3 中所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征是在个体中过度增殖性的，选自癌症与炎症，其中个体是包括人的哺乳动物。
9.抑制细胞周期蛋白依赖激酶( 例如，CDK4/6) 的方法，所述方法包括所述激酶与根据权利要求1 至2 的任意一项的抑制激酶的化合物接触。
10.调控细胞过程( 例如，细胞分裂) 的方法，其通过使用根据权利要求1 至12 的任意一项的化合物抑制细胞周期蛋白依赖的激酶的活性。
11.根据权利要求1 至2 的任意一项的化合物，用于如本文所述的疾病状态的预防或治疗。
12.根据权利要求1 至2 的任意一项的化合物用于药物制备的用途，其中所述药物是用于本文定义的任意一种或多种用途。
13.药物组合物，包含上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐以及包含可药用的载体或赋形剂。
14.在需要其治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括有效量的上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐。
15.权利8和14中任一所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、食道癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、神经母细胞瘤、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、表皮样癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510406274.5A CN106699785A (zh) | 2015-07-13 | 2015-07-13 | 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510406274.5A CN106699785A (zh) | 2015-07-13 | 2015-07-13 | 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106699785A true CN106699785A (zh) | 2017-05-24 |
Family
ID=58895087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510406274.5A Pending CN106699785A (zh) | 2015-07-13 | 2015-07-13 | 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106699785A (zh) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109336886A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-15 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种帕博西尼的制备方法及其产品 |
| CN111574518A (zh) * | 2020-05-24 | 2020-08-25 | 黄泳华 | 吡啶氧化物衍生物及其组合物、制备方法与用途 |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| US11427567B2 (en) | 2019-08-14 | 2022-08-30 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| CN116253735A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 江苏开元药业有限公司 | 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用 |
| US11697648B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-07-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors |
| US11851426B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-12-26 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1701074A (zh) * | 2002-09-04 | 2005-11-23 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN1738821A (zh) * | 2002-09-04 | 2006-02-22 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN101001857A (zh) * | 2002-01-22 | 2007-07-18 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 2－(吡啶－2－基氨基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮 |
| CN101568529A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-10-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物 |
| CN102231984A (zh) * | 2008-10-01 | 2011-11-02 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗化疗化合物的造血防护 |
| CN103788100A (zh) * | 2008-08-22 | 2014-05-14 | 诺华股份有限公司 | 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 |
-
2015
- 2015-07-13 CN CN201510406274.5A patent/CN106699785A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101001857A (zh) * | 2002-01-22 | 2007-07-18 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 2－(吡啶－2－基氨基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮 |
| CN1701074A (zh) * | 2002-09-04 | 2005-11-23 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN1738821A (zh) * | 2002-09-04 | 2006-02-22 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN101568529A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-10-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物 |
| CN103788100A (zh) * | 2008-08-22 | 2014-05-14 | 诺华股份有限公司 | 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN102231984A (zh) * | 2008-10-01 | 2011-11-02 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗化疗化合物的造血防护 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李再峰等: ""含氮杂环及其衍生物的氮氧化方法研究进展"", 《有机化学》 * |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11866432B2 (en) | 2018-10-11 | 2024-01-09 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| CN109336886A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-15 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种帕博西尼的制备方法及其产品 |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11427567B2 (en) | 2019-08-14 | 2022-08-30 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US12312331B2 (en) | 2019-08-14 | 2025-05-27 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11851426B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-12-26 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| US12466828B2 (en) | 2019-10-11 | 2025-11-11 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| US11697648B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-07-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors |
| CN111574518A (zh) * | 2020-05-24 | 2020-08-25 | 黄泳华 | 吡啶氧化物衍生物及其组合物、制备方法与用途 |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| CN116253735A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 江苏开元药业有限公司 | 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用 |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106699785A (zh) | 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 | |
| JP6386467B2 (ja) | キナーゼ活性のモジュレーターとしての新規複素環式誘導体 | |
| KR101828187B1 (ko) | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
| JP5615902B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール誘導体 | |
| JP5501355B2 (ja) | 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体 | |
| EP4140997A1 (en) | Pyridine acetamide derivative serving as cdk inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| JP6564406B2 (ja) | カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 | |
| ES2247398T3 (es) | Derivados de 2-piridini9l-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos. | |
| ES2250883T3 (es) | Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos con heteroarilo. | |
| WO2016173557A1 (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 | |
| CN105712998B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN104039783A (zh) | 作为pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| KR20190140966A (ko) | 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물 | |
| CN103570722A (zh) | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2014533661A (ja) | 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤 | |
| MX2010013842A (es) | Naftiridinonas como inhibidores de aurora cinasa. | |
| CA3191362A1 (en) | Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN106831780A (zh) | 具有cdk4/6和hdac抑制活性的新型杂环衍生物 | |
| KR101964479B1 (ko) | 신규 푸라논 유도체 | |
| CN111518100A (zh) | 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用 | |
| CN107205999B (zh) | 有机化合物 | |
| JP2012512852A (ja) | ６−シクロアミノ−２−チエニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよび６−シクロアミノ−２−フラニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンの誘導体、その調製ならびに治療的用途 | |
| AU2013259551B2 (en) | Heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| CN108601773A (zh) | 作为pi3k/mtor抑制剂的稠合喹啉化合物 | |
| CN116568302A (zh) | 杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物、其制备方法、中间体及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170524 |