[go: up one dir, main page]

UA129187C2 - Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином - Google Patents

Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином Download PDF

Info

Publication number
UA129187C2
UA129187C2 UAA202101377A UAA202101377A UA129187C2 UA 129187 C2 UA129187 C2 UA 129187C2 UA A202101377 A UAA202101377 A UA A202101377A UA A202101377 A UAA202101377 A UA A202101377A UA 129187 C2 UA129187 C2 UA 129187C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
patient
therapy
trastuzumab
adjuvant
weeks
Prior art date
Application number
UAA202101377A
Other languages
English (en)
Inventor
Мелані Смітт
Мелани Смитт
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA129187C2 publication Critical patent/UA129187C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу ад'ювантного лікування пацієнтів, які мають HER2-позитивний ранній рак молочної залози, кон'югатом антитіло - лікарський засіб трастузумабом емтанзином (T-DM1).

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується способу ад'ювантного лікування пацієнтів, які мають НЕК2-позитивний ранній рак молочної залози, кон'югатом антитіло - лікарський засіб трастузумабом емтанзином (Т-ОМІ).
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У цій заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/745914, поданою 15 жовтня 2018 р., розкриття якої повністю включено в цей документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Це розкриття відноситься до методів застосування трастузумабу емтанзину (Т-ОМ1) для лікування залишкового раку молочної залози.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Рак молочної залози є високозначущою причиною захворюваності та смертності по всьому світу. Кожного року діагностують у цілому більше 1,3 мільйони випадків раку молочної залози з понад 450000 летальними випадками, пов'язаними з цією хворобою (детаї А, Вгау Е, Сепіег М, еї аї. Сіобаї! сапсег в5іаїївіїс5. СА Сапсег У Сіїп, 2011; 61(2):69-90).
Рецепторна тирозинкіназа НЕК2 (ЕгЬВ2) є членом сімейства рецепторів епідермального фактору росту (ЕСЕК) трансмембранних рецепторів. Надекспресія НЕК2 спостерігається приблизно у 20 95 випадків раку молочної залози людини (що далі в цьому документі називається НЕК2-позитивним раком молочної залози) і причетна до агресивного росту та поганих клінічних результатів, пов'язаних з цими пухлинами (біатоп еї а! (1987) Зсіепсе 235:177-182). Надекспресію білка НЕК2 можна визначити за допомогою оцінки на основі імуногістохімії фіксованих пухлинних препаратів (Ргез55 МЕ, еї а! (1993) Сапсег Нез 53:4960-70).
Трастузумаб (САЗ 180288-69-1, НЕКСЕРТІМФ, пиИМАБВБ405-8, гпиМАБ НЕН2г, Сепепіесиі) являє собою рекомбінантне отримане з ДНК моноклональне антитіло типу ЇДС1 каппа, яке є гуманізованою версією мишачого анти-НЕК2 антитіла (405), яке селективно зв'язується з високою афінністю в клітинному аналізі (Ка - 5 нМ) з позаклітинним доменом НЕК2 (05 5677171; 005 5821337; 005 6054297; 05 6165464; 05 6339142; 005 6407213; 005 6639055; 05 6719971; 005 6800738; 05 7074404; боивзепз евї а! (1985) Зсіепсе 230:1132-9; бІатоп евї а! (1989)
Зсівпсе 244:707-12; Зіатоп еї а! (2001) Мем Епді. У. Мед. 344:783-792). Було показано, як в іп мійго аналізах, так і на тваринах, що трастузумаб інгібує проліферацію людських пухлинних клітин, які надекспресують НЕКЗ2 (Ниа?іак еї а! (1989) Мої Сеї| Вісі 9:1165-72; І ем/із вії а! (1993)
Сапсег Іттипо!ї Іттипоїйег; 37:255-63; Вазеіда еї а! (1998) Сапсег Невз. 58:2825-2831).
Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності, АЗКЦ (І ем/із єї а! (1993)
Сапсег Іттипої! Іттипоїнег 37(4):255-263; Ноїаїїпо еї а! (1996) Ргос. Аппиа! Мевїіпд Ат Авзос
Сапсег Вез; 37:471; Редгат МО, еї а! (1997) |Ргос Ат Авззос Сапсег Нез; 38:602; Бім/Ккомузвкі еї аї (1999) бетіпаг5 іп Опсоіоду 26(4), Биррі 12:60-70; Магаєп У. апа біїм/комувкі, М. (2001). Майте
Веміємув: МоІесціаг Сеї! Віоїоду, МастіПап Мадагіпез, Ца., Мої. 2127-1397).
У 1998 р. ГЕРЦЕПТИНО був схвалений для лікування пацієнтів з метастатичними раками молочної залози з надекспресією НЕКЗ2 (ВазеїЇда еї аї, (1996) 9. Сііп. Опсої. 14:737-744), які попередньо отримували екстенсивну протиракову терапію, і з того часу був використаний для понад 300000 пацієнтів (Зіатоп 0), еї аїЇ. М Епаї У Меа 2001;344:783-92; Модеї! СІ, еї аї. У Сііп
Опсої 2002;20:719-26; Мапу М, еї аї!. У Сіїп Опсої 2005:23:4265-74; Нотопа ЕН, еї а. Т М Еподі У
Меа 2005;353:1673-84; Ріссан-Сернатй Му, еї аІ. М Еподі У Меа 2005;353:1659-72; бІатоп 0, еї аї.
Вгеабзі Сапсег Ке5 Тгеаї 2006, 100 (Зиррі 1): 52). У 2006 р. РСА схвалила ГЕРЦЕПТИНО (трастузумаб, Сепепієсп Іпс.) як частину схеми лікування, що включає доксорубіцин, циклофосфамід і паклітаксел для ад'ювантного лікування пацієнтів з НЕК2-позитивним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів.
Альтернативним підходом до таргетної терапії на основі антитіл є використання антитіл для доставки цитотоксичних лікарських засобів безпосередньо до ракових клітин, що експресують антиген. Кон'югати антитіло -- лікарський засіб або АОС являють собою моноклональні антитіла, до яких було кон'юговано цитотоксичні агенти високої активності. АОС представляють новий підхід до надання пухлинної селективності протипухлинним терапевтичним засобам, що вводяться системно. Із застосуванням поверхневих антигенів, які є пухлиноспецифічними та/або характеризуються надекспресією, АОС розробляють так, щоб сфокусуватися на доставці цитотоксичних агентів високої активності до пухлинних клітин. Потенціал цього підходу полягає в створенні сприятливішого терапевтичного вікна для таких агентів ніж те, якого можна досягти за їх введення як вільних лікарських засобів.
Майтанзиноїди, похідні антимітотичного лікарського препарату майтанзину, зв'язуються з мікротрубочками на кшталт лікарських засобів на основі алкалоїду барвінка (Іззеї! ВЕ еї а! (1978)
Сапсег Тгеаї. Веу. 5:199-207; Сабрапінав Е еї аї. (1979) Сапсег Тгєаї Вер, 63:507-9. ОМ1 являє собою тіол-вмісний майтанзиноїд, отриманий з природного естеру ансамітоцину РЗ (КетійЙага 5,
Верпип ІІ, Ном/е СА, еї аї. (1975) бсіепсе 189(4207):1002-1005.3; Саззаду УМ, Спап КК, Ріов5
На. (2004) Спет РІапт Виї! 52(1):1-26.4). Естер спорідненої рослини, майтанзин, вивчали як 60 хіміотерапевтичний агент на приблизно 800 пацієнтах, яким вводили дозу 2,0 мг/м кожні З тижні у вигляді однієї дози або протягом З послідовних діб (ІззеїЇ ВЕ, СтооКе 5Т. (1978) Мауїапвіпе.
Сапсег Тгеаї Нем 5:199-207). Незважаючи на доклінічну активність, активність майтанзину в клінічних умовах була помірною в дозах, що їх можна доставляти безпечно. Дозолімітувальна токсичність (ДЛТ) була шлунково-кишковою, включаючи нудоту, блювоту та діарею (за якою часто слідував закреп). Ці види токсичності були залежними від дози, але незалежними від графіку. Повідомлялося про периферичну нейропатію (переважно сенсорну), яка була найбільш явною у пацієнтів із уже існуючою нейропатією. Повідомлялося про субклінічне тимчасове підвищення печінкової трансамінази, лужної фосфатази та загального білірубіну.
Конституціональні види токсичності, включаючи слабкість, млявість, дисфорію та безсоння, були розповсюдженими. Менш розповсюджені види токсичності включали флебіт у місці інфузії та слабку мієлосупресію. Подальшу розробку цього лікарського засобу було припинено у 1980- их через вузьке терапевтичне вікно.
Трастузумаб емтанзин (Т-ОМІ, трастузумаб-МСОС-ОМІ, адо-трастузумаб емтанзин,
КАДСІЛАФ)), новий кон'югат антитіло - лікарський засіб (АОС) для лікування НЕК2-позитивного раку молочної залози, складається з цитотоксичного агента ОМ1 (агент проти мікротрубочок на основі тіол-вмісного майтанзиноїду), кон'югованого до трастузумабу в бічних ланцюгах лізину за допомогою лінкера МСС, із середнім навантаженням лікарським засобом (відношення лікарського засобу до антитіла) приблизно 3,5. Після зв'язування з НЕК2, експресованим на пухлинних клітинах, Т-ОМ1 зазнає рецептор-опосередкованої інтерналізації, результатом якої є внутрішньоклітинне вивільнення цитотоксичних катаболітів, що містять ОМІ, та подальша загибель клітини.
Нині пацієнти з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, які не досягли повної відповіді патології за неоад'ювантного лікування, що складається зі стандартної хіміотерапії та
НЕВ2-таргентної терапії, мають суттєво вищий ризик рецидиву захворювання та зменшену виживаність порівняно з тими, хто досягнув повної відповіді патології. Для НЕК2-позитивних пацієнтів досягнення повної відповіді патології пов'язане з 62 95 - 73 95 зниженням ризику інвазивного захворювання та 65 95 зниженням ризику смерті з будь-якої причини через З роки (Зсппеемеізз 2018; де Агатбціа І апсеї Опсо!ї 2014; Сіаппі І апсеї Опсої 2014). Проте лише приблизно 30 95 - 40 95 цих пацієнтів досягають повної відповіді патології (Зсппеєем/єїз5 2018; де
Аатьціа ІГапсеї ОпсоЇ 2014; Сіаппі Гапсеї ОпсоЇї 2014; Опіспй уУСО 2011). Відповідно, залишається незадоволена медична потреба в лікуванні тих ракових пацієнтів, які не досягли повної відповіді патології на неоад'ювантне лікування.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Це розкриття у цілому відноситься до способів лікування пацієнтів з раком молочної залози кон'югатом антитіло -- лікарський засіб, трастузумабом емтанзином (Т-ОМ'1).
В одному аспекті це розкриття відноситься до способу ад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМ'І) як монотерапії, причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію, таку як трастузумаб. У певних варіантах здійснення
НЕРН2г-таргетна терапія додатково включає пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб і пертузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб і додатково включає агент, вибраний із групи, що складається з лапатинібу, нератинібу, дакомітинібу й афатинібу. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування додатково включає таксан. У певних варіантах здійснення пацієнт є дорослим пацієнтом. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМІ1. У певних варіантах здійснення пацієнту вводять Т-ОМІ1 не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів передопераційного системного лікування за схемою таксановмісної хіміотерапії та НЕК2-таргетною терапією. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної хіміотерапії. У певних варіантах здійснення пацієнту вводять Т-ОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення пацієнту вводять Т-ЮОМІ1 протягом чотирнадцяти циклів у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного 60 захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В одному аспекті це розкриття відноситься до трастузумабу емтанзину (Т-ОМІ1) для застосування в ад'ювантній терапії НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, причому ад'ювантна терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2- таргетна терапія додатково включає пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб і пертузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб і додатково включає агент, вибраний із групи, що складається з лапатинібу, нератинібу, дакомітинібу й афатинібу. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування додатково включає таксан. У певних варіантах здійснення пацієнт є дорослим пацієнтом. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-0ОМІ. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В одному аспекті це розкриття відноситься до застосування трастузумабу емтанзину (Т-
ОМІ) у виробництві лікарського засобу для застосування в ад'ювантній терапії НЕК2- позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, причому ад'ювантна терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія додатково включає пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення
НЕН2-таргетна терапія включає трастузумаб і пертузумаб. У певних варіантах здійснення
НЕРН2г-таргетна терапія включає трастузумаб і додатково включає агент, вибраний із групи, що складається з лапатинібу, нератинібу, дакомітинібу й афатинібу. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування додатково включає таксан. У певних варіантах здійснення пацієнт є дорослим пацієнтом. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ЮОМІ1. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В одному аспекті це розкриття відноситься до способу лікування раку молочної залози у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії хіміотерапією та НЕК2г-таргетною терапією, який включає (і) видалення всіх клінічно видимих пухлинних клітин у молочній залозі та пахвових лімфатичних вузлах шляхом радикального хірургічного втручання; і (ії) піддавання пацієнта ад'ювантному лікуванню Т-ЮОМ'І за відсутності попереднього або одночасного ад'ювантного лікування хіміотерапією. У певних варіантах здійснення пацієнт має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії таксаном і НЕК2-таргетною терапією. У певних варіантах здійснення 60 пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії схемою таксановмісної хіміотерапії та НЕК2-таргетною терапією. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше б циклів схеми таксановмісної хіміотерапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню Т-0ОМ'І не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять щонайменше через 14 діб після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять не пізніше ніж через 9 тижнів після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню інфузією Т-ЮОМ' у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМІ1 у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення лікування спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В одному аспекті це розкриття відноситься до способу лікування НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта з залишковим захворюванням після неоад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту ефективної кількості Т-ОМ1 після піддавання пацієнта радикальному хірургічному втручанню. В одному аспекті залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання в молочній залозі та/або пахвовому лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією. У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і НЕК2-таргетну терапію. У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і трастузумаб. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної неоад'ювантної хіміотерапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню Т-ЮОМ' не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять щонайменше через 14 діб після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять не пізніше ніж через 9 тижнів після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення лікування спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В іншому аспекті це розкриття відноситься до способу зменшення ризику рецидиву раку у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який включає введення пацієнту ефективної кількості Т-ОМ'І причому пацієнт не досяг повної відповіді патології з неоад'ювантною терапією та пацієнт мав радикальне хірургічне втручання перед введенням Т-
ОМ'І. У певних варіантах здійснення спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією. У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і
НЕВ2-таргетну терапію. У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і трастузумаб. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять щонайменше через 14 діб після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення радикальне хірургічне втручання проводять не пізніше ніж через 9 тижнів після завершення неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ЮОМІ у дозі 3,6 60 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. У певних варіантах здійснення лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення лікування спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з адювантним лікуванням трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 наведено схему дизайну дослідження КАТНЕКІМЕ.
На Фіг. 2А-2В наведені узагальнені вихідні характеристики груп лікування дослідження
КАТНЕВІМЕ.
На Фіг З наведено графік Каплана - Мейєра виживаності без ознак інвазивного захворювання. Виживаність без ознак інвазивного захворювання визначали як час від моменту рандомізації до дати першої появи рецидиву іпсілатеральної інвазивної пухлини молочної залози, рецидиву іпсілатерального локорегіонарного інвазивного захворювання, рецидиву віддаленого захворювання, контрлатерального інвазивного раку молочної залози або смерті з будь-якої причини. ДІ позначає довірчий інтервал; ВР позначає відношення ризиків.
На Фіг. 4А наведено графік Каплана - Мейєра віддаленого рецидиву, який визначається як ознаки раку молочної залози в будь-якій анатомічній структурі, відмінного від іпсілатеральної інвазивної пухлини молочної залози або рецидиву локорегіонарного інвазивного раку молочної залози, які було підтверджено гістологічно або діагностовано клінічно як рецидив інвазивного раку молочної залози. Жодні статистичні коригування для множинного порівняння не робили.
На Фіг. 4Б наведено узагальнені дані по місцю першого випадку інвазивного захворювання у пацієнтів.
На Фіг. 5 наведено узагальнені дані по вторинним кінцевим точкам ефективності з дослідження КАТНЕКІМЕ.
На Фіг. бА і 6Б наведено форест-діаграму виживаності без ознак інвазивного захворювання.
ДІ позначає довірчий інтервал. Гормон-рецептор-негативний позначає естроген-рецептор (ЕК)- негативний і прогестерон-рецептор (РОК)-негативний; гормон-рецептор-позитивний позначає
ЕВА-позитивний, РоК-позитивний або обидва варіанта. НЕК2 позначає рецептор епідермального фактора росту людини. ІГХ позначає |імуногістохімію. ВБІЗ позначає виживаність без ознак інвазивного захворювання. ІЗН позначає гібридизацію іп зйи.
На Фіг. 7 наведено узагальнені дані по ризику першої події інвазивного захворювання за неоад'ювантної НЕК2-таргетної терапії в популяції з призначеним лікуванням.
На Фіг. 8 наведено графік Каплана - Мейєра загальної виживаності в популяції пацієнтів.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Далі будуть детально розглянуті певні варіанти здійснення цього розкриття, приклади яких проілюстровані в супровідних структурах і формулах. Хоча це розкриття буде описано в поєднанні з пронумерованими варіантами здійснення, слід розуміти, що вони не мають на увазі обмеження цього розкриття цими варіантами здійснення. Напроти, мається на увазі, що це розкриття охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг цього розкриття, що визначається формулою винаходу. Фахівцю в цій галузі техніки відомо багато способів і матеріалів, схожих або еквівалентних з описаними в цьому документі, які можна використовувати для практичної реалізації цього розкриття. Це розкриття жодним чином не обмежене описаними способами та матеріалами.
Усі посилання, цитовані в тексті розкриття, явним чином і в повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання. У випадку, коли одне або більше з включених літературних джерел, патентів і аналогічних матеріалів відрізняються або суперечать цій заявці, включаючи, але не обмежуючись цим, визначені терміни, застосування термінів, описані методики тощо, перевагу має ця заявка.
У цілях ясності розкриття, але не заради обмеження, детальний опис розділено на такі підрозділи:
І. Визначення;
ІЇ. Трастузумаб емтанзин;
І. Лікарські форми трастузумабу емтанзину;
ЇМ. Введення трастузумабу емтанзину;
М. Готові вироби; та
МІ. Типові варіанти здійснення. 60 І. Визначення
Мається на увазі, що слова «містити», «той, що містить», «включати», «той, що включає» та «включає», використовувані в цьому описі та в формулі винаходу, визначають наявність зазначених ознак, цілих чисел, компонентів або етапів, але вони не виключають наявності або додавання однієї або більше інших ознак, цілих чисел, компонентів, етапів або їхніх груп.
Терміни «лікувати» та «лікування» відносяться як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або превентивних мір, причому метою є запобігти або вповільнити (зменшити) небажані фізіологічні зміни або порушення, такі як ріст, розвиток або поширення гіперпроліферативного стану, такого як рак. У цілях цього розкриття сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються цим, пом'якшення симптомів, зменшення міри захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, полегшення або послаблення стану захворювання та ремісію (часткову або повну), які можна або не можна виявити. «Лікування» також може означати подовження виживаності в порівнянні з очікуваною виживаністю в разі не отримання лікування. Ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого вже є патологічний стан або порушення, а також тих, хто схильний до патологічного стану або порушення, або тих, у кого необхідно запобігти патологічному стану або порушенню.
Терміни «рак» і «раковий» відносяться до або описують фізіологічний стан ссавців, який зазвичай характеризується нерегульованим ростом клітин. «Пухлина» містить одну або більше ракових клітин. Приклади раку включають, але не обмежуються цим, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфоїдні злоякісні утворення. Більш конкретні приклади раків включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені («НДРЛ»), аденокарциному легені та плоскоклітинну карциному легені, рак черевної порожнини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, включаючи шлунково-кишковий рак, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, ректальний рак, колоректальний рак, карциному ендометрію або матки, карциному слинної залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному печінки, карциному анального отвору, карциному статевого члена, а також рак голови та шиї.
У контексті цього документа термін «рак молочної залози ранньої стадії (РРМЛ)» або «ранній рак молочної залози» відноситься до раку молочної залози, який не поширився за межі молочної залози або пахвових лімфатичних вузлів. Це включає раки молочної залози іп зйш та стадії І, стадії А, стадії ІІВ і стадії ША, а також раки молочної залози, які прогресували поза стадію ІА, але не прогресували до стадії ІМ.
Згадування пухлини або раку як таких, що відповідають «стадії 0», «стадії І», «стадії І», «стадії І» або «стадії ІМ» і різнім підстадіям у межах цієї класифікації, вказує на класифікацію пухлини або раку за відомими в цій галузі техніки методами загального групування стадій або стадіювання за римськими цифрами. Хоча фактична стадія раку залежить від типу раку, в цілому, рак стадії О являє собою ураження іп 5йи, рак стадії І являє собою невелику локалізовану пухлину, рак стадії І ії ШІ являє собою локальну розповсюджену пухлину, яка демонструє ураження локальних лімфатичних вузлів, а рак стадії ІМ представляє метастатичний рак. Кваліфікованому лікарю відомі конкретні стадії для кожного типу пухлини.
Термін «метастатичний рак молочної залози» означає стан раку молочної залози, за якого ракові клітини переносяться з первинної ділянки в одну або більше ділянок в іншому місці організму кровоносними судинами або лімфатичними судинами з утворенням однієї або більше вторинних пухлин в одному або більше органах окрім молочної залози. «Розповсюджений» рак є таким, що розповсюдився за межі ділянки або органу свого походження, як у вигляді локальної інвазії, так і метастазів. Відповідно, термін «розповсюджений» рак включає як локально-розповсюджене, так і метастатичне захворювання.
Рак, «що не піддається лікуванню», є таким, що прогресує навіть у разі введення раковому пацієнту протипухлинного агента, такого як хіміотерапія. Прикладом раку, що не піддається лікуванню, є такий, що не піддається лікуванню агентами на основі платини. «Рецидивний» рак є таким, що повторно виріс, чи то в початковій ділянці, чи то у віддаленій ділянці, після відповіді на початкову терапію, таку як хірургічне втручання. «Локально рецидивний» рак являє собою рак, що повертається після лікування в тому самому місці, що й попередньо вилікуваний рак. «Операбельний» або «резектабельний» рак являє собою рак, що є обмеженим первинним органом і підлягає хірургічній операції (резекції).
У контексті цього документа «неоперабельний» або «нерезектабельний» рак являє собою 60 рак, що не підлягає видаленню (резекції) шляхом хірургічного втручання.
«НЕК2-позитивний» рак містить ракові клітини, які мають вищі за нормальні рівні НЕК2.
Приклади НЕК2-позитивного раку включають НЕК2-позитивний рак молочної залози та НЕК2- позитивний рак шлунка. Необов'язково, НЕК2-позитивний рак має імуногістохімічну (ІГХ) оцінку 2 або З і/або співвідношення ампліфікаці за іп 5йи гібридизації (ІЗН) 2 2,0.
У цьому документі «пацієнт» або «суб'єкт» являє собою пацієнта-людину. Пацієнт може бути «раковим пацієнтом», тобто таким, що має наявність або має ризик наявності одного або більше симптомів раку, зокрема раку шлунка або молочної залози.
У контексті цього документа «популяція пацієнтів» відноситься до групи ракових пацієнтів.
Таку популяцію можна використовувати, щоб продемонструвати статистично значущу ефективність і/або безпеку лікарського засобу, такого як кадсіла.
У контексті цього документа «пацієнт, що має рецидив» є таким, що має ознаки або симптоми раку після ремісії. Необов'язково пацієнт має рецидив після ад'ювантної або неоад'ювантної терапії.
Пацієнт із «залишковим захворюванням» є таким, що не досяг повної відповіді патології (ПВП) на терапію. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання в молочній залозі та/або пахвовому лімфатичному вузлі.
Рак або біологічний зразок, який «демонструє експресію, ампліфікацію або активацію НЕК» є таким, що в діагностичному тесті експресує (у тому числі надекспресує) рецептор НЕК, має ампліфікований ген НЕК і/або іншим чином демонструє активацію або фосфорилювання рецептора НЕК.
У контексті цього документа «неоад'ювантна терапія», або «передопераційна терапія» або «передопераційне системне лікування» відноситься до терапії, застосовуваної перед хірургічним втручанням. Метою неоад'ювантної терапії є надання негайного системного лікування з потенційним викорененням мікрометастазів, які б в іншому випадку проліферували у разі дотримання стандартної послідовності хірургічного втручання з подальшою системною терапією. Неоад'ювантна терапія також може допомогти зменшити розмір пухлини, таким чином, уможливлюючи повну резекцію початково нерезектабельних пухлин або зберігаючи частини органу та його функції. Окрім того, неоад'ювантна терапія дозволяє проводити іп мімо оцінку ефективності лікарського засобу, що може скерувати вибір наступних варіантів лікування.
У контексті цього документа «ад'ювантна терапія» відноситься до терапії, застосовної після радикального хірургічного втручання задля зниження ризику рецидиву захворювання. Метою ад'ювантної терапії є запобігання рецидиву раку та, відповідно, зниження шансів пов'язаної з раком смерті. У цьому документі ад'ювантна терапія явним чином виключає неоад'ювантну терапію.
Термін «радикальне хірургічне втручання» використовується так, як цей термін використовується в медичній спільноті. Радикальне хірургічне втручання включає, наприклад, процедури, хірургічні або інші, результатом яких є видалення або резекція пухлини, включаючи ті, результатом яких є видалення або резекція всієї видимої неозброєним оком пухлини.
Радикальне хірургічне втручання включає, наприклад, повну або радикальну резекцію або повну масштабну резекцію пухлини. Радикальне хірургічне втручання включає процедури, які проводять на одній або більше стадіях, і включає, наприклад, багатостадійні хірургічні процедури, причому одну або більше хірургічних або інших процедур проводять до резекції пухлини. Радикальне хірургічне втручання включає процедури для видалення або резекції пухлини, включаючи залучені органи та тканини, а також навколишні органи, такі як лімфатичні вузли, частини органів або тканини. Видалення може бути неповним так, що пухлинні клітини можуть залишитися, навіть якщо вони не виявляються. «Виживаність» відноситься до пацієнта, що залишається живим, і включає виживаність без ознак захворювання (ВБ3З), виживаність без ознак прогресування (ВБП) і загальну виживаність (ЗВ). Виживаність можна оцінювати методом Каплана - Мейєра, а будь-які різниці у виживаності обраховують з використанням стратифікованого логрангового критерію. «Виживаність без ознак прогресування» (ВБП) є часом з першого дня лікування до задокументованого прогресування захворювання (включаючи виділене прогресування в ЦНС) або смерті з будь-якої причини в період дослідження залежно від того, що настане першим. «Виживаність без ознак захворювання» (ВБЗ3) відноситься до пацієнта, що залишається живим без повернення раку протягом визначеного періоду часу, наприклад, приблизно 1 року, приблизно 2 років, приблизно З років, приблизно 4 років, приблизно 5 років, приблизно 10 років тощо, від початку лікування або від початкової постановки діагнозу. В одному аспекті цього винаходу ВБЗ аналізують відповідно до принципу призначеного лікування, тобто пацієнтів 60 оцінюють із урахуванням призначеної їм терапії. Події, використовувані в аналізі ВБЗ, можуть включати локальну, регіонарну та віддалену повторну появу раку, появу вторинного раку та смерть з будь-якої причини для пацієнтів з відсутністю попередньої події (наприклад, повторної появи раку молочної залози або другого первинного раку). «Виживаність без ознак інвазивного захворювання» (ВБІЗ) відноситься до часу від рандомізації пацієнта до дати першої появи події інвазивного захворювання, такого як рецидив іпсілатеральної інвазивної пухлини молочної залози), рецидив іпсілатерального локорегіонарного інвазивного захворювання, рецидив віддаленого захворювання, контрлатеральний інвазивний рак молочної залози або смерть з будь-якої причини.
У контексті цього документа «загальна виживаність» (ЗВ) відноситься до пацієнта, що залишається живим протягом визначеного періоду часу, наприклад, приблизно 1 року, приблизно 2 років, приблизно З років, приблизно 4 років, приблизно 5 років, приблизно 10 років тощо, від початку лікування або від початкової постановки діагнозу. У дослідженнях, що лежать в основі цього розкриття, подією, використовуваною для аналізу виживаності, була смерть з будь-якої причини.
У контексті цього документа «подовження виживаності» відноситься до збільшення ВБЗ і/'або ЗВ у пацієнта, що проходить лікування, порівняно з пацієнтом, що не проходить лікування, або порівняно з контрольним протоколом лікування. Виживаність відстежують протягом щонайменше приблизно шести місяців, або щонайменше приблизно 1 року, або щонайменше приблизно 2 років, або щонайменше приблизно З років, або щонайменше приблизно 4 років, або щонайменше приблизно 5 років, або щонайменше приблизно 10 тощо, після початку лікування або після початкової постановки діагнозу. «Відношення ризиків» в аналізі виживаності являє собою узагальнені дані по різниці між двома кривими виживаності, що представляють зниження ризику смерті в разі лікування порівняно з контролем протягом періоду подальшого спостереження. Відношення ризиків є статистичним визначенням частоти подій. У цілях цього розкриття відношення ризиків визначається як таке, що представляє ймовірність події в експериментальній групі, розділену на ймовірність події в контрольній групі в будь-який конкретний момент часу.
У контексті цього документа «монотерапія» відноситься до терапевтичної схеми, яка включає лише один терапевтичний агент для лікування раку або пухлини протягом періоду лікування.
У контексті цього документа «підтримувальна терапія» відноситься до терапевтичної схеми, яку застосовують для зниження ймовірності рецидиву або прогресування захворювання.
Підтримувальну терапію можна забезпечувати протягом будь-якого часу, включаючи розширені часові періоди до часу тривалості життя суб'єкта. Підтримувальну терапію можна забезпечувати після початкової терапії або в поєднанні з початковою або додатковою терапією. Дозування, застосовні для підтримувальної терапії, можуть варіюватися та можуть включати зменшені дозування порівняно з дозуваннями, застосовними для інших типів терапії.
За визначенням цього документа терміни «трастузумаб», «ГЕРЦЕПТИНФ» їі «пимМАбБ405-8» використовуються взаємозамінно. «Епітоп 405», або «епітоп 405», або «405» являє собою ділянку позаклітинного домену
НЕК, з якою зв'язується антитіло 405 (АТСС СНІ 10463) і трастузумаб. Цей епітоп є близьким до трансмембранного домену НЕК2 і знаходиться в домені ІМ НЕК2. Для скринінгу щодо антитіл, які зв'язуються з епітопом 405, можна проводити рутинний аналіз перехресного блокування, такий як описаний у Апіїбодієв, А І арогаїогу Мапиаї, Соїа Зргіпд Нагбог І арогаїйогу,
ЕЯ Напом/ апа Самій Гапе (1988). В альтернативному варіанті можна проводити мапування епітопів для оцінки того, чи зв'язується антитіло з епітопом 405 НЕКЗ2 (наприклад, одним або більше залишками в ділянці приблизно від залишку 529 приблизно до залишку 625, включно,
НЕНЗ).
За визначенням цього документа терміни «Т-ОМ'І1», «трастузумаб-МСОС-ОМ'1», «адо- трастузумаб емтанзин», «трастузумаб емтанзин» і «КАДСІЛАФ» використовуються взаємозамінно та відносяться до трастузумабу, зв'язаного за допомогою лінкерного фрагмента
МСС з майтанзиноїдним лікарським фрагментом ЮОМІ, включаючи всі суміші кон'югатів антитіло - лікарський засіб з різним навантаженням та приєднанням, де 1, 2, 3, 4,5, 6, 7 і 8 лікарських фрагментів є ковалентно приєднаними до антитіла трастузумабу (дивіться ОЗ 7097840; 05 2005/0276812; 05 2005/0166993, які у повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання). Трастузумаб-МСОС-ОМІ містить у середньому 3,5 молекул ОМ1/антитіло. «Хіміотерапія» являє собою застосування хіміотерапевтичного агента, застосовного у разі лікування раку.
У цьому документі терміни «НЕК2-таргетна терапія» або «НЕК2-спрямована терапія» бо використовуються взаємозамінно та відносяться до застосування агента, націленого на шлях
НЕК2. Необмежувальні приклади агентів, націлених на шлях НЕК2, включають трастузумаб, пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і афатиніб.
Пертузумаб (також відомий як рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло 2С4, гПИМАБ 204, ПЕР'ЄТАФ, Сепепіесі, Іпс, Зошй Зап Егапсізсо) є іншим варіантом лікування на основі антитіл, націлених на Нег2. Пертузумаб є інгібітором димеризації Нег (НОЇ), а його функція полягає в інгібуванні здатності Нег2 утворювати активні гетеродимери або гомодимери з іншими рецепторами Нег (такі як ЕСЕК/Нег І, Нег2, Негз і Нег4). Дивіться, наприклад, Нагагі апа Магаеєп Опсодепе 19:6102-14 (2000); Магдеп апа 5ім/КомувКкі. Маї Вем Мої! Сеї Віо! 2:127-37 (2001); Біїм/кому5Ккі, Маї бігисі Віо! 10:158-9 (2003); Спо еї а. Майшге 421:756-60 (2003); і Маїїк еї а)І., Рго Ат бос Сапсег Вез 44:176-7 (2003); 05 7560111.
Лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і афатиніб є низькомолекулярними інгібіторами кінази
НЕК2. Лапатиніб (СА5 231277-92-2), використовуваний у формі дитозилату лапатинібу (Тайверб/ТайкербФфФ), інгібує активність тирозинкінази НЕКо/пеи і ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту). Додатковими подвійними інгібіторами НЕК2/пеи і ЕСЕК є нератиніб (СА5 698387-09-6, НерлінксФ) й афатиніб (СА5 850140-72-6, ГілотрифФб)), тоді як дакомітиніб (САЗ 1110813-31-4, Візимпроф)) є інгібітором тирозинкіназ ЕСЕК, НЕКЗ2 і НЕКА, тобто пан-НЕК інгібітором.
Термін «ефективна кількість» відноситься до кількості лікарського засобу, ефективної для лікування раку у пацієнта. Ефективна кількість лікарського засобу може знижувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто деякою мірою уповільнювати та переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин у периферичні органи; інгібувати (тобто деякою мірою уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати деякою мірою ріст пухлини; та/або пом'якшувати деякою мірою один або більше симптомів, пов'язаних з раком. Залежно від того, чи може лікарський засіб запобігати росту та/або знищувати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним та/або цитотоксичним.
Ефективна кількість може подовжувати виживаність без ознак прогресування (наприклад, за визначенням за Критеріями оцінки відповіді для солідних пухлин, КЕСІ5Т або змінами СА-125), спричиняти об'єктивну відповідь (включаючи часткову відповідь, ЧВ, або повну відповідь, ПВ), підвищувати загальний час виживаності та/або покращувати один або більше симптомів раку (наприклад, за оцінкою БО5БІ). Термін «ефективна кількість» явним чином включає кількість, придатну для досягнення будь-якої з первинних або вторинних кінцевих точок клінічного дослідження, описаних у прикладі 1. «Таксан» являє собою хіміотерапію, яка інгібує мітоз і перешкоджає функції мікротрубочок.
Приклади таксанів включають паклітаксел (ТАКСОЛГ; ВгізіоІ-Муєтз5 ЗаціЇбБь Опсоіоаду, Ргіпсейоп,
М.9У3; безкремофорну суміш альбумін-сконструйованих наночастинок паклітаксела або пар- паклітаксела (АБРАКСАНТМ; Атегісап РНагтихасецшііса! Раппег5, Зспаштбего, ПШіпоїв); і доцетаксел (ТАКСОТЕРГ; КпоОпе-Рошепс Когег, Апіопу, Егапсе). Терміни терапія «на основі таксанів» або «таксановмісна» терапія взаємозамінно використовуються в цьому документі та відносяться до терапії, яка включає таксан.
У контексті цього документа «резистентний до хіміотерапії» рак означає, що у ракових пацієнтів спостерігається прогресування під час отримання хіміотерапевтичної схеми (тобто пацієнт «не піддається хіміотерапії») або у пацієнта спостерігається прогресування протягом 12 місяців (наприклад, протягом 6 місяців) після завершення хіміотерапевтичної схеми.
У контексті цього документа «фіксована» або «постійна» доза терапевтичного агента відноситься до дози, яку вводять пацієнту-людині без урахування маси (М) або площі поверхні тіла (ППТ) пацієнта. Відповідно, фіксована або постійна доза представлені не як доза у мг/кг або мг/м2, а скоріше як абсолютна кількість терапевтичного агента.
У контексті цього документа «навантажувальна» доза в загальному випадку містить початкову дозу терапевтичного агента, яку вводять пацієнту, за якою ідуть одна або більше підтримувальних доз. У загальному випадку вводять одну навантажувальну дозу, але в цьому документі передбачені багатократні навантажувальні дози. Зазвичай кількість навантажувальноїїих) дози(доз), яку вводять, перевищує кількість підтримувальної(их) дози(доз), яку вводять, і/або навантажувальну(і) дозу(и) вводять частіше ніж підтримувальну(і) дозу(и) так, щоб досягти бажаної рівноважної концентрації терапевтичного агента раніше, ніж її можна досягти з підтримувальною(ими) дозою(ами).
У контексті цього документа «підтримувальна» доза відноситься до однієї або більше доз терапевтичного агента, які вводять пацієнту протягом періоду лікування. Зазвичай підтримувальні дози вводять через певні інтервали в лікуванні, наприклад, приблизно кожен тиждень, приблизно кожні 2 тижні, приблизно кожні З тижні або приблизно кожні 4 тижні, 60 переважно кожні З тижні.
У контексті цього документа «інфузія» або «проведення інфузії» відноситься до введення розчину, що містить лікарський засіб, в організм через вену в терапевтичних цілях. У загальному випадку її здійснюють за допомогою пакету для внутрішньовенного (в/в) вливання.
У контексті цього документа «пакет для внутрішньовенного вливання» або «в/в пакет» являє собою пакет, який може вміщувати розчин, що його можна вводити через вену пацієнта. У певних варіантах здійснення розчин являє собою фізіологічний розчин (наприклад, приблизно 0,9 95 або приблизно 0,45 95 Масі). Необов'язково, в/в пакет зроблений з поліолефіну або полівінілхлориду.
У контексті цього документа «спільне введення» відноситься до внутрішньовенного введення двох (або більше) лікарських засобів протягом одного введення замість послідовних інфузій двох або більше лікарських засобів. У загальному випадку це включає змішування двох (або більше) лікарських засобів в одному в/в пакеті перед їх спільним введенням.
Лікарський засіб, що його вводять «одночасно» з одним або більше іншими лікарськими засобами, є таким, який вводять протягом того самого циклу лікування, тієї самої доби лікування, що й один або більше інших лікарських засобів, і, необов'язково, у той самий час, що й один або більше інших лікарських засобів. Наприклад, у разі протиракової терапії, застосовної кожні З тижні, кожен з лікарських засобів, що їх вводять одночасно, вводять на 1 добу 3- тижневого циклу. «Флакон» є контейнером, придатним для утримання рідкого або ліофілізованого препарату.
У певних варіантах здійснення флакон є одноразовим флаконом, наприклад 20-сс одноразовим флаконом з пробкою.
Термін «вкладиш в упаковку» використовують для позначення інструкцій, що зазвичай є включеними в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання та/або застереження щодо застосування таких терапевтичних продуктів. «Небажані явища» являють собою будь-які несприятливі або ненавмисні ознаки, симптоми або захворювання, пов'язані в часі із застосуванням досліджуваного (медичного) продукту або іншим передбаченим протоколом втручанням незалежно від віднесення; і включають: НЯ, які раніше не спостерігалися у пацієнта та які виникли під час визначеного протоколом періоду звіту про НЯ, включаючи ознаки або симптоми, пов'язані з раком молочної залози, які не були наявні до періоду звіту про НЯ; ускладнення, які виникли в результаті передбачених протоколом втручань (наприклад, інвазивних процедур, таких як біопсія); у разі доцільності, НЯ, які виникли до призначення досліджуваного лікування, пов'язані з вимиванням медичного засобу, ввідного періоду без лікування або іншого передбаченого протоколом втручання; уже наявні патологічні стани (відмінні від досліджуваного патологічного стану), які на думку дослідника погіршилися за мірою тяжкості або частотою або змінилися за характером під час визначеного протоколом періоду звіту про НЯ
Небажане явище класифікують як «серйозне небажане явище» (СНЯ), якщо воно відповідає таким критеріям: призводить до смерті (тобто НЯ фактично викликає або спричиняє смерть); становить загрозу для життя (тобто НЯ з точки зору дослідника піддає пацієнта безпосередньому ризику смерті, але без врахування НЯ, яке, якщо воно сталося в тяжчій формі, могло викликати смерть); потребує госпіталізації або подовжує її; призводить до постійної або суттєвої інвалідності/недієздатності (тобто НЯ призводить до суттєвого порушення здатності пацієнта здійснювати звичайні життєві функції); призводить до спадкових аномалій/вроджених дефектів у новонароджених/немовлят, народжених матір'ю, яка приймала досліджуваний продукт; або вважається дослідником значущою медичною подією з медичної точки зору (наприклад, може піддавати пацієнта небезпеці або може потребувати медичного/хірургічного втручання для запобігання одного з результатів, перелічених вище). Усі
НЯ, які не відповідають будь-якому з критеріїв серйозності, вважаються несерйозними НЯ.
Терміни «тяжкий» і «серйозний» не є синонімами. Тяжкість (або інтенсивність) відноситься до ступеня конкретного НЯ, наприклад, легкого (ступінь 1), помірного (ступінь 2) або тяжкого (ступінь 3) інфаркту міокарда. «Серйозний» є нормативним визначенням (дивіться попереднє визначення), в основі якого лежать результати пацієнта або події або критерії вживання заходів, пов'язані з подіями, які становлять загрозу життю або життєдіяльності пацієнта. Серйозність (не тяжкість) слугує керівництвом для визначення обов'язків щодо нормативної звітності від
Спонсора відповідним нормативним органам. Тяжкість і серйозність потрібно оцінювати незалежно під час внесення НЯ та СНЯ до ескЕ
ІЇ. Трастузумаб емтанзин
Це розкриття включає варіанти терапевтичного лікування трастузумабом емтанзином (Т- бо РМІ), кон'югатом антитіло -- лікарський засіб (рег. номер СА5 139504-50-0, трастузумаб-МОС-
рмі, Ме -(3-41-(4-(трастузумаб)--1/3,5 карбамоїлциклогексилметилі|-2,5-діоксопіролідин-3- ілсульфаніл)-пропіоніл)-деацетилмайтанзин), який має структуру: а : Ху г до
ТТ о ліннврмос де Тг являє собою трастузумаб, зв'язаний за допомогою лінкерного фрагмента МОСС з майтанзиноїдним лікарським фрагментом ОМІ1 (05 5208020; 05 6441163). Лікарський засіб, що інгібує мікротрубочки, майтанзиноїд ОМ'І, синтезують з майтанзиноїду майтанзинолу та спочатку зв'язують із залишками лізину антитіла з використанням гетеробіфункціонального реагенту ЗМОСС. Відношення антитіла до лікарського засобу або лікарське навантаження представлене як р у вищенаведеній структурі трастузумабу емтанзину (трастузумаб-МСОС-ЮОМ'І1) і знаходиться в діапазоні від 1ї до приблизно 8. Трастузумаб-МОС-ЮОМ'І1 включає всі суміші з різним навантаженням та приєднанням кон'югатів антитіло - лікарський засіб, де 1,2, 3,4,5,6, 7 і 8 лікарських фрагментів є ковалентно приєднаними до антитіла трастузумабу (005 7097840;
ОЗ 2005/0276812; 005 2005/0166993). У середньому трастузумаб емтанзин містить 3,5 молекул
ОМ'//антитіло.
Трастузумаб може виробляти суспензійна культура клітин ссавців (яєчника китайського хом'яка, СНО). Прото-онкоген НЕКЗ2 (або с-егоВ2) кодує трансмембранний рецепторний білок масою 185 кДа, який є структурно спорідненим із рецептором епідермального фактору росту.
Трастузумаб являє собою анти-НЕК?З2 антитіло, яке має антигензв'язувальні залишки мишачого антитіла 405 або отримані з нього (АТОС СК 10463, депоновано Американською колекцією типових культур, 12301 РагкіІамлп Огіме, КосКмиПШе, Ма. 20852 ипаег те Видарезі Тгеаїу оп Сап 24, 1990). Типові гуманізовані антитіла 405 включають пиМАБбБ405-1, пиМАбБ405-2, пиМАБбБ405-3, пПиМАБ405-4, пимМАБбБ405-5, пимМАБбБ405-6, пиМАбБ405-7 і пимМАБбБ405-8 (ГЕРЦЕПТИНФ) як у 5 5821337.
Трастузумаб емтанзин можна виготовити, наприклад, відповідно до прикладу 1 публікації заявки США Мо 20110165155, яку в повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання.
І. Лікарські форми трастузумабу емтанзину
Трастузумаб емтанзин (адо-трастузумаб емтанзин, Т-ОМ'1) можна виготовляти відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Придатні носії, розріджувачі та допоміжні речовини добре відомі фахівцям у цій галузі техніки та включають такі матеріали, як вуглеводи, воски, водорозчинні та/або здатні до розбухання полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, воду тощо. Конкретні застосовні носії, розріджувачі або допоміжні речовини залежатимуть від засобів і цілей, у яких застосовують сполуку за цим розкриттям.
Розчинники в загальному випадку вибирають на основі розчинників, відомим фахівцям у цій галузі техніки як безпечні (ЗКАБЗ) для введення ссавцю. У загальному випадку безпечні розчинники є нетоксичними водними розчинниками, такими як вода та інші нетоксичні розчинники, що є розчинними у воді або змішуваними з водою. Придатні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгіколь, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 400, ПЕГ 300) тощо й їхні суміші. Лікарські форми також можуть містити один або більше буферів, стабілізувальних агентів, поверхнево-активних речовин, змочувальних агентів, змащувальних агентів, емульсифікаторів, суспендувальних агентів, консервантів, антиоксидантів, покривних агентів, глідантів, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакоароматичних агентів й інших відомих добавок, щоб забезпечити гарний зовнішній вигляд лікарського засобу (тобто сполуки за цим розкриттям або її фармацевтичної композиції) або допомогти під час виробництва фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Лікарські форми можна виготовляти з використанням традиційних процедур розчинення та змішування. Наприклад, нерозфасовану лікарську речовину (тобто сполуку за цим розкриттям або стабілізовану форму цієї сполуки (наприклад, комплекс із похідним циклодекстрину або іншим агентом для утворення комплексів)) розчиняють у придатному розчиннику в присутності однієї або більше допоміжних речовин, описаних вище. Сполуку за цим розкриттям зазвичай готують у вигляді фармацевтичних дозованих форм, щоб забезпечити легко контрольоване дозування лікарського засобу та можливість дотримання пацієнтом приписаної схеми.
Фармацевтична композиція (або лікарська форма) для застосування може бути упакована рядом способів залежно від шляху, використовуваного для введення лікарського засобу. У загальному випадку виріб для розподілення включає контейнер з фармацевтичною лікарською формою, що знаходиться в ньому, у відповідній формі. Відповідні контейнери добре відомі фахівцям у цій галузі техніки та включають матеріали, такі як пляшки (пластикові та скляні), саше, ампули, пластикові пакети, металеві циліндри тощо. Контейнер також може містити пристрій з індикацією розкриття для запобігання неумисному доступу до вмісту контейнера.
Окрім того, контейнер може мати додану до нього етикетку з описом вмісту контейнера.
Етикетка також може містити відповідні застереження.
Фармацевтичні лікарські форми можна виготовляти для ряду шляхів і типів введення з фармацевтично прийнятними розріджувачами, носіями, допоміжними речовинами або стабілізаторами (Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіепсез (1995) 181п еайіоп, Маск Рибі. Со., Еавіоп,
РА) у ліофілізованій лікарській формі, у формі розмеленого порошку або водного розчину.
Виготовлення можна проводити шляхом змішування за температури навколишнього середовища, за відповідного рН і з бажаною мірою чистоти, з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які є нетоксичними для реципієнтів у застосовних дозуваннях і концентраціях. рН лікарської форми залежить головним чином від конкретного застосування та концентрації сполуки, але може змінюватися в діапазоні від приблизно З до приблизно 8.
Фармацевтична форма переважно є стерильною. Зокрема, лікарські форми, призначені для введення іп мімо, мають бути стерильними. Таку стерилізацію легко здійснити за допомогою фільтрації через стерильні фільтрувальні мембрани.
Фармацевтичну форму зазвичай можна зберігати у вигляді твердої композиції, ліофілізованої форми або у вигляді водного розчину.
Фармацевтичні форми за цим розкриттям дозують і вводять чином, тобто з використанням кількостей, концентрацій, графіків, курсу, носіїв і шляхів введення, узгодженим з належною медичною практикою. Фактори, які необхідно враховувати в цьому контексті, включають конкретний розлад, який лікують, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставки агента, спосіб введення, графік введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям.
Прийнятні розріджувачі, носії допоміжні речовини та стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів у застосовуваних дозуваннях і концентраціях, і включають буфери, такі як фосфат, цитрат й інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію; хлорид бензетонію; фенол; бутиловий, етиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3- пентанол; і м-крезол); низькомолекулярні (менше 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиіїони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білок) ілабо неіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТВІНГ, включаючи Твін 80, ПЛЮРОНІКИГ або поліетиленгліколь (ПЕГ), включаючи ПЕГ400. Активні фармацевтичні інгредієнти можна включати в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою методик коацервації або 60 міжфазної полімеризації, наприклад, мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину і полі(метилметакрилату), відповідно, в колоїдні системи доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методики розкриті в Кетіпдіоп'5 Рпагтасецшціїса! 5сіепсез 181 еайіоп, (1995)
Маск Рибі. Со., Еазі(оп, РА. Інші приклади лікарських форм можна знайти в І ірептап, Н. А. апа
Іасптап, Г.., Єав5., Рпаппасешіса! розаде Еоптвх, Магсеї! ЮОескКег, Мої! 3, 2па Ей., Мем МоїКк, МУ.
Фармацевтичні форми включають ті, що підходять для шляхів введення, детально описаних у цьому документі. Лікарські форми зручно надавати в одиничній дозованій формі та їх можна виготовляти будь-якими способами, добре відомими в галузі фармації. Методики та лікарські форми в загальному випадку можна знайти в Кетіпдіоп'є РПпагтасеціїса! Зсіепсе5 181й Ева. (1995) Маск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп, РА. Такі способи включають етап забезпечення зв'язку активного інгредієнта з носієм, який складає один або більше допоміжних інгредієнтів. У загальному випадку лікарські форми виготовляють шляхом рівномірного та ретельного забезпечення зв'язку активного інгредієнта з рідкими носіями або дрібнопомеленими твердими носіями, або тим й іншим, а потім, у разі необхідності, формування продукту.
Фармацевтичні композиції можуть мати форму стерильного ін'єкційного препарату, такого як стерильна ін'єкційна водна або масляна суспензія. Цю суспензію можна готувати відповідно до відомого рівня техніки з використанням тих придатних диспергувальних або змочувальних агентів або суспендувальних агентів, які було згадано вище. Стерильний ін'єкційний препарат може являти собою розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі, або бути виготовленим з ліофілізованого порошку. До прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, відносяться вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Окрім того, традиційно можна використовувати стерильні нелеткі олії як розчинник або суспендувальне середовище. З цією метою можна використовувати будь-яку легку нелетку олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Окрім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, так само можна використовувати під час виготовлення ін'єкційних препаратів.
Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднувати з матеріалом носія для отримання однієї дозованої форми, буде варіюватися залежно від організму-хазяїна, який лікують, і конкретного способу введення. Наприклад, лікарська форма з подовженим вивільненням, призначена для перорального введення людям, може містити приблизно 1-1000 мг активного матеріалу, змішаного з відповідною та зручною кількістю матеріалу носія, яка може варіюватися від приблизно 5 до приблизно 95 95 від загальної композиції (за масою). Фармацевтичну композицію можна готувати так, щоб забезпечити легко відмірювані кількості для введення.
Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно 3-500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину, щоб могла відбуватися інфузія відповідного об'єму за швидкості приблизно 30 мл/год.
Лікарські форми, придатні для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які забезпечують ізотонічність розчину з кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендувальні агенти та загусники.
Лікарські форми можуть бути упаковані в однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, герметизованих ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в сублімованому (ліофілізованому) стані, потребуючи лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води, для ін'єкції безпосередньо перед використанням. Ін'єкційні розчини та суспензії для негайного використання виготовляють із стерильних порошків, гранул і таблеток типу, що був описаний вище. Переважними однодозовими лікарськими формами є ті, що містять добову дозу або одиничну добову субдозу, як описано вище в цьому документі, або відповідну її частину активного інгредієнта.
Як загальна пропозиція, початкова фармацевтично ефективна кількість Т-ОМ1, яку вводять на дозу, знаходитиметься в діапазоні приблизно 0,3-15 мг/кг/доба в розрахунку на масу тіла пацієнта.
Комерційна лікарська форма Т-ОМІ (КАДСІЛАФ, трастузумаб емтанзин) являє собою стерильний вільний від консервантів ліофілізований порошок від білого до брудно-білого кольору в одноразових флаконах. Кожен флакон містить 100 мг або 160 мг трастузумабу емтанзину. Після відновлення кожен одноразовий флакон містить трастузумаб емтанзин (20 мг/мл), полісорбат 20 (0,02 95 (мас./об.)Ї), сукцинат натрію (10 мМ) і сахарозу (б 95 (мас./об.))| з РН 5,0 і густиною 1,026 г/мл. Отримуваний у результаті розчин, що містить 20 мг/мл трастузумабу емтанзину, вводять шляхом внутрішньовенної інфузії після розведення. 60 ІМ. Введення трастузумабу емтанзину
Це розкриття відноситься до застосування трастузумабу емтанзину (Т-ОМ'І1) в якості ад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення Т-ОМІ1 застосовують в якості ад'ювантної терапії для лікування НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, наприклад, у дорослого пацієнта. У певних варіантах здійснення Т-ЮОМІ1 застосовують в якості ад'ювантної терапії для лікування пацієнта з НЕК2-позитивним, неметастатичним, інвазивним раком молочної залози. У певних варіантах здійснення Т-ОМІ можна вводити як монотерапію, наприклад, у разі індивідів, які мають залишкове захворювання послі передопераційного системного лікування.
У певних варіантах здійснення способи ад'ювантної терапії та застосування цього розкриття суттєво збільшують виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія забезпечує зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання приблизно на 40 95, приблизно на 50 95 або приблизно на 60 95 порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
Наприклад, але не як обмеження, розкрита в цьому документі ад'ювантна терапія забезпечує 50
Фо зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом. У певних варіантах здійснення ад'ювантна терапія спричиняє зниження можливості віддаленого рецидиву порівняно з оад'ювантною терапією трастузумабом.
Наприклад, але не як обмеження, ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
У цьому розкритті запропоновані способи ад'ювантної терапії, яка включає введення Т-ОМ'І1.
Наприклад, але не як обмеження, способи ад'ювантної терапії включають введення пацієнту з
НЕВ2-позитивним раннім раком молочної залози ефективної кількості Т-ОМІ1 як монотерапії, причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування.
У певних варіантах здійснення залишкове захворювання знаходиться в молочній залозі та/або лімфатичному вузлі. Наприклад, але не як обмеження, залишкове захворювання знаходиться в молочній залозі. В альтернативному та/(або додатковому варіанті залишкове захворювання знаходиться в лімфатичному вузлі, наприклад, пахвовому лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання знаходиться в молочній залозі та в лімфатичному вузлі.
У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію, наприклад, один або більше варіантів НЕК2-таргетної терапії. Необмежувальні приклади варіантів НЕК2-таргетної терапії включають трастузумаб, пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія являє собою трастузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія являє собою пертузумаб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія являє собою лапатиніб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія являє собою нератиніб. У певних варіантах здійснення НЕК2-таргетна терапія являє собою дакомітиніб. У певних варіантах здійснення
НЕРНе-таргетна терапія являє собою афатиніб.
У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування може включати введення таксану. Необмежувальні приклади таксанів включають паклітаксел і доцетаксел. У певних варіантах здійснення таксан являє собою паклітаксел. У певних варіантах здійснення таксан являє собою доцетаксел.
У певних варіантах здійснення спосіб може включати застосування схеми таксановмісної хіміотерапії та НЕК2-таргетної терапії. Наприклад, але не як обмеження, пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів передопераційного системного лікування за схемою таксановмісної хіміотерапії та НЕК2-таргетною терапією, наприклад, перед лікуванням Т-ОМ1. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної хіміотерапії.
У певних варіантах здійснення способи за цим розкриттям можуть додатково включати радикальне хірургічне втручання. Наприклад, але не як обмеження, пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ1. У певних варіантах здійснення пацієнту вводять Т-ОМІ не більше ніж через 1 тиждень, не більше ніж через 2 тижні, не більше ніж через З тижні, не більше ніж через 4 тижні, не більше ніж через 5 тижнів, не більше ніж через б тижнів, не більше ніж через 7 тижнів, не більше ніж через 8 тижнів, не більше ніж через 9 тижнів, не більше ніж через 10 тижнів, не більше ніж через 11 тижнів або не більше ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання. У певних варіантах здійснення пацієнту вводять Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
Розкритий предмет винаходу додатково пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії хіміотерапією 60 та НЕК2-таргетною терапією. У певних варіантах здійснення спосіб може включати видалення всіх клінічно видимих пухлинних клітин у молочній залозі та пахвових лімфатичних вузлах шляхом радикального хірургічного втручання; та піддавання пацієнта монотерапії ад'ювантною терапією Т-ОМ'І.
У певних варіантах здійснення пацієнт має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії таксаном і НЕК2-таргетною терапією. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше 16 циклів неоад'ювантної терапії таксановмісною хіміотерапією. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної хіміотерапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню Т-0ОМ'І не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
Розкритий предмет винаходу додатково пропонує способи лікування НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта з залишковим захворюванням після неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості
Т-ОМІ1 після піддавання пацієнта радикальному хірургічному втручанню. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання в лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання в молочній залозі. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання являє собою патологічне залишкове інвазивне захворювання в лімфатичному вузлі та молочній залозі.
Розкритий предмет винаходу додатково пропонує способи зниження ризику рецидиву раку у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози. У певних варіантах здійснення спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості Т-ОМ1, причому пацієнт не досяг повної відповіді патології з неоад'ювантною терапією та пацієнт мав радикальне хірургічне втручання перед введенням Т-ОМ'1.
У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і/або НЕК2-таргетну терапію. У певних варіантах здійснення неоад'ювантна терапія включає таксан і НЕВ2-таргетну терапію. Наприклад, але не як обмеження, неоад'ювантна терапія включає таксан і трастузумаб. У певних варіантах здійснення пацієнт, якого лікують відповідно до способів цього розкриття, завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають лікуванню Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
У певних варіантах здійснення способи за цим розкриттям не включають попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією.
У певних варіантах здійснення способи за цим розкриттям можуть включати введення Т-
ОМ! у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні. Наприклад, але не як обмеження, пацієнту можна вводити Т-
ОМ! протягом чотирнадцяти циклів у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
У цьому розкритті додатково запропоновано трастузумаб емтанзин (Т-ЮОМ'1) їі його фармацевтичні композиції для застосування як ад'ювантної терапії НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта. У певних варіантах здійснення Т-ОМІ1 вводять як монотерапію, а пацієнт має залишкове захворювання послі передопераційного системного лікування. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію, наприклад, трастузумаб або трастузумаб і пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування додатково включає таксан. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМІ1.
В додатковому аспекті розкритий предмет винаходу додатково пропонує застосування Т-
ОМІ у виробництві лікарського засобу для застосування в ад'ювантній терапії НЕК2- позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, причому ад'ювантна терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування. У певних варіантах здійснення залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію, наприклад, трастузумаб або трастузумаб і пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб. У певних варіантах здійснення передопераційне системне лікування додатково включає таксан. У певних варіантах здійснення пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ1.
Трастузумаб емтанзин (Т-ОМ'І) і його фармацевтичні композиції можна вводити будь-яким шляхом у способах за цим розкриттям і чином, відповідним для патологічного стану, що підлягає лікуванню. Наприклад, але не як обмеження, придатні шляхи включають пероральний, парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інгаляційний, інтрадермальний, інтратекальний, епідуральний та інфузійні методики), трансдермальний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), вагінальний, внутрішньочеревний, внутрішньолегеневий та інтраназальний.
Місцеве введення також може включати застосування трансдермального введення, наприклад, за допомогою трансдермальних пластирів або іонофоретичних пристроїв. Для локального імуносупресивного лікування сполуки можна вводити за допомогою внутрішньоочагового введення, включаючи перфузії або інші варіанти приведення трансплантату в контакт з інгібітором перед трансплантацією. Слід розуміти, що переважний шлях може варіюватися залежно, наприклад, від стану реципієнта. Якщо сполуку вводять перорально, вона може бути виготовлена у вигляді пілюлі, капсули, таблетки тощо з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або допоміжною речовиною. Якщо сполуку вводять парентерально, вона може бути виготовлена з фармацевтично прийнятними носієм або розріджувачем і в одиничній дозованій ін'єкційній формі, як детально описано нижче.
М. Готові вироби
Запропоновані готові вироби або «набори», які містять Т-ЮОМІ1, застосовні для способів лікування за цим документом. У певних варіантах здійснення набір містить контейнер, що містить Т-ОМІ1. Набір може додатково містити етикетку або вкладиш в упаковку, які знаходяться на ньому або пов'язані з ним. Термін «вкладиш в упаковку» використовують для позначення інструкцій, що зазвичай є включеними в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання та/або застереження щодо застосування таких терапевтичних продуктів. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, блістерні упаковки тощо. Контейнер може бути виготовлений з ряду матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер може містити Т-ОМ1 або його лікарську форму, що є ефективною для застосування в способі лікування за цим документом, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може являти собою пакет з розчином для внутрішньовенного введення або флакон, що містить пробку, яку проколюють голкою для підшкірної ін'єкції). На етикетці або вкладиші в упаковку зазначено, що композицію застосовують у способі лікування, описаному та заявленому в цьому документі.
Готовий виріб також може містити додатковий контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (БАДІ), фосфатно-сольовий буферний розчин, розчин Рінгера та розчин декстрози. Він також може додатково містити інші матеріали, необхідні з комерційної та користувацької точки зору, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки та шприци.
Набір може додатково містити керівництво із введення Т-ОМІ1.
Наприклад, якщо набір містить першу композицію, що містить Т-ОМ', ії другу фармацевтичну композицію, набір може додатково містити керівництво із одночасного, послідовного або окремого введення першої та другої фармацевтичних композицій пацієнту, що потребує цього.
У певних варіантах здійснення набори є придатними для доставки твердих пероральних форм Т-ОМ'І, таких як таблетки або капсули. Такий набір переважно містить деяку кількість одиничних дозувань. Такі набори можуть містити картку із зазначеними дозуваннями, розташованими в порядку їхнього передбачуваного застосування. Прикладом такого набору є «блістерна упаковка». Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості та широко застосовні для упаковки фармацевтичних одиничних дозованих форм. За необхідності, може бути надана пам'ятка, наприклад, у формі чисел, літер або інших маркувань, або календарний вкладиш із зазначенням днів у графіку лікування, в які потрібно вводити дозування.
У певних варіантах здійснення готові вироби за цим документом містять внутрішньовенний (в/в) пакет, що містить стабільну суміш Т-ОМІ, придатну для введення раковому пацієнту.
Необов'язково, суміш є фізіологічним розчином; наприклад таким, що містить приблизно 0,9 95
Масі або приблизно 0,45 95 Масі. Типовим в/в пакетом є інфузійний пакет з поліолефіну або полівінілхлориду, наприклад, 250 мл в/в пакет. Відповідно до певних варіантів здійснення цього розкриття пакет містить від приблизно 100 мг до приблизно 160 мг Т-ОМ'І1.
Необов'язково, суміш у в/в пакеті є стабільною протягом до 24 годин за 5 "С або 30 "С.
Стабільність суміші можна оцінити за допомогою одного або більше аналізів, вибраних із групи, 60 що складається з: аналізу кольору, зовнішнього вигляду та прозорості (САС), аналізу концентрації та каламутності, аналізу частинок, ексклюзійної хроматографії (ЗЕС), іонообмінної хроматографії (ІЕС), капілярного зонного електрофорезу (С2Е), капілярного ізоелектричного фокусування з візуалізацією (ІСІЕРК) та аналізу активності.
МІ. Типові варіанти здійснення винаходу
А. У певних необмежувальних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує спосіб ад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМ'1) як монотерапії причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування.
А1. Вищезазначений спосіб за А, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі.
А2. Вищезазначений спосіб за А, в якому залишкове захворювання є присутнім у лімфатичному вузлі.
АЗ. Вищезазначений спосіб за А, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі.
А4. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-АЗ, в якому передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію.
А5. Вищезазначений спосіб за А4, в якому НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб.
Аб. Вищезазначений спосіб за А5, в якому НЕК2-таргетна терапія додатково включає пертузумаб.
А7. Вищезазначений спосіб за А4 або А5, в якому НЕК2-таргетна терапія додатково включає агент, вибраний із групи, що складається з лапатинібу, нератинібу, дакомітинібу, афатинібу та їх комбінації.
А8. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А7, в якому передопераційне системне лікування додатково включає таксан.
АЗ9У. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-Аб8, в якому пацієнт є дорослим пацієнтом.
А10. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-АЗО, в якому пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ'І1.
А11. Вищезазначений спосіб за А10, в якому пацієнту вводять Т-ЮОМІ1 не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
А12. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А11, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів передопераційного системного лікування за схемою таксановмісної хіміотерапії та НЕК2-таргетною терапією.
А13. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А12, в якому пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної хіміотерапії.
А14. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А13, в якому пацієнту вводять Т-ОМ'1 у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
А15. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А14, в якому пацієнту вводять Т-ОМІ1 протягом чотирнадцяти циклів у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
А16. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А15, в якому ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
А17. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А16, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
А18. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А17, в якому ад'ювантна терапія спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
А19. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з А-А18, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
Б. У певних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує трастузумаб емтанзин (Т-ОМІ) для застосування в ад'ювантній терапії НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, причому ад'ювантна терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування.
Б1. Вищезазначене застосування Т-ОМ'І за Б, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі.
Б2. Вищезазначене застосування Т-ОМІ за Б або Б11, в якому передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію.
БЗ. Вищезазначене застосування Т-ОМІ1 за Б2, в якому НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб або трастузумаб і пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб.
Б4. Вищезазначене застосування Т-ОМ'1І за будь-яким одним з Б-БЗ3, в якому передопераційне системне лікування додатково включає таксан.
Б5. Вищезазначене застосування Т-ЮОМІ за будь-яким одним з Б-Б4, в якому пацієнт є дорослим пацієнтом.
Бб. Вищезазначене застосування Т-ОМІ за будь-яким одним з Б-Б5, в якому пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМІ1.
Б7. Вищезазначене застосування Т-ОМІ за будь-яким одним з Б-Бб, в якому ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
Б8. Вищезазначене застосування Т-ОМІ за будь-яким одним з Б-Б7, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
БУ. Вищезазначене застосування Т-ОМІ за будь-яким одним з Б-Б8, в якому ад'ювантна терапія спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
Б10. Вищезазначене застосування Т-ОМІ1 за будь-яким одним з Б-БО, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
В. У певних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує застосування трастузумабу емтанзину (Т-ОМ1) у виробництві лікарського засобу для застосування в ад'ювантній терапії НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, причому ад'ювантна терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання після передопераційного системного лікування.
ВІ. Вищезазначене застосування за В, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі.
В2. Вищезазначене застосування за В або ВІ, в якому передопераційне системне лікування включає НЕК2-таргетну терапію.
В3. Вищезазначене застосування В2, в якому НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб або трастузумаб і пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб.
В4. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В3, в якому передопераційне системне лікування додатково включає таксан.
В5. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В4, в якому пацієнт є дорослим пацієнтом.
Вб. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В5, в якому пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ'І1.
В7. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-Вб, в якому ад'ювантна терапія суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
В8. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В7, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
ВУ. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В8, в якому ад'ювантна терапія спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
В10. Вищезазначене застосування за будь-яким одним з В-В9, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
Г. У певних необмежувальних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії хіміотерапією та НЕК2-таргетною терапією, який включає: () видалення всіх клінічно видимих пухлинних клітин у молочній залозі та пахвових лімфатичних вузлах шляхом радикального хірургічного втручання; і
(ї) піддавання пацієнта монотерапії ад'ювантною терапією трастузумабом емтанзином (Т-
РМІ).
Г1. Вищезазначений спосіб за Г, в якому пацієнт має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії таксаном і НЕК2- таргетною терапією.
Г2. Вищезазначений спосіб за Г або Г1, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії таксановмісною хіміотерапією.
ГЗ. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-Г2, в якому пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної хіміотерапії.
Г4. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-ГЗ, в якому пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню Т-ОМІ1 не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
Го. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-Г4, в якому пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню інфузією Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Гб. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-Г5, в якому пацієнта піддають лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Г7. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-Гб, в якому лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
Г8. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Г-Г/7, в якому лікування спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з адювантним лікуванням трастузумабом.
Д. У певних необмежувальних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує спосіб лікування НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта з залишковим захворюванням після неоад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМІ) після піддавання пацієнта радикальному хірургічному втручанню.
ДІ. Вищезазначений спосіб за Д, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням.
Д2. Вищезазначений спосіб за Д або ДІ, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням у лімфатичному вузлі.
ДЗ. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д2, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням у молочній залозі.
Д4. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-ДЗ, в якому спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією.
До. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д4, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і НЕК2-таргетну терапію.
Дб. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д5, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і трастузумаб.
Д7. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Дб, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії.
Де8. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д7, в якому пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії.
ДУ. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д8 в якому пацієнта піддають лікуванню
Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
Д10. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-ДУ, в якому пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Д11. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д10, в якому пацієнта піддають лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Д12. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д11, в якому лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
Д13. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Д-Д12, в якому лікування спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з адювантним лікуванням трастузумабом.
Е. У певних необмежувальних варіантах здійснення розкритий предмет винаходу додатково пропонує спосіб зниження ризику рецидиву раку у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який включає введення пацієнту ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМІ1), причому пацієнт не досяг повної відповіді патології з неоад'ювантною терапією та 60 пацієнт мав радикальне хірургічне втручання перед введенням Т-ОМ'1.
Е1. Вищезазначений спосіб за Е, в якому спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією.
Е2. Вищезазначений спосіб за Е або ЕТ, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і
НЕВ2-таргетну терапію.
ЕЗ. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е2, в якому неоад'ювантна терапія включає схему таксановмісної хіміотерапії та трастузумаб.
Е4. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-ЕЗ, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії.
Е5. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е4, в якому пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії.
Еб. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е5, в якому пацієнта піддають лікуванню Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
Е7. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Еб, в якому пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Е8. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е7, в якому пацієнта піддають лікуванню протягом чотирнадцяти циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
Е9. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е8, в якому лікування суттєво збільшує виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
Е10. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е9, в якому лікування спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з адювантним лікуванням трастузумабом.
Е11. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е10, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
Е12. Вищезазначений спосіб за будь-яким одним з Е-Е11, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
ПРИКЛАДИ
Щоб проілюструвати це розкриття, включені нижченаведені приклади. При цьому слід розуміти, що ці приклади не обмежують це розкриття, а лише пропонують типові способи практичної реалізації цього розкриття.
Приклад 1 - Дизайн клінічного дослідження
Клінічне дослідження фази ПІ
Це відкрите дослідження фази 3 (МСТО01772472/8027938/М5АВРВ-50-ИОВО 77;
КАТНЕКІМЕ) включало пацієнтів із НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, які отримували неоад'ювантну таксановмісну хіміотерапію плюс трастузумаб-вмісну НЕК2-таргетну терапію та мали патологічне залишкове інвазивне захворювання в молочній залозі та/або пахвових лімфатичних вузлах. Пацієнтів рандомізували на отримання ад'ювантного Т-ОМІ1 або трастузумабу протягом 14 циклів. Первинною кінцевою точкою була виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБІЗ). Критерієм дострокового завершення, пов'язаним з ефективністю, для цього одинарного наперед установленого проміжного аналізу ВБІЗ було Р « 0,0124 або відношення ризиків 0,732 або менше.
Пацієнти
Популяція пацієнтів для цього дослідження складається з пацієнтів з первинним неметастатичним НЕК2-позитивним раком молочної залози.
Критерії включення
Для включення в дослідження пацієнти мають відповідати нижченаведеним критеріям: 1. НЕН2-позитивний рак молочної залози. НЕК2-позитивний статус буде встановлений на основі взятого до лікування матеріалу біопсії та визначатиметься як імуногістохімічна (ІГХ) оцінка З3- та/або позитивний результат за методом гібридизації іп 5йи (ІЗН), проспективно підтверджений центральною лабораторією перед включенням у дослідження. Позитивний результат ІЗН визначається як відношення 2 2,0 для кількості копій гена НЕКЗ2 до кількості сигналів для копій хромосоми 17. Фіксований формаліном і залитий парафіном препарат пухлинної тканини або частковий препарат має бути доступним для централізованої оцінки експресії НЕК2. Якщо центри не мають змоги вислати тканинний препарат через місцеві нормативи, потрібно вислати щонайменше 8 незабарвлених слайдів для тестування щодо
НЕК2 і на додаток ще до 5 слайдів для пошукового дослідження біомаркерів. Центральна лабораторія проводитиме як ІГХ, так і ІЗН аналізи; проте для допуску до дослідження потрібен 60 лише позитивний результат. У випадку, коли достатній матеріал із взятої до лікування біопсії не доступний для подання, централізоване визначення НЕК2 щодо допуску до дослідження можна проводити на залишковій пухлинній тканині з часів радикального хірургічного втручання.
Пацієнти з синхронним двостороннім інвазивним захворюванням допускаються до дослідження за умови, що обидва ураження є НЕК2-позитивними. 2. Гістологічно підтверджена інвазивна карцинома молочної залози. 3. Клінічна стадія на момент виявлення: Т1-4, МО-3, МО (Примітка: Пацієнти з пухлинами
ТТалкмко не будуть допущені до дослідження). 4. Завершення передопераційної системної хіміотерапії та НЕК2-таргетного лікування.
Системна терапія має складатися із щонайменше 6 циклів хіміотерапії з загальною тривалістю щонайменше 16 тижнів, включаючи щонайменше 9 тижнів прийому трастузумабу та щонайменше 9 тижнів прийому хіміотерапії на основі таксанів. Пацієнти могли отримувати антрациклін як частину передопераційної терапії на додаток до хіміотерапії таксанами.
Пацієнти, які отримують схему ущільненої хіміотерапії, допускаються до дослідження за умови отримання щонайменше 8 тижнів терапії на основі таксанів і щонайменше 8 тижнів терапії трастузумабом. Допускається схема з підвищенням та ущільненням дози (225 мг/м?, раз на 2 тижні) паклітакселу впродовж б тижнів. Пацієнти могли отримувати більше одного варіанту
НЕВ2-таргетної терапії. Примітка: Періоди прийому лише НЕК2-таргетної терапії не задовольняють вимогам щодо циклів передопераційної системної хіміотерапії. Уся системна хіміотерапія має бути завершена перед операцією. 5. Належна резекція: хірургічне видалення всього клінічно видимого захворювання в молочній залозі та лімфатичних вузлах, як то:
Хірургічна операція на молочній залозі: повна мастектомія з відсутністю макроскопічного залишкового захворювання по краях резекції або хірургічна операція зі збереженням молочної залози з гістологічно негативними краями резекції. Для пацієнтів, які проходять хірургічну операцію зі зререженням молочної залози, краї вирізаного зразка мають бути вільними від інвазивної пухлини за даними гістології та ОСІ5 за визначенням локальним патологом. Якщо патологічне дослідження демонструє наявність пухлини по лінії резекції, можна проводити додаткові оперативні процедури для отримання чистих країв. Якщо пухлина все ще наявна по краях вирізаного зразка після повторної(их) резекції(ій), пацієнт має пройти повну мастектомію, щоб бути допущеним до дослідження. Пацієнти з краями, позитивними щодо лобулярної карциноми іп 5іш (І СІ5), допускаються до дослідження без додаткової резекції.
Хірургічна операція на лімфатичних вузлах: У випадку позитивних результатів тонкоголкової аспірації, корової біопсії або біопсії сигнального лімфовузла, проведених до передопераційної терапії, потрібна додаткова хірургічна оцінка пахв після передопераційної терапії. Якщо до операції в сигнальних лімфовузлах наявні лише мікрометастази (тобто, якщо найбільший діаметр нодального метастазу в сигнальному лімфовузлі становить 0,2 мм або менше), додаткова хірургічна оцінка пахв не потрібна. Якщо біопсія сигнального лімфовузла, проведена до передопераційної терапії, була негативною, після передопераційної терапії додаткова хірургічна оцінка пахв не потрібна. Якщо лише сигнальний лімфовузол, ідентифікований ізотопним скануванням, є внутрішнім мамарним лімфовузлом, рекомендована хірургічна оцінка пахв.
Якщо біопсія сигнального лімфовузла, проведена до передопераційної терапії, є позитивною, рекомендована додаткова хірургічна оцінка пахв. Якщо оцінка сигнального лімфовузла після передопераційної терапії є негативною, додаткова хірургічна оцінка пахв не потрібна. Пахвова дисекція без оцінки сигнальних лімфовузлів допустима після передопераційної терапії. 6. Патологічні ознаки залишкової інвазивної карциноми в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після завершення передопераційної терапії. Якщо інвазивне захворювання наявне в обох молочних залозах, залишкова інвазивна карцинома має бути наявною щонайменше в 1 молочній залозі або пахвовому лімфатичному вузлі після операції. 7. Інтервал не більше 12 тижнів між датою первинного хірургічного втручання та датою рандомізації. 8. Відомий гормон-рецепторний статус. Гормон-рецепторний позитивний статус може бути визначено за відомим позитивним ЕК- або відомим позитивним РаК-статусом; гормон- рецепторний негативний статус має визначатися як за відомим негативним ЕК, так і за відомим негативним РОК. 9. Підписана інформована згода, затверджена Інституціональною наглядовою радою (ІНР) центра дослідження/Етичним комітетом (ЕК). 10. Вік 2 18 років 60 11. Оцінка загального стану за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС) 0 або 1
12. Очікувана тривалість життя г» 6 місяців 13. Належна органна функція під час скринінгу, що визначається як: а. Абсолютна кількість нейтрофілів 2 1200 клітин/мм3 б. Кількість тромбоцитів 2 100000 клітин/мм3 в. Гемоглобін » 9,0 г/дк; пацієнти можуть проходити переливання еритроцитів задля отримання цього рівня г. Сироватковий креатинін « 1,5 х верхньої межі норми (ВМН) д. Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) й активований частковий тромбопластиновий час (АЧТУ) х 1,5 х ВМН е. Сироваткові АСТ і АЛТ «х 1,5 х ВМН є. Сироватковий загальний білірубін (ТВІЇ) х 1,0 х ВМН (у нормальних межах), за виключенням пацієнтів із синдромом Жильбера, для яких прямий білірубін має бути в нормальному діапазоні ж. Сироваткова лужна фосфатаза (АГ К) «х 1,5 х ВМН з. ФВЛШ під час скринінгу 2 50 956 за ЕСНО або МИиИСА після отримання неоад'ювантної хіміотерапії та відсутність збільшення ФВЛШ більше ніж на 15 95 абсолютних балів від ФВЛШ до хіміотерапії. Або, якщо ФВЛШ до хіміотерапії не оцінювали, ФВЛШ під час скринінгу має бути » 55 95 після завершення неоад'ювантної хіміотерапії. и. Оцінку ФВЛШ можна повторювати один раз до З тижнів після початкової оцінки під час скринінгу для оцінки можливості включення. 14. Для жінок, які не знаходяться в постменопаузі (2 12 місяців не індукованої терапією аменореї) або не пройшли хірургічну стерилізацію (відсутність яєчників і/або матки): згода на повне утримання від статевих контактів або застосування одного або комбінованих способів контрацепції, які мають рівень неефективності «х 1 95 на рік під час періоду лікування та протягом щонайменше 7 місяців після останньої дози досліджуваного лікарського засобу. а. Повне утримання є прийнятним за умови, що це відповідає переважному та звичайному способу життя пацієнта. Періодичне утримання (наприклад, календарний, овуляційний, симптотермальний, постовуляційний способи) і переривання статевого акту не є прийнятними способами контрацепції. Приклади способів контрацепції з рівнем неефективності « 1 95 на рік включають перев'язку маткових труб, чоловічу стерилізацію, гормональні імплантати, встановлене, належне застосування комбінованих пероральних і ін'єкційних гормональних контрацептивів і деякі внутрішньоматкові пристрої. В альтернативному варіанті можна комбінувати два способи (наприклад, два бар'єрні способи, такі як презерватив і шийковий ковпачок) для досягнення рівня неефективності « 1 95 на рік. Бар'єрні способи завжди повинні були доповнені використанням сперміциду. б. Пацієнти-чоловіки, чиї партнерки є вагітними, мають використовувати презервативи або повністю відмовитися від сексуальної активності на час вагітності. 15. Негативний сироватковий тест на вагітність для жінок до менопаузи, включаючи жінок, які мали перев'язку маткових труб, і для жінок, у яких менопауза почалася менше ніж 12 місяців тому. 16. Потрібна документовано підтверджена серологія на вірус гепатиту В (НВМ) і вірус гепатиту С (НСМ): це включає поверхневий антиген НВ (НВзАо) і/або загальні корові антитіла до
НВ (анти-НВс) на додаток до тестування на антитіла до НСМ. Найостанніше серологічне тестування має відбутися протягом З місяців до початку неоад'ювантної терапії. Якщо таке тестування не було проведене, його необхідно провести під час скринінгу.
Критерії виключення
Пацієнтів, які відповідають будь-якому з нижченаведених критеріїв, не допускають до участі в дослідженні:
Критерії виключення, пов'язані із захворюванням: 1. Рак молочної залози ІМ стадії (метастатичний). 2. Анамнез будь-якого (іпсі- або контрлатерального) раку молочної залози за виключанням лобулярної СІ5. 3. Ознаки клінічно видимого макроскопічного або рецидивного захворювання після передопераційної терапії. 4. Загальна відповідь РО на думку дослідника на момент завершення передопераційної системної терапії. 5. Лікування будь-яким досліджуваним протираковим лікарським засобом протягом 28 діб перед початком досліджуваного лікування. 6. Анамнез інших злоякісних новоутворень протягом останніх 5 років за виключенням 60 належним чином вилікуваної СІ5 шийки матки, відмінної від меланоми карциноми шкіри, раку матки | стадії або інших не пов'язаних з молочною залозою злоякісних новоутворень із результатом, аналогічним до зазначеного вище. 7. Пацієнти, яким була б рекомендована променева терапія для лікування раку молочної залози, але для яких вона протипоказана з медичних причин (наприклад, порушення сполучної тканини або попереднє іпсілатеральне опромінення молочної залози). 8. Поточна ступінь периферичної нейропатії за МСІ СТСАЕ (версія 4.0) 2 2. 9. Анамнез прийому таких кумулятивних доз антрациклінів:
Доксорубіцин » 240 мг/м2.
Епірубіцин або ліпосомальний доксорубіцин-гідрохлорид (МіоцетФф) » 480 мг/м2.
Щодо інших антрациклінів, прийом, еквівалентний прийому доксорубіцину » 240 мг/м2. 10. Серцево-легенева дисфункція, що визначається як будь-яке з наведено нижче: а. Анамнез симптоматичної ЗСН за МСІ СТСАЕ (версія 4.0) ступеня 2 З або класу г» ІІ за критеріями МУНА б. Стенокардія, що потребує прийому препаратів проти стенокардії, серйозна серцева аритмія, що не контролюється належними препаратами, тяжке порушення провідності або клінічно значуща клапанна вада. в. Високий ризик неконтрольованої аритмії: тобто передсердна тахікардія з частотою серцебиття » 100/хв у стані спокою, суттєва шлуночкова аритмія (шлуночкова тахікардія) або
АВ-блокада вищого ступеня (АВ-блокада другого ступеня типу 2 Моб: 2| або АВ-блокада третього ступеня). г. Суттєві симптоми (ступінь 2 2), які відносяться до дисфункції лівого шлуночка, серцевої аритмії або серцевої ішемії під час або з моменту початку передопераційної терапії. д. Анамнез зменшення ФВЛШ до « 40 95 за попереднього лікування трастузумабом (наприклад, під час передопераційної терапії). е. Неконтрольована гіпертензія (систолічний кров'яний тиск » 180 мм рт. ст. і/або діастолічний кров'яний тиск » 100 мм рт. ст.). є. Свідчення трансмурального інфаркту на ЕКГ. Потреба у неперервній кисневій терапії. 11. Попереднє лікування трастузумабом емтанзином.
Загальні критерії виключення 12. Поточне тяжке, неконтрольоване системне захворювання (наприклад, клінічно значуще серцево-судинне, легеневе або метаболічне захворювання; порушення загоєння ран; виразки). 13. Для пацієнтів жінок - вагітність і/або грудне годування. 14. Велике хірургічне втручання, не пов'язане з раком молочної залози, або суттєве травматичне ураження протягом приблизно 28 діб до рандомізації або передбачувана необхідність у великому хірургічному втручанні під час курсу досліджуваного лікування. 15. Будь-яке відоме активне захворювання печінки, наприклад, захворювання внаслідок
НВМ, НСМ, автоїмунні розлади печінки або склерозуючий холангіт. Пацієнти, які мають позитивну серологію щодо НВМ або НСМ без установленого активного захворювання, мають відповідати критеріям включення щодо АЛТ, АСТ, ТВІСІ, МНВ, АЧТЧУ і лужної фосфатази (АГК) у щонайменше двох послідовних випадках, розділених щонайменше 1 тижнем, протягом 30- денного періоду скринінгу. 16. Одночасні, серйозні, неконтрольовані інфекції або встановлена інфекція ВІЛ. 17. Анамнез непереносимості, включаючи інфузійну реакцію З або 4 ступеня або гіперчутливість до трастузумабу, або мишачих білків, або будь-яких компонентів продукту. 18. Активні, не вилікувані інфекції під час скринінгу, що потребують лікування. 19. Нездатність або небажання дотримуватись вимог протоколу за оцінкою дослідника.
Дизайн дослідження
Пацієнтів, які дали згоду та можуть бути включені в дослідження, будуть рандомізувати до однієї з таких груп лікування в співвідношенні 1:1:
Група А: Трастузумаб емтанзин, 3,6 мг/кг, в/в введення раз на З тижні протягом 14 циклів.
Група В: Трастузумаб, 6 мг/кг, в/в введення раз на З тижні протягом 14 циклів (у випадках, якщо інтервал після останньої дози трастузумабу складав більше 6 тижнів, потрібно вводити навантажувальну дозу 8 мг/кг).
Дослідження буде включати приблизно 1484 пацієнтів, які мають патологічно задокументоване залишкове інвазивне захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після завершення передопераційної терапії. Пацієнти мають завершити передопераційне системне лікування, що складається з щонайменше б циклів із загальною тривалістю щонайменше 16 тижнів, включаючи щонайменше 9 тижнів трастузумабу та щонайменше 9 тижнів хіміотерапії на основі таксанів (або, у випадку отримання схеми хіміотерапії з ущільненою дозою, щонайменше 6-8 тижнів терапії на основі таксанів і щонайменше 8 тижнів трастузумабу).
НЕНК2-таргетну терапію та хіміотерапію будуть давати одночасно; пацієнти можуть отримувати більше одного варіанту НЕК2-таргетної терапії. Пацієнти могли отримувати антрациклін як частину передопераційної терапії.
Пацієнти будуть отримувати досліджуване лікування протягом максимум 14 циклів; лікування припинятимуть до 14 циклів у випадку рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або завершення дослідження Спонсором. Пацієнти, які припинили приймати трастузумаб емтанзин, можуть завершити період своєї досліджуваної терапії трастузумабом, у разі необхідності з урахуванням токсичності. Після припинення або завершення досліджуваного лікування пацієнтів продовжать спостерігати в цілях ефективності та безпеки до кінця дослідження.
Променеву терапію та/або гормональну терапію (для пацієнтів з гормон-рецептор- позитивними пухлинами), одночасну з досліджуваним лікуванням, слід застосовувати в разі показань із урахуванням таких керівництв: "- Гормональну терапію (інгібітор ароматази, тамоксифен тощо) слід починати для пацієнтів гормон-рецептор-позитивним захворюванням на момент виявлення. " Для пацієнтів, які проходять хірургічне втручання із збереженням молочної залози, необхідне опромінення всієї молочної залози. Можна застосовувати бустерне опромінення ложа первинної пухлини відповідно до місцевого полісу. Опромінення регіонарних вузлів потрібне, якщо пацієнт за початкового діагнозу має клінічне захворювання ТЗ (за винятком ТЗМО) або Т4 іабо клінічне захворювання М2 або М3; воно рекомендоване для ТЗ3МО або за наявності залишкового захворювання в лімфатичних вузлах. " Для пацієнтів після мастектомії опромінення стінки грудної клітини та регіонарних вузлів потрібне, якщо пацієнт за початкового діагнозу має клінічне захворювання Т3 (за винятком
ТЗМО) або Т4 і/або клінічне захворювання М2 або М3; воно рекомендоване для ТЗ3МО або за наявності залишкового захворювання в лімфатичних вузлах. Для пацієнтів після мастектомії, які не відповідають цим критеріям, променеву терапію проводять за рішенням дослідника з урахуванням інституціональних стандартів.
Будуть використовувати схему блочної рандомізації, щоб гарантувати приблизно 1:1 розподіл пацієнтів для отримання трастузумабу емтанзину або трастузумабу з урахуванням таких факторів стратифікації: " Клінічна стадія на момент виявлення: неоперабельний рак (стадія ТАМХМО або ТхМ2-3МО) і операбельний рак (стадії Т1-3М0-1МО) "- Гормон-рецепторний статус: позитивний щодо рецептору естрогену (ЕК) або рецептору прогестерону (РОК) і негативний/невідомий щодо ЕК і Рок "- Передопераційна НЕК2-таргетна терапія: трастузумаб і трастузумаб плюс додатковий|ї)
НЕВ2-таргетнийіії) агент(и) " Патологічний нодальний статус, оцінений після передопераційної терапії: з ураженням лімфатичних вузлів і без ураження лімфатичних вузлів/не виконаний
Показники результатів ефективності
Первинні показники результатів ефективності
Первинні показники результатів ефективності для цього дослідження є такими:
Первинним показником результатів ефективності є ВБІЗ, що визначається як час від рандомізації до дати першої появи будь-якої з нижченаведених подій: " Рецидив іпсілатеральної інвазивної пухлини молочної залози (тобто інвазивного раку молочної залози, який включає ту саму паренхиму молочної залози, що й вихідне первинне ураження). "- Рецидив іпсілатерального локально-регіонарного інвазивного раку молочної залози (тобто інвазивного раку молочної залози в пахвах, регіонарних лімфатичних вузлах, стінці грудної клітини та/або шкірі іпсілатеральної молочної залози). "- Віддалений рецидив (тобто ознаки раку молочної залози в будь-якій анатомічній структурі, відмінній від 2 вищезазначених структур, який був гістологічно підтверджений або клінічно діагностований як рецидивний інвазивний рак молочної залози). " Контрлатеральний інвазивний рак молочної залози. "« Смерть з будь-якої причини, включаючи рак молочної залози, рак не молочної залози або невідому причину (але причина смерті повинна бути встановлена, якщо це можливо).
Вторинні показники результатів ефективності
Вторинні показники результатів ефективності включають таке:
- ВБІЗ, включаючи вторинний рак не молочної залози: визначається так само, як і ВБІЗ для первинної кінцевої точки, але включаючи другий первинний інвазивний рак не молочної залози як подію (за винятком відмінного від меланоми раку шкіри та карциноми іп 5йи (СІ) будь-якої структури) - ВБЗ: визначається як час між рандомізацією та датою першої появи події ВБІЗ, включаючи подію другого первинного інвазивного раку не молочної залози або контрлатеральну або іпсілатеральну протокову карциному іп зйи (ОСІБ) - ЗВ: визначається як час від рандомізації до смерті з будь-якої причини - ІБВР: визначається як час між рандомізацією та датою віддаленого рецидиву раку молочної залози
Показники результатів безпеки
Клінічні та лабораторні НЯ будуть повідомлятися відповідно до МСІ СТСАЕ, версія 4.0.
ФВЛШ будуть оцінювати з використанням ехокардіограми (ЕСНО) або багатопроекційного радіоїзотопного сканування (МОСА).
Безпеку будуть визначати, визначаючи частоту, природу та тяжкість НЯ. Показники результатів безпеки являють собою такі визначені протоколом НЯ: " Частота, тип і тяжкість усіх НЯ на основі МСІ СТСАЕ, версія 4.0. "« Частота, тип і тяжкість СНЯ. " Частота та тип НЯ, які призводять до припинення прийому, модифікації або затримки прийому дози. " Причина смерті під час дослідження. "« Аномальні показники лабораторних результатів. "- Зменшення ФВЛШ. " Серцеві події, що визначаються як смерть за серцевої причини або від ЗСН (клас ІІ або ЇМ за МУНА) зі зменшенням ФВЛШ г 10 відсотків від вихідного рівня до ФВЛШ « 50 90.
Показники результатів, отримувані від пацієнта (РКО)
Показники РКО для цього дослідження є такими: " Частота пов'язаних з лікуванням симптомів й оцінка пов'язаної зі здоров'ям якості життя (НКООЇ)), визначувані з використанням опитувача ЕОКТС 0 0-30 і модуля ОГОВК23. " Оцінка стану здоров'я, визначувана з використанням опитувача ЕйгобоЇ! ЕО-5О0 М, для моделювання фармакоекономіки.
Дозування, введення та дотримання режиму
Трастузумаб емтанзин
Трастузумаб емтанзин (Т-ОМ'І) будуть вводити на 1 добу 3-тижневого циклу раз на З тижні в дозі 3,6 мг/кг в/в. Якщо час прийому збігається зі святом, яке виключає можливість введення, введення слід провести протягом 5 робочих днів після запланованої дати. Загальну дозу будуть розраховувати на основі маси пацієнта на 1 добу (або до З діб до) кожного циклу за відсутності верхньої межі. Зміни маси « 10 95 від вихідного рівня не потребують перерахунку дози.
Дози трастузумабу емтанзину можна знижувати лише до 2,4 мг/кг відповідно до керівництва з модифікації доз. Допускаються затримки прийому дози до 42 діб від останньої введеної дози.
Першу інфузію трастузумабу емтанзину будуть вводити протягом 90 хвилин (5 10 хвилин).
Інфузії можна сповільнювати або переривати для пацієнтів, які відчувають пов'язані з інфузією симптоми. Показники життєдіяльності потрібно оцінювати після введення дози. Після початкової дози за пацієнтами будуть спостерігати протягом щонайменше 90 хвилин щодо підвищення температури, ознобу або інших пов'язаних з інфузією симптомів. Якщо попередні інфузії були перенесені добре (без жодних ознак або симптомів інфузійних реакцій), наступні дози трастузумабу емтанзину можна вводити протягом 30 хвилин (ї 10 хвилин) з мінімум 30- хвилинним періодом спостереження після інфузії. Потрібно дотримуватися керівництв місцевих органів охорони здоров'я щодо подальшого спостереження та моніторингу, якщо це необхідно.
На розсуд дослідника можна застосовувати премедикацію щодо нудоти та інфузійних реакцій (наприклад, ацетамінофен й інші анальгетики, антигістамінні засоби, такі як діфенгідрамін, або кортикостероїди).
Трастузумаб
Трастузумаб будуть вводити на 1 добу З3-тижневого циклу у підтримувальній дозі б мг/кг в/в.
Навантажувальна доза 8 мг/кг потрібна якщо з моменту прийому попередньої дози трастузумабу пройшло » б тижнів. Якщо час прийому збігається зі святом, яке виключає можливість введення, введення слід провести протягом 5 робочих днів після запланованої дати.
Інфузію трастузумабу слід проводити відповідно до місцевих керівництв і/або інструкції з застосування. 60 Приклад 2 - Результати клінічного дослідження
У цьому прикладі наведені результати дослідження КАТНЕКІМЕ (МСТО1772472/8027938/М5АВРВ-50-І/ВО 77) фази ІШ, в якому порівнювали ад'ювантний трастузумаб емтанзин (Т-ОМ1) з трастузумабом у пацієнтів із НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози та залишковим інвазивним захворюванням після неоад'ювантної хіміотерапії та НЕК2-таргетної терапії.
Дизайн дослідження
КАТНЕРІМЕ є рандомізованим, багатоцентровим, відкритим дослідженням фази 3, в якому допущені до участі пацієнти були рандомізовані для отримання Т-ЮОМІ1 або трастузумабу як ад'ювантної терапії (Фіг. 1).
Огляд дослідження
Дослідження було розроблене координаційним комітетом, який складався з членів Німецької групи з раку молочної залози (580), Фонду Національної програми з ад'ювантної терапії раку молочної залози та кишечнику (М5ЗАВР), незалежних дослідників та спонсора (Р. Нойтапп-ї а
Коспе/Сепепіесі)) і проводилося під керівництвом незалежного комітету з моніторингу даних (НКМД). Дані збиралися спонсором з використанням платформи, утримуваної та керованої
Фондом М5АВР. Наперед установлений проміжний аналіз розглядався НКМД, який рекомендував повідомляти результати. Рекомендації та результати проміжного аналізу узгоджено розглядалися спонсором у співробітництві з координаційним комітетом дослідження.
Координаційний комітет гарантував повноту та точність даних і аналізу та дотримання протоколу під час дослідження. Дослідження проводилося відповідно до зміненої Хельсинської декларації та протоколу та було затверджене інституціональною наглядовою радою в кожному центрі, що брав участь. Усі пацієнти надали письмову інформовану згоду.
Пацієнти
Пацієнти, допущені до участі, мали гістологічно підтверджений, НЕК2-позитивний, неметастатичний, інвазивний первинний рак молочної залози (Т1-4, МО-3, МО) з патологічно задокументованим залишковим інвазивним захворюванням у молочній залозі та/або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії та хірургічної резекції. Статус НЕК2 грунтувався на зразках біопсії, взятих до лікування, та був централізовано підтверджений перед включенням у дослідження. Пацієнти мали завершити щонайменше б циклів (16 тижнів) передопераційної хіміотерапії зі щонайменше 9 тижнями терапії на основі таксанів і щонайменше 9 тижнями терапії трастузумабом (коротші тривалості лікування допускалися для схем із ущільненням дози). Допускалися антрацикліни та додаткові НЕНВ2-таргетні агенти.
Критерії виключення включали початкову клінічну стадію ТТа/рбМо; макроскопічне залишкове захворювання по краях резекції рецидив або прогресування захворювання після передопераційної системної терапії; серцево-легеневу дисфункцію, включаючи серцеву недостатність класу І або вище за критеріями Нью-Йоркської кардіологічної асоціації або анамнез зменшення фракції викиду лівого шлуночку до менше ніж 40 956 за попереднього прийому трастузумабу; і попередній кумулятивний прийом еквіваленту доксорубіцину 240 мг/м.
НЕН2-позитивний статус визначали як імуногістохімічну оцінку 3-- і/або ампліфікацію НЕК2 за допомогою гібридизації іп 5йи, що визначається як співвідношення 2,0 або більше для кількості копій гена НЕКЗ2 до кількості сигналів для копій хромосоми 17, на основі локальної патології первинної пухлини, відповідно до керівництв Американського товариства клінічної онкології/Коледжу американських патологів.
Лікування
Пацієнтів рандомізували протягом 12 тижнів від хірургічного втручання з використанням інтерактивної голосової або мережевої системи відповіді у співвідношенні 1:1. Для стратифікації використовували блочну схему рандомізації відповідно до клінічної стадії на момент виявлення (неоперабельна |стадія пухлини Т4 або стадія ураження лімфатичних вузлів М2 або МУ, і стадія метастазування МО) й операбельна |стадія пухлини Т1-13, стадія ураження лімфатичних вузлів
МО або МІ, і стадія метастазування МОЇ); гормон-рецепторний статус за оцінкою місцевої лабораторії (позитивний і негативний або невідомий); передопераційна НЕК2-таргетна терапія (трастузумаб і трастузумаб плюс додатковий(ї) НЕК2-таргетний(ї) агент(и)); і патологічний статус ураження лімфатичних вузлів після неоад'ювантної терапії (з ураженням лімфатичних вузлів і без ураження лімфатичних вузлів/не виконаний).
Пацієнти отримували 3,6 мг на кілограм маси тіла Т-ОМІ або Є мг на кілограм трастузумабу, кожен з яких вводили внутрішньовенно кожні З тижні протягом 14 циклів. Навантажувальну дозу 8 мг на кілограм трастузумабу вводили, якщо після попередньої дози трастузумабу проходило більше 6 тижнів. Пацієнти, які припинили прийом Т-ОМІ внаслідок токсичності, могли завершити 14 циклів досліджуваного лікування трастузумабом на розсуд дослідника. Ендокринну та бо променеву терапію застосовували згідно інституціональних стандартів та протоколу.
Оцінки
Повторна оцінка метастатичного захворювання перед рандомізацією не була обов'язковою після неоад'ювантної терапії та хірургічного втручання. Оцінки рецидиву захворювання проводили кожні З місяці протягом до 2 років, кожні 6 місяців протягом 3-5 років і щорічно протягом 6-10 років. Перед кожною дозою досліджуваного лікарського засобу пацієнтів оцінювали щодо токсичності. Фракцію викиду лівого шлуночку оцінювали під час останнього тижня 2 циклу, після цього - кожні 4 цикли, під час завершення прийому досліджуваного лікарського засобу, через 3, 6, 12, 18 і 24 місяців, потім - щорічно до 5 років.
Статистичний аналіз
Первинною кінцевою точкою була виживаність без ознак інвазивного захворювання, яка визначається як час від моменту рандомізації до дати першої появи події інвазивного захворювання: рецидиву іпсілатеральної інвазивної пухлини молочної залози, рецидиву іпсілатерального локорегіонарного інвазивного захворювання, рецидиву віддаленого захворювання, контрлатерального інвазивного раку молочної залози або смерті з будь-якої причини. Стандартизовані визначення для кінцевих точок ефективності (5ТЕЕР) включають другий первинний рак не молочної залози як подію для виживаності без ознак інвазивного захворювання (Ниаїіз УСО 2007); це визначення було включене як вторинна кінцева точка. Інші вторинні кінцеві точки включали виживаність без ознак захворювання, загальну виживаність, виживаність без віддаленого рецидиву та безпеку.
Планувався розмір вибірки з 1484 пацієнтів на підставі вимоги наявності 384 подій інвазивного захворювання для забезпечення 80 95 потужності для виявлення відношення ризиків 0,75 з 2-стороннім рівнем значущості 5 96 для первинного аналізу. У ці розрахунки закладені З-річні рівні виживаності без ознак інвазивного захворювання 75,6 95 (Т-ОМТ1) і 70,0 95 (трастузумаб). Проміжний аналіз виживаності без ознак інвазивного захворювання планувався, коли трапилося приблизно 267 (67 95) цільових подій інвазивного захворювання, з критерієм дострокового завершення, пов'язаним з ефективністю, Р « 0,0124 або спостережуваним відношення ризиків 0,732 або менше. Результати проміжного аналізу перетинали межу раннього повідомлення результатів.
Первинний аналіз проводили для популяції з призначеним лікуванням. Рівні виживаності без ознак інвазивного захворювання порівнювали між групами з використанням стратифікованого логрангового критерію. Відношення ризиків і його 95 95 довірчий інтервал (ДІ) оцінювали за моделлю пропорційних ризиків Кокса. З-річні рівні без подій для кожної групи лікування оцінювали за методом Каплана - Мейєра. Дані від пацієнтів із документованою подією цензурували на останню дату, коли пацієнт був живий і не мав подій.
Перший проміжний аналіз загальної виживаності планувався на час проміжного аналізу виживаності без ознак інвазивного захворювання, якщо проміжний аналіз виживаності без ознак інвазивного захворювання перетинав наперед установлену межу. Загальну похибку | типу контролюють на рівні 0,05 для аналізу загальної виживаності з використанням альфа-затратної функції Лана - ДеМетса з межею О'Брайєна - Флемінга.
Результати
Було включено та рандомізовано1486 пацієнтів (Т-ОМ'І, п - 743; трастузумаб, п - 743).
Медіанна тривалість періоду подальшого спостереження складала приблизно 41 місяць у популяції з призначеним лікуванням. Вихідні характеристики були збалансовані між групами лікування (Фіг. 2). Гормон-рецептор-позитивне захворювання було наявним у 72,3 95 пацієнтів.
Антрациклін отримували 76,9 95 пацієнтів, а додаткову НЕК2-таргетну терапію (зазвичай пертузумаб) застосовували як компонент неоад'ювантної терапії 19,5 95 пацієнтів.
Ефективність
Первинна кінцева точка була досягнута за цього наперед запланованого проміжного аналізу. Виживаність без ознак інвазивного захворювання мала статистично значуще покращення у пацієнтів, що отримували Т-ОМІ1 порівняно з трастузумабом (відношення ризиків, 0,50; 95 95 ДІ, 0,39-0,64; Р « 0,0001 (Фіг. ЗА). Відношення ризиків 0,50 вказує на те, що моновалентна ад'ювантна терапія Т-ЮОМІ забезпечувала 50 95 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
Події виживаності без ознак інвазивного захворювання сталися у 91 пацієнта (12,2 95), які отримували Т-ОМ'І, і 165 пацієнтів (22,2 95), які отримували трастузумаб. З-річні оцінки виживаності без ознак інвазивного захворювання складали 88,3 95 (Т-ЮОМ1) і 77,0 905 (трастузумаб). Віддалений рецидив як перша подія інвазивного захворювання стався у 78 пацієнтів (10,5 95), які отримували Т-ОМТІ, і 118 пацієнтів (15,9 95), які отримували трастузумаб (Фіг. 4А, АБ).
Ризик віддаленого рецидиву був нижчим у групі Т-ОМ'І, ніж у групі трастузумабу (відношення ризиків, 0,60; 95 9о ДІ, 0,45--0,79 (Фіг. 5). Відношення ризиків 0,60 вказує на те, що моновалентна ад'ювантна терапія Т-ОМІ забезпечувала 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
Включення другого первинного раку не молочної залози як події інвазивного захворювання підвищувало кількість пацієнтів із подією до 95 (12,8 95) у групі Т-ОМ'І їі 167 (22,5 95) у групі трастузумабу; різниця у виживаності без ознак інвазивного захворювання залишалася на користь Т-ОМ'І (відношення ризиків, 0,51; 95 95 ДІ, 0,40-0,66; Р « 0,0001) (Фіг. 5).
Аналіз підгруп виживаності без ознак інвазивного захворювання виявив узгоджувану перевагу щодо Т-ОМ1 серед груп пацієнтів (Фіг. бА і 6Б), включаючи тих, хто мав гормон- рецептор-позитивне захворювання (відношення ризиків, 0,48; 95 95 ДІ, 0,35-0,67), гормон- рецептор-негативне захворювання (відношення ризиків, 0,50; 95 95 ДІ, 0,33-0,74), патологічний статус ураження лімфатичних вузлів, оцінений після передопераційної терапії (відношення ризиків, 0,52; 95 95 ДІ, 0,38-0,71), статус без ураження лімфатичних вузлів (відношення ризиків, 0,44; 95 95 ДІ, 0,28-0,68), пацієнтів з невеликим залишковим захворюванням "уртоуртта/урт1Б/уртТітіс/урТіє (відношення ризиків, 0,66; 95 95 ДІ, 0,44-1,00), лише неоад'ювантний трастузумаб (відношення ризиків, 0,49; 95 95 ДІ, 0,37-0,65) і неоад'ювантний трастузумаб плюс додаткова НЕК2-таргетна терапія (відношення ризиків, 0,54; 95 905 ДІ, 0,27- 1,06). Схожі результати спостерігали в разі порівняння Т-ОМ'І із трастузумабом у пацієнтів, які отримували лише неоад'ювантний трастузумаб або неоад'ювантний трастузумаб плюс пертузумаб. Перевагу ад'ювантного Т-ОМ'1 порівняно з оад'ювантним трастузумабом спостерігали незалежно від неоад'ювантної НЕК2-таргетної терапії. Серед пацієнтів, які отримували неоад'ювантний трастузумаб із хіміотерапією, події інвазивного захворювання сталися у 78 пацієнтів у групі Т-ОМІ ії 141 пацієнтів у групі ад'ювантного трастузумабу (відношення ризиків, 0,49; 95 95 ДІ, 0,37-0,65). Серед пацієнтів, які отримували неоад'ювантний трастузумаб плюс другу НЕК2-таргетну терапію з хіміотерапією, події інвазивного захворювання сталися у 13 пацієнтів у групі Т-ЮОМІ і у 24 пацієнтів у групі ад'ювантного трастузумабу (відношення ризиків, 0,54; 95 95 ДІ, 0,27-1,06). Пертузумаб був другою терапією у 93,8 95 пацієнтів, які отримували другий неоад'ювантний НЕК2г-таргетний агент, і в цій групі події інвазивного захворювання сталися у 12 пацієнтів у групі Т-ОМІ і у 24 пацієнтів у групі ад'ювантного трастузумабу (відношення ризиків, 0,50; 95 95 ДІ, 0,25-1,00). (Фіг. 7). Інші застосовувані варіанти НЕК2-таргетної терапії включали лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і афатиніб.
Із 98 випадками смерті (42 пацієнтів (5,7 90), Т-ЮОМ1; 56 пацієнтів (7,5 95), трастузумаб), аналіз загальної виживаності не є повним і не перетинає межу (відношення ризиків 0,70; 95 90
ДІ, 0,47-1,05; Р - 0,08) (Фіг. 5 і 8). Кількості пацієнтів, які померли без події інвазивного захворювання, складали 2 (Т-ОМТІ) і З (трастузумаб).
Безпека
Щодо безпеки аналізували всього 1460 пацієнтів (п - 740, Т-ЮОМ'1; п - 720, трастузумаб).
Заплановані 14 циклів рандомізованого досліджуваного лікування завершили 70,9 95 (Т-ОМ'І) і 78,7 У5 (трастузумаб) пацієнтів. Шістдесят п'ять пацієнтів припинили прийом Т-ОМІ і перейшли на трастузумаб для завершення всіх 14 циклів лікування. Найбільш розповсюдженими небажаними явищами ступеня З або вище були зменшення кількості тромбоцитів і гіпертензія в групі Т-ОМІ і гіпертензія та променеве ураження шкіри в групі трастузумабу. Серйозні небажані явища сталися у 94 пацієнтів (12,7 90), які отримували Т-ЮОМ'І, і 59 пацієнтів (8,2 905), які отримували трастузумаб. Небажані явища, які призводили до припинення рандомізованого лікування, сталися у 18,0 95 пацієнтів, яких лікували Т-ЮОМ'І, ії 2,1 95 пацієнтів, яких лікували трастузумабом. Сталися два смертельні явища, по одному в кожній групі, які полягали в внутрішньочерепному крововиливі та енцефаліті.
Зумовлений опроміненням пневмоніт будь-якого ступеня стався у 11 пацієнтів, яких лікували
Т-ОМ1 (1,5 95), і 5 пацієнтів, яких лікували трастузумабом (0,7 95). Підвищення рівнів амінотрансферази будь-якого ступеня виникало частіше з ТОМ-1 (аланінамінотрансфераза, 23,1 ж; аспартатамінотрансфераза, 28,4 95), ніж із трастузумабом (аланінамінотрансфераза, 5,7 до; аспартатамінотрансфераза, 5,6 95). Ці підвищення призвели до припинення прийому Т-ОМІ1 у 1,5 9о пацієнтів (аланінамінотрансфераза) і 1,6 95 пацієнтів (аспартатамінотрансфераза). Жоден із пацієнтів у групі трастузумабу не припинив лікування внаслідок підвищення амінотрансфераз.
Сталося два визнаних випадки нодулярної регенеративної гіперплазії, обидва в групі Т-ОМ'І.
Обговорення
У дослідженні КАТНЕКІМЕ ад'ювантне лікування Т-ОМІ1 забезпечило 50 95 зниження ризику бо рецидиву інвазивного захворювання або смерті порівняно з ад'ювантним трастузумабом у пацієнтів із НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози та залишковим інвазивним захворюванням після неоад'ювантної хіміотерапії плюс НЕР2г-таргетна терапія. Аналіз підгруп показав узгоджувану перевагу, незалежно від гормон-рецепторного статусу, міри залишкового захворювання під час хірургічного втручання, одинарної або подвійної НЕК2-таргетної терапії в неоад'ювантній схемі та вихідних характеристик пацієнтів. Що важливо, менше пацієнтів, які отримували Т-ОМ11, зазнали віддаленого рецидиву як першу подію інвазивного захворювання (10,5 95) порівняно з трастузумабом (15,9 95). Ці результати представляють основне досягнення в лікування цієї популяції високого ризику.
Нині вибір ад'ювантного лікування для пацієнтів із залишковим інвазивним захворюванням після неоад'ювантного лікування грунтується на даних, екстрапольованих із досліджень з іншими умовами. АРНІМІТУ продемонструвало досягнення у виживаності без ознак захворювання (відношення ризиків, 0,81; 95 95 ДІ, 0,66-1,00; Р - 0,045) для ад'ювантної хіміотерапії плюс подвійна НЕК2-блокада пертузумабом і трастузумабом порівняно з хіміотерапією плюс один трастузумаб серед пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів або пацієнтів з високим ризиком без ураження лімфатичних вузлів (моп МіпсКу/ї: МЕМ 2017).
Незважаючи на ці дані, користь додавання ад'ювантної терапії з подвійною блокадою після неоад'ювантної подвійної блокади плюс хіміотерапія залишається невідомою. Аналіз підгруп із
КАТНЕКІМЕ дозволяє припустити, що Т-ОМІ1 може бути відповідним вибором для пацієнтів із залишковим захворюванням і надає свідчення, що перехід на Т-ОМІ зумовлює користь для таких пацієнтів, які отримували неоад'ювантну схему з подвійною блокадою НЕК2 плюс трастузумаб і хіміотерапія (відношення ризиків, 0,54; 95 95 ДІ, 0,27-1,06). Ця користь узгоджується зі спостережуваною у пацієнтів, які отримували передопераційну хіміотерапію плюс трастузумаб (відношення ризиків, 0,49; 95 95 ДІ, 0,37-0,65).
Загальний профіль безпеки Т-0ОМІ у цілому узгоджувався зі спостережуваним за метастатичних умов із очікуваним підвищенням кількості небажаних явищ, пов'язаних із Т-ОМ1 порівняно з одним трастузумабом.
ЛІТЕРАТУРНІ ПОСИЛАННЯ
Сопаглаг Р, 2Напа І, Опісй М, еї а. Раїйоїодіса! сотрієїе ге5ропзе апа Іопд-їегт сіїпіса! Бепеїї іп бгеазі сапсег: Ше СТМеоВвс рооїеа апа/узвів. І апсеї 2014;384:164-72. де Агатбьціа Е, Ноїтев5 АР, Ріссап-Сернагт М, еї аї!. Іарайіпір мн ігавіигитар ог НЕН2- розййме єапу Бгеавзі сапсег (МеоАї! ТО): зигміма! ошісотевз ої а гапдотізед, ореп-іабеї, типПісепіге, рпазе З іга! апа ІНеїг аззосіайоп мій раїйоодіса! сотрієїе гезропзе. І апсеї Опсої 2014:15:1137- 46.
Оіегаз М, Міїе5 0, Мепта 5, еї аІ. Тгаєїи2гитаб етіапзіпе мегзи5 саресіїтабіпе рів Іараїйпібв іп райепіб м/їй ргеміоивіу шмеаїєй НЕН2-розіїме адмапсей Бгеазі сапсег (ЕМІПІА): а аезсгіріїме апаїувзів ої їїпа! омегаї! зигміма! тези пот а гапдотізей, ореп-іабеї, рназе З іпаї. І апсеї Опсої! 2017:18:732-742.
Бієгаз М, Нагреск М, Виаа ст, еї аЇ. Тгазіи2итабр етіапзіпе іп питап еріаєптаї дгоуУлА Тастог гесеріог 2-розйіме теїавзіайс Бгеабзі сапсег ап іпівадгайвсй заїєїу апаїузії. У Сі Опсоої. 2014:32(25):2750-2757.
Едіойї Н, Кіамжеї! КМ, 5спой А. Адо-ігазіигитаь етіапзіпе-іпдисейд риїтопагу охісіу: а 5іпдіе- іпзійшіоп геігозресіїме геміем. Сазе Вер Опсої. 2018;11:527-533.
Сіаппі І, Еісптапп МУ, бЗетідіа?ом У, єї аІ. Меоадіомапі апа адімапі ігазішлитаб іп раїепів мій НЕН2-розіїме ІосаПу адмапсей Бгєавзі сапсег (МОАН): ТоПом-ир ої а гапдотізей сопігтоїПейа зирегіопіу Ша! мА а рагаІІє! НЕН2-педаїїме сопої!ї. І апсеї Опсої 2014:15:640-7.
Сіаппі І, Ріепкомувкі Т, Іт МН, еї аї!. 5-уєаг апаїузіз ої пеоадіимапі репигита апа ігазтшгитар іп райепібв м/ййп ІосаМйу адмапсей, іппаттаїйогу, ог еапу-бїаде НЕН2г-розіїйме бБгєавзі сапсег (Мео5рНегеє): а тийісепіге, ореп-іабеї, рназе 2 гапдотізеа ігіа!. апсеї Опсої 2016;17:791-800. 5О0 Со с, М/аізп М, Реппеїу 0, еї аї. Ітрасі ої їїйтіпуд ої ігазіигитар іпйайоп оп Іопд-їегт ошцсоте ої раїїепів м/йп еапу-5їаде НЕН2-розіїме Бгеаві сапсег: Ше "опе (поизапа НЕНа раїйепів" ргоїіесі. Вг ) Сапсег 2018:119:374-380.
Ниаі5 СА, Вагіом/ М/Е, Совзіапіїпо УР, еї аї. Ргорозаї їог віапдагаїгеа аеїпйопв ог еНісасу епа роїпів іп адіимапі Бгеавзі сапсег ігпа!5: Ше 5ТЕЕР 5узіет. У Сіїп Опсої! 2007:25:2127-32.
Нигуий» ЗА, Мапіп М, буттап5 МУЕ, еї аЇ. Меоадіимапі і газіигитар, репиитаб, апа спетоїПегару мег5ив5 Ігазішгитаб етіапзіпе ріиз репигитаб іп райепів мйй НЕН2-розіїїме Бгеаві сапсег (КВІ5ТІМЕ): а гапдотізей, ореп-Іареї, тийісепіге, рпазе З ігіаї. І апсеї Опсо!ї 2018;19:115- 126. дипнйа ТТ, 1 с, Рагзоп5 К, РиШіре СІ, еї аЇ. Тгтазійглитар-ОМІ1 (Т-ОМ'І) геїаїнз аї! ШТте теспапізт5 ої асійп ої їШМазіигитар апа ейісіепЦу іппірійв дгоУли ої Іараїйпір іпзепвіїме Бгєаві 60 сапсег. Вгеазі Сапсег Нез Тгеаї 20117128:347-56.
Каасуїа (вкладиш в упаковку). 5ошй Зап Егапсізсо, СА: Сепепіесі, Іпс.; Зеріетбег 2018.
Кгор ІЕ, Кіт 5В, СоплаІе2-Мапіп А, еї аЇ. Тгазіилитар етіапвзіпе мегзив ігеайтепі ої рпузісіап'є споісе Тог ргеїгеаївєд НЕН2-розіїме адмапсеа Бгєаві сапсег (ТНЗАЕ5А): а гапаотізеад, ореп-Іабеї, рпазе З ігіа!. Ї апсеї Опсої! 2014:15:689-99.
Кгор ІЕ, Кіт 58, Мапіп АС, еї аї. Тгазіигитаь етіапвіпе мегзиз ігеаїтепі ої рпузісіап'є споісе іп райепів м/ййп ргеміоивіу ігеаївга НЕН2-розіїме теїазіаїйс Бгеазі сапсег (ТНЗАЕ5А): тіпа! омегаїЇ зигмімаї тезийв5 їот а гапаотізей ореп-Іабеї! рназе З ігіа!. | апсеї Опсої 2017 18:743-754.
Кгор ІЕ, 5щіег ТМ, бапо СТ, еї аї. Евавзіріїйу апа сагаїас заїеїу ої ігазіигитар етіапзіпе апйег апінгасусіїпе-разей спетоїпегару а5 (пео)адіимапі (Шегару г питап ерідепта! дгоулйи Тасіог гесеріог 2-розййме вапу-5іаде Бгєаві сапсег. ) Сіїп Опсої 2015;33:1136-42.
ІЇемів Рпийіре СО, її с, ЮОцддег ОЇ, еї аїЇ. Тагдейпд НЕН2-ровійме Бгеавзі сапсег мій
Ттазішгитав-ОМІ, ап апіїбоду-суїюїохіс агид сопіцдаїе. Сапсег Ве 2008;68:9280-90.
Ііпавігот І 5, Кагпівзоп Е, УмМіКіпд ОМ, еї аї. Сііпісайу изей Бгеавзі сапсег тагКег5 5иИисп ав езігодеп гесеріог, ргодевіегопе гесеріог, апа питап ерідептаї дгоумій Тасіог гесеріог 2 аге ипеїаріє
Шгоцдпоші Штог ргодгеззіоп. У Сіїп Опсої 2012;30:2601-2608.
Мапіп М, Ноїтев5 ЕА, Е|епвзеп В, еї аї. Мегаїйіпір апйег шабзішгитабр-разеа адіимапі (Негару іп
НЕН2-розіїїме Ббгеазі сапсег (ЕхІеМЕТ): 5-уєаг апаїувзіб ої а гапаотівейа, аоибіе-ріїпа, ріасеро- сопігоїІєд, рпазе З паї. | апсеї Опсої 2017:18:1688-1700.
Мазиада М, І ее 5), Опапі 5, єї аї. Адіомапі саресіїарбіпе їог Бгеазі сапсег айег ргеорегаїїме спетоїПегару. М Епаді У Меа 2017;376:2147-2159.
Маїйопа! Сотргенепзіме Сапсег Мегмоїк. МОСМ сіїпіса! ргасіїсе диїдеїїпе5 іп опсоЇоаду: Бгеаві сапсег мегвіоп 1.2018.
Реге? ЕА, Ватіоз С, Еіептапп МУ/, єї а. Тгазіигитар етіапвзіпе м/йй ог у/йнпош репигитар мегзив Гавзішгитабр ріи5 тахапе Тог пПитап ерідептаї! доп Тасіог гесеріог 2-розійме, адмапсед
Бгеаві сапсег: ріїтагу гезийї5 їтот пе рпазе І МАВІАММЕ 5іцау. У Сіїп Опсої 2017;35:141-148.
Рготбрегдег К, ЮиреКу Р, МішьЬбскК М, еї аІЇ. Розіорегайме СМЕ доев пої атеїога(е роог ошісоте5 іп жотеп м/йй гевідца! іпмазіме Бгеазі сапсег апйег пеоадіимапі ерігирісіп/досеїахеї спетоїНегару. Сіїп Вгеазі Сапсег 2015:15:505-11. зЗеппеемеї55 А, Спіа 5, Нісківи Т, еї аї. І опд-їегт ейісасу апаїувзів ої (Пе гапдотізед, рНазе ІЇ
ТАУРНАЄМА сагаїас заїєїу зішау: ЄЕмаїцайпо репигитар апа ігазіигитар ріиб5 в5іапдата пеоадіимапі апіпгасусіїпе-сопіаіпіпу апа апіпгасусіїпе-їтее спетоїПегару гедітепз іп раїйепів мій
НЕНР2-розіїїме вапу Бгеаві сапсег. Єиг У Сапсег 2018;89:27-35. зепкКив Е, КупакКідев5 5, ОНпо 5, єї а). Ргітагу Бгєавзі сапсег: ЕЗМО сіїпіса! ргасіїсе диїдеїїпе5
Тог аіадповів, ігеаїтепі апа гоПом-ир. Апп Опсої 2015:26(5иррі 5):м8-30.
Опісп М, Разсніпа РА, Копеспу СЕ, еї аїЇ. РаїйоЇодіс сотрієїє гезропзе апйег пеоадіимапі спетоїНегару ріи5 ігазіигитаб ргедісів Тамогаріє 5игміма! іп питап ерідетптаї дом Тасіог гесеріог 2-омегехргеззіпу Бгеавзі сапсег: гезийї5 їот Ше ТЕСНМО іпаї ої Ше АСО апа ава зішау дгоирв. у
Сіїп Опсої 2011;:29:3351-7.
Мепта 5, Мііез 0, Сіаппі І, єї а). Тгазішгитаь етіапвіпе ог НЕН2-розіїме адмапсей Бгеєаві сапсег. М Епаї У Мей 2012;367:1783-91. моп МіпсКулї» С, Ргосієег М, ае Агатбціа Е, еї аІ. Ааіимапі репигитаб апа ігазішгитаб іп еапу
НЕНЗ2-розіїме Бгеавзі сапсег. М Епаді У Меа 2017;377 122-131.
Хозпіда А, Науавзні М, 5игикКі К, ТаКкітоїо М, МаКатига 5, Матаийсні Н. Спапде іп НЕВЗ віайш5 апег пеоадіимапі спетоїПегару апа Ше ргодпозвіїс ітрасі іп райепів м/п ргітагу Бгєавзі сапсег". у
З! 9 Опсої 20177116:1021-1028. моп МіпсКу/лї» с, еї аїЇ., Тгазіиглитар Етіапзіпе їог Везіаца! Іплмазіме НЕН2-Розіїїме Вгеаві
Сапсег. М Епаї У Мей 2019:380:617-628.
Вищенаведений опис вважається виключно ілюстративним щодо принципів цього розкриття.
Окрім того, оскільки для фахівців у цій галузі техніки є очевидними численні модифікації та зміни, небажано обмежувати це розкриття точними конструкціями та процесами, описаними вище. Відповідно, всі прийнятні модифікації та еквіваленти можна вважати такими, що входять в обсяг цього розкриття, який визначається наведеною нижче формулою винаходу.

Claims (62)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55
1. Спосіб ад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози терапевтично ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ЮОМ'І) як монотерапії, причому пацієнт має залишкове захворювання, що є присутнім в молочній залозі та/або пахвовому лімфатичному вузлі після передопераційного системного лікування; в якому ад'ювантна терапія приводить до статистично значущого збільшення виживаності без інвазивних захворювань (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
2. Спосіб за п. 1, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі.
3. Спосіб за п. 1, в якому залишкове захворювання є присутнім у лімфатичному вузлі.
4. Спосіб за п. 1, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі.
5. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-4, в якому передопераційне системне лікування включає НЕВ2-таргетну терапію.
6. Спосіб за п. 5, в якому НЕК2-таргетна терапія включає трастузумаб.
7. Спосіб за п. 6, в якому НЕК2-таргетна терапія додатково включає пертузумаб.
8. Спосіб за п. 5 або 6, в якому НЕК2-таргетна терапія додатково включає агент, вибраний із групи, що складається з лапатинібу, нератинібу, дакомітинібу, афатинібу та їх комбінації.
9. Спосіб за будь-яким із пп. 5-86, в якому передопераційне системне лікування додатково включає таксан.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, в якому пацієнт є дорослим пацієнтом.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, в якому пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ1.
12. Спосіб за п. 11, в якому пацієнту вводять Т-ЮОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-12, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів передопераційного системного лікування за схемою таксановмісної хіміотерапії та НЕК2- таргетною терапією.
14. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-13, в якому пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної хіміотерапії.
15. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-14, в якому пацієнту вводять ТОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
16. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-15, в якому пацієнту вводять ТОМІ протягом 14 циклів у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
17. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-16, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 965 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
18. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-17, в якому ад'ювантна терапія спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
19. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-18, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
20. Застосування трастузумабу емтанзину (Т-ОМ1) у виробництві терапевтично ефективного лікарського засобу для застосування в ад'ювантній терапії для НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта, в якому ад'ювант терапія є монотерапією та причому пацієнт має залишкове захворювання, що є присутнім в молочній залозі та/або пахвовому лімфатичному вузлі після передопераційного системного лікування; в якому ад'ювантна терапія приводить до статистично значущого збільшення виживаності без інвазивних захворювань (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
21. Застосування за п. 20, в якому залишкове захворювання є присутнім у молочній залозі, присутнім у лімфатичному вузлі або присутнім у молочній залозі та лімфатичному вузлі.
22. Застосування за п. 20 або 21, в якому передопераційне системне лікування включає НЕК2- таргетну терапію.
23. Застосування за п. 22, в якому НЕКг2-таргетна терапія включає трастузумаб або трастузумаб і пертузумаб, лапатиніб, нератиніб, дакомітиніб і/або афатиніб.
24. Застосування за будь-яким із пп. 20-23, в якому передопераційне системне лікування додатково включає таксан.
25. Застосування за будь-яким із пп. 20-24, в якому пацієнт є дорослим пацієнтом.
26. Застосування за будь-яким із пп. 20-25, в якому пацієнта піддають радикальному хірургічному втручанню перед введенням Т-ОМ1.
27. Застосування за будь-яким із пп. 20-26, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 965 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
28. Застосування за будь-яким із пп. 20-27, в якому ад'ювантна терапія спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
29. Застосування за будь-яким із пп. 20-28, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 60 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом.
30. Спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, який має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії хіміотерапією та НЕК2-таргетною терапією, який включає: () видалення всіх клінічно видимих пухлинних клітин у молочній залозі та пахвових лімфатичних вузлах шляхом радикального хірургічного втручання; і (ії) піддавання пацієнта монотерапії ад'ювантною терапією терапевтично ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМ'І); в якому ад'ювантна терапія приводить до статистично значущого збільшення виживаності без інвазивних захворювань (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
31. Спосіб за п. 30, в якому пацієнт має залишкове захворювання в молочній залозі або пахвових лімфатичних вузлах після неоад'ювантної терапії таксаном і НЕК2-таргетною терапією.
32. Спосіб за п. 30 або 31, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії таксановмісною хіміотерапією.
33. Спосіб за будь-яким одним із пп. 30-32, в якому пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної хіміотерапії.
34. Спосіб за будь-яким одним із пп. 30-33, в якому пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню Т-ОМІ не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
35. Спосіб за будь-яким одним із пп. 30-34, в якому пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню інфузією Т-ОМТІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
36. Спосіб за будь-яким одним із пп. 30-35, в якому пацієнта піддають ад'ювантному лікуванню протягом 14 циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
37. Спосіб за будь-яким одним із пп. 30-36, в якому лікування спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
38. Спосіб лікування НЕК2-позитивного раннього раку молочної залози у пацієнта з залишковим захворюванням, що є присутнім в молочній залозі та/"або пахвовому лімфатичному вузлі після неоад'ювантної терапії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМІ) як монотерапії після піддавання пацієнта радикальному хірургічному втручанню; в якому ад'ювантна терапія приводить до статистично значущого збільшення виживаності без інвазивних захворювань (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
39. Спосіб за п. 38, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням.
40. Спосіб за п. 38 або 39, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням у лімфатичному вузлі.
41. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-40, в якому залишкове захворювання є патологічним залишковим інвазивним захворюванням у молочній залозі.
42. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-41, причому спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією.
43. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-42, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і НЕВ2-таргетну терапію.
44. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-43, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і трастузумаб.
45. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-44, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії.
46. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-45, в якому пацієнт завершив щонайменше 6 циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії.
47. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-46, в якому пацієнта піддають лікуванню Т-ОМІ1 не пізніше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
48. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-47, в якому пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ОМІ1 у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
49. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-48, в якому пацієнта піддають лікуванню протягом 14 циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
50. Спосіб за будь-яким одним із пп. 38-49, в якому лікування спричиняє зменшення можливості віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
51. Спосіб зниження ризику рецидиву раку у пацієнта з НЕК2-позитивним раннім раком молочної залози, що є присутнім в молочній залозі та/"або пахвовому лімфатичному вузлі, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості трастузумабу емтанзину (Т-ОМ'1) 60 як монотерапії, причому пацієнт не досяг повної відповіді патології з неоад'ювантною терапією;
в якому та пацієнт мав радикальне хірургічне втручання перед введенням Т-ОМ'І; та в якому ад'ювантна терапія приводить до статистично значущого збільшення виживаності без інвазивних захворювань (ВБІЗ) порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
52. Спосіб за п. 51, причому спосіб не включає попереднє або одночасне ад'ювантне лікування хіміотерапією.
53. Спосіб за п. 51 або 52, в якому неоад'ювантна терапія включає таксан і НЕК2-таргетну терапію.
54. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-53, в якому неоад'ювантна терапія включає схему таксановмісної хіміотерапії та трастузумаб.
55. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-54, в якому пацієнт завершив щонайменше 16 тижнів неоад'ювантної терапії.
56. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-55, в якому пацієнт завершив щонайменше б циклів таксановмісної неоад'ювантної терапії.
57. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-56, в якому пацієнта піддають лікуванню Т-ЮОМІ1 не більше, ніж через 12 тижнів після радикального хірургічного втручання.
58. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-57, в якому пацієнта піддають лікуванню інфузією Т-ОМІ у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
59. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-58, в якому пацієнта піддають лікуванню протягом 14 циклів інфузії Т-ОМ'І у дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні.
60. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-58, в якому лікування спричиняє зниження вірогідності віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним лікуванням трастузумабом.
61. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-60, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 50 965 зниження ризику рецидиву інвазивного захворювання порівняно з ад'ювантною терапією трастузумабом.
62. Спосіб за будь-яким одним із пп. 51-61, в якому ад'ювантна терапія забезпечує 40 95 зниження ризику віддаленого рецидиву порівняно з ад'ювантним трастузумабом. "НЕКО-козитияник данній дак молочної запози ТОМІ. 34 вити, вів ГО фуентралізовано підтвераженнй) дазнаїтнжн і я 34 цаклів і і т Насад'ювантна хівіотератія я НЕКоствргетня терапів Ко СТ , трастузумай, б мив, і к Запитав інваливна пуючина провнсня Те тижнів кіля й вів, пхх на З тижні і хіруркечного нтручання й гЯ циклів ! Променева та вндокринна терапія вшщповідно до претокову та місцених рехоменданія
Фіг. 1
Вк 00000000 ШВА 00000000 тні т ВОВНИ СТВ 00000000 тт вн СОМ 00000000 З Ол оС ШОК В БВ КІЛЬ ВАНН 00000000 тт
ВШ... ШВЕЯ В о Морніабозфроамериканці 00000000 19060 КОСМінські ІНдАаНнці ас КОН 5 (8 ! зв ія с ЗМвшваневідюми 0000000 ВВ Область - кількість лацієнтів (5 ї ; ообівнмнаднерня 00000000 00010029) Ватт птн ОВ нн пн ВВ,
Фіг. 2А (Стаін переннної пухуненнн (на мовент : радикального жрувучного втручаннях і МР, Ме, Урі», увтетіє, уя | 000000 ВН а вепеМ ше НИ - - 5 0 5 БІ ше 1 0) ! 5 ДЛ СХ 0 нн птн МАЙ нот сег аевв регіюнарних пімбратичнияж вив і як момект дадикального хуртчного і "ВТДУЧЕННЯЇ 7 КІЛЬКІСТЬ ПАЦІЄНТИ СВ онко оон 00030 вій З а ма ве я зм : З (БД
Фіг. 2Е
-Жавакврнетних й пе : РОН : ЕХ КК и ТК КИ о КИ КИ и и ий ПЕТРЕ ТТ КТК тех ек А ОО СОЯ : : т ЗехМевнвеве т ГОМ КО ТК З : ВЕЖ ї ї МюМЕеаи ХУ еВ ВЕООКВЕл Ве В с ж : Кк СНІ : нен ВИНМНК ККЮМННН ронний ення Менні Вико» поки : : : т 0 Трек кед ткк : зе ще : ВК : т 0 ТроУКТуаКО пе: ЕІ НЕК КИ НН: Б : вп : І ЕдесК ване СУБ ВКА, дже жом : : : ЕК я У : : : : В увевенням кцеемнях вуж Ї ве а : за : В А ДА о о М ФК АК ок
1. ТЕ: ікфутнчнях Вена: ОУН ще : я ОК ї
Фіг. 28 1 ПЕК юнналя и : ект, екдлекжтеи, ; тя У оомх жк оскнткно пі : хх п ілесюжліклан ЕХ і в ко нанеткнотннм, т-ва як . кожною АЛЕЮ ЖАЛААААТТАТТАНТТТТТТТТТН. і Ва тежкука - я шо, ткклкенкуо Прастузу май ж 5 ! техахлнюханкесевні няння Б в і завна виживають: Б Кітчякієть Кінлькість без єяхнак езазнаномо йо В ; інзцієнтюв вод захворювання, ве: : ШИ З я с їх - Ку ух К-я Ж й КЕ ом ОО Міла що АХ : р же й свв ж км чх ЗК х ї ї і Трастузумай 3 Но ТР ВОДО вкл НИ й с скол и Ж МО Незадонієньне відбеоненно ромів маку сему зовжеюрктеаєняков Ж» свв, М Н Я кА і й і ЗАНОВО Ж ! ЯМИ пен нн нн НН НН МК б 0 М ощ ж м Б Я ощоо о Шк Веяців яарля рантомий Кільність у трупі ризнкх чо ту «аж ЗАТ ка же кеж в схо яке ха ; ТАМ чн м У СО я о НІ м Ж Жилка, сквке Ка їз. її КЕ кА Ж зе х їж Я Трастузуюай БВ БО БНО 5 ЗМ 9 За ВОМ
Фіг. З
З ЩО пеню і п в тотіах аванс вою по ОО ЩЕ і тТвастузучав Ж Ї т ох С : вх, і ; ш во і З-мчна відсутність З щ- т кі хоряне МИ іаїзеккох мор її Ве і Кількить ЖІлькть віддалена х. ї ей : жі; ЕЕ сгзжукужееки З Е ї і звацієнте ледн ге рецеднею З ХЕ жа З г та й вх їі ОО т-о З 0078 по Ва Я ! Твастугумав МО ПВА во я і ; : : : її КЕКВ Назадовітьне відкошення ринв щоде рекедеих хекевзрнввноя і ОБ 0, пЯ5- В й й т ж 5 5 Ж Я М Місяців вісля ранломізації Мних под ожня їх Киьесть у тру вику Т-ЩК Таб дм о БІ б Б За НІ ЗМ й Трастужаай 745 Б 5 щЩЮ Б БО ОВ МОВ й
Фіг. 4А : : Тримувною . ЗА я : інн ів ! пе Кам кн мулу ла килим І : о. сом ї Е : " ї ДК ККД АК КККК КК К КК ККК КК Кук ки киии , Е ї ї ї кі. жі чай із Ї 24 ї ГЕуДнНея ВОК Ван ВЕК НВ ; ві 3 І : : ї ї ї ї її Ії : ї їх фосоюе око ооо ЮК Кох кокон Віддалений вецедиа : іщ5 НІ ; ОО ї : : у . ІМ і : ї ї ї З ОО села Е : : ї - . ї І РецИВ У ВКМ ТВ КОрОО : м ве ; ж а 3 , мим: : Но я ї я ї І : сх г ї мошк хх 1 х Вохореівнавняй рецкдив : ве . вип : І : і ! І : схов ях : як ї к Контрааевраньний рах мамочної зав БИ . зе і І : в ї сік ї
Фіг. 4Е п аеун0001ВМІ т Кіжщесь точка Ї Козу у ння З К-щ і рнце й й інет) | ле 783 : м, п оплялнлл ки няннля яння яння яння янняянняя няння ятляннтяяняняї :Нижнааність без охнак наазиннеге захворивакня (визначення ТЕС : оПецієнтя х под - кількість па ОК 157 ро ї 35 и 283 : (Зрічначастта безлад ДИ 00000000 ОВО БО ВВ «Відносюнни пезнине 9 5; ДІЇ ї В МОМ ВЕ) : тВиживансть без анах захворюван : Еамієнтв з подо - кіпозть Пец 157 МУ і ВЕ Нд ї у НН НН НН НН НТ тн КЛ ний нн нку НА тк кн т.е се ря х ї -ї дет х 1 з в сер х Зчрічня частот без ведік 195 5 ДЕ : Ба Те І ВКЯ ЯВНІ: х Відномении рехихаз ях 5 ДІ) : пл га ВВ ї дент тля тт Ватт тт т тт тя тт тттлттятняй х Періс їз зидиненого рецидиву ї І Пжцієнт х подіев: не Кількість ПеШЖКННВ та ВУ ) ІВ) : СЗчНчна чавеота БЕЗ ВІЙ ВО ДН, он ДВОХ ВВ ВВ І Віднешення ризиків (95 35 ДО Ї ОО КО5-А В : Дер нклянялятякляллятялтялятялятяляяяяя Кіл тля Вин ляялляяля ння лянялятялятялятялянятянй ї Загальна виживаність і ї т і свч Хай М Е ще 1 жа уж ї сПацентя з подією - кількість навісна Ії Зб | мл ї БК 6 2 Ж- : :5 : « «6« (0 (« Є6 Ж 2 « 2 6 | -6 ш Й 6 «25.53.23... 5-56 Відношення ВНД ноти полюси АВ олюлтито т Р.зназення Пееогеранюювні: кре й пове НІ неазначає давчня інтерваи, ЗІКЕК позначає суандартнзовян кінцееЕ тачки сфиканості, ТОМ зезкачжє трастузумає витавзни.
Фіг. 5 БЕ Мрмиху Вих Я нка 3-ВВІ Трилер Кодношеке мак дин КВ ЕВАенОМ: 0 емо звкрккок І Хірмі ДЕ ПДВ Х Дю соковсвв довоухення А щи урктууюя у КЕ ща ДОЮ вени МЕ а Ме ЕЕ А НілЕе а ЛАНИ. МЕ ОМ ША нн о ВИН МИТИ нн ВК ЕВ ВАМИ, ОО о о НА НИМ ен пон нн З В ЕЕЖДЛИКВ ВН МК МАК МВ КЕ 1 А ленню К.В Зона ех вен вниз НЕ ОВ те де УК БМК УТОМИ ВНИХ ЗК. ЕМО Ви АЕ А і ШЕ ЖАКЛ И ро ОЗ Коза примх В ЕВ МИ Вон В НК ЯКО, ко Ай ЗИю т8иННН ве ща Ж ШШ А А А Д-т 0000. ВМ я ЯВИ ек пеня Ай й Ще зе ще МК рах ТКУ ра
. ХК ДИН КК г - іс пил п М деко нм . Лор ТМ: тижтумуВе ВЕДККЖКХ ДЕК ДМ ВК ЗЕНИК ке мире МК пЕМЖВЕ РКК ЖУКИ ЕКХ МИШКА о СХ МК ТК гуде МУ ик ин Мо Удию ох не нки ти З нн ах наша ? ЗЕД ДЕ КЕКН ПДК КУЗКВ Ж ЖОЕНІ КОЖХКН ЕКО крик ех ЯК ооофоя пня дес Н Ж МАЙ Во Ж НК я Оща БИ Те щем Кові п ВКК ОО. як і Жено Денне вофесння ще ММ ж ОМ У 12 15 фон вро фнннння ЕЛЕН ЯМ БМ ЖЖ Пот УЕ хуКе че ІТ лм Ії КТ хе НН ЩЕ У пря 00000. ВМ ЗАМКОМ опти БЕЕЕЕЕЕ ЕЕ АЕТЕ ЕЕ АЕНЕ ЕЕ Е НЕ КЕНЕНн полі БЖ ко дк ІЙ п вес ІООщЩе ЕЕ вайролююютююютььюкя клюють дв ТИ щае Такт К; в їв жд я вчи т
Фіг. БА (продовження) - ще сен Хевно Зп кн В ЕК МКК КО КН т лат БЕ В я ЕВРО лихе ДК кКХ ЕКОН КЕ ЕК ? с ТОЖ ХЖовооаєкотуєкки 0 СЛУ А тре ТК ЕМ КІКЕ ВТК І їй. МАКИ ме КО ТИ їж йХЖЬ бе Я ВеБЕ ше 0000 ЖИЖЖЕ 00 Ше щем Б МИ ВЕ хх ЗК ВУ 000 ПАК ШЕ ТШЖЖ дефолт КЕ ЕЕ ЖЕ:
ху. ШКО ТД фр юн ШЕУ пе М м ЕК в ЕЕ МА х В ЕК ЕОЖУ ща хе ІК Кі: ДЕ ни Ки ЖК ПИ ІТ пфоААААААААААКАААААААААААЯЙ ща А ЗКУ с Ша Мои Ки ин вин пики іддев пидете М. Її х ПЕК ТАК ХАКЕРИ НИ ВК ВККС КЛ ПКЕЕ В пенні Кене ннцту юн ТТ ХА Б : х Ж Ж Я пеодння с 5 ил фо Вл Ж п ве
МКК. ПН ен В ТК В я Ех пода ВА ОА пе АС ще птн НН попа с т Я хх ЩІ Мане ових ща ОСІВ МТК 00200 ЕЛЕ Ин У 5 бом поем ин МК и МКМ миня Ї х ЕК ЕВ КОМ ЗЕ КК КЕ ЕК денно ден вер Б ДІ ХИЖХ ее ЛЕК ЕМ оо Пд ЕТ ВД рентні АЖ М КОЖ ХК - У 0 ЕЕ Кен ДШМ. ОО У «БК ОК 00 фея х НЕ па ща пд нн енннтннннфаннннннннннннннннн К й еЖИ ЖЖ КО ЕК я МЕ Ди нення ХУХ МЖК, 100000, МА ПМК Кн в ВВ МЕ КЕ п ІЕМ ЛЕ фев ШТ АХ а С пийинннннннннннно ЕМО МАМО Ин МАМ нний ММ х у ї ї ї хх з хе км хх ов З ЕСЕ и М ших ПЕКУН КЕ ЖМскк. игра ст тиви що ік пох мок АЕН КОМЕНТ КАК МІВ ХА ЕК ВЕК ек Код пак тиха ухуме мкм М окон Мам УК МИ ММК ІД ОКО КК х ли уко пек. Холюмой Хе Хати ЗВ МКМ ІН сорту А КЕН Се; дж ох ВК ком пу 2. ххх ДУМ їжи ЖІ ск М т її би ЖЕ ПОМ пи В ІК ПУФКЕ Ме АК ВК КЕ ОКОМ КО КК х ї зно ви БО КЕ УВК 00 пежффрннясякнях ї Ж САМОЮ БАХ ЖЕ я він ин нн В Воно я Я а ЕХ сеї ВЕ М ЩІЗ в ЛК НК -- ї А у м їх
2. Ж ПК лянния З я п нини нн З МОТО феннннннтсте вона ще о ОБО й Ж ВУ ев нн М МОМ в плтттттттттттттттттт я МВт ММ остттттттттттттттттт риття Контттттттттттттттттттттттт ТІ АЛІ ТНІ с сттттттттттти тн ТТ ки х т х Ти УМ ство у ИМК ММК МКК є х ТВО КОДОМ УК Ж ЖБЕ ЕДВХ Ж рф вд ур дум в коми дещо ІК фен ШОЕ Ж З Зк ПЕНЯ тт. --К-- : ХІН ЕТ... ХВ сни АС МВ долу Й орд няння Кн й с глкх Ще як р ж п І ЩЕ Ки ТЕХ ами ю Холі пи ІАЛМІЖКЕ ПЕКИ ЕЕ А о стди
Фіг. 6Е (продовження!
Несад'ювантма руна растузунаєу: Група ЗИ ЗОБУ поді еБІЗ (викадкийтькість пацієнтів) ОБЖ НИВаюІ Зоб сту вові; : ! Нестезенвсвани ВЕ Я Бех | шия о попевяднисту рі---- ВО Зевчна НІВ Дует ення я чнттнтеткет нитку ннл чне нил чн ит чиле чн итн чит чнт тки чит чне чнл ! лях : ях і Події ВБІЗ (вила лекікЕтькість пацієнт ОзЗАах СА ' вок А свв! КЕКВ ТНК ване Ме ЦК ОА ' ЖЖ КІ м сах ' З-річна ВВ фе ее екс к ек КК КК кекс секс кекс ке екю ек І ВВ ! як "І подача дич ВН черв НЕК я» решептєть ее Деу азтьного актора ресту пхданя З, ЯР «ее вуднонемняе песвакізв; ЯБІЯ хе неж нат» б сзак інеккяенене Зах раавання, Й я ПЕрЕКН ЕТО -«траотулиай ому В.
Фіг. 7 що ни пи ВН В ж ! то 804 дян Же Е ' Кількість Мількть : ! нацжнив вод й т-омі та з Бл Ж і г -ї шк в : Тритудний та БОЖЕ Гоа і Кк М У МЕ Настратинивисне віднацнмя вази у вилку с я ! В За 5 ДЕ РАК ' рекцВ о БО Вояж Я БВ є яв м я шо Місяця пеня вандовея Кільність у прут визнКу В ма яз ЯМ Б яв щЯя я б ВО ж 13 Тврастузумай 13 оВОБ 67? 8БІ 55 ОВ ЯМ ЗО 3 я Я
Фіг. 5
UAA202101377A 2018-10-15 2019-04-24 Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином UA129187C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862745914P 2018-10-15 2018-10-15
PCT/US2019/028953 WO2020081119A1 (en) 2018-10-15 2019-04-24 Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129187C2 true UA129187C2 (uk) 2025-02-05

Family

ID=66998466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101377A UA129187C2 (uk) 2018-10-15 2019-04-24 Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP4227320A3 (uk)
JP (2) JP7627210B2 (uk)
KR (2) KR20240013844A (uk)
CN (2) CN119139491A (uk)
AU (3) AU2019361871B2 (uk)
CA (1) CA3112836C (uk)
DK (1) DK3856774T3 (uk)
ES (1) ES2932432T3 (uk)
FI (1) FI3856774T3 (uk)
HR (1) HRP20221517T1 (uk)
HU (1) HUE060916T2 (uk)
LT (1) LT3856774T (uk)
MX (3) MX2021004145A (uk)
PL (1) PL3856774T3 (uk)
PT (1) PT3856774T (uk)
RS (1) RS63865B1 (uk)
SG (1) SG11202103148QA (uk)
SI (1) SI3856774T1 (uk)
TW (2) TWI848832B (uk)
UA (1) UA129187C2 (uk)
WO (1) WO2020081119A1 (uk)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
KR100960211B1 (ko) 1998-05-06 2010-05-27 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피에 의한 단백질 정제 방법
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US7004206B2 (en) 2004-01-29 2006-02-28 Viken James P Automatic fluid exchanger
CA2567520A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Maytansinoid-antibody conjugates
RS53594B1 (sr) 2004-07-22 2015-02-27 Genentech, Inc. Preparat her2 antitela
TW201129380A (en) 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
WO2017087280A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
EP3241562A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-08 Fundació Institut Mar d'Investigacio Medica Zonisamide for use in the treatment of breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR102822237B1 (ko) 2025-06-20
TW202402328A (zh) 2024-01-16
TWI820122B (zh) 2023-11-01
CA3112836A1 (en) 2020-04-23
KR20210076961A (ko) 2021-06-24
HUE060916T2 (hu) 2023-04-28
AU2019361871B2 (en) 2023-08-10
WO2020081119A1 (en) 2020-04-23
MX2023004601A (es) 2023-06-06
CA3112836C (en) 2024-05-28
AU2019361871A1 (en) 2021-04-15
EP4227320A3 (en) 2023-09-13
SI3856774T1 (sl) 2023-02-28
SG11202103148QA (en) 2021-04-29
FI3856774T3 (fi) 2023-01-13
AU2023204220B2 (en) 2025-05-22
ES2932432T3 (es) 2023-01-19
AU2025220757A1 (en) 2025-09-11
HRP20221517T1 (hr) 2023-02-17
DK3856774T3 (da) 2022-11-28
JP7757339B2 (ja) 2025-10-21
MX2021004145A (es) 2021-06-08
PL3856774T3 (pl) 2023-03-06
JP2023113703A (ja) 2023-08-16
JP2022504866A (ja) 2022-01-13
CN112867736A (zh) 2021-05-28
KR20240013844A (ko) 2024-01-30
EP4227320A2 (en) 2023-08-16
JP7627210B2 (ja) 2025-02-07
EP3856774A1 (en) 2021-08-04
TW202015737A (zh) 2020-05-01
RS63865B1 (sr) 2023-01-31
LT3856774T (lt) 2023-03-10
NZ775212A (en) 2024-09-27
EP3856774B1 (en) 2022-11-02
PT3856774T (pt) 2022-12-07
TWI848832B (zh) 2024-07-11
CN119139491A (zh) 2024-12-17
AU2023204220A1 (en) 2023-07-20
MX2023006787A (es) 2023-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2725093C2 (ru) Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом
JP2021522298A (ja) 癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害
CN110494161A (zh) 用于治疗癌症的抗pd-l1抗体和dna-pk抑制剂的组合
CA3233721A1 (en) Methods of treating cancer and the pharmaceutical compositions thereof
UA129187C2 (uk) Спосіб лікування залишкового раку молочної залози трастузумабом емтанзином
JP2016502974A (ja) Ｐｉ３ｋ／ａｋｔ阻害剤化合物とｈｅｒ３／ｅｇｆｒ阻害剤化合物との組み合わせ及び高増殖性疾患の治療におけるその使用
US20200114018A1 (en) Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine
HK40052695A (en) Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine
WO2025087358A1 (zh) 抗体药物偶联物用于治疗癌症的方法
TW202415406A (zh) 治療癌症之方法及其醫藥組成物
HK40069657B (zh) 抗半乳糖凝集素-9 抗体及其用途
HK1226957A1 (en) Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab