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TW202319055A - 縮環噠嗪（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）化合物 - Google Patents

縮環噠嗪（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）化合物 Download PDF

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TW202319055A
TW202319055A TW111127188A TW111127188A TW202319055A TW 202319055 A TW202319055 A TW 202319055A TW 111127188 A TW111127188 A TW 111127188A TW 111127188 A TW111127188 A TW 111127188A TW 202319055 A TW202319055 A TW 202319055A
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amino
salt
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TW111127188A
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稲垣勇典
鷲尾卓哉
小泉由佳
戶谷博希
山下有美
栗脇生実
前田順子
小池貴徳
上久保𨺓
山木晋
倉本和幸
佐波謙吾
冨山泰
岩井辰憲
中村章彦
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日商安斯泰來製藥股份有限公司
日商壽製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為提供一種醫藥組成物，特定而言，適於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之化合物。 本發明者等人對探索具有NLRP3發炎體活化抑制作用之化合物致力進行檢討，發現縮環噠嗪化合物具有NLRP3發炎體活化抑制作用而完成本發明。本發明之縮環噠嗪化合物可期待作為發炎性疾病及/或神經變性疾病的預防及/或治療藥。

Description

縮環噠（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）化合物
本發明係關於具有NLRP3發炎體(NLRP3 inflammasome)活化抑制作用，可期待有用於作為醫藥組成物，例如用於預防及/或治療發炎性疾病或神經變性疾病之醫藥組成物的有效成分之縮環噠嗪化合物或其鹽。
發炎體為由內因性/外因性警報分子所引起之細胞內之蛋白質的集合體，其係經由凋亡蛋白酶1的活化而擔負發炎性細胞介素IL-1β、IL-18的切斷所引發之活化或細胞死亡的誘導所引發之發炎反應的增幅之機構。作為警報分子之辨識分子，已知NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2等複數種類型，NLRP3係辨識細胞外之ATP分子或病原體的毒素、尿酸或膽固醇的結晶、蛋白質的異常凝集體等所引發之細胞壓力而活化。
作為起因於NLRP3的機能獲得性變異之疾病，已知隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)(Nature Genetics，第29卷，第3號，第301-305頁，2001年)。此外，已報導在痛風(Arthritis Research and Therapy，第12卷，第2號，記事編號206，2010年)、非酒精性脂肪性肝炎(Journal of Molecular Medicine，第92卷，第10號，第1069-1082頁，2014年)、發炎性腸疾病(Gut，第59卷，第9號，第1192-1100頁，2010年)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease) (Nature，第493卷，第7434號，第674-678頁，2013年)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)(PLoS ONE，第8卷，第1號，記事編號e55375，2013年)、肌萎縮性側索硬化症(Inflammation，第41卷，第1號，第93-103頁，2018年)及多系統萎縮症(Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology，第77卷，第11號，第1055-1065頁，2018年)等各式各樣的疾病中，NLRP3發炎體係活化或表現增加。
此外，已知NLRP3被α-突觸核蛋白纖維所活化，促進從小神經膠質細胞產生IL-1β；以及在由α-突觸核蛋白纖維所誘發之α-突觸核蛋白病變的小鼠模型中，藉由投予NLRP3阻礙劑，便可見到機能改善(Science Translational Medicine，第10卷，記事編號eaah4066，2018年)。
在專利文獻1中，已記載下式所示之化合物具有NLRP3發炎體路徑阻礙作用(R 3、R 4為H、氰基、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基。其他式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image001
在於本案之優先日後所公開之專利文獻2中，已記載下式所示之化合物具有NLRP3發炎體活化抑制作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image003
在於本案之優先日後所公開之專利文獻3中，已記載下式所示之化合物具有NLRP3阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image005
在專利文獻4中，已記載下式所示之化合物具有NLRP3阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image007
在專利文獻5中，已記載下式所示之化合物具有NLRP1/3調節作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image009
在專利文獻6中，已記載下式所示之化合物具有NLRP3發炎體阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image011
在專利文獻7中，已記載下式所示之化合物具有C5a受體阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image013
在專利文獻8中，已記載下式所示之化合物具有Hedgehog訊息路徑阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image015
在專利文獻9中，已記載下式所示之化合物具有Hedgehog訊息路徑阻礙作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image017
在專利文獻10中，已記載下式所示之化合物具有蕈毒鹼M4受體拮抗作用(式中之記號係參照該公報)。
Figure 02_image019
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2020/234715號 [專利文獻2]國際公開第2021/193897號 [專利文獻3]美國專利第11319319號說明書 [專利文獻4]國際公開第2019/008025號 [專利文獻5]國際公開第2017/184604號 [專利文獻6]國際公開第2018/015445號 [專利文獻7]國際公開第2006/004589號 [專利文獻8]國際公開第2014/191737號 [專利文獻9]國際公開第2015/001348號 [專利文獻10]國際公開第2021/067696號
[發明所欲解決之課題]
本發明係提供可期待有用於作為醫藥組成物，特定而言，具有NLRP3發炎體活化抑制作用，用於預防及/或治療發炎性疾病或神經變性疾病等之醫藥組成物的有效成分之化合物。 [解決課題之手段]
本發明者等人針對具有NLRP3發炎體活化抑制作用之化合物致力檢討之結果，發現縮環噠嗪化合物具有NLRP3發炎體活化抑制作用，可期待有用於作為用於預防及/或治療發炎性疾病及神經變性疾病等之醫藥組成物的有效成分而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽，以及含有式(I)的化合物或其鹽及1種以上賦形劑之醫藥組成物。
Figure 02_image021
(式中， 環A為C 5-8環烯基、5~11員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基， R 1相同或彼此不同，為OH、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基， R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， L為-NR 3-、-O-或-CR 4R 5-， R 3為H或C 1-6烷基， R 4及R 5相同或彼此不同，為H或C 1-6烷基， R 6為經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)、可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 7為-OR 12、-NR 13R 14、鹵素或氰基， R 8及R 10為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素或氰基， R 9及R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素、氰基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， R 12為H或C 1-6烷基， R 13及R 14相同或彼此不同，為H、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷基， n為1~4的整數，表示屬於取代基之R 1的數量， m為0~3的整數，表示屬於取代基之R 2的數量， 惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)，
Figure 02_image023
R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3- 8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基， k為0~3的整數，表示屬於取代基之R 1a的數量)。
另外，在沒有特別記載之前提下，在本說明書中之某一化學式中之記號亦在其他化學式中使用之情況，同一種記號係表示同一種意義。
此外，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽及1種以上製藥學上可容許的賦形劑之醫藥組成物，特定而言，用於預防及/或治療發炎性疾病或神經變性疾病之醫藥組成物。另外，該醫藥組成物含括含有式(I)的化合物或其鹽之發炎性疾病或神經變性疾病的預防及/或治療劑。
此外，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽，其係NLRP3發炎體活化抑制劑；式(I)的化合物或其鹽，其係使用於作為NLRP3發炎體活化抑制劑；NLRP3發炎體活化抑制劑，其含有式(I)的化合物或其鹽；含有式(I)的化合物或其鹽及1種以上製藥學上可容許的賦形劑之醫藥組成物，其係NLRP3發炎體活化抑制劑；式(I)的化合物或其鹽的使用，其係用於製造用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之藥劑或醫藥組成物；式(I)的化合物或其鹽的使用，其係用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病；式(I)的化合物或其鹽，其係使用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病；以及預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之方法，其包含將式(I)的化合物或其鹽的有效量投予至對象。另外，所謂「對象」，係需要該預防或治療之人類或其他動物，作為某一型態，係需要該預防或治療之人類。 [發明效果]
式(I)的化合物或其鹽具有NLRP3發炎體活化抑制作用，可使用作為發炎性疾病及/或神經變性疾病等的預防及/或治療藥。
以下，對本發明詳細地進行說明。
在本說明書中，下述用語在沒有特別記載之前提下，係具有下述所示之意義。下述定義係為了使所定義之用語明確，並非加以限定。在此處所使用之用語未具體地定義之情況，該用語係以熟習該項技術者一般所接受之意義使用。
在本發明中，所謂「C 1-6烷基」，係直鏈或分枝狀的碳數為1~6(以下略記為C 1-6)之飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基等。作為某一型態，係直鏈或分枝狀的C 1-4烷基，作為某一型態，係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基，作為某一型態，係甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基，作為又某一型態，係正丙基、正丁基、異丁基。作為再另一型態，係甲基、乙基、正丙基或異丙基，作為某一型態，係甲基或乙基，作為某一型態，係乙基，作為又某一型態，係甲基。
所謂「C 1-6伸烷基」，係直鏈或分枝狀的C 1-6二價飽和烴基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、2-甲基三亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基或1,1,2,2-四甲基伸乙基。作為某一型態，係C 1-4伸烷基，作為再某一型態，係亞甲基或伸乙基，作為又某一型態，係伸乙基，作為再另一型態，係亞甲基。
所謂「C 3-8環烷基」，係C 3-8飽和烴環基，可具有架橋，亦可形成螺環。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[2.2.2]辛基、螺[2.2]戊基、螺[3.3]庚基或螺[2.5]辛基。作為某一型態，係C 3-6飽和烴環基，作為某一型態，係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊基，作為又某一型態，係環丙基，作為另一型態，係環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊基，作為某一型態，係環丁基、環戊基或環己基，作為又某一型態，係環丁基或環己基，作為又某一型態，係環丁基，作為另一型態，係環戊基，作為再另一型態，係環己基。
所謂「C 5-8環烯基」，係在分子內具有一個雙鍵之C 5-8烴環基，亦可具有架橋。例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛烯基。作為某一型態，係環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、雙環[2.2.2]辛烯基，作為又某一型態，係環戊烯基、環己烯基、環庚烯基，作為又某一型態，係環戊烯基，作為另一型態，係環己烯基，作為再另一型態，係環庚烯基。
在環A為C 5-8環烯基之情況，在屬於式(I)及式(Ia)的部分結構之
Figure 02_image025
(波浪線分別表示與式(I)中之苯基及L之鍵結部。以下相同)。 中，該C 5-8環烯基係以其雙鍵部位與噠嗪環進行縮合，形成例如以下部分結構，但並不限於此。
Figure 02_image027
所謂「4~7員飽和雜環基」，係包含1個以上雜原子，特定而言，氧原子、氮原子或硫原子作為環構成原子之4~7員飽和烴環基，例如氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、氧雜環庚基、氮雜環庚基、硫雜環庚基、二氧雜環戊基、咪唑啶基、吡唑啶基、二硫雜環戊基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環己基、哌嗪基、二硫雜環己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧雜硫雜環戊基、二氧雜環庚基、二氮雜環庚基、二硫雜環庚基、氧雜氮雜環庚基、硫雜氮雜環庚基、氧雜硫雜環庚基，但並不限於此。作為某一型態，係氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基，作為再某一型態，係四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基，作為又某一型態，係吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基，作為又某一型態，係四氫哌喃基或哌啶基，作為又某一型態，係四氫呋喃基或四氫哌喃基，作為再某一型態，係四氫呋喃基，作為又某一型態，係四氫哌喃基。作為另一型態，係吡咯啶基或哌啶基，作為再另一型態，係吡咯啶基，作為又另一型態，係哌啶基。作為又另一型態，係氧雜環丁基。
所謂「5~11員部分不飽和雜環基」，係包含1個以上雜原子，特定而言，氧原子、氮原子或硫原子作為環構成原子，且在分子內具有一個雙鍵之5~11員烴環基，此外，亦可具有架橋，亦可形成螺環。例如二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫氧雜環庚烯基、四氫氮雜環庚烯基、四氫硫雜環庚烯基、四氫氧雜環辛烯基、六氫氮雜環辛烯基、四氫硫雜環辛烯基、二氧雜環戊烯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、二硫雜環戊烯基、二氫㗁唑基、二氫異㗁唑基、二氫噻唑基、二氫異噻唑基、二氫二氧雜環己烯基、四氫吡嗪基、二氫二硫雜環己烯基、二氫㗁嗪基、二氫噻嗪基、二氫氧雜硫雜環己烯基、二氫二氧雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、二氫二硫雜環庚烯基、四氫氧雜環庚烯基、四氫硫雜氮雜環庚烯基、二氫氧雜硫雜環庚烯基、2-氧雜螺[3.5]壬烯基、2-氧雜螺[4.5]癸烯基、3-氧雜螺[5.5]十一烯基，但並不限於此。作為某一型態，係二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫氧雜環庚烯基、2-氧雜螺[3.5]壬烯基。作為某一型態，係5~8員部分不飽和雜環基，作為某一型態，係二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫氧雜環庚烯基、四氫氮雜環庚烯基、四氫硫雜環庚烯基、四氫氧雜環辛烯基、六氫氮雜環辛烯基、四氫硫雜環辛烯基、二氧雜環戊烯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、二硫雜環戊烯基、二氫㗁唑基、二氫異㗁唑基、二氫噻唑基、二氫異噻唑基、二氫二氧雜環己烯基、四氫吡嗪基、二氫二硫雜環己烯基、二氫㗁嗪基、二氫噻嗪基、二氫氧雜硫雜環己烯基、二氫二氧雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、二氫二硫雜環庚烯基、四氫氧雜環庚烯基、四氫硫雜氮雜環庚烯基、二氫氧雜硫雜環庚烯基，作為某一型態，係二氫吡咯基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫氧雜環庚烯基，作為又某一型態，係二氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫氧雜環庚烯基。作為另一型態，二氫呋喃基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫氧雜環庚烯基，作為另一型態，係二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫氧雜環庚烯基或2-氧雜螺[3.5]壬烯基，作為另一型態，係二氫哌喃基，作為又另一型態，係四氫吡啶基，作為再另一型態，係四氫氧雜環庚烯基。
在環A為5~11員部分不飽和雜環基之情況，在屬於式(I)及式(Ia)的部分結構之
Figure 02_image029
中，該5~11員部分不飽和雜環基係以其雙鍵部位與噠嗪環進行縮合，形成例如以下部分結構，但並不限於此。
Figure 02_image031
所謂「芳基」，係C 6-14單環~三環式芳香族烴環基，含括以其雙鍵部位與C 5-8環烯烴進行縮合而得之雙環~三環式芳香族烴環基。例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、茀基等，作為某一型態，係苯基。
在環A為芳基之情況，在屬於式(I)及式(Ia)的部分結構之
Figure 02_image033
中，該芳基係其苯環與噠嗪環進行縮合，形成例如以下部分結構，但並不限於此。
Figure 02_image035
所謂「雜芳基」，係含有1~4個選自氧、硫及氮之雜原子之5~6員芳香族烴環基，可列舉例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、四嗪基。作為某一型態，係噻吩基或吡啶基，作為又某一型態，係吡啶基，作為再某一型態，係噻吩基。
在環A為雜芳基之情況，在屬於式(I)及式(Ia)的部分結構之
Figure 02_image037
中，該雜芳基係與噠嗪環進行縮合，形成例如以下部分結構，但並不限於此。
Figure 02_image039
所謂「鹵素」，係意味F、Cl、Br或I。作為某一型態，係F或Cl，作為又某一型態，係F，作為另一型態，係Cl。
所謂「鹵代C 1-6烷基」，係經1個以上鹵素取代之直鏈或分枝狀的C 1-6烷基。可列舉例如三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基或氯甲基。作為某一型態，係二氟乙基、三氟甲基或二氟甲基，作為又某一型態，係三氟甲基或二氟甲基，作為再某一型態，係三氟甲基，作為另一型態，係二氟甲基。
在本發明中，所謂「可經取代」，係意味無取代或「經1個以上取代基取代」。取代係只要是在該基中通常氫所存在之位置，則任何處皆可。
即便未具體地記載組合，1或2種以上型態亦可與另一型態進行組合。
在本發明中，作為「發炎性疾病及/或神經變性疾病」的某一型態，係發炎性疾病及神經變性疾病，作為又某一型態，係發炎性疾病，作為再某一型態，係神經變性疾病。
在本發明中，所謂「發炎性疾病」，係包含隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(CAPS)、痛風及偽痛風之自體發炎性疾病；以及包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之疾病，但並不限於此等。作為某一型態，係自體發炎性疾病，作為另一型態，係CAPS，作為又另一型態，係痛風。另外，所謂「隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(CAPS)」，係由家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)、Muckle-Wells症候群(MWS)及新生兒期發病多臟器系統發炎性疾病/慢性嬰兒神經皮膚關節症候群(NOMID/CINCA症候群)之疾病群組所組成之疾病。
在本發明中，所謂「神經變性疾病」，係包含下列者之疾病群組：α-突觸核蛋白病變，其包含帕金森氏症、多系統萎縮症及路易氏體型失智症；阿茲海默症；肌萎縮性側索硬化症；以及多發性硬化症，但並不限於此等。作為某一型態，係阿茲海默症、多發性硬化症及肌萎縮性側索硬化症，作為又某一型態，係多發性硬化症。作為另一型態，係α-突觸核蛋白病變，作為又另一型態，係帕金森氏症，作為再另一型態，係多系統萎縮症，作為再另一型態，係路易氏體型失智症。
在本發明中，所謂「治療」，係包含「治療目的性的治療」及「預防目的性的治療」兩者。所謂「治療目的性的治療」，係意味緩和症狀、改變疾病過程、延長壽命等，所謂「預防目的性的治療」，係意味在有疾病發病之風險之被驗者中降低疾病發病之可能性。所謂「有疾病發病之風險之被驗者」，係意味相較於一般群體而言疾病較易於發病之具有既知的風險因子之個人。
將本發明中之式(I)的化合物或其鹽之某一型態示於下。 (1-1)式(I)的化合物或其鹽(n、m分別表示屬於取代基之R 1、R 2的數量。以下相同)。
Figure 02_image041
惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)(k表示屬於取代基之R 1a的數量。以下相同)。
Figure 02_image043
(1-2)式(Ia)的化合物或其鹽。 (1-3)式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。
Figure 02_image045
(1-4)式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-5)式(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Is)、(It)、(Iv)、(Iw)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-6)式(Ic)、(Ih)、(Ij)、(Im)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-7)式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)或(Ir)的化合物或其鹽。 (1-8)式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物或其鹽。 (1-9)式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物或其鹽。 (1-10)式(Ib)的化合物或其鹽。 (1-11)式(Ic)的化合物或其鹽。 (1-12)式(Id)的化合物或其鹽。 (1-13)式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物或其鹽。 (1-14)式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其鹽。 (1-15)式(Ig)、(Ih)或(Ij)的化合物或其鹽。 (1-16)式(Ig)的化合物或其鹽。 (1-17)式(Ih)的化合物或其鹽。 (1-18)式(Ij)的化合物或其鹽。 (1-19)式(Ik)、(Im)或(In)的化合物或其鹽。 (1-20)式(Ik)的化合物或其鹽。 (1-21)式(Im)的化合物或其鹽。 (1-22)式(In)的化合物或其鹽。 (1-23)式(Io)、(Ip)、(Iq)或(Ir)的化合物或其鹽。 (1-24)式(Io)的化合物或其鹽。 (1-25)式(Ip)的化合物或其鹽。 (1-26)式(Iq)的化合物或其鹽。 (1-27)式(Ir)的化合物或其鹽。 (1-28)式(Ic)、(Ig)、(Ih)、(Ij)或(Im)的化合物或其鹽。 (1-29)式(Ic)、(Ih)、(Ij)或(Im)的化合物或其鹽。 (1-30)式(Ic)或式(Ih)的化合物或其鹽。 (1-31)式(Ix)的化合物或其鹽。 (1-32)式(Iy)的化合物或其鹽。 (1-33)式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-34)式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iu)、(Iv)、(Iw)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-35)式(Ih)、(Ij)、(Im)、(Ix)或(Iy)的化合物或其鹽。 (1-36)式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iv)、(Iw)或(Iy)的化合物或其鹽。
(2-1)環A為C 5-8環烯基、5~11員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基之化合物或其鹽。惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基，k為0~3的整數。 (2-2)環A為C 5-8環烯基、5~8員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基之化合物或其鹽。惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基，k為0~3的整數。 (2-3)環A為C 5-8環烯基或5~8員部分不飽和雜環基之化合物或其鹽。 (2-4)環A為C 5-8環烯基之化合物或其鹽。 (2-5)環A為5~8員部分不飽和雜環基之化合物或其鹽。 (2-6)環A為C 5-8環烯基、5~11員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基之化合物或其鹽。惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基或-O-鹵代C 1-6烷基，k為0~2的整數。 (2-7)環A為C 5-8環烯基或5~11員部分不飽和雜環基之化合物或其鹽。 (2-8)環A為芳基或雜芳基之化合物或其鹽。惟，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基，k為0~3的整數。 (2-9)環A為芳基之化合物或其鹽。惟，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基，k為0~3的整數。 (2-10)環A為雜芳基之化合物或其鹽。惟，式(I)為式(Ia)，R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基，k為0~3的整數。 (2-11)環A為5~11員部分不飽和雜環基之化合物或其鹽。
(3-1)R 1相同或彼此不同，為OH、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (3-2)R 1相同或彼此不同，為OH、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基或-O-鹵代C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(4-1)R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (4-2)R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基或-O-鹵代C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (4-3)R 1a相同或彼此不同，為鹵代C 1-6烷基、鹵素或-O-鹵代C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (4-4)R 1a為鹵代C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (4-5)R 1a為鹵素之化合物或其鹽。 (4-6)R 1a為-O-鹵代C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (4-7)R 1a為C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (4-8)R 1a為C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (4-9)R 1a為-O-C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(5-1)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-2)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-3)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-4)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-5)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-6)R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-7)R 2為C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-8)R 2為-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-9)R 2為-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (5-10)R 2為側氧基之化合物或其鹽。
(6-1)L為-NR 3-、-O-或-CR 4R 5-之化合物或其鹽。 (6-2)L為-NR 3-或-O-之化合物或其鹽。 (6-3)L為-NR 3-之化合物或其鹽。 (6-4)L為-O-之化合物或其鹽。 (6-5)L為-CR 4R 5-之化合物或其鹽。
(7-1)R 3為H或C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (7-2)R 3為H之化合物或其鹽。 (7-3)R 3為C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(8-1)R 4及R 5相同或彼此不同，為H或C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (8-2)R 4及R 5共同為H之化合物或其鹽。 (8-3)R 4及R 5共同為C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(9-1)R 6為經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)、可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-2)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)、可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-3)R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-(可經1個R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(4~7員飽和雜環基)、可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-4)R 6為可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-5)R 6為經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (9-6)R 6為經1~3個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (9-7)R 6為經1~2個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (9-8)R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (9-9)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)之化合物或其鹽。 (9-10)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~3個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)之化合物或其鹽。 (9-11)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~2個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)之化合物或其鹽。 (9-12)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1個R 8取代之C 3-8環烷基)之化合物或其鹽。 (9-13)R 6為-C 1-6伸烷基-C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-14)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)之化合物或其鹽。 (9-15)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~3個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)之化合物或其鹽。 (9-16)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1~2個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)之化合物或其鹽。 (9-17)R 6為-C 1-6伸烷基-(可經1個R 9取代之4~7員飽和雜環基)之化合物或其鹽。 (9-18)R 6為-C 1-6伸烷基-(4~7員飽和雜環基)之化合物或其鹽。 (9-19)R 6為可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-20)R 6為可經1~3個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-21)R 6為可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-22)R 6為可經1個R 10取代之C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-23)R 6為C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (9-24)R 6為可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-25)R 6為可經1~3個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-26)R 6為可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-27)R 6為可經1個R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-28)R 6為4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-29)R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基、可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-30)R 6為可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (9-31)R 6為可經1個R 10取代之C 3-8環烷基或可經1個R 11取代之4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。
(10-1)R 7為-OR 12、-NR 13R 14、鹵素或氰基之化合物或其鹽。 (10-2)R 7為-OR 12或-NR 13R 14之化合物或其鹽。 (10-3)R 7為-OR 12之化合物或其鹽。 (10-4)R 7為-NR 13R 14之化合物或其鹽。 (10-5)R 7為鹵素之化合物或其鹽。 (10-6)R 7為氰基之化合物或其鹽。
(11-1)R 8為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素或氰基之化合物或其鹽。 (11-2)R 8為-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14之化合物或其鹽。 (11-3)R 8為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、鹵素或氰基之化合物或其鹽。 (11-4)R 8為-OR 12、-C 1-6伸烷基-OR 12之化合物或其鹽。 (11-5)R 8為-OR 12之化合物或其鹽。 (11-6)R 8為-C 1-6伸烷基-OR 12之化合物或其鹽。
(12-1)R 9為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素、氰基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (12-2)R 9為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(13-1)R 10為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素或氰基之化合物或其鹽。 (13-2)R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、鹵素或氰基之化合物或其鹽。 (13-3)R 10為C 1-6烷基或-OR 12之化合物或其鹽。 (13-4)R 10為C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (13-5)R 10為-OR 12之化合物或其鹽。 (13-6)R 10為-NR 13R 14之化合物或其鹽。 (13-7)R 10為-C 1-6伸烷基-OR 12之化合物或其鹽。 (13-8)R 10為鹵素之化合物或其鹽。 (13-9)R 10為氰基之化合物或其鹽。 (13-10)R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14或氰基之化合物或其鹽。 (13-11)R 10為C 1-6烷基、-OR 12或氰基之化合物或其鹽。 (13-12)R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12或氰基之化合物或其鹽。
(14-1)R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素、氰基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (14-2)R 11為C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (14-3)R 11為C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (14-4)R 11為C 3-8環烷基之化合物或其鹽。 (14-5)R 11為4~7員飽和雜環基之化合物或其鹽。 (14-6)R 11為-OR 12之化合物或其鹽。 (14-7)R 11為側氧基之化合物或其鹽。 (14-8)R 11為-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (14-9)R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (14-10)R 11為C 1-6烷基或-OR 12之化合物或其鹽。 (14-11)R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-OR 12或-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(15-1)R 12為H或C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (15-2)R 12為H之化合物或其鹽。 (15-3)R 12為C 1-6烷基之化合物或其鹽。
(16-1)R 13及R 14相同或彼此不同，為H，C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (16-2)R 13及R 14相同或彼此不同，為H或C 1-6烷基之化合物或其鹽。 (16-3)R 13及R 14共同為H之化合物或其鹽。 (16-4)R 13及R 14共同為H，或者，R 13為-C(O)-C 1-6烷基，R 14為H之化合物或其鹽。 (16-5)R 13為-C(O)-C 1-6烷基，R 14為H之化合物或其鹽。
(17-1)n為1~4的整數之化合物或其鹽。 (17-2)n為1~3的整數之化合物或其鹽。 (17-3)n為1或2之化合物或其鹽。 (17-4)n為2之化合物或其鹽。 (17-5)n為1之化合物或其鹽。
(18-1)m為0~3的整數化合物或其鹽。 (18-2)m為0~2的整數之化合物或其鹽。 (18-3)m為0或1之化合物或其鹽。 (18-4)m為1之化合物或其鹽。 (18-5)m為0之化合物或其鹽。
(19-1)k為0~3的整數化合物或其鹽。 (19-2)k為0~2的整數化合物或其鹽。 (19-3)k為0或1之化合物或其鹽。 (19-4)k為1之化合物或其鹽。 (19-5)k為0之化合物或其鹽。 (19-6)k為1或2之化合物或其鹽。
(20)上述(1-1)~(19-6)所記載之基的型態之中，不會彼此矛盾之二種以上之組合之化合物或其鹽。可列舉例如以下組合，但並不限於此。 (20-1)前述(1-1)、(2-2)、(3-1)、(4-1)、(5-2)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(9-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、(15-1)、(16-1)、(17-1)、(18-1)及(19-1)之組合之化合物或其鹽。 (20-2)前述(1-2)、(2-2)、(4-1)、(5-2)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(9-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、(15-1)、(16-1)、(18-1)及(19-1)之組合之化合物或其鹽。 (20-3)前述(1-2)、(2-3)、(4-1)、(5-2)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(9-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、(15-1)、(16-1)、(18-1)及(19-1)之組合之化合物或其鹽。 (20-4)前述(1-2)、(2-6)、(4-2)、(5-5)、(6-1)、(7-2)、(8-2)、(9-3)、(10-2)、(11-3)、(12-2)、(13-2)、(14-9)、(15-2)、(16-4)、(18-2)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-5)前述(1-2)、(2-7)、(4-2)、(5-5)、(6-3)、(7-2)、(9-29)、(10-2)、(13-2)、(14-9)、(15-2)、(16-4)、(18-2)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-6)前述(1-2)、(2-3)、(4-3)、(5-7)、(6-3)、(7-2)、(9-30)、(13-3)、(14-10)、(15-2)、(18-3)及(19-6)之組合之化合物或其鹽。 (20-7)前述(1-2)、(2-11)、(4-2)、(5-5)、(6-3)、(7-2)、(9-29)、(10-2)、(13-2)、(14-9)、(15-2)、(16-4)、(18-2)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-8)前述(1-34)、(4-2)、(5-5)、(6-3)、(7-2)、(9-29)、(10-2)、(13-2)、(14-10)、(15-2)、(16-4)、(18-5)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-9)前述(1-17)、(4-2)、(6-3)、(7-2)、(9-29)、(10-2)、(13-11)、(14-10)、(15-2)、(16-5)、(18-5)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-10)前述(1-6)、(4-3)、(5-7)、(6-3)、(7-2)、(9-31)、(13-5)、(14-3)、(15-2)、(18-3)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-11)前述(1-35)、(4-3)、(5-7)、(6-3)、(7-2)、(9-31)、(13-5)、(14-3)、(15-2)、(18-3)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-12)前述(1-7)、(4-2)、(5-4)、(6-1)、(7-2)、(8-2)、(9-3)、(10-2)、(11-4)、(13-2)、(14-2)、(15-2)、(16-4)、(18-3)及(19-2)之組合之化合物或其鹽。 (20-13)前述(1-28)、(4-3)、(5-7)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-3)、(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-14)前述(1-11)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-15)前述(1-17)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-16)前述(1-17)、(4-6)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-17)前述(1-11)、(4-6)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-18)前述(1-21)、(4-4)、(5-7)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-4)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-19)前述(1-18)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-20)前述(1-17)、(4-5)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-21)前述(1-16)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-22)前述(1-16)、(4-6)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-23)前述(1-16)、(4-5)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-24)前述(1-31)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-25)前述(1-32)、(4-4)、(6-3)、(7-2)、(9-22)、(13-5)、(15-2)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。 (20-26)前述(1-17)、(4-6)、(6-3)、(7-2)、(9-27)、(14-3)、(18-5)及(19-4)之組合之化合物或其鹽。
作為本發明所含括之具體的化合物之例，可列舉選自以下群組中之化合物或其鹽。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，及 5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
此外，作為本發明所含括之具體的化合物之某一型態，可列舉選自以下群組中之化合物或其鹽。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)苯酚，及 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
此外，作為本發明所含括之具體的化合物之某一型態，可列舉選自以下群組中之化合物或其鹽。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，及 5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
此外，作為本發明所含括之具體的化合物之某一型態，可列舉選自以下群組中之化合物或其鹽。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚，及 5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
此外，作為本發明所含括之具體的化合物之某一型態，可列舉選自以下群組中之化合物或其鹽。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚，及 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
作為本發明所含括之具體的化合物之例，可列舉以下化合物。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚一鹽酸鹽， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚一鹽酸鹽， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚一鹽酸鹽，及 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚二鹽酸鹽。
此外，作為本發明所含括之具體的化合物之某一型態，可列舉以下化合物。 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚一鹽酸鹽， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚一鹽酸鹽，及 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚二鹽酸鹽。
在式(I)的化合物中，取決於取代基的種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)的化合物或其鹽有時僅以異構物中之一種形態記載，但本發明亦含括其以外之異構物，亦含括異構物經分離而得之物，或該等之混合物。
此外，式(I)的化合物或其鹽有時會具有不對稱中心或軸不對稱，可存在基於此之鏡像異構物(光學異構物)。式(I)的化合物或其鹽含括經單離之個別的(R)體、(S)體等鏡像異構物、該等之混合物(包含外消旋混合物或非外消旋混合物)中之任何者。在某一型態中，鏡像異構物係「立體化學上純粹」。所謂「立體化學上純粹」，係指熟習該項技術者可辨識為實質上立體化學上純粹之程度的純度。作為另一型態，鏡像異構物為擁有例如90%ee(enantiomeric excess)以上、95%ee以上、98%ee以上、99%ee以上的立體化學純度之化合物。
再者，本發明亦含括式(I)所示之化合物的製藥學上可容許的前藥。所謂製藥學上可容許的前藥，係具有可藉由加溶媒分解或在生理學條件下轉換成胺基、羥基、羧基等之基之化合物。作為形成前藥之基，可列舉例如Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)或「醫藥品的開發」(廣川書店，1990年)第7卷 分子設計163-198所記載之基。
此外，所謂式(I)的化合物的鹽，係式(I)的化合物的製藥學上可容許的鹽，取決於取代基的種類，有時會形成酸加成鹽或與鹼之鹽。具體而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苄醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼，甲基胺、乙基胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽；與乙醯基白胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
再者，本發明亦含括式(I)的化合物或其鹽的各種水合物或溶媒合物，及結晶多形性物質。
此外，本發明含括所有經製藥學上可容許的1種以上放射性或非放射性同位素標定之式(I)的化合物或其鹽。作為使用於本發明化合物的同位素標定之適合的同位素之例，包含氫( 2H及 3H等)、碳( 11C、 13C及 14C等)、氮( 13N及 15N等)、氧( 15O、 17O及 18O等)、氟( 18F等)、氯( 36Cl等)、碘( 123I及 125I等)、磷( 32P等)、硫( 35S等)的同位素。經同位素標定之本案發明之化合物可使用於藥物及/或基質的組織分佈研究等研究等。例如，氚( 3H)、碳14( 14C)等放射性同位素係由於標定容易性及檢測簡便性，而可在本目的下使用。取代成更重的同位素，例如氫取代成氘( 2H)，有時會因代謝安定性提升而在治療上有利(例如在活體內(in vivo)之半衰期增加、需要用量減少、藥物相互作用減少)。取代成發射正電子之同位素( 11C、 18F、 15O及 13N等)可在正電子斷層法(PET)試驗中使用，以便試驗基質受體佔有率。本發明之經同位素標定之化合物一般可藉由熟習該項技術者所知之以往的手法，或者使用經同位素標定之適切的試劑來代替未經標定之試劑，藉由與實施例或製造例同樣的製法等予以製造。例如，藉由對2-[4-(4-胺基丁氧基)呔嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚(製造例64的化合物)施行公知的[ 11C]乙醯基化反應(International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes，第39卷，第4號，第287-290頁，1988年)，便可獲得實施例81的化合物的羰基的碳原子經取代成 11C之化合物。
(製造法) 式(I)的化合物或其鹽可利用基於其基本結構或取代基的種類之特徵，應用多種公知的合成法予以製造。此時，取決於官能基的種類，有時在從原料至中間體之階段預先將該官能基置換成適當的保護基(能夠輕易地轉化成該官能基之基)係在製造技術上有效。作為此種保護基，可列舉例如P. G. M. Wuts及T. W. Greene著，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」所記載之保護基等，只要因應此等反應條件而適宜選擇使用即可。在此種方法中，可藉由在導入該保護基並施行反應之後，視需要去除保護基，而獲得所期望的化合物。
此外，式(I)的化合物的前藥係與上述保護基同樣地，可藉由在從原料至中間體之階段導入特定的基，或者使用所獲得之式(I)的化合物進一步施行反應而予以製造。反應可應用通常的酯化、醯胺化、脫水等熟習該項技術者所公知的方法施行。
以下，對式(I)的化合物的代表性製造法進行說明。各製法亦可參照該說明所附之參考文獻而施行。另外，本發明之製造法並不限定於以下所示之例。
在本說明書中，有時使用以下簡寫符號。
CN：氰基，COMU：({[(1-氰基-2-側氧基亞乙基)胺基]氧基}-4-N-嗎啉基亞甲基)二甲基銨六氟磷酸鹽，DMF：N,N-二甲基甲醯胺，DMSO：二甲基亞碸，DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺，EDC・HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物，HOBt：1-羥基苯并三唑，NMP：1-甲基吡咯啶-2-酮，Me：甲基，Oxone(註冊商標)：過氧化一硫酸鉀，Pd-118：[1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，PdCl 2(PPh 3) 2：雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，PdCl 2(dppf)：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物，PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物・二氯甲烷加成物，Pd 2(dba) 3：(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)，Pd(PPh 3) 4：肆(三苯基膦)鈀，RuPhos Pd G3：(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽，SPhos Pd G3：(2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸，TBS：第三丁基(二甲基)矽烷基，THF：四氫呋喃，Tf：三氟甲磺醯基，TFA：三氟醋酸，XPhos：2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯，ODS：十八烷基矽烷基。
(第一製法)
Figure 02_image047
(X 1為鹵素，R a及R b皆為H，或者R a及R b與該R a及R b所鍵結之亞硼酸殘基成為一體而形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。以下相同)。
(第一步驟) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIa)~(IIIc)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物之步驟。可因應屬於連結子之L的種類，而選自以下1~5的步驟。
(第一步驟-1) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIa)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物中，L為-O-之化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IIa)的化合物及式(IIIa)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱下，較佳係於0~190℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類，吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉氫化鈉、第三丁氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。在氯化苄基三甲基銨、溴化四丁基銨、18-冠-6-醚等相間移動觸媒的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第一步驟-2) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIb)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物中，L為-NR 3-之化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IIa)的化合物及式(IIIb)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在對反應呈惰性的溶媒中或無溶媒下，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~220℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、環戊醇等醇類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼，或氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第一步驟-3) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIb)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物中，L為-NR 3-之化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IIa)的化合物及式(IIIb)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒、配位子及鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉醋酸鈀、Pd 2(dba) 3等。作為配位子之例，並無特別限定，可列舉2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、三第三丁基膦、XPhos等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。 [文獻] Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696(2005)
(第一步驟-4) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIb)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物中，L為-NR 3-之化合物之步驟。此步驟係由將式(IIa)的化合物轉換成式(IIb)的化合物之第一階段，及將式(IIb)的化合物轉換成式(IV)的化合物之第二階段所構成。
(第一階段) 在此反應中，係將式(IIa)的化合物在金屬碘化物的存在下，在氫碘酸中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~100℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之金屬碘化物之例，並無特別限定，可列舉碘化鈉、碘化鉀等。
(第二階段) 在此反應中，係等量使用式(IIb)的化合物及式(IIIb)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒及鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~190℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉碘化銅(I)、氧化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、2-噻吩羧酸銅(I)等。在脯胺酸、乙二胺等配位子的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，乙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇等醇類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第一步驟-5) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIIc)的化合物之反應而獲得式(IV)的化合物中，L為-CR 4R 5-之化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IIa)的化合物及式(IIIc)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉碘化銅(I)、乙醯基丙酮鐵(III)等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第二步驟) 本步驟為藉由式(IV)的化合物與式(V)的化合物之反應而獲得式(I)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IV)的化合物及式(V)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒及鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3、RuPhos Pd G3、SPhos Pd G3、Pd-118等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鉀、氫氧化鈉、第三丁氧化鈉等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第二製法)
Figure 02_image049
(R 6a為經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-5烷基、-C 1-5伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)或-C 1-5伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)。以下相同)。
本製法為獲得式(I)的化合物中，L為-CR 4R 5-，R 4及R 5皆為H，R 6為-CH 2-(經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-5烷基)、-CH 2-C 1-5伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)或-CH 2-C 1-5伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)之化合物(Iz)之製法。
(第一步驟) 本步驟為藉由式(IIa)的化合物與式(IIId)的化合物之反應而獲得式(VI)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IIa)的化合物及式(IIId)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒及鹼的存在下，較佳係在銅鹽的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁氧化鈉、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、二異丙基胺、吡咯啶等。作為銅鹽，可列舉碘化銅(I)等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。另外，本反應亦可在藉由第一製法所記載之第一步驟-4中之第一階段的反應將式(IIa)的化合物轉換成式(IIb)的化合物後施行。 [文獻] Chemical Reviews, 107, pp 874-922(2007)
(第二步驟) 本步驟為藉由式(VI)的化合物的還原反應而獲得式(IVa)的化合物之步驟。在此反應中，係將式(VI)的化合物在觸媒的存在下，於氫環境下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~50℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉鈀載持碳、氫氧化鈀、氧化鉑等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，水、醋酸乙酯、醋酸及此等之混合物。
(第三步驟) 本步驟為依與第一製法的第二步驟同樣的方式，藉由式(IVa)的化合物與式(V)的化合物之反應而獲得式(Iz)的化合物之步驟。
(第三製法)
Figure 02_image051
(R c為C 1-6烷基，X 2為鹵素或-OTf。以下相同)。
本製法為獲得式(I)的化合物中，L為-NR 3-之化合物(Iaa)之製法。
(第一步驟) 本步驟為藉由式(VII)的化合物的氰基化反應而獲得式(VIII)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(VII)的化合物及氰化金屬或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之氰化金屬之例，並無特別限定，可列舉氰化鋅、氰化銅、氰化鈉、氰化鉀等。作為觸媒之例，並無特別限定，可列舉Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第二步驟) 本步驟為藉由式(VIII)的化合物與氨之反應而獲得式(IX)的化合物之步驟。在此反應中，係將式(VIII)的化合物及氨在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~100℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶媒之例，並無特別限定，可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第三步驟) 本步驟為藉由式(IX)的化合物與式(IIIb)的化合物之反應而獲得式(X)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IX)的化合物及式(IIIb)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、環戊醇等醇類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第四步驟) 本步驟為藉由式(X)的化合物與肼一水合物之反應而獲得式(XIa)的化合物及/或式(XIb)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(X)的化合物及肼一水合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~100℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶媒之例，並無特別限定，可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，乙腈等。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(第五步驟) 本步驟為由式(XIa)或式(XIb)的化合物獲得式(IVb)的化合物之步驟。可因應起始原料及X 2的種類，而選自以下1~3的步驟。
(第五步驟-1) 本步驟為由式(XIa)的化合物獲得式(IVb)的化合物中，X 2為-OTf之化合物之步驟。在此反應中，係將式(XIa)的化合物及三氟甲磺醯基化劑在鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~室溫，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之三氟甲磺醯基化劑之例，並無特別限定，可列舉三氟甲磺酸酐、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉氫化鈉、第三丁氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。
(第五步驟-2) 本步驟為由式(XIa)的化合物獲得式(IVb)的化合物中，X 2為鹵素之化合物之步驟。在此反應中，係將式(XIa)的化合物及鹵化劑在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之鹵化劑之例，並無特別限定，可列舉氧氯化磷、氧溴化磷、亞硫醯氯等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類，NMP、DMF及此等之混合物。
(第五步驟-3) 本步驟為由式(XIb)的化合物獲得式(IVb)的化合物中，X 2為鹵素之化合物之步驟。在此反應中，係將式(XIb)的化合物及重氮化劑在鹵化銅的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於0℃~室溫，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之重氮化劑之例，並無特別限定，可列舉亞硝酸鈉、亞硝酸第三丁酯等。作為鹵化銅之例，並無特別限定，可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類，乙腈、NMP、DMF及此等之混合物。在鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等鹵化氫的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。
(第六步驟) 本步驟為藉由式(IVb)的化合物與式(V)的化合物之反應而獲得式(Iaa)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(IVb)的化合物及式(V)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在觸媒及鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之觸媒之例，並無特別限定，可列舉Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3、RuPhos Pd G3等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁氧化鈉等。作為溶媒之例，並無特別限定，可列舉二乙基醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO及此等之混合物。此外，本反應亦可在微波照射下施行。
(原料合成-1)
Figure 02_image053
(R d為三(C 1-6烷基)矽烷氧基或吡咯啶-1-基。以下相同)。
本製法為藉由式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物之反應而獲得式(IIa)的化合物中，環A為C 5-8環烯基或5~11員部分不飽和雜環基之化合物之製法。在此製法中之反應中，係等量使用式(XIII)的化合物及式(XIV)的化合物或者過量使用任一者，將此等之混合物在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為用於本反應之溶媒，並無特別限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類等及此等之混合物。
(原料合成-2)
Figure 02_image055
本製法為由式(XV)的化合物獲得式(IIa)的化合物之製法。
(第一步驟) 本步驟為藉由式(XV)的化合物與肼一水合物之反應而獲得式(XVI)的化合物之步驟。在此反應中，係過量使用肼一水合物，將與式(XV)的化合物之混合物在無溶媒或對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~200℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為用於本反應之溶媒，並無特別限定，可列舉乙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇等醇類，乙腈、DMF、NMP、DMSO等及此等之混合物。
(第二步驟) 本步驟為由式(XVI)的化合物獲得式(XVII)的化合物之步驟。在此反應中，在酸的存在下，將式(XVI)的化合物在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之酸之例，並無特別限定，可列舉鹽酸、硫酸、醋酸等。作為用於本反應之溶媒，並無特別限定，可列舉乙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇等醇類，水、乙腈、DMF、NMP、DMSO等及此等之混合物。
(第三步驟) 本步驟為藉由式(XVII)的化合物與氯化劑之反應而獲得式(XIIa)的化合物之步驟。在此反應中，係過量使用氯化劑，將與式(XVII)的化合物之混合物於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~200℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之氯化劑之例，並無特別限定，可列舉氧氯化磷、亞硫醯氯等。添加少量的DMF有時在使反應順利地進行上實屬有利。
(原料合成-3)
Figure 02_image057
本製法為由式(XVIII)的化合物獲得式(IIa)的化合物之製法。
(第一步驟) 本步驟為藉由式(XVIII)的化合物與肼甲酸第三丁酯之反應而獲得式(XIX)的化合物之步驟。在此反應中，係等量使用式(XVIII)的化合物及肼甲酸第三丁酯或者過量使用任一者，將此等之混合物在縮合劑及鹼的存在下，在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之縮合劑之例，並無特別限定，可列舉HATU、EDC・HCl、COMU等。作為鹼之例，並無特別限定，可列舉三乙基胺、DIPEA等。作為用於本反應之溶媒，並無特別限定，可列舉THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵化碳類，乙腈、NMP、DMF、DMSO等及此等之混合物。在HOBt的存在下施行反應，有時在使反應順利地進行上實屬有利。
(第二步驟) 本步驟為由式(XIX)的化合物獲得式(XVII)的化合物之步驟。在此反應中，在酸的存在下，將式(XIX)的化合物在對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱回流下，較佳係於室溫~150℃，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之酸之例，並無特別限定，可列舉鹽酸、硫酸等。作為用於本反應之溶媒，並無特別限定，可列舉水、醋酸乙酯、1,4-二㗁烷等。
(第三步驟) 本步驟為與原料合成-2的第三步驟同樣地，藉由式(XVII)的化合物與氯化劑之反應而獲得式(XIIa)的化合物之步驟。
(其他製法) 藉由以前述製法所獲得之式(I)的化合物作為原料，再者，施行烷基化、苄基化、酯化、醯胺化、醯基化、磺醯基化、氧化反應、保護反應、脫保護反應等熟習該項技術者通常所使用之化學修飾反應，便可獲得另外的式(I)的化合物。
式(I)的化合物係以游離化合物、其鹽、水合物、溶媒合物或結晶多形性物質之形式予以單離，加以純化。式(I)的化合物的鹽亦可藉由付諸於常法的造鹽反應而予以製造。單離、純化係應用萃取、分別結晶化、各種分劃層析等通常的化學操作而施行。各種異構物可藉由選擇適當的原料化合物而予以製造，或者可利用異構物間之物理化學性質之差異而加以分離。例如，光學異構物係藉由外消旋體的一般光學分割法(例如導向與光學活性鹼或酸之非鏡像鹽之分別結晶化，或使用對掌性管柱等之層析等)獲得，此外，亦可由適當的光學活性原料化合物製造。
式(I)的化合物的藥理活性係藉由以下數個試驗予以確認。另外，該藥理活性亦可藉由周知的改良試驗予以確認。
試驗例1：THP-1 IL-1β產生抑制試驗 對THP-1細胞添加50ng/mL的PMA(phorbol myristate acetate，SIGMA，P1585)並於37℃培養2日。將培養液更換成不含血清之RPMI-1640培養基，添加濃度既知的化合物並於37℃培養15分鐘。以終濃度分別成為50ng/mL、5mM之方式添加LPS(Lipopolysaccharide，SIMGA，L2880)、ATP(Adenosine triphosphate，SIGMA，A2383)，於37℃培養2小時。回收上清液，藉由ELISA法測定IL-1β的濃度(DuoSet ELISA human IL-1β，R&D Systems，DY201)。相對於被驗化合物的濃度的對數值，標繪IL-1β濃度，藉由sigmoid Emax模型非線性回歸分析算出IC 50值。
將結果示於表1。已確認實施例化合物抑制NLRP3發炎體的活化，抑制IL-1β產生。
Figure 02_image059
Figure 02_image061
試驗例2：TNF-α產生抑制試驗 對THP-1細胞添加50ng/mL的PMA(phorbol myristate acetate，SIGMA，P1585)並於37℃培養2日。將培養液更換成不含血清之RPMI-1640培養基，添加濃度既知的化合物並於37℃培養15分鐘。以終濃度各自成為50ng/mL之方式添加LPS(Lipopolysaccharide，SIMGA，L2880)，於37℃培養2小時。回收上清液，藉由ELISA法測定TNF-α的濃度(DuoSet ELISA human TNF-α，R&D Systems，DY210)。相對於被驗化合物的濃度的對數值，標繪TNF-α濃度，藉由sigmoid Emax模型非線性回歸分析算出IC 50值。
已確認屬於式(I)的化合物之實施例1、2(1)、3(1)、4(1)、5、70、73、83、88、99、111、124及125在本試驗中顯示出10μM以上的IC 50值。
試驗例3：大鼠中樞神經IL-1β產生試驗 在異氟烷麻醉下對10~14週齡的雄性Wistar大鼠腦池內投予12.5μg/5μL的LPS(SIGMA，L2880)，在其2小時後，經口投予被驗化合物。再者，在1小時後，腦池內投予50μg/5μL的BzATP(2’(3’)-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5’-triphosphate triethylammonium salt，SIGMA，B6396)，在30分鐘後，回收腦脊髓液。腦脊髓液係以使用抗IL-1β抗體(Millipore，AB1832P)之西方墨點法(Western blotting method)對IL-1β p17進行定量，算出相對於溶媒投予組之抑制率。
針對屬於式(I)的化合物之實施例1、2(1)、3(1)及124，將相對於溶媒投予組之IL-1β p17的抑制率示於下表。另外，表中，Dose表示各被驗化合物的投予量，Ex1、Ex2(1)、Ex3(1)及Ex124表示實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124，將未測定之情況表示為NT。已確認此等化合物顯示出IL-1β產生抑制作用。
Figure 02_image063
試驗例4：在小鼠α-突觸核蛋白纖維誘發神經發炎模型中之運動機能評估 對雄性C57BL/6J小鼠，將8μg的小鼠α-突觸核蛋白纖維化蛋白質(StressMarq Biosciences Inc.，SPR-324)投予至左側的紋狀體(striatum)。在14~15週後，將懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之被驗化合物一日經口投予1次。在陰性對照組中，係投予0.5%甲基纖維素溶液。在投予開始起4週後，以掛線試驗評估運動機能。使小鼠抓住水平拉緊之金屬絲，持續進行落下之後再使其抓住之操作3分鐘，記錄落下之次數。在本試驗中，已確認特定的式(I)的化合物或其鹽顯示出對運動障礙之改善效果。
試驗例5：小鼠離體(ex vivo)IL-1β產生試驗 將懸浮於0.5%甲基纖維素中之化合物以任意的用量對雄性C57BL/6J小鼠施行單次或複數次經口投予，採取任意的時間後之血液。將LPS以終濃度成為50ng/mL之方式加入至血液中，於37℃培養3小時。然後，以終濃度成為5mM之方式加入ATP，於37℃培養30分鐘。藉由離心分離除去血球後，藉由ELISA法測定IL-1β的濃度(DuoSet ELISA mouse IL-1β，R&D Systems，DY401)。
試驗例6：活體外(in vitro)光毒性試驗 活體外光毒性試驗的評估係按照ICH S10：醫藥品的光安全性評估指南(藥食審查發0521第1號)，並按照OECD指南(OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432：In vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test, 2019)所記載之方法施行。在本試驗中，已確認實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124的化合物不具光毒性作用。
試驗例7：安全性藥理試驗 作為安全性藥理試驗，係施行human Ether-a-go-go Related Gene(以下表示為hERG)通道阻礙作用的評估。hERG通道阻礙作用的評估係使用將Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 12, 1, 78-95(2009)所記載之方法進行改良而得之方法。在本試驗中，實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124的化合物係顯示出10μM以上的IC 50值。
由以上結果，可期待式(I)的化合物或其鹽可作為安全性較高的醫藥品，使用於發炎性疾病或神經變性疾病等的預防及/或治療等。
表1所示之式(I)的化合物或其鹽係藉由試驗例1顯示出會抑制IL-1β的產生，此外，實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124的化合物係藉由試驗例3顯示出在中樞神經系統中亦具有IL-1β的產生抑制作用。再者，特定的式(I)的化合物或其鹽在試驗例4所記載之由α-突觸核蛋白纖維所誘發之α-突觸核蛋白病變的小鼠模型中顯示出改善運動機能。由以上結果，可強烈期待式(I)的化合物或其鹽可使用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病，特定而言，包含帕金森氏症、多系統萎縮症及路易氏體型失智症在內之α-突觸核蛋白病變。
此外，由試驗例6、7之結果，顯示出實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124的化合物不會顯示出光毒性作用，hERG通道阻礙作用亦較弱。由以上結果，可強烈期待實施例1、實施例2(1)、實施例3(1)及實施例124的化合物成為安全性較高的醫藥品。
含有1種或2種以上式(I)的化合物或其鹽作為有效成分之醫藥組成物可使用該領域中通常所使用之賦形劑，即，藥劑用賦形劑或藥劑用擔體等，藉由通常所使用之方法予以調製。
投予可為經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或經由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予中之任何形態。
作為用於經口投予之固體組成物，係使用錠劑、散劑、顆粒劑等。在此種固體組成物中，係將1種或2種以上有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物亦可依照常法含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑、散劑、顆粒劑或丸劑亦可依需要以蠟、糖衣或者胃溶性或腸溶性物質的膜進行被膜。
用於經口投予之液體組成物包含藥劑上可容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，並包含一般所使用之惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物係除了惰性稀釋劑以外，亦可含有諸如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，係包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有諸如乙醇之醇類。此種組成物亦可進一步包含等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑。此等係藉由例如通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑的摻合或照射而予以無菌化。此外，此等亦可製造無菌的固體組成物，在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌的注射用溶媒中而使用。
作為外用劑，含括軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凍膠劑、糊劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。其含有一般所使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑係使用固體、液體或半固體狀者，可依照以往公知的方法予以製造。亦可適宜添加例如公知的賦形劑，再者，pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投予可使用適當的用於吸入或吹送之設備。例如，可使用計量投予吸入設備等公知的設備或噴霧器，將化合物單獨地或以經調配之混合物的粉末之形式，或者與醫藥上可容許的擔體進行組合而製成溶液或懸浮液來進行投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或複數次投予用，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可為使用適當的推噴劑，例如氯氟烷烴或二氧化碳等適合的氣體之加壓氣溶膠噴霧等形態。
通常，在經口投予之情況，1日投予量較適當為每體重約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，以1次或分成2次~4次投予。在靜脈內投予之情況，1日投予量較適當為每體重約0.0001~10mg/kg，1日1次~分成複數次投予。此外，作為經黏膜劑，係1日1次~分成複數次投予每體重約0.001~100mg/kg。投予量係考慮到症狀、年齡、性別等，因應個別的情況而適宜決定。
依投予途徑、劑型、投予部位、賦形劑或添加劑的種類而有所不同，本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%，作為某一型態，0.01~50重量%的屬於有效成分之1種或其以上式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物可與前述被認為式(I)的化合物顯示出有效性之疾病的多種治療劑或預防劑進行併用。該併用可同時投予，或者個別連續地，或相隔所期望的時間間隔進行投予。同時投予製劑可為摻合劑，亦可個別地加以製劑化。 [實施例]
以下，基於實施例，進一步詳細地說明式(I)的化合物的製造法。另外，本發明並不限定於下述實施例所記載之化合物。此外，將原料化合物的製法示於製造例。此外，式(I)的化合物的製造法並非僅限定於以下所示之具體實施例的製造法，式(I)的化合物亦可藉由此等製造法之組合或對熟習該項技術者而言顯而易見的方法予以製造。
另外，將在以下條件下進行測定所獲得之DSC曲線的起始溫度記載於下述表中。DSC測定係使用DSC Q2000(TA Instruments製)，在測定溫度範圍：25~300℃，升溫速度：10℃/min，氮流量：50mL/min之條件下，使用鋁製樣品盤，以未蓋住樣品盤之狀態施行測定。由於DSC曲線的起始溫度可因測定條件而稍許改變，故不應該嚴格地理解。
粉末X射線繞射係使用Empyrean(PANalytical製)，在管球：Cu，管電流：40mA，管電壓：45kV，步進寬度：0.013°，波長：1.5418Å，測定繞射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件下，或使用SmartLab(Rigaku製)，在管球：Cu，管電流：200 mA，管電壓：45 kV，步進寬度：0.005°，波長：1.5418Å，測定繞射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件下進行測定。另外，粉末X射線繞射圖案於數據的性質上，在結晶的同一性認定中，晶格間隔或整體的圖案實屬重要，粉末X射線繞射中之繞射角(2θ(°))的誤差範圍通常±為0.2°，但繞射角及繞射強度可因結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件而稍許改變，故不應該嚴格地理解。
此外，在實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡寫符號。 其分別表示：PEx：製造例編號，Ex：實施例編號，PSyn：以同樣的方法所製造而得之製造例編號，Syn：以同樣的方法所製造而得之實施例編號，Str：化學結構式，DAT：物理化學數據，EI+：質量分析中之m/z值(電子離子化法EI，在沒有指明之情況，[M]+)，ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，在沒有指明之情況，[M+H]+)，FAB：質量分析中之m/z值(離子化法FAB，在沒有指明之情況，[M+H]+)，CI：質量分析中之m/z值(離子化法CI，在沒有指明之情況，[M+H]+)， 1H-NMR(400 MHz, CDCl 3)：CDCl 3中之 1H-NMR中之訊號的δ值(ppm)， 1H-NMR(500 MHz, CDCl 3)：CDCl 3中之 1H-NMR中之訊號的δ值(ppm)， 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)：DMSO-d 6中之 1H-NMR中之訊號的δ值(ppm)， 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6)：DMSO-d 6中之 1H-NMR中之訊號的δ值(ppm)，J：偶合常數，s：單峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：二重二重峰，br：寬峰(例：br s)，m：多重峰，DSC 1：在DSC測定中看出吸熱峰(分解點)之溫度(起始溫度)，DSC 2：在DSC測定中看出吸熱峰(非晶質的分解點)之溫度(起始溫度)，2θ：粉末X射線繞射中之峰的繞射角。
在後述表中之PSyn及Syn的欄中記載-(連字號)者，係表示在製造例或實施例的項目中以文字之形式記載製造方法者。
此外，為了方便，將濃度mol/l表示為M。例如，1M氫氧化鈉水溶液係意味1mol/l的氫氧化鈉水溶液。
製造例1 將1,4-二氯-5,6,7,8-四氫呔嗪(10.92g)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(16.3g)、DIPEA(28mL)、環戊醇(55mL)之混合物於160℃攪拌2日。將反應混合物放冷至室溫後，加入水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)、氯仿/甲醇(9/1)，分離出有機層。將水層以氯仿/甲醇(9/1)進行萃取，合併有機層並以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(8.24g)。
製造例2 在1,4-二氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪(1g)、環戊醇(5mL)之混合物中，於室溫加入(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(1.48g)、DIPEA(1.7mL)，於160℃攪拌44小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿、水，於室溫攪拌10分鐘。分離出有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇、(1R,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(386mg)。
製造例3 將6-苄基-1,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪(1.145g)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(890mg)、DIPEA(2.7mL)、NMP(15mL)之混合物於160℃攪拌24小時。在反應混合物中加入(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(420mg)、DIPEA(1.3mL)，於160℃攪拌20小時。將反應混合物放冷至室溫後，加入醋酸乙酯、水，分離出有機層。將水層以醋酸乙酯進行萃取，合併有機層並以水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，從低極性側的部分以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(6-苄基-1-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(36.1mg)，從高極性側的部分以油狀物之形式獲得(1R,2R)-2-[(6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(504.8mg)。
製造例4 在1,4-二氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪(1g)、環戊醇(5mL)之混合物中於室溫加入(1S,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(1.48g)、DIPEA(1.68mL)，於160℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入DIPEA(1mL)，於160℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)，於室溫攪拌10分鐘。分離出有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(1S,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇及(1S,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(774mg)。
製造例5 在1,4-二氯-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪(502.7mg)、環戊醇(3mL)之混合物中於室溫加入(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(394mg)、DIPEA(0.393mL)，於氬環境下，於160℃攪拌2日。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、飽和氯化鈉水溶液/水(1/1)，於室溫攪拌10分鐘。分離出有機層，進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(57.4mg)。
製造例42 在2,3-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(1g)、甲醇(20mL)之混合物中加入鹽酸(12M，0.6mL)、氧化鉑(100mg)，於氫環境下，於室溫攪拌整夜。在反應混合物中加入甲醇(20mL)、DMF(20mL)，於氬環境下，攪拌1小時。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入甲苯，於減壓下，進行濃縮。在所獲得之固體中加入醋酸乙酯，進行研磨。濾取固體，以醋酸乙酯洗淨，以固體之形式獲得2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮一鹽酸鹽(1.19g)。
製造例43 在2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮一鹽酸鹽(800mg)、二氯甲烷(16mL)之混合物中加入DIPEA(0.250mL)、苄醛(0.500mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.1g)，於室溫攪拌整夜。在反應混合物中加入水，以氯仿/甲醇(5/1)進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得6-苄基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(515mg)。
製造例44 將6-苄基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(100mg)、磷醯氯(2mL)之混合物於120℃攪拌2小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，加入甲苯，於減壓下，進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入氯仿(3mL)，於冰冷下加入DIPEA(1mL)。在反應混合物中加入水後，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得6-苄基-1,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪(87mg)。
製造例45 於氮環境下，在1,4-二氯呔嗪(720mg)、4-羥基-1λ 6-硫雜環己-1,1-二酮(540mg)、THF(14mL)之混合物中，於冰冷下加入氫化鈉(55%，流動石蠟分散體，190mg)，於相同溫度攪拌30分鐘後，升溫至室溫，攪拌3日。在反應混合物中加入水、醋酸乙酯，濾取固體，以水、醋酸乙酯洗淨，以固體之形式獲得4-[(4-氯呔嗪-1-基)氧基]-1λ 6-硫雜環己-1,1-二酮(681mg)。
製造例47 在(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(100mg)、1,4-二㗁烷(3.2mL)之混合物中，加入2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(350mg)、RuPhos Pd G3(45mg)、碳酸鉀(147mg)、水(0.64mL)，在微波照射下，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿、水，分離出有機層。將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-({4-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基}胺基)環己-1-醇(106mg)。
製造例48 於氬環境下，將(1R,2R)-2-[(6-苄基-1-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(34mg)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(38mg)、RuPhos Pd G3(3mg)、碳酸鉀(38mg)、1,4-二㗁烷(1mL)、水(0.100mL)之混合物在微波照射下，於130℃攪拌60分鐘。在反應混合物中加入水、氯仿，分離出有機層。將水層以氯仿進行萃取後，合併有機層並以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得2-(6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(15.6mg)。
製造例63 在[4-({4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]呔嗪-1-基}氧基)丁基]胺甲酸第三丁酯(1.38g)、二氯甲烷(14mL)、三乙基胺(1.21mL)之混合物中，加入醋酸酐(0.330mL)、4-二甲基胺基吡啶(71mg)，於室溫攪拌整夜。在反應混合物中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化後，將所獲得之固體以己烷/醋酸乙酯(4/1)洗淨，以固體之形式獲得醋酸2-(4-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁氧基}呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酯(1.24g)。
製造例64 在醋酸2-(4-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁氧基}呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酯(1.24g)、二氯甲烷(13mL)之混合物中，加入三氟醋酸(1.83mL)，於室溫攪拌整夜。在反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇/氨水)進行純化。將所獲得之殘渣與氯仿、甲醇進行混合，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之固體以己烷/醋酸乙酯(4/1)洗淨，藉此以固體之形式獲得2-[4-(4-胺基丁氧基)呔嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚(607mg)。
製造例65 將2-[4-(4-胺基丁氧基)呔嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚(403mg)、乙醯氯(0.075mL)、DIPEA(0.495mL)、二氯甲烷(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入乙醯氯(0.075mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入DIPEA(0.495mL)、乙醯氯(0.075mL)，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入乙醯氯(0.075mL)，於室溫攪拌4日。在反應混合物中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得醋酸2-[4-(4-乙醯胺基丁氧基)呔嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酯(401mg)。
製造例67 於氬環境下，在1-氯-4-碘-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪(500mg)、(2R)-丁-3-炔-2-醇(0.150mL)、THF(8mL)之混合物中，於冰冷下加入PdCl 2(PPh 3) 2(126mg)、碘化銅(I)(17mg)、二異丙基胺(0.755mL)後，升溫至室溫，攪拌5小時。在反應混合物中加入水、飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將水層以氯仿進行萃取，合併有機層並以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以油狀物之形式獲得(2R)-4-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪-1-基)丁-3-炔-2-醇(267mg)。
製造例69 在(2R)-4-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪-1-基)丁-3-炔-2-醇(267mg)、乙醇(6mL)之混合物中，加入氧化鉑(67mg)，於氫環境下，於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入Celite(註冊商標)並進行攪拌後，將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮，藉此以油狀物之形式獲得(2R)-4-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪-1-基)丁-2-醇(260mg)。
製造例70 於氬環境下，將1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪(1.50g)、碘化鈉(3.1g)、57%氫碘酸(9mL)之混合物在微波照射下，於100℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得1-氯-4-碘-6,7-二氫-5H-環戊[d]噠嗪(1.9g)。
製造例72 於氬環境下，將1,4-二氯-5,6,7,8-四氫呔嗪(100mg)、(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇一鹽酸鹽(95mg)、醋酸鈀(22mg)、(+/-)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(90mg)、碳酸銫(385mg)、1,4-二㗁烷(2mL)之混合物於100℃攪拌24小時。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得{3-[(4-氯-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}甲醇(46.2mg)。
製造例73 在第三丁基[(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)氧基]二(甲基)矽烷(1.42g)、甲苯(20mL)之混合物中，於冰冷下加入3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(1g)，於室溫攪拌0.5小時，於120℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下，進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得1,4-二氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪(1.08g)。
製造例74 於氬環境下，在第三丁基二(甲基)[(2,3,6,7-四氫氧雜環庚烯-4-基)氧基]矽烷及第三丁基二(甲基)[(2,5,6,7-四氫氧雜環庚烯-4-基)氧基]矽烷之混合物(11.67g)中，加入甲苯(121mL)、3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(6.61g)，於120℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫後，使用甲醇、氯仿進行過濾。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得1,4-二氯-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪(502.7mg)。
製造例76 在2-胺基-5-環丙基苯酚(3.50g)、乙醇(50mL)之混合物中於-15℃加入鹽酸(12M，15.8mL)，於相同溫度攪拌10分鐘。在反應混合物中於-15℃加入亞硝酸戊酯(9.6mL)，於相同溫度攪拌30分鐘後，於-15℃滴入碘化鉀(50.6g)及水(50mL)之混合物，升溫至室溫，攪拌20小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯，分離出有機層。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得5-環丙基-2-碘苯酚(5g)。
製造例77 在1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(920mg)、1,4-二㗁烷(9.2mL)之混合物中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.24g)、PdCl 2(dppf)(238mg)、醋酸鉀(957mg)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入PdCl 2(dppf)(238mg)，於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(620mg)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入己烷，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮，藉此以油狀物之形式獲得2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.98g)。
製造例81 在4-溴-3-羥基苄醛(2.86g)、二氯甲烷(30mL)之混合物中加入DIPEA(2.93mL)、氯甲基甲基醚(1.19mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水，分離出有機層後，於減壓下，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄醛(1.35g)。
製造例83 在4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄醛(1.35g)、二氯甲烷(20mL)之混合物中，於冰冷下加入二乙基胺基硫三氟化物(2.2mL)，於相同溫度攪拌1小時後，升溫至室溫，攪拌3小時。將反應混合物加至冰水、碳酸氫鈉、氯仿之混合物中，進行攪拌。分離出有機層，於減壓下，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得1-溴-4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(1.3g)。
製造例84 在碳酸鉀(1.65g)、DMF(7.4mL)之混合物中，於95℃耗費1小時滴入4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯酚(1.86g)、氯二(氟)醋酸鈉(2.43g)、DMF(11mL)之混合物，於相同溫度攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入碳酸鉀(1.65g)、氯二(氟)醋酸鈉(2.43g)，於95℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯、水，分離出有機層。將水層以醋酸乙酯進行萃取，將經合併之有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，藉此以油狀物之形式獲得1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(920mg)。
製造例85 於氬環境下，將1-氯-4-碘-5,6,7,8-四氫呔嗪(500mg)、(1R,2R)-2-胺基-1-甲基環己-1-醇(270mg)、碘化銅(I)(30mg)、磷酸鉀(725mg)、乙二醇(0.100mL)、1-丙醇(5mL)之混合物於90℃攪拌24小時。將反應混合物放冷至室溫後，加入氯仿、飽和氯化銨水溶液，分離出有機層。將水層以氯仿進行萃取，合併有機層並以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基]-1-甲基環己-1-醇(292mg)。
製造例86 於氬環境下，將1-苄基-5-[(三氟甲磺醯基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(3.37g)、氰化鋅(1.5g)、Pd(PPh 3) 4(1.2g)、DMF(42mL)之混合物於100℃攪拌1.5小時。放冷至室溫後，在反應混合物中加入水、醋酸乙酯，分離出有機層。將水層以醋酸乙酯進行萃取後，合併有機層並以水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得1-苄基-5-氰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(2.04g)。
製造例87 於氬環境下，將5-[(三氟甲磺醯基)氧基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(7.4g)、氰化鋅(4.3g)、Pd(PPh 3) 4(2.8g)、DMF(74mL)之混合物於100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，在反應混合物中加入醋酸乙酯、水，以Celite(註冊商標)進行過濾。分離出二層後，將水層以醋酸乙酯進行萃取。將經合併之有機層以水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得5-氰基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(4g)。
製造例88 將1-苄基-5-氰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(930mg)、氨(7M甲醇溶液，8mL)之混合物於冰冷下攪拌6小時。將反應混合物於冷藏庫中靜置18小時後，升溫至室溫，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得3-胺基-5-苄基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(828mg)。
製造例89 於冰冷下，在5-氰基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(4g)中加入氨(7M甲醇溶液，44mL)，於0℃攪拌3日。將反應混合物於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得3-胺基-6,7-二氫哌喃并[3,4-c]吡咯-1(4H)-酮(3.261g)。
製造例90 將3-胺基-5-苄基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(825mg)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(530mg)、DIPEA(0.7mL)、乙腈(20mL)之混合物於70℃攪拌19小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得5-苄基-3-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(1.12g)。
製造例91 將3-胺基-6,7-二氫哌喃并[3,4-c]吡咯-1(4H)-酮(3.26g)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(3.4g)、DIPEA(5.5mL)、乙腈(70mL)之混合物於70℃攪拌18小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得3-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫哌喃并[3,4-c]吡咯-1(4H)-酮(5.63g)。
製造例92 在5-苄基-3-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(560mg)、乙醇(10mL)之混合物中，加入肼一水合物(0.16mL)，於室溫攪拌3日。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-醇(201mg)。
製造例93 於氬環境下，在6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-醇(90mg)、THF(3mL)之混合物中，於冰冷下加入氫化鈉(55%，流動石蠟分散體，12mg)，於相同溫度攪拌20分鐘。在反應混合物中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(108mg)，於冰冷下攪拌1小時。在反應混合物中加入水、氯仿，分離出有機層。將水層以氯仿進行萃取後，合併有機層並以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯，隨後，氯仿/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得三氟甲磺酸6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-酯(40mg)。
製造例94 在(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2g)、二氯甲烷(5mL)之混合物中，加入氫氧化鈉(0.596g)、氯化苄基三乙基銨(0.922g)，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入1,4-二氯呔嗪(2.37g)，於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入水、二氯甲烷，分離出有機層後，將水層以二氯甲烷進行萃取。將經合併之有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(3R)-3-[(4-氯呔嗪-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.960g)。
製造例96 在(3R)-3-[(4-氯呔嗪-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(960mg)、二氯甲烷(10mL)之混合物中，加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，10mL)，於室溫攪拌16小時。於減壓下，將反應混合物進行濃縮後，在所獲得之固體中加入二乙基醚並進行研磨。濾取固體，以固體之形式獲得1-氯-4-{[(3R)-哌啶-3-基]氧基}呔嗪一鹽酸鹽(850mg)。
製造例97 在1-氯-4-{[(3R)-哌啶-3-基]氧基}呔嗪一鹽酸鹽(100mg)、二氯甲烷(2mL)之混合物中，加入三乙基胺(0.26mL)，於室溫攪拌30分鐘，加入乙醯氯(0.04mL)，於相同溫度攪拌2小時。在反應混合物中加入水、醋酸乙酯，分離出有機層後，將水層以醋酸乙酯進行萃取。將經合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮(作為混合物A)。在1-氯-4-{[(3R)-哌啶-3-基]氧基}呔嗪一鹽酸鹽(300mg)、二氯甲烷(10mL)之混合物中，加入三乙基胺(0.70mL)，於室溫攪拌30分鐘，加入乙醯氯(0.10mL)，於相同溫度攪拌2小時。在反應混合物中加入水、醋酸乙酯，分離出有機層後，將水層以醋酸乙酯進行萃取。將經合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮(作為混合物B)。將混合物A及混合物B合併，以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，獲得1-{(3R)-3-[(4-氯呔嗪-1-基)氧基]哌啶-1-基}乙-1-酮(280mg)。
製造例98 在氧雜環庚-4-酮(5g)、二乙基醚(50mL)之混合物中，於冰冷下加入三乙基胺(6.3mL)後，加入三氟甲磺酸第三丁基二(甲基)矽烷酯(12.3mL)，於相同溫度攪拌10分鐘。在反應混合物中加入三乙基胺(1.4mL)，於冰冷下攪拌1.5小時。在反應混合物中加入己烷、水，分離出有機層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶液進行濃縮，以油狀物之形式獲得第三丁基二(甲基)[(2,3,6,7-四氫氧雜環庚烯-4-基)氧基]矽烷及第三丁基二(甲基)[(2,5,6,7-四氫氧雜環庚烯-4-基)氧基]矽烷之混合物(11.7g)。
製造例99 在3-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫哌喃并[3,4-c]吡咯-1(4H)-酮(500mg)、2-丙醇(20mL)之混合物中，加入肼一水合物(0.300mL)，於室溫攪拌20小時。於減壓下，將反應混合物進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(1-胺基-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(200mg)。
製造例100 於氬環境下，在(1R,2R)-2-[(1-胺基-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(198mg)、氯化銅(I)(75mg)、鹽酸(12M，2.5mL)之混合物中，於冰冷下加入亞硝酸鈉(80mg)，於相同溫度攪拌1小時。在反應混合物中於冰冷下加入二氯甲烷(10mL)、水、三乙基胺(4.2mL)，進行攪拌。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，以二氯甲烷/甲醇(10/1)洗淨。分離出有機層，將水層以二氯甲烷進行萃取。將經合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(170mg)。
製造例101 將2-(6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(131.6mg)、10%鈀載持碳(51%含水，84.5mg)、甲醇(3mL)之混合物於氫環境下，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入氯仿，以Celite(註冊商標)進行過濾後，於減壓下，將濾液進行濃縮，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(89.3mg)。
製造例102 在環丁酮(0.640g)、二氯甲烷(25mL)之混合物中於室溫加入[(3R)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.524g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.416g)，於室溫攪拌5小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得[(3R)-1-環丁基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.940g)。
製造例103 在[(3R)-1-環丁基哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(225mg)、二氯甲烷(1.8mL)之混合物中，於室溫攪拌下，加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，1.8mL)後，於室溫攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，以固體之形式獲得(3R)-1-環丁基哌啶-3-胺二鹽酸鹽(250mg)。
製造例104 在(1R,2R)-N 1-(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)環己-1,2-二胺及(1R,2R)-N 1-(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)環己-1,2-二胺之混合物(393mg)中加入二氯甲烷(14mL)、三乙基胺(0.23mL)、二碳酸二第三丁酯(0.34mL)，於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得{(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己基}胺甲酸第三丁酯及{(1R,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己基}胺甲酸第三丁酯之混合物(352mg)。
製造例105 在1,4-二氯-6-(三苯基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪(1.569g)、二氯甲烷(18mL)之混合物中，於室溫攪拌下，加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，6mL)後，於室溫攪拌18.5小時。將反應混合物進行過濾，將所濾取出之固體以二乙基醚洗淨後，於減壓下進行乾燥，獲得1,4-二氯-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪一鹽酸鹽(770mg)。
製造例106 在1,4-二氯-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪一鹽酸鹽(765mg)、二氯甲烷(23mL)之混合物中，於冰冷攪拌下，加入三乙基胺(1.4mL)、二碳酸二第三丁酯(1.2mL)，一面使其自然升溫至室溫，一面攪拌17小時。將反應混合物注入水中，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。在所獲得之固體中加入二乙基醚並進行研磨。濾取所析出之固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得1,4-二氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-6-羧酸第三丁酯(788mg)。將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得1,4-二氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-6-羧酸第三丁酯(142mg)。
製造例114 將1,4-二氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪(700mg)及(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.4g)之混合物於120℃攪拌24小時。放冷至室溫後，將混合物以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(3R)-3-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯及(3R)-3-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物(481mg)。
製造例116 將1,4-二氯-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪(384mg)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇(426mg)、DIPEA(0.77mL)、環戊醇(7.4mL)之混合物於氬環境下，於145~155℃攪拌18.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水、飽和氯化鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得(1R,2R)-2-[(4-氯-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(236mg)。
製造例120 將1,4-二氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪(500mg)、(1S,3R)-3-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(795mg)、DIPEA(1.8mL)、環戊醇(5mL)之混合物於120~130℃攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入水中，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯，隨後，醋酸乙酯/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(1S,3R)-3-[(4-氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(556mg)。
製造例122 將2,3,5,7-四氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(78mg)、氧氯化磷(1mL)之混合物於98~100℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入冰水中，以冰水及二氯甲烷洗滌。於室溫攪拌下，滴入飽和碳酸氫鈉水溶液而使其成為pH約8，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得1,4-二氯-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪(92mg)。
製造例128 將(3R)-3-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯及(3R)-3-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物(478mg)、2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(680mg)、RuPhos Pd G3(163mg)、碳酸鉀(450mg)、1,4-二㗁烷(10mL)、水(2mL)之混合物於100℃攪拌4小時。放冷至室溫後，在混合物中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，各自以固體之形式獲得(3R)-3-({1-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150mg)及(3R)-3-({4-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200mg)。
製造例134 於氬環境下，將(1S,3R)-3-[(4-氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(155mg)、2-[4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(361mg)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(94mg)、碳酸鉀(159mg)、1,4-二㗁烷(6mL)、水(1.4mL)之混合物於90~110℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，注入水中後，以Celite(註冊商標)進行過濾，將濾液以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯，隨後，醋酸乙酯/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(1S,3R)-3-({4-[4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基}胺基)環己-1-醇(128mg)。
製造例144 以與製造例74同樣的反應，以固體之形式獲得1,4-二氯-5,7,8,9-四氫氧雜環庚烯并[3,4-d]噠嗪作為副生成物。
製造例152 在4-{[(1R,2S)-2-{[第三丁基二(甲基)矽烷基]氧基}環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-醇(261mg)、2,6-二甲基吡啶(0.16mL)、二氯甲烷(6mL)之混合物中，於冰冷下加入三氟甲磺酸酐(0.17mL)，於相同溫度攪拌1.5小時。在反應混合物中加入二氯甲烷、水並進行攪拌後，分離出二層。將水層以二氯甲烷進行萃取，將經合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得三氟甲磺酸4-{[(1R,2S)-2-{[第三丁基二(甲基)矽烷基]氧基}環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-酯(311mg)。
製造例154 於氬環境下，在5,5-二甲基-4-側氧基硫雜環戊烷-3-羧酸乙酯(16.169g)、DIPEA(15.3mL)、二氯甲烷(80mL)之混合物中，於-30℃攪拌下，邊滴邊加三氟甲磺酸酐(14.1mL)後，將反應混合物於-45~-15℃攪拌1小時。在反應混合物中加入水，升溫至室溫後，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得5,5-二甲基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2,5-二氫噻吩-3-羧酸乙酯(17.559g)。
製造例159 在(1S,2R)-2-胺基環己-1-醇一鹽酸鹽(608mg)、二氯甲烷(8mL)、2,6-二甲基吡啶(1.1mL)之混合物中，於冰冷下加入三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.2mL)，於相同溫度攪拌1小時，於室溫攪拌3小時。在所獲得之混合物中，於室溫加入2,6-二甲基吡啶(0.16mL)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(0.3mL)，於相同溫度攪拌20小時。在反應混合物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並進行攪拌後，分離出二層。將水層以二氯甲烷進行萃取，將經合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以油狀物之形式獲得(1R,2S)-2-{[第三丁基二(甲基)矽烷基]氧基}環己烷-1-胺(445mg)。
製造例160 在(3R)-3-({1-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150mg)及甲醇(3mL)之混合物中，於室溫加入鹽酸(12M，0.5mL)，於60℃攪拌1小時。放冷至室溫後，將反應混合物於減壓下進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入氯仿/甲醇(9/1)及鹼性矽膠，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣矽膠管柱層析(鹼性氧化矽，氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(102mg)。
製造例162 將(1R,2R)-2-[(1-氯-5,7,8,9-四氫氧雜環庚烯并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇及(1R,2R)-2-[(4-氯-5,7,8,9-四氫氧雜環庚烯并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(113mg)以逆相製備型HPLC(ODS管柱，0.1%甲酸/甲醇)進行純化，以油狀物之形式獲得(1R,2R)-2-[(1-氯-5,7,8,9-四氫氧雜環庚烯并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(62.4mg)。
製造例163 在1-氯-N-[(3R)-哌啶-3-基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-胺二鹽酸鹽(110mg)及DMF(6mL)之混合物中，於25℃加入碳酸鉀(197.99mg)及甲基碘(58.10mg)，於相同溫度攪拌16小時。將反應混合物加至水中，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶液進行濃縮，以油狀物之形式獲得1-氯-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-胺(110mg)。
製造例164 在3-環丙基苯酚(20g)及氯仿(200mL)之混合物中，於0℃加入N-溴琥珀醯亞胺(23.88g)，於15℃攪拌16小時。於減壓下，將反應混合物進行濃縮，以矽膠管柱層析(石油醚)進行純化，以油狀物之形式獲得2-溴-5-環丙基苯酚(7.7g)。
製造例165 將2,5-二氫噻吩-3,4-二甲醯肼(127mg)、10%硫酸(8mL)之混合物於115~120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行過濾。將所濾取出之固體以水洗淨，進行乾燥，以固體之形式獲得2,3,5,7-四氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(94mg)。
製造例166 將4,6-二氫-1H,3H-噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(308mg)、肼一水合物(0.96mL)、2-丙醇(20mL)之混合物一面於100℃加熱回流，一面攪拌14.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行過濾。將所濾取出之固體以2-丙醇洗淨後，進行乾燥，以固體之形式獲得2,5-二氫噻吩-3,4-二甲醯肼(246mg)。
製造例167 將2-[4-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-2,5-二氫噻吩-3-羰基]肼-1-羧酸第三丁酯(6.259g)、氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，9.1mL)、醋酸乙酯(90mL)之混合物於60~67℃攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行過濾。將所濾取出之固體以醋酸乙酯洗淨，進行乾燥，以固體之形式獲得5,5-二甲基-2,3,5,7-四氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(2.717g)。
製造例168 將4-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-2,5-二氫噻吩-3-羧酸(5.095g)、肼甲酸第三丁酯(3.509g)、HATU(10.095g)、DIPEA(7.73mL)、DMF(110mL)之混合物於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加入水，以二乙基醚進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以油狀物之形式獲得2-[4-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-2,5-二氫噻吩-3-羰基]肼-1-羧酸第三丁酯(6.259g)。
製造例169 於氬環境下，將5,5-二甲基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2,5-二氫噻吩-3-羧酸乙酯(15.556g)、甲酸鈉(9.493g)、醋酸酐(8.8mL)、DIPEA(16.3mL)、氯化鋰(5.917g)、醋酸鈀(1.045g)、DMF(230mL)之混合物於室溫攪拌17小時。將反應混合物進行過濾，在濾液中加入10%鹽酸而使其成為pH約1後，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)進行純化。在所獲得之純化物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並於室溫進行攪拌，使其成為pH約8後，以醋酸乙酯洗淨。於室溫攪拌下，對水層加入10%鹽酸而使其成為pH約1後，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下進行濃縮，以油狀物之形式獲得4-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-2,5-二氫噻吩-3-羧酸(9.659g)。
實施例1 於氬環境下，將(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(4.4g)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(4.5g)、RuPhos Pd G3(1.3g)、碳酸鉀(5.4g)、1,4-二㗁烷(40mL)、水(8mL)之混合物於100℃攪拌2小時。在反應混合物中加入[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(965mg)、RuPhos Pd G3(260mg)，於100℃攪拌3小時。在反應混合物中加入[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(965mg)、RuPhos Pd G3(260mg)，於100℃攪拌19小時。將反應混合物放冷至室溫後，加入水、氯仿並分離出有機層。將水層以氯仿進行萃取，將經合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(鹼性及中性矽膠，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之純化物中加入醋酸乙酯(10mL)、己烷(50mL)，於室溫攪拌18小時。濾取固體，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(3.97g)。
實施例2 在(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇及(1R,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(386mg)中，加入1,4-二㗁烷(12mL)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(562mg)、RuPhos Pd G3(171mg)、碳酸鉀(563mg)、水(2.5mL)，在微波照射下，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、水並分離出有機層。將有機層進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用中性矽膠下，氯仿/醋酸乙酯，隨後，在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之2種純化物中各自加入二乙基醚(3mL)、己烷(12mL)，攪拌15分鐘。濾取固體，各自以固體之形式從低極性側的部分獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(108mg)，從高極性側的部分獲得2-(1-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(172mg)。
實施例3 在(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇及(1R,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(440mg)中，加入1,4-二㗁烷(14mL)、[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]亞硼酸(690mg)、RuPhos Pd G3(195mg)、碳酸鉀(643mg)、水(2.9mL)，在微波照射下，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、水並分離出有機層。將有機層進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用中性矽膠下，己烷/醋酸乙酯，隨後，在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之2種純化物中各自加入二乙基醚(2mL)、己烷(8mL)，攪拌30分鐘。濾取固體，各自以固體之形式從低極性側的部分獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(124mg)，從高極性側的部分獲得2-(1-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(242mg)。
實施例4 在(1S,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇及(1S,2R)-2-[(4-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇之混合物(380mg)中，加入1,4-二㗁烷(12.2mL)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(553mg)、RuPhos Pd G3(168mg)、碳酸鉀(555mg)、水(2.4mL)，在微波照射下，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、水並分離出有機層。將有機層進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用中性矽膠下，氯仿/醋酸乙酯，隨後，在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之2種純化物中各自加入二乙基醚(2mL)、己烷(6mL)，攪拌1小時。濾取固體，各自以固體之形式從低極性側的部分獲得2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(93mg)，從高極性側的部分獲得2-(1-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(103mg)。
實施例5 於氬環境下，在(1R,2R)-2-[(4-氯-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(57.4mg)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(59.8mg)、碳酸鉀(80mg)、1,4-二㗁烷(2.4mL)、水(0.600mL)之混合物中，加入RuPhos Pd G3(17mg)，於100℃攪拌3小時。在反應混合物中加入RuPhos Pd G3(16mg)，於100℃攪拌1小時後，加入RuPhos Pd G3(17.7mg)、1,4-二㗁烷(0.800mL)、水(0.200mL)，於100℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氯仿/甲醇(9/1)、飽和氯化鈉水溶液、水，於室溫攪拌10分鐘。分離出有機層，進行濃縮後，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用中性矽膠下，氯仿/醋酸乙酯，隨後，在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(9.1mg)。
實施例70 於氬環境下，將(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(150mg)、(4-氯-2-羥基苯基)亞硼酸(120mg)、RuPhos Pd G3(46mg)、碳酸鉀(150mg)、1,4-二㗁烷(4mL)、水(0.5mL)之混合物於100℃攪拌5小時。在反應混合物中加入(4-氯-2-羥基苯基)亞硼酸(120mg)、RuPhos Pd G3(22mg)，於100℃攪拌8小時。將反應混合物放冷至室溫後，加入鹼性矽膠，於減壓下，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇，隨後，在使用中性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化，獲得固體。在所獲得之固體中加入己烷/醋酸乙酯(10/1)，濾取固體，以固體之形式獲得5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(25.2mg)。
實施例73 將2-(6-苄基-4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(14mg)、甲醛(37%水溶液，0.020mL)、10%鈀載持碳(50%含水，10mg)、甲醇(1mL)之混合物於氫環境下，於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入氯仿，以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(5.6mg)。
實施例79 在(2R)-1-({6-苄基-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)丙-2-醇(30mg)、甲醇(1mL)之混合物中加入10%鈀載持碳(50%含水，6mg)，於氫環境下，於室溫攪拌8小時。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮。在所獲得之殘渣及二氯甲烷(1mL)之混合物中，於冰冷下加入三乙基胺(0.020mL)、乙醯氯(6mg)，於相同溫度攪拌2小時。在反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}-7,8-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-6(5H)-基}乙-1-酮(18mg)。
實施例80 在(2R)-1-({6-苄基-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)丙-2-醇(30mg)、甲醇(1mL)之混合物中加入10%鈀載持碳(50%含水，6mg)，於氫環境下，於室溫攪拌8小時。將反應混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，於減壓下，將濾液進行濃縮。在所獲得之殘渣及二氯甲烷(1mL)之混合物中，於冰冷下加入三乙基胺(0.020mL)、甲磺醯氯(8mg)，於相同溫度攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得(2R)-1-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)丙-2-醇(15mg)。
實施例81 在醋酸2-[4-(4-乙醯胺基丁氧基)呔嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酯(398mg)、甲醇(8mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(1M，1.73mL)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入鹽酸(1M，1.73mL)、水，以氯仿/2-丙醇(4/1)進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之固體以醋酸乙酯洗淨，以固體之形式獲得N-[4-({4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]呔嗪-1-基}氧基)丁基]乙醯胺(309mg)。
實施例82 在[(1R,2R)-2-({4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]呔嗪-1-基}胺基)環己基]胺甲酸第三丁酯(0.440g)、1,4-二㗁烷(10mL)之混合物中於0℃加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，4mL)，升溫至室溫，攪拌4小時。在反應混合物中於5℃加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，4mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，將所獲得之固體以二乙基醚洗淨，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基}呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚二鹽酸鹽(0.375g)。
實施例83 在(1R,2R)-2-({4-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基}胺基)環己-1-醇(106mg)、甲醇(1.1mL)之混合物中加入鹽酸(12M，0.060mL)，於60℃攪拌10小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層後，將水層以醋酸乙酯進行萃取。將經合併之有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶液進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用中性矽膠下，己烷/醋酸乙酯，隨後，在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之固體中加入二乙基醚(1mL)、己烷(3mL)，攪拌15分鐘後，濾取固體，以固體之形式獲得5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)苯酚(62mg)。
實施例88 於氬環境下，在(1R,2R)-2-[(1-氯-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基]環己-1-醇(162mg)、1,4-二㗁烷(2mL)、水(0.500mL)之混合物中加入碳酸鉀(159mg)、2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(564mg)、RuPhos Pd G3(49.3mg)，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(2mL)、鹽酸(12M，0.590mL)，於60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入鹼性矽膠並進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(在使用鹼性矽膠下，氯仿/甲醇，隨後，在使用中性矽膠下，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之殘渣中加入醋酸乙酯、二異丙基醚，進行音振處理後，濾取固體，以固體之形式獲得5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(46.3mg)。
實施例90 在4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-6(5H)-羧酸第三丁酯(171mg)、二氯甲烷(2.6mL)之混合物中，於冰冷下加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，0.84mL)，於室溫攪拌6小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚二鹽酸鹽(162mg)。
實施例92 於氬環境下，在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(46.7mg)、二氯甲烷(2mL)、THF(1mL)之混合物中，於冰冷下加入乙醯氯(0.041mL)、吡啶(0.010mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物升溫至室溫，加入氫氧化鈉水溶液(1M，1mL)，於相同溫度攪拌7小時。將反應混合物加以冰冷，加入鹽酸(1M，1mL)後，升溫至室溫，加入氯仿，於相同溫度攪拌10分鐘。分離出有機層，進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得1-[4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-6(5H)-基]乙-1-酮(17.2mg)。
實施例93 於氬環境下，在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(18.5mg)、二氯甲烷(2mL)之混合物中，於冰冷下加入甲磺醯氯(0.004mL)、DIPEA(0.039mL)，於相同溫度攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿，升溫至室溫，攪拌5分鐘。分離出有機層，進行濃縮(作為混合物A)。於氬環境下，在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(22.9mg)、二氯甲烷(3mL)之混合物中，於冰冷下加入甲磺醯氯(0.005mL)、DIPEA(0.048mL)，於相同溫度攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿，升溫至室溫，攪拌5分鐘。分離出有機層，進行濃縮(作為混合物B)。將混合物A及混合物B合併，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-[4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚(13.8mg)。
實施例94 於氬環境下，在(1R,2R)-2-({4-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基}胺基)環己-1-醇(210mg)、二氯甲烷(2.5mL)之混合物中，於冰冷攪拌下滴加三溴化硼(17%二氯甲烷溶液，2.5mL)，於0℃攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及甲醇，以二氯甲烷/甲醇進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，在所獲得之純化物中加入二氯甲烷並進行研磨。濾取所析出之固體，以二氯甲烷洗淨後，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(7-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}噻吩并[2,3-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(75mg)。
實施例95 在[(1R,2R)-2-({4-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基}胺基)環己基]胺甲酸第三丁酯(73mg)、二氯甲烷(1mL)之混合物中，於冰冷攪拌下加入三溴化硼(17%二氯甲烷溶液，0.7mL)，一面使其自然升溫至室溫，一面攪拌5小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-(1-{[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(44mg)。
實施例96 將(3R)-3-({4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(194mg)、二氯甲烷(4mL)、三氟醋酸(0.66mL)之混合物於室溫攪拌5.5小時。在反應混合物中加入水，將水層以二氯甲烷洗淨。將有機層以10%鹽酸進行萃取，合併水層，加入碳酸鉀、飽和碳酸氫鈉水溶液而使其成為鹼性。將水層以二氯甲烷/甲醇進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入二氯甲烷、己烷並進行研磨。濾取所析出之固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(80mg)。將濾液進行減壓濃縮，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(42mg)。
實施例97 將2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(42mg)、二氯甲烷(1mL)、甲醇(0.1mL)、3-氧雜環丁酮(19.9μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(68mg)之混合物於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入3-氧雜環丁酮(39.9μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(136mg)，於室溫攪拌14小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷/甲醇進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(45mg)。
實施例98 將1-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-6-羧酸第三丁酯(264mg)、二氯甲烷(5mL)、三氟醋酸(0.9mL)之混合物於室溫攪拌5小時。在反應混合物中於冰冷攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷、甲醇。以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入醋酸乙酯並進行研磨。濾取所析出之固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(72mg)。將濾液於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(21mg)。
實施例99 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(70mg)、甲醇(1.8mL)、37%甲醛水溶液(20μL)之混合物中，於室溫攪拌下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(75mg)，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取所析出之固體，以水洗淨。將所濾取出之固體進行乾燥後，加入己烷/醋酸乙酯並進行研磨。濾取所析出之固體，以己烷洗淨後進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(35mg)。
實施例111 於氬環境下，將(1R,2R)-2-[(4-氯-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)胺基]環己-1-醇(236mg)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(342mg)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(68mg)、碳酸鉀(229mg)、1,4-二㗁烷(8mL)、水(2mL)之混合物於107~112℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]亞硼酸(171mg)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(68mg)，於110~120℃進一步攪拌2小時。將反應液注入水及飽和氯化鈉水溶液之混合液中，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化。將所獲得之純化物溶解於少量的二氯甲烷中後，加入己烷，濾取所析出之固體並進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(39mg)。
實施例112 在1-[4-環丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-胺(250mg)及醋酸乙酯(5mL)之混合物中，於25℃加入氯化氫醋酸乙酯溶液(4M，4mL)，於相同溫度攪拌1小時。在反應混合物中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液後，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下，將溶液進行濃縮後，將所獲得之殘渣以逆相製備型HPLC(ODS管柱，氨水+碳酸氫銨水溶液/乙腈)進行純化，以固體之形式獲得5-環丙基-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(29.3mg)。
實施例114 將(1S,3R)-3-({4-[4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基}胺基)環己-1-醇(122mg)、三氟醋酸(0.48mL)、二氯甲烷(2mL)之混合物於室溫攪拌5小時。一面於冰冷下攪拌反應混合物，一面加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至發泡消退後，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(58mg)。
實施例117 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(62mg)、DIPEA(33μL)、二氯甲烷(1.6mL)之混合物中，一面於冰冷下進行攪拌一面加入醋酸酐(18μL)，隨後於室溫攪拌3小時。將反應混合物進行過濾，將所濾取出之固體以二氯甲烷洗淨後，進行乾燥，以固體之形式獲得1-(1-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-6-基)乙-1-酮(58mg)。
實施例124 在5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(100mg)及THF(4mL)之混合物中，於室溫加入(1H-苯并三唑-1-基)甲醇(86mg)及醋酸鈉(55mg)，於相同溫度攪拌10分鐘。在所獲得之混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(125mg)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿/甲醇(9/1)進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(鹼性矽膠，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之純化物中加入己烷/醋酸乙酯並進行研磨。濾取固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(72mg)。
實施例126 將2-(4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(71mg)、[(1-乙氧基環丙基)氧基]三(甲基)矽烷(72μL)、氰基硼氫化鈉(17mg)、醋酸(16μL)、THF(1mL)、甲醇(1mL)之混合物於49~54℃攪拌15.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉水溶液而使其成為pH約7~8後，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)進行純化，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(15mg)。
實施例127 在2-(4-{[(1R,2S)-2-{[第三丁基二(甲基)矽烷基]氧基}環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(60mg)及甲醇(2mL)之混合物中，於室溫加入鹽酸(12M，0.5mL)，於相同溫度攪拌2小時。將反應混合物加以冰冷，加入氫氧化鈉水溶液(1M，6mL)後，以氯仿及氯仿/甲醇(9/1)進行萃取。將經合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(鹼性矽膠，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之純化物中加入己烷/醋酸乙酯並進行研磨。濾取固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(25.7mg)。
實施例128 在(3R)-3-({1-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(29mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中，於室溫加入TFA(0.5mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，在殘渣中加入THF(4mL)、醋酸鈉(15mg)、(1H-苯并三唑-1-基)甲醇(25mg)，於室溫攪拌10分鐘。在所獲得之混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(36mg)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液，以氯仿/甲醇(9/1)進行萃取。在水層中加入1M鹽酸來進行中和後，以氯仿/甲醇(9/1)進行萃取。將經合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下，將溶液進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(鹼性矽膠，氯仿/甲醇)進行純化。在所獲得之純化物中加入己烷/醋酸乙酯並進行研磨。濾取固體，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(14.3mg)。
實施例129 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-噻喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(300mg)、乙腈(5mL)、水(5mL)之混合物中於25℃加入Oxone(註冊商標)(1.3g)，於相同溫度攪拌2小時。在反應混合物中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶液進行濃縮。在所獲得之殘渣中加入乙腈、水，進行凍結乾燥，以固體之形式獲得4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-6λ 6-噻喃并[3,4-d]噠嗪-6,6(5H)-二酮(185mg)。
實施例132 將2-(7,7-二甲基-4-{[(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(50mg)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(19μL)、三乙基胺(49μL)、乙醇(1.2mL)之混合物於54~62℃攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮後，加入水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯，隨後，二氯甲烷/甲醇)進行純化。將所獲得之純化物溶解於甲苯中，以5%氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行萃取。將水層以甲苯洗淨，加入10%鹽酸後，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷/甲醇，隨後，己烷/醋酸乙酯)進行純化，以固體之形式獲得2-(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基]胺基}-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(6mg)。
實施例133 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(150mg)及二氯甲烷(1.5mL)之混合物中於室溫加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，0.11mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，加入醋酸乙酯(3mL)並於50℃攪拌48小時。冷卻至室溫後，濾取固體，以冷醋酸乙酯(1mL)洗淨。於減壓下進行乾燥，以結晶之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚一鹽酸鹽(149mg)。
實施例134 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(100mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中於室溫加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，0.074mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，加入醋酸乙酯(2mL)並於室溫攪拌120小時。將混合物加以冰冷後，濾取固體，以冷醋酸乙酯(1mL)洗淨。於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚一鹽酸鹽(103mg)。
實施例135 在2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(100mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中於室溫加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，0.071mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，加入醋酸乙酯(2mL)並於室溫攪拌120小時。將混合物加以冰冷後，濾取固體，以冷醋酸乙酯(1mL)洗淨。於減壓下進行乾燥，以結晶之形式獲得2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚一鹽酸鹽(95mg)。
實施例136 在5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(100mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中於室溫加入氯化氫1,4-二㗁烷溶液(4M，0.147mL)，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮後，加入醋酸乙酯(2mL)並於室溫攪拌120小時。將混合物加以冰冷後，濾取固體，以冷醋酸乙酯(1mL)洗淨。於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚二鹽酸鹽(122mg)。
以與上述製造例或實施例的方法同樣的方式，製造後述表所示之製造例及實施例的化合物。
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Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
[產業上之可利用性]
式(I)的化合物或其鹽具有NLRP3發炎體活化抑制作用，可期待可使用作為發炎性疾病及/或神經變性疾病的預防及/或治療藥。

Claims (19)

  1. 一種式(I)的化合物或其鹽：
    Figure 03_image001
    (式中， 環A為C 5-8環烯基、5~11員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基， R 1相同或彼此不同，為OH、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基， R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， L為-NR 3-、-O-或-CR 4R 5-， R 3為H或C 1-6烷基， R 4及R 5相同或彼此不同，為H或C 1-6烷基， R 6為經1~4個相同或彼此不同的R 7取代之C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(可經1~4個相同或彼此不同的R 9取代之4~7員飽和雜環基)、可經1~4個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~4個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 7為-OR 12、-NR 13R 14、鹵素或氰基， R 8及R 10為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素或氰基， R 9及R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、-C 1-6伸烷基-NR 13R 14、鹵素、氰基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， R 12為H或C 1-6烷基， R 13及R 14相同或彼此不同，為H、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷基， n為1~4的整數，表示屬於取代基之R 1的數量， m為0~3的整數，表示屬於取代基之R 2的數量， 惟，在環A為芳基或雜芳基之情況，式(I)為式(Ia)，
    Figure 03_image003
    R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3- 8環烷基、鹵素、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-O-C 3-8環烷基， k為0~3的整數，表示屬於取代基之R 1a的數量)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中， 環A為C 5-8環烯基、5~8員部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基， R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-芳基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中，式(I)為式(Ia)。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中，環A為C 5-8環烯基或5~8員部分不飽和雜環基。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中， 式(I)為式(Ia)， R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基或-O-鹵代C 1-6烷基， R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， L為-NR 3-、-O-或-CR 4R 5-， R 3為H， R 4及R 5為H， R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-(可經1個R 8取代之C 3-8環烷基)、-C 1-6伸烷基-(4~7員飽和雜環基)、可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 7為-OR 12或-NR 13R 14， R 8及R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、鹵素或氰基， R 9及R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基， R 12為H， R 13及R 14共同為H，或者，R 13為-C(O)-C 1-6烷基，R 14為H， k為0~2的整數，表示屬於取代基之R 1a的數量， m為0~2的整數，表示屬於取代基之R 2的數量。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中， 環A為C 5-8環烯基或5~11員部分不飽和雜環基， L為-NR 3-， R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基、可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、鹵素或氰基， R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中， 環A為C 5-8環烯基或5~8員部分不飽和雜環基， R 1a相同或彼此不同，為鹵代C 1-6烷基、鹵素或-O-鹵代C 1-6烷基， R 2為C 1-6烷基， R 6為可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 10為C 1-6烷基或-OR 12， R 11為C 1-6烷基或-OR 12， k為1或2，表示屬於取代基之R 1a的數量， m為0或1，表示屬於取代基之R 2的數量。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中， 式(I)為式(Ia)， 環A為5~11員部分不飽和雜環基， R 1a相同或彼此不同，為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、-O-C 1-6烷基或-O-鹵代C 1-6烷基， R 2相同或彼此不同，為C 1-6烷基、側氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基， L為-NR 3-， R 3為H， R 6為經1個R 7取代之C 1-6烷基、可經1~2個相同或彼此不同的R 10取代之C 3-8環烷基或可經1~2個相同或彼此不同的R 11取代之4~7員飽和雜環基， R 7為-OR 12或-NR 13R 14， R 10為C 1-6烷基、-OR 12、-NR 13R 14、-C 1-6伸烷基-OR 12、鹵素或氰基， R 11為C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4~7員飽和雜環基、-OR 12、側氧基或-C(O)-C 1-6烷基， R 12為H， R 13及R 14共同為H，或者，R 13為-C(O)-C 1-6烷基，R 14為H， k為0~2的整數，表示屬於取代基之R 1a的數量， m為0~2的整數，表示屬於取代基之R 2的數量。
  9. 如請求項8之化合物或其鹽，其中， 式(I)為式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iu)、(Iv)、(Iw)或(Iy)，
    Figure 03_image005
    R 11為C 1-6烷基或-OR 12， m為0。
  10. 如請求項9之化合物或其鹽，其中， 式(I)為式(Ih)， R 10為C 1-6烷基、-OR 12或氰基， R 13為-C(O)-C 1-6烷基，R 14為H。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，化合物為選自由下列者所組成之群組之化合物： 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，及 5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，化合物為選自由下列者所組成之群組之化合物： 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,6,8,9-四氫氧雜環庚烯并[4,5-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-氯-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 5-(二氟甲氧基)-2-(4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]胺基}-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚， 2-(4-{[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚，及 5-(二氟甲基)-2-(4-{[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基}-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
  13. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1之化合物或其鹽，及1種以上製藥學上可容許的賦形劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其係NLRP3發炎體活化抑制劑。
  15. 如請求項13之醫藥組成物，其係用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之醫藥組成物。
  16. 一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其係用於製造用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之醫藥組成物。
  17. 一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其係用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病。
  18. 如請求項1之化合物或其鹽，其係使用於預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病。
  19. 一種預防及/或治療發炎性疾病及/或神經變性疾病之方法，其包含將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投予至對象。
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