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JP3040121B2 - 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 - Google Patents

増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法

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JP3040121B2
JP3040121B2 JP01501807A JP50180789A JP3040121B2 JP 3040121 B2 JP3040121 B2 JP 3040121B2 JP 01501807 A JP01501807 A JP 01501807A JP 50180789 A JP50180789 A JP 50180789A JP 3040121 B2 JP3040121 B2 JP 3040121B2
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cells
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her2
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ジェネンテク，インコーポレイテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は免疫学、並びにがんの診断および治療に関す
る。さらに詳しくは、本発明は増殖因子レセプターと特
異的に結合する抗体、該抗体を産生するハイブリドー
マ、該抗体を利用した免疫化学物質、および該抗体を用
いる診断法に関するものである。本発明はまた、該抗体
を単独で、または細胞毒性因子と併用して、治療用途に
用いることに関するものである。さらにまた本発明は腫
瘍形成に関与するチロシンキナーゼの分析法に関するも
のである。
発明の背景 マクロファージはインビボでの新生物増殖の免疫監視
に重要な役割を担っているエフェクター細胞の１種であ
る。インビトロにおいて、細胞仲介性の細胞毒性には、
活性化マクロファージと標的細胞との選択的な結合、並
びにそれに伴う細胞毒性因子の放出が必要である。活性
化マクロファージによって分泌される細胞毒性因子に
は、例えば、過酸化陰イオンおよび過酸化水素等の反応
性酸素種、アルギナーゼ、インターロイキン１、および
腫瘍壊死因子−α（TNF−α）が含まれる。これら因子
の毒性作用に対する耐性の腫瘍細胞による獲得が、イン
ビボでの腫瘍形成の開始および拡大化を導く機構の１つ
であると言える。
TNF−αが、マクロファージ−によって仲介される抗
腫瘍性応答の強力なエフェクターとして作用するという
観察が、インビボでの腫瘍形成とインビトロでの腫瘍細
胞増殖の調節の研究にTNF−αを用いることの理論的根
拠である。TNF−αおよびTNF−βをコードする遺伝子
は、従来、リンホトキシンとして知られていた構造的に
関連した細胞毒性タンパク質であり、既にクローニング
され、対応するタンパク質が大腸菌によって発現されて
いる。これらのタンパク質は、インビボでのMeth A肉腫
の出血性壊死の誘導、インビトロでの幾つかの腫瘍の増
殖阻害、インビトロでのIFN−γの抗細胞作用に対する
相乗的促進効果、ヒト多形核好中球機能の活性化、およ
び脂質生合成の阻害等、一連の生物学的活性をあらわ
す。最近、rHuTNF−αがインビトロにおける正常な二倍
体の増殖を増強することが示された。rHuTNF−αの存在
下における様々な増殖応答は、TNF結合の変化と関連し
ていることもある。
増殖因子およびそれらのレセプターは細胞増殖の調節
に関連しており、それらはまた腫瘍遺伝子において重要
な役割を果しているようである。既知のがん原遺伝子
（プロトオンコジェン）の内、３個は増殖因子または増
殖因子レセプターに関連している。これらの遺伝子には
以下のものがある。ｃ−sis:シミアン肉腫ウイルスの形
質転換遺伝子とホモローガスであり、血小板誘導増殖因
子（PDGF）のＢ鎖である。ｃ−fms:ネコ肉腫ウイルスの
形質転換遺伝子とホモローガスでありマクロファージの
コロニー刺激因子レセプター（CSF−1R）と密接に関連
している。ｃ−erbB:EGFレセプター（EGFR）をコードし
ており、トリの赤白血病ウイルス（ｖ−erbB）の形質転
換遺伝子とホモローガスである。２個のレセプター関連
のがん原遺伝子（ｃ−fmsおよびｃ−erbB）はチロシン
特異的タンパク質キナーゼ群に属しており、このファミ
リーには多くのがん原遺伝子が含まれている。
近年、化学的に誘導されたラット神経芽細胞種から得
たDNAによる形質転換研究によって新規な形質転換遺伝
子が同定された。このneuと呼ばれる遺伝子はｃ−erbB
がん原遺伝子と近縁ではあるが明確に区別される。ｖ−
erbBおよびヒトEGFRをプローブとして用いてヒトゲノム
ライブラリーおよび相補的DNA（cDNA）ライブラリーを
スクリーニングすることにより、ヒトerbBと近縁の２個
の遺伝子（それぞれ、HER2およびｃ−erbB−２と呼称）
を別個に単離した。後の配列決定および染色体マッピン
グ研究により、ｃ−erbBー２およびHER2がneuの変位種
であることが分かった。これもまたｖ−erbBをプローブ
として用いた第４のグループは５−10倍に増幅された哺
乳類がん細胞系MAC117とであると同定された。
本明細書中HER2と称する遺伝子はチロシンキナーゼフ
ァミリーの新規物質をコードしており、クッセンスら
（Coussens）［Science 230,1132（1985）］の報告した
EGFR遺伝子と極めて密接な関係にあるが明確に区別し得
る。HER2遺伝子は、EGFR遺伝子が染色体７のバンドp11
−p13に位置するのに対し、染色体17のバンドq21に認め
られる点で異なっている。また、EGFR遺伝子から産生す
る転写物は5.8kb及び10kbであるのに対し、HER2遺伝子
から産生するmRNAは4.8kbである点でも異なる。最後
に、EGFR遺伝子にコードされているタンパク質は分子量
170,000ダルトンであるのに対し、HER2遺伝子にコード
されているタンパク質は分子量185,000ダルトンであ
る。しかし、配列データに基づけば、HER2遺伝子はチロ
シンキナーゼ類の他のどれよりもEGFRと近い関係にあ
る。EGFRタンパク質と同様にHER2タンパク質（p185）は
細胞外ドメイン、２個のシステインに富む反復クラスタ
ーを有する膜貫通ドメイン（トランスメンブランドメイ
ン）、および細胞質内のキナーゼドメインを有してい
る。これは、未だ同定されていないが、あるリガンドの
細胞性レセプターであることを示唆するものである。本
明細書では、HER2p185をp185またはHER2タンパク質（レ
セプター）と表わす。
原発性の（一次）ヒト腫瘍細胞および腫瘍から導かれ
た樹立細胞系のサザーン分析により、EGFレセプター遺
伝子の増幅、およびある場合にはリアレジメント（再調
整）が明らかになった。増幅は特に偏平上皮がんおよび
胚芽細胞腫において明白であった。HER2遺伝子はまた、
ヒト唾液腺がん、腎細胞がん、乳がん、および胃がん細
胞系でも増幅されていることが分かった。近年、スラモ
ンら［Slamon,Science 235,177（1987）］は原発性ヒト
乳癌の約30％に増幅されたHER2遺伝子が含有されている
と報告した。配列のリアレンジメントが幾つか検出され
たが、大部分の腫瘍では増幅したHER2遺伝子と正常なHE
R2遺伝子との間に明らかな差異はなかった。また、HER2
遺伝子の増幅と疾患の否定的な予後および再発可能性
は、有意な関係にあった。
がん原遺伝子ｃ−mosおよびＮ−mycに観察されたよう
に、過剰発現と細胞性系質転換との関連性を研究するた
めにフジャックら［Hudziak,Proc.Natl.Acad.Sci.（US
A） 84,7159（1987）］によるHER2発現ベクター、およ
びマウスNIH 3T3細胞の形質転換後に配列を増幅させる
ような選択手段を用いた。NIH3T3細胞内での未変化HER2
遺伝子の増幅は、p185の過剰発現、並びに細胞の形質転
換（増殖）と無胸腺マウスにおける腫瘍形成を誘発し
た。
増殖因子または増殖因子レセプターと特異的に結合す
る抗体の作用を研究した。以下に例を挙げて説明する。
ローゼンタールら［Rosenthal,Cell 46,301（198
6）］はヒトTGF−αcDNA発現ベクターを非形質転換ラッ
ト樹立線維芽細胞に導入した。これらの細胞によるTGF
−αの合成および分泌はヌードマウスでの足場依存性増
殖を減少し腫瘍形成を誘導した。抗ヒトTGF−αモノク
ローナル抗体は軟寒天上でのラット細胞のコロニー形成
を妨げた（足場依存性の喪失）。ギルら［Gill,J.Biol.
Chem.259,7755（1984）］はEGFレセプター特異的であ
り、EGFの結合を阻害し、EGFにより促進されるチロシン
タンパク質キナーゼ活性に対するアンタゴニスト（拮抗
物質）であるモノクローナル抗体を開示した。
ドレビンら［Cell 41,695（1985）］はneu−腫瘍遺伝
子で形質転換されたNIH 3T3細胞をneu遺伝子産物と反応
性のモノクローナル抗体に暴露すると、neu形質転換NIH
3T3細胞が、足場依存性増殖に基づいて決定される非形
質転換表現型に変換されることを示した。ドレビンら
［Drebin,Proc.Natl.Acad.Sci.（USA） 83,9129（198
6）］はneu腫瘍遺伝子にコードされているタンパク質と
特異的に結合するモノクローナル抗体（IgG2aアイソタ
イプ）でインビボ処理すると、ヌードマウスに移植され
た、neu形質転換NIH3T3細胞の腫瘍形成性増殖が有意に
阻害されることを示した。
アキヤマら［Akiyama,Science 232,1644（1986）］は
ｃ−erbB−２（HER2）のヌクレオチド配列から推定され
るアミノ酸配列のカルボキシ末端から14アミノ酸残基に
相当する合成ペプチドに対する抗体を惹起させた。
増殖因子は相乗的および拮抗的に相互作用することが
報告されている。例えば、TGF−αおよびTGF−βはNRK
−49F線維芽細胞腫の増殖を相乗的に促進するが、PDGF
は3T3細胞のEGFレセプター機能をダウン調節（レギュレ
ーション）する。種々の形質転換細胞がオートクリン機
構により、増殖を刺激すると考えられる因子を分泌す
る。シュガーマンら［Sugarman,Cancer Res.47,780（19
87）］はある条件下、増殖因子がTNF−αの感受性腫瘍
細胞に対する抗増殖作用を阻害し得ることを示した。特
に、上皮性増殖因子（EGF）および組換えヒト腫瘍細胞
増殖因子−α（rHuTGF−ａ）はインビトロで組換えヒト
腫瘍壊死因子ーα（rHuTNF−α）および組換えヒト腫瘍
壊死因子−βのヒト頸管がん細胞系ME−180の抗増殖作
用を妨害することが示された。この阻害作用はEGFまた
はrHuTGF−αの濃度0.1〜100ng/mlで認められ、１〜10n
g/mlで最高であった。この応答はTNFレセプターのダウ
ン調節またはTNF−αのレセプターへの親和性の変化に
よるものではないと思われた。組換えヒトインターフェ
ロン−γの抗増殖作用はEGFまたはrHuTGF−αの存在で
有意に影響されないので、この阻害は組換えTNF類に特
異的であり、増殖因子の増殖促進作用のみによるもので
はない。どの増殖因子も、腫瘍細胞がrHuTNF−αと組換
えインターフェロンーγに同時にさらされたときに見ら
れる相乗的な細胞毒性に対する実質的な保護作用を持た
なかった。TGF−βもインビトロでrHuTNF−αの抗増殖
作用を妨害し得る。濃度1ng/ml以下で、TGF−βは有意
にrHuTNF−αのNIH 3T3線維芽細胞に対する細胞毒性作
用を有意に阻害した。EGF、血小板誘導増殖因子、およ
びTGF−βはすべてNIH 3T3細胞の増殖を促進するがTGF
−βのみがrHuTGF−αの細胞毒性を妨害することから、
TGF−βの保護作用と細胞増殖作用とは単純な関係にな
い。rHuTGF−αおよびTGF−βは、rHuTNF−αを介する
他の２個の腫瘍細胞系（BT−10およびＬ−929細胞）へ
の細胞毒性作用に対しては有意な保護作用を示さなかっ
た。
本発明は、増殖因子レセプター機能を阻害し得る抗体
を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、改良されたHER2タンパク質分析法を
提供する目的とするものである。
また、本発明は、改良された腫瘍治療法を提供するこ
とを目的とするものである。
さらに、本発明は、増殖因子レセプターおよび／また
は増殖因子を過剰に発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する
方法を提供することを目的とするものである。
さらにまた、本発明は、腫瘍細胞を増殖因子レセプタ
ー機能を阻害し得る抗体、および腫瘍壊死因子等の細胞
毒性因子で腫瘍を処理することからなる腫瘍の治療法を
提供することを目的とするものである。
さらにまた本発明は、腫瘍形成に関与している可能性
のあるチロシンキナーゼの分析法を提供することを目的
とするものである。
本発明の他の目的、特徴および特色は以下の記載並び
に特許請求の範囲から明らかであろう。
発明の要約 本発明はHER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的に
結合するモノクローナル抗体に関するものである。また
本発明はHER2タンパク質の分析法であって、細胞をHER2
タンパク質の細胞外ドメインと特異的に結合する抗体に
暴露し、該抗体と該細胞の結合程度を測定することから
なる方法に関するものである。本発明はまた、患者に治
療有効量のHER2レセプター機能を阻害し得る抗体を投与
することからなる腫瘍細胞の増殖を阻止する方法に関す
るものである。さらにまた本発明は、治療有効量の増殖
因子レセプター機能を阻害し得る抗体、および治療有効
量の細胞毒性因子を投与する方法に関するものである。
さらにまた本発明はTNF−α耐性が疑われる細胞をTNF−
αに暴露し、TNF−α耐性細胞を単離し、単離した細胞
を増大されたチロシンキナーゼ活性に関してスクリーニ
ングし、増大されたチロシンキナーゼ活性を有するレセ
プターおよび他のタンパク質を単離することからなる腫
瘍形成に関与していると思われるチロシンキナーゼの分
析法に関するものである。
図面の簡単な説明 第1a図はNIH3T3細胞のTNF−α耐性を示しており、種
々の濃度のHER2p185が見られる。第1b図はNIH3T3細胞の
マクロファージ細胞毒性分析の結果を示し、種々の濃度
のHER2p185が見られる。
第２図は対照細胞系（NIH 3T3 neo/dhfr）およびHER2
p185を過剰に発現する細胞系（HER2−3800）へのTNF−
α結合レベルを示す図である。
第３図は抗ーHER2モノクローナル抗体によるSK BR3細
胞の増殖阻害を示す図である。
第４図は血清中でのSK BR3細胞の増殖に対する無関係
なモノクローナル抗体（抗HBV）の影響およびモノクロ
ーナル抗体4D5（抗−HER2）の影響を比較して示した用
量応答曲線である。
第5a、5bおよび6a図はTNF−α濃度および抗HER2p185
モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、SKBR
3細胞の生存率を示す図である。各図は異なる抗−HER2
p185モノクローナル抗体を用いた結果を示す。第6b図は
無関係なモノクローナル抗体を用いた対照である。
第７図はTNF−α濃度および抗HER2p185モノクローナ
ル抗体濃度の増加関数として表したMDA−MB−175−VII
細胞の生存率を示す図である。
第８図はTNF−αおよび抗HER2p185モノクローナル抗
体濃度の増加関数として表した、HER2p185を過剰に発現
するNIH3T3細胞の生存率を示す図である。
発明の詳細な説明 新規な抗体を用いる腫瘍細胞の増殖阻害を発明した。
驚くべきことに増殖因子レセプター機能、例えばHER2レ
セプター機能を阻害することにより細胞増殖が阻害さ
れ、細胞は細胞性毒性因子の影響を受け易くなった。従
って、例えば、TNF−α単独では反応し難い乳がん細胞
でも、細胞を増殖因子レセプター機能を阻害する抗体で
処理しておくと、TNF−αに反応し易くなる。感受性の
増加を、HER2タンパク質、HER2タンパク質に対するモノ
クローナル抗体、並びに腫瘍壊死因子−αを用いて示し
た。
本発明方法は腫瘍の異常な増殖速度が増殖因子レセプ
ターに依存するような、哺乳類の悪性または良性腫瘍の
治療に有用である。異常な増殖速度とはホメオスタシス
（生体恒常性）にとって必要な速度以上の速度であり、
同一起源の正常組織にとって必要な速度以上の速度であ
る。これらの腫瘍の多くはレセプターが認識する細胞外
から供給される増殖因子依存性であるが、腫瘍細胞によ
って合成される増殖因子依存性である。後者の状況を
“オートクリン”増殖と称する。
本発明方法は以下の条件を満たせば適用することがで
きる。
（１）増殖因子レセプターおよび／またはリガンド（増
殖因子）が発現され、腫瘍細胞の増殖が増殖因子レセプ
ターの生物学的機能に依存性であり、 （２）増殖因子レセプターの生物学的機能が増殖因子レ
セプターおよび／またはリガンドに特異的に結合する抗
体によって阻害される。
本発明は、あくまでも実施面でのいかなる理論によっ
ても制限されないものであるが、抗体は以下に示す阻害
方法の１またはそれ以上によって増殖因子レセプターの
生物学的機能を阻害するものと考える。
（ａ）抗体がレセプターの細胞外ドメインと結合してリ
ガンドとレセプターとの結合を妨げる。
（ｂ）抗体がリガンド（増殖因子）自身と結合してリガ
ンドとレセプターとの結合を妨げる。
（ｃ）抗体が増殖因子レセプターをダウンレギュレーシ
ョン（ダウン調節またはダウン制御）する。
（ｄ）抗体が腫瘍細胞を、TNF−α等の細胞毒性因子の
細胞毒性作用に対して敏感にする。
（ｅ）抗体がレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害
する。
（ｆ）および（ｇ）の場合には、抗体が標的化作用
（ターゲッティングファンクション）を介して間接的に
増殖因子レセプターの生物学的機能を阻害する。
（ｆ）抗体がレセプターと複合体を形成して血清中の補
体を活性化し、かつ／または抗体依存性の細胞性細胞毒
性（ADCC）を仲介するサブクラスである。またはアイソ
タイプに属する（例、IgG2a抗体）。
（ｇ）レセプターまたは増殖因子と結合する抗体が毒素
と抱合体を形成する［抗毒素（immunotoxin）］。
レセプター上、リガンド結合部位の立体的近接部位に
結合することでレセプター機能を大きく阻害する（レセ
プター遮断）、かつ／またはリガンドがレセプターに結
合することを妨げる（遮断する）ような方法で増殖因子
と結合する抗体を選択することが好都合である。これら
の抗体はインビトロにおける、レセプター機能中和抗体
の選択のためのアッセイによって常法通り選択される。
当業者にとって自明の適当な分析法により、リガンド類
似の作用でリガンドアゴニストのような働きをする抗体
を排除する。ある種の腫瘍細胞に対し、抗体はオートク
リン増殖系（即ち、細胞が増殖因子を分泌し、それが同
細胞のレセプターと結合する）を阻害する。幾つかのリ
ガンド、例えばTGF−αは細胞膜に作用する（止どま
る）ことが分かっているので、抗体の標的機能はリガン
ドおよび／またはレセプターに対するものである。
幾つかの腫瘍細胞は正常な細胞増殖および分化に必要
な増殖因子を分泌する。しかしながら、これらの増殖因
子はある種の条件下で、腫瘍細胞自身と近辺の正常細胞
の無秩序な増殖をもたらし、腫瘍細胞形成を引き起こし
得る。
上皮増殖因子（EGF）は劇的な細胞増殖刺激作用を有
する。精製レセプター製品において、EGFレセプターはE
GFの結合により活性化されるプロテインキナーゼであ
る。このキナーゼの基質タンパク質のチロシン残基がり
ん酸化される。インシュリン、血小板誘導増殖因子（PD
GF）および他の増殖ホルモンのレセプターはチロシン特
異的キナーゼである。レセプターと結合したリガンドが
あるタンパク質のレセプターによるりん酸化の引金とな
り、その結果、細胞増殖を促進すると考えられる。約1/
3の既知の腫瘍遺伝子が他のタンパク質のチロシン残基
をりん酸化するタンパク質をコードしている。これらの
腫瘍遺伝子は、細胞の増殖因子およびホルモンに対する
応答と類似のトリッガー（引金）応答をもたらすと考え
られる。erbB腫瘍遺伝子産物はホルモン結合ドメインを
欠いているので、構成的な増殖刺激シグナルを与えるの
かもしれない。
本発明の１実施態様は、腫瘍細胞のHER2タンパク質の
生物学的機能を阻害する抗体の治療有効量を患者に投与
することにより腫瘍細胞の増殖を阻止する方法に関す
る。
増殖因子レセプターの過剰発現は以下に示すように、
細胞のTNFに対する耐性を増大する。HER1レセプター（E
GFレセプター）の過剰発現はレセプター様がん原遺伝子
産物と合致し、全HER2タンパク質が、この耐性の増大を
示した。下記実施例にはHER2タンパク質（p185）をコー
ドするHER2遺伝子の発現の増幅により、NIH3T3細胞のマ
クロファージまたはTNF−αの細胞毒性作用に対する耐
性が誘導されることが記載されている。p185過剰発現に
よるTNF−αに対するNIH3T3細胞の耐性誘導には、TNF−
αとそのレセプターとの結合の変化が伴う。p185の過剰
発現はまたある種のヒト乳癌細胞系のTNF−α細胞毒性
作用に対する耐性を伴う。
本発明の他の実施態様においては、（１）患者に増殖
因子および／またはそのレセプターに対する抗体であっ
て、レセプターの生物学的機能を阻害し、細胞のTNF等
の細胞毒性因子に対する感受性を高める抗体を投与し、
さらに（２）患者に細胞毒性因子（類）または免疫系細
胞を直接的または間接的に刺激して細胞毒性因子を産生
させるような生物学的応答改変剤を投与することによ
り、腫瘍細胞を処理する。
TNF−α等の細胞毒性因子は細胞分裂阻止（細胞増殖
抑制）作用および細胞毒性（細胞破壊）作用を表す。有
用な細胞毒性因子には、例えば、TNF−α、TNF−β、IL
−１、IFN−γ、およびIL−２、並びに5FU、ビンブラス
チン、アクチノマイシンＤ、エトポシド、シスプラチ
ン、メトトレキセート、およびドキソルビシン等の化学
療法剤がある。細胞毒性因子は単剤または複合剤として
用いることができる。さらにまた本発明の他の実施態様
では、患者をレセプター機能を阻止する抗体で治療し、
またオートローガストランスファー治療（例えばLAKま
たTIL細胞）を行う。
腫瘍壊死因子は、ある種の悪性形質転換細胞にとって
細胞毒性のマイトジェン刺激ーマクロファージまたはリ
ンパ細胞から産生されるポリペプチドである。TNF−α
の抗ー腫瘍効果はインターフェロンの相乗作用を受ける
ことが知られている。インターフェロンαおよびインタ
ーフェロンβの抗ウイルス作用と同様に、TNF−αおよ
びTNF−β混合物の抗腫瘍作用は相加的である。
腫瘍壊死因子にはTNF−αとTNF−βが含まれる。前者
はその組換え細胞培養中での製造法をも含めて米国特許
4,650,674、および欧州特許出願0168214に記載されてお
り、後者は欧州特許出願0164965に記載されている。こ
れらの特許書類に記載されているTNF−αおよびTNF−β
には細胞毒性の、アミノ酸配列変異体およびグリコシル
化変異体が含まれる。非組換え体起源のTNF−αおよびT
NF−βも本発明方法には有用である。
好ましいTNFは組換え微生物細胞培養から得られる成
熟ヒトTNF−αである。通常、TNFの活性は、約１×106
単位/mg以上で、感受性のあるＬ−Ｍネズミ細胞を溶解
するだろうが、この１単位は上記特許出願記載の定義に
従った値である。
本発明の他の実施態様では、１またはそれ以上の付加
的なサイトカインおよび／または細胞毒性因子をTNF−
α、egs.インターフェロン、インターロイキン、および
化学療法剤と一緒に投与する。
本発明の組成物は、従来、インターフェロンやTNFの
治療用投与に用いられてきた薬学的に許容し得るビヒク
ル、例えば生理学的食塩水または５％デキストリンを、
通常の安定化剤、および／またはヒト血清アルブミンま
たはマンニトール等の賦形剤と一緒に含有する。組成物
は凍結乾燥するか、滅菌水溶液の形で提供される。
当業者ならば、治療用組成物中のTNF濃度および投与
用量の決定について様々な変化を考慮するであろう。治
療はまた、投与経路および患者の臨床症状によっても変
化する。
細胞毒性因子（類）と増殖因子レセプター機能を阻害
する抗体とを、一緒に、または別個に投与する。後者の
場合には、抗体をまず投与し、24時間以内にTNFを投与
することが好都合である。患者の臨床応答に応じてTNF
と抗体を複数回、交互に投与することも本発明の範囲内
である。TNFと抗体とを、例えば静脈内、鼻腔内、また
は筋肉内投与等の同一または別個の経路で投与する。
本発明方法を増殖因子レセプターおよび／またはリガ
ンドを過剰に生産する腫瘍細胞に適用し、増殖因子レセ
プター機能を阻害する抗体を生産させることもできる。
細胞（例えば乳がん細胞）は該細胞上のレセプター数が
正常な健常細胞（例えば、正常な乳組織細胞）上のレセ
プター数よりも多いと、増殖因子レセプターを過剰に産
生している。HER2タンパク質が過剰に発現される腫瘍
（従って、本発明方法が適用可能）の例として、ヒト乳
がん、腎臓がん、胃がんおよびだ液腺がんを挙げること
ができる。
本発明の他の実施態様では、増大したチロシンキナー
ゼ活性を有するレセプターおよび他のタンパク質の同
定、および細胞を形質転換する腫瘍遺伝子の同定のため
の分析法に関する。チロシンキナーゼをコードしている
ある種の腫瘍遺伝子の増幅はTNF−α耐性と相関する。
細胞をTNF−α耐性に関して選択すると、その幾つかは
チロシンキナーゼ活性が増大している。チロシンキナー
ゼの幾つかはレセプターである。次いで、遺伝子のクロ
ーニングのために、通常の方法でチロシンキナーゼをコ
ードする遺伝子をクローニングする。レセプターまたは
他のタンパク質を同定することにより、本明細書中、HE
R2タンパク質を用いて示したごとく、レセプター（また
は他のタンパク質）機能を阻害し、細胞の細胞毒性因子
に対する感受性を高める試薬を考案することができる。
また、レセプターを同定すると、次にレセプターのリガ
ンドを同定することができる。本発明の分析法は、TNF
−αに感受性を有すると思われる細胞をTNF−αに暴露
し、TNF−α耐性細胞を単離することからなる。次い
で、TNF−α耐性細胞をチロシンキナーゼ活性の増大に
関してスクリーニングし、チロシンキナーゼ活性の増大
を示すレセプターおよび他のタンパク質を単離する。
抗体 本発明においては、抗原で免疫刺激された免疫リンパ
細胞と骨髄腫細胞との融合によって形成された連続的な
ハイブリッド細胞系から、増殖因子またはHER2タンパク
質のような増殖因子レセプターと特異的に結合するモノ
クローナル抗体を単離した。増殖因子レセプターと結合
する本発明のモノクローナル抗体は、レセプターの細胞
外ドメインと結合するものであることが好都合である。
本発明の他の実施態様では、増殖因子または増殖因子レ
セプターと特異的に結合するポリクローナル抗体を用い
る。
腫瘍治療に用いる本発明の抗体の腫瘍細胞増殖阻止率
はインビトロで20％以上であることが好ましく、50％以
上であることがより好ましい。これらの抗体はスクリー
ニング（例えば、第３図の説明を参照）によって得られ
る。腫瘍治療に用いられる本発明のHER2タンパク質に対
するモノクローナル抗体は、レセプターの血清活性をも
阻害し得る。
モノクローナル抗体は単一の抗原部位に対するもので
あるために高度に特異的である。しかも、種々の抗原決
定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含有する従来
の通常の抗体（ポリクローナル抗体）製品とは対照的
に、モノクローナル抗体はそれぞれ、抗原上の単一の抗
原決定基に対するものである。モノクローナル抗体は、
抗原ー抗体結合を利用する診断および分析アッセイにお
ける選択性および特異性を改善するのに有用である。モ
ノクローナル抗体の第２の利点はハイブリドーマ培養に
より、他の免疫グロブリンによる汚染なしに合成するこ
とができる点にある。モノクローナル抗体はハイブリド
ーマ細胞の培養上清またはハイブリドーマ細胞を腹腔内
接種したマウスの腹水から調製することができる。
最初コーラーおよびマイルシュタイン［Kohler and M
ilstein,Eur.J.Immunol.６,511（1976）］によって記載
されたハイブリドーマの技術は、多くの特異抗原に対す
る高レベルのモノクローナル抗体を分泌する広範なハイ
ブリッド細胞の生産に適用されてきた。
宿主動物またはそれから得た、抗体産生細胞培養の免
疫の方法およびスケジュールは、従来の確立された抗体
刺激および生産技術に従う。出願人は試験モデルとして
マウスを用いたが、これはヒト対象をも含めたあらゆる
哺乳類対象、並びにそれらの動物から導かれた抗体産生
細胞を本発明方法に従って処理し、ヒトをも含む哺乳類
のハイブリッド細胞系を産生するための基礎とすること
ができることを想定したものである。
免疫処置後、免疫リンパ細胞を骨髄腫細胞と融合させ
てハイブリッド細胞系を形成する。このハイブリッド細
胞系を培養し無期限に継代培養し大量のモノクローナル
抗体を産生することができる。本発明の目的から、融合
のための免疫リンパ細胞を、免疫動物のリンパ節組織ま
たは脾臓組織から得たリンパ球およびその正常な分化子
孫細胞から選択した。免疫脾臓細胞の方がマウス系にお
いて、より高濃度かつ好都合な抗体産生細胞を与えるこ
とから好ましい。骨髄腫細胞は融合ハイブリッド細胞の
連続的な増殖の基盤を与える。骨髄腫細胞は血漿細胞か
ら得られる腫瘍細胞である。
１つの種の細胞と他の種の細胞とを融合させることも
できる。しかしながら、免疫抗体産生細胞と骨髄腫細胞
とが同一種を起源とするものであることが好ましい。
ハイブリッド細胞系は、細胞培養培地中、インビトロ
で維持することができる。本発明の細胞系は既知のヒポ
キサンチン−アミノブテリンチミジン（HAT）培地中に
連続細胞系を含有する組成物として選択および／または
維持することができる。実際、一度、ハイブリドーマ細
胞系が樹立されれば、それを種々の栄養的に十分な培地
で維持することができる。さらに、ハイブリッド細胞系
は、凍結保存や液体窒素中での保存等、任意な常法で貯
蔵および保存することができる。凍結細胞系を再生さ
せ、無期限に培養し、モノクローナル抗体を再び産生、
分泌させることができる。分泌された抗体を、組織培養
上清から、沈澱、イオン交換クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー等の常法により回収す
る。
本発明はマウスモノクローナル抗体を用いて示した
が、それに限定されるものではない。事実、ヒト抗体を
用いることができ、それが好ましいことが分かるであろ
う。そのような抗体はヒトハイブリドーマ［コートら
（Cote）、Monoclonal Antibodies and Cancer Therap
y、アラン・アール・リス（Alan R.Liss）、77頁（198
5）］を用いて得ることができる。実際に、本発明方法
に従い、“キメラ抗体”の製造のために開発された方法
［モリソンら（Morrison）、Proc.Nat.Acad.Sci.（US
A）、81、6851（1984）；ニューバーガー（Neuberge
r）、Nature 312、604（1984）；タケダ（Takeda）、Na
ture 314、452（1985）］を用いて適当な抗原特異性を
有するマウス抗体分子を、適当な生物活性（ヒト補体を
活性化したりADCCを仲介する能力）を有するヒト抗体分
子から得た遺伝子と一緒にスプライシングすることがで
きる。そのような抗体も本発明の範囲に含まれる。
他の細胞融合法として、EBV不滅化Ｂ細胞を用いて本
発明のモノクローナル抗体を産生させることができる。
他のモノクローナル抗体製造法として、組換えDNA法も
考えられる。
最も重要な本発明の抗体の免疫化学的誘導体は、
（１）抗毒素（抗体と細胞毒性部分との抱合体）、およ
び（２）標識化（例えば、放射性ラベル、酵素ラベル、
または蛍光色素ラベル）誘導体であって、ラベルが、標
識した抗体を含有する免疫複合体の同定手段となるもの
である。また、抗体を天然の補体工程を経る溶解を導
き、正常に存在する抗体依存性の細胞毒性細胞と相互作
用させるのに用いることもできる。
抗毒素 抗毒素の細胞毒性部分は細胞毒性薬物、酵素的に活性
な細菌または植物起源の毒素、またはそのような毒素の
酵素的に活性な断片（“Ａ鎖”）であってよい。使用さ
れる酵素的に活性な毒素およびその断片には、ジフテリ
アＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、エキソト
キシンＡ鎖（シュードモナス・セルジノサ（Pseudomona
s aeruzinosa）から）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モ
デシンＡ鎖、アルファーサルシン、アレウリテス・フォ
ルディ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンシンタ
ンパク質、フィトラッカ・アメリカナ（Phytolacca ame
ricana）タンパク質（PAP I、PAP II、およびPAP−
Ｓ）、モモルジカ・カランチア・インヒビター、クーシ
ン、クロチン、サパオナリア・オフィシナリス・インヒ
ビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フ
ェノマイシン、およびエノマイシンが含まれる。他の態
様として低分子量の抗がん剤と抱合体を形成していても
よい。モノクローナル抗体とそれらの細胞毒性部分との
抱合体は種々の２機能性タンパク質カップリング試薬を
用いて形成することができる。そのような試薬には、例
えば、SSDP、IT、ジメチルアジプイミデートHClのよう
なイミドエルテルの２機能性誘導体、ジスクシンイミジ
ルスベレートのような活性エステル、グルタルアルデヒ
ド等のアルデヒド、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキ
サンジアミン等のビスーアジド化合物、ビス（ｐ−ジア
ゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン等のビスジアゾ
ニウム誘導体、トルイレン2,6−ジイソシアネート等の
ジイソシアネート、および1,5−ジフルオロ−4,5−ジニ
トロベンゼン等の二（ビス）活性フッ素化合物等があ
る。毒素の溶解部分を抗体のFab断片と結合させる。
HER2タンパク質等の標的増殖因子レセプターの細胞外
ドメインに、特異的に結合するモノクローナル抗体をリ
シンＡ鎖と結合させると好都合である。リシンＡ鎖が脱
グリコシル化されており組換え法で製造されるものであ
ると最も都合がよい。ビテッタら［Vitetta,Science,23
8,1098（1987）］の方法でリシン抗毒素を容易に製造す
ることができる。
診断のために、インビトロでヒトがん細胞を殺す場合
には、一般に、細胞培養培地に抱合体を少なくとも10nM
の濃度になるように加える。インビトロ使用の処方およ
び方法は重要ではない。培養培地や潅流媒質に適応する
水性製剤が、通常、用いられる。細胞毒性は通常のがん
の存在または重篤度の測定法により、知ることができ
る。
放射性同位元素（I,Y,Pr等）を抗体に結合させること
により、がん治療用の細胞毒性放射性薬物を製造するこ
とができる。本明細書中、“細胞毒性部分”という語句
にはそのような放射性同位元素も包含される。
他の実施態様では、リポソームに細胞毒性薬物を充填
し、リポソームを増殖因子レセプターと特異的に結合す
る抗体で被覆する。多くのレセプター部位があるので、
この方法により大量の薬物が適正な細胞型に伝達される
ことになる。
抗体依存性細胞性細胞毒性 本発明はまた、（ａ）HER2 p185等の増殖因子レセプ
ターに対する抗体であって、（ｂ）抗体分子が結合する
腫瘍細胞の溶解を媒介し得るサブクラスまたはアイソタ
イプに属する抗体を使用することに基づく方法を提供す
るものである。さらに詳しくは、これらの抗体は、増殖
因子レセプターと複合体を形成すると、血清中の補体を
活性化し、かつ／またはナチュラルキラー細胞またはマ
クロファージ等のエフェクター細胞を活性化して抗体依
存性細胞性細胞毒性（ADCC）を媒介するサブクラスまた
はアイソタイプに属する。
本発明はまた、これらの抗体を天然の形でヒト腫瘍の
治療に用いる事を目的とする。例えば、腫瘍関連の細胞
表面抗原と結合する多くのIgG2aおよびIgG3マウス抗体
をインビボで腫瘍の治療に用いることができる。実際、
HER2p185は多くの腫瘍上に存在するので、本発明の抗体
およびその治療上の使用は一般的に適用することができ
る。
抗体の生物学的活性は大多数、抗体分子のFc領域によ
って決定されることが分かっている［ウアナヌエ（Uana
nue）およびベナチェルラフ（Benacerraf）、Textbook
of Immunology、第２版、ウィリアムズ・アンド・ウィ
ルキンズ（Williams ＆ Wilkins）、218頁（1984）］。
これは、補体活性化能力および白血球の影響下、細胞の
抗体依存性細胞毒性（ADCC）を媒介する抗体の能力を含
む。クラスおよびサブクラスが異なる抗体は、この点に
関して異なっており、本発明においては、所望の生物学
的活性を有する抗体を選択する。例えば、マウスの免疫
グロブリンIgG3およびIgG2aクラスはコグネート（cogna
te）抗原を発現する標的細胞と結合すると血清中の補体
を活性化することができる。
一般に、IgG2aおよびIgG3サブクラスの抗体、および
時にはIgG1サブクラスの抗体はADCCを媒介することがで
き、IgG3、IgG2aおよびIgMサブクラスの抗体は血清中の
補体と結合し、活性化することができる。通常、補体の
活性化には標的細胞に、少なくとも２分子のIgG分子が
極めて近接して結合することが必要である。しかしなが
ら、唯一のIgM分子の結合で血清の補体が活性化され
る。
補体の活性化および／またはADCCにより、特定の任意
の抗体の標的腫瘍細胞溶解能を分析することができる。
目的の腫瘍細胞をインビボで増殖させ、ラベルする：抗
体を血清補体または抗原抗体複合体によって活性化され
得る免疫細胞と一緒に腫瘍細胞培養物に加える。標的腫
瘍細胞の細胞溶解を、溶解細胞のラベルにより検出す
る。事実、患自身の血清を補体および／または免疫細胞
の供給源として用いて抗体をスクリーニングすることが
できる。次いで、補体を活性化し、またはADCCを媒介す
ることができる抗体を特定の患者の治療的インビトロ試
験に用いることができる。
本発明の実施態様としては、それがHER2p185等の増殖
因子レセプターと結合し、かつ補体を活性化するかADCC
を媒介する限り、実質上、任意の起源から得た抗体を用
いてよい。モノクローナル抗体は、連続的かつ十分な量
の供給源となるので好都合である。実際、例えば、HER2
p185でマウスを免疫してp185に対する抗体を産生するハ
イブリドーマを樹立し、ヒト補体の存在下に腫瘍細胞を
溶解し得る抗体を産生するハイブリドーマを選択するこ
とによって、種々のヒト腫瘍と反応し、溶解することが
できる抗体群を迅速に樹立し得る。
抗体の治療上の使用 治療のためにインビボで使用する際には、本発明の抗
体の治療有効量（患者の腫瘍を消滅または軽減する量）
を患者に投与する。それらは、通常、可能ならば標的細
胞部位に、または静注により、非経口的に投与される。
用量および投与方法はがんの性質（原発性であるか、転
移性であるか）その数、抗体が攻撃すべき部位、特定の
抗毒素の性質（使用する場合）、例えばその治療指針、
患者、および患者の病歴に依存する。投与される抗体の
量は、通常、約0.1から約10mg/体重kgの範囲である。
非経口投与のために、抗体を薬学的に許容し得る非経
口用ビヒクルと一緒に注射用一回量投与剤形（溶液、懸
濁液、エマルジョン）に製剤化する。そのようなヒビク
ルは遺伝的に無毒であって、非治療的なものである。そ
のようなビヒクルの例として、水、生理食塩水、リンゲ
ル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブ
ミンを挙げることができる。不揮発性油およびオレイン
酸エチル当の非水性ビヒクルも使用可能である。リポソ
ームを担体として用いることができる。ビヒクルは等張
性および化学的安定性を増加するための物質、例えばバ
ッファーおよび保存剤を含有することもある。一般にビ
ヒクル中、約1mg/mlから10mg/mlの濃度で抗体を処方す
る。
治療のための抗体サブクラスの選択は腫瘍抗原の性質
に依存する。例えば、抗原が腫瘍標的に対して高度に特
異的であって、正常細胞には殆んど存在しないような状
況では、IgMが好ましい。しかしながら、腫瘍関連抗原
が非常に低レベルではあるが正常組織でも発現される場
合には、以下のような理由からIgGサブクラスが好まし
いであろう。補体の活性化にはごく近接した少なくとも
２個のIgG分子の結合が必要であるので、少量の抗原を
発現する正常組織では少しのIgG抗体分子しか結合しな
いことから、補体に仲介される損傷が少ない。また、Ig
G分子が小さいことにより、IgM分子よりも腫瘍組織部分
により多く局在（位置）することができる。
インビボでの補体活性化は種々の生物学的作用、例え
ば炎症性応答およびマクロファージの活性化を導くこと
が示された［ウアナヌエ（Uananue）およびベナチェラ
フ（Benacerraf）Textbook of Immunology、第２版、ウ
ィリアムズ・アンド・ウィルキンズ（Williams ＆ Wilk
ins）、218頁（1984）］。腫瘍細胞の活性化されたマク
ロファージに対する感受性は正常細胞のそれよりも高い
［フィドラー（Fidler）およびポスト（Poste）、Sprin
ger Semin.Immunopathol.、５、161（1982）］。炎症に
伴う血管拡張の増大は種々の抗がん剤、例えば化学療法
剤、放射性標識抗体等の腫瘍部位への局在能を高める。
従って、本発明の特定タイプの抗原−抗体の組み合わせ
を多くの方法で治療的に用いることができ、通常、腫瘍
細胞集団の不均質性によって引き起こされる問題の多く
を阻止し得る。さらに、純化抗原［ハコモリ（Hakomor
i）、Ann.Rev.Immunol.、２、103（1984）］またはその
ような抗原に関連する抗−イディオタイプ抗体［ネポム
ら（Nepom）、Proc.Natl.Acad.Sci.81、2864（1985）；
コプロウスキーら（Koprowski）、Proc.Natl.Acad.Sci.
81、216（1984）］を用いてヒトがん患者での活性な免
疫応答を導くことができる。そのような応答には、ヒト
補体を活性化し、ADCCを仲介し、それらの機構を介する
腫瘍の破壊を導き得る抗体の形成が含まれる。
イムノアッセイ ここではHER2 p185の存在を決定する血清学的手法に
ついて説明する。基本的に本発明方法は試験すべき試料
をモノクローナル抗体と一緒にインキュベーションする
か、またはモノクローナル抗体に暴露した後、反応産物
の存在を検出することからなる。当業者ならばこれら基
本的手法には多くの変法があることを理解するであろ
う。それらにはRIA、ELISA、沈降法、凝集法、補体固定
化法および免疫蛍光法が含まれる。現時点で好ましい方
法は適当に標識したモノクローナル抗体を用いる方法で
ある。
様々に標識された抗体を得るための標識には放射性標
識および蛍光標識のように直接検出される標識と、酵素
のように反応させるか、誘導体化して検出されねばなら
ないものがある。放射性標識は現在入手可能な計数装置
を任意に用いて検出することができる。好ましい同位元
素標識は、99Tc、14C、131I、125I、3H、32P、および35
Sである。酵素標識は現在用いられている様々な熱量
計、分光光度計、蛍光分光光度計、およびガス分析法で
検出可能である。カーボジイミド、過ヨウ素塩酸（パー
アイオデート）、ジイソシアネート、グルタルアルデヒ
ド等の架橋分子を用いて酵素と抗体とを結合させる。こ
れらの方法に用いられる多くの酵素が知られておりそれ
らを利用できる。例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリ
ホスファターゼ、β−グルクロニダーゼ、β−Ｄ−グル
コシダーゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、
グルコースオキシダーゼ＋ペルオキシダーゼ、ガラクト
−スオキシダーゼ＋ペルオキシダーゼおよび酸ホスァタ
ーゼがある。使用される蛍光性物質にはフルオレスセイ
ンおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、オ
ーラミン、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリ
ア、２、３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、リゾチー
ム、グルコール−６−りん酸デヒドロゲナーゼ等があ
る。既知の方法で抗体にそれら標識を結合させる。例え
ば、アルデヒド、カーボジイミド、ジマレイミド、イミ
デート、スクシンイミド、ビッド−ジアゾ化ベンザジン
等を用いて抗体に上記蛍光性、化学発光性および酵素標
識を結合させることができる。種々の標識法がモリソン
（Morrison）、Methods in Enzymology、32b、103（197
4）、シバネンら（Syvanen）、J.Biol.Chem.284、3762
（1973）、および、ボルトン（Bolton）およびハンター
（Hunter）、Biochem.J.133、529（1973）によって示さ
れた。
患者のがんの存在を検出する、または既にがんの存在
が分かっている患者でのがんの状態を監視するための様
々なイムノイメージングおよびイムノアッセイに抗体お
よび標識抗体を用いることができる。がんの状態のモニ
ターに用いる場合には定量的なイムノアッセイを用いる
必要がある。そのようなモニターアッセイを定期的に行
い、結果を比較することにより、患者の腫瘍の重篤度が
増大したか減少したかを決定することができる。使用さ
れる通常のアッセイ法には直接法および間接法の両者が
含まれる。試料が、がん細胞を含有する場合、標識抗体
がこれらの細胞と結合する。組織または細胞を洗浄して
結合しなかった標識抗体を除去した後、組織試料中に存
在する標識された免疫複合体を測定する。間接アッセイ
では組織または組織試料を非標識モノクローナル抗体と
一緒にインキュベートする。次いで、試料をモノクロー
ナル抗体に対する標識抗体（例、標識した抗ネズミ抗体
等）で処理し、洗浄し、３重複合体の存在に関して測定
する。
診断面での使用に際しては、通常、抗体をキットの形
で配置して用いる。これらキットは一般に、適当な容器
内の標識形または非標識形抗体、間接アッセイのための
インキュベーション用試薬、および標識の性質に応じた
基質または誘導体形成試薬からなる。HER2 p185対照お
よび手引書も含まれる。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであ
るが、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきで
はない。
実施例 p185HER2の増幅された発現およびチロシンキナーゼ活性 フジャックら（Hudziak）、Proc.Natl.Acad.Sci.（US
A） 84、7159（1987）の開示に従って種々のレベルでp
185を発現する一連のNIH 3T3細胞系を構築した。親細胞
系は非形質転換形のTNF−α感受性表現型を有してい
た。選択可能マーカーとしてのネオマイシン耐性、およ
びジヒドロ葉酸レダクターゼ（メトトレキセート耐性を
コードしており、結合しているDNA配列の増幅をもたら
す）をコードする発現プラスミドpCVNで形質転換するこ
とにより対照細胞系（NIH 3T3 neo/dhfr）を調製した。
pCVN−HER2（RSV−LTRの転写制御下にp185レセプター様
チロシンキナーゼの全1225アミノ酸をコードする）をNI
H 3T3細胞に、並行トランスフェクションにより導入し
た。アミノグリコシド抗生物質G418に対する耐性に基づ
いて形質転換体を選択した。pCVN−HER2一次形質転換体
（HER2−３）は導入された形態学を持たず軟寒天上で増
殖することができない。しかしながら、200nM（HER2−3
200）、400nM（HER2−3400）、および800nM（HER2−3
800）のメトトレキセート中における選択による段階的
なHER2発現の増幅によって、形態学的な判断基準に基づ
き、軟寒天での増殖能力、およびヌードマウスでの腫瘍
形成能力が導入された。
p185発現の増幅は35Sメチオニンで代謝的に標識した
細胞からの免疫沈降により証明された。これら細胞系に
おけるp185関連チロシンキナーゼ活性はインビトロでの
自己りん酸化によって測定された。35Sメチオニン標識p
185のオートラジオグラフィーのために35S標識メチオニ
ン200μCi（アマーシャム;1132Ci/mM）を透析した２％
ウシ胎児血清を含有するメチオニン不含標識培地1.5ml
に加えた。各型の1.0×106細胞をCoulter counterで計
数し、60mm培養皿（ファルコン）中で培養し、12時間付
着させた。８時間の標識期間後、細胞を溶解しHER2コー
ド化p185を分析した。自己りん酸化HER2レセプターチロ
シンキナーゼのオートラジオグラフィーのために、p185
を免疫沈降させ、ペレットをチロシンキナーゼ反応バッ
ファー50μに再懸濁した。試料を４℃で20分間インキ
ュベートした。種々の細胞系由来の自己りん酸化p185
を、次いでゲル電気泳動の後、オートラジオグラフィー
にかけて観察した。用いた分子量マーカーはミオシン
（200kD）およびβ−ガラクトシダーゼ（116kD）であ
る。その結果、p185の発現およびそれに伴う、増幅と並
行するチロシンキナーゼの増加が見られた。インビトロ
での自己りん酸化反応における定量的デンシトメトリー
によると、HER2−３とHER2−3200、HER2−3200とHER2−
3400との間でチロシンキナーゼ活性が少なくとも５〜６
倍増加したが、HER2−3400とHER2−3800との間には僅か
な相違しかなかった（以下の表１のチロシンキナーゼに
関する欄を参照）。
表１の各細胞型に存在するチロシンキナーゼの相対的
な量はオートラジオグラムを走査する（LKB2202レーザ
ーデンシトメーター使用）ことによって作成した曲線の
下方の領域の面積比を求めることにより決定した。測定
の直線性を得るために様々な時間、オートラジオグラム
をとり、HER2一次形質転換体（HER2−３）との比較によ
って標準化した。
TNF−αに対する耐性 次いで、上記の細胞系のTNF−αおよびマクロファー
ジ誘導細胞毒性に対する感受性を試験した。
第1a図には対照細胞およびHER2遺伝子で形質転換され
たNIH 3T3細胞の、TNF−α耐性が示されている。細胞
を96ウエルのマイクロタイタープレートの、10％ウシ血
清、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリン、および10
0μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEMを入れたウ
エルに、密度5,000細胞／ウエルで接種した。細胞を４
時間付着させた後、一定濃度範囲のTNF−αを加えた。T
NF−α（組換えヒトTNF−α）の比活性をアクチノマイ
シンＤの存在下、Ｌ−Ｍ細胞毒性アッセイによって測定
したところ、５×107U/mgであった。37℃で72時間イン
キュベーションした後、単一層をPBSで洗浄してクリス
タルバイオレットで染色し、細胞の相対生存率を決定し
た。これらの測定を６回繰り返した。代表的な実験の結
果を第1a図に示す。
第1b図には、マクロファージ仲介細胞毒性アッセイが
示されている。10,000U/mlのTNF−αを含有する培地でN
IH 3T3neo/dhfrの１つのクローンを継代培養することに
よりTNF−α耐性細胞（neo/dhfr HTR）を得た。マクロ
ファージ細胞毒性アッセイのためにNIH 3T3neo/dhfr、H
ER2−3800およびneo/dhfrHTR細胞を上記同様、96ウエル
のマイクロタイタープレートに接種した。ヒトマクロフ
ァージを、健常提供者の末梢血から得た付着細胞として
得た。付着細胞をかき取って培地に再懸濁し、10μg/ml
の大腸菌から得たリポ多糖類（LPS;シグマ）と100U/ml
の組換えヒトガンマインターフェロン（rHuIFN−γ、ジ
ュネンテク，インコーポレイテッド）で４時間活性化さ
せた。次いで、細胞懸濁液を1200rpmで10分間遠心し、
得られたペレットを培地で洗浄してLPSおよびrHuIFN−
γを除去した。マクロファージを培地に再懸濁し、計数
し、所望のエフェクター、標的比を得るために標的細胞
に加えた。37℃で72時間インキュベーションした後、単
一層を培地で洗浄し51Crの取り込みに基づいて生存率を
測定するために、各ウエルに51Crを入れた。
生存率はTNF−αの細胞毒性単位、1.0×104/1mlにつ
いて求めた。乳がん細胞系はATCCから得、10％ウシ胎児
血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg
/mlスオレプトマイシンを補充したDMEM中に維持した。
第1a図および表１に記載したようにHER2タンパク質発
現が段階的に増幅されるのに並行してTNF−α耐性が増
大している。形質転換による表現型を持たない一次形質
転換体（HER2−３）においては耐性が殆ど増大しなかっ
た。NIH 3T3neo/dhfrに比較して、形質転換された細胞
系であるHER2−3200、HER2−3400、およびHER2−3800は
段階的にTNF−α仲介細胞毒性に対する感受性の減少を
示した。NDA−MB−175−VII細胞はTNF−α感受性のBT−
20およびMCF7細胞系に比べてp185発現が高められていた
（第1a図および表１）。p185発現の相関性（表１）にお
いて、HER2−3200とHER2−3400における感受性の差（TN
F−α濃度１×104U/mlで27.5％:48.4％）はHER2−3400
とHER2−3800との差（生存率の比が48.4％:58.7％）よ
りも大きい（第1a図および表１参照）。NIH 3T3neo/dhf
rとHER2−3800との活性化マクロファージに対する感受
性を比較した場合にも同様の効果が得られた（第1b
図）。これらのデータはHER2遺伝子の発現の増幅がTNF
−αに対する耐性を誘発し、また、これが宿主における
重要な初期保護機構を成す、活性化マクロファージに対
する耐性と相関関係にあることを示している。対照プラ
スミド（pCVN）の細胞系NIH 3T3nec/dhfr400中における
増幅ではTNF−αに対する耐性が増大されなかった（表
１）。このことは遺伝子のトランスフェクションまたは
遺伝子増幅のいずれも、それ自身が細胞のTNF−αに対
する感受性になんら影響を及ぼすものでないことを示し
ている。
高濃度のp185を発現するNIH 3T3細胞系がTNF−αまた
はマクロファージにより誘導される細胞毒性に対して耐
性を示すとの観察は、このことが腫瘍の進展を導く機構
の１つであることを暗示している。この可能性を試験す
るために、６個の乳がん細胞系をHER2遺伝子の増幅およ
びTNF−αを介する細胞毒性に対する感受性に関してス
クリーニングした。その結果（表１）、TNF−αによる
増殖阻害に対する感受性は、BT−20、MCF7、MDA−MB−3
61およびSK−BR−３のインビトロでの自己りん酸化アッ
セイで測定したHER2関連チロシンキナーゼ発現と反比例
することが分かった。しかしながら、MDA−MB−VII細胞
のp185発現はTNF−α感受性のBT−20およびMCF7細胞系
のそれより高いが、２個のTNF−α耐性乳がん細胞系（M
DA−MB−VIIおよびMDA−MB−231）におけるHER2遺伝子
発現の増幅はHER2−３対照に比較して証明し得る程では
なかった（表１）。これらの結果は一次乳がんおよび腫
瘍誘導細胞系中でのHER2遺伝子増幅頻度に関する先の報
告と一致しており、TNF−α耐性を導き得る他の細胞機
構の存在を暗示している。
実験結果はまた、EGFレセプターの過剰発現、およびs
rc腫瘍遺伝子による細胞の形質転換がTNF−α耐性と相
関関係にあることを示した。
TNF−αレセプター結合 HER2−3800中で、TNF−αレセプターがNIH 3T3neo/d
hfrにおける場合と逆に変化している否かを調べるため
に、これらの細胞系の125I−標識TNF−αとの結合を比
較した。第２図はTNF−αレセプター結合アッセイを示
す。置換曲線は125I−TNF−αのNIH 3T3neo/dhfrおよび
HER2−3800に対する結合を示している。競合結合アッセ
イを行った。簡単に述べると、2.0×106の細胞懸濁液を
終容量0.5mlで10％ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地中
でインキュベーションした。種々の濃度の非標識TNF−
αの存在下、125I−TNF−α（0.2×106cpm）の細胞への
結合を飽和平衡条件下、４℃で測定した。各データの測
定点は３回の測定の平均値である。一夜インキュベーシ
ョンした後、細胞をインキュベーションバッファーで２
回洗浄し、細胞に結合した放射能を測定した。結果は非
特異的結合＜全結合の10％であった。
これらの結果はNIH 3T3neo/dhfrに比べて、HER2−3
800では全特異結合の増大が２−３倍であることを示し
ている（第２図）。しかも、HER2−3800に対する置換曲
線はNIH3T3neo/dhfrのそれに比較してより低い親和性の
方向に移行している（第２図）。
抗HER2モノクローナル抗体の生産 ５匹の雌性Balb/cマウスをHER2遺伝子増幅NIH 3T3細
胞で２週間免疫した。最初４回はマウスあたり約107細
胞を注射した。PBS（0.5ml）中の細胞を第０、２、５お
よび７週目に腹腔内投与した。第５、６回の注射には全
タンパク質濃度約700μg/mlの、小麦胚芽アグルチニン
で部分精製したメンブラン製品を用いた。各マウスに10
0μを第９および13週目に腹腔内投与した。最後の注
射は融合の３日前に精製物質を用いて静脈内投与で行っ
た。
様々な時点に得たマウス血液を、全細胞リゼイトを用
いる放射性免疫沈降法により試験した。抗体力価が最高
である３匹のマウスを殺し、脾臓をミッシェル（Mishel
l）およびシイギ（Shiigi）、Selected Methods Cellul
ar Immunology.ダブリュー・エイチ・フリーマン・アン
ド・コーポレイション（W.H.Freeman ＆ Co.）、サン・
フランシスコ（San Francisco）、357〜363頁（1980）
の方法に従ってマウス骨髄腫細胞系X63−Ag8.653と融合
させた。ただし、細胞を密度約２×105細胞／ウエルで9
6ウエルのマイクロタータープレートで培養した。また
ハイブリッド細胞をヒポキサンチン−アミノプテリン−
チミジン（HAT）ではなくヒポキサンチン−アゾセリン
を用いて選択した。
ハイブリドーマ上清をELISAおよび放射性免疫沈降法
によりHER2タンパク質に特異的な抗体の存在に関して試
験した。
ELISAのためには、PBS中3.5μg/mlのHER2タンパク質
（小麦胚芽アグルチニンカラムで精製）をイムロンIIマ
イクロタイタープレートに４℃で一夜または室温で２時
間吸着させた。次いでプレートを、0.05％Tween 20含有
りん酸緩衝化食塩水（PBS−TW20）で洗浄し、結合して
いない抗原を除去した。次いで、ウエルあたり200μ
のPBS−TW20中１％ウシ血清アルブミン（BSA）200μ
中、室温で１時間インキュベートして残存する結合部位
を遮断した。上記のごとくにしてプレートを洗浄し、ハ
イブリドーマ上清100μを各ウエルに加えて室温で１
時間インキュベートした。再度プレートを洗浄し、適当
に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤ
ギ抗−マウス免疫グロブリン約100μを各ウエルに加
えた。室温で１時間プレートをインキュベートした後、
上記同様に洗浄した。基質としてｏ−フェニレンジアミ
ンを加え、室温で15−20分間インキュベートした後、2.
5M H2SO4で反応を止めた。次いで492nmにおける各ウエ
ルの吸光度を測定した。
放射性免疫沈降のために、第１に小麦胚芽精製HER2タ
ンパク質沈澱を以下の方法で自己りん酸化した。20mM
Hepes、0.1％tritonおよび10％グリセリンバッファー
（HTG）中でそれぞれ、以下の終濃度に希釈したキナー
ゼ溶液を調製した。0.18mCi/lmγP32−ATP（アマーシャ
ム）、0.4mM MgCll2、0.2mM MnCl2、10μM ATP、総タン
パク濃度35μg/mlの部分精製HER2タンパク質。反応混合
物を室温で30分間インキュベーションした。次いでキナ
ーゼ反応混合物50μにハイブリドーマ上清50μを加
え、室温で１時間インキュベーションした。ヤギ抗マウ
スIgGプレコートプロテインＡセファロースC14B 50μ
をセファロース濃度80mg/mlで各試料に加え、室温で
１時間インキュベーションした。得られた免疫複合体を
遠心管中で、HTGバッファーで２回、最後にPBS中0.2％
デオキシコート、0.2％Tweenで遠心し、遠心の合間に吸
引することにより洗浄した。還元用試料バッファーを各
試料に加え、試料を95℃で2.5分間加熱し、遠心して不
溶性物質を除去し、還元された免疫複合体をSDS含有7.5
％ポリアクリルアミドゲルに負荷した。ゲルを定常電流
30ampで展開し、終了後のゲルからオートラジオグラフ
ィーを得た。
全ウエル上清の約５％がELISAおよび／または放射性
免疫沈降反応においてHER2タンパク質と反応した。最初
の５％（約100）の内、幾つかのハイブリッドは低親和
性抗体を産生するものであり、他は不安定で抗体分泌が
停止し、結果的に合計10の高親和性の安定なHER2タンパ
ク質特異抗体産生細胞系が得られた。これらを制限希釈
法オイ（Oi,V.T.）およびヘルツェンベルグ（Herzenber
g,L.A.）、“Immunoglobulin Producing Hybrid Cell L
ines"、351〜372頁、ミッシェル（Mishell）およびシイ
ギ（Shiigi）編、ダブリュー・エイチ・フリーマン・ア
ンド・コーポレイション（W.H.Freeman ＆ Co.）、サン
・フランシスコ（San Francisco）、（1980）でエキス
パンドし、クローニングした。クローン化ハイブリドー
マ細胞を、腹水腫を発現させるようにプリスタン（pris
tan）で初回抗原刺激を受けたマウスに注射すると大量
の特異的モノクローナル抗体が産生された。次いで腹水
を採取しプロテインＡセファロースカラムを用いて精製
した。
抗体のスクリーニング 次いで、10個のモノクローナル抗体を高親和性モノク
ローナル抗体抗−形質転換または抗−腫瘍細胞活性に関
して多くの分析法でスクリーニングした。モノクローナ
ル抗体を、乳がんから導かれ、増幅されたHER2遺伝子を
含有し、HER2p185チロシンキナーゼを過剰に産生するヒ
ト腫瘍細胞系、SK BR3に対する増殖阻害活性に基づいて
選択した。最初のスクリーニングにはハイブリドーマ細
胞系の馴らし倍地（その中で細胞を数日間培養し、細胞
が産生した抗体、および細胞から分泌されるあらゆるも
のを含有する培地）を用いた。
SKBR3細胞を20,000細胞/35mm皿の割合で平板培養し
た。対照として、ハイブリドーマ親細胞系（抗HER2モノ
クローナル抗体以外のあらゆるものを産生する）から得
た馴らし培地、または抗HER2モノクローナル抗体を加え
た。６日後、Coulterカウンターを用いてSKBR3細胞の全
数を電気的に計数した。細胞をＦ−12、および10％ウシ
胎児血清、グルタミン、およびペニシリンストレプトマ
イシンを補充したDMEMの1:1混合物中で増殖させた。プ
レートあたりの容量は2ml/35mm皿であった。35mm皿あた
り骨髄腫馴らし培地0.2mlを加えた。各対照または抗HER
2 MAbを２回分析し、２回の計数値の平均を求めた。
調査の結果を第３図に示す。モノクローナル抗体4D5
は著しく乳がん細胞系SKBR3の増殖を阻害した。他の抗H
ER2抗体の増殖阻害活性は有意であるが低い（例、MAb、
3E8および3H4）。他の抗HER2抗体（記載せず）は増殖を
阻害しなかった。
ハイブリドーマ馴らし培地ではなく精製抗体を用いた
繰り返し実験で第３図の結果を確認した。第４図は無関
係なモノクローナル（抗HBV）およびモノクローナル抗
体4D5（抗HER2）の10％ウシ胎児血清中におけるSKBR3細
胞系の増殖に及ぼす影響を比較して示した用量応答曲線
である。
HER2タンパク質のダウン制御 SKBR3細胞をメチオニン不含培地中、100μCi35S−メ
チオニンで12時間パルス標識した。無関係な抗体（抗Ｂ
型肝炎表面抗原）または抗HER2MAb（4D5）を５μg/mlで
細胞に加えた。11時間後、細胞を溶解し、HER2 p185免
疫沈降物とタンパク質を7.5％アクリルアミドゲル、次
いでオートラジオグラフィーで分析した。SKBR3細胞由
来の35S−メチオニン標識HER2p185はHER2タンパク質濃
度がMAb4D5によるダウン制御を受けたことを示してい
た。
乳がん細胞のモノクローナル抗体およびTNF−αによる
処理 SKBR3乳がん細胞を濃度４×104細胞／ウエルでマイク
ロタイタープレートに接種し、２時間付着させた。次い
で、細胞を種々の濃度、0.05、0.5または5.0μg/mlで抗
HER2モノクローナル抗体（MAb）4D5または無関係なアイ
ソタイプ適合物（抗rHuIFN−γ MAb）で４時間処理した
後、rHuTNF−αを100、1,000または10,000U/mlで加え
た。ここで、「無関係なアイソタイプ適合物」とは、上
記抗rHuIFN−γ MAbが、HER2モノクローナル抗体（MA
b）4D5との関係で、同一のアイソタイプを共有するがHE
R2タンパク質とは結合しない、対照抗体であることを意
味する。72時間インキュベーションした後、細胞の単一
層をクリスタルバイオレット染色し、対照（未処理）細
胞と比較して相対生存率（RPV）を求めた。各処理群に
６回の繰り返し実験を行った。結果を第５および６図に
示す。これらの図はHER2タンパク質を過剰に発現する細
胞を、タンパク質の細胞外ドメインに対する抗体と一緒
にインキュベーションすると、TNF−αの細胞毒性作用
に対する感受性が誘導されることを示している。乳がん
細胞MDA−MB−175に対する同等の処理で同様の結果を得
た（第７図）。ヒト胎児肺線維芽細胞（WI−38）のMAb
による処理では、予測されるような増殖阻害もTNF−α
に対する感受性の誘導も得られなかった。
HER2 p185を過剰に発現するNIH 3T3細胞のモノクローナ
ル抗体およびTNF−αによる処理 NIH 3T3 HER2−3400細胞を上記SK−BR3細胞に関する
記載のごとく、種々の濃度の抗HER2 MAbで処理した。Ma
b 4D5に関する結果を第８図に示す。HER2タンパク質を
過剰に発現する乳がん細胞系以外の細胞の増殖はHER2タ
ンパク質に対する抗体により阻害され、これらの抗体の
存在下でTNF−αに対する感受性が誘導されることを示
唆する結果を得た。
HER2タンパク質を過剰に発現するNIH 3T3細胞の抗HER2
IgG2Aモノクローナル抗体によるインビボにおける処理 HER2発現プラスミド（NIH 3T3400）またはneo−DHFR
ベクターのいずれかで形質転換されたNIH 3T3細胞を0.1
mlりん酸緩衝化食塩水中106細胞でnu/nu（無胸腺）マウ
スに皮下投与した。０、１および５日目、さらに以後４
日目毎に無関係な抗体、またはIgG2Aサブクラスの抗HER
2モノクローナル抗体のいずれかを用量100μｇ（PBS中
0.1ml）を腹腔内注射した。腫瘍の生成およびサイズを
１カ月の処置期間中、監視した。
表２は2H11 MAbがいくらかの抗腫瘍活性を有すること
（腫瘍細胞系SK BR3に対してスクリーニングした場合、
MAb2H11の増殖阻害特性はごく僅かである）、および実
験期間中を通して3E8 MAbが100％の腫瘍増殖阻害活性を
有することを示している。
本発明を、好ましいと考えられる態様について記載し
たが、本発明はここに開示した態様に限定されるもので
はない。むしろ、本発明は特許請求の範囲に記載した発
明の思想および範囲に包含される様々に修飾された、お
よび同等（均等）の発明を網羅するよう意図している。
発明の範囲は、そのような修飾および均等な発明すべて
を最大限広く希釈した範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/574 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｂ 33/577 Ｃ１２Ｐ 21/08 // Ｃ１２Ｎ 15/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 15/00 Ｃ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 ウルリッチ，アクセル ドイツ連邦共和国ラシュタット755、ヒ ンデンベルクストラッセ23番 (56)参考文献 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，83（1986）ｐ．9129−9133 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，84（1987）ｐ．8498−8501 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，84（1987）ｐ．7159−7163 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，47［14 ］（1987）ｐ．3692−3696 Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，35 ［４］（1987）ｐ．315−320 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，46［11 ］（1986）ｐ．5592−5598 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/00 - 15/90 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、治療有効量の
    該抗体で加療中の患者内で、HER2タンパク質を過剰に発
    現する腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体。
  2. 【請求項２】細胞培養物中のSK−BR−３乳癌細胞を該抗
    体に対して６日間暴露した後、測定したとき、SK−BR−
    ３乳癌細胞の増殖を20％以上阻害している請求項１記載
    の抗体。
  3. 【請求項３】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、無関係なアイ
    ソタイプ適合対照抗体との比較において、細胞毒性因子
    の細胞毒性効果に対する腫瘍細胞の感受性を高める抗
    体。
  4. 【請求項４】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、治療有効量の
    該抗体で加療中の患者内で、患者の腫瘍を消滅または軽
    減する抗体。
  5. 【請求項５】ネズミの抗原結合領域残基とヒト抗体残基
    とを含む請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
  6. 【請求項６】抗体の断片を含んでいる請求項１〜５のい
    ずれかに記載の抗体。
  7. 【請求項７】標識されている請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体。
  8. 【請求項８】細胞毒性部分と請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体との抱合体である抗毒素。
  9. 【請求項９】細胞毒性部分が放射性同位元素である請求
    項８記載の抗毒素。
  10. 【請求項１０】請求項１〜６のいずれかに記載の抗体を
    含有するリポソーム。
  11. 【請求項１１】請求項１〜４のいずれかに記載の抗体を
    産生するハイブリドーマ。
  12. 【請求項１２】腫瘍細胞を含有することが疑われる試料
    を請求項１〜７のいずれかに記載の抗体に暴露し、抗体
    の細胞への結合の程度を測定する工程を含む、HER2タン
    パク質の増幅された発現を特徴とする腫瘍を検出するた
    めのアッセイ法。
  13. 【請求項１３】ELISAである請求項12記載のアッセイ
    法。
  14. 【請求項１４】放射性同位元素で標識した請求項１〜６
    のいずれかに記載の抗体とその標識抗体を哺乳動物に投
    入し、抗体の組織への結合の程度を外的な放射能走査に
    より観察するための指示書とを含むキット。
  15. 【請求項１５】治療有効量の請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体を含有する、腫瘍を有する患者を治療するた
    めの組成物。
  16. 【請求項１６】腫瘍がHER2タンパク質の増幅された発現
    を特徴とするものである請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項１７】腫瘍がヒト乳がん、腎臓がん、胃がんま
    たは唾液腺がんである請求項15記載の組成物。
  18. 【請求項１８】請求項１〜６のいずれかに記載の抗体と
    薬学的に許容されるビヒクルとを含有する組成物。
  19. 【請求項１９】HER2タンパク質を過剰発現する腫瘍を有
    する患者を治療するためのキットであって、治療有効量
    の請求項１〜６のいずれかに記載の抗体と、その抗体及
    び細胞毒性因子、サイトカイン又は化学療法剤とを患者
    に投与するための指示書とを含むキット。
  20. 【請求項２０】指示書が、抗体とサイトカインとを患者
    に投与するための指示書であり、サイトカインがTNF−
    α、TNF−β、IL−１、IL−２、又はIFN−γである請求
    項19記載のキット。
  21. 【請求項２１】指示書が、抗体と化学療法剤とを患者に
    投与するための指示書であり、化学療法剤が5FU、ビン
    ブラスチン、アクチノマイシンＤ、エトポシド、シスプ
    ラチン、メトトレキセート、又はドキソルビシンである
    請求項19記載のキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD434524S (en) 1999-01-14 2000-11-28 Avon Products, Inc. Beauty face sheet

Families Citing this family (805)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US6861511B1 (en) * 1986-06-04 2005-03-01 Bayer Corporation Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US6750329B1 (en) * 1989-05-05 2004-06-15 Research Development Foundation Antibody delivery system for biological response modifiers
EP0474727B1 (en) * 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
US7282345B1 (en) 1989-08-04 2007-10-16 Schering Ag C-erbB-2 external domain: GP75
AU645760B2 (en) * 1989-08-04 1994-01-27 Berlex Laboratories, Inc. C-erbb-2 external domain: GP75
US6884418B1 (en) 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
WO1991005264A1 (en) * 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
ZA912490B (en) * 1990-04-19 1992-12-30 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
FR2666898A1 (fr) * 1990-09-18 1992-03-20 Toledano Jacques Dispositif et procede de dosage rapide de recepteurs membranaires ou de leurs ligands.
US5650150A (en) * 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
AU662311B2 (en) 1991-02-05 1995-08-31 Novartis Ag Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5571894A (en) * 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5530109A (en) 1991-04-10 1996-06-25 Ludwig Institute For Cancer Research DNA encoding glial mitogenic factors
US7094749B1 (en) 1991-04-10 2006-08-22 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors, their preparation and use
US7319019B1 (en) 1991-04-10 2008-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors lacking an N-terminal signal sequence
US7285531B1 (en) 1991-04-10 2007-10-23 Acorda Therapeutics, Inc. Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor
US7115554B1 (en) 1993-05-06 2006-10-03 Acorda Therapeutics, Inc. Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cell mitogenesis differentiation or survival using neuregulin GGF III
US7135456B1 (en) 1991-04-10 2006-11-14 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors, their preparation and use
US5834229A (en) 1991-05-24 1998-11-10 Genentech, Inc. Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5468634A (en) * 1991-06-24 1995-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Axl oncogene
US5939531A (en) * 1991-07-15 1999-08-17 Novartis Corp. Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0604580A1 (en) * 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US5543143A (en) * 1992-03-06 1996-08-06 Corixa Corporation Method for activating macrophages/monocytes
US7037888B1 (en) 1992-04-03 2006-05-02 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating muscle diseases and disorders
US6599505B1 (en) * 1992-04-10 2003-07-29 Research Development Foundation Immunotoxins directed against CD33 related surface antigens
US7754211B2 (en) * 1992-04-10 2010-07-13 Research Development Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens
GB9217316D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Ludwig Inst Cancer Res Schwann cell mitogenic factor,its preparation and use
US6733752B1 (en) * 1994-03-30 2004-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Prevention of tumors with monoclonal antibodies against neu
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
KR100373813B1 (ko) 1994-05-02 2003-10-08 베른트 그로너 이관능성단백질,그의제조및용도
US6214388B1 (en) * 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5641870A (en) * 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5783404A (en) * 1995-04-13 1998-07-21 Amgen Inc. Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies
EP0739984A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-30 San Tumorforschungs-Gmbh Bivalent polypeptides containing at least two domains
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
WO1997000271A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
EP1516628B1 (en) * 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) * 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US6080409A (en) * 1995-12-28 2000-06-27 Dendreon Corporation Immunostimulatory method
WO1998017797A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Genentech, Inc. ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
JP4295831B2 (ja) * 1997-01-15 2009-07-15 ポラリス・グループ 改変された腫瘍壊死因子
EP1787999B1 (en) 1997-04-07 2010-08-04 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
EP2338915A3 (en) 1997-04-07 2011-10-12 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20050033033A1 (en) * 1998-05-04 2005-02-10 Heinz Kohler Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis
US20040185039A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-23 Heinz Kohler Therapeutic applications of noncovalent dimerizing antibodies
US20030103984A1 (en) * 1998-05-04 2003-06-05 Heinz Kohler Fusion proteins of biologically active peptides and antibodies
US7569674B2 (en) * 1998-05-04 2009-08-04 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
IL135607A0 (en) 1997-10-29 2001-05-20 Genentech Inc Wnt-1 inducible genes
AU1288399A (en) 1997-10-29 1999-05-17 Genentech Inc. Wnt-1 induced secreted polypeptides: wisp-1, -2 and -3
DK1037927T3 (da) 1997-12-08 2004-09-06 Emd Lexigen Res Ct Corp Heterodimere fusionsproteiner, der er nyttige til målrettet immunterapi og generel immunstimulering
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
US20010023241A1 (en) * 1998-02-04 2001-09-20 Sliwkowski Mark X. Use of heregulin as a growth factor
US20030105294A1 (en) * 1998-02-25 2003-06-05 Stephen Gillies Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins
EP1745799B1 (en) * 1998-03-04 2015-09-02 The Trustees of The University of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US6417168B1 (en) 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
ATE405651T1 (de) 1998-03-17 2008-09-15 Genentech Inc Zu vegf und bmp1 homologe polypeptide
US20020192211A1 (en) * 1998-03-17 2002-12-19 Hudziak Robert M. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
EP1941905A1 (en) 1998-03-27 2008-07-09 Genentech, Inc. APO-2 Ligand-anti-her-2 antibody synergism
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
RU2229305C2 (ru) * 1998-04-15 2004-05-27 Лексиген Фармасьютикэлс Корпорейшн Усиление иммунных ответов, опосредованных белками, слитыми из антитела и цитокина, посредством совместного введения ингибитора ангиогенеза
US6706721B1 (en) * 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20090208418A1 (en) * 2005-04-29 2009-08-20 Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease
JP4469933B2 (ja) 1998-05-06 2010-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド イオン交換クロマトグラフィによるタンパク質精製
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US20040022788A1 (en) 1998-05-19 2004-02-05 Moser Tammy L. Compositions and methods for promoting or inhibiting angiogenesis
US6620382B1 (en) * 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
US7037667B1 (en) * 1998-06-01 2006-05-02 Agensys, Inc. Tumor antigen useful in diagnosis and therapy of prostate and colon cancer
EP1082341B1 (en) * 1998-06-01 2010-12-08 Agensys, Inc. Tumor antigen useful in diagnosis and therapy of prostate and colon cancer
IL139419A0 (en) 1998-06-12 2001-11-25 Genentech Inc Monoclonal antibodies, cross-reactive antibodies and method for producing the same
EP1388734B1 (en) * 2002-08-01 2004-03-03 MTM Laboratories AG Method for solution based diagnosis
US6818213B1 (en) * 1998-07-13 2004-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
IL140700A0 (en) * 1998-07-13 2002-02-10 Univ Texas Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
US6406693B1 (en) * 1998-07-13 2002-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
DE69920462T2 (de) * 1998-07-13 2005-10-13 Board of Regents, The University of Texas System, Austin Verwendung von antikörper gegen aminophospholipide zur krebsbehandlung
EP2990054A1 (en) 1998-08-11 2016-03-02 Biogen Inc. Combination therapies for B-cell lyphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
NO983911D0 (no) * 1998-08-26 1998-08-26 Norsk Hydro As Alginatkapsler til bruk ved behandling av hjernesvulst
US20050084524A1 (en) * 1998-09-30 2005-04-21 Alza Corporation Method for potentiating activity of a chemotherapeutic drug
CN1322139A (zh) * 1998-10-08 2001-11-14 武田药品工业株式会社 阻滞激素依赖性癌症向激素非依赖性癌症转化的药物
MXPA01004649A (es) * 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
DK2055313T3 (en) * 1998-11-09 2015-07-27 Biogen Inc Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody
US6541214B1 (en) * 1998-11-13 2003-04-01 Oregon Heath Science University N-terminally truncated HER-2/neu protein as a cancer prognostic indicator
SI1135498T1 (sl) 1998-11-18 2008-06-30 Genentech Inc Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi
EP1140173B2 (en) 1998-12-22 2013-04-03 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US20030114366A1 (en) * 1999-01-11 2003-06-19 Francis J. Martin Microfabricated particles and method for treating solid tumors
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7625859B1 (en) 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
US7393823B1 (en) * 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US7396810B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
WO2000044225A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. TREATING CANCERS ASSOCIATED WITH OVEREXPRESSION OF HER-2/neu
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6399743B1 (en) 1999-05-14 2002-06-04 Dept. Of Veterans Affairs Isolation and characterization of a rat epidermal growth factor related protein
ES2320311T3 (es) * 1999-05-14 2009-05-21 Genentech, Inc. Tratamiento con anticuerpos anti-erbb2.
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
CN1200734C (zh) * 1999-05-14 2005-05-11 伊姆克罗尼系统公司 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
KR20020018197A (ko) * 1999-05-19 2002-03-07 추후보정 Ｆｃ 융합 단백질로서의 인터페론-알파 단백질의 발현 및분비
CH694589A5 (de) * 1999-06-25 2005-04-15 Genentech Inc Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern.
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
IL147017A0 (en) * 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc TREATING PROSTATE CANCER WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
PT2283867E (pt) 1999-06-25 2014-08-29 Immunogen Inc Métodos de tratamento usando conjugados de anticorpo antierbb- maitansinóide
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
GB9917012D0 (en) * 1999-07-20 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising antitumor agents
SK782002A3 (en) 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
US7067110B1 (en) 1999-07-21 2006-06-27 Emd Lexigen Research Center Corp. Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
JP4658423B2 (ja) * 1999-08-03 2011-03-23 ザ オハイオ ステイト ユニバーシティ Ｈｅｒ−２タンパク質に対する免疫反応性を増強するためのポリペプチドおよびポリヌクレオチド
ATE316982T1 (de) 1999-08-09 2006-02-15 Lexigen Pharm Corp Mehrere zytokin-antikörper komplexen
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US7192698B1 (en) * 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
PL202369B1 (pl) 1999-08-27 2009-06-30 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB2, zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB oraz zestaw zawierający to przeciwciało
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20050123545A1 (en) * 1999-11-08 2005-06-09 Wands Jack R. Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US20030031670A1 (en) * 1999-11-08 2003-02-13 Jack R. Wands Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US6835370B2 (en) * 1999-11-08 2004-12-28 Rhode Island Hospital Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US20050202538A1 (en) * 1999-11-12 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics
EP1228214A2 (en) 1999-11-12 2002-08-07 MERCK PATENT GmbH Erythropoietin forms with improved properties
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
WO2001045746A2 (en) 1999-12-24 2001-06-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
EP1263780A2 (en) 2000-01-25 2002-12-11 Genentech, Inc. Liv-1 related protein, polynulceotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
US7740841B1 (en) * 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
AU4314801A (en) 2000-02-11 2001-08-20 Lexigen Pharm Corp Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6767541B2 (en) * 2000-03-20 2004-07-27 The Regents Of The University Of California HER-2/neu overexpression abrogates growth inhibitory pathways
WO2001076630A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Diagnostics and remedies for rheumatoid arthritis
LT2857516T (lt) 2000-04-11 2017-09-11 Genentech, Inc. Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas
AU5226201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Bio Life Science Forschungs & Entwicklungsgesellschaft Mbh Vaccine against cancerous diseases which is based on mimotopes of antigens expressed on tumor cells
AU2001259271A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 14094, a novel human trypsin family member and uses thereof
EP1935431A3 (en) * 2000-05-15 2008-08-13 Health Research, Inc. Cancer treatments by using a combination of an antibody against her2 and interleukin-2
US7306801B2 (en) * 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
CA2407556C (en) * 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
EP2077276A1 (en) 2000-06-23 2009-07-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis
DK2042597T3 (da) 2000-06-23 2014-08-11 Genentech Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til diagnose og behandling af sygdomme, der involverer angiogenese
US7517526B2 (en) * 2000-06-29 2009-04-14 Merck Patent Gmbh Enhancement of antibody-cytokine fusion protein mediated immune responses by combined treatment with immunocytokine uptake enhancing agents
TWI317285B (en) 2000-07-28 2009-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co New use and kit for remedies for cancer
US7132232B2 (en) 2000-08-08 2006-11-07 Cytyc Corporation Identification of viral agents in breast ducts and antiviral therapy therefore
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
US7358353B2 (en) * 2000-08-22 2008-04-15 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158P1D7 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
WO2002016598A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158p1h4 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
DE10043470B4 (de) * 2000-09-04 2006-01-19 Mpb Meltec Patent- Und Beteiligungsgesellschaft Mbh Verfahren zur Identifizierung von zellspezifischen Proteinen
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
US20030017491A1 (en) * 2000-09-14 2003-01-23 Zuo-Rong Shi Chromogenic in situ hybridization methods, kits, and compositions
US6892140B1 (en) 2000-11-27 2005-05-10 Enteron, Inc. Immunogenic cancer peptides and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
CZ20031927A3 (cs) * 2001-01-09 2003-10-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze
WO2002060469A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
US20030190314A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-09 The Lauridsen Group Methods and compositions of treatment for modulating the immune system of animals
US20040077081A1 (en) * 2001-02-07 2004-04-22 Egbert Oosterwijk Hybridoma cell line g250 and its use for producing monoclonal antibodies
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
ZA200305980B (en) 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
CN1511036B (zh) * 2001-02-27 2010-05-05 诺瓦提斯公司 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
ES2394293T3 (es) * 2001-02-28 2013-01-30 Bio Life Science Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H. Vacuna contra cánceres que están asociados con el oncogén HER-2/neu
CA2440221C (en) * 2001-03-07 2013-02-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety
CA2702192A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Genentech, Inc. Igf antagonist peptides
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
US6992174B2 (en) * 2001-03-30 2006-01-31 Emd Lexigen Research Center Corp. Reducing the immunogenicity of fusion proteins
US7638598B2 (en) 2001-04-06 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania ErbB interface peptidomimetics and methods of use thereof
JP4660067B2 (ja) * 2001-04-24 2011-03-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法
HUP0501113A3 (en) 2001-04-26 2007-12-28 Biogen Idec Inc Cripto blocking antibodies and uses thereof
US20040138160A1 (en) * 2001-04-27 2004-07-15 Kenichiro Naito Preventive/therapeutic method for cancer
US20040116330A1 (en) * 2001-04-27 2004-06-17 Kenichiro Naito Preventive/therapeutic method for cancer
US20030044409A1 (en) * 2001-05-01 2003-03-06 Carson Dennis A. Immunologic compositions and methods for studying and treating cancers expressing frizzled antigens
WO2002088081A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 The Regents Of The University Of California Wnt and frizzled receptors as targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas
CN100503639C (zh) * 2001-05-03 2009-06-24 默克专利有限公司 重组肿瘤特异性抗体及其应用
ATE446317T1 (de) * 2001-05-11 2009-11-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
CA2450285C (en) * 2001-06-13 2016-08-02 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
JP2005500034A (ja) * 2001-06-20 2005-01-06 プロション バイオテク リミテッド 受容体型タンパク質チロシンキナーゼ活性化を遮断する抗体、そのスクリーニング方法、及びその使用
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
JP4303105B2 (ja) * 2001-06-28 2009-07-29 ドマンティス リミテッド 二重特異性リガンドとその利用
IL159894A0 (en) 2001-07-17 2004-06-20 Res Dev Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
US6997863B2 (en) * 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
WO2003009817A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
US7951061B2 (en) * 2001-07-25 2011-05-31 Allan Foreman Devices for targeted delivery of thermotherapy, and methods related thereto
US7074175B2 (en) 2001-07-25 2006-07-11 Erik Schroeder Handy Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US7731648B2 (en) * 2001-07-25 2010-06-08 Aduro Biotech Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto
WO2003012072A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Monoclonal antibodies to activated erbb family members and methods of use thereof
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
ATE345812T1 (de) * 2001-09-03 2006-12-15 Bio Life Science Forschungs & Entwicklungsgesellschaft Mbh Antigen-mimotope und vakzine gegen krebserkrankungen
WO2003061559A2 (en) 2001-10-12 2003-07-31 University Of Vermont And State Agricultural College Binding peptides specific for the extracellular domain of erbb2 and uses therefor
GB0126531D0 (en) * 2001-11-05 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Method
ATE542137T1 (de) 2001-12-04 2012-02-15 Merck Patent Gmbh Immunocytokine mit modulierter selektivität
WO2003057179A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Use of p97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes
JP2005525317A (ja) * 2002-01-18 2005-08-25 カイロン コーポレイション Ｈｅｒ２レセプタータンパク質の過剰発現によって特徴づけられる癌のための組み合わせｉｌ−２／抗ｈｅｒ２抗体治療
US6870034B2 (en) 2002-02-05 2005-03-22 Genentech, Inc. Protein purification
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20060036086A1 (en) * 2002-03-12 2006-02-16 Jain Rakesh K Use of signal transduction inhibitors and combination therapies for the prevention or treatment of cancer and angiogenesis related diseases
SI1501856T1 (sl) 2002-04-10 2013-04-30 Genentech, Inc. Variante protitelesa proti HER2
KR100788093B1 (ko) * 2002-04-26 2007-12-21 제넨테크, 인크. 단백질의 비친화성 정제
EP1575509B1 (en) * 2002-05-10 2011-10-26 Purdue Research Foundation Epha2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof
US20050152899A1 (en) * 2002-05-10 2005-07-14 Kinch Michael S. EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof
AU2003243228B2 (en) * 2002-05-10 2009-03-26 Medimmune, Llc EphA2 monoclonal antibodies and methods of use thereof
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
JP4405916B2 (ja) 2002-05-23 2010-01-27 トラスティース・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア Ｆａｓペプチド模倣体およびその使用
EP2070949B1 (en) * 2002-06-10 2013-01-16 Vaccinex, Inc. C35 antibodies and their use in the treatment of cancer
ATE476995T1 (de) * 2002-06-10 2010-08-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilone enthaltende kombinationen und deren pharmazeutische verwendungen
US20070073047A1 (en) * 2002-06-10 2007-03-29 Biogen Idec Ma Inc. Genes overexpressed by ovarian cancer and their use in developing novel therapeutics
CA2488858A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Research Development Foundation Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof
US20040132097A1 (en) * 2002-06-19 2004-07-08 Bacus Sarah S. Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy
US9321832B2 (en) * 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
EP1517921B1 (en) * 2002-06-28 2006-06-07 Domantis Limited Dual specific ligands with increased serum half-life
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
EP1524995B1 (en) * 2002-07-01 2011-12-21 Wilex AG Co-administration of cg250 and il-2 or ifn-alpha for treating cancer such as renal cell carcinomas
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
BR0312534A (pt) * 2002-07-15 2007-03-13 Genentech Inc método de identificação de um tumor, método para a identificação de células de tumor, método para prever a resposta de um indivìduo diagnosticado com um tumor de her2-positivo, método para a identificação de um individuo responsivo ao tratamento com anticorpo anti-her2 e métodos de tratamento de um paciente e artigo de manufatura
US7678386B2 (en) * 2002-07-15 2010-03-16 Board Of Regents The University Of Texas Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids
CA2894009C (en) * 2002-07-15 2016-12-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibodies binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in treatment
US7247303B2 (en) * 2002-07-15 2007-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids
US7625563B2 (en) * 2002-07-15 2009-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7622118B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7615223B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7714109B2 (en) * 2002-07-15 2010-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids
US7572448B2 (en) * 2002-07-15 2009-08-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
EP1382969A1 (en) 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
CA2872136C (en) * 2002-07-18 2017-06-20 Merus B.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
US7435419B2 (en) 2002-07-19 2008-10-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
DK2305301T3 (en) 2002-07-19 2015-04-13 Beth Israel Hospital Methods for the treatment of pre-eclampsia
US7361633B2 (en) * 2002-07-22 2008-04-22 Ardana Bioscience Limited Screening method and anti-tumor drug candidate obtained therefrom
US7794716B2 (en) 2002-07-25 2010-09-14 Glenveigh Pharmaceuticals, Llc Antibody composition and passive immunization against pregnancy-induced hypertension
DE60329194D1 (de) 2002-07-25 2009-10-22 Aclara Biosciences Inc Nachweis der rezeptoroligomerisierung
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
WO2004016733A2 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 251p5g2 useful in treatment and detection of cancer
US20080019992A1 (en) * 2002-09-02 2008-01-24 Christoph Zielinski Antigen mimotopes and vaccine against cancerous diseases
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
ES2629602T5 (es) 2002-09-11 2021-06-08 Genentech Inc Purificación de proteínas
AU2002951409A0 (en) * 2002-09-16 2002-09-26 North Western Adelaide Health Services Methods for regulating cancer
EP2042517B1 (en) 2002-09-27 2012-11-14 Xencor, Inc. Optimized FC variants and methods for their generation
RU2349340C2 (ru) 2002-10-10 2009-03-20 Мерк Патент Гмбх Биспецифические антитела к erb-b и их применение для лечения опухолей
US20040147428A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-29 Pluenneke John D. Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
CA2506320A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
JP4494977B2 (ja) * 2002-12-17 2010-06-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｇｄ２に結合するマウス１４．１８抗体のヒト化抗体（ｈ１４．１８）およびそのｉｌ−２融合タンパク質
JP2006523090A (ja) * 2002-12-27 2006-10-12 ドマンティス リミテッド リガンドに、そしてリガンド受容体に特異的な二重特異性単一ドメイン抗体
US20040156846A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
WO2004075855A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Biomed Solutions, Llc Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
HUE025347T2 (en) * 2003-03-19 2016-02-29 Biogen Ma Inc NOGO receptor binding protein
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
BRPI0408950A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Monogram Biosciences Inc método para determinar a situação de doença de um paciente, e, método para selecionar um paciente para tratamento de um cáncer com um ou mais medicamentos de ação dimérica
WO2004089294A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
US20050059592A1 (en) * 2003-04-11 2005-03-17 Kiener Peter A. EphA2 and hyperproliferative cell disorders
EP1618184A4 (en) * 2003-04-11 2006-06-21 Medimmune Inc EPHA2, HYPOPROLIFERATIVE CELL DISORDERS, AND EPITHELIAL AND ENDOTHELIAL RECONSTITUTION
CA2523426C (en) * 2003-04-24 2013-02-26 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
EP2365001A3 (en) 2003-05-01 2012-03-28 Imclone LLC Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
JP2007525187A (ja) * 2003-05-16 2007-09-06 レセプター・バイオロジクス・インコーポレイテッド イントロン融合タンパク質、ならびにその同定方法および使用方法
EP1639009B1 (en) * 2003-05-30 2013-02-27 Merus B.V. Fab library for the preparation of a mixture of antibodies
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
EP1635876A4 (en) * 2003-06-13 2009-05-06 Becton Dickinson Co IMPROVED INTRADERMAL ADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
IN2012DN00313A (ja) 2003-06-27 2015-05-08 Amgen Fremont Inc
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
CA2531238C (en) * 2003-07-04 2015-02-24 Affibody Ab Polypeptides having binding affinity for her2
US7402398B2 (en) * 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
LT3095793T (lt) 2003-07-28 2020-07-10 Genentech, Inc. Baltymo a išplovimo sumažinimas afininės baltymo a chromatografijos metu
EP1660010B1 (en) * 2003-08-01 2013-07-24 A & G Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for restoring sensitivity to treatment with her2 antagonists
CA2534055A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019470A2 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Monogram Biosciences, Inc. Detecting and profiling molecular complexes
US20050069521A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-31 Emd Lexigen Research Center Corp. Enhancing the circulating half-life of interleukin-2 proteins
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
EP1676132B1 (en) * 2003-10-21 2014-01-22 Cedars-Sinai Medical Center Combination of chemotherapy and administration of glioma-antigen-pulsed dendritic cells in the treatment of glioma
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
US20050208058A1 (en) * 2003-11-21 2005-09-22 Doxsey Stephen J Compositions and methods for modulating cell division
NZ547591A (en) * 2003-12-04 2009-11-27 Vaccinex Inc Methods of killing tumor cells by targeting internal antigens exposed on apoptotic tumor cells
WO2005058232A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Tercica, Inc. Methods and compositions for the treatment of prolactin-receptor related disorders
AU2004309050B2 (en) 2003-12-30 2010-10-14 Merck Patent Gmbh IL-7 fusion proteins
US20050191294A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
CA2551916C (en) * 2003-12-31 2014-04-29 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics
JP5912211B2 (ja) 2004-01-20 2016-04-27 メルス ビー．ヴィー． 結合タンパク質の混合物
ATE443724T1 (de) * 2004-01-22 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Antikrebs-antikörper mit reduzierter komplementfixierung
EP1708752B1 (en) * 2004-01-27 2012-02-22 University Of Southern California Polymer-bound antibody cancer therapeutic agent
ATE452147T1 (de) 2004-02-19 2010-01-15 Genentech Inc Antikörper mit korrigierten cdr
US7767792B2 (en) * 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
CA2560305C (en) * 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US20060034840A1 (en) * 2004-04-08 2006-02-16 Agus David B ErbB antagonists for pain therapy
JP2008508858A (ja) * 2004-05-13 2008-03-27 イムクローン システムズ インコーポレイティド マクロファージ−刺激タンパク質受容体（ｒｏｎ）の阻害
AU2005245896A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
EP1759009A1 (en) * 2004-05-28 2007-03-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Multigene predictors of response to chemotherapy
KR101200133B1 (ko) 2004-06-01 2012-11-13 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
US20110142822A1 (en) * 2004-06-14 2011-06-16 Kussie Paul H Crystal of egfr extracellular domain and cetuximab fab fragment, and uses thereof
GT200500155A (es) * 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
CA2570884C (en) 2004-06-16 2016-04-19 Jack Arbiser Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis
MXPA06014684A (es) 2004-06-18 2007-02-12 Ambrx Inc Novedosos polipeptidos de enlace antigeno y sus usos.
WO2006002437A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
US7670595B2 (en) * 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
CA2574176A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-09 Schering Corporation Induction of apoptosis in toll-like receptor expressing tumor cells
US20060018829A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Smith Henry J Cellular receptors utilized as carrier agents for pharmaceutical compounds used in tumor imaging and cancer treatment
KR20140032004A (ko) 2004-07-22 2014-03-13 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
NZ552713A (en) 2004-07-23 2010-06-25 Genentech Inc Crystallization of anti-VEGF antibodies or fragments thereof using divalent cations
JP2008510007A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 メディミューン，インコーポレーテッド 抗体依存性細胞性細胞傷害活性が増強されたＥｐｈ受容体Ｆｃ変異体
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20060067937A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Karumanchi S A Methods of diagnosing and treating complications of pregnancy
US20060073152A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic agents with decreased toxicity
AU2005294347A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Oregon Health And Science University Compositions and methods for treating disease
DE602005026143D1 (de) * 2004-10-06 2011-03-10 Wellstat Biologics Corp Erkennung eines erhöhten spiegels von her-2/neu-proteinen in zirkulierenden krebszellen und dessen behandlung
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
EP2325207B1 (en) 2004-11-12 2017-03-15 Xencor, Inc. FC variants with altered binding to FCRN
AU2005332660A1 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
WO2006054129A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Institut Gustave Roussy Improved treatment of cancer by double-stranded rna
KR20070085855A (ko) * 2004-12-07 2007-08-27 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 억제제를 이용한 치료를 위한 환자 선택 방법
DE602005020837D1 (de) * 2004-12-09 2010-06-02 Merck Patent Gmbh Il-7-varianten mit reduzierter immunogenität
EP2446897A1 (en) 2005-01-06 2012-05-02 Novo Nordisk A/S Anti-KIR combination treatments and methods
BRPI0518104B8 (pt) 2005-01-21 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado e uso de anticorpo her2
RU2393874C2 (ru) * 2005-02-01 2010-07-10 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Полипептиды с направленным действием
KR101317358B1 (ko) * 2005-02-02 2013-10-15 레이븐 바이오테크놀로지스, 인코퍼레이티드 Ａｄａｍ-9 조절자
MX2007009317A (es) * 2005-02-03 2008-01-30 Gen Hospital Corp Metodo para tratar cancer resistente a gefitinib.
CA2595395A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Genentech, Inc. Inhibiting her2 shedding with matrix metalloprotease antagonists
GB0503546D0 (en) * 2005-02-21 2005-03-30 Hellenic Pasteur Inst Antibody
US20060188509A1 (en) 2005-02-23 2006-08-24 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
US20060204505A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP2008536944A (ja) * 2005-04-22 2008-09-11 アルザ・コーポレーシヨン Ｈｅｒ２細胞受容体を標的とするためのイムノリポソーム組成物
RU2007145509A (ru) * 2005-05-09 2009-06-20 Гликарт Биотехнологи Аг (Ch) Антигенсвязывающие молекулы, имеющие модифицированные fc-участки и измененное связывание с fc-рецепторами
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
ES2531483T3 (es) * 2005-06-15 2015-03-16 The Ohio State University Research Foundation Péptidos HER-2
KR20080047529A (ko) 2005-06-17 2008-05-29 임클론 시스템즈 인코포레이티드 전이성 골암 치료를 위한 수용체 길항제
WO2007094842A2 (en) * 2005-12-02 2007-08-23 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
EP3498289A1 (en) 2005-07-07 2019-06-19 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
HRP20131066T1 (hr) 2005-07-08 2013-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antitijela i njihova upotreba
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
EP2500355A3 (en) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CN101370525B (zh) 2005-08-19 2013-09-18 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
WO2007034479A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Yissum Research Development Company Nanoparticles for targeted delivery of active agents
US20070104689A1 (en) * 2005-09-27 2007-05-10 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for treating tumors presenting survivin antigens
WO2007041635A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
DE602006019128D1 (de) 2005-11-10 2011-02-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Moesin, caveolin 1 und yes-assoziiertes protein 1 als prädiktive marker der reaktion auf dasatinib bei brustkrebs
JP5312039B2 (ja) 2005-12-02 2013-10-09 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 脱髄の関与する状態の処置
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
PT2270050E (pt) 2005-12-30 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-cd19 com imunogenicidade reduzida
DK1966238T3 (da) * 2005-12-30 2012-07-16 Merck Patent Gmbh INTERLEUKIN-12P40-varianter med forbedret stabilitet
KR20080110987A (ko) 2006-01-04 2008-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｅｇｆｒ 및 항-ｈｅｒ２ 항체를 이용하는 조합 요법
CN101484587B (zh) 2006-02-03 2014-02-12 英克隆有限责任公司 Igf-ir拮抗剂作为辅药用于前列腺癌的治疗
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
EP3026123A1 (en) 2006-04-27 2016-06-01 Klaritos, Inc. Method and kit for predicting antibody therapy
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
BRPI0712850A8 (pt) 2006-06-07 2018-05-02 Bioalliance Cv anticorpos que reconhecem um epitopo contendo carboidrato em cd-43 e cea expressados em células cancerígenas e métodos de uso dos mesmos
EP2029172A4 (en) * 2006-06-22 2010-07-28 Vaccinex Inc Anti-c35 antibodies for treating cancer
WO2008005429A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Charles David Adair Composition for modulating the expression of cell adhesion molecules
WO2008019290A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Astrazeneca Ab Human antibodies to erbb 2
ES2546066T3 (es) 2006-08-21 2015-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia tumoral con un anticuerpo anti-VEGF
EP2084267B1 (en) 2006-09-26 2018-04-11 Cedars-Sinai Medical Center Cancer stem cell antigen vaccines and methods
WO2008039969A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Cedars-Sinai Medical Center Cancer vaccines and vaccination methods
CA2665692A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Yoshikazu Ohta Combination drug
PE20081250A1 (es) 2006-11-28 2008-10-07 Centelion FUSIONES Fc CON RECEPTOR PARA FGF SOLUBLE MODIFICADAS, CON ACTIVIDAD BIOLOGICA MEJORADA
KR20090097188A (ko) 2006-12-19 2009-09-15 제넨테크, 인크. 조기 종양의 치료 및 아주반트 및 네오아주반트 요법을 위한 ｖｅｇｈ－특이적 길항제
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
US9090693B2 (en) 2007-01-25 2015-07-28 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
WO2008112129A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Geron Corporation Treatment of carcinomas with a combination of egf-pathway and telomerase inhibitors
EP1970384A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
ES2542152T3 (es) 2007-03-15 2015-07-31 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Método de tratamiento que emplea anticuerpos de EGFR e inhibidores de Src y formulaciones relacionadas
US20080260738A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Moore Margaret D Single chain fc, methods of making and methods of treatment
CN101663584A (zh) * 2007-04-19 2010-03-03 威尔斯达特生物制剂公司 未分离的循环癌细胞的Her-2/neu蛋白的检测和治疗
WO2008143954A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Biogen Idec Ma Inc. Single-chain fc (scfc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
AU2008256411B2 (en) 2007-06-01 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoglobulin purification
NZ580530A (en) * 2007-06-06 2012-04-27 Domantis Ltd Anti vegf polypeptides, antibody variable domains and antagonists
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
WO2008154927A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Genmab A/S Novel methods for treating egfr-associated tumors
KR101486615B1 (ko) 2007-07-16 2015-01-28 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
JP5532486B2 (ja) 2007-08-14 2014-06-25 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ Ｅｇｆ受容体を標的とするモノクローナル抗体１７５ならびにその誘導体および用途
EP2190861A4 (en) 2007-08-22 2011-03-30 Univ California ACTIVE BINDING POLYPEPTIDES AND METHOD FOR THEIR IDENTIFICATION AND USE
EP2192919A1 (en) * 2007-08-24 2010-06-09 University Health Network Methods of inhibiting tumor growth using beta 5 integrin antagonists
CN101868246A (zh) 2007-09-21 2010-10-20 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
US20090136465A1 (en) 2007-09-28 2009-05-28 Intrexon Corporation Therapeutic Gene-Switch Constructs and Bioreactors for the Expression of Biotherapeutic Molecules, and Uses Thereof
CN101980603A (zh) * 2007-10-11 2011-02-23 比奥根艾迪克Ma公司 LINGO-1和TrkB拮抗剂的用途
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
ME02101B (me) 2007-10-30 2015-10-20 Genentech Inc Pročišćavanje antitijela hromatografijom izmjene katjona
JP5754046B2 (ja) * 2007-11-08 2015-07-22 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 脱髄を伴う状態の治療におけるｌｉｎｇｏ−４アンタゴニストの使用
BRPI0820343A2 (pt) 2007-11-08 2017-08-22 Genentech Inc Anticorpos de antifator b e seus usos
AR069393A1 (es) * 2007-11-21 2010-01-20 Imclone Systems Inc Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y metodos para el tratamiento del mismo
CA2706763C (en) * 2007-11-27 2013-07-30 Laboratory Corporation Of America Holdings Enhanced method for detecting and/or quantifying an analyte in a sample
US7982017B2 (en) 2007-12-18 2011-07-19 Bioalliance C.V. Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same
EP2235536A4 (en) * 2007-12-20 2011-05-04 Lab Corp America Holdings HER-2-DIAGNOSTIC PROCEDURE
AU2008341050B2 (en) 2007-12-26 2013-10-24 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibody combination therapies and methods
BR122021010656B1 (pt) 2007-12-26 2022-07-19 Xencor, Inc Anticorpo anti-tnf e composição farmacêutica
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
SG10201605629VA (en) 2008-01-03 2016-08-30 Scripps Research Inst Antibody targeting through a modular recognition domain
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US20110033378A1 (en) 2008-01-18 2011-02-10 Medlmmune, Llc. Cysteine Engineered Antibodies For Site-Specific Conjugation
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AU2009223784A1 (en) * 2008-03-08 2009-09-17 Immungene, Inc. Engineered fusion molecules immunotherapy in cancer and inflammatory diseases
CA2716592C (en) 2008-03-18 2018-02-27 Genentech, Inc. Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
CA2718942A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
NZ588554A (en) 2008-04-29 2013-03-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
ES2342646B1 (es) 2008-06-02 2011-04-26 Institut De Recerca Hospital Universitari Vall Hebron Metodo de diagnostico de canceres que expresan el receptor her-2 o sus variantes truncadas.
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
ES2958968T3 (es) 2008-06-17 2024-02-16 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
WO2009155724A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Stable and soluble antibodies inhibiting vegf
EP3858854A1 (en) 2008-06-25 2021-08-04 Novartis AG Stable and soluble antibodies inhibiting tnf
CA2729949A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2010005570A2 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Biogen Idec Ma Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
SG10202102855RA (en) 2008-08-04 2021-05-28 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
PL2328923T3 (pl) 2008-09-02 2016-06-30 Cedars Sinai Medical Center Epitopy CD133
ES2828721T3 (es) 2008-10-14 2021-05-27 Genentech Inc Variantes de inmunoglobulina y usos de las mismas
JP2012507299A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｌｉｇｈｔ標的分子およびその使用
SI2752189T1 (sl) 2008-11-22 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Uporaba anti-vegf protitelesa v kombinaciji s kemoterapijo za zdravljenje prsnega raka
US8470542B2 (en) 2008-12-01 2013-06-25 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and assays for measuring p95 and/or p95 complexes in a sample and antibodies specific for p95
CA2745111A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Research Development Foundation Modulation of olfml-3 mediated angiogenesis
KR20110097913A (ko) * 2008-12-04 2011-08-31 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2373689A1 (en) 2008-12-12 2011-10-12 MedImmune, LLC Crystals and structure of a human igg fc variant with enhanced fcrn binding
CA2746120A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
EP2385955B1 (en) * 2009-01-12 2020-08-12 CytomX Therapeutics, Inc. Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
ES2535723T3 (es) 2009-01-15 2015-05-14 Laboratory Corporation Of America Holdings Métodos de determinación de la respuesta del paciente mediante la medición de Her-3
US20100234283A1 (en) 2009-02-04 2010-09-16 The Ohio State University Research Foundation Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use
CA2753294A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Cytomx Therapeutics, Inc. Proproteins and methods of use thereof
CA2752648A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Abbott Laboratories Il-17 binding proteins
MA33198B1 (fr) * 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
HUE061640T2 (hu) 2009-04-06 2023-07-28 Wyeth Llc Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával
CN102378768A (zh) * 2009-04-07 2012-03-14 罗氏格黎卡特股份公司 双特异性抗-ErbB-3/抗-c-Met抗体
JP5612663B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-22 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ＥｒｂＢ−１／抗ｃ−Ｍｅｔ抗体
EA201171259A1 (ru) * 2009-04-22 2012-05-30 Мерк Патент Гмбх Антительные гибридные белки с модифицированными сайтами связывания fcrn
PL2427485T3 (pl) 2009-05-07 2017-10-31 Immunocellular Therapeutics Ltd Epitopy CD133
EP2435071A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
RU2012101999A (ru) 2009-06-22 2013-07-27 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи РЕКОМБИНАНТНЫЕ УЧАСТКИ Fc ДЛЯ САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ КОНЪЮГАЦИИ
CN102481367B (zh) 2009-07-06 2015-04-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 结合地高辛配基的双特异性抗体
WO2011008696A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011014457A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Genentech, Inc. Combination treatments
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
WO2011022264A1 (en) 2009-08-15 2011-02-24 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
UY32870A (es) 2009-09-01 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
JP5606537B2 (ja) 2009-09-17 2014-10-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌患者における診断使用のための方法及び組成物
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
KR101508044B1 (ko) 2009-10-01 2015-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 다단계 최종 여과
RU2583298C2 (ru) 2009-10-07 2016-05-10 Макродженикс, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CA2775959A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2011056561A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US20110165648A1 (en) 2009-11-04 2011-07-07 Menno Van Lookeren Campagne Co-crystal structure of factor D and anti-factor D antibody
AR079256A1 (es) 2009-12-04 2012-01-04 Genentech Inc Metodo para el tratamiento del cancer de mama metastasico con trastuzumab-mcc-dm1
BR112012012983A2 (pt) 2009-12-04 2020-09-15 Genentech Inc método para sintetizar um anticorpo multiespecífico, método para sintetizar um painel de anticorpos multiespecíficos, método para sintetizar um análogo de anticorpo, método para sintetizar um painel de análogos de anticorpo e composições
PT2330131E (pt) 2009-12-07 2015-01-14 Fundació Privada Institució Catalana De Recerca I Estudis Avancats Anticorpos contra a variante truncada de her-2 ctf-611
CN107095846A (zh) 2009-12-21 2017-08-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体配制剂
CN103068849B (zh) 2009-12-23 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Bv8抗体及其用途
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
US20110189178A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Xencor, Inc. Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions
KR20130000384A (ko) 2010-02-18 2013-01-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 뉴레귤린 길항제 및 암의 치료에서의 그의 용도
UA114277C2 (uk) 2010-02-23 2017-05-25 Дженентек, Інк. Антиангіогенна терапія для лікування раку яєчника
KR20240052894A (ko) 2010-02-24 2024-04-23 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
ES2993140T3 (en) 2010-04-02 2024-12-23 Amunix Pharmaceuticals Inc Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
RU2425840C1 (ru) * 2010-04-09 2011-08-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") АНТИТЕЛО, СПЕЦИФИЧЕСКИ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩЕЕ С ОНКОБЕЛКОМ HER2/neu
LT2571532T (lt) 2010-05-14 2017-08-10 Abbvie Inc. Il-1 surišantys baltymai
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CA2800785C (en) 2010-05-27 2019-09-24 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2
EP2575880B1 (en) 2010-05-27 2019-01-16 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2 epitope
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
MX336540B (es) 2010-06-08 2016-01-22 Genentech Inc Conjugados y anticuerpos manipulados geneticamente con cisteina.
US20120009196A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
AU2011274528B2 (en) 2010-07-09 2015-04-23 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AR084469A1 (es) 2010-07-09 2013-05-22 Exelixis Inc Combinaciones de inhibidores de quinasas para el tratamiento del cancer
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
WO2012010549A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
EP2824457A1 (en) 2010-07-19 2015-01-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
EP2598530A2 (en) 2010-07-29 2013-06-05 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
AU2011285852B2 (en) 2010-08-03 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012024659A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Antibody-based constructs directed against tyrosine kinase receptors
PH12013500337A1 (en) 2010-08-26 2017-08-23 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012032043A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Areva Med Llc 212 pb imaging
UY33679A (es) 2010-10-22 2012-03-30 Esbatech Anticuerpos estables y solubles
AU2011329127B2 (en) 2010-11-15 2015-09-03 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR1 extracellular domain combination therapies
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
SG10201604699VA (en) 2010-12-21 2016-07-28 Abbvie Inc Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
ES2524897T3 (es) 2010-12-21 2014-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Caracterización de equipos de cromatografía
BR112013012422A2 (pt) 2010-12-21 2016-08-30 Hoffmann La Roche "método para produzir uma preparação de anticorpo e anticorpo anti-her2"
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
BR112013014644A2 (pt) 2011-01-03 2017-03-07 F Hoffmann - La Roche Ag composição farmacêutica e complexo
WO2012122512A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Hco Antibody, Inc. Recombinant production of mixtures of single chain antibodies
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
EP3636279B1 (en) 2011-04-01 2023-09-13 ImmunoGen, Inc. Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy
JP2014514314A (ja) 2011-04-20 2014-06-19 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２およびｃｄ３に対する二重特異性抗体
US10487114B2 (en) 2011-04-27 2019-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for administering peptides for the generation of effective c/s conformation-specific antibodies to a human subject in need thereof
US20140178398A1 (en) 2011-05-03 2014-06-26 Genentech, Inc Vascular disruption agents and uses thereof
EP2710379B1 (en) 2011-05-19 2016-12-14 Laboratory Corporation of America Holdings Methods for determining the likelihood of survival and for predicting likelihood of metastasis in cancer patients
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
PL2717917T3 (pl) 2011-07-05 2016-12-30 Koniugaty p97 - przeciwciało
US9464288B2 (en) 2011-07-11 2016-10-11 Yale University Compositions and methods for making selenocysteine containing polypeptides
WO2019071023A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Yale University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING POLYPEPTIDES CONTAINING SELENOCYSTEINE
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
AU2012294814A1 (en) 2011-08-05 2014-02-27 Research Development Foundation Improved methods and compositions for modulation of Olfml3 mediated angiogenesis
CA2842492A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Bioasis Technologies, Inc. P97 fragments with transfer activity
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
BR112014003599A2 (pt) 2011-08-17 2018-04-17 Genentech Inc método de inibição da angiogênese tumoral, método de supressão do crescimento tumoral e método de tratamento de tumor
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
DK2766392T3 (da) 2011-10-10 2019-10-07 Xencor Inc Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
KR102099991B1 (ko) 2011-10-14 2020-04-14 제넨테크, 인크. Her2 이량체화 억제제인 페르투주맙의 용도 및 이를 포함하는 제조품
HK1200322A1 (en) 2011-10-24 2015-08-07 Abbvie Inc. Immunobinders directed against sclerostin
US9327023B2 (en) 2011-10-25 2016-05-03 The Regents Of The University Of Michigan HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells
KR102096224B1 (ko) 2011-10-28 2020-04-03 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도
CA2855298A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 The Uab Research Foundation Her3 antibodies and uses thereof
MX2014006529A (es) 2011-11-30 2014-11-25 Genentech Inc Mutaciones de erbb3 en cancer.
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
MX2014006500A (es) 2011-12-05 2014-08-21 Hoffmann La Roche Biomarcadores en el plasma sanguineo para terapias de combinacion de bevacizumab destinadas al tratamiento del cancer de mama.
EP2788500A1 (en) 2011-12-09 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
CN104159920A (zh) 2011-12-30 2014-11-19 艾伯维公司 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白
CA2860941C (en) 2012-03-13 2019-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of ovarian cancer
EP2638916A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Covagen AG Novel binding molecules with antitumoral activity
SG11201406079TA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
KR102269650B1 (ko) 2012-04-20 2021-06-28 메뤼스 엔.페. Ig-유사 분자의 제조방법 및 제조수단
ES2431914B2 (es) * 2012-04-27 2014-07-24 Universidad De Cádiz Anticuerpo monoclonal humano ANTI-HER2
US9796780B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Biogen Ma Inc. LINGO-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
EP2855528B1 (en) 2012-05-31 2019-06-19 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
MX2014014821A (es) 2012-06-26 2015-02-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores de plasma sanguineo para terapias de combinacion con bevacizumab para el tratamiento de cancer de mama.
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9670276B2 (en) 2012-07-12 2017-06-06 Abbvie Inc. IL-1 binding proteins
RS62509B1 (sr) 2012-07-13 2021-11-30 Roche Glycart Ag Bispecifična anti-vegf/anti-ang-2 antitela i njihova upotreba u lečenju očnih vaskularnih bolesti
EP2880156B1 (en) 2012-07-31 2017-08-23 biOasis Technologies Inc Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
RU2015104001A (ru) 2012-08-07 2016-09-27 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия для лечения глиобластомы
PL2887959T3 (pl) 2012-08-23 2019-04-30 Agensys Inc Koniugaty leków i przeciwciał (adc), które wiążą białka 158p1d7
BR112015004229B1 (pt) 2012-08-31 2023-02-07 Immunogen, Inc Anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente à proteína folr1, kit de imunoensaio, método de detecção in vitro de proteína folr1, uso de um agente ativo, e método para monitoramento da eficácia terapêutica
EP3584255B1 (en) 2012-08-31 2022-02-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
JP2015532306A (ja) 2012-10-15 2015-11-09 チューリッヒ大学 癌治療のための二重特異性ｈｅｒ２リガンド
EP2719706A1 (en) 2012-10-15 2014-04-16 Universität Zürich Bispecific HER2 ligands for cancer therapy
DK2912064T3 (da) 2012-10-24 2019-07-22 Res Found Dev Jam-c-antistoffer og fremgangsmåder til behandling af cancer
KR20180008921A (ko) 2012-11-01 2018-01-24 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
SG10201802044RA (en) 2012-11-01 2018-05-30 Abbvie Inc Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
BR112015012644A2 (pt) 2012-11-30 2017-12-19 Hoffmann La Roche método para determinar a necessidade de um paciente com câncer, método de tratamento do câncer, composição farmacêutica, uso de um ácido nucleico ou anticorpo e kit;
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
WO2014110601A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9738722B2 (en) 2013-01-15 2017-08-22 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US20140234351A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Immunocellular Therapeutics, Ltd. Cancer vaccines and vaccination methods
RU2019120404A (ru) 2013-03-13 2019-08-06 Дженентек, Инк. Составы антител
US9364567B2 (en) 2013-03-13 2016-06-14 Bioasis Technologies, Inc. Fragments of p97 and uses thereof
CA2907181C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
ES2835716T3 (es) 2013-03-15 2021-06-23 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Procedimientos y composiciones para la generación y el uso de anticuerpos específicos de conformación
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CA2906927C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CA2908515A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Laboratory Corporation Of America Holdings Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation
CA2907776C (en) 2013-04-16 2020-04-14 Genentech, Inc. Pertuzumab variants and evaluation thereof
CN105324124A (zh) 2013-04-19 2016-02-10 赛腾制药 降低的血管渗漏综合征的细胞因子衍生治疗
JP6286532B2 (ja) 2013-04-29 2018-02-28 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 抗ｃｄ３８抗体及び弱毒化インターフェロンアルファ−２ｂとの融合物
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
US10239951B2 (en) 2013-05-08 2019-03-26 Zymeworks Inc. Bispecific HER2 and HER3 antigen binding constructs
KR20160013092A (ko) 2013-05-23 2016-02-03 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 암을 치료하는 방법
CN105849129A (zh) 2013-05-31 2016-08-10 酵活有限公司 具有降低的或沉默的效应子功能的异多聚体
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3019531A4 (en) 2013-07-11 2017-03-15 The California Institute for Biomedical Research Immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
US11446516B2 (en) 2013-08-09 2022-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of increasing response to cancer radiation therapy
US9914775B2 (en) 2013-08-21 2018-03-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating inflammatory disorders or cancer metastasis by administering antibodies to connexin 43 (Cx43) hemichannels
EP3038657A2 (en) 2013-08-28 2016-07-06 Bioasis Technologies Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
PL3038650T3 (pl) 2013-08-30 2021-11-22 Immunogen, Inc. Przeciwciała i testy do wykrywania receptora folianu 1
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CN104628846B (zh) 2013-11-06 2019-12-06 三生国健药业（上海）股份有限公司 重组蛋白质的纯化方法
ES2839087T3 (es) 2013-11-12 2021-07-05 Ogd2 Pharma Anticuerpo derivado de IGG1 humana con actividad pro-apoptótica
JP6449295B2 (ja) 2013-12-17 2019-01-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体および使用方法
NZ721213A (en) 2013-12-25 2022-12-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-trop2 antibody-drug conjugate
HUE070620T2 (hu) 2014-01-31 2025-06-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-HER2 antitest-hatóanyag konjugátum
ES2764973T3 (es) 2014-02-03 2020-06-05 Bioasis Technologies Inc Proteínas de fusión de P97
US10675352B2 (en) 2014-02-14 2020-06-09 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
KR20150097304A (ko) 2014-02-18 2015-08-26 삼성전자주식회사 항 EGFR DARPin을 포함하는 EGFR/HER2 이중 특이 항체
ES2762672T3 (es) 2014-02-19 2020-05-25 Bioasis Technologies Inc Proteínas de fusión de P97-IDS
EP2915569A1 (en) 2014-03-03 2015-09-09 Cytune Pharma IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method
CN104650233A (zh) * 2014-03-11 2015-05-27 南京任诺药业有限公司 用于构建放射性同位素偶联标记的ADC药物的改造抗体IgG1-CH-K330C
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
PL3122781T3 (pl) 2014-03-28 2020-06-15 Xencor, Inc. Dwuswoiste przeciwciała, które wiążą się z CD38 i CD3
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
WO2015155976A1 (ja) 2014-04-10 2015-10-15 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート
TW201542594A (zh) 2014-04-11 2015-11-16 Medimmune Llc 雙特異性ｈｅｒ２抗體
US11058768B2 (en) 2014-04-16 2021-07-13 Biocon Ltd. Stable protein formulations comprising a molar excess of sorbitol
CN113774132A (zh) 2014-04-21 2021-12-10 纳特拉公司 检测染色体片段中的突变和倍性
EP3581586A1 (en) 2014-04-25 2019-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab
JP6847664B2 (ja) 2014-05-01 2021-03-24 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｐ９７−ポリヌクレオチド複合体
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
CN106460067A (zh) 2014-07-14 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 诊断方法和用于治疗成胶质细胞瘤的组合物
CN114181312A (zh) 2014-09-10 2022-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 半乳糖改造的免疫球蛋白1抗体
DK3191135T3 (da) 2014-09-12 2020-10-12 Genentech Inc Anti-HER2-antistoffer og immunokonjugater
EP3191521A2 (en) 2014-09-12 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP3193932B1 (en) 2014-09-15 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulations
HK1243629A1 (zh) 2014-09-17 2018-07-20 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂䓬的免疫缀合物
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
EP3212216A4 (en) 2014-10-29 2018-04-18 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon alpha2b variants
WO2016077381A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
TN2017000222A1 (en) 2014-11-26 2018-10-19 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
HRP20211273T1 (hr) 2014-11-26 2021-11-12 Xencor, Inc. Heterodimerna protutijela koja vežu cd3 i cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3228706B1 (en) * 2014-12-03 2021-06-23 Azusapharma Sciences, Inc. Coexpression plasmid
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
ES2870983T3 (es) 2014-12-19 2021-10-28 Univ Nantes Anticuerpos anti-IL-34
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
HK1246810A1 (zh) 2015-01-08 2018-09-14 Biogen Ma Inc. Lingo-1对抗药及用於治疗脱髓鞘疾病的用途
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
KR102462811B1 (ko) 2015-04-27 2022-11-04 에이비온 주식회사 항체에 덴드론이 접합된 면역접합체 및 이의 용도
PT3302551T (pt) 2015-05-30 2024-08-21 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de tratamento do cancro da mama metastático positivo para her2 não tratado previamente
EP3660035A1 (en) 2015-05-30 2020-06-03 Molecular Templates, Inc. De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
JP2018518483A (ja) 2015-06-08 2018-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを使用して癌を治療する方法
TWI870335B (zh) 2015-06-12 2025-01-21 美商宏觀基因股份有限公司 變異的嵌合4d5抗體及其與抗pd-1抗體聯合用於治療癌症的應用
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
TW201709934A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 建南德克公司 抗體及免疫結合物
FI3310814T3 (fi) 2015-06-16 2023-09-21 Hoffmann La Roche HUMANISOITUJA JA AFFINITEETTIKYPSIÄ FcRH5-VASTA-AINEITA JA KÄYTTÖMENETELMIÄ
KR20180021723A (ko) 2015-06-29 2018-03-05 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 선택적 제조 방법
JP6910339B2 (ja) 2015-07-07 2021-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体−薬物複合体とｂｃｌ−２阻害剤の併用療法
IL319047A (en) 2015-08-28 2025-04-01 Amunix Operating Inc Chimeric polypeptide composition and methods for its preparation and use
US10172875B2 (en) 2015-09-17 2019-01-08 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-FOLR1 immunoconjugates
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN108290957B (zh) 2015-10-30 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-HtrA1抗体及其使用方法
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN106729743B (zh) 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
US11253590B2 (en) 2015-12-02 2022-02-22 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator)
EP3909983A1 (en) 2015-12-02 2021-11-17 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3387013B1 (en) 2015-12-07 2022-06-08 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
JP7098527B2 (ja) 2016-02-26 2022-07-11 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム コネキシン（Ｃｘ）４３ヘミチャネル結合抗体及びその使用
JP7155008B2 (ja) 2016-03-14 2022-10-18 ウニヴァーシテテット イ オスロ 変化されたＦｃＲｎを有する改変された免疫グロブリン
JP7241541B2 (ja) 2016-03-29 2023-03-17 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ－ｌ１に特異的な二重機能抗体およびその使用方法
CN109195990A (zh) 2016-03-30 2019-01-11 Musc研究发展基金会 通过靶向糖蛋白a重复优势蛋白(garp)治疗和诊断癌症以及单独或联合提供有效免疫疗法的方法
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
JP7503887B2 (ja) 2016-04-15 2024-06-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを監視及び治療するための方法
KR102360742B1 (ko) 2016-04-28 2022-02-08 바이오뮤넥스 파마슈티컬스 Egfr 및 her2 를 표적하는 이특이적 항체
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
HRP20241447T1 (hr) 2016-06-14 2025-01-03 Xencor, Inc. Bispecifična inhibitor antitijela kontrolnih točaka
US11098107B2 (en) 2016-06-15 2021-08-24 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies with engineered CH2 domains, compositions thereof and methods of using the same
CN116063545A (zh) 2016-06-28 2023-05-05 Xencor股份有限公司 结合生长抑素受体2的异源二聚抗体
EP3481963B1 (en) 2016-07-08 2025-10-29 Genentech, Inc. Methods for diagnosing and treating cancer by means of the expression status and mutational status of nrf2 and downstream target genes of said gene.
US11618784B2 (en) 2016-07-19 2023-04-04 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-CD47 combination therapy
CN109715666B (zh) 2016-07-20 2023-02-21 斯特库比股份有限公司 癌症治疗方法和使用结合糖基化pd-l1的抗体的组合的疗法
CN107446045A (zh) 2016-07-22 2017-12-08 北京天广实生物技术股份有限公司 一种抗her2的抗体、其药物组合物及用途
US10377833B2 (en) 2016-07-22 2019-08-13 Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd. Bispecific anti-HER2 antibody
KR102666000B1 (ko) 2016-07-29 2024-05-14 서울대학교 산학협력단 cFLIP siRNA를 포함하는 인터페론 베타 저항성 암 질환 치료용 또는 감작용 조성물
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20230158641A (ko) 2016-10-07 2023-11-20 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 her2 항체-약물 콘주게이트 투여에 의한 내성암의 치료
KR102562519B1 (ko) 2016-10-14 2023-08-02 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα FC-융합 단백질 및 PD-1 항체 단편을 포함하는 이중특이성 이종이량체 융합 단백질
US11331380B2 (en) 2016-10-20 2022-05-17 Celgene Corporation Cereblon-based heterodimerizable chimeric antigen receptors
CA3009990A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Zelda Therapeutics Operations Pty Ltd Method for determining levels of her2/cb2 heteromer expression and uses in the treatment of a subject
US20180134803A1 (en) 2016-11-04 2018-05-17 Genentech, Inc. Treatment of her2-positive breast cancer
JP2020503260A (ja) 2016-11-15 2020-01-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
JPWO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2019-10-24 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
EP3562844A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
EP3572428A4 (en) 2017-01-17 2020-12-30 Daiichi Sankyo Company, Limited ANTI-BODY ANTI-GPR20 AND ANTI-BODY-DRUG CONJUGATE ANTI-GPR20
CA3047349C (en) 2017-01-17 2020-09-22 Genentech, Inc. Subcutaneous her2 antibody formulations
AU2018220736B2 (en) 2017-02-20 2024-10-24 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding HER2, NKG2D and CD16
JP7256127B2 (ja) 2017-03-01 2023-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
MX388169B (es) 2017-03-02 2025-03-19 Genentech Inc Pertuzumab para usarse en el tratamiento de cáncer de mama her2 positivo.
EP3615695A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmebrane or juxtamembrane domain
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
KR20250139417A (ko) 2017-05-31 2025-09-23 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
CA3065301A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
US11084863B2 (en) 2017-06-30 2021-08-10 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15 IL-15alpha and antigen binding domains
US11945882B2 (en) 2017-08-31 2024-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
SG11202001514XA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel method for producing antibody-drug conjugate
DE112018005145T5 (de) 2017-09-15 2020-07-23 The Regents Of The University Of California Hemmung von aminoacylase 3 (aa3) bei der behandlung von krebs
CN118459413A (zh) 2017-09-26 2024-08-09 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US11319355B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
WO2019157366A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibody variable domains targeting the nkg2d receptor
US11866498B2 (en) 2018-02-08 2024-01-09 Genentech, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
TWI841551B (zh) 2018-03-13 2024-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 使用靶向4-1bb (cd137)之促效劑的組合療法
WO2019195623A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
MX2020010732A (es) 2018-04-13 2020-11-09 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl.
KR20200143634A (ko) 2018-04-17 2020-12-24 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드를 포함하는 her2-표적화 분자
MX2020010910A (es) 2018-04-18 2021-02-09 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos.
US11505595B2 (en) 2018-04-18 2022-11-22 Xencor, Inc. TIM-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15RA Fc-fusion proteins and TIM-3 antigen binding domains
WO2019219891A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-muc1 antibody-drug conjugate
EP3584258A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-25 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Antibodies anti tumor associated antigens and method for obtaining them
CN112533958B (zh) 2018-07-27 2024-11-15 第一三共株式会社 识别抗体-药物缀合物的药物部分的蛋白
WO2020027100A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲート投与による転移性脳腫瘍の治療
WO2020028909A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Brown University Oral formulations with increased uptake
EA202091888A1 (ru) 2018-08-08 2020-10-23 Драгонфлай Терапьютикс, Инк. Вариабельные домены антител, нацеленные на рецептор nkg2d
CN113164558A (zh) 2018-09-28 2021-07-23 皮埃尔法布雷医药公司 用于治疗癌症的新型免疫细胞因子
MA53822A (fr) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor Inc Protéines de fusion fc hétérodimères d'il -12
CN112823168A (zh) 2018-10-08 2021-05-18 苏黎世大学 结合her2的四聚体多肽
CN113329769A (zh) 2018-10-11 2021-08-31 斯克里普斯研究学院 具有反应性精氨酸的抗体化合物及相关的抗体药物缀合物
UA129187C2 (uk) 2018-10-15 2025-02-05 Дженентек, Інк. Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином
WO2020081767A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
SG11202109406TA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
WO2020208049A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins
US20220242871A1 (en) 2019-06-10 2022-08-04 Sutro Biopharma, Inc. 5H-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINO COMPOUNDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREOF
JP2022537158A (ja) 2019-06-13 2022-08-24 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド アミノベンズアゼピン化合物、イムノコンジュゲート、及びそれらの使用
CN114746420A (zh) 2019-06-17 2022-07-12 苏特罗生物制药公司 用于癌症治疗和诊断的作为Toll样受体（TLR）7/8激动剂的1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺衍生物及相关化合物以及其抗体药物偶联物
CN114630684A (zh) 2019-09-03 2022-06-14 博尔特生物治疗药物有限公司 氨基喹啉化合物、免疫缀合物及其用途
JP2022549504A (ja) 2019-09-26 2022-11-25 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｃｔｌａ－４に対して特異的な抗体およびその使用方法
JP2022549510A (ja) 2019-09-30 2022-11-25 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド アミド結合したアミノベンズアゼピン免疫複合体、及びその使用
EP4041768A1 (en) 2019-10-09 2022-08-17 StCube & Co. Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
KR20220088901A (ko) 2019-10-25 2022-06-28 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 티에노아제핀 면역접합체, 및 이의 용도
AU2020381495A1 (en) 2019-11-15 2022-05-19 Seagen Inc. Methods of treating HER2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-HER2 antibody-drug conjugate
CA3168337A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Marie-Andree Forget Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
EP3889183A1 (en) 2020-04-01 2021-10-06 Pierre Fabre Medicament A protein complex comprising an immunocytokine
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
AU2021264838A1 (en) 2020-04-26 2022-10-27 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Modified immunoglobulins
CA3176626A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 David Dornan Elastase-substrate, peptide linker immunoconjugates, and uses thereof
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
WO2021259890A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd28 antigen binding molecules targeting her2
CN115916834A (zh) 2020-06-29 2023-04-04 基因泰克公司 帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的固定剂量组合
CA3128035A1 (en) 2020-08-13 2022-02-13 Bioasis Technologies, Inc. Combination therapies for delivery across the blood brain barrier
CA3186059A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Romas Kudirka Pyrazoloazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2022103983A2 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use
ES3032036T3 (en) 2020-11-13 2025-07-15 Genentech Inc Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a vegf inhibitor for treating solid tumors
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Pharmaceutical compositions of a her2/neu antibody and use of the same
MX2023006793A (es) 2020-12-11 2023-06-20 Genentech Inc Tratamientos conjuntos para tratamiento de cancer her2.
US20240042050A1 (en) 2020-12-11 2024-02-08 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-her2 immunoconjugates, and uses thereof
US20240091370A1 (en) 2020-12-11 2024-03-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-her2 immunoconjugates, and uses thereof
EP4286410A4 (en) 2021-01-27 2025-03-12 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibodies against CD16A and use thereof
JP2024508894A (ja) 2021-03-03 2024-02-28 ドラゴンフライ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ１６、及び腫瘍関連抗原に結合する多特異性結合タンパク質を使用して癌を治療する方法
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
WO2022192586A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
CN117769439A (zh) 2021-03-26 2024-03-26 博尔特生物治疗药物有限公司 2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂卓免疫缀合物及其用途
EP4313161A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Bolt Biotherapeutics, Inc. 2-amino-4-carboxamide-benzazepine immunoconjugates, and uses thereof
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
IL308417A (en) 2021-05-14 2024-01-01 Genentech Inc Methods for the treatment of CD20-positive proliferative disorder with musuntozumab and folatuzumab and dotin
IL309071A (en) 2021-07-02 2024-02-01 Genentech Inc Methods and compositions for the treatment of cancer
JP2024527977A (ja) 2021-07-27 2024-07-26 ノヴァブ， インコーポレイテッド 免疫エフェクター機能を有する操作されたｖｌｒｂ抗体
CN117715936A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的方法和组合物
CN118076750A (zh) 2021-08-02 2024-05-24 纳特拉公司 用于检测孕妇体内的赘生物的方法
GB202112907D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Res & Innovation Uk Methods of biomolecule display
CN118475372A (zh) 2021-10-29 2024-08-09 博尔特生物治疗药物有限公司 具有半胱氨酸突变抗体的tlr激动剂免疫缀合物及其用途
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
EP4180061A1 (en) 2021-11-10 2023-05-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Anthracycline derivative linker reagents, antibody-drug conjugates and methods
WO2023144973A1 (ja) 2022-01-27 2023-08-03 中外製薬株式会社 抗ｖｅｇｆ抗体及びパクリタキセルと組み合わせて使用する抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む医薬組成物
US20250144042A1 (en) 2022-02-22 2025-05-08 Brown University Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration
US20250282892A1 (en) 2022-03-02 2025-09-11 Biomunex Pharmaceuticals Bispecific antibodies binding to her-3 and to either her-2 or egfr
CA3258164A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Sutro Biopharma Inc β-GLUCURONIDE BINDER PAYLOADS, THEIR PROTEIN CONJUGATES AND ASSOCIATED METHODS
CN119948030A (zh) 2022-07-15 2025-05-06 苏特罗生物制药公司 蛋白酶/酶可切割连接体-有效载荷及蛋白质偶联物
EP4637833A2 (en) 2022-12-23 2025-10-29 Genentech, Inc. Cereblon degrader conjugates, and uses thereof
CN120981252A (zh) 2023-02-14 2025-11-18 博尔特生物治疗药物有限公司 氮杂-苯并氮杂䓬免疫缀合物及其用途
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
GB202309703D0 (en) 2023-06-27 2023-08-09 Epsilogen Ltd Composition
WO2025029832A2 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Sutro Biopharma, Inc. Sting agonist compounds and conjugates
WO2025038600A1 (en) * 2023-08-14 2025-02-20 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025080711A1 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Dual payload antibody drug conjugates
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer
WO2025168481A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Imino-anthracycline derivatives and methods

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935341A (en) * 1986-06-04 1990-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Detection of point mutations in neu genes
US4699877A (en) * 1982-11-04 1987-10-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for detecting human tumors
CA1215331A (en) * 1983-03-04 1986-12-16 Tsann M. Chu Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4906646A (en) * 1983-03-31 1990-03-06 Board Of Governors Of Wayne State University Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class
US5108934A (en) * 1983-11-30 1992-04-28 Kabushiki Kaisha Toshiba Quantitative immunoassay utilizing liposomes
DE3587657D1 (de) * 1984-01-30 1993-12-23 Imp Cancer Res Tech Verbesserungen an wachstumsfaktoren.
US4753894A (en) * 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US5169774A (en) * 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4943533A (en) * 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JPS60243027A (ja) * 1984-05-17 1985-12-03 Ajinomoto Co Inc 抗体
US4957735A (en) * 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US5308626A (en) * 1985-06-28 1994-05-03 Toni N. Mariani Lymphokine activated effector cells for antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) treatment of cancer and other diseases
JPH076982B2 (ja) * 1985-11-06 1995-01-30 株式会社ニチレイ 抗 体
US7838216B1 (en) * 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
GB8607679D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
EP0246842B1 (en) * 1986-05-19 1998-09-23 Seiko Epson Corporation A liquid crystal display device
US5401638A (en) * 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) * 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4963354A (en) * 1987-01-21 1990-10-16 Genentech, Inc. Use of tumor necrosis factor (TNF) as an adjuvant
US5824311A (en) * 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5720937A (en) * 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
US5470571A (en) * 1988-01-27 1995-11-28 The Wistar Institute Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425
WO1989010412A1 (en) * 1988-04-18 1989-11-02 Applied Biotechnology, Inc. Detection of neu gene expression and products
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
EP0474727B1 (en) * 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
US6884418B1 (en) 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
AU645760B2 (en) * 1989-08-04 1994-01-27 Berlex Laboratories, Inc. C-erbb-2 external domain: GP75
US5288477A (en) * 1991-09-27 1994-02-22 Becton, Dickinson And Company Method for prognosticating response to cancer therapy
ES2141128T3 (es) * 1993-03-24 2000-03-16 Berlex Biosciences Combinacion de agentes anti-hormonales y moleculas de fijacion.
WO1994022478A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania PREVENTION OF TUMORS WITH MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST $i(NEU)
WO1997000271A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
IL130908A0 (en) 1997-01-22 2001-01-28 Univ Texas Tissue-factor (tf) compositions for coagulation and tumor treatment

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４６［１１］（１９８６）ｐ．５５９２−５５９８
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７［１４］（１９８７）ｐ．３６９２−３６９６
Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３５［４］（１９８７）ｐ．３１５−３２０
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３（１９８６）ｐ．９１２９−９１３３
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４（１９８７）ｐ．７１５９−７１６３
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４（１９８７）ｐ．８４９８−８５０１

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD434524S (en) 1999-01-14 2000-11-28 Avon Products, Inc. Beauty face sheet

Also Published As

Publication number Publication date
US6387371B1 (en) 2002-05-14
JPH11255666A (ja) 1999-09-21
US5772997A (en) 1998-06-30
US5720954A (en) 1998-02-24
US6399063B1 (en) 2002-06-04
JPH11335297A (ja) 1999-12-07
JP2007186523A (ja) 2007-07-26
CA1341082C (en) 2000-08-08
US5770195A (en) 1998-06-23
US5677171A (en) 1997-10-14
WO1989006692A1 (en) 1989-07-27
JPH03502885A (ja) 1991-07-04
US6165464A (en) 2000-12-26

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