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ES2906280T3 - Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida - Google Patents

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ES2906280T3
ES2906280T3 ES18743416T ES18743416T ES2906280T3 ES 2906280 T3 ES2906280 T3 ES 2906280T3 ES 18743416 T ES18743416 T ES 18743416T ES 18743416 T ES18743416 T ES 18743416T ES 2906280 T3 ES2906280 T3 ES 2906280T3
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ES
Spain
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sulfonamide
mmol
disease
group
nmr
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Active
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ES18743416T
Other languages
English (en)
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Matthew Cooper
David Miller
Angus Macleod
Wiltenburg Jimmy Van
Stephen Thom
Stephen St-Gallay
Jonathan Shannon
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Inflazome Ltd
Original Assignee
Inflazome Ltd
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Priority claimed from GBGB1718561.2A external-priority patent/GB201718561D0/en
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: Q es O; R1 es un grupo heterocíclico no aromático seleccionado de: **(Ver fórmula)** en donde R1 se enlaza al átomo de azufre del grupo sulfonilurea mediante un átomo de carbono de anillo y en donde R1 puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo; -CN; -NO2; -N3; -RP; -OH; -ORP; -SH; -SRP; -SO2Rβ; -NH2; -NHRP; -N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ- CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CON-HRβ, -Rα-CON(Rβ)2; un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; un grupo cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; **(Ver fórmula)** oxo (=O); o un puente alquileno C1-C4; cada -Rα- se selecciona independientemente entre un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono en su cadena principal, y en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo y/o -Rβ; cada -Rβ se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cíclico C2-C6, y en donde cualquier -Rβ puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, -O(alquilo C1-C3), halo, -CN, -C≡CH u oxo (=O); cada -Rδ se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C3; cada m se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3; cada n se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3; y R2 es: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con sulfonilureas que comprenden un grupo heterocíclico no aromático que comprende un átomo de nitrógeno de anillo y que comprende adicionalmente un segundo grupo cíclico sustituido en la posición a, y a sales, solvatos y composiciones farmacéuticas relacionadas. La presente invención se refiere además a dichos compuestos para el uso en el tratamiento y prevención de trastornos médicos y enfermedades.
Antecedentes
Un miembro de la familia del receptor similar a NOD (NLR, por sus siglas en inglés), el inflamasoma de la proteína 3 que contiene dominio de pirina (NLRP3), es un componente del proceso inflamatorio y su actividad anómala es patógena en trastornos hereditarios, tales como los síndromes periódicos asociados con criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés) y enfermedades complejas, tales como esclerosis múltiple, diabetes tipo 2, enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis.
NLRP3 es una molécula de señalización intracelular que detecta muchos factores derivados de patógenos, ambientales y derivados de hospedadores. Tras la activación, NLRP3 se une a la proteína tipo punto asociada a la apoptosis que contiene un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (ASC). Después, ASC se polimeriza para formar un agregado grande conocido como un punto de ASC. La a Sc polimerizada interactúa a su vez con la cisteína proteasa caspasa 1 para formar un complejo denominado el inflamasoma. Esto da como resultado la activación de caspasa-1, la cual escinde las citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18 (denominadas pro-IL-1p y pro-IL-18, respectivamente) para activar de este modo estas citocinas. La caspasa-1 también media un tipo de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis. El punto de ASC también puede reclutar y activar caspasa-8, la cual puede procesar pro-IL-1p y pro-IL-18 y activar la muerte celular apoptótica.
La caspasa-1 escinde pro-IL-1 p y pro-IL-18 para producir sus formas activas, las cuales son secretadas desde la célula. La caspasa 1 activa también escinde gasdermina D para activar la piroptosis. A través de su control de la vía de muerte celular piroptótica, la caspasa 1 también media la liberación de moléculas de alarmina, tales como IL-33 y la proteína del grupo de caja 1 de alta movilidad (HMGBi). La caspasa-1 también escinde la IL-1R2 intracelular, lo cual da como resultado su degradación y permite la liberación de IL-1a. En las células humanas, la caspasa 1 también puede controlar el procesamiento y la secreción de IL-37. Una cantidad de otros sustratos de caspasa 1, tales como componentes del citoesqueleto y la vía de glicólisis puede contribuir a la inflamación dependiente de caspasa 1.
Los puntos de ASC dependientes de NLRP3 se liberan en el entorno extracelular en el que pueden activar la caspasa 1, inducir el procesamiento de los sustratos de la caspasa 1 y propagar la inflamación.
Las citocinas activas derivadas de la activación del inflamasoma NLRP3 son activadores importantes en la inflamación e interactúan con otras vías de citocina para dar forma a la respuesta inmunitaria a infecciones y heridas. Por ejemplo, la señalización de IL-1p induce la secreción de las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF. Se sinergizan IL-1p e IL-18 con IL-23 para inducir la producción de IL-17 mediante linfocitos Th17 CD4 de memoria y mediante linfocitos T y 6 en ausencia de unión al receptor de linfocitos T. IL-18 e IL-12 también se sinergizan para inducir la producción de IFN-y a partir de linfocitos T de memoria y células NK que impulsan una respuesta de Thi.
El síndrome de Muckle-Wells (MWS, por sus siglas en inglés), síndrome auotinflamatorio familiar inducido por el frío (FACS, por sus siglas en inglés) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), que son enfermedades de CAPS hereditarias, son provocados por mutaciones de ganancia de función en NLRP3, lo cual define a NLRP3 como un componente crucial del proceso inflamatorio. También se ha relacionado NLRP3 con la patogénesis de una cantidad de enfermedades complejas, que incluyen de forma destacada trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad y gota.
Se empieza a observar una función de NLRP3 en enfermedades del sistema nervioso central, y también se ha demostrado que NLRP3 influye en las enfermedades pulmonares. Además, NLRP3 cumple una función en el desarrollo de enfermedades hepáticas, enfermedades renales y el envejecimiento. Muchas de estas asociaciones se definieron mediante el uso de ratones Nlrp3-/-, pero también se ha adquirido conocimiento acerca de la activación específica de NLRP3 en estas enfermedades. En la diabetes mellitus tipo 2 (T2D), la deposición de polipéptidos amiloides del islote en el páncreas activa la señalización de NLRP3 e IL-1p, lo cual da como resultado la muerte celular e inflamación.
Se ha observado que diversas moléculas pequeñas inhiben el inflamasoma NLRP3. La gliburida inhibe la producción de IL-1p en concentraciones micromolares en respuesta a la activación de NLRP3, pero no de NLRC4 o NLRP1. Otros inhibidores de NLRP3 débiles caracterizados anteriormente incluyen partenolida, 3,4-metilendioxi-pnitroestireno y dimetilsulfóxido (DMSO), aunque estos agentes tienen potencia limitada y son no específicos.
Los tratamientos actuales para enfermedades relacionadas con NLRP3 incluyen agentes biológicos que se dirigen a IL-1. Estos son el antagonista del receptor de IL-1 recombinante, anakinra, el anticuerpo de IL-1p neutralizante, canakinumab, y el receptor señuelo soluble de IL-1, rilonacept. Estos abordajes han sido exitosos en el tratamiento de CAPS y se han utilizado estos agentes biológicos en ensayos clínicos para otras enfermedades asociadas con IL-1P.
Se han identificado algunos compuestos que contienen diarilsulfonilurea como fármacos inhibidores de la liberación de citocina (CRID, por sus siglas en inglés) (Perregaux et ál.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). Los CRID son una clase de compuestos que contienen diarilsulfonilurea, que inhiben el procesamiento postraduccional de IL-1p. El procesamiento postraduccional de IL-1 p está acompañado por la activación de caspasa-1 y la muerte celular. Los CRID detienen los monocitos activados, de manera que la caspasa 1 permanece inactiva y se preserva la latencia de la membrana plasmática.
Determinados compuestos que contienen sulfonilurea también se describen como inhibidores de NLRP3 (ver, por ejemplo, Baldwin et ál., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; y WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1 y WO 2018/015445 A1).
Existe la necesidad de propiedades compuestos con propiedades farmacológicas, fisiológicas y/o fisicoquímicas mejoradas, y/o que proporcionen una alternativa útil a los compuestos conocidos.
Compendio de la invención
Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
Q es O;
R1 es un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre:
Figure imgf000003_0002
en donde R1 se enlaza al átomo de azufre del grupo sulfonilurea mediante un átomo de carbono de anillo y en donde R1 puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; -CN; -NO2 ; -N3 ; -Rp; -OH; -ORp; -SH; -SRp; -SO2Rp; -NH2 ; -NHRp; -N(Rp)2 ; -CHO; -CORP; -COOH; -COORP; -OCORP; -Ra-CHO; -Ra-CORp; -Ra-COOH; -Ra-COORp; -Ra-OCORp; -NH-CHO; -NRp-CHO; -NH-CORp; -NRp-CORp; -CONH2 ; -CONHRp; -CON(Rp)2 ; -Ra-NH-CHO; -Ra-NRp-CHO; -Ra-NH-CORp; -Ra-NRp-CORp; -Ra-CONH2 ; -Ra-CONHRp; -Ra-CON(Rp)2 ; un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ; un grupo cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ;
Figure imgf000003_0003
oxo (=O); o un puente alquileno C1-C4 ;
cada -Ra- se selecciona independientemente entre un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono en su cadena principal, y en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo y/o grupos -Rp;
cada -Rp se selecciona independientemente entre un grupo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o cíclico C2-C6 , y en donde cualquier -Rp puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C7 , -O(alquilo C1-C3), halo, -CN, -CeCH u oxo (=O);
cada -R6 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 , o haloalquilo C1-C3 ;
cada m se selecciona independientemente entre 1,2 o 3;
cada n se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3; y
R2 es:
Figure imgf000004_0001
En el contexto de la presente memoria descriptiva, un grupo sustituyente "hidrocarbilo" o un resto de hidrocarbilo en un grupo sustituyente solamente incluye átomos de carbono e hidrógenos, pero, a menos que se exprese lo contrario, no incluye ningún heteroátomo, tales como N, O o S en su esqueleto de carbono. Un grupo/resto hidrocarbilo puede ser saturado o no saturado (que incluye aromático) y puede ser de cadena recta o ramificado, o puede ser o incluir grupos cíclicos en donde, a menos que se exprese lo contrario, el grupo cíclico no incluye ningún heteroátomo, tal como N, O o S, en su esqueleto de carbono. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo incluyen grupos/restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo y combinaciones de todos estos grupos/restos. Típicamente, un grupo hidrocarbilo es un grupo hidrocarbilo C1-C20. Más típicamente, un grupo hidrocarbilo es un grupo hidrocarbilo C1-C15. Más típicamente, un grupo hidrocarbilo es un grupo hidrocarbilo C1-C10. Un grupo "hidrocarbileno" se define de forma similar a un grupo hidrocarbilo divalente.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, un grupo sustituyente "alquilo" o un resto de alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos/restos de alquilo incluyen grupos/restos metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, f-butilo y n-pentilo. A menos que se establezca lo contrario, el término "alquilo" no incluye "cicloalquilo". Típicamente un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C12. Más típicamente un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C6. Un grupo "alquileno" se define de forma similar como un grupo alquilo divalente.
Un grupo sustituyente "alquenilo" o un resto de alquenilo en un grupo sustituyente se refiere a un grupo o resto de alquilo no saturado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos/restos de alquenilo incluyen grupos/restos etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1,4-hexadienilo. A menos que se establezca lo contrario, el término "alquenilo" no incluye "cicloalquenilo". Típicamente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C12. Más típicamente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C6. Un grupo "alquenileno" se define de forma similar como un grupo alquenilo divalente.
Un grupo sustituyente "alquinilo" o un resto de alquinilo en un grupo sustituyente se refiere a un grupo o resto de alquilo no saturado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos/restos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, but-1-inilo y but-2-inilo. Típicamente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo C2-C12. Más típicamente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo C2-C6. Un grupo "alquinileno" se define de forma similar como un grupo alquinilo divalente.
Un grupo sustituyente "cíclico" o un resto cíclico en un grupo sustituyente se refiere a cualquier anillo de hidrocarbilo, en donde el anillo de hidrocarbilo puede estar saturado o no saturado (que incluye aromático) y puede incluir uno o más heteroátomos, por ejemplo, N, O o S, en su esqueleto de carbono. Los ejemplos de grupos cíclicos incluyen grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclicos, arilo y heteroarilo, tal como se discute a continuación. Un grupo cíclico puede ser monocíclico, bicíclico (por ejemplo, puenteado, condensado o espiro) o policíclico. Típicamente, un grupo cíclico es un grupo cíclico de 3 a 12 miembros, lo que significa que contiene de 3 a 12 átomos de anillo. Más típicamente, un grupo cíclico es un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, lo que significa que contiene de 3 a 7 átomos de anillo.
Como se utiliza en el presente documento, cuando se establece que un grupo cíclico es monocíclico, se entenderá que el grupo cíclico no se sustituye con un sustituyente puenteado divalente (por ejemplo, -O-, -S-, -NH-, -N(RP)- o -Ra-) para formar un sustituyente puenteado, condensado o espiro. Sin embargo, a menos que se establezca lo contrario, un grupo monocíclico sustituido puede sustituirse con uno o más grupos cíclicos monovalentes. De manera similar, cuando se establece que un grupo es bicíclico, se deberá entender que el grupo cíclico incluye cualquier sustituyente de puenteo divalente puenteado, condensado o espiro acoplado al grupo cíclico, pero que excluye cualquier sustituyente cíclico monovalente, es bicíclico.
Un grupo sustituyente "heterocíclico" o un resto heterocíclico en un grupo sustituyente se refiere a un grupo o resto heterocíclico que incluye uno o más átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, N, O o S, en la estructura del anillo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen grupos heteroarilos como se tratan más adelante y grupos heterocíclicos no aromáticos tales como grupos azetidinilo, azetinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, tietanilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, tianilo y dioxanilo.
Un grupo sustituyente "cicloalquilo" o un resto de cicloalquilo en un grupo sustituyente se refiere a un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene, por ejemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. A menos que se establezca lo contrario, un grupo sustituyente o resto de cicloalquilo puede incluir anillos de hidrocarbilo monocíclicos, bicíclicos o policíclicos.
Un grupo sustituyente "cicoalquenilo" o un resto de cicloalquenilo en un grupo sustituyente se refiere a un anillo de hidrocarbilo no saturado no aromático que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contiene, por ejemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen ciclopent-1-en-1-ilo, ciclohex-1-en-1-ilo y ciclohex-1,3-dien-1-ilo. A menos que se establezca lo contrario, un grupo sustituyente o resto de cicloalquenilo puede incluir anillos hidrocarbilo monocíclicos, bicíclicos o policíclicos.
Un grupo sustituyente "arilo" o un resto de arilo en un grupo sustituyente se refiere a un anillo de hidrocarbilo aromático. El término "arilo" incluye hidrocarburos aromáticos monocíclicos e hidrocarburos aromáticos con anillos condensados policíclicos en donde todos los sistemas de anillos condensados (sin incluir cualquier sistema de anillo que es parte de o se encuentra formado por sustituyentes opcionales) son aromáticos. Los ejemplos de grupos/restos de arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. A menos que se establezca lo contrario, el término "arilo" no incluye "heteroarilo".
Un grupo sustituyente "heteroarilo" o un resto de heteroarilo en un grupo sustituyente se refiere a un resto o grupo heterocíclico aromático. El término "heteroarilo" incluye heterociclos aromáticos monocíclicos y heterociclos aromáticos con anillos condensados policíclicos en donde todos los sistemas de anillos condensados (sin incluir cualquier sistema de anillo que es parte de o se encuentra formado por sustituyentes opcionales) son aromáticos. Los ejemplos de grupos/restos de heteroarilo incluyen los siguientes:
Figure imgf000005_0001
en donde G = O, S o NH.
A menos que se establezca lo contrario, cuando se establece que un grupo o resto cíclico es no aromático, tal como un grupo heterocíclico cicloalquilo, cicloalquenilo o no aromático, se entenderá que el grupo o resto, sin incluir cualquier sistema de anillo que sea parte de o esté formado por sustituyentes opcionales, es no aromático. De forma similar, cuando se establece que un grupo o resto cíclico es aromático, tal como un grupo arilo o heteroarilo, se entenderá que el grupo o resto, sin incluir cualquier sistema de anillo que sea parte o esté formado por sustituyentes opcionales, es aromático. Típicamente, une grupo o resto cíclico se considera no aromático cuando no tiene ningún tautómero que sea aromático. Típicamente, cuando un grupo o resto cíclico tiene un tautómero que es aromático, se considera aromático incluso si tiene tautómeros que no son aromáticos.
A los efectos de la presente memoria descriptiva, cuando se hace referencia a una combinación de restos como un grupo, por ejemplo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo, el último resto mencionado contiene el átomo mediante el cual el grupo se une a la parte restante de la molécula. Un ejemplo de un grupo arilalquilo es bencilo.
Típicamente, un grupo sustituido comprende 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, más típicamente 1, 2 o 3 sustituyentes, más típicamente 1 o 2 sustituyentes y más típicamente 1 sustituyente.
A menos que se establezca lo contrario, cualquier sustituyente de puenteo divalente (por ejemplo, -O-, -S-, -NH-, N(RP)- o -Ra-) de un grupo o resto opcionalmente sustituido (por ejemplo, R1) debe estar unido solamente al grupo o resto específico y puede no estar unido a un segundo grupo o resto (por ejemplo, R2), incluso si el segundo grupo o resto puede estar opcionalmente sustituido en sí mismo.
El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se establezca lo contrario, cualquier referencia a un elemento se considerará en una referencia a todos los isótopos de ese elemento. De esta manera, por ejemplo, a menos que se establezca lo contrario, cualquier referencia a hidrógeno se considera que comprende todos los isótopos de hidrógeno que inclusive el deuterio y el tritio.
Cuando se hace referencia a un hidrocarbilo u otro grupo que incluye uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono, o cuando se hace referencia a un átomo de carbono de un hidrocarbilo u otro grupo que se sustituye por un átomo N, O o S, se pretende que:
Figure imgf000006_0001
se sustituye por
Figure imgf000006_0002
-CH2- se sustituye por -NH-, -O- o -S-;
-CH3 se sustituye por -NH2 , -OH o -SH;
-CH= se sustituye por -N=;
CH2= se sustituye NH=, O= o S=; o
CHE se sustituye por NE;
siempre y cuando el grupo resultante comprenda al menos un átomo de carbono. Por ejemplo, se considera que los grupos metoxi, dimetilamino y aminoetilo son grupos hidrocarbilos que incluyen uno o más heteroátomos N, O o S en su esqueleto de carbono.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se establezca lo contrario, un grupo Cx-Cy se define como un grupo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, se define un grupo alquilo C1-C4 como un grupo alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los sustituyentes y restos opcionales no se toman en cuenta al calcular la cantidad total de átomos de carbono en el grupo original sustituido con los sustituyentes opcionales y/o que contiene los restos opcionales. Para evitar dudas, los heteroátomos de sustitución, por ejemplo, N, O o S, no se cuentan como átomos de carbono cuando se calcula la cantidad de átomos de carbono en un grupo Cx-Cy. Por ejemplo, un grupo morfolinilo debe considerarse un grupo heterocíclico C4 , no un grupo heterocíclico C6.
Para los fines de la presente memoria descriptiva, cuando se establece que un primer átomo o grupo se encuentra "directamente unido" a un segundo átomo o grupo se entenderá que el primer átomo o grupo se une de forma covalente al segundo átomo o grupo sin que se encuentre presente ningún átomo o átomos o grupos intervinientes. Por lo tanto, por ejemplo, para el grupo (C=O)N(CH3)2, el átomo de carbono de cada grupo metilo se une directamente al átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del grupo carbonilo se une directamente al átomo de nitrógeno, pero el átomo de carbono del grupo carbonilo no se une directamente al átomo de carbono de cualquier grupo metilo.
R1 es un grupo heterocíclico no aromático seleccionado de:
Figure imgf000006_0003
que puede ser opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1. Para evitar dudas, se observa que es un átomo de anillo del grupo heterocíclico no aromático de R1 que se une directamente al átomo de azufre del grupo de sulfonilurea, no cualquier sustituyente opcional.
En una realización, el grupo heterocíclico no aromático de R1 es monocíclico. Cuando el grupo heterocíclico no aromático de R1 es monocíclico, puede ser opcionalmente sustituido con cualquier sustituyente monovalente o cualquier sustituyente unido a n divalente, como se define en la reivindicación 1, pero puede no sustituirse con un sustituyente de puenteo divalente (por ejemplo, -O-, -S-, -NH-, -N(RP)- o -Ra-) de forma tal que forma un sustituyente puenteado, condensado o espiro. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen:
Figure imgf000007_0001
En una realización, el grupo heterocíclico no aromático de R1 es monocíclico y se selecciona de:
Figure imgf000007_0002
en donde R1 puede sustituirse opcionalmente o sustituirse adicionalmente como se define en la reivindicación 1. Dichos grupos de R1 heterocíclicos no aromáticos se unen al átomo de azufre del grupo sulfonilurea mediante cualquier átomo de carbono de anillo adecuado.
En otra realización, el grupo heterocíclico no aromático de R1 es el anillo bicíclico puenteado:
Figure imgf000007_0003
en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1. Dicho grupo R1 heterocíclico no aromático está unido al átomo de azufre del grupo sulfonilurea mediante cualquier átomo de carbono del anillo adecuado.
El grupo heterocíclico no aromático de R1 se selecciona de:
Figure imgf000007_0004
en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido o sustituido adicionalmente como se define en la reivindicación 1. Tales grupos R1 heterocíclicos no aromáticos están unidos al átomo de azufre del grupo sulfonilurea por cualquier átomo de carbono del anillo adecuado.
R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización, R1 está sustituido con uno o más (tal como uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; -CN; -NO2 ; -N3 ; -RP; -OH; -ORP; -SH; -SRP; -SO2RP -NH2 ; -NHRP; -N(RP)2 ; -CHO; -CORP; -COOH; -COORP; -OCORP; -Ra-CHO; -Ra-CORP; -Ra-COOH; -Ra-COORP; -Ra-OCORP; -NH-CHO; -NRP-CHO; -NH-CORP; -NRP-CORP; -CONH2 ; -CONHRP; -CON(RP)2; -Ra-NH-CHO; -Ra-NRP-CHO; -Ra-NH-CORP; -Ra-NRP-CORP; -Ra-CONH2 ; -Ra-CONHRP; -Ra-CON(RP)2 ; un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ; un grupo cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ;
Figure imgf000007_0005
oxo (=O); o un puente de alquileno C1-C4 ;
en donde cada -Ra- se selecciona independientemente de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde
el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura principal, y en
donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos halo o
-Rp;
en donde cada -Rp se selecciona independientemente de un alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o grupo
cíclico C2-C6 y en donde cualquier -Rp puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C7 , -O (alquilo C1-C3), halo, -CN, -CeCH u oxo (=O);
en donde cada -R6 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C3 ;
en donde cada m se selecciona independientemente entre 1,2 o 3; y
en donde cada n se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3.
Típicamente, R1 está sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo con tal sustituyente.
En otra realización, R1 está sustituido con uno o más (tales como uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; -CN; -N3 ; -RP; -SO2RP -NH2 ; -NHRP; -N(Rp)2 ; -CHO; -CORP; -COORP; -OCORP; -Ra-CHO; -R°-CORp; -Ra-COORP; -Ra-OCORP; -NH-CHO; -NRp-CHO; -NH-CORp; -NRp-CORp; -CONH2 ; -CONHRp; -CON(RP)2
Figure imgf000008_0001
u oxo (=O);
en donde cada -Ra- se selecciona independientemente entre un grupo alquileno C1-C3 ;
en donde cada -Rp se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 , y en donde cualquier -Rp puede opcionalmente estar sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C6 , -O (alquilo C1-C3), halo, -CN o -CeCH;
en donde cada -R6 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 ;
en donde cada m se selecciona independientemente entre 1 o 2; y
en donde cada n se selecciona independientemente entre 1 o 2.
Típicamente, R1 está sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo con tal sustituyente.
En una realización, R1 está sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre halo;
alquilo C1-C6 ; haloalquilo C1-C6 ; alquenilo C2-C6 ; haloalquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; haloalquinilo C2-C6 ; -R5-R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CON(R6)2 ; -R5-(cicloalquilo C3-C6);
Figure imgf000008_0002
oxo (=O); -CH2CH2CH2-; o -CH2CH2CH2CH2-; en donde:
R5 se selecciona independientemente de un enlace o alquileno C1-C5 ;
R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C5 , haloalquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C6 ;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3.
En una realización, R1 está sustituido en uno o más (tales como uno, dos o tres) átomos de carbono del anillo con un sustituyente seleccionado independientemente de oxo (=O); -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; -OR7 o -CON(R7)2 ; en donde R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una realización, R1 está sustituido en uno o más (tales como uno, dos o tres) átomos de carbono del anillo con un sustituyente independientemente seleccionado de oxo (=O); -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
En un aspecto de cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 contiene de 4 a 25 átomos distintos de hidrógeno.
Más típicamente, R1 contiene de 4 a 20 átomos distintos de hidrógeno.
Más típicamente, R1 contiene de 4 a 17 átomo distintos de hidrógeno.
R2 es:
Figure imgf000009_0001
Como se utiliza en el presente documento, la nomenclatura a, p, a', p' hace referencia a la posición de los átomos de un grupo cíclico, tal como -R2 con respecto al punto de unión del grupo cíclico al restante de la molécula. Por ejemplo, cuando -R2 es un resto 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilo, las posiciones a, p, a' y p' son como a continuación:
Figure imgf000009_0002
Q es O.
En un aspecto de cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto de fórmula (I) tiene un peso molecular de entre 250 y 2000 Da. Típicamente, el compuesto de fórmula (I) tiene un peso molecular de entre 280 y 900 Da. Más típicamente, el compuesto de fórmula (I) tiene un peso molecular de entre 310 y 550 Da.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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Un tercer aspecto de la invención proporciona a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto del primer y segundo aspecto de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse tanto en su forma de base libre como en su forma de sal de adición de ácido. A los fines de la invención, una "sal" de un compuesto de la presente incluye una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido son preferentemente sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables con ácidos adecuados, inclusive, de modo no taxativo, ácidos hidrohalogénicos (por ejemplo, ácido fluorhídrico, clorhídrico, bromhídirco o yodhídrico) u otros ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico o fosfórico); o ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo, ácido propionico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, málico o hidroxisuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroximaleico, múcico o galactárico, glucónico, pantoténico o pamoico), ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, tolueno-p-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico o alcanforsulfónico) o aminoácidos (por ejemplo, ácido ornitínico, glutámico o aspártico). La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición de mono, di, tri o multiácido. Una sal preferida es una sal de adición de ácido hidrohalogénico, sulfúrico, fosfórico u orgánico. Una sal preferida es una sal de adición de ácido clorhídrico.
Cuando un compuesto de la invención incluye un grupo de amonio cuaternario, el compuesto se utiliza típicamente en forma de sal. El contraión al grupo de amonio cuaternario puede ser cualquier contraión no tóxico farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de contraiones adecuados incluyen las bases del conjugado de ácidos próticos tratados anteriormente con relación a sales de adición de ácido.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse tanto en su forma de ácido libre como en su forma de sal. A los fines de la presente invención, una "sal" de un compuesto de la presente invención incluye una sal formada entre una funcionalidad de ácido prótico (tal como un grupo de ácido carboxílico) de un compuesto de la presente invención y un catión adecuado. Los cationes adecuados incluyen, de modo no taxativo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio. La sal puede ser una mono, di, tri o multisal. Preferentemente, la sal es una sal de mono o dilitio, sodio, potasio, magnesio, calcio o amonio. Más preferentemente, la sal es una sal de mono o disodio o una sal de mono o dipotasio.
Preferentemente, cualquier sal es una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica. Sin embargo, además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la presente invención, dado que tienen el potencial de funcionar como intermedios en la purificación o preparación de otros elementos, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para identificar, caracterizar o purificar la base o ácido libre.
Los compuestos y/o sales de la presente invención pueden ser anhidros o estar en forma de un hidrato (por ejemplo, un hemhidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato) u otro solvato. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, inclusive, de modo no taxativo, disolventes alcohólicos, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos, sales y solvatos de la presente invención pueden contener al menos un centro quiral. Los compuestos, sales y solvatos pueden, por lo tanto, existir en al menos dos formas isoméricas. La presente invención comprende mezclas racémicas de los compuestos, sales y solvatos de la presente invención, así como isómeros enantioméricamente enriquecidos y sustancialmente puros desde el punto de vista enantiomérico. A los fines de la presente invención, un isómero "sustancialmente puro desde el punto de vista enantimérico" de un compuesto comprende menos del 5 % de otros isómeros del mismo compuesto, más típicamente menos del 2 % y más típicamente menos del 0,5 % en peso.
Los compuestos, las sales y los solvatos de la presente invención pueden contener cualquier isótopo estable que incluye, de forma no taxativa, 12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F y 127I, y cualquier radioisótopo que incluye, de forma no taxativa, 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I y 131I.
Los compuestos, sales y solvatos de la presente invención pueden estar en cualquier forma polimorfa o amorfa.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del tercer aspecto de la invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton y K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4.a Ed., 2013.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, inclusive adyuvantes, diluyentes o portadores que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la invención son los que se emplean convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica e incluyen, de modo no taxativo, azúcares, alcoholes de azúcares, almidones, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas en suero, tales como albúmina en suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato disódico, fosfato hidrogenado de potasio, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
En una realización, la composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención comprende adicionalmente uno o más agentes activos adicionales.
En una realización adicional, la composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención puede proporcionarse como una parte de un kit de partes, en donde el kit de partes comprende la composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención y una o más composiciones farmacéuticas adicionales, en donde la una o más composiciones farmacéuticas adicionales comprenden, cada una, un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes activos adicionales.
Un quinto aspecto de la invención proporciona un compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del tercer aspecto de la invención, o una composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención para su uso en la medicina y/o para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección. Típicamente el uso comprende la administración del compuesto, sal, solvato o composición farmacéutica a un sujeto. En una realización, el uso comprende la coadministración de uno o más agentes activos adicionales.
El término "tratamiento", como se utiliza en el presente documento, se refiere del mismo modo a terapia curativa como a la mejora o terapia paliativa. El término incluye obtener resultados fisiológicos beneficiosos o deseados, que pueden o no establecerse de forma clínica. Los resultados clínicos deseados o beneficiosos incluyen, de modo no taxativo, el alivio de los síntomas, la prevención de los síntomas, la reducción del alcance de la enfermedad, la estabilización de una afección (es decir, que no empeore), el retraso o enlentecimiento de la evolución/empeoramiento de una afección/los síntomas, la mejora o paliación de la afección/los síntomas y la remisión (ya sea total o parcial), ya sea detectable o no detectable. El término "paliación", y variaciones de este, tal como se usa en la presente, significa que la extensión y/o manifestaciones indeseables de una afección fisiológica o síntoma se disminuyen y/o se enlentece o alarga el transcurso de tiempo de la evolución, en comparación con la no administración de un compuesto, sal, solvato o composición farmacéutica de la presente invención. El término "prevención", como se utiliza en el presente documento en relación con una enfermedad, trastorno o afección, se refiere a terapia profiláctica o preventiva, así como a terapia para reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, trastorno o afección. El término "prevención" incluye tanto evitar la aparición de la enfermedad, trastorno o afección, como a retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno o afección. Cualquier impedimento estadísticamente significativo (p < 0,05) de la aparición, retraso de la aparición o reducción del riesgo, según se mide mediante un ensayo clínico controlado, puede considerarse prevención de la enfermedad, trastorno o afección. Los sujetos susceptibles de prevención incluyen los que tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad, trastorno o afección, según se identifica mediante marcadores genéticos o bioquímicos. Típicamente, los marcadores genéticos o bioquímicos son adecuados para la enfermedad, trastorno o afección bajo consideración y pueden incluir, por ejemplo, biomarcadores inflamatorios, tales como la proteína reactiva C (CRP, por sus siglas en inglés) proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1, por sus siglas en inglés) en el caso de inflamación; colesterol, triglicéridos, resistencia a la insulina y C-péptido totales en el caso de NAFLD y NASH.
En realizaciones generales, la enfermedad, trastorno o afección puede ser una enfermedad, trastorno o afección del sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endócrino, el tracto gastrointestinal, el sistema renal, el sistema hepático, el sistema metabólico, el sistema respiratorio, el sistema nervioso central, puede ser un cáncer u otra neoplasia maligna, y/o puede estar causada por un patógeno o estar asociada con este.
Se observará que dichas realizaciones generales definidas de acuerdo con las categorías amplias de enfermedades, trastornos y afecciones no son mutuamente excluyentes. En este respecto, es posible categorizar cualquier enfermedad, trastorno o afección particular de acuerdo con más de una de las realizaciones generales anteriores. Un ejemplo no taxativo es la diabetes tipo I, que es una enfermedad autoinmunitaria y una enfermedad del sistema endócrino.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "inhibición de NLRP3" se refiere a la reducción total o parcial en el nivel de actividad de NLRP3 e incluye, por ejemplo, la inhibición de NLRP3 activa y/o la inhibición de la activación de NLRP3.
Existe evidencia de un papel de IL-18 e IL-1 inducida por NLRP3 en las respuestas inflamatorias que se producen en conexión con una multitud de diferentes trastornos o como resultado de estos (Menu et ál., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et ál., Nature, 481:278-286, 2012).
NLRP3 se ha relacionado en una cantidad enfermedades autoinflamatorias, inclusive fiebre mediterránea familiar (FMF, por sus siglas en inglés), síndrome periódico asociado con el receptor de TNF (TRAPS, por sus siglas en inglés), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica (HIDS, por sus siglas en inglés), artritis piogénica, pioderma gangrenosa y acné (PAPA, por sus siglas en inglés), síndrome de Sweet, osteomielitis no bacteriana crónica (CNO, por sus siglas en inglés) y acné común (Cook et ál., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). En particular, se halló que las mutaciones de NLRP3 son responsables de un conjunto de enfermedades autoinflamatorias raras conocidas como CAPS (Ozaki et él., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et ál., Cell, 140: 821-832, 2010; y Menu et ál., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS son enfermedades hereditarias caracterizadas por inflamación y fiebre recurrente, y están constituidas por tres trastornos autoinflamatorios que forman un continuo clínico. Estas enfermedades, en orden ascendente de gravedad, son el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS, por sus siglas en inglés), síndrome de Muckle-Wells (MWS, por sus siglas en inglés) y síndrome articular neurológico cutáneo infantil crónico (CINCA, por sus siglas en inglés; también llamado enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica, NOMID, por sus siglas en inglés) y se ha observado que todas tienen como resultado mutaciones de ganancia de función en el gen de NLRP3, lo cual lleva a un aumento en la secreción de IL-1p.
Se ha observado que una cantidad de enfermedades autoinmunitarias implican NLRP3, inclusive, en particular, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 (T1D), psoriasis, artritis reumatoide (AR), enfermedad de Behcet, síndrome de Schnitzler, síndrome de activación de macrófagos (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et ál. Nat. Rev. Drug. 2004 3: 1-10; Inoue et ál., Immunology 139: 11-18, Coll et ál. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; y Scott et ál. Clin. Exp. Rheumatol 201634(1): 88-93), lupus eritematoso sistémico (Lu et ál. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), y esclerosis sistémica (Artlett et ál. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Se ha observado que NLRP3 también tiene un papel en una cantidad de enfermedades pulmonares, inclusive enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma (que incluye asma resistente a esteroides), asbestosis y silicosis (De Nardo et ál., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 y Kim et ál. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). También se ha sugerido que NLRP3 tiene un papel en una cantidad de afecciones del sistema nervioso central, inclusive enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), demencia, enfermedad de Huntington, malaria cerebral y daño cerebral debido a meningitis neumocócica (Walsh et ál., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, y Dempsey et ál. Cerebro. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), aneurisma intracraneal (Zhang et ál. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 201524; 5: 972-979) y daño cerebral traumático (Ji et ál. J Neurotrauma. 2 de ene de 2018). También se ha observado que la actividad de NRLP3 está implicada en diversas enfermedades metabólicas, inclusive diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerosis, obesidad, gota, pseudogota, síndrome metabólico (Wen et ál., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et ál., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et ál., Nature, 481: 278-286, 2012), y esteatohepatitis no alcohólica (Mridha et ál. J Hepatol.
201766(5): 1037-46). Se sugirió un rol para el NLRP3 mediante IL-1p en la aterosclerosis, infarto de miocardio (van Hout et ál. Eur. Heart J 2017 38(11): 828-36), falla cardíaca (Sano et ál. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66), aneurisma y disección aórtica (Wu et ál. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706), y otros eventos cardiovasculares (Ridker et ál, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). otras enfermedades en donde se ha observado que implican NLRP3 incluyen enfermedades oculares, tal como degeneración macular relacionada con la edad tanto húmeda como seca (Doyle et ál., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 y Tarallo et ál. Cell 2012 149(4): 847-59), retinopatía diabética (Loukovaara et ál. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) y daño al nervio óptico (Puyang et ál. Sci Rep. 2016, Feb 19;6:20998), enfermedades del hígado, inclusive esteatohepatitis no alcohólica (NASH) (Henao-Meija et ál., Nature, 482: 179-185, 2012); reacciones inflamatorias en el pulmón y en la piel (Primiano et ál. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) que incluye hipersensibilidad al contacto (tal como penfigoide ampolloso (Fang et ál. J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23)), dermatitis atópica (Niebuhr et ál. Allergy 2014 69(8): 1058-67), hidradentitis supurativa (Alikhan et ál. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acné vulgar (Qin et ál. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), y sarcoidosis (Jager et ál. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reacciones inflamatorias en las articulaciones (Braddock et ál., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); esclerosis lateral amiotrófica (Gugliandolo et ál. Inflammation 2018 41(1): 93-103); fibrosis quística (Iannitti et ál. Nat. Commun. 2016 7: 10791); apoplejía (Walsh et ál., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); enfermedad renal crónica (Granata et ál. PLoS One 2015 10(3): e0122272); y enfermedades intestinales inflamatorias, inclusive colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Braddock et ál., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et ál. J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52, y Lazaridis et ál. Dig. Dis. Sci. 201762(9): 2348-56). Se descubrió que el inflamasoma NLPR3 se activa en respuesta al estrés oxidativo y la radiación Uv B (Schroder et ál., Science, 327: 296-300, 2010). El NLRP3 también demostró verse implicado en la hiperalgesia inflamatoria (Dolunay et ál., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
También se propuso el inflamasoma, y el NLRP3 específicamente como un objetivo para la modulación mediante diversos patógenos que incluyen virus tales como virus del ADN (Amsler et ál., Future Virol. (2013) 8(4):357-370).
También se ha relacionado la NLRP3 en la patogénesis de muchos cánceres (Menu et ál., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; y Masters Clin. Immunol. 2013). Por ejemplo, varios estudios previos sugieren un papel para IL-1p en la invasividad, crecimiento y metástasis del cáncer, y la inhibición de IL-1 p con canakinumab demostró reducir la incidencia del cáncer de pulmón y la mortalidad total por cáncer en una prueba controlada por placebo, doble ciega, aleatorizada (Ridker et ál. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). La inhibición de la inflamasoma NLRP3 o IL-1p también mostró inhibir la proliferación y migración de las células de cáncer de pulmón in vitro (Wang et ál. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Se sugirió un rol para la inflamasoma NLRP3 en síndromes mielodisplásicos (Basiorka et ál. Blood. 22 de dic de 2016;128(25):2960-2975) y también en la carcinogénesis de otros diversos cánceres que incluyen glioma (Li et ál. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449), tumores inducidos por inflamación (Allen et ál. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 y Hu et ál. PNAS. 2010; 107(50): 21635-40), mieloma múltiple (Li et ál. Hematology 2016 21(3): 144-51) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Huang et ál. J Exp Clin Cancer Res. 20172; 36(1): 116). La activación del inflamasoma NLRP3 también mostró mediar la quimioresistencia de las células tumorales a 5-Fluorouracil (Feng et ál. J Exp Clin Cancer Res. 201721; 36(1): 81) y la activación del inflamasoma NLRP3 en el nervio periférico contribuye al dolor neuropático inducido por quimioterapia (Jia et ál. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
El NLRP3 también demostró necesitar el control eficaz de infecciones virales, bacterianas, fúngicas y patógenos helminth (Strowig et ál., Nature, 481:278-286, 2012).
Por consiguiente, los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden responder a la inhibición de NLRP3 y pueden ser tratados o prevenidos de acuerdo con el quinto aspecto de la presente invención incluyen:
(i) inflamación, inclusive inflamación que se produce como resultado de un trastorno inflamatorio, por ejemplo, una enfermedad autoinflamatoria, inflamación que se produce como síntoma de un trastorno no inflamatorio, inflamación que se produce como resultado de infección o inflamación secundaria a un traumatismo, lesión o autoinmunidad;
(ii) enfermedades inmunitarias, tal como encefalitis diseminada, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos (APS, por sus siglas en inglés), síndrome antisintetasa, anemia aplásica, adrenalitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, disfunción poliglandular autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 (T1D), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso, inclusive lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple (EM), que incluye esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) y esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), miastenia gravis, síndrome de opsoclono mioclono (OMS, por sus siglas en inglés), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, anemia perniciosa, poliartritis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil o enfermedad de Still, artritis gotosa refractaria, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, un trastorno del tejido conjuntivo sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Behget, enfermedad de Chagas, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa (HS), cistitis intersticial, neuromiotonía, psoriasis, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, síndrome de Schnitzler, síndrome de activación de macrófagos, síndrome de Blau, vitiligo o vulvodinia;
(iii) cáncer, tal como cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, síndrome mielodisplásico, leucemia, inclusive leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) y leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer basal y cutáneo de células escamosas, cáncer del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer óseo, tumores cerebrales y de la médula espinal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero, leucemia linfoblástica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés), cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumores de la familia de Ewing, cáncer ocular, cáncer de la vesícula, tumores carcinoides gastrointestinales, tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), enfermedad trofoblástica gestacional, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer laríngeo e hipofaríngeo, cáncer de hígado, tumor carcinoide de pulmón, linfoma, que incluye linfoma de linfocitos T cutáneos, mesotelioma maligno, cáncer de piel melanoma, cáncer de piel de células de Merkel, mieloma múltiple, cáncer de los senos paranasales y de la cavidad nasal, cáncer nasofaríngeo, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no microcíticas, cáncer orofaríngeo y de la cavidad bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de pene, tumores pituitarios, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer tiroideo, que incluye cáncer tiroideo anaplásico, sarcoma de útero, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms.
(iv) infecciones que incluyen infecciones virales (por ejemplo, de virus de la influenza, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), alfavirus (tal como virus Chikungunya y Ross River), flavivirus (tal como virus del Dengue y virus del Zika), virus del herpes (tal como virus de Epstein Barr, citomegalovirus, virus varicela zóster y KSHV), poxvirus (tal como virus vaccinia (virus vaccinia Ankara modificado y virus Mixoma), adenovirus (tal como Adenovirus 5) o papilomavirus), infecciones bacterianas (por ejemplo, de Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi o Yersinia pestis), infecciones fúngicas (por ejemplo, de las especies Candida o Aspergillus), infecciones por protozoarios (por ejemplo, Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania o Trypanosomes), infecciones por helminth (por ejemplo, de schistosoma, nematodos, cestodos o trematodos) e infecciones por priones;
(v) enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad neuronal motora, enfermedad de Huntington, malaria cerebral, daño cerebral a partir de meningitis neumocócica, aneurismas intracraneal, daño cerebral traumático y esclerosis lateral amiotrófica; (vi) enfermedades metabólicas, tales como diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerosis, obesidad, gota y pseudogota; (vii) enfermedades cardiovasculares, tal como hipertensión, isquemia, daño por reperfusión que incluye daño por reperfusión isquémico después de IM, apoplejía que incluye apoplejía isquémica, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio recurrente, insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, embolia, aneurisma que incluye aneurisma aórtica abdominal y pericarditis que incluye síndrome de Dressler;
(viii) enfermedades respiratorias, inclusive enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, tales como asma alérgica y asma resistente a esteroides, asbestosis, silicosis, inflamación inducida por nanopartículas, fibrosis quística y fibrosis pulmonar idiopática;
(ix) enfermedades hepáticas que incluyen una enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, por sus siglas en inglés) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) que incluye las etapas de fibrosis avanzada F3 y F4, enfermedad hepática grasa alcohólica (AFLD, por sus siglas en inglés) y esteatohepatitis alcohólica (ASH, por sus siglas en inglés);
(x) enfermedades renales, inclusive enfermedad renal crónica, nefropatía de oxalato, nefrocalcinosis, glomerulonefritis y nefropatía diabética;
(xi) enfermedades oculares que incluyen aquellas del epitelio ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) (seca y húmeda), uveitis, infección corneal, retinopatía diabética, daño al nervio óptico, ojo seco y glaucoma;
(xii) enfermedades de la piel, inclusive dermatitis, tal como dermatitis por contacto y dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto, quemaduras solares, lesiones a la piel, hidradenitis supurativa (HS), otras enfermedades de la piel que provocan quistes y acné conglobata;
(xiii) afecciones linfáticas tal como linfagitis y enfermedad de Castleman;
(xiv) trastornos sicológicos, tales como depresión y estrés psicológico;
(xv) enfermedad de injerto versus huésped; y
(xvi) alodinia que incluye alodinia mecánica.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) cáncer;
(ii) una infección;
(iii) una enfermedad del sistema nervioso central;
(iv) una enfermedad cardiovascular;
(v) una enfermedad hepática;
(vi) una enfermedad ocular; o
(vii) una enfermedad de la piel.
Más típicamente, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) cáncer;
(ii) una infección;
(iii) una enfermedad del sistema nervioso central; o
(iv) una enfermedad cardiovascular,
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) acné conglobata;
(ii) dermatitis atópica
(iii) enfermedad de Alzheimer;
(iv) esclerosis lateral amiotrófica;
(v) degeneración macular relacionada con la edad (AMD);
(vi) cáncer tiroideo anaplásico;
(vii) síndromes periódicos relacionados con cripirina (CAPS);
(viii) dermatitis por contacto;
(ix) fibrosis cística;
(x) insuficiencia cardíaca congestiva;
(xi) enfermedad renal crónica;
(xii) enfermedad de Crohn;
(xiii) síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS);
(xiv) enfermedad de Huntington;
(xv) insuficiencia cardíaca
(xvi) insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada;
(xvii) daño isquémico por reperfusión;
(xviii) artritis idiopática juvenil
(xix) infarto de miocardio;
(xx) síndrome de activación por macrófagos;
(xxi) síndrome mielodisplásico;
(xxii) mieloma múltiple;
(xxiii) enfermedad neuronal motora;
(xxiv) esclerosis múltiple;
(xxv) síndrome de Muckle-Wells;
(xxvi) esteatohepatitis no alcohólica (NASH);
(xxvii) enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica (NOMID);
(xxviii) enfermedad de Parkinson;
(xxix) artritis idiopática juvenil sistémica;
(xxx) lupus eritematoso sistémico;
(xxxi) daño cerebral traumático;
(xxxii) ataque isquémico transitorio; y
(xxxiii) colitis ulcerosa.
En una realización típica adicional de la invención, la enfermedad, el trastorno o la afección es inflamación. Los ejemplos de inflamación que pueden ser tratados o prevenidos de acuerdo con el quinto aspecto de la presente invención incluyen respuestas inflamatorias que se producen en conexión con, o como resultado de:
(i) una afección de la piel, tal como hipersensibilidad por contacto, penfigoide ampollosa, quemadura solar, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis seborreica, liquen plano, escleroderma, pénfigo, epidermólisis bullosa, urticaria, eritemas o alopecia;
(ii) una afección de las articulaciones, tal como osteoartritis, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, policondritis recidivante, artritis reumatoide, artritis juvenil crónica, gota o espondiloartropatía seronegativa (por ejemplo, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter);
(iii) una afección muscular, tal como poliomiositis o miastenia gravis;
(iv) una afección del tracto gastrointestinal, tal como enfermedad intestinal inflamatoria (inclusive enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), úlcera gástrica, enfermedad celíaca, proctitis, pancreatitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, síndrome antifosfolipídico o una alergia relacionada con los alimentos que pueda tener efectos remotos desde el intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema);
(v) una afección del sistema respiratorio, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma (inclusive asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, y en particular asma crónica o inveterada, tal como asma tardía o hiperrespuesta de las vías respiratorias), bronquitis, rinitis (inclusive rinitis aguda, rinitis alérgica, rinitis atópica, rinitis crónica, rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca, rinitis medicamentosa, rinitis membranosa, rinitis estacional, por ejemplo, fiebre del heno, y rinitis vasomotora), sinusitis, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, pulmón de granjero, silicosis, asbestosis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, neumonitis por hipersensibilidad o neumonía intersticial idiopática;
(vi) una afección vascular, tal como aterosclerosis, enfermedad de Behcet, vasculitis o granulomatosis de Wegener;
(vii) una afección autoinmunitaria, tal como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, púrpura trombocitopénica idiopática o enfermedad de Graves; (viii) una afección ocular, tal como uveítis, conjuntivitis alérgica o conjuntivitis vernal;
(ix) una afección nerviosa, tal como esclerosis múltiple o encefalomielitis;
(x) una infección o afección relacionada con infección, tal como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infección bacteriana crónica o aguda, infección parasítica crónica o aguda, infección viral crónica o aguda, infección fúngica crónica o aguda, meningitis, hepatitis (A, B o C, u otra hepatitis viral), peritonitis, neumonía, epiglotis, malaria, fiebre hemorrágica por dengue, leishmaniasis, miositis estreptocócica, tuberculosis por mycobacterium, mycobacterium avium intracellulare, neumonía por pneumocystis carinii, orquitis/epididimitis, legionella, enfermedad de Lyme, gripe A, virus de Epstein-Barr, encefalitis viral/meningitis aséptica o enfermedad inflamatoria pélvica;
(xi) una afección renal, tal como glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, insuficiencia renal aguda, uremia o síndrome nefrítico;
(xii) una afección linfática, tal como la enfermedad de Castleman;
(xiii) una afección del sistema inmunitario o que lo implique, tal como síndrome de híper IgE, lepra lepromatosa, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar o enfermedad de injerto contra el huésped;
(xiv) una afección hepática tal como hepatitis crónica activa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis inducida por alcohol, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), enfermedad hepática grasa alcohólica (AFLD), esteatohepatitis alcohólica (ASH) o cirrosis biliar primaria;
(xv) un cáncer, inclusive los cánceres listados anteriormente;
(xvi) una quemadura, lesión, traumatismo, hemorragia o apoplejía;
(xvii) exposición a la radiación; y/o
(xviii) obesidad; y/o
(xix) dolor tal como hiperalgesia inflamatoria.
En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad autoinflamatoria, tal como los síndromes periódicos asociados con criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-WellS (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica (NOMID), síndrome periódico asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS), síndrome de fiebre periódica e hiperinmunoglobulinemia D (HIDS), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina 1 (DIRA, por sus siglas en inglés), síndrome de Majeed, artritis piógena, síndrome de pioderma gangrenoso y acné (PAPA), enfermedad de Still del adulto (AOSD, por sus siglas en inglés), haploinsuficiencia de A20 (HA20), artritis granulomatosa pediátrica (PGA, por sus siglas en inglés), desregulación inmunitaria y deficiencia de anticuerpos asociada con PLCG2 (PLAID), desregulación inmunitaria y deficiencia de anticuerpos autoinflamatoria asociada con PLCG2 (APLAID) o anemia sideroblástica con inmunodeficiencia de linfocitos B, fiebres periódicas y retraso del desarrollo (SIFD).
Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden responder a la inhibición de NLRP3 y pueden ser tratados o prevenidos de acuerdo con el quinto aspecto de la presente invención están enumerados anteriormente. Los ejemplos de dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen síndromes periódicos relacionados con criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS), enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica (NOMID), fiebre mediterránea familiar (FMF), artritis piogénica, síndrome de pioderma gangrenoso y acné (PAPA), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica (HIDS), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS), artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto (AOSD), policondritis recidivante, síndrome de Sweet, enfermedad de Behcet, síndrome antisintetasa, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina 1 (DIRA) y haploinsuficiencia de A20 (HA20).
Además, algunas de estas enfermedades, trastornos o afecciones mencionadas anteriormente surgen debido a mutaciones en NLRP3, en particular, lo que tiene como resultado un aumento de la actividad de NLRP3. Como resultado, dichas enfermedades, trastornos o afecciones pueden responder particularmente a la inhibición de NLRP3 y pueden ser particularmente adecuados de acuerdo con el quinto aspecto de la presente invención. Ejemplos de dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen síndromes periódicos relacionados con criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS) y enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica (NOMID).
En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad inflamatoria ocular o un síntoma de una enfermedad inflamatoria ocular. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad de la piel. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad que implica un receptor de quimiocina. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad dermática. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es dermatitis. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad que implica un aumento en eosinófilos. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad alérgica. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad susceptible a tratamiento con un inhibidor de quimasa. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es fibrosis o un disbolismo de matriz extracelular. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad acompañada por una función vascular anormal. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad reumática. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad cardíaca o del sistema circulatorio. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección intestinal inflamatoria. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no una infección por VHC. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es cáncer. En una realización del quinto aspecto de la presente invención, la enfermedad, trastorno o afección no es una enfermedad susceptible a tratamiento con un agente hipoglicémico.
Un sexto aspecto de la invención proporciona un método ex vivo o in vitro para inhibir NLRP3, en donde el método comprende el uso de una cantidad eficaz de un compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del tercer aspecto de la invención, o una composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención, para inhibir NLRP3.
En una realización del sexto aspecto de la presente invención, el método comprende el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, del tercer aspecto de la invención, o una composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención, en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
En una realización del sexto aspecto de la presente invención, el método se realiza para analizar el efecto de la inhibición de NLRP3 sobre las células.
En cualquier realización del quinto o sexto aspectos de la presente invención que comprende el uso o coadministración de uno o más agentes activos adicionales, el uno o más agentes activos adicionales puede comprender por ejemplo uno, dos o tres agentes activos diferentes adicionales.
El uno o más agentes activos adicionales pueden usarse o administrarse antes de, de forma simultánea a o posteriormente entre sí y/o al compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del tercer aspecto de la invención, o la composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención. Cuando uno o más agentes activos adicionales se administran de forma simultánea con el compuesto del primer o segundo aspecto de la invención, o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del tercer aspecto de la invención, puede administrarse una composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente el uno o más agentes activos adicionales.
En una realización del quinto o sexto aspectos de la presente invención que comprende el uso o coadministración de uno o más agentes activos adicionales, el uno o más agentes activos adicionales se seleccionan de:
(i) agentes quimioterapéuticos;
(ii) anticuerpos;
(iii) agentes alquilantes;
(iv) anti-metabolitos;
(v) agentes anti-angiogénicos;
(vi) alcaloides y/o terpenoides vegetales;
(vii) inhibidores de topoisomerasas;
(viii) inhibidores de mTOR;
(ix) estilbenoides;
(x) agonistas STING;
(xi) vacunas contra el cáncer;
(xii) agentes inmunomoduladores;
(xiii) antibióticos;
(xiv) agentes antifúngicos;
(xv) agentes antihelmínticos; y/u
(xvi) otros agentes activos.
Se observará que dichas realizaciones generales definidas de acuerdo con las categorías amplias de agentes activos no son mutuamente excluyentes. En este respecto, es posible categorizar cualquier agente activo particular de acuerdo con más de una de las realizaciones generales anteriores. Un ejemplo no taxativo es urelumab que es un anticuerpo que es un agente inmunomodulador para el tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan de acetato de abiraterona, altretamina, amsacrina, anhidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida de carboplatino, clorambucilo, cachectina, cemadotina, ciclofosfamida, carmustina, criptoficina, citarabina, docetaxel, doxetaxel, doxorrubicina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, etopósido, fosfato de etopósido, enzalutamida (MDV3100), 5-fluorouracilo, fludarabina, flutamida, gemcitabina, hidroxiurea e hidroxiureataxanos, idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lonidamina, lomustina (CCNU), larotaxel (RPR109881), mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, melfalán, mivobulina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvin-caleucoblastina, nilutamida, oxaliplatina, onapristona, prednimustina, procarbazina, paclitaxel, agentes anticancerosos que contienen platino, sulfonamida de 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno, prednimustina, procarbazina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, fosfato de estramustina, tretinoína, tasonermina, taxol, topotecan, tamoxifen, teniposida taxano, tegafur/uracilo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, sulfato de vindesina, y/o vinflunina.
Alternativa o adicionalmente, el uno o más agentes quimioterapéuticos pueden seleccionarse de un fragmento del complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta (CXCL2), heparinasas, fragmento de hexasacárido de heparina, gonadotropina coriónica humana (hCG), interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, proteína inducible por interferón (IP-10), interleucina-12, kringle 5 (fragmento de plasminógeno), inhibidores de metaloproteinasa (TIMP), 2-metoxiestradiol, inhibidor de ribonucleasa de placenta, inhibidor del activador de plasminógeno, factor de plaquetas 4 (PF4), fragmento de prolactina de 16 kD, proteína relacionada a proliferina (PRP), retinoides varios, tetrahidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), factor de crecimiento transformante (TGF-p), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina), y/o citocinas (que incluyen interleucinas, tales como interleucina-2 (IL-2), o IL-10).
En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos pueden comprender uno o más anticuerpos monoclonales. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos se seleccionan de abciximab, adalimumab, alemtuzumab, atlizumab, basiliximab, belimumab, bevacizumab, bretuximab vedotin, canakinumab, cetuximab, ceertolizumab pegol, daclizumab, denosumab, eculizumab, efalizumab, gemtuzumab, golimumab, ibritumomab tiuxetan, infliximab, ipilimumab, muromonab-CD3, natalizumab, ofatumumab, omalizumab, palivizumab, panitumuab, ranibizumab, rituximab, tocilizumab, tositumomab y/o trastuzumab.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes de alquilación pueden comprender un agente capaz de alquilar grupos funcionales nucleofílicos en condiciones presentes en células, que incluyen, por ejemplo, células cancerosas. En algunas realizaciones, el uno o más agentes de alquilación se selecciona de cisplatino, carboplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamide y/o oxaliplatino. En algunas realizaciones, el agente de alquilación puede funcionar impidiendo la función celular mediante la formación de enlaces covalentes con grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo y/o fosfato en moléculas biológicamente importantes. En algunas realizaciones, el agente de alquilación puede funcionar mediante la modificación del ADN celular.
En algunas realizaciones, el uno o más antimetabolitos pueden comprender un agente capaz de afectar o prevenir la síntesis de ARN o ADN. En algunas realizaciones, el uno o más antimetabolitos se seleccionan de azatioprina y/o mercaptopurina.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes antiangiogénicos se seleccionan de endostatina, inhibidores de angiogenina, angioetatina, angioarrestina, agiostatina (fragmento de plasminógeno), factores antiangiogénicos derivados de colágeno de la membrana basal (tumstatina, canstatina o arrestina), antitrombina antiangiogénica III y/o inhibidor derivado del cartílago (CDI, por sus siglas en inglés).
En algunas realizaciones, el uno o más alcaloides y/o terpenoides vegetales pueden prevenir la función de microtúbulos. En algunas realizaciones, el uno o más alcaloides y/o terpenoides vegetales se seleccionan de un vinca alcaloide, una polofilotoxina y/o un taxano. En algunas realizaciones, el uno o más vinca alcaloides pueden derivarse del bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus (anteriormente conocidos como Vinca rosea) y pueden seleccionarse a partir de vincristina, vinblastina, vinorelbina y/o vindesina. En algunas realizaciones, el uno o más taxanos se seleccionan de taxol, paclitaxel, docetaxel y/o ortataxel. En algunas realizaciones, la una o más podofilotoxinas se seleccionan de un etopósido y/o tenipósido.
En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de toposiomerasa se seleccionan de un inhibidor de topoisomerasa tipo I y/o un inhibidor de topoisomerasa tipo II, y puede interferir con la transcripción y/o replicación del ADN al interferir con la formación de superhélices de ADN. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de topoisomerasa tipo I puede comprender un camptotecina, que puede seleccionarse de exatecano, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) y/o ST 1481. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de topoisomerasa tipo II puede comprender un epipodopflotoxina, que puede seleccionarse de un amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y/o tenipósido.
En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de mTOR (objetivo de mamífero de la rampamicina, también conocido como objetivo mecánico de la rapamicina) se seleccionan de rapamicina, everolimus, temsirolimus y/o deforolimus.
En algunas realizaciones, el uno o más etilbenoides se seleccionan de resveratrol, piceatanol, pinosilvina, pterostilbeno, alfa-viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonesina C, diptoindonesina F, epsilon-vinferina, flexuosol A, gnetin H, hemsleyanol D, hopeafenol, trans-diptoindonesina B, astringina, piceid y/o diptoindonesina A.
En algunas realizaciones, el uno o más agonistas STING (estimulador de genes de interferón, también conocidos como proteína transmembrana TMEM) 173) pueden comprender dinucleótidos cíclicos, tales como cAMP, cGMP y cGAMP, y/o dinucleótidos cíclicos modificados que pueden incluir una o más de las características de modificación a continuación: enlace 2' O/3' O, enlace fosforotioato, análogo de adenina y/o guanina, y/o modificación 2' OH (por ejemplo, protección de 2'-OH con un grupo metilo o sustitución del 2' OH por -F o -N3).
En algunas realizaciones, la una o más vacunas contra el cáncer se seleccionan de la vacuna del VPH, una vacuna contra la hepatitis B, Oncophage y/o Provenge.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes inmunomoduladores pueden comprender un inhibidor de punto de control inmunitario. El inhibidor de punto de control inmunitario puede dirigirse a un receptor de punto de control inmunitario, o una combinación de receptores que comprende, por ejemplo, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, inmunoglobulina de linfocitos T y mucina 3 (TIM3 o HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG3), MHC clase I, MHC clase II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, una butirofilina (que incluye BTNL2), un miembro de la familia Siglec, TIGIT, PVR, un receptor similar a inmunoglobulina de linfocitos citolíticos, un ILT, un receptor similar a inmunoglobulina de leucocitos, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4, y/o CXCL12.
En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumab, CP-870893, pembrolizumab (PD1), nivolumab (PD1), atezolizumab (anteriormente MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumab (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumab, IPH2201, emactuzumab, INCB024360, galunisertib, ulocuplumab, BKT140, bavituximab, CC-90002, bevacizumab y/o MNRP1685A.
En algunas realizaciones, el uno o más antibióticos se seleccionan de amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozilo, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamilo, ceftobiprol, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolid, posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina argéntica, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfanamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamideocrisoidina, demeclociclina, minociclina, oitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazid, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, estreptomicina, arsfenamina, cloramfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiamfenicol, tigecicilina, tinidazol, trimetoprima y/o teixobactina.
En algunas realizaciones, el uno o más antibióticos pueden comprender uno o más antibióticos citotóxicos. En algunas realizaciones, el uno o más antibióticos citotóxicos se seleccionan de una actinomicina, una antracenodiona, un antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucosa y/o clofazimina. En algunas realizaciones, la una o más actinomicinas se seleccionan de actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) y/o polimixina B. En algunas realizaciones, la una o más antracenodionas se seleccionan de mitoxantrona y/o pixantrona. En algunas realizaciones, la una o más antraciclinas se seleccionan de bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarrubicina, mitomicina, plicamicina y/o valrubicina.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes antifúngicos se seleccionan de bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, ferconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaflato, ácido undecilénico y/o bálsamo de Perú.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes antihelmínticos se seleccionan de benzimidazoles (que incluyen albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol y flubendazol), abamectina, dietilcarbamazina, ivermectina, suramina, pirantel pamoato, levamisol, salicilanilidas (que incluye niclosamida y oxiclozanido), y/o nitazoxanida.
En algunas realizaciones, se seleccionan otros agentes activos seleccionados de agentes inhibidores del crecimiento, agentes antiinflamatorios (que incluyen agentes antiinflamatorios noesteroideos), agentes antisoriásicos (que incluyen antralina y sus derivados), vitaminas y derivados de vitaminas (que incluyen retinoides, y ligandos del receptor VDR), corticosteroides, bloqueadores del canal de iones (que incluyen bloqueadores del canal de potasio), reguladores del sistema inmunitario (que incluye ciclosporina, FK 506 y glucocorticoides), agonistas hormonales de liberación de hormonas luteinizantes (tal como leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutámido, flutamida y/o nilutamida) y/u hormonas (que incluyen estrógeno).
A menos que se establezca lo contario, en cualquiera del quinto al sexto aspecto de la invención, el sujeto puede ser cualquier ser humano u otro animal. Típicamente, el sujeto es un mamífero, más típicamente un ser humano o mamífero domesticado, tal como una vaca, cerdo, cordero, oveja, cabra, caballo, gato, perro, conejo, ratón, etc. Más típicamente, el sujeto es un ser humano.
Cualquiera de los medicamentos empleados en la presente invención puede suministrarse mediante administración oral, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracreanea y epidural), las vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (inclusive transdérmica, bucal, mucosal y sublingual).
Típicamente, el modo de administración seleccionado es el más adecuado para el trastorno, enfermedad o afección que se va a tratar o prevenir. Cuando se administran uno o más agentes activos adicionales, el modo de administración puede ser igual o diferente al modo de administración del compuesto, sal, solvato o composición farmacéutica de la invención.
Para la administración oral, los compuestos, sales o solvatos de la presente invención en general se proporcionarán en forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura o blanda, pastillas, caramelos o píldoras, como un polvo o gránulos, o como una solución, suspensión o dispersión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa. El almidón de maíz y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, de estar presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Los comprimidos también pueden ser efervescentes y/o comprimidos solubles.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blando, en donde el ingrediente activo se mezcla agua o un aceite, tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Los polvos o gránulos para uso oral se pueden proporcionar en bolsitas o tubos. Las soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas pueden prepararse mediante la adición de agua los polvos, gránulos o comprimidos.
Cualquier forma adecuada para administración oral puede incluir opcionalmente agentes, tales como azúcar, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o conservantes.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, formulaciones en espuma o aerosol que contienen además del ingrediente activo los portadores que se conoce en la técnica que son adecuados.
Para uso parenteral, los compuestos, sales o solvatos de la presente invención se proporcionarán en general en una suspensión o solución acuosa estéril, amortiguada hasta un pH y una isotonicidad adecuados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico o glucosa. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión, tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma tragacanto, y un agente humectante, tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de n-propilo y etilo. Los compuestos de la invención pueden presentarse como formulaciones de liposomas.
Para la administración transdérmica y otra administración tópica, los compuestos, sales o solvatos de la invención se proporcionarán en general en forma de ungüentos, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, vendajes, cremas, apósitos o parches.
Las suspensiones y soluciones adecuadas pueden utilizarse en inhaladores para la administración por las vías respiratorias (aerosol).
La dosis de los compuestos, sales o solvatos de la presente invención, por supuesto, variará con el trastorno, enfermedad o afección que se va a tratar o prevenir. En general, una dosis adecuada oscilará entre 0.01 y 500 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. La dosis deseada puede presentarse en un intervalo adecuado, tal como una vez cada día por medio, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. La dosis deseada puede administrarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene de 1 mg a 50 g de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Para evitar dudas, en la medida de lo posible, cualquier realización de un aspecto dado de la presente invención puede producirse en combinación con cualquier otra realización del mismo aspecto de la presente invención. Además, en la medida de lo posible, se entenderá que cualquier realización preferida, típica u opcional de cualquier aspecto de la presente invención debería considerarse también como una realización preferida, típica u opcional de cualquier otro aspecto de la presente invención.
Ejemplos - síntesis de compuestos
Todos los disolventes, reactivos y compuestos se obtuvieron y utilizaron sin purificación adicional, a menos que se establezca lo contrario.
Abreviaturas
2-MeTHF 2-metiltetra hidrofurano
AcOH ácido acético
ac acuoso
Boc ferc-butiloxicarbonilo
a amplio
Cbz carboxibencilo
CDI 1.1- carbonil-diimidazol
conc concentrado
d doblete
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCE 1.2- dicloroetano, también denominado dicloruro de etileno
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina, también denomiando base de Hünig
DMAP 4-dimetilaminopiridina, también denominado N,N-dimetilpiridin-4-amina
DME dimetoxietano
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
(ES+) ionización por electroaspersión, modo positivo
Et etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
CL cromatografía líquida
m multiplete
m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
(M+H)+ ion molecular protonado
MHz megahercio
min minuto(s)
EM espectrometría de masas
Ms mesilo, también denominado metanosulfonilo
MsCI cloruro de mesilo, también denominado cloruro de metanosulfonilo
MTBE metil ferc-butil eter, también denominado ferc-butil metil éter
m/z relación de masa con respecto carga
NaO‘Bu ferc-butóxido de sodio
NBS 1-bromopirrolidin-2,5-diona, también denominado W-bromosuccinimida
NCS 1-cloropirrolidin-2,5-diona, también denominado W-clorosuccinimida
NMP N-metilpirrolidina
NMR resonancia magnética nuclear (espectroscopía)
Pd(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
PE éter de petróleo
Ph fenilo
PMB p-metoxibencilo
prep-HPLC Cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento
prep-TLC cromatografía preparativa de capa fina
PTSA ácido p-toluenosulfónico
q cuarteto
RP fase inversa
TA temperatura ambiente
s singlete
Sept septuplete
sat saturado
SCX intercambio de cationes con soporte sólido (resina)
t triplete
TBME éter metílico de ferc-butilo, también denominado metil ferc-butil éter;
TEA trietlamina
TFA ácido 2,2,2-trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
% en peso porcentaje en peso
Métodos experimentales
Métodos analíticos
El espectro de NRM se registró a 300 MHz o 400 MHz en donde los cambios químicos fueron informados en partes por millón. Los espectros se recolectaron mediante el uso de una de las tres máquinas a continuación:
- Un instrumento Agilent VNMRS 300 equipado con un imán 7.05 Tesla de instrumentos Oxford, sonda de detección indirecta y consola de ejecución directa con un módulo PFG.
- Un instrumento Agilent MercuryPlus 300 equipadocon un imán 7.05 Tesla de instrumentos Oxford, una sonda autointercambiable de 4 núcleos y una consola Mercury plus.
- Un espectrómetro Bruker de 400 MHz que utiliza ICON-NMR, bajo el control de un programa de TopSpin.
Se registraron la HPLC y la CL-EM en un Agilent serie 1290 con un detector UV y un detector de masa HP 6130 MSD. Fase móvil A: acetato de amonio (10 mM); agua/MeOH/acetonitrilo (900:60:40); fase móvil B: acetato de amonio (10 mM); agua/MeOH/acetonitrilo (100:540:360); columna, Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 pm)
Flujo de bombeo: 0,6 ml/min Detección UV: 215, 238 nm
Volumen de inyección: 0,2 pl Tiempo de ejecución: 4,0 min
Temperatura de columna: 35 °C Detección de masa: API-ES ve e -ive
Programa de bombeo:
Figure imgf000036_0003
Alternativamente, se registró CL-EM mediante el uso de SHIMADZU CLEM-2020, Agilent 1200 CL/G1956A MSD y Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 CL & Agilent 6110 MSD. Fase móvil: A: 0,025 % de NH3 H2O en agua (v/v); B: Acetonitrilo. Columna: Kinetex EVO C182,1 x 30 mm, 5 pm.
Método de purificación 1
Se llevó a cabo una cromatografía en columna de fase inversa automática mediante el uso de un sistema Buchi Sepracore® X50 ejecutado mediante un módulo de bombeo C-605, un paquete de control C-620 Sepracore, una unidad de detección de fotómetros UV C-640 y un recolector de fracción C-6 6 0.
Cartucho de 12 g de fase inversa Revelis C18
Carga de carbono 18 %
Área de superficie 568 m2/g
Diámetro de poro 65 Angstrom
pH (suspensión al 5 %) 5,1
Tamaño de partícula promedio 40 pm
La columna se acondicionó antes del uso con MeOH (5 min), después se llevó a H2O (en 5 min) y se mantuvo 5 min en H2O. Velocidad de flujo = 30 ml/min.
Ejecuciones de separación:
Figure imgf000036_0002
Longitud de onda de detección: 215, 235, 254 y 280 nm. Antes de cada nueva corrida se limpió el cartucho mediante el uso del método de acondicionamiento.
Método de purificación 2
Alternativamente, se llevó a cabo una cromatografía en columna de fase inversa automática mediante el uso de un sistema Gilson GX-281 activado por un módulo de bombeo Gilson-322, una unidad de detección de fotómetros UV Gilson-156 y un recolector de fracción Gilson-281.
Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm x 10 pm
pH (agua (hidrógeno de amonio al 0,05 % v/v) - acetonitrilo) = 10
Tamaño de partícula promedio = 10 pm
La columna se acondicionó antes del uso con acetonitrilo al 100 % (2 min) después se llevó hasta acetonitrilo al 5 % (en 1,5 min). Velocidad de flujo = 25 ml/min.
Ejecuciones de separación:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0004
Longitud de onda de detección: 220 y 254 nm. Antes de cada nueva corrida se limpió el cartucho mediante el uso del método de acondicionamiento.
Síntesis de intermedios
Intermedio A1: 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
Figure imgf000037_0001
A una solución de fosgeno (4,45 ml, 20 % en peso en tolueno, 8,4 mmol) en EtOAc (90 ml) se le añadió en gotas una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (589 mg, 3,4 mmol) en EtOAc (45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó después hasta reflujo durante 3 horas y después de enfriarse se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (756 mg, 100 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCb): 86,8 (s, 1 H), 2,89 (m, 8 H) y 2,09 (m, 4 H).
Intermedio A2: 2-isocianato-1,3-diisopropilbenceno
Figure imgf000037_0002
A una suspensión de clorhidrato de 2,6-diisopropilanilina (1 g, 4,7 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió 1 gota de piridina y la mezcla resultante se calentó hasta casi reflujo mientras que se le añadió una solución de fosgeno (7,3 ml, 20 % en peso en tolueno, 13,8 mmol) en gotas durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales a 105 °C y después se dejó enfriar parcialmente antes de concentrase al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo móvil (1,5 g, >100 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla): 87,2 (m, 3 H), 3,12 (m, 2 H) y 1,25 (d, 12 H).
Intermedio A3: 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenceno
Figure imgf000037_0003
A una solución de 4-fluoro-2,6-diisopropilanilina (0,103 g, 0,527 mmol) en tolueno (1,4 ml) se le añadió una solución de fosgeno (0,69 ml, 20 % en peso en tolueno, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,110 g, 100 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCb): 8 = 6,80 (d, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,24 (d, 12H).
Intermedio A4: 5-(2-metoxipiridin-4-N)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
Etapa A: W-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)pivalamida
Figure imgf000038_0001
Se suspendieron W-(2,3-d¡hidro-1H-¡nden-4-¡l)p¡valam¡da (1 g, 4,60 mmol), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,45 g, 2,366 mmol), Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,223 mmol) y NBS (0,9 g, 5,06 mmol) en tolueno (20 ml) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de color verde oscuro se diluyó con EtOAc (20 ml) y después se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amorfo de color verde oscuro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-30 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (1,662 g, 100 %) en forma de un sólido cristalino incoloro que se contaminó con una cantidad pequeña de subproductos de reacción.
CLEM: m/z 296,3/298,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 5-bromo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-amma
Figure imgf000038_0002
Se disolvió W-(5-bromo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)p¡valam¡da (0,632 g, 2,134 mmol) en etanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió H2SO4 (95 % acuoso) (5 ml, 89 mmol) lentamente a agua (5 ml) y esta mezcla se añadió después a la mezcla de reacción. La suspensión se calentó hasta 100 °C (temperatura del baño), momento en el cual la mezcla se vuelve homogénea y se agitó a esta temperatura durante el fin de semana. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se basificó con NaOH acuoso 2 M. Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó mediante el pasaje a través de una frita hidrofóbica y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-50 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 29 %).
RMN 1H (CDCla) 87,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Etapa C: 5-(2-metox¡p¡ridm-4-M)-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-4-amma
Figure imgf000038_0003
Se disolvió 5-bromo-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-4-am¡na (280 mg, 1,320 mmol) en dioxano (5 ml). Se añadió una solución de carbonato (600 mg, 4,34 mmol) en agua (1 ml) y ácido (2-metoxip¡r¡d¡n-4-¡l)borónico (250 mg, 1,635 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos antes de que se añadiera Pd(dppf)Cb.DCM (60 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C (temperatura del baño) durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre DCM (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó mediante el pasaje a través de una frita hidrofóbica y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-50 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 87 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCla) 88,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,19 (p, J = 7,5 Hz, 2H), No se observaron dos protones intercambiables.
CLEM: m/z 241,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio A5: 4-(4-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)picolinonitrilo
Figure imgf000039_0001
Se preparó de acuerdo con el procedimiento general de 5-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na (Intermedio A4, Etapa C) a part¡r de 5-bromo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na (Intermedio A4, Etapa B) y 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡col¡non¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título (215 mg, 61 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do.
1H (DMSO-d6 ) 8 8,72 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 1.8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
CLEM: m/z 236,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio A6: 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolino-nitrilo
Etapa A: 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina
Figure imgf000039_0002
A una mezcla de 2-bromo-4-fluoroan¡l¡na (39 g, 205,25 mmol, 1 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 equ¡v.) y K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 equ¡v.) en d¡oxano (200 ml) y H2O (40 ml) se le añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 equ¡v.) en una atmósfera de n¡trógeno. Después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 8 0 °C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante ad¡c¡ón de H2O (600 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera (2 x 600 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (SO 2, éter de petróleo: acetato de et¡lo 1:0 a 100:1) para proporc¡onar el compuesto del título (27 g, 77 % de rend¡m¡ento, 89 % de pureza en CLEM) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. RMN 1H (CDCla) 8 6,81-6,76 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 3,69 (s a, 2 H) y 1,25 (s, 3 H). CLEM: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 4-fluoro-2-isopropilanilina
Figure imgf000039_0003
A una soluc¡ón de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na (21 g, 138,91 mmol, 1 equ¡v.) en MeOH (300 ml) se le añad¡ó Pd/C (2,1 g, 178,59 mmol, 10 % en peso de carga en carbono act¡vado) en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno var¡as veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 12 horas en h¡drógeno (0,34 MPa (50 ps¡)). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado al vacío para br¡ndar el compuesto del título ( 2 0 g, en bruto) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
RMN 1H (CDCla) 8 6 , 8 6 (dd, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,63-6,61 (m, 1 H), 3,50 (s a, 2 H), 2,95-2,84 (m, 1 H) y 1,25 (d, 6 H).
CLEM: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa C: 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina
Figure imgf000040_0001
A una solución de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 equiv.) en tolueno (250 ml) se le añadió NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 equiv.) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó en H2O (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 400 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , elución solamente mediante el uso de éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (30 g, 99 %) en forma de un aceite de color pardo oscuro.
RMN 1H (CDCla) 86,99 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,91 (s a, 2 H), 2,88-2,71 (m, 1 H) y 1,17 (d, 6 H).
CLEM: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 4-(2-am ino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolinonitrilo
Figure imgf000040_0002
A una solución de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (3,6 g, 15,51 mmol, 1 equiv.) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (3,60 g, 15,67 mmol, 1,01 equiv.) en dioxano (90 ml) en H2O (9 ml) se le añadió Na2CO3 (4,11 g, 38,78 mmol, 2,5 equiv.). Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mmol, 0,1 equiv.) a la mezcla en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas en nitrógeno. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SO 2 , éter de petróleo: acetato de etilo, 20:1 a 5:1) y después se trituró con éter de petróleo (10 ml) para proporcionar el compuesto del título (2,65 g, 65 % de rendimiento, 97 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color amarillo.
1HNMR (CDCla) 88,79 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,63 (s a, 2 H), 2,98­ 2,87 (m, 1 H) y 1,30 (d, 6 H).
CLEM: m/z 256,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa E: 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de 4-(2-amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolinonitrilo (1 g, 3,92 mmol, 1 equiv.) en THF (40 ml) se le añadió TEA (793 mg, 7.83 mmol, 2 equiv.). A la mezcla anterior se le añadió trifosgeno (465 mg, 1.57 mmol, 0.4 equiv.) en partes a 5 °C. Después la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y después se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Intermedio A7: 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
Etapa A: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
Figure imgf000041_0001
A una solución de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (12 g, 51,70 mmol, 1 equiv.) en dioxano (240 ml) y H2O (48 ml) se le añadió ácido (2-metoxipiridin-4-il)borónico (9,49 g, 62,04 mmol, 1,2 equiv.) y Na2CO3 (13,70 g, 129,26 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (3,78 g, 5,17 mmol, 0,1 equiv.) a la mezcla en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (800 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 800 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SO 2 , éter de petróleo: acetato de etilo, 70:1 a 10:1) y después se trituró con hexano (100 ml) para proporcionar el compuesto del título (10,05 g, 72 % de rendimiento, 96 % de pureza en CLEM).
RMN 1H (CDCb) 88,24 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,73-6,70 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,66 (s a, 2 H), 2,97-2,89 (m, 1 H) y 1,29 (dd, 6 H).
CLEM: m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
Figure imgf000041_0002
A una solución de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (1 g, 3,84 mmol, 1 equiv.) en THF (40 ml) se le añadió TEA (777 mg, 7,68 mmol, 2 equiv.). Después se añadió trifosgeno (456 mg, 1,54 mmol, 0,4 equiv.) en partes a 5 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Intermedio A8: 4-(4-isocianato-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipmdina
Figure imgf000041_0003
A una solución de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermedio A4) (11 g, 45,78 mmol, 1 equiv.) y TEA (5,10 g, 50,35 mmol, 1,1 equiv.) en THF (275 ml) se añadió en partes bis(triclorometil) carbonato (4,93 g, 16,61 mmol, 0,36 equiv.) a 0 °C. Después la mezcla de reacción se agitó a 16 °C durante 0,5 hora. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtrado se lavó con THF (2 l). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (9.04 g, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (CDCb) 88,28 (d, 1 H), 7,20-7,16 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,04-2,99 (m, 4 H) y 2,23-2,15 (m, 2 H).
Intermedio A9: 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-dihidro-1H-inden-5-N) piridina
Etapa A: 7-fluoro-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de 7-fluoro-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-ona (9,5 g, 63,27 mmol, 1 equiv.) en H2SO4 concentrado (100 ml) se añadió en gotas a una solución de HNO3 (5,37 ml, 82,25 mmol, 69 % en peso en agua, 1,3 equiv.) en H2SO4 concentrado (20 ml) a -15 °C. Después la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Después la reacción se inactivó con agua (500 ml) a 0 °C y después se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SO 2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título (11,4 g, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 88,51 (dd, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 3,69-3,65 (m, 2 H) y 2,88-2,82 (m, 2 H).
Etapa B: 7-fluoro-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
Figure imgf000042_0002
A una mezcla de 7-fluoro-4-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (30 g, 153,73 mmol, 1 equiv.) en EtOH (450 ml) se le añadió NaBH4 (11,63 g, 307,46 mmol, 2 equiv.) en partes. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 1 hora. Después, la mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (30 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CDCla) 88,21 (dd, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 5,59-5,56 (m, 1 H), 3,66-3,59 (m, 1 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 2,56-2,51 (m, 1 H) y 2,22-2,17 (m, 2 H).
Etapa C: 4-fluoro-7-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno
Figure imgf000042_0003
A una mezcla de 7-fluoro-4-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (4,5 g, 22,82 mmol, 1 equiv.) en TFA (20 ml) se le añadió Et3SiH (7,96 g, 68,47 mmol, 3 equiv.) en una parte. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. Después la mezcla se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3 acuosa saturada (2 x 100 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (5 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCb) 88,06 (dd, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 3,46 (t, 2 H), 3,04 (t, 2 H) y 2,25-2,20 (m, 2 H).
Etapa D: 7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
Figure imgf000042_0004
A una mezcla de 4-fluoro-7-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno (5 g, 27,60 mmol, 1 equiv.) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd/C (0,5 g, 10 % en peso de carga en carbono activado) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas en hidrógeno (103,42 kPa (15 psi)). Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 43 %) en forma de un sólido de color pardo.
RMN 1H (CDCla) 86,69 (t, 1 H), 6,44 (dd, 1 H), 3,47 (s a, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H) y 2,19-2,11 (m, 2 H).
Etapa E: 5-bromo-7-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-4-amma
Figure imgf000043_0001
A una solución de 7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (8,3 g, 54,90 mmol, 1 equiv.) en tolueno (100 ml) se le añadió NBS (10,26 g, 57,65 mmol, 1,05 equiv.) en una parte a 25 °C. La mezcla de reacción se volvió marrón oscuro inmediatamente y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de Na2SO3 acuosa saturada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto del título (8,51 g, 67 %) en forma de un sólido de color pardo.
RMN 1H (CDCb) 86,99 (d, 1 H), 3,81 (s a, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H) y 2,21-2,13 (m, 2 H).
Etapa F: 7-fluoro-5-(p¡Nd m -4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-m den-4-amm a
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de 5-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (3,5 g, 15,21 mmol, 1 equiv.) y ácido piridin-4-ilborónico (1,96 g, 15,97 mmol, 1,05 equiv.) en dioxano (50 ml) y H2O (5 ml) se le añadió K2CO3 (6,31 g, 45,64 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (1,11 g, 1,52 mmol, 0,1 equiv.) en una parte en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SO 2 , éter de petróleo: acetato de etilo 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 45 % de rendimiento, 90,98 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color pardo.
RMN 1H (CDCl3) 88,68 (dd, 2 H), 7,40 (dd, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 3,76 (s a, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 2,80 (t, 2 H) y 2,26-2,18 (m, 2 H).
Etapa G: 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-5-M) piridina
Figure imgf000043_0003
A una solución de 7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (400 mg, 1,75 mmol, 1 equiv.) y TEA (355 mg, 3,50 mmol, 2 equiv.) en THF (30 ml) se le añadió bis(triclorometil) carbonato (208 mg, 700,94 pmol, 0,4 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice y la torta de filtrado se lavó con THF (20 ml). El filtrado se concentró al vacío para reducir hasta 10 ml, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio A10: 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina
Etapa A: 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
Figure imgf000044_0001
A una solución de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (21 g, 90,48 mmol, 1 equiv.) en dioxano (450 ml) y H2O (90 ml) se le añadió 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (22,26 g, 108,58 mmol, 1,2 equiv.) y Na2CO3 (23,98 g, 226,20 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (5,10 g, 6,97 mmol, 0,077 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante hasta 80 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de H2O (800 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 800 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo: acetato de etilo, 50:1 a 1:1) y después se trituró con hexano (40 ml) para proporcionar el compuesto del título (17 g, 82 %) en forma de un sólido de color gris.
RMN 1H (CDCl3) 88,70 (d, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,41-7,38 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,97-2,88 (m, 1 H) y 1,30 (d, 6 H).
CLEM: m/z 231,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina
Figure imgf000044_0002
A una solución de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (0,5 g, 2,17 mmol, 1 equiv.) y TEA (439 mg, 4,34 mmol, 2 equiv.) en THF (10 ml) se le añadió trifosgeno (257 mg, 868,51 pmol, 0,4 equiv.) en partes a 5 °C. Después la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con EtOAc (100 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,2 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Intermedio A11:
4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina
Etapa A: 7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-N)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
Figure imgf000044_0003
A una mezcla de 5-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermedio A9, Etapa E) (8,5 g, 36,94 mmol, 1 equiv.) y ácido (2-metoxipiridin-4-il)borónico (5,93 g, 38,79 mmol, 1,05 equiv.) en dioxano (150 ml) y agua (15 ml) se le añadieron K2CO3 (15,32 g, 110,83 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (2,70 g, 3,69 mmol, 0,1 equiv.) en una parte en nitrógeno. Después la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc, 1:0 a 10:1) y después se purificó mediante trituración con una mezcla de TBME y n-hexano (50 ml, 1:20 para proporcionar el compuesto del título (5,06 g, 52 % de rendimiento, 97,44 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (CDCla) 88,23 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,67 (s a, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H) y 2,25-2,17 (m, 2 H).
Etapa B: 4-(7-fluoro-4-¡soc¡anato-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡na
Figure imgf000045_0001
A una solución de fosgeno (1,5 ml, 20 % en peso en tolueno, 2,9 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió en gotas una solución de 7-fluoro-5-(2-metoxipindin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (300 mg, 1,16 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó después hasta reflujo durante 70 minutos y después de enfriarse y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (325 mg, 98 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla) 88,24 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,15 - 2,95 (m, 4H), 2,32 - 2,12 (m, 2H).
Intermedio A12: 4-(4-¡soc¡anato-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l) p¡col¡non¡tr¡lo
Figure imgf000045_0002
A una solución de fosgeno (1,7 ml, 20 % en peso en tolueno, 3,2 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió en gotas una solución de 4-(4-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinonitrilo (Intermed¡o A5) (300 mg, 1,3 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó después hasta reflujo durante 70 minutos y, después de enfriarse, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (333 mg, 100 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCls) 88,75 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
Intermedio A13: 4-(4-¡soc¡anato-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)p¡r¡d¡na
Etapa A: 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na
Figure imgf000045_0003
Se disolvió 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (1,2 g, 5,7 mmol) en dioxano (25 ml). Se añadió una solución de carbonato (3,1 g, 23 mmol) en agua (6 ml) y ácido piridin-4-ilborónico (0,83 g, 6,8 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de que se añadiera Pd(dppf)Cb.DCM (0,74 g, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 77 °C durante 2 horas. Después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró en Celite con DCM (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo (3,3 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, 0-100 % de EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto del título (0,75 g, 63 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCls) 88,72 - 8,54 (m, 2H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,18 (m, 2H).
Etapa B: 4-(4-¡soc¡anato-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-M)p¡r¡d¡na
Figure imgf000046_0001
A una solución de fosgeno (1,1 ml, 20 % en peso en tolueno, 2,06 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió en gotas una solución de 5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (175 mg, 0,83 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó después hasta reflujo durante 70 minutos y después de enfriar hasta temperatura ambiente se formó un precipitado amarillo. El sólido se filtró y secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (145 mg, 74 %). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla) 88,76 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,26 - 7,08 (m, 2H), 3,08 (t, 4H), 2,26 (m, 2H).
Intermedio A14: 8-¡soc¡anato-1,2,3,5-tetrah¡dro-s-¡ndaceno
Figure imgf000046_0002
A una solución de fosgeno (1,4 ml, 20 % en peso en tolueno, 2,6 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió en gotas una solución de 1,2,3,7-tetrahidro-s-indacen-4-amina (180 mg, 1,05 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó después hasta reflujo durante 70 minutos y después de enfriarse y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (207 mg, 100 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCls) (mezcla de isómeros) 87,18, 7,12 (m, 1H), 6,94, 6,80 (m, 1H), 6,52, 6,50 (s, 1H), 3,38, 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,16 (m, 2H).
Intermedio A15: 5-cloro-2-¡soc¡anato-1,3-d¡¡soprop¡lbenceno
Figure imgf000046_0003
A una solución de 4-cloro-2,6-diisopropilanilina (0,105 g, 0,496 mmol) en tolueno (1 ml) se le añadió una solución de fosgeno (0,65 ml, 20 % en peso en tolueno, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (0,111 g, 94 %).
RMN 1H (CDCls) 87,07 (d, 2H), 3,17 (h, 2H), 1,24 (d, 12H).
Intermedio P3: 1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da
Figure imgf000047_0001
A una mezcla de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol, 1.0 equiv.), carbonato de potasio (4,0 equiv., 4,0 mmol, 552 mg) y acetonitrilo (10 ml) se le añadió bromuro de propargilo (0,1 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 56 %).
RMN 1H (CDCb): 84,42 (s a, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 3,05 (d, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,12 (m, 4 H) y 1,95 (m, 2 H).
Intermedio P4: 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000047_0002
A una suspensión de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol, 2,5 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trimetilamina-metanol (relación 1:1) para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 23 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 84,73 (d, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,20 (d, 1 H), 3,21 (t, 2 H), 2,91 (t, 1 H), 2,37 (d, 2 H) y 1,95 (m, 2 H).
Intermedio P5: N-/so-propil-4-sulfamoilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000047_0003
A una suspensión de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y 4-dimetilaminopirimidina (12 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) y trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmol, 2,5 equiv.) se le añadió isocianato de ispropilo (0,1 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trimetilamina-metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 22 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCb): 84,45 (s a, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,10 (d, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,20 (d, 2 H), 1,80 (m, 2 H) y 1,19 (d, 6 H).
Intermedio P6: 1-etilpiperidin-4-sulfonamida
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) mediante yoduro de etilo en lugar de bromuro de propargilo. El producto en bruto se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trimetilamina-metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título contaminado con clorhidrato de trietilamina (50 mg, 26 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó como tal en los ejemplos de preparación.
RMN 1H (CDCls): 85,05 (s a, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,20 (d, 2 H), 1,95 (m, 4 H) y 1,08 (t, 3 H).
Intermedio P7: 1-acetilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000048_0001
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4) salvo que la suspensión se enfrió hasta 0 °C y después se añadió el anhídrido acético en lugar del anhídrido trifluoroacético. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. El producto en bruto se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoniaco (3.5 M) en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una mezcla con un sal de clorhidrato de trietilamina (139 mg, 67 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó como tal en la preparación de ejemplos.
RMN 1H (CDCla): 84,90 (m, 3 H), 3,99 (d, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,60 (t, 1 H), 2,10 (t, 2 H), 2,05 (s, 3 H) y 1,75 (m, 2 H).
Intermedio P8: 1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000048_0002
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4) salvo que el cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,0 equiv.) se utilizó en lugar del anhídrido trifluoroacético. El producto en bruto se recubrió en hidromatriz Agilent y se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trimetilamina-metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (84 mg, rendimiento 36 %).
RMN 1H (CDCls): 84,80 (s a, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,40 (s a, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,64 (s a, 1 H), 2,25 (s a, 2 H), 1,78 (m, 3 H), 1,00 (m, 2 H) y 0,79 (m, 2 H).
Intermedio P9: 1-(cianometil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000048_0003
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P 3 ) mediante el uso de bromo acetonitrilo en lugar de bromuro de propargilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (40 %).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,71 (s, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 2,89 (d, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,19 (t, 2 H), 1,99 (d, 2 H) y 1,60 (m, 2 H).
Intermedio P10: 1-propionilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000049_0001
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4 ) mediante el uso de anhídrido propiónico en lugar de anhídrido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (71 %).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,67 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 2,65 (t, 1 H), 2,42 (q, 2 H), 2,18 (t, 2 H), 1,65 (m, 2 H) y 1,10 (t, 3 H).
Intermedio P11: 1-/so-butirilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000049_0002
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4 ) mediante el uso de anhídrido /so-butírico en lugar de anhídrido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título contaminado con clorhidrato de trietilamina (64 %).
RMN 1H (CDCl3): 8 = 4,83 (d, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,10 (d, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H) 2,60 (t, 1 H), 2,14 (m, 2 H), 2,76 (m, 2 H) y 1,16 (d, 6 H).
Intermedio P12: 1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000049_0003
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4 ) mediante el uso de cloruro de 2-metoxiacetilo en lugar de cloruro de cicloproanocarbonilo para proporcionar el compuesto del título contaminado con clorhidrato de trietilamina (55 %).
RMN 1H (CDCla): 8 = 5,37 (s a, 2 H), 4,72 (d, 1 H), 4,10 (m, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 2,64 (t, 1 H), 2,23 (d, 2 H) y 1,79 (m, 2 H).
Intermedio P13: 4-sulfamoilpiperidin-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0001
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4 ) mediante el uso de cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (10 %).
RMN 1H (CDCls): 8 = 4,49 (s, 2 H), 4,33 (s a, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,07 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 2,19 (d, 2 H) y 1,77 (m, 2 H).
Intermedio P14: 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000050_0002
A una suspensión de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (157 mg, 0,79 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió ciclobutanona (61 pl, 0,82 mmol, 1,05 equiv.) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (207 mg, 0,98 mmol, 1,25 equiv.). Después de dejarse agitar durante la noche la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el diclorometano y una mezcla de trietilamina-metanol (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título contaminado con clorhidrato de trietilamina (producto 110 mg, rendimiento 64 %).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,76 (s a, 2 H), 2,98 (m, 3 H), 2,78 (m, 1 H), 2,19 (d, 2 H), 2,00 (m, 2 H), 1,88 (m, 6 H) y 1,65 (m, 2 H).
Intermedio P15: 1-etilpiperidin-3-sulfonamida
Figure imgf000050_0003
Se suspendió clorhidrato de piperidin-3-sulfonamida (0,5 g, 3,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,75 g, 12,6 mmol) antes de que la mezcla se dejara agitar durante 30 minutos. A la suspensión resultante se le añadió bromuro de etilo (0,24 ml, 0,34 g, 3,2 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 60 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y después se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Silicycle FLH-R10030B-ISO40 40 g, 5-25 % de metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 0,57 mmol, 18 % de rendimiento).
RMN 1H (1:1 CDsOD:CDCl3): 83,36 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 2,92 (d a, 1 H), 2,56 (q, 2 H), 2,22 (d a, 1 H), 2,11 (t, 1 H), 1,88 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H) y 1,10 (t, 3 H).
Intermedio P16: 1-propilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000051_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de 1-bromopropano y ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida. Esto proporcionó el compuesto del título impuro (44 mg, 40 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CDCla): 8 = 3,10 (m, 3 H), 2,38 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 2,00 (m, 4 H), 1,25 (m, 2 H) y 0,95 (t, 3 H).
Intermedio P17: 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000051_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) de 3-oxetanona y ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (130 mg, rendimiento 59 %).
RMN 1H (DMSO-d e ): 8 = 6,75 (s, 2 H), 4,49 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 1,98 (d, 2 H), 1,79 (t, 2 H) y 1,59 (m, 2 H).
Intermedio P18: 2-(4-sulfamoilpiperidin-1-il)acetato de metilo
Figure imgf000051_0003
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P 3 ) mediante el uso de bromoacetato de metilo en lugar de bromuro de propargilo (91 mg, rendimiento 39 %).
RMN 1H (DMSO-d e ): 8 = 6,70 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,19 (s, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,76 (m, 1 H), 2,18 (t, 2 H), 1,93 (d, 2 H) y 1,59 (m, 2 H).
Intermedio P19: 1-ciclopropilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000051_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclopropilpirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P30) a partir de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida y se añadió trietilamina (1.1 equiv.) a la suspensión. Esto proporcionó el compuesto del título (150 mg, 73 % de rendimiento) que se utilizó como tal sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 = 6,67 (s, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,15 (t, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,52 (m, 3 H), 0,23 (m, 2 H) y 0,39 (m, 2 H).
Intermedio P20: 1-(1-etilazetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000052_0001
Se agitó una suspensión de diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida (145 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (5,8 ml) con trietilamina (0,13 ml, 95 mg, 0,94 mmol) durante 30 minutos. A esto se le añadió acetaldehído (0,03 ml, 25 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg, 0,56 mmol). La agitación se continuó durante 20 horas y después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol/diclorometano (1:1) y se purificó mediante cromatografía (cartucho de SiO2 de 40 g a través de un filtro de jeringa y se eluyó con 5-30 % amoníaco 3,5 N en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 0,28 mmol, rendimiento 63 %). RMN 1H (DMSO-cfe): 8 = 6,71 (s a, 2 H), 3,49 (m, 4 H), 2,89 (m, 3 H), 2,77 (m, 3 H), 1,95 (d a, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,57 (dq, 2 H) y 0,89 (t, 3 H).
Intermedio P21: 1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000052_0002
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4 ) mediante el uso de cloruro de ciclobutanocarbonilo en lugar de anhídrido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título (158 mg, 64 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,81 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,84 (d, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,01 (t, 1 H), 2,60 (t, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,20 (m, 4 H), 1,99 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H) y 1,72 (m, 2 H).
Intermedio P22: W-etil-4-sulfamoilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000052_0003
A una suspensión de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmol, 2,5 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió isocianato de etilo (79 pl, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. El producto en bruto se recubrió en hidromatriz Agilent y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal en gel de sílice mediante el uso de diclorometano y una mezcla de metanol y trietilamina (relación 1:1) para proporcionar el compuesto del título (141 mg, rendimiento 60 %) que se utilizó sin ninguna purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 = 6,78 (s a, 2 H), 4,04 (d, 2 H), 2,98 (m, 3 H), 2,64 (t, 2 H), 1,91 (d, 2 H), 1,39 (m, 2 H) y 0,98 (t, 3 H).
Intermedio P23: W-metil-4-sulfamoilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000053_0001
Se preparó como se describió para W-/so-prop¡l-4-sulfamo¡lpipend¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P5) de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida y W-metil-'/H-imidazoM-carboxamida, pero no fue necesario el uso de 4-dimetilaminopirimidina. El compuesto del título (12 mg, 5 % de rendimiento) se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,18 (d, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 2,78 (m, 5 H), 2,20 (m, 2 H) y 1,75 (m, 2 H).
Intermedio P24: 1-(metilsulfonil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000053_0002
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P 4 ) de ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida y anhídrido metanosulfónico. El compuesto del título (18 mg, 7 % de rendimiento) se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,90 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,82 (m, 4 H), 2,23 (d, 2 H) y 1,83 (m, 2 H).
Intermedio P25: W-etil-3-sulfamoilpirrolidin-1-carboxamida
Figure imgf000053_0003
Se preparó como se describió para W-/so-prop¡l-4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P 5 ) de isocianato de etilo y pirrolidin-3-sulfonamida, pero sin que fuera necesario el uso de 4-dimetilaminopirimidina ni trietilamina. El compuesto del título (13 mg, 5 % de rendimiento) se utilizó en bruto sin purificación.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,81 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 3,19 (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H) y 1,10 (t, 3 H).
Intermedio P26: W-iso-propil-3-sulfamoilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000053_0004
Se preparó como se describió para N-¡so-prop¡l-4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P 5 ) a partir de isocianato de isopropilo y clorhidrato de piperidin-3-sulfonamida para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 0,44 mmol, 41 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,85 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,77 (t a, 1 H), 2,25 (d a, 1 H), 2,00 (s, 2 H), 1,65-1,90 (m, 2 H) y 1,13 (d, 6 H).
Intermedio P27: 1-metilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000054_0001
A una suspensión de pirrolidin-3-sulfonamida (150 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y formaldehído (37 % en agua estabilizada con metanol; 78 pl, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (265 mg, 1,25 mmol, 1,25 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 días a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se sometió a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trietilamina:metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título impuro (80 mg, rendimiento 49 %) que se utilizó como tal en reacciones adicionales.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,78 (m, 1 H), 3,18 (m, 3 H), 2,86 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H) y 2,43 (s, 3 H).
Intermedio P28: 1-etilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000054_0002
Se preparó como se describió para 1-etilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P6) a partir de pirrolidin-3-sulfonamida y yoduro de etilo. El compuesto del título (75 mg, 42 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,77 (m, 1 H), 3,10 (t, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,57 (m, 3 H), 2,19 (m, 2 H) y 1,16 (t, 3 H).
Intermedio P29: 1-acetilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000054_0003
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P 4 ) de anhídrido acético (1,0 equiv.) y pirrolidin-3-sulfonamida. El compuesto del título (75 mg, 39 % de rendimiento) se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,89 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 2,41 (m, 2 H) y 2,08 (s, 3 H).
Intermedio P30: 1-ciclopropilpirrolidin-3-sulfonam ida
Figure imgf000054_0004
A una suspensión de pirrolidin-3-sulfonamida (150 mg, 1,00 mmol) y 1-(etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,4 ml, 2,0 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml) se le añadió ácido acético (0,12 ml, 2,2 mmol, 2,2 equiv.) seguido de cianoborohidruro de sodio (94 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se sometió a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trietilamina:metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (75 mg, rendimiento 39 %).
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 6,79 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 2,98 (t, 1 H), 2,80 (t, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,58 (q, 1 H), 2,01 (q, 2 H), 1,64 (m, 1 H), 0,28 (m, 2 H) y 0,38 (m, 2 H).
Intermedio P31: W,W-dimetil-3-sulfamoilpirrolidin-1-carboxamida
Figure imgf000055_0001
A una solución de carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió clorhidrato de dimetilamina (122 mg, 1,55 mmol, 0,9 equiv.). La solución resultante se dejó agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente después de lo cual se añadió trietilamina (0,3 ml, 2,0 mmol, 1,2 equiv.) y pirrolidin-3-sulfonamida (250 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas antes de que se añadiera trietilamina (0,3 ml, 2,0 mmol, 1,2 equiv.) adicional a la suspensión. Después de agitar durante la noche, se añadió más carobonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol, 1.0 equiv.) y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (0,83 ml, 1,66 mmol, 1,0 equiv.) La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante la noche y después se añadió más dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano; 0,83 ml, 1,66 mmol, 1,0 equiv.). Después de calentar durante la noche se añadió más dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano; 4,2 ml, 8,3 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó nuevamente durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se sometió a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título, aun no completamente puro (35 mg, 15 % de rendimiento). El producto se usó como tal.
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 7,19 (s, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 2,73 (s, 6 H) y 2,02 (m, 2 H).
Intermedio P32: 1-/so-propilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000055_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de pirrolidin-3-sulfonamida y acetona, pero no es necesario el uso de trietilamina. El compuesto del título (130 mg, 67 % de rendimiento) se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,76 (m, 1 H), 3,23 (t, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,21 (m, 2 H) y 1,17 (m, 6 H).
Intermedio P33: Azetidin-3-sulfonamida
Etapa A: 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000055_0003
Se añadió una solución de hidróxido de amonio (25 % en agua; 22 ml, 73 mmol, 10,0 equiv.) a 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (2,1 g, 7,3 mmol, 1,0 equiv.). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos para proporcionar una solución transparente y la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 8-9, mediante el uso de ácido clorhídrico (2 M, acuoso) y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,52 g, 5,62 mmol, 77 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla): 8 = 7,38 (m, 5 H), 5,18 (s, 4 H), 4,40 (m, 4 H) y 4,00 (m, 1 H).
Etapa B: Azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000056_0001
Se purgó una suspensión de 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de bencilo (1,52 g, 5,62 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (30 ml) con un flujo de nitrógeno antes de que se añadiera Pd/C ((10 % en peso de carga, 595 mg, 0,56 mmol, 0,1 equiv.) y el matraz se purgó después con hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de enfriar la suspensión se filtró en Celite® 545 y el Celite se lavó considerablemente con metanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (541 mg, 3,97 mmol, 70 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d e ): 8 = 6,91 (s a, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,74 (t, 2 H) y 3,63 (t, 2 H).
Intermedio P34: Quinudidin-3-sulfonamida
Etapa A: (Quinuclidin-3-il) etanotioato
Figure imgf000056_0002
A una solución de trifenilfosfina (4,12 g, 15,7 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (64 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió azodicarboxilato de di-/'so-propilo (3,1 ml, 15,7 mmol, 2,0 equiv.). La solución amarillo claro se agitó durante 10 minutos tiempo durante el cual apareció un precipitado. Se añadió 3-quinuclidinol (1,0 g, 7,86 mmol, 1,0 equiv.), seguido de ácido tioacético (1,2 ml, 15,7 mmol, 2,0 equiv.) y después el baño de hielo se retiró y la solución verde se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal a través del uso de diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (581 mg, 40 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 3,71 (m, 1 H), 2,97 (m, 5 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,33 (s, 3 H) 1,92 (m, 1 H), 1,81 (m, 3 H) y 1,57 (m, 1 H).
Etapa B: Quinuclidin-3-sulfonamida
Figure imgf000056_0003
A una suspensión de W-clorosuccinimida (1,7 g, 12,5 mmol, 4,0 equiv.) en acetonitrilo (7,0 ml) se le añadió ácido clorhídrico (acuoso, 2 M, 1,2 ml, 2,50 mmol, 0,8 equiv.). La solución se enfrió en un baño de hielo, después del cual se le añadió una solución S-(quinuclidin-3-il) etanotioato (581 mg, 3,14 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (3,0 ml) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y después se añadió en gotas a una solución de hidróxido de amonio (25 % en peso en agua; 25 ml, 160 mmol, 51 equiv.). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en metanol, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") mediante el uso de agua y metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título impuro (43 mg, 0,22 mmol, 7 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d e ): 8 = 3,74 (m, 1 H), 3,55 (m, 4 H), 3,01 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H) y 2,01 (m, 1 H).
Intermedio P35: 1-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolidin-3-sulfonamida
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de pirrolidin-3-sulfonamida y l-etil-4-piperidona, pero no es necesario el uso de trietilamina. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal utilizando diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (217 mg, 83 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 6,81 (s, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,00 (m, 3 H), 2,65 (m, 4 H), 2,44 (m, 3 H), 2,08 (s a, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,49 (s a, 2 H) y 1,07 (t, 3 H).
Intermedio P36: (1R*,3R*,5S*)-8-iso-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Etapa A: (1R*,3S*,5S*)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000057_0001
A una mezcla de 3-exo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo (3,0 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) y W,W-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,2 mmol, 1,3 equiv.) en diclorometano (66 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 14,5 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y después la solución se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, después se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,08 g, 13,2 mmol, rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (CDCla): 8 = 5,08 (m, 1 H), 4,28 (s a, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,10 (d a, 4 H), 1,82 (s a, 2 H), 1,63 (d, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa B: (1R*,3R*,5S*)-3-(acetiltio)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000057_0002
A una solución de (1R*,3S*,5S*)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de íerc-butilo (4,08 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) en dimetilformamida (50 ml) y acetonitrilo (13 ml) se le añadió tioacetato de potasio (4,52 g, 39,6 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 hora y después se la dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron salmuera y acetato de etilo a la solución y después de un mezclado profundo se separó la capa orgánica, se lavó dos veces con salmuera, se secó (sobre sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante acetato de etilo y heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,95 g, 78 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla): 8 = 4,20 (s a, 2 H), 3,98 (t, 1 H), 2,42 (s a, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,98 (m, 4 H), 1,64 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa C: (1R*,3R*,5S*)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000057_0003
A una solución de (1R*,3R*,5S*)-3-(acetiltio)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo (2,95 g, 10,3 mmol, 1,0 equiv.) en agua (10,3 ml) y ácido acético (103 ml) se le añadió W-clorosuccinimida (4,1 g, 30,9 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró hasta alrededor de 20-30 ml antes de que se añadiera la solución resultante en gotas a una solución de hidróxido de amonio (25 % en peso en agua; 400 ml) y después se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución se acidificó después con ácido clorhídrico (acuoso, 1 M) hasta pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título impuro (387 g, 12 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,33 (s a, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,00 (m, 4 H), 1,82 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa D: Clorhidrato de (1R*,3R*,5S*)-8-azabicido[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000058_0001
A una solución de (1R*,3R*,5S*)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (387 mg, 1,33 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3,3 ml, 13,3 mmol, 10,0 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después el disolvente decantó y se añadió diclorometano y después se decantó nuevamente. Esto proporcionó el compuesto del título impuro (200 mg, 66 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 9,40 (s a, 1 H), 9,20 (s a, 1 H), 6,93 (s a, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,32 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,98 (m, 6 H) y 1,79 (m, 1 H).
Etapa E: (1R*,3R*,5S*)-8-iso-propM-8-azabicido[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000058_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamido (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de (1R*,3R*,5S*)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida y acetona. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal utilizando diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 21 % de rendimiento) en un estado no homogéneo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-dej: 8 = 6,61 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,50 (m, 4 H) y 0,97 (d, 6 H).
Intermedio P37: 1-/so-propilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000058_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P 33 ) y acetona, pero no fue necesario el uso de trietilamina. El compuesto del título (12 mg, 6 % de rendimiento) se utilizó sin purificación.
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 6,87 (s a, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,23 (t, 2 H), 2,32 (m, 1 H) y 0,81 (d, 6 H).
Intermedio P38: 1'-etil-[1,4'-bipiperidina]-4-sulfonamida
Se agitó una suspensión de ácido clorhídrico de 4-piperidina sulfonamida (0,35 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (14 ml) con trietilamina (0,17 g, 0,24 ml, 1,7 mmol) durante 30 minutos. A esto se le añadió 1 -etilo-4-piperidona (0,21 g, 0,23 ml, 1,6 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (0,43 g, 2,0 mmol). Se continuó con la agitación durante 20 horas y después la solución se concentró al vacío. El material en bruto se suspendió en unos pocos ml de diclorometano/metanol/ amoníaco 7 N en metanol (1:1:1) y se purificó mediante cromatografía (cartucho de SiO2 Silicycle de 40 g a través de un filtro de jeringa con elución de 5-30 % amoníaco 3,5 N / metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 90 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,09 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,52 (q, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,27 (m, 2 H), 2,15 (m, 4 H), 1,84 (m, 4 H), 1,64 (m, 2 H) y 1,13 (t, 3 H).
Intermedio P39: 1-metilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000059_0001
Se preparó como se describió para 1-metilpirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P 27 ) a partir de azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P 33 ) y formaldehído. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal en gel de sílice utilizando diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 16 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,08 (m, 1 H), 3,91 (t, 2 H), 3,87 (t, 2 H) y 2,54 (s, 3 H).
Intermedio P40: 2-etil-2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
Etapa A: 6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000059_0002
A una solución de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (2 g , 9,4 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de metanosulfonilcloruro (0,8 ml, 10,3 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (2,7 g, de rendimiento 100 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 = 4,89 (m, 1 H), 3,94 (s, 4 H), 2,99 (s, 3 H), 2,70 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa B: 6-(acetiltio)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000059_0003
A una solución de 6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (1 g , 3,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y dimetilformamida (40 ml) se le añadió tioacetato de potasio (1,57 g, 13,7 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas y después de enfriar se vertió en agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se separó y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x) y salmuera, antes de secarse (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 g de rendimiento, 100 %) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CDCl3): 8 = 3,96 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H) y 1,42 (s, 9 H).
Etapa C: 6-sulfamoil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000060_0001
Se enfrió una mezcla de 6-(acetiltio)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 2,4 mmol), ácido acético (5 ml) y agua (1 ml) en hielo/agua. Se añadió W-cloro succinimida (960 mg, 7,8 mmol) en partes durante un período de 10 minutos. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de verterse en hidróxido de amonio acuoso frío (50 ml, 25 %). La mezcla se deja agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, antes de que los disolventes se evaporaran al vacío y el residuo se trituró en tetrahidrofurano y se decantaron. Las capas de tetrahidrofurano se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice, mediante el uso de diclorometano/metanol (9:1) como el eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (240 mg, 36 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,87 (s a, 2 H), 3,96 (s, 4 H), 3,72 (m, 1 H), 2,62 (m, 4 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa D: 2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
Figure imgf000060_0002
A una solución de 6-sulfamoil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (240 mg, 0,87 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,26 ml, 3,5 mmol). La reacción se agitó durante 48 horas y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol y se purificó en resina de intercambio de iones Amberlite 410, para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,93 (s, 4 H), 3,66 (m, 1 H) y 2,64 (m, 4 H).
Etapa E: 2-etil-2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
Figure imgf000060_0003
Se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de yoduro de etilo y 2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de acetato de etilo y metanol (9:1) como eluyente para proporcionar el producto como una mezcla con sales de trietilamina. El producto en bruto se disolvió en metanol y se filtró en Amberlite 410. El disolvente se evaporó hasta proporcionar el compuesto del título (8 mg, 15 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3 OD): 8 = 3,67 (m, 1 H), 3,24 (d, 4 H), 2,50 (d, 4 H), 2,43 (q, 2 H) y 0,95 (t, 3 H).
Intermedio P41: 1-(1-/so-propilazetidin-3-il)pirrolidin-3-sulfonamida
Etapa A: Diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000060_0004
A una solución de 3-(3-sulfamoilpirrolidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (726 mg, 2,38 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (24 ml) se le añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 6,0 ml, 23,8 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal de diclorhidrato ((774 mg, 2,38 mmol, 100 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación.
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 9,60 (s a, 1 H), 9,17 (s a, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 4,34 (m, 4 H), 4,11 (m, 3 H), 3,91 (m, 2 H) y 2,23 (m, 4 H).
Etapa B: 1-(1-iso-propilazetidin-3-il)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000061_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)pirrolidin-3-sulfonamida y acetona, pero fue necesario el uso de 2,5 equivalentes de trietilamina. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal utilizando diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (94 mg, 38 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,24 (t, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,90 (m, 3 H), 2,52 (m, 2 H), 2,38 (q, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H) y 0,81 (d, 6 H).
Intermedio P42: (1R*,3R*,5S*)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000061_0002
H C I
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de yodoetano y clorhidrato de (1R,3R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida. El compuesto del título (36 mg, 41 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 6,63 (s a, 2 H), 3,97 (s a, 2 H), 3,10 (q, 2 H), 2,98 (s a, 1 H), 2,58 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,11 (m, 4 H) y 1,11 (m, 3 H).
Intermedio P43: 1-etilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000061_0003
Se preparó como se describió para 1-etilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P6) a partir de azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P33) y yoduro de etilo. Esto proporcionó el compuesto del título impuro (15 mg, 9 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,11 (m, 1 H), 3,81 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 2,74 (q, 2 H) y 1,02 (t, 3 H).
Intermedio P44: 1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000061_0004
Se preparó como se describió para 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P4) de ácido clorhídrico de pirrolidin-3-sulfonamida y anhídrido de bis-trifluoroacético. Esto proporcionó el compuesto del título (72 mg, 36 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,08 (m, 1 H), 3,91 (m, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H) y 2,38 (m, 1 H).
Intermedio P45: 1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-sulfonamida
Figure imgf000061_0005
Se preparó como se describió para 1-etilpiperidin-3-sulfonamida (Intermedio P15) mediante el uso de clorhidrato de piperidin-3-sulfonamida (0,5 g, 3,2 mmol) y yodometil-ciclopropano (0,29 ml, 0,58 g, 3,2 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 1,26 mmol, 40 % de rendimiento) después de purificación en columna.
RMN 1H (CDCla): 8 = 3,41 (d a, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,96 (d a, 1 H), 2,44 (t, 1 H), 2,36 (d, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,71 (m, 2 H), 0,90 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H) y 0,15 (m, 2 H).
Intermedio P46: 1-metilpiperidin-3-sulfonamida
Figure imgf000062_0001
Se preparó como se describió para 1-etilpiperidin-3-sulfonamida (Intermedio P15) mediante clorhidrato de piperidin-3-sulfonamida (0,5 g, 3,2 mmol) y yoduro de metilo (0,20 ml, 0,45 g, 3,2 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,24 g, 1,35 mmol, 43 % de rendimiento). El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,2-3,4 (m, 3 H), 2,97 (d a, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,38 (t a, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,90 (d a, 1 H) y 1,5-1,8 (m, 2 H).
Intermedio P47: 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000062_0002
A una solución agitada de 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (2,0 g, 6,9 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 °C se le añadió amoníaco (7 N en metanol, 30 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y después se concentró hasta obtener un sólido de color blanco, se trituró con THF y el compuesto del título resultante se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante filtración (95 % de rendimiento) y se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 7,3 (m, 5 H), 5,05 (d, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H) y 2,47 (m, 1 H).
Intermedio P48: W,W-dimetil-4-sulfamoilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000062_0003
A una solución de cabronildiimidazol (162 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió clorhidrato de dimetilamina (81 mg, 1,0 mmol) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol, 3,0 equiv.) y ácido clorhídrico de piperidin-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se añadieron las partes adicionales de carbonildiimidazol (162 mg, 1,0 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol, 3,0 equiv.) y dimetilamina 2 M es tetrahidrofurano (0,5 ml, 1,0 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadió dimetilamina 2 M adicional en tetrahidrofurano (2 ml, 4,0 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 3 días, antes de transferirse a un vial de microondas y se añadiera dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (2.0 ml, 4.0 mmol, 4.0 equiv.). El vial se calentó hasta 50 °C durante la noche y después se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de trietilamina y metanol (relación 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (73 mg, rendimiento 31 %).
RMN 1H (DMSO-de): 8 = 6,72 (s, 2 H), 3,60 (d, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,72 (m, 8 H), 1,94 (d, 2 H), 1,52 (m, 2 H).
Intermedio P49: 1-(1-isopropil-azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Etapa A: 3-(4-sulfamoilpiperidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000063_0001
Se prepara como se describe para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de sal de clorhidrato de piperidin-4-sulfonamida (0,35 g, 1,6 mmol) y 1-Boc-azetidinona (0,28 g, 1,6 mmol) mediante el uso de 2 equivalentes de trietilamina. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal utilizando diclorometano y una mezcla de amoníaco 3,5 M en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso blanco (236 mg, 47 % de rendimiento).
HPLC-EM: 100 % (ELSD), M 319+1 (ACPI pos.)
RMN 1H (metanol-d4): 8 = 4,37 (s, 2H), 3,94 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 2H), 3,09 (tt, J = 7,1, 5,3 Hz, 1H), 3,00 - 2,81 (m, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,98 - 1,70 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Etapa B: Diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000063_0002
Se suspendió 3-(4-sulfamoilpiperidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,23 g, 0,7 mmol) a partir de la etapa A se suspendió en HCl en dioxano (4N, 9 ml, 36 mmol) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se retiró una vez con dioxano (25 ml) para proporcionar el producto en bruto (250 mg, rendimiento cuant.), que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
HPLC-EM: 97 % (ELSD), M 291 1 (ACPI pos.)
RMN 1H (metanol-d4): 8 = 4,72 - 4,57 (m, 2H), 4,44 - 4,28 (m, 3H), 3,61 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 11,1,4,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 14,3, 3,1 Hz, 2H), 2,24 (t, 1H), 1,61 (s, 1H).
Etapa C: 1-(1-isopropil-azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000063_0003
Se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) de diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida (100 mg, 0,31 mmol) a partir de la etapa B y acetona (0,03 ml, 22 mg, 0,39 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70 mg, 87 % de rendimiento) después de la cromatografía en columna.
HPLC-EM: 59+40 % (ELSD) muestra dos picos que tienen M 262+1 (ACPI pos.)
RMN 1H (metanol-d4): 8 = 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,02 - 2,82 (m, 6H), 2,49 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,0, 4,2, 2,2 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 11,3, 2,1 Hz, 2H), 1,77 (qd, J = 12,1, 3,5 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Intermedio P50: 2-isopropil-2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
Figure imgf000063_0004
A una solución de 2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (50 mg, 0,28 mmol) y acetona (25 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol y se trató con una resina de intercambio de iones Amberlite 410. La mezcla se filtró y el metanol se evaporó. El residuo se trituró en THF. La mezcla se filtró y el THF se evaporó para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 65 % de rendimiento) que se utilizó como tal.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,71 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
Intermedio P51: 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
Figure imgf000064_0001
A una solución de 2-azaespiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (50 mg, 0,28 mmol) y formaldheído (32 pl, 37 % en agua, 0,43 mmol, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (90 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol y se trató con una resina de intercambio de iones Amberlite 410. La mezcla se filtró y el metanol se evaporó. El residuo se trituró en THF. La mezcla se filtró y el THF se evaporó para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 74 % de rendimiento) que se utilizó como tal.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,71 (m, 1H), 3,37 - 3,21 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio P52: 1-(pentan-3-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000064_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 3-pentanona. El compuesto del título (20 mg, 12 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,86 (s, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,42 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 1,24 (m, 4 H), 0,74 (m, 6 H).
Intermedio P53: 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-sulfonamida
Figure imgf000064_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-sulfonamida, acetona y ácido acético, pero no fue necesario el uso de trietilamina. El compuesto del título (27 mg, 11 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional. El análogo de iso-propilo esperado no se aisló.
RMN 1H (CDCla): 8 = 7,09 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,52 (s a, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Intermedio P54: 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-sulfonamida
Etapa A: 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000064_0004
Una suspensión de sal de clorhidrato de piperidin-4-sulfonamida (600 mg, 2,7 mmol) se agitó con trietilamina (0,75 ml, 0,54 g, 5,4 mmol) en acetonitrilo (12 ml) durante 30 minutos. A esta suspensión se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,38 ml, 0,57 g, 2,7 mmol) y la agitación continuó durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol, después se aplicó a una columna de sílice (40 g) y se eluyó con 0-30 % de metanol en DCM para proporcionar 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida (182 mg, 26 % de rendimiento), contaminado con un subproducto bistrifluoroacetilado. Esto se utilizó para la siguiente etapa como tal.
HPLC-EM: 76 % (ELSD), M 260+1 (ACPI pos.).
HPLC-EM: 23 % (e LSd ), M 356+1 (ACPI pos.) para el subproducto bitrifluoroacetilado.
RMN 1H (metanol-d4): 8 = 7,39 (s, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 1H), 4,10 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,51 (tt, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 3,22 (dt, J = 12,6, 3,5 Hz, 2H), 2,87 (td, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 2,21 (ddt, J = 20,3, 13,9, 3,2 Hz, 2H), 1,78 (ddtt, J = 24,0, 16,4, 7,6, 4,4 Hz, 2H).
Etapa B: 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000065_0001
El 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-sulfonamida de la etapa A (65 mg, 0,22 mmol) se disolvió en THF (3,25 ml) y se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se le añadió en gotas un aducto de borano-DMS (94 %, 9,9 M, 0,10 ml, 1,01 mmol) a 0 °C y después la mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas y posteriormente se le permitió enfriar hasta temperatura ambiente durante el fin de semana. Esta mezcla se inactivó con MeOH hasta que ya no se observó una evolución del gas y después se evaporó al vacío y se eliminó dos veces con metanol. El secado al vacío proporcionó el producto en bruto en forma de un aceite transparente (con apenas un aroma a DMS) que se purificó mediante ISCO 5-30 % de MeOH (NH33,5 N) en DCM para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 56 % de rendimiento).
HPLC-EM: 100 % (ELSD), M 246+1 (ACPI pos.)
RMN 1H (metanol-d4): 8 = 3,16 - 3,00 (m, 4H), 2,88 (tt, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 2,42 (td, J = 12,0, 2,5 Hz, 2H), 2,08 (dt, J = 13,1,2,9 Hz, 2H), 1,80 (qd, J = 12,4, 4,1 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,00 - 0,81 (m, 1H).
Intermedio P55: (1R*,3S*,5S*)-8-/so-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Etapa A: (1R*,3R*,5S*)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000065_0002
Se preparó como se describió para (1R*,3S*,5S*)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio P36 etapa A ) a partir de 3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 81 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 5,02 (t, 1H), 4,21 (s a, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,03 (m, 8H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: (1R*,3S*,5S*)-3-(acetiltio)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000065_0003
Se preparó como se describió para (1R*,3R*,5S*)-3-(acetiltio)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio P36 etapa B) a partir de (1R*,3R*,5S*)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo para proporcionar el compuesto del título (1,65 g, 53 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,19 (s a, 2H), 3,87 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (d, 6H), 1,45 (s, 9H).
Etapa C: (1R*,3S*,5S*)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octane-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000066_0001
Se preparó como se describió para (1R*,3R*,5S*)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio P36 etapa C) a partir de (1R*,3S*,5S*)-3-(acetiltio)-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo, salvo que el compuesto del título en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de heptano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 14 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,50 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa D: Clorhidrato de (1R*,3S*,5S*)-8-azabicido[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000066_0002
Se preparó como se describió para el clorhidrato de (1R*,3R*,5S*)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida (Intermedio P36 etapa D) a partir (1R*,3S*,5S*)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de íerc-butilo para proporcionar el compuesto del título (203 mg, rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 9,28 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,96 (m, 6H), 1,82 (d, 1H).
Etapa E: (1R*,3S*,5S*)-8-/so-propM-8-azabiddo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000066_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de (1R*,3S*,5S*)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, salvo que el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal a través del uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco 7 M en metanol para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 16 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,24 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,20 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.37 (d, 6H).
Intermedio P56: (1R*,3S*,5S*)-8-etM-8-azabiddo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000066_0004
Se preparó como se describió para 1-etilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P6) a partir de clorhidrato de (1R*,3S*,5S*)-8-azabiciclo[3.2.1]octana-3-sulfonamida para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 34 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,24 (m, 5H), 2,02 (m, 2H), 1,34 (m, 3H).
Intermedio P57: 1-bencilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000067_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y bromuro de bencilo. El compuesto del título (57 mg, 25 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,24 (m, 5 H), 6,93 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,46 (t, 2 H), 3,35 (m, 2 H).
Intermedio P58: 1-(1-etilpiperidin-4-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000067_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-etil-4-piperidona. El compuesto del título (111 mg, 44 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,42 (t, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 2,27 (q, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 1,57 (dd, 2 H), 1,09 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H).
Intermedio P59: 1-acetilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000067_0003
Se preparó como se describió para 1-acetilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P7) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida. El compuesto del título (31 mg, 20 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4.57 (m, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H).
Intermedio P60: 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000067_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y tetrahidro-4H-piran-4-ona. El compuesto del título (112 mg, 50 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,89 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,77 (dt, 2 H), 3,44 (t, 2 H), 3,24 (m, 3 H), 2,98 (q, 1 H), 2,26 (tq, 1 H), 1,55 (dd, 2 H), 1,11 (m, 2 H).
Intermedio P61: l-propilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000067_0005
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-bromopropano. El compuesto del título (15 mg, 8 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,44 (t, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 2,32 (t, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 0,80 (t, 3 H).
Intermedio P62: 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Etapa A: 3-(acetiltio)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000068_0001
A una solución de 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (17,2 g, 60,8 mmol, 1,0 equiv.) y ácido trioacético (8,7 ml, 121,6 mmol, 2,0 equiv.) en dimetilformamida (83 ml) se le añadió carbonato de cesio (39,6 g, 121,6 mmol, 2,0 equiv.) en partes. La reacción fue exotérmica durante esta adición. Después la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante 1 hora para proporcionar una conversión completa. La mezcla se diluyó con agua (600 ml) y después se extrajo con dietil éter (600 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (600 ml), una vez con salmuera (500 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal en gel de sílice mediante el uso de heptano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (8,76 g, 62 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,35 (t, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,78 (dd, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa B: 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de 3-(acetiltio)azetidin-1-carboxilato (8,76 g, 37,9 mmol, 1,0 equiv.) en agua (38 ml) y ácido acético (380 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (15,2 g, 113,7 mmol, 3,0 equiv.). La suspensión se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente para proporcionar una solución transparente y completar la conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua (600 ml) y después se extrajo con diclorometano (600 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (600 ml), una vez con salmuera (300 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y después se utilizó como tal para la reacción posterior sin concentración adicional de la capa orgánica.
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,57 (m, 1 H), 4,38 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H).
Etapa C: 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilata de ferc-butilo
Figure imgf000068_0003
A una solución de 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (máx 37,9 mmol) en diclorometano (600 ml) se le añadió amoníaco 7 M en metanol (55 ml, 379 mmol, 10 equiv.). La solución transparente se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se concentró la suspensión al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz y después se sometió a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,67 g, 11,3 mmol, rendimiento en dos etapas 30 %).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,18 (s, 2 H), 4,10 (m, 2 H), 3,98 (m, 3 H), 1,39 (s, 9 H).
Intermedio P63: 2-(3-sulfamoilazetidin-1-il)acetato de metilo
Figure imgf000069_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y bromoacetato de metilo. El compuesto del título (43 mg, 21 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,92 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,58 (m, 5 H), 3,41 (dd, 2 H), 3,29 (s, 2 H).
Intermedio P64: 1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-sulfonamida
Etapa A: Cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoilo
Figure imgf000069_0002
A una solución de cloruro de 4-clorobutanoilo (25 g, 177,31 mmol, 1 equiv.) en DCM (45 ml) se le añadió NBS (47,34 g, 265,97 mmol, 1,5 equiv.) y SOCb (1,05 g, 8,87 mmol, 643,13 pl, 0,05 equiv.) seguido por HBr (1,33 g, 6,58 mmol, 892,86 pl, 40 % de pureza, 0,037 equiv.) a 25 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con hexano (300 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (35 g, en bruto) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,87-4,80 (m, 1 H), 3,76-3,74 (m, 2 H) y 2,59-2,44 (m, 2 H).
Etapa B: 2-bromo-4-cloro-W-isopropilbutanamida
Figure imgf000069_0003
A una solución de cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoilo (20 g, 90,95 mmol, 1 equiv.) en DCM (50 ml) se le añadió propan-2-amina (6,45 g, 109,14 mmol, 9,38 ml, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se entibió hasta 25 °C y se agitó a 25 °C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (19,1 g, 78,75 mmol, rendimiento 87 %).
Etapa C: 3-bromo-1-isopropilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000069_0004
A una solución de 2-bromo-4-cloro-W-isopropilbutanamida (19 g, 78,34 mmol, 1 equiv.) en THF (200 ml) se le añadió NaH (6,27 g, 156,67 mmol, 60 % de pureza, 2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se inactivó con H2O (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (11.5 g, 55.80 mmol, 71 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,41-4,31 (m, 2 H), 3,46-3,43 (m, 1 H), 3,32-3,29 (m, 1 H), 2,55-2,49 (m, 1 H), 2,32-2,30 (m, 1 H) y 1,16-1,14 (m, 6 H).
Etapa D: 3-((1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-il)sulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000070_0001
A una solución de 3-bromo-1-isopropilpirrolidin-2-ona (1 g, 4,85 mmol, 1 equiv.) en DMSO (10 ml) se le añadió 3-metoxi-3-oxo-propano-1-sulfinato de sodio (845 mg, 4,85 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 3,97 mmol, 82 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 4,37-4,33 (m, 1 H), 3,97-3,93 (m, 1 H), 3,82-3,72 (m, 5 H), 3,58-3,51 (m, 1 H), 3,39-3,38 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 2 H), 2,77-2,73 (m, 1 H), 2,44-2,34 (m, 1 H) y 1,18 (d, 6 H).
CLEM: m/z 277,9 (M+H)+ (ES+).
Etapa E: 1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-sulfinato de sodio
Figure imgf000070_0002
A una solución de 3-((1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-il)sulfonil)propanoato de metilo (0,6 g, 2,16 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de MeOH (4,8 ml) y t Hf (4,8 ml) se le añadió una solución de NaOMe en MeOH (6,2 M, 1,05 ml, 3 equiv.) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 días. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (461,3 mg, en bruto) en forma de un sólido de color pardo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,34-4,27 (m, 1 H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 3,19-3,15 (m, 2 H), 2,54-2,51 (m, 1 H), 2,17-2,12 (m, 1 H) y 1,19-1,14 (m, 6 H).
CLEM: m/z 192,0 (M+H)+ (ES+).
Etapa F: 1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000070_0003
A una solución de 1-isopropil-2-oxopirrolidin-3-sulfinato de sodio (461 mg, 2,16 mmol, 1 equiv.) en DMSO (6 ml) se le agrega una solución de ácido (aminooxi)sulfónico (1,22 g, 10,82 mmol, 5 equiv.) y AcONa (709 mg, 8,65 mmol, 4 equiv.) en H2O (2 ml) a 0 °C. La mezcla se entibió hasta 25 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtrado se lavó con MeOH (10 ml). Se concentró el filtrado al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 2") para proporcionar el compuesto del título (219,8 mg, 1,07 mmol, 49 % de rendimiento, 100 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 = 6,92 (s a, 2 H), 4,18-4,15 (m, 1 H), 3,91-3,88 (m, 1 H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2 H) y 1,10-1,03 (m, 6 H).
CLEM: m/z 206,9 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P65: 1-(1-acetilazetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000071_0001
Una suspensión de sal de clorhidrato de 1-(azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida (95 %, 250 mg, 0,81 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 164 mg, 1,63 mmol) en actonitrilo (10 ml) se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (0,08 ml, 87 mg, 0,85 mmol) a esta suspensión y la agitación continuó durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol, después se aplicó a una columna de sílice (40 g) y se eluyó con 0-30 % de metanol en DCM para proporcionar el compuesto del título (93 mg, 43 % de rendimiento).
HPLC-EM: 100 % (ELSD), M 261 1 (ACPI pos.)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,72 (s, 2H), 4,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 9,7, 7,2 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 5H), 1,59 (qt, J = 12,9, 3,5 Hz, 2H).
Intermedio P66: 1-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000071_0002
Una suspensión de sal de clorhidrato de 1-(azetidin-3-il)piperidin-4-sulfonamida (95 %, 200 mg, 0,65 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 138 mg, 1,36 mmol) en actonitrilo (8 ml) se agitó durante 30 minutos. Se añadieron una solución de formalina (37 % p/p, 15 % metanol, 0,09 ml, 0,81 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,25 equiv., 178 mg, 0,81 mmol) a la suspensión resultante en partes. La agitación continuó durante 20 horas a temperatura ambiente, después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en amoníaco 3,5 N en metanol y se aplicó en un cartucho de sílice (40 g, silicycle). El compuesto del título (65 mg, 38 % de rendimiento) se aisló mediante elución con un gradiente de 0-30 % de 3,5 N (amoníaco/metanol) en DCM.
HPLC-EM: 100 % (ELSD), M 233+1 (ACPI pos.)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,70 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 6H), 2,25 (s, 2H), 1,95 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 3H), 1,56 (qd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2H).
Intermedio P67: 1-(pentan-3-il)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000071_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de pirrolidin-3-sulfonamida y 3-pentanona, pero no es necesario el uso de trietilamina. El compuesto del título (143 mg, 64 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,80 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,40 (m, 4H), 0,79 (m, 6H).
Intermedio P68: 1-(sec-butil)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000071_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de pirrolidin-3-sulfonamida y 2-butanona, pero no es necesario el uso de trietilamina. El compuesto del título (143 mg, 64 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,78 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,25 (q, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,15 (dd, 3H), 0,93 (t, 3H).
Intermedio P69: 1-butilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000072_0001
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y butiraldehído. El compuesto del título (82 mg, 42 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6 ): 8 = 6 , 8 8 (s, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,34 (t, 2 H), 1,22 (m, 4 H), 0,83 (t, 3 H).
Intermedio P70: 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000072_0002
A una solución de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (172 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 5,0 equiv.) en agua (5 ml) y etanol (5 ml) en un vial de microondas (20 ml) se le añadió 1,2-epoxi-2-metilpropano ( 88 pl, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 110 °C durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El material en bruto se suspendió en metanol y se filtró. El filtrado se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte, de pureza alta) y después se sometió a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 18 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6 ): 8 = 6 , 8 6 (s, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,54 (t, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 1,00 (s, 6 H).
Intermedio P71: 1-ciclopropilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000072_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclopropilpirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P30) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida, salvo que la reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y otras 8 horas a 50 °C. El compuesto del título (47 mg, 26 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6 ): 8 = 6,92 (s, 2H), 3,84 (m, 1 H), 3,50 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 0,32 (m, 2 H), 0,19 (m, 2 H).
Intermedio P72: 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000072_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1,3-difluoroacetona. El compuesto del título (87 mg, 40 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6 ): 8 = 6,93 (s, 2 H), 4,47 (m, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,94 (m, 1 H), 3,59 (t, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 2,80 (m, 1 H).
Intermedio P73: 1-(cianometil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000073_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y bromoacetonitrilo. El compuesto del título (47 mg, 26 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,98 (s, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,53 (m, 4 H).
Intermedio P74: 1-(2-metoxietil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000073_0002
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-bromoetil metil éter. El compuesto del título (38 mg, 20 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,89 (s, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,47 (t, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,54 (m, 2 H).
Intermedio P75: 1-(ciclohexilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000073_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y ciclohexanocarboxaldehído. El compuesto del título (202 mg, 86 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,87 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,44 (t, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 2,21 (d, 2 H), 1,63 (m, 5 H), 1,14 (m, 4 H), 0,81 (m, 2 H).
Intermedio P76: 1-(piridin-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000073_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y piridin-3-aldehído. El compuesto del título (131 mg, 58 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 8,44 (m, 2 H), 7,65 (dt, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,37 (m, 2 H).
Intermedio P77: W,W-dimetM-2-(3-sulfamoilazetidin-1-il)acetamida
Figure imgf000074_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-cloro-W,W-dimetilacetamida, salvo que se añadió yoduro de potasio (0,5 equiv.) a la mezcla de reacción. El compuesto del título (40 mg, 18 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,17 (s, 2 H), 4,07 (m, 3 H), 3,90 (m, 4 H), 2,88 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H).
Intermedio P78: 1-(2-cloroetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000074_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y cloroacetaldheído (~50 % en peso en H2O). El compuesto del título (100 mg, 50 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,53 (m, 4 H), 3,36 (t, 2 H), 2,73 (t, 2 H).
Intermedio P79: 1-ciclobutilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000074_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y ciclobutanona El compuesto del título (127 mg, 66 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,39 (t, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,09 (q, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 1,67 (m, 4 H).
Intermedio P80: 1-isopropM-W,W-dimetM-4-sulfamoilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa A: 2-(dimetilcarbamoil)-4-sulfamoilpirrolidin-1-carboxilato de 4-nitrobencilo
Figure imgf000074_0004
Se enfrió una suspensión de 2-(dimetilcarbamoil)-4-mercaptopirrolidin-1-carboxilato de 4-nitrobencilo (1 g, 2,83 mmol) en ácido acético (5 ml) / agua (1 ml) en un baño de hielo a 0 °C. Se añadió W-clorosuccinimida (1,13 g, 8,49 mmol, 3,0 equiv.) en partes durante un período de 5 minutos. La mezcla se permitió agitar durante otra hora a temperatura ambiente. La reacción se vertió después en amoníaco (50 ml, solución de 25 % en agua). Se agitó la solución resultante durante 18 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con etanol (50 ml). Se añadió sulfato de sodio (15 g) y la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió Amberlite 400 (OH') (20 g). Después de agitación durante 18 horas, la mezcla se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (610 mg, 54 % de rendimiento) en forma de un aceite que se cristalizó después del reposo.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 8,20 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 5,26 (d, 2 H), 4,08 - 3,66 (m, 4 H), 3,00 (m, 6 H), 2,12 (m, 2H).
Etapa B: W,W-d¡met¡l-4-sulfamo¡lp¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000075_0001
Se disolvió 2-(dimetilcarbamoil)-4-sulfamoilpirrolidin-1-carboxilato de 4-nitrobencilo (610 mg, 1,53 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió paladio (47 mg, 10 % en carbón) y la mezcla se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla se filtró en Celite y se evaporó. El residuo se purificó mediante sílice de fase inversa para proporcionar sólidos blancos (0,5 g), que se trituraron con THF. La capa de THF se decantó y se evaporó hasta proporcionar el compuesto del título (350 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,79 - 3,55 (m, 4 H), 3,00 (m, 6 H), 1,90 (m, 2H).
Etapa C: 1-¡soprop¡l-W,W-d¡met¡l-4-sulfamo¡lp¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000075_0002
Se disolvió W,W-dimetil-4-sulfamoilpirrolidin-2-carboxamida (84 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió acetona (90 mg, 1,5 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó en sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 10 % de rendimiento) en forma de un aceite.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,92 (t, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,08 (d, 3 H), 1,03 (d, 3 H).
Intermedio P81: 1-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da
Figure imgf000075_0003
Se disolvió cloruro de 1-etil-5-oxopirrolidin-3-sulfonilo (150 mg, 0,71 mmol) en THF (3 ml) y se añadió en gotas a amoníaco (solución al 25 % en agua, 5 ml) a 4 °C. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron. El residuo se trituró en THF. La capa de THF se decantó y se evaporó hasta proporcionar el compuesto del título (30 mg, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,80 (m, 2 H), 3,34 (m, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,13 (t, 3 H).
Intermedio P82: 1-(ferc-But¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da
Etapa A: Metanosulfonato de 1-(ferc-but¡l)azet¡d¡n-3-¡lo
Figure imgf000075_0004
A una suspensión de clorhidrato de W-ferc-butil-3-hidroxiazetidina (1,0 g, 6,0 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,8 mmol, 2,5 equiv.). Después de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la solución transparente se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloruro de mesilo (0,5 ml, 6,6 mmol, 1,1 equiv.) en gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, mientras que se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró mediante evaporación al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (456 mg, 37 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 5,10 (m, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 1,04 (s, 9 H).
Etapa B: Etanotioato de S-(1-(íerc-butN)azetidin-3-No)
Figure imgf000076_0001
A una solución de metanosulfonato de 1-(ferc-butil)azetidin-3-ilo (269 mg, 1,3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió tioacetato de potasio (447 mg, 3,9 mmol, 3 equiv.). La mezcla de potasio se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después durante otras 7 horas a 50 °C. El disolvente se retiró mediante evaporación al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 37 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla): 8 =4,15 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,03 (s, 9 H).
Etapa C: 1-(íerc-butM)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000076_0002
A una suspensión de W-clorosuccinimida (200 mg, 1,5 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo (2,0 ml) se le añadió ácido clorhídrico (acuoso, 2 M, 0,2 ml, 0,38 mmol, 0,8 equiv.). La solución se enfrió en un baño de hielo, después del cual se le añadió una solución de etanotioato de S-(1-(ferc-butil)azetidin-3-ilo) (90 mg, 0,48 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (1,0 ml) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió en gotas a una solución de amoníaco en metanol (7 M, 50 ml, 350 mmol, 729 equiv.). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 10 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,97 (m, 1 H), 3,68 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 1,02 (s, 9 H).
Intermedio P83: 1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000076_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y carboxaldehído de ciclopropano. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte, de pureza alta) y después se somete a una cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 94 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,49 (t, 2 H), 3,30 (t, 2 H), 2,26 (d, 2 H), 0,69 (m, 1 H), 0,37 (m, 2 H), 0,07 (m, 2 H).
Intermedio P84: 1-isobutilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000076_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida e isobutiraldehído. El compuesto del título (138 mg, 71 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,46 (t, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,18 (d, 2H), 1,47 (m, 1 H), 0,80 (d, 6 H).
Intermedio P85: 1-(2-azidoetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000077_0001
A una solución de 1-(2-doroetN)azetidin-3-sulfonamida (45 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió azida de sodio (14 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió azida de sodio adicional (56 mg, 0,88 mmol, 4,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C. Después de agitar durante la noche, se añadió agua (0,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días más. La solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió en metanol, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (45 mg, 0,22 mmol, rendimiento cuantitativo). El producto del título en bruto se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,93 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,53 (t, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 3,21 (dd, 2 H), 2,59 (dd, 2 H).
Intermedio P86: 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000077_0002
A una suspensión de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (333 mg, 1,92 mmol) y trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol, 2,5 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,24 ml, 1,73 mmol, 0,9 equiv.). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El intermedio en bruto 1-(2,2,2-trifluoroacetil)azetidin-3-sulfonamida se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol. El intermedio impuro (máx 1,92 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y después se enfrió hasta 0 °C. A esta solución, se le añadió el borano dimetil sulfuro (0,85 ml, 9,0 mmol, 4,5 equiv.) en gotas. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol a la mezcla de reacción hasta que no se observó evolución de gas y después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 5 % de rendimiento). El producto del título se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,07 (s, 2 H), 4,24 - 4,08 (m, 1 H), 3,65 (t, 2 H), 3,52 (dd, 2 H), 3,31 - 3,16 (m, 2 H).
Intermedio P87: 1-(2-((ferc-butNdimetNsilM)oxi)etN)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000077_0003
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano. El compuesto del título (44 mg, 16 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,89 (s, 2 H), 3,88 (q, 1 H), 3,50 (m, 4 H), 3,31 (m, 2 H), 0,84 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H).
Intermedio P88: 1-ciclohexilazetidin-3-sulfonamida
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y ciclohexanona. El compuesto del título (218 mg, rendimiento cuantitativo) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,86 (s, 2 H), 3,83 (p, 1 H), 3,41 (t, 2 H), 3,21 (dd, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,59 (m, 6 H), 1,15 (q, 2 H), 0,93 (m, 2 H).
Intermedio P89: 1-cidopentilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000078_0001
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y ciclopentanona. El compuesto del título (204 mg, rendimiento cuantitativo) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,86 (s, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,41 (t, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,49 (m, 6 H), 1,24 (m, 2 H).
Intermedio P90: 1-(1-iminoetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000078_0002
A una suspensión de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (172 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,49 ml, 3,5 mmol, 3,5 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (123 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El compuesto en bruto (apróx. 300 mg) se disolvió en agua/metanol (relación 1:1) (3 ml). 1 ml de esta solución se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 9 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 10,25 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 4,61 (dd, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 4,21 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H).
Intermedio P91: 1-(oxetan-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000078_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 3-oxetanocarboxaldehido. El compuesto del título (156 mg, 75 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 4,57 (dd, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,47 (t, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,68 (d, 2 H).
Intermedio P92: 1-(2-(dimetilamino)etil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000078_0004
A una solución de 1-(cianometil)azetidin-3-sulfonamida (220 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), se enfrió hasta 0 °C, se le añadió borano dimetil sulfuro (0,16 ml, 1,63 mmol, 1,3 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante la noche y después se inactivó con metanol. La solución se concentró al vacío. El intermedio en bruto se suspendió en acetonitrilo (20 ml) y se añadió formaldehído (37 % en agua estabilizada con metanol, 186 pl, 2,5 mmol, 2,1 equiv.) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (688 mg, 3,25 mmol, 2,6 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 14 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 5 = 4,02 (m, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 2,74 (dt, 4 H), 2,56 (s, 6 H).
Intermedio P93: 1-(piridin-4-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000079_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 4-piridinacarboxaldehído. El compuesto del título (130 mg, 57 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 5 = 8,47 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 6,97 (s, 2 H), 3,94 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,52 (t, 2 H), 3,39 (t, 2 H).
Intermedio P94: 1-(piridin-2-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000079_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-piridinacarboxaldehído. El compuesto del título (196 mg, 86 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 5 = 8,46 (dd, 1 H), 7,73 (td, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 3,94 (tt, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,44 (t, 2 H).
Intermedio P95: 1-((2-bromopiridin-3-il)metil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000079_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído. El compuesto del título (137 mg, 45 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-ds): 5 = 8,27 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 3,49 (dd, 2 H).
Intermedio P96: 3-sulfamoil-[1,3'-biazetidina]-1'-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000079_0004
^ 0 N~ O n_ boc
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y ferc-butil-3-oxoazetidin-1-carboxilato. El compuesto del título (350 mg, 24 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-ds): 5 = 6,95 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,80 (t, 2 H), 3,57 (d, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,36 (m, 3 H), 1,35 (s, 9 H).
Intermedio P97: 1'-metil-[1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida
Etapa A: Diclorhidrato de [1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida
Figure imgf000080_0001
A una solución de 3-sulfamoil-[1,3'-biazetidina]-1'-carboxilato de ferc-butilo (intermedio P96; 315 mg, 1,08 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2,7 ml, 10,8 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (285 mg, rendimiento cuantitativo), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 9,50 (s a, 1 H), 9,18 (s a, 1 H), 7,42 (s, 2 H), 4,57 - 4,31 (m, 3 H), 4,31 - 4,00 (m, 8 H).
Etapa B: 1'-metil-[1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida
Figure imgf000080_0002
Se preparó como se describió para 1-metilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P39) a partir de diclorhidrato de [1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida. El compuesto del título (63 mg, 61 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,10 - 3,94 (m, 1 H), 3,75 - 3,60 (m, 4 H), 3,59 - 3,51 (m, 2 H), 3,51 - 3,44 (m, 1 H), 3,41 - 3,32 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H).
Intermedio P98: 1-(2-(metiltio)etil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000080_0003
A una solución de ácido clorhídrico 0,5 M en agua (6,0 ml, 3,0 mmol) se le añadió (metiltio)acetaldehído dimetil acetal (0,4 ml, 3,0 mmol). Después de calentar la reacción durante 1 hora a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se extrajo con diclorometano (10 ml). La capa orgánica se añadió a una suspensión de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (172 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) en acetonitrilo. Después de esto, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (265 mg, 1,25 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (89 mg, 42 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,89 (p, 1 H), 3,49 (t, 2 H), 3,33 - 3,25 (m, 2 H), 2,59 (dd, 2 H), 2,37 (dd, 2 H), 2,03 (s, 3 H).
Intermedio P99: 1-(2-fluoroetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000080_0004
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-brom-2-fluoroetano. El compuesto del título (rendimiento 10 %) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 4,44 (t, 1 H), 4,29 (t, 1 H), 3,90 (q, 1 H), 3,53 (t, 2 H), 3,36 (t, 2 H), 2,79 - 2,69 (m, 1 H), 2,64 (t, 1 H).
Intermedio P100: 1-(tietan-3-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000081_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y tietan-3-ona. El compuesto del título (54 mg, 26 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,95 (s, 2 H), 3,98 - 3,83 (m, 2 H), 3,43 (p, 4 H), 3,19 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H).
Intermedio P101: 1-(2-(3-(but-3-in-1-M)-3H-diazirin-3-il)etil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000081_0002
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermed¡o P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y (3-(but-3-in-1-il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina (0,8 equiv.), salvo que se utilizó una solución más diluida (solución 0,02 M). El compuesto del título (rendimiento 10 %) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,09 - 3,92 (m, 1 H), 3,61 (td, 2 H), 3,47 - 3,35 (m, 2 H), 2,37 (dd, 2 H), 2,27 (t, 1 H), 2,02 (td, 2 H), 1,60 (t, 2 H), 1,51 - 1,39 (m, 2 H).
Intermedio P102: (Z)-(((ferc-butoxicarbonM)amino)(3-sulfamoMazetidin-1-M)metileno)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0003
A una suspensión de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamido (172 mg, 1,0 mmol), trietilamina (0,49 mmol, 3,5 mmol) y se añadió 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (290 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) dicloruro de mercurio (271 mg, 1,0 mmol). Después de agitar durante el fin de semana, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (216 mg, 57 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 10,24 (s, 1 H), 7,16 (s, 2 H), 4,41 - 3,94 (m, 5 H), 1,41 (s, 9 H), 1,35 (s, 9 H).
Intermedio P103: 1-(3-met¡lc¡clobutM)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da
Figure imgf000081_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 3-metilciclobutan-1-ona. El compuesto del título (79 mg, 39 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,84 (td, 1 H), 3,44 - 3,18 (m, 4 H), 2,92 (m, 1 H), 2,10 - 1,96 (m, 1 H), 1,91 -1,78 (m, 2 H), 1,59 - 1,45 (m, 1 H), 1,39 - 1,24 (m, 1 H), 1,00 (s, 3 H).
Intermedio P104: 1-(3,3-dimetilciclobutilo)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000082_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 3,3-dimetilciclobutan-l-ona. El compuesto del título (96 mg, 44 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 3,34 (t, 2 H), 3,29 - 3,19 (m, 2 H), 3,08 (dq, 1 H), 1,77 - 1,62 (m, 2 H), 1,58 - 1,43 (m, 2 H), 1,03 (td, 6 H).
Intermedio P105: 1-(pirimidin-5-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000082_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato azetidin-3-sulfonamida y pirimidin-5-carboxialdehído. El compuesto del título (98 mg, 43 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 9,07 (s, 1 H), 8,69 (s, 2 H), 6,96 (s, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,52 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H).
Intermedio P106: 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000082_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y tetrahidrofurano-3-ona. El compuesto del título (31 mg, 15 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,70 - 3,54 (m, 2 H), 3,54 - 3,34 (m, 4 H), 3,29 - 3,19 (m, 2 H), 3,08 - 2,98 (m, 1 H), 1,83 - 1,67 (m, 1 H), 1,62 - 1,49 (m, 1 H).
Intermedio P107: 1-(sec-butil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000082_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-butanona. El compuesto del título (191 mg, 85 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,87 (s, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 3,41 (td, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 2,45 - 2,34 (m, 1 H), 2,18 - 2,03 (m, 1 H), 1,42 - 1,25 (m, 1 H), 1,01 (t, 3 H), 0,78 (d, 3 H).
Intermedio P108: 1-((1-metM-7H-imidazol-2-il)metil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000082_0005
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-metilimidazol-2-carbaldehído. El compuesto del título (144 mg, 63 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,03 (d, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 3,96 - 3,80 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,45 (t, 2 H), 3,37 (dd, 2 H).
I n t e r m e d i o P 1 0 9 : 1 - ( 2 , 2 - d i m e t i l c i d o b u t M o ) a z e t i d i n - 3 - s u l f o n a m i d a
Figure imgf000083_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida ( I n t e r m e d i o P 1 4 ) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2,2-dimetilciclobutanona. El compuesto del título (24 mg, 11 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,87 (s, 2 H), 3,90 (p, 1 H), 3,40 (dd, 2 H), 3,20 (dt, 2 H), 2,57 (d, 1 H), 1,86 - 1,72 (m, 1 H), 1,56 - 1,33 (m, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Figure imgf000083_0002
Se enfrió una solución de 1,3-bis(ferc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (435 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida (5 ml) hasta 0 °C en un baño de refrigeración y después se añadió hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral, 72 mg, 1,8 mmol). Se retiró el baño de hielo. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (0,19 ml, 3,0 mmol). Después de agitación durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y después se extrajo una vez con diclorometano y una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 50 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla): 8 = 3,12 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H).
E t a p a B : ( E ) - ( ( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) i m i n o ) ( 3 - s u l f a m o i l a z e t i d i n - 1 - i l ) m e t i l ) ( m e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o
Figure imgf000083_0003
Se preparó como se describió para (Z)-(((ferc-butoxicarbonil)amino)(3-sulfamoilazetidin-1-il)metileno)carbamato de ferc-butilo ( I n t e r m e d i o P 1 0 2 ) a partir de 1-metiM,3-bis(ferc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea, salvo que después de agitación durante el fin de semana, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 16 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,23 (s, 2 H), 4,20 (s a, 1 H), 4,09 (p, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,36 (s, 9 H).
Intermedio P111: 1-(cidobutMmetN)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000084_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y carboxaldehído de ciclobutano. El compuesto del título (145 mg, 11 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,88 (s, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,29 - 3,18 (m, 2 H), 2,39 (d, 2 H), 2,22 (dt, 1 H), 1,98 - 1,85 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,67 - 1,49 (m, 2 H).
Intermedio P112: 1-(2-(hidroxiimino)propil)azetidin-3-sulfonamida
Etapa A: 1-(2-oxopropil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000084_0002
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y cloroacetona para proporcionar el compuesto del título (125 mg, de 21 % de rendimiento). RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,06 (m, 1 H), 3,75 (td, 2 H), 3,60 - 3,49 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H).
Etapa B: 1-(2-(hidroxiimino)propil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000084_0003
Se enfrió una solución de 1-(2-oxopropil)azetidin-3-sulfonamida (138 mg, 0,72 mmol) y amoníaco 7 M en metanol (4,1 ml, 28,7 mmol) hasta 0 °C y después se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (81 mg, 0,72 mmol). Después se agitó durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtró en algodón y el residuo se lavó profundamente con metanol. Los filtrados se combinaron y después se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y después se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió yoduro (183 mg, 0,72 mmol) en partes pequeñas. Después de agitación durante 5 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 12 % de rendimiento). RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,16 - 4,01 (m, 1 H), 3,82 - 3,72 (m, 2 H), 3,60 (dd, 2 H), 3,33 (p, 2 H), 1,85 (s, 3 H).
Intermedio P113: 1-(1-hidroxipropan-2-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000084_0004
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida e hidroxiacetona. El compuesto del título (36 mg, 18 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,85 (s, 2 H), 4,41 (t, 1 H), 3,83 (t, 1 H), 3,45 (dt, 2 H), 3,27 - 3,17 (m, 3 H), 3,05 (dd, 2 H), 0,78 (d, 3 H).
Intermedio P114: 1-(1,1-difluoropropan-2-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000085_0001
Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1,1-difluoroacetona. El compuesto del título (81 mg, 38 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 6,93 (s, 2 H), 5,73 (td, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,55 (q, 2 H), 3,44 (dd, J 2 H), 2,68 - 2,57 (m, 1 H), 0,90 (d, 3 H).
Intermedio P115: 1-alilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000085_0002
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y alilbromuro para proporcionar el compuesto del título (56 mg, de 32 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 5,77 - 5,57 (m, 1 H), 5,22 - 4,96 (m, 2 H), 3,96 - 3,82 (m, 1 H), 3,44 (t, 2 H), 3,31 - 3,22 (m, 2 H), 3,01 (dt, 2 H).
Intermedio P116: 1-(prop-2-in-1-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000085_0003
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y bromuro de propargilo (80 % en peso en tolueno) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 15 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,43 (dt, 4 H), 3,20 (d, 2 H), 3,16 - 3,12 (m, 1 H).
Intermedio P117: 1-(3-hidroxipropil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000085_0004
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 3-bromo-1-propanol para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,91 (s, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,49 (t, 2 H), 3,37 (t, 2 H), 3,32 - 3,24 (m, 2 H), 2,47 - 2,41 (m, 2 H), 1,39 (p, 2 H).
Intermedio P118: 1-neopentilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000085_0005
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y pivalaldehído. El compuesto del título (71 mg, 35 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,57 (t, 2 H), 3,39 - 3,29 (m, 2 H), 2,20 (s, 2 H), 0,80 (s, 9 H).
Intermedio P119: 1-((trimetilsilil)metil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000086_0001
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y (yodometil)trimetilsilano para proporcionar el compuesto del título (60 mg, de 33 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,92 (s, 2H), 3,89 (t, 1H), 3,61 (s a, 2H), 3,31 (s a, 2H), 2,07 (s, 2H), -0,01 (s, 9H).
Intermedio P120: 1-(2-hidroxipropil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000086_0002
A una solución de 1-(2-oxopropil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P112 etapa A , 125 mg, 0,65 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (29 mg, 0,78 mmol). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió más borohidruro de sodio (7,4 mg, 0,2 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1,0 ml) y después se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 8 % de rendimiento).
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4,09 - 3,96 (m, 1 H), 3,77 - 3,64 (m, 3 H), 3,61 - 3,48 (m, 2 H), 2,55 - 2,44 (m, 2 H), 1,12 (d, 3 H).
Intermedio P121: 1-(4-hidroxibutil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000086_0003
Se preparó como se describió para 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 4-bromo-1-butanol para proporcionar el compuesto del título (41 mg, de 20 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,98 (s, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,57 (t, 2 H), 3,36 (t, 4 H), 3,16 (d, 1 H), 2,50 - 2,42 (m, 2 H), 1,47 - 1,21 (m, 4 H).
Intermedio P122: 1-(2-(3-metil-3H-diazirin-3-il)etil)azetidin-3-sulfonamida
Etapa A: 2-(3-metil-3H-diazirin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000086_0004
A amoníaco líquido enfriado (-78 °C, 30 ml) se le añadió 4-hidroxi-2-butanona (5,3 ml, 60,5 mmol). La solución se agitó a -40 °C durante 4 horas y después se enfrió nuevamente hasta -78 °C. A la mezcla enfriada se le añadió en gotas una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (7,6 g, 67 mmol) en metanol (60 ml). Se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con metanol profundamente. Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío hasta alrededor de 100 ml y después se desgasificó mediante el pasaje de nitrógeno a través de los filtrados durante 20 minutos. La solución se enfrió en un baño de hielo y después se le añadió trietilamina (7,5 ml, 53,8 mmol) seguido de yoduro (5,0 g, 19,7 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió otro lote de yoduro (4,0 g, 15,8 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta alrededor de 100 ml, después se añadió salmuera. La solución acuosa se extrajo tres veces con dietil éter. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron al vacío. La destilación al vacío (90 °C, 10'2 mbar) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (226 mg, 3 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCla): 8 = 3,53 (t, 2 H), 1,73 (s, 1 H), 1,64 (t, 2 H), 1,07 (s, 3 H).
Etapa B: Metanosulfonato de 2-(3-metM-3H-diaz¡rm-3-M)et¡lo
Figure imgf000087_0001
Se enfrió una solución de 2-(3-met¡l-3H-diazmn-3-¡l)etan-1-ol (100 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (160 pl, 1,15 mmol) en diclorometano (5 ml) en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió cloruro de metanosulfonilo (93 pl, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas en un baño de hielo, después se añadió cloruro de amonio saturado y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (178 mg, rendimiento cuantitativo) que se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCla): 8 = 4,13 (t, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,79 (t, 2 H), 1,09 (s, 3 H).
Etapa C: 1-(2-(3-metil-3H-diazirm-3-M)etM)azetidm-3-sulfonamida
Figure imgf000087_0002
A una solución de metanosulfonato de 2-(3-met¡l-3H-d¡azmn-3-¡l)et¡lo (178 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (344 mg, 2,0 mmol) y después carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 55 °C y después se añadieron yoduro de potasio (158 mg, 1,0 mmol) y W,W-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a 60 °C, después se filtró en un filtro de vidrio. El residuo se lavó con metanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 7 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 3,92 - 3,82 (m, 1 H), 3,44 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 2,27 (t, 2 H), 1,25 (t, 2 H), 0,97 (s, 3 H).
Intermedio P123: 1-((1-metM-6-oxo-1,6-dihidropmdm-3-N)metil) azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000087_0003
Se preparó como se describió para 1-c¡clobut¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbaldehído. El compuesto del título (116 mg, 62 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,54 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 6,32 (d, 1 H), 3,97 - 3,79 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,31 - 3,24 (m, 4 H).
Intermedio P124: 1-((1-metM-2-oxo-1,2-dihidropmdin-4-N)metil) azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000087_0004
Se preparó como se describió para 1-c¡clobut¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-carbaldehído. El compuesto del título (51 mg, 27 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-da): 8 = 7,57 (d, 1 H), 6,98 (s, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 4,00 - 3,79 (m, 1 H), 3,49 (t, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,40 - 3,33 (m, 4 H).
Intermedio P125: 1-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000088_0001
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y 2-(oxolan-3-il)acetaldehído. El compuesto del título (90 mg, 27 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,93 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,75 (t, 1 H), 3,68 (dt, 1 H), 3,59 (q, 1 H), 3,47 (t, 2 H), 3,26 (t, 3 H), 2,45 - 2,33 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,00 - 1,86 (m, 1 H), 1,42 (dt, 1 H), 1,30 (q, 2 H).
Intermedio P126: 1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000088_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida y tetrahidrofuran-3-carbaldehído. El compuesto del título (85 mg, 39 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CDaOD): 8 = 4,06 (t, 1 H), 3,88 - 3,66 (m, 5 H), 3,59 (t, 2 H), 3,43 (dd, 1 H), 2,66 (d, 2 H), 2,35 - 2,22 (m, 1 H), 2,12 - 1,97 (m, 1 H), 1,65 - 1,52 (m, 1 H).
Intermedio P127: 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000088_0003
A una solución de (tetrahidrofuran-2-il)metanol (291 pl, 3,00 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,40 g, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado. A la solución orgánica se le añadieron acetonitrilo (10 ml), clorhidrato de azetidin-3-sulfonamida (172 mg, 1,00 mmol), trietilamina (0,17 ml, 1,20 mmol) y después triacetoxiborohidruro de sodio (265 mg, 1,25 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (77 mg, 35 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,90 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,69 (q, 2 H), 3,60 - 3,46 (m, 3 H), 3,43 - 3,33 (m, 2 H), 2,44 (d, 2 H), 1,89 - 1,68 (m, 3 H), 1,47 (q, 1 H).
Intermedio P128: (1R,3R,5S)-8-(1-metilazetidin-3-il)-8-azabicido[3.2.1] octano-3-sulfonamida
Etapa A: 3-((1R,3R,5S)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo Se preparó como se describió para 1-cidobutilpiperidin-4-sulfonamido (Intermedio P14) a partir de clorhidrato de (1R*,3R*,5S*)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida y 1-Boc-3-azetidinona. El compuesto del título (286 mg, 41 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,62 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,20 - 3,04 (m, 4 H), 2,36 - 2,18 (m, 2 H), 1,85 -1,74 (m, 2 H), 1,72 - 1,64 (m, 2 H), 1,58 (dd, 2 H), 1,35 (s, 9 H).
Etapa B: Diclorhidrato de (1R,3R,5S)-8-(azetidin-3-M)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000089_0001
A una solución de 3-((1R,3R,5S)-3-sulfamoil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (286 mg, 0,83 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2,1 ml, 8,3 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (237 mg, 89 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 9,86 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,46 (s a, 2H), 4,21 - 3,84 (m, 6H), 3,42 - 3,25 (m, 1H), 2,83 (s a, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,20 - 1,97 (m, 4H).
Etapa C: (1R,3R,5S)-8-(1-metilazetidin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida
Figure imgf000089_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamido (Intermedio P14) a partir de diclorhidrato de (1R,3R,5S)-8-(azetidin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida y formaldehído (37 % en peso en agua). El compuesto del título (37 mg, 35 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 4.15 (s a, 3 H), 3.92 (s a, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.61 - 2.39 (m, 2 H), 2.03 - 1.89 (m, 4 H), 1.89 -1.63 (m, 4 H).
Intermedio P129: 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-sulfonamida
Etapa A: 3-metoxi-4-sulfamoilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000089_0003
A una solución de amoníaco en metanol (7 M, 42 ml) se le añadió en gotas una solución de 3-(clorosulfonil)-4-metoxipirrolidino-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,49 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (236 mg, 50 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,43 - 7,28 (m, 5 H), 7,21 (s, 2 H), 5,08 (s, 2H), 4,24 (s a, 1 H), 3,82 - 3,64 (m, 3 H), 3,66 -3,55 (m, 1 H), 3,46 (d, 1 H), 3,29 (s, 3 H).
Etapa B: 4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000090_0001
Se preparó como se describió para azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P33 ) a partir de 3-metoxi-4-sulfamoilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo para proporcionar el compuesto del título (91 mg, rendimiento de 67 %), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (DMSO-d6): 6 = 6,98 (s, 2 H), 4,08 (dt, 1 H), 3,76 - 3,62 (m, 1 H), 3,56 - 3,33 (m, 3 H), 3,30 - 3,15 (m, 3 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,83 (t, 1 H).
Etapa C: 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000090_0002
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir 4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida y formaldehído (37 % en peso en agua). El compuesto del título (mezcla de diastereómeros, 17 mg, 35 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD) del diastereómero principal: 6 = 4,21 - 4,11 (m, 1 H), 3,65 (td, 1 H), 3,40 - 3,35 (m, 2 H), 3,27 - 3,18 (m, 1 H), 2,90 (d, 1 H), 2,81 (dd, 1 H), 2,70 - 2,52 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H).
Intermedio P130: 1-etil-4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000090_0003
Se preparó como se describió para 1-ciclobutilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P14) a partir de 4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida y acetaldehído. El compuesto del título (mezcla de diasterómeros, 12 mg, 23 % de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CD3OD) del diastereómero principal: 6 = 4,18 (d, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,13 - 2,94 (m, 2 H), 2,72 (dd, 2 H), 2,66 - 2,50 (m, 2 H), 1,14 (dd, 3 H).
Intermedio P131: 1-(oxetan-3-il)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000090_0004
A una solución de azetidin-3-sulfonamida (22 mg, 0,16 mmol) en metanol (5 ml) se añadió oxetan-3-ona (23 mg, 0,32 mmol) y 2 gotas de ácido acético. Después, se añadió cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,32 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Después los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en bruto (80 mg) en forma de un aceite, que se utiliza sin purificación adicional. Los datos de NMR del producto en bruto fueron muy complejos. La CLEM mostró la masa deseada.
CLEM: m/z 193 (M+H)+ (ES+); 191 (M-H)' (ES').
Intermedio P132: 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Etapa A: 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000091_0001
Se añadió bis(4-metoxibencil)amina (3,71 g, 14,4 mmol) a una solución de cloruro de 2-cloropiridin-5-sulfonilo (3,00 g, 13,7 mmol) y trietilamina (2,49 ml, 17,8 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con una solución NH4Cl acuosa saturada (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido cremoso. El producto en bruto se trituró con TBME (70 ml), se filtró y se enjuagó con TBME (2 x 40 ml) para proporcionar el compuesto del título (4,97 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,76 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 4H), 6,83 - 6,76 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,71 (s, 6H).
CLEM: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 6-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000091_0002
Se trató una suspensión de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (0,508 g, 1,17 mmol) en etano-1,2-diol (10 ml) con KOH 2 M (ac) (2,4 ml, 4,80 mmol). La suspensión resultante se agitó a 140 °C durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se trató con KOH 2 M (ac) (0,6 ml, 1,2 mmol, 1 equiv.) y se calentó a 140 °C durante otras 6 horas y KOH 2 M adicional (ac) (0,6 ml, 1,2 mmol, 1 equiv.) y se calentó a 140 °C durante otras 18 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y DCM (30 ml). Se añadió salmuera (5 ml) y se recolectó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se secó bajo presión reducida a 50 °C durante la noche para proporcionar el compuesto del título (542 mg, 100 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 812,17 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 4H), 6,87 - 6,79 (m, 4H), 6,37 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,72 (s, 6H),
CLEM: m/z 415,4 (M+H)+ (ES+), 413,4 (M-H)' (ES').
Etapa C: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida y 6-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000091_0003
Se añadió hidruro de sodio (60 % en peso de dispersión en aceite mineral) (36 mg, 0,91 mmol) a una mezcla de 6-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (0,40 g, 0,869 mmol) y bromuro de litio (0,154 g, 1,737 mmol) en DME:DMF (5 ml, 4:1) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales. Después, 2-yodopropano (0,10 ml, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C durante 17 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna 24 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibecil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,28 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanco y 6-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (0,11 g, 27 %).
1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida:
RMN 1H (CDCls) 87,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 6,54 (dd, J = 9,6, 0,5 Hz, 1H), 5,17 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), CLEM: m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).
6-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida:
RMN 1H (CDCla) 88,60 - 8,55 (m, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,81 - 6,75 (m, 4H), 6,72 - 6,67 (m, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,78 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
CLEM: m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000092_0001
Se añadió TFA (0,43 ml, 5,64 mmol) a una solución de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,26 g, 0,564 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 66 horas. Después la reacción se concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en DCM (5 ml). El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
CLEM: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P133: 4-isopropil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamida
Etapa A: 2-(benciltio)-5-cloropirazina
Figure imgf000092_0002
A una solución de NaH (0,755 g, 18,88 mmol) en THF (55 ml) se le añadió bencil mercaptano (1,5 ml, 12,68 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con THF (20 ml) y se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Después se añadió una solución de 2,5-dicloropirazina (1,370 ml, 13,42 mmol) en THF (10 ml) en gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, después se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió MeOH (1 ml) cuidadosamente y se agitó durante 5 minutos. Se añadieron agua (20 ml), después DCM (150 ml) y la mezcla bifásica se pasó a través de un separador de fase. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0­ 3 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (2,373 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo transparente.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 4,46 (s, 2H).
Etapa B: 5-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)pirazina-2-sulfonamida
Figure imgf000093_0001
Se trató una solución de 2-(benciltio)-5-doropirazina (0,916 g, 3,87 mmol) en DCM (15 ml, 233 mmol) con agua (1,5 ml) y la suspensión resultante se enfrió hasta entre -5 y 0 °C. Se añadió cloruro de sulfurilo (2,2 ml, 26,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, manteniendo la temperatura entre -5 y 0 °C. Se añadió una suspensión de hielo/agua (10 ml) y se recolectó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio en bruto cloruro de 5-cloropirazina-2-sulfonilo como un líquido amarillo pálido (1,198 g).
Se trató una suspensión de clorhidrato de bis(4-metoxibencil)amina (1,198 g, 4,08 mmol) y TEA (1,2 ml, 8,61 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C con una solución de cloruro de 5-cloropirazina-2-sulfonilo (0,824 g, 3,87 mmol) en DCM (5 ml) en gotas. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución de NH4Cl acuosa saturada (10 ml) y se recolectó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, 0­ 30 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (1,312 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 88,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 4H), 6,79 - 6,75 (m, 4H), 4,43 (s, 4H), 3,79 (s, 6H).
Etapa C: N,N-bis(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamida
Figure imgf000093_0002
Se trató una suspensión de 5-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)pirazina-2-sulfonamida (1,31 g, 2,99 mmol) en glicol (15 ml) con KOH 2 M (ac) (7,5 ml, 15 mmol). La suspensión resultante se agitó a 140 °C durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se neutralizó con una solución NH4Cl acuosa saturada (30 ml). El precipitado blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 60 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,094 g, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6) 87,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,71 (s, 6H). No se observó un protón intercambiable.
CLEM: m/z 438,2 (M+Na)+ (ES+); 414,2 (M-H)-(ES').
Etapa D: 4-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamida
Figure imgf000093_0003
Se trató una suspensión de N,N-bis(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamide (0,503 g, 1,090 mmol) y bromuro de litio (0,192 g, 2,167 mmol) en DME:DMF (6 ml, 4:1) en 0 °C con NaH (0,053 g, 1,325 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos, se trató con 2-yodopropano (0,218 ml, 2,136 mmol) y después se agitó a 65 °C durante 64 horas. Se añadieron una solución de NH4Cl acuosa saturada (6 ml) y EtOAc (10 ml) y se recolectó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,293 g, 53 %) en forma de un aceite de color amarillo transparente. RMN 1H (DMSO-d6) 88,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 4,78 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: m/z 480,3 (100, [M+Na]+), 458,5 (9, [M+H]+) (ES+).
Etapa E: 4-isopropil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamida
Figure imgf000094_0001
Se trató una solución de 4-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-sulfonamida (0,287 g, 0,565 mmol) en DCM (1 ml) con TFA (1 ml, 12,98 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 28 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 4 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,116 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,88 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: 216,1 (M-H)-(ES').
Intermedio P134: 1-isopropilazetidin-3-sulfonamida
Etapa A: 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000094_0002
A una solución de clorhidrato de azetidin-3-ol (45 g, 410,75 mmol, 1 equiv.) en MeOH (1,2 l) se le añadió TEA (83,13 g, 821,51 mmol, 2 equiv.) y dicarbonato de di-ferc-butilo (89,65 g, 410,75 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (1 l). La mezcla se lavó con H2O (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (65 g, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H (CDCla) 84,59 (s, 1 H), 4,19-4,12 (m, 2 H), 3,84-3,79 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
Etapa B: 3-((metilsulfonil)oxi)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000094_0003
A una solución de 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (65 g, 375,27 mmol, 1 equiv.) y THF (113,92 g, 3 equiv.) en THF (650 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (51,58 g, 450,32 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. Después la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 l), se lavó con agua (3 x 1,5 l) y salmuera (3 x 1,5 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 g, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H (CDCla) 85,25-5,20 (m, 1 H), 4,32-4,27 (m, 2 H), 4,14-4,10 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H) and 1,46 (s, 9 H).
Etapa C: 3-(acetiltio)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000095_0001
A una solución de 3-((metilsulfonil)oxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (90 g, 358,14 mmol, 1 equiv.) en DMF (1,5 l) se le añadió etanoetioato de potasio (49,08 g, 429,77 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 l), se lavó con una solución de NH4Cl acuosa saturada (3 x 2 l) y salmuera (3 x 2 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para proporcionar el compuesto del título (54 g, 65 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCla) 84,37 (t, 2 H), 4,17-4,14 (m, 1 H), 3,82 (dd, 2 H), 2,34 (s, 3 H) y 1,44 (s, 9 H).
Etapa D: 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000095_0002
A una solución de 3-(acetiltio)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 21,62 mmol, 1 equiv.) en AcOH (200 ml) y H2O (20 ml) se le añadió NCS (8,66 g, 64,85 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 ml), se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml), se secó en Na2SO4 anhidro y se filtró. La solución se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa E: 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000095_0003
A través de una solución de 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (55,28 g, en bruto) en DCM (1,5 l) se burbujeó NH3 durante 30 minutos a 0 °C. Después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de éter de petróleo y EtOAc (21 ml, 20: 1) para proporcionar el compuesto del título (27 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 87,16 (s a, 2 H), 4,18-4,03 (m, 2 H), 4,03-3,90 (m, 3 H) y 1,38 (s, 9 H).
Etapa F: 3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000096_0001
A una solución de 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 4,23 mmol, 1 equiv.) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (507 mg, 12,69 mmol, 60 % en peso en metanol, 3 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,99 g, 12,69 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 14 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con una solución de NH4Cl acuosa saturada (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH (10 ml) para proporcionar el compuesto del título (1 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 87,17 (d, 4 H), 6,91-6,88 (m, 4 H), 4,30 (s, 4 H), 4,22 (dd, 2 H), 4,01 (t, 2 H), 3,83 (s, 6 H), 3,75­ 3,62 (m, 1 H) y 1,44 (s, 9 H).
CLEM: m/z 499,2 (M+Na)+ (ES+).
Etapa G: N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000096_0002
A una solución de 3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7 g, 14,69 mmol, 1 equiv.) y 2,6-lutidina (4,72 g, 44,06 mmol, 3 equiv.) en DCM (80 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (9.,79 g, 44,06 mmol, 3 equiv.) en 0 °C. Después la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl acuosa saturada (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (40 ml, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (4 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 87,21 (d, 4 H), 6,94-6,85 (m, 4 H), 4,35 (s, 4 H), 4,28-4,11 (m, 5 H) y 3,81 (s, 6 H).
CLEM: m/z 377,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa H: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamido
Figure imgf000097_0001
A una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida (2,5 g, 6,64 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (1,38 g, 9,96 mmol, 1,5 equiv.) en MeCN (5 ml) se le añadió 2-bromopropano (1,63 g, 13,28 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. Después se le añadió H2O (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto del título (2,5 g, 90 %).
RMN 1H (CDCla) 87,12-7,07 (m, 4 H), 6,83-6,76 (m, 4 H), 4,16 (s, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,28 (t, 2 H), 2,38-2,29 (m, 1 H) y 0,82 (d, 6 H).
CLEM: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa I: 1-isopropilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000097_0002
Una solución de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida (1 g, 2,39 mmol, 1 equiv.) en TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 28,27 equiv.) se agitó a 25 °C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con MeOH (10 ml), se filtró y el filtrado se ajustó con NH3.H2O (30 % de NH3.H2O en agua) hasta pH = 8-9. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0,1 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 84,05-3,98 (m, 1 H), 3,67 (t, 2 H), 3,46 (t, 2 H), 2,59-2,48 (m, 1 H) y 0,97 (d, 6 H). No se observaron dos protones intercambiables.
CLEM: m/z 179,1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P135: 1-ciclobutilazetidin-3-sulfonamida
Etapa A: Azetidin-3-sulfonamida
A una solución de 3-sulfamoilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 12,70 mmol, 1 equiv., obtenido de acuerdo con la Etapa E de la síntesis del Intermedio P134) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/EtOAc (12,70 mmol, 20 ml, 1 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0,05 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 46 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 86,92 (s, 1 H), 4,23-4,19 (m, 2 H) y 3,77-3,70 (m, 3 H). No se observaron dos protones intercambiables.
CLEM: m/z 137,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 1-cidobutilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000098_0001
A una solución de azetidin-3-sulfonamida (50 mg, 367,18 pmol, 1 equiv.) en MeOH (1 ml) se le añadió ciclobutanona (31 mg, 440,62 pmol, 1,2 equiv.) y NaBH(OAc)3 (97 mg, 458,98 pmol, 1,25 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0,05 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (12,25 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 86,92 (s, 2 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,41-3,33 (m, 2 H), 3,32-3,29 (m, 2 H), 3,12-3,09 (m, 1 H), 1,89-1,86 (m, 2 H) y 1,77-1,60 (m, 4 H).
CLEM: m/z 191,1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P136: 1-etilazetidin-3-sulfonamida
Etapa A: 1-etil-N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000098_0002
A una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida (1 g, 2,66 mmol, 1 equiv., obtenido de acuerdo con la Etapa G de la síntesis del Intermedio P134) y K2CO3 (367 mg, 2,66 mmol, 1 equiv.) en MeCN (2 ml) se le añadió yodoetano (414 mg, 2,66 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0,1 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (0,7 g, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 87,20 (d, 4 H), 6,90 (d, 4 H), 4,28 (s, 4 H), 4,00-3,93 (m, 1 H), 3,81 (s, 6 H), 3,51 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,53 (q, 2 H) y 0,96 (t, 3 H).
CLEM: m/z 405,2 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 1-etilazetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000099_0001
Una solución de 1-etil-N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida (800 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.) en TFA (82,13 g, 720,32 mmol, 364 equiv.) se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0,1 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 47 % de rendimiento, 95 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 86,94 (s, 2 H), 3,95-3,86 (m, 1 H), 3,47 (t, 2 H), 3,31-3,25 (m, 2 H), 2,43 (q, 2 H) y 0,86 (t, 3 H).
CLEM: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P137: 1-(piridin-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Etapa A: N,N-bis(4-metoxibencil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000099_0002
A una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)azetidin-3-sulfonamida (1 g, 2,66 mmol, 1 equiv., obtenido de acuerdo con la Etapa G de la síntesis del Intermedio P134) en MeCN (20 ml) se le añadió nicotinaldheído (341 mg, 3,19 mmol, 1,2 equiv.) y NaBH(OAc)3 (1,13 g, 5,31 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se inactivó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (6 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 89 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-cfe) 88,53 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,37-7,33 (m, 1 H), 7,13 (d, 4 H), 6,88 (d, 4 H), 4,21-4,17 (m, 5 H), 3,73 (s, 6 H), 3,61 (s, 2 H), 3,47-3,41 (m, 2 H) y 3,33-3,31 (m, 2 H).
Etapa B: 1-(piridin-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida
Figure imgf000100_0001
A una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidin-3-sulfonamida (1 g, 2,14 mmol, 1 equiv.) en TFA (10 ml) se agitó a 10 °C durante 36 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con MeOH (80 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (agua (0.1 % de NH3.H2O)-MeCN) para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 88,52-8,45 (m, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,98 (s, 2 H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,54-3,49 (m, 2 H) y 3,44-3,35 (m, 2 H).
CLEM: m/z 228.1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P138: 1-isopropilpiperidin-4-sulfonamida
Etapa A: 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000100_0002
A una solución de piperidin-4-ol (100 g, 988,66 mmol, 1 equiv.) en DCM (1 l) se le añadió TEA (100,04 g, 988,66 mmol, 1 equiv.) y cloroformiato de bencilo (168,66 g, 988,66 mmol, 1 equiv.) a 0 °C. La mezcla se entibió hasta 25 °C y se agitó durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con DCM (500 ml), se lavó con salmuera (3 x 500 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (220 g, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla) 87,36-7,29 (m, 5 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90-3,81 (m, 3 H), 3,15-3,08 (m, 2 H), 1,83-1,81 (m, 2 H) y 1,47-1,45 (m, 2 H). No se observó un protón intercambiable.
CLEM: m/z 258,1 (M+Na)+ (ES+).
Etapa B: 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000100_0003
A una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (220 g, 935,06 mmol, 1 equiv.) en DCM (1,7 l) se le añadió TEA (189,24 g, 1,87 mol, 2 equiv.). Después se añadió cloruro de mesilo (128,54 g, 1,12 mol, 1,2 equiv.) en gotas a 0 °C. La solución se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 saturada acuosa (1,2 l) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 saturada acuosa (1,2 l) y salmuera (2 x 1 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (293 g, 100 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: 4-(acetiltio)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000101_0001
A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (290 g, 925,43 mmol, 1 equiv.) en DMF (1,4 l) se añadió Cs2CO3 (331,67 g, 1,02 mol, 1,1 equiv.) y S-ácido etanotióico (77,49 g, 1,02 mol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se precipitaron algunos sólidos. Se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró al vacío para retirar la mayor parte del DMF. El residuo se diluyó con EtOAc (1.5 l), se lavó con H2O (3 * 1 l) y salmuera (2 x 1 l), se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 40:1) para proporcionar el compuesto del título (146 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCla) 87,37-7,35 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 2 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,19-3,12 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,94-1,91 (m, 2 H) y 1,59-1,56 (m, 2 H).
CLEM: m/z 294,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 4-(clorosulfonil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000101_0002
A una solución de 4-(acetiltio)piperidin-1-carboxilato de bencilo (30,00 g, 102,26 mmol, 1 equiv.) en AcOH (1 l) y H2O (100 ml) se le añadió NCS (40,96 g, 306,77 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 40 minutos. Después, se vertió la mezcla de reacción en agua (1 ml) y se extrajo con DCM (1 l). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 1 l) y salmuera (1 l), se secó en Na2SO4, y se filtró para proporcionar la solución del compuesto del título en DCM (1 l) (cantidad teórica): 32,4 g, en bruto), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: 4-sulfamoilpiperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000101_0003
Se burbujeó NH3 en una solución de 4-(clorosulfonil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (cantidad teórica): 30 g, en bruto) en DCM (1 l) a 0 °C durante 20 minutos. Después, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de EtOAc (50 ml) y éter de petróleo (40 ml) para proporcionar el compuesto del título (21 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-cfe) 87,38-7,32 (m, 5 H), 6,79 (s a, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12-4,01 (m, 2 H), 3,09-3,02 (m, 1 H), 3,01­ 2,75 (m, 2 H), 2,02-1,96 (m, 2 H) y 1,51-1,41 (m, 2 H).
Etapa F: Piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000102_0001
A una solución de 4-sulfamoilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (21 g, 70,39 mmol, 1 equiv.) en MeOH (200 ml) se le añadió Pd/C (10 % en peso de carga en carbono activado, 4 g) en nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó en hidrógeno (0,34 Mpa (50 psi)) a 25 °C durante 30 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con EtOAc (200 ml) para proporcionar el compuesto del título (11,2 g, 97 % de rendimiento, 100 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-da+D2O) 63,06-2,90 (m, 2 H), 2,89-2,86 (m, 1 H), 2,50-2,46 (m, 2 H), 1,95-1,91 (m, 2 H) y 1,53­ 1,46 (m, 2 H). No se observaron tres protones intercambiables.
CLEM: m/z 165,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa G: 1-isopropilpiperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000102_0002
A una solución de piperidin-4-sulfonamida (1,2 g, 7,31 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 2-bromopropano (3,59 g, 29,23 mmol, 4 equiv.) y NaHCO3 (1,84 g, 21,92 mmol, 3 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas. La mezcla caliente se filtró y se concentró el filtrado al vacío para brindar el compuesto del título (1,05 g, 69 % de rendimiento, 98.5 % de pureza en CLEM) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-cfe) 66,61 (s, 2 H), 2,81-2,77 (m, 2 H), 2,66-2,61 (m, 2 H), 2,05-1,99 (m, 2 H), 1,91-1,87 (m, 2 H), 1,50-1,45 (m, 2 H) y 0,89 (dd, 6 H).
CLEM: m/z 207,1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P139: (4-(dimetNamino)pmdin-1-mm-1-carbonN)((1-isopropN-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)amida
Etapa A: 5-bromo-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona
Figure imgf000102_0003
Una suspensión de 5-bromopirimidin-2(1H)-ona (10,07 g, 57,5 mmol) y K2CO3 (8,35 g, 60,4 mmol) en DMF (200 ml) se trató con 2-yodopropano (6,4 ml, 62,7 mmol) en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, se concentró al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera al 20 % v/v (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (4,71 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 40 g, 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,34 g, 10 %) en forma de un aceite de color amarillo transparente que se solidificó después del reposo.
RMN 1H (CDCl3) 68,52 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,99 (pd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 6H).
CLEM: m/z 217,0 (MBr79+H)+ (ES+).
Etapa B: 5-(benciltio)-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona
Figure imgf000103_0001
Una solución de 5-bromo-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona (1,217 g, 5,05 mmol), DIPEA (1,8 ml, 10,31 mmol) y bencil mercaptano (0,6 ml, 5,07 mmol) en dioxano (25 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 15 minutos antes de que se añadieran Pd2(dba)3 (0,233 g, 0,254 mmol) o Xantphos (0,294 g, 0,508 mmol).La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 22 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (2,3 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 40 g, 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,49 g, 99 %) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CDCl3) 88,46 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 4,84 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa C: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-sulfonamida
Figure imgf000103_0002
Se trató una suspensión de 5-(benciltio)-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona (1,012 g, 3,69 mmol) en DCM (15 ml) y agua (1,5 ml) a 0 °C se trató con SO2Cl2 (2 ml, 23,86 mmol) en gotas. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Una suspensión de hielo/agua (20 ml) se añadió y la fase orgánica se recolectó y se retuvo. La capa orgánica se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un intermedio de cloruro de sulfonilo en bruto como un líquido amarillo pálido (1,024 g) que se utilizó sin purificación adicional. Se trató una solución de bis(4-metoxibencil)amina (1,007 g, 3,91 mmol) y Et3N (0,6 ml, 4,30 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C con una solución del intermedio de cloruro de sulfonilo en bruto en DCM (10 ml). La solución resultante se dejó entibiar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después se diluyó con DCM (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se recolectó y se lavó con NH4Cl saturado acuoso (20 ml) y agua (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite anaranjado (2,0 g). El producto en bruto se trituró con TBME (30 ml), se filtró, se enjuagó con TBME y se secó al vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho 24 g, 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,941 g, 44 %) en forma de un aceite anaranjado pegajoso.
RMN 1H (CDCl3) 88,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 4H), 6,85 - 6,82 (m, 4H), 4,88 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: m/z 458,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-sulfonamida
Figure imgf000103_0003
Se trató 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-sulfonamida (0,941 g, 1,625 mmol) con TFA (15 ml, 195 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,350 g, 94 %) en forma de un sólido de color tostado.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 4,77 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: m/z 218,1 (M+H)+ (ES+), 215.8 (M-H)-(ES-).
Etapa E: (4-(dimetilamino)piridin-1-ium-1-carbonil)((1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)amida
Figure imgf000104_0001
Se agitó una suspensión de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-sulfonamida (0,150 g, 0,690 mmol) y DMAP (0,169 g, 1,383 mmol) en MeCN seco (2 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera carbonato de difenilo (0,163 g, 0,761 mmol) en una parte. La reacción se agitó durante 18 horas, se diluyó con TBME (20 ml) y DCM (2 ml) y el precipitado se recolectó mediante filtración y se utilizó en bruto en la siguiente etapa.
Intermedio P140: 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida
Etapa A: 2-cloropiridin-4-sulfinato de litio
Figure imgf000104_0002
Se trató una solución de 4-bromo-2-cloropiridina (5,8 ml, 52,3 mmol) en THF seco (100 ml) a -78 °C con BuLi 2,5 M (en hexanos) (22 ml, 55,0 mmol) en gotas en nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 10 minutos y después se burbujeó gas SO2 a través de la solución durante 20 minutos. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con TBME (100 ml). El sólido resultante se filtró, se enjuagó con TBME y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,80 g, 92 %) en forma de un sólido de color púrpura oscuro que se utilizó en bruto en la siguiente etapa.
Etapa B: 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-4-sulfonamida
Figure imgf000104_0003
Se trató una suspensión de 2-cloropiridin-4-sulfinato de litio (6,55 g, 35,7 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C con NCS (4,862 g, 35,7 mmol) en una parte. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas, se inactivó con agua (50 ml) y se recolectó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio de cloruro de sulfonilo en bruto. Se añadió una solución del intermedio de cloruro de sulfonilo en DCM (10 ml) en gotas a una suspensión de bis(4-metoxibencil)amina (9,42 g, 36,6 mmol) y trietilamina (15,92 ml, 114 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y después se añadió agua (100 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), HCl 1 M (ac) (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho 80 g, 0-50 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,677 g, 4 %) en forma de un sólido de color naranja.
RMN 1H (CDCla) 88,51 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 4H), 6,81 - 6,75 (m, 4H), 4,38 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
CLEM: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+).
Etapa C: N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0001
Se trató una suspensión de 2-doro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-4-sulfonamida (0,365 g, 0,759 mmol) en etano-1,2-diol (5 ml, 0,759 mmol) con KOH 2 M (ac) (1,9 ml, 3,80 mmol). La suspensión resultante se agitó a 140 °C durante 72 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y EtOAc (20 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo (510 mg). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,437 g, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
CLEM: m/z 437,3 (M+Na)+ (ES+); 413,1 (M-H)-(ES').
Etapa D: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0002
Se trató una suspensión de N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida (0,437 g, 0,949 mmol) y bromuro de litio (0,171 g, 1,930 mmol) en DME:d Mf (7,5 ml, 4:1) en 0 °C con NaH en una parte. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos, se trató con 2-yodopropano (0,194 ml, 1,898 mmol) y se calentó hasta 65 °C durante 65 horas. Se añadió bromuro de litio adicional (0,171 g, 1,930 mmol) seguido de NaH (0,053 g, 1,328 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 10 minutos. Después, se añadió 2-yodopropano adicional (0,194 ml, 1,898 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 18 horas. Se añadió EtOAc (10 ml) y NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y la capa orgánica se recolectó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 % v/v de salmuera (3 x 10 ml), y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,385 g, 77 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,06 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 4H), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,39 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,99 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CLEM: m/z 479,3 (M+Na)+ (ES+).
Etapa E: 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0003
Se trató 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-sulfonamida (0,375 g, 0,715 mmol) con TFA (2 ml, 26,0 mmol) y la solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se destiló de forma azeotrópica con DCM (2 x 5 ml) y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 4 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,160 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 58,09 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (s a, 2H), 5,32 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
CLEM: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+); 215,1 (M-H) (ES-).
Intermedio P141: 1-isopropM-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida
Etapa A: 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000106_0001
Se añadió bis(4-metoxibencil)amina (3,78 g, 14,41 mmol) y trietilamina (2,49 ml, 17,8 mmol) en DCM anhidro (15 ml) a una solución de cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo (3,00 g, 13,72 mmol) en DCM anhidro (35 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas, después se entibió hasta temperatura ambiente. Después de 19 horas la mezcla de reacción se diluyó con una parte adicional de DCM (150 ml), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color naranja pálido. El producto en bruto se trituró con TBME (50 ml), se filtró, se enjuagó con TBME (2 x 40 ml) para proporcionar el compuesto del título (5,10 g, 80 %) en forma de un sólido color crema.
RMN 1H (DMSO-d6) 58,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 4H), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 4,37 (s, 4H), 3,72 (s, 6H).
CLEM: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 2-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridine-3-sulfonamida
Figure imgf000106_0002
Se añadió KOH 2 M (2,15 ml, 4,30 mmol) a una suspensión de 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (0,50 g, 1,074 mmol) en etano-1,2-diol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 66 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo después con DCM (5 x 40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido crema, que se trituró con TBME (15 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,38 g, 84 %) en forma de un sólido crema pálido.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 12,29 (s a, 1H), 8,03 (dd, J=7,2, 2,2, 1H), 7,70 (dd, J=6,3, 2,2, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 4H), 6,82 - 6,77 (m, 4H), 6,29 (dd, J=7,2, 6,3, 1H), 4,32 (s, 4H), 3,71 (s, 6H).
CLEM: m/z 437,4 (M+Na)+ (ES+).
Etapa C: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000106_0003
Se añadió hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral) (0,026 g, 0,645 mmol) a 0 °C hasta una mezcla de 2-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (0,26 g, 0,615 mmol) y bromuro de litio (0,109 g, 1,230 mmol) en una mezcla de DME anhidro/DMF anhidro (3 ml; 4:1). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de que se añadiera 2-yodopropano (0,07 ml, 0,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 27 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), y se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 24 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 88 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCla) 88,06 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 4H), 6,77 - 6,72 (m, 4H), 6,26 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 4H), 3,76 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CLEM: m/z 479.4 (M+Na)+ (ES+).
Etapa D: 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000107_0001
Se añadió TFA (0,43 ml, 5,64 mmol) a una solución de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,27 g, 0,591 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 66 horas, se concentró al vacío, se volvió a disolver en DCM (5 ml), se absorbieron previamente en sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 12 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 82 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
CLEM: m/z 217,1 (M+H)+ (ES+).
Intermedio P142: (R)-1-(2-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Etapa A: 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000107_0002
Se añadió bis(4-metoxibencil)amina (3,71 g, 14,41 mmol) a una solución de cloruro de 2-cloropiridin-5-sulfonilo (3,00 g, 13,72 mmol) y trietilamina (2,49 ml, 17,8 mmol) en DCM anhidro (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una parte adicional de DCM (150 ml), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido crema. La trituración con TBME (70 ml) y recolección del sólido mediante filtración seguido de enjuague con TBME (2 x 40 ml) proporciona el compuesto del título (4,97 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,76 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 4H), 6,83 - 6,76 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,71 (s, 6H).
CLEM: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000107_0003
Se trató una suspensión de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-3-sulfonamida (4,07 g, 9,40 mmol) en etano-1,2-diol (90 ml, 9,40 mmol) con KOH 2 M (ac) (23,50 ml, 47,0 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 140 °C durante 42 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y DCM (300 ml). Se añadió salmuera (5 ml) y se recolectó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (5 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,764 g, 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 87,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,6, 2,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 6,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,71 (s, 6H). No se observó un protón intercambiable.
CLEM: m/z 415,4 (M+H)+ (ES+); 413,3 (M-H)-(ES').
Etapa C: (R)-1-(2-hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000108_0001
Una mezcla de N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,206 g, 0,427 mmol) y bromuro de litio (0,076 g, 0,855 mmol) en una mezcla de DME: DMF (2 ml, 4:1) a 0 °C se trató con NaH (0,026 g, 0,641 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 10 minutos, después a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió (R)-2-metiloxirano (0,3 ml, 4,24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 16 horas. Se añadió una parte adicional de (R)-2-metiloxirano (0,3 ml, 4.24 mmol) y la reacción se agitó a 30 °C durante 6 horas. Se añadió bromuro de litio adicional (0,076 g, 0,855 mmol) seguido de NaH (0,026 g, 0,641 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 5 minutos. Se añadió (R)-2-metiloxirano adicional (0,3 ml, 4,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (4 ml), seguido de EtOAc (10 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 5 ml), salmuera (2 x 5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho 4 g, 50-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,189 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 87,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 4H), 6,83 - 6,80 (m, 4H), 6,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,62 (dd, J = 13,3, 8,1 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable.
CLEM: m/z 473,4 (M+H)+ (ES+); 471,3 (M-H)-(ES').
Etapa D: (R)-1-(2-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000108_0002
Se suspendió (R)-1-(2-hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,182 g, 0,366 mmol) en DCM (1 ml, 15,54 mmol) y después se trató con TFA (1 ml, 12,98 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El DCM se evaporó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después a 40 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló de forma azeotrópica con DCM (3 x 5 ml) para proporcionar el producto en bruto como una espuma marrón (0,241 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho de 12 g, 0­ 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,049 g, 56 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,0, 3,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
CLEM: m/z 233,0 (M+H)+ (ES+); 230,9 (M-H)-(ES-).
Intermedio P143: 1-(2-(dimetilamino)etil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Etapa A: 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Una mezcla de N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (Intermedio P142, Etapa B) (0,15 g, 0,355 mmol) y bromuro de litio (0,063 g, 0,709 mmol) en DME: DMF (2 ml, 4:1) a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (0,021 g, 0,532 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se trató con 2-bromoetanol (0,030 ml, 0,426 mmol) y después se agitó a 50 °C durante 69 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (2 ml), y se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se recolectó, se lavó con agua (2 x 5 ml), y salmuera (2 x 5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (cartucho 4 g, 50-100 % de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,124 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 4H), 6,84 - 6,80 (m, 4H), 6,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,62 (app, q, J = 5,3 Hz, 2H).
CLEM: m/z 459,4 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1-(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000109_0001
Se trató una solución de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,177 g, 0,363 mmol) en DCM (5 ml) con peryodinano Dess-Martin (0,18 g, 0,424 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió peryodinano Dess-Martin (0,09 g, 0,212 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. Se añadió NaHCO3 saturado acuoso (5 ml) y DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 ml), agua (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (183 mg, 94 %).
RMN 1H (CDCla) 89,65 (s, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,86 - 6,82 (m, 4H), 6,57 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,80 (s, 6H).
Etapa C: 1-(2-dimetilamino)etilo)-N,N-bis(1-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000109_0002
Se trató una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1-(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,183 g, 0,341 mmol) en 1,2-diclorometano (3 ml, 38,1 mmol) con dimetilamina 2 M (en THF) (0,35 ml, 0,700 mmol). La solución amarilla/verde resultante se agitó durante 30 minutos, antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (0,15 g, 0,708 mmol) en una parte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se añadió NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la capa orgánica se recolectó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (196 mg). El producto en bruto se cargó en una columna de SCX (1,8 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y el producto se eluyó con un amoníaco 0,7 M en MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,162 g, 96 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (DMSO-d6) 88,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 4H), 6,85 - 6,79 (m, 4H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,51 - 2,45 (m, 2H), 2,15 (s, 6H). El multiplete en 2,51-2,45 se ve oscurecido por la señal del disolvente DMSO-d6.
Etapa D: 1-(2-(dimetilamino)etil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000110_0001
Se trató una solución de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,159 g, 0,321 mmol) en DCM (3 ml, 46,6mmol) con TFA (0,25 ml, 3,24 mmol) en gotas a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Adicionalmente, se añadió TFA (0,25 ml, 3,24 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y después se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas y después se concentró al vacío. El residuo se trató con TFA (2 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y después se calentó hasta 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se cargó en una columna de SCX (1,9 g) en DCM. La columna se lavó con DCM y el producto se eluyó con un amoníaco 0,7 M en MeOH/DCM (1:1). La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,038 g, 35 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
CLEM: m/z 246,1 (M+H)+ (ES+); 244,0 (M-H)-(ES-).
Intermedio P144: 1-etilazepano-4-sulfonamida
Etapa A: 4-((metilsulfonil)oxi)azepano-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000110_0002
A una solución de 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de ferc-butilo (3,0 g, 14,0 mmol, 1,0 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,0 mmol, 1,3 equiv.) en diclorometano (70 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 ml, 15,0 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua. La capa orgánica se separó y después se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,87 g, 95 %).
RMN 1H (CDCla) 84,97 - 4,76 (m, 1 H), 3,62 - 3,24 (m, 4 H), 3,00 (s, 3 H), 2,14 - 1,83 (m, 4 H), 1,68 (q, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
Etapa B: 4-(acetiltio)azepano-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000110_0003
A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)azepano-1-carboxilato de ferc-butilo (3,87 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) en dimetilformamida (50 ml) y acetonitrilo (13 ml) se le añadió tioacetato de potasio (4,52 g, 39,6 mmol, 3,0 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 50 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. A la suspensión se le añadió salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, después se lavó con salmuera tres veces, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de fase normal mediante el uso de heptano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 64 %).
CL-EM: m/z 174,4 (M H - C5HgO2)+ (ES+).
Etapa C: 4-sulfamoilazepano-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000111_0001
A una solución de 4-(acetiltio)azepano-1-carboxilato de ferc-butilo (2,2 g, 8,0 mmol, 1,0 equiv.) en agua (8,0 ml) y ácido acético (80 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (3,2 g, 24,1 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se añadió en gotas a una solución de amoníaco en agua (25 % en peso, 500 ml) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se ajustó hasta pH 9 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 11 %).
RMN 1H (CDCla) 84,47 (s, 2 H), 3,71 - 3,46 (m, 2 H), 3,48 - 3,35 (m, 1 H), 3,36 - 3,16 (m, 1 H), 2,97 (dt, 1 H), 2,55 -2,36 (m, 2 H), 2,07 - 1,96 (m, 1 H), 1,94 - 1,80 (m, 1 H), 1,70 - 1,60 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
Etapa D: Clorhidrato de azepano-4-sulfonamida
Figure imgf000111_0002
A una solución de 4-sulfamoilazepano-1-carboxilato de ferc-butilo (252 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico (4 M) en dioxano (5,0 ml, 18,1 mmol, 20,0 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (194 mg, rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (CD3OD) 83,47 (ddd, 1 H), 3,29 - 3,16 (m, 4 H), 2,57 - 2,34 (m, 2 H), 2,31 - 2,08 (m, 2 H), 2,06 - 1,80 (m, 2 H).
Etapa E: l-etilazepano-4-sulfonamida
Figure imgf000111_0003
A una suspensión de clorhidrato de azepano-4-sulfonamida (97 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió acetaldehído (28 pl, 0,5 mmol, 1,1 equiv.), trietilamina (69 pl, 0,5 mmol, 1,1 equiv.) y después triacetoxiborohidruro de sodio (120 mg, 0,56 mmol, 1,25 equiv.). Se agitó la suspensión durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 31 %).
RMN 1H (DMSO-cfe) 86,69 (s, 2 H), 3,07 - 2,93 (m, 1 H), 2,81 - 2,51 (m, 4 H), 2,22 - 2,00 (m, 2 H), 1,91 - 1,42 (m, 6 H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Intermedio P145: 1-(etil-d5)piperidin-4-sulfonamida
Figure imgf000112_0001
A una solución de clorhidrato de piperidin-4-sulfonamida (733 mg, 3,65 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (2,02 g, 14,6 mmol, 4 equiv.) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió 1-yodoetan-1,1,2,2,2-d5 (588 mg, 3,65 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en metanol, se recubrió en hidromatriz Agilent (un absorbente de tierra de diatomeas inerte de pureza alta) y después se sometió a cromatografía ultrarrápida de fase normal mediante el uso de diclorometano y una mezcla de amoníaco (3,5 M) en metanol para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/z 198 (M+H)+ (ES+).
Preparación de ejemplos
Ejemplo 1: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-metilpiperídm-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000112_0002
A una solución enfriada (0 °C) de 1-metilpiperidin-4-sulfonamida (55 mg, 0,31 mmol) en THF (2 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (38 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 40 minutos y después se añadió una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1: 68 mg, 0,34 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con THF (1 ml). El sólido se trituró con EtOAc (2 ml) durante 1 hora, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 4,58 (s a, 2 H), 3,2 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,3 (s, 3 H) and 1,82-2,1 (m, 10 H).
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES').
Ejemplo 2: N-((1,2,3,5,6,7hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(prop-2-m-1-il)piperídm-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000112_0003
A una solución enfriada (0 °C) de 1-(prop-2-in-1-il)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P3; 64 mg, 0,31 mmol) en THF (3 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (39 mg, 0,35 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó mientras se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1; 69 mg, 0,35 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió agua (2 ml). La suspensión se filtró en algodón y posteriormente se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar el compuesto del título (95 mg; 75 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,82 (m, 10 H), 2,63 (s, 1 H), 2,27 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,88 (m, 2 H).
CLEM: m/z 402 (M+H)+ (ES+); 400 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 3: 1-acetil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000113_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P7) para proporc¡onar el compuesto del título (73 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,84 (s, 1 H), 4,6 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,64 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (m, 4 H) and 1,6-1,85 (m, 2 H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 4: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000113_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P4) para proporc¡onar el compuesto del título desproteg¡do (11 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 4,6 (s a, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,21 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,86 (m, 4 H),
CLEM: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)-(ES-).
Ejemplo_____ 5: 4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-W-isopropilpiperidm-1-carboxamida, sal de potasio.
Figure imgf000113_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y W-/so-prop¡l-4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P5) para proporc¡onar el compuesto del título (39 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,84 (s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,05 (m, 6 H), 1,7 (m, 2 H) y 1,12 (d, 6 H).
CLEM: m/z 449 (M+H)+ (ES+); 447 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 6: 1-etil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000114_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-et¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P6) para proporc¡onar el compuesto del título (14 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 4,6 (s a, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,55 (q, 2 H), 2,17 (m, 4 H), 1,85­ 2,08 (m, 6 H) y 1,16 (t, 3 H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES').
Ejemplo_____ 7: 1-(c¡clopropanocarboml)-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-mdacen-4-¡l)carbamo¡l)p¡peridm-4-sulfonamida, sal de potas¡o.
Figure imgf000114_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermed¡o A1) y 1-(c¡clopropanocarbon¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermed¡o P8) para proporc¡onar el compuesto del título (72 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,84 (s, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,64 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,02 (m, 6 H), 1,8-1,94 (m, 2 H) y 0,92 (m, 4 H).
CLEM: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 8: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperídm-4-sulfonamida, sal de potas¡o.
Figure imgf000114_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermed¡o A1) y 1-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermed¡o P4) para proporc¡onar el compuesto del título (19 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,84 (s, 1 H), 4,51 (m, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,12 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,8 (m, 2 H).
CLEM: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 9: 1-etM-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-piperídm-3-sulfonamida, sal de potas¡o Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (ejemplo 2) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-et¡lp¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P15) para proporc¡onar el compuesto del título (23 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,55 (q, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 2,03 (m, 6 H), 1,83 (m, 1 H), 1,63 (m, 2 H) y 1,16 (t, 3 H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES').
Ejemplo 10: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-propiomlpiperidin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000115_0001
Se preparó como se descr¡b¡ó para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-prop¡on¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P10) para proporc¡onar el compuesto del título (32 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,65 (m, 1 H), 2,42 (q, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H) y 1,12 (t, 3 H).
CLEM: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)-(ES‘).
Ejemplo 11: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-isobutirílpiperídin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000115_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-/sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P11) para proporc¡onar el compuesto del título (9 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,83 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,65 (m, 1 H), 2,17 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H) y 1,09 (t, 6 H).
CLEM: m/z 434 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 12: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(2-metoxiacetil)piperídin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000115_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2-metox¡acet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P12) para proporc¡onar el compuesto del título (5 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,91 (s, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,23-3,03 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,7 (m, 1 H), 2,19 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,77 (m, 2 H).
CLEM: m/z 436 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 13: 4-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)piperidm-1-carboxilato de metilo, sal de potasio
Figure imgf000116_0001
Se preparó como se describió para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-mdacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 4-sulfamo¡lp¡per¡d¡no-1-carbox¡lato de met¡lo (Intermedio P13) para proporc¡onar el compuesto del título (32 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,85 (s, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,55 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,03 (m, 6 H) y 1,7 (m, 2 H).
CLEM: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)-(ES').
Ejemplo 14: 1-(danometil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000116_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-mdacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(c¡anomet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da_(Intermedio P9) para proporc¡onar el compuesto del título (51 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,87 (s, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,3 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 2,02 (m, 5 H) y 1,88 (m, 2 H).
CLEM: m/z 403 (M+H)+ (ES+); 401 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 15: 1-ddobutil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000116_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para 1-et¡l-W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-mdacen-4-¡l)carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 9) a part¡r de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-c¡clobut¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P14) para proporc¡onar el compuesto del título (20 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,87 (s, 1 H), 5,2 (s, 1 H), 3,47 (q, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,18-1,97 (m, 6 H), 1,97­ 1,82 (m, 4 H), 1,72 (m, 2 H) y 1,35 (m, 4 H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 18: 1-ddobutil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il) carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000117_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-ddobut¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P79) para propordonar el compuesto del título (25 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 3,63 (dd, 4H), 2,81 (m, 11H), 2,02 (m, 4H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H).
CLEM: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 19: W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-propil piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000117_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-prop¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P16) para propordonar el compuesto del título (2 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 20: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(oxetan-3-il)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000117_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P17) para proporc¡onar el compuesto del título (12 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,62 (m, 4 H), 3,47 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,18 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,87 (m, 4 H).
CLEM: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 21: 2-(4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)piperidin-1-il)acetato de metilo, sal de potasio
Figure imgf000118_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 2-(4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)acetato de met¡lo (Intermedio P18) para proporc¡onar el compuesto del título (46 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,22 (m, 2 H) y 2,03 (m, 8 H).
CLEM: m/z 436 (M+H)+ (ES+); 434 (M-H)-(ES').
Ejemplo 22: 1-(2-fluoroetil)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000118_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2-fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (14 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,74 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,13 (m, 4 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,9 (m, 2 H).
CLEM: m/z 410 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 23: 1-ciclopropil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000118_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P19) para proporc¡onar el compuesto del título (17 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,25 (m, 2 H), 2,04 (m, 6 H), 1,82 (m, 2 H), 1,64 (m, 1 H) y 0,44 (m, 4 H).
CLEM: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 24: 1-(1-etilazetidm-3-il)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000119_0001
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r i b i ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m i d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n o ( Intermedio A1 ) y 1 - ( 1 - e t ¡ l a z e t ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 - s u l f o n a m ¡ d a ( Intermedio P20) p a r a p r o p o r d o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 3 4 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) 8 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 3 , 6 5 ( m , 2 H ) , 3 , 3 3 ( m , 1 H ) , 3 , 0 5 ( m , 3 ) , 2 , 8 2 ( m , 1 0 H ) , 2 , 6 3 ( m , 2 H ) , 2 , 1 4 ( m , 2 H ) , 2 , 0 2 ( m , 4 H ) , 1 , 8 3 ( m , 4 H ) , y 1 , 0 1 ( t , 3 H ) .
C L E M : m / z 4 4 7 ( M H ) + ( E S + ) ; 4 4 5 ( M - H ) - ( E S ' ) .
Ejemplo_____ 25: 1-(ciclobutanocarboml)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000119_0002
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r ¡ b ¡ ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m ¡ d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n o ( Intermedio A1) y 1 - ( c ¡ c l o b u t a n o c a r b o n ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 - s u l f o n a m ¡ d a ( I ntermedio P21) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 9 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) 8 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 4 , 5 8 ( m , 1 H ) , 3 , 9 1 ( m , 1 H ) , 3 , 4 0 ( m , 1 H ) , 3 , 0 2 ( m , 1 H ) , 2 , 8 2 ( m , 8 H ) , 2 , 6 3 ( m , 1 H ) , 2 , 2 ( m , 6 H ) , 2 , 0 2 ( m , 6 H ) , 1 , 8 3 ( m , 1 H ) y 1 , 6 7 ( m , 2 H ) .
C L E M : m / z 4 4 6 ( M H ) + ( E S + ) ; 4 4 4 ( M - H ) - ( E S ‘ ) .
Ejemplo 26: W-etil-4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)piperidin-1-carboxamida, sal de potasio
Figure imgf000119_0003
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r ¡ b ¡ ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m ¡ d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n o ( Intermedio A1 ) y W - e t ¡ l - 4 - s u l f a m o ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 1 - c a r b o x a m ¡ d a ( Intermedio P22) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 5 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) 8 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 4 , 1 3 ( m , 2 H ) , 3 , 5 6 ( m , 1 H ) , 3 , 1 8 ( m , 2 H ) , 2 , 8 2 ( m , 1 0 H ) , 2 , 0 2 ( m , 6 H ) , 1 , 7 ( m , 2 H ) y 1 , 1 ( t , 3 H ) .
C L E M : m / z 4 3 5 ( M H ) + ( E S + ) .
Ejemplo____ 2 7 W-ciclobutil-3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)piperidin-1-carboxamida, sal de potasio
Figure imgf000120_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y W-c¡clobut¡l-3-sulfamo¡lp¡per¡dm-1-carboxam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (11 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,3 (m, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,65 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H), 1,8 (m, 4 H), 1,6 (m, 2 H), 1,44 (m, 1 H).
CLEM: m/z 461 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 28: 4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoil) sulfamo¡l)-W-met¡lp¡per¡dm-1-carboxam¡da, sal de potas¡o
Figure imgf000120_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermed¡o A1) y W-met¡l-4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermed¡o P23) para proporc¡onar el compuesto del título (9 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,82 (m, 9 H), 2,73 (m, 1 H), 2,7 (s, 3 H), 2,02 (m, 6 H) y 1,7 (m, 2 H).
CLEM: m/z 421 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 29: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoM)-1-(metilsulfoml)piperídm-4-sulfonamida, sal de potas¡o.
Figure imgf000120_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermed¡o A1) y 1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermed¡o P24) para proporc¡onar el compuesto del título (33 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) mezcla de rotámeros 86,86 (s, 1 H), 3,92 (m, 2 H, rotámero a), 3,82 (m, 2 H, rotámero b), 3,55 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H) 2,82 (m, 12 H), 2,22 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,87 (m, 2 H).
CLEM: m/z 442 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 30: N-etM-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoM)sulfamoM)pirroNdm-1-carboxamida, sal de potas¡o
Figure imgf000121_0001
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r i b i ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m i d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n o ( Intermedio A1 ) y W - e t ¡ l - 3 - s u l f a m o ¡ l p ¡ r r o l ¡ d ¡ n - 1 - c a r b o x a m ¡ d a ( Intermedio P25) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 8 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) 8 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 4 , 2 5 ( m , 1 H ) , 3 , 6 3 ( m , 3 H ) , 3 , 1 8 ( m , 2 H ) , 2 , 8 2 ( m , 1 0 H ) , 2 , 3 9 ( m , 1 H ) , 2 , 2 3 ( m , 1 H ) , 2 , 0 2 ( m , 4 H ) y 1 , 0 8 ( t , 3 H ) .
C L E M : m / z 4 2 1 ( M H ) + ( E S + ) ; 4 1 9 ( M - H ) - ( E S ' ) .
Ejemplo 31: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-/so-propil-piperidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000121_0002
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r ¡ b ¡ ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m ¡ d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n a ( I ntermedio A1) y 1 - ¡ s o p r o p ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 3 - s u l f o n a m ¡ d a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 8 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) 8 6 , 8 9 ( s , 1 H ) , 3 , 7 8 ( m , 1 H ) , 3 , 5 ( m , 1 H ) , 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 8 ( m , 8 H ) , 2 , 7 ( m , 2 H ) , 2 , 4 5 ( m , 1 H ) , 2 , 2 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 2 ( m , 4 H ) , 1 , 8 6 ( m , 1 H ) , 1 , 6 7 ( m , 2 H ) y 1 , 1 7 ( d , 6 H ) .
C L E M : m / z 4 0 6 ( M H ) + ( E S + ) .
Ejemplo 32: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-propiomlpiperidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000121_0003
S e p r e p a r ó c o m o s e d e s c r ¡ b ¡ ó p a r a W - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n - 4 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 1 - ( p r o p - 2 - ¡ n - 1 - ¡ l ) p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -s u l f o n a m ¡ d a , s a l d e p o t a s ¡ o ( Ejemplo 2 ) m e d ¡ a n t e e l u s o d e 4 - ¡ s o c ¡ a n a t o - 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h ¡ d r o - s - ¡ n d a c e n o ( Intermedio A1 ) y 1 - p r o p ¡ o n ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 3 - s u l f o n a m ¡ d a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 7 % ) e n f o r m a d e u n s ó l ¡ d o d e c o l o r b l a n c o .
R M N 1 H ( C D 3O D ) m e z c l a d e r o t á m e r o 8 6 , 8 7 ( s , 1 H ) , 4 , 9 6 ( m , 1 H , r o t á m e r o a ) , 4 , 4 ( m , 1 H , r o t á m e r o b ) , 4 , 2 8 ( m , 1 H , r o t á m e r o a ) , 3 , 8 7 ( m , 1 H , r o t á m e r o b ) , 3 , 5 2 ( m , 1 H ) , 3 , 0 1 ( m , 1 H ) , 2 , 8 2 ( m , 8 H ) , 2 , 6 4 ( m , 1 H ) , 2 , 4 2 ( m , 2 H ) , 2 , 2 8 ( m , 1 H ) , 2 , 0 2 ( m , 4 H ) , 1 , 8 5 ( m , 2 H ) , 1 , 5 ( m , 1 H ) y 1 , 1 ( t , 3 H ) .
C L E M : m / z 4 2 0 ( M H ) + ( E S + ) ; 4 1 8 ( M - H ) - ( E S - ) .
Ejemplo 33: 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-W-/so-propilpiperidm-1-carboxamida, sal de potasio
Figure imgf000122_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y W-¡soprop¡l-3-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P26) para proporc¡onar el compuesto del título (55 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 2,82 (m, 9 H), 2,68 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H), 1,79 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H) y 1,1 (d, 6 H).
CLEM: m/z 449 (M+H)+ (ES+); 447 (M-H)-(ES').
Ejemplo 34: 1-(2-fluoroetil)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000122_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2-fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (2 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,69 (m, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,02 (m, 5 H), 1,79 (m, 1 H) y 1,61 (m, 2 H).
CLEM: m/z 410 (M+H)+ (ES+); 408 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 36: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-metilpirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000122_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P27) para proporc¡onar el compuesto del título (19 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,82 (m, 9 H), 2,62 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,33 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H) y 2,02 (m, 4 H).
CLEM: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)-(ES").
Ejemplo 37: 1-etil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) pirrolidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000123_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-et¡l-p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P28) para propordonar el compuesto del título (30 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,0 (m, 2 H), 2,82 (m, 10 H), 2,7 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,18 (t, 3 H).
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES').
Ejemplo 38: 1-acetil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) pirrolidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000123_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-acet¡l-p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P29) para proporc¡onar el compuesto del título (21 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,38 (m, 2 H) y 2,02 (m, 7 H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 39: 1-cidopropil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) pirrolidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000123_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-c¡cloprop¡l-p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P30) para proporc¡onar el compuesto del título (30 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,29 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H), 1,81 (m, 1 H) y 1,45 (m, 4 H).
CLEM: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)-(ES").
Ejemplo_____ 4 0 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-W,W-dimetilpirrolidm-1-carboxamida
Figure imgf000124_0001
Se preparó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potasio (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y N,W-d¡met¡l-3-sulfamo¡lp¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P31) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 2,86 (s, 6 H), 2,82 (m, 8 H), 2,34 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H) y 2,02 (m, 4 H).
CLEM: m/z 421 (M+H)+ (ES+); 419 (M-H)-(ES').
Ejemplo 41: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-iso-propilpirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000124_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P32) para proporc¡onar el compuesto del título (36 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,72 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,19 (d, 6 H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 42: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida.
Figure imgf000124_0003
A una soluc¡ón de 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l) sulfamo¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo, sal de potas¡o (Ejemplo 71) en metanol se le añad¡ó Pd/C y la reacc¡ón se calentó hasta 65 °C en una atmósfera de h¡drógeno. Después de enfr¡ar, la mezcla se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (ver "Métodos experimentales", "Método de pur¡f¡cac¡ón 1") para proporc¡onar el compuesto del título (28 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,84 (s, 1 H), 4,8 (s, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 8 H) y 2,02 (m, 4 H).
CLEM: m/z 337 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 43: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)qumuclidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000125_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacena (Intermedio A1) y qu¡nud¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P34) para propordonar el compuesto del título (7 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,41 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,77 (m, 2 H) y 1,48 (m, 1 H).
CLEM: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)-(ES').
Ejemplo 44: 1-(1-etilpiperidm-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)pirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000125_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P35) para propordonar el compuesto del título (29 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 8 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,71 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,23 (m, 4 H), 2,02 (m, 4 H), 1,65 (m, 2 H) y 1,18 (t, 3 H).
CLEM: m/z 461 (M+H)+ (ES+); 459 (M-H)-(ES-).
Ejemplo_________45: (1R*,3R*,5S*)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-8-isopropil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000125_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y -(1R*,3R*,5S*)-8-¡soprop¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-sulfonam¡da (Intermedio P36) para propordonar el compuesto del título ( 12 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 8 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,68 (m, 1 H), 2,22 (m, 10 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,38 (d, 6 H).
CLEM: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 46: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-iso-propilazetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000126_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-¡so-prop¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P37) para proporc¡onar el compuesto del título (57 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,88 (m, 4 H), 2,82 (m, 9 H), 2,02 (m, 4 H), y 1,03 (d, 6 H). CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES').
Ejemplo 47: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoM)-1-iso-propilpiperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000126_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P138) para proporc¡onar el compuesto del título (59 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,72 (m, 1 H), 2,18 (m, 5 H), 2,02 (m, 4 H), 1,88 (m, 2 H) y 1,07 (d, 6 H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 48: 1'-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)-[1,4'-bipiperídma]-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000126_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4- ¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1'-et¡l-[1,4'-b¡p¡per¡d¡na]-4-sulfonam¡da (Intermedio P38) para proporc¡onar el compuesto del título (22 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,19 (m, 4 H), 2,82 (m, 8 H), 2,7 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,38 (m, 4 H), 2,18 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,93 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H) y 1,18 (t, 3 H).
CLEM: m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 49: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-metilazetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000127_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-met¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P39) para proporc¡onar el compuesto del título (13 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,18 (m, 4 H), 2,82 (m, 8 H), 2,77 (s, 3 H) y 2,02 (m, 4 H).
CLEM: m/z 350 (M+H)+ (ES+); 348 (M-H)-(ES').
Ejemplo 51: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoM)-1-(1-isopropilazetidm-3-il)pirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000127_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1-¡soprop¡l-azet¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P41) para proporc¡onar el compuesto del título (21 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,8 (m, 1 H), 2,63 (m, 2 H), 2,33 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,03 (d, 6 H).
CLEM: m/z 447 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 52: (1R*,3R*,5S*)-8-etil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000127_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y (1R*,3R*,5S*)-8-et¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-sulfonam¡da (Intermedio P42) para proporc¡onar el compuesto del título (12 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 2,82 (m, 10 H), 2,5 (m, 3 H), 2,29 (m, 3 H), 2,02 (m, 6 H) y 1,12 (t, 3 H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 53: 1-etil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000128_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-et¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P43) para proporc¡onar el compuesto del título (18 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,68 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) y 1,01 (t, 3 H).
CLEM: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)-(ES').
Ejemplo______54: W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000128_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P44) para proporc¡onar el compuesto del título (15 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,96 (s, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 2,8 (m, 8 H), 2,5 (m, 2 H) y 2,04 (m, 4 H).
CLEM: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 55: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-pirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000128_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P44) para proporc¡onar el compuesto del título desproteg¡do (5 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,45 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), y 2,02 (m, 4 H).
CLEM: m/z 350 (M+H)+ (ES+); 348 (M-H)-(ES").
Ejemplo 56: 1-acetil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) piperidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000129_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-acet¡l-p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (33 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) mezcla de rotámeros 86,87 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H, rotámeros), 4,32 (m, 1 H, rotámeros), 4,25 (m, 1 H, rotámeros), 3,85 (m, 1 H, rotámeros), 3,55 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,69 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H, rotámeros), 2,09 (s, 3 H, rotámeros), 2,02 (m, 4 H), 1,85 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 57: 1-(ciclopropilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)piperídm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000129_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P45) para proporc¡onar el compuesto del título (21 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 2,8 (m, 8 H), 2,5 (m, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,85 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 0,6 (m, 2 H) y 0,21 (m, 2 H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 58: 1-(cianometil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)piperidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000129_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(c¡anomet¡l)p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (41 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,47 (t, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,84 (m, 1 H) y 1,58 (m, 2 H).
CLEM: m/z 403 (M+H)+ (ES+); 401 (M-H)-(ES").
Ejemplo 59: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(prop-2-m-1-il)piperidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000130_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da para proporc¡onar el compuesto del título (44 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,33 (m, 4 H), 2,82 (m, 8 H), 2,65 (m, 1 H), 2,42 (t, 1 H), 2,2 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,82 (m, 1 H) y 1,58 (m, 2 H).
CLEM: m/z 402 (M+H)+ (ES+); 400 (M-H)-(ES').
Ejemplo 60: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-metilpiperidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000130_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-met¡lp¡per¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P46) para proporc¡onar el compuesto del título (11 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,88 (s, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 2,82 (m, 9 H), 2,43 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 1,9 (m, 1 H), y 1,64 (m, 2 H).
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 61: 4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-W,W-dimetilpiperidin-1-carboxamida
Figure imgf000130_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y W,W-d¡met¡l-4-sulfamo¡lp¡per¡d¡n-1-carboxam¡da (Intermedio P48) para proporc¡onar el compuesto del título (46 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 86,86 (s, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 2,82 (m, 10 H), 2,80 (s, 6 H), 2,05 (m, 6 H) y 1,8 (m, 2 H).
CLEM: m/z 435 (M+H)+ (ES+); 433 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 62: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(1-isopropilazetidm-3-il)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000131_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1-¡soprop¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P49) para proporc¡onar el compuesto del título (37 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,99 - 2,69 (m, 12H), 2,13 (d, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,95 - 1,76 (m, 4H), 1,05 (d, 6H).
CLEM: m/z 461 (M+H)+ (ES+); 459 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 65: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(pentan-3-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000131_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(pentan-3-¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P52) para proporc¡onar el compuesto del título (31 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1 H), 4,31 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 2,82 (m, 9H), 2,04 (q, 4H), 1,78 - 1,41 (m, 4H), 0,92 (t, 6H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)' (ES').
Ejemplo 67: N-((1,2,3,5,6,7hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(2,2,2-trífluoroetil)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000131_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P54) para proporc¡onar el compuesto del título (49 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,96 (s, 1H), 3,66 - 3,39 (m, 1H), 3,09 (dt, 5H), 2,82 (dt, 9H), 2,44 (t, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,90 (dd, 2H).
CLEM: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 68: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil-2-oxopirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000132_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-¡soprop¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P64) para proporc¡onar el compuesto del título (64 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,47 - 4,13 (m, 2H), 3,52 (dt, 1H) 3,32 (dt, 1H), 2,82 (q, 8H), 2,68 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,25 (m, 1H), 2,15 - 1,89 (m, 4H), 1,15 (d, 6H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 69: Exoisómero de W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-8-isopropil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000132_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y (1R*,3S*,5S*)-8-/so-prop¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-sulfonam¡da (Intermedio P55) para proporc¡onar el compuesto del título (40 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,95 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,85 (dt, 9H), 2,59 (s, 1H), 2,47 - 2,16 (m, 5H), 2,06 (m, 6H), 1,41 (d, 6H).
CLEM: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)-(ES‘).
Ejemplo_____ 70: Exoisómeros de W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000132_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y (1R*,3S*,5S*)-8-et¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-sulfonam¡da (Intermedio P56) para proporc¡onar el compuesto del título (23 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,91 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,99 (d, 3H), 3,84 - 3,64 (m, 1H), 3,47 (dt, 2H), 3,04 (q, 2H), 2,85 (q, 9H), 2,65 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 1,65 (m, 9H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 71: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)azetidm-1-carboxilato de bencilo, sal de potasio
Figure imgf000133_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 3-sulfamo¡lazet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (Intermedio P47) para proporc¡onar el compuesto del título (41 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 7,51 - 7,15 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,31 (m, 4H), 2,80 (dt, 9H), 2,03 (m, 4H). CLEM: m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)-(ES').
Ejemplo 73: 1-(-1-etilpiperidm-4-il)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000133_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P58) para proporc¡onar el compuesto del título (59 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,31 (q, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,83 (q, 9H), 2,51 (q, 2H), 2,25 - 1,93 (m, 6H), 1,81 (d, 2H), 1,34 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
CLEM: m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 74: 1-acetil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000133_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-acet¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P59)para proporc¡onar el compuesto del título (5 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 2H), 4,32 - 4,07 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,82 (m, 8H), 2,02 (m, 4H), 1,87 (d, 3H).
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES").
Ejemplo 75: W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000134_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o ( E j e m p l o 2 ) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno ( I n t e r m e d i o A 1 ) y 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da ( I n t e r m e d i o P 6 0 ) para proporc¡onar el compuesto del título (29 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (ddd, 2H), 3,74 - 3,48 (m, 4H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,45 (dt, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H), 1,24 (dd, 2H).
CLEM: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)-(ES').
E j e m p l o 7 6 : N - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h i d r o - s - m d a c e n - 4 - i l ) c a r b a m o i l ) - 1 - p r o p i l a z e t i d m - 3 - s u l f o n a m i d a , s a l d e p o t a s i o
Figure imgf000134_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o ( E j e m p l o 2 ) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno ( I n t e r m e d i o A 1 ) y 1-prop¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da ( I n t e r m e d i o P 6 1 ) para proporc¡onar el compuesto del título (30 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,91 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,29 (d, 4H), 3,17 - 3,01 (m, 2H), 2,83 (m, 8H), 2,04 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES‘).
E j e m p l o 7 7 : 3 - ( N - ( ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 - h e x a h i d r o - s - m d a c e n - 4 - i l ) c a r b a m o i l ) s u l f a m o i l ) a z e t i d m - 1 - c a r b o x i l a t o d e terc-b u t i l o , s a l d e p o t a s i o
Figure imgf000134_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o ( E j e m p l o 2 ) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno ( I n t e r m e d i o A 1 ) y 3-sulfamo¡lazet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo ( I n t e r m e d i o P 6 2 ) para proporc¡onar el compuesto del título (9 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,93 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,33 - 4,03 (m, 4H), 2,82 (m, 8H), 2,04 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). CLEM: m/z 434 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 78: 2-(3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)azetidin-1-il)acetato de metilo, sal de potasio
Figure imgf000135_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 2-(3-sulfamo¡lazet¡d¡n-1-¡l)acetato de met¡lo (Intermedio P63) para proporc¡onar el compuesto del título (43 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (dd, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,03 (m, 4H).
CLEM: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)-(ES').
Ejemplo______ 80: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(1-metilazetidm-3-il)piperidm-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000135_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da (Intermedio P66) para proporc¡onar el compuesto del título (29 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,00 (dq, 3H), 2,83 (m, 11H), 2,40 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,89 (q, 4H).
CLEM: m/z 433 (M+H)+ (ES+); 431 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 81: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(pentan-3-il)pirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000135_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(pentan-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡do (Intermedio P67) para proporc¡onar el compuesto del título (33 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,62-2,18 (m, 5H), 2,03 (m, 4H), 1,86 - 1,48 (m, 4H), 0,94 (td, 6H).
CLEM: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 82: 1-(sec-butil)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) pirrolidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000136_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(sec-but¡l)p¡rrol¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P68) para proporc¡onar el compuesto del título (34 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,90 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,62 - 3,40 (m, 1H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,84 (q, 10H), 2,35 (dd, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,85 (d, 1H), 1,45 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,10 - 0,82 (m, 3H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 83: 1-butil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000136_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-but¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P69) para proporc¡onar el compuesto del título (43 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1 H), 4,36 (m, 1H), 3,93 - 3,59 (m, 4H), 2,81 (q, 8H), 2,66 (t, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,48 - 1,16 (m, 4H), 0,93 (t, 3H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 85: 1-cidopropil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000136_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-c¡cloprop¡lazet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P71) para proporc¡onar el compuesto del título (27 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,67 (m, 4 H), 2,81 (m, 8 H), 2,02 (m, 5 H), 0,43 (m, 2H), 0,33 (m, 2 H).
CLEM: m/z 376 (M+H)+ (ES+); 374 (M-H)-(ES").
Ejemplo 86: 1-(1,3-difluoropropan-2-il)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000137_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P72) para proporc¡onar el compuesto del título (91 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,37 (m, 3H), 3,72 (d, 4H), 3,30 (m, 1H), 2,81 (m, 8H), 2,03 (m, 4H).
CLEM: m/z 414 (M+H)+ (ES+); 412 (M-H)-(ES').
Ejemplo 87: 1-(cianometil)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000137_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(c¡anomet¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P73) para proporc¡onar el compuesto del título (57 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,02 (m, 4H). CLEM: m/z 375 (M+H)+ (ES+); 373 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 88: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(2-metoxietil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000137_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2-metox¡et¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P74) para proporc¡onar el compuesto del título (35 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,82 - 3,58 (m, 4H), 3,41 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,81 (m, 10H), 2,13 - 1,92 (m, 4H).
CLEM: m/z 394 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 89: 1-(ciclohexilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azeitidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000138_0001
Se preparó como se describió para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonamida, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(ddohex¡lmet¡l)azet¡dm-3-sulfonam¡da (Intermedio P75) para propordonar el compuesto del título (7 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,89 (s, 1H), 4,37 (t, 1H), 3,93-3,67 (m, 4H), 2,83 (m, 9H), 2,61 (m, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 4H), 1,73 (d, 5H), 1,27 (d, 4H), 0,95 (d, 2H).
CLEM: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)-(ES').
Ejemplo______ 91: 2-(3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)azetidm-1-il)-W,W-dimetilacetamida, sal de potasio
Figure imgf000138_0002
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y W,W-d¡met¡l-2-(3-sulfamo¡lazet¡d¡n-1-¡l)acetam¡da (Intermedio P77) para propordonar el compuesto del título (15 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,81 (m, 8H), 2,11 - 1,92 (m, 4H).
CLEM: m/z 421 (M+H)+ (ES+); 419 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 92: 1-(2-doroetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamido, sal de potasio
Figure imgf000138_0003
Se preparó como se descr¡b¡ó para W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(prop-2-m-1-¡l)p¡per¡d¡n-4-sulfonam¡da, sal de potas¡o (Ejemplo 2) med¡ante el uso de 4-¡soc¡anato-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(2-cloroet¡l)azet¡d¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P78) para propordonar el compuesto del título (55 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,98 - 2,69 (m, 10H), 2,02 (m, 4H).
CLEM: m/z 398 (M+H)+ (ES+); 396 (M-H)-(ES").
Ejemplo 93: 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000139_0001
A una solución de 1-(ferc-butil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P82; 10 mg, 0,052 mmol) en THF (3 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (6 mg, 0,052 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1; 10 mg, 0,052 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió DMSO (0,5-1 ml). La mezcla (se filtró en algodón cuando se encontraron sólidos) se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar el compuesto del título (5 mg; 25 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,02 (m, 4H), 1,01 (s, 9H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES').
Ejemplo 94: 1-(riclopropilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000139_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P83) para proporcionar el compuesto del título (34 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,09 (q, 4H), 2,83 (m, 10H), 2,02 (m, 4H), 0,89 (d, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,28 (q, 2H).
CLEM: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 96: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(2,2,2-trífluoroetil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000139_0003
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P86) para proporcionar el compuesto del título (11 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,73 (dt, 4H), 3,16 (q, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 97: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-butilazetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000140_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-isobutilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P84) para proporcionar el compuesto del título (19 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,36 (p, 1H), 3,92 (dt, 4H), 2,92 - 2,74 (m, 8H), 2,67 (d, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,77 (dt, 1H), 0,92 (dd, 6H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 98: 1-ciclohexil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000140_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-ciclohexilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P88) para proporcionar el compuesto del título (9 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,32 (p, 1H), 3,79 (dt, 4H), 2,82 (m, 8H), 2,44 (s, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,94 - 1,54 (m, 5H), 1,41 - 0,84 (m, 5H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES').
Ejemplo 99: 1-ciclopentil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000140_0003
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-ciclopentilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P89) para proporcionar el compuesto del título (10 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,32 (q, 1H), 3,78 (dt, 4H), 2,82 (m, 9H), 2,02 (m, 4H), 1,94 - 1,49 (m, 6H), 1,48 - 1,24 (m, 2H).
CLEM: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 106: 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)-[1,3'-biazetidina]-1'-carboxilato de tere-butilo, sal de potasio
Figure imgf000141_0001
Se preparo como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 3-sulfamoil-[1,3'-biazetidina]-1'-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P96) para proporcionar el compuesto del título (33 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,94 (s, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,64 - 3,48 (m, 4H), 3,40 (m, 3H), 2,72 (t, 4H), 2,60 (t, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,27 (d, 9H).
CLEM: m/z 491 (M+H)+ (ES+); 489 (M-H)-(ES').
Ejemplo 108: 1-(2-fluoroetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000141_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(2-fluoroetil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P99) para proporcionar el compuesto del título (61 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,94 (s, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,84 - 2,67 (m, 6H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 4H).
CLEM: m/z 382 (M+H)+ (ES+); 380 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 109: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(tietan-3-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000141_0003
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(tietan-3-il)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P100) para proporcionar el compuesto del título (16 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,94 (s, 1H), 4,17 (p, 1H), 3,89 (t, 1H), 3,44 (p, 4H), 3,09 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,72 (t, 4H), 2,60 (t, 4H), 1,89 (m, 4H).
CLEM: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 110: W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1'-metil-[1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000142_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1'-metil-[1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida (Intermedio P97) para proporcionar el compuesto del título (13 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,95 (s, 1H), 4,20 (p, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,36 (m, 7H), 2,72 (t, 4H), 2,61 (t, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 4H).
CLEM: m/z 405 (M+H)+ (ES+); 403 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 113 (no de acuerdo con la invención): 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)azetidin-1-carboximidamida, sal de TFA
Figure imgf000142_0002
Se trató ferc-butil-(((ferc-butoxicarbonil)imino)(3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)azetidin-1-il)metil)carbamato, sal de potasio (Ejemplo 112; 100 mg, 0,17 mmol) en DCM (0,5 ml) con ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió DMSO (0,5-1 ml). La mezcla se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar el compuesto del título (28 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,88 (s, 1H), 4,49 - 4,24 (m, 5H), 2,82 (m, 8H), 2,02 (m, 4H). 19F-NMR indicó la presencia de TFA.
CLEM: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)-(ES').
Ejemplo 114: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-[1,3'-biazetidina]-3-sulfonamida, sal de TFA
Figure imgf000143_0001
Se preparó como se describió como 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-indacen-4-¡l)carbamo¡l)sulfamo¡l)azet¡d¡n-1-carboximidamida, sal de TFA (Ejemplo 113) a part¡r de 3-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-¡l)carbamo¡l)sulfamo¡l)-[1,3'-b¡azet¡d¡na]-1'-carbox¡lato de ferc-butilo, sal de potasio (Ejemplo 106) para proporcionar el compuesto del título (24 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,96 (s, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 1H), 4,09 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,67 (m, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,73 (t, 4H), 2,62 (t, 4H), 1,91 (m, 4H).
CLEM: m/z 391 (M+H)+ (ES+); 389 (M-H)-(ES').
Ejemplo 116: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(oxetan-3-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000143_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)azet¡d¡n-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-¡socianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-¡ndaceno (Intermedio A1) y 1-(oxetan-3-il)azetid¡n-3-sulfonam¡da (Intermedio P131) para proporcionar el compuesto del título (1 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 117: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(1-oxidotietan-3-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000143_0003
Se disolvió W-((1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l)-1-(t¡etan-3-¡l)azetid¡n-3-sulfonam¡da, sal de potasio (Ejemplo 109; 25 mg, 0,06 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (75 % en peso, 17 mg, 0,74 mmol) en una parte y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió DMSO (0,5-1 ml). La mezcla se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar los compuestos del título (15 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 7,00 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,14 (t, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,03 (dt, 3H), 2,95 - 2,78 (m, 8H), 2,78 - 2,66 (m, 3H), 2,06 (m, 4H).
CLEM: m/z 424 (M+H)+ (ES+); 422 (M-H)-(ES').
Ejemplo 118: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(3-metilcidobutil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000144_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(3-metilciclobutil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P103) para proporcionar el compuesto del título (22 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,31 (qd, 1H), 3,73 - 3,53 (m, 4H), 2,93 - 2,71 (m, 8H), 2,37 (d, 1H), 2,20 (td, 1H), 2,02 (m, 6H), 1,79 - 1,62 (m, 1H), 1,47 (dt, 1H), 1,08 (dd, 3H).
CLEM: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)-(ES‘).
Ejemplo_____ 119: 1-(3,3-dimetilddobutil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000144_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(3,3-dimetilciclobutil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P104) para proporcionar el compuesto del título (9 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,89 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,25 - 3,94 (m, 4H), 3,94 - 3,69 (m, 1H), 2,81 (m, 8H), 2,04 (m, 6H), 1,82 (t, 2H), 1,15 (d, 6H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)-(ES‘).
Ejemplo_____120: 1-(1,1-dioxidotietan-3-il)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidm-3-sulfonamido, sal de potasio
Figure imgf000145_0001
Se disolvió N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(tietan-3-il)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 109; 18 mg, 0,044 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (75 % en peso, 18 mg, 0,078 mmol) en una parte y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió DMSO (0,5-1 ml). La mezcla se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar los compuestos del título (47 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 7,00 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,83 (m, 12H), 2,07 (m, 4H).
CLEM: m/z 440 (M+H)+ (ES+); 438 (M-H)-(ES-).
Ejemplo______121: W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoM)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000145_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P106) para proporcionar el compuesto del título (27 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,31 (p, 1H), 3,87 (q, 1H), 3,79 - 3,43 (m, 7H), 2,81 (m, 9H), 2,03 (m, 4H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 1H).
CLEM: m/z 405 (M+H)+ (ES+); 403 (M-H)-(ES').
Ejemplo 122: 1-(sec-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-M)carbamoil)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(sec-butil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P107) para proporcionar el compuesto del título (43 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,29 (p, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,63 - 3,45 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,65 - 1,45 (m, 1H), 1,21 - 1,02 (m, 1H), 1,02 - 0,82 (m, 6H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES-).
Ejemplo_____ 124: 1-(2,2-dimetilciclobutil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamido, sal de potasio
Figure imgf000146_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(2,2-dimetilciclobutil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P109) para proporcionar el compuesto del título (16 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,89 (s, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,73 (dq, 4H), 3,02 (t, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,04 (m, 4H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,10 (d, 6H).
CLEM: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)' (ES').
Ejemplo 126: 1-(ciclobutilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000146_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(ciclobutilmetil)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P111) para proporcionar el compuesto del título (14 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,34 (p, 1H), 3,72 (dd, 2H), 3,62 (dd, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,65 (d, 2H), 2,40 (p, 1H), 2,02 (m, 6H), 1,95 - 1,64 (m, 4H).
CLEM: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 131: 1-(1,1-difluoropropan-2-il)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000147_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(1,1-difluoropropan-2-il)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P114) para proporcionar el compuesto del título (46 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 5,58 (td, 1H), 4,30 (p, 1H), 3,82 - 3,51 (m, 4H), 2,81 (m, 8H), 2,69 (ddd, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,00 (d, 3H).
CLEM: m/z 414 (M+H)+ (ES+); 412 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 132: 1-alil-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil) azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000147_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-alilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P115) para proporcionar el compuesto del título (15 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,89 (s, 1H), 5,77 (ddt, 1H), 5,54 - 5,30 (m, 2H), 4,36 (q, 1H), 4,20 - 3,97 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,17 - 1,93 (m, 4H).
CLEM: m/z 376 (M+H)+ (ES+); 374 (M-H)-(ES').
Ejemplo 133: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-(prop-2-m-1-il)azetidm-3-sulfonamida, sal de potasio.
Figure imgf000147_0003
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-(prop-2-in-1-il)azetidin-3-sulfonamida (Intermedio P116) para proporcionar el compuesto del título (14 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,86 (s, 1H), 4,31 (q, 1H), 3,66 (d, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,81 (q, 8H), 2,71 - 2,57 (m, 1H), 2,02 (m, 4H).
CLEM: m/z 374 (M+H)+ (ES+); 372 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 135: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-1-neopentilazetidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000148_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-neopentilazetidin-3-sulfonamida (Intermedio P118) para proporcionar el compuesto del título (12 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,92 (s, 1H), 4,54 - 4,29 (m, 5H), 3,06 (s, 2H), 2,79 (m, 8H), 2,16 - 1,93 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).
CLEM: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)-(ES').
Ejemplo 146: (1R*,3R*,5S*)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-8-(1-metilazetidm-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000148_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y (1R,3R,5S)-8-(1-metilazetidin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-sulfonamida (Intermedio P128) para proporcionar el compuesto del título (8 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,89 (s, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,97 - 2,66 (m, 11H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,32 (m, 2H).
CLEM: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 147: 1-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-5-oxopirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000149_0001
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-etil-5-oxopirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P81) para proporcionar el compuesto del título (62 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD): 8 = 6,87 (s, 1H), 4,43 - 4,24 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 10H), 2,15 - 1,94 (m, 4H), 1,13 (t, 3H).
CLEM: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)-(ES').
Ejemplo________148: 4-(W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-isopropil-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, sal de potasio
Figure imgf000149_0002
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetid¡n-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-isopropil-W,W-dimetil-4-sulfamoilpirrolidin-2-carboxamida (Intermedio P80) para proporcionar el compuesto del título (25 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (D2O): 8 = 6,96 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,02 (d, 6H), 2,68 (m, 8H), 2,46 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,01 - 0,83 (m, 6H).
CLEM: m/z 463 (M+H)+ (ES+); 461 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 149: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-il)carbamoil)-4-metoxi-1-metilpirrolidm-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000149_0003
Se preparó como se describió para 1-(ferc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P129) para proporcionar el compuesto del título (53 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) (mezcla de isómeros, relación 2,5 : 1): 8 = 6,90 (s, 1H), 4,50 (menor), 4,57 - 4,19 (mayor) (m, 2H), 3,67 (dt, 1H), 3,45 (menor), 3,40 (mayor) (s, 3H), 3,14 (dd, 2H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,74 (menor), 2,70 (mayor) (s, 3H), 2,04 (m, 4h).
CLEM: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 150: 1-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000150_0001
Se preparó como se describió para 1-(terc-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)azetidin-3-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 93) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A1) y 1-etil-4-metoxipirrolidin-3-sulfonamida (Intermedio P130) para proporcionar el compuesto del título (26 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) (mezcla de isómeros, relación 6 : 1): 8 = 6,85 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,42 (menor), 3,39 (mayor) (s, 3H), 3,16-2,89 (m, 2H), 2,82 (m, 11H), 2,04 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
CLEM: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)-(ES-).
Ejemplo 186 (no de acuerdo con la invención): 1-etil-W-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000150_0002
A una solución de 1-etilpiperidin-4-sulfonamida (Intermedio P6; 90 mg, 0,37 mmol) en THF (5 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (49 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después se añadió 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermedio A11; 90 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le añadió DMSO (0,5-1 ml). La mezcla (se filtró en algodón cuando se encontraron sólidos) se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (ver "Métodos experimentales", "Método de purificación 1") para proporcionar el compuesto del título (18 mg; 10 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (metanol-d4) 88,10 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,32-2,08 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
CLEM: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)-(ES').
Ejemplo 193: 1-(Etil-d5)-W-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil)piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio
Figure imgf000150_0003
Se preparó como se describió para 1-etil-W-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidin-4-sulfonamida, sal de potasio (Ejemplo 186) mediante el uso de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7hexahidro-s-indacena (Intermedio A1) y 1-(etil-d5)piperidin-4-sulfonamida (Intermedio P145) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (metanol-d4) 86,87 (s, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,15 (m, 4H), 2,10 - 1,84 (m, 6H). CLEM: m/z 397 (M+H)+ (ES+); 395 (M-H)-(ES').
Ejemplos - estudios biológicos
NLRP3 y piroptosis
Se ha establecido que la activación de NLRP3 conduce a la piroptosis celular y esto cumple una función importante en la manifestación de la enfermedad clínica (Yan-gang Liu et ál., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et ál., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et ál., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691­ 1710; Ema Ozaki et ál., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et ál., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366­ 10382; T. Satoh et ál., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Por consiguiente, se espera que los inhibidores de NLRP3 impidan la piroptosis, así como la liberación de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1 p) de la célula.
Células THP-1: Cultivo y preparación
Se cultivaron células THP-1 (n.° ATCC TIB-202) en RPMI que contiene L-glutamina (n.° Gibco 11835) complementado con piruvato sódico 1 mM (n.° Sigma S8636) y penicilina (100 unidades/ml) / estreptomicina (0,1 mg/ml) (n.° Sigma P4333) en suero bovino fetal (FBS) al 10 % (n.° Sigma F0804). De forma rutinaria, se produjo el pasaje de células y se cultivaron hasta su confluencia (~ 106 células/ml). El día del experimento, se cosecharon células THP-1 y se volvieron a suspendieron en medio RPMI (con FBS). Entonces, se realizó el conteo de las células y se comprobó su viabilidad (>90 %) con azul de tripano (n.° Sigma T8154). Se realizaron diluciones adecuadas para obtener una concentración de 625000 células/ml. Se añadió LPS (n.° Sigma L4524) a dicha solución celular diluida para obtener una concentración de ensayo final (FAC) de 1 pg/ml. Se colocaron alícuotas de 40 pl de la preparación final en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. La placa preparada de esa forma se utilizó para el análisis del compuesto.
Ensayo de piroptosis de células THP-1
Se llevó a cabo el siguiente método etapa a etapa de ensayo para analizar el compuesto.
1. Cultivar células THP-1 (25000 células/pocillo) que contienen 1,0 pg/ml de LPS en 40 pl de medio RPMI (sin FBS) en placas de cultivo de 96 pocillos de fondo transparente y paredes negras, revestidas con poli-D-lisina (n.° VWR 734-0317).
2. Añadir 5 pl de compuesto (dilución semilogartímica de 8 puntos con una dosis máxima de 10 pM) o vehículo (DMSO al 0,1 % FAC) en los pocillos adecuados.
3. Incubar durante 3 horas a 37 °C en CO2 al 5 %.
4. Añadir 5 pl de nigericina (n.° Sigma N7143) (FAC 5 pM) en todos los pocillos.
5. Incubar durante 1 hora a 37 °C en CO2 al 5 %.
6. Al final del período de incubación, centrifugar las placas a 300xg durante 3 minutos y extraer el sobrenadante.
7. Después, agregar 50 pl de resazurina (n.° Sigma R7017) (FAC, resazurina 100 pM en medio RPMI sin FBS) e incubar las placas durante 1-2 horas adicionales a 37 °C y CO2 al 5 %.
8. Se leyeron las placas en un lector Envision a Ex 560 nm y Em 590 nm.
9. Se ajustan los datos de CI50 a una ecuación de regresión no lineal (inhibidor log contra curva de 4 parámetros de respuesta variable).
Mapa de placa de 96 pocillos
Figure imgf000151_0001
Los resultados del ensayo de piroptosis llevado a cabo se resumen en la Tabla 1 que se encuentra a continuación como CI50 de THP.
Ensayo de liberación de IL1B en sangre entera humana
Para una administración sistémica, la capacidad de inhibir NLRP3 cuando los compuestos están presentes dentro del torrente sanguíneo es de gran importancia. Por esta razón, se investigó la actividad inhibitoria de NLRP3 de una cantidad de compuestos en la sangre entera humana de acuerdo con el siguiente protocolo.
Se obtuvo sangre entera humana en tubos de Li-heparina de donantes saludables a partir de un panel de donantes voluntarios.
1. Colocar 80 pl de la sangre entera que contenía 1 pg/ml de LPS en placas de cultivo celular con fondo transparente de 96 pocillos (n.° Corning 3585).
2. Añadir 10 pl de compuesto (dilución semilogartímica de 8 puntos con una dosis máxima de 10 pM) o vehículo (DMSO al 0,1 % FAC) en los pocillos adecuados.
3. Incubar durante 3 horas a 37 °C en CO2 al 5 %.
4. Añadir 10 pl de nigericina (n.° Sigma N7143) (FAC 10 pM) en todos los pocillos.
5. Incubar durante 1 hora a 37 °C en CO2 al 5 %.
6. Al final del período de incubación, hacer girar las placas a 300xg durante 5 minutos para sedimentar las células y retirar 20pl de sobrenadante y agregarlos a las placas con fondo en v de 96 pocillos para el análisis de IL-1B (nota: estas placas que contienen los sobrenadantes pueden almacenarse a -80 °C para analizarse en una fecha posterior).
7. La IL-1B se midió de acuerdo con el protocolo del fabricante (Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000) 8. Se ajustan los datos de CI50 a una ecuación de regresión no lineal (inhibidor log contra curva de 4 parámetros de respuesta variable).
Los resultados del ensayo de sangre entera humana se resumen en la Tabla 1 que se encuentra a continuación como CI50 de HWB.
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
Tabla 1: Actividad inhibitoria de NLRP3 (<1 pM = '+++', <10 pM = '++', >10 pM = '+', no determinado = 'ND').
Protocolo PK
Se determinaron parámetros farmacocinéticos en ratas Sprague Dawley macho (Charles River, UK, 250-300g; o Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd, Beijing, China, 7-9 semanas de edad). Los animales se alojan individualmente durante el estudio y se mantuvo bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Los animales tuvieron libre acceso a comida y agua excepto los animales se dosificaron oralmente que se les suspendió la comida durante la noche anterior al estudio.
Para la administración intravenosa, los compuestos se formularon como una solución en agua o DMSO:PBS [10:90] en 2 ml/kg de volumen de dosificación y se les administró a través de la vena de la cola. Para la administración oral, los compuestos se formularon como una solución en agua o DMSO:agua[10:90] en 5 ml/kg de volumen de dosificación y se les administró oralmente.
Se extrajeron muestras de sangre en serie (alrededor de 120-300 pl) de cada animal en cada uno de los 8 puntos temporales después de la dosis (0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 h). Las muestras se mantuvieron en hielo durante no más de 30 minutos antes de la centrifugación (10.000 rpm (8385 g) para 3 minutos; o 5696 rpm (3000 g) para 15 minutos) para la generación de plasma. El plasma de congeló en hielo seco antes del bioanálisis. Se generaron los parámetros de PK a partir de datos CL-EM/EM mediante el uso del software Dotmatics o Phoenix WinNonlin 6.3.
Tabla 2: Datos de PK administración intravenosa
Figure imgf000153_0002
Tabla 3: Datos de PK administración oral
Figure imgf000154_0001
Como fue evidente a partir de los resultados presentados en la Tabla 1, sorprendentemente a pesar de las diferentes estructurales con respecto a los compuestos de la técnica previa, los compuestos de la invención muestran niveles altos de actividad inhibitoria de NLRP3 en el ensayo de piroptosis y en particular en el ensayo de sangre entera humana.
Como fue evidente a partir de los resultados presentados en las Tablas 2 y 3, los compuestos de la invención muestran propiedades farmacocinéticas ventajosas, por ejemplo, Ty de semivida, el área debajo de la curva AUC, la eliminación de Cl y/o biodisponibilidad, en comparación con los compuestos de la técnica previa.
Se entenderá que la presente invención se ha descrito anteriormente a modo de ejemplo, únicamente. No se pretende que los ejemplos limiten de forma alguna el alcance de la invención. Pueden realizarse diversas modificaciones y realizaciones sin apartarse del alcance y espíritu de la invención, el cual está definido únicamente por las reivindicaciones que siguen a continuación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000155_0001
Fórmula (I)
en donde:
Q es O;
R1 es un grupo heterocíclico no aromático seleccionado de:
Figure imgf000155_0002
en donde R1 se enlaza al átomo de azufre del grupo sulfonilurea mediante un átomo de carbono de anillo y en donde R1 puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo; -CN; -NO2 ; -N3 ; -RP; -OH; -ORP; -SH; -SRP; -SO2R13; -NH2 ; -NHRP; -N(RP)2 ; -CHO; -CORp; -COOH; -COORp; -OCORP; -Ra-CHO; -Ra-CORP; -Ra-COOH; -Ra-COORP; -Ra-OCORP; -NH-CHO; -NRP-CHO; -NH-CORP; -NRP-CORp; -CONH2 ; -CONHRP; -CON(RP)2 ; -Ra-NH-CHO; -Ra-NRP-CHO; -Ra-NH-CORP; -Ra-NRP-CORP; -Ra-CONH2 ; -Ra-CON-HRP, -Ra-CON(RP)2 ; un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ; un grupo cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 ;
Figure imgf000155_0003
oxo (=O); o un puente alquileno C1-C4 ;
cada -Ra- se selecciona independientemente entre un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono en su cadena principal, y en donde el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo y/o -RP;
cada -RP se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o cíclico C2-C6 , y en donde cualquier -RP puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C7 , -O(alquilo C1-C3), halo, -CN, -CeCH u oxo (=O);
cada -R6 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C3 ;
cada m se selecciona independientemente entre 1,2 o 3;
cada n se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3; y
R2 es:
Figure imgf000155_0004
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; -CN; -Na; -RP; -SO2R13; -NH2 ; -NHRP; -N(RP)2 ; -CHO; -CORp; -COORp; -OCORP; -Ra-CHO; -Ra-CORP; -Ra-COORP; -Ra-OCORP; -NH-CHO; -NRP-CHO; -NH-CORP; -NRP-CORP; -CONH2 ; -CONHRP; -CON(RP)2;
Figure imgf000156_0001
u oxo (=O); en donde:
cada -Ra- se selecciona independientemente de un grupo alquileno C1-C3 ;
cada -RP se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 , y en donde cualquier -RP puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C6 , -O(alquilo C1-C3), halo, -CN o -C=CH;
cada -R6 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-C6 ;
cada m se selecciona independientemente de 1 o 2; y
cada n se selecciona independientemente de 1 o 2.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 está sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de halo; alquilo C1-C6 ; haloalquilo C1-C6 ; alquenilo C2-C6 ; haloalquenilo C2-Ca; alquinilo C2-C6 ; haloalquinilo C2-C6 ; -R5-CN; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CON(R6)2 ; -R5-(cicloalquilo C3-C6);
Figure imgf000156_0002
oxo (=O); -CH2CH2CH2-; o -CH2CH2CH2CH2-;
en donde:
R5 se selecciona independientemente de un enlace o alquileno C1-C5 ;
R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C5 , haloalquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C6 ;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico seleccionado de:
Figure imgf000156_0003
en donde R1 está unido al átomo de azufre del grupo sulfonilurea por un átomo de carbono del anillo, y en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 está sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Ċ
Figure imgf000166_0001
5 7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es:
Figure imgf000167_0001
8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es:
Figure imgf000167_0002
9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es:
Figure imgf000167_0003
10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es:
Figure imgf000167_0004
11. Una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
12. Una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 7.
13. Una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8.
14. Una sal o solvato farmacéuticamente aceptable como se reivindica en la reivindicación 9.
15. Una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 10.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un sal o solvato aceptable como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 16, para uso en medicina.
18. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 17, para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) inflamación;
(ii) una enfermedad autoinmunitaria;
(iii) cáncer;
(iv) una infección;
(v) una enfermedad del sistema nervioso central;
(vi) una enfermedad metabólica;
(vii) una enfermedad cardiovascular;
(viii) una enfermedad respiratoria;
(ix) una enfermedad hepática;
(x) una enfermedad renal;
(xi) una enfermedad ocular;
(xii) una enfermedad de la piel;
(xiii) una afección linfática;
(xiv) un trastorno psicológico;
(xv) enfermedad de injerto contra el huésped;
(xvi) alodinia.
19. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 17, para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) síndromes periódicos relacionados con cripirina (CAPS);
(ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS);
(iii) síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS);
(iv) enfermedad neonatal inflamatoria multisistémica (NOMID);
(v) fiebre mediterránea familiar (FMF);
(vi) artritis piogénica, pioderma gangrenoso y síndrome de acné (PAPA)
(vii) hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódico (HIDS);
(viii) síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS);
(ix) artritis idiopática juvenil sistémica;
(x) enfermedad de Still del adulto (AOSD);
(xi) policondritis recidivante;
(xii) síndrome de Schnitzler
(xiii) síndrome de Sweet;
(xiv) enfermedad de Behcet;
(xv) síndrome antisintasa;
(xvi) deficiencia del antagonista del receptor 1 de interleucina (DIRA); y
(xvii) haploinsuficiencia de A20 (HA20).
20. Un método ex vivo o in vitro para inhibir NLRP3 , en donde el método comprende el uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, o una composición farmacéutica tal como se reivindica en la reivindicación 16, para inhibir NLRP3.
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