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JP2023113843A - Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents

Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法 Download PDF

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JP2023113843A
JP2023113843A JP2023093703A JP2023093703A JP2023113843A JP 2023113843 A JP2023113843 A JP 2023113843A JP 2023093703 A JP2023093703 A JP 2023093703A JP 2023093703 A JP2023093703 A JP 2023093703A JP 2023113843 A JP2023113843 A JP 2023113843A
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Thazha P Prakash
セス，プニット・ピー
Punit P Seth
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Ionis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

【課題】修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物を提供する。【解決手段】修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、かつトランスサイレチンをコードする配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、化合物である。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０１４年５月１日に作成された１６ＫｂのサイズのＢＩＯＬ０２４８ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、標的核酸の量、活性、および／または機能を調節することである。例えば、ある特定の事例において、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳の変化をもたらす。発現のそのような調節は、例えば、標的ｍＲＮＡ分解または占有に基づく阻害によって達成され得る。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例には、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈに基づく分解がある。標的分解による遺伝子発現の調節のもう１つの例には、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）がある。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機構を介したアンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節のさらなる例は、マイクロＲＮＡによって自然に用いられる機構等の占有に基づく機構によるものである。マイクロＲＮＡは、タンパク質コードＲＮＡの発現を調整する小非コードＲＮＡである。マイクロＲＮＡへのアンチセンス化合物の結合は、そのマイクロＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合を防ぎ、それ故にマイクロＲＮＡの機能を妨げる。マイクロＲＮＡ模倣物は、生来のマイクロＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる。特異的機構にかかわらず、配列特異性は、標的の検証および遺伝子の機能化の手段、ならびに疾患の発病に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
アンチセンス技術は、１つ以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節するのに効果的な手段であり、それ故に、多くの治療的用途、診断的用途、および研究用途に一意的に有用であることが判明し得る。化学修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれ、標的核酸のヌクレアーゼ耐性、薬物動態、または親和性等の１つ以上の特性を強化することができる。１９９８年、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって開発されたもの）が、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の販売許可を得た最初のアンチセンス薬物であり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬である。
新たな化学修飾は、アンチセンス化合物の強度および有効性を改善しており、経口送達の可能性を見出し、皮下投与を強化し、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の向上につながっている。アンチセンス化合物の強度を増加させる化学修飾は、低用量の投与を可能にし、毒性の可能性を減少させ、全体の治療費を削減する。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのより緩徐な排除をもたらし、投薬頻度の低下を可能にする。異なる種類の化学修飾を１個の化合物内で組み合わせて、化合物の有効性をさらに最適化することができる。
ある特定の実施形態において、本開示は、共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることと、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）が以前に説明されている。例えば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ｖｏｌ．１０２，Ｎｏ．４７，ｐｐ１７１２５－１７１２９（２００５）を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、３個のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドのクラスターを含む化合物はＡＳＧＰ－Ｒに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，９，ｐｐ５２１６－５２３１（Ｍａｙ ２００８）を参照されたい。したがって、そのようなＧａｌＮＡｃクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のＧａｌＮＡｃ含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体は、典型的には、ｓｉＲＮＡ二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される。例えば、米国特許第８，１０６，０２２号を参照されたい。本明細書に記載されるある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ／または合成し易い。
本発明のある特定の実施形態において、共役体は、プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを変化させるＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物およびアンチセンス化合物を含むが、これらに限定されない一本鎖アンチセンス化合物に結合される。そのような実施形態において、共役体は、利益（細胞内への取り込みの改善）を提供するのに十分な期間、アンチセンス化合物に結合したままであるべきであるが、切断されるか、またはさもなければスプライシングまたはスプライシング調節に関連した標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびＲＮａｓｅ Ｈまたは酵素との相互作用等の活性に必要なその後のステップを妨げないか、のいずれかであるべきである。このような特性のバランスは、ｓｉＲＮＡ化合物よりも一本鎖アンチセンス化合物状況下においてより重要であり、共役体は、単にセンス鎖に結合され得る。共役体を欠く同一のアンチセンス化合物と比較して、生体内で肝臓細胞の強度が向上している共役体一本鎖アンチセンス化合物が本明細書に開示される。これらの化合物の要求される特性バランスを考慮すると、そのような強度の向上は、驚くべきことである。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役基は、切断可能な部分を含む。上述のように、機構によって束縛されることを望むことなく、共役体が、取り込みの強化を提供するのに十分長い期間、化合物に残存したままであるべきだが、その後、共役体の一部、または理想的には、共役体のすべてが切断されて、親化合物（例えば、アンチセンス化合物）をその最も活性な形態で放出することが望ましいことは論理的である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドである。そのような実施形態は、ホスホジエステル結合等の１個以上の切断可能な結合によってヌクレオシドを介して共役体の残り（クラスター）をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス化合物）に結合される。ある特定の実
施形態において、共役基は、２個または３個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合（ホスホジエステル結合等）によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ／またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも１個の結合（切断可能な結合）によって提供されることが示される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、プロドラッグである。そのようなプロドラッグは、動物に投与され、最終的により活性な形態に代謝される。例えば、共役アンチセンス化合物は、切断されて、共役体のすべてまたは一部を除去し、共役体のすべてまたは一部を欠くアンチセンス化合物の活性（またはより活性な）形態をもたらす。
ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。ある特定のそのような５’共役体は、３’末端に結合される同様の共役基を有する対応物よりも効率的に切断される。ある特定の実施形態において、活性の改善は、切断の改善と相関し得る。ある特定の実施形態において、５’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドの有効性は、３’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドよりも高い（例えば、実施例５６、８１、８３、および８４を参照のこと）。さらに、５’結合は、より単純なオリゴヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、３’から５’の方向に固体支持体上で合成される。３’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役３’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載される５’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終（最も５’側の）ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
当技術分野および本開示を考慮して、当業者であれば、本明細書の共役体および共役オリゴヌクレオチドのうちのいずれかを容易に作製することができる。さらに、本明細書に開示されるある特定のそのような共役体および共役オリゴヌクレオチドの合成は、以前に開示された共役体の合成よりも容易であり、かつ／またはわずかなステップしか必要とせず、それ故に安価であり、製造において利点を提供する。例えば、ある特定の共役基の合成は、以前に説明された共役基と比較して、より少ない合成ステップからなり、収率の増加をもたらす。実施例４６のＧａｌＮＡｃ３－１０および実施例４８のＧａｌＮＡｃ３－７等の共役基は、より多くの化学中間体の構築を必要とする米国特許第８，１０６，０２２号または米国特許第７，２６２，１７７号に記載される共役体等の以前に説明された共役体よりもはるかに単純である。したがって、本明細書に記載されるこれらおよび他の共役体は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のオリゴヌクレオチドと併せて用いる際に、以前に説明された化合物よりも有利である。
同様に、ＧａｌＮＡｃリガンドを１つまたは２つしか有しない共役基が本明細書に開示される。示されるように、そのような共役基は、アンチセンス化合物の活性を改善する。そのような化合物は、３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体よりも調製が簡単である。１つまたは２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役基は、一本鎖オリゴヌクレオチドお
よび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のアンチセンス化合物に結合され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役体は、ある程度の耐容性を実質的に変化させない。例えば、共役アンチセンス化合物の免疫原性が非共役親化合物の免疫原性よりも低いことが本明細書に示される。強度が改善されるため、耐容性が同一のままである（または強度の増加と比較して耐容性がほんのわずか低下した場合でさえも同一のままである）実施形態は、改善された治療特性を有する。
ある特定の実施形態において、共役は、共役の不在下においてあまり魅力的ではない結果を有する方法でアンチセンス化合物を変化させることを可能にする。例えば、ある特定の実施形態において、完全なホスホロチオエートアンチセンス化合物の１個以上のホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置換することで、ある程度の耐容性の改善をもたらす。例えば、ある特定の事例において、１個以上のホスホジエステルを有するそのようなアンチセンス化合物の免疫原性は、各結合がホスホロチオエート結合である同一の化合物の免疫原性よりも低い。しかしながら、ある特定の事例において、実施例２６に示されるように、１個以上のホスホロチオエート結合のホスホジエステル結合への同様な置換は、細胞取り込みの低下および／または強度の損失もまたもたらす。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役アンチセンス化合物は、完全なホスホロチオエート共役対応物と比較して、取り込みおよび強度をほとんどまたはまったく失うことなくそのような結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例４４、５７、５９、および８６において、共役体および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役が取り込み／強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、少なくとも１個のホスホジエステル結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書におけるアンチセンス化合物の共役は、肝細胞における送達、取り込み、および活性の増大をもたらす。したがって、より多くの化合物が肝臓組織に送達される。しかしながら、ある特定の実施形態において、そのような送達の増大だけでは、全体の活性増大を明白にしない。ある特定のそのような実施形態において、より多くの化合物が肝細胞に入る。ある特定の実施形態において、そのような肝細胞取り込みの増大でさえも、全体の活性増大を明白にしない。そのような実施形態において、共役化合物の生産的な取り込みが増大する。例えば、実施例１０２に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態は、非実質細胞と比較して、肝細胞におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃縮を増大させる。この濃縮は、肝細胞において発現される遺伝子を標的とするオリゴヌクレオチドに有益である。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役アンチセンス化合物は、腎臓曝露の低下をもたらす。例えば、実施例２０に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、腎臓において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度よりも低い。これは、いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標において、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓内での蓄積は望ましくない。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の式によって表される共役アンチセンス
化合物を提供し、
Figure 2023113843000001
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
本明細書における上述の図および同様の図において、分岐基「Ｄ」は、「ｑ」で示される（Ｅ～Ｆ）基の数を収容するのに必要なだけ分岐を繰り返す。したがって、ｑ＝１の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2023113843000002
 ｑ＝２の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2023113843000003
 ｑ＝３の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2023113843000004
 ｑ＝４の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2023113843000005
 ｑ＝５の場合、式は、以下のものである。
Figure 2023113843000006
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
Figure 2023113843000007
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
Figure 2023113843000008
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
Figure 2023113843000009
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
Figure 2023113843000010
特定の変数のうちの２つ以上（例えば、２つ以上の「ｍ」または「ｎ」）を有する実施形態において、別途示されない限り、各々のそのような特定の変数は、独立して選択される。したがって、２つ以上のｎを有する構造の場合、各ｎは、独立して選択さるため、互いに同一であり得るか、同一であり得ない。
前記一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるのみであって、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む複数の要素および複数の成分と２つ以上のサブユニットを含む複数の要素および複数の成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に明確に組み込まれる。
Ａ． 定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および製薬化学に関連して用いられる学名、ならびにそれらの手順および技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。標準の技法は、化学合成お
よび化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５、および“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ
Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、ならびにＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド（ＤＮＡおよびＲＮＡに見られるもの）ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に存在する対応物と比較した場合の化合物の化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチド化学修飾は、ヌクレオシド修飾（糖部分修飾および核酸塩基修飾を含む）ならびにヌクレオシド間結合修飾を含む。オリゴヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列においてのみ相違を含まない。
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４個の炭素原子と１個の酸素原子とを含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡに見られるリボフラノシルまたは天然に存在するＤＮＡに見られるデオキシリボフラノシルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分」とは、置換糖部分または糖代理物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分」とは、天然に存在する糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分には、２’位、３’位、５’位、および／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の置換糖部分は、二環式糖部分である。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換糖部分」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、２’－置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’－置換糖部分の２’－置換基は、フラノシル環の別の原
子への橋を形成しない）。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－Ｆヌクレオシド」は、２’位にフッ素を含む糖を含むヌクレオシドを指す。別途示されない限り、２’－Ｆヌクレオシドにおけるフッ素は、（天然リボースのＯＨを置換する）リボ位に存在する。
本明細書で使用されるとき、「糖代理物」という用語は、結果として生じるヌクレオシドサブユニットが一緒に結合し、かつ／または他のヌクレオシドに結合して、相補的なオリゴマー化合物にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができるように、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置換することができる構造を意味する。そのような構造は、フラノシル（例えば、４、６、もしくは７員環）とは異なる数の原子、フラノシルの酸素の非酸素原子（例えば、炭素、硫黄、もしくは窒素）への置換、または原子の数の変化および酸素の置換の両方を含む環を含む。そのような構造はまた、置換糖部分（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員炭素環式二環式糖代理物）について記載された置換に対応する置換も含み得る。糖代理物はまた、より複雑な糖置換物（例えば、ペプチド核酸の非環系）も含む。糖代理物には、モルフォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「二環式糖部分」とは、４～７員環の２個の原子をつないで第２の環を形成して、二環式構造をもたらす橋を含む４～７員環（フラノシルを含むが、これに限定されない）を含む修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、４～７員環は、糖環である。ある特定の実施形態において、４～７員環は、フラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、橋は、フラノシルの２’－炭素と４’－炭素とをつなぐ。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、ホスフェート結合基をさらに含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、ホスフェート結合によって連結されてもされなくてもよく、それ故に、「連結したヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである（すなわち、さらなるヌクレオシドは、連結される配列間に存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に連結されてオリゴヌクレオチドに組み込むことができるヌクレオシドを作成することができる原子団を意味し、この原子団は、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然に存在する核酸塩基と結合することができる。核酸塩基は、天然に存在し得るか、または修飾され得る。
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に存在する核酸塩基」という用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然に存在する複素環式核酸塩基を意味し、プリンは、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）をベースとし、ピリミジンは、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５－メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）をベースとする。
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に存在するＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較して、少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味す
る。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ロックド酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途示されない限り、２’－置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に見られる２’－Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数個の連結したヌクレオシドを含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／または非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）および／または１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合のうちのいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドおよび／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２個以上の他の原子団を一緒に結合する原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５’へのホスホジエステル結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドまたはその定義された領域の最後の２個のヌクレオシド間の結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。リン結合基には、以下の式を有する基が含まれるが、これに限定されず、
Figure 2023113843000011
 式中、
ＲａおよびＲｄは各々、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＮＪ１であり、Ｊ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、ＯまたはＳであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｊ１は、Ｒｂは、ＯまたはＳである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合するリン結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しないリン結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電されていない結合基を意味する。中性結合基には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－）、アミド－３（－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－）、アミド－４（－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－）、ホルムアセタール（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、およびチオホルムアセタール（－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性結合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ
Ｅｄｓ．ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３
ａｎｄ ４（ｐｐ．４０－６５）を参照されたい）。さらに、中性結合基は、混合されたＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合を含む。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合する中性結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しない中性結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下部構造を含む重合体構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の共役基および／または末端基を含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に存在する核酸も含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の連結した単量体サブユニットの骨格を含み、各連結した単量体サブユニットは、複素環式塩基部分に直接的または間接的に結合される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基部分に連結されない単量体サブユニットも含み得、それにより脱塩基部位を提供し得る。ある特定の実施形態において、単量体サブユニット、糖部分または代理物、および複素環式塩基部分を結び付ける結合は、独立して修飾され得る。ある特定の実施形態において、複素環式塩基を含み得るか、または含み得ない結合糖単位は、ペプチド核酸における単量体等の模倣物と置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、またはこれら両方に結合される１個以上の原子を意味する。ある特定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基は、１個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「共役体」または「共役基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合される原子または原子団を意味する。概して、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それらが結合する化合物の１つ以上の特性を修飾する。
本明細書で使用されるとき、共役基との関連での「共役リンカー」または「リンカー」とは、任意の原子または原子団を含む共役基の一部を意味し、（１）オリゴヌクレオチドを共役基の別の部分と共有結合させるか、または（２）共役基の２個以上の部分を共有結合させる。
共役基は、本明細書においてラジカルとして示され、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシドの３’－ヒドロキシル基の３’－酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’－ヒドロキシル基の５’－酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物への結合を形成するための結合は、切断可能な結合である。ある特定のそのような実施形態において、そのような切断可能な結合は、切断可能な部分のすべてまたは一部を構成する。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分（例えば、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド）およびＧａｌＮＡｃクラスター部分等の炭水化物クラスター部分を含む。そのような炭水化物クラスター部分は、標的部分と、任意に、共役リンカーを含む。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数および同一性によって特定される。例えば、ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、３個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、４個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ４」と表記される。特定の炭水化物クラスター部分（特異的テザー、分岐、および共役リンカー基を有する）は、本明細書に記載され、ローマ数字、続いて下付き文字「ａ
」で表記される。したがって、「ＧａｌＮａｃ３－１ａ」は、３個のＧａｌＮａｃ基、ならびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下で分割され得る結合または基を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、リソソーム等の細胞または細胞内コンパートメント内で切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内因性酵素によって切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または４個以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、分割され得る任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、足場またはリンカー基に結合される１個以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する（例えば、炭水化物共役クラスターの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８－２９、またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８－５８０８を参照のこと）。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物誘導体」とは、出発物質または中間体として炭水化物を用いて合成され得る任意の化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物、修飾炭水化物、または炭水化物誘導体を意味する。
本明細書で使用されるとき、「保護基」とは、当業者に既知の任意の化合物または保護基を意味する。保護基の非限定的な例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＩＳＢＮ ０－４７１－６２３０１－６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズされず、かつ安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性を欠くオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズされるオリゴマー化合物の対またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補的なオリゴマー化合物を意味する。ある特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１および第２のオリゴ
マー化合物を含む。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる化合物を意味し、その少なくとも一部は、それがハイブリダイズすることができる標的核酸に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能および／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、プレｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびその後のＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の切断に起因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＲＩＳＣベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に起因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「検出」または「測定」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが実行されることを意味する。そのような検出および／または測定は、ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（ゼロの活性）の知見をもたらす場合、活性を検出または測定するステップは、それでもやはり実行されている。
本明細書で使用されるとき、「検出可能および／または測定可能な活性」とは、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、はるかに変化する別のパラメータと特に比較して、特定のパラメータに変化がほとんどまたは全くないことを意味する。ある特定の実施形態において、あるパラメータが５％未満変化するとき、そのパラメータは、本質的に不変である。ある特定の実施形態において、あるパラメータが２倍未満変化する場合、そのパラメータは、本質的に不変である一方で、別のパラメータは、少なくとも１０倍変化する。例えば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。ある特定のそのような実施形態において、非標的核酸の量の変化が標的核酸の量の変化よりもはるかに小さい場合、それは本質的に不変であるが、変化がゼロである必要はない。
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらす工程を意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’－キャップの付加）、および翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズして所望のアンチセンス活性をもたらすよう意図される核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的条件下でハイブリダイゼーションを可能にするのに十分なそれらの標的核酸に対する相補性を有する。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「核酸塩基相補性」または「相補性」とは、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合することができる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であると見なされる。ある特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対合する能力を維持し得、それ故に、依然として核酸塩基相補性を有することができる。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「非相補的な」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、連結したヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、または核酸）に関して「相補的な」とは、そのようなオリゴマー化合物またはそれらの領域が核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物またはそれらの領域にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補的である）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１および第２のオリゴマー化合物が整列するときに、第２のオリゴマー化合物の対応する位置で核酸塩基と対合することができない第１のオリゴマー化合物の核酸塩基を意味する。第１および第２のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方ともにオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物およびその標的核酸）の対合を意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的な対合機構には水素結合が含まれ、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズする」とは、オリゴマー化合物が、ある核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で別の核酸部位にハイブリダイズする能力を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関して「完全に相補的な」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸またはその連続した部分の核酸塩基と対合することができることを意味する。したがって、完全に相補的な領域は、いずれの鎖でもミスマッチまたは非ハイブリダイズ核酸塩基を含まない。
本明細書で使用されるとき、「パーセント相補性」とは、標的核酸の等長部分に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合を意味する。パーセント相補性は、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全
長で割ることによって計算される。
本明細書で使用されるとき、「パーセント同一性」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と同一の（化学修飾から独立した）種類の第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、調節前の分子、機能、もしくは活性の量または質と比較した、分子、機能、もしくは活性の量または質の変化を意味する。例えば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低減）のいずれかの変化を含む。さらなる例として、発現の調節は、調節の不在下における量と比較した、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量の変化をもたらすプレｍＲＮＡ処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび／またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドの結合は、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書においてヌクレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、結合は限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書において結合のみを記載するモチーフは、結合モチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。別途示されない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列から独立している。
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って整列した核酸塩基のパターンを意味する。別途示されない限り、配列モチーフは、化学修飾から独立しており、それ故に、化学修飾なしを含む化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドまたはある「種類」のヌクレオシドに関する「修飾の種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾および非修飾ヌクレオシドを含む。したがって、別途示されない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「別々に修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドおよび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「別々に修飾される」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、これら両方ともに天然に存在する非修飾ヌクレオシドであっても「別々に修飾される」。同一であるが、異なる核酸塩基を含むヌ
クレオシドは、別々に修飾されない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと２’－ＯＭｅ修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。
本明細書で使用されるとき、「同一の種類の修飾」とは、修飾の不在を含む、互いに同一の修飾を指す。したがって、例えば、２個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「同一の種類の修飾」を有する。同一の種類の修飾を有するそのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「別個の領域」とは、オリゴヌクレオチドの部分を意味し、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別されることを可能にする少なくとも１つの相違点を含む。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤的に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、そのような滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解してエネルギーを生成することに関連した一連の複雑な化学反応）の異常調節を特徴とする疾患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能障害を特徴とする疾患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「単環式または多環式環系」という用語は、単環式または多環式ラジカル環系から選択されるすべての環系を含むよう意図されており、前記環は、縮合または連結され、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、およびヘテロアリールアルキルから個別に選択される単一環系および混合環系を含むよう意図される。そのような単環式および多環式構造は、各々が同一のレベルの飽和を有するか、または各々が独立して、完全に飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和を含む様々な程度の飽和を有する環を含有し得る。各環は、複素環式環、および例えばベンズイミダゾール等の混合モチーフに存在し得るＣ環原子のみを含む環を生じさせるために、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環原子を含み得、１個の環は、炭素環原子のみを有し、縮合環は、２個の窒素原子を有する。単環式または多環式環系は、例えば、前記環のうちの１個に結合される２個の＝Ｏ基を有するフタルイミド等の置換基とさらに置換され得る。単環式または多環式環系は、環原子を介した直接結合、複数の環原子を介した縮合、置換基を介した結合、または二機能性結合部分を介した結合等の様々な戦略を用いて親分子に結合され得る。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝して活性化合物またはより活性の化合物（例えば、薬物）を形成する化合物の不活性形態または活性の低い形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、指名された親化合物の原子または基を置換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在するヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である（例えば、修飾された２’－置換基は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または基である）。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態におい
て、本開示の化合物は、親化合物の１つの位置または２つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
同様に、本明細書で使用されるとき、化学官能基に関する「置換基」とは、指名された官能基に通常存在する原子または原子団とは異なる原子または原子団を意味する。ある特定の実施形態において、置換基は、官能基の水素原子を置換する（例えば、ある特定の実施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１個を置換する水素以外の原子または基である）。別途示されない限り、置換基としての使用に従順な基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（－Ｃ（Ｏ）Ｒ－ａａ）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ－ａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（－Ｏ－Ｒ－ａａ）、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（－Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（－Ｎ３）、ニトロ（－ＮＯ２）、シアノ（－ＣＮ）、カルバミド（－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（－ＳＲｂｂ）、スルフィニル（－Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、およびスルホンアミジル（－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ－（Ｏ）２Ｒｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。式中、各Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、独立して、Ｈ、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載される化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「アルキル」とは、最大２４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ－ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、典型的には、１～約２４個の炭素原子、より典型的には、１～約１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）を含み、１～約６個の炭素原子がより好ましい。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、１，３－ブタジエン等のジエン等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、典型的には、２～約２４個の炭素原子、より典型的には、２～約１２個の炭素原子を含み、２～約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルケニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１－プロピニル、１－ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、２～約２４個の炭素原子、より典型的には、２～約１２個の炭素原子を含み、２～約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルキニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る
。
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルを意味し、一般式－Ｃ（Ｏ）－Ｘを有し、式中、Ｘは、典型的には、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、脂肪族ホスフェート等が挙げられる。本明細書で使用されるアシル基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂環式」とは、環式環系を意味し、前記環は、脂肪族である。前記環系は、１個以上の環を含み得、少なくとも１個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約５～約９個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、最大２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、任意の２個の炭素原子の間の飽和は、一重、二重、または三重結合である。脂肪族基は、好ましくは、１～約２４個の炭素原子、より典型的には、１～約１２個の炭素原子を含有し、１～約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪族基の直鎖または分岐鎖は、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含む１個以上のヘテロ原子で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキシ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子との間に形成されたラジカルを意味し、前記酸素原子を用いて、アルコキシ基を親分子に結合させる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルコキシ基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１～Ｃ１２アルキルラジカルを意味する。前記ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成する。アミノ基は、任意の位置に位置し得、アミノアルキル基は、アルキルおよび／またはアミノ部分のさらなる置換基で置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１～Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合される芳香族基を意味する。結果として生じるアラルキル（またはアリールアルキル）基のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成する。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアラルキル基は、ラジカル基を形成するアルキル、アリール、またはこれら両方の基に結合されるさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アリール」および「芳香族」とは、１個以上の芳香族環を有する単環式または多環式炭素環式環系ラジカルを意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環系は、１個以上の環内に約５～約２０個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式もしくは多環式芳香族環、環系、または縮合環系を含むラジカルを意味し、前記環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、縮合環のうちの１個以上がヘテロ原子を含有しない系を含む縮合環系もまた含むよう意図される。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１個の環原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「共役化合物」とは、共役基としての使用に好適な任意の原子、原子団、または結合原子団を意味する。ある特定の実施形態において、共役化合物は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない１つ以上の特性を有し得るか、または付与し得る。
本明細書で使用されるとき、別途示されないか、または修正されない限り、「二本鎖」という用語は、互いにハイブリダイズされる２個の別個のオリゴマー化合物を指す。そのような二本鎖化合物は、一方もしくは両方の鎖（オーバーハング）の一方もしくは両方の末端に１個以上のヌクレオシドまたはハイブリダイズしていないヌクレオシドを有し得、かつ／または１個以上のハイブリダイズしていない内部ヌクレオシド（ミスマッチ）を有し得るが、但し、生理学的関連条件下でハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相補性が存在することを条件とする。
Ｂ． ある特定の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を提供する。
ａ． ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌクレオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの構造は、化学的特徴（例えば、修飾および修飾パターン）ならびに核酸塩基配列（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列）の点から考慮され得る。
ｉ． ある特定の化学的特徴
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシドおよび／または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
１． ある特定の糖部分
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌ
クレオシドを含む。１個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を含むが、これらに限定されない１個以上の非架橋糖糖置換基を含む置換糖部分である。２’位に好適な糖置換基の例として、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、および２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。５’位の糖置換基の例には、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、および５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、２個以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分を含む（さらなる５’，２’－ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）。
２’－置換糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドと称される。ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｍ）－アルキル；Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｍ）－アルケニル；Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｍ）－アルキニル；Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アラルキル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）；またはＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’－置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。これらの２’－置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ－アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の置換基とさらに置換され得る。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ－ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮ－置換アセトアミド（Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’－置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ－ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ－ＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような４’から２’の糖置換基の例には、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－、または－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－；４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）；および４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’；ならびにこれらの類似体（例えば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’およびその類似体（例えば、２００９年１月８日に公開された国際公開第ＷＯ２００９／００６４７８号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’およびその類似体（例えば、２００８年１２月１１日に公開された国際公開第ＷＯ２００８／１５０７２９号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、２００４年９月２日に公開されたＵＳ２００４／０１７１５７０号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’；ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’－（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである）；４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４）；ならびに４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１５４４０１号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、そのような４’から２’の橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、（Ａ）α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ（ロックド核酸またはＬＮＡとも称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）
２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも称される）、（Ｇ）メチレン－チオ（４’－ＣＨ２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン－アミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’－（ＣＨ２）３－２’）ＢＮＡが含まれるが、これらに限定されず、
Figure 2023113843000012
Figure 2023113843000013
 式中、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである。
さらなる二環式糖部分は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２－８３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、米国特許第７，０５３，２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、同第６，６７０，４６１号、および同第７，３９９，８４５号、国際公開第ＷＯ２００４／１０６３５６号、同第ＷＯ１９９４／１４２２６号、同第ＷＯ２００５／０２１５７０
号、および同第ＷＯ２００７／１３４１８１号、米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７１５７０号、同第ＵＳ２００７／０２８７８３１号、および同第ＵＳ２００８／００３９６１８号、米国特許第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号である。
ある特定の実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’－２’メチレン－オキシ橋を含むヌクレオシドは、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であり得る。以前に、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基および１個以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換および４’－２’架橋糖）を含む（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号（ＬＮＡが例えば５’－メチルまたは５’－ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のそのような実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。ある特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分は、上述の架橋および／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５／０１３０９２３号を参照のこと）および／または５’位での置換を含む。さらなる例として、４’－２’橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態において、糖代理物は、モルフォリノを含む。モルフォリノ化合物およびオリゴマー化合物におけるそれらの使用は、多数の特許および公開論文（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびに米国特許第５，６９８，６８５号、同第５，１６６，３１５号、同第５，１８５，４４４号、および同第５，０３４，５０６号を参照のこと）で報告されている。本明細書で使用されるとき、「モルフォリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代理物を意味する。
Figure 2023113843000014
ある特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、上述のモルフォリノ構造由来の様々な置換基を付加または変更することによって修飾され得る。そのような糖代理物は、本明細書において「修飾モルフォリノ」と称される。
別の例として、ある特定の実施形態において、糖代理物は、６員テトラヒドロピランを含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）、および以下の式ＶＩを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
Figure 2023113843000015
 式中、独立して、式ＶＩの前記少なくとも１個のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４のうちの他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または５’もしくは３’－末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮの中から独立して選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、式ＶＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７が各々、Ｈである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、式ＶＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＦである。ある特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシエトキシであり、Ｒ２がＨである。
アンチセンス化合物への組み込みのためにヌクレオシドを修飾するために用いられ得る多くの他のビシクロおよびトリシクロ糖代理物環系も当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）。
２’－Ｆ－５’－メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’－ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置換および２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５－
０１３０９２３号を参照のこと）、またはあるいは二環式核酸の５’－置換（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’二環式ヌクレオシドが５’位で５’－メチルまたは５’－ビニル基でさらに置換される、２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号を参照のこと）等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２－８３７９）。
ある特定の実施形態において、本開示は、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。これらの修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、および／または修飾結合を含み得る。特異的修飾は、結果として生じるオリゴヌクレオチドが望ましい特徴を有するように選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含む。
２． ある特定の核酸塩基修飾
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、およびＯ－６置換プリンには、本明細書で定義される、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル；５－プロピニルシトシン；５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２－プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミンおよび２－チオシトシン、５－ハロウラシルおよびシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシルならびにシトシンおよびピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルならびに他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチルならびに他の５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニンおよび７－デアザアデニン、３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇ－クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ－ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、および２－ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第３，６８７，８０８号に開示される塩基、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９に開示
される塩基、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３によって開示される塩基、およびＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８によって開示される塩基が含まれる。
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第３，６８７，８０８号、同第４，８４５，２０５号、同第５，１３０，３０２号、同第５，１３４，０６６号、同第５，１７５，２７３号、同第５，３６７，０６６号、同第５，４３２，２７２号、同第５，４５７，１８７号、同第５，４５９，２５５号、同第５，４８４，９０８号、同第５，５０２，１７７号、同第５，５２５，７１１号、同第５，５５２，５４０号、同第５，５８７，４６９号、同第５，５９４，１２１号、同第５，５９６，０９１号、同第５，６１４，６１７号、同第５，６４５，９８５号、同第５，６８１，９４１号、同第５，７５０，６９２号、同第５，７６３，５８８号、同第５，８３０，６５３号、および同第６，００５，０９６号が含まれるが、これらに限定されず、これらのある特定の特許は、本出願と共同所有されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
３． ある特定のヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル（ＰＯ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート（ＰＳ）を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－）、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－Ｓｉ（Ｈ）２－Ｏ－）、およびＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマー等の場合、aもしくはβ、ま
たはアミノ酸等の場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態が含まれる。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、およびチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、
硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照のこと）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
４． ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシド（例えば、修飾糖および／または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド）ならびに／または１個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそのような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ａ． ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分および／または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および／または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィング」および中央もしくは内部領域または「ギャップ」を含むギャップマー糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマー糖モチーフの３個の領域（５’－ウィング、ギャップ、および３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、これらのウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、このギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシドおよび３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）各ウィングのヌクレオシドの糖部分が、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、それ故に、ウィングとギャップとの間の境界を定義する。ある特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。ある特定の実施形態において、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（不斉糖ギャップマー）。
ｉ． ある特定の５’－ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、２～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、３～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーの５’－ウィングは、２～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも２個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも３個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも４個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’－ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少な
くとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉ． ある特定の３’－ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、３～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマー
の３’－ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも２個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも３個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも４個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’－ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉｉ． ある特定の中央領域（ギャップ）
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～２０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～１５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～１２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーのギャップは、６～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６または７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７または８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８または９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１１個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１２個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドであるか、または「ＤＮＡ様」の修飾ヌクレオシドである。そのような実施形態において、「ＤＮＡ様」とは、ギャップマーおよびＲＮＡ分子を含む二本鎖がＲＮａｓｅ Ｈを活性化することができるようにヌクレオシドがＤＮＡと同様の特徴を有することを意味する。例えば、ある特定の条件下で、２’－（ａｒａ）－Ｆは、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援することが示されており、それ故に、ＤＮＡ様である。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの１個以上のヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドではなく、ＤＮＡ様でもない。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーは、それでもやはり、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援する（例えば、非ＤＮＡヌクレオシドの数または設置のおかげで）。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドによって中断された一続きの非修飾２’－デオキシヌクレオシドを含み、それ故に、３個のサブ領域（２つの一続きの、１個以上の２’－デオキシヌクレオシドおよび一続きの１個以上の中断修飾ヌクレオシド）をもたらす。ある特定の実施形態において、いずれの一続きの非修飾２’－デオキシヌクレオシドも、５、６、または７個のヌクレオシドより短い。ある特定の実施形態において、そのような短い続きは、短いギャップ領域を用いることによって達成される。ある特定の実施形態において、短い一続きは、より長いギャップ領域を中断することによって達成される。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、ｃＥｔ、ＦＨＮＡ、ＬＮＡ、および２－チオ－チミジンの中から選択される１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、５’－Ｍｅおよび５’－（Ｒ）－Ｍｅの中から選択される５’－置換糖部分を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、３個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、４個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において
、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合および１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾結合および１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾結合および２個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
ｂ． ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の１２個の連
続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ｃ． ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置における天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのシトシン部分のうちのいくつかもしくはすべてが５－メチルシトシン部分であるか、またはいずれも５－メチルシトシン部分ではない。本明細書において、５－メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。したがって、別途示されない限り、非修飾核酸塩基は、５－メチルを有するシトシン残基および５－メチルを欠くシトシン残基の両方を含む。ある特定の実施形態において、すべてまたはいくつかのシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定される。
ある特定の実施形態において、核酸塩基に対する化学修飾は、ある特定の共役基の核酸
塩基への結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンは、共役基を含むように任意に修飾され得る。
ｄ． ある特定の全長
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、ＸおよびＹは各々、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０から独立して選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２１、８～２２、８～２３、８～２４、８～２５、８～２６、８～２７、８～２８、８～２９、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２１、９～２２、９～２３、９～２４、９～２５、９～２６、９～２７、９～２８、９～２９、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２１、１０～２２、１０～２３、１０～２４、１０～２５、１０～２６、１０～２７、１０～２８、１０～２９、１０～３０、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１１～１６、１１～１７、１１～１８、１１～１９、１１～２０、１１～２１、１１～２２、１１～２３、１１～２４、１１～２５、１１～２６、１１～２７、１１～２８、１１～２９、１１～３０、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０
個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、８～３０個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、３１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、１個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
さらに、オリゴヌクレオチドが全長範囲および特定の長さを有する領域によって説明され、かつそれらの領域の特定の長さの合計が全長範囲の上限未満である場合、オリゴヌクレオチドは、特定の領域の長さを超えてさらなるヌクレオシドを有し得るが、但し、ヌクレオシドの総数が全長範囲の上限を超えないことを条件とする。
５． ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌクレオチドを作成し得ることを認識する。
ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合およびヌクレオシド修飾の選択は、互いに独立していない。
ｉ． ある特定の配列および標的
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望される条件下（例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下）で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
ある特定の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に完全に相補的なオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に９０％相補的である。
ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８０％相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、６～１４核酸塩基長である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズ領域および末端領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、ハイブリダイズ領域は、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、標的核酸に完全に相補的である。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、１つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、２つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、３つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、末端領域は、１～４個の末端ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドは、３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドのうちの１個以上は、標的核酸に相補的ではない。
アンチセンス機構は、標的核酸とのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを伴う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の翻訳、転写、またはスプライシングを伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激による標的核酸分解または占有のいずれかをもたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンスである。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分（細胞標的基とも称される）を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、炭水化物または炭水化物クラスターを含む。
ｉｉ． ある特定の切断可能な部分
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリ
ン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、および２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’－デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される２’－デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの２’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合のいずれかによってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含まない。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、標的細胞によって内部に取り入れられた後にのみ、複合体が動物に投与された後に切断される。細胞内で切断可能な部分が切断され、それにより活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを放出する。理論によって束縛されることを望むものではないが、切断可能な部分が細胞内で１個以上のヌクレアーゼによって切断されることが考えられる。ある特定の実施形態において、１個以上のヌクレアーゼは、切断可能な部分とリンカーとの間のホスホジエステル結合を切断する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000016
 式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々は、独立して、複素環式塩基部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000017
ｉｉｉ． ある特定のリンカー
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態において、リンカーは、１個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含まない。
ある特定の実施形態において、リンカーは、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル（－Ｓ－）、およびヒドロキシルアミノ（－Ｏ－Ｎ（Ｈ）－）基から選択される基を含む少なくとも１個の線状基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のリン結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のホスホジエステル基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個の中性結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、足場基に共有結合される線状基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも１個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも２個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分およびリンカー
に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質を含むが、これらに限定されない脂質である。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルである。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000018
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、ｐは、１～６である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000019
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000020
 式中、ｎは、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000021
 式中、各Ｌは、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000022
Figure 2023113843000023
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000024
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000025
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000026
 式中、ｎは、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000027
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000028
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000029
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000030
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000031
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000032
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000033
 式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ｉｖ． ある特定の細胞標的部分
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、および１個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、１個以上のリガンド、および１個以上の切断可能な結合を含む。
１． ある特定の分岐基
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも２個のテザーリガンドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000034
Figure 2023113843000035
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
ｊは、１～３であり、
ｍは、２～６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000036
 各ｎは、独立して、１～２０であり、
ｍは、２～６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000037
Figure 2023113843000038
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000039
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000040
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000041
 式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000042
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000043
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000044
２． ある特定のテザー
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個のリ
ン結合基または中性結合基を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、ホスホジエステル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基または中性結合基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。
ある特定の実施形態において、各テザーは、リガンドと分岐基との間に約８～約２０の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、リガンドと分岐基との間に約１０～約１８の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、約１３の原子鎖長を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000045
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
各ｐは、１～約６である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000046
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000047
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000048
 式中、Ｌは、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000049
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000050
 式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000051
 または
Figure 2023113843000052
 、式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、いかなるアミド結合も含まない。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含み、いかなるアミド結合も含まない。
３． ある特定のリガンド
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガンドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態において、標的部分は、２～６個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のＮ－アセチルガラクトースアミンリガンドを含む。
ある特定の実施形態において、リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、当技術分野で既知の任意の数の化合物、例えば、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アセトアミド－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノース（ＧａｌＮＡｃ）、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース（β－ムラミン酸）、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、およびＮ－スルホ－Ｄ－グルコサミン、およびＮ－グリコロイル－α－ノイラミン酸から選択され得る。例えば、チオ糖は、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、およびエチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシドからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、文献内で一般にＮ－アセチルガラクトサミンと称される２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「Ｎ－アセチルガラクトサミン」は、２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、β形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースおよびα形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースの両方を含む、２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースおよびα形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、１つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－
Ｄ－ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Figure 2023113843000053
Figure 2023113843000054
Figure 2023113843000055
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2023113843000056
 式中、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を
有する。
Figure 2023113843000057
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000058
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000059
ｉ． ある特定の共役体
ある特定の実施形態において、共役基は、上述の構造的特徴を含む。ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000060
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000061
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000062
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑは、アンチセンス化合物であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000063
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000064
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000065
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000066
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000067
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000068
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000069
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000070
ある特定の実施形態において、共役体は、ピロリジンを含まない。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000071
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000072
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000073
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000074
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000075
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000076
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000077
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000078
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000079
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000080
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000081
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000082
 式中、Ｘは、６～１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000083
 式中、Ｘは、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000084
 式中、Ｘは、４～１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000085
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000086
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2023113843000087
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000088
 式中、ｍおよびｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000089
 式中、ｍは、４、５、６、７、または８であり、ｎは、１、２、３、または４である。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000090
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000091
 式中、Ｘは、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000092
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000093
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、アミド結合および置換または非置換Ｃ２～Ｃ１１アルキル基からなる。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000094
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000095
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000096
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000097
 式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000098
 式中、ｎは、４、５、６、７、または８である。
ｂ． ある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000099
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000100
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000101
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000102
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000103
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2023113843000104
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000105
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000106
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2023113843000107
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な米国特許、米国特許出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第５，９９４，５１７号、同第６，３００，３１９号、同第６，６６０，７２０号、同第６，９０６，１８２号、同第７，２６２，１７７号、同第７，４９１，８０５号、同第８，１０６，０２２号、同第７，７２３，５０９号、同第２００６／０１４８７４０号、同第２０１１／０１２３５２０号、国際公開第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、および同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な出版物には、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ａ Ｔｒｉａｎｔｅｎｎａｒｙ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１８４６－１８５２、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１５３８－１５４６、ＬＥＥ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ａｎ
ｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｇｌｙｃｏ－ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１）１９：２４９４－２５００、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｐｅｒ Ｓｉｚｅ Ｌｉｍｉｔ ｆｏｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ
ｂｙ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６（４０）：３７５７７－３７５８４、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７：５７９８－５８０８、ＳＬＩＥＤＲＥＧＴ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：６０９－６１８、およびＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒ ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（２），７５９－７７０が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈベースのオリゴヌクレオチド（ギャップマー等）またはスプライス調節オリゴヌクレオチド（完全修飾オリゴヌクレオチド等）、および少なくとも１つ、２つ、または３個のＧａｌＮＡｃ基を含む任意の共役基を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の参考文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９－９４５、Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５－４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｊ，１９８７，４，３１７－３２８、Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７－３４９０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２－７６５、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１－８２９、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８－４３、Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６－５２３１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ
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５０７５号、同第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、同第ＵＳ２０１２／０１２８７６０号、同第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、同第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、同第ＵＳ２０１３／０１０９８１７号、同第ＵＳ２０１３／０１２１９５４号、同第ＵＳ２０１３／０１７８５１２号、同第ＵＳ２０１３／０２３６９６８号、同第ＵＳ２０１１／０１２３５２０号、同第ＵＳ２００３／００７７８２９号、同第ＵＳ２００８／０１０８８０１号、および同第ＵＳ２００９／０２０３１３２号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
Ｃ． ある特定の用途および特徴
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、生体内で標的ＲＮＡの強力な減少を示す。ある特定の実施形態において、非共役アンチセンス化合物は、腎臓に蓄積する。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、肝臓に蓄積する。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、良好な耐容性を示す。そのような特性は、共役アンチセンス化合物を、代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または状態に関与する標的ＲＮＡを含むが、これらに限定されない多くの標的ＲＮＡの阻害に特に有用にする。したがって、肝臓組織を、そのような疾患、障害、または状態に関連したＲＮＡを標的にする共役アンチセンス化合物と接触させることによって、そのような疾患、障害、または状態を治療する方法が本明細書に提供される。したがって、本発明の共役アンチセンス化合物を用いて、様々な代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または状態のうちのいずれかを改善するための方法も提供される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、特定の組織濃度で非共役対応物よりも強力である。いかなる理論または機構によって束縛されることを望むことなく、ある特定の実施形態において、共役体は、共役アンチセンス化合物がより効率的に細胞に入るか、またはより生産的に細胞に入ることを可能にし得る。例えば、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、より高い標的還元を示し得、共役アンチセンス化合物およびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃度で組織に存在する。例えば、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、より高い標的還元を示し得、共役アンチセンス化合物およびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃度で肝臓に存在する。
オリゴヌクレオチドの生産的および非生産的な取り込みは、以前に論じられている（例えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．Ｓ．，Ｅ．Ｗａｎｃｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｄｏｓｅ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ Ｌｉｖｅｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ２’－Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＴＥＮ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８（３）：２８４－９１、およびＫｏｌｌｅｒ，Ｅ．，Ｔ．Ｍ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３９（１１）：４７９５－８０７を参照のこと）。本明細書に記載される共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、特定の種類の細胞または組織に対する共役アンチセンス化合物の親和性を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、１個以上の細胞表面受容体による共役アンチセンス化合物の認識を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、共役ア
ンチセンス化合物のエンドサイトーシスを促進することによって強度をさらに改善し得る。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、共役アンチセンス化合物が細胞に入った後に共役体がアンチセンスオリゴヌクレオチドから切断されることを可能にすることによって強度をさらに改善し得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチドに必要な用量よりも低い用量で投与され得る。
ホスホロチオエート結合は、以前にアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている。そのようなホスホロチオエート結合は、ヌクレアーゼに耐性を示すため、オリゴヌクレオチドの安定性を改善する。さらに、ホスホロチオエート結合は、ある特定のタンパク質にも結合し、肝臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの蓄積をもたらす。より少ないホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する（例えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’－Ｏ－（２－Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ Ｒａｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２９６，Ｎｏ．３，８９０－８９７、およびＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’－Ｏ－Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照のこと）。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、（１）薬物が所望の作用部位（肝臓）にあまり到達せず、（２）薬物が尿に流出し、（３）腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
しかしながら、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結されたオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上の炎症誘発反応を誘導する（例えば、Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．１９９６ Ｓｅｐ；１２８（３）：３２９－３８．“Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ”．Ｂｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．を参照されたく、例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２－３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８も参照のこと）。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合の多くがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上の炎症誘発反応を誘導する。
ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、いくつかの可変物（例えば、骨格修飾、オフ標的作用、核酸塩基修飾、および／またはヌクレオシド修飾）に依存し得る（例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２－３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照されたい）。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、１つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、そ
れによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合の数を減少させることが望ましく、そうすることで、安定性を失うことも、肝臓から腎臓への分布を変化させることもなく減少させることができる。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合の数は、ホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置き換えることによって減少され得る。そのような実施形態において、より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物は、より低い炎症誘発反応を誘導するか、全く誘導しない。より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物はより低い炎症誘発反応を誘導するが、より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物は、肝臓に蓄積せず、より多くのホスホロチオエート結合を有するアンチセンス化合物と比較して、同一または同様の用量で有効性がより低くあり得る。したがって、ある特定の実施形態において、複数のホスホジエステル結合および複数のホスホロチオエート結合を有するが、安定性および肝臓への良好な分布も有するアンチセンス化合物を設計することが望ましい。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発性の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセンス化合物は、非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、腎臓にはあまり蓄積しない。ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発性の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、その非共役対応物ほど尿に排泄されない。ある特定の実施形態において、共役体を使用することで、より強力でより良好な耐性のアンチセンス薬物を設計することが可能になる。実際には、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、非共役対応物よりも大きい治療指数を有する。これは、炎症誘発応答の危険性がより低く、かつ腎毒性の危険性もより低いため、共役アンチセンス化合物がより高い絶対用量で投与されることを可能にする。このより高い用量は、排除（代謝）が同様であると見込まれるため、低頻度で投薬されることを可能にする。さらに、上述のように、化合物がより強力であるため、治療活性を失うことなく次の投薬の前に濃度をより低くすることができ、さらに長い投薬間期間を可能にする。
ある特定の実施形態において、いくつかのホスホロチオエート結合の包含がなお望ましい。例えば、末端結合がエキソヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。２個のデオキシヌクレオシドを結合するヌクレオシド間結合がエンドヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらのこれらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。デオキシヌクレオシドが結合デオキシヌクレオシドの５’側にある修飾ヌクレオシドとデオキシヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がエンドヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらのこれらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。修飾ヌクレオシドが結合の５’側にある、ある特定の種類の２個の修飾ヌクレオシド間、およびある特定の種類のデオキシヌクレオシドと修飾ヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がヌクレアーゼ消化に十分に耐性を示すため、この結合は、ホスホジエステルであり得る。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１６個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオ
エート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１１個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、８個未満のホスホロチオエート結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される１個以上の共役基を含むアンチセンス化合物は、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加した活性および／または強度および／または耐容性を有する。したがって、ある特定の実施形態において、そのような共役基のオリゴヌクレオチドへの結合が望ましい。そのような共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端に結合され得る。ある特定の事例において、５’末端での結合が合成的に望ましい。典型的には、オリゴヌクレオチドは、当技術分野で周知の技法を用いて、３’末端ヌクレオシドの固体支持体への結合および３’から５’までのヌクレオシドの連続カップリングによって合成される。したがって、共役基が３’末端で所望される場合、（１）共役基を３’末端ヌクレオシドに結合させ、オリゴヌクレオチドのその後の調製のために、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させるか、または（２）合成後に、共役基を完全なオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合させることができる。これらの手段のいずれもあまり効率的ではなく、それ故に、これらはいずれも費用のかかる手段である。具体的には、共役ヌクレオシドの固体支持体への結合は、本明細書の実施例において実証されるが、非効率的なプロセスである。ある特定の実施形態において、共役基を５’末端ヌクレオシドに結合させることは、３’末端での結合よりも合成的に容易である。特徴のはっきりした標準の反応を用いて、非共役３’末端ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、このオリゴヌクレオチドを調製することができる。その後、最終カップリングステップで共役基を有する５’ヌクレオシドを結合させることのみを必要とする。ある特定の実施形態において、これは、３’－共役オリゴヌクレオチドを調製するために典型的に行われる共役ヌクレオシドの固体支持体への直接結合よりも効率的である。本明細書の実施例は、５’末端での結合を実証する。加えて、ある特定の共役基は、合成利点を有する。例えば、リン結合基を含むある特定の共役基は、以前に報告された共役基（例えば、国際公開第ＷＯ／２０１２／０３７２５４号）を含む他の共役基よりも合成的に単純であり、かつ効率的に調製される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、対象に投与される。そのような実施形態において、本明細書に記載される１個以上の共役基を含むアンチセンス化合物は、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加した活性および／または強度および／または耐容性を有する。機構によって束縛されることなく、共役基が、標的細胞または組織への分布、送達、および／または取り込みに役立つと考えられる。ある特定の実施形態において、標的細胞または組織に入ると、共役基のすべてまたは一部が切断されて、活性オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。ある特定の実施形態において、すべての共役基がオリゴヌクレオチドから切断される必要はない。例えば、実施例２０において、共役オリゴヌクレオチドをマウスに投与し、各々がオリゴヌクレオチドに残った共役基の異なる部分を含むいくつかの異なる化学種を検出した（表１０ａ）。この共役アンチセンス化合物は、良好な強度を示した（表１０）。したがって、ある特定の実施形態において、共役基の複数の部分的切断のそのような代謝物プロファ
イルは、活性／強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロドラッグ（共役オリゴヌクレオチド）が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場合（例えば、ＵＳＦＤＡまたは対応物）、単一の（または主に単一の）活性種を有することが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定の実施形態において、５’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い。機構によって束縛されることなく、５’末端（例えば、５’ヌクレアーゼ）の代謝に関与する内因性酵素が３’対応物よりも活性／効率的であり得る。ある特定の実施形態において、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。
Ｄ． アンチセンス
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。そのような実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態において、標的核酸は、ＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、非コードＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、小非コードＲＮＡを含む非コードＲＮＡ、およびプロモーター指向性ＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、２個以上の標的核酸に少なくとも部分的に相補的である。例えば、本発明のオリゴマー化合物は、マイクロＲＮＡ模倣物であり、これは、典型的には、複数の標的に結合する。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも７０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも８０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９５％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９８％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に１００％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の全長にわたって、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または１００％相補的である。
アンチセンス機構は、オリゴマー化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の、または標的核酸が別の方法で相互作用し得る核酸の翻訳、転写、またはポリアデニル化を伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激により、標的核酸の分解または占有のいずれかをもたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンスである。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈ
の活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
アンチセンス機構には、ＲＩＳＣ経路を利用するＲＮＡｉ機構も含まれるが、これらに限定されない。そのようなＲＮＡｉ機構には、ｓｉＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ機構が含まれるが、これらに限定されない。そのような機構は、マイクロＲＮＡ模倣物および／または抗マイクロＲＮＡの作成を含む。
アンチセンス機構には、マイクロＲＮＡまたはｍＲＮＡ以外の非コードＲＮＡをハイブリダイズさせるか、または模倣する機構も含まれるが、これに限定されない。そのような非コードＲＮＡには、１個以上の核酸の転写または翻訳をもたらすプロモーター指向性ＲＮＡならびに短いＲＮＡおよび長いＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ化合物である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴマーオリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡ化合物である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、第２のオリゴマー化合物と対合されて、ｓｉＲＮＡを形成する。ある特定のそのような実施形態において、第２のオリゴマー化合物は、共役体も含む。ある特定の実施形態において、第２のオリゴマー化合物は、任意の修飾または非修飾核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物におけるアンチセンス鎖である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物におけるセンス鎖である。共役オリゴマー化合物が二本鎖ｓｉＲｎＡである実施形態において、共役体は、センス鎖に、アンチセンス鎖に、またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方に存在し得る。
Ｄ． 標的核酸、領域、およびセグメント
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、任意の核酸を標的とする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、臨床的に関連する標的タンパク質をコードする。そのような実施形態において、標的核酸の調節は、臨床的利益をもたらす。ある特定の標的核酸には、表１に例証される標的核酸が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2023113843000108
標的プロセスは、アンチセンス相互作用が生じて所望の効果が結果的に生じるように、通常、標的核酸内の少なくとも１個の標的領域、セグメント、または部位の決定を含む。
ある特定の実施形態において、標的領域は、核酸の構造的に定義された領域である。例えば、ある特定のそのような実施形態において、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エキソン、イントロン、コーディング領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の定義された核酸領域もしくは標的セグメントを包含し得る。
ある特定の実施形態において、標的セグメントは、共役アンチセンス化合物が標的とされる標的領域の少なくとも約８核酸塩基部分である。標的セグメントは、標的セグメントのうちの１個の５’末端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列を含み得る（残りの核酸塩基は、標的セグメントの５’末端のすぐ上流で開始し、
ＤＮＡまたはＲＮＡが約８～約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のＤＮＡまたはＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントのうちの１個の３’末端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表される（残りの核酸塩基は、標的セグメントの３’末端のすぐ下流で開始し、ＤＮＡまたはＲＮＡが約８～約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のＤＮＡまたはＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約８～約３０個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
ある特定の実施形態において、表１に列記される核酸を標的にするアンチセンス化合物は、本明細書に記載されるように修飾され得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾糖部分、非修飾糖部分、または修飾および非修飾糖部分の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾ヌクレオシド間結合、非修飾ヌクレオシド間結合、または修飾および非修飾ヌクレオシド間結合の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾核酸塩基、非修飾核酸塩基、または修飾および非修飾核酸塩基の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載されるモチーフを有し得る。
ある特定の実施形態において、表１に列記される核酸を標的にするアンチセンス化合物は、本明細書に記載されるように共役され得る。
１． Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）
Ｂ型肝炎は、血液および血液製剤、ならびに汚染された注射針等の汚染物質によって非経口的に、感染した母親または保菌者である母親からその子孫まで性的および縦関係的に伝染したウイルス性疾患である。世界保健機関は、世界中で２０億を超える人々が感染しており、１年に約４００万人が急性症例であり、１年に１００万人が死亡し、３．５～４億人が慢性保菌者であると推定している（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，２００４．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ／ｇｒａｐｈｉｃｓ／ｈｔｍｌｓ／ｈｅｐｂｐｒｅｖ．ｈｔｍ）。
ウイルスであるＨＢＶは、ヒトおよび非ヒト霊長類のみに感染する二本鎖肝臓指向性ウイルスである。ウイルス複製は、主に肝臓で起こり、程度は低いが、腎臓、膵臓、骨髄、および脾臓でも起こる（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ．６４：２０００；５１－６８）。ウイルスおよび免疫マーカーは、血液中で検出可能であり、特徴的な抗原－抗体パターンは、経時的に進化する。第１の検出可能なウイルスマーカーは、ＨＢｓＡｇであり、その後にＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）およびＨＢＶ ＤＮＡが続く。力価は、インキュベーション期間中は高くあり得るが、ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｅＡｇのレベルは、疾患の発病時に低下し始め、臨床的疾患のピーク時に検出不能になり得る（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５０：２００４；１１１８－１１２９）。ＨＢｅＡｇは、血液中で検出可能なウイルスマーカーであり、活性ウイルス複製、ひいては高ウイルス量および高感染性と相関する（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ－ｔｈｅ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ｅｎｄ ｇａｍｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４７：２００２；２０８－２１０）。抗ＨＢｓＡｂおよび抗ＨＢｃＡｂ（ＩｇＧ）の存在は、以前に感染した個人の回復および免
疫力を示す。
米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）および欧州肝臓病学会（ＥＡＳＬ）が現在推奨する慢性ＨＢＶ感染療法には、インターフェロンα（ＩＮＦα）、ペグ化インターフェロンα－２ａ（Ｐｅｇ－ＩＦＮ２ａ）、エンテカビル、およびテノフォビルが含まれる。ヌクレオシドおよび核酸塩基療法であるエンテカビルおよびテノフォビルは、ウイルス量をうまく減少させるが、ＨＢｅＡｇセロコンバージョン率およびＨＢｓＡｇ損失率は、ＩＦＮα療法を用いて得られるものよりもさらに低い。ラミブジン（３ＴＣ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、およびアデフォビルを含む他の同様の療法も用いられるが、一般にヌクレオシド／核酸塩基療法の場合、耐性発生は、治療効果を制限する。
したがって、当技術分野における新たな抗ウイルス療法の発見および開発が必要とされている。さらに、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇのセロコンバージョン率を増加させることができる新たな抗ＨＢＶ療法が必要とされている。近年の臨床研究は、ＨＢｅＡｇのセロコンバージョンおよび減少（Ｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ（２００８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ
４７：４２８）とＨＢｓＡｇの減少（Ｍｏｕｃａｒｉ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４９：１１５１）との間の相関を見出している。高レベルの抗原が免疫学的寛容を誘導すると考えられるため、抗原レベルの減少は、ＨＢＶ感染の免疫学的制御を可能にしたかもしれない。現在のＨＢＶに対するヌクレオシド療法は、ＨＢＶの血清レベルを劇的に減少させることができるが、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇレベルにはほとんど影響を及ぼさない。
ＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号、同第ＷＯ２０１２／１４５６７４号、および同第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に以前に開示されている。臨床研究は、患者におけるＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物の影響を評価するよう計画されている。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＨＢＶ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号Ｕ９５５５１．１の配列を有するＨＢＶ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号５の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号５の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番
号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号８の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号８の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号９の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号９の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１０の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１０の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１１の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１１の核酸塩基配列を含む。
Figure 2023113843000109
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５０５３５８および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５０５３５８は、式：Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ
Ｇｅｓ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５０９９３４および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５０９９３４は、式：ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ
ｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５１０１００および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５１０１００は、式：Ｇｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ
Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５５２０２３および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５５２０２３は、式：Ａｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５５２０２４および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５５２０２４は、式：Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ
ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５５２０３２および共役基を含む
か、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５５２０３２は、式：Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ
Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５５２８５９および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５５２８５９は、式：Ａｅｓ Ｇｋｓ Ｇｋｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ
Ｔｋｓ Ｇｋｓ ｍＣｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｋは、ｃＥｔ修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５５２９２５および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５５２９２５は、式：Ｔｅｓ ｍＣｋｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ａｋｓ Ｔｅｓ ｍＣｋｓ Ｇｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｋは、ｃＥｔ修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ５７７１１９および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ５７７１１９は、式：Ａｋｓ Ａｄｓ Ｔｋｓ Ｔｄｓ Ｔｋｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｋは、ｃＥｔ修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、以下の化学構造を有する化合物は、５’－Ｘを有するＩＳＩＳ ５０５３５８を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘは、本明細書に記載される共役基である。
Figure 2023113843000110
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造を有するＩＳＩＳ ７１２４０８を含むか、またはそれからなる。
Figure 2023113843000111
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造を有するＩＳＩＳ ６９５３２４を含むか、またはそれからなる。
Figure 2023113843000112
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号３、５’－ＧａｌＮＡｃ、および以下の化学構造によって表される化学修飾を含むか、またはそれらからなり、
Figure 2023113843000113
 式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、ならびにＲ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上にて各環のＲ３およびＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示される、配列番号５～３１０、３２１
～８０２、８０４～１２７２、１２８８～１３５０、１３６４～１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号に開示される、配列番号１４～２２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６７４号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６７４号に開示される配列番号１８～３５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３／１５９１０９号に開示される二本鎖オリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、一方の鎖が国際公開第ＷＯ２０１３／１５９１０９号に開示される配列番号３０～１２５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有する二本鎖オリゴヌクレオチドを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ＨＢＶ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＨＢＶの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＨＢＶの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態を有する。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ関連状態には、慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝臓癌、血清肝炎、黄疸、肝臓癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、およびＨＢＶウイルス血症が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ関連状態は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在についての陽性試験、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在についての陽性試験と相まって、インフルエンザ様疾患、脱力感、疼痛、頭痛、発熱、食欲喪失、下痢、黄疸、嘔気および嘔吐、身体の肝臓領域の痛み、粘土色または灰色の便、体中の痒み、および暗色の尿のうちのいずれかまたはすべてを含み得る症状を有し得る。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態の危険性がある。この対象には、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個人への性的曝露、生涯にわたるＢ型肝炎ウイルス感染を有する個人との同居、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したヒト血液への曝露、不正薬物の注入、血友病を有する人との接触、およびＢ型肝炎がよく見られる地域への訪問を含む、ＨＢＶ関連状態を発症する１つ以上の危険因子を有する対象が含まれる。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態の治療を必要とすると特定されている。
ある特定の実施形態は、ＨＢＶに感染している動物におけるＨＢＶ ＤＮＡおよび／またはＨＢＶ抗原レベルを低減させる方法を提供し、前記動物に、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗原は、ＨＢｓＡＧまたはＨＢｅＡＧである。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ抗原の量を十分に低減させて、セロコンバージョンをもたらすことができる。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化
合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、治療に用いるためのＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態は、ＨＢＶ関連状態の治療に用いるためのＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を提供する。ＨＢＶ関連状態には、慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝臓癌、血清肝炎、黄疸、肝臓癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、およびＨＢＶウイルス血症が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態は、ＨＢＶに感染している動物におけるＨＢＶ ＤＮＡおよび／またはＨＢＶ抗原レベルを低減させるために用いるためのＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を提供し、前記動物に、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗原は、ＨＢｓＡＧまたはＨＢｅＡＧである。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ抗原の量を十分に低減させて、セロコンバージョンをもたらすことができる。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを前述の方法および使用において用いることができることが理解されるであろう。例えば、ある特定の実施形態において、前述の方法および使用におけるＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物には、配列番号３～１１のうちのいずれかの少なくとも８連続核酸塩基配列を含む配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物；配列番号３～１１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物；ＩＳＩＳ ５０５３５８、ＩＳＩＳ ５０９９３４、ＩＳＩＳ ５１０１００、ＩＳＩＳ ５５２０２３、ＩＳＩＳ ５５２０２４、ＩＳＩＳ ５５２０３２、ＩＳＩＳ ５５２８５９、ＩＳＩＳ ５５２９２５、もしくはＩＳＩＳ ５７７１１９と、共役基とを含むか、またはそれらからなる化合物；および参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基とを含む化合物；国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示される配列番号５～３１０、３２１～８０２、８０４～１２７２、１２８８～１３５０、１３６４～１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物；国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号に開示される配列番号１４～２２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物；国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６７４号に開示される配列番号１８～３５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む化合物；または一方の鎖が国際公開第ＷＯ２０１３／１５９１０９号に開示される配列番号３０～１２５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有する二本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。
２． トランスサイレチン（ＴＴＲ）
ＴＴＲ（別名、プレアルブミン、高サイロキシン血症、プレアルブミン異常、チロキシン；老人性全身性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイドーシスＩ、ＰＡＬＢ；トランスサイレチン障害、ＨＳＴ２６５１；ＴＢＰＡ；プレアルブミン障害甲状腺機能正常性過剰サイロキシン血症）は、チロキシンおよびレチノールの輸送に関与する血清／血漿および脳脊髄液タンパク質である（Ｓａｋａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．１９８９，６：１６１－８）。構造的に、ＴＴＲは、ホモ四量体であり、タンパク質の点変異およびミスフォールディングは、アミロイド原線維の沈着につながり、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイド多発ニューロパチ
ー（ＦＡＰ）、および家族性アミロイド心臓病（ＦＡＣ）等の障害と関連している。
ＴＴＲは、主に肝臓および脳脈絡叢によって合成され、程度は低いが、ヒト網膜によっても合成される（Ｐａｌｈａ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ，２００２，４０，１２９２－１３００）。肝臓で合成されるトランスサイレチンが血液中に分泌される一方で、脈絡叢に由来するトランスサイレチンは、ＣＳＦに向かう運命にある。脈絡叢において、トランスサイレチン合成は、全局所タンパク質合成の約２０％に相当し、全ＣＳＦタンパク質の２５％にも相当する（Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８６，２６１，３４７５－３４７８）。
遺伝子および免疫組織化学的診断試験を使用することで、ＴＴＲアミロイドーシスを有する患者は、世界各地で見つけられている。最近の研究は、ＴＴＲアミロイドーシスが以前に考えられていたような稀な風土病ではなく、高齢者人口の２５％にも影響を及ぼし得ることを示している（Ｔａｎｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２－９）。
生化学的レベルで、ＴＴＲは、ＦＡＰ患者のアミロイド沈着における主要なタンパク質成分と特定され（Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７８，７５：４４９９－４５０３）、後に、タンパク質の３０位でのメチオニンのバリンとの置換がその疾患を引き起こす最も一般的な分子欠損であることが見出された（Ｓａｒａｉｖａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８４，７４：１０４－１１９）。ＦＡＰにおいて、ＴＴＲ凝集体およびアミロイド原線維の広く行き渡った全身性細胞外沈着は、結合組織にわたって、特に末梢神経系で生じる（Ｓｏｕｓａ ａｎｄ Ｓａｒａｉｖａ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００３，７１：３８５－４００）。ＴＴＲ沈着後、軸索変性が生じ、小径の無髄および有髄線維で始まり、および最終的に神経節部位でニューロンの損失につながる。
ＴＴＲを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第ＵＳ２００５／０２４４８６９号、国際公開第ＷＯ２０１０／０１７５０９号、および同第ＷＯ２０１１／１３９９１７号に以前に開示されている。ＴＴＲを標的とするアンチセンスオリゴ核酸塩基、ＩＳＩＳ－ＴＴＲＲｘは、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において家族性アミロイド多発ニューロパチーを有する対象を治療する際のその有効性を試験するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＴＴＲ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号２として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿０００３７１．３の配列を有するＴＴＲ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号２に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２～１９のうちのいずれか１つの少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２～１９のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１３の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１３の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１４の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１４の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１５の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１５の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号１６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７８の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７８の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１７の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１７の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１８の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１８の核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１９の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１９の核酸塩基配列を含む。
Figure 2023113843000114
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９１５および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９１５は、式：Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ
Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ３０４２９９および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ３０４２９９は、式：ｍＣｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ
Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９２１および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９２１は、式：Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９２２および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９２２は、式：Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９５０および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９５０は、式：Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ａｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９５５および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９５５は、式：Ｇｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９５７および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９５７は、式：Ａｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ＩＳＩＳ ４２０９５９および共役基を含むか、またはそれらからなる。ＩＳＩＳ ４２０９５９は、式：Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ
Ｇｅｓ Ｇｅｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ
Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Ａは、アデニンであり、
ｍＣは、５’－メチルシトシンであり、
Ｇは、グアニンであり、
Ｔは、チミンであり、
ｅは、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄは、２’－デオキシヌクレオシドであり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、以下の化学構造を有する化合物は、５’－Ｘを有するＩＳＩＳ ４２０９１５を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘは、本明細書に記載される共役基である。
Figure 2023113843000115
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造を有するＩＳＩＳ ６８２８７７を含むか、またはそれからなる。
Figure 2023113843000116
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造を有するＩＳＩＳ ６８２８８４を含むか、またはそれからなる。
Figure 2023113843000117
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１２、５’－ＧａｌＮＡｃ、および以下の化学構造によって表される化学修飾を含むか、またはそれらからなり、
Figure 2023113843000118
 式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上にてＲ３およびＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号または米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号に開示される、配列番
号８～１６０、１７０～１７７のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される、配列番号１２～８９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される、配列番号９０～１３３のうちのいずれかの好ましい標的セグメントに相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ＴＴＲ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＴＴＲの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＴＴＲの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、トランスサイレチン関連疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を有する。ある特定の実施形態において、トランスサイレチン関連疾患、障害、または状態は、トランスサイレチンアミロイドーシスである。「トランスサイレチン関連アミロイドーシス」または「トランスサイレチンアミロイドーシス」または「トランスサイレチンアミロイド疾患」とは、本明細書で使用されるとき、トランスサイレチン含有アミロイド原線維の形成をもたらすトランスサイレチンの機能不全または異常調節と関連したあらゆる病変または疾患である。トランスサイレチンアミロイドーシスには、遺伝性ＴＴＲアミロイドーシス、軟膜アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症、家族性眼軟膜アミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、または老人性全身性アミロイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、治療に用いるためのＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態は、トランスサイレチン関連疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の治療に用いるためのＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、トランスサイレチン関連疾患、障害、または状態は、トランスサイレチンアミロイドーシスである。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを前述の方法および使用において用いることができることが理解されるであろう。例えば、ある特定の実施形態において、前述の方法および使用におけるＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物には、配列番号１２～１９のうちのいずれか１つの少なくとも８連続核酸塩基配列を含む配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物；配列番号１２～１９のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物；ＩＳＩＳ ４２０９１５、ＩＳＩＳ ３０４２９９、ＩＳＩＳ ４２０９２１、ＩＳＩＳ ４２０９２２、ＩＳＩＳ
４２０９５０、ＩＳＩＳ ４２０９５５、ＩＳＩＳ ４２０９５７、もしくはＩＳＩＳ
４２０９５９と、共役基とを含むか、またはそれらからなる化合物；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号または米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基と
を含む化合物；国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号に開示される配列番号８～１６０、１７０～１７７のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物；米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される配列番号１２～８９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基；または米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される配列番号９０～１３３のうちのいずれかの好ましい標的セグメントに相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｅ． ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本開示は、１個以上のアンチセンス化合物を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、好適な薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのＰＢＳである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬剤的に許容される活性および／または不活性物質と混合され得る。組成物および医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬剤的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１個以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬剤的に許容される塩、および他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬剤的に許容される塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
プロドラッグは、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されて活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを形成するオリゴヌクレオチドの一方または両方の末端におけるさらなるヌクレオシドの組み込みを含み得る。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。ある特定のそのような方法において、核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加さ
せるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、１個以上の修飾オリゴヌクレオチドおよび１個以上の賦形剤を含む。ある特定のそのような実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例として、リポソームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を含むある特定の医薬組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本開示の１個以上の薬剤を送達するように設計された１個以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。ある特定の実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、および６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度および毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注入による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内等）のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液等の中で製剤化される。ある特定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。ある特定の実施形態において、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注入用のある特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注入用のある特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注入用の医薬組成物における使用に好適なある特定の溶媒には、親油性溶媒および脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、およびリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、そのような懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、治療的に効果的な量のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、治療的に効果的な量は、疾患の症状を防止するか、疾患の症状を軽減するか、もしくは疾患の症状を改善するか、または治療される対象の生存期間を延長させるのに十分な量である。治療的に効果的な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される１個以上の修飾オリゴヌクレオチドは、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態において、生体内投与時に、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドの生物学的に、薬剤的に、または治療的により活性な形態に化学変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも投与し易いため、有用である。例えば、ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも生物学的に利用可能である（例えば、経口投与によって）。ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して、改善された溶解度を有し得る。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも水溶性が低い。ある特定の事例において、そのようなプロドラッグは、水溶解度が移動性に害を及ぼす細胞膜にわたって優れた透過性を有する。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、エステルである。ある特定のそのような実施形態において、エステルは、投与時にカルボン酸に代謝的に加水分解される。ある特定の事例において、カルボン酸含有化合物は、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。ある特定のそのような実施形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態において、本開示は、細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる、組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態において、細胞は、動物内に存在する。ある特定の実施形態において、動物は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、動物は、齧歯動物である。ある特定の実施形態において、動物は、霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を動物に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸内投与、経腸投与、局所投与、坐薬投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腫瘍内投与、ならびに非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的髄腔内薬が投与されて、全身曝露ではなく局所曝露を達成する。例えば、医薬組成物は、所望の罹患部に（例えば、肝臓に）直接注入され得る。
参照による非限定的な開示および組み込み
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込
まれる。
本明細書におけるある特定の化合物、組成物、および方法は、特定の数の特定の要素または特徴を「正確に含む」か、または「正確に含んでいる」とされる。そのような記述を用いて、化合物、組成物、または方法がさらなる他の要素を含み得るが、特定の要素または特徴の数が特定された数であることを示す。例えば、「正確に１個のＧａｌＮＡｃを含む共役体」は、唯一のＧａｌＮＡｃを含有する共役体であるが、その１個のＧａｌＮＡｃに加えて他の要素も含有し得る。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、ある特定の事例において、任意であることを容易に認識する。例えば、２’－ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの天然２’－Ｈの場合、２’－ＯＨ）または修飾塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡの天然ウラシルの場合、チミン（メチル化ウラシル））と記載され得る。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡおよび／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」等のいくつかのＤＮＡ塩基およびいくつかのＲＮＡ塩基を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例１：ホスホラミダイト（化合物１、１ａ、および２）の調製のための一般的方法
Figure 2023113843000119
 化合物１、１ａ、および２を、本明細書に記載される当技術分野で周知の手順通りに調製した（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２１
（４），１１２２－１１２５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（５），１５６９－１５８１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，２００８，５２（１），５５３－５５４）、ならびに公開されたＰＣＴ国際出願（国際公開第ＷＯ２０１１／１１５８１８号、同第ＷＯ２０１０／０７７５７８号、同第ＷＯ２０１０／０３６６９８号、同第ＷＯ２００９／１４３３６９号、同第ＷＯ２００９／００６４７８、および同第ＷＯ２００７／０９００７１号）、ならびに米国特許第７，５６９，６８６号も参照のこと）。
実施例２：化合物７の調製
Figure 2023113843000120
 化合物３（２－アセトアミド－１，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－β－Ｄガラクトピラノースまたはガラクトサミンペンタアセテート）は、市販のものである。化合物５を公開された手順（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２６９２）に従って調製した。
実施例３：化合物１１の調製
Figure 2023113843000121
 化合物８および９は、市販のものである。
実施例４：化合物１８の調製
Figure 2023113843000122
 化合物１１を実施例３に例証される手順通りに調製した。化合物１４は、市販のものである。化合物１７を、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，５７９８－５８０８）によって報告された同様の手順を用いて調製した。
実施例５：化合物２３の調製
Figure 2023113843000123
 化合物１９および２１は、市販のものである。
実施例６：化合物２４の調製
Figure 2023113843000124
 化合物１８および２３を実施例４および５に例証される手順通りに調製した。
実施例７：化合物２５の調製
Figure 2023113843000125
 化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製した。
実施例８：化合物２６の調製
Figure 2023113843000126
 化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製する。
実施例９：３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯ（化合物２９）の一般的調製
Figure 2023113843000127
Figure 2023113843000128
 保護されたＧａｌＮＡｃ３－１は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000129
共役基ＧａｌＮＡｃ３－１のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１ａは、以下の式を有する。
Figure 2023113843000130
固体支持体結合保護ＧａｌＮＡｃ３－１（化合物２５）を実施例７に例証される手順通りに調製した。３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含むオリゴマー化合物２９を、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト構築ブロック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載されるギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例１０：５’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯ（化合物３４）の一般的調製
Figure 2023113843000131
Figure 2023113843000132
 Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（商標）３０は、市販のものである。５’末端にＧａｌＮＡｃ３－
１クラスターを含むオリゴマー化合物３４を、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製する（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト構築ブロック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載されるギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例１１：化合物３９の調製
Figure 2023113843000133
Figure 2023113843000134
 化合物４、１３、および２３を実施例２、４、および５に例証される手順通りに調製した。化合物３５をＲｏｕｃｈａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，１２，２３４６－２３５３に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例１２：化合物４０の調製
Figure 2023113843000135
 化合物３８を実施例１１に例証される手順通りに調製する。
実施例１３：化合物４４の調製
Figure 2023113843000136
Figure 2023113843000137
 化合物２３および３６を実施例５および１１に例証される手順通りに調製する。化合物４１を、国際公開第ＷＯ２００９０８２６０７号に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例１４：化合物４５の調製
Figure 2023113843000138
 化合物４３を実施例１３に例証される手順通りに調製する。
実施例１５：化合物４７の調製
Figure 2023113843000139
 化合物４６は、市販のものである。
実施例１６：化合物５３の調製
Figure 2023113843000140
 化合物４８および４９は、市販のものである。化合物１７および４７を実施例４および１５に例証される手順通りに調製する。
実施例１７：化合物５４の調製
Figure 2023113843000141
 化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１８：化合物５５の調製
Figure 2023113843000142
 化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１９：固相技法による３’位にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ ６４７５３５、６４７５３６、および６５１９００の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液をβ－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドおよび２’－ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＧａｌＮＡｃ３－１を充填したＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ＡＳＯ合成を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１～２μｍｏｌの規模）またはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット合成装置（４０～２００μｍｏｌの規模）上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の充填に対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイト縮合を１０分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’－ヒドロキシル基からジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステップ中、無水ＣＨ３ＣＮ中の４，５－ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮのキサンタンヒドリドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣ
Ｈ３ＣＮ中の２０％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、１２分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を提供した。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間で、トリエチルアミンとアセトニトリルの１：１（ｖ／ｖ）の混合物を用いて脱保護した。固体支持体結合ＡＳＯをアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３０％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０分後０～４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分－１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上でのＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５～３０％の単離収率で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
当技術分野で周知の標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて共役体を含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成した。
これらの方法を用いて、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個の別個のアンチセンス化合物を調製した。以下の表４に要約されるように、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個のアンチセンス化合物の各々は、同一の核酸塩基配列を有し、ＩＳＩＳ ３０４８０１は、すべてのホスホロチオエート結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ＩＳＩＳ ６４７５３５は、ＧａｌＮＡｃ３－１をその３’末端で共役させたことを除いて、ＩＳＩＳ ３０４８０１と同一であり、ＩＳＩＳ ６４７５３６は、その化合物のある特定のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合であることを除いて、ＩＳＩＳ ６４７５３５と同一であった。表４にさらに要約されるように、ＳＲＢ－１を標的とする２個の別個のアンチセンス化合物を合成した。ＩＳＩＳ ４４０７６２は、すべてのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する２－１０－２ ｃＥｔギャップマーであり、ＩＳＩＳ
６５１９００は、その３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含めたことを除いて、ＩＳＩＳ
４４０７６２と同一であった。
Figure 2023113843000143
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシ
ド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。「ＧａｌＮＡｃ３－１」は、先に実施例９に示された構造を有する共役基を示す。ＧａｌＮＡｃ３－１が、ＡＳＯを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「ＧａｌＮＡｃ３－１ａ」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ａｄｏ」を省略して「ＧａｌＮＡｃ３－１」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「ａ」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「ＧａｌＮＡｃ３クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
実施例２０：ｈｕＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩの用量依存的アンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ上に記載されるＩＳＩＳ ３０４８０１およびＩＳＩＳ ６４７５３５を別々に試験し、用量依存的試験において、ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの能力について評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期で維持し、Ｔｅｋｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化させた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくは６４７５３５を、０．０８、０．２５、０．７５、２．２５、もしくは６．７５μｍｏｌ／ｋｇで、または対照としてＰＢＳを、週１回２週間、腹腔内に注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終用量の投与から４８時間後に血液を各マウスから採取し、マウスを屠殺し、組織を収集した。
ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡ分析
標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）
を用いてマウスの肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。各ＡＳＯの半数効果濃度（ＥＤ５０）も以下の表５に示される。
例証されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物がＡｐｏＣ ＩＩＩ ＲＮＡを減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的に強力であった。
Figure 2023113843000144
ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析（比濁アッセイ）
２０１３年３月２９日の出版前にオンラインで公開されたＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）によって報告された手順を用いて、血漿ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析を決定した。
マウスから単離した約１００μＬの血漿を、希釈することなく、Ｏｌｙｍｐｕｓ臨床分析器および市販の比濁ＡｐｏＣ ＩＩＩアッセイ（Ｋａｍｉｙａ、カタログ番号ＫＡＩ－００６、Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて分析した。アッセイプロトコルを供給業者が説明する通りに実行した。
以下の表６に示されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物がＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質を減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的に強力であった。
Figure 2023113843000145
血漿トリグリセリドおよびコレステロールを、Ｂｌｉｇｈ ａｎｄ Ｄｙｅｒの方法（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ．Ｇ．ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７：９１１－９１７、１９５９）（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３７，９１１－９１７，１９５９）（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ
，３７，９１１－９１７，１９５９）を用いて抽出し、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ臨床分析器および市販の試薬を用いて測定した。
トリグリセリドレベルを、ＰＢＳを注入したマウスに対して相対的に測定し、「％ＰＢＳ」で表示する。結果が表７に提示される。例証されるように、両方のアンチセンス化合物がトリグリセリドレベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的に強力であった。
Figure 2023113843000146
血漿試料をＨＰＬＣによって分析して、総コレステロールの量およびコレステロール（ＨＤＬおよびＬＤＬ）の異なる画分の量を決定した。結果が表８および９に提示される。例証されるように、両方のアンチセンス化合物が総コレステロールレベルを低下させ、ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的に強力であった。ＨＤＬレベルの増加およびＬＤＬレベルの減少は、ＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害の心臓血管の有益な影響である。
Figure 2023113843000147
Figure 2023113843000148
薬物動態分析（ＰＫ）
ＡＳＯのＰＫも評価した。肝臓および腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。試料をＩＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳを利用するＭＳＤ１で分析した。全長ＩＳＩＳ ３０４８０１および６４７５３５の組織レベル（μｇ／ｇ）を測定し、結果が表１０に提供される。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら２個のアンチセンス化合物と同様であった。したがって、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物が肝臓でより活性であるが（上のＲＮＡおよびタンパク質データによって実証されるように）、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたＥＣ５０（表１０に提供される）は、共役化合物の強度の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因するわけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって、恐らくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、強度を改善したことを示唆する。
結果は、腎臓におけるＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物の濃度が、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠くアンチセンス化合物の濃度よりも低いことも示す。これは、いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標において、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、ＧａｌＮＡｃ３－１共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
Figure 2023113843000149
ＩＳＩＳ ６４７５３５の代謝物も特定し、それらの質量を高分解能質量分析によって確認した。観察された代謝物の切断部位および構造を以下に示す。標準の手順を用いて全長ＡＳＯの相対％を計算し、結果を表１０ａに提示する。ＩＳＩＳ ６４７５３５の主な代謝物は、全共役体を欠く全長ＡＳＯ（すなわち、ＩＳＩＳ ３０４８０１）であり、これは、以下に示される切断部位Ａでの切断に由来する。さらに、他の切断部位に由来するさらなる代謝物も観察された。これらの結果は、細胞内の酵素によって切断され得るか、またはサイトゾルの還元環境下で切断し得るか、またはエンドソームおよびリゾソーム内の酸性ｐＨに適応性のある、ＧａｌＮＡｃ３－１糖とＡＳＯとの間のエステル、ペプチド、ジスルフィド、ホスホラミデート、またはアシルヒドラゾン等の他の切断可能な結合の導入も有用であり得ることを示唆する。
Figure 2023113843000150
Figure 2023113843000151
Figure 2023113843000152
Figure 2023113843000153
実施例２１：単回投与試験におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ表４に記載されるＩＳＩＳ ３０４８０１、６４７５３５、および６４７５３６を、単回投与試験において、ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの能力についてさらに評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期に維持し、Ｔｅｋ
ｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化させた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１、６４７５３５、もしくは６４７５３６（上述のもの）、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡおよびタンパク質レベル、血漿トリグリセリド、ならびにＨＤＬおよびＬＤＬ画分を含むコレステロールを決定し、上述（実施例２０）のように評価した。これらの分析からのデータが以下の表１１～１５に提示される。血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、アンチセンス化合物がすべての投与量で良好な耐性であったことを示した。
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）と比較して、３’末端ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５および６４７５３６）の強度の改善を示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体およびいくつかのホスホジエステル結合を含むＩＳＩＳ ６４７５３６は、同一の共役体を含むＩＳＩＳ ６４７５３５と同程度に強力であり、ＡＳＯ内のすべてのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
Figure 2023113843000154
Figure 2023113843000155
Figure 2023113843000156
Figure 2023113843000157
Figure 2023113843000158
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体がアンチセンス化合物の強度を改善することを裏付ける。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物の同等の強度も示し、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、混合結合（６個のホスホジエステル結合を有するＩＳＩＳ ６４７５３６）および同一のアンチセンス化合物の完全なホスホロチオエートバージョン（ＩＳＩＳ ６４７５３５）を有する。
ホスホロチオエート結合は、アンチセンス化合物にいくつかの特性を提供する。例えば、これらは、ヌクレアーゼ消化に抵抗し、タンパク質に結合し、腎臓／尿ではなく肝臓における化合物の蓄積をもたらす。これらは、肝臓における兆候を治療する際に特に望ましい特性である。しかしながら、ホスホロチオエート結合は、炎症性応答とも関連している
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる（ＰＳの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例２４を参照のこと）。
実施例２２：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役修飾ＡＳＯの影響
それぞれＳＲＢ－１を標的とし、かつ表４に記載されるＩＳＩＳ ４４０７６２および６５１９００を、用量依存的試験において、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＳＲＢ－１を阻害するそれらの能力について評価した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。
表１６に例証されるように、両方のアンチセンス化合物がＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むアンチセンス化合物は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ４４０７６２）よりもはるかに強力であった。これらの結果は、異なる標的に相補的であり、かつ異なる化学修飾ヌクレオシドを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体の強度利益が観察されることを実証し、この事例において、修飾ヌクレオシドは、拘束エチル糖部分（二環式糖部分）を含む。
Figure 2023113843000159
実施例２３：ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）アッセイプロトコル
ＢＤ Ｖａｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴチューブ法を用いてｈＰＢＭＣアッセイを実行した。ＵＳ ＨｅａｌｔｈＷｏｒｋｓ ｃｌｉｎｉｃ（Ｆａｒａｄａｙ ＆ Ｅｌ Ｃａｍｉｎｏ Ｒｅａｌ、Ｃａｒｌｓｂａｄ）においてインフォームドコンセントを得た志願ドナー由来の全血試料を得て、４～１５個のＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ８ｍＬチューブ（ＶＷＲカタログ番号ＢＤ３６２７５３）内に収集した。ＰＢＭＣアッセイデータシートを用いて、各ドナーのＣＰＴチューブ内の開始合計全血量の近似値を記録した。
血液試料を、チューブの８～１０回の穏やかな反転による遠心分離の直前に再度混合した。ＣＰＴチューブを、水平（スイングアウト）ローター内で、室温（１８～２５℃）で３０分間、ブレーキオフで１５００～１８００ＲＣＦで遠心分離した（２７００ＲＰＭ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）。細胞を（Ｆｉｃｏｌｌとポリマーゲル層との間の）バフィーコート界面から回収し、５０ｍＬの滅菌円錐チューブに移し、最大５個のＣＰＴチューブ／５０ｍＬの円錐チューブ／ドナーをプールした。その後、細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない；ＧＩＢＣＯ）で２回洗浄した。チューブを最大５０ｍＬまで満たし、数回反転させて混合した。その後、試料を、室温で１５分間、３３０×ｇで遠心分離し（１２１５ＲＰＭ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）、ペレットを乱すことなくできるだけ多くの上澄みを吸引した。チューブを穏やかに回転させて細胞ペレットを取り除き、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（約１ｍＬ／１０ｍＬの開始全血量）中に再懸濁した。６０μＬの試料を、６００μＬのＶｅｒｓａＬｙｓｅ試薬（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カタログ番号Ａ０９７７７）を有する試料バイアル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）にピペット注入し、１０～１５秒間穏やかにボルテックスした。試料を室温で１０分間インキュベートさせ、係数前に再度混合した。ＰＢＭＣ細胞型を用いたＶｉｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で細胞懸濁液を計数した（１：１１の希釈係数を他のパラメータで保存した）。生細胞／ｍＬおよび生存率を記録した。細胞懸濁液をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で１×１０７生ＰＢＭＣ／ｍＬに希釈した。
細胞を９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ）の５０μＬ／ウェル中に５×１０５でプレーティングした。ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で希釈した２倍濃度のオリゴ／対照の５０μＬ／ウェルを実験テンプレートに従って添加した（合計１００μＬ／ウェル）。プレートを振盪器に設置し、約１分間混合させた。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを４００×ｇで１０分間遠心分離し、その後、ＭＳＤサイトカインアッセイ（すなわち、ヒトＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、およびＭＣＰ－１）のために上澄みを除去した。
実施例２４：ｈＰＢＭＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯの炎症誘発作用の評価
表１７に列記されるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、実施例２３に記載されるプロトコルを用いたｈＰＢＭＣアッセイにおいて炎症誘発作用について評価した。ＩＳＩＳ ３５３５１２は、このアッセイにおいてＩＬ－６放出に対する高応答物として知られる内部標準物である。ｈＰＢＭＣを新鮮な志願ドナーから単離し、０、０．０１２８、０．０６４、０．３２、１．６、８、４０、および２００μｍ濃度のＡＳＯで処理した。
ＩＬ－６のレベルを一次読み出しとして用いた。標準の手順を用いてＥＣ５０およびＥｍａｘを計算した。結果が２つのドナー由来のＥｍａｘ／ＥＣ５０の平均比率として表され、「Ｅｍａｘ／ＥＣ５０」で表示される。より低い比率は、炎症誘発応答の相対的減少を示し、より高い比率は、炎症誘発応答の相対的増加を示す。
試験化合物に関して、炎症誘発性が最も低い化合物は、ＰＳ／ＰＯ結合ＡＳＯ（ＩＳＩ
Ｓ ６１６４６８）であった。ＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、その非共役対応物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもわずかに炎症誘発性が低かった。これらの結果は、いくつかのＰＯ結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得ることを示す。したがって、混合ＰＳ／ＰＯ結合およびＧａｌＮＡｃ３－１共役体の両方を含むアンチセンス化合物が、完全ＰＳ結合アンチセンス化合物（ＧａｌＮＡｃ３－１共役体の有無にかかわらず）と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想されるであろう。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物、特に減少したＰＳ含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
総合して、これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役化合物、特に減少したＰＳ含有量を有するものを、対応物であるＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠く完全ＰＳアンチセンス化合物よりも高い用量で投与することができることを示唆する。これらの化合物の半減期が実質的に異なることが予想されないため、そのようなより高い投与量は、結果として低頻度の投薬につながる。ＧａｌＮＡｃ３－１共役化合物がより強力であり（実施例２０～２２を参照のこと）、化合物の濃度が所望のレベル未満に低下した時点で再投薬が必要であるため、実際には、そのような投与の頻度はさらに低く、そのような所望のレベルは、強度に基づく。
Figure 2023113843000160
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。「Ａｄｏ’－ＧａｌＮＡｃ３－１ａ」は、示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、実施例９に示される構造ＧａｌＮＡｃ３－１を有する共役体を示す。
Figure 2023113843000161
実施例２５：生体外におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役修飾ＡＳＯの影響
上述のＩＳＩＳ ３０４８０１および６４７５３５を生体外で試験した。トランスジェニックマウス由来の２５，０００細胞／ウェルの密度の初代肝細胞を、０．０３，０．０８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、および２０μｍ濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定し、ｈＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮで測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果を表１９に提示する。例証されるように、対照ＩＳＩＳ ３０４８０１と比較して、同程度の強度がＩＳＩＳ ６４７５３５で処理した細胞において観察された。
Figure 2023113843000162
この実験において、生体内で観察されるＧａｌＮＡｃ３－１共役の大きな強度利益は、生体外では観察されなかった。生体外での初代肝細胞におけるその後の遊離取り込み実験は、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドと比較して、様々なＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの強度の増加を示した（実施例６０、８２、および９２を参照のこと）。
実施例２６：ＡｐｏＣ ＩＩＩ ＡＳＯ活性へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくはＩＳＩＳ ６１６４６８（両方ともに上述のもの）またはＰＢＳ処理対照を、２５ｍｇ／ｋｇで週１回２週間、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、上述のように肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質レベルを決定した（実施例２０）。これらの分析からのデータが以下の表２０に提示される。
これらの結果は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ３０４８０１）と比較して、ウィングにＰＯ／ＰＳを有するアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６１６４６８）の強度の減少を示す。
Figure 2023113843000163
実施例２７：化合物５６
Figure 2023113843000164
 化合物５６は、Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈから市販されているか、またはＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開された手順に従って調製することができる。
実施例２８：化合物６０の調製
Figure 2023113843000165
 化合物４を実施例２に例証される手順通りに調製した。化合物５７は、市販のものである。化合物６０を構造分析で確認した。
本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の単保護された置換または非置換アルキルジオールを用いて既定の組成を有するホスホラミダイトを調製することができるため、化合物５７は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない
。
実施例２９：化合物６３の調製
Figure 2023113843000166
 化合物６１および６２を、Ｔｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，３，５６６－５７７、およびＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３（１９），３９８２－３９８８によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
あるいは、化合物６３を、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．の科学文献および特許文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，１２，１８３８－１８４０、およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．の公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００４０６３２０８号）に報告される手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３０：化合物６３ｂの調製
Figure 2023113843000167
 化合物６３ａを、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，７４（９），１７３１－１７３７によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３１：化合物６３ｄの調製
Figure 2023113843000168
 化合物６３ｃを、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，９（５），４５１－４５３によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３２：化合物６７の調製
Figure 2023113843000169
 実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６５を、Ｏｒ ｅｔ ａｌ．の公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００９００３００９号によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の保護基を用いることができるため、化合物６５に用いた保護基は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。
実施例３３：化合物７０の調製
Figure 2023113843000170
 実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６８は、市販のものである。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の保護基を用いることができるため、化合物６８に用いた保護基は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。
実施例３４：化合物７５ａの調製
Figure 2023113843000171
 化合物７５をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開された手順に従って調製する。
実施例３５：化合物７９の調製
Figure 2023113843000172
 化合物７６をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開された手順に従って調製した。
実施例３６：化合物７９ａの調製
Figure 2023113843000173
 化合物７７を実施例３５に例証される手順通りに調製する。
実施例３７：固体支持体による５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含む共役オリゴマー化合物８２の調製のための一般的方法（方法Ｉ）
Figure 2023113843000174
Figure 2023113843000175
 ＧａｌＮＡｃ３－２は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000176
共役基ＧａｌＮＡｃ３－２のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－２ａは、以下の式を有する。
Figure 2023113843000177
ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト化合物５６および６０を、それぞれ、実施例２７および２８にそれぞれ例証される手順通りに調製した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、５’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例３８：５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むオリゴマー化合物８２の調製のための代替方法（方法ＩＩ）
Figure 2023113843000178
 ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ＧａｌＮＡｃ３－２クラスターホスホラミダイト（化合物７９）を実施例３５に例証される手順通りに調製した。この代替方法は、合成の最終ステップでのホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体
のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて５’末端にホスホジエステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例３９：固体支持体による５’末端にＧａｌＮＡｃ３－３共役体（５’末端結合のためにＧａｌＮＡｃ３－１修飾されたもの）を含むオリゴマー化合物８３ｈの調製のための一般的方法
Figure 2023113843000179
Figure 2023113843000180
 化合物１８を実施例４に例証される手順通りに調製した。化合物８３ａおよび８３ｂは、市販のものである。ホスホジエステル結合ヘキシルアミンを含むオリゴマー化合物８３ｅを標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて調製した。保護されたオリゴマー化合物をアンモニア水で処理することにより、５’－ＧａｌＮＡｃ３－３共役オリゴマー化合物（８３ｈ）を得た。
ＧａｌＮＡｃ３－３は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000181
共役基ＧａｌＮＡｃ３－３のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－３ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、以下の式を有する。
Figure 2023113843000182
実施例４０：固体支持体による３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－４共役体を含むオリゴマー化合物８９の調製のための一般的方法
Figure 2023113843000183
Figure 2023113843000184
Figure 2023113843000185
 ＧａｌＮＡｃ３－４は、以下の構造を有する。
Figure 2023113843000186
式中、ＣＭは、切断可能な部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下のものである：
Figure 2023113843000187
共役基ＧａｌＮＡｃ３－４のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－４ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－４ａは、以下の式を有する。
Figure 2023113843000188
保護されたＵｎｙｌｉｎｋｅｒ機能化固体支持体化合物３０は、市販のものである。化合物８４を、文献に報告される手順と同様の手順を用いて調製する（Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４、Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２７，３０３５－３０４１、およびＨｏｒｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５，４８４２－４８４９を参照のこと）。
ホスホラミダイト構築ブロック（化合物６０および７９ａ）を実施例２８および３６に例証される手順通りに調製する。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、既定の配列および組成を有する３’末端にホスホジエステル結合共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例４１：固相技法による５’位にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２（Ｂｘがアデニンである実施例３７を参照のこと）共役体を含むＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ ６６１１３４の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。ホスホラミダイト化合物５６および６０を用いて、５’末端のホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を合成した。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液をβ－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドおよび２’－ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ
ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ＡＳＯ合成を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１～２μｍｏｌの規模）またはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒ
ｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット合成装置（４０～２００μｍｏｌの規模）上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを１０分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’－ヒドロキシル基からジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステップ中、無水ＣＨ３ＣＮ中の４，５－ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮのキサンタンヒドリドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣＨ３ＣＮ中の２０％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、１２分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を提供した。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間で、トルエン中の２０％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）を用いて脱保護した。固体支持体結合ＡＳＯをアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３０％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０分後０～４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分－１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上でのＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５～３０％の単離収率で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
Figure 2023113843000189
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造は、実施例３７に示される。
実施例４２：固相技法による５’位にＧａｌＮＡｃ３－３共役体を含むＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ ６６１１６６の調製）
ＩＳＩＳ ６６１１６６の合成を、実施例３９および４１に例証される手順と同様の手順を用いて実行した。
ＩＳＩＳ ６６１１６６は、５’位がＧａｌＮＡｃ３－３共役体を含む５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
Figure 2023113843000190
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。「５’－ＧａｌＮＡｃ３－３ａ」の構造は、実施例３９に示される。
実施例４３：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする５’末端でのホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２の用量依存的試験（Ｂｘがアデニンである実施例３７および４１を参照のこと）
５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１３４（実施例４１を参照のこと）を、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２および６５１９００（３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体、実施例９を参照のこと）を比較のために試験に含め、先の表４に記載する。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６１１３４、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に提示する。
表２２に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体（ＩＳＩＳ ６６１１３４）または３’末端に連結されたＧａｌＮＡｃ３－１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１３４は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むＩＳＩＳ ６５１９００と比較して、等効力であった。
Figure 2023113843000191
３’ＧａｌＮＡｃ３－１および５’ＧａｌＮＡｃ３－２の構造は、先の実施例９および３７に記載されている。
薬物動態分析（ＰＫ）
高用量群（７ｍｇ／ｋｇ）のＡＳＯのＰＫを試験し、実施例２０に例証される様式と同一の様式で評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。６６１１３４（５’ＧａｌＮＡｃ３－２）およびＩＳＩＳ ６５１９００（３’ＧａｌＮＡｃ３－１）の全長代謝物を特定し、これらの質量を高分解能質量分析によって確認した。結果は、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むＡＳＯ（ＩＳＩＳ
６６１１３４）に対して検出された主な代謝物が、ＩＳＩＳ ４４０７６２であったことを示した（データ示されず）。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表１０ａに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５１９００）で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－１またはＧａｌＮＡｃ３－２共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくＡＳＯのＰＫプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例４４：ＳＲＢ－１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体（実施例９を参照のこと）を含むＡＳＯのアンチセンス阻害へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
それぞれＳＲＢ－１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むＩＳＩＳ
６５５８６１および６５５８６２を、単回投与試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ＩＳＩＳ ３５３３８２を比較のために試験に含めた。
ＡＳＯは５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ギャップ領域は、１０個の２’－デオキシリボヌクレオシドを含み、各ウィング領域は、５個の２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシ
ドを含む。ＡＳＯを先の実施例１９に例証される方法と同様の方法を用いて調製し、以下の表２３に示す。
Figure 2023113843000192
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。「ＧａｌＮＡｃ３－１」の構造は、実施例９に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６５５８６２、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に報告する。
表２４に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、ＰＢＳ処理対照と比較して、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５５８６１および６５５８６２）は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、混合ＰＳ／ＰＯ結合を有するＩＳＩＳ ６５５８６２は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較して、強度の改善を示した。
Figure 2023113843000193
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。臓器重量も評価した。結果は、ＰＢＳ対照と比較して、ＡＳＯで処理したマウスにおいて、トランスアミナーゼレベル（表２５）の増加も臓器重量（データ示されず）の増加も観察されなかったことを示した。さらに、混合ＰＳ／ＰＯ結合を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５５８６２）は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較して、同様のトランスアミナーゼレベルを示した。
Figure 2023113843000194
実施例４５：ＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）の調製
Figure 2023113843000195
Figure 2023113843000196
 化合物４（９．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌｅ）を化合物１０３ａまたは１０３ｂ（３８ｍｍｏｌｅ）で個別に処理し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（０．５当量）および分子篩で処理し、室温で１６時間撹拌した。この時点で、セライトを通して有機層を濾過し、その後、重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、８０％超の収率で化合物１０４ａおよび１０４ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０４ａおよび１０４ｂを化合物１００ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、９０％超の収率で化合物１０５ａおよび１０５ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０５ａおよび１０５ｂを化合物９０１ａ～ｄと同一の条件下で化合物９０と個別に処理して、化合物１０６ａ（８０％）および１０６ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０６ａおよび１０６ｂを化合物９６ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、１０７ａ（６０％）および１０７ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０７ａおよび１０７ｂを化合物９７ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、４０～６０％の収率で化合物１０８ａおよび１０８ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロ
トンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０８ａ（６０％）および１０８ｂ（４０％）を化合物１００ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、８０％超の収率で化合物１０９ａおよび１０９ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０９ａを化合物１０１ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、３０～６０％の収率で化合物１１０ａを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。あるいは、化合物１１０ｂを化合物１０９ｂから開始して同様の様式で調製することができる。
実施例４６：ＰＦＰエステル（オリゴヌクレオチド１１１）との共役のための一般的手順；ＩＳＩＳ ６６６８８１（ＧａｌＮＡｃ３－１０）の調製
標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを合成し、精製した。５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解した３当量の選択されたＰＦＰエステル化ＧａｌＮＡｃ３クラスターを添加した。ＡＳＯ溶液への添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、すべてのＰＦＰエステルが溶液中に存在するまでＤＭＳＯを添加した。室温で約１６時間混合した後、反応が完了した。結果として生じた溶液を水で希釈して１２ｍＬにし、その後、３０００Ｄａの質量カットオフでスピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分子不純物を除去した。その後、この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させて、ＧａｌＮＡｃ３共役オリゴヌクレオチドを得た。
Figure 2023113843000197
オリゴヌクレオチド１１１をＧａｌＮＡｃ３－１０と共役する。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１０のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１０ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下のＧａｌＮＡｃ３－１０で合成されたオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６６８８１）に示される－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１０（ＧａｌＮＡｃ３－１０ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000198
この一般的手順に従って、ＩＳＩＳ ６６６８８１を調製した。標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６０２５４）を合成し、精製した。ＩＳＩＳ ６６０２５４（４０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解した３当量のＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）を添加した。ＡＳＯ溶液への添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、ＰＦＰエステルを完全に溶解するためにさらなるＤＭＳＯ（６００μＬ）が必要であった。室温で約１６時間混合した後、反応が完了した。この溶液を水で希釈して全体積１２ｍＬにし、３０００Ｄａの質量カットオフでスピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分子不純物を除去した。この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させて、９０重量％の収率でＩＳＩＳ ６６６８８１（４２ｍｇ、４．７μｍｏｌ）を得た。
Figure 2023113843000199
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
実施例４７：ＧａｌＮＡｃ３－８を含むオリゴヌクレオチド１０２の調製
Figure 2023113843000200
Figure 2023113843000201
Figure 2023113843000202
 三酸９０（４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（８．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。Ｂｏｃ－ジアミン９１ａまたは９１ｂ（６８．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）とともに添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化合物９２ａおよび９２ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９２ａまたは９２ｂ（６．７ｍｍｏｌｅ）を２０ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬのトリフルオロ酢酸で、室温で１６時間処理した。結果として生じた溶液を蒸発させ、その後、メタノール中に溶解し、ＤＯＷＥＸ－ＯＨ樹脂で３０分間処理した。結果として生じた溶液を濾過し、減圧下で油に還元して、８５～９０％の収率の化合物９３ａおよび９３ｂを得た。
化合物７または６４（９．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）で１５分間処理した。これに、化合物９３ａまたは９３ｂ（３ｍｍｏｌｅ）のいずれかを添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混
合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２０～４０％の収率で化合物９６ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９６ａ～ｄ（０．７５ｍｍｏｌｅ）を、ラネーニッケル上で３時間、エタノール（７５ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セライトを通して触媒を濾去し、エタノールを減圧下で除去して、８０～９０％の収率で化合物９７ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２３（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ～ｄ（０．３８ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３０～４０％の収率で化合物９８ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９９（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ～ｄ（０．５１ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→２０％メタノール／ ジクロロメタン）によって精製して、４０～６０％の収率で化合物１００ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１００ａ～ｄ（０．１６ｍｍｏｌｅ）を、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上で３時間、メタノール／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セライトを通して触媒を濾去し、有機物を減圧下で除去して、８０～９０％の収率で化合物１０１ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０１ａ～ｄ（０．１５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（０．０１６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）中に個別に溶解した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（０．０３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化合物１０２ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
Figure 2023113843000203
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－８共役基を含むオリゴマー化合物１０２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－８のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－８ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。好ましい一実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－８（ＧａｌＮＡｃ３－８ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000204
実施例４８：ＧａｌＮＡｃ３－７を含むオリゴヌクレオチド１１９の調製
Figure 2023113843000205
Figure 2023113843000206
 文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８）に記載される手順に従って化合物１１２を合成した。
化合物１１２（５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（２２ｍＬ／２２ｍＬ）中に溶解した。炭素（０．５ｇ）上水酸化パラジウムを添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そのパッドを１：１メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄物を合わせ、濃縮乾固させて、化合物１０５ａ（定量的）を得た。この構造を、ＬＣＭＳによって確認した。
化合物１１３（１．２５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０５ａ（３．７７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、油を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１０～２０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１４（１．４５ｇ、３０％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１４（１．４３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（４ｍＬ／４ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．１４ｇ）上パラジウムを添加した。反応混合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反
応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１５（定量的）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物８３ａ（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ中の化合物１１５（１．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３～１５％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１６（０．８４ｇ、６１％）を得た。この構造を、ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
Figure 2023113843000207
化合物１１６（０．７４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．０７４ｇ）上パラジウムを添加した。反応混合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１７（０．７３ｇ、９８％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１７（０．６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。このジ
クロロメタン溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中５～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１８（０．５１ｇ、７９％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳ、ならびに１Ｈおよび１Ｈおよび１９Ｆ ＮＭＲによって確認した。
Figure 2023113843000208
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－７共役基を含むオリゴマー化合物１１９を調製した。共役基 ＧａｌＮＡｃ３－７のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－７ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－７（ＧａｌＮＡｃ３－７ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000209
実施例４９：ＧａｌＮＡｃ３－５を含むオリゴヌクレオチド１３２の調製
Figure 2023113843000210
 化合物１２０（１４．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４．０６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２１（１０ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらなるトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ヘキサン；Ｒｆ＝０．４７）によって反応を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、有機層を回転蒸発によって濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５～５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出して、化合物１２２（１５．５０ｇ、７８．１３％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。質量（ｍ／ｚ）５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した冷却した化合物１２２の溶液（７．７５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、半分の体積にした。残りの溶液を氷浴中で冷却して、濃縮ＨＣｌを添加して中和した。反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。エマルジョンを形成し、一晩静置した後に取り除いた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、化合物１２３（８．４２ｇ）を得た。残留塩は、過剰な質量の推定原因である。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。この生成物をさらに精製することなく使用した。Ｍ．Ｗ．計算値：５７４．３６、Ｍ．Ｗ．実測値：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023113843000211
文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９５８－９６３）に記載される手順に従って化合物１２６を合成した。
Figure 2023113843000212
Figure 2023113843000213
化合物１２３（７．４１９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４９ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）、および化合物１２６（６．３３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、結果として生じた反応混合物を氷浴中で冷却した。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４２ｍＬ、２５．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（８．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｐカップリング試薬（１．１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。氷浴を除去し、溶液を室温まで温めた。１時間後に反応が完了し、ＴＬＣ（８９：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡＡ）によって決定した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡＣ：１００％ＥｔＯＡｃの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物１２７（９．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）７７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物１２７（１．５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発乾固させた。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍ
Ｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）と２回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物１２８（１．６７ｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
丸底フラスコ内で、化合物７（０．４３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一緒に合わせ、減圧下で、Ｐ２Ｏ５上で４時間乾燥させ、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、５分間撹拌した。これに無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）中の化合物１２８（０．２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。３０分間後に反応が完了し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって決定した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５～１５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２９（９６．６ｍｇ）を得た。ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致する。質量（ｍ／ｚ）８８３．４［Ｍ＋２Ｈ］＋。
２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で化合物１２９（０．０９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。これに、少量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２ガスで洗い流した。反応混合物を室温で１８時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液洗浄物を一緒にプールし、減圧下で濃縮して、化合物１３０（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。この生成物をさらに精製することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）８３８．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
１０ｍＬの先の尖った丸底フラスコに、化合物１３０（７５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、０．３７Ｍピリジン／ＤＭＦ（２００μＬ）、および撹拌棒を添加した。この溶液に、０．７Ｍトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル／ＤＭＦ（１００μＬ）を撹拌しながら滴加した。１時間後に反応が完了し、ＬＣ ＭＳによって決定した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（約１０ｍＬ）中に溶解した。有機層をＮａＨＳＯ４（１Ｍ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）にそれぞれ３回分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１３１（７７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。さらに精製することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）９２１．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
Figure 2023113843000214
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－５共役基を含むオリゴマー化合物１３２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－５のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－５ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－５（ＧａｌＮＡｃ３－５ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000215
実施例５０：ＧａｌＮＡｃ４－１１８を含むオリゴヌクレオチド１４４の調製
Figure 2023113843000216
Figure 2023113843000217
 化合物１３４の合成。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびアセトニトリルで洗浄したアミノメチルＶＩＭＡＤ樹脂（２．５ｇ、４５０μｍｏｌ／ｇ）を添加した。この樹脂は、アセトニトリル（４ｍＬ）中で膨潤した。２０（１．０ｍｍｏｌ、０．７４７ｇ）、ＴＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、０．３２１ｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３．０ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加して、化合物１３３を１００ｍＬの丸底フラスコ内で事前に活性化した。この溶液を５分間撹拌させ、その後、振盪しながらＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに添加した。懸濁液を３時間振盪させた。反応混合物を排出し、樹脂をアセトニトリル、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ中５００ｎｍ（消光係数＝７６０００）でＤＭＴカチオンの吸光度を測定することにより新たな樹脂充填を定量化し、２３８μｍｏｌ／ｇであると決定した。無水酢酸溶液中で１０分間３回懸濁することにより、この樹脂をキャップした。
反復性Ｆｍｏｃベースの固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４１を合成した。少量の固体支持体を回収し、アンモニア水（２８～３０重量％）中に６時間懸濁した。切断された化合物をＬＣ－ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）１０６３．８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４２を合成した。
Figure 2023113843000218
ＤＮＡ合成装置において標準の固相合成を用いて、固体支持体結合化合物１４３を合成した。
固体支持体結合化合物１４３をアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、固体支持体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水中に溶解し、強アニオン交換カラム上でＨＰＬＣによって精製した。全長化合物１４４を含有する画分を一緒にプールし、脱塩した。結果として生じたＧａｌＮＡｃ４－１１共役オリゴマー化合物をＬＣ－ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造と一致した。
共役基ＧａｌＮＡｃ４－１１のＧａｌＮＡｃ４クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ４－１１ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ４－１１（ＧａｌＮＡｃ４－１１ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000219
実施例５１：ＧａｌＮＡｃ３－６を含むオリゴヌクレオチド１５５の調製
Figure 2023113843000220
 文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，２２９，５４－６０）に記載されるように、化合物１４６を合成した。
Figure 2023113843000221
化合物４（１５ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）および化合物３５ｂ（１４．３グラム、５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。活性化分子篩（４Å、２ｇ、粉末）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌させた。ＴＭＳ－ＯＴｆを添加し（４．１ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および粉砕氷（約１５０ｇ）を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１２（（１６．５３ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した化合物と一致した。
化合物１１２（４．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム、４００ｍｇ）を添加し、この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１０５ａ（３．２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１４７（２．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＢＴＵ（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で約１５分間撹拌させた。これに、乾燥ＤＭＦ中の化合物１０５ａ（３．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１４８（３．４４ｇ、７３％）
を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した生成物と一致した。
化合物１４８（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１４９（（２．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
Figure 2023113843000222
化合物１４６（０．６８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。これに、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（１．９６ｇ、０．５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間、窒素下で撹拌させた。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４９（２．６ｇ）の溶液を添加した。ＤＩＥＡを添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９～１０に調整した。反応物を室温で２時間、窒素下で撹拌させた。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１５０（０．６２ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１５０（０．６２ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触
媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（６０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５１（０．５７ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。この生成物を４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
Figure 2023113843000223
化合物８３ａ（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ－ＴＦＡ（９０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、その後３０分間かけて徐々にオレンジ色になった。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了した時点で（ＰＦＰエステルの形成）、ＤＭＦを中の化合物１５１（０．５７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９～１０に調整した。反応混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０
％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１５２（０．３５ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１５２（０．３５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５３（０．３３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。
化合物１５３（０．３３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ－ＴＦＡ（３５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、徐々にオレンジ色になった。さらにＮ，－ジイソプロピルエチルアミンを添加することにより、反応混合物のｐＨをｐＨ＝９～１０で維持した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１５４（０．２９ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
Figure 2023113843000224
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－６共役基を含むオリゴマー化合物１５５を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－６のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－６ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－６（ＧａｌＮＡｃ３－６ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000225
実施例５２：ＧａｌＮＡｃ３－９を含むオリゴヌクレオチド１６０の調製
Figure 2023113843000226
 文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８）に記載される手順に従って化合物１５６を合成した。
化合物１５６（１８．６０ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。炭素（６．１５ｇ、１０重量％、充填（乾燥ベース）、マトリックス炭素粉末、湿式）上パラジウムを添加した。反応混合物を室温で１８時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッドをメタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５～１０％メタノールで溶出して、化合物１５
７（１４．２６ｇ、８９％）を得た。質量（ｍ／ｚ）５４４．１［Ｍ－Ｈ］－。
化合物１５７（５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。ＨＢＴＵ（３．６５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．７３ｍＬ、７８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、化合物４７（２．９６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５８（８．２５ｇ、７３．３％）を得た。この構造を、ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１５８（７．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を減圧下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。乾燥させた化合物を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、１Ｈ－テトラゾール（０．４３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルイミダゾール（０．３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）および２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（３．６５ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０～９０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５９（７．８２ｇ、８０．５％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび３１Ｐ ＮＭＲ分析によって確認した。
Figure 2023113843000227
共役基標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－９を含むオリゴマー化合物１６０を調製した。化合物１５９の３つの単位を固体支持体に、続いて、ヌクレオチドホスホラミダイトにカップリングした。保護されたオリゴマー化合物をアンモニア水で処理して、化合物１６０を得た。共役基ＧａｌＮＡｃ３－９のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－９ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－９（ＧａｌＮＡｃ３－９ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000228
実施例５３：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３－１ａおよびＧａｌＮＡｃ３－３ａ）の調製のための代替手順
Figure 2023113843000229
 ラクトン１６１をジアミノプロパン（３～５当量）またはＭｏｎｏ－Ｂｏｃ保護ジアミノプロパン（１当量）と反応させて、アルコール１６２ａまたは１６２ｂを得た。非保護プロパンジアミンを上述の反応で用いた場合、過剰なジアミンを高真空下で蒸発させて除
去し、ＣｂｚＣｌを用いて１６２ａ中の遊離アミノ基を保護して、カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、白色の固体として１６２ｂを得た。アルコール１６２ｂをＴＭＳＯＴｆの存在下で化合物４とさらに反応させ１６３ａを得て、触媒水素化を用いてＣｂｚ基を除去することにより、これを１６３ｂに変換した。ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル１６４を、三酸１１３（実施例４８を参照のこと）をＤＭＦ（０．１～０．５Ｍ）中のＰＦＰＴＦＡ（３．５当量）およびピリジン（３．５当量）と接触させることによって調製した。トリエステル１６４をアミン１６３ｂ（３～４当量）およびＤＩＰＥＡ（３～４当量）と直接反応させて、化合物１８を得た。上述の方法は、中間体精製を大幅に促進し、実施例４に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に抑える。
実施例５４：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３－１ａおよびＧａｌＮＡｃ３－３ａ）の調製のための代替手順
Figure 2023113843000230
 先の実施例５３に概説される手順を用いて酸１１３からトリＰＦＰエステル１６４を調製し、モノＢｏｃ保護ジアミンと反応させて、本質的に定量的な収率で１６５を得た。Ｂｏｃ基を塩酸またはトリフルオロ酢酸で除去して、トリアミンを得て、これをＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下でＰＦＰ活性化酸１６６と反応させて、化合物１８を得た。
ＤＭＦ中のＰＦＰＴＦＡ（１～１．２当量）およびピリジン（１～１．２当量）で処理することにより、ＰＦＰ保護Ｇａｌ－ＮＡｃ酸１６６を対応する酸から調製した。次いで、アセトニトリルおよび水中のＴＥＭＰＯ（０．２当量）およびＢＡＩＢを用いて酸化す
ることにより、前駆酸を対応するアルコールから調製した。先の実施例４７に記載される条件を用いて１，６－ヘキサンジオール（または１，５－ペンタンジオールもしくは他のｎ値の他のジオール）（２～４当量）およびＴＭＳＯＴｆと反応させることにより、前駆アルコールを糖中間体４から調製した。
実施例５５：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基または５’－共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１、３、８、および９の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端のいずれかに結合させた。
Figure 2023113843000231
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－９の構造は、先の実施例５２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３の構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－８の構造は、先の実施例４７に示した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４０７８、６６１１６１、６６５００１、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表２７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ３－９共役体（ＩＳＩＳ ６５５８６１およびＩＳＩＳ ６６４０７８）ならびに５’末端に連結されたＧａｌＮＡｃ３－３およびＧａｌＮＡｃ３－８共役体（ＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－９共役体を含むＩＳＩＳ ６６４０７８は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１と比較して、本質的に等効力であった。それぞれ、ＧａｌＮＡｃ３－３またはＧａｌＮＡｃ３－９を含む５’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１は、３’共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５５８６１およびＩＳＩＳ ６６４０７８）と比較して、強度を増加させた。
Figure 2023113843000232
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表に示される。
Figure 2023113843000233
実施例５６：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基または５’－共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１、２、３、５、６、７、および１０の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。３’末端にＧａｌＮＡｃ３共役基を結合させたＩＳＩＳ ６５５８６１を除いて、様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2023113843000234
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造は、先の実施例３７に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－５ａの構造は、先の実施例４９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－６ａの構造は、先の実施例５１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、先の実施例４６に示した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４５０７、６６１１６１、６６６２２４、６６６９６１、６６６９８１、６６６８８１、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表３０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、共役アンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。５’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して、強度のわずかな増加を示した。
Figure 2023113843000235
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表３１に示される。
Figure 2023113843000236
実施例５７：生体内におけるＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３’－共役基を含むオリゴヌクレオチドの作用持続時間試験
マウスに以下に示される用量を１回注入し、ＡｐｏＣ－ＩＩＩおよび血漿トリグリセリド（血漿ＴＧ）レベルを４２日間にわたって監視した。各群におけるヒトＡＰＯＣ－ＩＩＩを発現する３匹のトランスジェニックマウスを用いて、この試験を実行した。
Figure 2023113843000237
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。
Figure 2023113843000238
上の表に見られるように、作用持続時間は、非共役オリゴヌクレオチドと比較して、３’－共役基の添加とともに増加した。共役完全ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３５と比較して、共役混合ＰＯ／ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３６の作用持続時間がさらに増加した。
実施例５８：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端に結合させた。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１１ａの構造ＧａｌＮＡｃは、先の実施例５０に示した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６３７４８、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１
ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表３４に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５１９００およびＩＳＩＳ ６６３７４８）は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較して、強度の大幅な増加を示した。２個の共役オリゴヌクレオチド、ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１は、等効力であった。
Figure 2023113843000239
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表３５に示される。
Figure 2023113843000240
実施例５９：生体内におけるＦＸＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験においてマウスにおけるＦＸＩのアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ４０４０７１を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端に結合させた。
Figure 2023113843000241
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４０４０７１、６５６１７２、６５６１７３、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で週２回３週間、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿ＦＸＩタンパク質レベルも測定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて）ＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、各処理群のＦＸＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。データをＰＢＳ処理
対照に規準化し、「％ＰＢＳ」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に提示する。
Figure 2023113843000242
表３７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’－ＧａｌＮＡｃ３－１共役基を含むオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７１）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩＳ
６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
表３７ａに例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＦＸＩタンパク質レベルを低下させた。３’－ＧａｌＮＡｃ３－１共役基を含むオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７１）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩＳ ６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
Figure 2023113843000243
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビン、総アルブミン、ＣＲＥ、およびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下
の表に示される。
Figure 2023113843000244
実施例６０：生体外におけるＳＲＢ－１を標的とする共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験において初代マウス肝細胞におけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ３５３３８２を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合させた。
Figure 2023113843000245
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－８ａの構造は、先の実施例４７に示した。ＧａｌＮＡｃ３－９ａの構造は、先の実施例５２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－６ａの構造は、先の実施例５１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造は、先の実施例３７に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、先の実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－５ａの構造は、先の実施例４９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
処理
上に列記されるオリゴヌクレオチドを、２５，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、かつ０．０３、０．０８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、または２０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した初代マウス肝細胞において生体外で試験した。約１６時間の治療期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定された総ＲＮＡ含有量に従ってＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果を表４０に提示する。結果は、オリゴヌクレオチドの細胞への進入を人工的に促進するために試薬も電気穿孔技法も用いない遊離取り込み条件下で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まない親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）よりも肝細胞において著しく強力であったことを示す。
Figure 2023113843000246
実施例６１：ＧａｌＮＡｃ３－１２を含むオリゴマー化合物１７５の調製
Figure 2023113843000247
Figure 2023113843000248
Figure 2023113843000249
Figure 2023113843000250
Figure 2023113843000251
 化合物１６９は、市販のものである。ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレートを化合物１７１に添加することによって化合物１７２を調製した。ＰＦＰ－ＴＦＡおよびＤＩＥＡをＤＭＦ中の５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン酸に添加することによって、ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレートを調製した。実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１２共役基を含むオリゴマー化合物１７５を化合物１７４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１２のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１２（ＧａｌＮＡｃ３－１２ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000252
実施例６１：ＧａｌＮＡｃ３－１３を含むオリゴマー化合物１８０の調製
Figure 2023113843000253
Figure 2023113843000254
Figure 2023113843000255
 実施例２に示される一般的手順を用いて、化合物１７６を調製した。実施例４９に例証
される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１３共役基を含むオリゴマー化合物１８０を化合物１７７から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１３のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１３ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１３（ＧａｌＮＡｃ３－１３ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000256
実施例６３：ＧａｌＮＡｃ３－１４を含むオリゴマー化合物１８８の調製
Figure 2023113843000257
Figure 2023113843000258
Figure 2023113843000259
 化合物１８１および１８５は、市販のものである。実施例４６に例証される一般的手順
を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１４共役基を含むオリゴマー化合物１８８を化合物１８７から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１４のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１４ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１４（ＧａｌＮＡｃ３－１４ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000260
実施例６４：ＧａｌＮＡｃ３－１５を含むオリゴマー化合物１９７の調製
Figure 2023113843000261
Figure 2023113843000262
Figure 2023113843000263
 化合物１８９は、市販のものである。実施例３１に示される一般的手順を用いて、化合物１９５を調製した。標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１５共役基を含むオリゴマー化合物１９７を化合物１９４および１９５から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１５のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１５ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１５（ＧａｌＮＡｃ３－１５ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000264
実施例６５：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする５’－共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－３、１２、１３、１４、および１５の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2023113843000265
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１２ａの構造は、先の実施例６１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、先の実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１４ａの構造は、先の実施例６３に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１５ａの構造は、先の実施例６４に示した。
処理
６～８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６６１１６１、６７１１４４、６７００６１、６７１２６１、６７１２６２、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回または２回、皮下注入した。２回投与されたマウスは、第１の投与の３日後に第２の投与を受けた。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４２に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドｄｅｎｏｓｙｏｒｉ は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。単回用量を受けた動物と２回の用量を受けた動物との間で標的ノックダウンの著しい差は観察されなかった（ＩＳＩＳ ３５３３８２の投与量３０および２×１５ｍｇ／ｋｇ、ならびにＩＳＩＳ ６６１１６１の投与量５および２×２．５ｍｇ／ｋｇを参照のこと）。ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－３、１２、１３、１４、および１５共役体を含むアンチセンスオリゴヌク
レオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３３５３８２）と比較して、強度の大幅な増加を示した。
Figure 2023113843000266
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表４３に示される。
Figure 2023113843000267
実施例６６：５’－ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステルの連結したヌクレオシドの切断可能な部分（ＣＭ）によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2023113843000268
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、先の実施例６２に示した。
処理
６～８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ６６１１６１、６７０６９９、６７０７００、６７０７０１、６７１１６５、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
Figure 2023113843000269
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表４６に示される。
Figure 2023113843000270
実施例６７：ＧａｌＮＡｃ３－１６を含むオリゴマー化合物１９９の調製
Figure 2023113843000271
 実施例７および９に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１６共役基を含むオリゴマー化合物１９９を調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１６のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１６ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１６（ＧａｌＮＡｃ３－１６ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000272
実施例６８：ＧａｌＮＡｃ３－１７を含むオリゴマー化合物２００の調製
Figure 2023113843000273
 実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１７共役基を含むオリゴマー化合物２００を調製した。ＧａｌＮＡｃ３－１７のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１７ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１７（ＧａｌＮＡｃ３－１７ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000274
実施例６９：ＧａｌＮＡｃ３－１８を含むオリゴマー化合物２０１の調製
Figure 2023113843000275
 実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１８共役基を含むオリゴマー化合物２０１を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１８のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１８ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１８（ＧａｌＮＡｃ３－１８ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000276
実施例７０：ＧａｌＮＡｃ３－１９を含むオリゴマー化合物２０４の調製
Figure 2023113843000277
 実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１９共役基を含むオリゴマー化合物２０４を化合物６４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１９のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１９ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１９（ＧａｌＮＡｃ３－１９ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000278
実施例７１：ＧａｌＮＡｃ３－２０を含むオリゴマー化合物２１０の調製
Figure 2023113843000279
 ＰＦＰ－ＴＦＡおよびＤＩＥＡを、トリフリン酸無水物を６－アミノヘキサン酸に添加することによって調製したアセトニトリル中の６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサン酸に添加することによって、化合物２０５を調製した。反応混合物を８０℃に加熱し、その後、室温まで下げた。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２０共役基を含むオリゴマー化合物２１０を化合物２０８から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－２０のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２０ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－２０（ＧａｌＮＡｃ３－２０ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000280
実施例７２：ＧａｌＮＡｃ３－２１を含むオリゴマー化合物２１５の調製
Figure 2023113843000281
 化合物２１１は、市販のものである。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２１共役基を含むオリゴマー化合物２１５を化合物２１３から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－２１のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２１ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－２１（ＧａｌＮＡｃ３－２１ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000282
実施例７３：ＧａｌＮＡｃ３－２２を含むオリゴマー化合物２２１の調製
Figure 2023113843000283
Figure 2023113843000284
 ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドを用いて、化合物２２０を化合物２１９から調製した。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２１共役基を含むオリゴマー化合物２２１を化合物２２０から調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３－２２
のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－２２（ＧａｌＮＡｃ３－２２ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000285
実施例７４：５’－ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、それぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2023113843000286
すべての表において、大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示さ
れている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１７ａの構造は、先の実施例６８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１８ａの構造は、実施例６９に示した。
処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表４７に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、同様の強度を示し、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
Figure 2023113843000287
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表４９に示される。
Figure 2023113843000288
実施例７５：５’－共役基を含むオリゴヌクレオチドの薬物動態分析
実施例６５、６６、および７４に記載される処理手順に従って得た肝臓試料を用いて、上の表４１、４４、および４７におけるＡＳＯのＰＫを評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出し、内部標準とともにＩＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳによって分析した。適切なＵＶピークを統合することによってすべての代謝物の合わせた組織レベル（μｇ／ｇ）を測定し、適切な抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）を用いて、共役体（この場合、ＩＳＩＳ番号３５３３８２の「親」）を欠く全長ＡＳＯの組織レベルを測定した。
Figure 2023113843000289
上の表５０における結果は、特にＧａｌＮＡｃ３共役基を有するオリゴヌクレオチドとＧａｌＮＡｃ３共役基を有しないオリゴヌクレオチドとの間の投薬の差を考慮に入れた場合、オリゴヌクレオチド投与の７２時間後に、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むオリゴヌクレオチドの肝臓組織レベルが、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含まない親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）の肝臓組織レベルよりも高かったことを示す。さらに、７２時間までに、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含む各オリゴヌクレオチドの４０～９８％が親化合物に代謝され、ＧａｌＮＡｃ３共役基がオリゴヌクレオチドから切断されたことを示す。
実施例７６：ＧａｌＮＡｃ３－２３を含むオリゴマー化合物２３０の調製
Figure 2023113843000290
Figure 2023113843000291
 化合物２２２は、市販のものである。４４．４８ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）の化合物２２２をピリジン（５００ｍＬ）中の塩化トシル（２５．３９ｇ、０．１３ｍｏｌ）で１６時間処理した。その後、反応物を蒸発させて油にし、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで溶出して、無色の油として化合物２２３を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）の１－トシルトリエチレングリコール（化合物２２３）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１０．６８ｇ、１６４．２８ｍｍｏｌ）で、室温で１７時間処理した。その後、反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させて、５．３ｇの化合物２２４（９２％）を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１－アジドトリエチレングリコール（化合物２２４、５．５３ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）および化合物４（６ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を、４Ａ分子篩（５ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（１．６５ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）で、不活性雰囲気下で処理した。１４時間後、反応物を濾過して篩を除去し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２～４％メタノールの勾配で溶出して、化合物２２５を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２５（１１．９ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）をパールマン触媒上で、ＥｔＯＡｃ／メタノール（４：１、２５０ｍＬ）中で水素化した。８時間後、触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、化合物２２６を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２２７を生成するために、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のニトロメタントリスプロピオン酸（４．１７ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．３ｍＬ、６０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をペンタフルオロトリフルオロアセテート（９．０５ｍＬ、５２．６５ｍｍｏｌ）で液滴処理した。３０分間後、反応物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させ、その後、ヘプタンから再結晶化して、白色の固体として化合物２２７を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２７（１．５ｇ、１．９３ｍｍ
ｏｌ）および化合物２２６（３．７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２～１０％メタノールの勾配で溶出して、化合物２２８を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２８（１．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（約２ｇ、湿性）で、水素雰囲気下で処理した。１２時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。この固体（０．８７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルグルタル酸（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２７３．７μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で６５℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２～２０％メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で１時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。酸（４８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（５３．６１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート（４６．３９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で１時間撹拌させた（反応の完了をＬＣＭＳによって確認した）。この溶媒を減圧下（回転蒸発）で７０℃で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として２２５ｍｇの化合物２２９を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２３共役基を含むオリゴマー化合物２３０を化合物２２９から調製した。ＧａｌＮＡｃ３－２３共役基のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２３ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－２３（ＧａｌＮＡｃ３－２３ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000292
実施例７７：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2023113843000293
Figure 2023113843000294
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－９ａは、実施例５２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施例７０に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２０ａは、実施例７１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２３ａは、実施例７６に示した。
処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表５１に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表５２に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2023113843000295
標準のプロトコルを用いて、血清中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）も測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表５３に示される。
Figure 2023113843000296
実施例７８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアンギオテンシノーゲンを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験において正常血圧のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンギオテンシノーゲン（ＡＧＴ）のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2023113843000297
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。
処理
６週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの各々に、表５４に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にラットを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。全アンギオテンシノーゲンＥＬＩＳＡ（カタログ番号ＪＰ２７４１２、ＩＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ）を用いて、１：２０，０００で希釈したＡＧＴ血漿タンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓におけるＡＧＴ
ｍＲＮＡレベルまたは血漿におけるＡＧＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表５５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
Figure 2023113843000298
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ならびに体重も測定した。結果が以下の表５６に示される。
Figure 2023113843000299
実施例７９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ－ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
以下の表５７に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
Figure 2023113843000300
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。
処理
ヒトＡＰＯＣ－ＩＩＩを発現する６～８週齢のトランスジェニックマウスの各々に、表５７に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後７２時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、および６週間時点のレベルを決定した。実施例２０に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示され、親オリゴヌクレオチドの投与量がＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の３倍であったにもかかわらず、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基（ＩＳＩＳ
３０４８０１）を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
Figure 2023113843000301
Figure 2023113843000302
実施例８０：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むα－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表５９に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるＡ１ＡＴの用量依存的阻害試験において試験した。
Figure 2023113843000303
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表５９に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。マウスα１－抗トリプシンＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１－Ａ１ＡＭＳ－Ｅ０１、Ａｌｐｃｏ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）を用いて、Ａ１ＡＴ血漿タンパク質レベルを決定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表６０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよびＡ１ＡＴ血漿タンパク質レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）よりも著しく強力であった。
Figure 2023113843000304
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼおよびＢＵＮレベルを測定した。体重および臓器重量も測定した。結果が以下の表６１に示される。体重は、ベースラインと比較した％として示される。臓器重量は、ＰＢＳ対照群と比較した体重の％として示される。
Figure 2023113843000305
実施例８１：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＡ１ＡＴを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
表５９に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表５９に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後５、１２、１９、および２５日時点のレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａ１ＡＴタンパク質レベルを測定した（実施例８０を参照のこと）。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿Ａ１ＡＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）よりも強力であり、かつより長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、５’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６７８３８１、６７８３８２、６７８３８３、および６７８３８４）は、概して、３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６３２６）よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
Figure 2023113843000306
実施例８２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体外におけるアンチセンス阻害
処理の２時間前に、初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。表６３に列記されるオリゴヌクレオチドをウィリアムＥ培地に２、１０、５０、または２５０ｎＭで添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。オリゴヌクレオチド添加の１６時間後に細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｅ ３０００ ＢｉｏＲｏｂｏｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ＩＣ５０値を決定した。結果は、様々な異なるＧａｌＮＡｃ共役基および様々な異なる切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドが、生体外遊離取り込み実験において、ＧａｌＮＡｃ共役基を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２および６６６８４１）よりも著しく強力であることを示す。
Figure 2023113843000307
Figure 2023113843000308
Figure 2023113843000309
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－５ａは、実施例４９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－６ａは、実施例５１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－８ａは、実施例４７に示し、ＧａｌＮＡｃ３－９ａは、実施例５２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１２ａは、実施例６１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１４ａは、実施例６３に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１５ａは、実施例６４に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１７ａは、実施例６８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１８ａは、実施例６９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施例７０に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２０ａは、実施例７１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２３ａは、実施例７６に示した。
実施例８３：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含む第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表６４に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける第ＸＩ因子の用量依存的阻害試験において試験した。
Figure 2023113843000310
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。
処理
６～８週齢のマウスの各々に、以下に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡレベルを測定し、標準のプロトコルに従ってシクロフィリンに規準化した。肝臓トランスアミナーゼ、ＢＵＮ、およびビリルビンも測定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の平均パーセントとして提示される。
表６５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡを低下させた。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４０４０７１）よりも強力であったことを示す。さらに、５’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりもさらに強力であった。
Figure 2023113843000311
実施例８４：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
表６４に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
６～８週齢のマウスの各々に、表６４に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に尾出血によって血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、１０、および１７日間時点のレベルを決定した。Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）の第ＸＩ因子捕捉およびビオチン化検出抗体（それぞれ、カタログ番号ＡＦ２４６０およびＢＡＦ２４６０）、ならびにＯｐｔＥＩＡ試薬セットＢ（カタログ番号５５０５３４、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、第ＸＩ因子血漿タンパク質レベルをＥＬＩＳＡによって測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の第ＸＩ因子血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４０４０７１）よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、５’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
Figure 2023113843000312
実施例８５：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表６３に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表６３に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群の肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表６７および６８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2023113843000313
Figure 2023113843000314
標準のプロトコルを用いて、肝臓トランスアミナーゼレベル、総ビリルビン、ＢＵＮ、および体重も測定した。各処理群の平均値が以下の表６９に示される。
Figure 2023113843000315
実施例８６：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７０に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）のアンチセンス阻害について試験した。
処理
８週齢のＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、以下の表に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。この実験を通して様々な時点で尾出血を実行し、血漿ＴＴＲタンパク質、ＡＬＴ、およびＡＳＴレベルを測定し、表７２～７４に報告した。動物を屠殺した後、血漿ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびヒトＴＴＲレベルを測定し、体重、臓器重量、および肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルも測定した。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ
ｍＲＮＡレベルを決定した。表７１～７４に提示される結果は、各処理群の平均値である。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢＳ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのＰＢＳ群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量は、ＰＢＳ群の平均規準化臓器重量と比較して提示される。
表７１～７４において、「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラインを示す。表７１および７２に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であった。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドおよび混合ＰＳ／ＰＯヌクレオシド間結合は、ＧａｌＮＡｃ共役体および完全ＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドよりもさらに強力であった。
Figure 2023113843000316
表７２の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１の構造は、実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ
３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１９ａの構造は、実施例７０に示した。
Figure 2023113843000317
Figure 2023113843000318
Figure 2023113843000319
Figure 2023113843000320
実施例８７：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドの単回投与による生体内における作用持続時間
ＩＳＩＳ番号４２０９１５および６６０２６１（表７０を参照のこと）を、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ＩＳＩＳ番号４２０９１５、６８２８８３、および６８２８８５（表７０を参照のこと）も、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
ヒトＴＴＲを発現する８週齢の雄トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４２０９１５または１３．５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６６０２６１を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、および３９日目のレベルを決定した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿ＴＴＲレベルの平均パーセントとして提示される。
Figure 2023113843000321
処理
ヒトＴＴＲを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４２０９１５、１０．０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８２８８３、または１０．０ｍｇ／ｋｇの６８２８８５を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、および３９日目のレベルを決定した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿ＴＴＲレベルの平均パーセントとして提示される。
Figure 2023113843000322
表７５および７６における結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり、より長い作用持続時間を有することを示す。
実施例８８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＭＮを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
表７７に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるヒト運動ニューロン生存（ＳＭＮ）のスプライシング調節について試験した。
Figure 2023113843000323
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。「Ｘ」は、Ｇｅｎｅ Ｔｏｏｌｓ（Ｐｈｉｌｏｍａｔｈ，ＯＲ）によって生成された５’一次アミンを示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ｂは、以下に示されるリンカーの－ＮＨ－Ｃ６－Ｏ部分を欠くＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造を示す。
Figure 2023113843000324
ＩＳＩＳ番号７０３４２１および７０３４２２は、モルフォリノオリゴヌクレオチドであり、これら２個のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドは、モルフォリノヌクレオチドである。
処理
ヒトＳＭＮを発現する６週齢のトランスジェニックマウスに、表７８に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を１回皮下注入した。各処理群は、２匹の雄および２匹の雌から成った。投与の３日後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを用いて、エキソン７を有する場合とエキソン７を有しない場合の肝臓におけるヒトＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ試薬を用いて総ＲＮＡを測定した。ＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを総ｍＲＮＡに規準化し、生理食塩水処理群の平均にさらに規準化した。結果として生じたエキソン７を含むＳＭＮ ｍＲＮＡとエキソン７を欠くＳＭＮ ｍＲＮＡとの平均比が、表７８に示される。結果は、スプライシングを調節し、かつＧａｌＮＡｃ共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、ＧｌａＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、２’－ＭＯＥおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
Figure 2023113843000325
実施例８９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ（ａ））を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７９に列記されるオリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスにおけるＡｐｏ（ａ）の用量依存的阻害試験について試験した。
Figure 2023113843000326
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。
処理
８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表７９に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計６回の投与で、皮下注入した。各処理群は、３～４匹の動物から成った。第１の投与の前日に、かつ各投与後週１回、尾出血を実行して、血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを決定した。最終投与の２日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）Ｒ
ＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いてＡｐｏ（ａ）血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表８０におけるｍＲＮＡおよび血漿タンパク質の結果は、ＰＢＳ処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示される。血漿タンパク質レベルをＰＢＳ群のベースライン（ＢＬ）値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重（ベースライン平均と比較した％）が表８１に報告される。
表８０に例証されるように、オリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、より長い作用持続時間を有した。表８１に例証されるように、トランスアミナーゼレベルおよび体重はオリゴヌクレオチドの影響を受けず、オリゴヌクレオチドが良好な耐容性を示したことを示す。
Figure 2023113843000327
Figure 2023113843000328
実施例９０：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表８２に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）のアンチセンス阻害について試験した。
処理
ＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、表８３に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。第１の投与の前に、尾出血を実行して、ベースライン（ＢＬ）での血漿ＴＴＲタンパク質レベルを決定した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺し
た。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルを決定した。表８３に提示される結果は、各処理群の平均値である。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢＳ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのＰＢＳ群の平均値と比較した平均値である。「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラインを示す。表８３に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した（ＩＳＩＳ番号６８２８８３および６６６９４３対４２０９１５、ならびに実施例８６および８７を参照のこと）。
Figure 2023113843000329
表８２の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示した。
Figure 2023113843000330
実施例９１：非ヒト霊長類におけるＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＶＩＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表８４に列記されるオリゴヌクレオチドを、無限用量増加試験（ｎｏｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ，ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）においてサルにおける第ＶＩＩ因子のアンチセンス阻害について試験した。
処理
処置した（ｎｏｎ－ｎａｉｖｅ）サルの各々に、増加用量の表８４に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、０、１５、および２９日目に皮下注入した。各処理群は、４匹の雄および１匹の雌から成った。第１の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第ＶＩＩ因子タンパク質レベルを決定した。ＥＬＩＳＡによって第ＶＩＩ因子タンパク質レベルを測定した。表８５に提示される結果は、第１の投与の直前に測定したベースライン（ＢＬ）でのＰＢＳ群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表８５に例証されるように表８５、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第ＶＩＩ因子の発現レベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
Figure 2023113843000331
表８４の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４６に示した。
Figure 2023113843000332
実施例９２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡｐｏ－ＣＩＩＩを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる初代肝細胞におけるアンチセンス阻害
初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、マウスＡｐｏＣ－ＩＩＩを標的とする表８６に列記されるオリゴヌクレオチドを、０．４６、１．３７、４．１２、または１２．３５、３７．０４、１１１．１１、もしくは３３３．３３ｎＭまたは１．００μｍで添加した。オリゴヌクレオチドとともに２４時間インキュベートした後、細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｙ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて総ＲＮＡを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いて、ＡｐｏＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ＩＣ５０値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デオキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。
Figure 2023113843000333
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施例７０に示した。
実施例９３：混合ウィングおよび５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表８７に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2023113843000334
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレ
オシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。
処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表８７に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。表８８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含み、かつ完全ｃＥｔまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全ｃＥｔ修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮも測定し、各処理群の平均値が表８８に示される。体重は、オリゴヌクレオチド投与の直前に測定したベースライン体重（％ＢＬ）と比較した平均体重率として示される。
Figure 2023113843000335
実施例９４：２’－糖修飾および５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表８９に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2023113843000336
下付き文字「ｍ」は、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを示す。完全な表の説明文については、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表９０に示され、ＧａｌＮＡｃ共役体を含む２’－ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドと２’－ＯＭｅ修飾オリゴヌクレオチドとが両方ともに、共役体を欠くそれぞれの親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
Figure 2023113843000337
実施例９５：二環式ヌクレオシドおよび５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表９１に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2023113843000338
下付き文字「ｇ」は、フルオロ－ＨＮＡヌクレオシドを示し、下付き文字「ｌ」は、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’橋を含むロックドヌクレオシドを示す。他の省略形については、実施例７４の表の説明文を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表９２に示され、ＧａｌＮＡｃ共役体および様々な二環式ヌクレオシド修飾を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体およびフルオロ－ＨＮＡ修飾を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ－ＨＮＡ修飾を含む親よりも著しく強力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
Figure 2023113843000339
実施例９６：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
ＡｐｏＣ－ＩＩＩを標的とする表５７に列記されるオリゴヌクレオチドおよびＡｐｏ（ａ）を標的とする表９３におけるオリゴヌクレオチドを限外濾過アッセイにおいて試験して、血漿タンパク質結合を評価した。
Figure 2023113843000340
表の説明文については、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ限外濾過ユニット（３０，０００ＮＭＷＬ、低結合再生セルロース膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を３００μＬの０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０で事前に条件付け、２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、Ｈ２Ｏ中３００μＬの３００μｇ／ｍＬ対照オリゴヌクレオチド溶液で事前に条件付け、２０００ｇで１６分間遠心分離した。これらの試験で用いる表５７および９３の各試験オリゴヌクレオチドのフィルターへの非特異的結合を評価するために、Ｈ２Ｏ中３００μＬの２５０ｎｇ／ｍＬオリゴヌクレオチド溶液（ｐＨ７．４）を事前に条件付けたフィルターに設置し、２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡアッセイによって濾過していない試料および濾過した試料を分析して、オリゴヌクレオチド濃度を決定した。３つの複製物を用いて各試料の平均濃度を得た。濾過していない試料と比較した濾過した試料の平均濃度を用いて、血漿の不在下でフィルターによって回収されたオリゴヌクレオチドの割合（％回収）を決定する。
薬物を使用していない健常なヒト志願者、カニクイザル、およびＣＤ－１マウス由来のＫ３－ＥＤＴＡ中に収集された凍結全血漿試料をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＬＬＣ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から購入した。試験オリゴヌクレオチドを、２つの濃度（５μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬ）で血漿の１．２ｍＬの一定分量に添加した。各スパイクした血漿試料の一定分量（３００μＬ）を事前に条件付けられたフィルターユニット内に設置し、３７℃で３０分間インキュベートした直後に２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡによって、濾過してスパイクした血漿試料および濾過していないスパイクした血漿試料の一定分量を分析して、各試料中のオリゴヌクレオチドの濃度を決定した。１つの濃度毎に３つの複製物を用いて、各試料中の結合オリゴヌクレオチドおよび非結合オリゴヌクレオチドの平均割合を決定した。濾過していない試料の濃度と比較した濾過した試料の平均濃度を用いて、血漿タンパク質に結合されていない血漿中のオリゴヌクレオチドの割合（％非結合）を決定する。各オリゴヌクレオチドの％非結合を％回収で割ることによって、最終非結合オリゴヌクレオチド値を非特異的結合に対して補正する。最終％非結合値を１００から差し引くことによって、最終％結合オリゴヌクレオチド値を決定する。各種の血漿において試験した２つの濃度のオリゴヌクレオチド（５μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬ）の結果が表９４に示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基が血漿タンパク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全ＰＳヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドも混合ＰＯ／ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タンパク質に結合し、完全ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合ＰＯ／ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
Figure 2023113843000341
実施例９７：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むＴＴＲを標的とする修飾オリゴヌクレオチド
ＧａｌＮＡｃ共役体を含む表９５に示されるオリゴヌクレオチドを、ＴＴＲを標的とするように設計した。
Figure 2023113843000342
表９５の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１の構造は、実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１９ａの構造は、実施例７０に示した。
実施例９８：ｈＰＭＢＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
表９６に列記されるオリゴヌクレオチドを、実施例２３および２４に記載されるようにｈＰＭＢＣアッセイにおいて炎症誘発作用について試験した（オリゴヌクレオチドの説明については、表１７、７０、８２、および９５を参照のこと）。ＩＳＩＳ ３５３５１２は、正の対照として用いられる高応答物であり、他のオリゴヌクレオチドは、表７０、８２、および９５に記載されるものである。１人の志願ドナー由来の血液を用いて表９６に示される結果を得た。結果は、混合ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドが、完全ＰＳ結合を有する同一のオリゴヌクレオチドと比較して、著しく低い炎症誘発応答をもたらしたことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役基は、このアッセイにおいて大きく影響しなかった。
Figure 2023113843000343
実施例９９：アシアロ糖タンパク質受容体に対するＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの結合親和性
アシアロ糖タンパク質受容体に対する表９７に列記されるオリゴヌクレオチド（オリゴヌクレオチドの説明については、表６３を参照のこと）の結合親和性を、競合的受容体結合アッセイにおいて試験した。競合相手のリガンドであるα１－酸糖タンパク質（ＡＧＰ）を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）中で１Ｕノイラミニダーゼ－アガロースとともに３７℃で１６時間インキュベートし、シアル酸アッセイまたはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のいずれかで９０％を超える脱シアル化を確認した。Ａｔｓｍａ
ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９１ Ｊａｎ；３２（１）：１７３－８１を参照のこと）の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてＡＧＰをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α１－酸糖タンパク質（ｄｅ－ＡＧＰ）を、１０ｍＭ塩化ヨウ素、Ｎａ１２５Ｉ、および０．２５Ｍ ＮａＯＨ中の１Ｍグリシンに添加した。室温で１０分間インキュベートした後、３ ＫＤＭＷＣＯスピンカラムを利用してこの混合物を２回濃縮することによって、１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰを遊離１２５Ｉから分離した。このタンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＥＣ－３カラム（７．８×３００ｍｍ）およびβ－ＲＡＭカウンタを装備したＨＰＬＣシステムにおいて標識効率および純度について試験した。１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰおよびＡＳＯを含有する様々なＧａｌＮＡｃクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトＨｅｐＧ２細胞（１０６細胞／ｍＬ）を、２ｍＬの適切な成長培地中の６ウェルプレートにプレーティングした。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＭＥＭ培地を用いた。細胞を、それぞれ、５％および１０％ＣＯ２で、３７℃で１６～２０時間インキュベートした。実験前に細胞をＦＢＳを有しない培地で洗浄した。細胞を、２％ＦＢＳを有する適切な成長培地を含有する１ｍＬの競合混合物、１０－８Ｍ １２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰ、および１０－１１～１０－５Ｍの範囲の濃度のＡＳＯを含有するＧａｌＮＡｃクラスターとともに、３７℃で３０分間インキュベートした。１０－２Ｍ ＧａｌＮＡｃ糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をＦＢＳを有しない培地で２回洗浄して、非結合１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰおよび競合相手であるＧａｌＮＡｃ ＡＳＯを除去した。１％β－メルカプトエタノールを含有するＱｉａｇｅｎのＲＬＴ緩衝液を用いて、細胞を溶解した。１０分間の短時間凍結／解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ－カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、１２５Ｉタンパク質カウントを最も低いＧａｌＮＡｃ－ＡＳＯ濃度カウントの値で割った。非線形回帰アルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性（ＫＤ）を計算した。
表９７における結果を５つの異なる日に実行した実験から得た。上付き文字「ａ」の付いたオリゴヌクレオチドの結果は、２つの異なる日に実行した実験の平均である。結果は、５’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがヒトＨｅｐＧ２細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合し、３’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドよりも１．５～１６倍高い親和性を有することを示す。
Figure 2023113843000344
実施例１００：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９８ａに列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
Figure 2023113843000345
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。
処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表９８ｂに列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回、合計６回の投与で、皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のＡｐｏ（ａ）タンパク質のベースラインレベル、ならびに第１の投与後７２時間、１週間、および２週間時点のレベルを決定した。第１の投与後３週間、４週間、５週間、および６週間時点でさらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを測定した。表９８ｂにおける結果は、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化された各処理群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）発現の強力な減少を示したことを示す。この強力な影響は、完全ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよび混合ＰＯおよびＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
Figure 2023113843000346
実施例１０１：安定した部分を介して連結されたＧａｌＮＡｃクラスターを含むオリゴヌクレオチドによるアンチセンス阻害
表９９に列記されるオリゴヌクレオチドを生体内におけるマウスＡＰＯＣ－ＩＩＩ発現の阻害について試験した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの各々に、表９９に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。ＩＳＩＳ ４４０６７０で処理した各マウスは、２、６、２０、または６０ｍｇ／ｋｇの投与を受けた。ＩＳＩＳ ６８０７７２または６９６８４７で処理した各マウスは、０．６、２、６、または２０ｍｇ／ｋｇを受けた。ＩＳＩＳ ６９６８４７のＧａｌＮＡｃ共役基は、安定した部分（容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロチオエート結合）を介して連結されている。投与の７２時間後に動物を屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＡＰＯＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＡＰＯＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のＡＰＯＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして表９９に提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６８０７７２）は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６９６８４７）よりもさらに強力であった。
Figure 2023113843000347
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。
実施例１０２：ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないＩＳＩＳ ３５３３８２（表２３を参照のこと）およびＧａｌＮＡｃ共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１（表２３を参照のこと）の肝臓における分布を評価した。雄ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＩＳＩＳ ３５３３８２または６５５８６１を、表１００に列記される投与量で１回、皮下注入した。２匹の動物から成った１８ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ６５５８６１群を除いて、各処理群は、３匹の動物から成った。投与の４８時間後に動物を屠殺して、オリゴヌクレオチドの肝臓における分布を決定した。１細胞当たりのアンチセンスオリゴヌクレオチド分子の数を測定するために、ルテニウム（ＩＩ）トリス－ビピリジン標識（ＭＳＤ ＴＡＧ、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを検出するために用いるオリゴヌクレオチドプローブに共役させた。表１００に提示される結果は、１細胞当たり何百万ものオリゴヌクレオチド分子単位の各処理群のオリゴヌクレオチドの平均濃度である。結果は、等価用量で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、全肝臓および肝細胞において、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも高い濃度で存在したことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、非実質肝臓細胞において、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも低い濃度で存在した。１細胞当たりの肝細胞および非実質肝臓細胞におけるＩＳＩＳ ６５５８６１の濃度が同様であった一方で、肝臓は、約８０体積％肝細胞であった。したがって、肝臓内に存在するＩＳＩＳ ６５５８６１オリゴヌクレオチドの大部分が肝細胞内に見られる一方で、肝臓内に存在するＩＳＩＳ ３５３３８２オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に見られた。
Figure 2023113843000348
実施例１０３：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ－ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
以下の表１０１に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
Figure 2023113843000349
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施例７０に示した。
処理
ヒトＡＰＯＣ－ＩＩＩを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表１０１に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１４、２１、２８、３５、および４２日間のレベルを決定した。実施例２０に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩタンパク質レベルを測定した。表１０２における結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示される。実施例７９の表５８における結果と以下の表１０２における結果の比較は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方を含むオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のみを含む等価オリゴヌクレオチドよりも増加した作用持続時間を示したことを示す。
Figure 2023113843000350
実施例１０４：５’－ＧａｌＮＡｃ２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000351
 化合物１２０は市販されており、化合物１２６の合成は実施例４９に記載されている。化合物１２０（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．６４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。約５分後、アミノヘキサン酸ベンジルエステル（１．３６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加した。３時間後、反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ４に注ぎ、２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×４０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３および２倍ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１：１）によって精製して、化合物２３１を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２３１（１．３４ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物２３２を得た。化合物１６６の合成は、実施例５４に記載される。化合物１６６（３．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。化合物２３２（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×８０ｍＬ）、およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３３を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２３３（０．５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍＬ）および酢酸エチル（２．２ｍＬ）中に溶解した。炭素上パラジウム（１０重量％Ｐｄ／Ｃ、湿性、０．０７ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、カルボン酸を得た。カルボン酸（１．３２ｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ、クラスター遊離酸）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰＦＰＴＦＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物２３４を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。実施例４６に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド２３５を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ２－２４のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－２４ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ２－２４（ＧａｌＮＡｃ２－２４ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000352
実施例１０５：ＧａｌＮＡｃ１－２５共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000353
 化合物１６６の合成は、実施例５４に記載される。実施例４６に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド２３６を調製した。
あるいは、以下に示されるスキームを用いてオリゴヌクレオチド２３６を合成し、実施例１０に記載される手順を用いて、化合物２３８を用いてオリゴヌクレオチド２３６を形成した。
Figure 2023113843000354
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２５のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２５ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２５（ＧａｌＮＡｃ１－２５ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000355
実施例１０６：５’－ＧａｌＮＡｃ２または５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１０３および１０４に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、２、７、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４４０７６２；または０．２、０．６、２、６、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８６２２１、６８６２２２、もしくは７０８５６１；または生理食塩水を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させ、ＥＤ５０結果が、表１０３および１０４に提示される。以前の研究において、三価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドが二価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、これは、次いで、一価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことが示されたが（例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１６，５２１６－５２３１（２００８）を参照のこと）、表１０３および１０４に示されるように、一価、二価、および三価ＧａｌＮＡｃクラスターを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、同様の強度でＳＲＢ
－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2023113843000356
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ２－２４ａの構造は、実施例１０４に示した。
Figure 2023113843000357
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ１－２５ａの構造は、実施例１０５に示した。
実施例７５に記載される手順を用いて、表１０３および１０４における肝臓中のオリゴヌクレオチドの濃度も評価した。以下の表１０４ａおよび１０４ｂに示される結果は、肝臓組織のオリゴヌクレオチド（μｇ）／ｇ単位のＵＶによって測定された各処理群の平均総アンチセンスオリゴヌクレオチド組織レベルである。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役基を欠く同一の用量のオリゴヌクレオチドよりも著しく高いレベルで肝臓に蓄積したことを示す。さらに、それらのそれぞれの共役基に１、２、または３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて同様のレベルで肝臓に蓄積した。上記のＫｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．の文献参照を考慮すると、これは意外な結果であり、上の表１０３および１０４に示される活性データと一致する。
Figure 2023113843000358
Figure 2023113843000359
実施例１０７：ＧａｌＮＡｃ１－２６またはＧａｌＮＡｃ１－２７共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000360
 ＤＭＦ中ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、オリゴヌクレオチド２３９を化合物４７（実施例１５を参照のこと）と酸６４（実施例３２を参照のこと）とのカップリングによって合成する。結果として生じたアミド含有化合物をホスフィチル化し、その後、実施例１０に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチドの５’末端に付加する。共役基ＧａｌＮＡｃ１－２６のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２６ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２６（ＧａｌＮＡｃ１－２６ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000361
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７に記載される手順を用いて、化合物４７と６４の反応から形成されたアミドを固体支持体に付加する。その後、実施例９に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチド合成を完了して、オリゴヌクレオチド２４０を形成する。
Figure 2023113843000362
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２７のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２７ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２７（ＧａｌＮＡｃ１－２７ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000363
実施例１０８：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表１０５に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける単回投与試験において試験した。
Figure 2023113843000364
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。
処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雄トランスジェニックマウスの各々に、表１０６に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４
匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のＡｐｏ（ａ）タンパク質のベースラインレベルおよび第１の投与後の１週間時点のレベルを決定した。週１回約８週間、さらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを測定した。表１０６における結果は、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化された各処理群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）タンパク質の発現を低下させたことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドは、共役基を含まないオリゴヌクレオチドよりもさらに強力なＡｐｏ（ａ）発現の減少を示した。
Figure 2023113843000365
実施例１０９：ＧａｌＮＡｃ１－２８またはＧａｌＮＡｃ１－２９共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000366
 オリゴヌクレオチド２４１を実施例７１に記載される手順と同様の手順を用いて合成して、ホスホラミダイト中間体を形成し、続いて、実施例１０に記載される手順を用いてオリゴヌクレオチドを合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ１－２８のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２８ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２８（ＧａｌＮＡｃ１－２８ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000367
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７１に記載される手順と同様の手順を用いてヒドロキシル中間体を形成し、その後、実施例７に記載される手順を用いてこれを固体支持体に付加する。その後、実施例９に記載される手順を用いてオリゴヌクレオチド合成を完了させて、オリゴヌクレオチド２４２を形成する。
Figure 2023113843000368
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２９のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２９ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２９（ＧａｌＮＡｃ１－２９ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2023113843000369
実施例１１０：ＧａｌＮＡｃ１－３０共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000370
Figure 2023113843000371
ＧａｌＮＡｃ１－３０共役基を含むオリゴヌクレオチド２４６（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ１－３０のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－３０ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、Ｙは、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、Ｙは、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ１
－３０ａの構造を以下に示す。
Figure 2023113843000372
実施例１１１：ＧａｌＮＡｃ２－３１またはＧａｌＮＡｃ２－３２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2023113843000373
Figure 2023113843000374
 ＧａｌＮＡｃ２－３１共役基を含むオリゴヌクレオチド２５０（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ２－３１のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－３１ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ２－３１ａの構造を以下に示す。
Figure 2023113843000375
ＧａｌＮＡｃ２－３２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成は、以下に示される。
Figure 2023113843000376
Figure 2023113843000377
ＧａｌＮＡｃ２－３２共役基を含むオリゴヌクレオチド２５２（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ２－３２のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－３２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ２－３２ａの構造を以下に示す。
Figure 2023113843000378
実施例１１２：ＧａｌＮＡｃ１共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
ＳＲＢ－１を標的とする表１０７のオリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃ１共役基で合成して、ＧａｌＮＡｃリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに試験した。
Figure 2023113843000379
実施例１１３：Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含む修飾オリゴヌクレオチド
以下の表１０８に列記されるオリゴヌクレオチドを、ＨＢＶを標的とするように設計した。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
Figure 2023113843000380
化合物１５０（０．６２ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（６０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５１（０．５７ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。この生成物を４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
化合物１５２（０．３５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５３（０．３３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。
Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ限外濾過ユニット（３０，０００ＮＭＷＬ、低結合再生セルロース膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を３００μＬの０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で事前に条件付け、２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、Ｈ２Ｏ中３００μＬの３００μｇ／ｍＬ対照オリゴヌクレオチド溶液で事前に条件付け、２０００ｇで１６分間遠心分離した。これらの試験で用いる表５７および９３の各試験オリゴヌクレオチドのフィルターへの非特異的結合を評価するために、Ｈ２Ｏ中３００μＬの２５０ｎｇ／ｍＬオリゴヌクレオチド溶液（ｐＨ７．４）を事前に条件付けたフィルターに設置し、２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡアッセイによって濾過していない試料および濾過した試料を分析して、オリゴヌクレオチド濃度を決定した。３つの複製物を用いて各試料の平均濃度を得た。濾過していない試料と比較した濾過した試料の平均濃度を用いて、血漿の不在下でフィルターによって回収されたオリゴヌクレオチドの割合（％回収）を決定する。
実施例１１３：Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含む修飾オリゴヌクレオチド
以下の表１０８に列記されるオリゴヌクレオチドを、ＨＢＶを標的とするように設計した。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
Figure 2023113843000643
 ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、かつトランスサイレチン（ＴＴＲ）をコードする配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様２］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５０７～６０８内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、態様１に記載の化合物。
［態様３］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５０７～５２６、５０８～５２７、５１５～５３４、５１６～５３５、５８０～５９９、５８５～６０４、５８７～６０６、または５８９～６０８内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、態様１に記載の化合物。
［態様４］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様５］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様４に記載の化合物。
［態様６］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様４に記載の化合物。
［態様７］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾糖を含む、態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［態様９］ 前記修飾糖が二環糖である、態様８に記載の化合物。
［態様１０］ 前記二環糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、および４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、態様９に記載の化合物。
［態様１１］ 前記修飾糖が２’－Ｏ－メトキシエチルである、態様８に記載の化合物。
［態様１２］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む、態様１～１１のいずれかに記載の化合物。
［態様１３］ 前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］ 配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、態様１～１３のいずれかに記載の化合物。
［態様１５］ 前記化合物が一本鎖である、態様１～１４のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］ 前記化合物が二本鎖である、態様１～１４のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１～１６のいずれかに記載の化合物。
［態様１８］ 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１７に記載の化合物。
［態様１９］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２１］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２２］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２３］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２４］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２５］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２６］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１９～２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１８に記載の化合物。
［態様２８］ ＩＳＩＳ ３０４２９９および共役基からなる化合物。
［態様２９］ ＩＳＩＳ ４２０９１５および共役基からなる化合物。
［態様３０］ ＩＳＩＳ ４２０９２１および共役基からなる化合物。
［態様３１］ ＩＳＩＳ ４２０９２２および共役基からなる化合物。
［態様３２］ ＩＳＩＳ ４２０９５０および共役基からなる化合物。
［態様３３］ ＩＳＩＳ ４２０９５５および共役基からなる化合物。
［態様３４］ ＩＳＩＳ ４２０９５７および共役基からなる化合物。
［態様３５］ ＩＳＩＳ ４２０９５９および共役基からなる化合物。
［態様３６］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様１～３５のいずれかに記載の化合物。
［態様３７］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様１～３５のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］ 前記共役基が、正確に１個のリガンドを含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様３９］ 前記共役基が、正確に２個のリガンドを含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４０］ 前記共役基が、３個以上のリガンドを含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４１］ 前記共役基が、正確に３個のリガンドを含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４２］ 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロノニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選択される、態様３８～４１のいずれかに記載の化合物。
［態様４３］ 各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミンである、態様４２に記載の化合物。
［態様４４］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000644
を含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４６］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４７］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000647
を含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４８］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～３７のいずれかに記載の化合物。
［態様４９］ 前記共役基が、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む、態様１～４８のいずれかに記載の化合物。
［態様５０］ 前記共役基が、以下



の中から選択される構造を含み、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様１～４９のいずれかに記載の化合物。
［態様５１］ 前記共役基が、以下

の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様１～４９のいずれかに記載の化合物。
［態様５２］ 共役基が、以下

の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様１～５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５３］ 前記共役基が、以下

の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様１～５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５４］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様１～５３のいずれかに記載の化合物。
［態様５５］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５６］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
各ｎが、独立して、０または１であり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５７］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５８］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５９］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様６０］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様６１］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様６２］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様１～５４のいずれかに記載の化合物。
［態様６３］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様１～６２のいずれかに記載の化合物。
［態様６４］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６２のいずれかに記載の化合物。
［態様６５］ 前記共役リンカーが、以下の構造

を有する、態様１～６２のいずれかに記載の化合物。
［態様６６］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６２のいずれかに記載の化合物。
［態様６７］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６２のいずれかに記載の化合物。
［態様６８］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様６９］ 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様７０］ 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様１～６４のいずれかに記載の化合物。
［態様７１］ 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、態様１～６３または６９～７０のいずれかに記載の化合物。
［態様７２］ 前記共役リンカーがアミドを含む、態様１～６３または６９～７１のいずれかに記載の化合物。
［態様７３］ 前記共役リンカーが少なくとも２個のアミドを含む、態様１～６３または６９～７２のいずれかに記載の化合物。
［態様７４］ 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様１～６３または７１のいずれかに記載の化合物。
［態様７５］ 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様１～６３または６９～７３のいずれかに記載の化合物。
［態様７６］ 前記共役リンカーがアミンを含む、態様１～６３または６９～７５のいずれかに記載の化合物。
［態様７７］ 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、態様１～６３または６９～７６のいずれかに記載の化合物。
［態様７８］ 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様１～６３または６９～７７のいずれかに記載の化合物。
［態様７９］ 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様７８に記載の化合物。
［態様８０］ 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様７８に記載の化合物。
［態様８１］ 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様７８に記載の化合物。
［態様８２］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８３］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８４］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８５］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１～２０である、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８６］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８７］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８８］ 前記共役リンカーが、以下の構造

を有する、態様１～６３のいずれかに記載の化合物。
［態様８９］ 前記分岐基が、以下の構造

のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９０］ 前記分岐基が、以下の構造

のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９１］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９２］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９３］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９４］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９５］ 前記分岐基がエーテルを含む、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９６］ 前記分岐基が、以下の構造

を有し、
各ｎが、独立して、１～２０であり、
ｍが、２～６である、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９７］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９８］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９９］ 前記分岐基が、
Figure 2023113843000685
Figure 2023113843000686
Figure 2023113843000687
Figure 2023113843000688
または
Figure 2023113843000689
を含み、
式中、各ｊが、１～３の整数であり、
各ｎが、１～２０の整数である、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様１００］ 前記分岐基が、




または

を含む、態様１～８８のいずれかに記載の化合物。
［態様１０１］ 各テザーが、以下

の中から選択され、
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１０２］ 各テザーが、以下

の中から選択され、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１０３］ 各テザーが、以下
Figure 2023113843000697
の中から選択され、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１０４］ 少なくとも１個のテザーがエチレングリコールを含む、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１０５］ 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、態様１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
［態様１０６］ 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、態様１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
［態様１０７］ 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、態様１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
［態様１０８］ 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、態様１～１００または１０２～１０７のいずれかに記載の化合物。
［態様１０９］ 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様１～１００または１０２～１０７のいずれかに記載の化合物。
［態様１１０］ 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
各ｐが、１～約６である、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１１］ 各テザーが、以下

の中から選択される、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１２］ 各テザーが、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１３］ 各テザーが、以下の構造

を有する、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１４］ 前記テザーが、以下

または

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１５］ 前記テザーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様１～１００のいずれかに記載の化合物。
［態様１１６］ 前記リガンドがガラクトースである、態様１～１１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１１７］ 前記リガンドがマンノース－６－ホスフェートである、態様１～１１
５のいずれかに記載の化合物。
［態様１１８］ 各リガンドが、以下

の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、態様１～１１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１１９］ 各リガンドが、以下

の中から選択される、態様１～１１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１２０］ 各リガンドが、以下の構造

を有する、態様１～１１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１２１］ 各リガンドが、以下の構造

を有する、態様１～１１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１２２］ 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様１～１２１のいずれかに記載の化合物。
［態様１２３］ 前記共役基が、以下の構造

を有する細胞標的部分を含み、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様１２２に記載の化合物。
［態様１２４］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２のいずれかに記載の化合物。
［態様１２５］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様１２２に記載の化合物。
［態様１２６］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１２７］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１２８］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１２９］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３０］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３１］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３２］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３３］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３４］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３５］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３６］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３７］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３８］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１３９］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４０］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４１］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４２］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４３］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４４］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４５］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４６］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４７］ 前記細胞標的部分が、以下

を含み、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様１２２に記載の化合物。
［態様１４８］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様１～１２１のいずれかに記載の化合物。
［態様１４９］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有し、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様１２２に記載の化合物。
［態様１５０］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５１］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５２］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５３］ 前記共役基が、以下

を含む、態様１～１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５４］ 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様１～１５３のいずれかに記載の化合物。
［態様１５５］ 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様１～１５４のいずれかに記載の化合物。
［態様１５６］ 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様１～１５２のいずれかに記載の化合物。
［態様１５７］ 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様１～１５６のいずれかに記載の化合物。
［態様１５８］ 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様１～１５６のいずれかに記載の化合物。
［態様１５９］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６０］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６１］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６２］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６３］ 前記化合物が、以下の構造
Figure 2023113843000745
を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６４］ 前記化合物が、以下の構造
Figure 2023113843000746
を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６５］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６６］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６７］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６８］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１６９］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７０］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７１］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７２］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７３］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７４］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000756
を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７５］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７６］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様１～１５８のいずれかに記載の化合物。
［態様１７７］ Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは５－メチルシトシンの中から選択される、態様１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
［態様１７８］ Ｂｘがアデニンである、態様１５９～１７７のいずれかに記載の化合物。
［態様１７９］ Ｂｘがチミンである、態様１５９～１７７のいずれかに記載の化合物。
［態様１８０］ Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、態様１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
［態様１８１］ Ｑ１３がＨである、態様１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
［態様１８２］ 態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
［態様１８３］ 態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
［態様１８４］ 動物に、態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、態様１８２に記載の前記組成物、または態様１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
［態様１８５］ 前記動物がヒトである、態様１８４に記載の方法。
［態様１８６］ 前記化合物の投与が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様１８４または１８５に記載の方法。
［態様１８７］ 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、態様１８４～１８６のいずれかに記載の方法。
［態様１８８］ 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、態様１８７に記載の方法。
［態様１８９］ 前記投与が脈絡叢に対してである、態様１８４～１８８のいずれかに記載の方法。
［態様１９０］ 動物におけるトランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に、態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、態様１８２に記載の前記組成物、または態様１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記動物におけるトランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる、方法。
［態様１９１］ 前記動物がヒトである、態様１９０に記載の方法。
［態様１９２］ トランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現の減少が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様１９０または１９１に記載の方法。
［態様１９３］ 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、態
様１９０～１９２のいずれかに記載の方法。
［態様１９４］ 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、態様１９３に記載の方法。
［態様１９５］ 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様１９０～１９４のいずれかに記載の方法。
［態様１９６］ 対象におけるトランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量の態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、態様１８２に記載の前記組成物、または態様１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
［態様１９７］ 前記化合物または組成物の投与が、情動不安、協調運動障害、眼振、痙性対麻痺、筋協調の欠如、視覚障害、不眠症、異常感覚、ミオクローヌス、失明、言語障害、手根管症候群、てんかん、くも膜下出血、脳卒中および脳出血、水頭症、運動失調、ならびに痙性麻痺、昏睡、感覚性ニューロパチー、感覚異常、感覚鈍麻、運動ニューロパチー、自律性ニューロパチー、起立性低血圧、周期的便秘、周期的下痢、嘔気、嘔吐、発汗減少、陰萎、胃排出遅延、尿閉、尿失禁、進行性心疾患、疲労、息切れ、体重減少、食欲不振、無感覚、刺痛、脱力感、舌肥大、ネフローゼ症候群、うっ血性心不全、労作時呼吸困難、末梢浮腫、不整脈、動悸、意識朦朧、失神、体位性低血圧、末梢神経疾患、感覚運動障害、下肢ニューロパチー、上肢ニューロパチー、痛覚過敏、温度感覚変化、下肢の脱力、悪液質、末梢浮腫、肝腫大、紫斑病、拡張機能障害、心室性期外収縮、脳神経障害、深部腱反射低下、硝子体内アミロイド沈着、硝子体混濁、ドライアイ、緑内障、瞳孔のホタテガイ様外観、および水貯留による下肢の腫脹からなる群から選択されるトランスサイレチンアミロイドーシスに関連した少なくとも１つの症状を緩和する、態様１９６に記載の方法。
［態様１９８］ 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、態様１９６または１９７に記載の方法。
［態様１９９］ 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、態様１９８に記載の方法。
［態様２００］ 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様１９６～１９９のいずれかに記載の方法。
［態様２０１］ 前記対象がヒトである、態様１９６～２００のいずれかに記載の方法。
［態様２０２］ 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、かつＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）をコードする配列番号１に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様２０３］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基１５８３～１６０２、１７８０～１７９９、４１１～４２７、１２６６～１２８５、１５７７～１５９６、１５８５～１６０４、１５８３～１５９８、１２６４～１２７９、または１７８０～１７９７内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、態様２０２に記載の化合物。
［態様２０４］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２０２に記載の化合物。
［態様２０５］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様２０４に記載の化合物。
［態様２０６］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様２０４に記
載の化合物。
［態様２０７］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、態様２０２～２０６のいずれかに記載の化合物。
［態様２０８］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、態様２０２～２０７のいずれかに記載の化合物。
［態様２０９］ 前記化合物が一本鎖である、態様２０２～２０８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１０］ 前記化合物が二本鎖である、態様２０２～２０８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１１］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様２０２～２１０のいずれかに記載の化合物。
［態様２１２］ 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２１１に記載の化合物。
［態様２１３］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１４］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１５］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１６］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１７］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１８］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２１９］ 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２１２に記載の化合物。
［態様２２０］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様２１３～２１９のいずれかに記載の化合物。
［態様２２１］ 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２１２に記載の化合物。
［態様２２２］ ＩＳＩＳ ５０５３５８および共役基からなる化合物。
［態様２２３］ ＩＳＩＳ ５０９９３４および共役基からなる化合物。
［態様２２４］ ＩＳＩＳ ５１０１００および共役基からなる化合物。
［態様２２５］ ＩＳＩＳ ５５２０２３および共役基からなる化合物。
［態様２２６］ ＩＳＩＳ ５５２０２４および共役基からなる化合物。
［態様２２７］ ＩＳＩＳ ５５２０３２および共役基からなる化合物。
［態様２２８］ ＩＳＩＳ ５５２８５９および共役基からなる化合物。
［態様２２９］ ＩＳＩＳ ５５２９２５および共役基からなる化合物。
［態様２３０］ ＩＳＩＳ ５７７１１９および共役基からなる化合物。
［態様２３１］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様２０２～２３０のいずれかに記載の化合物。
［態様２３２］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様２０２～２３０のいずれかに記載の化合物。
［態様２３３］ 前記共役基が、正確に１個のリガンドを含む、態様２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
［態様２３４］ 前記共役基が、正確に２個のリガンドを含む、態様２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
［態様２３５］ 前記共役基が、３個以上のリガンドを含む、態様２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
［態様２３６］ 前記共役基が、正確に３個のリガンドを含む、態様２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
［態様２３７］ 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロノニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選択される、態様２０２～２３６のいずれかに記載の化合物。
［態様２３８］ 各リガンドがＮ－アセチルガラクトサミンである、態様２３７に記載の化合物。
［態様２３９］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000759
を含む、態様２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４０］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４１］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４２］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000762
を含む、態様２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４３］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４４］ 前記共役基が、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む、態様２０２～２４３のいずれかに記載の化合物。
［態様２４５］ 前記共役基が、以下

Figure 2023113843000765
Figure 2023113843000766
 の中から選択される構造を含み、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様２０２～２４４のいずれかに記載の化合物。
［態様２４６］ 前記共役基が、以下

の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様２０２～２４５のいずれかに記載の化合物。
［態様２４７］ 共役基が、以下

の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様２０２～２４６のいずれかに記載の化合物。
［態様２４８］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000769
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様２０２～２４７のいずれかに記載の化合物。
［態様２４９］ 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様２０２～２４８のいずれかに記載の化合物。
［態様２５０］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５１］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
各ｎが、独立して、０または１であり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５２］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５３］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５４］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５５］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５６］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５７］ 前記化合物が、以下の式

によって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１～５の整数である、態様２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
［態様２５８］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２５９］ 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６０］ 前記共役リンカーが、以下の構造

を有する、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６１］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６２］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６３］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６４］ 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様２０２～２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６５］ 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様２０２～２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６６］ 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、態様２０２～２６５のいずれかに記載の化合物。
［態様２６７］ 前記共役リンカーがアミドを含む、態様２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
［態様２６８］ 前記共役リンカーが少なくとも２個のアミドを含む、態様２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
［態様２６９］ 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
［態様２７０］ 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様２０２～２６９のいずれかに記載の化合物。
［態様２７１］ 前記共役リンカーがアミンを含む、態様２０２～２７０のいずれかに記載の化合物。
［態様２７２］ 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、態様２０２～２７１のいずれかに記載の化合物。
［態様２７３］ 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様２０２～２７２
のいずれかに記載の化合物。
［態様２７４］ 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様２７３に記載の化合物。
［態様２７５］ 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様２７３に記載の化合物。
［態様２７６］ 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様２７３に記載の化合物。
［態様２７７］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である、態様２０２～２７６のいずれかに記載の化合物。
［態様２７８］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２７９］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８０］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１～２０である、態様２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８１］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８２］ 前記共役リンカーが、以下

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、態様２０２
～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８３］ 前記共役リンカーが、以下の構造

を有する、態様２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８４］ 前記分岐基が、以下の構造

のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２８５］ 前記分岐基が、以下の構造

のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１～２０である、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２８６］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２８７］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２８８］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２８９］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９０］ 前記分岐基がエーテルを含む、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９１］ 前記分岐基が、以下の構造

を有し、
各ｎが、独立して、１～２０であり、
ｍが、２～６である、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９２］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９３］ 前記分岐基が、以下の構造

を有する、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９４］ 前記分岐基が、以下
Figure 2023113843000800
Figure 2023113843000801
Figure 2023113843000802
Figure 2023113843000803
または
Figure 2023113843000804
を含み、
式中、各ｊが、１～３の整数であり、
各ｎが、１～２０の整数である、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９５］ 前記分岐基が、以下




または

を含む、態様２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
［態様２９６］ 各テザーが、以下

の中から選択され、
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、態様２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９７］ 各テザーが、以下

の中から選択され、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、態様２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９８］ 各テザーが、以下
Figure 2023113843000812
の中から選択され、
式中、ｎが、１～１２であり、
ｍが、１～１２である、態様２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９９］ 少なくとも１個のテザーがエチレングリコールを含む、態様２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
［態様３００］ 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、態様２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
［態様３０１］ 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、態様２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
［態様３０２］ 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、態様２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
［態様３０３］ 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、態様２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
［態様３０４］ 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
［態様３０５］ 各テザーが、以下

の中から選択され、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
各ｐが、１～約６である、態様２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３０６］ 各テザーが、以下

の中から選択される、態様２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３０７］ 各テザーが、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３０８］ 各テザーが、以下の構造

を有する、態様２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３０９］ 前記テザーが、以下

または

の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、態様２０２
～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３１０］ 前記テザーが、以下

の中から選択される構造を有する、態様２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
［態様３１１］ 前記リガンドがガラクトースである、態様２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
［態様３１２］ 前記リガンドがマンノース－６－ホスフェートである、態様２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
［態様３１３］ 各リガンドが、以下

の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、態様２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
［態様３１４］ 各リガンドが、以下

の中から選択される、態様２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
［態様３１５］ 各リガンドが、以下の構造

を有する、態様２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
［態様３１６］ 各リガンドが、以下の構造


を有する、態様２０２～３１０のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
［態様３１７］ 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３１８］ 前記共役基が、以下の構造

を有する細胞標的部分を含み、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様３１７に記載の化合物。
［態様３１９］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２０］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０である、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２１］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２２］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２３］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２４］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２５］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２６］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３７に記載の化合物。
［態様３２７］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２８］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３２９］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３０］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３１］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３２］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３３］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３４］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３５］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３６］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３７］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３８］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３３９］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３４０］ 前記細胞標的部分が、以下

を含む、態様３１７に記載の化合物。
［態様３４１］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有する、態様３１７に記載の化合物。
［態様３４２］ 前記細胞標的部分が、以下

を含み、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様３１７に記載の化合物。
［態様３４３］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３４４］ 前記細胞標的部分が、以下の構造

を有し、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様３１７に記載の化合物
。
［態様３４５］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３４６］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３４７］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３４８］ 前記共役基が、以下

を含む、態様２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
［態様３４９］ 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
［態様３５０］ 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
［態様３５１］ 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
［態様３５２］ 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様２０２～３５１のいずれかに記載の化合物。
［態様３５３］ 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様２０２～３５１のいずれかに記載の化合物。
［態様３５４］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３５５］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３５６］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３５７］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３５８］ 前記化合物が、以下の構造
Figure 2023113843000860
を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３５９］ 前記化合物が、以下の構造
Figure 2023113843000861
を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６０］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６１］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６２］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６３］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６４］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６５］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６６］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６７］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６８］ 前記化合物が、以下の構造

を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３６９］ 前記共役基が、以下
Figure 2023113843000871
を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３７０］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３７１］ 前記共役基が、以下

を含み、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、態様２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
［態様３７２］ Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは５－メチ
ルシトシンの中から選択される、態様３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
［態様３７３］ Ｂｘがアデニンである、態様３５４～３７２のいずれかに記載の化合物。
［態様３７４］ Ｂｘがチミンである、態様３５４～３７２のいずれかに記載の化合物。
［態様３７５］ Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、態様３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
［態様３７６］ Ｑ１３がＨである、態様３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
［態様３７７］ 態様２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
［態様３７８］ 態様２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
［態様３７９］ 対象におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記対象に、態様２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物、態様３７７に記載の前記組成物、または態様３７８に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または肝疾患関連移植である、方法。
［態様３８０］ ＨＢＶに感染している対象におけるＨＢＶ抗原レベルを低減させる方法であって、前記対象に、態様２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物、態様３７７に記載の前記組成物、または態様３７８に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記対象におけるＨＢＶ抗原レベルを低減させる、方法。
［態様３８１］ 前記ＨＢＶ抗原がＨＢｓＡＧである、態様３８０に記載の方法。
［態様３８２］ 前記ＨＢＶ抗原がＨＢｅＡＧである、態様３８０に記載の方法。
［態様３８３］ 以下の構造

を含む化合物であって、
式中、Ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
［態様３８４］ 以下の構造
Figure 2023113843000875
を含む化合物。
［態様３８５］ 以下の構造
Figure 2023113843000876
を含む化合物。
［態様３８６］ 以下の構造
Figure 2023113843000877
を含む化合物であって、
式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、ならびにＲ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上にて各環のＲ３とＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。
［態様３８７］ 以下の構造

を含む化合物であって、
式中、Ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
［態様３８８］ 以下の構造
Figure 2023113843000879
を含む化合物。
［態様３８９］ 以下の構造
Figure 2023113843000880
を含む化合物。
［態様３９０］ 以下の構造
Figure 2023113843000881
を含む化合物であって、
式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、ならびにＲ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上にて各環のＲ３とＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。

Claims (390)

  1. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、かつトランスサイレチン（ＴＴＲ）をコードする配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
  2. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５０７～６０８内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５０７～５２６、５０８～５２７、５１５～５３４、５１６～５３５、５８０～５９９、５８５～６０４、５８７～６０６、または５８９～６０８内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項４に記載の化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾糖を含む、請求項１～７のいずれかに記載の化合物。
  9. 前記修飾糖が二環糖である、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記二環糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、および４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記修飾糖が２’－Ｏ－メトキシエチルである、請求項８に記載の化合物。
  12. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物。
  13. 前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 配列番号１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオ
    チドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 前記化合物が一本鎖である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 前記化合物が二本鎖である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  22. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  23. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  25. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８に記載の化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１９～２５のいずれかに記載の化合物。
  27. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１８に記載の化合物。
  28. ＩＳＩＳ ３０４２９９および共役基からなる化合物。
  29. ＩＳＩＳ ４２０９１５および共役基からなる化合物。
  30. ＩＳＩＳ ４２０９２１および共役基からなる化合物。
  31. ＩＳＩＳ ４２０９２２および共役基からなる化合物。
  32. ＩＳＩＳ ４２０９５０および共役基からなる化合物。
  33. ＩＳＩＳ ４２０９５５および共役基からなる化合物。
  34. ＩＳＩＳ ４２０９５７および共役基からなる化合物。
  35. ＩＳＩＳ ４２０９５９および共役基からなる化合物。
  36. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項１～３５のいずれかに記載の化合物。
  37. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項１～３５のいずれかに記載の化合物。
  38. 前記共役基が、正確に１個のリガンドを含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  39. 前記共役基が、正確に２個のリガンドを含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  40. 前記共役基が、３個以上のリガンドを含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  41. 前記共役基が、正確に３個のリガンドを含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  42. 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－
    アロノニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選択される、請求項３８～４１のいずれかに記載の化合物。
  43. 各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミンである、請求項４２に記載の化合物。
  44. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000381
     を含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  45. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000382
     を含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  46. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000383
     を含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  47. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000384
     を含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  48. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000385
     を含む、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物。
  49. 前記共役基が、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む、請求項１～４８のいずれかに記載の化合物。
  50. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000386
    Figure 2023113843000387
    Figure 2023113843000388
     の中から選択される構造を含み、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項１～４９のいずれかに記載の化合物。
  51. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000389
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項１～４９のいずれかに記載の化合物。
  52. 共役基が、以下
    Figure 2023113843000390
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項１～５１のいずれかに記載の化合物。
  53. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000391
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項１～５１のいずれかに記載の化合物。
  54. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項１～５３のいずれかに記載の化合物。
  55. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000392
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  56. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000393
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    各ｎが、独立して、０または１であり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  57. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000394
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  58. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000395
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  59. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000396
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  60. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000397
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  61. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000398
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  62. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000399
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  63. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000400
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１～６２のいずれかに記載の化合物。
  64. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000401
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６２のいずれかに記載の化合物。
  65. 前記共役リンカーが、以下の構造
    Figure 2023113843000402
     を有する、請求項１～６２のいずれかに記載の化合物。
  66. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000403
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６２のいずれかに記載の化合物。
  67. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000404
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６２のいずれかに記載の化合物。
  68. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000405
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  69. 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  70. 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項１～６４のいずれかに記載の化合物。
  71. 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、請求項１～６３または６９～７０のいずれかに記載の化合物。
  72. 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項１～６３または６９～７１のいずれかに記載の化合物。
  73. 前記共役リンカーが少なくとも２個のアミドを含む、請求項１～６３または６９～７２のいずれかに記載の化合物。
  74. 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項１～６３または７１のいずれかに記載の化合物。
  75. 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項１～６３または６９～７３のいずれかに記載の化合物。
  76. 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項１～６３または６９～７５のいずれかに記載
    の化合物。
  77. 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、請求項１～６３または６９～７６のいずれかに記載の化合物。
  78. 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項１～６３または６９～７７のいずれかに記載の化合物。
  79. 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項７８に記載の化合物。
  80. 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項７８に記載の化合物。
  81. 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルの中から選択される、請求項７８に記載の化合物。
  82. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000406
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  83. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000407
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  84. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000408
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  85. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000409
     の中から選択される構造を有し、
    式中、ｎが、１～２０である、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  86. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000410
     の中から選択される構造を有する、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  87. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000411
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  88. 前記共役リンカーが、以下の構造
    Figure 2023113843000412
     を有する、請求項１～６３のいずれかに記載の化合物。
  89. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000413
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  90. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000414
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  91. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000415
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  92. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000416
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  93. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000417
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  94. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000418
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  95. 前記分岐基がエーテルを含む、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  96. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000419
     を有し、
    各ｎが、独立して、１～２０であり、
    ｍが、２～６である、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  97. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000420
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  98. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000421
     を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  99. 前記分岐基が、
    Figure 2023113843000422
    Figure 2023113843000423
    Figure 2023113843000424
    Figure 2023113843000425
     または
    Figure 2023113843000426
     を含み、
    式中、各ｊが、１～３の整数であり、
    各ｎが、１～２０の整数である、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  100. 前記分岐基が、
    Figure 2023113843000427
    Figure 2023113843000428
    Figure 2023113843000429
    Figure 2023113843000430
     または
    Figure 2023113843000431
     を含む、請求項１～８８のいずれかに記載の化合物。
  101. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000432
     の中から選択され、
    式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  102. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000433
     の中から選択され、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  103. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000434
     の中から選択され、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  104. 少なくとも１個のテザーがエチレングリコールを含む、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  105. 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、請求項１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
  106. 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、請求項１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
  107. 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、請求項１～１００または１０２のいずれかに記載の化合物。
  108. 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、請求項１～１００または１０２～１０７のいずれかに記載の化合物。
  109. 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項１～１００または１０２～１０７のいずれかに記載の化合物。
  110. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000435
     の中から選択され、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    各ｐが、１～約６である、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  111. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000436
     の中から選択される、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  112. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2023113843000437
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  113. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2023113843000438
     を有する、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  114. 前記テザーが、以下
    Figure 2023113843000439
     または
    Figure 2023113843000440
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  115. 前記テザーが、以下
    Figure 2023113843000441
     の中から選択される構造を有する、請求項１～１００のいずれかに記載の化合物。
  116. 前記リガンドがガラクトースである、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  117. 前記リガンドがマンノース－６－ホスフェートである、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  118. 各リガンドが、以下
    Figure 2023113843000442
     の中から選択され、
    式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  119. 各リガンドが、以下
    Figure 2023113843000443
     の中から選択される、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  120. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2023113843000444
     を有する、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  121. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2023113843000445
     を有する、請求項１～１１５のいずれかに記載の化合物。
  122. 前記共役基が細胞標的部分を含む、請求項１～１２１のいずれかに記載の化合物。
  123. 前記共役基が、以下の構造
    Figure 2023113843000446
     を有する細胞標的部分を含み、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000447
     を有する、請求項１２２のいずれかに記載の化合物。
  125. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000448
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１２２に記載の化合物。
  126. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000449
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  127. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000450
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  128. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000451
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  129. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000452
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  130. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000453
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  131. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000454
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  132. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000455
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  133. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000456
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  134. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000457
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  135. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000458
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  136. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000459
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
    前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000460
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  137. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000461
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  138. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000462
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  139. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000463
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  140. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000464
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  141. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000465
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  142. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000466
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  143. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000467
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  144. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000468
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  145. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000469
     を含む、請求項１２２に記載の化合物。
  146. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000470
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  147. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000471
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１２２に記載の化合物。
  148. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000472
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１～１２１のいずれかに記載の化合物。
  149. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000473
     を有し、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１２２に記載の化合物。
  150. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000474
     を含む、請求項１～１４９のいずれかに記載の化合物。
  151. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000475
     を含む、請求項１～１４９のいずれかに記載の化合物。
  152. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000476
     を含む、請求項１～１４９のいずれかに記載の化合物。
  153. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000477
     を含む、請求項１～１４９のいずれかに記載の化合物。
  154. 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、請求項１～１５３のいずれかに記載の化合物。
  155. 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、請求項１～１５４のいずれかに記載の化合物。
  156. 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項１～１５２のいずれかに記載の化合物。
  157. 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、請求項１～１５６のいずれかに記載の化合物。
  158. 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、請求項１～１５６のいずれかに記載の化合物。
  159. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000478
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  160. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000479
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  161. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000480
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  162. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000481
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  163. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000482
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  164. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000483
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  165. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000484
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  166. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000485
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  167. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000486
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  168. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000487
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  169. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000488
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  170. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000489
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  171. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000490
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  172. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000491
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  173. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000492
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  174. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000493
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  175. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000494
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  176. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000495
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～１５８のいずれかに記載の化合物。
  177. Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは５－メチルシトシンの中から選択される、請求項１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
  178. Ｂｘがアデニンである、請求項１５９～１７７のいずれかに記載の化合物。
  179. Ｂｘがチミンである、請求項１５９～１７７のいずれかに記載の化合物。
  180. Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、請求項１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
  181. Ｑ１３がＨである、請求項１５９～１７６のいずれかに記載の化合物。
  182. 請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
  183. 請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
  184. 動物に、請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、請求項１８２に記載の前記組成物、または請求項１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
  185. 前記動物がヒトである、請求項１８４に記載の方法。
  186. 前記化合物の投与が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、請求項１８４または１８５に記載の方法。
  187. 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、請求項１８４～１８６のいずれかに記載の方法。
  188. 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記投与が脈絡叢に対してである、請求項１８４～１８８のいずれかに記載の方法。
  190. 動物におけるトランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に、請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、請求項１８２に記載の前記組成物、または請求項１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記動物におけるトランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる、方法。
  191. 前記動物がヒトである、請求項１９０に記載の方法。
  192. トランスサイレチンｍＲＮＡまたはタンパク質発現の減少が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  193. 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、請求項１９０～１９２のいずれかに記載の方法。
  194. 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、請求項１９０～１９４のいずれかに記載の方法。
  196. 対象におけるトランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量の請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物、請求項１８２に記載の前記組成物、または請求項１８３に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
  197. 前記化合物または組成物の投与が、情動不安、協調運動障害、眼振、痙性対麻痺、筋協調の欠如、視覚障害、不眠症、異常感覚、ミオクローヌス、失明、言語障害、手根管症候群、てんかん、くも膜下出血、脳卒中および脳出血、水頭症、運動失調、ならびに痙性麻痺、昏睡、感覚性ニューロパチー、感覚異常、感覚鈍麻、運動ニューロパチー、自律性ニューロパチー、起立性低血圧、周期的便秘、周期的下痢、嘔気、嘔吐、発汗減少、陰萎、胃排出遅延、尿閉、尿失禁、進行性心疾患、疲労、息切れ、体重減少、食欲不振、無感覚
    、刺痛、脱力感、舌肥大、ネフローゼ症候群、うっ血性心不全、労作時呼吸困難、末梢浮腫、不整脈、動悸、意識朦朧、失神、体位性低血圧、末梢神経疾患、感覚運動障害、下肢ニューロパチー、上肢ニューロパチー、痛覚過敏、温度感覚変化、下肢の脱力、悪液質、末梢浮腫、肝腫大、紫斑病、拡張機能障害、心室性期外収縮、脳神経障害、深部腱反射低下、硝子体内アミロイド沈着、硝子体混濁、ドライアイ、緑内障、瞳孔のホタテガイ様外観、および水貯留による下肢の腫脹からなる群から選択されるトランスサイレチンアミロイドーシスに関連した少なくとも１つの症状を緩和する、請求項１９６に記載の方法。
  198. 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、請求項１９６または１９７に記載の方法。
  199. 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、請求項１９８に記載の方法。
  200. 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、請求項１９６～１９９のいずれかに記載の方法。
  201. 前記対象がヒトである、請求項１９６～２００のいずれかに記載の方法。
  202. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、かつＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）をコードする配列番号１に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
  203. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基１５８３～１６０２、１７８０～１７９９、４１１～４２７、１２６６～１２８５、１５７７～１５９６、１５８５～１６０４、１５８３～１５９８、１２６４～１２７９、または１７８０～１７９７内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項２０２に記載の化合物。
  204. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２０２に記載の化合物。
  205. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項２０４に記載の化合物。
  206. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項２０４に記載の化合物。
  207. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、請求項２０２～２０６のいずれかに記載の化合
    物。
  208. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、請求項２０２～２０７のいずれかに記載の化合物。
  209. 前記化合物が一本鎖である、請求項２０２～２０８のいずれかに記載の化合物。
  210. 前記化合物が二本鎖である、請求項２０２～２０８のいずれかに記載の化合物。
  211. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項２０２～２１０のいずれかに記載の化合物。
  212. 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２１１に記載の化合物。
  213. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  214. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  215. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  216. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  217. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  218. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  219. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２１２に記載の化合物。
  220. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項２１３～２１９のいずれかに記載の化合物。
  221. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２１２に記載
    の化合物。
  222. ＩＳＩＳ ５０５３５８および共役基からなる化合物。
  223. ＩＳＩＳ ５０９９３４および共役基からなる化合物。
  224. ＩＳＩＳ ５１０１００および共役基からなる化合物。
  225. ＩＳＩＳ ５５２０２３および共役基からなる化合物。
  226. ＩＳＩＳ ５５２０２４および共役基からなる化合物。
  227. ＩＳＩＳ ５５２０３２および共役基からなる化合物。
  228. ＩＳＩＳ ５５２８５９および共役基からなる化合物。
  229. ＩＳＩＳ ５５２９２５および共役基からなる化合物。
  230. ＩＳＩＳ ５７７１１９および共役基からなる化合物。
  231. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項２０２～２３０のいずれかに記載の化合物。
  232. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項２０２～２３０のいずれかに記載の化合物。
  233. 前記共役基が、正確に１個のリガンドを含む、請求項２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
  234. 前記共役基が、正確に２個のリガンドを含む、請求項２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
  235. 前記共役基が、３個以上のリガンドを含む、請求項２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
  236. 前記共役基が、正確に３個のリガンドを含む、請求項２０２～２３２のいずれかに記載の化合物。
  237. 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノ
    ピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロノニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選択される、請求項２０２～２３６のいずれかに記載の化合物。
  238. 各リガンドがＮ－アセチルガラクトサミンである、請求項２３７に記載の化合物。
  239. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000496
     を含む、請求項２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
  240. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000497
     を含む、請求項２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
  241. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000498
     を含む、請求項２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
  242. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000499
     を含む、請求項２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
  243. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000500
     を含む、請求項２０２～２３８のいずれかに記載の化合物。
  244. 前記共役基が、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む、請求項２０２～２４３のいずれかに記載の化合物。
  245. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000501
    Figure 2023113843000502
    Figure 2023113843000503
     の中から選択される構造を含み、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項２０２～２４４のいずれかに記載の化合物。
  246. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000504
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項２０２～２４５のいずれかに記載の化合物。
  247. 共役基が、以下
    Figure 2023113843000505
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項２０２～２４６のいずれかに記載の化合物。
  248. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000506
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項２０２～２４７のいずれかに記載の化合物。
  249. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項２０２～２４８のいずれかに記載の化合物。
  250. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000507
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  251. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000508
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    各ｎが、独立して、０または１であり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  252. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000509
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  253. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000510
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  254. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000511
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  255. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000512
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  256. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000513
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  257. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2023113843000514
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項２０２～２４９のいずれかに記載の化合物。
  258. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000515
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  259. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000516
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  260. 前記共役リンカーが、以下の構造
    Figure 2023113843000517
     を有する、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  261. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000518
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  262. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000519
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  263. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000520
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２５７のいずれかに記載の化合物。
  264. 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項２０２～２６３のいずれかに記載の化合物。
  265. 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項２０２～２６３のいずれかに記載の化合物。
  266. 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、請求項２０２～２６５のいずれかに記載の化合物。
  267. 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
  268. 前記共役リンカーが少なくとも２個のアミドを含む、請求項２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
  269. 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項２０２～２６６のいずれかに記載の化合物。
  270. 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項２０２～２６９のいずれかに記載の化合物。
  271. 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項２０２～２７０のいずれかに記載の化合物。
  272. 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、請求項２０２～２７１のいずれかに記載の化合物。
  273. 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項２０２～２７２のいずれかに記載の化合物。
  274. 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項２７３に記載の化合物。
  275. 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項２７３に記載の化合物。
  276. 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルの中から選択される、請求項２７３に記載の化合物。
  277. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000521
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である、請求項２０２～２７６のいずれかに記載の化合物。
  278. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000522
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  279. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000523
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  280. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000524
     の中から選択される構造を有し、
    式中、ｎが、１～２０である、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  281. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000525
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  282. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2023113843000526
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  283. 前記共役リンカーが、以下の構造
    Figure 2023113843000527
     を有する、請求項２０２～２７７のいずれかに記載の化合物。
  284. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000528
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  285. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000529
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  286. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000530
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  287. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000531
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  288. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000532
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  289. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000533
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  290. 前記分岐基がエーテルを含む、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  291. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000534
     を有し、
    各ｎが、独立して、１～２０であり、
    ｍが、２～６である、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  292. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000535
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  293. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2023113843000536
     を有する、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  294. 前記分岐基が、以下
    Figure 2023113843000537
    Figure 2023113843000538
    Figure 2023113843000539
    Figure 2023113843000540
     または
    Figure 2023113843000541
     を含み、
    式中、各ｊが、１～３の整数であり、
    各ｎが、１～２０の整数である、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  295. 前記分岐基が、以下
    Figure 2023113843000542
    Figure 2023113843000543
    Figure 2023113843000544
    Figure 2023113843000545
     または
    Figure 2023113843000546
     を含む、請求項２０２～２８３のいずれかに記載の化合物。
  296. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000547
     の中から選択され、
    式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、請求項２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
  297. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000548
     の中から選択され、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ２が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、請求項２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
  298. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000549
     の中から選択され、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
  299. 少なくとも１個のテザーがエチレングリコールを含む、請求項２０２～２９５のいずれかに記載の化合物。
  300. 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、請求項２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
  301. 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、請求項２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
  302. 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、請求項２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
  303. 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、請求項２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
  304. 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項２０２～２９５または２９７のいずれかに記載の化合物。
  305. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000550
     の中から選択され、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    各ｐが、１～約６である、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  306. 各テザーが、以下
    Figure 2023113843000551
     の中から選択される、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  307. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2023113843000552
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  308. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2023113843000553
     を有する、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  309. 前記テザーが、以下
    Figure 2023113843000554
     または
    Figure 2023113843000555
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  310. 前記テザーが、以下
    Figure 2023113843000556
     の中から選択される構造を有する、請求項２０２～３０４のいずれかに記載の化合物。
  311. 前記リガンドがガラクトースである、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
  312. 前記リガンドがマンノース－６－ホスフェートである、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
  313. 各リガンドが、以下
    Figure 2023113843000557
     の中から選択され、
    式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
  314. 各リガンドが、以下
    Figure 2023113843000558
     の中から選択される、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
  315. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2023113843000559
     を有する、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の化合物。
  316. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2023113843000560
    を有する、請求項２０２～３１０のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
  317. 前記共役基が細胞標的部分を含む、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  318. 前記共役基が、以下の構造
    Figure 2023113843000561
     を有する細胞標的部分を含み、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項３１７に記載の化合物。
  319. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000562
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  320. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000563
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項３１７に記載の化合物。
  321. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000564
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  322. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000565
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  323. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000566
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  324. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000567
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  325. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000568
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  326. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000569
     を含む、請求項３７に記載の化合物。
  327. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000570
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  328. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000571
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  329. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000572
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  330. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000573
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  331. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000574
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
    前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000575
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  332. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000576
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  333. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000577
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  334. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000578
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  335. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000579
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  336. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000580
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  337. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000581
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  338. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000582
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  339. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000583
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  340. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000584
     を含む、請求項３１７に記載の化合物。
  341. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000585
     を有する、請求項３１７に記載の化合物。
  342. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2023113843000586
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項３１７に記載の化合物。
  343. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000587
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  344. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2023113843000588
     を有し、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項３１７に記載の化合物。
  345. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000589
     を含む、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  346. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000590
     を含む、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  347. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000591
     を含む、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  348. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000592
     を含む、請求項２０２～３１７のいずれかに記載の化合物。
  349. 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、請求項２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
  350. 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、請求項２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
  351. 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項２０２～３４８のいずれかに記載の化合物。
  352. 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、請求項２０２～３５１のいずれかに記載の化合物。
  353. 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、請求項２０２～３５１のいずれかに記載の化合物。
  354. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000593
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  355. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000594
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  356. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000595
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  357. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000596
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  358. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000597
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  359. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000598
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  360. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000599
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  361. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000600
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  362. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000601
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  363. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000602
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  364. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000603
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  365. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000604
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  366. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000605
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  367. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000606
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  368. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2023113843000607
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  369. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000608
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  370. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000609
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  371. 前記共役基が、以下
    Figure 2023113843000610
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項２０２～３５３のいずれかに記載の化合物。
  372. Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは５－メチルシトシンの中から選択される、請求項３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
  373. Ｂｘがアデニンである、請求項３５４～３７２のいずれかに記載の化合物。
  374. Ｂｘがチミンである、請求項３５４～３７２のいずれかに記載の化合物。
  375. Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、請求項３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
  376. Ｑ１３がＨである、請求項３５４～３７１のいずれかに記載の化合物。
  377. 請求項２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
  378. 請求項２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
  379. 対象におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記対象に、請求項２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物、請求項３７７に記載の前記組成物、または請求項３７８に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または肝疾患関連移植である、方法。
  380. ＨＢＶに感染している対象におけるＨＢＶ抗原レベルを低減させる方法であって、前記対象に、請求項２０２～３７６のいずれかに記載の前記化合物、請求項３７７に記載の前記組成物、または請求項３７８に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記対象におけるＨＢＶ抗原レベルを低減させる、方法。
  381. 前記ＨＢＶ抗原がＨＢｓＡＧである、請求項３８０に記載の方法。
  382. 前記ＨＢＶ抗原がＨＢｅＡＧである、請求項３８０に記載の方法。
  383. 以下の構造
    Figure 2023113843000611
     を含む化合物であって、
    式中、Ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
  384. 以下の構造
    Figure 2023113843000612
     を含む化合物。
  385. 以下の構造
    Figure 2023113843000613
     を含む化合物。
  386. 以下の構造
    Figure 2023113843000614
     を含む化合物であって、
    式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、ならびにＲ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
    同一の環上にて各環のＲ３とＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
    Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
    Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。
  387. 以下の構造
    Figure 2023113843000615
     を含む化合物であって、
    式中、Ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
  388. 以下の構造
    Figure 2023113843000616
     を含む化合物。
  389. 以下の構造
    Figure 2023113843000617
     を含む化合物。
  390. 以下の構造
    Figure 2023113843000618
     を含む化合物であって、
    式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、ならびにＲ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
    同一の環上にて各環のＲ３とＲ４の各対について、独立して各環について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、ならびにＲ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
    Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
    Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。
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