ES2288292T3 - Derivados heterociclicamente sustituidos del acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Derivados heterociclicamente sustituidos del acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula I I en la que los significados son R1 OH, O-alquilo(C1-C6) u O-alquil(C1-C6)-OCO-alquilo(C1-C6); R2 H, alquilo(C1-C6) o fenilo; R3 H, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C1-C6), N-((alquilo(C1-C6))2, COOH, COO-alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), COOH, COO-alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6) o N-((alquilo(C1-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N-((alquilo(C1-C6))2, COOH o COO-alquilo(C1-C4); X C-R4 o N; R4, R5, R6, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(C1-C6) o O-alquilo(C1-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R7 H o alquilo(C1-C6); R8 heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C1-C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(C1-C4); así como sus sales fisiológicamente toleradas.
Description
Derivados heterocíclicamente sustituidos del
ácido
7-amino-4-quinolona-3-carboxílico,
procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.
La invención se refiere a derivados
heterocíclicamente sustituidos del ácido
7-amino-4-quinolona-3-carboxílico
y a las sales fisiológicamente toleradas, y a derivados del mismo
fisiológicamente funcionales.
En la técnica ya se han descrito compuestos de
estructura similar (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard,
Helvetica Chimica Acta 65(8), 1982,
2645-2667).
La invención se basó en la misión de
proporcionar compuestos que muestren un efecto reductor de la
glucosa en sangre, terapéuticamente utilizable.
Por tanto, la invención se refiere a compuestos
de la fórmula I
en la que los significados
son
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquil(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o fenilo;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
R4, R5, R6, independientemente uno
de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o
Br;
- R7
- H o alquilo(C_{1}-C_{6});
- R8
- heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Se da preferencia a compuestos de la fórmula I,
en los que uno o más radicales tienen el siguiente significado:
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
R4, R5 independientemente unos de
otros, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o
Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Se da preferencia particular a compuestos de la
fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente
significado:
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
- R4
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R5
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Se da preferencia muy particular a compuestos de
la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente
significado:
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
- R4
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R5
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- un heterociclo que contiene nitrógeno que comprende uno o dos átomos de nitrógeno pero no heteroátomos adicionales, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como a sus diastereómeros y sus
mezclas.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I en
la que R8 es un heterociclo aromático. Particularmente preferidos
son los compuestos de la fórmula I en la que R8 es un heterociclo
aromático que comprende hasta tres átomos de nitrógeno.
Los radicales alquilo de los sustituyentes R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 pueden ser de cadena
tanto lineal como ramificada.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer
más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos
pueden tener, independientemente uno de otro, los significados
establecidos y pueden ser idénticos o diferentes.
Debido a que su solubilidad en agua es mayor que
la de los compuestos iniciales o básicos, las sales
farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para
aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención
adecuadas son sales de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico,
así como de ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido
bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales básicas
farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de amonio, las
sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y de potasio),
las sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y
de calcio), trometamol
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente
inaceptable como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen
igualmente al marco de la invención como productos intermedios
útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente
aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas,
por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente
funcional" utilizada en esta memoria, se refiere a cualquier
derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I
de la invención, por ejemplo un éster, el cual, tras la
administración a un mamífero como, por ejemplo, un ser humano, es
capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la
fórmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales
incluyen los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos
profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de
la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o
no serlo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo,
como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas
polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen
al marco de la invención y son un aspecto adicional de la
invención.
Todas las referencias al "compuesto o a los
compuestos de la fórmula I" en lo sucesivo se refieren al
compuesto o a los compuestos de la fórmula I tal como han sido
descritos anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta
memoria.
Heterociclo o radical heterocíclico significa
sistemas de anillos que, además del carbono, también comprenden
heteroátomos como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta
definición también incluye sistemas de anillo en los que el
heterociclo o el radical heterocíclico está condensado con núcleos
de benceno.
"Anillos heterocíclicos" o "radicales
heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azocinilo,
bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo,
benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo,
quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo,
decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano,
furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo,
3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo
(bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridoxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo
y xantenilo.
Piridilo representa 2-, 3- y
4-piridilo. Tienilo representa 2- y
3-tienilo. Furilo significa 2- y
3-furilo.
También están incluidos los correspondientes
N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo,
1-oxi-2-, 3- o
4-piridilo.
También están incluidos los derivados de estos
heterociclos que están condensados con el radical benzo una o más
veces.
Los anillos heterocíclicos o radicales
heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos
apropiados como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
N_{3}, CN, COOH,
COO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CONH_{2},
CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo(C_{1}-C_{6})I]_{2},
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde uno, más de uno, o todo hidrógeno o todos los hidrógenos en
los radicales alquilo pueden ser reemplazados por flúor;
PO_{3}H_{2}, SO_{3}H,
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
S-alquilo(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde n
puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar
sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2},
CN, OCF_{3},
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
C(NH)(NH_{2}), NH_{2},
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
N((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2},
NH-acilo(C_{1}-C_{7}),
fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde n
puede ser 0-6, y donde el anillo fenilo puede estar
sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2},
CN, OCF_{3},
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2},
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
N((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH,
COO-alquilo(C_{1}-C_{6})
o CONH_{2}.
El o los compuestos de la fórmula (I) pueden
administrarse también junto con ingredientes activos
adicionales.
La cantidad de un compuesto de la fórmula I
necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una
serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del
empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico
del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo
de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por
kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10
mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el
intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar
adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y
por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos
propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg,
típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis simples
pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente
activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por
ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis simples que
se pueden administrar por vía oral, como, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg,
típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes
mencionados, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como el
propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una
composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el
vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con
los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la
salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o
ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de
una dosis simple, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede
contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Igualmente
pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas,
incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar por
uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente
consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes
farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal,
tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la
vía de administración más adecuada depende en cada caso individual
de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la
naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. Las
formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación
lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren
las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los
revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden
ftalato-acetato de celulosa,
poli(ftalato-acetato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de
ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades
separadas como, por ejemplo, cápsulas, obleas, pastillas para chupar
o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad
definida del compuesto de la fórmula I; en forma de polvos o
gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en
aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden
preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una
etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el
vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes
adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla
uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido
y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se
moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un
comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o de
gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más
ingredientes adicionales. Los comprimidos pueden ser producidos por
compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un
polvo o gránulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante,
fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agentes
tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto,
que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido
inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son
adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden
pastillas para chupar que contienen un compuesto de la fórmula I
con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como
gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden, preferiblemente, preparaciones
acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I que,
preferiblemente, son isotónicas con la sangre del receptor al que
van dirigidas. Estas preparaciones se administran, preferiblemente,
por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas
preparaciones se pueden preparar, preferiblemente, mezclando el
compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea
estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de
acuerdo con la invención contienen, generalmente, de 0,1 a 5% en
peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal están, preferiblemente, en forma de
supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando
un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos
convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla
resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
uso tópico en la piel están, preferiblemente, en forma de una
pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los
vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en
una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por
ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos
transdérmicos, pueden estar en forma de emplastos individuales que
son adecuados para un contacto íntimo de larga duración con la
epidermis del paciente. Dichos emplastos contienen, adecuadamente,
el ingrediente activo en una solución acuosa que, cuando se
necesita, está tamponado, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o
dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de
ingrediente activo es, aproximadamente, de 1% a 35%, preferiblemente
de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el
ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o
iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986).
Ingredientes activos adicionales adecuados para
productos de combinación son:
todos los antidiabéticos mencionados en la Rote
Liste 2001, capítulo 12. Estos se pueden combinar con los
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en
particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración
de la combinación del ingrediente activo se puede realizar por
administración separada de los ingredientes activos al paciente, o
en forma de productos de combinación, en los que en una preparación
farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría
de los ingredientes activos listados a continuación en este
documento están descritos en el USP Dictionary of USAN and
International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville
2001.
2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados
de insulina como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR
1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633),
derivados de GLP-1 como, por ejemplo, los descritos
en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes
activos hipoglucémicos eficaces por vía oral.
En los ingredientes activos hipoglucémicos
eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas,
biguanidinas, meglitinidas, oxazolidinodionas, tiazolidinodionas,
inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de
GLP-1, agentes de apertura del canal de potasio como
por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO
99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina,
inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de
la gluconeogénesis y/o de la glucogenolisis, moduladores de la
absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los
lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e
ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la
ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes
activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las
células beta.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la HMGCoA-reductasa como sinvastatina,
fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina y rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de colesterol como, por ejemplo,
ezetimiba, tiquesida y pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR gamma como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona, JTT-501 y GI 262570.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR alfa como, por ejemplo, GW 9578 y GW 7647.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma como, por ejemplo, GW 1536, AVE
8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos
PCT/US 11833, PCT/US 11490 y DE 10142734.4.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
fibrato como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato y
bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de MTP como, por ejemplo, implitapida,
BMS-201038 y R-103757.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de ácido biliar (véase, por ejemplo, el
documento US 6.245.744 o el documento US 6.221.897) como, por
ejemplo, HMR 1741.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de CETP como, por ejemplo, JTT-705.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
adsorbente de ácidos biliares polímero como, por ejemplo,
colestiramina y colesevelam.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6,342,512) como,
por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ACAT como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antioxidante como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la lipoproteína lipasa como, por ejemplo,
NO-1886.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ATP-citrato-liasa como,
por ejemplo, SB-204990.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la escualeno sintetasa como, por ejemplo,
BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antagonista de la lipoproteína (a) como, por ejemplo,
CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la lipasa como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con la
insulina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea
como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o
glimepirida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una biguanida como,
por ejemplo, metformina.
De nuevo en forma de una realización, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una
meglitinida como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona
como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO
97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa como, por ejemplo, miglitol o
acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente
activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las
células beta como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los
compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una
sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa,
repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y
metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina,
etc.
En una forma de realización adicional, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
moduladores de CART (véase
"Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric
emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and
Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
antagonistas de NPY , por ejemplo
{4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida
del ácido naftalen-1-sulfónico;
hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo
[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida
del ácido
1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico;
(documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej.
1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea;
hidrocloruro (SB-334867-A)),
agonistas H3 (sal del ácido
3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona-oxálico
(documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas del CRF
(por ejemplo
[2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina
(documento WO 00/66585)), antagonistas de BP CRF (por ejemplo
urocortina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 (por
ejemplo hidrocloruro de
1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oxi)etilamino]-etanol
(documento WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimulante
de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo
sal del ácido trifluoroacético del ácido
{2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético
(documento WO 99/15525)), inhibidores de reabsorción de serotonina
(por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y
noradrenérgicos (por ejemplo documento WO 00/71549), agonistas de
5HT, por ejemplo sal del ácido
1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazin-oxálico
(documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de
galanina, hormonas del crecimiento (por ejemplo hormona del
crecimiento humana), compuestos del éster
ter-butílico del ácido
(6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
(documento WO 01/85695) que liberan la hormona del crecimiento,
agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462
884), moduladores 2 ó 3 de la proteína de desacoplamiento, agonistas
de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew
C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
"Leptin agonists as a potential approach to the treatment of
obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9),
873-881), agonistas de DA (bromocriptina,
Doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (por ejemplo documento
WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO
00/78312), moduladores de RXR o agonistas de
TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el
otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo,
"Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador,
Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema,
Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10),
1615-1622.
En una forma de realización, el otro ingrediente
activo es dexanfetamina o anfetamina.
En una forma de realización, el otro ingrediente
activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización, el otro
ingrediente activo es sibutramina.
En otra forma de realización, el otro
ingrediente activo es orlistat.
En una forma de realización, el otro ingrediente
activo es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con agentes de carga,
preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo,
algarroba/Caromax® Zunft H J; et al., "Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN
THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5),
230-6.) Caromax es un producto que contiene
algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food
Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Se
puede combinar con Caromax® en una preparación, o se pueden
administrar por separado los compuestos de la fórmula I y Caromax®.
En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en
forma de productos alimenticios como, por ejemplo, en productos de
panadería o barras de muesli.
Se entiende que se considera que están dentro de
la protección conferida por la presente invención cada una de las
combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o
más de los compuestos antes mencionados y, opcionalmente, una o más
sustancias adicionales farmacológicamente activas.
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La preparación de los compuestos de la fórmula I
se describe en los siguientes esquemas:
Los compuestos de la fórmula II pueden hacerse
reaccionar en condiciones de Buchwald con aminas de la fórmula III
para dar compuestos de la fórmula IV, en los que R8 no corresponde a
pirrol-1-ilo y R1' tiene el
significado de un éster. En este caso, Y representa Br, I o
triflato. Con estas condiciones de Buchwald se pueden emplear
sistemas catalizadores con Pd(OAc)_{2} o
Pd_{2}(dba)_{3} como fuentes de paladio, BINAP,
xantfos y DPPF como ligandos y Cs_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4} o
NaO(t-Bu) como bases. Disolventes que pueden
ser usados son, por ejemplo, tolueno, DME, dioxano, THF o DMF. Las
condiciones de reacción pueden ser escogidas a partir de
calentamiento convencional o de calentamiento y reacción en un
microondas (Bibliografía: Buchwald, Acc. Chem. Res.
1998, 31, 805).
La opcional hidrólisis posterior de los
compuestos de la fórmula IV y la opcional transformación en
diferentes amidas o ésteres conduce a compuestos de la fórmula
I.
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Esquema
1
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Los compuestos de la fórmula I en los que R8
corresponde a pirrol-1-ilo pueden
ser preparados haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II en
la que Y es flúor o bromo con hidrazina y reacción posterior con
compuestos dicetónicos de la fórmula V para dar compuestos de la
fórmula VI, posterior desdoblamiento del éster y opcional
transformación en diferentes amidas o ésteres.
\newpage
Esquema
2
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Los ejemplos que se detallan a continuación
sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
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La actividad de los compuestos se ensayó de la
manera siguiente:
El efecto de compuestos sobre la actividad de la
forma activa de la glucógeno-fosforilasa (GPa) se
midió en la dirección inversa controlando la síntesis de glucógeno
a partir de glucosa-1-fosfato
mediante la determinación del fosfato inorgánico liberado. Todas
las reacciones se llevaron a cabo como determinaciones por duplicado
en placas de microvaloración de 96 pocillos (placas de área mitad,
Costar nº 3696), midiendo el cambio en la absorción, como
consecuencia de la formación del producto de reacción, a la longitud
de onda especificada más adelante, en un Multiskan Ascent Elisa
Reader (Lab Systems, Finlandia). Para medir la actividad de la
enzima GPa en la dirección inversa, se midió la transformación de
glucosa-1-fosfato en el glucógeno y
en el fosfato inorgánico por el método general de Engers et
al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem, julio,
1970; 48(7):746-754) con las siguientes
modificaciones: glucógeno-fosforilasa a humana
(conteniendo, por ejemplo, 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma
Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E
(\beta-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, AEDT 1 mM y
ditiotreitol 1 mM) se diluyó hasta una concentración de 10 \mug de
proteína/ml con tampón T (50 mM de Hepes, pH 7,0, KCl 100 mM, AEDT
2,5 mM, MgCl_{2}.6 H_{2}O 2,5 mM) y adición de 5 mg/ml de
glucógeno. Las sustancias de ensayo se prepararon en forma de una
solución de DMSO 10 mM y se diluyeron hasta 50 \muM con solución
tampón T. A 10 \mul de esta solución se añadieron 10 \mul de
glucosa 37,5 mM disueltos en solución tampón T y 5 mg/ml de
glucógeno, y también 10 \mul de una solución de
glucógeno-fosforilasa a humana (10 \mug de
proteína/ml) y 20 \mul de
glucosa-1-fosfato 2,5 mM. El valor
base de la actividad de glucógeno-fosforilasa a en
ausencia de la sustancia de ensayo se determinó añadiendo 10 \mul
de solución tampón T (DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó a
temperatura ambiente durante 40 minutos y el fosfato inorgánico
liberado se determinó por el método general de Drueckes et
al. (Drueckes P., Schinzel R., Palm D., Anal. Biochem.
1995 Sep.1; 230(1):173-177) con las
siguientes modificaciones: A 50 \mul de la mezcla de la enzima se
añadieron 50 \mul de una solución de retención de molibdato de
amonio 7,3 mM, acetato de cinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y
SDS al 0,9% . Tras incubar a 45ºC durante 60 minutos, la absorción
se midió a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, la
solución de retención se añadió inmediatamente después de la
adición de la solución de
glucosa-1-fosfato en una mezcla
separada.
Este ensayo se llevó a cabo con una
concentración de 10 \muM de la sustancia de ensayo, para
determinar la inhibición respectiva de
glucógeno-fosforilasa a por la sustancia de ensayo
in vitro.
De la tabla puede verse que los compuestos de la
fórmula I inhiben la actividad de glucógeno fosforilasa a y son,
por tanto, muy adecuados para disminuir el nivel de glucosa en
sangre.
A continuación se describe con detalle la
preparación de algunos ejemplos, y los demás compuestos de la
fórmula I se obtuvieron de manera análoga:
Una suspensión de 154 mg de ácido
1-bencil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico,
3 ml de N-metilpirrolidona y 0,12 ml de hidrato de
hidrazina se calentó a 110ºC con agitación durante 3,5 horas.
Después de enfriar a 5ºC, el precipitado resultante se separó por
filtración con succión y se lavó con éter dietílico y acetona, y la
mezcla en crudo se hizo reaccionar en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Rendimiento: 70%
Una solución de 111 mg de ácido
1-bencil-7-cloro-6-hidrazino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico,
1,42 ml de ácido acético glacial, 75 \mul de hexanodiona y 8 ml
de etanol se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
se evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio. El producto puro
se aisló a partir de la mezcla cruda por cromatografía en una
instalación de HPLC. Para esto se usó una columna
Purospher-RP-18 de Merck y, como
eluyente, una mezcla de acetonitrilo:agua; el contenido de
acetonitrilo inicial era de 30% y alcanzó el 60% en el transcurso
de 20 minutos.
Rendimiento 8%.
Los Ejemplos 36-41 y
43-51 se obtuvieron de forma análoga.
18 \mul de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
se añadieron a una solución de 21 mg de ácido
7-cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-ilamino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-carboxílico
(Ejemplo 36) en 3 ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Luego se añadieron 36 \mul de
pivalato de clorometilo, y se dejó que tuviera lugar la reacción a
temperatura ambiente durante 5 días. El precipitado resultante se
separó por filtración con succión para dar 3,3 mg de producto
puro.
100 mg de éster metílico del ácido
6-bromo-1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico
se transfirieron junto con 40 mg de
2-amino-3-metilpiridina,
20 mg de Pd(OAc)_{2}, 60 mg de XANTPHOS y 250 mg de
carbonato de cesio a un recipiente de reacción adecuado, se generó
una atmósfera de gas protectora con argón, y se mezcló con 10 ml de
dioxano. Se calentó luego a 80ºC durante 8 h. El producto puro se
aisló a partir de la solución de reacción por cromatografía en una
instalación de HPLC. Esto vinculó el empleo de una columna
Purospher-RP-18 de Merck y una
mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de
acetonitrilo era de 15% y alcanzó el 95% en el transcurso de 20
minutos.
Rendimiento: 23%
De manera análoga se obtuvieron los ejemplos
1-8, 10, 12-17,
20-22, 28, 52, 54-56,
58-60, 64, 67-70,
72-74 y 80. Los rendimientos variaron entre el 10 y
el 30%.
Éster metílico del ácido
1-etil-6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico
(30 mg) se disolvió en 5 ml de dioxano, se mezcló con 2,5
equivalentes de una solución de NaOH 1 N, y se calentó a 60ºC
durante 4 h. La separación del disolvente en vacío se siguió por
cromatografía en una instalación de HPLC para purificar el
producto. El producto puro se aisló a partir de la solución de la
reacción por cromatografía en una instalación de HPLC. Esto vinculó
el empleo de una columna
Purospher-RP-18 de Merck y una
mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de
acetonitrilo era de 15% y alcanzó el 95% en el transcurso de 20
minutos.
Rendimiento: 75%
De manera análoga se obtuvieron los ejemplos 9,
11, 18-19, 23-27,
29-35, 57, 61-63,
65-66, 71 y 75-79.
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula I
en la que los significados
son
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquil(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o fenilo;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
R4, R5, R6, independientemente uno
de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o
Br;
- R7
- H o alquilo(C_{1}-C_{6});
- R8
- heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque los significados
son:
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
R4, R5 independientemente unos de
otros, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o
Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los significados
son:
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-(C_{1}-C_{6})-OCO-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
- R4
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R5
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
4. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los
significados son
- R1
- OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R2
- H;
- R3
- H, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10;
- R9
- NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11;
- R10
- F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o N-((alqui- lo(C_{1}-C_{6}))_{2};
- R11
- F, Cl, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
- X
- C-R4 o N;
- R4
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R5
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) u O-alquilo(C_{1}-C_{6}), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br;
- R6
- H;
- R7
- H;
- R8
- un heterociclo que contiene nitrógeno que comprende uno o dos átomos de nitrógeno pero no heteroátomos adicionales, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, COOH o COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
5. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.
6. Medicamento, que contiene uno o más de los
compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a
4.
7. Medicamento, que contiene uno o más de los
compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y
al menos otro ingrediente activo.
8. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado porque el otro ingrediente activo comprende
uno o más
antidiabéticos, ingredientes activos
hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la
resorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de
PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de
MTP, inhibidores de la resorción de ácido biliar, inhibidores de
CETP, adsorbentes de ácidos biliares polímeros, inductores del
receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de
lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato
liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de
lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas,
sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinodionas,
inhibidores de \alpha-glucosidasa, ingredientes
activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de
las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de
MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF,
agonistas de CRF, antagonistas de BP CRF, agonistas de urocortina,
agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimulante de
melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de
serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos,
agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina,
hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona
humana del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores 2 ó 3 de la
proteína desacoplante, agonistas de leptina, agonistas de DA
(bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa,
moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de
TR-\beta o anfetaminas.
9. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento que
disminuya la glucosa en sangre.
10. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para
el tratamiento de la diabetes de tipo II.
11. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para
el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos y de
los hidratos de carbono.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para
el tratamiento de manifestaciones arteroescleróticas.
13. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para
el tratamiento de resistencia a la insulina.
14. Procedimiento para producir un medicamento,
que contiene uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el
ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para
administrar.
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