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ES2629414T3 - Derivados de tiazol - Google Patents

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ES2629414T3
ES2629414T3 ES15192381.0T ES15192381T ES2629414T3 ES 2629414 T3 ES2629414 T3 ES 2629414T3 ES 15192381 T ES15192381 T ES 15192381T ES 2629414 T3 ES2629414 T3 ES 2629414T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
ref
mmol
nmr
ppm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES15192381.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Nakajima
Masamori Sugawara
Shin-Ichi Uchida
Tetsuji Ohno
Yuji Nomoto
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Application granted granted Critical
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un derivado de tiazol representado por una fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Formula** en donde: R1A representa furilo sustituido o no sustituido (excluyendo un grupo seleccionado entre 5-fosfonofuran-2-ilo y 5-nitrofuran-2-ilo); R12 representa alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, o heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido; 15 n es 0; R3A representa un átomo de hidrógeno; y R2A representa -COR8 (en donde R8 representa cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido).

Description

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Los ejemplos del alquilo C1-C10 y del radical C1-C10 alquilo del alcoxi C1-C10 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
(ii) Los ejemplos del alquenilo inferior incluyen alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 10 átomos de carbono, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
(iii) Los ejemplos de alquinilo inferior incluyen un alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo.
(iv)
Los ejemplos de cicloalquilo incluyen un cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
(v)
Los ejemplos del radical arilo del arilo y aralquilo incluyen arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo.
(vi)
Los ejemplos del radical heterocíclico aromático del grupo heterocíclico aromático, el heterocíclico-alquilo aromático y el heterocíclico-metilo aromático incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; o grupos heterocíclicos bicíclicos o tricíclicos con anillos condensados aromáticos que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el que los anillos de 4 a 8 miembros están condensados; tales como furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y furo[2,3-b]piridilo.
(vii) Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático monocíclico incluyen los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros descritos en los ejemplos anteriores del grupo heterocíclico aromático (vi), tales como furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo y piridazinilo.
(viii) Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático de 5 miembros incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 miembros descritos en los ejemplos anteriores del grupo heterocíclico aromático monocíclico (vii), tales como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo.
(ix)
Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene al menos un átomo de oxígeno incluyen los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 miembros que contienen al menos un átomo de oxígeno de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 miembros descritos en los ejemplos anteriores del grupo heterocíclico aromático de 5 miembros (viii), tal como furilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo.
(x)
Los ejemplos del radical heterocíclico alicíclico del grupo heterocíclico alicíclico, el heterocíclico-alquilo alicíclicos y el heterocíclico-metilo alicíclico incluyen grupos heterocíclicos alicíclicos monocíclicos de 3 miembros a 6 miembros que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; o grupos heterocíclicos alicíclicos con anillos condensados bicíclicos
o tricíclicos que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en los que los anillos de 4 a 8 miembros están condensados; tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridazinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, tiolanilo, tianilo, aziridinilo, azetidinilo, azolidinilo, perhidroxazepinilo, perhidrotiazepinilo, perhidroazepinilo, perhidroazocinilo, perhidrodiazepinilo, succinimido, ftalimido, glutarimido, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 1,4dioxaspiro[4,5]decanilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decanilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirazin [2,1-c] [1,4] oxazinilo y octahidropirazin[2,1-c][1,4]tiazinilo.
(xi)
Los ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico que contiene al menos un átomo de oxígeno incluyen los grupos heterocíclicos alicíclicos que contienen al menos un átomo de oxígeno se describe en los ejemplos anteriores del grupo heterocíclico alicíclico (x), tales como morfolinilo, morfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, perhidroxazepinilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 1,4dioxaspiro[4,5]decanilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decanilo y octahidropirazin[2,1-c][1,4]oxazinilo.
(xii) Los ejemplos del grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno y que se une a -CO-de -COR8 a través del átomo de nitrógeno incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno (los grupos heterocíclicos monocíclicos pueden contener cualquier otro átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre); o grupos heterocíclicos bicíclicos o tricíclicos con anillos condensados que contienen al menos un átomo de nitrógeno en el que anillos de 3 a 8 miembros están condensados (los grupos heterocíclicos con anillos condensados pueden contener cualquier otro átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre); tales como 1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-pirazolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1azolidinilo, 1-perhidroazepinilo y 1-perhidroazocinilo.
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el alquenilo inferior; el alquinilo inferior; el cicloalquilo; el radical arilo del arilo y el ariloxi; el grupo heterocíclico alicíclico; el grupo heterocíclico aromático y el halógeno tienen los mismos significados que los del alquilo inferior (i), el alquenilo inferior (ii), el alquinilo inferior (iii), el cicloalquilo (iv), el arilo (v), el grupo heterocíclico alicíclico (x), el grupo heterocíclico aromático (vi) y el halógeno (xiv), definidos anteriormente, respectivamente; el radical heterocíclico del heterocíclico-carbonilo y el grupo heterocíclico-oxi incluye los grupos descritos en los ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico (x) anteriormente descrito y el grupo heterocíclico aromático (vi), y similares; los dos radicales alquilo inferior del di(alquil inferior)amino, el dialquil(inferior)aminocarbonilo y el di(alquil inferior)aminosulfonilo pueden ser iguales o diferentes; y los tres radicales alquilo inferiores del tri(alquil inferior)sililo pueden ser iguales o diferentes.
(xix) Los ejemplos de los sustituyentes (E) en el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno, el tetrahidropiranilo sustituido, el heterocíclicoalquilo alicíclico sustituido y el heterocíclico-metilo alicíclico sustituido incluyen de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, tales como los grupos descritos en los ejemplos de los sustituyentes (D) y oxo.
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato y citrato. Los ejemplos de las sales de metales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio. Los ejemplos de las sales de adición de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de adición de morfolina
o piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico o ácido glutámico.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con el receptor de adenosina A2A, que pueden ser tratadas y/o prevenidas por el antagonista del receptor adenosina A2A de la presente invención, incluyen la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva, la encefalopatía por SIDA, la encefalopatía espongiforme transmisible, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la corea de Huntington, la atrofia sistémica múltiple, la isquemia cerebral, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el trastorno del sueño, la cardiopatía isquémica, la claudicación intermitente, la diabetes, los trastornos de ansiedad (p. ej., el ataque de pánico y el trastorno de pánico, la fobia, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, los síntomas físicos de la ansiedad o causados por sustancias), los trastornos del estado de ánimo (p. ej., la depresión, el trastorno distímico, el trastorno del estado de ánimo-circulatorio), el síndrome de piernas inquietas (SPI), la dependencia de drogas (p. ej., la dependencia del alcohol), los trastornos de la alimentación, la epilepsia, la migraña, el dolor crónico del sistema musculoesquelético y similares.
Los procedimientos para preparar compuestos (I) se describen a continuación.
En los siguientes procedimientos de producción, cuando los grupos definidos se someten a cambios en las condiciones de reacción o no son adecuados para llevar a cabo los procedimientos, los compuestos deseados se pueden producir mediante métodos utilizados generalmente en la química orgánica sintética, tales como la protección de grupos funcionales, la eliminación de grupos protectores y similares [p. ej., T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc. (1999)]. Si fuera necesario, se puede cambiar el orden de las etapas de reacción tal como la introducción de un sustituyente.
Los Compuestos (I) pueden ser producidos de acuerdo con los siguientes procedimientos.
<Método de Producción 1>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ia) en los que R3 y R4 son átomos de hidrógeno; los Compuestos (Ib) en los que R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente); y los compuestos (Ic) en donde R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa publicada no examinada Núms. 155871/1993, 193281/1999 o similares, o métodos similares al mismo. Brevemente, pueden ser producidos de acuerdo con las siguientes etapas:
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[En las fórmulas, R1, R2 y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente; X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; R3a y R4a pueden ser iguales o diferentes en la
5 definición de los R3 y R4 anteriores, y cada uno representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocíclicoalquilo aromático sustituido o no sustituido, o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente)].
10 Etapa 1:
El Compuesto (III) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (II), que está disponible comercialmente o que se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el documento WO03/35639, la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicada Núm. 193281/1999 o similares, o métodos similares a este, con 1 a
15 200 equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes de un agente de halogenación en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura entre -30°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura entre 0°C y 100°C, durante 5 minutos a 48 horas.
Los ejemplos del agente de halogenación incluyen cloro, bromo, yodo, tribromuro de N,N,N,N-tetra-n-butilamonio y 20 tribromuro de piridinio.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, N,N-dimetilformamida (DMF), ácido acético y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
25 Etapa 2:
El Compuesto (Ia) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (III) con 1 a 20 equivalentes de tiourea en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -30°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura
30 entre la temperatura ambiente y 100°C, durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está específicamente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, etanol y acetonitrilo. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
35 Etapa 3:
El Compuesto (Ib) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (III) con 1 a 100 equivalentes de R4aX1 (en donde R4a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, X1 tiene el mismo significado que X ha
40 definido anteriormente), en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo,
45 diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, N,N-dimetilimidazolidina (DMI), N-metilpirrolidona (NMP) y sulforano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y fosfato de potasio. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria de forma individual
5 combinando dos o más.
Etapa 4:
El Compuesto (Ic) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ib) con 1 a 100 equivalentes de R3aX2 (en
10 donde R3a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, X2 tiene el mismo significado que X definido anteriormente), en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo,
15 diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP y sulforano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DBU,
20 DMAP, acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y fosfato de potasio. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria de forma individual combinando dos o más.
<Método de Producción 2>
25 Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ib-i) en los que R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es -CCR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) también pueden ser producidos de acuerdo con la
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30 (En las fórmulas, R1, R2, R12 y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente.)
Etapa 5:
35 El Compuesto (Ib-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ia) con 1 a 100 equivalentes de (E12CO)2O (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) o R12COCl (donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 48 horas.
40 El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP y sulforano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
45 Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DBU, DMAP, acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y fosfato de potasio. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria de forma individual combinando dos o más.
50 En cuanto a otro método para ello, el Compuesto (Ib-i) también se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ia) con 1 a 50 equivalentes de R12COOH (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) en un disolvente inerte para la reacción, en presencia de 1 a 30 equivalentes de un agente de condensación, opcionalmente en presencia de 1 a 30 equivalentes de un aditivo apropiado, a una temperatura entre
55 -30°C y 100°C durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo,
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Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Id) en los que n es 0 y R2 es R2a [R2a está en la definición de los anteriores R2, y representa un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido que tiene un átomo de nitrógeno y la unión al anillo de tiazol a través del átomo de nitrógeno, o -NR5R6 (en donde R5 y R6 tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente)] se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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(En las fórmulas, R1, R2a, R3a y R4a tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente).
10 Etapa 8:
El Compuesto (Ia-i) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc., pág. 114, 1947 o métodos similares al mismo, mediante el uso de compuesto (V) que está disponible comercialmente o que se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, pág. 3722, 1953 o
15 métodos similares al mismo.
Brevemente, el Compuesto (Ia-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (V) con 1 a 20 equivalentes de un agente de bromación en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -30°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas.
20 El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetanol. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos del agente de bromación incluyen N-bromosuccinimida, bromo y bromuro de N,N,N,N-tetra-n25 butilamonio.
Etapa 9:
Entre los compuestos (Id), los compuestos (Id-I) en los que R3 y R4 son átomos de hidrógeno se pueden producir de 30 acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en EP518731 o métodos similares al mismo, mediante el uso de Compuesto (Ia-i).
Brevemente, el Compuesto (Id-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ia-i) con 1 a 200 equivalentes de HR2a (en donde R2a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) en ausencia de un 35 disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, 40 éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados. Entre ellos, se prefiere DMF o DMA.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potasio e hidróxido de sodio.
45 Etapa 10:
Entre los Compuestos (Id), los Compuestos (Id-ii) en los que R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es R4a (R4a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) se pueden producir de una manera similar a la de la Etapa 3 del Método de Producción 1, utilizando el Compuesto (Id-i).
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El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, DMF y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
5 <Método de Producción 6>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ih) en los que R2 es -COOH, y los Compuestos (II) en los que R2 es -COR8b [en donde R8b está en la definición del anterior R8, y representa un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido que tiene un átomo de nitrógeno y que se une a -CO-de -COR8 a través del átomo de nitrógeno, o
10 -NR9R10 (en donde R9 y R9 tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente)] se pueden producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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15 (En las fórmulas, R1, R3, R4, R8b y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente; R11a está en la definición de los anteriores R11 y representa alquilo inferior o bencilo).
Etapa 18:
20 El Compuesto (Ih) se puede producir por ejemplo, de una manera similar a los métodos para la eliminación de un grupo protector como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, mediante el uso de un Compuesto (Ig) en donde R2 es -COOR11a (en donde R11a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) entre los Compuestos (I) obtenidos de acuerdo con el Método de Producción 1.
25 Por ejemplo, cuando R11a es metilo o etilo, el Compuesto (Ih) se puede producir tratando el Compuesto (Ig) con 1 equivalente a una cantidad en gran excesivo de una base en un disolvente que contiene agua, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas.
30 El disolvente no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, diclorometano y DMF. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos
o combinados.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
35 Adicionalmente, por ejemplo, cuando R11a es terc-butilo, el Compuesto (Ih) se puede producir tratando el Compuesto (Ig) con 1 equivalente a una cantidad en gran exceso de un ácido en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura entre -30°C y 100°C durante 5 minutos a 48 horas.
40 El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, DMF y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. 45 Etapa 19:
El Compuesto (Ii) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ih) con 1 a 100 equivalentes de HR8b (en donde R8b tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) en ausencia de un disolvente o en un
50 disolvente inerte para la reacción en presencia de 1 a 30 equivalentes de un agente de condensación adecuado y opcionalmente en presencia de 1 a 30 equivalentes de un aditivo apropiado, a una temperatura entre -30°C y 100°C durante 5 minutos a 72 horas.
El disolvente no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano,
55 cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen DCC, diisopropilcarbodiimida, EDC, hidrocloruro de EDC, BOP,
PyBOP y DPPA.
Los ejemplos del aditivo incluyen hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina, y éstos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados. 5 <Método de Producción 7>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ij) en donde R2 es -COR8c (en donde R8c está en la definición de los anteriores R8, y representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido,
10 alquinilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático o sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido) se pueden producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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(En las fórmulas, R1, R3, R4, R8c y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente; R9a representa el mismo alcoxi inferior que antes; y R10a representa el mismo alquilo inferior que se ha definido anteriormente.)
20 Etapa 20:
El compuesto (Ij) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (II-i) obtenido en el Método de Producción 6 con 1 a 50 equivalentes de R8cM (en donde R8c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; M
25 representa un metal del grupo de MgCl, MgBr, MgI, Li, ZnCH3, ZnCH2CH3, Ti(OCH(CH3)2)2 o similares), en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -78°C y el punto del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas de ebullición.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen éter dietílico, THF,
30 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y tolueno. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
<Método de Producción 8>
35 Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ij-I) en los que n es 0 y R2 es -COR8c (en donde R8c tiene el mismo
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Compuesto Núm.
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Tabla 4
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Tabla 6
Compuesto Núm.
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Tabla 7 Tabla 8
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Compuesto Núm.
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Las actividades farmacológicas de los compuestos típicos (I) se ilustran a continuación haciendo referencia a los 5 Ejemplos de Ensayo.
Ejemplo de ensayo 1 Actividad de unión al receptor de adenosina (ensayo de unión al receptor adenosina A2a)
Este ensayo se llevó a cabo de una manera similar al Método A de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, vol. 29, 10 pág. 331, 1986).
El cuerpo estriado de ratas (rata SD, por Nippon SLC) se suspendió en 50 mL de un tampón de hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano de 50 mmoles/L enfriado con hielo (Tris-HCl) (pH 7,7) usando un homogeneizador Polytron (de Kinematica). El homogeneizado resultante se centrifugó (48,000 xg, 20 minutos), y el precipitado resultante se suspendió de nuevo mediante la adición de la misma cantidad de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L, seguido de centrifugación en las mismas condiciones. El precipitado final resultante se suspendió mediante la adición de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L [que contenía 10 mmoles/L de cloruro de magnesio, 0,02 unidades/mg de tejido de adenosina desaminasa (de Sigma)] de manera que la concentración en el tejido fue 5 mg
5 (peso húmedo)/mL.
A 100 µl de la suspensión de tejido purificada anteriormente, se le añadieron 80 µl (concentración final 6,0 mmoles/L) de CGS-21680 {3H-2-[p-(2-carboxietil)fenetilamino]-5'-(N-etilcarboxamido)-adenosina marcada con tritio: 40 curies/mmol; de New England Nuclear [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 251, 10 pág. 888, 1,989]} y 20 µl de una solución de compuesto de ensayo (10-7 mol/L; una solución de un compuesto de ensayo en DMSO se diluyó con tampón Tris-HCl). La mezcla resultante se dejó en reposo a 25°C durante 120 minutos, seguido de filtración por succión rápida a través de un filtro de papel de fibra de vidrio (GF/C; de Whatman). El filtro se lavó inmediatamente tres veces con 200 µl de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L enfriado con hielo. El filtro de papel de fibra de vidrio se transfirió a un vial, a estos se le añadió Microscinti (de Perkin Elmer), y el nivel de
15 radiactividad se midió con Topcount (de Perkin Elmer).
La tasa de inhibición del compuesto de ensayo de la unión al receptor de adenosina A2A (unión a 3H-CGS21680) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula.
20 Cantidad de unión en presencia de compuesto de ensayo -Cantidad de unión no específica
Tasa de inhibición (%) = (1 ------------------------------------------------------------------------------------) x 100 Cantidad de unión total -Cantidad de unión no específica
25 La cantidad de unión total significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo. La cantidad de unión no específica significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en presencia de 100 µmoles/L de ciclopentiladenosina (CPA; de Sigma). La cantidad de unión en presencia del compuesto de ensayo significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en presencia de 10-7 moles/L del compuesto de ensayo.
30 Los resultados se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9
Compuesto Núm.
Tasa de inhibición de la unión al receptor de adenosina A2A de Rata (%) (10-7 mol/L) imagen1256 Compuesto Núm. Tasa de inhibición de la unión al receptor de adenosina A2A de Rata (%) (10-7 mol/L)
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solución en acetato de etilo de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno para proporcionar el Compuesto 20 del título (512 mg, 48 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,38-1,42 (m, 2H), 1,69-1,73 (m, 2H), 2,03-2,18 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H) 4,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H); 7,45 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 12,97 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[Ejemplo 21] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(2-piridil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 21)
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 21 del título (157 mg, 90 %) a partir del Compuesto b (122 mg, 0,50 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 8,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,60-8,62 (m, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 13,2 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Ejemplo 22] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-feniltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 22)
De una manera similar a la del Ejemplo 1, mediante la utilización del Compuesto c (300 mg, 1,24 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 en lugar del Compuesto a, se obtuvo el Compuesto 22 del título (372 mg, 86 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,53-6,55 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 5H), 7,61 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 13,23 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
[Ejemplo 23] (Referencia)
N-[5-Bencil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 23)
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 23 del título (99,4 mg, 31 %) a partir del Compuesto d (300 mg, 0,89 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,39 (s, 2H), 6,34 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,71 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 10,90 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M-H]-360.
[Ejemplo 24] (Referencia)
N-(5-(Etoxicarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 24)
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 24 del título (1,15 g, 53 %) a partir del Compuesto e (2,00 g, 6,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M-H]-342.
[Ejemplo 25] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(1-oxopiridin-4-il)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 25)
El Compuesto 2 (550 mg, 1,92 mmoles) se suspendió en diclorometano (30 mL), y a esto se añadió ácido mcloropenbenzoico (531 mg, 2,51 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio, seguido de agitación durante 30 minutos, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales resultantes se lavaron sucesivamente con agua y etanol para proporcionar el Compuesto 25 del título (517 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1,(DMSO-d6, δ ppm): 2,18 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 12,5 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
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agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para proporcionar el Compuesto 55 del título (171 mg, 81 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,60-1,95 (m, 4H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 3,00 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,51 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 9,54 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Ejemplo 56] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(morfolinocarbonil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 56)
De una manera similar a la del Ejemplo 55, mediante la utilización de cloruro de morfolinocarbonilo en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo, se obtuvo el Compuesto 56 del título (167 mg, 72 %) a partir de 2-amino-4-(2-furil)5-morfolinotiazol (126 mg, 0,50 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,60-1,90 (m, 4H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,99 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,68 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,66-3,76 (m, 2H), 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,73 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[Ejemplo 57] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-metanosulfonilpiperidin-4-carboxamida (Compuesto 57)
De una manera similar a la del Ejemplo 55, mediante la utilización de cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo, se obtuvo el Compuesto 57 del título (123 mg, 56 %) a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5morfolinotiazol (126 mg, 0,50 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,80-2,00 (m, 4H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H); 2,99 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,76 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,67 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[Ejemplo 58] (Referencia)
1-(N,N-Dimetilsulfamoil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piperidin-4-carboxamida (Compuesto 58)
De una manera similar a la del Ejemplo 55, mediante la utilización de cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo, se obtuvo el Compuesto 58 del título (103 mg, 44 %) a partir de 2-amino-4-(2-furil)5-morfolinotiazol (126 mg, 0,50 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,70-1,95 (m, 4H), 2,25-2,45 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,78 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,75 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[Ejemplo 59] (Referencia)
4-(Bromometil)-N-[4-(-2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]benzamida (Compuesto 59)
El ácido 4-(bromometil)benzoico (2,24 g, 10,4 mmoles) se disolvió en tolueno (80 mL), y a esto se añadió cloruro de tionilo (7,59 mL, 104 mmoles), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (50 mL), y a esto se añadieron 2amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazol (2,00 g, 7,97 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29, trietilamina (1,67 mL, 12,0 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,800 mmoles), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y a continuación se añadió a esto una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 9:1) para proporcionar el Compuesto 59 del título (3,29 g, 92 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,59 (s, 2H), 6,40 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 10,56 (br s, 1H).
[Ejemplo 60] (Referencia) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-(imidazol-1-ilmetil)benzamida (Compuesto 60)
El Compuesto 59 (448 mg, 1,00 mmoles) se disolvió en DMF (4 mL), a esto se añadió imidazol (204 mg, 3,00 mmoles), seguido de agitación a 65°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar el Compuesto 60 del título (348 mg, 80 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,23 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,45 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
[Ejemplo 61] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4[4-(hidroxipiperidin)metil]benzamida (Compuesto 61)
De una manera similar a la del Ejemplo 60, mediante la utilización de 4-hidroxipiperidina y 1,4-dioxano en lugar de imidazol y DMF, respectivamente, se obtuvo el Compuesto 61 del título (351 mg, 75 %) a partir del Compuesto 59 (448 mg, 1,00 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,50-1,70 (m, 3H), 1,88-1,93 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,03 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,49 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,70 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
[Ejemplo 62] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-(morfolinometil)benzamida (Compuesto 62)
De una manera similar a la del Ejemplo 60, mediante la utilización de morfolina y 1,4-dioxano en lugar de imidazol y DMF, respectivamente, se obtuvo el Compuesto 62 del título (36,5 mg, 8 %) a partir del Compuesto 59 (448 mg, 1,00 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,50 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,51 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[Ejemplo 63] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-{[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]metil}benzamida (Compuesto 63)
De una manera similar a la del Ejemplo 60, mediante la utilización de N-(2-metoxietil)-N-metilamina y 1,4-dioxano en lugar de imidazol y DMF, respectivamente, se obtuvo el Compuesto 63 del título (173 mg, 38 %) a partir del Compuesto 59 (448 mg, 1,00 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,74 (s, 3H), 2,94 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 2H), 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,36 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,48 (d. J = 13,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[Ejemplo 64] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-[2-(oxopiperidin)metil]benzamida Compuesto 64)
Etapa 1:
Se suspendió hidruro de sodio al 60 % (600 mg, 15,0 mmoles) en DMF (30 mL), a esto se le añadió 2-piperidona (1,43 g, 15,0 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 4-bromometilbenzoato de metilo (2,29 g, 10,0 mmoles) in DMF (10 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para proporcionar 4[(2-oxopiperidin)metil]benzoato de metilo (2,47 g 100 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,74-1,85 (m, 4H), 2,46-2,51 (m, 2H), 3,20-3,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa 2:
El 4-[(2-oxopiperidin)metil]benzoato de metilo (2,47 g, 10,0 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en una mezcla disolvente de metanol (30 mL) y agua (10 mL), y a esto se añadió monohidrato de hidróxido de litio (2,10 g, 50,0 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron 6 moles/L de ácido clorhídrico al residuo resultante para ajustar el pH a 1, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para proporcionar ácido 4-[(2oxopiperidin)metil]benzoico (629 mg, 27 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,69-1,75 (m, 4H), 2,27-2,34 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 3:
El ácido 4-[(2-oxopiperidin)metil]benzoico (233 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en diclorometano (10 mL), y a esto se añadió cloruro de tionilo (5 mL), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en cloroformo (5 mL). La solución resultante se añadió a una solución de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazol (126 mg, 0,50 mmoles) in piridina (10 mL) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar el Compuesto 64 del título (68,3 mg, 29 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,81-1,84 (m, 4H), 2,48-2,51 (m, 2H), 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 9,45 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
[Ejemplo 65] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)metil]benzamida (Compuesto 65)
De una manera similar a la del Ejemplo 64, mediante la utilización de 2-hidroxipiridina en lugar de 2-piperidona, se obtuvo el Compuesto 65 del título (66,2 mg, 29 %) a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazol (126 mg, 0,50 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,20 (ddd, J = 1,4, 6,5, 6,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,2, 6,5 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 2,2, 6,5, 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,44 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
[Ejemplo 66] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 66)
De una manera similar a la del Ejemplo 29, mediante la utilización de 1-metilpiperazina (0,51 mL, 4,56 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 66 del título (108 mg, 32 %) a partir del Compuesto g (224 mg, 0,91 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,47 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 4H), 3,10-3,19 (m, 4H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
[Ejemplo 67] (Referencia)
N-[5-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 67)
De una manera similar a la del Ejemplo 29, mediante la utilización de 1-etilpiperazina (1,18 mL, 8,50 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 67 del título (319 mg, 49 %) a partir del Compuesto g (417 mg, 1,70 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,52 (dd, J = 7,2, 14,5 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 4H), 3,07-3,10 (m, 4H), 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,6, 3,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,76 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[Ejemplo 68] (Referencia)
N-[5-(4-Bencilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 68)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 29, mediante la utilización de 1-bencilpiperazina (3,46 mL, 19,9 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo 2-amino-5-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol (1,09 g, 78 %) a partir del Compuesto g (1,00 g, 4,08 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,60-2,63 (m, 4H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,46 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2:
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 68 del título (359 mg, 55 %) a partir de 2-amino5-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol (500 mg, 1,46 mmoles) obtenido en la Etapa 1, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,70-2,88 (m, 4H), 3,09-3,23 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 6H), 7,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 446.
[Ejemplo 69] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-tiomorfolinotiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 69)
De una manera similar a la del Ejemplo 29, mediante la utilización de tiomorfolina (1,03 mL, 10,2 mmoles) en lugar de morfolina, el se obtuvo Compuesto 69 del título (593 mg, 78 %) a partir del Compuesto g (500 mg, 2,04 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,84-2,87 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 6,45 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 8,78 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 10,2 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
[Ejemplo 70] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(1-oxotiomorfolino)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 70)
Etapa 1:
El 2-amino-4-(2-furil)-5-tiomorfolinotiazol (972 mg, 3,64 mmoles) obtenido como el intermedio en el Ejemplo 69 se disolvió en diclorometano (18 mL), a esto se añadió ácido m-cloropenbenzoico (1,32 g, 7,63 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), para proporcionar 2-amino-4-(2-furil)-5-(1-oxotiomorfolino)tiazol (724 mg, 70 %).
Etapa 2:
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 70 del título (752 mg, 76 %) a partir de 2-amino4-(2-furil)-5-(1-oxotiomorfolino)tiazol (724 mg, 2,55 mmoles) obtenido en la Etapa 1, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,93-3,33 (m, 8H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Ejemplo 71] (Referencia)
N-[5-(1,1-Dioxotiomorfolino)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 71)
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 70, se obtuvo el Compuesto 71 del título (365 mg, 48 %) a partir del Compuesto 69 en lugar de 2-amino-4-(2-furil)-5-tiomorfolinotiazol. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,21-3,24 (m, 4H), 3,52-3,56 (m, 4H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[Ejemplo 72] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-piperidintiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 72)
De una manera similar a la del Ejemplo 29, mediante la utilización de piperidina (0,740 mL, 7,44 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 72 del título (354 mg, 67 %) a partir del Compuesto g (365 mg, 1,49 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,59-1,62 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 4H), 2,92-2,96 (m, 4H), 6,34 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]-353.
[Ejemplo 73] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiperidin)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 73)
De una manera similar a la del Ejemplo 29, mediante la utilización de 2-metilpiperidina (0,750 mL, 6,35 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 73 del título (155 mg, 33 %) a partir del Compuesto g (312 mg, 1,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,00-1,02 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,66-1,83 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]-367.
[Ejemplo 74] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxopiperidin)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 74)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 29, mediante la utilización de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (3,82 mL, 29,8 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo 2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4-(2furil)tiazol (1,54 g, 84 %) a partir del Compuesto g (1,46 g, 5,96 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7.
Etapa 2:
El 2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tiazol (1,00 g, 3,25 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en THF (10 mL), a esto se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (5 mL), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 2-amino-4-(2-furil)-5-(4-oxopiperidin)tiazol (151 mg, 18 %).
Etapa 3:
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 74 del título (151 mg, 72 %) a partir de 2-amino4-(2-furil)-5-(4-oxopiperidin)tiazol (151 mg, 0,54 mmoles) obtenido en la Etapa 2, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,62-2,71 (m, 4H), 3,36-3,40 (m, 4H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 10,81 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]-367.
[Ejemplo 75] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 75)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 29, mediante la utilización de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,28 mL, 10,2 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo 2-amino-4-(2-furil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)tiazol (524 mg, 86 %) a partir del Compuesto g (500 mg, 2,04 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,04-3,08 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,86 (br s, 2H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1Hz), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,40 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2:
De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 75 del título (133 mg, 39 %) a partir de 2-amino
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N-[5-(4-Bencilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 79)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, se obtuvo el Compuesto 79 del título (550 mg, 77 %) a partir de 2-amino5-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-(2-furil)tiazol (458 mg, 1,87 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 68, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,99 (s, 3H), 2,63-2,66 (m, 4H), 3,01-3,04 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 10,9 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
[Ejemplo 80] (Referencia)
Fumarato de N-[4-(2-furil)-5-(piperazin-1-il)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 80)
El Compuesto 79 (274 mg, 0,72 mmoles) se disolvió en metanol (7 mL), y a esto se añadió paladio-carbono al 10 % (274 mg), seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno at 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el producto filtrado resultante se concentró para proporcionar una forma libre del Compuesto del título. La forma libre resultante se disolvió en etanol (5 mL), a esto se añadió ácido fumárico (83,0 mg, 0,51 mmoles), y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el Compuesto 80 del título (40,1 mg, 14 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,10 (s, 3H), 2,97-3,06 (m, 4H), 3,14-3,21 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 293.
[Ejemplo 81] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 81)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, se obtuvo el Compuesto 81 del título (225 mg, 74 %) a partir de 2-amino4-(2-furil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)tiazol (267 mg, 0,89 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 75, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,11 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,67 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
[Ejemplo 82] (Referencia)
N-[5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 82)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, se obtuvo el Compuesto 82 del título (488 mg, 84 %) a partir de 2-amino5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tiazol (510 mg, 1,66 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 74, en lugar del Compuesto a. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,87-1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 4H), 3,98 (s, 4H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 10,61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[Ejemplo 83] (Referencia)
N-{4-(2-Furil)-5-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]tiazol-2-il}acetamida · 0,5 fumarato (Compuesto 83)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, se obtuvo una forma libre del Compuesto del título a partir de 2-amino-4(2-furil)-5-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]tiazol (160 mg, 0,63 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 77, en lugar del Compuesto a. La forma libre resultante se disolvió en etanol (5 mL), y a esto se añadió ácido fumárico (146 mg, 1,26 mmoles), y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el Compuesto 83 del título (39,8 mg, 18 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,09 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,41-3,45 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo 84] (Referencia)
N-{4-(2-Furil)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tiazol-2-il}acetamida fumarato (Compuesto 84)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, se obtuvo una forma libre del Compuesto del título a partir de 2-amino-4(2-furil)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tiazol (108 mg, 0,36 mmoles) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 78, en lugar del Compuesto a. De una manera similar a la del Ejemplo 83, el Compuesto 84 del título (20,2 mg, 12 %) se
obtuvo a partir de su forma libre. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,11 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,28-6,29 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,43-8,56 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
[Ejemplo 85] (Referencia)
N-[5-Formil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 85)
El Compuesto i (684 mg, 3,52 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 se disolvió en DMF (17 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (867 mg, 7,04 mmoles), hidrocloruro de EDC (1,35 g, 7,04 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,08 g, 7,04 mmoles), seguido de agitación a 50°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para proporcionar el Compuesto 85 del título (546 mg, 52 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,77 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 8,00-8,03 (m, 3H), 8,84 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 10,46 (s, 1H), 13,60 (br s, 1H).
[Ejemplo 86] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(morfolinometil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 86)
El Compuesto 85 (250 mg, 0,836 mmoles) se disolvió en 1,2-dicloroetano (4 mL), y a esto se añadieron morfolina (0,15 mL, 1,67 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (531 mg, 2,51 mmoles), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para proporcionar el Compuesto 86 del título (302 mg, 98 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,31-3,34 (m, 4H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 0,9, 3,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,81 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 13,02 (br s, 1H) ESIMS m/z: [M-H]+ 371.
[Ejemplo 87] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tiomorfolinometil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 87)
De una manera similar a la del Ejemplo 86, mediante la utilización de tiomorfolina (0,170 mL, 1,67 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 87 del título (272 mg, 84 %) a partir del Compuesto 85 (250 mg, 0,836 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,71-2,74 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 8,77 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 10,61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[Ejemplo 88] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 88)
De una manera similar a la del Ejemplo 86, mediante la utilización de pirrolidina (0,141 mL, 1,67 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 88 del título (249 mg, 84 %) a partir del Compuesto 85 (250 mg, 0,836 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,80-1,84 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[Ejemplo 89] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 89)
De una manera similar a la del Ejemplo 86, mediante la utilización de 1-metilpiperazina (0,152 mL, 1,34 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 89 del título (142 mg, 55 %) a partir del Compuesto 85 (200 mg, 0,669 mmoles). RMN H1 (CD3OD, δ ppm): 2,98 (s, 3H), 3,37-3,72 (m, 8H), 4,77 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,96 (d. J = 3,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 9,09 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
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12,86 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 235-245°C.
[Ejemplo 104] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (Compuesto 104)
De una manera similar a la del Ejemplo 2, mediante la utilización de cloruro de pivaloilo (0,170 mL, 1,39 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 104 del título (107 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto a (200 mg, 0,820 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s, 9H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 12,19 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+328. p.f.: 240-241°C.
[Ejemplo 105] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-metoxipiridin-4-carboxamida (Compuesto 105)
De una manera similar a la del Ejemplo 42, mediante la utilización del Compuesto k obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico, se obtuvo el Compuesto 105 del título (1,93 g, 85 %) a partir del Compuesto a (1,46 g, 6,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, en lugar de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazol. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,94 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 0,5, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 0,5, 5,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 12,96 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 285-288°C.
[Ejemplo 106] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-(4-metoxibenciloxi)piridin-4-carboxamida (Compuesto 106)
De una manera similar a la del Ejemplo 42, mediante la utilización del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en lugar de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico, se obtuvo el Compuesto 106 del título (2,41 g, 83 %) a partir del Compuesto a (1,46 g, 6,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, en lugar de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazol. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,76 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,67-7,68 (m, 1H), 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,29 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[Ejemplo 107] (Referencia)
2-(Clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 107)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido2-(clorometil)isonicotínico (2,12 g, 12,3 mmoles) obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO03/043636 en lugar de ácido metoxiacético, el Compuesto 107 del título (1,75 g, 71 %) se obtuvo a partir del Compuesto a (1,50 g, 6,17 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,90 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
[Ejemplo 108] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-1-ilmetil)piridin-4-carboxamida (Compuesto 108)
El Compuesto 107 (150 mg, 0,387 mmoles) se disolvió en DMF (2 ml), y a esto se añadió imidazol (129 mg, 1,89 mmoles), seguido de agitación a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para proporcionar el Compuesto 108 del título (120 mg, 74 %).
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p.f.: 245-248°C. [Ejemplo 125] (Referencia)
N-[5-(1-Bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 125)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 123, mediante la utilización de bromuro de bencilo en lugar de yoduro de metilo, se obtuvo 2-amino-5-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazol (289 mg, 83 %) a partir del Compuesto p (259 mg, 1,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 5,02 (s, 2H), 6,07 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 7,46 (br s, 2H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
Etapa 2:
De una manera similar a la del Etapa 2 del Ejemplo 124, se obtuvo el Compuesto 125 del título (42,6 mg, 11 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir de 2-amino-5-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazol (289 mg, 0,827 mmoles) obtenido en la Etapa 1, en lugar de 2-amino-5-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(2furil)tiazol. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 5,13 (s, 2H), 6,26 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,74 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 5,9 Hz, 2H), 8,81 (dd, J = 1,6, 5,9 Hz, 2H), 13,36 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 137-140°C.
[Ejemplo 126] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 126)
Etapa 1:
El Compuesto q (259 mg, 1,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 y metóxido de sodio (119 mg, 2,20 mmoles) se suspendieron en metanol (6 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionalmente, se añadió yoduro de metilo (0,218 mL, 3,50 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante la noche, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 4:1) para proporcionar 2-amino-4-(2-furil)-5-(1metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)tiazol (203 mg, 74 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,44 (s, 3H), 6,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,48 (m, 2H), 7,15 (br s, 2H), 7,34 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
Etapa 2:
El 2-amino-4-(2-furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)tiazol (200 mg, 0,732 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en DMF (4 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (180 mg, 1,46 mmoles), PyBOP (838 mg, 1,61 mmoles) y trietilamina (0,449 mL, 3,21 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 17:1), seguido de resuspensión con metanol para proporcionar el Compuesto 126 del título (155 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,49 (s, 3H), 6,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 9,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,22 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 294-295°C.
[Ejemplo 127] (Referencia)
N-[5-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 127)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 126, mediante la utilización de yoduro de etilo en lugar de
yoduro de metilo, se obtuvo 2-amino-5-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol (287 mg, 100 %) a partir del Compuesto q (259 mg, 1,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,45-6,50 (m, 2H), 7,16 (br s, 2H), 7,34 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H) 7,53-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
Etapa 2:
El 2-amino-5-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol (287 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en DMF (4 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (246 mg, 2,00 mmoles), PyBOP (1,14 g, 2,20 mmoles) y trietilamina (0,613 mL, 4,40 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 17:1), seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de metanol y éter dietílico para proporcionar el Compuesto 127 del título (99,0 mg, 25 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 7. 68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,24 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 285-289°C.
[Ejemplo 128] (Referencia)
N-[5-(1-Bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 128)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo 126, mediante la utilización de bromuro de bencilo en lugar de yoduro de metilo, se obtuvo 2-amino-5-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol (349 mg, 100 %) a partir del Compuesto q (259 mg, 1,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17.
Etapa 2:
El 2-amino-5-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazol (349 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en DMF (4 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (246 mg, 2,00 mmoles), PyBOP (1,14 g, 2,20 mmoles) y trietilamina (0,613 mL, 4,40 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 17:1), seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de metanol y éter dietílico para proporcionar el Compuesto 128 del título (128 mg, 28 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 5,16 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,49 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,25 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 215-218°C.
[Ejemplo 129] (Referencia)
N-[5-(1-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 129)
El Compuesto r (660 mg, 2,30 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 se disolvió en DMF (8 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (1,70 g, 13,8 mmoles), hidrocloruro de EDC (2,64 g, 13,8 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,11 g, 6,66 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de metanol y éter dietílico para proporcionar el Compuesto 129 del título (442 mg, 49 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,16 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 1,4, 9,2 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,88 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: >300°C.
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saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el Compuesto 135 del título (6,18 g, 55 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,49 (s, 9H), 6,38 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,53 (m, 3H), 7,76-7,78 (m, 2H).
[Ejemplo 136] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilfenilcetona (Compuesto 136)
El Compuesto 135 (6,18 g, 16,7 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (17 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4) para proporcionar el Compuesto 136 del título (4,39 g, 97 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,40 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 8,00 (s, 2H).
[Ejemplo 137]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Compuesto 137)
El Compuesto 136 (150 mg, 0,555 mmoles) se disolvió en DMF (2,5 mL), y a esto se añadieron ácido 2-hidroxi-2metilpropanoico (116 mg, 1,11 mmoles), hidrocloruro de EDC (313 mg, 1,11 mmoles) y monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (170 mg, 1,11 mmoles), seguido de agitación a 50°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el Compuesto 137 del título (158 mg, 80 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,63 (s, 6H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, 2H), 10,6 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 357. p.f.: 153-154°C.
[Ejemplo 138]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-1-hidroxiciclopropanocarboxamida (Compuesto 138)
De una manera similar a la del Ejemplo 137, mediante la utilización de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico en lugar de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico, el Compuesto 138 del título (151 mg, 77 %) se obtuvo a partir del Compuesto 136 (150 mg, 0,555 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,26-1,32 (m, 2H), 1,51-1,56 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 10,31 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 355. p.f.: 202-205°C.
[Ejemplo 139]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzamida (Compuesto 139)
Etapa 1:
Se disolvió isoftalato de metilo (2,00 g, 11,1 mmoles) en THF (60 mL), y a esto se añadieron una solución de 2,0 moles/L de dimetilamina (11,1 ml, 22,2 mmoles) en metanol, hidrocloruro de EDC (4,27 g, 22,2 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,40 g, 22,2 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para proporcionar 3-(N,Ndimetilcarbamoil)benzoato de metilo (2,30 g, 100 %).
Etapa 2:
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N-[4-(2-furil)-5-(3-Metilbenzoil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 157)
De una manera similar a la del Ejemplo 154, mediante la utilización de cloruro de 3-metilbenzoilo en lugar de cloruro de 2-metilbenzoilo, se obtuvo el Compuesto 157 del título (180 mg, 31 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,52 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H), 8,55 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Ejemplo 158] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-metilfenilcetona (Compuesto 158)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 158 del título (133 mg, 100 %) a partir del Compuesto 157 (180 mg, 0,468 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,25 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 7,98 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Ejemplo 159]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 159)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 159 del título (97,0 mg, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 158 (133 mg, 0,468 mmoles) en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,35 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Ejemplo 160]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 160)
De una manera similar a la del Ejemplo 99, mediante la utilización de una solución de 1,0 moles/L de bromuro de ptolilmagnesio en THF en lugar de bromuro de fenilmagnesio, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de metanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 160 del título (113 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,37 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 13,58 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Ejemplo 161]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 161)
De una manera similar a la del Ejemplo 154, mediante la utilización de cloruro de 2-metoxibenzoilo en lugar de cloruro de 2-metilbenzoilo, se obtuvo el Compuesto 161 del título (360 mg, 67 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,48 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 0,8, 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 8,78 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo 162] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxifenilcetona (Compuesto 162)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 162 del título (223 mg, 73 %) a partir del Compuesto 161 (360 mg, 1,01 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,64 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,97 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 301.
[Ejemplo 163] N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 163)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 163 del título (220 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 162 (223 mg, 0,741 mmoles) en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,67 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz 1H), 7,28 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,6, 7,5, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,55 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo 164]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 164)
De una manera similar a la del Ejemplo 99, mediante la utilización de una solución de 1,0 moles/L de bromuro de mmetoxifenilmagnesio en THF en lugar de bromuro de fenilmagnesio, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, el se obtuvo Compuesto 164 del título (165 mg, 72 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,75 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 1,1, 2,7, 7,5 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,59 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo 165]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 165)
De una manera similar a la del Ejemplo 99, mediante la utilización de una solución de una solución de 0,5 moles/L de bromuro de p-metoxifenilmagnesio en THF en lugar de bromuro de fenilmagnesio, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 165 del título (121 mg, 53 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,09 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,54 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo 166]
N-[5-(2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 166)
De una manera similar a la del Ejemplo 154, mediante la utilización de cloruro de 2-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de 2-metilbenzoilo, se obtuvo el Compuesto 166 del título (360 mg, 62 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,51 (s, 9H), 6,43 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,1, 8,7, 9,5 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,1, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Ejemplo 167] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-fluorofenilcetona (Compuesto 167)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 167 del título (190 mg, 92 %) a partir del Compuesto 166 (280 mg, 0,722 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 8,17 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 289.
[Ejemplo 168]
N-[5-(2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 168)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 168 del título (207 mg, 80 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 167 (190 mg, 0,659 mmoles) en lugar del Compuesto
a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,46 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 394
[Ejemplo 169]
N-[5-(3-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 169)
De una manera similar a la del Ejemplo 99, mediante la utilización de una solución de 0,5 moles/L de bromuro de mfluorofenilmagnesio en THF en lugar de bromuro de fenilmagnesio, seguido de resuspensión con éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 169 del título (70,0 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 5H), 8,03 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 2H), 13,64 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Ejemplo 170]
N-[5-(4-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 170)
De una manera similar a la del Ejemplo 99, mediante la utilización de una solución de 1,0 moles/L de bromuro de pfluorofenilmagnesio en THF en lugar de bromuro de fenilmagnesio, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 170 del título (132 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558-mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 1,9, 8,9, 8,9 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 1,9, 5,4, 8,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 13,60 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Ejemplo 171]
N-[5-(2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 171)
De una manera similar a la del Ejemplo 154, mediante la utilización de cloruro de 2-clorobenzoilo en lugar de cloruro de 2-metilbenzoilo, se obtuvo el Compuesto 171 del título (290 mg, 48 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,48 (s, 9H), 6,48 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,20-7,42 (m, 6H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 405, [37ClM+H]+ 407.
[Ejemplo 172] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-clorofenilcetona (Compuesto 172)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 172 del título (161 mg, 73 %) a partir del Compuesto 171 (290 mg, 0,716 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,42 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H), 8,19 (br s, 2H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 305, [37ClM+H]+ 307.
[Ejemplo 173]
N-[5-(2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 173)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 173 del título (110 mg, 50 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 172 (161 mg, 0,529 mmoles) en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 3,2, 6,5, 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,69 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 410, [37ClM+H]+ 412.
[Ejemplo 174]
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[Ejemplo 178]
N-[5-(2-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 178)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con metanol, se obtuvo el Compuesto 178 del título (90,6 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo a partir del Compuesto 177 (157 mg, 0,532 mmoles) en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,50 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,73 (m, 3H), 7,95 -8,00 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,70 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo 179]
N-[5-(3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 179)
De una manera similar a la del Ejemplo 176, mediante la utilización de ácido 3-cianobenzoico en lugar de ácido 2cianobenzoico, se obtuvo el Compuesto 179 del título (290 mg, 48 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,54 (s, 9H), 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,51 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Ejemplo 180] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-cianofenilcetona (Compuesto 180)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 180 del título (155 mg, 72 %) a partir del Compuesto 179 (290 mg, 0,733 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,3, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 8,17 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo 181]
N-[5-(3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 181)
De una manera similar a la del Ejemplo 3, mediante la utilización de ácido isonicotínico en lugar de ácido metoxiacético, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 181 del título (110 mg, 50 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 180 (161 mg, 0,529 mmoles) en lugar del Compuesto a. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,96-8,08 (m, 5H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,66 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo 182]
N-[5-(4-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 182)
De una manera similar a la del Ejemplo 176, mediante la utilización de ácido 4-cianobenzoico en lugar de ácido 2cianobenzoico, el Compuesto 182 del título (321 mg, 54 %) se obtuvo a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,51 (s, 9H), 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5, Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 8,79 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Ejemplo 183] (Referencia),
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-cianofenilcetona (Compuesto 183)
De una manera similar a la del Ejemplo 136, se obtuvo el Compuesto 183 del título (161 mg, 73 %) a partir del Compuesto 182 (290 mg, 0,716 mmoles) en lugar del Compuesto 135. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 2H), 7,78 (dd, J =
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El Compuesto 186 (209 mg, 0,770 mmoles) se disolvió en DMF (4 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (190 mg, 1,54 mmoles), hidrocloruro de EDC (296 mg, 1,54 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (236 mg, 1,54 mmoles), seguido de agitación a 50°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración, seguido de resuspensión con etanol para proporcionar el Compuesto 187 del título (211 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,5 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 218-227°C.
[Ejemplo 188]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 188)
El Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) se disolvió en piridina (3,7 mL), y a esto se añadieron cloruro de acetilo (0,130 mL, 1,89 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (6,75 mg, 0,0553 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el Compuesto 188 del título (233 mg, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,20 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 11,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,3, 11,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,72 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 216-217°C.
[Ejemplo 189]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]butanamida (Compuesto 189)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloruro de butirilo (0,200 mL, 1,89 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 189 del título (297 mg, 78 %) a partir del Compuesto 186 (288 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68-1,84 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,60 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 342. p.f.: 148-149°C.
[Ejemplo 190]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (Compuesto 190)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloruro de pivaloilo (0,230 mL, 1,89 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 190 del título (380 mg, 96 %) a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,36 (s, 9H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,10 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 356. p.f.: 186-187°C.
[Ejemplo 191]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 191)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,170 mL, 1,89 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 191 del título (405 mg, 100 %) a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 0,82-0,92 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 2H), 1,37-1,48 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,91 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 191-192°C.
[Ejemplo 192]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-metilciclopropanocarboxamida (Compuesto 192)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (221 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 192 del título (305 mg, 78 %) a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 0,77-0,84 (m, 2H), 1,25-1,31 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H), 8,64-8,69 (m, 1H), 12,14 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 195-196°C.
[Ejemplo 193]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida (Compuesto 193)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,210 mL, 1,89 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 193 del título (348 mg, 89 %) a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,77-2,38 (m, 6H), 3,33-3,48 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H), 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 12,56 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 165-170°C.
[Ejemplo 194]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]tetrahidropiran-4-carboxamida (Compuesto 194)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 4-tetrahidropirancarboxílico (288 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 194 del título (169 mg, 39 %) a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,62-1,98 (m, 4H), 2,44-2,64 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 2H), 3,95-4,07 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 3,8 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H), 9,67 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 234-235°C.
[Ejemplo 195]
1-(terc-Butoxicarbonil)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piperidin-4-carboxamida (Compuesto 195)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4carboxílico (5,07 g, 22,2 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 195 del título (5,58 g, 100 %) a partir del Compuesto 186 (3,00 g, 11,1 mmoles) en forma de una sustancia de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,30-1,59 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,67-2,89 (m, 3H), 3,92-4,11 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2. Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H), 12,76 (br s, 1H).
[Ejemplo 196]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piperidin-4-carboxamida (Compuesto 196)
De una manera similar a la del Ejemplo 15, se obtuvo el Compuesto 196 del título (4,25 g, 100 %) en forma de un sólido de color pardo rojizo a partir del Compuesto 195 (5,82 g, 11,1 mmoles) en lugar del Compuesto 14. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,79-3,02 (m, 3H), 3,29-3,40 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H).
[Ejemplo 197]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 197)
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3-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 207)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 3-acetilbenzoico (363 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 207 del título (479 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,70 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,78 (m, 3H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,68-8,74 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 13,43 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 168-169°C.
[Ejemplo 208]
4-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 208)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 4-acetilbenzoico (182 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 208 del título (422 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,66 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,69-8,75 (m, 1H), 13,40 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 204-206°C.
[Ejemplo 209]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3,4-metilenedioxibenzamida (Compuesto 209)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 3,4-metilenedioxibenzoico (367 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 209 del título (369 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,17 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 8,05-8,11 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H), 12,99 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 235-236°C.
[Ejemplo 210]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-6-carboxamida (Compuesto 210)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (398 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 210 del título (412 mg, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,28-4,38 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H), 13,00 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 189-191°C.
[Ejemplo 211]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-2-carboxamida (Compuesto 211)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 1,4-benzodioxano-2-carboxílico (398 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 211 del título (394 mg, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,44 (dd, J = 3,0, 12,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,8, 12,2 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H), 13,10 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 103-104°C.
[Ejemplo 212] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 212)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2-metilisonicotínico (384 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 212 del título (186 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,59 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,75 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,43 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 187-188°C.
[Ejemplo 213]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metoxibenciloxi)piridin-4-carboxamida (Compuesto 213)
El Compuesto 186 (600 mg, 2,22 mmoles) se disolvió en DMF (11 mL), y a esto se añadieron el Compuesto 1 (1,43 g, 5,53 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12, N,N-diisopropiletilamina (2,34 mL, 13,3 mmoles) y PyBOP (4,03 g, 7,74 mmoles), seguido de agitación a 50°C durante 10 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Compuesto 213 del título (912 mg, 81 %) en forma de una sustancia de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,78 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,42 (dd, J= 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 1,8, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,0, 5,4 Hz, 1H), 8,77 (ddd, J = 1,0, 1,8, 4,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 214]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 214)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2-cloroisonicotínico (348 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 214 del título (270 mg, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,708,75 (m, 1H), 13,57 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 411, [37ClM+H]+ 413. p.f.: 219-225°C.
[Ejemplo 215]
3-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-, il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 215)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 3-cloroisonicotínico (348 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 215 del título (452 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,72-8,76 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,57 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 411, [37ClM+H]+ 413. p.f.: 206-207°C.
[Ejemplo 216]
2,6-Dicloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 216)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (424 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 216 del título (402 mg, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 8,69-8,75 (m, 1H), 13,59 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35Cl35Cl M+H]+ 445, [35Cl 37ClM+H]+ 447. p.f.: 254-258°C.
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APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 186-187°C.
[Ejemplo 222]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-5-carboxamida (Compuesto 222)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 6-metilnicotínico (303 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 222 del título (326 mg, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,58 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,13 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 8,698,74 (m, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,31 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 210-215°C.
[Ejemplo 223]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-metilpiridin-3-carboxamida (Compuesto 223)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 5-metilnicotínico (303 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, el se obtuvo Compuesto 223 del título (391 mg, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,41 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 1,4, 1,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,708,73 (m, 1H), 9,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,35 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 245-248°C.
[Ejemplo 224]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,6-dimetoxipiridin-3-carboxamida (Compuesto 224)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2,6-dimetoxinicotínico (405 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 224 del título (484 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 11,97 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 437. p.f.: 201-202°C.
[Ejemplo 225]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 225)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 6-cloronicotínico (348 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 225 del título (298 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,70-8,74 (m, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,47 (br s, 1H). p.f.: 136-138°C.
[Ejemplo 226]
5-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto 226)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 5-bromonicotínico (446 mg, 2,22 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 226 del título (303 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 2H), 8,71-8,77 (m, 1H), 8,75 (dd, J = 1,9, 2,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,46 (br s, 1H).
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RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,37 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 8,29 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 13,38 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 431. p.f.: 230-231°C.
[Ejemplo 246]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-5-carboxamida (Compuesto 246)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-5carboxílico (304 mg, 1,48 mmoles) obtenido de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 38, pág. 2311, 1997, en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 246 del título (303 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (200 mg, 0,740 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,89 (dq, J = 5,3, 6,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65 -7,75 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 13,19 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 460. p.f.: 246-249°C.
[Ejemplo 247]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-benzofuran-5-carboxamida (Compuesto 247)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-benzofuran-5carboxílico (260 mg, 1,16 mmoles) obtenido de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 38, pág. 2311, 1997, en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 247 del título (274 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (157 mg, 0,580 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,55 (s, 6H), 5,52 (br s, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,19 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 230-231°C.
[Ejemplo 248]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (Compuesto 248)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido furo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (178 mg, 1,08 mmoles) obtenido de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 35, pág. 9355, 1994, en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 248 del título (209 mg, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (200 mg, 0,540 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,657,75 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 417. p.f.: 234-235°C.
[Ejemplo 249]
Metilo N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de (Compuesto 249)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloroformiato de metilo (0,450 mL, 5,67 mmoles) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el Compuesto 249 del título (157 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 186 (300 mg, 1,11 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,85 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,82-7,93 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 330.
[Ejemplo 250]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de etilo (Compuesto 250)
De una manera similar a la del Ejemplo 188, mediante la utilización de cloroformiato de etilo (0,360 mL, 3,78
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hidrógeno (0,19 mL, 0,757 mmoles) en acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el Compuesto 268 del título (267 mg, 73 %) en forma de cristales de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-2,15 (m, 4H), 3,08-3,83 (m, 9H), 4,36 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,77 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,70-8,76 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496. p.f.: 180-185°C.
[Ejemplo 269]
2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 269)
De una manera similar a la del Ejemplo 264, mediante la utilización de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 269 del título (284 mg, 73 %) en forma de cristales de color amarillo pálido a partir del Compuesto 262 (300 mg, 0,860 mmoles) en lugar del Compuesto 263. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,62-1,70 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,86 (s, 4H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 188-204°C.
[Ejemplo 270]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-piperidinpiperidin)acetamida (Compuesto 270)
De una manera similar a la del Ejemplo 264, mediante la utilización de 4-piperidinpiperidina (0,390 mL, 2,28 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 270 del título (362 mg, 99 %) en forma de cristales de color amarillo pálido a partir del Compuesto 263 (300 mg, 0,760 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,22-2,01 (m, 14H), 2,16-2,42 (m, 2H), 2,91-3,12 (m, 3H), 3,39 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,65-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 480. p.f.: 214-220°C (descomp.).
[Ejemplo 271]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidin)acetamida (Compuesto 271)
De una manera similar a la del Ejemplo 264, mediante la utilización de 4-morfolinopiperidina (391 mg, 2,28 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 271 del título (349 mg, 95 %) en forma de cristales de color amarillo pálido a partir del Compuesto 263 (300 mg, 0,760 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,35-1,63 (m, 2H), 1,63-1,90 (m, 2H), 2,06-2,35 (m, 3H), 2,35-2,67 (m, 1H), 2,79-3,02 (m, 2H), 3,22-3,49 (m, 5H), 3,49-3,73 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 149-150°C.
[Ejemplo 272]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (Compuesto 272)
De una manera similar a la del Ejemplo 264, mediante la utilización de 1-metilpiperazina (0,0960 mg, 0,870 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 272 del título (128 mg, 100 %) en forma de cristales de color amarillo pálido a partir del Compuesto 262 (100 mg, 0,290 mmoles) en lugar del Compuesto 263. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,68 (s, 3H), 2,61-3,24 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 6,60-6,64 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,637,71 (m, 2H), 8,03-8,12 (m, 2H), 8,65-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 412. p.f.: 136-145°C.
[Ejemplo 273]
2-(4-Etilpiperazin-1-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 273)
De una manera similar a la del Ejemplo 264, mediante la utilización de 1-etilpiperazina (0,330 mg, 2,58 mmoles) en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 273 del título (360 mg, 98 %) en forma de cristales de color amarillo
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N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidin)acetamida (Compuesto 293)
De una manera similar a la del Ejemplo 287, mediante la utilización de 4-morfolinopiperidina en lugar de morfolina, se obtuvo el Compuesto 293 del título (157 mg, 90 %) en forma de cristales de color amarillo pálido a partir del Compuesto 286 (100 mg, 0,350 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,58-1,87 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,74 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
[Ejemplo 294]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 294)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 2-bromo-5-metilpiridina en lugar de 2-bromo6-metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 294 del título (128 mg, 59 %) a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,43 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 3H), 8,59-8,60 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 255-257°C.
[Ejemplo 295]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 295)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 2-bromo-4-metilpiridina en lugar de 2-bromo6-metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 295 del título (50,0 mg, 23 %) a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,46 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,49 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 240-245°C.
[Ejemplo 296] (Referencia)
N-{4-(2-Furil)-5-[1-hidroxi-1-(5-metoxipiridin-2-il)metil]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (Compuesto 296)
De una manera similar a la del Ejemplo 92, mediante la utilización del Compuesto z (1,11 g, 8,00 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 en lugar de DMF, se obtuvo el Compuesto 296 del título (697 mg, 43 %) a partir del Compuesto h (1,38 g, 4,00 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,42 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,24 (br s, 1H).
[Ejemplo 297]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metoxipiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 297)
El Compuesto 296 (697 mg, 1,73 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 mL), y a esto se añadió DMP (848 mg, 2,00 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol (10 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 10 minutos, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el Compuesto 297 del título (632 mg, 91 %). RMN H1 (CDC13, δ ppm): 1,57 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 0,7, 3,0 Hz, 1H).
[Ejemplo 298] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 5-metoxipiridin-2-il cetona (Compuesto 298)
De una manera similar a la del Ejemplo 186, se obtuvo el Compuesto 298 del título (269 mg, 51 %) a partir del
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0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 0,8, 2,7 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H), 13,60 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 246-257°C (descomp.)
[Ejemplo 320]
N-[5-(2-Cloropiridin-5-ilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 320)
De una manera similar a la del Ejemplo 176, mediante la utilización de ácido 6-cloronicotínico en lugar de ácido 2cianobenzoico, se obtuvo el Compuesto 320 del título (1,65 g, 41 %) a partir del Compuesto h (3,45 g, 10,0 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,53 (s, 9H), 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, 0,5, 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,71 (dd, J = 0,5, 2,4 Hz, 1H).
[Ejemplo 321] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-cloropiridin-5-il cetona (Compuesto 321)
De una manera similar a la del Ejemplo 186, se obtuvo el Compuesto 321 del título (752 mg, 100 %) a partir del Compuesto 320 (1,00 g, 2,46 mmoles) en lugar del Compuesto 185. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,6, Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 8,22 (br s, 2H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 306.
[Ejemplo 322]
N-[5-(2-Cloropiridin-5-ilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 322)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, se obtuvo el Compuesto 322 del título (920 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo a partir del Compuesto 321 (750 mg, 2,46 mmoles) en lugar del Compuesto 186. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,54 (dd, J = 1,6, 3,2. Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,67-7,69 (m, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33-8,35 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,65 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM-H]-409, [37ClM-H]-411.
[Ejemplo 323]
N-{5-[2-(Dimetilaminopiridin-5-ilcarbonil]-4-(2-furil)tiazol-2-il)piridin-4-carboxamida (Compuesto 323)
El Compuesto 322 (200 mg, 0,486 mmoles) se suspendió en 1,4-dioxano (1 mL), y a esto se añadió una solución de 2 moles/L de dimetilamina en THF (2,43 mL, 4,86 mmoles), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se volvió a suspender con etanol para proporcionar el Compuesto 323 del título (111 mg, 54 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,12 (s, 6H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,51 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 260-265°C (descomp.)
[Ejemplo 324]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-morfolinopiridin-5-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 324) De una manera similar a la del Ejemplo 323, mediante la utilización de morfolina en lugar de dimetilamina, se obtuvo el Compuesto 324 del título (46,4 mg, 21 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 322 (200 mg, 0,486 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 3,25-3,35 (m, 4H), 3:60-3,70 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 13,52 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 195-205°C.
[Ejemplo 325]
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N-[4-(2-Furil)-5-(tiazol-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 348)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de tiazol en lugar de 2-bromo-6-metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 348 del título (19,0 mg, 18 %) a partir del Compuesto 98 (100 mg, 0,279 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,72 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,7 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 228-240°C.
[Ejemplo 349]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metiltiazol-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 349)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 5-metiltiazol en lugar de 2-bromo-6metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 349 del título (150 mg, 68 %) a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,59 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 275-277°C (descomp.)
[Ejemplo 350]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metiltiazol-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 350)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 4-metiltiazol en lugar de 2-bromo-6metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 350 del título (175 mg, 79 %) a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,50 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 2H), 8,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 250-255°C.
[Ejemplo 351]
N-[5-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 351)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 4,5-dimetiltiazol en lugar de 2-bromo-6metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 351 del título (131 mg, 57 %) a partir del Compuesto 98 (200 mg, 0,558 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,41 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,84 (d. J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 270-272°C (descomp.)
[Ejemplo 352]
N-[4-(2-Furil)-5-[1-(triisopropilsllil)pirrol-3-ilcarbonil]tiazol-2-il}piridin-4-carboxamida (Compuesto 352)
De una manera similar a la del Ejemplo 283, mediante la utilización de 3-bromo-1-(triisopropilsilil)pirrol en lugar de 2bromo-6-metoxipiridina, se obtuvo el Compuesto 352 del título (156 mg, 60 %) a partir del Compuesto 98 (179 mg, 0,500 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 0,96-1,03 (m, 18H), 1,41-1,49 (m, 3H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,64-6,65 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 2H), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
[Ejemplo 353]
N-[4-(2-Furil)-5-(pirrol-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 353)
El Compuesto 352 (155 mg, 0,298 mmoles) y 0,1 moles/L de ácido clorhídrico (2,5 mL) se disolvieron en etanol (2,5 mL), seguido de agitación a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de
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J = 5,9 Hz, 2H), 8,74 (dd, J = 1,3, 2,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: >300°C.
[Ejemplo 375]
N-[4-(2-Furil)-5-(pirimidin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 375)
Se disolvió 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (0,233 mL, 1,38 mmoles) en THF (6 mL), y a esto se le añadió una solución de 1,58 moles/L de n-butil litio en n-hexano (0,880 mL, 1,38 mmoles) en una corriente de argón a -78°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A -78°C, se añadió una solución de Compuesto 98 (150 mg, 0,419 mmoles) y pirimidina (0,0990 mL, 1,26 mmoles) en THF (2 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el Compuesto 375 del título (11,0 mg, 7 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 9,12-9,14 (m, 1H), 9,33-9,34 (m, 1H), 13,6 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: >300°C.
[Ejemplo 376]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridazin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 376)
De una manera similar a la del Ejemplo 375, mediante la utilización de piridazina en lugar de pirimidina, se obtuvo el Compuesto 376 del título (117 mg, 75 %) a partir del Compuesto 98 (150 mg, 0,419 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 280-281°C.
[Ejemplo 377] (Referencia)
N-[5-Acetil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 377)
El Compuesto 98 (1,01 g, 2,82 mmoles) se suspendió en THF (20 mL), y a esto se añadió una solución de 0,93 moles/L de bromuro de metilmagnesio (12,0 mL, 11,2 mmoles) en THF enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el Compuesto 377 del título (609 mg, 69 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO, δ ppm): 3,33 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 13,55 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 252-259°C (descomp.).
[Ejemplo 378] (Referencia)
N-[4-(2-furil)-5-(Trifluoroacetil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 378) De una manera similar a la del Etapa 2 del Ejemplo 176, mediante la utilización de trifluoroacetato de fenilo en lugar de 2-cianobenzoato de fenilo, se obtuvo el Compuesto 378 del título (366 mg, 67 %) a partir del Compuesto h (520 mg, 1,51 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,53 (s, 9H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H) ESIMS m/z: [M-H]-361.
[Ejemplo 379] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il trifluorometil cetona (Compuesto 379)
De una manera similar a la del Ejemplo 186, se obtuvo el Compuesto 379 del título (172 mg, 65 %) a partir del
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N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 400)
El Compuesto 399 (102 mg, 0,408 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (199 mg, 1,63 mmoles), hidrocloruro de EDC (309 mg, 1,61 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (245 mg, 1,60 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el Compuesto 400 del título (115 mg, 79 %) en forma de un sólido de color verde amarillento pálido. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,36 (s, 9H), 6,45 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 10,05 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 356. p.f.: 240-245°C.
[Ejemplo 401] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 401)
De una manera similar a la del Ejemplo 400, mediante la utilización de acido ciclopropanocarboxílico (0,130 mL, 1,61 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 401 del título (94,8 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto 399 (98,2 mg, 0,393 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 0,88-0,98 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 10,15 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 319. p.f.: 133-134°C.
[Ejemplo 402] (Referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 402)
De una manera similar a la del Ejemplo 185, mediante la utilización de ácido metoxiacético en lugar de ácido picolínico, se obtuvo el Compuesto 402 del título (1,12 g, 42 %) a partir del Compuesto h (2,69 g, 7,79 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,46 (s, 9H), 3,47 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 403] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il metoximetil cetona (Compuesto 403)
De una manera similar a la del Ejemplo 186, se obtuvo el Compuesto 403 del título (296 mg, 98 %) a partir del Compuesto 402 (428 mg, 1,26 mmoles) en lugar del Compuesto 185. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,43 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 404] (Referencia)
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 404)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 6-cloronicotínico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 404 del título (129 mg, 81 %) a partir del Compuesto 403 (100 mg, 0,420 mmoles) en lugar del Compuesto 186. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 3,51 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 174-183°C.
[Ejemplo 405] (Referencia)
4-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 405)
De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 4-fluorobenzoico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 405 del título (138 mg, 91 %) a partir del Compuesto 403 (100 mg, 0,420
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Compuesto 423 (102 mg, 0,411 mmoles) en lugar del Compuesto 384. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 0,91-0,99 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,20-2,49 (m, 5H), 3,69-3,75 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 10,09 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 317. p.f.: 200-205°C.
[Ejemplo 428] (Referencia)
N-{4-(2-Furil)-5-[1-hidroxi-1-(3-metiloxetan-3-il)metil]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (Compuesto 428)
Etapa 1:
El (3-metiloxetan-3-il)metanol (1,00 g, 9,79 mmoles) y una solución de 2,0 moles/L (5,4 mL) de cloruro de oxalilo en diclorometano se disolvieron en diclorometano (200 mL), seguido de agitación a -60°C durante 10 minutos. se añadió DMSO (1,67 mL, 23,5 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 15 minutos. A esto se añadió trietilamina (6,82 mL, 49,0 mmoles), seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para proporcionar 3-metiloxetano-3-carbaldehído (340 mg, 35 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,45 (s, 3H), 4,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 9,92 (s, 1H).
Etapa 2:
El Compuesto h (500 mg, 1,45 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 se disolvió en THF (14 mL), y a esto se añadió una solución de 1,58 moles/L de n-butil litio en n-hexano (2,03 mL, 3,21 mmoles) en una corriente de argón a -78°C, seguido de agitación a -78°C durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 3-metiloxetano-3carbaldehído (436 mg, 4,35 mmoles) obtenido en la Etapa 1 a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el Compuesto 428 del título (141 mg, 27 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,27-1,35 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 4,27-4,38 (m, 2H), 4,84-4,98 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 429]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metiloxetan-3-ilcarbonil)-tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 429)
De una manera similar a la del Ejemplo 297, se obtuvo el Compuesto 429 del título (85,0 mg, 61 %) a partir del Compuesto 428 (140 mg, 0,382 mmoles) en lugar del Compuesto 296. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,38 (s, 9H), 1,77 (s, 3H), 4,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 430] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-metiloxetan-3-il cetona (Compuesto 430)
De una manera similar a la del Ejemplo 186, se obtuvo el Compuesto 430 del título (62,0 mg, 100 %) a partir del Compuesto 429 (85,0 mg, 0,233 mmoles) en lugar del Compuesto 185. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,75 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 431]
N-[5-(Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-piridin-4-carboxamida (Compuesto 431)
El Compuesto 98 (74,0 mg, 0,207 mmoles) se disolvió en THF (1,5 mL), y a esto se añadió una solución de 2 moles/L de bromuro de ciclopentilmagnesio en éter dietílico (0,500 mL, 1,00 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el Compuesto 431 del título (5,60 mg, 7 %) en forma
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[Ejemplo 448]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 448)
El Compuesto 447 (150 mg, 0,517 mmoles) se disolvió en DMF (2,5 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (191 mg, 1,55 mmoles), hidrocloruro de EDC (298 mg, 1,55 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (237 mg, 1,55 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en 2-propanol para proporcionar el Compuesto 448 del título (115 mg, 66 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 2,07-2,60 (m, 8H), 3,36-3,23 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396. p.f.: 206-212°C.
[Ejemplo 449]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 449)
De una manera similar a la del Ejemplo 448, mediante la utilización de ácido 2-metilisonicotínico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 449 del título (73,0 mg, 43 %) a partir del Compuesto 447 (120 mg, 0,413 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,04-2,60 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 410. p.f.: 108-115°C.
[Ejemplo 450]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 450)
De una manera similar a la del Ejemplo 448, mediante la utilización de ácido furan-2-carboxílico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 450 del título (124 mg, 62 %) a partir del Compuesto 447 (150 mg, 0,517 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,03-2,57 (m, 8H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,59-7,60 (m, 2H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 232-235°C.
[Ejemplo 451]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-3-metoxibenzamida (Compuesto 451)
De una manera similar a la del Ejemplo 448, mediante la utilización de ácido 3-metoxibenzoico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 451 del título (72,0 mg, 33 %) a partir del Compuesto 447 (150 mg, 0,517 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,06-2,58 (m, 8H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 425. p.f.: 176-183°C.
[Ejemplo 452]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 452)
De una manera similar a la del Ejemplo 448, mediante la utilización de ácido 4-cianobenzoico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 452 del título (164 mg, 76 %) a partir del Compuesto 447 (150 mg, 0,517 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,06-2,58 (m, 8H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]-418. p.f.: 211-212°C.
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1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H), 13,35 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419. p.f.: 204-206°C.
[Ejemplo 472]
2-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 472)
De una manera similar a la del Ejemplo 465, mediante la utilización de ácido 2-cianobenzoico en lugar de ácido 3(dimetilamino)benzoico, se obtuvo el Compuesto 472 del título (35,3 mg, 19 %) en forma de un sólido de color amarillo a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,88 (ddd. J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,80-8,20 (m, 5H), 11,27 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 221-224°C.
[Ejemplo 473]
3-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 473)
De una manera similar a la del Ejemplo 465, mediante la utilización de ácido 3-cianobenzoico en lugar de ácido 3(dimetilamino)benzoico, se obtuvo el Compuesto 473 del título (166 mg, 90 %) en forma de un sólido de color rosa a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1,76 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 1,6, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H ), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 13,47 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 257-260°C.
[Ejemplo 474]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 474)
De una manera similar a la del Ejemplo 465, mediante la utilización de ácido 4-cianobenzoico en lugar de ácido 3(dimetilamino)benzoico, se obtuvo el Compuesto 474 del título (35,3 mg, 19 %) a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,53 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]-406. p.f.: 231-234°C.
[Ejemplo 475]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto 475)
El Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles) y DMAP (2,65mg, 0,022 mmoles) se suspendieron en piridina (2 mL), y a esto se añadió cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzoilo (202 mg, 0,900 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el Compuesto 475 del título (111 mg, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz 1H), 7,83 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,41 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 131-134°C.
[Ejemplo 476]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto 476)
De una manera similar a la del Ejemplo 456, mediante la utilización de cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo en lugar
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N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (Compuesto 495)
De una manera similar a la del Ejemplo 455, mediante la utilización de ácido 1,4-benzodioxano-5-carboxílico en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 495 del título (145 mg, 73 %) en forma de un sólido de color pardo a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 4,29-4,34 (m, 2H), 4,39-4,43 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,52 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441. p.f.: 188-190°C.
[Ejemplo 496]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Compuesto 496)
De una manera similar a la del Ejemplo 456, mediante la utilización de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 496 del título (143 mg, 75 %) en forma de un sólido de color pardo a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,07 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 194-196°C.
[Ejemplo 497]
2,2-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-4-carboxamida (Compuesto 497)
De una manera similar a la del Ejemplo 456, mediante la utilización de cloruro de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4carbonil en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 497 del título (161 mg, 77 %) en forma de un sólido de color pardo a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J =0,8, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,43 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 206-207°C.
[Ejemplo 498]
2,2-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Compuesto 498) De una manera similar a la del Ejemplo 456, mediante la utilización de cloruro de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5carbonil en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 498 del título (98,5 mg, 47 %) a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,33 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 124-129°C.
[Ejemplo 499]
2-Cloro-N-(4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 499)
Etapa 1:
Se suspendió ácido 2-cloroisonicotínico (707 mg, 4,49 mmoles) en cloruro de tionilo (10 mL), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-cloroisonicotinoilo.
Etapa 2:
De una manera similar a la del Ejemplo 456, mediante la utilización de cloruro de 2-cloroisonicotinoilo obtenido en la Etapa 1, en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, y cristalización del producto en etanol, se obtuvo el
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= 2,4, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 13,08 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 236-238°C.
[Ejemplo 517]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]tiofen-2-carboxamida (Compuesto 517)
De una manera similar a la del Ejemplo 455, mediante la utilización de ácido tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido isonicotínico, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 517 del título (158 mg, 90 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,53-1,77 (m, 4H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz 1H), 7,90 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 0,8, 4,9 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 13,35 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 231-232°C.
[Ejemplo 518]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]tiofeno-3-carboxamida (Compuesto 518)
De una manera similar a la del Ejemplo 455, mediante la utilización de ácido tiofeno-3-carboxílico en lugar de ácido isonicotínico, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 518 del título (148 mg, 85 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,7, 5,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H), 13,13 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 227-229°C.
[Ejemplo 519]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-metilpirazol-4-carboxamida (Compuesto 519)
De una manera similar a la del Ejemplo 499, mediante la utilización de ácido 1-metilpirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 519 del título (67,2 mg, 39 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 4,1, 11,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,94 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 243-247°C.
[Ejemplo 520]
1-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]pirazol-4-carboxamida (Compuesto 520)
De una manera similar a la del Ejemplo 499, mediante la utilización de ácido 1-etilpirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, seguido de resuspensión con éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 520 del título (74,9 mg, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,833,92 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). 12,93 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 170-174°C.
[Ejemplo 521]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-fenilpirazol-4-carboxamida (Compuesto 521)
De una manera similar a la del Ejemplo 499, mediante la utilización de ácido 1-fenilpirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, seguido de resuspensión con etanol, se obtuvo el Compuesto 521 del título (131 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 454 (125 mg, 0,450 mmoles).
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se obtuvo el Compuesto 540 del título (87,2 mg, 66 %) en forma de un sólido de color pardo a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 3,5, 11,3 Hz, 2H), 4,16 (s, 4H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
[Ejemplo 541]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(tiazolidin-3-il)acetamida (Compuesto 541)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de tiazolidina (0,071 mL, 0,90 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con éter dietílico, el Compuesto 541 del título (70,7 mg, 58 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 4H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 10,71 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
[Compuesto 542]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-piperidinacetamida (Compuesto 542)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de piperidina (0,09 mL, 0,9 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con éter dietílico, el Compuesto 542 del título (78,5 mg, 65 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 8H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,6 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 404. p.f.: 146-147°C.
[Ejemplo 543]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidin)acetamida (Compuesto 543)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 4-hidroxipiperidina (92 mg, 0,90 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de recristalización en éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 543 del título (79,2 mg, 63 %) en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,30-1,50 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 6H), 2,28 (ddd, J = 2,4, 9,7, 12,1 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 178-180°C.
[Ejemplo 544]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(3-hidroxipiperidin)acetamida (Compuesto 544)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 3-hidroxipiperidina en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de recristalización en éter diisopropílico, se obtuvo el Compuesto 544 del título (78,5 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 8H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,03 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[Ejemplo 545]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metoxipiperidin)acetamida (Compuesto 545)
El Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles) e hidrocloruro de 4-metoxipiperidina (139 mg, 0,900 mmoles) se
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en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 563 del título (85,5 mg, 64 %) en forma de un sólido de color gris a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 9H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 447.
[Ejemplo 564]
2-[4-(Etoxicarbonil)piperazin-1-il]-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 564)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 1-etoxicarbonilpiperazina (0,266 mL, 18,0 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de recristalización en etanol, se obtuvo el Compuesto 564 del título (58,7 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanco a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,75-2,00 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,5, 3,8 Hz, 1H), 10,44 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Ejemplo 565]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]acetamida (Compuesto 565)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazina (143 mg, 9,00 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de éter diisopropílico y hexano, se obtuvo el Compuesto 565 del título (112 mg, 78 %) en forma de un sólido de color naranja pálido a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,07 (s, 6H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,48-2,58 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 10H), 3,38 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477. p.f.: 106-108°C.
[Ejemplo 566]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-metoxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]acetamida (Compuesto 566)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazina (155 mg, 9,00 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de éter diisopropílico y hexano, se obtuvo el Compuesto 566 del título (66,5 mg, 45 %) en forma de un sólido de color naranja pálido a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,08 (s, 6H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,51-2,53 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 3H), 3,303,45 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 491. p.f.: 105-107°C
[Ejemplo 567]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-{4-[(1-metoxiciclopropil)metil]piperazin-1-il}acetamida (Compuesto 567)
De una manera similar a la del Ejemplo 533, mediante la utilización de 1-[(1-metoxiciclopropil)metil]piperazina (154 mg, 9,00 mmoles) en lugar de la solución de dimetilamina en THF, seguido de resuspensión con una mezcla disolvente de etanol y éter dietílico, se obtuvo el Compuesto 567 del título (56,0 mg, 38 %) en forma de un sólido de color pardo claro a partir del Compuesto 531 (120 mg, 0,300 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 0,40-0,44 (m, 2H), 0,65-0,69 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,49-2,55 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
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[Ejemplo 585] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-metoxitetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 585)
De una manera similar a la del Ejemplo 583, se obtuvo el Compuesto 585 del título (124 mg, 98 %) a partir del Compuesto 584 (167 mg, 0,409 mmoles) en lugar del Compuesto 582. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,85-2,09 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 4H), 5,64 (br s, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 586] (Referencia)
terc-Butilo N-{4-(2-furil)-5-[1-hidroxi-1-(tetrahidrotiopiran-4-il)metil]tiazol-2-il}carbamato de (Compuesto 586)
De una manera similar a la del Ejemplo 92, mediante la utilización de tetrahidrotiopiran-4-carbaldehído en lugar de DMF, se obtuvo el Compuesto 586 del título (2,17 g, 65 %) a partir del Compuesto h (2,92 g, 8,45 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,46 (s, 9H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,50-2,67 (m, 5H), 5,26-5,29 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 587]
terc-Butilo N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de (Compuesto 587)
De una manera similar a la del Ejemplo 297, se obtuvo el Compuesto 587 del título (444 mg, 66 %) a partir del Compuesto 586 (680 mg, 1,71 mmoles) en lugar del Compuesto 296. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,42 (s, 9H), 1,95-2,26 (m, 4H), 2,69-2,94 (m, 5H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 588] (Referencia)
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidrotiopiran-4-il cetona (Compuesto 588)
De una manera similar a la del Ejemplo 583, se obtuvo el Compuesto 588 del título (241 mg, 62 %) a partir del Compuesto 587 (497 mg, 1,26 mmoles) en lugar del Compuesto 582. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,84-1,93 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,65-2,83 (m, 5H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo 589] N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 589)
El Compuesto 588 (120 mg, 0,408 mmoles) se disolvió en DMF (2 mL), y a esto se añadieron ácido isonicotínico (150 mg, 1,22 mmoles), hidrocloruro de EDC (234 mg, 1,22 mmoles) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (187 mg, 1,22 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en 2-propanol para proporcionar el Compuesto 589 del título (106 mg, 65 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,88-2,05 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 4H), 2,94-3,03 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,71-7,48 (m, 3H), 8,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 10,6 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]-398. p.f.: 203-210°C.
[Ejemplo 590]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-5-carboxamida (Compuesto 590)
De una manera similar a la del Ejemplo 228, se obtuvo el Compuesto 590 del título (40,0 mg, 28 %) a partir del Compuesto 588 (100 mg, 0,340 mmoles) en lugar del Compuesto 186. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,65-1,69 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,29 (s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 238-240°C.
[Ejemplo 591]
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De una manera similar a la del Ejemplo 187, mediante la utilización de ácido 6-metilnicotínico (290 mg, 2,11 mmoles) en lugar de ácido isonicotínico, se obtuvo el Compuesto 614 del título (120 mg, 87 %) a partir del Compuesto 610 (96,0 mg, 0,345 mmoles) en lugar del Compuesto 186. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,56-1,78 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,88-3,92 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 0,8, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 0,8, 1,0 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,30 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 217-219°C.
[Ejemplo 615]
N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 615)
El Compuesto 610 (100 mg, 0,359 mmoles) se disolvió en DMF (3 mL), y a esto se añadieron hidrocloruro de ácido 2-metilisonicotínico (249 mg, 1,44 mmoles), hidrocloruro de EDC (558 mg, 2,91 mmoles), monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (463 mg, 3,02 mmoles) y trietilamina (0,400 mL, 2,87 mmoles), seguido de agitación durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1), seguido de recristalización en una mezcla disolvente de etanol y agua para proporcionar el Compuesto 615 del título (73,1 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,76-2,01 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,15 (tt, J = 4,0, 10,6 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,67, (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,74 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]-396. p.f.: 202-204°C.
[Ejemplo 616]
2-Cloro-N-[4-(3-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 616)
El Compuesto 610 (100 mg, 0,359 mmoles) se disolvió en piridina (3 mL), y a esto se añadieron cloruro de 6cloroisonicotinoilo (560 mg, 3,18 mmoles) y DMAP (4,40 mg, 0,0360 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1), seguido de recristalización en una mezcla disolvente de etanol y agua para proporcionar el Compuesto 616 del título (54,5 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,79-2,01 (m, 4H), 3,14 (tt, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 2,5, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 4,07 (ddd, J = 2,5, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 0,6, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 0,6, 5,1 Hz, 1H), 9,73 (br s, 1H). APCIMS m/z: [35ClM-H]-416, [37ClM-H]-418. p.f.: 202-204°C.
[Ejemplo 617]
N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-5-carboxamida (Compuesto 617)
De una manera similar a la del Ejemplo 228, se obtuvo el Compuesto 617 del título (42,6 mg, 29 %) a partir del Compuesto 610 (104 mg, 0,372 mmoles) en lugar del Compuesto 186. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,80-2,00 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3,14 (tt, J = 4,4, 10,5 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H), 9,15 (s, 2H), 10,39 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 225-227°C.
[Ejemplo 618]
N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(3-piridil)acetamida (Compuesto 618)
El Compuesto 610 (102 mg, 0,366 mmoles) se disolvió en DMF (3 mL), y a esto se añadieron hidrocloruro de ácido 3-piridilacético (635 mg, 3,66 mmoles), hidrocloruro de EDC (702 mg, 3,66 mmoles), monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (561 mg, 3,66 mmoles) y trietilamina (0,510 mL, 3,66 mmoles), seguido de agitación a 80°C
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0,8, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,97 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Etapa 2:
El hidrobromuro de 2-bromo-1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona (7,59 g, 21,9 mmoles) se suspendió en etanol (110 mL), y a esto se añadió trietilamina (3,35 mL, 24,1 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió tiourea (1,83 g, 24,1 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y a continuación se añadió a esto una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para proporcionar el Compuesto a del título (5,10 g, 96 %) en forma de cristales de color amarillo pálido. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,55 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,7, 6,3 Hz, 2H), 7,43 (br s, 2H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,7, 6,3 Hz, 2H).
[Ejemplo de Referencia 2]
2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-piridil)tiazol (Compuesto b)
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo el Compuesto b del título (155 mg, 13 %, 2 etapas) a partir de 1-(2-furil)-2-(2-piridil)etanona (936 mg, 5,00 mmoles) en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 7,44 (br s, 2H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H).
[Ejemplo de Referencia 3]
2-Amino-4-(2-furil)-5-feniltiazol (Compuesto c)
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo el Compuesto c del título (1,47 g, 41 %, 2 etapas) a partir de 1-(2-furil)-2-feniletanona (2,75 g, 14,8 mmoles) en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 6,43-6,47 (m, 2H), 7,14 (br s, 2H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 4]
Hidrobromuro de 2-amino-5-bencil-4-(2-furil)tiazol (Compuesto d)
De una manera similar a la del Etapa 1 de Ejemplo de Referencia 1, mediante la utilización de 1-(2-furil)-3fenilpropanona (1,19 g, 5,94 mmoles) en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, se obtuvo 2-bromo-1-(2-furil)-3fenilpropanona (1,66 g, 5,94 mmoles). El Compuesto resultante se disolvió en acetonitrilo (15 mL), a esto se añadió tiourea (0,49 g, 6,44 mmoles), seguido de agitación con calentamiento y reflujo durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el Compuesto d del título (1,21 g, 60 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 4,25 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,05 (br s, 2H).
[Ejemplo de Referencia 5]
Hidrobromuro de 2-amino-5-(etoxicarbonil)-4-(2-furil)tiazol (Compuesto e)
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el Compuesto e del título (2,91 g, 61 %) a partir de froilacetato de etilo (2,73 g, 15 mmoles) en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,67 (br s, 2H), 7,79 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 6]
2-Amino-4-(2-furil)-5-metiltiazol (Compuesto f)
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo el Compuesto f del título (245 mg, 34 %) a partir de 1-(2-furil)propanona (500 mg, 4,03 mmoles) en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 2,48 (s, 3H), 4,82 (br s, 2H), 6,45 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H)
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RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,4, 7,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,4, 9,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
Etapa 3:
La 1-etil-6-(hidroximetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina (1,51 g, 9,86 mmoles) obtenida en la Etapa 2 y trietilamina (2,06 mL, 14,8 mmoles) se disolvieron en diclorometano (40 mL), y a 0°C, se añadió gota a gota a esto cloruro de metanosulfonilo (0,920 mL, 11,8 mmoles), seguido de agitación a 0°C durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para proporcionar 1-etil-6-(metanosulfoniloximetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina (2,29 g, 100 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,32 (dd, J = 1,5, 6,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,5, 9,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 232.
Etapa 4:
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 15, mediante la utilización de 1-etil-6-(metanosulfoniloximetil)2-oxo-1,2-dihidropiridina (2,23 g, 9,86 mmoles) obtenida en la Etapa 3 en lugar de bromuro de 2-metilbencilo, se obtuvo el Compuesto r del título (913 mg, 32 %). RMN H1 (DMSO-d6, δ ppm): 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,30-3,50 (m. 2H), 6,29 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 6,43-6,49 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 6,9, 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,46 (br s, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[Ejemplo de Referencia 19]
2-Amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-(2-furil)tiazol (Compuesto s)
Etapa 1:
El 2-acetilfurano (3,30 g, 30,0 mmoles) se disolvió en THF (30 mL), y se enfrió a -78°C. A esto se añadió una solución de 1,0 moles/L de hexametildisilazida de litio en THF (33,3 mL, 33,0 mmoles), y se calentó a temperatura ambiente, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota a esto una solución de 1-etil-6-oxo-3-(trifluorometanosulfoniloxi)-1,6-dihidropiridazina (4,08 g, 15,0 mmoles) en THF (5 mL) obtenida de acuerdo con el método descrito en el documento WO03/039451, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1-(2-furil)etanona (1,01 g, 29 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,133 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2:
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1, mediante la utilización de 2-(1-etil-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)-1-(2-furil)etanona (1,00 g, 4,31 mmoles) obtenida en la Etapa 1, en lugar de 1-(2-furil)-2-(4piridil)etanona, se obtuvo el Compuesto s del título (191 mg, 14 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,41 (br s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 20]
2-Amino-5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-(2-furil)tiazol (Compuesto t)
Etapa 1:
De una manera similar a la del Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 19, mediante la utilización de 1-isopropil-6-oxo-3(trifluorometanosulfoniloxi)-1,6-dihidropiridazina (2,86 g, 10,0 mmoles) obtenida de acuerdo con el método descrito en el documento WO03/039451, en lugar de 1-etil-6-oxo-3-(trifluorometanosulfoniloxi)-1,6-dihidropiridazina, se obtuvo 1-(2-furil)-2-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)etanona (961 mg, 39 %). RMN H1 (CDCl3, δ ppm): 1,28-1,30 (m, 6H), 4,14 (s, 2H), 5,20-5,30 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J
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RMN H1 (CDCl3 δ ppm): 1,54 (s, 9H), 6,97 (dd, J = 0,9, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (0,9, 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de preparación 1] (Referencia) 5 Comprimidos (Compuesto 1)
En un método habitual, se prepararon comprimidos que tenían la composición mencionada más abajo. El Compuesto 1 (40 g), lactosa (286,8 g) y almidón de patata (60 g) se mezclaron, y a esto se añadió una solución
10 acuosa al 10 % (120 g) de hidroxipropilcelulosa. La mezcla se amasó de una manera habitual, se granuló y se secó, y se trató para proporcionar gránulos para elaborar comprimidos. Se añadió a esto estearato de magnesio (1,2 g) y se mezcló, y se elaboraron comprimidos, utilizando una máquina para elaborar comprimidos con un mortero que tenía un diámetro de 8 mm (Kikusui-sha's RT-15 Model), en comprimidos (que contenían 20 mg/comprimido del ingrediente activo).
15 Formulación:
Compuesto 1
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidón de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
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200 mg
[Ejemplo de Preparación 2] (Referencia)
20 Comprimidos (Compuesto 86) De una manera similar a la del Ejemplo de preparación 1, mediante la utilización del Compuesto 86 (40 g), se prepararon los comprimidos del título (que contenían 20 mg/comprimido del ingrediente activo).
25 Formulación:
Compuesto 86
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidón de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
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200 mg
[Ejemplo de Preparación 3]
Preparación para inyectable (Compuesto 99)
30 En un método habitual, se preparó una preparación para inyectable que tenía la composición mencionada más abajo. El Compuesto 99 (1 g) y D-manitol (5 g) se añadieron a agua destilada para inyectables, y a esto se añadieron ácido clorhídrico y se añadió a esto una solución acuosa de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6. A continuación se añadió a esto agua destilada para inyectables para completar 1000 mL en total. En condiciones
35 libres de gérmenes, la mezcla resultante se cargó en viales de vidrio en una cantidad de 2 mL/vial para preparar viales para inyectables (que contenían 2 mg/vial del ingrediente activo).
Formulación:
Compuesto 99
2 mg
D-manitol
10 mg
Ácido clorhídrico
ad lib.
Solución acuosa de hidróxido de sodio
ad lib.
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    imagen2
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