ES2346889T3

ES2346889T3 - Heterociclos aril-sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2346889T3
Application number: ES05701163T
Authority: ES
Inventors: Lothar Schwink; Siegfried Stengelin; Thomas Boehme; Matthias Gossel; Gerhard Hessler; Petra Lennig
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-01-25
Filing date: 2005-01-25
Publication date: 2010-10-21
Anticipated expiration: 2025-01-25
Also published as: DE502005009723D1; TW200536850A; AR047454A1; IL176916A0; DK1711494T3; EP1711494B1; WO2005070925A1; KR20060127917A; JP2007518770A; BRPI0507100A; PE20050768A1; EP1711494A1; CN1934105A; CA2554138A1; DE102004003812A1; PT1711494E; ATE470666T1; AU2005206307A1

Abstract

Compuestos de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en la cual significan R1, R2 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C1-C6), N(R27)(R28) ó SO2CH3; o0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; q, sindependientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6); R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28 independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, alquilen(C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6), COO(R36) y S(O)u (R37); u0, 1, 2; R34, R35 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8); R34 y R35 opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo. R36, R37 H, alquilo(C1-C8); R13, R14 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), hidroxi-alquilo(C1-C4), OH, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4); R29, R30, R31 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo; R32, R33 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6) ó R32 y R33 opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo. R3H, alquilo(C1-C6); R4, R5 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), OH, O-alquilo(C1-C6), O-COalquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6); R6, R7, R8, R9 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), ó R6 y R7, R8 y R9 independientemente entre sí, opcionalmente oxo; n, mindependientemente entre sí 0, 1, 2; A, B, D, G independientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, A ó B significa N; R38H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C3-C8), O-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R39)(R40), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO2(R46), CO(R47), -(CR48R49)x-O(R50); R39, R40, R41, R42, R43, R45 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8); ó R39 y R40, R41 y R42 independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; R44, R46, R47 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo; R48, R49 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8); R50H, alquilo(C1-C6); x1, 2, 3, 4; Hetse selecciona del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles; Xun enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)y-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C ≡ C; YO, S, N(R53), CO, SO, SO2; R51, R52 independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C4), en donde R51 y R52 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes; y1, 2, 3, 4, 5, 6; R53H, alquilo(C1-C8); Euna estructura anular bivalente carbocíclica ó heterocíclica de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) y que puede ser mono- ó bi-cíclica; R54, R55, R56, R57, R58, R60 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8); R54 y R55, R56 y R57 independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno puede contener además otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; R59, R61, R62 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo; Kun enlace, un grupo de la fórmula -(CR63R64)z-, en la que uno o varios grupos -(CR63R64)- pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente razonable C ≡ C, C=C; ZO, S, N(R65), CO, SO, SO2; R63, R64 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), hidroxi, alcoxi(C1-C6), pudiendo presentar R63 y R64 en los grupos z significados respectivamente iguales o diferentes; z1, 2, 3, 4, 5, 6; R65H alquilo(C1-C8); R11H, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, hidroxi-alquilo(C1-C4), COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C1-C6), N(R71)(R72) ó SO2CH3; R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8); ó R67 y R68, R71 y R72 independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; ó sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Heterociclos aril-sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La invención se refiere a heterociclos arilsustituidos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y sus derivados fisiológicamente funcionales.

En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos con acción farmacológica similares en su estructura general a los heterociclos aquí descritos.

WO 2004/111045 se refiere a pirrolidinonas como inhibidoras del factor Xa.

WO 03/089418 se refiere a derivados del ácido indánico y a su utilización para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

WO 00/66578 se refiere a compuestos para el tratamiento de la obesidad, los cuales actúan como antagonistas del neuropéptido Y.

WO 97/26258 se refiere a derivados 3-(3-sustituidos de 1, 2, 4-tiadiazol-5-il)pirazina, los cuales actúan como inhibidores de la angiogénesis.

WO 01/82930 se refiere a derivados de pirazol y pirazolona, los cuales son eficaces como inhibidores de la ARN-polimerasa bacteriana.

WO 00/78758 se refiere a derivados de imidazol, que representan inhibidores frente a la producción de interleuquina 4, interleuquina 5 a partir de células T colaboradoras de tipo 2.

WO 02/079200 se refiere a ácidos propanohidroxamínicos heterociclil-sustituidos como inhibidores de la proteinasa C procolágeno.

En el estado actual de la técnica se describen compuestos con efecto antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, el documento WO2003097047 describe oxadiazoles arilsustituidos, WO2003087044 describe carboxiamidas arilsustituidas, WO2004072025 describe aminopirrolidinas N-arilsustituidas. Otros ejemplos de compuestos con efecto antagonista de MCH se describen en los documentos WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313 y WO2002010146.

Era objeto de la invención poner a disposición compuestos que produjeran una reducción del peso de mamíferos y que fueran apropiados para la prevención y el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

Sorprendentemente, se halló una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de MCH. En especial, los compuestos se caracterizan por un antagonismo de MCH1R.

Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

1

en la cual significan

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o} -R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R27)(R28) o SO_{2}CH_{3};

o: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

q, s: independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6});

R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R12

\quad: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO(R36) y S(O)_{u} (R37);

u: 0, 1, 2;

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R34 y R35

\quad: opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.

R36, R37

\quad: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), OH, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});

R29, R30, R31

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo;

R32, R33

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6});

ó

R32 y R33

R3

\quad: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R4, R5

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-COalquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6});

\newpage

R6, R7, R8, R9

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R6 y R7, R8 y R9

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente oxo;

n, m: independientemente entre sí 0, 1, 2;

A, B, D, G

\quad: independientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, A o B significa N;

R38: H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}). alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R39)(R40), SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO_{2}(R46), CO(R47), (CR48R49)_{x}-O(R50);

R39, R40, R41, R42, R43, R45

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

ó

R39 y R40; R41 y R42

R44, R46, R47

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

R48, R49

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R50: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

X: 1,2,3,4;

Het: se selecciona del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles;

X: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)_{y}-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C\equivC;

Y: O, S, N(R53), CO, SO, SO_{2};

R51, R52

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde R51 y R52 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes;

y: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R53: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente carbocíclica o heterocíclica de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) y que puede ser mono- o bicíclica;

R54, R55, R56, R57, R58, R60

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R54 y R55, R56 y R57

R59, R61, R62

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

K: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR63R64)z-, en la que uno o varios grupos -(CR63R64)- pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente razonable C=C, C\equivC;

Z: O, S, N(R65), CO, SO, SO_{2};

R63, R64

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), pudiendo presentar R63 y R64 en los grupos z respectivamente significados iguales o diferentes;

z: 1, 2,3,4, 5, 6;

R65: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R11: H, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), un anillo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema de anillos con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) o SO_{2}CH_{3};

R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

ó

R67 y R68, R71 y R72

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre; o

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas enantioméricamente puras y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus mezclas.

Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 pueden ser tanto de cadena lineal, ramificados u opcionalmente
halogenados.

Esto también corresponde cuando los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son parte de otro grupo, por ejemplo parte de un grupo alcoxi (tal como alcoxi(C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4})). Halógenos apropiados son flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia flúor, cloro y bromo, con preferencia especial flúor.

Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. En este caso, están comprendidos tanto los n-isómeros de estos radicales, como también los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc.

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Ejemplos de radicales cicloalquilo son:ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Eventualmente se puede tratar también de sistemas de anillos policíclicos, tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios radicales diferentes.

Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo.

Ejemplos de cicloalquenilo son: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.

Los radicales alquenilo y cicloalquenilo pueden presentar uno a tres enlaces dobles conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alq-dienilo y alq-trienilo), preferentemente un enlace doble en una cadena lineal o ramificada. En el caso de radicales alquinilo vale lo mismo para los enlaces triples. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios radicales diferentes.

Como arilo se designan en la presente invención radicales derivados de sustancias aromáticas monocíclicas o bicíclicas que no contienen heteroátomos en el anillo. Siempre que no se trate de sistemas monocíclicos, en el caso de la designación arilo para el segundo anillo también es posible la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma tetrahidro), siempre que las respectivas formas sean conocidas y estables. La designación arilo también comprende en la presente invención, a modo de ejemplo, radicales bicíclicos, en los que los dos anillos son aromáticos, como también los radicales bicíclicos, en los que sólo un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son: fenilo, naftilo, indanilo, 1,2-dihidronaftenilo, 1,4-dihidronaftenilo, indenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. De modo particularmente preferido, arilo es fenilo o naftilo. Por consiguiente, bajo el término "arilo" se entiende especialmente un grupo fenilo o naftilo.

Por radicales heteroarilo se entienden radicales derivados de sustancias aromáticas monocíclicas o bicíclicas que contienen heteroátomos en el anillo, con preferencia N, O ó S.

Los radicales arilo y heteroarilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o varios otros radicales.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o varios centros de asimetría. Por tanto, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas con enantiómeros, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener según métodos conocidos, aun cuando en parte no se describan expresamente.

Los anillos mono-, bi- o espiro-cíclicos pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados y también pueden estar formando un puente.

Por C=C se ha de entender un grupo de la fórmula R'C=CR", en donde R' y R", independientemente entre sí, significan H, alquilo(C_{1}-C_{8}), preferentemente H.

En el caso en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo, este anillo puede estar sustituido con uno o varios de los sustituyentes citados.

Las sales farmacéuticamente tolerables son en particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables apropiadas de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metansulfónico, trifluorometanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para fines medicinales se utiliza, de manera particularmente preferida, la sal de cloro. Sales con carácter básico apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y de calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión que no sea farmacéuticamente tolerable pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para su utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

El término "derivado fisiológicamente funcional" utilizado en la presente designa a todo derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I según la invención, por ejemplo, un éster que, en el caso de ser administrado a un mamífero, está en condiciones al administrarlo en un mamífero, como por ejemplo en el ser humano de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos según la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Los profármacos de este tipo pueden ser metabolizados in vivo en un compuesto según la invención. Estos profármacos pueden ser en sí activos o no.

Los compuestos según la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto más de la invención.

A continuación, todas las referencias de "compuesto o compuestos conformes a la fórmula I" se refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula I, tal como se describió con anterioridad, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen en la presente.

Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, todos podrán tener, independientemente entre sí, los significados indicados y podrán ser idénticos o diferentes.

En una forma de ejecución preferida, en los compuestos de la fórmula I significan

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o} -R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó N(R27)(R28);

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) y COO(R36); y

R6, R7, R8, R9

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

\quad: presentando los demás radicales y grupos en los compuestos de la fórmula I los significados anteriormente descritos y los significados preferidos citados a continuación.

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En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que significan:

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o} -R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

\quad: preferentemente, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono- o bi-cíclico con 4 a 10 miembros, el cual puede contener aparte del átomo de nitrógeno 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar adicionalmente sustituido el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

\newpage

\quad: de modo particularmente preferido, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono o bicíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28);

o: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferentemente 0, 1, 2, 3, 4; de modo particularmente preferido 0, 1, 2, 3;

q: 1, 2, 3; preferentemente 1 ó 2;

s: 0, 1, 2, 3, 4; preferentemente 0,1, 2, 3; de modo particularmente preferido 0, 1, 2;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R28

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6});

ó

R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre; preferentemente, el anillo es pirrolidina, piperidina,N-metilpiperazina, morfolina;

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico, con 3-12 miembros, el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO(R36), S(O)_{u}(R37);

\quad: preferentemente OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, un anillo mono- ó bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-3 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

\quad: de modo particularmente preferido OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), un anillo mono- o bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-2 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, OH, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

u: 0, 1, 2; preferentemente 0 ó 2; de modo particularmente preferido 2;

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

ó

R34 y R35

R36, R37

\quad: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R13, R14

R29, R30, R31

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\newpage

R3

\quad: H, alquilo(C_{1}-C_{6}); preferentemente H;

R4, R5

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}); preferentemente, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}); de modo particularmente preferido, independientemente entre sí, H, OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}); muy preferentemente H;

R6, R7, R8, R9

\quad: H;

ó

R6 y R7, R8 y R9

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente oxo;

R6, R7, R8, R9 son preferentemente H;

n: 1

m: 1 ó 2; preferentemente 1;

A, B, D, G

\quad: ó

\quad: los grupos A y B ó D y G son, en cada caso, C(R38) y forman juntos una unidad de orto-fenileno, de modo que resulta en total un sistema de naftalina 1,4-bisustituido;

\quad: de modo especialmente preferido

\quad: A, B, D, G son C(R38);

R38: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R39)(R40), SO_{2}-CH_{3}, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)_{x}-O(R50);

\quad: preferentemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)_{x}-O(R50);

\quad: de modo particularmente preferido H, F, Cl, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CR48R49)_{x}-O(R50);

R39, R40, R41, R42, R43

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

ó

R39 y R40, R41 y R42

R44, R47

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo; con preferencia, independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

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R48, R49

\quad: H;

R50: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

X: 1, 2; preferentemente 1;

Het: se seleccionado del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles; de modo muy particularmente preferido, Het se selecciona de oxadiazoles, tiadiazoles;

X: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)_{y}-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C\equivC; con preferencia

\quad: un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}Y, YCH_{2}, (R75)YCH_{2}, CH_{2}-NCO(R75), CH_{2}CON(R75); C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C\equivC; de modo particularmente preferido, un enlace, CH_{2}-CH_{2}, C(R76)(R77), N(R75), CH_{2}Y, CH_{2}Y(R75), CH_{2}-NCO(R75), CH_{2}CON(R75); C=C; de modo muy preferido, un enlace CH_{2}-CH_{2}, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH_{2}, CH_{2}-NCO(R75);

Y: O, S, N(R53), CO; particularmente O, S, N(R53);

R53: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R75, R76, R77, R78, R79

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-8 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, el cual opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, N(R58)CO(R59), N(R60)SO_{2}(R61), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;

\quad: preferentemente una estructura anular carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, la cual opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, N(R58)CO(R59), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;

\quad: de modo particularmente preferido una estructura anular carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo N, O y S, la cual opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, CO(R62) y que, de modo muy particularmente preferido, puede ser monocíclica;

\quad: E significa, por ejemplo, benceno, piridina, pirimidina, piperidina, pirrolidina, ciclopentano, ciclohexano, piperazina, homopiperazina, tiazol, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 4,5-dihidroisoxazol, oxazol;

R54, R55, R58, R60

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R59, R61, R62

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo; con preferencia, independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

K: O, un enlace, CH_{2}O, OCH_{2}, S, SO, SO_{2}, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C=C, C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2};

\quad: preferentemente O, un enlace, CH_{2}O, OCH_{2}, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC, SCH_{2}; de modo particularmente preferido O, un enlace, CH_{2}O, OCH_{2}, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC;

v: 1, 2, 3, 4; con preferencia 1, 2, 3; de modo particularmente preferido 1, 2;

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R80, R81, R82, R83, R84

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R11: H, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C4)-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4})hidroxi, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) ó SO_{2}CH3;

\quad: preferentemente alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) ó SO_{2}CH_{3};

\quad: de modo particularmente preferido alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}CH_{3};

R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

ó

R67 y R68, R71 y R72

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre; ó

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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En una forma de ejecución preferida de la invención los radicales R1, R2, R11, R38 y los grupos X, E, K presentan los siguientes significados:

R1, R2

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

\quad: de modo particular, independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C1-C4) ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi ó N(R27)(R28);

\quad: de modo muy particularmente preferido, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), ó R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 1 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6});

o: 0, 1, 2, 3, 4;

R22, R23, R24, R27, R28

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6});

ó

R23 y R24, R27 y R28

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros; el cual, aparte del átomo de nitrógeno, puede contener además otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3-12 miembros, el cual puede contener 1-3 sustituyentes del grupo N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, OH, CF_{3}, CN, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, N(R34)(R35), COO(R36), CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{4});

R36: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R13, R14

R38: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6});

X: un enlace, CH_{2}CH_{2}, C(R76)(R77), N(R75), C=C, (R75)YCH_{2}, CH_{2}-NCO(R75), CH_{2}CON(R75);

Y: O, S, N(R53), CO

R75, R76, R77

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R53: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente carbocíclica o heterocíclica de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, la cual opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, CF_{3}, OH, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CO(R65);

R65: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

K: O, un enlace, CH_{2}O, CH2, OCH_{2}, S, SO_{2}, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2};

\quad: preferentemente O, un enlace, CH_{2}O, CH_{2}, OCH_{2}, N(R80), C\equivC;

v: 1, 2, 3;

R80, R81, R82, R83, R84

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R11: alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 4 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), oxo, CO(R66), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}CH_{3};

R66, R70

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I, en la que

A, B, D, G

\quad: independientemente entre sí significan N ó C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, B significa N;

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Se prefieren de modo muy particular los compuestos de la fórmula I, en la que significan

n: 1, y

m: 1 ó 2.

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Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la cual

A, B, D, G

n: significa 1, y

m: 1 ó 2.

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El radical R38 tiene los significados citados anteriormente.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que

Het

\quad: se selecciona del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles; Het se selecciona de modo muy particular a partir de oxadiazoles, tiadiazoles, tiazoles y oxazoles.

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Los demás radicales en las formas de ejecución preferidas, anteriormente citadas, pueden presentar los significados anteriormente citados.

Los compuestos de la fórmula I conformes a la invención y sus precursores se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la materia.

A continuación se representa la preparación de compuestos de la fórmula I conformes a la invención, con el ejemplo de preparación de [1,3,4]-oxadiazoles (Ia), [1,3,4]-tiadiazoles (Ib), [1,2,4]-oxadiazoles (Ic):

2

en la que

R: significa H, alquilo(C_{1}-C_{8}), y

R1 y R2

\quad: presentan los significados anteriormente citados;

3

4

en donde R1, R2, R11 y X, E y K presentan los significados citados.

5

en donde R1, R2, R11 y X, E y K presentan los significados citados anteriormente.

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Utilización

Esta invención se refiere, además, a la utilización de compuestos de la fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de MCH. Los ligandos del receptor de MCH según la invención son apropiados, en especial, como moduladores de la actividad del MCH1R.

Entretanto, se documentó bien el papel de MCH en la regulación del equilibrio energético (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Síntesis: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).

También hay indicios de que los antagonistas de MCH pueden influir favorablemente sobre trastornos de origen central, tales como, por ejemplo, depresiones (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Síntesis: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).

Los compuestos de ese tipo son especialmente apropiados para el tratamiento y/o la prevención de

1. Obesidad

2. Diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2, incluido el impedimento de las enfermedades posteriores asociadas con ella.

En este caso, son aspectos especiales

-: la hiperglucemia,

-: la mejora de la resistencia a la insulina,

-: la mejora de la tolerancia a la glucosa,

-: la protección de las células \beta del páncreas

-: la inhibición de enfermedades macro- y microvasculares

3. Dislipidemias y sus consecuencias, tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc, en especial de aquellas (pero sin limitarse a ellas) que están caracterizadas por uno o varios de los siguientes factores:

-: altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos postprandiales en plasma

-: baja concentración de colesterol HDL

4. Otros estados diferentes que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:

-: trombosis, estadios de hipercoagulabilidad y tendencia a la trombosis (arterial y venosa)

-: hipertensión arterial

-: insuficiencia cardíaca, tales como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos), estado posterior al infarto de miocardio, enfermedad cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía

5. Indicaciones psiquiátricas, tales como

-: depresiones

-: estados de angustia

-: trastornos del ritmo circadiano

-: trastornos afectivos

-: esquizofrenia

-: manías

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Galénica

La cantidad de un compuesto de fórmula (I), necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilización pretendida, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg, preferentemente 0,3 mg a 100 mg (normalmente de 0,01 mg a 50 mg, preferentemente 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 -10 mg/kg/día, preferentemente 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, preferentemente 0,3 mg a 1,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de principio activo. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de principio activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones individuales administrables oralmente tales como, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 0,05 a 1000 mg, normalmente de 0,5 a 600 mg o, en otra forma de presentación, de 1,0 a 1000 mg, normalmente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, las indicaciones anteriores en peso se refieren al peso del compuesto libre en que se basa la sal. Para la prevención o la terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos según la fórmula (I) como compuestos en sí, pero preferentemente están presentes con un excipiente tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el excipiente debe ser tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. También pueden existir otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales esencialmente consiste en que los componentes se mezclan con excipientes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.

Las composiciones farmacéuticas conformes a la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones en forma grageas de efecto retardado. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos apropiados para la administración oral pueden existir en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto conforme a la fórmula (I); como polvos o granulados; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, tal como se acaba de mencionar, pueden ser preparadas según cualquier método farmacéutico que comprenda un paso en el que se ponen en contacto el principio activo y el excipiente (que puede estar compuesto por uno o varios componentes adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un excipiente, líquido y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso de que sea necesario, se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada, por formación de comprimidos a partir del compuesto en forma de libre fluencia tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglomerante, un agente de deslizamiento, un diluyente inerte y/o uno o varios agentes dispersantes tensioactivos. Los comprimidos conformados se pueden preparar por moldeo del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.

Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con un saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto conforme a la fórmula (I), las cuales son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración como inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando el compuesto con agua, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables conformes a la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios excipientes sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla obtenida.

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Composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel se encuentran preferentemente presentes en forma de ungüento, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden emplear vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el principio activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a 2%.

También es posible una administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administraciones transdérmicas se pueden presentar en forma de parches individuales que son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Parches de este tipo contienen convenientemente el principio activo en una disolución acuosa eventualmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adherente o dispersada en un polímero. Una concentración apropiada de principio activo es aproximadamente de 1% a 35%, preferentemente de aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo puede ser liberado por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por tener efectos favorables sobre el metabolismo de las grasas, en especial para la reducción del peso y, una vez reducido el peso, para conservar un peso reducido en mamíferos, y como anoréxicos. Los compuestos se caracterizan por su baja toxicidad y sus escasos efectos colaterales.

Los compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros principios activos reductores del peso o anoréxicos. Los principios activos anoréxicos de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la Rote Liste, capítulo 01 bajo adelgazantes/inhibidores del apetito y también pueden contener aquellos principios activos que aumentan el metabolismo energético y que, por tanto, llevan a una reducción del peso, o incluso aquellos que afectan el metabolismo general del organismo de forma tal que un mayor suministro de calorías no conduce a un aumento del depósito de grasa y un suministro calórico normal conduce a una disminución del depósito de grasa del organismo. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, así como para el tratamiento del sobrepeso y de la obesidad. Los compuestos son apropiados, además, para la prevención, así como en especial para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la arterioesclerosis, así como la normalización del metabolismo de los lípidos y el tratamiento de la hipertensión arterial.

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Combinaciones con otros medicamentos

En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente eficaces diferentes, que, por ejemplo, tengan efectos beneficiosos sobre afecciones metabólicas o sobre enfermedades frecuentemente asociadas a ellas. Medicamentos de este tipo son,
por ejemplo:

1.: Medicamentos hipoglucemiantes, antidiabéticos,

2.: Principios activos para el tratamiento de dislipidemias,

3.: Medicamentos antiateroscleróticos,

4.: Agentes antiadiposidad,

5.: Principio activos antiinflamatorios,

6.: Principios activos para el tratamiento de tumores malignos,

7.: Principios activos antitrombóticos,

8.: Principios activos para el tratamiento de hipertensión arterial,

9.: Principios activos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, así como

10.: Principios activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.

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Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I conforme a la invención, en especial para mejorar el efecto sinérgico. La administración de la combinación de principios activos puede efectuarse por administración separada de los principios activos al paciente o en forma de preparados combinados, en donde están presentes varios principios activos en una preparación farmacéutica.

Como otras sustancias farmacológicamente eficaces son especialmente adecuadas:

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Antidiabéticos

Todos los antidiabéticos mencionados en la Roten Liste 2001, Capítulo 12. Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I conformes a la invención, en especial para mejorar el efecto sinérgico. La administración de la combinación de principios activos puede efectuarse por administración separada de los principios activos al paciente o en forma de preparados combinados, en donde están presentes varios principios activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los principios activos se han divulgado en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, Farmacopea de EE.UU., Rockville 2001.

Los antidiabéticos adecuados abarcan todas las insulinas y derivados de insulina tales como, por ejemplo,B. Lantus® o HMR 1964 o Apidra®, así como otras insulinas de efecto rápido (véanse, por ejemplo, US 6 221 633), amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2, tal como se describen en el documento WO 01/04146 o también como se publicaron, por ejemplo, en WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, así como principios activos hipoglucémicos eficaces por vía oral.

Los principios activos hipoglucémicos eficaces por vía oral abarcan preferentemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasas, antagonistas de receptores de glucagon, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, los que se publicaron en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, sintetizadores de insulina, activadores de la quinasa receptora de insulina, inhibidores de GSK3-beta, inhibidores de enzimas hepáticas que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o de la glucogenolisis, por ejemplo inhibidores de la glucogenfosforilasa, moduladores de la absorción de glucosa y de la eliminación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo, que conducen a la modificación de la composición de los lípidos sanguíneos tales como los principios activos antihiperlipidémicos y principios activos antilipidémicos, por ejemplo inhibidores de la reductasa de HMGCoA, inhibidores del transporte de colesterol/de la absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de los ácidos biliares o inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), compuestos que reducen la ingesta de alimentos y/o compuestos que reducen la absorción de alimentos, agonistas de PPAR y RXR y principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células beta.

En una forma de realización de la invención, los compuestos presentes se administran en combinación con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la glucosa, tales como, por ejemplo, inhibidores de la glucógeno fosforilasa (véanse los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tales como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPP IV, tal como se describió, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en especial P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanoamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidin-2-carbonitrilo).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona o pioglitazona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos con efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, tal como se divulga directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 y PCT/EP03/13455.

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En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

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Moduladores de lípidos

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina o rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6 245 744, US 6 221 897, US 6 277 831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción del colesterol, tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6 342 512).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias de carga, preferentemente sustancias de carga insolubles (véanse, por ejemplo, Carob/Caromax(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hipercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sep-oct), 18(5), 230-6)); Caromax es un producto que contiene Carob de la empresa Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Francfurt/Meno). La combinación con Caromax® se puede realizar en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también se puede administrar en forma de comestibles tales como, por ejemplo, en bollería o barritas de cereales.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato o bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, CP-529, 414 (torcetrapib).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteínas.

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Agentes antiobesidad

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.

En una forma de realización, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra forma de realización, el otro principio activo es sibutramina.

En otra forma de realización, el otro principio activo es rimonabant.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)) antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), antagonistas de CB1/agonistas inversos, antagonistas H3/agonistas inversos (por ejemplo, sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 (por ejemplo, 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruros (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos de serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de BRS3, antagonistas de galanina, antagonistas de grelina, antagonistas de MCH, antagonistas de mGluR5, antagonistas de opioides, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona humana de crecimiento), compuestos liberadores de la hormona de crecimiento (éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), CNTF, derivados de CNTF (por ejemplo, axoquina), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of te Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro principio activo es leptina.

En una forma de realización, el otro principio activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos con efectos sobre el sistema cardiocirculatorio y vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos de acción antiinflamatoria.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer.

Se entiende que cada combinación apropiada de los compuestos conformes a la invención con uno o varios de los compuestos precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del área de protección de la presente invención.

En dos artículos aparecidos simultáneamente en Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999) se describió por separado por dos grupos de trabajo un receptor altamente específico de la Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) (hormona concentradora de melanina). MCH se encarga de importante funciones en el control de la ingesta de alimento. Los compuestos que actúan sobre el receptor de MCH poseen, por lo tanto, un efecto anoréxico y son adecuados para el tratamiento de la obesidad. Por lo tanto, el examen del efecto anortéxico de los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se llevó a cabo tal como sigue.

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Medidas funcionales para la determinación de valores de CI50

La clonación del ADNc para el receptor humano de MCH, la preparación de una línea de células HEK293 recombinantes que expresa el receptor humano de MCH, así como las mediciones funcionales con la línea de células recombinantes se realizaron, convenientemente, como describieron Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Sin embargo, a diferencia del sitio bibliográfico, se usó para la construcción del vector de expresión el plásmido pEAK8 de la empresa EDGE Biosystems (Estados Unidos). Como huésped para la transfección sirvió una línea de células HEK transformada de nombre ``PEAK Stable Cells (igualmente de EDGE Biosystems). Las mediciones funcionales del flujo de calcio celular después de la adición de agonistas (MCH) en presencia del ligando según la invención se realizaron con ayuda del equipo FLIPR de la empresa Molecular Devices (Estados Unidos), empleando las disposiciones del fabricante del equipo.

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Ensayo con respecto a la actividad biológica

En los compuestos de ejemplo 33, 96 y 97 bajo las condiciones anteriormente citadas se midieron valores de CI50 en el orden de magnitud de 0,01 a 10 \muM.

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Explicaciones generales a) Signos de las fórmulas estructurales

En las fórmulas estructurales de los ejemplos indicados, para simplificar sólo se representan los átomos que no sean de H. Los átomos de carbono no se indican con "C".

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b) Formas salinas

Muchos de los compuestos según la invención son bases y pueden formar sales con ácidos correspondientemente fuertes. En especial, los compuestos pueden estar presentes como hidrotrifluoroacetatos después de la purificación por cromatografía HPLC utilizando un eluyente que contiene ácido trifluoroacético. Pueden ser convertidos en las bases libres indicadas por tratamiento simple de una disolución de las sales, por ejemplo, con solución de carbonato de sodio.

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c) Unidades de los datos de caracterización

La unidad de los pesos moleculares indicados es "g/mol". Los picos observados en el espectro de masa se indican como cociente de número entero de la masa molar del ion de la molécula y la carga del ion de la molécula (m/z).

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Abreviaturas

Si no se indica de otro modo, las abreviaturas en los siguientes ejemplos tienen el siguiente significado:

NaBH_{3}CN = cianoborohidruro de sodio

DMF = N,N-dimetilformamida

EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

THF= tetrahidrofurano

DMSO = dimetilsulfóxido

HOBt =1-hidroxibenzotriazol

HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HCl = ácido clorhídrico

HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución

PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio

TOTU = tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio

eq = equivalente

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Ejemplo 1 (1-{4-[5-(4-butoxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-dimetil-amina

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Método A

Una mezcla de hidrazida del ácido (4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (100 mg), ácido 4-butoxibenzoico (78 mg), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-2-imidazolio (112 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL) y diclorometano (5 mL) se agitó durante12 horas. Se separaron las partes volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 406,53 (C24H30N4O2); MS (ESI): 407 (M + H+).

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Hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico

Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (2,0 g), hidrato de hidrazina (3,8 g) y etanol (7 mL) se hirvieron a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a 5ºC el precipitado formado se filtró con succión. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 248,33 (C13H20N4O); MS (ESI): 249 (M + H+).

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Éster etílico del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico

Se calentó una mezcla de éster etílico del ácido 4-fluorbenzoico (4,47 g), dimetil-pirrolidon-3-il-amina (3,04 g), carbonato de potasio (3,68 g) y dimetilsulfóxido (20 ml) durante 7 horas a 130ºC. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con metil-terc-butiléter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 262,35 (C15H22N2O2); MS (ESI): 263
(M + H+).

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Ejemplo 2 Dimetil-(1-{4-[5-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-amina

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Según el método A se hizo reaccionar hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico con ácido (2-fenoxi-etilsulfanil)-acético. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 424,57 (C23H28N4O2S); MS (ESI): 425 (M + H+).

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Ejemplo 3 Dimetil-(1-{4-[5-(4-fenoxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-amina

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Método B

Una mezcla de N'-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoil]-hidrazida del ácido 4-fenoxi-benzoico (178 mg), hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio (reactivo Burgess) (96 mg) y 5 mL de tolueno se agitó durante 1 h a 60ºC. Finalizada la reacción, la mezcla de reacción se separó por filtración y el filtrado se lavó dos veces con acetato de etilo. A continuación, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de carbonato de sodio al 5% y después se secaron sobre Chromabond XTR. Se separaron las partes volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 426,21 (C26H26N4O2); MS (ESI): 427,21 (M+H+).

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N'-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoil]-hidrazida del ácido 4-fenoxi-benzoico

Una mezcla de hidrazida del ácido (4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (100 mg), ácido 4-fenoxibenzoico (77,5 mg), anhídrido del ácido 1-propanofosfónico al 50% en diclorometano (256 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,208 mL) y DMF (3 mL) se agitó durante 72 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se separó por filtración, se lavó dos veces con acetato de etilo y se extrajo por agitación con NaOH 0,5 N. Se separaron las partes volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 444,54; MS (ESI): 445,24 (M+H+).

La hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico se preparó tal como se describe en el método A, de modo que en la etapa de ciclación, después de calentar durante 1 h, se añadió en parte otra vez 1 eq de reactivo Burgess y, luego, se siguió calentando durante una hora más a 60ºC.

Los compuestos 4-93 en la Tabla 1 fueron sintetizados según el método B.

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Ejemplo 93 Dimetil-(1-{4-[5-(4-fenoxi-butil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-amina

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Una mezcla de hidrazida del ácido 4-fenoxi-butanoico (10 mg), ácido dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (12,1 mg), HOAt (6,6 mg), trietilamina (13,5 \muL) y DMF (0,15 mL) se hacen reaccionar a 0ºC con PyBOP (25,2 mg). Se agitó durante 10 min a 0ºC y, a continuación, 3h a la temperatura ambiente. Después, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. A continuación, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. Después se recogió el residuo en THF (0,4 mL) y se le añadió EDC (6,1 mg) y trietilamina (5,5 \muL), y se agitó durante 16 h a 50ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 406,53 (C24H30N4O2); MS (ESI): 407,15 (M+H+).

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Hidrazida del ácido 4-fenoxi-butanoico

Una mezcla de fenol (100 mg), etil-5-bromovaleriato (222,2 mg), carbonato de cesio (693 mg) y DMF (1,6 mL) se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. A continuación, a la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se ajustó a pH 6 con solución de HCl 2N. La fase acuosa se extrajo aún dos veces con acetato de etilo. Después, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío.

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El producto así obtenido se recogió en etanol abs. (0,5 mL) se la añadió 37,3 \muL de hidrato de hidrazina y se calentó a reflujo durante 12 h. A continuación, a la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se neutralizó con solución de HCl 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 208,11 (C11H16ClN2O2); MS (ESI): 209,1 (M+H+).

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Ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico

Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzoico (300 mg), ácido acético (81 \muL), formaldehído (0,113 mL) y THF (3 mL) se le añadió una solución de cianoborohidruro de sodio 1 M (1,32 mL). La reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, después se separó el disolvente al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. El producto así obtenido se disolvió en una mezcla de THF/agua (1:1) (3,1 mL) y se le añadió hidróxido de potasio (66,2 mg). La reacción se calentó durante 4 h a 70ºC. A continuación, a la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se acidificó con solución de HCl 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 234,17 (C13H18N2O2); MS (ESI): 235,10 (M+H+).

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Éster metílico del ácido 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzoico

Una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1g), 4-fluorobenzoato de metilo (0,83 mL), carbonato de cesio (1,7 g) y DMF (10 mL) se calentó durante 12 h a 100ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío.

El producto así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (12 mL), se la añadió ácido trifluoroacético (6 mL) y se agitó durante 90 min a la temperatura ambiente. El disolvente se separó al vació y el residuo se puirificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 220,12 (C12H16N2O2); MS (ESI): 221,10 (M+H+).

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Ejemplo 94 (1-{4-[5-(4-butoxi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-dimetil-amina

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32

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Una mezcla de la N'-(4-butoxi-benzoil)-hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (100 mg), reactivo de Lawesson (191 mg) y tolueno (5 mL) se hirvieron a reflujo durante 4 horas. Se separaron las partes volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 422,60 (C24H30N4OS); MS (ESI): 423 (M + H+).

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N'-(4-butoxi-benzoil)-hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico

Una mezcla de ácido 4-butoxibenzoico (156 mg) y DMF (10 mL) se le añadieron TOTU (264 mg) y N,N-diisopropiletilamina (104 mg). Al cabo de 10 minutos se añadió hidrazida del ácido 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzoico (200 mg). Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 424,55 (C24H32N4O3); MS (ESI): 425 (M + H+).

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Ejemplo 95 ((R)-3-{4-[5-(4-cloro-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-ciclopentil)-metil-amina

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A una mezcla de terc-butiléster del ácido {(R)-1-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-pirrolidin-3-il}metil-carbámico (358,5 mg), ácido (4-cloro-fenoxi)-acético (200 mg) y 3 mL de DMF se añadieron a 0ºC PyBOP (558 mg), HOAt (146 mg) y trietilamina (0,299 mL) y la mezcla de reacción se siguió agitando durante 10 min a esta temperatura. A continuación, se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío.

Después se recogió el residuo en 10 mL de THF y se le añadió EDC (160 mg) y trietilamina (0,144 \muL), y se agitó durante 16 h a 50ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío.

El producto bruto se recogió en cloruro de metileno (7,2 mL) y se le añadió ácido trifluoroacético (1,8 mL). La reacción se agitó durante 5 h a la temperatura ambiente y, a continuación, el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 384,14 (C20H21ClN4O2); MS (ESI): 385,26 (M+H+).

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Ácido (4-cloro-fenoxi)-acético

Una mezcla de 4-clorofenol (500 mg), metilbromoacetato (0,368 mL), carbonato de cesio (1,9 g) y 5 mL de acetona se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción de mezcló con acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío. El producto bruto se disolvió en una mezcla de THF/agua 1:1 (10 mL) y se le añadió hidróxido de potasio (417 mg). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. A continuación, a la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, la fase acuosa se ajustó a pH 2 y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración y el disolvente se separó al vacío. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 186,6 (C8H7ClO3); MS (ESI): 227,0 (M+CH3CN).

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Éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico

A una solución de terc-butiléster del ácido [(R)-1-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (1,06 g) en 12 mL de DMF se añadió a 0ºC en porciones hidruro de sodio (253,4 mg). Después de separar el baño de hielo, a la solución de reacción se añadió gota a gota yoduro de metileno (0,498 mL) y se agitó durante 4 h a la temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción de mezcló con acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío.

El producto bruto se disolvió en etanol abs. (12 mL) y se le añadió hidroxilamina (0,687 mL). La solución de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. A continuación, la solución de reacción de mezcló con acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 334,42 (C17H26N4O3); MS (ESI): 335,20 (M+H+).

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Ácido [(R)-1-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico

Una mezcla de (3R)-(+)-(terc-butoxicarbonilaminopirrolidina (1,0 g), p-fluorobenzonitrilo (650 mg), carbonato de cesio (1,75 g) y 5 mL de DMF se calentó durante 12 h a 50ºC. A continuación, la solución de reacción de mezcló con acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 287,36 (C16H21N3O2); MS (ESI): 288,20 (M+H+).

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Ejemplo 96 ((R)-1-{4-[5-(4-benciloximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amina

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34

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Una solución de ácido (4-cloro-benciloxi)-acético (70 mg) en cloruro de tionilo (1 mL) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, a continuación se le añadió tolueno y el disolvente se evaporó al vacío. Este proceso se volvió a repetir dos veces. A continuación, el cloruro de ácido se recogió en cloruro de metileno (1,4 mL), se le añadió terc-butiléster del ácido {(R)-1-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (116,7 mg), trietilamina (0,05 mL) y se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. Los componentes fácilmente volátiles se separaron al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 398,15 (C21H23ClN4O2); MS (ESI): 399,41 (M+H+).

El ácido (4-cloro-benciloxi)-acético se obtuvo análogamente al ácido (4-cloro-fenoxi)-acético utilizando bromuro de 4-clorobencilo como educto. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 200,62 (C9H9ClO3); MS (ESI): 222,95 (M+Na-H).

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Ejemplo 97 4-cloro-N-{3-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil}-benzamida

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35

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Método C

A una mezcla de {1-[4-(5-Aminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina (75,3 mg), ácido 4-clorobenzoico (23,5 mg) y DMF (0,96 mL) se añadieron TOTU (51,4 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,05 mL) y la solución se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (RP) y, a continuación se volvió a purificar cromatográficamente en gel de sílice (diclorometano/MeOH/AcOH/H2O = 90/10/1/1). Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 425,16 (C22H24ClN5O2); MS (ESI): 426,17 (M+H).

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{1-[4-(5-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina

A una mezcla de 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-N-hidroxi-benzamidina (248,3 mg), ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (175,2 mg) y DMF (2,8 mL ) se añadieron a 0ºC PyBOP (546,4 mg), HOAt (136,1 mg) y trietilamina (0,279 mL) y se volvió a agitar durante 10 min a esta temperatura. A continuación, se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente y, después, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua. A continuación, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y el disolvente se separó al vacío.

Después se recogió el residuo en 6,2 mL de THF y se le añadió EDC (105 mg) y trietilamina (0,09 mL), y se agitó durante 16 h a 50ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío.

El producto bruto se recogió en cloruro de metileno (9,6 mL) y se le añadió ácido trifluoroacético (2,3 mL). La reacción se agitó durante 5 h a la temperatura ambiente y, a continuación, el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso de molecular 287,37 (C15H21N5O); MS (ESI): 288,05 (M+H+).

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4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-N-hidroxi-benzamidina

Una mezcla de 3-(dimetilamino)pirrolidina (1,1 g), p-fluorobenzonitrilo (1,2 g), carbonato de potasio (2,8 g) y acetonitrilo (15 mL) se agitó durante 12 h a 80ºC. A continuación, la mezcla de reacción se separó por filtración y el residuo se lavó con acetonitrilo, el disolvente se separó al vacío y el residuo de volvió a recoger en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó dos veces con agua, después se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío.

El producto así obtenido se disolvió en etanol abs. (48,7 mL) y a la solución se añadió hidroxilamina (1,4 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar la solución de reacción, el precipitado obtenido se separó por filtración y se lavó con un poco de etanol.

Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 248,33 (C13H20N4O); MS (ESI): 249,15 (M+H+).

Los ejemplos 98-110 en la Tabla 2 fueron sintetizados según el método C.

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36

37

38

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Ejemplo 111 [1-(4-{5-[(4-cloro-bencilamino)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina

39

Método D

A una mezcla de {1-[4-(5-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina (40,1 mg), 4-clorobenzaldehído (42,2 mg), ácido acético (17,2 mL, trietilamina (27,9 \muL y THF (1 mL) se añadieron cianoborohidruro de sodio ligado a polímero (5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. El reactivo ligado a polímero se separó por filtración y el disolvente se separo al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 411,18 (C22H26ClN5O); MS (ESI): 412,23 (M+H+).

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Ejemplo 112 [1-(4-{5-[(4-metoxi-bencilamino)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina

40

Según el método D se hizo reaccionar {1-[4-(5-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina con p-anisaldehído. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 407,23 (C23H29N5O2); MS (ESI): 408,30 (M+H+).

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Ejemplo 113 (1-{4-[5-(4-flúor-benciloximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-dimetil-amina

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41

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A una mezcla de {3-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-metanol (28,8 mg) y DMF (0,3 mL) se añadieron bromuro de 4-fluorobencilo (18,9 mg) y carbonato de potasio (27,6 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3h a 60ºC, se separó por filtración y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 396,20 (C22H25FN4O2); MS (ESI): 397,27 (M+H+).

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{3-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-metanol

A una mezcla de 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-N-hidroxi-benzamidina (248,3 mg), ácido benciloxiacético (0,143 mg) y DMF (3,0 mL ) se añadieron a 0ºC PyBOP (546,4 mg), HOAt (136,1 mg) y trietilamina (0,139 mL) y se siguió agitando durante 10 min a esta temperatura. A continuación, se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y, después, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua. A continuación, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó en vacío.

Después se recogió el residuo en 3 mL de THF y se le añadió EDC (170,8 mg) y trietilamina (0,139 mL), y se agitó durante 16 h a 80ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó respectivamente dos veces con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de de hidrógenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó al vacío.

El residuo se diluyó en cloruro de metileno (4,4 mL) y la solución se enfrió hasta -78ºC. A esta temperatura se añadió una solución de tricloruro de boro 1 M (3 mL). Se dejó que durante una noche la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se le añadió a continuación acetato de etilo y agua. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 288,2 (C15H20N4O2); MS (ESI): 289,2 (M+H+).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Análogamente se podrían sintetizar los siguientes ejemplos:

42

43

44

Claims

1. Compuestos de la fórmula I,

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45

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual significan

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C1-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

o: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

q, s: independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO(R36) y S(O)_{u} (R37);

u: 0, 1, 2;

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R34 y R35

R36, R37

\quad: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

\newpage

R13, R14

R29, R30, R31

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo;

R32, R33

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6})

ó

R32 y R33

R3: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R4, R5

R6, R7, R8, R9

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}),

ó

R6 y R7, R8 y R9

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente oxo;

n, m: independientemente entre sí 0, 1, 2;

A, B, D, G

\quad: independientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, A ó B significa N;

R38: H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R39)(R40), SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO_{2}(R46), CO(R47), -(CR48R49)x-O(R50);

R39, R40, R41, R42, R43, R45

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R39 y R40, R41 y R42

R44, R46, R47

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo;

R48, R49

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R50: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

x: 1, 2, 3, 4;

X: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)y-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C \equiv C;

Y: O, S, N(R53), CO, SO, SO_{2};

R51, R52

y: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R53: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente carbocíclica ó heterocíclica de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) y que puede ser mono- ó bi-cíclica;

R54, R55, R56, R57, R58, R60

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R54 y R55, R56 y R57

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno puede contener además otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R59, R61, R62

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo;

K: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR63R64)z-, en la que uno o varios grupos -(CR63R64)- pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente razonable C \equiv C, C=C;

Z: O, S, N(R65), CO, SO, SO_{2};

R63, R64

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), pudiendo presentar R63 y R64 en los grupos z significados respectivamente iguales o diferentes;

z: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R65: H alquilo(C_{1}-C_{8});

R11: H, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) ó SO_{2}CH3;

R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

R67 y R68, R71 y R72

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,

en la cual significan

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})o-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó N(R27)(R28);

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) y COO(R36); y

R6, R7, R8, R9

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}),

en donde los demás radicales y grupos en los compuestos de la fórmula I presentan los significados precedentemente mencionados en la reivindicación 1.

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3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,

en la cual significan

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- ó espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

o: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

q: 1, 2, 3;

s: 0, 1, 2, 3, 4;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6});

ó

R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28

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R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros, el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO(R36), S(O)_{u}(R37);

u: 0, 1, 2;

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R34 y R35

R36, R37

H,: alquilo(C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), OH, alcoxi(C!-C4)-alquilo(C_{1}-C_{4});

R29, R30, R31

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R3: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R4, R5

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6});

R6, R7, R8, R9

\quad: H;

ó

R6 y R7, R8 y R9

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente oxo;

n: 1

m: 1 ó 2;

A, B, D, G

\quad: ó

\quad: los grupos A y B o D y G son, en cada caso, C(R38) y forman juntos una unidad de orto-fenileno, de modo que resulta en total un sistema de naftalina 1,4-bisustituido;

\newpage

R39, R40, R41, R42, R43

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R39 y R40, R41 y R42

R44, R47

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo;

R48, R49

\quad: H;

R50: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

x: 1, 2;

X: un enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)_{y}-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C \equivC;

R51, R52

Y: O, S, N(R53), CO;

R53: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente carbocíclica o heterocíclica de 3-8 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), O-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, N(R58)CO(R59), N(R60)SO_{2}(R61), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;

R54, R55, R58, R60

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R59, R61, R62

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo;

v: 1, 2, 3, 4;

R80, R81, R82, R83, R84

\quad: independientemente entre sí H, (C_{1}-C_{8})-alquil;

R11: H, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{3}-C_{8}), alquinilo(C_{3}-C_{8}), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) ó SO_{2}CH3;

\newpage

R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R67 y R68, R71 y R72

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 3,

en la que significan:

R1, R2

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))_{s}O(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono- o bi-cíclico con 4 a 10 miembros, el cual puede contener aparte del átomo de nitrógeno 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar adicionalmente sustituido el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3};

\quad: de modo preferente, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o}-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-(CH_{2})_{o}-R12, CO(C(R15)(R16))_{q}N(R17)(R18), ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono- ó bi-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28);

o: 0, 1, 2, 3, 4; preferentemente 0,1, 2, 3;

q: 1 ó 2;

s: 0, 1, 2, 3; preferentemente 0, 1, 2;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R27, R28

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6});

ó

R17 y R18, R27 y R28

\quad: independientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros seleccionado a partir de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina y morfolina;

R12: OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, un anillo mono- o bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-3 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, oxo, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

\quad: preferentemente OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), un anillo mono- o bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-2 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, OH, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

u: 0 ó 2; preferentemente 2;

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R34 y R35

R36, R37

\quad: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R13, R14

R3: H;

R4, R5

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}); preferentemente, independientemente entre sí, H, OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}); muy preferentemente H;

R6, R7, R8, R9

\quad: H;

n: 1

m: 1;

A, B, D, G

\quad: C(R38);

R38: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)_{x}-O(R50); particularmente preferido H, F, Cl, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CR48R49)_{x}-O(R50);

R41, R42, R43

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R39 y R40, R41 y R42

R47: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R48, R49

\quad: H;

R50: H, alquilo(C_{1}-C_{6});

x: 1;

Het: un grupo heteroaromático, seleccionado del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles; de modo muy particularmente preferido, Het se selecciona de oxadiazoles y tiadiazoles;

X: un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-Y, YCH_{2}, (R75)YCH_{2}, CH_{2}-NCO(R75), CH_{2}CON(R75), C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C\equivC; preferentemente un enlace, CH_{2}-CH_{2}, C(R76)(R77), N(R75), CH_{2}Y, CH_{2}Y(R75), CH_{2}-NCO(R75), CH_{2}CON(R75), C=C; de modo particularmente preferido, un enlace CH_{2}-CH_{2}, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH_{2}, CH_{2}-NCO(R75);

Y: O, S, N(R53);

R53: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R75, R76, R77, R78, R79

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente, carbocíclica o heterocíclica, de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilen(C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, N(R58)CO(R59), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;

\quad: preferentemente, una estructura anular bivalente, carbocíclica o heterocíclica, de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), N(R54)(R55), SO_{2}-CH_{3}, CO(R62) y que, de modo particularmente preferido, puede ser monocíclica;

R54, R55, R58

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R59, R62

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

K: O, un enlace, CH_{2}O, OCH_{2}, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC, SCH_{2}; preferentemente O, un enlace, CH_{2}O, OCH_{2}, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC;

v: 1, 2, 3; preferentemente 1, 2;

R80, R81, R83, R84

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R11: alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), un anillo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(R71)(R72) ó SO_{2}CH_{3};

\quad: preferentemente, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 1 0 miembros que puede contener 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}CH_{3};

R66, R67, R68, R70, R71, R72

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

ó

R67 y R68, R71 y R72

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

\newpage

5. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 ó 2 a 4,

en donde los radicales R1, R2, R11, R38 y los grupos X, E y K presentan los siguientes significados:

R1, R2

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- ó espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO_{2}CH_{3}; preferentemente, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -(CR13R14)_{o} -R12, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), ó R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 4 bis 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi o N(R27)(R28);

\quad: de modo muy particularmente preferido, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8}), o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 1 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C_{1}-C_{6});

o: 0, 1, 2, 3, 4;

R22, R23, R24, R27, R28

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6});

ó

R23 y R24, R27 y R28

R34, R35

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C4);

R36: H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{0}-C_{2})-arilo;

R13, R14

R38: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6});

Y: O, S, N(R53), CO;

R75, R76, R77

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R53: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

E: una estructura anular bivalente carbocíclica ó heterocíclica de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, la cual opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, CF_{3}, OH, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CO(R65);

R65: H, alquilo(C_{1}-C_{8});

K: O, un enlace, CH_{2}O, CH2, OCH_{2}, S, SO_{2}, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))_{v}, CO, C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}; preferentemente O, un enlace, CH_{2}O, CH_{2}, OCH_{2}, N(R80), C\equivC;

v: 1, 2, 3;

R80, R81, R82, R83, R84

\quad: independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});

R11: alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 4 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{8}), oxo, CO(R66), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó SO_{2}CH_{3};

R66, R70

\quad: independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{8});

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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6. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 5,

en la que

A, B, D, G

\quad: significan, independientemente entre sí, N ó C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 ó 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, B significa N;

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7. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6,

en la que

n: significa1, y

m: 1 ó 2.

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8. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o varios principios activos anoréxicos.

10. Compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

11. Compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.

12. Compuestos de la fórmula I conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

13. Compuestos de la fórmula I conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.

15. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la reducción de peso en el caso de mamíferos.

\newpage

16. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

17. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.