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TW202530406A - 用於抑制ｌｐａ的化合物及方法 - Google Patents

用於抑制ｌｐａ的化合物及方法

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TW202530406A
TW202530406A TW113135743A TW113135743A TW202530406A TW 202530406 A TW202530406 A TW 202530406A TW 113135743 A TW113135743 A TW 113135743A TW 113135743 A TW113135743 A TW 113135743A TW 202530406 A TW202530406 A TW 202530406A
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TW
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seq
nucleosides
modified
modified oligonucleotide
sugar moiety
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TW113135743A
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迪特爾 庫布利
亞當 慕力克
桑哈 Ｐ 普拉卡許
艾瑞克 E 史瓦瑟
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美商Ionis製藥公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供用於減少細胞或動物中之LPA RNA之量或活性且在某些情況下減少個體中之Lp(a)之量的寡聚雙螺旋體、寡聚化合物及反義藥劑、方法以及醫藥組成物。此類寡聚雙螺旋體、寡聚化合物及藥劑、方法以及醫藥組成物適用於治療或控制發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀。

Description

用於抑制LPA的化合物及方法
本文提供寡聚雙螺旋體、寡聚化合物、組成物及其用途，包括用於調節ApoA表現、LPA RNA及/或Lp(a)之量及/或活性的方法，以及用於治療或控制發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀及在某些實施例中緩解發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀之至少一種症狀的方法。
脂蛋白(a) [Lp(a)]顆粒包含獨特的LDL顆粒，其中一個脂蛋白元B (apoB)蛋白質經由二硫鍵連接至單個脂蛋白元(a) [apo(a)]蛋白質。apo(a)蛋白質與纖維蛋白溶酶原具有高度同源性，尤其在kringle IV 2型重複域內。循環之Lp(a)的水平與分子中存在之kringle IV 2型可變重複序列的數目成反比，且由於兩個對偶基因均在個體內共表現，因此在個體間可呈現異型接合血漿同功型概況(Kraft等人, Eur J Hum Genet, 1996; 4(2)：74-87)。據認為，apo(a)中的kringle重複域可為導致其促血栓形成及抗纖維蛋白溶解特性的原因，潛在地加劇動脈粥樣硬化的進展。Apo(a)已顯示可優先結合氧化磷脂及增強血管炎症(Bergmark等人, J Lipid Res 2008; 49:2230-2239；Tsimikas等人, Circulation. 2009; 119(13):1711-1719)。另外，研究表明Lp(a)顆粒亦可刺激內皮滲透率，誘導纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1型表現，且活化巨噬細胞介白素-8分泌(Koschinsky及Marcovina, Curr Opin Lipidol 2004; 15:167-174)。重要的是，遺傳學會研究揭露，Lp(a)為心肌梗塞、中風、周邊血管疾病及腹部主動脈動脈瘤的獨立風險因素(Rifai等人, Clin Chem 2004; 50:1364-71；Erqou等人, JAMA 2009;302:412-23；Kamstrup等人, Circulation 2008;117:176-84)。另外，在早發性冠狀動脈疾病(PROCARDIS)研究中，Clarke等人描述了冠心病與血漿Lp(a)濃度之間存在穩固及非依賴性關聯(Clarke等人, NEJM (2009)361; 2518-2528)；且Solfrizzi等人表明，血清Lp(a)增加可能與阿茲海默症(Alzheimer's Disease，AD)的風險增加有關(Solfrizzi等人, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 72:732-736)。
在臨床環境中用於治療心血管疾病的間接apo(a)抑制劑之實例包括阿司匹靈(aspirin)、緩釋菸酸(Niaspan)、米泊美生(Mipomersen)、安塞曲匹(Anacetrapib)、艾匹諾米(Epirotirome)及洛美他派(Lomitapide)，其分別將血漿Lp(a)水平降低18%、39%、32%、36%、43%及17%。Lp(a)血球分離術亦已用於在臨床中降低含有apo(a)的Lp(a)顆粒。迄今為止，藉由直接靶向apo(a)水平來治療心血管疾病的建議治療策略已有描述(例如美國專利第5,877,022號、第8,138,328號、第8,673,632號及第7,259,150號；美國專利公開案第US20040242516號；國際專利申請公開案第WO2005/000201號、第WO2003/014397號、第WO2013/177468號、第WO 2014/179625號、第WO2017/059223號、第WO2020/099476號及第WO 2022/032288號；以及Merki等人, J Am Coll Cardiol 2011; 57:1611-1621.，及Tsimikas等人(Lancet. 2015年10月10日; 386:1472-83))。儘管活性治療劑已開發出來，但尚無一者被批准用於商業用途。仍需要可強效且選擇性地降低個體(包括因血漿Lp(a)水平長期升高而導致心血管事件之風險增加的患者)中之Lp(a)水平的藥劑。特定而言，需要能夠安全、低頻率投與以便治療及預防心血管疾病的新穎治療劑。
本文提供用於減少LPA RNA之量或活性及用於減少細胞或個體中之Apo(a)蛋白質表現及/或個體中之Lp(a)的寡聚雙螺旋體、醫藥組成物及使用方法。在某些實施例中，個體患有與脂蛋白調節異常或脂蛋白調節路徑中之突變相關的疾病或病症。在某些實施例中，個體的脂蛋白(a)升高。在某些實施例中，個體患有或處於重度心血管疾病、病症或病狀的風險中。在某些實施例中，個體患有或處於代謝或發炎疾病、病症或病狀的風險中。在某些實施例中，適用於減少LPA RNA之量或活性的藥劑為本文所提供的寡聚雙螺旋體、寡聚化合物或組成物。在某些實施例中，適用於降低Apo(a)表現或脂蛋白(a)水平的藥劑為寡聚化合物、寡聚雙螺旋體、反義藥劑及/或RNAi藥劑。
提供經修飾之寡核苷酸以及包含其的化合物及組成物，包括但不限於反義藥劑、寡聚藥劑、寡聚雙螺旋體及包含經修飾之寡核苷酸的醫藥組成物。在某些實施例中，本文提供的經修飾之寡核苷酸包含與LPA核酸之等長度部分至少80%互補的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由靶向LPA核酸的16至50、16至30、18至28、16至25、或18至23個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，本文所提供的經修飾之寡核苷酸包含與SEQ ID NO：1及/或SEQ ID NO：2之核鹼基序列之等長度部分互補的核鹼基序列。在某些實施例中，所提供的寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，其中第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中該第一寡聚化合物的核鹼基序列包含SEQ ID No：2之核鹼基序列中的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基，其中該經修飾之寡核苷酸中的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且其中該第一寡聚化合物中不超過18%、不超過15%、不超過14%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含2'-氟糖部分；且其中第二寡聚化合物包含由16至26個相連鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中該第二寡聚化合物的核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之核鹼基序列中的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基，其中該第二寡聚化合物中的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且其中該第二寡聚化合物中不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含2'-氟糖部分。在某些實施例中，本文所提供的經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖部分及/或至少一個經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含含有至少一個3'-氟-己糖醇糖部分的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含含有至少一個2'-去氧核苷的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含含有至少一個β-D-去氧木糖基核苷的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含含有至少一個β-D-去氧核糖基核苷的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含與肝細胞靶向劑結合的經修飾之寡核苷酸。經修飾之寡核苷酸及包含其的組成物，包括但不限於本文所述之寡聚雙螺旋體、寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸及組成物，適用於減少或抑制細胞、器官、組織、系統、生物體或個體中的LPA表現。
在某些實施例中，所提供的寡聚化合物包含：由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2之核鹼基序列互補的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基，其中該第一經修飾之寡核苷酸中不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含氟；及由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基，其中該第二經修飾之寡核苷酸中不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含氟，其中該第一經修飾之寡核苷酸所包含的經修飾之糖模體及與其成對的第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體選自：efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致。在某些實施例中，所提供的寡聚化合物包含：第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸所包含的序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列的至少18、至少19或至少20個核鹼基；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸所包含的序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列的至少16、至少17或至少18個核鹼基。
在某些實施例中，所提供的寡聚化合物包含：第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸包含選自SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者的序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸包含選自SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者的序列。在某些實施例中，所提供的寡聚雙螺旋體係由第一寡聚化合物及第二寡聚化合物組成，該第一寡聚化合物具有選自SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者的序列，且該第二寡聚化合物具有選自SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者的序列。
另外提供了用於降低或抑制細胞、組織、器官或個體中之LPA表現、LPA RNA水平及/或Apo(a)蛋白水平及/或Lp(a)活性的方法。在某些實施例中，方法包括使細胞或個體與本文所提供之組成物(包含例如如本文所述之寡聚雙螺旋體、寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸)接觸。在某些實施例中，個體為患有與脂蛋白水平增加、脂蛋白周轉調節異常或LPA中之突變相關之心血管、代謝或發炎疾病、病症、病狀或損傷或處於該疾病、病症、病狀或損傷之風險中的人類。在某些實施例中，個體為患有高三酸甘油酯血症或處於高三酸甘油酯血症風險中的人類。在某些實施例中，個體為患有動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)或處於該疾病之風險中的人類。
本文提供治療與脂蛋白代謝調節異常、脂蛋白周轉調節或LPA中之突變相關之疾病、病症、病狀或損傷的方法。在某些實施例中，治療與脂蛋白代謝調節異常、Lp(a)水平調節或LPA中之突變相關之疾病、病症、病狀或損傷的方法包含向患有與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中的個體(例如人類個體)投與所提供的寡聚雙螺旋體、寡聚化合物或本文所提供之組成物，其中該疾病、病症、病狀或損傷係選自心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀，或發炎疾病、病症或病狀。在某些實施例中，個體患有以下疾病或處於發展出以下疾病之風險中：心血管疾病(CVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、高膽固醇血症、心肌梗塞(MI)、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症或中風。在某些實施例中，本文所提供之治療方法可緩解(不論頻率、還是嚴重度均降低)與脂蛋白代謝調節異常相關之疾病、病症、病狀或損傷的至少一種症狀。在某些實施例中，本文所提供之治療方法可預防、延遲或推遲或減緩與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀之至少一種症狀的發展或進展。
亦提供適用於緩解與脂蛋白代謝調節異常相關之病症之至少一種症狀的方法。在某些實施例中，病症為重度高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症及/或高脂蛋白血症。在某些實施例中，高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症及/或高脂蛋白血症的症狀包括但不限於個體的腹痛、身體疲勞、思考困難、腹瀉、急性胰臟炎、爆發性黃瘤、視網膜脂血症或肝脾腫大，或前述中之兩者或更多者之組合。在某些實施例中，本文所提供之用於預防、治療、緩解、延遲發作或降低高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症及/或高脂蛋白血症之至少一種症狀之頻率的方法包括向具有至少一種症狀或處於至少一種症狀之風險中的個體(例如人類個體)投與本文所提供之組成物，例如本文所提供的經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體、寡聚化合物或醫藥組成物。
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應瞭解，前文一般描述與以下詳細說明僅具有例示性及解釋性且無限制性。在本文中，除非另外具體陳述，否則單數之使用包括複數。另外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具有限制性。另外，除非另外具體陳述，否則諸如「元素」或「組分」之術語涵蓋包含一個單元的元素與組分以及包含超過一個次單元的元素及組分。 定義
以下定義以及整個說明書中的其他定義係為了全面瞭解本發明而提供。除非本文提供具體定義，否則結合本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學與醫藥化學使用的命名法以及其程序及技術為此項技術中熟知且常用的彼等者。除非另外指明，否則某些術語具有以下含義：
如本文所用，「2'位置」的取代基意謂取代基直接連接至呋喃糖基糖部分之2'位置的碳。
如本文所用，「2'-去氧核苷」意謂包含2'-去氧呋喃糖基糖部分的核苷。除非另外指明，否則2'-去氧核苷為包含2'-去氧核糖基糖部分或2'-去氧木糖基糖部分的2'-β-D-去氧核苷，該糖部分例如在天然存在之去氧核糖核酸(DNA)或去氧木糖核酸(dXNA)中呈β-D組態。如本文所用，「2'-去氧糖部分」意謂2'-H(H)去氧呋喃糖基糖部分。除非另外指明，否則2'-去氧糖部分為2'-去氧核糖基糖部分或2'-去氧木糖基糖部分，其在天然存在之去氧核糖核酸(DNA、dXNA)中具有β-D立體化學組態。
如本文所用，「2'-去氧核苷」意謂包含2'-去氧核糖基糖部分(一種經修飾之糖部分)的核苷。除非另外指明，否則2'-去氧核糖核苷為2'-β-D-去氧核糖核苷，其包含呈β-D組態的2'-β-D-去氧核糖基糖部分。2'-去氧核苷或包含未修飾之2'-去氧核糖基糖部分的核苷可為無鹼基的，包含經修飾之核鹼基，或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
如本文所用，「2'-去氧木糖核苷」意謂包含2'-去氧木糖基糖部分(一種經修飾之糖部分)的核苷。如本文所用，「2'-去氧木糖糖部分」意謂2'-H(H)去氧木糖基糖部分(一種經修飾之糖部分)。除非另外指明，否則本文中的2'-去氧木糖糖部分為具有β-D立體化學組態的2'-β-D-去氧木糖基糖部分。除非另外指明，否則2'-去氧木糖核苷為2'-β-D-去氧木糖核苷，其包含呈β-D組態的2'-β-D-去氧木糖基糖部分。2'-去氧木糖核苷或包含未修飾之2'-去氧木糖基糖部分的核苷可為無鹼基的，包含未修飾或經修飾之核鹼基，包括發現於DNA或RNA中的任何核鹼基。
如本文所用，「2'-MOE」意謂呋喃糖基糖部分之2'位置的2'-OCH 2CH 2OCH 3基團。「2'-MOE糖部分」意謂其中2'-OCH 2CH 2OCH 3基團位於呋喃糖基糖部分之2'位置的糖部分。除非另外指明，否則2'-MOE糖部分呈β-D-核糖基立體化學組態。「MOE」意謂O-甲氧基乙基。
如本文所用，「2'-MOE核苷」或「2'-OCH 2CH 2OCH 3核苷」意謂包含2'-MOE糖部分(或2'-OCH 2CH 2OCH 3呋喃糖基糖部分)的核苷。
如本文所用，「2'-OMe」意謂呋喃糖基糖部分之2'位置的2'-O-甲基或2'-OCH 3基團。「2'-OMe糖部分」意謂其中2'-O-甲基或2'-OCH 3基團位於呋喃糖基糖部分之2'位置的糖部分。除非另外指明，否則2'-OMe糖部分呈β-D-核糖基立體化學組態。
如本文所用，「2'-OMe核苷」意謂包含2'-OMe糖部分之核苷。
如本文所用，「2'-F」意謂呋喃糖基糖部分之2'位置的2'-氟基團。「2'-F糖部分」意謂其中2'-F基團位於呋喃糖基糖部分之2'位置的糖部分。除非另外指明，否則2'-F糖部分呈β-D-核糖基組態。
如本文所用，「2'-F核苷」意謂包含2'-F糖部分之核苷。
如本文所用，「2'經取代之核苷」意謂包含2'經取代之呋喃糖基糖部分的經修飾之核苷。2'經取代之核苷包括但不限於2'-OMe核苷、2'-MOE核苷、2'-F核苷、cEt核苷及LNA核苷。
如本文所用，「2'-取代」或「2'-經取代之糖部分」意謂經修飾之呋喃糖基糖部分，其中2'位置連接至至少一個不同於H或OH的取代基。2'-經取代之糖部分包括雙環糖部分，其中第二個環在2'位置與呋喃糖基環接合。2'-經取代之糖部分包括但不限於2'-OMe糖部分、2'-MOE糖部分、2'-F糖部分、cEt糖部分及LNA糖部分。
如本文所用，「5-甲基胞嘧啶」意謂經甲基修飾的胞嘧啶，該甲基在5位置連接。5-甲基胞嘧啶為經修飾之核鹼基。
如本文所用，「無鹼基核苷」意謂經修飾之核苷，其中糖部分不連接至核鹼基。
如本文所用，「非環狀糖替代核苷」意謂具有式II、式III或式IV的核苷： 式II 式III 式IV 其中 X為O、S、C(R 5R 6)、N(E 1)、NC(=O)-(E 1)； 各J 1及J 2獨立地為H或C 1-C 6烷基； n為0、1或2； m為0、1或2； p為0或1； o為0或1； s為0或1； R 1為H、OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或(CH 2) qR 8； R 2、R 3及R 4各自獨立地為H、OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、S-CH 3、N(CH 3)(CH 3)、OCH 2CH 2OCH 3、O-烷基胺基、或(CH 2) qR 8； E 1為H、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； R 5及R 6獨立地為H、OH、C 1-C 6烷基或N(R 7)；其中若R 5為OH，則R 6不為OH；R 7為H、C 1-C 6烷基或C(=O)R 9，其中R 9為C 1-C 6烷基； R 8為OH、鹵素、甲氧基、乙氧基、疊氮基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，且q為1、2或3；且 Bx為核鹼基。
如本文所用，「非環狀糖替代物」意謂非環狀糖替代核苷中的糖部分。
如本文所用，關於疾病之症狀的「緩解」意謂疾病之至少一種症狀改善或減輕或消除。緩解可為症狀之嚴重度或頻率降低，或延遲症狀發作、預防症狀發生，或減緩症狀之嚴重度或頻率進展。進展、頻率或嚴重度指標可藉由此項技術中已知及/或本文所述之主觀或客觀量度確定。
如本文所用，「反義活性」意謂可歸因於(不論直接及/或間接)反義寡核苷酸與其目標核酸雜交的任何可偵測及/或可量測變化。舉例而言，當化合物在活體外分析中將目標核酸之量或活性改變25%或更大時，該等化合物具有反義活性；或舉例而言，當化合物在活體內分析中將目標核酸之量或活性改變25%或更大時，該等化合物具有反義活性。可在標準分析中評估反義活性。在本文中，反義活性為目標核酸或由此類目標核酸編碼之蛋白質的量或表現相較於寡核苷酸不存在下的目標核酸水平或目標蛋白質水平降低或被抑制。
如本文所用，「反義藥劑」意謂包含反義寡核苷酸的寡聚藥劑。
如本文所用，「反義寡核苷酸」意謂具有至少一個與目標核酸(例如目標區域)互補之區域(「靶向區域」)的寡核苷酸。反義寡核苷酸可與與該反義寡核苷酸互補的第二寡核苷酸(在本文中為「有義寡核苷酸」)成對(例如形成「寡聚雙螺旋體」)，可為不成對的反義寡核苷酸(在本文中為單股反義寡核苷酸)，或可為具有至少一個自互補區域的「髮夾寡核苷酸」。
如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含呋喃糖基糖部分及第二個環的經修飾之糖部分，其中第二個環經由橋鍵形成，該橋鍵連接呋喃糖基糖部分之環中的兩個非偕位原子，從而形成雙環結構。雙環糖部分之實例包括鎖定核酸(LNA)糖部分及受限制之乙基(cEt)糖部分，如本文所定義。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。
如本文所用，「細胞靶向部分」意謂對一種或多種特定細胞類型具有親和力的結合物基團或結合物基團之一部分。舉例而言，細胞靶向部分可對細胞表面部分(諸如特定細胞類型上的細胞表面受體)具有親和力。
如本文所用，「可裂解部分」意謂包含至少一個在生理條件(例如在細胞中、在個體中)下裂解之鍵的原子基團。舉例而言，可裂解部分在細胞或亞細胞區室(諸如胞內體或溶酶體)內部裂解。可裂解部分可藉由內源酶(諸如核酸酶)裂解。可裂解部分可藉由諸如pH等條件之內源變化發生裂解。
如本文所用，「互補核鹼基」或關於核鹼基的「互補」意謂與鍵聯核苷之另外兩個區域(例如寡核苷酸及目標核酸；兩個寡核苷酸)形成氫鍵的核鹼基。互補核鹼基對包括但不限於腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶( mC)及鳥嘌呤(G)。與未修飾之核鹼基或與其他經修飾之核鹼基互補的某些經修飾之核鹼基為此項技術中已知的。舉例而言，核苷肌苷(I)的核鹼基次黃嘌呤可與腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶成對。在本文中，次黃嘌呤(I)被視為與胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)及胞嘧啶(C)互補的核鹼基。
如本文所用，「互補序列」或關於序列的「互補」係指兩個核鹼基序列，該兩個序列中的一些、大部分或所有核鹼基當將序列對齊時為互補核鹼基。「核鹼基序列」意謂獨立於任何糖或核苷間鍵修飾，鍵聯核苷股或其區域(例如寡核苷酸或其區域，或目標核酸或其區域)中之相連核鹼基的次序。互補核鹼基序列可為兩個獨立鍵聯核苷股或其區域(例如寡核苷酸及目標核酸區域)的核鹼基序列；或互補核鹼基序列可為鍵聯核苷之單股的兩個區域(例如髮夾寡核苷酸之自互補區域)。如本文所用，當第一核鹼基序列(例如寡核苷酸)或其區域被描述為與第二核鹼基序列(例如目標核酸或另一種寡核苷酸)互補時，其意謂第一核鹼基序列或其區域的大部分核鹼基與第二核鹼基序列的互補核鹼基當對齊時形成鹼基對。對於「互補」的兩個序列而言，所對齊之核鹼基序列中並非每一對核鹼基皆需為鹼基對匹配。實際上，容許一些錯配。在以百分比表示互補性的情況下，此類百分比表示當序列對齊時，一個核鹼基序列內的與等長度之第二序列內之核鹼基互補之核鹼基的百分比。除非另外說明，否則「互補」假定為至少70%。互補核鹼基序列可為75%、80%、85%、90%、95%或100%互補。舉例而言，若由20個核苷組成之寡核苷酸的核鹼基序列與另一核鹼基序列80%互補，則核鹼基對中有16個為互補核鹼基，且當序列對齊時，存在4個錯配。若由20個核苷組成之寡核苷酸的核鹼基序列與另一核鹼基序列至少80%互補，則核鹼基對中有16、17、18、19或20個為互補核鹼基，且當序列對齊時，存在0至4個錯配。如本文所用，「完全互補」或「100%互補」意謂當等長度的序列對齊時，兩個核鹼基序列的各核鹼基對互補。
如本文所用，「結合物基團」意謂包括結合物部分及結合物連接子的原子基團，該結合物連接子使結合物部分連接至寡核苷酸。
如本文所用，「結合物連接子」意謂單鍵或包含至少一個鍵的原子基團，其將結合物部分與寡核苷酸連接。
如本文所用，「結合物部分」意謂當共價結合至分子(例如寡核苷酸)時改變此類分子之一種或多種特性(相較於缺乏該結合物部分的相同分子)的原子基團，其中此類特性包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除率。
如本文所用，「受限制的乙基」或「cEt」或「cEt糖部分」意謂β-D核糖基雙環糖部分，其中雙環糖之第二個環係經由橋鍵連接β-D核糖基糖部分之4'-碳與2'-碳而形成，其中該橋鍵具有式4'-CH(CH 3)-O-2'，且其中該橋鍵中的甲基呈 S組態。
如本文所用，「cEt核苷」意謂包含cEt糖部分之核苷。
如本文所用，「環狀糖替代核苷」為具有式I之核苷： 式I 其中 J為H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； X為O、S、C(R 1R 2)、N(R 3)；或X為X 1-X 2，其中X 1-X 2為C(R 1)=C(R 2)、C(R 1R 2)-C(R 1R 2)、O-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-O、S-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-S、N(R 3)-C(R 1R 2)或C(R 1R 2)-N(R 3)； Y為C(R 1R 2)；或Y 1-Y 2，其中Y 1-Y 2為C(R 1)=C(R 2)或C(R 1R 2)-C(R 1R 2)； Z為C(G 1G 2)；或Z 1-Z 2，其中Z 1-Z 2為C(G 1)=C(R 1)、C(R 1)=C(G 1)、C(G 1G 2)-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-C(G 1G 2)；或Z 1-Z 2-Z 3，其中Z 1-Z 2-Z 3為C(G 1G 2)-C(R 1R 2)-C(R 1R 2)或C(R 1R 2)-C(R 1R 2)-C(G 1G 2)； Q為CH或N； 各R 1及R 2獨立地為H、OH、C 1-C 6烷基或N(R 4)；其中若R 1為OH，則R 2不為OH； 各R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基或C(=O)R 5，其中R 5為C 1-C 6烷基； 各G 1及G 2獨立地為H、OH、鹵素或O-[C(R 6)(R 7)] q-[(C=O) s-X G] j-R 8；其中若G 1為OH，則G 2不為OH； 各R 6及R 7獨立地為H、鹵素、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； 各X G為O、S或N(E 1)； R 8為H、鹵素、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、經取代之C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、經取代之C 2-C 6炔基或N(E 2)(E 3)； E 1、E 2及E 3各自獨立地為H、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； n為0或1； m為0或1； p為0或1； q為1至6； s為0或1； j為0或1； Bx為核鹼基；且 其限制條件為若X為O，Z為C(G 1G 2)且Q為CH，則m為1。
如本文所用，「環狀糖替代物」意謂環狀糖替代核苷中的糖部分且在本文中由式Ia表示。
如本文所用，「雙股」係指雜交或結合的互補區，包括兩個獨立的鍵聯核苷股(例如反義寡核苷酸與有義寡核苷酸)之間的互補區，及鍵聯核苷之單股(例如髮夾寡核苷酸)內的互補區。兩個獨立的鍵聯核苷股之成對互補區形成獨立股的雙螺旋體。鍵聯核苷之單股的成對互補區(亦即，鍵聯核苷股之第一區域與鍵聯核苷股之第二區域)形成「髮夾」。
如本文所用，「呋喃糖基糖部分」為包含呋喃糖環及視情況存在之取代基的原子基團，且根據下文結構加以編號，其中在1'、2'、3'、4'及5'位置中之任一位置視情況存在其他取代基。 。
如本文所用，「雜交(hybridize)」或「雜交(hybridization)」意謂鍵聯核苷(例如寡核苷酸、核酸)之兩個互補區黏接以形成雙股區的過程。雖然不限於特定機制，但最常見的雜交機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵結，該氫鍵結可為沃森-克里克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵結。
如本文所用，「核苷間鍵」為寡核苷酸中之相鄰核苷之間的共價鍵。如本文所用，「未修飾之核苷間鍵」意謂磷酸二酯核苷間鍵。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵」意謂除磷酸二酯核苷間鍵之外的任何核苷間鍵。「硫代磷酸酯核苷間鍵」為經修飾之核苷間鍵，其中磷酸二酯核苷間鍵中的一個非橋接氧原子經硫原子置換。「甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵」為經修飾之核苷間鍵，其中磷酸二酯核苷間鍵中的一個非橋接氧原子經NS(=O) 2CH 3置換。除非另外指明，否則在各自包含呋喃糖基糖部分之鍵聯核苷的上下文中，核苷間鍵將一個呋喃糖基糖部分之3'-碳與另一呋喃糖基糖部分之5'-碳接合。
如本文所用，「反向核苷」意謂具有3'至3'核苷間鍵及/或5'至5'核苷間鍵的核苷。
如本文所用，「鍵聯核苷」為依相連序列連接的核苷(亦即，核苷彼此緊鄰，連接的核苷之間不存在其他核苷)。
如本文所用，兩個對齊的鍵聯核苷股之間的「錯配」意謂所對齊之核鹼基序列中在指定位置處的兩個核鹼基不為如本文所定義的互補核鹼基。
如本文所用，「經修飾之核苷」意謂包含糖部分及視情況存在之核鹼基的化合物或次單元，其中糖部分經修飾且/或核鹼基經修飾或不存在。
如本文所用，「經修飾之糖部分」意謂RNA中之除β-D-核糖基糖部分之外的糖部分。經修飾之糖部分係選自經修飾之呋喃糖基糖部分、環狀糖替代物、非環狀糖替代物、或糖模擬物。經修飾之糖部分包括呈β-D-立體化學組態的去氧呋喃糖基糖部分，且在各1'、3'及4'位置有一個氫，在3'位置有一個氧，在5'位置有兩個氫，且在其他經修飾之呋喃糖基糖部分中，在2'位置有兩個氫(例如DNA、dXNA)，包括例如去氧核糖基、去氧木糖基、去氧木糖基或去氧阿拉伯糖基糖部分；或有一個氫及一個OH (例如XNA)，包括例如木糖基、來蘇糖或阿拉伯糖基糖部分。
如本文所用，「經修飾之核鹼基」意謂除未修飾之A、T、C、U或G之外的核鹼基，其能夠與至少一個未修飾之核鹼基成對。「5-甲基胞嘧啶」為經修飾之核鹼基。肌苷(I)為包含經修飾之核鹼基次黃嘌呤的核苷。
如本文所用，「模體」意謂寡核苷酸中獨立地未修飾及/或獨立地經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵的模式。
如本文所用，「非雙環之修飾糖部分」意謂包含修飾(諸如取代基)的經修飾之呋喃糖基糖部分，該修飾不會在糖之兩個原子之間形成橋以形成第二個環。如本文所用，「核鹼基」意謂未修飾之核鹼基或經修飾之核鹼基。
如本文所用，獨立於任何糖或核苷間鍵修飾，所提及SEQ ID NO的「核鹼基序列」僅指此SEQ ID NO中所提供之相連核鹼基的次序，且因此，除非另外指明，否則包括其中各糖部分及各核苷間鍵獨立地經修飾或未經修飾的化合物，不論所提及SEQ ID NO.中指定的修飾存在或不存在。
如本文所用，「核苷」意謂「未修飾之核苷」或「經修飾之核苷」。
如本文所用，「寡聚藥劑」意謂包含至少一個經修飾之寡核苷酸及視情況存在之一個或多個其他相關特徵或由其組成的化合物或複合物，該等特徵選自：(a)一個或多個結合物基團，其可直接地或間接地共價連接至此類寡聚藥劑的任何寡核苷酸；(b)一個或多個末端基團；以及(c)一個或多個其他經修飾或未修飾之寡核苷酸，該等寡核苷酸各自可與至少一個經修飾之寡核苷酸雜交或共價連接且/或彼此雜交至共價連接。在本文中，在兩個寡核苷酸被描述為彼此共價連接的情況下，此連接並非透過直接的核苷間鍵。因此，僅包含直接核苷間鍵的單一、未分支寡核苷酸不能描述為兩個獨立的共價鍵聯寡核苷酸。
如本文所用，「寡聚化合物」意謂包含經修飾之寡核苷酸及視情況存在之一個或多個共價鍵聯化學特徵的化合物，該等化學特徵選自一個或多個結合物基團及一個或多個末端基團。
如本文所用，「寡核苷酸」意謂鍵聯核苷股，其中鍵聯核苷股中的獨立之各核苷及/或獨立之各核苷間鍵可獨立地經修飾或未經修飾。除非另外指明，否則寡核苷酸由12至50個鍵聯核苷組成。除非另外指明，否則寡核苷酸中不超過10%的核苷為無鹼基核苷。如本文所用，「經修飾之寡核苷酸」意謂寡核苷酸，其中至少一個核苷及/或核苷間鍵經修飾。如本文所用，「未修飾之寡核苷酸」意謂由未修飾之核苷組成的寡核苷酸，該等未修飾之核苷藉由磷酸二酯核苷間鍵連接。寡核苷酸可與與該寡核苷酸互補的第二寡核苷酸成對以形成寡聚雙螺旋體，或其可不成對。
如本文所用，「醫藥組合物」意謂適於投與個體之物質的混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含藥劑(例如寡聚藥劑、雙螺旋體或反義藥劑)及無菌水溶液。醫藥組合物可對某些細胞株顯示活性。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於投與個體之醫藥組合物中的成分。典型地，「載劑」或「稀釋劑」缺乏藥理學活性，但為製備醫藥組成物所需的。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上及醫藥學上可接受之化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽保持母化合物之所需生物活性且對其不產生非所需的毒理作用。
如本文所用，「RNA核苷」意謂包含未修飾之RNA糖部分的核苷。RNA核苷可包含經修飾或未修飾之核鹼基。RNA核苷可包含胸腺嘧啶核鹼基或經修飾之核鹼基，或可為無鹼基核苷。
如本文所用，「RNA糖部分」意謂未修飾之RNA糖部分。
如本文所用，「核糖核酸酶H藥劑」意謂至少部分地透過核糖核酸酶H起作用以調節目標核酸及/或由目標核酸編碼之蛋白質的反義藥劑。核糖核酸酶H藥劑可為單股，或核糖核酸酶H藥劑可為雙股。核糖核酸酶H化合物可包含結合物基團及/或末端基團。核糖核酸酶H藥劑可調節目標核酸之量及/或活性。術語核糖核酸酶H藥劑不包括主要透過RISC/Ago2起作用的反義藥劑。「RNAi藥劑」意謂至少部分地透過RISC或Ago2起作用以調節目標核酸及/或由目標核酸編碼之蛋白質的反義藥劑。RNAi藥劑包括但不限於雙股siRNA、單股RNAi (ssRNAi)及微小RNA，包括微小RNA模擬物。RNAi藥劑可包含結合物基團及/或末端基團。在某些實施例中，RNAi藥劑調節目標核酸的量及/或活性。術語RNAi藥劑不包括透過核糖核酸酶H發揮作用的反義藥劑。
如本文所用，關於核酸(例如寡核苷酸)的「單股」意謂該股或區域不成對；亦即，鍵聯核苷股並非雙螺旋體之一部分，並非雙股區之一部分。單股核酸(例如單股寡核苷酸)能夠與互補核酸雜交以形成雙螺旋體，此時，其不再為單股的。
如本文所用，「穩定化磷酸酯部分」意謂在代謝上比天然存在於DNA或RNA上的5'-磷酸酯更穩定的5'-磷酸酯類似物。
如本文所用，「立體結構無規」或「立體結構無規對掌性中心」在相同分子式之一群分子的上下文中，意謂在合成期間不受控制或在合成後富含特定絕對立體化學組態的對掌性中心。對掌性中心的絕對立體化學組態可使用立體化學純起始材料加以控制，例如使用寡核苷酸合成用的β-D-核糖基核苷單體加以控制。相比之下，對掌性中心的立體化學組態當其為未設計成控制立體化學組態之合成方法的結果時係隨機的。舉例而言，在包含立體結構無規對掌性中心之一群分子中，具有立體結構無規對掌性中心之( S)組態的分子數目可與具有立體結構無規對掌性中心之( R)組態的分子數目相同(「外消旋」)。立體結構無規對掌性中心可以不為外消旋的，因為在合成後，一種絕對組態占主導，例如由於非對掌性試劑在相鄰糖部分之所富集立體化學附近發揮作用。立體結構無規對掌性中心可位於立體結構無規硫代磷酸酯或立體結構無規甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵的磷原子處。
如本文所用，「股」或「鍵聯核苷股」意謂經由核苷間鍵連接的相連鍵聯核苷。鍵聯核苷股具有核鹼基序列。
如本文所用，「個體」意謂人類或非人類動物。
如本文所用，「糖部分」意謂未修飾之糖部分或經修飾之糖部分。
如本文所用，「糖模擬物」意謂形成核苷之一部分的原子基團，該原子基團對應於RNA中之除經修飾之呋喃糖基糖部分、環狀糖替代物或非環狀糖替代物之外的β-D-核糖基糖。
如本文所用，「糖替代核苷」意謂環狀糖替代核苷或非環狀糖替代核苷。
如本文所用，疾病之「症狀」意謂疾病的任何表現形式、適應症、徵象或證據。症狀包括疾病之主觀及客觀標誌且可感知、體驗、偵測、觀測、量測及/或定量。症狀在診斷測試後可為明顯的，且在某些情況下，僅在侵入性診斷測試(包括但不限於死後測試)後為明顯的。症狀可缺乏特徵，諸如未能達到預期的發展里程碑。症狀可包括但不限於心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大、及發熱。
如本文所用，「目標核酸」意謂反義寡核苷酸經設計用於影響的LPA核酸。除非另外說明，否則如本文所用，「目標RNA」意謂LPA RNA轉錄本且包括前mRNA及/或mRNA。
如本文所用，「目標區域」係指與反義寡核苷酸之靶向區互補的目標核酸之一部分。
如本文所用，「末端基團」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子基團。
如本文所用，「治療指數」意謂毒性或不耐受性之量度除以效能或活性之量度的比率。典型地，治療指數表示為化合物對個體而言變得有毒或誘導不可接受之副作用時的濃度(或劑量)(或化合物在其變得有毒或誘導不可接受的副作用之前無毒性或可耐受的最高濃度或劑量)與化合物在藥理學上有效或產生所需功效時的濃度(或劑量)之間的比率。
如本文所用，關於疾病的「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂向患有或處於發展出此類疾病之個體投與化合物或藥劑。治療疾病可引起此類疾病之至少一種症狀緩解。治療可減少、改善及/或預防一種或多種症狀，使得疾病症狀減弱或不再明顯。
如本文所用，「未修飾之核鹼基」為未修飾之腺嘌呤(A)、未修飾之胸腺嘧啶(T)、未修飾之胞嘧啶(C)、未修飾之尿嘧啶(U)或未修飾之鳥嘌呤(G)。
如本文所用，「未修飾之核苷」意謂包含未修飾之糖部分及未修飾之核鹼基的化合物或次單元。
如本文所用，「未修飾之糖部分」意謂如RNA中所發現的2'-OH(H) β-D-核糖基糖部分。
實施例 1.       一種寡聚雙螺旋體，其包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，其中： 該第一寡聚化合物包含由18至50個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中該第一經修飾之寡核苷酸中至少一個、但不超過22%、不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物，且 該第二寡聚化合物包含由16至50個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：99、100或112中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中該第二經修飾之寡核苷酸中至少一個、但不超過25%、不超過20%、不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物； 其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸彼此互補；且 其中該第一經修飾之寡核苷酸及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含經修飾之糖部分或糖替代物。 2.       如實施例1之寡聚雙螺旋體， 1)其中該第一經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物，且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物；且/或其中該寡聚雙螺旋體包含至少一個且不超過八個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物；且/或 2)其中該第一經修飾之寡核苷酸中的至少18個核苷各自獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的至少16個核苷各自獨立地包含選自以下的經修飾之糖部分或糖替代物：2'-F糖部分、2'-MOE糖部分、2'-OMe糖部分、DNA糖部分及FHNA糖替代物；且/或 3)其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：83-87中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：99、100或112中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基。 3. 一種寡聚雙螺旋體，其包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，其中： 第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2之核鹼基序列互補的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基，其中該第一經修飾之寡核苷酸中不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含氟，且 第二寡聚化合物包含由16至26個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基，其中該第二經修飾之寡核苷酸中不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含氟；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含經修飾之糖部分或糖替代物，該經修飾之糖部分或糖替代物獨立地選自2'-F糖部分、2'-MOE糖部分、2'-OMe糖部分、DNA糖部分、去氧木糖糖部分及FHNA； 其中該第一經修飾之寡核苷酸包含連接至5'端核苷的穩定化磷酸酯基團； 其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-MOE糖部分且該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-OMe糖部分，且該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-MOE糖部分，且該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-OMe糖部分；且其中該第一經修飾之寡核苷酸及該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵。 4.       如實施例3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷，且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷；且/或其中該寡聚雙螺旋體包含至少兩個且不超過八個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷。 5.       如實施例1至4中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的核苷獨立地選自以下中之一者： i.        自5'端計數的第二核苷， ii.       自5'端計數的第二及第十四核苷，或 iii.      自5'端計數的第二、第六及第十四核苷，或 iv.      自5'端計數的第二及第十六核苷，或 v.       自5'端計數的第二、第十四及第十六核苷，或 vi.      自5'端計數的第二、第六、第十四及第十六核苷； 其中各個包含氟的經修飾之糖部分或糖替代物獨立地為2'-氟糖部分或3'-氟-己糖醇糖部分；且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸中的包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的核苷獨立地選自以下中之一者： i.        自5'端計數的第九及第十核苷，或 ii.       自5'端計數的第十及第十一核苷，或 iii.      自5'端計數的第九及第十一核苷，或 iv.      自5'端計數的第九、第十及第十一核苷，或 v.       自5'端計數的第七、第九、第十及第十一核苷，或 vi.      自5'端計數的第七、第九及第十一核苷； 其中各個包含氟的經修飾之糖部分或糖替代物獨立地為2'-氟糖部分或3'-氟-己糖醇糖部分。 6.       如實施例1至5中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個包含氟之經修飾之核苷包含3'-氟-己糖醇糖部分糖替代物。 7.       如實施例1至5中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷為2'-去氧核苷；且其中該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷視情況為2'-去氧核苷。 8.       如實施例7之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸之序列區域中的一個或多個核苷為2'-去氧核苷，該序列區域自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數介於第五核苷至第十六核苷之間且包括端值。 9.       如實施例8之寡聚雙螺旋體，其中自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數，該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個2'-去氧核苷為第五、第六、第七、第十四及/或第十六核苷中的任一者，其中該一個或多個2'-去氧核苷視情況處於獨立地選自以下中之一者的位置處： i.        自5'端計數的第五、第六或第七核苷，或 ii.       始於5'端的第六及第十四核苷，或 iii.      自5'端計數的第六及第十六核苷，或 iv.      自5'端計數的第六、第十四及第十六核苷，或 v.       自5'端計數的第十四及第十六核苷；且 其中自該第二經修飾之寡核苷酸之5'端計數，一個或多個2'-去氧核苷視情況獨立地選自第九、第十及/或第十一核苷中之一者。 10.     如實施例9之寡聚雙螺旋體，其中各2'去氧核苷獨立地包含2'-2'-β-D-去氧核糖糖部分或2'-β-D-去氧木糖糖部分。 11.     如實施例1至10中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的兩個3'端核苷包含兩個核苷突出端，其中該等突出端核苷包含一個經修飾之腺苷(A)、兩個經修飾之腺苷(AA)、兩個經修飾之尿苷(UU)核苷、兩個經修飾之肌苷(II)核苷、或兩個經修飾之核苷，其中一個為肌苷且一個為腺苷(AI或IA)。 12.     如實施例11之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的各5'端及/或3'端核苷包含2'-MOE糖部分；且視情況，該第二經修飾之寡核苷酸的各5'端及/或3'端核苷包含2'-MOE糖部分。 13.     如實施例11之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的一個5'端核苷及/或兩個3'端核苷包含2'-MOE糖部分；且視情況，該第二經修飾之寡核苷酸的兩個5'端核苷及/或兩個3'端核苷包含2'-MOE糖部分。 14.     如實施例1至13中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的至少十三個核苷、至少十四個核苷、至少十五個核苷、至少十六個核苷、至少十七個、至少十八個核苷或至少十九個核苷包含2'-OMe糖部分；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的至少十三個核苷、至少十四個核苷、至少十五個核苷、至少十六個核苷、至少十七個核苷、至少十八個核苷或至少十九個核苷包含2'-OMe糖部分。 15.     如實施例1至14中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中之至少一個包含2'-MOE糖部分的核苷為該第一經修飾之寡核苷酸之序列區域中的內部核苷，該內部核苷自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數為第九及/或第十核苷中的任一者。 16.     如實施例1至15中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一寡聚化合物包含連接至5'端核苷的穩定化磷酸酯基團，其中該穩定化磷酸酯基團包含亞甲基膦酸酯、環丙基膦酸酯或乙烯基膦酸酯。 17.     如實施例1至16中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸及/或該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵，其中至少一個經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。 18.     如實施例17之寡聚雙螺旋體，其中各核苷間鍵獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵及硫代磷酸酯核苷間鍵。 19.     如實施例17之寡聚雙螺旋體，其中自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，且/或其中自該第一經修飾之寡核苷酸之3'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵；且 視情況，其中自該第二經修飾之寡核苷酸之5'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，且/或其中自該第二經修飾之寡核苷酸之3'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。 20.     如實施例1之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分，且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致；且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分，且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致。 21.     如實施例1之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分；且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分。 22.     如實施例21之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸所包含的經修飾之糖模體及與其成對之第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體選自：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；以及ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee。 23.     如實施例1至3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee、efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee，且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：eeyyyyyyyffyyyyyyyyee、yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy、eeyyyyyyfffyyeyyyyyee、eeyyyyyydffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffdyyeyyyyyee、eeyyyyyyhffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffhyyeyyyyyee、eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffxyyeyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致。 24.     如實施例1至3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自eeyyyyyyfffyyeyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體； 其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致。 25.     如實施例24之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸所包含的經修飾之糖模體及與其成對之該第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體選自：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；以及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee。 26.     如實施例1至25中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該藥劑包含含有肝細胞靶向部分的結合物基團，該結合物基團包含結合物部分及結合物連接子。 27.     如實施例26之寡聚雙螺旋體，其中該寡聚雙螺旋體包含結合去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)的結合物部分。 28.     如實施例27之寡聚雙螺旋體，其中該結合物部分係選自GalNAc部分。 29.     如實施例28之寡聚雙螺旋體，其中該GalNAc結合物部分係選自表A。 30.     如實施例28之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團係由GalNAc配位體及結合物連接子組成。 31.     如實施例28之寡聚雙螺旋體，其中該GalNAc配位體具有以下結構： 32.     如實施例30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團具有以下結構： i 或ii 或其離子或鹽，其中該結合物連接子與寡核苷酸共價連接。 33.     如實施例25至30中任一例之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團直接與該經修飾之寡核苷酸結合，或該結合物基團中之該結合物連接子由單鍵組成。 34.     如實施例30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團與該經修飾之寡核苷酸之5'端及/或3'端結合。 35.     如實施例34之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團連接至該第二經修飾之寡核苷酸之5'端核苷或該第二經修飾之寡核苷酸之3'端核苷。 36.     如實施例30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團中之該結合物連接子為可裂解的。 37.     如實施例36之寡聚雙螺旋體，其中該結合物連接子包含1至3個連接子-核苷。 38.     如實施例32之寡聚雙螺旋體，其中具有結構(i)之該結合物或其離子或鹽連接至該經修飾之寡核苷酸之該5'端核苷；且/或其中具有結構(ii)之該結合物或其離子或鹽連接至該經修飾之寡核苷酸之該3'端核苷。 39.     一種寡聚雙螺旋體，其包含i)第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由16至50個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之至少16個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與核鹼基序列SEQ ID NO：99、100或112一致，且其中各該第一經修飾之寡核苷酸包含選自以下的經修飾之糖部分：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分；以及ii)第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由14至50個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之至少14個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：99、100或112之核鹼基序列一致，且其中各該第二經修飾之寡核苷酸包含選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分。 40.     一種寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少16個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一者一致；以及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之至少15個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一者一致。 41.     如實施例40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列的至少20、至少21、至少22或23個鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列的至少18、至少19、至少20或21個鹼基。 42.     如實施例40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列。 43.     如實施例40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列組成；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列組成。 44.     如實施例40之寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少16個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者一致；以及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2的至少15個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者一致。 45.     如技術方案44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列的至少20、至少21、至少22或23個鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列的至少18、至少19、至少20或21個鹼基。 46.     如技術方案44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列。 47.     如技術方案44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列組成；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列組成。 48.     一種寡聚雙螺旋體，其包含任一對以下反義化合物與有義化合物對：
化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號
1749546 1749544 1749524 1829951 1819835 1821829 1840201 1838448 1838396
1764923 1764919 1749524 1829952 1819835 1821830 1840202 1838470 1838396
1792737 1792668 1792669 1829953 1819835 1821831 1840453 1838449 1838398
1792748 1792676 1792677 1829954 1819835 1821832 1840454 1838471 1838398
1792749 1792678 1792679 1829955 1819835 1821833 1840892 1838451 1838410
1792778 1792688 1792677 1829956 1819835 1821835 1840893 1838473 1838410
1792779 1792689 1792679 1829957 1819835 1821836 1841023 1838453 1838404
1792808 1792699 1792679 1829958 1819835 1821834 1841095 1838475 1838404
1792809 1792698 1792677 1829959 1792676 1821832 1841097 1838454 1838406
1792825 1792704 1792669 1829960 1792676 1821829 1841125 1838476 1838406
1792838 1792709 1792679 1829961 1792676 1821833 1841126 1838464 1838377
1792839 1792708 1792677 1829962 1792676 1821830 1841127 1838465 1838389
1792855 1792714 1792669 1829963 1792676 1821669 1841128 1838472 1838400
1792867 1792718 1792677 1829964 1792676 1821831 1841129 1838450 1838400
1792869 1792719 1792679 1829965 1792676 1821834 1841133 1838469 1838395
1820728 1814997 1814995 1829966 1792676 1821835 1841134 1838447 1838395
1820731 1814997 1814996 1829967 1792676 1821836 1841135 1838468 1838393
1820734 1814998 1814995 1831890 1826580 1792677 1841136 1838446 1838393
1820737 1814998 1814996 1831892 1826581 1792677 1841137 1838466 1838390
1824827 1819834 1819832 1831895 1826580 1819833 1843479 1792676 1841270
1824839 1819835 1819832 1831896 1826581 1819833 1843480 1792676 1841096
1824840 1819834 1819833 1831897 1826582 1814996 1843481 1792676 1841271
1824842 1819835 1819833 1831898 1826583 1814996 1843482 1792676 1841369
1826328 1819834 1792677 1839407 1839388 1826559 1858685 1838442 1838377
1826331 1819835 1792677 1839408 1839376 1826559 1859018 1838443 1838389
1826337 1814997 1792679 1839409 1839378 1826559 1859347 1838444 1838390
1826340 1814998 1792679 1839410 1839377 1814996 1859802 1838445 1838392
1826343 1792678 1814995 1839411 1839379 1814996 1861908 1838455 1838408
1826346 1814998 1792679 1839412 1839380 1814996 1861909 1838467 1838392
1826573 1819835 1826559 1839601 1826581 1826559 1861910 1838477 1838408
1829932 1819835 1821669 1840071 1792676 1839284
49.     一種寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少18個核鹼基，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下中之任一者的糖模體及核苷間鍵模體：
i ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
ii efyyydyyeyyyydydyyyyyee 及 ssooosooooooososooooss,
iii efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
iv efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
v efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
vi efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
vii efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss,
viii efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss，或
ix efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss；
以及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之至少16個核鹼基，該經修飾之寡核苷酸包含選自以下中之任一者的糖模體及核苷間鍵模體：
i eeyyyyyyyffyyyyyyyyee 及 ssooooooosooooooooss，
ii yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy 及 ssooooooooooooooooss，
iii eeyyyyyyfffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，
iv eeyyyyyydffyyeyyyyyee 及 ssoooooosoooooooooss，
v eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee 及 ssooooooosooooooooss，
vi eeyyyyyyffdyyeyyyyyee 及 ssoooooooosoooooooss，
vii eeyyyyyyhffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，
viii eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，
ix eeyyyyyyffhyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，
x eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，
xi eeyyyyyyffxyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss，或
xii eeyyyyyyxffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss。
50.     一種寡聚雙螺旋體，其包含A及B： A.根據以下化學符號中之任一者的寡聚化合物： vP-TesGfsGyoAyoGyoUdsAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUdsCyoGdsAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：5)， vP-TesCfsCyoUyoCyoGdsAyoUyoAeoAyoCyoUyoCyoUdsGyoUdsCyoCyoAyoUyoUysAesAe (SEQ ID NO：6)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：15)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：16)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：17)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：18)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUyoAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：19)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：20)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCyoGyoAyoUeoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：21)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGyoAyoUeoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：22)， vP-TesGfsGyoAyoGxoUfoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：23)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAxoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：24)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUxoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：25)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGxoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：26)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCxoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：27)， vP-TesGfsCyoCyoUxoCfoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：28)， vP-TesUfsGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUfoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：29)， vP-TesUfsGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUfoCyoUfoGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：30)， vP-TesGfsUyoGyoCyoCfoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCfoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCysAesAe (SEQ ID NO：31)， vP-TesGfsUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCfoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCysAesAe (SEQ ID NO：32)， vP-TesAfsUyoGyoUyoGfoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAfoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUysAesAe (SEQ ID NO：33)， vP-TesAfsUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAfoAyoCfoUyoCyoUyoGyoUysAesAe (SEQ ID NO：34)， vP-TesGfsUyoAyoUyoGfoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAfoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUysAesAe (SEQ ID NO：35)， vP-TesGfsUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAfoUyoAfoAyoCyoUyoCyoUysAesAe (SEQ ID NO：36)， vP-TesAfsGyoUyoAyoUfoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：37)， vP-TesAfsGyoUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGfoAyoUfoAyoAyoCyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：38)， vP-TesUfsAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUfoUyoAfoCyoCyoAyoUyoGysAesAe (SEQ ID NO：39)， vP-TesAfsUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAfoUyoUfoAyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：40)， vP-TesUfsGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAfoCyoUfoCyoUyoGyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：41)， vP-TesUfsGyoUyoGyoCfoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAfoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：42)， vP-TesCfsUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGfoUyoCfoCyoAyoUyoUyoAysAesAe (SEQ ID NO：43)， vP-TesCfsUyoCyoGyoAfoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUyoUyoAysAesAe (SEQ ID NO：44)， vP-TesUfsCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUfoCyoCfoAyoUyoUyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：45)， vP-TesUfsCyoGyoAyoUfoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUfoCyoCyoAyoUyoUyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：46)， vP-TesGfsAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCfoAyoUfoUyoAyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：47)，及 vP-TesUfsGyoCyoCyoUdsCyoGyoAeoUyoAyoAyoCyoUdsCyoUdsGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：48)；其中：A = 腺嘌呤核鹼基，C = 胞嘧啶核鹼基，G = 鳥嘌呤核鹼基，T = 胸腺嘧啶核鹼基，U = 尿嘧啶核鹼基，d = 2'-2'-β-D-去氧核糖基糖部分，x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分，e = 2'-MOE糖部分，f = 2'-氟糖部分，h = 3'-氟-己糖醇糖部分，y = 2'-OMe糖部分，o = 磷酸二酯核苷間鍵，s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，且VP = 5'乙烯基膦酸酯部分；以及 B.根據以下化學符號中之任一者的寡聚化合物： [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGyoGfsCfoAyoCyoAyoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：50)， [THA-GalNAc]-AesAesUyoGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfsGfoUyoUyoAyoUyoCyoGyoAyoGysGesAe (SEQ ID NO：51)， [THA-GalNAc]-AysUysGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfoGfoUfoUyoAyoUeoCyoGyoAyoGyoGysCysAy (SEQ ID NO：52)， [THA-GalNAc]-AesUesGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfoGfoUfoUyoAyoUeoCyoGyoAyoGyoGysCesAe (SEQ ID NO：53)， GysUysUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCysAy-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：54)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：55)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：56)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGdsGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：57)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGdsCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：58)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCdsAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：59)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGhoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：60)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGhoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：61)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoChoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：62)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGxoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：63)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGxoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：64)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGxoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：65)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGdsCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：66)， [THA-GalNAc]-UesGesGyoAyoCyoAyoGyoAyoGfoUfoUfoAyoUyoCeoGyoAyoGyoGyoCysAesAe (SEQ ID NO：67)， [THA-GalNAc]-GesGesAyoCyoAyoGyoAyoGyoUfoUfoAfoUyoCyoGeoAyoGyoGyoCyoAysCesAe (SEQ ID NO：68)， [THA-GalNAc]-AesCesAyoGyoAyoGyoUyoUyoAfoUfoCfoGyoAyoGeoGyoCyoAyoCyoAysUesAe (SEQ ID NO：69)， [THA-GalNAc]-AesGesAyoGyoUyoUyoAyoUyoCfoGfoAfoGyoGyoCeoAyoCyoAyoUyoAysCesAe (SEQ ID NO：70)， [THA-GalNAc]-GesAesGyoUyoUyoAyoUyoCyoGfoAfoGfoGyoCyoAeoCyoAyoUyoAyoCysUesAe (SEQ ID NO：71)， [THA-GalNAc]-CesAesUyoGyoGyoUyoAyoAyoUfoGfoGfoAyoCyoAeoGyoAyoGyoUyoUysAesAe (SEQ ID NO：72)， [THA-GalNAc]-AesUesGyoGyoUyoAyoAyoUyoGfoGfoAfoCyoAyoGeoAyoGyoUyoUyoAysUesAe (SEQ ID NO：73)， [THA-GalNAc]-GesAesCyoAyoGyoAyoGyoUyoUfoAfoUfoCyoGyoAeoGyoGyoCyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：74)， [THA-GalNAc]-UesAesAyoUyoGyoGyoAyoCyoAfoGfoAfoGyoUyoUeoAyoUyoCyoGyoAysGesAe (SEQ ID NO：75)， [THA-GalNAc]-GesUesAyoAyoUyoGyoGyoAyoCfoAfoGfoAyoGyoUeoUyoAyoUyoCyoGysAesAe (SEQ ID NO：76)， [THA-GalNAc]-UesGesGyoUyoAyoAyoUyoGyoGfoAfoCfoAyoGyoAeoGyoUyoUyoAyoUysCesAe (SEQ ID NO：77)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCdsAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：78)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGdsGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：79)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGhoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：80)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoChoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：81)，及 UesGesGyoAyoCyoAyoGyoAyoGyoUfsUfoAyoUyoCyoGyoAyoGyoGyoCysAesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：82)；其中： THA-GalNAc = ， HPPO-GalNAc = ，A = 腺嘌呤核鹼基，C = 胞嘧啶核鹼基，G = 鳥嘌呤核鹼基，T = 胸腺嘧啶核鹼基，U = 尿嘧啶核鹼基，d = 2'-2'-β-D-去氧核糖基糖部分，x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分，e = 2'-MOE糖部分，f = 2'-氟糖部分，h = 3'-氟-己糖醇糖部分，y = 2'-OMe糖部分，o = 磷酸二酯核苷間鍵，且s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。 51.     一種根據化合物1829960之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：58)，或其離子或鹽。 52.     如實施例51之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 53.     一種根據化合物1829960鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：58)。 54.     一種根據化合物1840071之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)，或其離子或鹽。 55.     如實施例54之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 56.     一種根據化合物1840071鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)。 57.     一種根據化合物1839410之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。 58.     如實施例57之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 59.     一種根據化合物1839410鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)。 60.     一種根據化合物1839412之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。 61.     如實施例60之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 62.     一種根據化合物1839412鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)。 63.     一種根據化合物1840453之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)，或其離子或鹽。 64.     如實施例63之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 65.     一種根據化合物1840453鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)。 66.     一種根據化合物1841135之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。 67.     如實施例66之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 68.     一種根據化合物1841135鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)。 69.     一種根據化合物1841136之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。 70.     如實施例69之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。 71.     一種根據化合物1841136鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)。 72.     一種醫藥組成物，其包含如實施例1至60中任一例之寡聚雙螺旋體及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 73.     如實施例72之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為水或磷酸鹽緩衝生理鹽水。 74.     如實施例72之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由該寡聚雙螺旋體及水或磷酸鹽緩衝生理鹽水組成。 75.     一種降低細胞、組織、器官或個體中之LPA RNA或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法，包含使該細胞、組織、器官或個體與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物接觸。 76.     如實施例75之方法，其中該細胞為肝細胞。 77.     一種包含向個體投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物的方法；其中該個體患有心血管疾病(CVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、高膽固醇血症、心肌梗塞(MI)、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症或中風或處於發展出該等疾病的風險中。 78.     一種預防或治療個體之心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、及/或發炎疾病、病症或病狀的方法，包含向患有心血管、代謝及/或發炎疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中的個體投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物；其中該疾病、病症、病狀或損傷為高三酸甘油酯血症、脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化的異常血脂症、糖尿病異常血脂症、或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣膜狹窄、主動脈瓣膜鈣化、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或靜脈血栓症。 79.     一種降低患有與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀或處於發展出該疾病、病症或病狀之風險中之個體之肝臟中之LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法，包含向患有與脂蛋白(a)代謝調節異常相關之疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中之個體投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體，或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物；其中該疾病、病症、病狀或損傷為心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀，及/或發炎疾病、病症或病狀。 80.     如實施例75至79中任一例之方法，其中該個體之肝臟及/或血漿中的LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量降低。 81.     如實施例75至79中任一例之方法，其中該疾病、病症或病狀為高三酸甘油酯血症或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)。 82.     如實施例81之方法，其中與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的至少一種症狀為腹痛發作、身體疲勞、思考困難、腹瀉、再發性急性胰臟炎、爆發性皮膚黃瘤及肝脾腫大或其組合。 83.     如實施例75至79中任一例之方法，其中該方法預防或防止動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)之進展。 84.     如實施例75至79中任一例之方法，其中投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物改善該個體之高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症、高脂蛋白血症、腹痛、身體疲勞、思考困難、腹瀉、急性胰臟炎、爆發性黃瘤、視網膜脂血症或肝脾腫大，或前述中之兩者或更多者之組合。 85.     如實施例75至79中任一例之方法，其中投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物為非經腸投與。 86.     如實施例75至79中任一項之方法，其中投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物為皮下投與。 87.     如實施例75至79中任一例之方法，其中投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物係與第二藥劑共投與。 88.     如實施例74至78中任一例之方法，其中投與如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物與該藥劑係同時投與。 89.     一種如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物的用途，其用於治療或預防與脂蛋白代謝調節異常相關的疾病、病症或病狀或推遲與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的症狀。 90.     一種如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物的用途，其用於製造供治療或預防心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、或發炎疾病、病症或病狀的藥物。 91.     如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體，或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物，其用於降低細胞、組織、器官或個體中之LPA RNA或脂蛋白(a)蛋白質的量，包含與該細胞、組織、器官或個體接觸。 92.     如實施例91所用之寡聚雙螺旋體，其中該細胞為肝細胞。 93.     如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體，或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物，其用於治療心血管疾病(CVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、高膽固醇血症、心肌梗塞(MI)、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症或中風之方法中。 94.     如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體，或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物，其用於預防或治療個體之心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、及/或發炎疾病、病症或病狀的方法中，該個體患有心血管、代謝及/或發炎疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中；其中該疾病、病症、病狀或損傷為高三酸甘油酯血症、脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化的異常血脂症、糖尿病異常血脂症、或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣膜狹窄、主動脈瓣膜鈣化、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或靜脈血栓症。 95.     如實施例1至71中任一例之寡聚雙螺旋體，或如實施例72至74中任一例之醫藥組成物，其用於降低個體之肝臟中之LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法中，該個體患有與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀或處於發展出該疾病、病症或病狀之風險中，該個體患有與脂蛋白(a)代謝調節異常相關之疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中；其中該疾病、病症、病狀或損傷為心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀，及/或發炎疾病、病症或病狀。 96.     如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該個體之肝臟及/或血漿中的LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量降低。 97.     如實施例91至95中任一例之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該疾病、病症或病狀為高三酸甘油酯血症或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)。 98.     如實施例97所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的至少一種症狀為腹痛發作、身體疲勞、思考困難、腹瀉、再發性急性胰臟炎、爆發性皮膚黃瘤及肝脾腫大或其組合。 99.     如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該方法預防或防止動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)之進展。 100.   如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物改善該個體之高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症、高脂蛋白血症、腹痛、身體疲勞、思考困難、腹瀉、急性胰臟炎、爆發性黃瘤、視網膜脂血症或肝脾腫大，或前述中之兩者或更多者之組合。 101.   如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物為非經腸投與。 102.   如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物為皮下投與。 103.   如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物係與第二藥劑共投與。 104.   如實施例91至95中任一例所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物與該藥劑係同時投與。 I. 寡核苷酸
本文提供寡聚雙螺旋體及寡聚化合物，其包含與LPA RNA互補的經修飾之反義寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)及與反義寡聚化合物互補的經修飾之有義寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)。經修飾之反義及/或有義寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵。本文描述適用於經修飾之反義及/或有義寡核苷酸中的某些經修飾之核苷及經修飾之核苷間鍵的實例。 A.      經修飾之核苷
經修飾之核苷包含經修飾之糖部分、經修飾之核鹼基或其組合。在某些實施例中，包含以下經修飾之糖部分及/或以下經修飾之核鹼基的經修飾之核苷可併入本文所述的經修飾之反義寡核苷酸及/或有義寡核苷酸中。 1. 經修飾之糖部分
經修飾之糖部分包括經修飾之呋喃糖基糖部分、環狀糖替代物、非環狀糖替代物及糖模擬物。在某些實施例中，經修飾之糖部分為經修飾之非雙環呋喃糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環呋喃糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。糖替代物可包含對應於其他類型的經修飾之糖部分之取代的一個或多個取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為經修飾之非雙環呋喃糖基糖部分，其包含一個或多個取代基，包括但不限於2'、3'、4'及/或5'位置的取代基，如基於核糖所編號：
在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為核糖基糖部分，該核糖基糖部分不為未修飾之糖部分(亦即，未修飾之RNA)。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為木糖基、來蘇糖基或阿拉伯糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為去氧核糖基、去氧木糖基、去氧來蘇糖基或去氧阿拉伯糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為去氧木糖基或去氧核糖基糖部分。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分為2'-經取代之糖部分且包含2'位置之取代基。在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分的一個或多個非橋接取代基為分支的。適於經修飾之糖部分之2'位置的取代基實例包括但不限於：2'-F、2'-OCH 3(「OMe」或「O-甲基」)及2'-O(CH 2) 2OCH 3(「MOE」或「O-甲氧基乙基」)。在某些實施例中，2'-取代基係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF 3、OCF 3、C 1-C 10烷氧基、經取代之C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷基、經取代之C 1-C 10烷基、S-烷基、N(R m)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(R m)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(R m)-炔基、O-伸烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(R m)(R n)或OCH 2C(=O)-N(R m)(R n)，其中各R m及R n獨立地為H、胺基保護基、或經取代或未經取代的C 1-C 10烷基、-O(CH 2) 2ON(CH 3) 2(「DMAOE」)、或2'-O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2(「DMAEOE」)。一些此等2'-取代基的合成方法可見於例如Cook等人的U.S. 6,531,584；Cook等人的U.S. 5,859,221；及Cook等人的U.S. 6,005,087中。此等2'-取代基之某些實施例可進一步經一個或多個取代基取代，該等取代基獨立地選自：鹵基、氰基、OR a2、NO 2、NH 2、NHR a2、N(R a2) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-NH 2、C 1-C 6伸烷基-NHR a2、C 1-C 6伸烷基-N(R a2) 2、C(O)R a3、C(O)OR a3、C(O)NHR a3、C(O)N(C 1-C 4烷基)R a3、SR a3、S(O) 2R a3、S(O)R a3、NHC(O)R a3、N(C 1-C 4烷基)C(O)R a3、NHS(O)R a3、N(C 1-C 4烷基)S(O)R a3、NHS(O) 2R a3及N(C 1-C 4烷基)S(O) 2R a3；各R a2獨立地選自C 2-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基及雜環基；各R a3獨立地為氫、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，糖部分在2'位置包含兩個上述取代基。在某些實施例中，糖部分包含2'-氟及第二個2'-取代基。
在某些實施例中，2'-經取代的糖部分包含非橋接2'-取代基，該取代基選自：F、NH 2、N 3、OCF 3、OCH 3、O(CH 2) 3NH 2、CH 2CH=CH 2、OCH 2CH=CH 2、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(R m)(R n)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2、及N上經取代之乙醯胺(OCH 2C(=O)-N(R m)(R n))，其中各R m及R n獨立地為H、胺基保護基、或經取代或未經取代的C 1-C 10烷基。
在某些實施例中，2'-經取代之糖部分包含非橋接2'-取代基，該取代基選自：F、OCF 3 、OCH 3、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2(「DMAOE」)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2(「DMAEOE」)及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3(「NMA」)。
在某些實施例中，2'-經取代之糖部分包含非橋接2'-取代基，該選自：F、OCF 3、OCH 3、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3(「NMA」)。
在某些實施例中，2'-經取代之糖部分包含2'-取代基，該取代基選自：F、OCH 3及OCH 2CH 2OCH 3。
在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分及併入此類經修飾之呋喃糖基糖部分中的核苷進一步藉由立體化學組態定義。舉例而言，2'-去氧呋喃糖基糖部分(亦即，2'-(H)H呋喃糖基糖部分)可以不同於天然存在之β-D-去氧核糖基組態的七種異構體組態存在。此類經修飾之糖部分描述於例如WO 2020/072991中，該文獻以引用之方式併入本文中。相對於2'-去氧呋喃糖基糖部分，2'-經修飾之糖部分在2'位置具有另一立體中心；因此，此類糖部分具有總共十六種可能的立體化學組態。除非另外說明，否則本文所述之經修飾之呋喃糖基糖部分呈β-D-核糖基立體化學組態。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為β-D-木糖基、β-D-來蘇糖基、或β-D-阿拉伯糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為β-D-去氧核糖基、β-D-去氧木糖基、β-D-去氧來蘇糖基、或β-D-去氧阿拉伯糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為β-D-去氧木糖基、或β-D-去氧核糖基糖部分。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在4'位置包含取代基。適於經修飾之糖部分之4'位置的取代基實例包括但不限於烷氧基(例如甲氧基)、烷基、及Manoharan等人之WO 2015/106128中所述的彼等取代基，該文獻以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在3'位置包含取代基。適於經修飾之糖部分之3'位置的取代基實例包括但不限於烷氧基(例如甲氧基)、烷基(例如甲基、乙基)。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在5'位置包含取代基。適於經修飾之糖部分之5'位置的取代基實例包括但不限於乙烯基、烷氧基(例如甲氧基)、炔基、烯丙基及烷基(例如甲基( R或 S)、乙基( R或 S))。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分包含超過一個非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分，諸如Migawa等人的US 2010/0190837中所述，該文獻以引用的方式併入本文中；或替代的2'-及5'-經修飾之糖部分，如Rajeev等人的US 2013/0203836中所述，該文獻以引用的方式併入本文中。
某些經修飾之糖部分為雙環糖部分且包含橋接呋喃糖基環之兩個原子的取代基以形成第二個環。在某些實施例中，雙環糖部分包含介於4'呋喃糖環原子與2'呋喃糖環原子之間的橋鍵。此類4'至2'橋接糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH 2-2'、4'-(CH 2) 2-2'、4'-(CH 2) 3-2'、4'-CH 2-O-2' (「LNA」)、4'-CH 2-S-2'、4'-(CH 2) 2-O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH 3)-O-2' (當呈 S組態時，稱為「受限制的乙基」或「cEt」)、4'-CH 2-O-CH 2-2'、4'-CH 2-N(R)-2'、4'-CH(CH 2OCH 3)-O-2' (「受限制的MOE」或「cMOE」)及其類似物、4'-C(CH 3)(CH 3)-O-2'及其類似物、4'-CH 2-N(OCH 3)-2'及其類似物、4'-CH 2-O-N(CH 3)-2'、4'-CH 2-C(H)(CH 3)-2'、4'-CH 2-C(=CH 2)-2'及其類似物、4'-C(R aR b)-N(R)-O-2'、4'-C(R aR b)-O-N(R)-2'、4'-CH 2-O-N(R)-2'及4'-CH 2-N(R)-O-2'，其中各R、R a及R b獨立地為H、保護基或C 1-C 12烷基。教示製備此類雙環糖部分的代表性美國專利包括但不限於：Imanishi等人，U.S. 7,427,672；Swayze等人，U.S. 7,741,457；Swayze等人，U.S. 8,022,193；Seth等人，U.S. 8,278,283；Prakash等人， U.S. 8,278,425；以及Seth等人，U.S. 8,278,426，該等專利各自以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，此類4'至2'橋鍵獨立地包含1至4個鍵聯基團，該等鍵聯基團獨立地選自：-[C(R a)(R b)] n-、-[C(R a)(R b)] n-O-、C(R a)=C(R b)-、C(R a)=N-、C(=NR a)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R a) 2-、-S(=O) x-及N(R a)-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各R a及R b獨立地為H、保護基、羥基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、經取代之C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、經取代之C 2-C 12炔基、C 5-C 20芳基、經取代之C 5-C 20芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C 5-C 7脂環基、經取代之C 5-C 7脂環基、鹵素、OJ 1、NJ 1J 2、SJ 1、N 3、COOJ 1、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O) 2-J 1)或亞磺醯基(S(=O)-J 1)；且 各J 1及J 2獨立地為H、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、經取代之C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、經取代之C 2-C 12炔基、C 5-C 20芳基、經取代之C 5-C 20芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C 1-C 12胺基烷基、經取代之C 1-C 12胺基烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖部分包含介於5'呋喃糖環原子與3'呋喃糖環原子之間的橋鍵。此類5'至3'橋接糖取代基之實例包括但不限於5'-(CH 2) 2-3' (bcDNA)、5'-(CH 2) 3-3' (bc 4 , 3DNA)、5'-C(F)=CH-CH 2-3'、及5'-CH 2-CHQ-3'，其中Q係連接至核苷間鍵。
其他雙環糖部分在此項技術中為已知的，參見例如：Wan等人, J . Medicinal Chemistry, 2016, 59, 9645-9667；Wengel等人，U.S. 8,080,644；Ramasamy等人，U.S. 6,525,191；Seth等人，U.S. 7,547,684；以及Seth等人，U.S. 7,666,854，該等文獻各自以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，雙環糖部分及併有此類雙環糖部分的核苷進一步藉由立體化學組態定義。舉例而言，LNA核苷(本文所述)可呈α-L組態或呈β-D組態。
α-L-亞甲基氧基(4'-CH 2-O-2')或α-L-LNA雙環核苷已併入顯示反義活性的寡核苷酸中(Frieden等人, Nucleic Acids Res .2003, 21, 6365-6372)。將鎖定核酸添加至siRNA中已顯示可增加血清中的siRNA穩定性及減少脫靶效應(Elmén, J.等人, Nucleic Acids Res .2005, 33(1), 439-447; Mook, O. R.等人, Mol . Canc . Ther .2007, 6(3), 833-843; Grunweller, A.等人, Nucleic Acids Res .2003, 31(12), 3185-3193)。在本文中，雙環核苷之一般描述包括兩種立體化學組態。當本文例示的實施例中標識特定雙環核苷(例如LNA或cEt)之位置時，其呈β-D立體化學組態。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一個或多個非橋接糖取代基及一個或多個橋接糖取代基(例如5'-經取代之糖及4'-2'橋接糖)。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物，其選自環狀糖替代物及非環狀糖替代物。
環狀糖替代物係由式Ia表示： 式Ia 其中： J為H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； X為O、S、C(R 1R 2)、N(R 3)、C(R 1)=C(R 2)、C(R 1R 2)-C(R 1R 2)、O-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-O、S-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-S、N(R 3)-C(R 1R 2)、或C(R 1R 2)-N(R 3)； Y為C(R 1R 2)、C(R 1)=C(R 2)、或C(R 1R 2)-C(R 1R 2)； Z為C(G 1G 2)、C(G 1)=C(R 1)、C(R 1)=C(G 1)、C(G 1G 2)-C(R 1R 2)、C(R 1R 2)-C(G 1G 2)、C(G 1G 2)-C(R 1R 2)-C(R 1R 2)、或C(R 1R 2)-C(R 1R 2)-C(G 1G 2)； Q為CH或N； 各R 1及R 2獨立地為H、OH、C 1-C 6烷基或N(R 4)；其中若R 1為OH，則R 2不為OH； 各R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基或C(=O)R 5，其中R 5為C 1-C 6烷基； 各G 1及G 2獨立地為H、OH、鹵素或O-[C(R 6)(R 7)] q-[(C=O) s-X G] j-R 8；其中若G 1為OH，則G 2不為OH； 各R 6及R 7獨立地為H、鹵素、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； 各X G為O、S或N(E 1)； R 8為H、鹵素、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、經取代之C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、經取代之C 2-C 6炔基或N(E 2)(E 3)； E 1、E 2及E 3各自獨立地為H、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； m為0或1； p為0或1； q為1至6； s為0或1； j為0或1；且 其限制條件為若X為O，Z為C(G 1G 2)且Q為CH，則m為1。
在某些實施例中，糖部分中的氧原子被例如硫、碳或氮原子置換(X為S、C(R 1R 2)或N(R 3))。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦可包含如本文所述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4'-硫原子以及2'位置及/或5'位置處的取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有不同於5個原子之原子的環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫哌喃(「THP」)，其中X為O-C(R 1R 2)，p為1，Z為C(G 1G 2)，且m為0。此類四氫哌喃可進一步經修飾或經取代。包含此類經修飾之四氫哌喃的核苷包括但不限於己糖醇核酸(「HNA」)、阿卓糖醇(altritol)核酸(G 1=OH；G 2=H；「ANA」)及氟HNA： (G 1=F；G 2=H；「FHNA」，參見例如Egli, M.等人, J. Am. Chem. Soc.2011, 133(41), 16642-16649；Swayze等人, U.S. 8,088,904；及Swayze等人, U.S. 8,440,803)； FHNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃或3'-FHNA)，其各自以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，糖替代物包含具有超過5個原子及超過一個雜原子之環。舉例而言，已報導包含 啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之用途。如本文所用，術語「 啉基」意謂具有上述式Ia的糖替代物，其中X為O，Y及Z各自為CH 2，且Q為N。在某些實施例中， 啉基係經修飾，例如藉由添加或改變來自上述 啉基結構的各種取代基。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之 啉基」。
在某些實施例中，糖替代物為非環狀糖替代物且具有式IIa或IIIa： 式IIa 式IIIa 其中： X為O、S、C(R 4R 5)、N(E 1)、N(E 1)-C(=O)； 各J 1及J 2獨立地為H或C 1-C 6烷基； n為0、1或2； m為0、1或2； o為0或1； s為0或1； R 1為H、OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或(CH 2) qR 7R 2及R 3各自獨立地為H、OH、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、S-CH 3、N(CH 3)(CH 3)、OCH 2CH 2OCH 3、O-烷基胺基、或(CH 2) qR 7； E 1為H、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5獨立地為H、OH、C 1-C 6烷基或N(R 6)；其中若R 4為OH，則R 5不為OH；R 6為H、C 1-C 6烷基或C(=O)R 8，其中R 8為C 1-C 6烷基； R 7為OH、鹵素、甲氧基、乙氧基、疊氮基及C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，且q為1、2或3。
在某些實施例中，非環狀糖替代物為UNA (解鎖核酸)核苷之「未鎖定」糖結構。教示UNA製備的代表性美國公開案包括但不限於美國專利公開案第2011/0313020號。
在某些實施例中，非環狀糖替代物為如GNA (二醇核酸)核苷中所發現的丙三醇且具有式IIa，其中n為1，m及o為0，s為1，且J 2、R 2及R 3各自為H，或如非環狀丁基核酸中所發現的丁基且具有式IIa，其中n為2，m及o為0，s為1，且J 2、R 2及R 3各自為H。在某些實施例中，非環狀糖替代物亦稱為「C3間隔子」且具有式IIa，其中n及o為1；m及s為0，且J 1、J 2、R 1及R 3各自為H。
其他非環狀糖替代物包括Manoharan等人的U.S. 10,913,767；美國專利公開案US 2021/0238595；及PCT公開案WO 2023/109940中所述的彼等物。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個糖模擬物，其中除「呋喃糖基糖部分」或「糖替代物」之外的原子基團形成與RNA中之β-D-核糖基糖對應的核苷之一部分。在某些實施例中，糖模擬物為肽核酸主鏈之一部分，而肽核酸主鏈的剩餘部分為核苷間鍵。教示PNA化合物製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第5,539,082號；第5,714,331號；及第5,719,262號。 2. 經修飾之核鹼基
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個含有未修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個含有經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個無鹼基核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸僅含包含核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個肌苷核苷(亦即，包含次黃嘌呤核鹼基之核苷)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個包含5-甲基胞嘧啶的核苷。
除非另外指明，否則經修飾之腺嘌呤具有結構(I)： I 其中：R 2A為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6硫烷基、或經取代之C 1-C 6硫烷基、C 1-C 6烷氧基、或經取代之C 1-C 6烷氧基；R 6A為H、N(R a)(R b)、側氧基、乙醯基、甲醯基或O-苯基；Y 7A為N及R 7A不存在或為C 1-C 6烷基；或Y 7A為C及R 7A為H、C 1-C 6烷基或N(R a)(R b)；Y 8A為N及R 8A不存在，或Y 8A為C及R 8A為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷基、或經取代之C 1-C 6烷基；R a及R b各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、乙醯基或甲醯基，或一起形成5至7員雜環；不包括其中Y 7A為N及R 7A不存在；Y 8A為C，R 8A為H，R 2A為H，且R 6A為NH 2(未修飾之腺嘌呤)。
除非另外指明，否則經修飾之鳥嘌呤具有結構(II)： II 其中：R 2G為N(R a)(R b)；R 6G為側氧基且R 1G為H，或R 6G為O-C 1-C 6烷基或S-C 1-C 6烷基且R 1G不存在；Y 7G為N及R 7G不存在或為C 1-C 6烷基；或Y 7G為C及R 7G為H、C 1-C 6烷基或N(R a)(R b)；Y 8G為N及R 8G不存在，或Y 8G為C及R 8G為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基；R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、乙醯基或甲醯基，或一起形成5至7員雜環；不包括其中Y 7G為N及R 7G不存在；Y 8G為C，R 8G為H，R 2G為NH 2，且R 6G為=O (未修飾之鳥嘌呤)。
除非另外指明，否則經修飾之胸腺嘧啶或經修飾之尿嘧啶具有結構(III)： III 其中：X為O或S且R 5U為H、OH、鹵素、O-C 1-C 20烷基、經取代之O-C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 1-C 12烯基、經取代之C 1-C 12烯基、C 1-C 12炔基、或經取代之C 1-C 12炔基；其中若各X為O，則R 5U不為H或CH 3(分別為未修飾之尿嘧啶及未修飾之胸腺嘧啶)。
除非另外指明，否則經修飾之胞嘧啶具有結構(IV)： IV 其中：X為O或S，R 4C為N(R a)(R b)；R 5C為H、OH、鹵素、O-C 1-C 12烷基、經取代之O-C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 1-C 12烯基、或經取代之C 1-C 12烯基；R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、C 1-C 12炔基、經取代之C 1-C 12炔基；乙醯基或甲醯基，或一起形成5至7員雜環；不包括其中X為O，R 4C為NH 2且R 5C為H (未修飾之胞嘧啶)。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的經修飾之核鹼基係選自：5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6經取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-甲基胞嘧啶、次黃嘌呤、1-甲基假鳥苷、2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-CºC-CH 3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-經取代之嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴)、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴大的鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩 -2-酮、1,3-二氮雜啡噻 -2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩 -2-酮(G形夾)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換的核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括以下文獻中所揭示的核鹼基：Englisch, U.等人, Angew. Chem. Int. Ed.1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., 第15章, Antisense Research and Applications,Crooke, S. T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993, 273-288；及以下文獻中所揭示的核鹼基：第6章及第15章, Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編, CRC Press, 2008, 163-166及442-443。
上文所提及之某些經修飾之核鹼基的製備以及其他經修飾之核鹼基在此項技術中為已知的且可容易在包括但不限於以下的公開案中鑑別：Rogers等人，U.S. 5,134,066；Benner等人，U.S. 5,432,272；Matteucci等人，U.S. 5,502,177；Froehler等人，U.S. 5,594,121；及Cook等人，U.S. 5,681,941。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基係選自未修飾之A、未修飾之G、未修飾之C、未修飾之T、未修飾之U及 mC。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基係選自未修飾之A、未修飾之G、未修飾之C、未修飾之T、未修飾之U、 mC或次黃嘌呤。 3. 經修飾之核苷間鍵
在某些實施例中，包含本文所提供之經修飾之反義寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)及/或經修飾之有義寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)的寡聚化合物包含含有至少一個經修飾之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸或由該經修飾之寡核苷酸組成。RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵為3'至5'磷酸二酯鍵。在本文中，除非另外指明，否則呋喃糖基糖部分之間的所有核苷間鍵為3'至5'核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的核苷係使用一個或多個經修飾之核苷間鍵連在一起。兩種主要類別的核苷間鍵係根據磷原子的存在或不存在來定義。代表性含磷核苷間鍵包括但不限於含有磷酸二酯鍵(「P=O」) (亦稱為未修飾之鍵)之磷酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間鍵包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2-)、硫代二酯、硫羰基胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)、矽氧烷(-O-SiH 2-O-)及N,N'-二甲基肼(-CH 2-N(CH 3)-N(CH 3)-)。相較於天然存在之磷酸二酯鍵，經修飾之核苷間鍵可用於改變(典型地增加)寡核苷酸之核酸酶抗性。
在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為WO 2021/030778中所述之任一種經修飾之核苷間鍵，該文獻以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵具有下式： 其中獨立地就經修飾之寡核苷酸中的各核苷間鍵而言： X係選自O及S； R 1選自H、C 1-C 6烷基及經取代之C 1-C 6烷基；且 T選自SO 2R 2、C(=O)R 3及P(=O)R 4R 5，其中： R 2選自芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、芳族雜環、經取代之芳族雜環、二唑、經取代之二唑、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、經取代之C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烯基、取代C 1-C 6炔基及結合物基團； R 3選自芳基、經取代之芳基、CH 3、N(CH 3) 2、OCH 3及結合物基團； R 4選自OCH 3、OH、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基及結合物基團；且 R 5選自OCH 3、OH、C 1-C 6烷基及經取代之C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有下式之甲磺醯基胺基磷酸酯鍵： 。
電荷減少的某些核苷間鍵(稱為「中性核苷間鍵」)已有描述。此類中性核苷間鍵包括但不限於磷酸三酯、甲基磷酸酯、MMI (3'-CH 2-N(CH 3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH 2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH 2-N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH 2-O-5')、甲氧基丙基(MOP) (參見US 9,926,556)及硫代甲縮醛(3'-S-CH 2-O-5')。其他中性核苷間鍵包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子鍵(參見例如： Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編，ACS論文集系列580；第3章及第4章，40-65)。其他中性核苷間鍵包括包含混合之N、O、S及CH 2組成部分的非離子鍵。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含包含三唑、炔烴或環狀胍部分的核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有下式的核苷間鍵： 其可為立體結構無規的，或可富含Rp或Sp組態。
在某些實施例中，核苷間鍵不為3'至5'核苷間鍵。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個反向核苷，其中糖部分以3'至3'及/或5'至5'連接，如下文所示： ， 其中各Bx獨立地表示任何核鹼基。
在某些實施例中，反向核苷位於末端(亦即，寡核苷酸之一端的最後一個核苷)，且因此存在僅一個上文所描繪之核苷間鍵。在某些實施例中，其他特徵(例如結合物基團)連接至反向核苷。此類末端反向核苷可連接至寡核苷酸之任一端或兩端。
在某些實施例中，反向核苷缺乏核鹼基(為無鹼基核苷)。在某些實施例中，其他特徵(例如結合物基團)連接至反向無鹼基核苷。末端反向核苷可連接至寡核苷酸之任一端或兩端。
在某些實施例中，核苷以2'至5'而非3'至5'鍵連接。此鍵繪示如下。 。 其中各Bx表示任何核鹼基。
在某些實施例中，雙環糖部分可經由非呋喃糖基環上的原子連接。在某些此類實施例中，雙環糖部分以7'至5'連接，如下文所示：
在某些實施例中，核苷間鍵具有至少一個對掌性中心。在此類實施例中，對掌性原子可以外消旋混合物或各別鏡像異構體的形式製備。具有對掌性中心之代表性核苷間鍵包括但不限於烷基膦酸酯、甲磺醯基胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。
甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵包含對掌性中心。在某些實施例中，包含( Rp)及/或( Sp)甲磺醯基硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸分別包含下式中之一者或多者，其中「Bx」表示核鹼基： 。
硫代磷酸酯核苷間鍵包含對掌性中心。在某些實施例中，包含( Rp)及/或( Sp)硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸分別包含下式中之一者或多者，其中「Bx」表示核鹼基：
包含具有對掌性中心之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體結構無規核苷間鍵之經修飾之寡核苷酸的群體，或製備為包含含有呈特定立體化學組態之對掌性中心之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸的群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體包含一個或多個硫代磷酸酯核苷間鍵，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體包含一個或多個甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，其中所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。此類經修飾之寡核苷酸可使用合成方法產生，該等合成方法可隨機選擇各個硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵的立體化學組態。儘管如此，各個別寡核苷酸分子中的各個別硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯具有限定的立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一個或多個呈獨立選擇之特定立體化學組態的特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少65%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少70%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少80%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少90%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少99%之分子中。此類對掌性富集的經修飾之寡核苷酸群體可使用此項技術中已知的合成方法產生，例如以下文獻中所述的方法：Oka, N.等人, J . Am . Chem . Soc .2003, 125, 8307-8317; Wan, W. B.等人, Nucleic Acids Res .2014, 42, 13456，及WO 2017/015555。
如本文所用，關於群體之「對掌性富集」意謂相同分子式之複數個分子，其中若特定對掌性中心係如本文所定義的立體結構無規，則在特定對掌性中心處含有特定立體化學組態的群體內之分子的數目或百分比大於預期在群體內之相同特定對掌性中心處含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。各分子內具有多個對掌性中心之分子群體可含有一個或多個立體結構無規對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，對掌性中心位於硫代磷酸酯核苷間鍵中的磷原子處。在某些實施例中，對掌性中心位於甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵中的磷原子處。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個指定的呈( Sp)組態之硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個呈( Rp)組態之硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。除非另外指明，否則本文所述的經修飾之寡核苷酸的對掌性核苷間鍵可為立體結構無規的或呈特定立體化學組態。在某些實施例中，對掌性中心處於呋喃糖基糖部分的位置1'、2'、3'及/或4'處。在某些實施例中，各呋喃糖基糖部分的各對掌性中心經富集以使得糖部分具有β-D核糖基立體化學組態。在某些實施例中，群體中的經修飾之寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分，且所有硫代磷酸酯核苷間鍵為立體結構無規的且所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵為立體結構無規的。在某些實施例中，群體中的經修飾之寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分，至少一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵以特定立體化學組態富集，且所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，群體中的經修飾之寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分，至少一個特定甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵以特定立體化學組態富集，且所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，群體中的經修飾之寡核苷酸富含兩種β-D核糖基糖部分，且至少一個特定的硫代磷酸酯核苷間鍵以特定立體化學組態富集且至少一個特定的甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵以特定立體化學組態富集。 B.      模體
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個含有經修飾之糖部分的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個含有經修飾之核鹼基的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個經修飾之核苷間鍵。在某些此類實施例中，經修飾之寡核苷酸中的經修飾、未經修飾及以不同形式經修飾的糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵限定模式或模體。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵之模式彼此各自為獨立的。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖模體、核鹼基模體及/或核苷間鍵模體描述(如本文所用，獨立於核鹼基序列，核鹼基模體描述對核鹼基的修飾)。 1. 糖模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含一種或多種類型的經修飾之糖及/或未修飾之糖部分，其以限定的模式或糖模體沿寡核苷酸或其區域排列。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文中所論述之任何糖修飾。在某些實施例中，反義寡聚化合物中之至少一個核苷中的糖部分為經修飾之糖部分。在某些實施例中，有義寡聚化合物中之至少一個核苷中的糖部分為經修飾之糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖模體的區域或由該區域組成。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸的完全經修飾之區域中的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，整個經修飾之寡核苷酸中的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖模體的區域或由該區域組成，其中完全經修飾之區域內的各核苷包含相同的經修飾之糖部分，在本文中稱為經均一修飾之糖模體。在某些實施例中，完全經修飾之寡核苷酸為經均一修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經均一修飾之寡核苷酸中的各核苷包含相同的2'修飾。在某些實施例中，經均一修飾之寡核苷酸中的每個其他核苷包含相同的2'修飾，從而產生交替的2'修飾。在某些實施例中，相鄰的核苷包含不同的2'修飾，且經均一修飾之寡核苷酸中的每個其他核苷包含相同的2'修飾，從而產生均一、交替的2'修飾模體。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少8個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少10個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少12個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少13個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少14個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少15個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少16個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些實施例中，至少17個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些此類實施例中，至少18個核苷包含2'-OMe糖部分。在某些此類實施例中，至少20個核苷包含2'-OMe糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含2'-F糖部分(亦即，經2'-F修飾之核苷)。在某些實施例中，至少2個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，至少3個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，4個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，至少一個、但不超過四個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，1或2個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，1至3個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，僅一個核苷包含2'-F糖部分。在某些實施例中，反義寡聚化合物包含2至4個經2'-F修飾之非相連核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的4個核苷為經2'-F修飾之核苷且經2'-F修飾之彼等核苷中無一者為相連的。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1、2、3或4個核苷為經2'-F修飾之核苷且經2'-F修飾之彼等核苷中的每一者為非相連的。在某些此類實施例中，剩餘核苷中的至少十五個核苷為經2'-OMe修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-F修飾之核苷且剩餘核苷中的至少十五個核苷為經2'-OMe修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸及寡聚雙螺旋體中的至少一個核苷包含無其他修飾的2'-去氧糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸及寡聚雙螺旋體中的至少一個核苷包含無其他修飾的2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，至少一個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，至少2個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，至少3個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，至少4個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，一個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，1或3個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，1至3個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，三個核苷包含2'-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1、2、3或4個核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷且經2'-去氧核糖基修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1或3個核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷且經2'-去氧核糖基修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧核糖基修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧核糖基修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧核糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧核糖基修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含無其他修飾的2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，至少一個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，至少2個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，至少3個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，至少4個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，一個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，1或3個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，1至3個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，三個核苷包含2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1、2、3或4個核苷為經2'-去氧木糖基修飾之核苷且經2'-去氧木糖基修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1或3個核苷為經2'-去氧木糖基糖修飾之核苷且經2'-去氧木糖基修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧木糖基糖修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧木糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧木糖基修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧木糖基修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖基糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖基修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含2'-去氧糖部分，該糖部分選自2'-去氧木糖基及無其他修飾的2'-去氧核糖基。在某些實施例中，至少一個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，至少2個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，至少3個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，至少4個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，一個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，1或3個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，1至3個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，三個核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1、2、3或4個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且經2'-去氧修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的1或3個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且經2'-去氧修飾之各核苷為非相連的。在某些實施例中，有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中沒有核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的三個核苷為經2'-去氧核糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧核糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖修飾之核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧木糖修飾之核苷且有義寡聚化合物中的一個核苷為經2'-去氧核糖修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含糖替代部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含含有FHNA的糖替代部分。在某些實施例中，至少一個核苷包括糖替代物。在某些實施例中，至少兩個核苷包含糖替代物。在某些實施例中，僅一個核苷包含糖替代物。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的兩個核苷為糖替代物且彼等替代物中之各者為非相連的。在某些實施例中，至少一個核苷包含FHNA糖替代物。在某些實施例中，至少兩個核苷包含FHNA糖替代物。在某些實施例中，僅一個核苷包含FHNA糖替代物。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的兩個核苷為FHNA糖替代物且彼等替代物中之各者為非相連的。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的一個核苷為FHNA，其位於反義寡核苷酸之5'端的位置2。
在某些實施例中，反義寡聚化合物中的糖部分經修飾，其中經修飾之糖修飾及/或糖替代物係選自2'-F、3'-氟-己糖醇、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧木糖基及2'-去氧核糖基。在某些實施例中，反義寡聚化合物的糖模體(自5'至3')係選自efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee、efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分。在某些實施例中，有義寡聚化合物的糖模體(自5'至3')係選自：eeyyyyyyyffyyyyyyyyee、yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy、eeyyyyyyfffyyeyyyyyee、eeyyyyyydffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffdyyeyyyyyee、eeyyyyyyhffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffhyyeyyyyyee、eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffxyyeyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分。 2. 核鹼基模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含以限定的模式或模體、沿寡核苷酸或其區域排列的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，至少一個核鹼基經修飾。在某些實施例中，沒有一個核鹼基經修飾。在某些實施例中，至少一個嘌呤及/或至少嘧啶經修飾。在某些實施例中，至少一個腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，至少一個鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，至少一個胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，至少一個尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，至少一個胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的至少一個胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，所有胞嘧啶核鹼基皆為5-甲基胞嘧啶且經修飾之寡核苷酸中的所有其他核鹼基皆為未修飾之核鹼基。在某些實施例中，一個或兩個胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶且經修飾之寡核苷酸中的所有其他核鹼基皆為未修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基係選自5-甲基胞嘧啶、未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之尿嘧啶、未修飾之腺嘌呤、未修飾之鳥嘌呤及未修飾之次黃嘌呤。在某些實施例中，各核鹼基係選自5-甲基胞嘧啶、未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之尿嘧啶、未修飾之腺嘌呤、未修飾之鳥嘌呤及未修飾之次黃嘌呤。在某些實施例中，各核鹼基係選自5-甲基胞嘧啶、未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之腺嘌呤及未修飾之鳥嘌呤。在某些實施例中，各核鹼基係選自5-甲基胞嘧啶、未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之腺嘌呤及未修飾之鳥嘌呤。在某些實施例中，各核鹼基係選自未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之尿嘧啶、未修飾之腺嘌呤及未修飾之鳥嘌呤。在某些實施例中，各核鹼基係選自未修飾之胞嘧啶、未修飾之胸腺嘧啶、未修飾之腺嘌呤及未修飾之鳥嘌呤。 3. 核苷間鍵模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含以限定的模式或模體、沿寡核苷酸或其區域排列的經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，各核苷間鍵為磷酸二酯核苷間鍵(P=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的各核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間鍵獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵、甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的各核苷間鍵獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的各核苷間鍵獨立地選自甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵及硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，各硫代磷酸酯核苷間鍵獨立地選自立體結構無規的硫代磷酸酯、( Sp)硫代磷酸酯及( Rp)硫代磷酸酯。在某些實施例中，各個甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵獨立地選自立體結構無規的甲磺醯基胺基磷酸酯、( Sp)甲磺醯基胺基磷酸酯及( Rp)甲磺醯基胺基磷酸酯。
在某些實施例中，經修飾之反義寡核苷酸具有獨立地選自(5'至3')：ssooooooooooooooooooss、ssooosooooooososooooss及ssooosooooooooooooooss的核苷間鍵模體，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之有義寡核苷酸具有獨立地選自(5'至3')：ssooooooooooooooooss、ssooooooosooooooooss、ssoooooosoooooooooss及ssoooooooosoooooooss的核苷間鍵模體，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。
所提供的寡聚化合物包含一個或多個修飾(例如經修飾之糖部分、經修飾之核鹼基、經修飾之核苷間鍵)及/或其組合，該等修飾併入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係藉由修飾模體及總長表徵。在某些實施例中，此類參數彼此各自為獨立的。因此，除非另外指明，否則具有一個或多個經修飾之糖部分及/或糖模體之經修飾之寡核苷酸中的各核苷間鍵獨立地為經修飾的或未修飾的，且可或可不依循糖修飾或糖模體的修飾模式。舉例而言，包含某些糖修飾之經修飾之寡核苷酸之區域內的核苷間鍵彼此可相同或不同且與包含不同糖修飾之經修飾之寡核苷酸之區域的核苷間鍵可相同或不同。同樣，此類經修飾之寡核苷酸可獨立於糖修飾或糖模體之模式且獨立於核苷間鍵或核苷間鍵模體而包含一個或多個經修飾之核鹼基。除非另外指明，否則所有修飾均獨立於核鹼基序列。 C.      長度
可增加或減少寡核苷酸的長度而不消除活性。舉例而言，在Woolf等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)中，評估長度為13至25個核鹼基之一系列寡核苷酸誘導卵母細胞注射模型中之目標RNA裂解的能力。在反義寡核苷酸末端附近具有8或11個錯配鹼基的長度為25個核鹼基之反義寡核苷酸能夠導引目標mRNA發生特異性裂解，但裂解程度低於不含錯配之寡核苷酸。類似地，目標特異性裂解係使用13個核鹼基寡核苷酸達成，包括具有1或3個錯配之核鹼基寡核苷酸。
在某些實施例中，寡核苷酸(包括經修飾之寡核苷酸)可具有多種長度範圍中之任一者。在某些實施例中，寡核苷酸由X至Y個鍵聯核苷組成，其中X表示範圍內的最少核苷數目且Y表示範圍內的最大核苷數目。在某些此類實施例中，X及Y各自獨立地選自16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50；其限制條件為X≤Y。舉例而言，在某些實施例中，寡核苷酸係由以下組成：16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至27、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30、或29至30個鍵聯核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的16個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的17個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的18個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的19個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的20個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的21個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的22個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)包含相對於目標序列具有不超過1至3個錯配的23個鍵聯核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由16個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由17個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由18個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由19個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由20個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由21個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由22個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(包括反義寡聚化合物)由23個鍵聯核苷組成。
在某些實施例中，反義寡聚化合物由16至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由17至25個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由17至23個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由17至21個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由18至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由20至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由21至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由23至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由18至25個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由20至22個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由21至23個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由23至24個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由20個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由21個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由22個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，反義寡聚化合物由23個鍵聯核苷組成。
在某些實施例中，有義寡聚化合物由15至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由16至25個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由16至23個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由16至21個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由16至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由18至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由19至30個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由16至25個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由18至25個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由18至20個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由19至21個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由18個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由19個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由20個鍵聯核苷組成。在某些實施例中，有義寡聚化合物由21個鍵聯核苷組成。 D.      核鹼基序列
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸(例如寡聚化合物)進一步藉由其核鹼基序列描述。在某些實施例中，寡聚化合物的寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或所鑑別之參考核酸(諸如目標核酸)互補的核鹼基序列。在某些此類實施例中，寡核苷酸區域具有與第二寡核苷酸或所鑑別之參考核酸(諸如目標核酸)互補的核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區域或全長的核鹼基序列與第二寡核苷酸或核酸(諸如目標核酸)至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。在某些實施例中，第一寡聚化合物包含由18至50個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中第一寡聚化合物的核鹼基序列包含SEQ ID NO：85-98、或143-144中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基。在某些實施例中，第二寡聚化合物包含由18至50個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中該第二寡聚化合物的核鹼基序列包含SEQ ID NO：99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基。 II. 結合物
在某些實施例中，本文提供包含一個或多個經修飾之寡核苷酸及一個或多個結合物基團的寡聚化合物。在某些實施例中，寡聚化合物視情況進一步包含一個或多個末端基團。結合物基團包含結合物部分及結合物連接子或由其組成。結合物基團可在寡核苷酸之3'端及/或5'端及/或在任何內部位置連接。在某些實施例中，結合物基團透過經修飾之糖部分或經修飾之核苷間鍵來連接。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸、細胞靶向部分及結合物連接子。 A.      結合物基團
在某些實施例中，結合物基團包含結合物部分及結合物連接子。 結合物部分
在某些實施例中，結合物部分改變所連接之寡核苷酸的一種或多種特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除。在某些實施例中，結合物部分將新特性賦予所連接之寡核苷酸。
在某些實施例中，結合物部分包含細胞靶向部分或由其組成。在某些實施例中，細胞靶向部分能夠結合細胞表面受體或細胞表面部分。在某些實施例中，包含細胞靶向部分的藥劑當其與細胞表面受體或細胞表面部分相互作用或結合時能夠內化。在某些實施例中，細胞靶向部分包含肝細胞靶向部分或肝細胞配位體。在某些實施例中，肝細胞靶向部分係由對肝臟去唾液酸醣蛋白受體(ASGP-R)具有親和力的細胞靶向部分組成。在某些實施例中，細胞靶向部分包含超過一個配位體，且各配位體對ASGP-R具有親和力。在某些實施例中，各配位體為碳水化合物。在某些實施例中，各配位體獨立地選自半乳糖、N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)、甘露糖、葡萄糖、葡糖胺及岩藻糖。
在某些實施例中，細胞靶向部分的各配位體為碳水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾之碳水化合物、多醣、經修飾之多醣、或多醣衍生物。在某些此類實施例中，結合物基團包含碳水化合物叢集(參見例如Maier等人, 「Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,」 Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29或Rensen等人, 「Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,」 J. Med. Chem.2004, 47, 5798-5808)。在某些此類實施例中，各配位體為胺糖或硫糖。舉例而言，胺基糖可選自此項技術中已知的任何數目種化合物，諸如唾液酸、α-D-半乳胺糖、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-葡萄哌喃糖、4,6-雙去氧-4-甲醯胺基-2,3-二- O-甲基-D-甘露哌喃糖、2-去氧-2-磺酸胺基-D-葡萄哌喃糖及 N-磺酸基-D-葡糖胺、及 N-乙二醇醯基-α-神經胺酸。舉例而言，硫糖可選自5-硫基-β-D-葡萄哌喃糖、甲基2,3,4-三- O-乙醯基-1-硫基-6- O-三苯甲基-α-D-葡萄哌喃糖苷、4-硫基-β-D-半乳哌喃糖、及乙基3,4,6,7-四- O-乙醯基-2-去氧-1,5-二硫基-α-D-葡萄-七哌喃糖苷。
在某些實施例中，各配位體為N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)。在某些實施例中，細胞靶向部分包含一個GalNAc配位體。在某些實施例中，細胞靶向部分包含兩個GalNAc配位體。在某些實施例中，細胞靶向部分包含三個GalNAc配位體。在某些實施例中，細胞靶向部分包含GalNAc配位體叢集。在某些實施例中，細胞靶向部分包含三個GalNAc配位體叢集。在某些實施例中，細胞靶向部分為US 9,127,276中所述的任一種細胞靶向部分，該文獻的全部內容以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，結合物基團包含選自表A中所示之任一式的細胞靶向部分：
表 A ： 結合物基團
GalNAc3-7
GalNAc3-10
GalNAc3-1
GalNAc3-3
表 A ： 結合物基團
GalNAc3-23 (具有可裂解的連接子部分)
GalNAc3-8 (使用可裂解的連接子部分)
GalNAc3-5 (具有可裂解的連接子部分)
GalNAc3-13 (具有可裂解的連接子)
GalNAc3-6 (具有可裂解的連接子部分)
GalNAc4-11 (具有可裂解的連接子部分)
LICA-1
結合物連接子
在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸及結合物基團，其中該結合物基團包含結合物部分及結合物連接子。在某些實施例中，結合物連接子使結合物部分與寡核苷酸連接。在某些實施例中，結合連接子為單化學鍵(亦即，結合物部分透過單鍵直接連接至寡核苷酸)。在某些實施例中，結合物連接子包含一個或多個原子。在某些實施例中，結合物連接子包含化學基團。在某些實施例中，結合物連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈；或重複單元之寡聚物，諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元之寡聚物。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，結合物連接子包含一個或多個選自以下的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫鍵、聚乙二醇、醚、硫醚及羥胺基。在某些此類實施例中，結合物連接子包含一個或多個選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基團的基團。在某些實施例中，結合物連接子包含一個或多個選自烷基及醯胺基的基團。在某些實施例中，結合物連接子包含一個或多個選自烷基及醚基團的基團。在某些實施例中，結合物連接子包含至少一個含磷部分。在某些實施例中，結合物連接子包含至少一個磷酸酯基團。在某些實施例中，結合物連接子包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，結合物連接子，包括本文所述之結合物連接子，為雙官能連接部分，例如此項技術中已知適用於將結合物部分連接至母化合物(諸如本文提供之寡核苷酸)的彼等連接部分。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。選擇一種可與母化合物上之特定位點反應的官能基且選擇另一種可與肽延長劑反應的官能基。雙官能連接部分中所用之官能基的實例包括但不限於用於與親核基團反應之親電體及用於與親電子基團反應之親核體。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一個或多個選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基的基團。
在某些實施例中，結合物連接子包含在第一官能基與第二官能基之間反應後形成的化學基團。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在合成期間連接至第一官能基，且結合物部分在合成期間連接至第二官能基。接著，將兩種化合物在特定條件下混合以產生最終寡聚化合物。與寡核苷酸及肽化學試劑均相容的此類反應先前已有描述且往往稱為「生物結合」反應。此等反應包括張力促進的疊氮基-炔烴環加成(SPAAC)、銅催化的點擊反應(CuAAC)、活性酯與經胺基修飾之寡核苷酸的結合、順丁烯二醯亞胺-硫醇的邁克爾加成、酮醇/羥胺接合、施陶丁格(Staudinger)接合、還原性胺化、硫醚形成、二硫鍵形成、還原烷基化、無催化劑的N-芳基化、氟化硫交換點擊反應(SuFEx)及逆需求狄爾斯阿爾德反應(Diels Alder reaction)。某些此類反應描述於例如Jbara等人, 「Oligonucleotide Bioconjugation with Bifunctional Palladium Reagents」, Angew. Chem. Int. Ed.2021 ,60(21)12109-12115；Dong等人, 「Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx)：Another Good Reaction for Click Chemistry,」 Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53(36):9430-9448.4；Zhang等人, 「Arylation Chemistry for Bioconjugation,」 Angew. Chem. Int. Ed. Engl.2019；58(15)：4810-4839；Walsh等人, 「Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates」 Chem. Soc. Rev.,2021, 50：1305-1353；Tiefenbrunn等人, 「Chemoselective ligation techniques：modern applications of time-honored chemistry」, Biopolymers,2010, 94(1):95-106；Drake等人, Bioconjug. Chem.2014, 25(7):1331-1341；Bode, Acc. Chem. Res.,2017, 50, 9, 2104-2115；J. Magano, B. Bock等人, Org. Proc. Res. Dev.2014, 18:142-151；Craig S. McKay及M.G. Finn, 「Click Chemistry in Complex Mixtures：Bioorthogonal Bioconjugation」, Chemistry & Biology 2014；Mitchell P. Christy等人, Org. Lett.2020, 22：2365；Ren等人, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.2009, 48, 9658-9662；Rohrbacher, F.等人, Helv. Chim. Acta.2018, 101；Baalmaan等人, 「A Bioorthogonal Click Chemistry Toolbox for Targeted Synthesis of Branched and Well-Defined Protein-Protein Conjugates」, Angew. Chem. Int. Ed.2020 (59)：12885-12893；Lang等人, 「Biorthogonal Reactions for Labeling Proteins」, J. Am. Chem. Soc, 2014, 9(1):16-20；Nair等人, 「The Thiol-Michael Addition Click Reaction：A Powerful and Widely Used Tool in Materials Chemistry」, Chem. Mater.2013 26(1):724-744；Kalia及Raines, 「Hydrolytic Stability of Hydrazones and Oximes」, Angew. Chem. Int. Ed.,2008, 47:7523-7526。
結合物連接子之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合物連接子包括但不限於經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基、或經取代或未經取代之C 2-C 10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，結合物連接子包含1至5個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含2至5個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含恰好3個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含TCA模體。在某些實施例中，此類連接子-核苷係經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接子-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接子-核苷包含選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶的視情況經保護之雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為核苷，其選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。在寡聚化合物到達目標組織之後，典型地需要連接子-核苷自該寡聚化合物裂解。因此，連接子-核苷典型地透過可裂解鍵彼此連接以及與寡聚化合物的剩餘部分連接。在某些實施例中，此類可裂解鍵為磷酸二酯鍵。
在本文中，連接子-核苷不被視為寡核苷酸之一部分。因此，在寡聚化合物所包含之寡核苷酸由指定數目或範圍之鍵聯核苷組成及/或與參考核酸達成指定百分比之互補性且寡聚化合物亦包含含有連接子-核苷之結合物連接子的實施例中，彼等連接子-核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於測定寡核苷酸與參考核酸之互補性百分比。舉例而言，寡聚化合物可包含(1)由18至30個核苷組成的寡核苷酸及(2)結合物連接子，該結合物連接子包含1至10個與寡核苷酸之核苷相連的連接子-核苷。此類寡聚化合物中的相連鍵聯核苷之總數目大於30。或者，寡聚化合物可包含由18至30個核苷組成的寡核苷酸且不包含結合物連接子。此類寡聚化合物中的相連鍵聯核苷之總數目不大於30。除非另外指明，否則結合物連接子包含不超過10個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含不超過5個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含不超過3個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含不超過2個連接子-核苷。在某些實施例中，結合物連接子包含不超過1個連接子-核苷。
在某些實施例中，需要結合物部分自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況下，包含特定結合物部分之寡聚化合物最好被特定細胞類型吸收，但寡聚化合物已被吸收後，則需要結合物部分裂解以釋放未結合或親本寡核苷酸。因此，某些結合物連接子可包含一個或多個可裂解部分。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分為包含至少一個可裂解鍵之原子基團。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或超過四個可裂解鍵之原子基團。在某些實施例中，可裂解部分選擇性地在細胞或亞細胞區室(諸如溶酶體)內部裂解。在某些實施例中，可裂解部分選擇性地藉由內源酶(諸如核酸酶)裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫鍵。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯的一個或兩個酯。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為寡核苷酸與結合物部分之間的磷酸二酯鍵。
在某些實施例中，可裂解部分包含一個或多個連接子-核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一個或多個連接子-核苷透過可裂解鍵彼此連接及/或與寡聚化合物之剩餘部分連接。在某些實施例中，此類可裂解鍵為未修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為2'-去氧核苷，其藉由磷酸酯核苷間鍵連接至寡核苷酸之3'或5'端核苷，且其藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵共價連接至結合物連接子或結合物部分的剩餘部分。在某些此類實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。
在某些實施例中，本文所述之寡聚化合物包含藉由結合物連接子連接至結合物部分的寡核苷酸，其中寡聚化合物係使用此項技術中已知的點擊化學製備。化合物已使用點擊化學製備，其中將連接至固體載體之寡聚化合物上的炔基膦酸酯核苷間鍵聯轉化成1,2,3-三唑基膦酸酯核苷間鍵聯且接著自固體載體裂解(Krishna等人, J . Am . Chem . Soc . 2012, 134 ( 28 ), 11618-11631)，該文獻以全文引用之方式併入本文中。適用於若干實施例中的其他結合物連接子係藉由「Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science」 Joerg Laham編, Wiley 2009中所述的點擊化學製備，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸、細胞靶向部分及結合物連接子。在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸、肝臟去唾液酸醣蛋白受體(ASGP-R)配位體、及結合物連接子。在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸、N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)配位體、及結合物連接子。在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸、GalNAc三聚體、分支基團、結合物連接子、及視情況對GalNAc配位體的修飾。在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸、兩個或更多個GalNAc配位體、分支基團、結合物連接子、及視情況對GalNAc配位體的修飾。在某些實施例中，結合物連接子將GalNAc配位體與寡核苷酸連接。
在某些實施例中，兩個或更多個GalNAc配位體共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的3'端。在某些實施例中，三個GalNAc叢集共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的3'端。在某些實施例中，兩個或更多個GalNAc配位體共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，三個GalNAc叢集共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，兩個或更多個GalNAc配位體共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的內部位置。在某些實施例中，三個GalNAc叢集共價連接至結合物連接子，且結合物連接子共價連接至寡核苷酸的內部位置。在某些實施例中，寡核苷酸的內部位置為寡核苷酸內部區域內之核苷之經修飾之糖部分的2'位置，該內部區域內的核苷不為5'端核苷或3'端核苷。在某些實施例中，寡核苷酸的內部位置為寡核苷酸的經修飾之核苷間鍵。
在某些實施例中，有義寡聚化合物與連接至寡核苷酸之5'-OH的THA-GalNAc結合物基團結合。THA-GalNAc結構為： THA-GalNAc
在某些實施例中，有義寡聚化合物與連接至寡核苷酸之3'-OH的HPPO-GalNAc結合物基團結合。HPPO-GalNAc結構為： HPPO-GalNAcB.      某些末端基團
末端基團之實例包括但不限於結合物基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未修飾之核苷、及獨立地經修飾或未修飾之兩個或更多個核苷，其中一個或多個基團連接至寡核苷酸的任一端或兩端。在某些實施例中，一個或多個末端基團連接至寡核苷酸的任一端或兩端。在某些實施例中，一個或多個末端基團連接於寡核苷酸的3'端及/或5'端。在某些實施例中，一個或多個末端基團連接於寡核苷酸的3'端。在某些實施例中，一個或多個末端基團連接於寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，一個或多個末端基團連接於寡核苷酸的3'端且一個或多個末端基團連接於寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的3'端及/或5'端。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的3'端。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的3'端附近。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的5'端附近。在某些實施例中，末端基團連接於寡核苷酸的3'端且末端基團連接於寡核苷酸的5'端。
在某些實施例中，寡聚化合物包含一個或多個末端基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含含有穩定化5'-磷酸酯的末端基團。穩定化5'-磷酸酯包括但不限於5'-膦酸酯，包括但不限於5'-乙烯基膦酸酯、5'-甲基膦酸酯。在某些實施例中，末端基團包含一個或多個無鹼基糖部分。在某些實施例中，末端基團包含一個或多個反向糖部分及/或反向核苷。在某些實施例中，末端基團包含一個或多個2'-鍵聯核苷或糖部分。在某些實施例中，2'-鍵聯的末端基團為無鹼基糖部分。在某些實施例中，反義寡聚化合物包含乙烯基膦酸酯。在某些實施例中，各種反義寡聚化合物在5'端具有乙烯基膦酸酯部分(5'-VP)。 III. 目標核酸A.      LPA
在某些實施例中，寡聚化合物包含含有靶向區的經修飾之寡核苷酸或由該寡核苷酸組成，該靶向區與目標核酸的等長度目標區域互補，其中該目標核酸為LPA。在某些實施例中，LPA核酸具有SEQ ID NO：1中所示之核鹼基序列(基因庫登錄號NM_005577.4之補體)，或包含基因庫登錄號NM_005577.4之核鹼基486至530的人類LPA之區域：GCAUCCAUGGUAAUGGACAGAGUUAUCGAGGCACAUACUCCACCA (SEQ ID NO：2)，或兩者。在某些實施例中，使細胞與包含寡聚化合物之寡聚雙螺旋體接觸可抑制細胞中的LPA RNA且在某些實施例中抑制細胞產生apo(a)蛋白質或Lp(a)，該寡聚化合物包含與SEQ ID NO：1及/或SEQ ID NO：2之等長度目標區域互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸及結合物基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸及一個或多個末端基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸及結合物基團及一個或多個末端基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含含有靶向區的反義寡核苷酸，該靶向區與包含SEQ ID NO：2之人類LPA的區域互補。
在某些實施例中，本文所提供之反義寡核苷酸與LPA核酸之目標區域在經修飾之寡核苷酸的全長上互補。在某些實施例中，反義寡核苷酸與LPA核酸的等長度部分至少99%、至少95%、至少90%、至少85%或至少80%互補。在某些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之全長上與LPA核酸之目標區域至少80%互補且包含與LPA核酸之目標區域100%或完全互補的靶向區。
在某些實施例中，靶向區的長度為6至20、10至18、14至18、16至20、或18至20個核鹼基。在某些實施例中，靶向區包含以下或由以下組成：至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、或至少23個相連核鹼基。在某些實施例中，靶向區包含以下或由以下組成：至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、或23個相連核鹼基。在某些實施例中，靶向區構成反義寡核苷酸中至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的核苷。在某些實施例中，靶向區構成反義寡核苷酸的所有核苷。在某些實施例中，反義寡核苷酸的靶向區與LPA核酸之目標區域至少99%、至少95%、至少90%、至少85%或至少80%互補。在某些實施例中，反義寡核苷酸的靶向區與LPA核酸之目標區域100%互補。
在某些實施例中，相對於LPA核酸之目標區域，反義寡核苷酸包含一個或多個錯配。在某些實施例中，針對目標的反義活性因此錯配而減少，且針對非目標的活性減少。在某些實施例中，針對非目標之活性減少的量大於針對目標的活性。因此，在某些實施例中，反義寡核苷酸的選擇性得到改良。在某些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之全長上與LPA核酸的目標區域至少80%互補且包含不超過一至三個與LPA核酸之錯配。在某些實施例中，反義寡核苷酸所包含的靶向區在靶向區之全長上與LPA核酸之目標區域至少80%互補，且靶向區包含不超過一至三個與目標區域之錯配。在某些實施例中，反義寡核苷酸所包含的靶向區在靶向區之全長上與LPA核酸之目標區域至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。在某些實施例中，反義寡核苷酸的一個末端或兩個末端、靶向區的外部可存在額外錯配。在某些實施例中，錯配尤其定位於反義寡核苷酸內。在某些實施例中，錯配位於反義寡核苷酸之5'端的位置3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些實施例中，錯配位於反義寡核苷酸之3'端的位置11、10、9、8、7、6、5、4、3或2。在某些實施例中，錯配位於反義寡核苷酸之5'端的位置1、2、3或4。在某些實施例中，錯配位於反義寡核苷酸之3'端的位置4、3、2或1。 B.      某些組織中的目標核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含含有靶向區的經修飾之寡核苷酸或該寡核苷酸其組成，該靶向區與LPA核酸中的目標區域互補，其中LPA核酸表現於藥理學相關組織中。在某些實施例中，LPA核酸表現於肝臟中。 C.      寡核苷酸序列
本文提供包含與LPA核酸(諸如人類LPA核酸)中之目標區域(諸如SEQ ID NO：1 (基因庫登錄號NM_005577.4)或SEQ ID NO：2 (包含基因庫登錄號NM_005577.4之核鹼基486至530的人類LPA區域))互補之經修飾之寡核苷酸的寡聚化合物，或包含此類寡聚化合物的組成物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含與SEQ ID NO：1及/或2之區域至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補的靶向區或由該靶向區組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與靶向區至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補的互補區，該靶向區與SEQ ID NO：1及/或2之目標區域至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與SEQ ID NO：1及/或2之目標區域100%互補的靶向區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含與靶向區至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補的互補區或由該互補區組成，該靶向區與SEQ ID NO：1及/或2之目標區域100%互補。在某些實施例中，經修飾之反義寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140、或83-98、或143-144中的任一者或由其組成。在某些實施例中，第二經修飾之有義寡核苷酸的核鹼基序列包含與第一經修飾之反義寡核苷酸至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補的互補區或由該互補區組成，該第一經修飾之反義寡核苷酸與經修飾之反義寡核苷酸100%互補。在某些實施例中，經修飾之有義寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：49-82、141-142、99-112或145-146中之任一者或由其組成。 IV. 寡聚雙螺旋體
在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物包含核鹼基序列與LPA目標核酸之序列互補的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸與第二寡聚化合物成對以形成寡聚雙螺旋體。此類寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含具有與LPA目標核酸之序列互補之一部分的經修飾之寡核苷酸，且該第二寡聚化合物包含具有與第一寡聚化合物互補之一部分的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體中的第一寡聚化合物包含以下或由以下組成：(1)第一經修飾之寡核苷酸及視情況存在之結合物基團及/或末端基團；且寡聚雙螺旋體中的第二寡聚化合物包含以下或由以下組成：(2)第二經修飾之寡核苷酸及視情況存在之末端基團及/或結合物基團。寡聚雙螺旋體中的任一種或兩種寡聚化合物可包含結合物基團。寡聚雙螺旋體中的任一種或兩種寡聚化合物可包含末端基團。寡聚雙螺旋體中之各種寡聚化合物的寡核苷酸可包括非互補或不成對的突出核苷。在某些實施例中，非互補或不成對的突出核苷為腺苷或胸腺嘧啶。在某些實施例中，非互補或不成對的突出核苷包括肌苷。在某些實施例中，兩個寡核苷酸相對於彼此具有至少一個錯配。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含：第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140、或83-98、或143-144中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由15至25個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：49-82、141-142、99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基；且其中該第一經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且其中該第一經修飾之寡核苷酸中不超過22%、不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含2'-F修飾且該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且其中該第二經修飾之寡核苷酸中不超過25%、不超過20%、不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體中的第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為反義寡聚化合物。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體中的第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，其中寡聚雙螺旋體中不超過22%、不超過20%、不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%、不超過10%或不超過7%的經修飾之核苷包含含有2'-F修飾的經修飾之糖部分。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少90%、95%或100%互補。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140、或83-98、或143-144中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或23個核鹼基；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由15至25個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：49-82、141-142、99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基，且其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且該第一經修飾之寡核苷酸包含的至少一個經修飾之核苷且該第一經修飾之寡核苷酸中的不超過四個經修飾之核苷包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物且該第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個經修飾之核苷且不超過四個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或21個核鹼基的互補區，該互補區與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分的核鹼基序列100%互補。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分的核鹼基序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或21個核鹼基之互補區，該互補區與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分的核鹼基序列100%互補；且第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分的核鹼基序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中不超過三個核苷、不超過四個核苷、不超過五個核苷、不超過六個核苷、不超過七個核苷或不超過八個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140、或83-98、或143-144中之任一者之核鹼基序列的至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由15至25個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：49-82、141-142、99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個相連核鹼基；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分或糖替代物，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的至少一個經修飾之核苷且不超過四個經修飾之核苷包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個經修飾之核苷且不超過四個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，且第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少95%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中不超過三個核苷、不超過四個核苷、不超過五個核苷、不超過六個核苷、不超過七個核苷或不超過八個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：3-48或132-140中之任一序列的至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由15至25個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：49-82、141-142中之任一序列的至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個相連核鹼基；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分或糖替代物，其中該第一經修飾之寡核苷酸中僅一個核苷、僅兩個核苷或僅三個核苷為2'-去氧核苷且該第二經修飾之寡核苷酸中沒有核苷或有一個核苷為2'-去氧核苷；其中在該第一經修飾之寡核苷酸中，一個、兩個或三個經修飾之糖部分及/或糖替代物包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的兩個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為包含5'末端基團的反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為視情況與細胞靶向部分結合的有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，且第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少95%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中不超過三個核苷、不超過四個核苷或不超過五個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：5-6或15-48或132-140中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21或至少22個核鹼基；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由15至25個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：52-82或141-142中之任一者之核鹼基序列的至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個核鹼基；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分或糖替代物，其中該第一經修飾之寡核苷酸中僅一個核苷包含3'-氟-己糖醇且該第二經修飾之寡核苷酸中沒有核苷包含3'-氟-己糖醇，或其中該第一經修飾之寡核苷酸中沒有核苷包含3'-氟-己糖醇且該第二經修飾之寡核苷酸中僅一個核苷包含3'-氟-己糖醇；其中在該第一經修飾之寡核苷酸中，一個、兩個或三個經修飾之糖部分及/或糖替代物包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的兩個或三個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為包含5'末端基團的反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為視情況與細胞靶向部分結合的有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，且第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少95%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中不超過五個核苷、不超過六個核苷、不超過七個核苷或不超過八個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸由21至23個鍵聯核苷組成且其序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者的至少19 bp序列，該序列中有0、1、2或3個核苷不同於SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者中的對應核苷酸；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸由19至21個鍵聯核苷組成且其序列包含SEQ ID NO：52-82或141-142中之任一者的至少17 bp序列，該序列有0、1、2或3個核苷不同於SEQ ID NO：52-82、或141-142中任一者中的對應核苷，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分或糖替代物，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個、兩個或三個核苷或沒有核苷為2'-去氧核苷且該第二經修飾之寡核苷酸中的一個核苷或沒有核苷為2'-去氧核苷；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或兩個或三個經修飾之糖部分及/或糖替代物包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的兩個或三個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸為包含5'末端基團的反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑，其中該第二經修飾之寡核苷酸為視情況與細胞靶向部分結合的有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，且第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少95%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中至少一個經修飾之核苷且不超過五個核苷、不超過六個核苷、不超過七個核苷或不超過八個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸中的一個或兩個或三個經修飾之糖部分及/或糖替代物包含2'-F修飾，且第二經修飾之寡核苷酸中的兩個或三個經修飾之核苷包含2'-F修飾，且寡聚雙螺旋體中不超過六個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸中的兩個或三個經修飾之糖部分及/或糖替代物包含2'-F修飾，且第二經修飾之寡核苷酸中的兩個或三個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在任一端或兩端包含一個或兩個不成對核苷，從而形成一個或兩個突出端。在某些實施例中，突出端為反義寡聚化合物的一個或兩個核苷。在某些實施例中，突出端為反義寡聚化合物的一個或兩個3'-核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的最後兩個3'-核苷為與有義寡聚化合物不成對的突出端核苷。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含胸腺嘧啶核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含尿苷核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含肌苷核鹼基。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中寡聚雙螺旋體中不超過四個核苷、不超過五個核苷、不超過六個核苷或不超過七個核苷包含含有氟的經修飾之糖部分或糖替代物。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸由21至23個鍵聯核苷組成且其序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者的至少19 bp序列，該序列與SEQ ID NO：2具有0、1、2或3個錯配；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含第二經修飾之寡核苷酸，其中該第二經修飾之寡核苷酸由19至21個鍵聯核苷組成且其序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者的至少19 bp序列，該序列與該第一經修飾之寡核苷酸具有0、1、2或3個錯配。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸，且第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列與第一經修飾之寡核苷酸之等長度部分的核鹼基序列至少85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體為反義藥劑，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分或糖替代物，且其中該第一經修飾之寡核苷酸中的至少一個經修飾之核苷且不超過三個經修飾之核苷包含2'-F修飾，且該第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個經修飾之核苷且不超過三個經修飾之核苷包含2'-F修飾。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在任一端或兩端包含一個或兩個不成對核苷，從而形成一個或兩個突出端。在某些實施例中，突出端為反義寡聚化合物的一個或兩個核苷。在某些實施例中，突出端為反義寡聚化合物的一個或兩個3'-核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的最後兩個3'-核苷為與有義寡聚化合物不成對的突出端核苷。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含胸腺嘧啶核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含尿苷核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含肌苷核鹼基。在某些實施例中，最後兩個3'-不成對突出端核苷包含胸腺嘧啶核鹼基及肌苷核鹼基。在某些實施例中，最後兩個3'-不成對突出端核苷包含5'至3'胸腺嘧啶核鹼基及肌苷核鹼基。在某些實施例中，最後兩個3'-不成對突出端核苷包含5'至3'肌苷核鹼基及胸腺嘧啶核鹼基。在某些實施例中，最後兩個3'-不成對突出端核苷包含5'至3'腺嘌呤核鹼基及肌苷核鹼基。在某些實施例中，最後兩個3'-不成對突出端核苷包含5'至3'肌苷核鹼基及腺嘌呤核鹼基。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由19至25個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由16至24個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列及該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列各自包含選自第一寡聚化合物及第二寡聚化合物之任一以下對中的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核苷，該第一寡聚化合物選自SEQ ID NO：3-48、或132-140、或83-98、或143-144中之任一者且該第二寡聚化合物選自SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由21或23個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸；及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由19或21個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸的序列由選自第一寡聚化合物及第二寡聚化合物之任一以下對組成，該第一寡聚化合物選自SEQ ID NO：5、6、或15-48、或132-140中之任一者且第二寡聚化合物選自SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者。在某些實施例中，第一寡聚化合物為反義藥劑。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義寡聚化合物。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義寡聚化合物。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸為反義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，第二寡聚化合物為有義藥劑。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸為有義RNAi寡核苷酸。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在任一端或兩端包含一個或兩個不成對核苷，從而形成一個或兩個突出端。在某些實施例中，突出端為反義寡聚化合物的一個或兩個3'-核苷。在某些實施例中，反義寡聚化合物中的最後兩個3'-核苷為與有義寡聚化合物不成對的突出端核苷。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含胸腺嘧啶核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含尿苷核鹼基。在某些實施例中，最後一個或兩個3'-不成對突出端核苷包含肌苷核鹼基。在某些實施例中，反義寡聚化合物包含5'端基團。在某些實施例中，有義股包含在有義寡聚化合物之5'或3'端連接的結合物基團。
在本文所述之任一種寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含經修飾之糖部分。適合的經修飾之糖部分之實例包括但不限於雙環糖部分，諸如選自-O-CH 2-及-O-CH(CH 3)-的2'-4'橋鍵，及非雙環糖部分，諸如2'-MOE糖部分、2'-F糖部分或2'-OMe糖部分。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含經修飾之2'-去氧核糖基或2'-去氧木糖基糖部分。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷包含經修飾之3'-氟-己糖醇糖部分。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少80%、至少90%或100%核苷包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基、2'-去氧木糖基及3'-氟-己糖醇的經修飾之糖部分。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸中的至少80%、至少90%或100%核苷包含獨立地選自2'-F、2'-MOE、2'-OMe、2'-去氧核糖基及2'-去氧木糖基的經修飾之糖部分。
在某些實施例中，在本文提供的寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸包含經修飾之糖部分及/或糖替代物。在某些實施例中，在本文提供的寡聚雙螺旋體中，包含經修飾之糖模體之第一經修飾之寡核苷酸中的糖模體(自5'至3')及與其成對之第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體(自5'至3')選自： efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee； efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee； efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee； efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee； efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee;及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中獨立地在第一經修飾之及第二寡核苷酸中之各者上除0、1或2個修飾之外的所有均與糖模體一致。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個核苷間鍵包含經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，始於第一經修飾之寡核苷酸之5'端及/或3'端之第一、第二或第三個核苷間鍵中的至少一者包含硫代磷酸酯鍵。在某些實施例中，始於第二經修飾之寡核苷酸之5'端及/或3'端之第一、第二或第三個核苷間鍵中的至少一者包含硫代磷酸酯鍵。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸中的各個核苷間鍵獨立地選自磷酸二酯及硫代磷酸酯核苷間鍵，且第二經修飾之寡核苷酸中的各個核苷間鍵獨立地選自磷酸二酯及硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，反義寡聚化合物中的至少一個鍵為經修飾之鍵。在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸的核苷間鍵經修飾，其中5'最遠端核苷間鍵(亦即，連接始於5'端的第一核苷與始於5'端的第二核苷)經修飾。在某些實施例中，在本文提供的寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸中的核苷間鍵模體(自5'至3')係選自5'-ssooooooooooooooooooss-3'、5'-ssooosooooooososooooss-3'及5'-ssooosooooooooooooooss-3'，各「s」為硫代磷酸酯核苷間鍵且各「o」為磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第二經修飾之寡核苷酸的核苷間鍵經修飾，其中5'最遠端核苷間鍵(亦即，連接始於5'端的第一核苷與始於5'端的第二核苷)經修飾。在某些實施例中，在本文提供的寡聚雙螺旋體中，第二經修飾之寡核苷酸中的核苷間鍵模體(自5'至3')係選自(自5'至3')：5'-ssooooooooooooooooss-3'、5'-ssooooooosooooooooss-3'、5'-ssoooooosoooooooooss-3'及5'-ssoooooooosoooooooss-3'，其中各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵且各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，兩個5'最遠端核苷間鍵經修飾。在某些實施例中，始於3'端的前一個或2個核苷間鍵經修飾。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸中的至少一個核鹼基及/或第二經修飾之寡核苷酸中的至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為肌苷。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一寡聚化合物所包含的末端基團包含連接至5'最遠端核苷之5'位置的穩定化磷酸酯基團。在某些實施例中，穩定化磷酸酯基團包含環丙基膦酸酯或( E)-乙烯基膦酸酯。在某些實施例中，穩定化磷酸酯基團為( E)-乙烯基膦酸酯。
在某些實施例中，在本文所提供之寡聚雙螺旋體中，第一經修飾之寡核苷酸視情況連接至結合物基團。在某些實施例中，結合物基團包含結合物連接子及結合物部分。在某些實施例中，結合物基團在第一經修飾之寡核苷酸之5'端連接至第一經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團在經修飾之寡核苷酸之3'端連接至第一經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團在內部位置連接至第一經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團透過呋喃糖基糖部分之2'修飾而連接至第一經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團透過經修飾之核苷間鍵而連接至第一經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團包含N-乙醯基半乳胺糖。
在本文所述之任一種寡聚雙螺旋體中，第二經修飾之寡核苷酸視情況連接至結合物基團。在某些實施例中，結合物基團包含結合物連接子及結合物部分。在某些實施例中，結合物基團在第二經修飾之寡核苷酸之5'端連接至第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團在經修飾之寡核苷酸之3'端連接至第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團在內部位置連接至第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團透過呋喃糖基糖部分之2'修飾而連接至第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團透過經修飾之核苷間鍵而連接至第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團包含N-乙醯基半乳胺糖。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體包含寡聚化合物，該寡聚化合物為本文所述之反義藥劑。在某些實施例中，作為本文所述之寡聚雙螺旋體的反義藥劑為RNAi藥劑，該RNAi藥劑能夠透過RISC/Ago2活化來減少LPA RNA的量。
在某些實施例中，寡聚藥劑包含至少兩個連在一起的寡聚雙螺旋體。在某些實施例中，寡聚藥劑包含兩個寡聚雙螺旋體，其中至少一個寡聚雙螺旋體靶向LPA RNA，如本文所述。在某些實施例中，寡聚藥劑包含兩個或更多個相同寡聚雙螺旋體，該寡聚雙螺旋體為本文所述之任一種寡聚雙螺旋體。在某些實施例中，兩個或更多個寡聚雙螺旋體共價連接在一起。在某些實施例中，兩個或更多個寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸共價連接在一起。在某些實施例中，兩個或更多個寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸在其3'端共價連接在一起。在某些實施例中，兩個或更多個寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸在一者之3'端至另一者之5'端共價連接在一起。在某些實施例中，兩個或更多個寡聚雙螺旋體藉由二醇連接子(諸如四乙二醇連接子)共價連接在一起。藉由二醇連接子共價連接的寡聚雙螺旋體結構描述於Alterman等人, Nature Biotech .,37:844-894, 2019中。在某些實施例中，第一寡聚雙螺旋體中的第一經修飾之寡核苷酸共價連接至第二寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸，且第二寡聚雙螺旋體中的第一經修飾之寡核苷酸共價連接至第一寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸(關於鍵聯寡聚雙螺旋體結構之實例的描述，參見例如PCT國際專利申請公開案WO2020/065602)。 V. 方法及用途1.       反義活性
在某些實施例中，本文提供的寡聚雙螺旋體包含能夠與目標核酸雜交、從而產生至少一種反義活性的寡聚化合物；此類寡聚雙螺旋體及寡聚化合物為反義藥劑。
在某些反義活性中，反義寡聚化合物與目標核酸雜交引起使目標核酸裂解之蛋白質募集。舉例而言，在某些反義活性中，將反義藥劑或反義藥劑的一部分負載至RNA誘導靜默複合物(RISC)中，最終引起目標核酸裂解。舉例而言，某些反義藥劑引起目標核酸被阿高蛋白(Argonaute)裂解。載入RISC中的反義藥劑為RNAi藥劑。RNAi藥劑可為雙股(siRNA或dsRNAi)或單股(ssRNA)。在某些實施例中，RNAi藥劑能夠在RISC介導下調節細胞中的目標核酸。在某些實施例中，此類化合物在標準活體外分析中將目標核酸之量或活性減少或抑制25%或更大。在某些實施例中，RNAi藥劑選擇性地影響一種或多種目標核酸。此類RNAi藥劑包含與一種或多種目標核酸雜交、從而產生一種或多種所需反義活性的核鹼基序列。在某些實施例中，RNAi藥劑不與一種或多種非目標核酸雜交或不以產生非所需顯著反義活性的方式與一種或多種非目標核酸雜交。
在某些實施例中，反義藥劑與目標核酸的雜交使得目標核酸與蛋白質或其他核酸(例如miRNA、lncRNA、sncRNA)之間的結合相互作用受到抑制。在某些實施例中，反義藥劑與目標核酸的雜交可調節目標核酸的轉譯。在某些實施例中，寡聚化合物與目標核酸的雜交使得目標核酸的量或活性增加。在某些實施例中，反義寡核苷酸與目標核酸的雜交引起目標核酸的轉譯增加。在某些實施例中，反義寡核苷酸與目標核酸的雜交引起目標核酸的轉譯減少。
可直接地或間接地觀測到反義活性。在某些實施例中，對反義活性的觀測或偵測涉及觀測或偵測目標核酸或由此類目標核酸編碼之蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化。
某些實施例提供用於降低LPA RNA水平的組成物及方法。某些實施例提供用於降低apo(a)及/或Lp(a)水平的組成物及方法。在某些實施例中，降低組織、器官及/或個體中的apo(a)水平改良LDL相對於HDL的比率或TG相對於HDL的比率。在某些實施例中，提供使用靶向apo(a)核酸之寡聚反義藥劑調節個體中之apo(a)表現的方法。在某些實施例中，apo(a)表現減少。
在某些實施例中，apo(a)或Lp(a)表現被抑制發生於細胞、組織或器官中。在某些實施例中，apo(a)或Lp(a)被抑制發生於個體的細胞、組織或器官中。在某些實施例中，抑制係apo(a) mRNA水平的降低。在某些實施例中，抑制係apo(a)蛋白質水平的降低。在某些實施例中，apo(a) mRNA與蛋白質水平均降低。在某些實施例中，抑制係Lp(a)水平的降低。此類降低可以時間依賴性方式或以劑量依賴性方式發生。
在某些實施例中，調節細胞中之LPA表現或調節細胞中之apo(a)蛋白質或Lp(a)的方法包含使該細胞與包含寡聚化合物或由該寡聚化合物組成的寡聚雙螺旋體接觸，該寡聚化合物包含具有與LPA核酸之目標區域互補之靶向區的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，抑制細胞中之LPA表現或抑制細胞中之apo(a)蛋白質或Lp(a)蛋白質的方法包含使該細胞與包含寡聚化合物或由該寡聚化合物組成的寡聚雙螺旋體接觸，該寡聚化合物包含核鹼基序列與LPA核酸之目標區域互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該細胞為肝細胞。
在某些實施例中，本文提供抑制或降低個體之LPA表現、LPA RNA水平及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)水平及/或活性的方法，該個體患有與LPA及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)相關的疾病、病症、病狀或損傷或處於該疾病、病症、病狀或損傷之風險中，諸如與發炎心血管疾病相關的疾病、病症、病狀或損傷，其中該方法包括向該個體投與包含寡聚反義藥劑或由該寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體，該寡聚反義藥劑包含靶向LPA核酸、從而抑制該個體中之LPA核酸表現的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，LPA核酸表現受到抑制。在某些實施例中，投與寡聚雙螺旋體抑制血漿/血清/血液中的LPA表現、LPA RNA水平及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)水平及/或活性。在某些實施例中，投與寡聚雙螺旋體抑制或減少肝臟中的LPA表現、LPA RNA水平及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)水平及/或活性。在某些實施例中，投與此類寡聚雙螺旋體抑制或減少個體之血漿/血清/血液及肝臟中的LPA表現、LPA RNA水平及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)水平及/或活性。在某些實施例中，LPA RNA之可偵測量可降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。在某些實施例中，包含經修飾之寡核苷酸或由該經修飾之寡核苷酸組成的寡聚化合物當該化合物投與細胞、組織及/或個體時，能夠降低或減少個體之細胞、器官或組織(例如肝臟)中之apo(a)蛋白質或Lp(a)的可偵測量，該經修飾之寡核苷酸包含與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2之目標區域互補的靶向區。在某些實施例中，apo(a)蛋白質或Lp(a)的可偵測量可降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。
在一些實施例中，包含寡聚反義藥劑或由該寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體具有LPA RNA及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)降低活性，且在特定實施例中，具有肝臟LPA RNA及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)降低活性，此降低活性類似於或大於比較劑之LPA RNA及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)降低活性。在某些實施例中，比較劑為包含經修飾之比較性寡核苷酸的藥劑，該寡核苷酸具有與LPA之目標區域互補的靶向區。在某些實施例中，經修飾之比較性寡核苷酸與寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸的相同或相似目標區域互補。在某些實施例中，經修飾之比較性寡核苷酸與寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸的不同目標區域互補。在某些實施例中，已與本文所提供之寡聚雙螺旋體接觸或投與本文所提供之寡聚雙螺旋體(或包含此類寡聚雙螺旋體的組成物)之細胞(例如肝細胞)、器官(例如肝臟)或個體(例如動物)中的LPA RNA之量相較於對照組(例如尚未與寡聚雙螺旋體接觸或尚未投與寡聚雙螺旋體，或與對照物(例如PBS)接觸或投與對照物(例如PBS)的細胞、器官、組織、系統或個體)降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。在一些實施例中，與本文所提供之寡聚雙螺旋體或組成物接觸或投與本文所提供之寡聚雙螺旋體或組成物之細胞(例如肝細胞)、器官(例如肝臟)、組織、系統或個體(例如動物)中的LPA RNA降低或減少百分比比與相同濃度或劑量之比較劑接觸或投與相同濃度或劑量之比較劑之細胞(例如心肌細胞)、器官(例如心臟)、組織、系統或個體(例如動物)中的LPA RNA降低或減少百分比大或小0.1%至30%、大或小0.1%至25%、大或小0.1%至20%、大或小0.1%至15%、大或小0.1%至10%、或大或小0.1%至5%、大或小0.1%至1%、大5%至40%、大5%至35%、大10%至40%、大至少5%、大至少10%、大至少15%、大至少20%、大至少25%或大至少30%。 B.      治療適應症、方法
動脈粥樣硬化性心血管疾病盛行率高且儘管廣泛使用低密度脂蛋白(LDL)降低療法，但仍為全世界最高死亡率原因。儘管LDL降低療法降低重度心臟事件的風險，但LDL水平低之一些患者所遇到的心血管殘餘風險意味著心血管病變存在其他機制。在過去十年中，來自流行病研究及統合分析、孟德爾(Mendelian)隨機化研究及全基因體關聯研究的有力證據已表明血清Lp(a)濃度升高與冠狀動脈疾病及動脈粥樣硬化相關病症的較高風險相關(Clarke等人, N. Engl. J. Med., 第361卷:2518-2528, 2009; Kamstrup等人, JAMA, 第301卷:2331-2339, 2009; Nordestgaard等人, European Heart Journal, 第31卷:2844-2853, 2010; Helgadottir等人, J. Am. Coll. Cardiol, 第60卷:722-729, 2012; Thanassoulis等人, J. Am. Coll. Cardiol., 第55卷:2491- 2498, 2010; Kamstrup等人, J. Am. Coll. Cardiol., 第63卷:470-477, 2014; Kral等人, Journal of Cardiology, 第118卷:656-661, 2016; Thanassoulis等人, J. Lipid Res., 第57卷：917-924, 2016; Tsimikas等人, J. Am. Coll. Cardiol., 第69卷:692-711, 2017)。已注意到，此風險關係繼續存在且Lp(a)水平愈高，則影響比例變得愈來愈大，且針對其他脂質參數進行校正之後，此關聯性持續存在(Emerging Risk Factors Collaboration, JAMA, 第302卷:412-423, 2009)。LPA基因突變可增加LPA RNA水平，引起異常的apo(a)裂解，導致apo(a)水平(及Lp(a)水平)增加，或降解及清除率降低，且/或引起Lp(a)與其他蛋白質或其他內源或外源物質(例如纖維蛋白溶酶原受體)之間的異常相互作用，使得Lp(a)水平增加，或降解減少。與高Lp(a)水平相關的病狀對生活方式變化及常見抑制素藥物可能相對不敏感，且因此難以治療。
Lp(a)水平高的個體處於顯著的疾病風險中(Lippi等人, Clinica Chimica Acta, 2011, 412:797-801；Solfrizz等人)。舉例而言，Lp(a)水平大於≥75奈莫耳/公升(nmol/L)或≥30 mg/dL的個體被認為具有增加的各種疾病之風險。在Lp(a)水平高的許多個體中，當前療法不能將Lp(a)水平降低至安全水平。apo(a)在Lp(a)的形成中起關鍵作用，因此，減少apo(a)可減少Lp(a)且預防、治療或緩解與Lp(a)相關的疾病。在某些實施例中，對於apo(a)水平及/或Lp(a)水平升高的個體而言，指示用本文所提供之寡聚雙螺旋體及方法進行治療。在某些實施例中，個體的apo(a)水平≥10 mg/dL、≥20 mg/dL、≥30 mg/dL、≥40 mg/dL、≥50 mg/dL、≥60 mg/dL、≥70 mg/dL、≥80 mg/dL、≥90 mg/dL或≥100 mg/dL。在某些實施例中，個體的Lp(a)水平≥10 mg/dL、≥15 mg/dL、≥20 mg/dL、≥25 mg/dL、≥30 mg/dL、≥35 mg/dL、≥40 mg/dL、≥50 mg/dL、≥60 mg/dL、≥70 mg/dL、≥80 mg/dL、≥90 mg/dL、≥100 mg/dL、≥110 mg/dL、≥120 mg/dL、≥130 mg/dL、≥140 mg/dL、≥150 mg/dL、≥160 mg/dL、≥170 mg/dL、≥175 mg/dL、≥180 mg/dL、≥190 mg/dL、≥200 mg/dL。在某些實施例中，個體的apo(a)水平大於正常值上限，例如其中個體的apo(a)水平≥30 mg/dL、≥35 mg/dL、≥40 mg/dL、≥50 mg/dL、≥60 mg/dL、≥70 mg/dL、≥80 mg/dL、≥90 mg/dL、≥100 mg/dL、≥110 mg/dL、≥120 mg/dL、≥130 mg/dL、≥140 mg/dL、≥150 mg/dL、≥160 mg/dL、≥170 mg/dL、≥175 mg/dL、≥180 mg/dL、≥190 mg/dL、≥200 mg/dL。
在某些實施例中，本文提供用於預防、治療與LPA及/或apo(a)蛋白質或Lp(a)水平增加相關之疾病、病症、病狀或損傷或延遲或預防該疾病、病症、病狀或損傷發展或進展的方法，其中該方法包含向個體投與本文所述之寡聚雙螺旋體(例如包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成的反義寡聚化合物，該經修飾之寡核苷酸包含與LPA核酸之目標區域互補的靶向區)。亦提供緩解、預防與LPA或apo(a)蛋白質及/或Lp(a)相關疾病、病症、病狀或損傷相關之一種或多種症狀或延遲該一種或多種症狀發作的方法，其中該方法包含向個體投與包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成的寡聚化合物，該經修飾之寡核苷酸具有與LPA核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。
Lp(a)相關病狀可為例如心血管病狀、代謝病狀、發炎病狀。在某些實施例中，Lp(a)相關病狀為發炎、心血管或代謝疾病或病症。在某些實施例中，Lp(a)相關病狀或脂蛋白代謝病症為心血管代謝病症。在一些實施例中，包含本文所述之寡聚反義藥劑或由該寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體係用於治療患有以下疾病的個體：心血管疾病(CVD)，諸如高三酸甘油酯血症及/或其他病狀，其選自脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化異常血脂症、糖尿病異常血脂症或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、高脫輔基β-脂蛋白血症、慢性心臟疾病，包括冠狀動脈疾病(CAD)或與CVD相關的任何症狀或病狀，例如高膽固醇血症(例如抑制素抗性高膽固醇血症、異型接合或同型接合家族性高膽固醇血症)、心肌梗塞(MI)、急性冠狀動脈症候群、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或中風。
因此，在某些實施例中，方法包含向個體投與包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體，該寡聚反義藥劑包含與LPA核酸之目標區域互補的靶向區。在某些實施例中，個體患有心血管、代謝及/或發炎損傷、疾病、病狀或病症或處於發展出該損傷、疾病、病狀或病症的風險中。在某些實施例中，個體患有心血管疾病(CVD)或處於發展出心血管疾病(CVD)的風險中，諸如高三酸甘油酯血症及/或其他病狀，其選自脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化異常血脂症、糖尿病異常血脂症或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、高脫輔基β-脂蛋白血症、慢性心臟疾病，包括冠狀動脈疾病(CAD)或與CVD相關的任何症狀或病狀，例如高膽固醇血症(例如抑制素抗性高膽固醇血症、異型接合或同型接合家族性高膽固醇血症)、心肌梗塞(MI)、急性冠狀動脈症候群、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或中風。在某些實施例中，心血管損傷、疾病、病狀或病症的至少一種症狀緩解。在某些實施例中，至少一種症狀係選自(包括但不限於)心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大、及發熱。在某些實施例中，將本文所提供之包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體投與個體減少或延遲主動脈瓣狹窄之至少一種症狀的發作或進展。
某些實施例提供用於預防、延遲、減緩有需要之個體之apo(a)相關疾病、病症及病狀進展的組成物及方法。某些實施例提供用於緩解有需要之個體之apo(a)相關疾病、病症及病狀的組成物及方法。某些實施例提供用於預防、延遲、減緩有需要之個體之Lp(a)相關疾病、病症及病狀進展的組成物及方法。某些實施例提供用於緩解有需要之個體之Lp(a)相關疾病、病症及病狀的組成物及方法。在某些實施例中，此類疾病、病症及病狀包括發炎、心血管及/或代謝疾病、病症及病狀。
在某些實施例中，提供治療患有apo(a)相關疾病、病症或病狀之個體的方法，包含投與治療有效量的如本文所述之一種或多種醫藥組成物。在某些實施例中，個體的apo(a)水平升高。在某些實施例中，提供治療患有Lp(a)相關疾病、病症或病狀之個體的方法，包含投與治療有效量的如本文所述之一種或多種醫藥組成物。在某些實施例中，個體的Lp(a)水平升高。在某些實施例中，個體患有發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀。在某些實施例中，治療有效量之寡聚雙螺旋體的投與伴隨著對apo(a)或Lp(a)水平的監測。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體的投與伴隨著對發炎、心血管及/或代謝疾病或與apo(a)表現相關之其他疾病過程之標記物的監測以測定個體對寡聚雙螺旋體的反應。醫師可利用個體對寡聚雙螺旋體投與的反應來確定使用寡聚雙螺旋體進行治療性干預的量及持續時間。
在某些實施例中，本文提供治療個體的方法，其包含投與如本文所述之一種或多種醫藥組成物。在某些實施例中，治療方法包含投與寡聚雙螺旋體，該寡聚雙螺旋體用於抑制或減少患有與LPA相關之疾病、損傷、病狀或病症或處於該疾病、損傷、病狀或病症之風險中之個體中的LPA核酸(諸如RNA)表現，該治療方法包含向該個體投與包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成的寡聚雙螺旋體，該經修飾之寡核苷酸具有與LPA核酸之目標區域互補的靶向區，藉此抑制或減少該個體中的LPA核酸表現。在某些實施例中，個體患有apo(a)相關疾病。在某些實施例中，個體患有Lp(a)相關疾病。在某些實施例中，個體患有發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀。
在某些實施例中，治療個體的方法包含向個體投與包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體，該寡聚反義藥劑包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成，該經修飾之寡核苷酸具有與LPA核酸之目標區域互補的靶向區，藉此治療該個體。在某些實施例中，個體患有心血管、代謝及/或發炎疾病或病症或處於發展出該疾病或病症的風險中。在某些實施例中，投與治療有效量的寡聚雙螺旋體改善該個體之心血管、代謝及/或發炎疾病或病症的一種或多種症狀。在某些實施例中，心血管、代謝及/或發炎疾病或病症的至少一種症狀緩解。在某些實施例中，將包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物投與個體減少或延遲至少一種或多種症狀的發作或進展。
在某些實施例中，心血管疾病、病症或病狀包括但不限於主動脈瓣狹窄、動脈瘤(例如腹部主動脈動脈瘤)、心絞痛、心律不整、動脈粥樣硬化、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、冠心病、異常血脂症、高膽固醇血症、高脂質血症、高血壓、高三酸甘油酯血症、心肌梗塞、周邊血管疾病(例如周邊動脈疾病、周邊動脈閉塞疾病)、視網膜血管閉塞、中風、Lp(a)相關CVD風險升高、再發性心血管事件伴Lp(a)升高、與高Lp(a)相關的鈣化性主動脈瓣膜狹窄，及其類似疾病。某些實施例提供用於預防、延遲、減緩主動脈瓣狹窄進展的組成物及方法。某些實施例提供用於緩解主動脈瓣狹窄的組成物及方法。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體調節心血管疾病、病症或病狀之生理學標記物或表型。舉例而言，相較於未治療之個體，將寡聚雙螺旋體投與人類可降低Lp(a)、LDL及膽固醇水平。在某些實施例中，生理學標記物或表型的調節可與寡聚雙螺旋體對apo(a)的抑制相關。在某些實施例中，心血管疾病、病症或病狀的生理學標記物可為可定量的。舉例而言，Lp(a)、LDL或膽固醇水平可藉由例如標準脂質測試加以量測及定量。就此類標記物而言，在某些實施例中，標記物可減少約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%，或由此等值中之任兩者限定的範圍。
本文提供用於治療有需要之個體之與心血管疾病、病症或病狀相關之症狀、疾病、病症的方法。在某些實施例中，治療引起與心血管疾病、病症或病狀相關之症狀的發作率降低。在某些實施例中，治療引起與心血管或病狀相關之症狀的嚴重度降低。心血管疾病、病症或病狀可以多種身體症狀為特徵。熟習此項技術者已知之與心血管疾病、病症或病狀相關的任何症狀可用本文所述之化合物及方法預防、治療、緩解或以其他方式調節。在某些實施例中，症狀可為但不限於以下中之任一者：心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大或發熱。
在某些實施例中，個體治療方法包含向該個體投與包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體，該寡聚反義藥劑具有與LPA核酸之目標區域互補的靶向區，藉此治療該個體。在某些實施例中，個體患有心血管疾病(例如動脈粥樣硬化性心血管疾病)、動脈粥樣硬化性腦血管疾病、高脂質血症或處於發展出該疾病的風險中，其中該疾病與含Lp(a)顆粒的水平升高相關。在某些實施例中，治療係預防及/或降低罹患以下疾病的風險及/或治療以下疾病：中風、動脈粥樣硬化、血栓性鈣化性主動脈瓣狹窄(諸如鈣化性主動脈瓣狹窄)、缺血性中風、冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腹部主動脈動脈瘤、缺血心肌病繼發性心臟衰竭、或家族性高膽固醇血症，其中該疾病與含Lp(a)顆粒的水平升高相關。
在某些實施例中，用寡聚雙螺旋體治療係預防及/或降低罹患以下疾病的風險及/或治療以下疾病：心血管疾病，諸如冠心病及與含Lp(a)顆粒水平升高相關的任何其他疾病或病變。在某些實施例中，治療係預防及/或降低罹患以下疾病的風險及/或治療以下疾病：心血管疾病，例如動脈粥樣硬化性心血管疾病、動脈粥樣硬化性腦血管疾病、高脂質血症，其中該疾病與含Lp(a)顆粒的水平升高相關。在某些實施例中，治療係預防及/或降低罹患以下疾病的風險及/或治療以下疾病：中風、動脈粥樣硬化、血栓性鈣化性主動脈瓣狹窄(諸如鈣化性主動脈瓣狹窄)、缺血性中風、冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腹部主動脈動脈瘤、缺血心肌病繼發性心臟衰竭、或家族性高膽固醇血症，其中該疾病與含Lp(a)顆粒的水平升高相關。
在某些實施例中，用寡聚雙螺旋體治療引起患有動脈粥樣硬化性心血管疾病之患者的心血管事件風險降低。在某些實施例中，心血管事件為心血管死亡、心肌梗塞、中風及/或冠狀動脈血管再形成。在某些實施例中，個體具有冠狀動脈血管再形成病史、冠狀動脈旁路移植病史、冠狀動脈疾病診斷、動脈粥樣硬化性腦血管疾病診斷、周邊動脈疾病診斷及/或心肌梗塞病史。在某些實施例中，將包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物投與個體減少或延遲以下疾病中之至少一者的發作或進展：中風、動脈粥樣硬化、血栓性鈣化性主動脈瓣狹窄(諸如鈣化性主動脈瓣狹窄)、缺血性中風、冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腹部主動脈動脈瘤、缺血性心肌病繼發性心臟衰竭或家族性高膽固醇血症，該寡聚雙螺旋體包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成。在某些實施例中，將包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物投與個體減少或延遲以下疾病中之至少一者的發作或進展：心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大及發熱，或其組合，該寡聚雙螺旋體包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成。
在某些實施例中，用寡聚雙螺旋體治療係緩解心血管疾病(諸如冠心病)及/或與含Lp(a)顆粒之水平升高相關之其他疾病或病變的一種或多種症狀。在某些實施例中，治療係緩解與心血管疾病(諸如冠狀動脈疾病、頸動脈疾病、周邊動脈疾病、心肌梗塞、腦血管疾病、中風、主動脈瓣膜狹窄、穩定或不穩定心絞痛、心房震顫、心臟衰竭、高脂質血症、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症)相關的症狀。在某些實施例中，個體經診斷患有心血管疾病；確診的心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群或處於該疾病的風險中。在某些實施例中，症狀包括但不限於心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大及發熱。某些實施例提供減少主動脈瓣狹窄之至少一種症狀的方法。
在某些實施例中，將包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物投與個體改善或減少以下疾病中之至少一者的一種或多種症狀：中風、動脈粥樣硬化、血栓性鈣化性主動脈瓣狹窄(諸如鈣化性主動脈瓣狹窄)、缺血性中風、冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腹部主動脈動脈瘤、缺血性心肌病繼發性心臟衰竭或家族性高膽固醇血症，該寡聚雙螺旋體包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成。在某些實施例中，將包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物投與個體改善以下疾病的一種或多種症狀：心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大及發熱，或其組合，該寡聚雙螺旋體包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成。
在某些實施例中，代謝疾病、病症或病狀包括但不限於高血糖症、前期糖尿病、糖尿病(I型及II型)、肥胖症、胰島素抗性、代謝症候群及糖尿病異常血脂症。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體調節代謝疾病、病症或病狀之生理學標記物或表型。舉例而言，相較於未治療之個體，將寡聚雙螺旋體投與人類可降低彼等個體中的葡萄糖及胰島素抗性水平。在某些實施例中，生理學標記物或表型的調節可與寡聚雙螺旋體對apo(a)的抑制相關。在某些實施例中，代謝疾病、病症或病狀的生理學標記物可為可定量的。舉例而言，可藉由此項技術中已知之標準測試量測及定量葡萄糖水平或胰島素抗性。就此類標記物而言，在某些實施例中，標記物可減少約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%，或由此等值中之任兩者限定的範圍。在另一實例中，胰島素敏感性可藉由此項技術中中已知的標準測試加以量測及定量。就此類標記物而言，在某些實施例中，標記物可增加約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%，或由此等值中之任兩者限定的範圍。
本文提供用於治療有需要之個體之與代謝疾病、病症或病狀相關之症狀的方法。在某些實施例中，治療引起與代謝疾病、病症或病狀相關之症狀的發作率降低。在某些實施例中，治療引起與代謝疾病、病症或病狀相關之症狀的嚴重度降低。代謝疾病、病症或病狀可以多種身體症狀為特徵。熟習此項技術者已知之與代謝疾病、病症或病狀相關的任何症狀可用本文所述之化合物及方法預防、治療、緩解或以其他方式調節。在某些實施例中，症狀可為但不限於以下中之任一者：尿液過度產生(多尿症)、過度口渴及液體攝取量增加(煩渴症)、視力模糊、無法解釋的體重減輕及嗜睡。
在某些實施例中，發炎疾病、病症或病狀可能與心血管代謝病症或病狀重疊，且包括但不限於升高的Lp(a)相關CVD風險、Lp(a)升高的再發性心血管事件、主動脈瓣狹窄(例如與高Lp(a)相關的鈣化性主動脈瓣膜狹窄)、冠狀動脈疾病(CAD)、阿爾茨海默病及血栓栓塞疾病、病症或病狀。某些血栓栓塞疾病、病症或病狀包括但不限於中風、血栓症、心肌梗塞及周邊血管疾病。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體調節發炎疾病、病症或病狀之生理學標記物或表型。舉例而言，相較於未治療之個體，將寡聚雙螺旋體投與人類可降低發炎性細胞介素或其他發炎標記物水平。在某些實施例中，生理學標記物或表型的調節可與寡聚雙螺旋體對apo(a)的抑制相關。在某些實施例中，發炎疾病、病症或病狀的生理學標記物可為可定量的。舉例而言，可藉由此項技術中已知的標準測試量測及定量細胞介素水平。就此類標記物而言，在某些實施例中，標記物可減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%，或此等值中之任兩者限定的範圍。
本文提供用於治療與有需要之個體之發炎疾病、病症或病狀相關之症狀的方法。在某些實施例中，治療引起與發炎疾病、病症或病狀相關之症狀的發作率降低。在某些實施例中，治療引起與發炎疾病、病症或病狀相關之症狀的嚴重度降低。
在某些實施例中，與非目標(例如纖維蛋白溶酶原)相比，寡聚雙螺旋體在目標細胞/器官/組織/系統(例如肝細胞、肝臟) LPA中的LPA RNA及/或蛋白質降低活性更大(亦即，作用特異性更大)。舉例而言，在一些實施例中，相較於對照組，投與本文所提供之寡聚雙螺旋體將LPA RNA及/或蛋白質之量或活性減少至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%，且對纖維蛋白溶酶原之量或活性無影響或影響不顯著(例如降低)。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體的投與引起LPA表現降低至少約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%，或由此等值中之任兩者限定的範圍。在某些實施例中，apo(a)表現降低至至少≤100 mg/dL、≤90 mg/dL、≤80 mg/dL、≤70 mg/dL、≤60 mg/dL、≤50 mg/dL、≤40 mg/dL、≤30 mg/dL、≤20 mg/dL或≤10 mg/dL。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體的投與引起apo(a)降低至少約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%，或由此等值中之任兩者限定的範圍。在某些實施例中，血清中之含有Lp(a)的顆粒減少至少≤ 200 mg/dL、≤ 190 mg/dL、≤ 180 mg/dL、≤ 175 mg/dL、≤ 170 mg/dL、≤ 160 mg/dL、≤ 150 mg/dL、≤ 140 mg/dL、≤ 130 mg/dL、≤ 120 mg/dL、≤ 110 mg/dL、≤ 100 mg/dL、≤ 90 mg/dL、≤ 80 mg/dL、≤ 70 mg/dL、≤ 60 mg/dL、≤ 55 mg/dL、≤ 50 mg/dL、≤ 45 mg/dL、≤ 40 mg/dL、≤ 35 mg/dL、≤ 30 mg/dL、≤ 25 mg/dL、≤ 20 mg/dL、≤ 15 mg/dL或≤ 10 mg/dL。
在某些實施例中，提供使用寡聚雙螺旋體製備藥物的方法。在某些實施例中，包含寡聚雙螺旋體的醫藥組成物係用於製備供治療罹患或易患發炎、心血管及/或代謝疾病、病症或病狀的藥物。在某些實施例中，個體患有心血管疾病(CVD)或處於發展出心血管疾病(CVD)的風險中，諸如高三酸甘油酯血症及/或其他病狀，其選自脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化異常血脂症、糖尿病異常血脂症或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、高脫輔基β-脂蛋白血症、慢性心臟疾病，包括冠狀動脈疾病(CAD)或與CVD相關的任何症狀或病狀，例如高膽固醇血症(例如抑制素抗性高膽固醇血症、異型接合或同型接合家族性高膽固醇血症)、心肌梗塞(MI)、急性冠狀動脈症候群、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或中風。在某些實施例中，心血管損傷、疾病、病狀或病症的至少一種症狀緩解。在某些實施例中，至少一種症狀係選自(包括但不限於)心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大、及發熱。在某些實施例中，將本文所提供之寡聚雙螺旋體(例如包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體)投與個體減少或延遲主動脈瓣狹窄之至少一種症狀的發作或進展。
某些實施例係關於包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體，該寡聚反義藥劑包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成，該經修飾之寡核苷酸具有與LPA核酸之目標區域互補的靶向區，該寡聚雙螺旋體係用於製造或製備藥物，該藥物係用於緩解或延遲或預防疾病、病症、病狀或損傷之發展或進展及/或用於緩解、預防或延遲疾病、病症、病狀或損傷之一種或多種症狀的發作，其中該疾病、病症、病狀或損傷與心血管疾病(CVD)相關，諸如高三酸甘油酯血症及/或其他病狀，其選自脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化異常血脂症、糖尿病異常血脂症或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、高脫輔基β-脂蛋白血症、慢性心臟疾病，包括冠狀動脈疾病(CAD)或與CVD相關的任何症狀或病狀，例如高膽固醇血症(例如抑制素抗性高膽固醇血症、異型接合或同型接合家族性高膽固醇血症)、心肌梗塞(MI)、急性冠狀動脈症候群、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或中風。在某些實施例中，疾病為主動脈瓣狹窄。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體係用於製造或製備供改善一種或多種症狀的藥物，該等症狀選自心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大及發熱。
在某些實施例中，本文所提供之寡聚雙螺旋體或組成物預防性投與處於心血管、代謝及/或發炎疾病風險的個體中能夠預防、緩解、推遲或延遲心血管、代謝及/或發炎疾病的症狀及/或發展或進展。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體係用於製造或製備藥物，該藥物用於改善心絞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、無力、眩暈、噁心、出汗、心搏過速、心動過緩、心律不整、心房震顫、下肢腫脹、發紺、疲勞、昏厥、臉部麻木、肢體麻木、跛行或肌肉痙攣、腹部脹大及發熱。
在本文所述之任一方法或用途中，寡聚雙螺旋體為本文所述之任何寡聚雙螺旋體(例如包含寡聚反義藥劑或由寡聚反義藥劑組成的寡聚雙螺旋體)。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體係非經腸投與。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體係靜脈內、皮下、肌肉內或鞘內投與。
在某些實施例中，寡聚雙螺旋體或組成物係與第二藥劑或療法共投與。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體或組成物與第二藥劑同時投與。在某些實施例中，第二藥劑為葡萄糖降低劑。在某些實施例中，第二藥劑為LDL、TG或膽固醇降低劑。在某些實施例中，第二藥劑為消炎劑。在某些實施例中，第二藥劑可為但不限於非類固醇消炎藥(NSAID，例如阿司匹靈(aspirin))、菸酸(例如緩釋菸酸(Niaspan))、菸鹼酸、依澤麥布(ezetimibe)、apoB抑制劑(例如米泊美生(Mipomersen))、CETP抑制劑(例如安塞曲匹(Anacetrapib))、apo(a)抑制劑、甲狀腺激素類似物(例如伊羅替羅(Eprotirome))、HMG-CoA還原酶抑制劑(例如抑制素)、纖維酸酯(例如吉非羅齊(Gemfibrozil))、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如洛美他派(Lomitapide))、PCSK9抑制劑(例如因利司然(inclisiran))、以及正在開發的療法，例如ANGPTL3抑制劑、LPA抑制劑。在某些實施例中，療法可為但不限於Lp(a)血球分離術。在某些實施例中，第二藥劑為阿茲海默氏病藥物。藥劑或療法可共投與或同時投與。藥劑或療法可依序或隨後投與。 VI. 醫藥組成物
在某些實施例中，本文描述包含一種或多種寡聚雙螺旋體或寡聚化合物的醫藥組成物，其中各種寡聚雙螺旋體或化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如寡聚化合物)。在某些實施例中，一種或多種寡聚雙螺旋體或寡聚化合物各自包含反義藥劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含無菌生理鹽水溶液及一種或多種化合物或雙螺旋體或由其組成。在某些實施例中，無菌生理鹽水為醫藥級生理鹽水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種化合物或雙螺旋體及無菌水或由其組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種化合物或雙螺旋體及磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)或由其組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。在某些實施例中，用適合的pH調節劑，例如用諸如鹽酸之酸及諸如氫氧化鈉之鹼將溶液pH調節至約7.1至7.3之範圍，或調節至約7.2。
在某些實施例中，醫藥組成物包含含有第一寡聚化合物及第二寡聚化合物的寡聚雙螺旋體，以及無菌生理鹽水。在某些此類實施例中，醫藥組成物係由此類寡聚雙螺旋體及無菌生理鹽水組成。在某些實施例中，醫藥組成物基本上由此類寡聚雙螺旋體及無菌生理鹽水組成。在某些實施例中，無菌生理鹽水為無菌PBS。在某些實施例中，無菌生理鹽水為醫藥級無菌生理鹽水。在某些實施例中，用適合的pH調節劑，例如用諸如鹽酸之酸及諸如氫氧化鈉之鹼將溶液pH調節至約7.1至7.3之範圍，或調節至約7.2。
在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種寡聚雙螺旋體及一種或多種賦形劑。在某些實施例中，賦形劑係選自水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在某些實施例中，可將寡聚雙螺旋體與醫藥學上可接受之活性物質及/或惰性物質混合用於製備醫藥組成物或調配物。組成物及用於調配醫藥組成物之方法視多種標準而定，包括但不限於投藥途徑、疾病程度或待投與的劑量。
在某些實施例中，包含寡聚雙螺旋體之醫藥組成物涵蓋寡聚化合物或雙螺旋體之任何醫藥學上可接受之鹽、化合物或雙螺旋體之酯、或此類化合物或酯之鹽。在某些實施例中，包含寡聚化合物或含有一種或多種寡聚化合物之寡聚雙螺旋體的醫藥組成物在投與個體(包括人類)後，能夠提供(直接地或間接地)具有生物活性的代謝物或其殘餘物。因此，舉例而言，本揭示亦關於寡聚化合物或寡聚雙螺旋體之醫藥學上可接受之鹽，及其他生物等效物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包含無機鹽，諸如單價或二價無機鹽。適合的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。
在某些實施例中，將寡聚化合物或寡聚雙螺旋體凍乾且分離，例如作為鈉鹽凍乾且分離。在某些實施例中，將藥劑或雙螺旋體的鈉鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑混合。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑包含無菌生理鹽水、無菌水、PBS。在某些實施例中，將寡聚化合物或寡聚雙螺旋體的鈉鹽與PBS混合。
脂質部分已用於多種方法中之核酸療法中。在某些方法中，將核酸(諸如寡聚化合物或包含寡聚化合物的寡聚雙螺旋體)引入預形成的脂質體或由陽離子脂質與中性脂質之混合物製成的脂質複合物中。在某些方法中，在中性脂質不存在的情況下，形成核酸與單或多陽離子脂質的複合物。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥化合物在特定細胞或組織中的分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥化合物在脂肪組織中的分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥化合物在肌肉組織中的分佈。
在某些實施例中，醫藥組成物包含遞送系統。遞送系統之實例包括但不限於脂質體及乳液。某些遞送系統適用於製備某些醫藥組成物，包括包含疏水性化合物之彼等物。在某些實施例中，使用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸。
在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種組織特異性遞送分子，該等分子係為了將一種或多種化合物遞送至特定組織或細胞類型而設計。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組成物包括經組織特異性抗體包覆之脂質體。
在某些實施例中，醫藥組成物包含共溶劑系統。某些此類共溶劑系統包含例如苯甲醇、非極性界面活性劑、水混溶性有機聚合物及水相。在某些實施例中，此類共溶劑系統用於疏水性化合物。此類共溶劑系統之非限制性實例為VPD共溶劑系統，其為包含3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性界面活性劑Polysorbate 80™及65% w/v聚乙二醇300之絕對乙醇溶液。此類共溶劑系統之比例可大幅度變化而不顯著改變其溶解度及毒性特徵。此外，共溶劑組分之屬性可變化：例如可使用其他界面活性劑替代Polysorbate 80™；聚乙二醇之大小分級可變化；其他生物相容性聚合物可置換聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯啶酮；以及其他糖或多醣可取代右旋糖。
在某些實施例中，醫藥組成物係為了將寡聚雙螺旋體投與個體而製備。適合的投藥途徑包括但不限於經口、直腸、經黏膜、腸道、腸內、局部、栓劑、透過吸入、鞘內、腦室內、腹膜內、鼻內、眼內、瘤內及非經腸(例如靜脈內、肌肉內、鞘內、髓內及皮下)。在某些實施例中，醫藥組成物係為了經口投與而製備。在某些實施例中，醫藥組成物係為了口頰投與而製備。在某些實施例中，醫藥組成物係為了藉由注射(例如靜脈內、皮下、肌肉內、鞘內(IT)、腦室內(ICV)等)投與而製備。在某些此類實施例中，醫藥組成物包括載劑或稀釋劑且調配於水溶液中，諸如水或生理相容緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，包括其他成分(例如有助於溶解或充當防腐劑之成分)。在某些實施例中，使用適當液體載劑、稀釋劑、懸浮劑及其類似物製備可注射懸浮液。注射用的某些醫藥組成物係以單位劑型呈遞，例如在安瓿或多劑量容器中。注射用的某些醫藥組成物為油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。適用於注射用之醫藥組成物中的溶劑包括但不限於親脂性溶劑及脂肪油(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)及脂質體。
在某些條件下，本文所揭示之某些化合物充當酸。儘管此類化合物可描繪或描述成質子化(游離酸)形式或離子化形式且與陽離子(鹽)形式結合，但此類化合物之水溶液在此類形式之間以平衡狀態存在。舉例而言，水溶液中寡核苷酸之磷酸二酯鍵在游離酸、陰離子及鹽形式之間以平衡狀態存在。除非另外指明，否則本文所述之化合物意欲包括所有此類形式。此外，某些寡核苷酸具有若干個各處於平衡狀態的此類鍵。因此，溶液中之寡核苷酸以整體形式存在於多個位置，其皆處於平衡狀態。術語「寡核苷酸」在本文中意欲包括所有此類形式。所繪結構必需描繪單一形式。然而，除非另外指明，否則此類附圖同樣意欲包括相應形式。在本文中，描繪化合物之游離酸、後接術語「或其醫藥學上可接受之鹽」的結構明確地包括可完全或部分質子化/去質子化/與陽離子或陽離子組合締合的所有此類形式。在某些實施例中，鑑別一種或多種特定陽離子。陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣及鎂。在某些實施例中，描繪化合物之游離酸、後接術語「或其醫藥學上可接受之鹽」的結構明確地包括可完全或部分質子化/去質子化/與選自鈉、鉀、鈣及鎂之一種或多種陽離子締合的所有此類形式。
在某些實施例中，寡聚化合物或寡聚雙螺旋體存在於含有鈉的水溶液中。在某些實施例中，寡聚化合物或寡聚雙螺旋體存在於含有鉀的水溶液中。在某些實施例中，寡聚化合物或寡聚雙螺旋體存在於PBS中。在某些實施例中，寡聚化合物或寡聚雙螺旋體存在於水中。在某些此類實施例中，用NaOH及/或HCl調節溶液pH以達成所需pH。
本文中，劑量可呈劑量單位形式。為了清楚起見，藥劑(例如寡聚化合物、寡聚雙螺旋體、反義藥劑)之劑量(或劑量單位)(毫克)表示化合物之游離酸形式的質量。如上文所述，在水溶液中，游離酸與陰離子及鹽形式處於平衡狀態。然而，出於計算劑量之目的，假設化合物(例如寡聚化合物、寡聚雙螺旋體、反義藥劑)以無溶劑、無乙酸鈉、無水的游離酸形式存在。在藥劑(例如寡聚化合物、寡聚雙螺旋體、反義藥劑)存在於含鈉溶液(例如生理鹽水)中的某些實施例中，化合物可部分或完全地去質子化且與鈉離子締合。然而，質子之質量仍然計入劑量之重量，而鈉離子之質量不計入劑量之重量。當藥劑包含結合物基團時，計算此類化合物之劑量時包括結合物基團之質量。若結合物基團亦具有酸，則出於計算劑量之目的，結合物基團同樣假定完全質子化。 VII. 化合物
本文提供氟含量降低的藥劑及雙螺旋體。在某些實施例中，氟含量降低的寡聚化合物包含核鹼基序列與LPA核酸(例如人類LPA核酸(SEQ ID NO：1))之序列互補的寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)，或核鹼基序列與具有與LPA核酸(例如人類LPA核酸(SEQ ID NO：2))之序列互補之核鹼基序列之寡核苷酸序列互補的寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)， 在某些實施例中，氟含量降低的寡聚雙螺旋體包含第一經修飾之寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)，及第二經修飾之寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)。在某些實施例中，本文所提供的氟含量降低之寡聚化合物及寡聚雙螺旋體可因特性改良(例如脫靶作用減少及/或耐久性改良)而優於含有更多氟原子的化合物，且LPA RNA及/或Lp(a)蛋白質減少活性類似於或大於含有更多氟原子之比較化合物(例如具有20%或更多、25%或更多、或30%或更多含氟核苷的化合物)的蛋白質減少活性。在某些實施例中，本文所提供的氟含量降低之寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含核鹼基序列與LPA核酸之序列互補、氟含量降低且包含氟原子之核苷少於20%、少於15%、少於10%、或少於5%的經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸，及/或核鹼基序列與第一寡核苷酸互補或序列與LPA核酸之序列互補、氟含量降低且包含氟原子之核苷少於10%、少於8%或少於5%的經修飾之寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供的氟含量降低之寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含氟含量極低的經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸，其中包含氟原子之核苷少於20%、少於15%、少於10%或少於5%。在某些實施例中，此類寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸具有極低的氟含量，其中包含氟原子之核苷少於15%、少於12%或少於10%。在某些實施例中，本文所提供之寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含氟含量降低、包含氟原子之核苷少於20%、少於15%、少於10%或少於5%且核鹼基序列與SEQ ID NO：2之LPA核酸核鹼基序列之等長度部分至少85%、至少90%、至少95%或至少99%互補的寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)。在某些實施例中，本文所提供的寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含氟含量降低、其中包含氟原子之核苷少於20%、少於15%、少於10%或少於5%且具有SEQ ID NO：83-98、或143-144中之任一者之核鹼基序列的寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸(例如反義寡聚化合物)。在某些實施例中，此類寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含氟含量降低、其中包含氟原子之核苷少於20%、少於15%或少於10%的寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)，其包含與選自SEQ ID NO：99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列之第一經修飾之寡核苷酸互補的核鹼基序列。在一些此類實施例中，經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸具有降低的氟含量，其中包含氟原子的核鹼基少於20%、少於15%、少於10%或小於5%，且該經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含與SEQ ID NO：2之核鹼基序列互補之序列中的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基；且經修飾之寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸具有降低的氟含量，其中包含氟原子的核鹼基少於20%、少於15%或小於10%，且該經修飾之寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO：99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基。在某些實施例中，本文所提供之氟含量降低的寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含氟含量極低的經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸，其中包含氟原子的核苷少於12%、少於10%或少於5%，且該經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含與SEQ ID NO：2之核鹼基序列互補之序列中的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核鹼基。在某些實施例中，此類寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸具有極低的氟含量，其中包含氟原子之核苷少於15%、少於12%或少於10%，且包含SEQ ID NO：99-112或145-146中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基。
在某些實施例中，本文所提供的氟含量降低之寡聚化合物或寡聚雙螺旋體包含結合物基團。在本文所提供之寡聚雙螺旋體的一些此類實施例中，結合物基團連接至寡聚雙螺旋體中的第一經修飾之(例如反義)或第二(例如有義)寡核苷酸。在某些實施例中，結合物基團連接至寡聚化合物中之經修飾之寡核苷酸或寡聚雙螺旋體中之第一經修飾之或第二寡核苷酸的5'端或3'端，或寡聚化合物中之經修飾之寡核苷酸或寡聚雙螺旋體中之第一經修飾之或第二寡核苷酸的5'端或3'端核苷。在某些實施例中，結合物基團連接至第二經修飾之寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)，例如寡聚雙螺旋體中之第二經修飾之寡核苷酸的5'端或3'端核苷。在某些實施例中，結合物基團連接至第二經修飾之寡核苷酸的5'端核苷。在某些實施例中，結合物基團包含對肝臟去唾液酸醣蛋白受體(ASGP-R)具有親和力的細胞靶向部分。在某些實施例中，細胞靶向部分包含超過一個各為N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)的配位體。在某些實施例中，細胞靶向部分包含3個GalNAc配位體。
在某些實施例中，結合物基團具有以下結構： THA-GalNAc且透過磷酸二酯鍵連接至寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)，例如透過磷酸二酯鍵連接至寡聚雙螺旋體中之寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸的5'端核苷。在某些實施例中，結合物基團具有以下結構： HPPO-GalNAc且透過磷酸二酯鍵連接至寡聚雙螺旋體中的第二經修飾之寡核苷酸(例如有義寡聚化合物)，例如透過磷酸二酯鍵連接至寡聚雙螺旋體中之寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸的3'端核苷。 a.       第1829960號化合物
本文提供第1829960號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1829960號化合物中的第一寡聚化合物：
第1829960號化合物的第一寡聚化合物(為第1792676號化合物)具有核鹼基序列為(自5'至3') TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA (SEQ ID NO：85)的第一經修飾之寡核苷酸，其中化合物1829960的第一寡聚化合物係由以下化學符號表示：vP-TesGfsGyoAyoGyoUdsAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUds CyoGdsAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：5)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分 e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1829960號化合物中的第二寡聚化合物：
第1829960號化合物的第二寡聚化合物(為第1821829號化合物)具有(自5'至3') GUUAUCGAGGCACAUACUCCA (SEQ ID NO：100)之核鹼基序列，其中化合物1829960的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGdsCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：58)；其中： [HPPO-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分, o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1829960號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如鈉鹽。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1829960號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1829960號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：58)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉鹽形式的第1829960號化合物： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：85)。
以下化學結構表示溶液中的第1829960號化合物離子： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：85)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物，如上文在a.中關於化合物1829960所述，然而視情況包括所描繪的結合物基團，其可存在或不存在，且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外獨立地可包含靶向細胞的不同結合物基團。 b.  第1839410號化合物
本文提供第1839410號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1839410號化合物中的第一寡聚化合物：
第1839410號化合物中的第一寡聚化合物(為第1839377號化合物)具有核鹼基序列(自5'至3')為TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA (SEQ ID NO：87)的第一經修飾之寡核苷酸，其中化合物1839410中的第一寡聚化合物係由以下化學符號表示：VP-vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGxoAyoUyoAyoAyoCyoUyo CfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：26)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1839410號化合物中的第二寡聚化合物：
第1839410號化合物中的第二寡聚化合物(為第1814996號化合物)具有(自5'至3') AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA (SEQ ID NO：99)之核鹼基序列，化合物1839410中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-AesUesGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfoGfoUfoUyoAyoUeoCyoGyoAyoGyoGysCesAe (SEQ ID NO：53)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1839410號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如鈉鹽。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1839410號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1839410號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1839410號化合物： (SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)。
以下化學結構表示溶液中的第1839410號化合物離子： (SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在b.中關於第1839410號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 c.  第1839412號化合物
本文提供第1839412號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1839412號化合物中的第一寡聚化合物：
第1839412號化合物中的第一經修飾之寡核苷酸(為第1839380號化合物)具有核鹼基序列(自5'至3')為TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA (SEQ ID NO：87)的第一經修飾之寡核苷酸，其中化合物1839412中的第一經修飾之寡核苷酸由以下化學符號表示：vP-TesGfsCyoCyoUxoCfoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：28)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1839412號化合物中的第二寡聚化合物：
第1839412號化合物中的第二寡聚化合物(為第1814996號化合物)具有(自5'至3') AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA (SEQ ID NO：99)之核鹼基序列，化合物1839412中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-A esU esG yoG yoA yoC yoA yoG yoA foG foU foU yoA yoU eoC yoG yoA yoG yoG ysC esA e(SEQ ID NO：53)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1839412號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如鈉鹽。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1839412號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1839412號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1839412號化合物： (SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)。
以下化學結構表示溶液中的第1839412號化合物離子： (SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在c.中關於第1839412號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 d.       第1840071號化合物
本文提供第1840071號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1840071號化合物中的第一寡聚化合物：
第1840071號化合物中的第一寡聚化合物(為第1792676號化合物)具有核鹼基序列為(自5'至3') TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA (SEQ ID NO：85)的第一經修飾之寡核苷酸，其中化合物1829960中的第一寡聚化合物係由以下化學符號表示：vP-TesGfsGyoAyoGyoUdsAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyo UdsCyoGdsAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：5)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分 e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1840071號化合物中的第二寡聚化合物：
第1840071號化合物中的第二寡聚化合物(為第1839284號化合物)具有(自5'至3') GUUAUCGAGGCACAUACUCCA (SEQ ID NO：100)之核鹼基序列，其中化合物1840071中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-G esU esU yoA yoU yoC yoG yoA yoG foG dsC foA yoC yoA eoU yoA yoC yoU yoC ysC esA e(SEQ ID NO：66)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分 e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1840071號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如鈉鹽。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1840071號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1840071號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1840071號化合物： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)。
以下化學結構表示溶液中的第1840071號化合物離子： (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在d.中關於第1840071號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 e.  第1840453號化合物
本文提供第1840453號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1840453號化合物中的第一寡聚化合物：
第1840453號化合物中的第一寡聚化合物(為第1838449號化合物)具有核鹼基序列(自5'至3')為TGUGCCUCGAUAACUCUGUCCAA (SEQ ID NO：89)的第一經修飾之寡核苷酸，其中化合物1840453中的第一經修飾之寡核苷酸係由以下化學符號表示：vP-T esG fsU yoG yoC yoC foU yoC yoG yoA yoU yoA yoA yoC foU yoC yoU yoG yoU yoC yoC ysA esA e(SEQ ID NO：31)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1840453號化合物中的第二寡聚化合物：
第1840453號化合物中的第二寡聚化合物(為第1838398號化合物)具有(自5'至3') GGACAGAGUUAUCGAGGCACA (SEQ ID NO：102)之核鹼基序列，其中化合物1840453中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-G esG esA yoC yoA yoG yoA yoG yoU foU foA foU yoC yoG eoA yoG yoG yoC yoA ysC esA e(SEQ ID NO：68)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1840453號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如鈉鹽。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1840453號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1840453號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1840453號化合物： (SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)。
以下化學結構表示溶液中的第1840453號化合物離子： (SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在e.中關於第1840453號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 f.  第1841135號化合物
本文提供第1841135號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1841135號化合物中的第一寡聚化合物：
第1841135號化合物中的第一經修飾之寡核苷酸(為第1838468號化合物)具有(自5'至3') TUCGAUAACUCUGUCCAUUACAA (SEQ ID NO：97)之核鹼基序列，其中化合物1841135中的第一經修飾之寡核苷酸係由以下化學符號表示：vP-T esU fsC yoG yoA yoU yoA yoA yoC yoU yoC yoU yoG yoU foC yoC foA yoU yoU yoA yoC ysA esA e(SEQ ID NO：45)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1841135號化合物中的第二寡聚化合物：
第1841135號化合物中的第二寡聚化合物(為第1838393號化合物)具有(自5'至3') GUAAUGGACAGAGUUAUCGAA (SEQ ID NO：110)之核鹼基序列，其中化合物1841135中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-G esU esA yoA yoU yoG yoG yoA yoC foA foG foA yoG yoU eoU yoA yoU yoC yoG ysA esA e(SEQ ID NO：76)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1841135號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如寡聚雙螺旋體可呈鈉鹽形式。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1841135號化合物為鈉鹽或鉀鹽。
以下化學結構為第1841135號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1841135號化合物： (SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)。
以下化學結構表示溶液中的第1841135號化合物離子： (SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在f.中關於第1841135號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 g.  第1841136號化合物
本文提供第1841136號化合物，其為由以下組成的寡聚雙螺旋體：如下含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有連接至結合物基團之第二經修飾之寡核苷酸的第二寡聚化合物。 第1841136號化合物中的第一寡聚化合物：
第1841136號化合物中的第一經修飾之寡核苷酸(為第1838446號化合物)具有(自5'至3') TUCGAUAACUCUGUCCAUUACAA (SEQ ID NO：97)之核鹼基序列，其中化合物1841136中的第一寡聚化合物係由以下化學符號表示：vP-T esU fsC yoG yoA yoU foA yoA yoC yoU yoC yoU yoG yoU foC yoC yoA yoU yoU yoA yoC ysA esA e(SEQ ID NO：46)；其中 A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵， s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及 VP = 5'乙烯基膦酸酯部分。 第1841136號化合物中的第二寡聚化合物：
第1841136號化合物中的第二寡聚化合物(為第1838393號化合物)具有(自5'至3') GUAAUGGACAGAGUUAUCGAA (SEQ ID NO：110)之核鹼基序列，其中化合物1758193中的第二寡聚化合物係由以下化學符號表示：[THA-GalNAc]-G esU esA yoA yoU yoG yoG yoA yoC foA foG foA yoG yoU eoU yoA yoU yoC yoG ysA esA e(SEQ ID NO：76)；其中： [THA-GalNAc] = ， A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基， G = 鳥嘌呤核鹼基， T = 胸腺嘧啶核鹼基， U = 尿嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， f = 2'-氟糖部分， y = 2'-OMe糖部分， o = 磷酸二酯核苷間鍵，及 s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，第1841136號化合物呈其陰離子或鹽形式，例如寡聚雙螺旋體可呈鈉鹽形式。在某些實施例中，寡聚雙螺旋體在溶液中呈陰離子形式。在某些實施例中，第1841136號化合物為鈉鹽或鉀鹽。 以下化學結構為第1841136號化合物之一種結構表示： (SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。
以下化學結構表示呈鈉形式的第1841136號化合物： (SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)。
以下化學結構表示溶液中的第1841136號化合物離子： (SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)。
在某些實施例中，本文提供包含以下或由以下組成的寡聚雙螺旋體：含有第一經修飾之寡核苷酸的第一寡聚化合物及含有如上文在g.中關於第1841136號化合物所述之第二寡聚化合物的第二寡聚化合物，然而，第二寡聚化合物視情況包括所描繪之結合物基團，該結合物基團可存在或不存在且/或位於不同位點(例如5'端)，且另外可獨立地包含不同的靶向細胞之結合物基團。 非限制性揭示內容及以引用之方式併入
本文所用之章節標題僅出於組織目的，且不應解釋為限制所述標的物。
本申請案中引述的所有文獻、網址、URL或其一部分，包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍及論文，作為本文所論述之文獻的一部分以及作為全文，以引用的方式明確併入本文中。
儘管已根據某些實施例具體描述本文所述之某些化合物、組成物及方法，但以下實例僅用於說明本文所述之化合物而不希望限制其。本申請案中所述之參考文獻、GenBank登錄號、ENSEMBL標識符及類似者中的每一者以全文引用之方式併入本文中。
儘管本申請隨附的序列表視需要將各序列標識為「RNA」或「DNA」，但實際上彼等序列可經修飾而具有化學修飾之任何組合。熟習此項技術者將容易瞭解，在某些情況下，描述經修飾之寡核苷酸的諸如「RNA」或「DNA」之名稱為任意的。舉例而言，包含含有2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可描述為具有經修飾之糖(2'-OH替代DNA之一個2'-H)的DNA或具有經修飾之鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)替代RNA之尿嘧啶)的RNA。因此，本文提供之核酸序列，包括但不限於序列表中之核酸序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括但不限於具有修飾之核鹼基的此類核酸。進一步舉例且無限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有此類核鹼基序列之任何寡核苷酸，無論經修飾或未經修飾，包括但不限於包含RNA鹼基之此類化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」之彼等化合物及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基之彼等化合物，諸如「AUCGATCG」，及具有其他經修飾之核鹼基的寡核苷酸，諸如「AT mCGAUCG」，其中 mC表示在5位置包含甲基的胞嘧啶鹼基。
本文所述之某些化合物(例如經修飾之寡核苷酸)具有一個或多個不對稱中心且因此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及其他立體異構體組態，其在絕對立體化學方面可定義為( R)或( S)；定義為α或β，諸如對於糖變旋異構體而言；或定義為(D)或(L)，諸如對於胺基酸而言，等。繪製或描述為具有某些立體異構體組態的本文所提供之化合物僅包括指定化合物。除非另外規定，否則用非限定立體化學繪製或描述之本文所提供的化合物包括所有此類可能異構物，包括其立體結構無規及光學純形式。同樣，除非另外指明，否則亦包括本文中之化合物的互變異構體形式。除非另外指明，否則本文所述之化合物意欲包括對應鹽形式。
本文所述之化合物包括其中一個或多個原子經指定元素之非放射性同位素或放射性同位素置換的變化形式。舉例而言，本文中包含氫原子之化合物涵蓋各 1H氫原子的所有可能氘取代。本文中之化合物所涵蓋的同位素取代包括但不限於 2H或 3H替代 1H、 13C或 14C替代 12C、 15N替代 14N、 17O或 18O替代 16O、及 33S、 34S、 35S或 36S替代 32S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予寡聚化合物有益於用作治療或研究工具之新特性。在某些實施例中，放射性同位素取代可使化合物適用於研究或診斷目的，諸如成像。 範例
以下實例說明本揭示之某些實施例且不具限制性。此外，在提供特定實施例的情況下，本案發明人已考慮彼等特定實施例的一般應用。舉例而言，具有特定模體之寡核苷酸的揭露內容向具有相同或相似模體之其他寡核苷酸提供合理的支持。且舉例而言，除非另外指明，否則當特定高親和力修飾出現在特定位置時，同一位置處之其他高親和力修飾視為適合的。 實例 1 ： 寡聚化合物的設計
如下設計寡聚雙螺旋體化合物，其包含與人類LPA核酸互補的反義寡聚化合物及與反義寡聚化合物互補的有義寡聚化合物。 反義寡聚化合物的設計
如表1中所述製備反義寡聚化合物。各種反義寡聚化合物具有23個核苷的長度且具有所指示的糖模體(自5'至3')，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-2'-β-D-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-β-D-去氧木糖糖部分；且各種反義寡聚化合物具有所指示的核苷間鍵模體(自5'至3')，其中各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵。各種反義寡聚化合物在5'端具有乙烯基膦酸酯(VP-)部分。
各種反義寡聚化合物與SEQ ID NO：1 (GenBank登錄號NM_005577.4)互補。特定而言，本文所提供之寡聚化合物與GenBank登錄號NM_005577.4之包含核鹼基486至530的人類LPA區域：GCAUCCAUGGUAAUGGACAGAGUUAUCGAGGCACAUACUCCACCA (SEQ ID NO：2)互補。多種化合物在反義寡核苷酸之5'端的位置1包含單個錯配，且某些化合物在核心20聚體序列內(不包括5'端核鹼基及兩個3'核鹼基突出端)包含額外錯配；然而，由於目標LPA序列的性質及kringle IV重複序列的存在，因此寡核苷酸可結合至SEQ ID NO：1內的多個位點，在核心20聚體序列內(不包括5'端核鹼基及兩個3'核鹼基突出端)具有一個或兩個(或更多個)錯配。CPD SID表示相關化合物的SEQ ID NO:，包括註釋，例如糖模體及核苷間模體；且nb SID表示相關化合物之核鹼基序列的SEQ ID NO:。 表 1 ： 靶向人類 LPA 的 反義寡聚化合物
化合物編號 核鹼基序列 (5' 至 3') 糖模體 (5' 至 3') 核苷間模體 (5' 至 3') CPD SID nb SID
1749544 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUCA efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy ssooooooooooooooooooss 3 83
1764919 UGCCUCGAUAACUCUGUCCAUCA yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy ssooooooooooooooooooss 4 84
1792676 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyydyyeyyyydydyyyyyee ssooosooooooososooooss 5 85
1792678 TCCUCGAUAACUCUGUCCAUUAA efyyydyyeyyyydydyyyyyee ssooosooooooososooooss 6 86
1792688 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee ssooosooooooooooooooss 7 85
1792689 TCCUCGAUAACUCUGUCCAUUAA efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee ssooosooooooooooooooss 8 86
1792699 TCCUCGAUAACUCUGUCCAUUAA efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee ssooosooooooooooooooss 9 86
1792698 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee ssooosooooooooooooooss 10 85
1792709 TCCUCGAUAACUCUGUCCAUUAA ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 11 86
1792708 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 12 85
1792718 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 13 85
1792719 TCCUCGAUAACUCUGUCCAUUAA ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 14 86
1814997 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 15 87
1814998 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 16 87
1819834 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 17 85
1819835 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 18 85
1826580 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 19 85
1826581 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 20 85
1826582 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 21 87
1826583 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 22 87
1839388 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 23 85
1839376 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 24 85
1839378 TGGAGUAUGUGCCUCGAUAACAA efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 25 85
1839377 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 26 87
1839379 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 27 87
1839380 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 28 87
1838448 TUGCCUCGAUAACUCUGUCCAAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 29 88
1838470 TUGCCUCGAUAACUCUGUCCAAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 30 88
1838449 TGUGCCUCGAUAACUCUGUCCAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 31 89
1838471 TGUGCCUCGAUAACUCUGUCCAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 32 89
1838451 TAUGUGCCUCGAUAACUCUGUAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 33 90
1838473 TAUGUGCCUCGAUAACUCUGUAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 34 90
1838453 TGUAUGUGCCUCGAUAACUCUAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 35 91
1838475 TGUAUGUGCCUCGAUAACUCUAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 36 91
1838454 TAGUAUGUGCCUCGAUAACUCAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 37 92
1838476 TAGUAUGUGCCUCGAUAACUCAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 38 92
1838464 TUAACUCUGUCCAUUACCAUGAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 39 93
1838465 TAUAACUCUGUCCAUUACCAUAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 40 94
1838472 TUGUGCCUCGAUAACUCUGUCAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 41 95
1838450 TUGUGCCUCGAUAACUCUGUCAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 42 95
1838469 TCUCGAUAACUCUGUCCAUUAAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 43 96
1838447 TCUCGAUAACUCUGUCCAUUAAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 44 96
1838468 TUCGAUAACUCUGUCCAUUACAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 45 97
1838446 TUCGAUAACUCUGUCCAUUACAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 46 97
1838466 TGAUAACUCUGUCCAUUACCAAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 47 98
1792668 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA efyyydyyeyyyydydyyyyyee ssooosooooooososooooss 48 87
1792704 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 132 87
1792714 TGCCUCGAUAACUCUGUCCAUAA ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 133 87
1838442 TUAACUCUGUCCAUUACCAUGAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 134 93
1838443 TAUAACUCUGUCCAUUACCAUAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 135 94
1838444 TGAUAACUCUGUCCAUUACCAAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 136 98
1838445 TCGAUAACUCUGUCCAUUACCAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 137 143
1838467 TCGAUAACUCUGUCCAUUACCAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 138 143
1838455 TGAGUAUGUGCCUCGAUAACUAA efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee ssooooooooooooooooooss 139 144
1838477 TGAGUAUGUGCCUCGAUAACUAA efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee ssooooooooooooooooooss 140 144
有義寡聚化合物的設計
如表2中所述製備經修飾之有義寡聚化合物。各種有義寡聚化合物具有21個核苷的長度且具有所指示的糖模體(自5'至3')，其中各「y」表示2'-OMe糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「x」表示2'-β-D-去氧木糖糖部分；以及所指示的核苷間模體(自5'至3')，其中各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵。各種有義寡聚化合物與表1中的反義寡聚化合物互補。
表2之「結合物」一欄中所示的某些有義寡聚化合物包含與GalNAc部分結合的經修飾之有義寡核苷酸。在某些化合物中，HPPO-GalNAc磷醯基結合物基團係在寡核苷酸之3'-OH連接(表2中指示為3'-GalNAc)。在某些化合物中，THA-GalNAc磷醯基結合物基團係在寡核苷酸之5'-OH連接(表2中指示為5'-GalNAc)。HPPO-GalNAc磷醯基結合物基團為： HPPO - GalNAc 磷醯基結合物基團。
THA-GalNAc磷醯基結合物基團為： THA - GalNAc 磷醯基結合物基團。 表 2 ： 有義寡聚化合物
化合物編號 核鹼基序列 (5' 至 3') 糖模體 (5' 至 3') 核苷間鍵模體 (5' 至 3') 結合物 CPD SID nb SID
1749524 AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 49 99
1792677 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyyffyyyyyyyyee ssooooooosooooooooss 5'-GalNAc 50 100
1792679 AAUGGACAGAGUUAUCGAGGA eeyyyyyyyffyyyyyyyyee ssooooooosooooooooss 5'-GalNAc 51 112
1814995 AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 52 99
1814996 AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 53 99
1819832 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 54 100
1819833 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 55 100
1826559 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 56 100
1821669 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyydffyyeyyyyyee ssoooooosoooooooooss 3'-GalNAc 57 100
1821829 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee ssooooooosooooooooss 3'-GalNAc 58 100
1821830 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyffdyyeyyyyyee ssoooooooosoooooooss 3'-GalNAc 59 100
1821831 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyhffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 60 100
1821832 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 61 100
1821833 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyffhyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 62 100
1821835 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 63 100
1821836 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyffxyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 64 100
1821834 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyxffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 3'-GalNAc 65 100
1839284 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee ssooooooosooooooooss 5'-GalNAc 66 100
1838396 UGGACAGAGUUAUCGAGGCAA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 67 101
1838398 GGACAGAGUUAUCGAGGCACA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 68 102
1838410 ACAGAGUUAUCGAGGCACAUA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 69 103
1838404 AGAGUUAUCGAGGCACAUACA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 70 104
1838406 GAGUUAUCGAGGCACAUACUA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 71 105
1838377 CAUGGUAAUGGACAGAGUUAA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 72 106
1838389 AUGGUAAUGGACAGAGUUAUA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 73 107
1838400 GACAGAGUUAUCGAGGCACAA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 74 108
1838395 UAAUGGACAGAGUUAUCGAGA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 75 109
1838393 GUAAUGGACAGAGUUAUCGAA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 76 110
1838390 UGGUAAUGGACAGAGUUAUCA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 77 111
1841270 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyffdyyeyyyyyee ssoooooooosoooooooss 5'-GalNAc 78 100
1841096 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyydffyyeyyyyyee ssoooooosoooooooooss 5'-GalNAc 79 100
1841271 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 80 100
1841369 GUUAUCGAGGCACAUACUCCA eeyyyyyyffhyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 81 100
1792669 AUGGACAGAGUUAUCGAGGCA eeyyyyyyyffyyyyyyyyee ssooooooosooooooooss 5'-GalNAc 82 99
1838392 GGUAAUGGACAGAGUUAUCGA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 141 145
1838408 AGUUAUCGAGGCACAUACUCA eeyyyyyyfffyyeyyyyyee ssooooooooooooooooss 5'-GalNAc 142 146
實例 2 ： 靶向人類 LPA 之寡聚雙螺旋體的設計
使用實例1中所述之反義寡聚化合物及有義寡聚化合物製備寡聚雙螺旋體。寡聚雙螺旋體化合物編號及對應的反義及有義化合物編號闡述於表3中。 表 3 ： 靶向人類 LPA 的 寡聚雙螺旋體
化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號
1749546 1749544 1749524 1829951 1819835 1821829 1840201 1838448 1838396
1764923 1764919 1749524 1829952 1819835 1821830 1840202 1838470 1838396
1792737 1792668 1792669 1829953 1819835 1821831 1840453 1838449 1838398
1792748 1792676 1792677 1829954 1819835 1821832 1840454 1838471 1838398
1792749 1792678 1792679 1829955 1819835 1821833 1840892 1838451 1838410
1792778 1792688 1792677 1829956 1819835 1821835 1840893 1838473 1838410
1792779 1792689 1792679 1829957 1819835 1821836 1841023 1838453 1838404
1792808 1792699 1792679 1829958 1819835 1821834 1841095 1838475 1838404
1792809 1792698 1792677 1829959 1792676 1821832 1841097 1838454 1838406
1792825 1792704 1792669 1829960 1792676 1821829 1841125 1838476 1838406
1792838 1792709 1792679 1829961 1792676 1821833 1841126 1838464 1838377
1792839 1792708 1792677 1829962 1792676 1821830 1841127 1838465 1838389
1792855 1792714 1792669 1829963 1792676 1821669 1841128 1838472 1838400
1792867 1792718 1792677 1829964 1792676 1821831 1841129 1838450 1838400
1792869 1792719 1792679 1829965 1792676 1821834 1841133 1838469 1838395
1820728 1814997 1814995 1829966 1792676 1821835 1841134 1838447 1838395
1820731 1814997 1814996 1829967 1792676 1821836 1841135 1838468 1838393
1820734 1814998 1814995 1831890 1826580 1792677 1841136 1838446 1838393
1820737 1814998 1814996 1831892 1826581 1792677 1841137 1838466 1838390
1824827 1819834 1819832 1831895 1826580 1819833 1843479 1792676 1841270
1824839 1819835 1819832 1831896 1826581 1819833 1843480 1792676 1841096
1824840 1819834 1819833 1831897 1826582 1814996 1843481 1792676 1841271
1824842 1819835 1819833 1831898 1826583 1814996 1843482 1792676 1841369
1826328 1819834 1792677 1839407 1839388 1826559 1858685 1838442 1838377
1826331 1819835 1792677 1839408 1839376 1826559 1859018 1838443 1838389
1826337 1814997 1792679 1839409 1839378 1826559 1859347 1838444 1838390
1826340 1814998 1792679 1839410 1839377 1814996 1859802 1838445 1838392
1826343 1792678 1814995 1839411 1839379 1814996 1861908 1838455 1838408
1826346 1814998 1792679 1839412 1839380 1814996 1861909 1838467 1838392
1826573 1819835 1826559 1839601 1826581 1826559 1861910 1838477 1838408
1829932 1819835 1821669 1840071 1792676 1839284
實例 3 ： 靶向人類初代肝細胞中之人類 LPA 的寡聚雙螺旋體之作用 3A . 對 人類 LPA 的 單次劑量抑制
在採用相同培養條件的實驗中，測試單次劑量的寡聚雙螺旋體在活體外對LPA RNA的作用。人類初代肝細胞(獲自BioIVT，M0095-P，批號ZFW)以每孔20,000個細胞的密度、藉由自由攝入、用濃度為100 nM或5,000 nM的寡聚雙螺旋體加以處理。72小時處理期之後，自細胞中分離出總RNA且使用人類引子-探針組hAPO(a)12kB (正向序列CCACAGTGGCCCCGGT (SEQ ID NO：113)；反向序列ACAGGGCTTTTCTCAGGTGGT (SEQ ID NO：114)；探針序列CCAAGCACAGAGGCTCCTTCTGAACAAG (SEQ ID NO：115)、藉由定量即時RTPCR量測LPA RNA水平。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅以相對於未處理對照細胞中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(UTC %)呈現於下表中。此實例中所述的各獨立實驗呈現於獨立的子表4A至4B中。 表 4 ： 寡聚雙螺旋體對人類初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的作用
4A.  100 nM 4B.  5,000 nM
化合物編號 LPA RNA (對照%) 化合物編號 LPA RNA (對照%)
1749546 45 1764923 37
3B ： 對人類 LPA 的 劑量依賴性抑制 i. 人類初代肝細胞
a.在人類初代肝細胞中，以各種劑量測試實例4的寡聚雙螺旋體。在採用相同培養條件的實驗中評估寡聚雙螺旋體，且結果描繪於表5中，其中子表5A至5B中之各者描繪不同實驗。
使用自由攝入、使用如表5中所說明之各種濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔20,000個細胞之密度接種的人類初代肝細胞(獲自BioIVT，M0095-P，批號ZFW)。在48小時的處理期之後，自細胞分離出總RNA且藉由定量即時RTPCR量測LPA RNA水平。如上文所述，使用人類LPA引子-探針組hAPO(a)12kB (上文所述)量測RNA水平。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅以相對於未處理對照細胞中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(UTC %)呈現於表5中。在Excel中，基於資料的對數圖/線性圖，利用線性回歸來計算各種經修飾之寡核苷酸的半數最大抑制濃度(IC 50)且亦呈現於表5中。N.C.係指無法可靠計算的IC 50值。 表 5 ： 人類初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的 劑量依賴性降低
5A. 化合物編號 LPA RNA (UTC %) IC 50(µM)
0.1 nM 1 nM 10 nM 100 nM 1,000 nM 10,000 nM
1749546 96 51 33 35 24 8 0.002
5B. 化合物編號 LPA RNA (UTC %) IC 50(µM)
5 nM 50 nM 500 nM 5,000 nM
1764923 75 76 70 49 N.C
b.在採用相同培養條件的一系列實驗中，以各種劑量對人類初代肝細胞測試實例2中所述的寡聚雙螺旋體，且結果描繪於表6中，其中子表6A至6D中之各者描繪不同實驗。
化合物AD03851為先前在國際專利申請公開案第WO2017/059223號中所揭示的靶向LPA之化合物，該案以引用的方式併入本文中。
製備包含第1758680號反義化合物及第1758681號有義化合物的第1787751號化合物且與上文所述的化合物一同分析。第1758680號反義化合物(SEQ ID NO：116)具有(自5'至3') UCGUAUAACAAUAAGGGGCUG之核鹼基序列；(自5'至3') yfyfyfyyyyyfyfyfyfyfy之糖模體，及(自5'至3') ssooooooooooooooooss之核苷間鍵模體；且第1758681號有義化合物(SEQ ID NO：117)具有(自5'至3') CAGCCCCUUAUUGUUAUACGA之核鹼基序列；(自5'至3') yyyyyyyyfffyyyyyyyyyy之糖模體，及(自5'至3') soooooooooooooooooos之核苷間鍵模體；其中各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分，且其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。第1758681號有義寡核苷酸化合物具有經由硫代磷酸酯鍵與寡核苷酸之5'端結合的THA-GalNAc部分，如上文所述。第1787751號化合物類似於化合物AD03851，且與AD03851不同之處在於兩個變化：第一，第1787751號化合物在有義寡核苷酸之5'端包含THA-GalNAc結合物(如本文所述)，而AD03851包含NAG25結合物；且第二，1787751在有義寡核苷酸之3'端包含2'-OMe糖部分，而AD03851在有義寡核苷酸之3'端包含反向2'-去氧核糖基糖部分修飾。如先前所述與寡核苷酸之5'端經由硫代磷酸酯鍵結合的NAG25硫代磷酸酯部分如下所示： NAG25硫代磷酸酯。
使用自由攝入、使用如表6中所說明之各種濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔35,000個細胞之密度接種的人類初代肝細胞(獲自BioIVT，M0095-P，批號ZFW)。96小時的處理期之後，自細胞分離出總RNA且使用引子-探針組hAPO(a)12kB、藉由定量即時RTPCR量測人類LPA RNA水平，如本文中的實例3A所述。將LPA RNA水平相對於HPRT RNA水平標準化，如藉由引子-探針組RTS35336 (正向序列TTGTTGTAGGATATGCCCTTGA (SEQ ID NO：118)；反向序列GCGATGTCAATAGGACTCCAG (SEQ ID NO：119)；探針序列AGCCTAAGATGAGAGTTCAAGTTGAGTTTGG (SEQ ID NO. 120)所量測。LPA RNA的降幅以相對於未處理對照細胞中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(UTC %)呈現於表6中。用GraphPad Prism 10 (GraphPad Software, San Diego, CA)計算各種經修飾之寡核苷酸的半數最大抑制濃度(IC 50)。「N.D.」表示不存在資料時的點。「N.C.」表示無法可靠計算的IC 50值。 表 6 ： 人類初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的 劑量依賴性降低 6A.
化合物編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
10000 nM 1000 nM 100 nM 10 nM 1 nM 0.1 nM 0.01 nM 0.001 nM 0.0001 nM 0.00001 nM
1841133 39 26 42 66 85 93 98 122 93 105 118
1841135 29 39 46 72 80 98 89 83 91 86 185
1841137 30 44 49 59 74 88 92 82 96 87 153
1841125 95 104 109 101 112 86 90 95 103 98 N.C.
1841127 40 60 79 73 81 86 95 88 104 92 4692
1841129 33 42 52 58 74 87 86 89 91 100 171
1840892 53 58 65 78 92 95 94 94 89 106 8420
1841023 93 94 85 91 91 86 87 87 83 97 N.C.
1841097 73 86 80 80 93 90 93 102 82 98 N.C.
1840071 46 64 66 111 90 103 102 87 96 91 4863
1840202 21 21 40 41 71 78 86 88 98 95 11
1840454 43 47 48 57 81 95 82 99 73 94 505
1841134 33 34 51 70 91 96 102 104 86 121 227
1841136 41 48 52 83 84 80 94 77 80 106 1240
1841126 23 30 39 60 86 100 90 92 93 111 62
1841128 21 32 38 62 69 95 89 89 92 90 42
1840893 47 46 57 77 84 93 90 98 91 98 1360
1841095 77 95 75 79 89 95 101 89 80 85 N.C.
1840201 29 32 42 50 73 105 88 108 97 102 55
1840453 44 50 46 61 76 80 95 95 88 94 515
6B.
化合物編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
10000 nM 1000 nM 100 nM 10 nM 1 nM 0.1 nM 0.01 nM 0.001 nM 0.0001 nM 0.00001 nM
1831895 66 48 57 71 81 79 88 95 108 85 N.C.
1829951 42 36 65 65 71 82 81 79 80 90 625
1829963 85 91 105 83 84 92 76 81 100 91 N.C.
1831890 72 67 81 93 82 85 94 89 101 98 N.C.
1829962 67 53 60 66 79 82 78 95 87 93 N.C.
1824840 52 58 63 83 117 125 109 91 107 131 4086
1831898 13 20 28 38 62 82 87 99 85 108 5
1829952 50 46 62 67 87 76 86 68 78 86 N.C.
1820737 27 31 32 48 64 90 90 85 87 94 18
1829960 72 71 69 74 81 80 91 92 97 89 N.C.
1829957 41 50 73 81 75 80 82 87 99 91 3800
1839407 69 67 58 74 91 N.D. 97 106 90 99 N.C.
1831897 16 20 25 41 74 88 73 76 88 115 6
1826573 42 33 46 55 72 89 89 82 93 88 115
1829955 44 51 66 71 99 71 85 106 85 92 N.C.
1829961 59 60 79 69 88 73 96 90 82 89 N.C.
1839408 46 34 25 58 65 89 91 74 100 80 53
1831896 59 49 52 69 70 86 81 80 87 101 5536
1831892 74 67 49 74 70 81 59 67 77 83 N.C.
1839410 57 15 32 43 74 79 78 82 96 114 23
1829956 75 72 70 83 88 81 88 90 106 103 N.C.
1829959 85 68 93 88 81 90 83 89 71 107 N.C.
1792748 36 8 71 66 88 86 88 91 91 103 145
1839411 98 39 44 68 76 101 85 89 100 92 N.C
1839409 65 56 52 76 70 80 76 109 96 133 N.C.
1839412 28 23 28 33 53 73 86 95 97 95 3
1826328 80 71 74 77 72 86 84 87 87 85 N.C.
6C.
化合物編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
10000 nM 1000 nM 100 nM 10 nM 1 nM 0.1 nM 0.01 nM 0.001 nM 0.0001 nM 0.00001 nM
1820737 16 19 19 39 62 73 95 95 93 108 4
1824842 4 23 46 51 62 83 90 91 101 104 15
1792748 1 3 40 84 96 99 82 91 85 97 61
1792749 3 22 50 66 89 83 85 89 102 91 53
1787751 82 86 92 87 98 101 103 111 97 111 N.C.
1792737 2 14 41 72 99 87 87 101 90 94 52
1792855 89 93 85 81 89 93 87 98 93 90 N.C.
6D.
化合物編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
6000 nM 600 nM 60 nM 6 nM 0.6 nM 0.06 nM 0.006 nM 0.0006 nM 0.00006 nM 0.000006 nM
1792749 3 14 34 42 52 78 69 27 93 187 0.87
1787751 5 16 16 34 28 52 113 107 91 91 0.33
實例 4 ： 寡聚雙螺旋體對轉殖基因小鼠初代肝細胞的作用 4A . 對 轉殖基因小鼠初代肝細胞中之人類 LPA 的 單次劑量抑制
在採用相同培養條件的實驗中，測試單次劑量的寡聚雙螺旋體在活體外對LPA RNA的作用。各獨立實驗呈現於下表7中的獨立子表7A或7B中。自先前描述於Frazer K等人, The apolipoprotein (a) gene is regulated by sex hormones and acute-phase inducers in YAC transgenic mice; Nature Genetics, 1995, 9：424-431中的轉殖基因小鼠分離出初代肝細胞。轉殖基因小鼠初代肝細胞以每孔20,000個細胞的密度、藉由自由攝入的濃度為500 nM (表7A)或5000 nM (表7B)之寡聚雙螺旋體加以處理。24小時的處理期之後，自細胞分離出總RNA且使用人類引子-探針組hAPO(a)12kB (上文所述)、藉由定量即時RTPCR量測LPA RNA水平。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅以相對於未處理對照細胞中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(UTC %)呈現於下表中。
表 7 ： 寡聚雙螺旋體對轉殖基因小鼠初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的作用
7A.  500 nM 7B.  5000 nM
化合物編號 LPA RNA (對照%) 化合物編號 LPA RNA (對照%)
1749546 31 1764923 6
4B . 對 轉殖基因小鼠初代肝細胞中之 LPA 的 劑量依賴性抑制
以各種劑量對轉殖基因小鼠初代肝細胞測試寡聚雙螺旋體及比較化合物。自先前描述於Frazer K等人, The apolipoprotein (a) gene is regulated by sex hormones and acute-phase inducers in YAC transgenic mice; Nature Genetics, 1995, 9：424-431中的轉殖基因小鼠分離出初代肝細胞。以每孔20,000個細胞(表8)或每孔30,000個細胞(表9A及表9B)的密度接種轉殖基因初代肝細胞且使用自由攝入、使用如下表8及表9中所說明之各種濃度的寡聚雙螺旋體加以處理。使用電穿孔、使用如下表10中所說明的各種濃度之寡聚化合物處理密度為每孔30,000個細胞的轉殖基因初代肝細胞。24小時的處理期之後，自細胞分離出總RNA且使用如上文所述量測RNA水平的LPA引子-探針組hAPO(a)12kB (上文所述)、藉由定量即時RTPCR量測人類LPA RNA水平。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅以相對於未處理對照細胞中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(UTC %)呈現於下表8至10中。在Excel中，基於資料的對數圖/線性圖，利用線性回歸來計算半數最大抑制濃度(IC 50)且亦呈現於表8中，或用GraphPad Prism 10 (GraphPad Software, San Diego, CA)計算且呈現於表9至10中。「N.C.」表示無法可靠計算的IC 50值。 表 8 ： 小鼠初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的 劑量依賴性降低
化合物編號 LPA RNA (UTC %) IC 50(µM)
5 nM 50 nM 500 nM 5,000 nM
1764923 61 70 44 14 0.11
表 9 ： 小鼠初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的 劑量依賴性降低 9A
化合物編號 LPA RNA (UTC %) IC 50(nM)
5000 nM 1000 nM 200 nM 40 nM 8 nM 1.6 nM 0.32 nM 0.064 nM 0.0128 nM 0.00256 nM
1841133 8 11 11 28 43 73 82 86 90 88 5.99
1841125 68 73 71 92 108 112 117 125 102 111 N.C.
1840892 18 26 37 56 96 103 89 109 98 90 119
1840071 8 11 14 22 36 63 90 93 114 78 4.54
1841134 5 7 13 24 51 60 89 111 99 92 6.85
1841126 2 4 6 9 25 49 85 92 83 94 1.81
1840893 12 14 21 38 58 80 102 87 98 102 19.1
1840201 4 5 9 13 34 67 86 100 105 97 3.81
1841135 3 3 4 7 15 40 73 84 87 86 0.88
1841127 4 4 5 10 31 63 75 85 87 90 2.19
1841023 9 14 19 40 70 83 87 114 94 90 24.0
1840202 3 4 4 9 20 43 62 79 79 72 0.56
1841136 3 3 4 9 19 38 74 89 81 84 0.94
1841128 3 3 6 17 37 66 85 79 77 81 2.82
1841095 6 8 13 20 42 69 98 85 92 93 5.88
1840453 9 7 10 21 37 81 87 97 99 106 6.11
1841137 2 2 3 8 18 51 81 96 101 110 1.65
1841129 4 5 9 18 38 62 88 88 79 87 3.45
1841097 27 30 43 66 81 100 101 86 83 85 188
1840454 6 6 9 11 26 46 77 82 79 79 1.18
1829956 11 14 15 21 48 61 74 91 84 78 4.00
1829960 6 8 10 18 26 52 78 74 80 77 1.27
1787751 12 13 15 39 60 81 94 99 93 87 18.0
1829961 13 17 21 45 60 82 84 91 97 75 22.0
1829962 7 10 9 15 41 52 81 92 78 85 2.63
9B
雙螺旋體編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
5000 nM 1000 nM 200 nM 40 nM 8 nM 1.6 nM 0.32 nM 0.064 nM 0.0128 nM 0.00256 nM
1820737 7 9 14 39 54 80 76 94 91 94 12
1839410 6 7 16 31 49 68 96 92 89 124 9
1839411 16 19 30 50 70 88 91 90 119 118 48
1839412 9 19 22 34 54 79 113 104 102 106 18
1787751 25 24 38 60 83 107 98 109 114 112 127
表 10 ： 小鼠初代肝細胞中之人類 LPA RNA 的 劑量依賴性降低
化合物編號 LPA RNA (%UTC) IC 50(nM)
5000 nM 1000 nM 200 nM 40 nM 8 nM 1.6 nM 0.32 nM 0.064 nM 0.0128 nM 0.00256 nM
1841133 6 6 7 10 11 17 45 91 101 104 0.33
1841125 37 50 67 66 83 90 98 104 96 95 937
1840892 9 10 12 15 29 56 86 102 115 98 2.83
1840071 7 11 10 13 14 16 43 71 85 102 0.23
1841134 5 7 11 11 14 22 65 79 94 102 0.51
1841126 3 6 9 8 10 14 26 62 77 89 0.10
1840893 8 10 13 14 21 36 66 83 86 91 0.83
1840201 9 8 9 10 10 14 29 68 88 91 0.14
1841135 6 7 8 9 11 13 19 69 91 106 0.12
1841127 11 10 11 12 12 14 33 90 93 91 0.23
1841023 17 17 16 19 34 51 80 74 104 107 2.70
1840202 7 9 10 10 10 16 33 81 111 111 0.21
1841136 6 11 9 10 11 13 23 46 83 98 0.07
1841128 6 9 10 10 8 14 37 65 84 89 0.15
1841095 18 13 12 13 14 22 72 87 103 86 0.68
1840453 15 12 9 14 13 18 39 91 122 101 0.28
1841137 6 6 6 7 9 12 31 70 97 118 0.16
1841129 15 21 16 15 15 23 55 88 115 126 0.50
1841097 30 41 46 61 75 75 76 97 115 101 193
1840454 14 27 24 18 18 22 44 69 110 95 0.41
1829956 25 25 23 25 25 39 65 65 72 91 0.92
1829960 12 15 19 20 18 20 41 61 83 87 0.21
1787751 22 27 29 31 32 41 137 124 135 136 6.34
1829961 17 30 27 33 32 70 108 114 120 133 11.8
1829962 20 32 30 34 28 45 91 80 96 113 6.64
實例 5 ： 靶向 LPA 轉殖基因小鼠中之人類 LPA 的 寡聚雙螺旋體之活性 5A . 對 轉殖基因初代小鼠中之人類 LPA 的 單次劑量抑制
分析上述寡聚雙螺旋體以及比較化合物(1787751)對人類LPA轉殖基因小鼠中之LPA mRNA及apo(a)蛋白質的作用。各獨立實驗呈現於下表11的獨立子表11A至11C中。各組兩隻LPA轉殖基因雌性小鼠各自接受劑量為2 mg/kg之寡聚雙螺旋體的單次皮下注射。一組3隻LPA轉殖基因小鼠接受PBS的單次皮下注射。第7天處死小鼠且自肝臟組織中提取RNA以便使用人類引子探針組hAPO(a)12kBTS (上文所述)對LPA RNA進行定量即時RTPCR分析。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅係以相對於PBS對照動物組織中之LPA量的LPA RNA百分比(對照%)呈現。
為了評估寡聚雙螺旋體對apo(a)蛋白質水平的作用，在處理之前及在第7天處死小鼠時收集血漿且使用自動化臨床化學分析儀(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)進行分析。使用得自Randox的Lp(a)分析套組(目錄#LP2757)分析apo(a)蛋白質水平。將各組小鼠的結果取平均值且以相對於基線時存在之apo(a)的量的apo(a)百分比(基線%)呈現於下表中。 表 11 ： LPA 轉殖基因小鼠中之 LPA 降幅
11A. 化合物編號 肝臟LPA RNA (對照%) apo(a)血漿蛋白 (基線%) 11C. 化合物編號 肝臟LPA RNA (對照%) apo(a)血漿蛋白 (基線%)
PBS 100 67 PBS 100 115
1787751 29 24 1787751 21 26
1792749 10 12 1792748 22 26
1792779 79 27 1792749 14 22
1792838 179 104 1792869 47 47
1792867 88 53 1820728 7 12
1792855 24 25
1820731 9 11
11B. 化合物編號 肝臟LPA RNA (對照%) apo(a)血漿蛋白 (基線%) 1820734 12 18
1820737 23 12
PBS 100‡ 126 1824827 14 8
1787751 13 15 1824839 32 32
1792748 19 28 1824840 27 10
1792839 51 33 1824842 21 9
5B . 對 LPA 轉殖基因小鼠中之人類 LPA 的 單次劑量抑制
分析上述寡聚雙螺旋體對人類LPA轉殖基因小鼠(上文所述)中之apo(a)蛋白質的作用。各組3隻LPA轉殖基因雌性小鼠各自接受劑量為3 mg/kg之寡聚雙螺旋體化合物的單次皮下注射。一組3隻LPA轉殖基因雌性小鼠接受PBS的單次皮下注射。在處理前的1天及在處理後第6週、在第42天收集血漿且藉由ELISA陣列聯合Abcam ELISA套組(ab212165)分析apo(a)蛋白質水平。將各組小鼠的結果取平均值且以相對於基線時存在之apo(a)蛋白質之量的apo(a)蛋白質百分比(基線%)呈現於表12中。 表 12 ： LPA 轉殖基因小鼠中之 apo ( a ) 蛋白質水平的降幅
化合物編號 apo ( a ) 血漿蛋白 ( 基線 %)
PBS 125
1858685 18
1859018 7
1859347 18
1859802 6
1861909 4
1861910 2
5C . 對 轉殖基因小鼠中之人類 LPA 的抑制持續時間
分析寡聚雙螺旋體以及第1787751號比較化合物對人類LPA轉殖基因小鼠中之LPA mRNA及apo(a)蛋白質的作用。各組3隻LPA轉殖基因雌性小鼠各自接受劑量為3 mg/kg之寡聚雙螺旋體的單次皮下注射。一組3隻LPA轉殖基因雌性小鼠接受PBS的單次皮下注射。
為了評估寡聚雙螺旋體對apo(a)蛋白質水平的持續作用時間，在處理前的第-3天與第1天之間及在圖1至7所指示的不同時間點收集血漿，且使用得自Randox的分析套組(目錄#LP2757)及自動化臨床化學分析儀(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)(參見圖1A、2A、3A、4A、5A1至A2、6A1至A2、7A)或藉由ELISA聯合Abcam ELISA套組(ab212165)(參見圖1B、2B、3B、4B、5B、6B、7B)來分析apo(a)蛋白質水平。將各組小鼠的結果取平均值且以相對於基線時存在之apo(a)量(在處理前所量測)的apo(a)百分比(基線%)呈現於圖1A至1B直至圖7A至7B中。N.C.表示未計算的值。在一些情況下，值低於定量下限(LLOQ)。符號「†」表示一個或多個樣本為LLOQ。N.D.表示無法測定的值，因為所有樣本均低於LLOQ。
在注射後的不同時間點，在第28天、第42天、第84天或第126天處死小鼠。在一些情況下(參見圖1C及圖2C)，自肝臟組織提取RNA，以便使用人類引子探針組hAPO(a)12kBTS (上文所述)對LPA RNA進行定量即時RTPCR分析。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅係以相對於PBS對照動物組織中之LPA量的LPA RNA百分比(對照%)呈現。N.C.表示未計算的值。 實例 6 ： 寡聚雙螺旋體的耐受性
用上述寡聚化合物處理野生型BALB/C小鼠(Charles River Laboratory)且評估各種血漿化學標記物的水平變化。將各組四隻BALB/C雄性小鼠各自皮下注射30或100 mg/kg寡聚化合物，一週一次，歷時兩週(第1天、第7天及第14天，總共處理三次)，如下表13A至13D中所述。一組四隻BALB/C雄性小鼠注射PBS。第21天對小鼠實施安樂死。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的影響，在處死小鼠當天(第21天)使用自動化臨床化學分析儀(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)之血漿水平。對各組小鼠之結果取平均值且呈現於下表13中。各實驗標識於以下獨立子表13A至13D中。類似地在獨立實驗中以100 mg/kg測試的其他化合物1840202、1841133、1841134、1841135及1841136具有良好耐受性且未展現升高的血漿化學標記物(資料未顯示)。類似地評估化合物1840071，此藉由以100 mg/kg處理各組小鼠一週一次歷時五週(總共六次處理)來達成，且在第21天及處死小鼠的當天(第42天)量測血漿ALT及AST；且化合物1840071具有良好耐受性且未引起升高的ALT或AST (資料未顯示)。 表 13 ： BALB / C 小鼠的血漿化學標記物 13A.
化合物編號 劑量(mg/kg) 血漿臨床化學
ALT (U/L) AST (U/L)
PBS - 22 70
1792749 30 149 199
100 162 194
13B.                                            13C.
化合物編號(100 mg/kg) 血漿臨床化學 化合物編號(100 mg/kg) 血漿臨床化學
ALT (U/L) ALT (U/L) AST (U/L)
PBS 22 PBS 27 61
1792748 29 1839410 26 39
1824842 26 1839411 28 47
1820737 956 1839412 29 76
13D.
化合物編號(100 mg/kg) 血漿臨床化學
ALT (U/L) AST (U/L)
PBS 41 55
1841126 93 249
1841127 27 62
1841137 37 70
1840201 135 133
1840453 90 145
1840454 179 315
1841128 19 40
1841129 21 39
1840892 69 64
1840893 30 43
1841097 395 218
1841125 30 57
實例 7 ：對人類纖維蛋白溶酶原的抑制
在依據相同培養條件執行的一系列實驗中，以各種劑量對Huh-7細胞測試選自上述實例的寡聚化合物，以測定對纖維蛋白溶酶原RNA (PLG)的作用。結果描繪於表14中，其中子表14A/14B直至表14D中之各者描繪不同實驗。在各獨立實驗中，以每孔30,000個細胞的密度接種Huh-7細胞，且使用20,000 nM至0.00002 nM (表14A/14B及14D)及16,000 nM至0.0016 nM (表14C)範圍內之寡聚化合物的十種連續稀釋液，使用24小時160 V電穿孔進行處理。在24小時的處理期之後，自細胞分離出總RNA且藉由定量即時RTPCR量測PLG RNA水平。如上文所述，使用人類PLG引子-探針組RTS3442 (正向序列ACCATGTCTGGACTGGAATGC (SEQ ID NO：121)；反向序列CTTCTTCAGGTTCTTGTTTGGAAAT (SEQ ID NO：122)；探針序列ACTCTCAGAGCCCACACGCTCATGG (SEQ ID NO. 123))及RTS3443 (正向序列GCGGTGGGAGTACTGTAAGATACC (SEQ ID NO：124)；反向序列GTGCTGTGGGAGCCAATTG (SEQ ID NO：125)；探針序列CTGTGACTCCTCCCCAGTATCCACGGA (SEQ ID NO. 126))量測RNA水平。將PLG RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。
實驗中包括靶向ACTN1 RNA的第1744547號化合物作為對照，且評估其對ACTN1 RNA水平的作用。第1744547號化合物包含第1744535號反義化合物(SEQ ID NO：127)，其具有(自5'至3') TAAGUGAGCUAGCAAACACACAU之核鹼基序列、(自5'至3') efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy之糖模體及(自5'至3') ssooooooooooooooooooss之核苷間鍵模體；以及第1744544號有義化合物(SEQ ID NO：128)，其具有(自5'至3') GUGUGUUUGCUAGCUCACUUA之核鹼基序列；(自5'至3') yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy之糖模體及(自5'至3') ssooooooooooooooooss之核苷間鍵模體；其中各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分且各「e」表示cEt糖部分，且其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵；且第1744544號有義寡核苷酸化合物具有與寡核苷酸之3'端經由磷酸二酯鍵結合的HPPO-GalNAc部分。使用引子-探針組HTS5001 (正向序列CAATATGGCGGGCACCAA (SEQ ID NO：129)；反向序列GGTCCCATTTGCCATTGATC (SEQ ID NO：130)；探針序列CCCTACACAACCATCACGCCTCAGG (SEQ ID NO. 131))，藉由定量即時RTPCR量測ACTN1 RNA水平。將ACTN1 RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。
量測PLG RNA且以未處理之對照細胞中的PLG RNA百分比(%UTC)測定。除表14中之結果指示之經靶向ACTN1之化合物處理的對照樣品之外，亦量測經靶向LPA之化合物處理之樣品中的ACTN1 RNA作為內部對照，且未偵測到ACTN1 RNA降低(資料未顯示)。使用GraphPad Prism 10軟體(GraphPad Software, San Diego, CA)計算各種經修飾之寡核苷酸的IC 50值且呈現於表14中。「N.C.」表示IC 50值高於所評估之最高濃度(16 mM或20 mM)。展現PLG降低且PLG未顯著降低之化合物的例示性結果顯示於圖8中。圖8A描繪在化合物1826573處理之後所量測之PLG水平的結果；且圖8B描繪在化合物1840071處理之後所量測之PLG水平的結果。
在與表14C中所描繪相似的實驗中，在對以每孔25000個細胞之密度接種之細胞進行24小時電穿孔的略微變化條件下，評估化合物1841133、1841125、1840892、1841134、1841126、1840893、1840201、1841135、1841127、1841023、1840202、1841136、1841128、1841095、1840453、1841137、1841129、1841097、1840454、1829960及1829956；且展現顯著LPA RNA抑制的化合物未展現顯著的PLG RNA降低活性，但其中1829956對PLG RNA展現的減弱作用略微大於表14C中的實驗(資料未顯示)。 表 14 ： 人類 PLG RNA 的 降低 14A.                           14B.
引子探針組 化合物編號 PLG IC 50(µM) 引子探針組 化合物編號 PLG IC 50(µM)
RTS3442 1831895 0.09 RTS3443 1831895 0.08
1831890 1.73 1831890 0.58
1831898 N.C. 1831898 N.C.
1829960 N.C. 1829960 N.C.
1831897 N.C. 1831897 N.C.
1829955 0.59 1829955 0.25
1831896 0.48 1831896 0.21
1829956 N.C. 1829956 N.C.
1829951 0.09 1829951 0.1
1829962 N.C. 1829962 N.C.
1829952 0.7 1829952 N.C.
1829957 0.77 1829957 0.24
1826328 3.21 1826328 1.03
1829961 N.C. 1829961 N.C.
1831892 3.02 1831892 2.43
引子探針組 化合物編號 PLG IC 50(µM) 引子探針組 化合物編號 PLG IC 50(µM)
RTS3442 1829959 N.C. RTS3443 1829959 N.C.
1829963 N.C. 1829963 N.C.
1787751 N.C. 1787751 N.C.
1792748 N.C. 1792748 N.C.
1824840 0.05 1824840 0.13
1820737 N.C 1820737 N.C.
1839407 0.44 1839407 1.12
1826573 0.33 1826573 0.76
1839408 0.28 1839408 1.21
1839410 N.C. 1839410 N.C.
1839411 N.C. 1839411 N.C.
1839409 0.19 1839409 0.11
1839412 N.C. 1839412 N.C.
1744547 N.C. 1744547 N.C.
HTS5001 1744547 0.14
14C                                                            14D
引子探針組 1 化合物編號 PLG IC 50(µM) 引子探針組 化合物編號 PLG IC 50(µM)
RTS3442 1792749 N.C. RTS3442 1840071 N.C.
1824842 N.C. 1744547 N.C.
1826328 16.66 RTS3443 1840071 N.C.
1787751 N.C. 1744547 N.C.
HTS5001 1744547 0.049
實例 8 ： LPA 轉殖基因小鼠中之人類 LPA 的 降低
分析寡聚雙螺旋體以及競爭性化合物或替代物對人類LPA轉殖基因小鼠(上文所述)中之LPA mRNA及apo(a)蛋白質的作用。各組4隻LPA轉殖基因雌性小鼠各自接受所指示之各種劑量的寡聚雙螺旋體化合物之單次皮下注射。一組4隻雌性LPA轉殖基因小鼠接受PBS的單次皮下注射作為陰性對照。
化合物AD03851為先前在國際專利申請公開案第WO2017/059223號中所揭示的靶向LPA之化合物，該案以引用的方式併入本文中。第1851494號化合物為化合物LPA-3291-M1 (先前在國際專利申請公開案第WO2022/032288號中所揭示的靶向LPA之帶切口之髮夾化合物，該案以引用的方式併入本文中)的替代物，且與LPA-329-M1不同之處在於兩個變化：第一，第1851494號化合物在反義寡核苷酸之5'端包含乙烯基膦酸酯部分，而LPA-329-M1在反義寡核苷酸之5'端包含甲基亞甲基膦酸酯(MeMOP)部分；且第二，第1851494號化合物在有義寡核苷酸之5'端包含THA-GalNAc結合物(如本文所述)，而LPA-329-M1在有義寡核苷酸之位置28、29及30包含2'-GalNAc腺苷(AdemA)核苷。
在處理前及處理後，評估LPA RNA及apo(a)蛋白質以測定化合物的劑量依賴性作用。結果描繪於圖9中。處理後第2週處死小鼠，且自肝臟組織中提取RNA以便使用人類引子探針組hAPO(a)12kBTS (上文所述)對LPA RNA進行定量即時RTPCR分析。將LPA RNA水平相對於總RNA含量標準化，如藉由RIBOGREEN®所量測。LPA RNA的降幅係以相對於PBS對照動物組織中之LPA RNA量的LPA RNA百分比(對照%)呈現於圖9A及圖9C中。計算ED50且呈現於表15中。為了評估apo(a)蛋白質水平，在處理前的1天(在第-1天)及在處死小鼠時的第14天收集血漿。藉由ELISA陣列聯合Abcam ELISA套組(ab212165)分析apo(a)蛋白質水平。將各組小鼠的結果取平均值且以相對於基線時存在之apo(a)蛋白質之量的apo(a)蛋白質百分比(基線%)呈現於圖9B及圖9D中。計算ED50且呈現於表15中。 表 15 ： LPA 的 降低及對 LPA 轉殖基因小鼠中之 apo ( a ) 水平的作用
化合物編號 肝臟 LPA RNA ED50 ( mg / kg ) apo ( a ) 血漿蛋白 ED50 ( mg / kg )
1839410 0.05 0.01
1840071 0.20 0.03
1851494 0.05 0.05
AD03851 0.09 0.11
實例 9 ： LPA 轉殖基因小鼠中之人類 LPA 的 降低、持續作用時間
分析寡聚雙螺旋體及比較化合物對人類LPA轉殖基因小鼠(上文所述)中之apo(a)蛋白質的作用。化合物AD03851 (靶向LPA的化合物)先前揭示於國際專利申請公開案第WO2017/059223號中，該案以引用的方式併入本文中。化合物C21S為結合物21 (先前在國際專利申請公開案第WO2020/099476號中揭示的靶向LPA之化合物，該案以引用的方式併入本文中)之替代物，且與結合物21不同之處在於，C21S中之與siRNA結合的GalNAc3配位體不同於結合物21。
各組3至9隻雌性LPA轉殖基因小鼠各自接受各種劑量之化合物的單次皮下注射。一組3至4隻雌性LPA轉殖基因小鼠接受PBS的單次皮下注射作為陰性對照。化合物投與之後，藉由隨時間量測apo(a)蛋白質水平來評估化合物的持續作用時間。在處理前的1天(第-1天)及在不同時間點收集血漿且藉由ELISA陣列聯合Abcam ELISA套組(ab212165)分析apo(a)蛋白質水平。將各組小鼠的結果取平均值且呈現於圖10及圖11中。圖10A至圖10C以相對於基線時存在之apo(a)蛋白質之量的apo(a)蛋白質百分比(基線%)形式描繪3 mg/kg單次劑量之化合物隨時間發生的結果。歸因於化合物的編號，圖10C1及圖10C2以兩個單獨的圖描繪一個實驗的結果。在一些情況下，值低於定量水平(LLOQ)，值無法計算，或值無法測定。在一些情況下，值低於定量水平(LLOQ)，值無法計算，或值無法測定。圖11A至圖11D以相對於基線時存在之apo(a)蛋白質之量的apo(a)蛋白質百分比(基線%)形式描繪不同劑量之化合物隨時間發生的結果。
圖1描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖1A描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；圖1B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖1C描繪在圖1A/1B中之最終時間點藉由RTPCR量測的肝臟LPA RNA分析結果。 圖2描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖2A描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；圖2B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖2C描繪在圖2A/2B中之最終時間點藉由RTPCR量測的肝臟LPA RNA分析結果。 圖3描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖3A描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖3B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖4描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖4A描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖4B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖5描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖5A-5A2描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖5B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖6描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖6A1-6A2描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖6B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖7描繪實例5C中所述之轉殖基因小鼠研究中之人類LPA抑制持續時間的結果。圖7A描繪藉由臨床化學分析儀隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果；且圖7B描繪藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖8描繪實例7中所述之人類纖維蛋白溶酶原(PLG)降低。圖8A描繪在雙螺旋體1826573處理之後，藉由RTPCR隨時間量測之PLG水平的結果；且圖8B描繪在雙螺旋體1840071處理之後，藉由RTPCR隨時間量測之PLG水平的結果。 圖9描繪在實例8中所述之轉殖基因小鼠研究中，對人類LPA RNA及apo(a)蛋白質之劑量依賴性抑制的結果。圖8A及圖8C描繪在不同劑量之化合物處理兩週之後，LPA RNA水平的結果。圖8B及圖8D描繪在不同劑量之化合物處理兩週之後所量測之apo(a)蛋白質水平的結果。 圖10描繪在實例9所述之轉殖基因小鼠研究中，抑制人類LPA的結果：圖10A-10C1/C2描繪在3 mg/kg單次劑量的化合物之後，藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平降低的持續時間的結果。各圖10A-圖10C代表三個獨立實驗，且圖10C1及10C2為一個實驗，歸因於所測試之化合物的數目而以兩張圖進行描繪。 圖11描繪在實例9所述之轉殖基因小鼠研究中，對人類LPA的抑制：圖11A-11D描繪在不同劑量的化合物之後，藉由ELISA分析隨時間量測之apo(a)蛋白質水平降低的持續時間的結果。
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Claims (104)

  1. 一種寡聚雙螺旋體，其包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，其中： 該第一寡聚化合物包含由18至50個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中該第一經修飾之寡核苷酸中至少一個、但不超過22%、不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物，且 該第二寡聚化合物包含由16至50個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：99、100或112中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中該第二經修飾之寡核苷酸中至少一個、但不超過25%、不超過20%、不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物； 其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸彼此互補；且 其中該第一經修飾之寡核苷酸及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含經修飾之糖部分或糖替代物。
  2. 如請求項1之寡聚雙螺旋體， 1)其中該第一經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物，且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物；且/或其中該寡聚雙螺旋體包含至少一個且不超過八個經修飾之核苷，該等經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或糖替代物，包含2'-F糖部分及/或FHNA糖替代物；且/或 2)其中該第一經修飾之寡核苷酸中的至少18個核苷各自獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的至少16個核苷各自獨立地包含選自以下的經修飾之糖部分或糖替代物：2'-F糖部分、2'-MOE糖部分、2'-OMe糖部分、DNA糖部分及FHNA糖替代物；且/或 3)其中該第一經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：83-87中之任一者之核鹼基序列的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個相連核鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含SEQ ID NO：99、100或112中之任一者之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個相連核鹼基。
  3. 一種寡聚雙螺旋體，其包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，其中： 第一寡聚化合物包含由18至28個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2之核鹼基序列互補的至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核鹼基，其中該第一經修飾之寡核苷酸中不超過20%、不超過18%、不超過15%、不超過10%或不超過5%的經修飾之核苷包含氟，且 第二寡聚化合物包含由16至26個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之核鹼基序列的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核鹼基，其中該第二經修飾之寡核苷酸中不超過18%、不超過16%、不超過14%、不超過12%或不超過10%的經修飾之核苷包含氟；其中該第一經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地以及該第二經修飾之寡核苷酸中的各核苷獨立地包含經修飾之糖部分或糖替代物，該經修飾之糖部分或糖替代物獨立地選自2'-F糖部分、2'-MOE糖部分、2'-OMe糖部分、DNA糖部分、去氧木糖糖部分及FHNA； 其中該第一經修飾之寡核苷酸包含連接至5'端核苷的穩定化磷酸酯基團； 其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-MOE糖部分且該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-OMe糖部分，且該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-MOE糖部分，且該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷包含2'-OMe糖部分；且其中該第一經修飾之寡核苷酸及該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵。
  4. 如請求項3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷，且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個且不超過四個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷；且/或其中該寡聚雙螺旋體包含至少兩個且不超過八個包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的經修飾之核苷。
  5. 如請求項1至4中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的核苷獨立地選自以下中之一者： i. 自5'端計數的第二核苷， ii. 自5'端計數的第二及第十四核苷，或 iii. 自5'端計數的第二、第六及第十四核苷，或 iv. 自5'端計數的第二及第十六核苷，或 v. 自5'端計數的第二、第十四及第十六核苷，或 vi. 自5'端計數的第二、第六、第十四及第十六核苷； 其中各個包含氟的經修飾之糖部分或糖替代物獨立地為2'-氟糖部分或3'-氟-己糖醇糖部分；且/或其中該第二經修飾之寡核苷酸中的包含含有氟之經修飾之糖部分或糖替代物的核苷獨立地選自以下中之一者： vii. 自5'端計數的第九及第十核苷，或 viii. 自5'端計數的第十及第十一核苷，或 ix.  自5'端計數的第九及第十一核苷，或 x.   自5'端計數的第九、第十及第十一核苷，或 xi.  自5'端計數的第七、第九、第十及第十一核苷，或 xii. 自5'端計數的第七、第九及第十一核苷； 其中各個包含氟的經修飾之糖部分或糖替代物獨立地為2'-氟糖部分或3'-氟-己糖醇糖部分。
  6. 如請求項1至5中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個包含氟之經修飾之核苷包含3'-氟-己糖醇糖部分糖替代物。
  7. 如請求項1至5中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷為2'-去氧核苷；且其中該第二經修飾之寡核苷酸中的一個或多個核苷視情況為2'-去氧核苷。
  8. 如請求項7之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸之序列區域中的一個或多個核苷為2'-去氧核苷，該序列區域自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數介於第五核苷至第十六核苷之間且包括端值。
  9. 如請求項8之寡聚雙螺旋體，其中自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數，該第一經修飾之寡核苷酸中的一個或多個2'-去氧核苷為第五、第六、第七、第十四及/或第十六核苷中的任一者，其中該一個或多個2'-去氧核苷視情況處於獨立地選自以下中之一者的位置處： vi. 自5'端計數的第五、第六或第七核苷，或 vii.     始於5'端的第六及第十四核苷，或 viii.    自5'端計數的第六及第十六核苷，或 ix. 自5'端計數的第六、第十四及第十六核苷，或 x. 自5'端計數的第十四及第十六核苷；且 其中自該第二經修飾之寡核苷酸之5'端計數，一個或多個2'-去氧核苷視情況獨立地選自第九、第十及/或第十一核苷中之一者。
  10. 如請求項9之寡聚雙螺旋體，其中各2'去氧核苷獨立地包含2'-2'-β-D-去氧核糖糖部分或2'-β-D-去氧木糖糖部分。
  11. 如請求項1至10中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的兩個3'端核苷包含兩個核苷突出端，其中該等突出端核苷包含一個經修飾之腺苷(A)、兩個經修飾之腺苷(AA)、兩個經修飾之尿苷(UU)核苷、兩個經修飾之肌苷(II)核苷、或兩個經修飾之核苷，其中一個為肌苷且一個為腺苷(AI或IA)。
  12. 如請求項11之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的各該5'端及/或3'端核苷包含2'-MOE糖部分；且視情況，該第二經修飾之寡核苷酸的各該5'端及/或3'端核苷包含2'-MOE糖部分。
  13. 如請求項11之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的一個5'端核苷及/或兩個3'端核苷包含2'-MOE糖部分；且視情況，該第二經修飾之寡核苷酸的兩個5'端核苷及/或兩個3'端核苷包含2'-MOE糖部分。
  14. 如請求項1至13中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的至少十三個核苷、至少十四個核苷、至少十五個核苷、至少十六個核苷、至少十七個、至少十八個核苷或至少十九個核苷包含2'-OMe糖部分；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的至少十三個核苷、至少十四個核苷、至少十五個核苷、至少十六個核苷、至少十七個核苷、至少十八個核苷或至少十九個核苷包含2'-OMe糖部分。
  15. 如請求項1至14中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸中之至少一個包含2'-MOE糖部分的核苷為該第一經修飾之寡核苷酸之序列區域中的內部核苷，該內部核苷自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數為第九及/或第十核苷中的任一者。
  16. 如請求項1至15中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一寡聚化合物包含連接至該5'端核苷的穩定化磷酸酯基團，其中該穩定化磷酸酯基團包含亞甲基膦酸酯、環丙基膦酸酯或乙烯基膦酸酯。
  17. 如請求項1至16中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸及/或該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵，其中至少一個經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
  18. 如請求項17之寡聚雙螺旋體，其中各核苷間鍵獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵及硫代磷酸酯核苷間鍵。
  19. 如請求項17之寡聚雙螺旋體，其中自該第一經修飾之寡核苷酸之5'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，且/或其中自該第一經修飾之寡核苷酸之3'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵；且 視情況，其中自該第二經修飾之寡核苷酸之5'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，且/或其中自該第二經修飾之寡核苷酸之3'端計數，介於第一與第二核苷之間及介於第二與第三核苷之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
  20. 如請求項1之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分，且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與該糖模體一致；且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分，且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與該糖模體一致。
  21. 如請求項1之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分；且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分。
  22. 如請求項21之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸所包含的經修飾之糖模體及與其成對之該第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體選自：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；以及ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee。
  23. 如請求項1至3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee、efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee，且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自以下中之一者的經修飾之糖模體：eeyyyyyyyffyyyyyyyyee、yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy、eeyyyyyyfffyyeyyyyyee、eeyyyyyydffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffdyyeyyyyyee、eeyyyyyyhffyyeyyyyyee、eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffhyyeyyyyyee、eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee、eeyyyyyyffxyyeyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與該糖模體一致。
  24. 如請求項1至3之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee、efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，且/或該第二經修飾之寡核苷酸包含獨立地選自eeyyyyyyfffyyeyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體； 其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，各「d」表示2'-去氧核糖糖部分，且各「x」表示2'-去氧木糖糖部分；且其中除0、1或2個修飾之外的所有均與該糖模體一致。
  25. 如請求項24之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸所包含的經修飾之糖模體及與其成對之該第二經修飾之寡核苷酸所包含的糖模體選自：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy及yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffhyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffdyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyydffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyhffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyxffyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee；efyyydyyeyyyydydyyyyyee及eeyyyyyyffxyyeyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee；efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee；以及efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee及eeyyyyyyfffyyeyyyyyee。
  26. 如請求項1至25中任一項之寡聚雙螺旋體，其中藥劑包含含有肝細胞靶向部分的結合物基團，該結合物基團包含結合物部分及結合物連接子。
  27. 如請求項26之寡聚雙螺旋體，其中該寡聚雙螺旋體包含結合去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)的結合物部分。
  28. 如請求項27之寡聚雙螺旋體，其中該結合物部分係選自GalNAc部分。
  29. 如請求項28之寡聚雙螺旋體，其中該GalNAc結合物部分係選自表A。
  30. 如請求項28之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團係由GalNAc配位體及結合物連接子組成。
  31. 如請求項28之寡聚雙螺旋體，其中該GalNAc配位體具有以下結構： 。
  32. 如請求項30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團具有以下結構： i 或ii 或其離子或鹽，其中該結合物連接子與寡核苷酸共價連接。
  33. 如請求項25至30中任一項之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團直接與該經修飾之寡核苷酸結合，或該結合物基團中之該結合物連接子係由單鍵組成。
  34. 如請求項30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團與該經修飾之寡核苷酸之5'端及/或3'端結合。
  35. 如請求項34之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團連接至該第二經修飾之寡核苷酸之該5'端核苷或該第二經修飾之寡核苷酸之該3'端核苷。
  36. 如請求項30之寡聚雙螺旋體，其中該結合物基團中之該結合物連接子為可裂解的。
  37. 如請求項36之寡聚雙螺旋體，其中該結合物連接子包含1至3個連接子-核苷。
  38. 如請求項32之寡聚雙螺旋體，其中具有結構(i)之該結合物或其離子或鹽連接至該5'端核苷；且/或其中具有結構(ii)之該結合物或其離子或鹽連接至該經修飾之寡核苷酸之該3'端核苷。
  39. 一種寡聚雙螺旋體，其包含i)第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含由16至50個鍵聯核苷組成的經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之至少16個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與核鹼基序列SEQ ID NO：99、100或112一致，且其中各該第一經修飾之寡核苷酸包含選自以下的經修飾之糖部分：efyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、yfyyyfyyyyyyyfyfyyyyyyy、efyyydyyeyyyydydyyyyyee、efyyydyyyyyyyfyfyyyyyee、efyyydyyeyyyyfyfyyyyyee、ehyyyfyyyyyyyfyfyyyyyee及ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「f」表示2'-F糖部分，各「h」表示3'-氟-己糖醇糖部分，且各「d」表示2'-去氧糖部分；以及ii)第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物包含由14至50個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：83-87中之任一者之至少14個相連核鹼基至少80%一致的核鹼基序列，其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：99、100或112之核鹼基序列一致，且其中各該第二經修飾之寡核苷酸包含選自yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy及eeyyyyyyyffyyyyyyyyee中之一者的經修飾之糖模體，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，且各「f」表示2'-F糖部分。
  40. 一種寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少16個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一者一致；以及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之至少15個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一者一致。
  41. 如請求項40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列的至少20、至少21、至少22或23個鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列的至少18、至少19、至少20或21個鹼基。
  42. 如請求項40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列。
  43. 如請求項40之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：3-48、或132-140中之任一序列組成；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：49-82、或141-142中之任一序列組成。
  44. 如請求項40之寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中該核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少16個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一者一致；及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中該核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之至少15個核鹼基，且其中除0、1或2個核鹼基之外的所有均與SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一者一致。
  45. 如請求項44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列的至少20、至少21、至少22或23個鹼基；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列的至少18、至少19、至少20或21個鹼基。
  46. 如請求項44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列包含SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列。
  47. 如請求項44之寡聚雙螺旋體，其中該第一經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：5-6、或15-48、或132-140中之任一序列組成；且其中該第二經修飾之寡核苷酸的序列由SEQ ID NO：52-82、或141-142中之任一序列組成。
  48. 一種寡聚雙螺旋體，其包含任一對以下反義化合物與有義化合物對： 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 化合物編號 反義化合物編號 有義化合物編號 1749546 1749544 1749524 1829951 1819835 1821829 1840201 1838448 1838396 1764923 1764919 1749524 1829952 1819835 1821830 1840202 1838470 1838396 1792737 1792668 1792669 1829953 1819835 1821831 1840453 1838449 1838398 1792748 1792676 1792677 1829954 1819835 1821832 1840454 1838471 1838398 1792749 1792678 1792679 1829955 1819835 1821833 1840892 1838451 1838410 1792778 1792688 1792677 1829956 1819835 1821835 1840893 1838473 1838410 1792779 1792689 1792679 1829957 1819835 1821836 1841023 1838453 1838404 1792808 1792699 1792679 1829958 1819835 1821834 1841095 1838475 1838404 1792809 1792698 1792677 1829959 1792676 1821832 1841097 1838454 1838406 1792825 1792704 1792669 1829960 1792676 1821829 1841125 1838476 1838406 1792838 1792709 1792679 1829961 1792676 1821833 1841126 1838464 1838377 1792839 1792708 1792677 1829962 1792676 1821830 1841127 1838465 1838389 1792855 1792714 1792669 1829963 1792676 1821669 1841128 1838472 1838400 1792867 1792718 1792677 1829964 1792676 1821831 1841129 1838450 1838400 1792869 1792719 1792679 1829965 1792676 1821834 1841133 1838469 1838395 1820728 1814997 1814995 1829966 1792676 1821835 1841134 1838447 1838395 1820731 1814997 1814996 1829967 1792676 1821836 1841135 1838468 1838393 1820734 1814998 1814995 1831890 1826580 1792677 1841136 1838446 1838393 1820737 1814998 1814996 1831892 1826581 1792677 1841137 1838466 1838390 1824827 1819834 1819832 1831895 1826580 1819833 1843479 1792676 1841270 1824839 1819835 1819832 1831896 1826581 1819833 1843480 1792676 1841096 1824840 1819834 1819833 1831897 1826582 1814996 1843481 1792676 1841271 1824842 1819835 1819833 1831898 1826583 1814996 1843482 1792676 1841369 1826328 1819834 1792677 1839407 1839388 1826559 1858685 1838442 1838377 1826331 1819835 1792677 1839408 1839376 1826559 1859018 1838443 1838389 1826337 1814997 1792679 1839409 1839378 1826559 1859347 1838444 1838390 1826340 1814998 1792679 1839410 1839377 1814996 1859802 1838445 1838392 1826343 1792678 1814995 1839411 1839379 1814996 1861908 1838455 1838408 1826346 1814998 1792679 1839412 1839380 1814996 1861909 1838467 1838392 1826573 1819835 1826559 1839601 1826581 1826559 1861910 1838477 1838408 1829932 1819835 1821669 1840071 1792676 1839284 。
  49. 一種寡聚雙螺旋體，其包含i)由18至28個鍵聯核苷組成的第一經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含與SEQ ID NO：2互補的至少18個核鹼基，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下中之任一者的糖模體及核苷間鍵模體： i ehyyyfyyeyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， ii efyyydyyeyyyydydyyyyyee 及 ssooosooooooososooooss， iii efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， iv efyyyfyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， v efyyyyyyeyyyyfyfyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， vi efyyyfyyeyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， vii efyyxfyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss， viii efyyyfxyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss，或 ix efyyyxyyyyyyyfyyyyyyyee 及 ssooooooooooooooooooss；
    以及ii)由16至26個鍵聯核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，其中核鹼基序列包含SEQ ID NO：2之至少16個核鹼基，該經修飾之寡核苷酸包含選自以下中之任一者的糖模體及核苷間鍵模體： i eeyyyyyyyffyyyyyyyyee 及 ssooooooosooooooooss， ii yyyyyyyyfffyyeyyyyyyy 及 ssooooooooooooooooss， iii eeyyyyyyfffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss， iv eeyyyyyydffyyeyyyyyee 及 ssoooooosoooooooooss， v eeyyyyyyfdfyyeyyyyyee 及 ssooooooosooooooooss， vi eeyyyyyyffdyyeyyyyyee 及 ssoooooooosoooooooss， vii eeyyyyyyhffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss， viii eeyyyyyyfhfyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss， ix eeyyyyyyffhyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss， x eeyyyyyyfxfyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss， xi eeyyyyyyffxyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss或 xii eeyyyyyyxffyyeyyyyyee 及 ssooooooooooooooooss。
  50. 一種寡聚雙螺旋體，其包含A及B： A.根據以下化學符號中之任一者的寡聚化合物： vP-TesGfsGyoAyoGyoUdsAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUdsCyoGdsAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：5)， vP-TesCfsCyoUyoCyoGdsAyoUyoAeoAyoCyoUyoCyoUdsGyoUdsCyoCyoAyoUyoUysAesAe (SEQ ID NO：6)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：15)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：16)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：17)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：18)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUyoAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：19)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAyoUyoGeoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：20)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCyoGyoAyoUeoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：21)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGyoAyoUeoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：22)， vP-TesGfsGyoAyoGxoUfoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：23)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUfoAxoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：24)， vP-TesGfsGyoAyoGyoUxoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：25)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCfoGxoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：26)， vP-TesGfsCyoCyoUyoCxoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：27)， vP-TesGfsCyoCyoUxoCfoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：28)， vP-TesUfsGyoCyoCyoUfoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUfoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：29)， vP-TesUfsGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUfoCyoUfoGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：30)， vP-TesGfsUyoGyoCyoCfoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCfoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCysAesAe (SEQ ID NO：31)， vP-TesGfsUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCfoUyoCfoUyoGyoUyoCyoCysAesAe (SEQ ID NO：32)， vP-TesAfsUyoGyoUyoGfoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAfoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUysAesAe (SEQ ID NO：33)， vP-TesAfsUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAfoAyoCfoUyoCyoUyoGyoUysAesAe (SEQ ID NO：34)， vP-TesGfsUyoAyoUyoGfoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAfoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUysAesAe (SEQ ID NO：35)， vP-TesGfsUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAfoUyoAfoAyoCyoUyoCyoUysAesAe (SEQ ID NO：36)， vP-TesAfsGyoUyoAyoUfoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGfoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：37)， vP-TesAfsGyoUyoAyoUyoGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGfoAyoUfoAyoAyoCyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：38)， vP-TesUfsAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAyoUfoUyoAfoCyoCyoAyoUyoGysAesAe (SEQ ID NO：39)， vP-TesAfsUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCyoAfoUyoUfoAyoCyoCyoAyoUysAesAe (SEQ ID NO：40)， vP-TesUfsGyoUyoGyoCyoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAfoCyoUfoCyoUyoGyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：41)， vP-TesUfsGyoUyoGyoCfoCyoUyoCyoGyoAyoUyoAyoAfoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCysAesAe (SEQ ID NO：42)， vP-TesCfsUyoCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGfoUyoCfoCyoAyoUyoUyoAysAesAe (SEQ ID NO：43)， vP-TesCfsUyoCyoGyoAfoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGfoUyoCyoCyoAyoUyoUyoAysAesAe (SEQ ID NO：44)， vP-TesUfsCyoGyoAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUfoCyoCfoAyoUyoUyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：45)， vP-TesUfsCyoGyoAyoUfoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUfoCyoCyoAyoUyoUyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：46)， vP-TesGfsAyoUyoAyoAyoCyoUyoCyoUyoGyoUyoCyoCfoAyoUfoUyoAyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：47)，及 vP-TesUfsGyoCyoCyoUdsCyoGyoAeoUyoAyoAyoCyoUdsCyoUdsGyoUyoCyoCyoAysAesAe (SEQ ID NO：48)；其中：A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基，G = 鳥嘌呤核鹼基，T = 胸腺嘧啶核鹼基，U = 尿嘧啶核鹼基， d = 2'-2'-β-D-去氧核糖基糖部分，x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分，e = 2'-MOE糖部分，f = 2'-氟糖部分， h = 3'-氟-己糖醇糖部分，y = 2'-OMe糖部分，o = 磷酸二酯核苷間鍵，s = 硫代磷酸酯核苷間鍵，及VP = 5'乙烯基膦酸酯部分；以及 B.根據以下化學符號中之任一者的寡聚化合物： [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGyoGfsCfoAyoCyoAyoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：50)， [THA-GalNAc]-AesAesUyoGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfsGfoUyoUyoAyoUyoCyoGyoAyoGysGesAe (SEQ ID NO：51)， [THA-GalNAc]-AysUysGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfoGfoUfoUyoAyoUeoCyoGyoAyoGyoGysCysAy (SEQ ID NO：52)， [THA-GalNAc]-AesUesGyoGyoAyoCyoAyoGyoAfoGfoUfoUyoAyoUeoCyoGyoAyoGyoGysCesAe (SEQ ID NO：53)， GysUysUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCysAy-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：54)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：55)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：56)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGdsGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：57)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGdsCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：58)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCdsAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：59)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGhoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：60)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGhoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：61)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoChoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：62)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGxoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：63)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGxoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：64)， GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGxoGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：65)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGdsCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：66)， [THA-GalNAc]-UesGesGyoAyoCyoAyoGyoAyoGfoUfoUfoAyoUyoCeoGyoAyoGyoGyoCysAesAe (SEQ ID NO：67)， [THA-GalNAc]-GesGesAyoCyoAyoGyoAyoGyoUfoUfoAfoUyoCyoGeoAyoGyoGyoCyoAysCesAe (SEQ ID NO：68)， [THA-GalNAc]-AesCesAyoGyoAyoGyoUyoUyoAfoUfoCfoGyoAyoGeoGyoCyoAyoCyoAysUesAe (SEQ ID NO：69)， [THA-GalNAc]-AesGesAyoGyoUyoUyoAyoUyoCfoGfoAfoGyoGyoCeoAyoCyoAyoUyoAysCesAe (SEQ ID NO：70)， [THA-GalNAc]-GesAesGyoUyoUyoAyoUyoCyoGfoAfoGfoGyoCyoAeoCyoAyoUyoAyoCysUesAe (SEQ ID NO：71)， [THA-GalNAc]-CesAesUyoGyoGyoUyoAyoAyoUfoGfoGfoAyoCyoAeoGyoAyoGyoUyoUysAesAe (SEQ ID NO：72)， [THA-GalNAc]-AesUesGyoGyoUyoAyoAyoUyoGfoGfoAfoCyoAyoGeoAyoGyoUyoUyoAysUesAe (SEQ ID NO：73)， [THA-GalNAc]-GesAesCyoAyoGyoAyoGyoUyoUfoAfoUfoCyoGyoAeoGyoGyoCyoAyoCysAesAe (SEQ ID NO：74)， [THA-GalNAc]-UesAesAyoUyoGyoGyoAyoCyoAfoGfoAfoGyoUyoUeoAyoUyoCyoGyoAysGesAe (SEQ ID NO：75)， [THA-GalNAc]-GesUesAyoAyoUyoGyoGyoAyoCfoAfoGfoAyoGyoUeoUyoAyoUyoCyoGysAesAe (SEQ ID NO：76)， [THA-GalNAc]-UesGesGyoUyoAyoAyoUyoGyoGfoAfoCfoAyoGyoAeoGyoUyoUyoAyoUysCesAe (SEQ ID NO：77)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoCdsAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：78)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGdsGfoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：79)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGhoCfoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：80)， [THA-GalNAc]-GesUesUyoAyoUyoCyoGyoAyoGfoGfoChoAyoCyoAeoUyoAyoCyoUyoCysCesAe (SEQ ID NO：81)，及 UesGesGyoAyoCyoAyoGyoAyoGyoUfsUfoAyoUyoCyoGyoAyoGyoGyoCysAesAe-[HPPO-GalNAc] (SEQ ID NO：82)；其中： THA-GalNAc = ， HPPO-GalNAc = ，A = 腺嘌呤核鹼基， C = 胞嘧啶核鹼基，G = 鳥嘌呤核鹼基，T = 胸腺嘧啶核鹼基，U = 尿嘧啶核鹼基， d = 2'-2'-β-D-去氧核糖基糖部分， x = 2'-β-D-去氧木糖基糖部分，e = 2'-MOE糖部分，f = 2'-氟糖部分， h = 3'-氟-己糖醇糖部分，y = 2'-OMe糖部分，o = 磷酸二酯核苷間鍵，及s = 硫代磷酸酯核苷間鍵。
  51. 一種根據化合物1829960之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：58)，或其離子或鹽。
  52. 如請求項51之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  53. 一種根據化合物1829960鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：58)。
  54. 一種根據化合物1840071之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)，或其離子或鹽。
  55. 如請求項54之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  56. 一種根據化合物1840071鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：66)。
  57. 一種根據化合物1839410之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。
  58. 如請求項57之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  59. 一種根據化合物1839410鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：53)。
  60. 一種根據化合物1839412之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)，或其離子或鹽。
  61. 如請求項60之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  62. 一種根據化合物1839412鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：28及SEQ ID NO：53)。
  63. 一種根據化合物1840453之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)，或其離子或鹽。
  64. 如請求項63之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  65. 一種根據化合物1840453鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：68)。
  66. 一種根據化合物1841135之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。
  67. 如請求項66之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  68. 一種根據化合物1841135鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：45及SEQ ID NO：76)。
  69. 一種根據化合物1841136之化學結構的寡聚雙螺旋體， (SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)，或其離子或鹽。
  70. 如請求項69之寡聚雙螺旋體，其為鈉鹽或鉀鹽。
  71. 一種根據化合物1841136鈉鹽之化學結構的寡聚雙螺旋體(SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：76)。
  72. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至60中任一項之寡聚雙螺旋體及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  73. 如請求項72之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為水或磷酸鹽緩衝生理鹽水。
  74. 如請求項72之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由該寡聚雙螺旋體及水或磷酸鹽緩衝生理鹽水組成。
  75. 一種降低細胞、組織、器官或個體中之LPA RNA或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法，其包含使該細胞、組織、器官或個體與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物接觸。
  76. 如請求項75之方法，其中該細胞為肝細胞。
  77. 一種包含向個體投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物的方法；其中該個體患有心血管疾病(CVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、高膽固醇血症、心肌梗塞(MI)、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症或中風或處於發展出該等疾病的風險中。
  78. 一種預防或治療個體之心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、及/或發炎疾病、病症或病狀的方法，其包含向患有心血管、代謝及/或發炎疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中的個體投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物；其中該疾病、病症、病狀或損傷為高三酸甘油酯血症、脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化的異常血脂症、糖尿病異常血脂症、或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣膜狹窄、主動脈瓣膜鈣化、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或靜脈血栓症。
  79. 一種降低患有與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀或處於發展出該疾病、病症或病狀之風險中之個體之肝臟中之LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法，其包含向患有與脂蛋白(a)代謝調節異常相關之疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中的個體投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體，或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物；其中該疾病、病症、病狀或損傷為心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀，及/或發炎疾病、病症或病狀。
  80. 如請求項75至79中任一項之方法，其中該個體之肝臟及/或血漿中的LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量降低。
  81. 如請求項75至79中任一項之方法，其中該疾病、病症或病狀為高三酸甘油酯血症或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)。
  82. 如請求項81之方法，其中與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的至少一種症狀為腹痛發作、身體疲勞、思考困難、腹瀉、再發性急性胰臟炎、爆發性皮膚黃瘤及肝脾腫大或其組合。
  83. 如請求項75至79中任一項之方法，其中該方法預防或防止動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)之進展。
  84. 如請求項75至79中任一項之方法，其中投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物改善該個體之高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症、高脂蛋白血症、腹痛、身體疲勞、思考困難、腹瀉、急性胰臟炎、爆發性黃瘤、視網膜脂血症或肝脾腫大，或前述中之兩者或更多者之組合。
  85. 如請求項75至79中任一項之方法，其中投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物為非經腸投與。
  86. 如請求項75至79中任一項之方法，其中投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物為皮下投與。
  87. 如請求項75至79中任一項之方法，其中投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物係與第二藥劑共投與。
  88. 如請求項74至78中任一項之方法，其中投與如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物與該藥劑係同時投與。
  89. 一種如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物的用途，其用於治療或預防與脂蛋白代謝調節異常相關的疾病、病症或病狀或推遲與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的症狀。
  90. 一種如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物的用途，其用於製造供治療或預防心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、或發炎疾病、病症或病狀的藥物。
  91. 如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體，或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物，其用於降低細胞、組織、器官或個體中之LPA RNA或脂蛋白(a)蛋白質的量，包含與該細胞、組織、器官或個體接觸。
  92. 如請求項91所用之寡聚雙螺旋體，其中該細胞為肝細胞。
  93. 如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體，或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物，其用於治療心血管疾病(CVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、高膽固醇血症、心肌梗塞(MI)、周邊動脈疾病(PAD)、鈣化性主動脈瓣膜疾病(CAVD)、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、動脈粥樣硬化、異常血脂症、血栓症或中風之方法中。
  94. 如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體，或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物，其用於預防或治療個體之心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀、及/或發炎疾病、病症或病狀的方法中，該個體患有心血管、代謝及/或發炎疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中；其中該疾病、病症、病狀或損傷為高三酸甘油酯血症、脂血症(例如高脂質血症)、異常血脂症(例如致動脈粥樣硬化的異常血脂症、糖尿病異常血脂症、或混合型異常血脂症)、高脂蛋白血症、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣膜狹窄、主動脈瓣膜鈣化、主動脈瓣膜逆流、主動脈剝離、視網膜動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈閉塞、再狹窄、腎動脈狹窄、心絞痛、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病或靜脈血栓症。
  95. 如請求項1至71中任一項之寡聚雙螺旋體，或如請求項72至74中任一項之醫藥組成物，其用於降低個體之肝臟中之LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量的方法中，該個體患有與Lp(a)升高相關之疾病、病症或病狀或處於發展出該疾病、病症或病狀之風險中，該個體患有與脂蛋白(a)代謝調節異常相關之疾病、病症或病狀或處於該疾病、病症或病狀之風險中；其中該疾病、病症、病狀或損傷為心血管疾病、病症、病狀、代謝疾病、病症或病狀，及/或發炎疾病、病症或病狀。
  96. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該個體之肝臟及/或血漿中的LPA RNA及/或脂蛋白(a)蛋白質之量降低。
  97. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該疾病、病症或病狀為高三酸甘油酯血症或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)。
  98. 如請求項97所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中與脂蛋白(a)升高相關之疾病、病症或病狀的至少一種症狀為腹痛發作、身體疲勞、思考困難、腹瀉、再發性急性胰臟炎、爆發性皮膚黃瘤及肝脾腫大或其組合。
  99. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中該方法預防或防止動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或冠狀動脈疾病(CAD)之進展。
  100. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物改善該個體之高三酸甘油酯血症、高脂質血症、異常血脂症、高脂蛋白血症、腹痛、身體疲勞、思考困難、腹瀉、急性胰臟炎、爆發性黃瘤、視網膜脂血症或肝脾腫大，或前述中之兩者或更多者之組合。
  101. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物為非經腸投與。
  102. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物為皮下投與。
  103. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物係與第二藥劑共同投與。
  104. 如請求項91至95中任一項所用之寡聚雙螺旋體或組成物，其中投與該寡聚雙螺旋體或該醫藥組成物與該藥劑係同時投與。
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